ES2425051T3 - Tiazolil-dihidro-quinazolinas - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula general (I) **Fórmula** en los que significan A CH o N, n 1, 2, 3 ó 4, R1 hidrógeno o un radical compuesto por alquilo C1-4, OR1,1 y NR1,1R1,2; R1,1, R1,2 iguales o diferentes, H o alquilo C1-4; o NR1,1R1,2 un heterociclo de 5 a 6 miembros, que eventualmente contiene otro átomo de N; R2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2;o un radical seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y alquenilo C2-6; R4 hidrógeno, OH, NH2 o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, -N(alquiloC1-4)2 y -NH(alquilo C1-4); R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por:**Fórmula**

Description

Tiazolil-dihidro-quinazolinas

La presente invención se refiere a nuevas tiazolil-dihidro-quinazolinas de la fórmula general (I)

H N N R4

R1 S

O NA

R2 n R3

(I) en donde X y los radicales R1 a R4 tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, a

sus isómeros, así como a procedimientos para preparar estas tiazolil-dihidro-quinazolinas y a su uso como medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las fosfatidilinositol-3-quinasas (PI3-quinasas) son una subfamilia de las quinasas de los lípidos que catalizan la transferencia de un radical fosfato a la posición 3’ del anillo inositol de fosfoinositidas.

Están implicadas en numerosos procesos celulares tales como, por ejemplo, los procesos de crecimiento celular y procesos de diferenciación, el control de las modificaciones citoesqueléticas y la regulación de procesos intracelulares de transporte (Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602).

Las PI3-quinasas pueden desempeñar un papel importante en el caso de muchos tumores tales como, por ejemplo, cáncer de mama, de ovario o también carcinoma de páncreas, en tipos tumorales tales como carcinomas de colon, de mama o de pulmón, pero también sobre todo en caso de enfermedades autoinmunes tales como, por ejemplo, morbus Crohn o artritis reumatoidea o en el sistema cardiovascular como, por ejemplo, en la generación de hipertrofia cardíaca (Oudit et al., Circulation. 2003 oct 28; 108(17):2147-52). Modulares de la PI3-quinasa pueden representar una posibilidad para la terapia antiinflamatoria con efectos colaterales comparativamente bajos (Ward u Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug; 3(4):426-34).

Los inhibidores de la PI3-quinasa para el tratamiento de enfermedades inflamatorias se conocen en la literatura. De esta manera, el documento WO 03/072557 revela derivados de 5-feniltiazol, el documento WO 04/029055 muestra azolpirimidinas condensadas y el documento WO 04/007491, derivados de benceno unidos con azolidinon-vinilo. Además, también se describen a través de ambos documentos WO 04/052373 y WO 04/056820 derivados de benzoxazina y benzoxazin-3-ona.

En el documento WO2005005438 se describe un sistema de tiazol, los compuestos dados a conocer son activos como inhibidores de proteína quinasas. Asimismo se proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos, así como una composición farmacéutica que comprende los compuestos y procedimientos para el uso de los compuestos y composiciones en el tratamiento de diferentes enfermedades, estados y trastornos.

En el documento WP2005005438 se describe asimismo un sistema de tiazol que inhibe proteína quinasas. Otros aspectos de la divulgación se refieren a composiciones farmacéuticas y al uso terapéutico para el tratamiento de trastornos proliferativos, enfermedades víricas, enfermedades del SNC, diabetes, apoplejía y enfermedades cardiocirculatorias.

Es misión de la presente invención poner a disposición nuevos compuestos que, en virtud de su eficacia farmacéutica como moduladores de la PI3-quinasa, se pueden usar en el área terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o alérgicas. A modo de ejemplo, se han de mencionar aquí las enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas, enfermedades cutáneas inflamatorias y alérgicas, enfermedades oculares inflamatorias, enfermedades de la mucosa nasal, estados patológicos inflamatorios o alérgicos en los que están implicadas reacciones autoinmunes o inflamaciones renales.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

5 Sorprendentemente se halló que el objeto previamente mencionado se soluciona por medio de compuestos de la fórmula (I), en donde los radicales R1 a R4 tienen los significados previamente mencionados. Se halló en especial que los compuestos de la fórmula (I) actúan como inhibidores de la PI3-quinasa, en particular como inhibidores de la PI3-quinasa gamma. De esta forma, los compuestos según la invención se pueden usar, por

10 ejemplo, para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas.

La presente invención se refiere, por ello, a compuestos de la fórmula general (I),

H N N R4

R1 S

O NA

R2 n R3

(I) en los que significan 15 n 1, 2, 3, 4, A CH o N,

R1 hidrógeno o un radical compuesto por alquilo C1-4, OR1,1 y NR1,1R1,2; R1,1, R1,2

iguales o diferentes, H o alquilo C1-4; o 20 NR1,1R1,2 un heterociclo de 5 a 6 miembros, que eventualmente contiene otro átomo de N;

R2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2; o un radical seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y alquenilo C2-6;

25 R4 hidrógeno, OH, NH2 o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, -N(alquilo C1-4)2 y -NH(alquilo C1-4);

R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por:

30 en los que significan X un radical seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-6, alquenileno C2-5, alquinileno C1-5, cicloalqui

leno C3-7, cicloalquenileno C5-7 y -alquilen C1-4-cicloalquileno C3-7; Y un enlace o X; R5, R6, R7 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7alquilo C1-4-, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo-, aril-alquilo C1-6-, heteroaril-alquilo C1-6- y heterocicloalquil-alquilo C1-6,

o NR6R7 forman un anillo de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre como otros heteroátomos o un anillo seleccionado del grupo compuesto por:

en donde significan

R5,1

10 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, ci

cloalquilo C3-8, -CO-alquilo C1-3 y CONH2; o R5 y R6 forman juntos un puente alquileno saturado o insaturado que eventualmente puede contener otro átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

15 o R3 es igual a

, en donde significan x, y iguales o diferentes 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; W O, NR9 o CR9R10;

20 R8 H, OR8,1, NR8,1R8,2 o alquilo C1-6 ; R8,1, R8,2 iguales o diferentes, hidrógeno, COR8,1,1, CONR8,1,1R8,1,2, SO2NR8,1,1R8,1,2 o SO2R8,1,1

o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, o

NR8,1R8,2

forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros que puede contener eventualmente 25 otro heteroátomo;

R8,1,1, R8,1,2

iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, o

NR8,1,1R8,1,2

forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro heteroátomo;

30 R9, R10 iguales o diferentes, un radical eventualmente sustituido con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4-, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6- y heteroaril-alquilo C1-6-; o

R9, R10 iguales o diferentes, hidrógeno, COR9,1, CONR9,1R9,2, SO2R9,1 o SO2NR9,1R9,2; R9,1, R9,2

iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo 35 C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C14, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6 y heteroaril-alquilo C1-6; o

NR9,1R9,2

forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro heteroátomo, 40 eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos.

Se prefieren compuestos de la fórmula (IA) de acuerdo con la reivindicación 1,

H N N R4

R1 S

O NA

R2a

R3

(IA) en donde significan A CH, N R1, R3 y R4 pueden tener los significados indicados y

R2a

5 un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2; o un radical seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y alquenilo C2-6.

También se prefieren los compuestos de la fórmula (I) o (IA), en donde

10 R3 puede tener los significados indicados y n 1 ó 2, R1 alquilo C1-4 o NR1,1R1,2;

R1,1, R1,2

iguales o diferentes, H o alquilo C1-4; R2 o bien R2a iguales o diferentes, hidrógeno, F o Cl; 15 y R4 hidrógeno.

También se prefieren los compuestos de la fórmula (I) o (IA), en donde R1, R2, R2a y R4 pueden tener los significados indicados y 20 R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por:

en donde significan

X alquileno C1-3

R5, R6, R7 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, 25 alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo,

aril-alquilo C1-5, heteroaril-alquilo C1-5, heterocicloalquil-alquilo C1-5 y N(alquil C1-3)2-alquilo C1-4,

o

NR6R7 forman anillo de cinco o seis miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente un

nitrógeno u oxígeno como otro heteroátomo, 30 o NR6R7 forman un anillo seleccionado del grupo compuesto por:

x, y iguales o diferentes 0, 1, 2 ó 3 10 W NR9 o CR9R10; R8 H, OR8,1 o NR8,1R8,2 R8,1, R8,2

iguales o diferentes, hidrógeno, COR8,1,1, CONR8,1,1R8,1,2, o alquilo C1-6;

NR8,1R8,2

forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro heteroátomo;

R8,1,1, R8,1,2

15 iguales o diferentes, hidrógeno o un alquilo C1-6, R9, R10 iguales o diferentes, eventualmente sustituidos con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 o R9, R10 iguales o diferentes, hidrógeno, COR9,1, CONR9,1R9,2, SO2R9,1 o SO2NR9,1R9,2; R9,1, R9,2

iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo

20 C1-6 y cicloalquilo C3-8, o NR9,1R9,2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, que puede contener eventualmente oxígeno como otro heteroátomo.

25 Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula (I) para usar como medicamentos.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en cuya patología está implicada una actividad de PI3-quinasas, en los que las dosis de eficacia terapéutica de los compuestos de la fórmula (I) pueden desarrollar un beneficio terapéutico.

30 Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tra

35 tamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a una infección bacteriana o viral u hongos o helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseco o alérgico), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1-antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales,

40 edemas pulmonares, neumonitis debida a diversa génesis como inducida por rayos o por aspiración o colagenosis infecciosas tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y M. Boeck.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel.

45 Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (caída del cabello en círculos), eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, urticaria, lupus eritematoso, piodermias foliculares y

superficiales, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo, así como otras enfermedades cutáneas inflamatorias y alérgicas o proliferativas.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de inflamaciones del ojo.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por conjuntivitis de diversos tipos, tales como, por ejemplo, por infecciones por hongos o bacterias, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritativa, conjuntivitis inducidas por medicamentos, queratitis y uveítis.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades de la mucosa nasal.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por rinitis alérgica, sinusitis alérgica y pólipos nasales.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por morbus Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, artritis psoriásica, osteoartritis, espondilitis reumatoidea.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades renales.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por glomerulonefritis, nefritis intersticial y síndrome nefrótico idiopático.

Es de particular importancia según la invención una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I).

Se prefiere una formulación farmacéutica de aplicación oral que contiene un compuesto de la fórmula (I).

Otro objeto de la invención es un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (I),

H N N

R4 R1 S

O NA

R2 n R3

(I)

en donde

A, R1 a R4 pueden tener los significados indicados, caracterizado porque

(a)

un compuesto de la fórmula (II)

O

(II)

, en donde R1 tiene el significado indicado, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula

R4

Ag

5 en donde R4 tiene el significado indicado y Ag es un grupo de salida, y

(b) el compuesto resultante de la etapa (a) de la fórmula general (III)

OO

(III)

, 10 en donde R1 y R4 tienen el significado indicado, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general

, en donde R2 y n tienen los significados indicados y B es un grupo de salida, y

15 (c) el compuesto resultante de la etapa (b) de la fórmula general (IV)

O R1

N N

R4H S NA

(IV)

[R2]n

B

en donde R1, R2, R4 y n tienen los significados indicados y B es un grupo de salida, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general

, 20 en donde R3 tiene el significado indicado.

Otro objeto de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general (II),

O

(II) en los que R1 tiene los significados indicados,

5 eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuos.

Otro objeto de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general (III),

OO

10 (III) en los que R1 y R4 tienen los significados indicados, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuos.

15 Otro objeto de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general (IV),

O R1

N N

R4H

S

NA

(IV)

[R2]n

B

en los que en donde R1, R2, R4 y n tienen los significados indicados y B es un grupo de salida, 20 eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuos.

TÉRMINOS Y DEFINICIONES UTILIZADOS

25 Como grupos alquilo, así como grupos alquilo que son componentes de otros radicales, se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 10 átomos de carbono, con preferencia 1 – 6, con preferencia especial 1-4 átomos de carbono, por ejemplo, se mencionan: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Siempre que no se mencione otra cosa, están comprendidos por las denominaciones previamente mencionadas propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo todas las formas isoméricas posibles. Por ejemplo, la

30 definición propilo abarca los dos radicales isómeros n-propilo e iso-propilo, la definición butilo abarca n-butilo, isobutilo, sec.-butilo y terc.-butilo, la definición pentilo abarca iso-pentilo, neopentilo, etc. En los grupos alquilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor y cloro. Se prefiere en especial el sustituyen

35 te cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo.

Como puente de alquilo, siempre que no se indique otra cosa, se denominan grupos alquilo ramificados y no ramifi-

cados con 4 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, puentes de n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo y terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.. Se prefieren en especial puentes de n-butilo o n-pentilo. En los puentes de alquilo mencionados, eventualmente 1 a 2 átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno o azufre, con preferencia oxígeno o azufre.

Por "alquileno C1-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono y por "alquileno C1-4" se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno o hexileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propileno, butileno, pentileno y hexileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propilo también comprende 1-metiletileno y butileno comprende 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno.

Se consideran como grupos alquenilo (siempre que sean componente de otros radicales) grupos alquileno ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono, con preferencia 2 - 6 átomos de carbono, con preferencia especial 2 -3 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un enlace doble. Como ejemplos se mencionan: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc. Siempre que no se mencione otra cosa, quedan comprendidos por las denominaciones precedentemente mencionadas propenilo, butenilo, etc. todas las formas isoméricas posibles. Por ejemplo, la denominación butileno comprende n-butenilo, 1-metilpropenilo, 2-metilpropenilo, 1,1-dimetiletenilo, 1,2dimetiletenilo, etc. En los grupos alquenilo antes mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales, siempre que no se describa otra cosa. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor y cloro. Se prefiere en especial el sustituyente cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo.

Por "alquenileno C2-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquenileno C2-4" se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno o hexenileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propenilo también comprende 1-metiletenileno y butenileno comprende 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2dimetiletenileno.

Como grupos alquinilo (siempre que sean componente de otros radicales) se designan grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un enlace triple, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc., con preferencia etinilo o propinilo.

Se prefieren grupos alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de cada uno de los radicales. De esta manera, propinilo comprende, por ejemplo, 1-propinilo y 2-propinilo, butinilo comprende 1-, 2- y 3-butinilo, 1-metil-1propinilo, 1-metil-2-propinilo, etc.

En los grupos alquinilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales, siempre que no se describa otra cosa. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor y cloro. Se prefiere en especial el sustituyente cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo.

Por "alquinileno C2-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquinileno C2-4" se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren los grupos alquinileno con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno o hexinileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propinilo también comprende 1metiletinileno y butinileno comprende 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno.

Como radicales cicloalquilo (siempre que sean componentes de otros radicales) se designan radicales cicloalquilo saturados con 3 - 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o ciclooctilo, con preferencia ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en donde cada uno de los radicales cicloalquilo previamente mencionados puede llevar eventualmente uno o varios sustituyentes o puede

5 estar condensado con un anillo benceno. Además, los radicales cicloalquilo pueden formar, además de sistemas de anillos espirocíclicos, sistemas de anillos bicíclicos, en puente o espirocíclicos.

Como cicloalquenilo (siempre que sean componentes de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 5 a 8, con preferencia 5 ó 6 átomos de carbono, que contienen uno o dos enlaces dobles. En este caso, se mencionan a

10 modo de ejemplo: ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctenilo o ciclooctadienilo. Además, los radicales cicloalquenilo pueden formar, además de sistemas de anillos espirocíclicos, sistemas de anillos bicíclicos, en puente o espirocíclicos.

Como haloalquilo (siempre que sean componentes de otros radicales) se denominan grupos alquilo ramificados y no

15 ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, en los que están intercambiados uno o varios átomos de hidrógeno por un átomo de halógeno seleccionado del grupo flúor, cloro o bromo, con preferencia flúor y cloro, con preferencia especial flúor. Por "haloalquilo C1-4" se entienden grupos alquilo correspondientemente ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono, en los que análogamente a lo anterior, están intercambiados uno o varios átomos de hidrógeno. Se prefiere el haloalquilo C1-4. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: CH2F, CHF2, CF3.

20 El término arilo es un sistema de anillos aromáticos con 6 a 14 átomos de carbono, con preferencia 6 ó 10 átomos de carbono, con preferencia fenilo que, siempre que no se describa otra cosa, puede llevar, por ejemplo, uno o varios sustituyentes.

25 Como radicales heterocicloalquilo, siempre que en las definiciones no se describa otra cosa, se entienden heterociclos de 5, 6 ó 7 miembros, saturados o insaturados, en puente, mono-o bicíclicos que pueden contener como heteroátomos nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona, !-butilrolactona, ∀-pirano, !pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina,

30 morfolina, tiomorfolina, diazepan, oxazina, tetrahidro-oxazinilo, isotiazol, pirazolidina, con preferencia pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o tetrahidro-oxazinilo, en donde el heterociclo puede estar eventualmente sustituido. En este caso, el anillo puede estar unido con la molécula a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno.

35 Siempre que no se mencione otra cosa, un anillo heterocíclico puede estar provisto de un grupo ceto. Como ejemplo se mencionan

O

OOO O

O N

O

OS S N

NN N

N

O

N

SO2 N O

, , , , , , , .

40 Como ejemplo de heteroanillos bicíclicos de 5-10 miembros se mencionan pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina,

N N

SN N

N

N N N

, , , .

45 Como heteroarilo se designan anillos heteroarilo mono- o bicíclicos de 5-10 miembros en los que hasta 3 átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde contienen tantos enlaces dobles conjugados que se forma un sistema aromático. Cada uno de los heterociclos previamente mencionados también puede estar eventualmente condensado con un anillo benceno, con prefe

50 rencia bencimidazol. Los anillos heteroarilo pueden llevar, siempre que no se describa otra cosa, por ejemplo, uno o varios sustituyentes. El anillo puede estar unido con la molécula a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno. Como ejemplos para compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros se mencionan:

ON

N

N

N

NO

N

NN N N

NN S S

N

N

NN NN N

O

55 , , , , , , , , , , ,

N

O

N N

N

N

NN

N

N

, , , , .

Como ejemplo de anillos hetarilo bicíclicos de 5-10 miembros se mencionan pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina.

5 Por espiroanillos heterocíclicos ("espiro") se entienden anillos espirocíclicos de 5-10 miembros que pueden contener eventualmente uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en este caso, el anillo puede estar unido con la molécula a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno. Siempre que no se mencione otra cosa, un anillo espirocíclico puede estar provisto de un grupo ceto.

10 Como ejemplo se mencionan:

N O

O

N

O

N

NO

NN

, , , .

Por "eventualmente sustituido" se entiende, en el marco de la invención, el grupo mencionado que está eventualmente sustituido con un radical de bajo peso molecular. Como radicales de bajo peso molecular se entienden grupos convenientes desde un punto de vista químico, compuestos por 1-200 átomos. Con preferencia, estos grupos no

15 tienen un efecto negativo sobre la eficacia farmacológica de los compuestos.

A modo de ejemplo, los grupos pueden comprender: # Cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas, eventualmente interrumpidas por heteroátomos, eventualmente sustituidos con anillos, heteroátomos u otros grupos funcionales convencionales. 20 # Sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos compuestos por átomos de carbono y eventualmente heteroátomos, que pueden estar a su vez sustituidos con grupos funcionales.

# Varios sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos compuestos por átomos de carbono y eventualmente heteroátomos, que pueden estar unidos por una o varias cadenas de carbonos, eventualmente interrumpidos por heteroátomos, eventualmente sustituidos con heteroátomos u otros grupos funcionales convencionales.

25 Como halógeno se designa en general flúor, cloro, bromo o yodo.

Los compuestos según la invención pueden existir en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales, diastereoisómeros o racematos, en forma de los tautómeros, así como en forma de las

30 bases libres o las correspondientes sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos -tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido diglicólico o metanosulfónico.

A puede ser N o CH, con preferencia N.

35 El sustituyente R1 puede ser un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno o un radical compuesto por alquilo C1-4, OR1,1 y NR1,1R1,2; con preferencia alquilo C1-4 y NR1,1R1,2. Con preferencia especial, el sustituyente R1 es metilo o –NH-CH3, en particular metilo. Los sustituyentes R1,1, R1,2 pueden ser iguales o diferentes, H o alquilo C1-4, con preferencia H o metilo.

40 NR1,1R1,2 también puede ser un heterociclo de 5 a 6 miembros, que eventualmente contiene otro átomo de N.

El sustituyente R2 puede ser igual o diferente, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2; con preferencia F, Cl e hidrógeno, o

45 un radical seleccionado del grupo compuesto por –O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y alquenilo C2-6.

El sustituyente R2a puede ser un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2, con preferencia hidrógeno, F o Cl, o

50 un radical seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y alquenilo C2-6.

El sustituyente R2b puede ser un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2, con preferencia hidrógeno, F o Cl, o

55 un radical seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y alquenilo C2-6.

El sustituyente R3 puede ser un radical seleccionado del grupo compuesto por:

en donde significan X un radical seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-6, alquenileno C2-5, alquinileno C1-5, cicloalquileno C3-7, cicloalquenileno C5-7 y -alquilen C1-4-cicloalquileno C3-7, con preferencia alquenileno C1-3, 5 Y un enlace o X. R3 puede ser, con preferencia, un radical seleccionado del grupo compuesto por

en los que X un radical, con preferencia no sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-6, alquenileno 10 C2-5, alquinileno C1-5, cicloalquileno C3-7, cicloalquenileno C5-7 y -alquilen C1-4-cicloalquileno C3-7, con preferencia alquenileno C1-3.

El sustituyente R3 es con preferencia especial un radical

15 en donde x, y iguales o diferentes 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; con preferencia x es igual a 0,1 ó 2, con preferencia especial 2, e y es igual a 2 ó 3, con preferencia 2. W puede ser O, NR9 o CR9R10; con preferencia NR9 o CR9R10.

20 El sustituyente R4 puede ser hidrógeno, OH, NH2, o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, -N(alquilo C1-4)2 y NH(alquilo C1-4).

Con preferencia, el sustituyente R4 es hidrógeno.

25 El sustituyente R5 puede ser hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C26, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6 y heterocicloalquil-alquilo C1-6, con preferencia alquilo C1-4 e hidrógeno, con preferencia metilo e hidrógeno.

El sustituyente R6 puede ser hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C26, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6 y heterocicloalquil-alquilo C1-6, con preferencia hidró

5 geno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y aril-alquilo C1-6.

El sustituyente R7 puede ser hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C26, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, heteroarilo,

10 espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6 y heterocicloalquil-alquilo C1-6, con preferencia hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6 y heterocicloalquil-alquilo C1-6.

NR6R7 pueden formar un anillo de cinco, seis o siete miembros, con preferencia un anillo de cinco o seis miembros

15 compuesto por átomos de carbono y eventualmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, con preferencia un átomo de nitrógeno o de oxígeno, como otros heteroátomos o

NR6R7 forman un anillo seleccionado del grupo compuesto por:

20 con preferencia por

en los que

R5,1

iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -CO-alquilo C1-3 y CONH2, con preferencia hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo 25 C1-3 y cicloalquilo C3-6.

El sustituyente R8 puede ser H, OR8,1, NR8,1R8,2 o alquilo C1-6; con preferencia H, OR8,1 o NR8,1R8,2, con preferencia especial NR8,1R8,2, en donde

R8,1, R8,2

NR8,1R8,2

R8,1,1, R8,1,2 NR8,1,1R8,1,2

iguales o diferentes, hidrógeno, COR8,1,1, CONR8,1,1R8,1,2, SO2NR8,1,1R8,1,2 o SO2R8,1,1, con preferencia hidrógeno,

o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6,

COR8,1,1

cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, con preferencia hidrógeno, , CONR8,1,1R8,1,2 o alquilo C1-3, o forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, con preferencia un anillo de cinco o seis miembros, que eventualmente puede contener otro heteroátomo;

iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, con preferencia hidrógeno o alquilo C1-3 o

forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, que eventualmente puede contener otro heteroátomo;

El sustituyente R9 puede ser un radical eventualmente sustituido con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6 y heteroaril-alquilo C1-6; con preferencia alquilo C1-6,

45 cicloalquilo C3-6 y cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, con preferencia particular cicloalquilo C5-6 o hidrógeno, COR9,1, CONR9,1R9,2, SO2R9,1 o SO2NR9,1R9,2,

en los que

R9,1, R9,2

iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C14, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6 y heteroaril-alquilo C1-6; con

5 preferencia hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; o

NR9,1R9,2

forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, que eventualmente puede contener otro heteroátomo.

10 El sustituyente R10 puede ser un radical eventualmente sustituido con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6 y heteroaril-alquilo C1-6 o hidrógeno, COR9,1, CONR9,1R9,2, SO2R9,1 o SO2NR9,1R9,2,

15 en los que

R9,1, R9,2

iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C14, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6 y heteroaril-alquilo C1-6;

o

NR9,1R9,2

20 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, que eventualmente puede contener otro heteroátomo. Con preferencia especial, el radical R10 es hidrógeno.

Como grupo de salida A se designa un grupo de salida como por ejemplo cloro, O-alquilo C1-C3, imidazolidina, con

25 preferencia O-alquilo C1-C3. Como grupo de salida B se designa un grupo de salida como por ejemplo cloro, bromo, yodo, metansulfonilo, trifluorometansulfonilo o p-toluensulfonilo, con preferencia yodo.

PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN

30 Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis (esquema 1), en donde los sustituyentes de la fórmula general (I) tienen los significados previamente mencionados. Estos procedimientos se han de entender como explicación de la invención, sin limitar a ésta a su objeto.

Esquema 1:

N

NH HN N R4 R1 S

R1 S O

O

O OO

(II) (III)

H 2N NH

[R2]n B

O O R1

R1N N

HN

NR4 R4H S

R3 H S NA

(IV)(I)

[R2]

[R2]n B R3

Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) se pueden obtener análogamente a los siguientes ejemplos. Los ejemplos descritos más abajo se deben entender como explicación de la invención, sin limitarla.

SÍNTESIS DE LOS REACTIVOS

1-Ciclopentil-4-etinil-piperidina

N

10 Se disponen 5,0 g (43,4 mmol) de piperidin-4-il-metanol bajo una atmósfera de argón en 250 mL de diclorometano y se mezcla con 3,7 g (44,0 mmol) de ciclopentanona. Luego se realiza la adición de 3,6 g (44,0 mmol) de acetato de sodio y 14,0 g (66,0 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio. La suspensión obtenida se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Más tarde se extrae la mezcla de reacción con solución de hidrógeno-carbonato de sodio. La

15 fase acuosa se satura con cloruro de sodio y se extrae con cloroformo / metanol. La fase orgánica resultante se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 6,0 g.

1,1 mL (13,0 mmol) de cloruro de oxalilo se disponen bajo una atmósfera de nitrógeno en 200 mL de diclorometano y se enfría a -78 °C. 1,9 mL (27,3 mmol) de dimetilsulfóxido se añaden gota a gota disuelto en un poco de diclorome

20 tano. Se agita durante 0,3 horas, y luego se añaden gota a gota 2,0 g (10,9 mmol) del intermediario descrito previamente en diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas, luego se añaden gota a gota 7,9 mL (54,6 mmol) de trietilamina. Se retira el enfriamiento y la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente. Más tarde se mezcla con agua y se separan las fases. La fase orgánica se lava con solución de hidrógeno-carbonato de sodio (50%) y agua, se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 1,1 g.

25 1,1 g (6,0 mmol) del intermediario descrito previamente se disuelven bajo una atmósfera de argón en 50 mL de metanol y se mezclan con 0,8 g (6,0 mmol) de carbonato de potasio. Se vierten 1,2 g (6,2 mmol) de éster dimetílico del ácido (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfórico en metanol disueltos a la mezcla, luego se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Más tarde se vierte la mezcla de reacción en 200 mL de agua y se extrae con éter dietílico. La fase orgá

30 nica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 0,9 g.

De forma análoga, se pueden preparar 4-etinil-1-isopropil-piperidina y 1-ciclopentil-metil-4-etinil-piperidina. Éster terc-butílico del ácido 4-etinil-piperidin-1-carboxílico

O

N O

Se puede preparar análogamente a la 1-ciclopentil-4-etinil-piperidina a partir de 1-Boc-4-piperidinmetanol comercial. 1-Ciclopentil-4-etinil-piperidin-4-ol

10 4,0 g (28,0 mmol) de piperidon-4-etilenacetal se disponen en 250 mL de diclorometano y se mezclan con 2,4 g (28,5 mmol) de ciclopentanona. Luego se realiza la adición de 2,3 g (28,0 mmol) de acetato de sodio y 8,9 g (42 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio. La suspensión obtenida se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Más tarde se extrae la mezcla de reacción con solución de hidrógeno-carbonato de sodio y se lava con agua. La fase orgánica

15 se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 5,5 g.

5,5 g (26,0 mmol) del intermediario descrito previamente se disponen en 10 mL de acetona y se mezclan con 110 mL de ácido clorhídrico acuoso 0,1 N. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 5 horas, se alcaliniza tras enfriar hasta temperatura ambiente con potasa de sodio 5 N y se extrae con cloroformo / diclorometano. La fase or

20 gánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 4,1 g.

3,1 mL (18,0 mmol) de trimetilsililacetileno se disponen bajo una atmósfera de nitrógeno a -70 °C en 400 mL de tetrahidrofurano seco y se mezclan con 12,9 mL (22,4 mmol) de n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano). Después de una hora, se disuelven 3,0 g (18,0 mmol) del intermediario descrito previamente en 100 mL de tetrahidrofurano y

25 lentamente se añaden gota a gota a la mezcla. Se agita durante 1 hora a -70 °C y durante 16 horas a temperatura ambiente. Más tarde se combina la mezcla de reacción con 300 mL de solución saturada de cloruro de amonio, se agita durante media hora, luego se vierte en 500 mL de agua. Se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y se evaporan hasta sequedad. Rendimiento: 3,0 g.

30 3,0 g (11,0 mmol) del intermediario descrito previamente y 4,1 mL (14,0 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio se agitan en diclorometano durante 1 hora a temperatura ambiente. Más tarde, la mezcla de reacción se lava con agua, la fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 0,9 g.

De forma análoga, se puede obtener 4-etinil-1-isopropil-piperidin-4-ol.

35 (R)-2-etinil-pirrolidina

Una mezcla de 4,9 g (24,6 mmol) de (R)-(+)-1-Boc-2-pirrolidincarbaldehído y 4,0 g (29,0 mmol) de carbonato de potasio en 40 mL de metanol se combina con 5,3 g (27,3 mmol) de éster dimetílico del ácido (1-diazo-2-oxo-propil)

40 fosfórico y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Más tarde, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se seca y se concentra ligeramente. El residuo se mezcla con 3 mL de ácido clorhídrico etérico (1 M), se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentra por completo. Rendimiento: 3,9 g (aceite amarillo).

45 Análogamente se puede preparar (S)-2-etinil-pirrolidina a partir de (S)-(-)-1-Boc-2-pirrolidincarbaldehído.

1-etinil-1-metoxi-ciclohexano

A una solución de 2 g (16 mmol) de 1-etinilciclohexanol en 25 mL de DMF se vierten a temperatura ambiente 0,8 g (20 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral). Al cabo de 20 minutos se añaden 1,25 mL (20 mmol) de yoduro de metilo y se sigue agitando por una hora. La mezcla de reacción se combina con hielo y se extrae con éter.

La fase orgánica se seca y se evapora. El residuo que queda se purifica por medio de MPLC (diclorometano/metanol 100:5). Rendimiento: 0,6 g (aceite claro). De forma análoga, se pueden preparar 4-etinil-4-metoxi-1-metil-piperidina y 1-ciclopentil-4-etinil-4-metoxi-piperidina. Etil-(1-etinil-ciclohexil)-amina

Una solución compuesta por 20 g (161 mmol) de etinilciclohexanol y 25 mL (177 mmol) de trietilamina y 200 mg (1,6 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 200 mL de diclorometano se mezcla a 0 °C con 12,6 mL (177 mmol) de cloruro

10 de acetilo. Al cabo de 5 horas a 0 °C se combina la mezcla de reacción con agua y se extrae con diclorometano. Se condensan las fases orgánicas combinadas y el residuo se purifica por medio de MPLC (ciclohexano/acetato de etilo 6:1). Rendimiento: 3 g (aceite amarillo).

Una mezcla de 0,4 g (2,4 mmol) del intermediario descrito previamente, 3,6 mL (7,2 mmol) de etilamina (solución 2

15 M en THF) y 12 mg (0,12 mmol) de cloruro de cobre (I) en 5 mL de THF se calienta a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se evapora, se extrae en éster etílico del ácido acético y se lava con solución de cloruro de amonio y cloruro de sodio. La fase orgánica se concentra por evaporación. Rendimiento: 0,15 g (aceite marrón).

Análogamente se pueden preparar las siguientes aminas: 1-(1-etinil-ciclohexil)-pirrolidina; (1-etinil-ciclohexil)20 dimetilamina; (1-etinil-ciclohexil)-isopropilamina; 1-etinil-ciclohexil)-metilamina; (1-etinil-ciclopentil)-dimetilamina.

N-(1-etinil-ciclohexil)-acetamida

Una solución de 4 g (32 mmol) de 1-etinilciclohexilamina en 30 mL de éter se mezcla a temperatura ambiente con

25 1,1 mL (15 mmol) de cloruro de acetilo. La suspensión incolora se agita durante la noche a temperatura ambiente, se filtra el sólido obtenido por succión y se lava con éter dietílico/diclorometano. El filtrado se concentra y proporciona el producto en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 3 g.

Análogamente se puede preparar N-but-3-inil-N-metil-acetamida a partir de but-3-inil-metil-amina. 30 1-(1-etinil-ciclohexil)-3-metilurea

Una solución de 1 g (8 mmol) de 1-etinilciclohexilamina y 2 mL (15 mmol) de trietilamina en 10 mL de acetonitrilo se mezcla a temperatura ambiente con 0,5 g (9 mmol) de metilisocianato. La suspensión incolora se agita durante la 35 noche a temperatura ambiente y luego se evapora. El residuo se toma en diclorometano y se lava con solución acuosa de carbonato de potasio. La fase orgánica se seca y se concentra. Rendimiento: 1,4 g (sólido incoloro).

Análogamente se puede preparar 1-but-3-inil-1,3-dimetil-urea a partir de but-3-inil-metil-amina.

40 1-prop-2-inil-1H-imidazol

5 g (73 mmol) de imidazol y 1,3 g (4 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio se disponen en 200 mL de tolueno y 150 mL de solución de hidróxido de sodio al 50% y 15,7 mL (145 mmol) de bromuro de propargilo. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se diluye con tolueno y agua. La fase orgánica se seca y se evapora hasta se

quedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 2,5 g.

2-cloro-5-yodo-benzamidina

374,8 mL (374,8 mmol) de bis-trimetilsililamida de litio (1 M en hexano) se disponen en 300 mL de éter dietílico y se mezclan con 50,0 g (189,8 mmol) de 2-cloro-5-yodobenzonitrilo. La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón y luego se enfría hasta 0 °C. Más tarde se mezcla lentamente con ácido clorhídrico 5 molar. El precipitado que se produce en este caso se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 56,0 g.

Análogamente se pueden preparar 3-cloro-5-yodo-benzamidina, 2-fluoro-5-yodo-benzamidina, así como 3-yodobenzamidina.

SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS INTERMEDIARIOS

N-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-acetamida

O

112 g (1,0 mol) de 1,3-ciclohexandiona se suspenden en 700 mL de agua helada y se añaden gota a gota 51,6 mL (1,0 mol) de bromo a 0 °C en un lapso de 45 minutos. La suspensión se agita durante 3,5 horas a 10 °C como máximo. Más tarde se filtra por succión y el sólido se agita en 800 mL de agua, se filtra por succión, se lava con 3 litros de agua y se seca. El sólido obtenido se recristaliza en etanol. Rendimiento: 37 g (punto de fusión: 159 - 160 °C).

15,5 g (0,2 mol) de tiourea se disponen a temperatura ambiente en 200 mL de etanol. A esta suspensión se añaden en porciones 37,1 g (0,2 mol) del intermediario descrito previamente, luego se enjuaga con 60 mL de etanol. La solución que se forma progresivamente se calienta durante 2 horas a reflujo y luego se evapora. El residuo se extrae con agua y éter dietílico, la fase acuosa se alcaliniza con solución de carbonato de sodio. El sólido que se forma en este caso se filtra por succión, se lava con agua, luego se agita con metanol y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 22 g (punto de fusión: 265 - 268 °C)

230 mL (2,4 mol) anhídrido de ácido acético se disponen a temperatura ambiente, se agregan 22 g (0,13 mol) del intermediario descrito previamente y se agita durante 3 horas a reflujo. La suspensión se solubiliza en parte en este caso. Tras enfriar por medio de baño de hielo/cloruro de sodio, se filtra el sólido por succión, se hierve 2 veces en 150 mL de acetona por vez, se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 25 g (punto de fusión: 268 - 272 °C)

N-(6-formil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-acetamida

OO

20 g (0,37 mol) de metilato de sodio se suspenden en 50 mL de dimetilformamida, se añade gota a gota una suspensión de 21 g (0,1 mol) de N-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-acetamida en 100 mL de dimetilformamida. Se agita durante 15 minutos, luego se enfría hasta 0 °C. Una mezcla de 29,9 mL (0,37 mol) de éster etílico del ácido fórmico y 60 mL de benceno se añade gota a gota y la mezcla de reacción se diluye con otros 100 mL de benceno. Gradualmente se produce un precipitado y se sigue agitando a 0 °C durante 3,5 horas. La suspensión se hidroliza con 370 mL de ácido clorhídrico 1 molar, el sólido producido en este caso se filtra por succión. Las dos fases del agua madre se separan, la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica resultante se seca y se evapora hasta sequedad. El sólido y el residuo de la extracción se recristalizan en acetonitrilo. Rendimiento: 20 g

N-[8-(2-cloro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidrotiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida 5,0 g (21,0 mmol) de N-(6-formil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-acetamida y 7,3 g (23,0 mmol) de 2-cloro5-yodo-benzamidina se agitan en 50 mL de piridina durante varias horas a 160 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se filtra el sólido producido por succión, se lava y se seca. Rendimiento: 4,7 g

5 Análogamente se pueden preparar a partir de 3-cloro-5-yodo-benzamidina, 2-fluoro-5-yodo-benzamidina, así como 3-yodo-benzamidina, los siguientes intermediarios: N-[8-(3-cloro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2il]-acetamida; N-[8-(2-fluoro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida; N-[8-(3-yodo-fenil)-4,5dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida

SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (I)

Para caracterizar los compuestos de la fórmula (I), se utilizaron los siguientes métodos de HPLC-MS:

15 Analítica de HPLC-MS

Método A

Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, automuestreador Waters 2700, detector de la disposición de diodos Waters 20 996/2996

Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0,10%

B: acetonitrilo con TFA al 0,10%

25 Tiempo en min % de A % de B Caudal en mL/min 0,0 95 5 1,00 0,1 95 5 1,00 3,1 2 98 1,00

30 4,5 2 98 1,00 5,0 95 5 1,00

Como fase estacionaria servía una columna XTerra®, MS C18 2,5 μm, 4,6 mm x 30 mm (temperatura de la columna: constante a 25°C). 35 La detección de la disposición de diodos se realizó en el intervalo de longitudes de onda 210-400 nm.

Método B

40 Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, automuestreador Waters 2700, detector de la disposición de diodos Waters 996/2996

Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0,10% 45 B: acetonitrilo con TFA al 0,10%

Tiempo en min % de A % de B Caudal en mL/min 0,00 95 5 2,00 0,10 95 5 2,00

50 2,10 2 98 2,00 3,00 2 98 2,00 3,25 95 5 2,00

Como fase estacionaria sirvió una columna Merck ChromolitTM SpeedROD RP-18e, 4,6 mm x 50 mm (temperatura 55 de la columna: constante a 25°C).

La detección de la disposición de diodos se realizó en el intervalo de longitudes de onda 210-400 nm.

EJEMPLOS

5 Ejemplo 1

N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1-inil)-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida

O N N

H S NN

Cl

H

N

1,0 g (2,1 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida se disponen bajo

10 una atmósfera de argón en 50 mL de tetrahidrofurano y se mezclan con 0,6 mL (9 mmol) de N-metilpropargilamina y 1 mL (6 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se mantiene libre de oxígeno y se añaden 29 mg (0,04 mmol) de cloruro de trifenilfosfinapaladio (II) y 8 mg (0,04 mmol) de yoduro de cobre (I). Se agita durante 5 horas a 80 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se combina con agua y solución amoniacal al 10% y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por croma

15 tografía, el producto obtenido se tritura con éter dietílico y se filtra por succión. Rendimiento: 0,27 g (MH+ = 424; RT = 2,31; método A.

De forma análoga, se pueden preparar los siguientes compuestos: Tabla 1:

O R1

N N

R4H

S

NN

R2a

R2b

R3

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

1

X1H3C X2 Cl H H X3 CH3 NH MH+ = 424 RT = 2,31 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

2

X1N H3C X2 Cl H H X3 N

3

X1H3C X2 F H H X3 N MH+ = 516 RT = 2,51 Método A

4

X1N H3C X2 Cl H H X3 N OH MH+ = 563 RT = 2,36 Método A

5

X1H3C X2 F H H X3 N OH MH+ = 532 RT = 2,42 Método A

6

X1N H3C X2 Cl H H X3 N O CH3 CH3

7

X1H3C X2 F H H X3 N O CH3 MH+ = 546 RT = 2,58 Método A

8

X1H3C X2 Cl H H X3 N OH MH+ = 548 RT = 2,48 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

9

H3C X1 X2 Cl H H X3 N MH+ = 532 RT = 2,58 Método A

10

H3C X1 X2 Cl H H X3 N O CH3 MH+ = 562 RT = 2,64 Método A

11

H3C X1 H H H X3 N OH MH+ = 514 RT = 2,50 Método A

12

H3C X1 X2 F H H X3 N O CH3 CH3 MH+ = 492 RT = 2,41 Método A

13

H3C X1 X2 Cl H H X3 N O CH3 CH3 MH+ = 508 RT = 2,50 Método A

14

H3C X1 X2 Cl H H X3 N CH3 CH3 OH MH+ = 522 RT = 2,34 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

15

H3C X1 X2 Cl H H X3 N H MH+ = 450 RT = 1,63 Método A

16

H3C X1 H H H X3 N MH+ = 498 RT = 2,26 Método A

17

H3C X1 X2 F H H X3 N CH3 CH3 OH MH+ = 506 RT = 2,27 Método A

18

H3C X1 X2 Cl H H X3 N CH3 CH3 MH+ = 506 RT = 2,55 Método A

19

H3C X1 X2 Cl H H X3 N MH+ = 546 RT = 2,72 Método A

20

H3C X1 X2 Cl H H X3 N CH3 OH MH+ = 494 RT = 2,31 Método A

21

H3C X1 X2 Cl H H X3 HN CH3 MH+ = 492 RT = 2,52 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

22

X1H3C X2 Cl H H X3 NH2 MH+ = 478 RT = 2,52 Método A

23

X1H3C X2 Cl H H X3 N H MH+ = 450 RT = 1,62 Método A

24

X1H3C X2 Cl H H X3 O N MH+ = 520 RT = 2,44 Método A

25

X1H3C X2 Cl H H X3 N MH+ = 466 RT = 2,34 Método A

26

X1H3C X2 Cl H H X3 N CH3H3C MH+ = 492 RT = 1,77 Método A

27

X1H3C H H H X3 N CH3 MH+ = 444 RT = 2,48 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

28

H3C X1 X2 Cl H H X3 NH2

29

H3C X1 X2 Cl H H X3 NH2 H3C CH3 MH+ = 438 RT = 2,33 Método A

30

H3C X1 H H H X3 N CH3 CH3 OH MH+ = 488 RT = 2,34 Método A

31

H3C X1 X2 Cl H H X3 O N CH3 O MH+ = 536 RT = 2,81 Método A

32

H3C X1 X2 Cl H H X3 HN CH3 MH+ = 506 RT = 2,56 Método A

33

H3C X1 X2 Cl H H HN H3C O X3 MH+ = 520 RT = 3,03 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

34

X1H3C X2 Cl H H X3 N MH+ = 532 RT = 2,63 Método A

35

X1H3C X2 Cl H H HN N H OH3C X3 MH+ = 535 RT = 2,98 Método A

X3

36

X1H3C H H H N MH+ = 512 RT = 2,75

Método A

37

X1H3C X2 Cl H H X3 N N MH+ = 461 RT = 2,39 Método A

38

X1H3C H H H X3 N CH3 OH MH+ = 460 RT = 2,30 Método A

39

X1H3C H H H X3 N CH3 CH3 MH+ = 472 RT = 2,55 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

40

H3C X1 X2 Cl H H X3 NH2 H3C CH3 MH+ = 466 RT = 2,44 Método A

41

H3C X1 X2 Cl H H X3 N CH3 CH3 MH+ = 452 RT = 2,44 Método A

42

H3C X1 X2 Cl H H X3 HN CH3 CH3 MH+ = 520 RT = 2,61 Método A

43

H3C X1 X2 Cl H H X3 CH2 MH+ = 466 RT = 2,46 Método A

44

H3C X1 X2 Cl H H X3 OH MH+ = 479 RT = 3,09 Método A

45

H3C X1 X2 Cl H H X3 N CH3H3C MH+ = 506 RT = 2,62 Método A

46

H3C X1 X2 Cl H H X3 OH MH+ = 425 RT = 2,65 Método A

47

H3C X1 H H H X3 NH3C CH3 MH+ = 404 RT = 2,35 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

48

H3C X1 H H H X3 CH3 N H MH+ = 390 RT = 2,30 Método A

49

H3C X1 X2 Cl H H X3 N N CH3 MH+ = 461 RT = 2,38 Método A

50

H3C X1 X2 Cl H H X3 MH+ = 463 RT = 3,90 Método A

51

H3C X1 X2 F H H X3 O CH3 MH+ = 477 RT = 3,63 Método A

52

H3C X1 X2 Cl H H X3 O CH3 MH+ = 493 RT = 3,73 Método A

53

H3C X1 H X3Cl H X3 NH2 MH+ = 478 RT = 2,84 Método A

54

H3C X1 H X3Cl H X3 NH3C CH3 MH+ = 438 RT = 2,60 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

55

H3C X1 H X3Cl H X3 N MH+ = 432 RT = 2,97 Método A

56

H3C X1 X2 Cl H H X3 MH+ = 462 RT = 3,95 Método A

57

H3C X1 X2 Cl H H X3 OH3C MH+ = 424 RT = 3,06 Método A

58

H3C X1 X2 Cl H H X3 OH CH3 CH3 MH+ = 507 RT = 2,24 Método A

59

H3C X1 X2 Cl H H X3 N MH+ = 458 RT = 1,79 Método A

60

H3C X1 X2 Cl H H X3 MH+ = 457 RT = 2,39 Método A

61

H3C X1 X2 Cl H H X3 N MH+ = 458 RT = 1,78 Método A

62

H3C X1 X2 Cl H H X3 N MH+ = 493 RT = 2,50 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

63

H3C X1 X2 Cl H H X3 N MH+ = 478 RT = 2,42 Método A

64

H3C X1 X2 Cl H H X3 NH H3C CH3 MH+ = 466 RT = 2,43 Método A

65

H3C X1 X2 Cl H H X3 NH MH+ = 506 RT = 2,66 Método A

66

H3C X1 X2 Cl H H X3 N O MH+ = 495 RT = 2,39 Método A

67

H3C X1 X2 Cl H H N N CH3 X3 MH+ = 507 RT = 2,23 Método A

68

H3C X1 X2 Cl H H X3 N CH3 H3C CH3 MH+ = 480 RT = 2,38 Método A

69

H3C X1 X2 Cl H H X3 N N CH3 CH3 MH+ = 535 RT = 2,26 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

70

X1H3C X2 Cl H H X3 N CH3 NH O CH3 MH+ = 495 RT = 1,80 Método A

71

X1H3C X2 Cl H H X3 N CH3 CH3 O MH+ = 480 RT = 1,84 Método A

Ejemplo 72) N-(8-{5-[3-(Acetil-metil-amino)-prop-1-inil]-2-cloro-fenil}-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)acetamida O N N

H

S

Cl

5 25 μL de ácido acético y 80 mg (0,25 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N´,N´tetrametiluronio (TBTU) se disponen en 5 mL de diclorometano, se mezclan con 65 μL de diisopropiletilamina y se agitan durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se añaden 65 mg (0,15 mmol) N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop1-inil)-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida, luego se agitan 16 horas a temperatura ambiente. Más tarde se extrae la mezcla de reacción con solución de carbonato de potasio y diclorometano. La fase orgánica

10 se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 12 g (MH+ = 466; RT = 2,70; método A.

Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos, a partir de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1-inil)fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 1) o N-{8-[5-(3-amino-prop-1-inil)-2-cloro-fenil]-4,515 dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 28). Tabla 2:

O R1

N N

R4H

S

N N

R2a

R2b

R3

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

72

X1H3C X2 Cl H H X3 N CH3 O CH3 MH+ = 466 RT = 2,70 Método A

73

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO CH3 CH3 CH3 MH+ = 508 RT = 3,01 Método A

74

X1H3C H H H X3 NHO MH+ = 472 RT = 2,99 Método A

75

X1H3C X2 Cl H H X3 N CH3 O H3C CH3 MH+ = 494 RT = 2,96 Método A

X3

76

X1H3C H H H NHO H3CH3C MH+ = 474 RT = 3,10 Método A

CH3

77

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO NN MH+ = 518 RT = 2,31 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

78

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO MH+ = 502 RT = 3,05 Método A

79

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO H3C CH3 MH+ = 494 RT = 2,88 Método A

80

X1H3C X2 Cl H H X3 N CH3 O MH+ = 520 RT = 3,17 Método A

81

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO MH+ = 506 RT = 2,97 Método A

82

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO MH+ = 520 RT = 3,08 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

83

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO MH+ = 478 RT = 2,80 Método A

84

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO NH3C CH3 MH+ = 495 RT = 2,29 Método A

85

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO MH+ = 534 RT = 3,17 Método A

86

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO MH+ = 492 RT = 2,79 Método A

X3

87

X1H3C X2 Cl H H NHO MH+ = 508 RT = 3,04

Método A

H3C CH3

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

88

X1H3C H X3Cl H X3 HN CH3 CH3 H3C O MH+ = 508 RT = 3,57 Método A

89

X1H3C H H H X3 NH CH3 O MH+ = 418 RT = 2,60 Método A

90

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO H3C CH3 MH+ = 480 RT = 2,82 Método A

91

X1H3C X2 Cl H H X3 NH CH3 O MH+ = 452 RT = 2,58 Método A

X3

X1H3C

NHO MH+ = 501

92

H H H RT = 2,36

Método A

N

CH3

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

93

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO NH3C MH+ = 549 RT = 2,32 Método A

94

X1H3C X2 Cl H H X3 NHO MH+ = 534 RT = 3,21 Método A

Ejemplo 95) N-(8-{2--5[3-(Acetil-metil-amino)-prop-1-inil]-2-cloro-fenil}-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-il)acetamida

Cl

O

O

5 Una mezcla de 65 mg (0,15 mmol) de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1-inil)-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5h]quinazolin-2-il}-acetamida, 100 μL de trietilamina y 30 μL de cloruro de ácido metansulfónico en 1 mL de diclorometano se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la fase orgánica se concentra. El residuo que queda se agita con éter. Rendimiento: 55 mg de sólido amarillo (MH+ = 502; RT = 2,98; método A.

10 Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos, a partir de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1-inil)fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 1) o N-{8-[5-(3-amino-prop-1-inil)-2-cloro-fenil]-4,5dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 28).

15 Tabla 3:

O

R1

N

N

R4

H

S

NN

R2a

R2b

R3

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

95

X1H3C X2 Cl H H X3 N CH3SO O H3C MH+ = 486 RT = 2,90 Método A

96

X1H3C X2 Cl H H X3 NHSO O H3C MH+ = 502 RT = 3,07 Método A

97

X1H3C X2 Cl H H X3 NSO O CH3 MH+ = 528 RT = 3,18 Método A

98

X1H3C X2 Cl H H X3 NHSO O MH+ = 514 RT = 2,86 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

99

X1H3C X2 Cl H H X3 NSO O CH3 CH3H3C MH+ = 530 RT = 3,18 Método A

100

X1H3C X2 Cl H H X3 NS N O O CH3 H3C CH3 MH+ = 531 RT = 3,15 Método A

X3

101

X1H3C X2 Cl H H NHSO O MH+ = 516 RT = 2,88

Método A

H3C CH3

102

X1H3C X2 Cl H H X3 NHS N O O H3C CH3 MH+ = 517 RT = 2,91 Método A

103

X1H3C X2 Cl H H X3 NHS O O NH2 MH+ = 489 RT = 1,74 Método A

104

X1H3C X2 Cl H H X3 NHSO O F F F MH+ = 556 RT = 2,86 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

105

H3C X1 X2 Cl H H X3 NHS CH3 O O MH+ = 488 RT = 2,73 Método A

106

H3C X1 X2 Cl H H X3 HN S NH3C CH3 O O MH+ = 530 RT = 1,99 Método A

107

H3C X1 X2 Cl H H X3 NSO O CH3N MH+ = 557 RT = 3,25 Método A

108

H3C X1 X2 Cl H H X3 NSO O CH3 CH3 MH+ = 516 RT = 3,08 Método A

109

H3C X1 H X3Cl H X3 NS CH3 H3C O O MH+ = 502 RT = 3,47 Método A

110

H3C X1 X2 Cl H H X3 HN S O O O MH+ = 540 RT = 1,96 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

111

X1H3C Cl X2 H H X3 NSO O CH3 F F F MH+ = 570 RT = 3,25 Método A

112

X1H3C H H H X3 NHSO N O H3C CH3 MH+ = 483 RT = 2,98 Método A

113

X1H3C Cl X2 H H X3 HN S N CH3 O O CH3 MH+ = 545 RT = 3,15 Método A

114

X1H3C Cl X2 H H X3 HN S O O N O MH+ = 558 RT = 1,88 Método A

115

X1H3C Cl X2 H H X3 NHS N O O MH+ = 543 RT = 3,02 Método A

116

X1H3C Cl X2 H H X3 HN S O O MH+ = 550 RT = 2,03 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

117

X1H3C H H H X3 NHSOO MH+ = 480 RT = 2,95 Método A

118

X1H3C H X3Cl H X3 NHS CH3 O O MH+ = 488 RT = 3,21 Método A

119

X1H3C X2 Cl H H X3 HN S O O MH+ = 564 RT = 2,05 Método A

120

X1H3C X2 Cl H H X3 NHSO O MH+ = 556 RT = 3,20 Método A

121

X1H3C X2 Cl H H X3 N S O O N O H3C MH+ = 573 RT = 2,01 Método A

122

X1H3C X2 Cl H H X3 HN S O O F F F MH+ = 542 RT = 2,10 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

123

X1H3C X2 Cl H H X3 HN S O O N O CH3 MH+ = 587 RT = 1,96 Método A

Ejemplo 124) N-(8-{2-cloro-5-[3-(3-metil-ureido)-prop-1-inil]-fenil}-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)acetamida O N N

H

S

NN

Cl

O NH

NH

5 Una mezcla de 150 mg (0,37 mmol) de N-{8-[5-(3-amino-prop-1-inil)-2-cloro-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4, 5h]quinazolin-2-il}-acetamida, 0,1 mL (0,68 mmol) de trietilamina y 40 mg (0,70 mmol) de metilisocianato en 4 mL de acetonitrilo se agita durante la noche a temperatura ambiente. El sólido producido se filtra por succión y se lava con éter. Rendimiento: 133 mg de sólido amarillo (punto de fusión: 133 °C)

10 Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos, a partir de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1-inil)fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 1).

Tabla 4:

O R1

N N

R4H

S

NN

R2a

R2b

R3

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

124

H3C X1 X2 Cl H H X3 NH O NHH3C MH+ = 467 RT = 2,53 Método A

125

H3C X1 X2 Cl H H X3 N H O NH CH3 MH+ = 481 RT = 2,60 Método A

126

H3C X1 X2 Cl H H X3 N H O NHH3C CH3 MH+ = 495 RT = 2,73 Método A

127

H3C X1 X2 Cl H H X3 NH O NH CH3 H3C CH3 MH+ = 509 RT = 2,96 Método A

128

H3C X1 X2 Cl H H X3 HN N O H3C CH3 MH+ = 481 RT = 2,62 Método A

129

H3C X1 X2 Cl H H X3 NH O NH MH+ = 521 RT = 2,89 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

130

X1H3C X2 Cl H H X3 HN N O MH+ = 507 RT = 2,74 Método A

131

X1H3C X2 Cl H H X3 N H O HN MH+ = 549 RT = 3,16 Método A

Ejemplo 132) N-{8-[2-cloro-5-(3-ciclopentilamino-prop-1-inil)-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il}acetamida O N N

H

S

NN

Cl

HN

5 Bajo una atmósfera de gas de protección se disuelven 2,0 g (4,1 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidrotiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida y 0,7 mL de diisopropiletilamina en 50 mL de THF y se mezclan con 0,7 mL (11,6 mmol) de alcohol propargílico, 290 mg (0,4 mmol) de cloruro de trifenilfosfinapaladio (II) y 79 mg (0,4 mmol) de yoduro de cobre (I). La mezcla de reacción se calienta durante 1,5 horas hasta 80 °C y luego se concentra. El residuo se agita con diclorometano y el sólido obtenido se filtra por succión. Rendimiento: 1,7 g de sólido amarillo.

10 200 mg (0,49 mmol) del intermediario descrito previamente y 0,1 mL de trietilamina se suspenden en 20 mL de diclorometano y se mezclan a 0 °C con 50 μl de cloruro de ácido metansulfónico. Al cabo de tres horas, se combina la mezcla de reacción con otros 0,2 mL de cloruro de ácido metansulfónico y una punta de espátula de 4dimetilaminopiridina y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se hace rotar y se emplea

15 directamente en la siguiente reacción. Rendimiento: 120 mg de aceite amarillo viscoso.

60 mg (0,12 mmol) del intermediario de metansulfonato antes descrito se disuelven en 1 mL de dimetilformamida y se mezclan con 13 mg (0,15 mmol) de ciclopentilamina. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 50 °C. Más tarde se añaden otros 150 mg de ciclopentilamina y se agita durante dos horas a 70 °C. La mezcla se purifica

20 por RP-HPLC. Rendimiento: 22 mg de sólido de color amarillo claro.

Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos, a partir de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1-inil)fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 1).

25 Tabla 5:

O

R1

N

N

R4

H

S

NN

R2a

R2b

R3

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

132

H3C X1 X2 Cl H H X3 N H MH+ = 478 RT = 2,46 Método A

133

H3C X1 X2 Cl H H X3 N H MH+ = 493 RT = 2,57 Método A

134

H3C X1 X2 Cl H H X3 N NH O

135

H3C X1 X2 Cl H H X3 NH CH3 CH3 MH+ = 452 RT = 2,40 Método A

136

H3C X1 X2 Cl H H X3 N H CH3 CH3 MH+ = 467 RT = 2,44 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

137

H3C X1 X2 Cl H H X3 N N MH+ = 547 RT = 2,46 Método A

138

H3C X1 X2 Cl H H X3 N CH3 CH3 MH+ = 438 RT = 2,30 Método A

139

H3C X1 X2 Cl H H X3 N S O O MH+ = 528 RT = 2,54 Método A

140

H3C X1 X2 Cl H H X3 N H N CH3 MH+ = 507 RT = 2,19 Método A

141

H3C X1 X2 Cl H H X3 N N CH3 O MH+ = 507 RT = 2,28 Método A

142

H3C X1 X2 Cl H H X3 N N CH3 CH3 MH+ = 521 RT = 2,35 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

143

X1H3C X2 Cl H H X3 N NH2 O

144

X1H3C X2 Cl H H X3 N N O CH3

145

X1H3C X2 Cl H H X3 N CH3 CH3 CH3 MH+ = 466 RT = 2,38 Método A

146

X1H3C X2 Cl H H X3 NH N MH+ = 507 RT = 1,79 Método A

147

X1H3C X2 Cl H H X3 N N CH3 CH3

148

X1H3C X2 Cl H H X3 N H N MH+ = 501 RT = 1,65 Método A

149

X1H3C X2 Cl H H X3 NH N CH3 MH+ = 515 RT = 1,72 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

150

H3C X1 X2 Cl H H X3 N N CH3 MH+ = 493 RT = 2,28 Método A

151

H3C X1 X2 Cl H H X3 N H CH3 CH3 CH3 MH+ = 480 RT = 2,54 Método A

152

H3C X1 X2 Cl H H X3 N S O

153

H3C X1 X2 Cl H H X3 N CH3 CH3 CH3 MH+ = 480 RT = 1,71 Método A

154

H3C X1 X2 Cl H H X3 N H MH+ = 464 RT = 1,68 Método A

Ejemplo 155) N-[8-(2-cloro-5-piperidin-4-iletinil-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il]-acetamida O

N N

H S

NN

Cl

NH

Se disponen 2,0 g (4,0 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida bajo

5 una atmósfera de argón en 50 mL de tetrahidrofurano y se mezclan con 1,5 g (7 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-etinil-piperidin-1-carboxílico y 0,5 mL (3 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se mantiene libre de oxígeno y se añaden 78 mg (0,1 mmol) de cloruro de trifenilfosfinapaladio (II) y 21 mg (0,1 mmol) de yoduro de cobre (I). Se agita durante 5 horas a 80 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se combina con diclorometano y se lava con solución amoniacal diluida. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El resi

10 duo se purifica por cromatografía, se purifican las correspondientes fracciones y se liofilizan. El producto intermedio obtenida se agita durante 2 horas en ácido clorhídrico, se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 65 mg (Smp.: 162°C; MH+ = 430; RT = 3,72; método A.

Ejemplo 156) N-{8-[5-(1-Acetil-piperidin-4-iletinil)-2-cloro-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il}acetamida O N N

H

S

NN

Cl

N O

5 7 μL de ácido acético y 50 mg (0,16 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N´,N´-tetrametiluronio (TBTU) se disponen en 5 mL de diclorometano, se mezclan con 32 μL de diisopropiletilamina y se agitan durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se añaden 60 mg (0,13 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-piperidin-4-iletinil-fenil)-4,5-dihidrotiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il]-acetamida (Ejemplo 155), luego se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Más tarde se extrae la mezcla de reacción con solución de carbonato de potasio y diclorometano. La fase orgánica se seca

10 y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 15 g (MH+ = 506; RT = 2,87; método A.

Análogamente se pueden preparar los siguientes ejemplos:

15 Tabla 6: O R1

N N

R4H S NN

R2a

R2b

R3

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

156

X1H3C X2 Cl H H X3 N CH3 O MH+ = 506 RT = 2,87 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

157

X1H3C X2 Cl H H X3 N O H3C CH3 MH+ = 534 RT = 3,19 Método A

158

X1H3C X2 Cl H H X3 N O CH3 H3C MH+ = 548 RT = 3,29 Método A

159

X1H3C X2 Cl H H X3 N O MH+ = 560 RT = 3,45 Método A

160

X1H3C X2 Cl H H X3 N O MH+ = 574 RT = 3,45 Método A

Ejemplo 161) N-{8-[2--5(1-Acetil-piperidin-4-iletinil)-2-cloro-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-il}acetamida O N N

H

S

NN

Cl

O

N

S O

Una mezcla de 50 mg (0,11 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-piperidin-4-iletinil-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]acetamida, 65 μL de trietilamina y 15 μL de cloruro de ácido metansulfónico en 1 mL de diclorometano se agita durante tres horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con solución acuosa saturada de hidrógeno

carbonato de sodio y la fase orgánica se concentra. El residuo que queda se purifica por medio de RP-HPLC. Rendimiento: 23 mg de sólido amarillo (MH+ = 542; RT = 3,07; método A. Análogamente se pueden preparar los siguientes ejemplos: Tabla 7:

O R1 N N H

R4

S

NN R2a R2b

R3

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

161

X1H3C X2 Cl H H X3 N S O O H3C MH+ = 542 RT = 3,07 Método A

162

X1H3C X2 Cl H H X3 N S O O H3C N CH3 MH+ = 571 RT = 3,23 Método A

163

X1H3C X2 Cl H H X3 N S O O MH+ = 568 RT = 3,21 Método A

164

X1H3C X2 Cl H H X3 N S O O H3C CH3 MH+ = 570 RT = 3,23 Método A

10 Ejemplo 165) 4-[3-(2-Acetilamino-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-8-il)-4-cloro-feniletinil]-piperidin-1carboxílicoisopropilamida

O

N

N

H S

N N

Cl

NO

NH

50 mg (0,11 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-piperidin-4-iletinil-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida se suspenden en 1 mL de acetonitrilo y se mezclan sucesivamente con 17 μL de trietilamina y 22 μM de isocianato de isopropilo. La suspensión amarilla se agita durante tres horas a temperatura ambiente y luego se lava con solución

5 acuosa de carbonato de potasio. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica a través de RP-HPLC. Rendimiento: 30 mg de sólido de color amarillo claro.

Análogamente se pueden preparar por aplicación de los correspondientes isocianatos o bien cloruros de carbamoílo los siguientes ejemplos:

10 Tabla 8: O R1

N N

R4H

S

NN

R2a

R2b

R3

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

165

X1H3C X2 Cl H H X3 N NH O CH3 H3C MH+ = 549 RT = 3,09 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

166

H3C X1 X2 Cl H H X3 N HN O CH3 MH+ = 535 RT = 2,89 Método A

167

H3C X1 X2 Cl H H X3 N HN O CH3 MH+ = 521 RT = 2,84 Método A

168

H3C X1 X2 Cl H H X3 N HN O CH3 CH3 H3C MH+ = 563 RT = 3,28 Método A

169

H3C X1 X2 Cl H H X3 N N O H3C CH3 MH+ = 535 RT = 3,08 Método A

170

H3C X1 X2 Cl H H X3 N HN O MH+ = 603 RT = 3,44 Método A

171

H3C X1 X2 Cl H H X3 N HN O MH+ = 575 RT = 3,19 Método A

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

172

X1H3C X2 Cl H H X3 N N O MH+ = 561 RT = 3,18 Método A

X3

173

X1H3C X2 Cl H H N N O MH+ = 577 RT = 2,99 Método A

O

Ejemplo 174) N-{8-[2-cloro-5-(5-morfolin-4-il-pent-1-inil)-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il}acetamida O N N

H S

NN

Cl O

N

5 5,0 g (10,4 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida se disponen bajo una atmósfera de argón en 100 mL de tetrahidrofurano y se mezclan con 3,5 g (41,4 mmol) de 4-pentin-1-ol y 6,7 mL (41,4 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se mantiene libre de oxígeno y se añaden 727 mg (1,0 mmol) de cloruro de trifenilfosfinapaladio (II) y 197 mg (1,0 mmol) de yoduro de cobre (I). Se agita durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra y se agita con diclorome

10 tano. El precipitado de color anaranjado se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 5,2 g.

5,2 g (10,3 mmol) del intermediario descrito previamente, 3,9 mL (28,1 mmol) de trietilamina y 40 mg de 4dimetilaminpiridina en 40 mL de THF se mezcla a 0 °C con 1,8 mL (23,4 mmol) de cloruro de metansulfonilo y se agita durante la noche a temperatura. La mezcla de reacción se concentra y se toma en amoníaco acuoso y dicloro

15 metano. La fase orgánica se filtra sobre carbón activado, se seca y se concentra. El residuo se purifica por medio de MPLC (diclorometano/metanol 100:5). Rendimiento: 2,2 g de aceite incoloro.

80 mg (0,16 mmol) del intermediario descrito previamente y 40 mg (0,46 mmol) de morfolina en 1 mL de DMF se agitan durante la noche a temperatura ambiente y luego se calientan durante seis horas hasta 70 °C. La mezcla de 20 reacción se purifica sin ulterior elaboración por medio de RP-HPLC. Rendimiento: 58 mg de sólido amarillo (MH+ = 508; RT = 2,46; método A.

Tabla 9:

O

R1

N

N

R4

H

S

NN

R2a

R2b

R3

Ejemplo

R1 R2a R2b R4 R3 Análisis de HPLC-MS

174

X1H3C X2 Cl H H X3 N O MH+ = 508 RT = 2,46 Método A

175

X1H3C X2 Cl H H X3 NH MH+ = 506 RT = 2,62 Método A

176

X1H3C X2 Cl H H X3 NH CH3 CH3 MH+ = 494 RT = 2,61 Método A

177

X1H3C X2 Cl H H X3 NH CH3H3C MH+ = 480 RT = 2,51 Método A

178

X1H3C X2 Cl H H X3 N MH+ = 492 RT = 2,52 Método A

179

X1H3C X2 Cl H H X3 N CH3 CH3 MH+ = 466 RT = 2,45 Método A

180

X1H3C Cl X2 H H X3 N CH3 CH3 CH3 MH+ = 494 RT = 2,53 Método A

181

X1H3C Cl X2 H H X3 NH N CH3 MH+ = 535 RT = 2,29 Método A

182

X1H3C Cl X2 H H X3 N N CH3 MH+ = 521 RT = 2,29 Método A

183

X1H3C Cl X2 H H X3 N N CH3 CH3 MH+ = 549 RT = 2,31 Método A

PRUEBA BIOLÓGICA

Los compuestos de la fórmula (I) mencionados a modo de ejemplo se caracterizan por una afinidad por la PI35 quinasa, es decir, en la prueba, por un valor de IC50 inferior a 600 nmol/litro.

Para poder calcular la actividad inhibidora de los compuestos sobre la PI3K!, se aplicó el ensayo de quinasa in vitro descrito a continuación. La expresión y la purificación de G∃1!2-His y p101-GST/ p110! de células Sf9 (spodoptera frugiperda 9), ya se describió con anterioridad (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317).

10 10 μL del compuesto por ensayar se dispusieron en placas de filtración de 96 pocillos de PVDF (0,45 μM) y se incubaron durante 20 min con 30 μL de vesículas lipídicas (PIP2 (0,7 μg/pocillo), fosfatidiletanolamina (7,5 μg/pocillo), fosfatidilserina (7,5 μg/pocillo), esfingomielina (0,7 μg/pocillo) y fosfatidilcolina (3,2 μg/pocillo) que contenían 1-3 ng de PI3K! y 20-60 ng de G∃1!2-His. Por adición de 10 μL de tampón de reacción (40 mM de Hepes, pH 7,5, 100 mM

15 de NaCl, 1 mM de EGTA, 1 mM de β-glicerofosfato, 1mM de DTT, 7 mM de MgCl2 y 0,1% de BSA; 1μM de ATP y 0,2 μCi de [!-33P]-ATP) se inició la reacción y se incubó durante 120 min a temperatura ambiente. La solución de reacción se absorbió por succión a través del filtro al aplicar vacío y se lavó con 200 μL de PBS. Después de secar las placas a 50 °C, se determinó la radiactividad que quedó en las placas tras la adición de 50 μL de líquido de centelleo con ayuda de un medidor Top-Count.

SECTORES DE INDICACIÓN

Como se halló, los compuestos de la fórmula (I) se caracterizan por numerosas posibilidades de aplicación en el campo terapéutico. Se han de destacar aquellas posibilidades de aplicación para las que los compuestos según la

25 invención de la fórmula (I) se pueden usar, en virtud de su eficacia farmacéutica, como modulador de PI3-quinasa.

En general, se expresan como enfermedades en cuya patología está implicada una actividad de PI3-quinasas, en particular enfermedades inflamatorias y alérgicas. En especial, son enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas, enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, enfermedades inflamatorias del aparato motor,

30 enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades de la mucosa nasal, estados patológicos inflamatorios o alérgicos en los que están implicadas reacciones autoinmunes o enfermedades renales. El tratamiento se puede realizar, en este caso, de forma sintomática, adaptativa, curativa o preventiva.

35 Las enfermedades de las vías áreas mencionadas con preferencia serían en este caso enfermedades de las vías aéreas crónicas y/u obstructivas. Los compuestos de la fórmula (I) según la invención pueden actuar, en este caso, en virtud de sus propiedades farmacológicas, sobre una reducción de # la destrucción de los tejidos # la inflamación de las vías aéreas

5 # la hiperreactividad bronquial # el proceso de desintegración del pulmón como consecuencia de la inflamación # el empeoramiento de la enfermedad (progresión). Se prefieren en especial los compuestos según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a una infección bacteriana o viral u hongos o helmintos, bron

10 quitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseco o alérgico), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1-antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, tales como, por ejemplo, fibrosis pulmonar, asbestosis y silicosis y alveolitis; vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edemas pulmonares, tales como, por ejemplo, edema de pulmón tóxico y ARDS / IRDS, neumonitis debida a diversa génesis como

15 inducida por rayos o por aspiración o colagenosis infecciosas tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis o M. Boeck.

Asimismo son apropiados los compuestos de la fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades de la piel, tales como, por ejemplo, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (caída del cabello en círculos),

20 eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, urticaria, lupus eritematoso, piodermias foliculares y superficiales, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo así como otras enfermedades cutáneas inflamatorias o alérgicas o proliferativas.

También se prefiere usar los compuestos de la fórmula (I) para aplicación terapéutica en caso de estados patológi

25 cos inflamatorios o alérgicos en los que están implicadas reacciones autoinmunes tales como, por ejemplo, enfermedades intestinales inflamatorias, por ejemplo, morbus Crohn o colitis ulcerosa; enfermedades de la forma de la artritis tales como, por ejemplo, artritis reumatoidea o artritis psoriásica, osteoartritis, espondilitis reumatoidea y otros estados artríticos o esclerosis múltiple.

30 Además, se han de mencionar las enfermedades inflamatorias o alérgicas generales siguientes, que se pueden tratar por medio de medicamentos que contienen los compuestos de la fórmula (I): # inflamaciones del ojo tales como, por ejemplo, conjuntivitis de diversos tipos tales como, por ejemplo, por infec

ciones por hongos o bacterias, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritativa, conjuntivitis inducidas por medicamentos, queratitis, uveítis 35 # enfermedades de la mucosa nasal tales como, por ejemplo, rinitis alérgica/sinusitis o pólipos nasales # estados patológicos inflamatorios o alérgicos tales como, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefritis intersticial o síndrome nefrótico idiopático.

Como otras enfermedades que se pueden tratar en virtud de la eficacia farmacológica de los compuestos de la fór

40 mula (I) con un medicamento, se han de mencionar síndromes de choque tóxico o séptico, aterosclerosis, otitis media, hipertrofia del corazón, insuficiencia cardíaca, apoplejía, daños por isquemia-reperfusión o enfermedades neurodegenerativas como mal de Parkinson o Alzheimer.

COMBINACIONES

45 Los compuestos de la fórmula (I) se pueden aplicar solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula (I). Eventualmente, los compuestos de la fórmula (I) también se pueden emplear en combinación con W, en donde W es un principio farmacológicamente activo y está seleccionado, por ejemplo, del grupo compuesto por betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas

50 de dopamina, H1-antihistamínicos, antagonistas de PAF e inhibidores de PI3-%-quinasa, con preferencia inhibidores de PI3-%-quinasa. Además, se pueden combinar combinaciones dobles o triples de W con los compuestos de la fórmula (I). Las combinaciones de W mencionadas a modo de ejemplo serían: -W representa un betamimético, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por antico

linérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4, 55 -W representa un anticolinérgico, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4, -W representa un corticosteroide, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por un inhibidor de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4 -W representa un inhibidor de PDE4, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por 60 un inhibidor de EGFR y antagonistas de LTD4 -W representa un inhibidor de EGFR, combinado con un antagonista de LTD4.

Como betamiméticos se usan, en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol,

65 hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenali

na, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 y -3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencil-sulfonamida -5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona -4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona -1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol -1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol -1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol -1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol -1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol -1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol -5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona -1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol -6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona -6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona -6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-ácido acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona -8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona -6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona -6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona -8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona -8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona -ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)

butírico -8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona -1-(4-etoxi-carbonilamino-3-cyano-5-fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato.

Como anticolinérgicos se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en sales de tiotropio, con preferencia sal de bromuro, sales de oxitropio, con preferencia sal de bromuro, sales de flutropio, con preferencia sal de bromuro, sales de ipratropio, con preferencia sal de bromuro, sales de glucopirronio, con preferencia sal de bromuro, sales de trospio, con preferencia sal de cloruro, tolterodina. En las sales antes mencionadas, los cationes representan los componentes farmacológicamente activos. Como aniones, las sales antes mencionadas pueden contener, con preferencia, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como contraiones. De todas las sales se prefieren en especial los cloruros, bromuros, yoduro y metansulfonato. Otros compuestos mencionados son: -metobromuro del éster tropenólico del ácido 2,2-difenilpropiónico -metobromuro del éster escopínico del ácido 2,2-difenilpropiónico -metobromuro del éster escopínico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético -metobromuro del éster tropenólico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético -metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 4,4'-difluorobencílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 4,4'-difluorobencílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3'-difluorobencílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3'-difluorobencílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido bencílico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 2,2-difenilpropiónico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del éster metílico del ácido 4,4'-difluorobencílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico

-

metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico

Como corticosteroides se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541, NS126, ST-26 y -(S)-fluorometiléster del ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien

17-carbotiónico

-

(S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)éster del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta

1,4-dien-17-carbotiónico -dicloroacetato de etiprednol eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Toda referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos.

Como inhibidores de PDE4 se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 y -N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida -(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N

diisopropilbenzamida -(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona -3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona -ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico] -2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona -cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol] -(R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato -(S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato -9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina -9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato.

Como antagonistas de LTD4 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 y -ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropan-acético, -ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-yI)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)

propil)tio)metil)ciclopropanacético -ácido [2-[[2-(4-terc.-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Por sales o derivados, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden, a modo de ejemplo: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos.

Como inhibidor de EGFR se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 y -4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi

quinazolina

-

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7

ciclopropilmetoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)

5

(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7

ciclopropilmetoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7

10

ciclopropilmetoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina

-

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi

quinazolina

-

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi

15

quinazolina

-

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi

quinazolina

-

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7

ciclopropilmetoxi-quinazolina

20

- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)

quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)

quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi

25

quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi

quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2

il)metoxi]-quinazolina

30

- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2

il)metoxi]-quinazolina

-

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina

-

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

35

- 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina

-

4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina

-

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]

quinazolina

40

- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran

2-il)metoxi]-quinazolina

-

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]

45

quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]

quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina

50

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

55

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina

60

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina

65

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7

metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi

quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi

quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi

quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7

metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina -4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi

quinazolina -4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7

metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi

quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi

quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi

quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]

quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina -4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato.

Como agonistas de dopamina se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato.

Como antihistamínicos H1 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato.

Como antagonistas de PAF se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en -4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina -6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3

a][1,4]diazepina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato.

Como inhibidores de PI3-quinasa-% se usan con preferencia compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por: IC87114, 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-6bromo-3-(2-clorofenil )-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-3-(2-clorofenil )-7-fluoro-3H-quinazol in-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-6-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5fluoro-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-bifenil-2-il-5-cloro-3H-quinazolin-4-ona;5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-otolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-fluorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-3 H-quinazolin-4-ona; 3-bifenil-2-il-5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3Hquinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-fluoro2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-dimetoxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3Hquinazolin-4-ona; 6-bromo-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-8trifluorometil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3Hbenzo[g]quinazolin-4-ona; 6-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 8-cloro-3-(2clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-7-fluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-7-nitro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6hidroxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3Hquinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7difluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-fluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3Hquinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-isopropilfenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-metoxifenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3ciclopropilmetil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropilmetil5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5metil-3-fenetil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclopentil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona;2-(6-aminopurin-9ilmetil)-3-ciclopentil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3Hquinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; ácido 3-metil-4-[5metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzoico; 3-ciclopropil-5-metil-2-(9H-purin-6ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(4nitrobencil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclohexil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3Hquinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclohexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6ilsulfanilmetil)-3-ciclo-hexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(E-2-fenilciclopropil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9Hpurin-6-ilamino)metil]-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-3-o-tolil-3Hquinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-fluoro-9H-purin-6ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; (2-clorofenil)-dimetilamino-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3Hquinazolin-4-ona; 5-(2-benciloxietoxi)-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; éster 3-(2clorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetílico del ácido 6-aminopurin-9-carboxílico; N-[3-(2-clorofenil)-5fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-2-(9H-purin-6-ilsulfanil)-acetamida; 2-[1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)etil]5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-purin-7-ilmetil)3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-purin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2(amino-dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-amino-1,3,5-triazin-2-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5metil-2-(7-metil-7H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-purin-7-ilmetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;5-metil-2-purin-9ilmetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9-metil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2,6diamino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-7-ilsulfanilmetil)-3-0- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metilsulfanil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-hidroxi-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-0-tolil-2-( H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3Hquinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-7-ilmetil)5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3Hquinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pirimidin-1-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6amino-9H-purin-2-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-etilamino-pirimidin-4ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(3-amino-5-metilsulfanil-1,2,4-triazol-1-il-metil)-5-metil-3-o-tolil3Hquinazolin-4-ona; 2-(5-amino-3-metilsulfanil-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2(6-metilaminopurin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-bencilaminopurin-9-il metil)-5-metil-3-o-tolil-3 Hquinazol in-4-ona; 2-(2,6-diaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9H-purin-6ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 3-isobutil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; N-{2[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]- fenil}-acetamida; 5-metil-3-(E-2-metil-ciclohexil)-2-(9Hpurin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; ácido 2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]benzoico; 3-{2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenil}-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quin-azolin-4-ona; 3-(2clorofenil)-5-metoxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-bencil-5-metoxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-benciloxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-hidroxifenil)5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1(9H-purin-6-ilamino)propil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3Hquinazolin-4-ona; 2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-benciloxi-1-(9Hpurin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-{2-(2-(1-metilpirrolidin-2il)-etoxi)-fenil}-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil)-5-metil-3Hquinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-(2-prop-2-iniloxifenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-(1-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-4-oxo-4H-quinazol in-3-il]-fenoxi}-acetamida; 5-cloro-3-(3,5-d ifluoro-fenil)-2-[1-(9Hpurin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro-3fenil-2-[1-(9 H-pu ri n-6-ilami no)-propil]-3 H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3,5-difluoro-fenil)5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3Hquinazolin-4-ona; 3-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[1(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4ona; 5-metil-3-fenil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-metil]-3-(3,5difluoro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-{2-[(2]-dietilamino-etil)-metil-amino]-fenil)-5-metil-2-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-2[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3Hquinazolin-4-ona; 6-fluoro-3-(3-fluoro-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9Hpurin-6-ilamino)-etil]-5-cloro-3-(3-fluoro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; y sus sales y solvatos de tolerancia farmacéutica.

FORMULACIONES

Los compuestos según la invención se pueden administrar por vía oral, transdérmica, inhalativa, parenteral o sublingual. Los compuestos según la invención están presentes en este caso como componentes activos en formas de administración usuales, por ejemplo en composiciones que están compuestas esencialmente de un vehículo farmacéutico inerte y una dosis efectiva del principio activo como, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas, grageas, polvos, soluciones, suspensioens, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc.. Una dosis eficaz de los compuestos según la invención es, con una aplicación oral, de entre 0,1 y 5000, con preferencia de entre 1 y 500, con preferencia especial de entre 5-300 mg/dosis, en el caso de una aplicación intravenosa, subcutánea o intramuscular, de entre 0,001 y 50, con preferencia de entre 0,1 y 10 mg/dosis. Para la inhalación son apropiadas según la invención las soluciones que contienen 0,01 a 1,0, con preferencia 0,1 a 0,5% de principio activo. Para la aplicación inhalativa, se prefiere el uso de polvos, soluciones etanólicas o acuosas. De la misma manera es posible emplear los compuestos según la invención como solución de infusión, con preferencia en una solución fisiológica de cloruro de sodio o una solución de sal nutriente.

Los compuestos según la invención se pueden emplear solos o en combinación con otros principios activos según la invención, eventualmente también en combinación con otros principios farmacológicamente activos. Las formas de administración apropiadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, jugos, emulsiones o polvos dispersables. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas.

De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, la envuelta de la gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos.

Zumos de los principios activos o combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p. ej., sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos.

Soluciones inyectables se preparan de manera usual, por ejemplo, por adición de agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales alcalinas del ácido etilendiamintetraacético y se envasan en viales para inyección o ampollas.

Cápsulas con contenido en una o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina.

Supositorios apropiados pueden prepararse, por ejemplo, mediante mezclado con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol y/o sus derivados.

Una dosis diaria terapéuticamente efectiva es de entre 1 y 2000 mg, con preferencia 10-500 mg por adulto

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance:

Ejemplos de formulación farmacéutica

A) Comprimidos por comprimido

principio activo 100 mg

lactosa 140 mg

almidón de maíz 240 mg

polivinilpirrolidona 15 mg

estearato de magnesio 5 mg

500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados.

B) Comprimidos por comprimido

principio activo 80 mg

almidón de maíz 190 mg

lactosa 55 mg

celulosa microcristalina 35 mg

polivinilpirrolidona 15 mg

carboximetil-almidón de sodio 23 mg

estearato de magnesio 2 mg

400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. A ello se añaden el carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla para formar comprimidos de tamaño apropiado.

C) Grageas por gragea

principio activo 5 mg almidón de maíz 41,5 mg lactosa 30 mg polivinilpirrolidona 3 mg estearato de magnesio 0,5 mg

80 mg El principio activo, almidón de maíz, lactosa y polivinilpirrolidona se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda se pasa a través de un tamiz con un ancho de malla de 1 mm, se seca a aprox. 45 °C y luego se pasa el granulado por el mismo tamiz. Tras mezclar el estearato de magnesio, se comprimen en una máquina tableteadora núcleos de gragea combos con un diámetro de 6 mm. Los núcleos de gragea preparados de esta manera se recubren de una manera conocida con una capa que está compuesta esencialmente por azúcar y talco. Las grageas terminadas se pulen con cera.

D) Cápsulas por cápsula

principio activo 50 mg almidón de maíz 268,5 mg estearato de magnesio 1,5 mg

320 mg Se mezclan la sustancia y el almidón de maíz y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. El granulado seco se tamiza y se mezcal con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.

E) Solución en ampollas

principio activo 50 mg cloruro de sodio 50 mg Aqua pro inj. 5 mL

El principio activo se disuelve al propio pH o eventualmente a pH 5,5 a 6,5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente de isotonicidad. La disolución obtenida se filtra en condiciones apirógenas y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo.

F)

Supositorios

principio activo Adeps solidus

50 mg 1650 1700 mg mg

Se derrite la grasa dura. A 40 °C se dispersa la sustancia activa molida de modo homogéneo. Se enfría hasta 38 °C y se vierte en moldes de supositorios ligeramente preenfriados.

G) Suspensión oral

principio activo 50 mg hidroxietilcelulosa 50 mg ácido sórbico 5 mg sorbita (al 70%) 600 mg glicerina 200 mg aromatizante 15 mg agua ad 5 mL

Se calienta agua destilada a 70°C. Aquí se disuelve bajo agitación la hidroxietil-celulosa. Tras añadir solución de sorbita y glicerina, se enfría hasta temperatura ambiente. A temperatura ambiente se añaden ácido sórbico, aromatizante y sustancia. Para ventilar la suspensión, se evacua bajo agitación. Y 50 mg de principio activo.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuestos de la fórmula general (I)

   H N N R4

   R1 S

   O NA

   R2 n R3

   (I) 5 en los que significan A CH o N, n 1, 2, 3 ó 4, R1 hidrógeno o un radical compuesto por alquilo C1-4, OR1,1 y NR1,1R1,2;

   R1,1, R1,2 iguales o diferentes, H o alquilo C1-4; 10 o

   NR1,1R1,2

   un heterociclo de 5 a 6 miembros, que eventualmente contiene otro átomo de N;

   R2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2; o

   15 un radical seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y alquenilo C2-6;

   R4 hidrógeno, OH, NH2 o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, -N(alquilo C1-4)2 y -NH(alquilo C1-4);

   R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por:

   en los que X un radical seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-6, alquenileno C2-5, alquinileno C1-5, cicloalquileno C3-7, cicloalquenileno C5-7 y -alquilen C1-4-cicloalquileno C3-7; Y un enlace o X;

   25 R5, R6, R7 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6 y heterocicloalquil-alquilo C1-6,

   o

   30 NR6R7 forman un anillo de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre como otros heteroátomos o un anillo seleccionado del grupo compuesto por:

   cloalquilo C3-8, -CO-alquilo C1-3 y CONH2; o R5 y R6 forman juntos un puente alquileno saturado o insaturado, que eventualmente puede contener otro átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

   o R3 es igual a

   x, y iguales o diferentes 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; 10 W O, NR9 o CR9R10; R8 H, OR8,1, NR8,1R8,2 o alquilo C1-6 ; R8,1, R8,2

   iguales o diferentes, hidrógeno, COR8,1,1, CONR8,1,1R8,1,2, SO2NR8,1,1R8,1,2 o SO2R8,1,1

   o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, o

   NR8,1R8,2

   15 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros que puede contener eventualmente otro heteroátomo;

   R8,1,1, R8,1,2

   iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, o

   NR8,1,1R8,1,2

   forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro 20 heteroátomo;

   R9, R10 iguales o diferentes, un radical eventualmente sustituido con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C7-11 (aril-alquilo C1-6) y heteroarilalquilo C6-10 (heteroaril-alquilo C1-6); o

   25 R9, R10 iguales o diferentes, hidrógeno, COR9,1, CONR9,1R9,2, SO2R9,1 o SO2NR9,1R9,2; R9,1, R9,2

   iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C14, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6 y heteroaril-alquilo C1-6;

   o

   NR9,1R9,2

   30 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro

   heteroátomo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos.

   35 2. Compuestos de la fórmula (IA) de acuerdo con la reivindicación 1,

   H N N R4

   R1 S

   O NA

   R2a

   R3

   (IA) en los que A, R1, R3, y R4 pueden tener los significados indicados y

   R2a

   significa un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2; 5o un radical seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y alquenilo C2-6.
2. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde

   R3

   puede tener los significados indicados y 10 n significa 1 ó 2,

   R1 significa alquilo C1-4 o NR1,1R1,2;

   R1,1, R1,2 iguales o diferentes, significan H o alquilo C1-4;

   R2 o bien R2a iguales o diferentes, significan hidrógeno, F o Cl;

   15 yR4 significa hidrógeno.
3. 4. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

   R1, R2 y R4 pueden tener los significados indicados y significan R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por:

   en los que significan

   X alquileno C1-3 ,

   R5, R6, R7 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6,

   alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, hete25 rocicloalquil-, aril-alquilo C1-5, heteroaril-alquilo C1-5, heterocicloalquil-alquilo C1-5 y N(alquil C1-3)2

   alquilo C1-4

   o

   NR6R7 forman un anillo de cinco o seis miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente un

   nitrógeno u oxígeno como otro heteroátomo, 30 o NR6R7 forman un anillo seleccionado del grupo compuesto por:

   x, y iguales o diferentes 0, 1, 2 ó 3, 10 W NR9 o CR9R10; R8 H, OR8,1 o NR8,1R8,2, R8,1, R8,2

   iguales o diferentes, hidrógeno, COR8,1,1, CONR8,1,1R8,1,2, o alquilo C1-6;

   NR8,1R8,2

   forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro heteroátomo;

   R8,1,1, R8,1,2

   15 iguales o diferentes, hidrógeno o un alquilo C1-6, R9, R10 iguales o diferentes, eventualmente sustituido con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 o R9, R10 iguales o diferentes, hidrógeno, COR9,1, CONR9,1R9,2, SO2R9,1 o SO2NR9,1R9,2; R9,1, R9,2

   iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo

   20 C1-6 y cicloalquilo C3-8, o NR9,1R9,2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, que puede contener eventualmente oxígeno como otro heteroátomo.

   25 6. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 para usar como medicamentos.

4. 7. Uso de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas.

   30 8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a una infección bacteriana o viral u hongos o helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseco o alérgico), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1-antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares

   35 intersticiales, alveolitis, vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edemas pulmonares, neumonitis debida a diversa génesis como inducida por rayos o por aspiración o colagenosis infecciosas tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y M. Boeck.
5. 9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está selec40 cionada del grupo compuesto por rinitis alérgica, sinusitis alérgica y pólipos nasales.
6. 10. Formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5.

   45 11. Combinaciones medicamentosas que, además de uno o varios compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, contienen como otro principio activo uno o varios compuestos que están seleccionados de las clases de los betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, otros inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, H1-antihistamínicos, antagonistas de PAF e inhibidores de PI3-quinasa o combinaciones dobles o triples de ellos.
7. 12. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (I),

   H N N R4

   R1 S

   O NA

   R2 n R3

   (I)

   en los que

   A, R1 a R4 pueden tener los significados indicados en la reivindicación 1, caracterizado porque

   (a)

   un compuesto de la fórmula (II)

   O

   (II)

   , en donde R1 tiene el significado indicado, 10 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R4

   Ag

   ,

   en donde R4 tiene el significado indicado y Ag es un grupo de salida,

   y

   15 (b) el compuesto resultante de la etapa (a) de la fórmula general (III)

   OO

   (III)

   ,

   en donde R1 y R4 tienen el significado indicado,

   se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general

   , 20 en donde R2 y n tienen los significados indicados y B significa un grupo de salida, y

   (c) el compuesto resultante de la etapa (b) de la fórmula general (IV)

   O R1

   N N

   R4H

   S

   NN

   (IV)

   [R2]n

   B

   en donde R1, R2, R4 y n tienen los significados indicados y B es un grupo de salida, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general

   , 5 en donde R3 tiene el significado indicado.
8. 13. Compuestos de acuerdo con la fórmula general (IV),

   O R1

   N N

   R4H

   S

   NA

   (IV)

   [R2]n

   B

   en los que

   10 A, R1, R2, R4 y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y B es un grupo de salida, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuos, con la condición de que R1 no pueda ser metilo cuando R2 = H, B = Cl y R4 = H.