KR20090029181A

KR20090029181A - 티아졸릴-디하이드로퀴나졸린

Info

Publication number: KR20090029181A
Application number: KR1020087027076A
Authority: KR
Inventors: 트릭시 브란들; 우도 마이어; 마티아스 호프만; 슈테판 쇼이어러; 안네 티. 요에르겐센; 알렉산더 파우취; 슈테펜 브라이트펠더; 마티아스 그라우어트; 크리슈토프 횐케; 클라우스 어브; 미하엘 피퍼; 인고 프라크슈트
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2009-03-20
Also published as: US20070244104A1; IL194490A0; NZ572508A; RU2008143546A; WO2007115929A8; AU2007236043B2; EP2018385B1; ZA200807349B; AU2007236043A1; US20100145041A1; DK2018385T3; MX2008011957A; US8334378B2; TW200804402A; CA2647056A1; WO2007115929A1; ES2425051T3; EP2018385A1; CN103172589A; JP5303450B2

Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 티아졸릴-디하이드로퀴나졸린 및 이의 이성체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 티아졸릴-디하이드로퀴나졸린의 제조 방법 및 약물로서의 이의 용도에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹ 내지 R⁴ 그룹은 청구의 범위 및 명세서에서 정의한 바와 같다.

티아졸릴-디하이드로퀴나졸린, 약제학적 조성물, 포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3-키나제), 염증성 질환, 알레르기성 질환

Description

티아졸릴-디하이드로퀴나졸린{Thiazolyl-dihydroquinazolines}

본 발명은 신규한 화학식 I의 티아졸릴-디하이드로-퀴나졸린, 이의 이성체, 상기 티아졸릴-디하이드로-퀴나졸린의 제조 방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

X 및 R¹ 내지 R⁴ 그룹은 청구의 범위 및 명세서에서 정의한 바와 같다.

포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3-키나제)는 포스포이노시타이드의 이노시톨 환의 3'-위치로의 포스페이트 그룹의 전달을 촉매하는 지질 키나제의 아형이다.

이들은 다수의 세포 과정, 예를 들면, 세포 성장 및 분화 과정, 세포골격 변화의 제어 및 세포내 수송 과정의 조절에 있어서 역할을 한다[참조: Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001; 70: 535-602].

PI3-키나제는 다수의 종양, 예를 들면, 유방암, 난소암 또는 췌장 암종, 다양한 종류의 종양, 예를 들면, 대장 암종, 유방 암종 또는 폐 암종에서, 특히 자가면역 질환, 예를 들면, 크론병(Crohn's disease) 또는 류마티스성 관절염에서, 또는 심혈관계에서, 예를 들면, 심장 비대의 발생에 있어서 역할을 할 수 있다[참조: Oudit et al., Circulation. 2003 oct 28;108(17):2147-52]. PI3-키나제 조절제는 비교적 부작용이 적은 항염증 치료요법의 가능한 방법을 나타낼 수 있다[참조: Ward and Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug;3(4):426-34].

염증성 질환의 치료를 위한 PI3-키나제 억제제는 문헌에 공지되어 있다. 따라서, 국제공개공보 제WO 03/072557호에는 5-페닐티아졸 유도체가 기재되어 있고, 제WO 04/029055호에는 어닐화된(annelated) 아졸피리미딘이 기재되어 있고, 제WO 04/007491호에는 아졸리디논-비닐 연결된 벤젠 유도체가 기재되어 있다. 또한, 2개의 명세서 국제공개공보 제WO 04/052373호 및 제WO 04/056820호에는 벤즈옥사진 및 벤즈옥사진-3-온 유도체가 기재되어 있다.

본 발명의 목적은 PI3-키나제 조절제로서의 약제학적 활성으로 인하여 염증성 또는 알레르기성 질환의 치료를 위해 치료학적으로 사용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 이의 예에는 염증성 및 알레르기성 호흡기병, 염증성 및 알레르기성 피부병, 염증성 안질환, 비점막의 질환, 자가면역 반응을 포함하는 염 증성 또는 알레르기성 질병, 또는 신장 염증이 포함된다.

놀랍게도, 상기한 목적은 R¹ 내지 R⁴ 그룹이 하기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 의해 달성된다는 것이 밝혀졌다.

특히, 화학식 I의 화합물이 PI3-키나제의 억제제로서, 특히 PI3-키나제 감마의 억제제로서 작용한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 호흡기병의 치료에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.

위의 화학식 I에서,

n은 1, 2, 3 또는 4이고,

A는 CH 또는 N이고,

R¹은 수소이거나, C₁ _-4-알킬, OR¹ ^.1 및 NR¹ ^.1R¹ ^.2로 이루어진 임의로 치환된 그룹(여기서, R¹ ^.1과 R¹ ^.2는 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 C₁ _-4-알킬이거나, NR^1.1R^1.2는 추가의 N 원자를 임의로 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클이다)이고,

R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, CF₂H, CFH₂ 및 NH₂로부터 선택된 그룹이거나, -O-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬 및 C₂ _-6-알케닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이며,

R⁴는 수소, OH 또는 NH₂이거나, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₃ _-6-사이클로알킬, -N(C_1-4-알킬)₂ 및 -NH(C₁ _-4-알킬)로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,

R³은

로부터 선택된 그룹[여기서,

X는 C₁ _-6-알킬렌, C₂ _-5-알케닐렌, C₁ _-5-알키닐렌, C₃ _-7-사이클로알킬렌, C₅ _-7-사이클로알케닐렌 및 -C₁ _-4-알킬렌-C₃ _-7-사이클로알킬렌으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,

Y는 결합 또는 X이고,

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-할로알킬, C₃ _-8-사이클로알킬, C₃ _-8-사이클로알케닐, C₃ _-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_1-6-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬- 및 헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR⁶R⁷은 탄소원자 및 임의로 추가의 헤테로원자로서의 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환 또는

로부터 선택된 환(여기서, R⁵ ^.1은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-사이클로알킬, -CO-C₁ _-3-알킬 및 CONH₂로부터 선택된 그룹이다)을 형 성하거나,

R⁵ 및 R⁶은 함께, 임의로 치환되고 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 알킬렌 브릿지를 형성한다]이거나,

R³은

[여기서,

x와 y는 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며,

W는 O, NR⁹ 또는 CR⁹R¹⁰(여기서,

R⁹와 R¹⁰은 동일하거나 상이할 수 있고, OMe, CN, F, Cl 또는 Br로 임의로 치환된, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₃ _-8-사이클로알킬, C₃ _-8-사이클로알케닐, C_3-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_1-6-알킬- 및 헤테로아릴-C_1-6-알킬-로부터 선택된 그룹이거나,

R⁹와 R¹⁰은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, COR⁹ ^.1, CONR⁹ ^.1R⁹ ^.2, SO₂R⁹ ^.1 또는 SO₂NR^9.1R^9.2이고, 여기서,

R⁹ ^.1과 R⁹ ^.2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-할로알킬, C₃ _-8-사이클로알킬, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬, 아 릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C₁ _-6-알킬- 및 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR^9.1R^9.2는 함께, 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성한다)이고,

R⁸은 H, OR⁸ ^.1, NR⁸ ^.1R⁸ ^.2 또는 임의로 치환된 C₁ _-6-알킬(여기서,

R⁸ ^.1과 R⁸ ^.2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, COR⁸ ^.1.1, CONR⁸ ^.1.1R⁸ ^.1.2, SO₂NR^8.1.1R^8.1.2 또는 SO₂R⁸ ^.1.1이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-알케닐, C₃ _-6-알키닐, C₃ _-8-사이클로알킬 및 C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR⁸ ^.1R⁸ ^.2는 함께, 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,

R⁸ ^.1.1과 R⁸ ^.1.2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-사이클로알킬 및 C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR^8.1.1R^8.1.2는 함께, 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성한다)이다]이다.

제1항에 따른 화학식 IA의 화합물이 바람직하다.

위의 화학식 IA에서,

A는 CH 또는 N이고,

R¹, R³ 및 R⁴는 상기 정의한 바와 같으며,

R^2a는 F, Cl, Br, I, CN, CF₃, CF₂H, CFH₂ 및 NH₂로부터 선택된 그룹이거나, -O-C_1-4-알킬, C₁ _-4-알킬 및 C₂ _-6-알케닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.

또한, R³이 상기 정의한 바와 같고,

n이 1 또는 2이고,

R¹이 C₁ _-4-알킬 또는 NR¹ ^.1R¹ ^.2이고,

R¹ ^.1과 R¹ ^.2가 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 C₁ _-4-알킬이며,

R² 및/또는 R^2a가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, F 또는 Cl이며,

R⁴가 수소인 화학식 I 또는 IA의 화합물이 바람직하다.

또한, R¹, R², R^2a 및 R⁴가 상기 정의한 바와 같고,

R³이

로부터 선택된 그룹이며, 여기서,

X가 임의로 치환된 C₁ _-3-알킬렌이고,

R⁵, R⁶ 및 R⁷이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐, C_1-6-할로알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_3-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C₁ _-5-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-5-알킬, 헤테로사이클로알킬-C_1-5-알킬- 및 N(C₁ _-3-알킬)₂-C₁ _-4-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, NR⁶R⁷이 탄소원자 및 임의로 추가의 헤테로원자로서의 질소원자 또는 산소원자로 이루어진 5원 또는 6원 환을 형성하거나,

NR⁶R⁷이

로부터 선택된 환을 형성하고,

R⁵ ^.1이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-사이클로알킬, -CO-C_1-3-알킬 및 CONH₂로부터 선택된 그룹인 화학식 I 또는 IA의 화합물이 바람직하다.

또한, R¹, R² 및 R⁴가 상기 정의한 바와 같고,

R³이

로부터 선택된 그룹이고,

x와 y가 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1, 2 또는 3이며,

W가 NR⁹ 또는 CR⁹R¹⁰이고,

R⁸이 H, OR⁸ ^.1 또는 NR⁸ ^.1R⁸ ^.2이고,

R⁸ ^.1과 R⁸ ^.2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, COR⁸ ^.1.1, CONR⁸ ^.1.1R⁸ ^.1.2 또는 임의로 치환된 C₁ _-6-알킬이거나,

NR⁸ ^.1R⁸ ^.2가 함께, 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성하고,

R⁸ ^.1.1과 R⁸ ^.1.2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-6-알킬이고,

R⁹와 R¹⁰이 동일하거나 상이할 수 있고, OMe, CN, F, Cl 또는 Br로 임의로 치환된, C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-사이클로알킬, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬로부터 선택된 그룹이거나,

R⁹와 R¹⁰이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, COR⁹ ^.1, CONR⁹ ^.1R⁹ ^.2, SO₂R⁹ ^.1 또는 SO₂NR^9.1R^9.2이고,

R⁹ ^.1과 R⁹ ^.2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬 및 C₃ _-8-사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR⁹ ^.1R⁹ ^.2가 함께, 추가의 헤테로원자로서 산소를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물이 치료학적 이익을 제공할 수 있는, PI3-키나제의 활성이 병리에 관련되는 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 기도의 염증성 및 알레르기성 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 만성 기관지염, 세균 또는 바이러스 감염 또는 진균 또는 연충에 의해 유발된 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알레르기성), 소아 천식, 기관지확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염, 만성 부비강염, 낭포성 섬유증 또는 점액점착증, 알파-1-안티트립신 결핍증, 기침, 폐기종, 간질성 폐질환, 폐포염, 과민반응성 기도, 비강 용종, 폐부종, 다양한 원인의 폐렴, 예를 들면, 방사선 유도되거나 흡인에 의해 유발된 폐렴, 또는 감염성 폐렴, 교원질증, 예를 들면, 홍반성 루푸스, 전신성 경피증, 사르코이드증(sarcoidosis) 및 베크병(Boeck's disease)으로부터 선택된 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 피부의 염증성 및 알레르기성 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증(원형 모발 손실), 다형 삼출성 홍반(스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군), 포진상 피부염, 경피증, 백반증, 담마진(두드러기), 홍반성 루푸스, 모낭성 및 표재성 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사성 여드름, 및 기타 염증성 및 알레르기성 또는 증식성 피부병으로부터 선택된 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 눈 염증 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 다양한 종류의 결막염, 예를 들면, 진균 또는 세균 감염에 의해 유발된 결막염, 알레르기성 결막염, 과민성 결막염, 약물 유도된 결막염, 각막염 및 포도막염으로부터 선택된 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 비점막 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 알레르기성 비염, 알레르기성 부비강염 및 비강 용종으로부터 선택된 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 자가면역 반응을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루푸스, 만성 간염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염 및 류마티스성 척추 염으로부터 선택된 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 신장 염증 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 사구체신염, 간질성 신염 및 특발성 신증후군으로부터 선택된 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따라 특히 중요한 것은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제형이다.

화학식 I의 화합물을 함유하는 경구 투여되는 약제학적 제형이 바람직하다.

또한, 본 발명은

(a) 화학식 II의 화합물을 화학식

의 화합물(여기서, R⁴는 상기 정의한 바와 같고, Ag는 이탈 그룹이다)과 반응시키는 단계,

(b) 상기 (a) 단계로부터 수득된 화학식 III의 화합물을 화학식

의 화합물(여기서, R² 및 n은 상기 정의한 바와 같고, B는 이탈 그 룹이다)과 반응시키는 단계, 및

(c) 상기 (b) 단계로부터 수득된 화학식 IV의 화합물을 화학식

의 화합물(여기서, R³은 상기 정의한 바와 같다)과 반응시키는 단계

를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A, R¹ 내지 R⁴는 상기 정의한 바와 같다.

위의 화학식 II에서,

R¹은 상기 정의한 바와 같다.

위의 화학식 III에서,

R¹ 및 R⁴는 상기 정의한 바와 같다.

위의 화학식 IV에서,

R¹, R², R⁴ 및 n은 상기 정의한 바와 같고, B는 이탈 그룹이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 II의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

R¹은 상기 정의한 바와 같다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입 체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 III의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.

화학식 III

위의 화학식 III에서,

R¹ 및 R⁴는 상기 정의한 바와 같다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 IV의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.

화학식 IV

위의 화학식 IV에서,

사용된 용어 및 정의

달리 기재되어 있지 않는 한, 상기한 용어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실은 가능한 모든 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 프로필은 두 개의 이성체 그룹 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 용어 부틸은 n-부틸, 이소-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함하며, 용어 펜틸은 이소펜틸, 네오펜틸 등을 포함한다.

상기한 알킬 그룹에서, 하나 이상의 수소원자는 다른 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 이들 알킬 그룹은 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환될 수 있다. 치환체 불소 및 염소가 바람직하다. 특히 바람직한 것은 치환체 염소이다. 임의로 알킬 그룹의 모든 수소원자는 대체될 수 있다.

달리 기재되어 있지 않는 한, 사용되는 알킬 브릿지는 탄소수 4 내지 7의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹, 예를 들면, n-부틸, 이소-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸 등의 브릿지일 수 있다. n-부틸 또는 n-펜틸 브릿지가 특히 바람직하다. 상기한 알킬 브릿지에서, 1 내지 2개의 탄소원자는 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 산소 또는 황으로 임의로 대체될 수 있다.

용어 "C₁ _-6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 1 내지 6의 분지된 알킬렌 그룹 및 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미하고, 용어 "C₁ _-4-알킬렌"은 탄소수 1 내지 4의 분지된 알킬렌 그룹 및 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹이 바람직하다. 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌이 포함된다. 달리 기재되어 있지 않는 한, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌의 정의는 동일한 탄소수의 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필렌은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.

알케닐 그룹(다른 그룹의 일부인 것도 포함)의 예로는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 특히 바람직하게는 탄소수 2 내지 3의 분지된 알케닐 그룹 및 분지되지 않은 알케닐 그룹이 있으며, 단 이들은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등이 포함된다. 달리 기재되어 있지 않은 한, 상기한 용어 프로페닐, 부테닐 등은 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 부테닐은 n-부테닐, 1-메틸프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,1-디메틸에테닐, 1,2-디메틸에테닐 등을 포함한다.

상기한 알케닐 그룹에서, 달리 기재되어 있지 않는 한, 임의로 하나 이상의 수소원자는 다른 그룹으로 임의로 대체될 수 있다. 예를 들면, 이들 알킬 그룹은 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환될 수 있다. 치환체 불소 및 염소가 바람직하다. 특히 바람직한 것은 치환체 염소이다. 임의로 알케닐 그룹의 모든 수소원자는 대체될 수 있다.

용어 "C_2-6-알케닐렌"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 2 내지 6의 분지된 알케닐렌 그룹 및 분지되지 않은 알케닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C_2-4-알케닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 분지된 알킬렌 그룹 및 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹이 바람직하다. 예로는 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌 또는 헥세닐렌이 포함된다. 달리 기재되어 있지 않는 한, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌의 정의는 동일한 탄소수의 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐렌은 또한 1-메틸에테닐렌을 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.

알키닐 그룹(다른 그룹의 일부인 것도 포함)의 예로는 탄소수 2 내지 10의 분지된 알키닐 그룹 및 분지되지 않은 알키닐 그룹이 있으며, 단 이들은 하나 이상의 삼중 결합을 갖고, 예를 들면, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등, 바람직하게는 에티닐 또는 프로피닐이다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐 그룹이 바람직하다. 예에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐이 포함된다. 달리 기재되어 있지 않는 한, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1- 메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.

상기한 알키닐 그룹에서, 달리 기재되어 있지 않는 한, 하나 이상의 수소원자는 다른 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 이들 알킬 그룹은 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환될 수 있다. 치환체 불소 및 염소가 바람직하다. 특히 바람직한 것은 치환체 염소이다. 임의로 알키닐 그룹의 모든 수소원자는 대체될 수 있다.

용어 "C₂ _-6-알키닐렌"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 2 내지 6의 분지된 알키닐렌 그룹 및 분지되지 않은 알키닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C₂ _-4-알키닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 분지된 알키닐렌 그룹 및 분지되지 않은 알키닐렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌 그룹이 바람직하다. 예로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌 또는 헥시닐렌이 포함된다. 달리 기재되어 있지 않는 한, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌의 정의는 동일한 탄소수의 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐렌은 또한 1-메틸에티닐렌을 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.

사이클로알킬 그룹(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미하며, 상기한 사이클로알킬 그룹은 각각 임의로 하나 이상의 치환체를 가질 수 있거나, 벤젠 환에 어닐화될 수 있다. 또한, 사이클로알킬 그룹은, 모노사이클릭 그룹 이외에, 바이사이클릭 환 시스템, 브릿지된 환 시스템 또는 스피로사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다.

사이클로알케닐 그룹(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 탄소수 5 내지 8, 바람직하게는 탄소수 5 또는 6의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥테닐 또는 사이클로옥타디에닐이 포함된다. 또한, 사이클로알케닐 그룹은, 모노사이클릭 그룹 이외에, 바이사이클릭 환 시스템, 브릿지된 환 시스템 또는 스피로사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다.

할로알킬(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 및 염소, 특히 바람직하게는 불소로부터 선택된 할로겐 원자로 대체된, 탄소수 1 내지 6의 분지된 알킬 그룹 및 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "C_1-4-할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 상기 언급한 바와 같이 대체된, 탄소수 1 내지 4의 상응하게 분지된 알킬 그룹 및 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. C₁ _-4-할로알킬이 바람직하다. 예로는 CH₂F, CHF₂, CF₃가 포함된다.

아릴은 탄소수 6 내지 14, 바람직하게는 6 또는 10의 방향족 환 시스템, 바람직하게는 달리 기재되어 있지 않는 한 예를 들면, 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐을 의미한다.

헤테로사이클로알킬 그룹은, 정의에서 달리 기재되어 있지 않는 한, 질소, 산소 또는 황을 헤테로원자로서 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화되고 브릿지된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸라논, γ-부티로락톤, α-피란, γ-피란, 디옥솔란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 디하이드로티오펜, 티올란, 디티올란, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 테트라졸, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 테트라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판, 옥사진, 테트라하이드로옥사지닐, 이소티아졸, 피라졸리딘, 바람직하게는 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 테트라하이드로-옥사지닐을 의미하며, 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다. 환은 탄소원자를 통해, 또는 이용 가능하다면 질소원자를 통해 분자에 결합될 수 있다.

달리 기재되어 있지 않는 한, 헤테로사이클릭 환에는 케토 그룹이 제공될 수 있다. 이들의 예에는

이 포함된다.

5원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로환의 예에는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘,

이 포함된다.

헤테로아릴의 예에는 3개 이하의 탄소원자가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 이들이 방향족 시스템이 형성되도록 다수의 공액 이중결합을 함유할 수 있는, 5원 내지 10원 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환이 포함된다. 상기한 헤테로사이클은 각각 벤젠 환, 바람직하게는 벤즈이미다졸로 임의로 어닐화될 수도 있다. 헤테로아릴 환은, 달리 기재되어 있지 않는 한, 예를 들면, 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.

환은 탄소원자를 통해 또는 존재하는 경우 질소원자를 통해 분자에 결합될 수 있다. 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예는 다음과 같다:

5원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 예로는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미 딘이 포함된다.

용어 헤테로사이클릭 스피로 환("스피로")은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 10원 스피로사이클릭 환을 의미하고, 환은 탄소원자를 통해 또는 존재하는 경우 질소원자를 통해 분자에 결합될 수 있다. 달리 기재되어 있지 않은 한, 스피로사이클릭 환에는 케토 그룹이 제공될 수 있다. 예로는

이 포함된다.

용어 "임의로 치환된"은 본 발명의 범위 내에서 저분자 그룹에 의해 임의로 치환된 상기한 그룹을 의미한다. 화학적으로 의미있는 것으로 고려되는 저분자 그룹의 예로는 1개 내지 200개의 원자로 이루어진 그룹이 있다. 바람직하게는 이러한 그룹은 화합물의 약리학적 효능에 불리한 효과를 미치지 않는다.

예를 들면, 이러한 그룹은 다음을 포함할 수 있다:

ㆍ 헤테로원자로 임의로 차단되고 환, 헤테로원자 또는 다른 통상의 관능성 그룹에 의해 임의로 치환된, 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄.

ㆍ 관능성 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소원자 및 임의로 헤테로원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족 환 시스템.

ㆍ 하나 이상의 탄소 쇄에 의해 연결되고 헤테로원자에 의해 임의로 차단되며 헤테로원자 또는 다른 통상의 관능성 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 탄소 원자 및 임의로 헤테로원자로 이루어진 다수의 방향족 또는 비방향족 환 시스템.

용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물은 개별적인 광학이성체, 개별적인 에난티오머의 혼합물, 부분입체이성체 또는 라세미체 형태, 토토머 형태 뿐만 아니라 유리 염기, 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염, 예를 들면, 할로겐화수소산, 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산, 또는 유기 산, 예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산과의 산 부가염 형태로 존재할 수 있다.

A는 N 또는 CH, 바람직하게는 N일 수 있다.

치환체 R¹은 수소이거나, C₁ _-4-알킬, OR¹ ^.1 및 NR¹ ^.1R¹ ^.2로 이루어진 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된 그룹,바람직하게는 C₁ _-4-알킬 및 NR¹ ^.1R¹ ^.2로부터 선택된 그룹일 수 있다. 특히 바람직하게는 치환체 R¹은 메틸 또는 -NH-CH₃, 특히 바람직하게는 메틸이다.

치환체 R¹ ^.1과 R¹ ^.2는 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸일 수 있다.

NR¹ ^.1R¹ ^.2는 또한 추가의 N 원자를 임의로 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클일 수 있다.

치환체 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, CF₂H, CFH₂ 및 NH₂로부터 선택된 그룹, 바람직하게는 F, Cl 및 수소일 수 있거나, -O-C_1-4-알킬, C_1-4-알킬 및 C_2-6-알케닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있다.

치환체 R^2a는 F, Cl, Br, I, CN, CF₃, CF₂H, CFH₂ 및 NH₂로부터 선택된 그룹, 바람직하게는 수소, F 또는 Cl일 수 있거나, -O-C_1-4-알킬, C_1-4-알킬 및 C_2-6-알케닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있다.

치환체 R^2b는 F, Cl, Br, I, CN, CF₃, CF₂H, CFH₂ 및 NH₂로부터 선택된 그룹, 바람직하게는 수소, F 또는 Cl일 수 있거나, -O-C_1-4-알킬, C_1-4-알킬 및 C_2-6-알케닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있다.

치환체 R³은

로부터 선택된 그룹일 수 있고, 여기서,

X는 C_1-6-알킬렌, C_2-5-알케닐렌, C_1-5-알키닐렌, C_3-7-사이클로알킬렌, C_5-7-사이클로알케닐렌 및 -C₁ _-4-알킬렌-C₃ _-7-사이클로알킬렌으로부터 선택된 임의로 치환된, 바람직하게는 치환되지 않은 그룹, 바람직하게는 C₁ _-3-알킬렌이고,

Y는 결합 또는 X이다.

R³은 바람직하게는

로부터 선택된 그룹일 수 있고, 여기서,

X는 C_1-6-알킬렌, C_2-5-알케닐렌, C_1-5-알키닐렌, C_3-7-사이클로알킬렌, C_5-7-사이클로알케닐렌 및 -C_1-4-알킬렌-C_3-7-사이클로알킬렌으로부터 선택된 임의로 치환된, 바람직하게는 치환되지 않은 그룹, 바람직하게는 C_1-3-알킬렌이다.

치환체 R³은 특히 바람직하게는

의 그룹이고, 여기서,

x와 y는 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며, 바람직하게는 x는 0, 1 또는 2이고, 특히 바람직하게는 2이며, y는 2 또는 3, 바람직하게는 2이다.

W는 O, NR⁹ 또는 CR⁹R¹⁰, 바람직하게는 NR⁹ 또는 CR⁹R¹⁰일 수 있다.

치환체 R⁴는 수소, OH 또는 NH₂이거나, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₃ _-6-사이클로알킬, -N(C₁ _-4-알킬)₂ 및 -NH(C₁ _-4-알킬)로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있다.

바람직하게는 치환체 R⁴는 수소이다.

치환체 R⁵는 수소이거나, C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐, C_2-6-알키닐, C_1-6-할로알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_3-8-사이클로알케닐, C_3-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_1-6-알킬, 헤테로아릴-C_1-6-알킬- 및 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹, 바람직하게는 C_1-4-알킬 및 수소, 바람직하게는 메틸 및 수소일 수 있다.

치환체 R⁶은 수소이거나, C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐, C_2-6-알키닐, C_1-6-할로알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_3-8-사이클로알케닐, C_3-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_1-6-알킬, 헤테로아릴-C_1-6-알킬- 및 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹, 바람직하게는 수소이거나, C_1-6-알킬, C_1-6-할로알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_3-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬- 및 아릴-C_1-6-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있다.

치환체 R⁷은 수소이거나, C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐, C_2-6-알키닐, C_1-6-할로알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_3-8-사이클로알케닐, C_3-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_1-6-알킬, 헤테로아릴-C_1-6-알킬- 및 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹, 바람직하게는 수소이거나, C_1-6-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_3-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-6-알킬- 및 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있다.

NR⁶R⁷은 탄소원자 및 임의로 추가의 헤테로원자로서의 질소, 산소 또는 황 원자, 바람직하게는 질소 또는 산소 원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환, 바람직하게는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있거나, NR⁶R⁷은

로부터 선택된 환, 바람직하게는

로부터 선택된 환을 형성할 수 있고, 여기서,

R^5.1은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C_1-6-알킬, C_3-8-사이클로알킬, -CO-C_1-3-알킬 및 CONH₂로부터 선택된 그룹, 바람직하게는 수소이거나, C₁ _-3-알킬 및 C_3-6-사이클로알킬로부터 선택된 그룹이다.

치환체 R⁸은 H, OR^8.1, NR^8.1R^8.2 또는 임의로 치환된 C_1-6-알킬, 바람직하게는 H, OR⁸ ^.1 또는 NR⁸ ^.1R⁸ ^.2, 특히 바람직하게는 NR⁸ ^.1R⁸ ^.2일 수 있고, 여기서,

R⁸ ^.1과 R⁸ ^.2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, COR⁸ ^.1.1, CONR⁸ ^.1.1R⁸ ^.1.2, SO₂NR^8.1.1R^8.1.2 또는 SO₂R⁸ ^.1.1, 바람직하게는 수소일 수 있거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-알케닐, C_3-6-알키닐, C_3-8-사이클로알킬 및 C_3-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬로부터 선택된 임 의로 치환된 그룹, 바람직하게는 수소, COR⁸ ^.1.1, CONR⁸ ^.1.1R⁸ ^.1.2 또는 C₁ _-3-알킬일 수 있거나,

NR^8.1R^8.2는 함께, 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원 환, 바람직하게는 5원 또는 6원 환을 형성하고,

R⁸ ^.1.1과 R⁸ ^.1.2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-사이클로알킬 및 C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-3-알킬이거나,

NR^8.1.1R^8.1.2는 함께, 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성하고,

치환체 R⁹는 OMe, CN, F, Cl 또는 Br로 임의로 치환된, C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐, C_2-6-알키닐, C_3-8-사이클로알킬, C_3-8-사이클로알케닐, C_3-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_1-6-알킬- 및 헤테로아릴-C_1-6-알킬-로부터 선택된 그룹, 바람직하게는 C_1-6-알킬, C_3-6-사이클로알킬 및 C_3-6-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬, 특히 바람직하게는 C₅ _-6-사이클로알킬 또는 수소, COR⁹ ^.1, CONR^9.1R^9.2, SO₂R⁹ ^.1 또는 SO₂NR⁹ ^.1R⁹ ^.2일 수 있고, 여기서,

R⁹ ^.1과 R⁹ ^.2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-할로알킬, C₃ _-8-사이클로알킬, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_1-6-알킬- 및 헤테로아릴-C_1-6-알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹, 바람직하게는 수소이거나, C_1-6-알킬 및 C_3-6-사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR^9.1R^9.2는 함께, 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성한다.

치환체 R¹⁰은 OMe, CN, F, Cl 또는 Br로 임의로 치환된, C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐, C_2-6-알키닐, C_3-8-사이클로알킬, C_3-8-사이클로알케닐, C_3-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_1-6-알킬- 및 헤테로아릴-C_1-6-알킬로부터 선택된 그룹이거나, 수소, COR^9.1, CONR^9.1R^9.2, SO₂R^9.1 또는 SO₂NR^9.1R^9.2일 수 있고, 여기서,

R⁹ ^.1과 R⁹ ^.2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케 닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-할로알킬, C₃ _-8-사이클로알킬, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C₁ _-6-알킬- 및 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

특히 바람직하게는 그룹 R¹⁰은 수소이다.

이탈 그룹 A는, 예를 들면, 염소, O-C₁-C₃-알킬, 이미다졸리딘, 바람직하게는 O-C₁-C₃-알킬과 같은 이탈 그룹이다.

이탈 그룹 B는, 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐, 바람직하게는 요오드와 같은 이탈 그룹이다.

제조 방법

화학식 I의 화합물은 하기의 합성 방법(반응식 1)에 따라 제조할 수 있으며, 여기서, 화학식 I의 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 방법은 본 발명을 이러한 내용으로 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 것으로 이해해야 한다.

신규한 화학식 I의 화합물은 하기 실시예와 유사하게 제조할 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

시약의 합성

1-사이클로펜틸-4-에티닐-피페리딘

피페리딘-4-일-메탄올 5.0g(43.4mmol)을 아르곤 대기 하에 디클로로메탄 250mL에 넣고 사이클로펜타논 3.7g(44.0mmol)과 배합한다. 이어서, 나트륨 아세테이트 3.6g(44.0mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 14.0g(66.0mmol)을 첨가한다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 추출한다. 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고, 클로로포름/메탄올로 추출한다. 생성된 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 수율: 6.0g

옥살릴 클로라이드 1.1mL(13.0mmol)를 질소 대기 하에 디클로로메탄 200mL에 넣고 -78℃로 냉각시킨다. 소량의 디클로로메탄에 용해시킨 디메틸설폭사이드 1.9mL(27.3mmol)를 적가한다. 혼합물을 0.3시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 중의 상기한 중간체 2.0g(10.9mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 7.9mL(54.6mmol)를 적가한다. 냉각을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가열한다. 이어서, 물을 첨가하고, 상을 분리한다. 유기상을 탄산수소나트륨 용액(50%) 및 물로 세척하여, 건조시키고, 증발 건조시킨다. 수율: 1.1g

상기한 중간체 1.1g(6.0mmol)을 아르곤 대기 하에 메탄올 50mL에 용해시키고, 탄산칼륨 0.8g(6.0mmol)과 배합한다. 디메틸 (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스페이트 1.2g(6.2mmol)을 메탄올에 용해시키고, 혼합물에 첨가한 다음, 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물 200mL에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 수율: 0.9g

4-에티닐-1-이소프로필-피페리딘 및 1-사이클로펜틸-메틸-4-에티닐-피페리딘은 유사하게 제조한다.

3급 부틸 4-에티닐-피페리딘-1-카복실레이트

이것은 시판되는 1-Boc-4-피페리딘메탄올을 출발 물질로 하여 1-사이클로펜틸-4-에티닐-피페리딘과 유사하게 제조할 수 있다.

1-사이클로펜틸-4-에티닐-피페리딘-4-올

피페리돈-4-에틸렌아세탈 4.0g(28.0mmol)을 디클로로메탄 250mL에 넣고, 사이클로펜타논 2.4g(28.5mmol)과 배합한다. 이어서, 나트륨 아세테이트 2.3g (28.0mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 8.9g(42mmol)을 첨가한다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 추출하고, 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 수율: 5.5g

상기한 중간체 5.5g(26.0mmol)을 아세톤 10mL에 넣고, 0.1N 수성 염산 110mL와 배합한다. 반응 혼합물을 교반하면서 5시간 동안 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시킨 후, 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 클로로포름/디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 수율: 4.1g

트리메틸실릴아세틸렌 3.1mL(18.0mmol)를 -70℃에서 질소 대기 하에 무수 테트라하이드로푸란 400mL에 넣고, n-부틸리듐(헥산 중의 2.5M 용액) 12.9mL (22.4mmol)와 배합한다. 1시간 후, 상기한 중간체 3.0g(18.0mmol)을 테트라하이드로푸란 100mL에 용해시키고, 혼합물에 서서히 적가한다. 이를 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 300mL와 배합하여, 0.1시간 동안 교반한 다음, 물 500mL에 붓는다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하여, 건조시키고, 증발 건조시킨다. 수율: 3:0g

상기한 중간체 3.0g(11.0mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 4.1mL (14.0mmol)를 디클로로메탄 중에서 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척하여, 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 수율: 0.9g

4-에티닐-1-이소프로필-피페리딘-4-올은 유사하게 제조할 수 있다.

(R)-2-에티닐-피롤리딘

메탄올 40mL 중의 (R)-(+)-1-Boc-2-피롤리딘카브알데히드 4.9g(24.6mmol) 및 탄산칼륨 4.0g(29.0mmol)의 혼합물을 디메틸 (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스페이트 5.3g(27.3mmol)과 배합하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 서서히 증발시킨다. 잔류물을 에테르성 염산(1M) 3mL와 배합하고, 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 완전히 증발시킨다. 수율: 3.9g(황색 오일)

(S)-2-에티닐-피롤리딘은 (S)-(-)-1-Boc-2-피롤리딘카브알데히드를 출발 물질로 하여 유사하게 제조할 수 있다.

1-에티닐-1-메톡시-사이클로헥산

주위 온도에서 수소화나트륨(광유 중의 60%) 0.8g(20mmol)을 DMF 25mL 중의 1-에티닐사이클로헥산올 2g(16mmol)의 용액에 첨가한다. 20분 후, 메틸요오다이드 1.25mL(20mmol)를 첨가하고, 추가의 시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 얼음과 배합하고, 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시키고 증발시킨다. 남은 잔류물을 MPLC(디클로로메탄/메탄올 100:5)로 정제한다. 수율: 0.6g(투명 오일)

4-에티닐-4-메톡시-1-메틸-피페리딘 및 1-사이클로펜틸-4-에티닐-4-메톡시-피페리딘은 유사하게 제조할 수 있다.

에틸-(1- 에티닐 - 사이클로헥실 )-아민

디클로로메탄 200mL 중의 에티닐사이클로헥산올 20g(161mmol), 트리에틸아민 25mL(177mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 200mg(1.6mmol)으로 이루어진 용액을 0℃에서 아세틸 클로라이드 12.6mL(177mmol)와 배합한다. 0℃에서 5시간 후, 반응 혼합물을 물과 배합하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기상을 증발시키고, 잔류물을 MPLC(사이클로헥산/에틸 아세테이트 6:1)로 정제한다. 수율: 3g(황색 오일)

THF 5mL 중의 상기한 중간체 0.4g(2.4mmol), 에틸아민(THF 중의 2M 용액) 3.6mL(7.2mmol) 및 염화구리(I) 12mg(0.12mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화암모늄 및 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 증발시킨다. 수율: 0.15g(갈색 오일)

하기 아민은 유사하게 제조할 수 있다: 1-(1-에티닐-사이클로헥실)-피롤리딘; (1-에티닐-사이클로헥실)-디메틸아민; (1-에티닐-사이클로헥실)-이소프로필아민; 1-에티닐-사이클로헥실)-메틸아민; (1-에티닐-사이클로펜틸)-디메틸아민

N-(1-에티닐-사이클로헥실)-아세트아미드

에테르 30mL 중의 1-에티닐사이클로헥실아민 4g(32mmol)의 용액을 주위 온도에서 아세틸 클로라이드 1.1mL(15mmol)와 배합한다. 무색 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반하여, 생성된 고체를 흡인여과하고, 디에틸 에테르/디클로로메탄으로 세 척한다. 여액을 증발시키고 생성물을 무색 고체로서 수득한다. 수율: 3g

N-부트-3-이닐-N-메틸-아세트아미드는 부트-3-이닐-메틸-아민으로부터 유사하게 제조할 수 있다.

1-(1-에티닐-사이클로헥실)-3-메틸우레아

아세토니트릴 10mL 중의 1-에티닐사이클로헥실아민 1g(8mmol) 및 트리에틸아민 2mL(15mmol)의 용액을 주위 온도에서 메틸이소시아네이트 0.5g(9mmol)과 배합한다. 무색 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 탄산칼륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 증발시킨다. 수율: 1.4g(무색 고체)

1-부트-3-이닐-1,3-디메틸-우레아는 부트-3-이닐-메틸-아민으로부터 유사하게 제조할 수 있다.

1-프로프-2-이닐-1H-이미다졸

이미다졸 5g(73mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 1.3g(4mmol)을 톨루엔 200mL 및 50% 수산화나트륨 용액 150mL에 넣고 프로파르길 브로마이드 15.7mL(145mmol)를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 톨루엔 및 물로 희석시킨다. 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 2.5g

2-클로로-5-요오도-벤즈아미딘

리튬 비스-트리메틸실릴아미드(헥산 중의 1M) 374.8mL(374.8mmol)를 디에틸 에테르 300mL에 넣고, 2-클로로-5-요오도벤조니트릴 50.0g(189.8mmol)과 배합한다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 5몰 염산을 서서히 첨가한다. 이렇게 하여 형성된 침전물을 흡인여과하고 건조시킨다. 수율: 56.0g

3-클로로-5-요오도-벤즈아미딘, 2-플루오로-5-요오도-벤즈아미딘 뿐만 아니라 3-요오도-벤즈아미딘은 유사하게 제조할 수 있다.

중간체 화합물의 합성

N-(7-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -2-일)- 아세트아미드

1,3-사이클로헥산디온 112g(1.0mol)을 빙수 700mL에 현탁시키고, 0℃에서 45분 이내에 브롬 51.6mL(1.0mol)를 적가한다. 현탁액을 최대 10℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 흡인여과하고, 고체를 물 800mL 속에서 교반하여, 흡인여과하여, 물 3L로 세척하고 건조시킨다. 수득된 고체를 에탄올로부터 재결정화한다. 수율: 37g(융점: 159 내지 160℃)

티오우레아 15.5g(0.2mol)을 주위 온도에서 에탄올 200mL에 넣는다. 이 현탁액에 상기한 중간체 37.1g(0.2mol)을 배치식으로 첨가한 다음, 에탄올 60mL로 세정한다. 점차 형성되는 용액을 교반하면서 2시간 동안 환류시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 물 및 디에틸 에테르로 추출하고, 수성상을 탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만든다. 생성된 고체를 흡인여과하고, 물로 세척한 다음, 메탄올로 추출하고, 증발 건조시킨다. 수율: 22g(융점: 265 내지 268℃)

아세트산 무수물 230mL(2.4mol)를 주위 온도에서 넣고, 상기한 중간체 22g(0.13mol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류시킨다. 현탁액이 부분적으로 용액으로 된다. 얼음/염수 욕으로 냉각시킨 후, 고체를 흡인여과하고, 아세톤 150mL로 2x 달여, 흡인여과하고 건조시킨다. 수율: 25g(융점: 268 내지 272℃)

N-(6- 포밀 -7-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -2-일)- 아세트아미드

나트륨 메톡사이드 20g(0.37mol)을 디메틸포름아미드 50mL에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 100mL 중의 N-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드 21g(0.1mol)의 현탁액을 적가한다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시킨다. 에틸 포르메이트 29.9mL(0.37mol) 및 벤젠 60mL의 혼합물을 적가하고, 반응 혼합물을 또 다른 100mL의 벤젠으로 희석시킨다. 침전물이 서서히 침강되며, 0℃에서 3.5시간 동안 교반을 계속한다. 현탁액을 1몰 염산 370mL로 가수분해시키고, 침전된 고체를 흡인여과한다. 모액의 2상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 생성된 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 고체 및 추출로부터의 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다. 수율: 20g

N-[8-(2-클로로-5-요오도-페닐)-4,5-디하이드로티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]- 아세트아미드

N-(6-포밀-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드 5.0g(21.0mmol) 및 2-클로로-5-요오도-벤즈아미딘 7.3g(23.0mmol)을 160℃에서 수 시간 동안 피리딘 50mL 속에서 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 흡인여과하여, 세척하고 건조시킨다. 수율: 4.7g

다음의 중간체는 3-클로로-5-요오도-벤즈아미딘, 2-플루오로-5-요오도-벤즈 아미딘 및 3-요오도-벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 유사하게 제조할 수 있다: N-[8-(3-클로로-5-요오도-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트아미드; N-[8-(2-플루오로-5-요오도-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트아미드; N-[8-(3-요오도-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트아미드.

화학식 I의 화합물의 합성

하기 HPLC-MS 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 확인하였다:

HPLC - MS 분석

방법 A

워터스(Waters) ZMD, 알리언스(Alliance) 2690/2695 HPLC, 워터스 2700 오토샘플러, 워터스 996/2996 다이오드 어레이 검출기

다음의 이동상이 사용되었다:

A: 0.10% TFA를 갖는 물

B: 0.10% TFA를 갖는 아세토니트릴

시간(분) %A %B 유속(ml/분)

0.0 95 5 1.00

0.1 95 5 1.00

3.1 2 98 1.00

4.5 2 98 1.00

5.0 95 5 1.00

사용되는 고정상은 XTerra^® 칼럼, MS C₁₈ 2.5㎛, 4.6mm x 30mm(칼럼 온도: 25℃로 일정함)였다.

다이오드 어레이 검출은 210 내지 400nm 범위의 파장에서 수행하였다.

방법 B

워터스 ZMD, 알리언스 2690/2695 HPLC, 워터스 2700 오토샘플러, 워터스 996/2996 다이오드 어레이 검출기

다음의 이동상이 사용되었다:

A: 0.10% TFA를 갖는 물

B: 0.10% TFA를 갖는 아세토니트릴

시간(분) %A %B 유속(ml/분)

0.00 95 5 2.00

0.10 95 5 2.00

2.10 2 98 2.00

3.00 2 98 2.00

3.25 95 5 2.00

사용되는 고정상은 Merck Chromolith™ 칼럼 SpeedROD RP-18e, 4.6mm x 50mm(칼럼 온도: 25℃로 일정함)였다.

실시예 1:

N-{8-[2- 클로로 -5-(3- 메틸아미노 - 프로프 -1- 이닐 )- 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 티아졸로[4,5-h]퀴나졸린 -2-일}- 아세트아미드

N-[8-(2-클로로-5-요오드-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트아미드 1.0g(2.1mmol)을 아르곤 대기 하에 테트라하이드로푸란 50mL에 넣고, N-메틸프로파르길아민 0.6mL(9mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1mL(6mmol)와 배합한다. 혼합물이 산소를 함유하지 않도록 하고 트리페닐포스핀 팔라듐(II)-클로라이드 29mg(0.04mmol) 및 염화구리(I) 8mg(0.04mmol)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 10% 암모니아 용액과 배합하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고, 수득된 생성물을 디에틸 에테르로 연마하고 흡인여과한다. 수율: 0.27g(MH+ = 424; RT = 2.31; 방법 A)

다음의 화합물들을 유사하게 제조할 수 있다:

실시예 72) N-(8-{5-[3-(아세틸-메틸-아미노)-프로프-1-이닐]-2-클로로-페닐}-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아세트아미드

아세트산 25㎕ 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 80mg(0.25mmol)을 디클로로메탄 5mL에 넣고, 디이소프로필에틸아민 65㎕와 배합하여 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. N-{8-[2-클로로-5-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일}-아세트아미드 65mg(0.15mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액 및 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 12mg(MH+ = 466; RT = 2.70; 방법 A)

다음의 화합물들은 N-{8-[2-클로로-5-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일}-아세트아미드(실시예 1) 또는 N-{8-[5-(3-아미노-프로프-1-이닐)-2-클로로-페닐]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일}-아세트아미드(실시예 28)를 출발 물질로 하여 유사하게 제조할 수 있다.

실시예 95) N-(8-{2-클로로-5-[3-(메탄설포닐-메틸-아미노)-프로프-1-이닐]-페닐}-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아세트아미드

디클로로메탄 1mL 중의 N-{8-[2-클로로-5-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일}-아세트아미드 65mg(0.15mmol), 트리에틸아민 100㎕ 및 메탄설폰산 클로라이드 30㎕의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기상을 증발시킨다. 남은 잔류물을 에테르와 함께 교반한다. 수율: 55mg 황색 고체(MH+ = 502; RT = 2.98; 방법 A)

실시예 124) N-(8-{2-클로로-5-[3-(3-메틸-우레이도)-프로프-1-이닐]-페닐}-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아세트아미드

아세토니트릴 4mL 중의 N-{8-[5-(3-아미노-프로프-1-이닐)-2-클로로-페닐]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일}-아세트아미드 150mg(0.37mmol), 트리에틸아민 0.1mL(0.68mmol) 및 메틸이소시아네이트 40mg(0.70mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 침전된 고체를 흡인여과하고 에테르로 세척한다. 수율: 133mg 황색 고체(융점: 133℃).

다음의 화합물들은 N-{8-[2-클로로-5-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일}-아세트아미드(실시예 1)를 출발 물질로 하여 유사하게 제조할 수 있다.

실시예 132) N-{8-[2-클로로-5-(3-사이클로펜틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일}-아세트아미드

보호 가스 대기 하에서 N-[8-(2-클로로-5-요오도-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트아미드 2.0g(4.1mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.7mL를 THF 50mL에 용해시키고, 프로파르길알콜 0.7mL(11.6mmol), 트리페닐포스핀 팔라듐(II)-클로라이드 290mg(0.4mmol) 및 염화구리(I) 79mg(0.4mmol)과 배합한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 80℃로 가열한 다음 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 교반하고, 수득된 고체를 흡인여과한다. 수율: 1.7g 황색 고체.

상기 중간체 200mg(0.49mmol) 및 트리에틸아민 0.1mL를 디클로로메탄 20mL에 현탁시키고, 0℃에서 메탄설폰산 클로라이드 50㎕와 배합한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 또 다른 0.2mL의 메탄설폰산 클로라이드 및 스파튤라 팁량의 4-디메틸아미노피리딘과 배합하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 다음 반응에 직접 사용한다. 수율: 120mg 점성 황색 오일.

상기한 메탄설포네이트 중간체 60mg(0.12mmol)을 디메틸포름아미드 1mL에 용해시키고, 사이클로펜틸아민 13mg(0.15mmol)과 배합한다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 이어서, 또 다른 150mg의 사이클로펜틸아민을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 RP-HPLC로 정제한다. 수율: 22mg 담황색 고체.

실시예 155) N-[8-(2-클로로-5-피페리딘-4-일에티닐-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트아미드

N-[8-(2-클로로-5-요오도-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트아미드 2.0g(4.0mmol)을 아르곤 대기 하에 테트라하이드로푸란 50mL에 넣고, 3급-부틸 4-에티닐-피페리딘-1-카복실레이트 1.5g(7mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.5mL(3mmol)와 배합한다. 혼합물이 산소를 함유하지 않도록 하고, 트리페닐포스핀 팔라듐(II)-클로라이드 78mg(0.1mmol) 및 염화구리(I) 21mg(0.1mmol)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 배합하고, 묽은 암모니아 용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고, 상응하는 분획을 배합하여 동결건조시킨다. 수득된 중간체 생성물을 에테르성 염산 속에서 2시간 동안 교반하고, 흡인여과하여, 건조시킨다. 수율: 65mg(융점: 162℃; MH+ = 430; RT = 3.72; 방법 A)

실시예 156) N-{8-[5-(1-아세틸-피페리딘-4-일에티닐)-2-클로로-페닐]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일}-아세트아미드

아세트산 7㎕ 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 50mg(0.16mmol)을 디클로로메탄 5mL에 넣고, 디이소프로필에틸아민 32㎕와 배합하고, 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. N-[8-(2-클로로-5-피페리딘-4-일에티닐-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트아미드(실시예 155) 60mg(0.13mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액 및 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 15mg(MH+ = 506; RT = 2.87; 방법 A)

다음의 실시예들은 유사하게 제조할 수 있다:

실시예 161) N-{8-[2-클로로-5-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일에티닐)-페닐]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일}-아세트아미드

디클로로메탄 1mL 중의 N-[8-(2-클로로-5-피페리딘-4-일에티닐-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트아미드 50mg(0.11mmol), 트리에틸아민 65㎕ 및 메탄설폰산 클로라이드 15㎕의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기상을 증발시킨다. 남은 잔류물을 RP-HPLC로 정제한다. 수율: 23mg 황색 고체(MH+ = 542; RT = 3.07; 방법 A)

다음의 실시예들은 유사하게 제조할 수 있다:

실시예 165) 4-[3-(2-아세틸아미노-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-8-일)-4-클로로-페닐에티닐]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필아미드

N-[8-(2-클로로-5-피페리딘-4-일에티닐-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트아미드 50mg(0.11mmol)을 아세토니트릴 1mL에 현탁시키고, 트리에틸아민 17㎕ 및 이소프로필 이소시아네이트 22μM과 연속해서 배합한다. 황색 현탁액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 탄산칼륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 증발시키고, 잔류물을 RP-HPLC로 정제한다. 수율: 30mg 황색 고체.

다음의 실시예들은 상응하는 이소시아네이트 또는 카바모일 클로라이드를 사용하여 유사하게 제조할 수 있다:

실시예 174) N-{8-[2-클로로-5-(5-모르폴린-4-일-펜트-1-이닐)-페닐]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일}-아세트아미드

N-[8-(2-클로로-5-요오도-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트아미드 5.0g(10.4mmol)을 아르곤 대기 하에 테트라하이드로푸란 100mL에 넣고, 4-펜틴-1-올 3.5g(41.4mmol) 및 디이소프로필에틸아민 6.7mL(41.4mmol)와 배합한다. 혼합물이 산소를 함유하지 않도록 하고, 트리페닐포스핀 팔라듐(II)-클로라이드 727mg(1.0mmol) 및 염화구리(I) 197mg(1.0mmol)을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄과 함께 교반한다. 오렌지색 침전물을 흡인여과하고 건조시킨다. 수율: 5.2g

THF 40mL 중의 상기한 중간체 5.2g(10.3mmol), 트리에틸아민 3.9mL (28.1mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 40mg를 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 1.8mL(23.4mmol)와 배합하고 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 수성 암모니아 및 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기상을 활성탄을 통해 여과하여, 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 MPLC(디클로로메탄/메탄올 100:5)으로 정제한다. 수율: 2.2g 무색 오일.

DMF 1mL 중의 상기한 중간체 80mg(0.16mmol) 및 모르폴린 40mg(0.46mmol)을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 6시간 동안 70℃로 가열한다. 반응 혼합물을 추가의 후처리없이 RP-HPLC로 정제한다. 수율: 58mg 황색 고체(MH+ = 508; RT = 2.46; 방법 A)

생물학적 시험

예를 들어 언급한 화학식 I의 화합물을 PI3-키나제에 대한 친화도에 의해, 즉 600nmol/ℓ 이하의 IC₅₀ 값에 의한 시험으로 확인한다.

PI3Kγ에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해, 아래에 기재된 시험관내 키나제 검정을 사용하였다. Sf9-세포[스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 9]로부터의 Gβ₁γ₂-His 및 p101-GST/p110γ의 발현 및 정제는 이미 기술되어 있다[참조: Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317].

시험하고자 하는 화합물 10㎕를 96 웰 PVDF 필터 플레이트(0.45μM)에 배치하고 PI3Kγ 1 내지 3ng 및 Gβ₁γ₂-His 20 내지 60ng을 함유한 지질 소포(PIP₂(0.7㎍/웰) 30㎕, 포스파티딜에탄올아민(7.5㎍/웰), 포스파티딜세린(7.5㎍/웰), 스핑고미엘린(0.7㎍/웰) 및 포스파티딜콜린(3.2㎍/웰))와 함께 20분 동안 항온처리하였다. 반응 완충액(40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 1mM β-글리세로포스페이트, 1mM DTT, 7mM MgCl₂ 및 0.1% BSA; 1μM ATP 및 0.2μCi[γ-³³P]-ATP) 10㎕를 첨가하여 반응을 개시하고, 주위 온도에서 120분 동안 항온처리하였다. 진공을 적용하여 반응 용액을 필터를 통해 흡인하고, PBS 200㎕로 세척하였다. 플레이트를 50℃에서 건조시킨 후, 탑-카운트(Top-Count) 측정 장치를 사용하여 섬광 액체 50㎕를 첨가한 다음 플레이트에 남아있는 방사능을 측정하였다.

질병의 범위

화학식 I의 화합물은 치료학적 분야에서 다양한 가능한 용도를 특징으로 하는 것으로 밝혀졌다. PI3-키나제 조절제로서의 약제학적 활성으로 인해 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하게 사용되는 분야를 특별히 언급할 수 있다.

일반적으로, 이러한 분야는 PI3-키나제가 병리에 관련되는 질환, 특히 염증성 및 알레르기성 질환이다. 염증성 및 알레르기성 호흡기 질병, 위장관의 염증성 질환, 운동 기구의 염증성 질환, 염증성 및 알레르기성 피부 질환, 염증성 안질환, 비점막의 질환, 자가면역 반응을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 질병, 또는 신장 염증을 특별히 언급할 수 있다. 치료는 증상적, 순응적, 치료적 또는 예방적일 수 있다.

특별히 언급할 여지가 있는 호흡기 질병은 만성 및/또는 폐쇄성 호흡기 질병일 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이의 약리학적 특성으로 인해 다음의 질환을 감소시킬 수 있다:

ㆍ 조직 손상

ㆍ 기도의 염증

ㆍ 기관지 과민반응

ㆍ 염증의 결과로서 폐의 재건 과정

ㆍ 질환의 악화(진행).

본 발명에 따른 화합물은 만성 기관지염, 급성 기관지염, 세균 또는 바이러스 감염 또는 진균 또는 연충에 의해 유발된 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알레르기성), 소아 천식, 기관지확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염, 만성 부비강염, 낭포성 섬유증 또는 점액점착증, 알파-1-안티트립신 결핍증, 기침, 폐기종, 간질성 폐질환, 예를 들면, 폐섬유증, 석면증 및 규폐증 및 폐포염; 과민반응성 기도, 비강 용종, 폐부종, 예를 들면, 독성 폐부종 및 ARDS/IRDS, 다양한 원인의 폐렴, 예를 들면, 방사선 유도되거나 흡인에 의해 유발된 폐렴, 또는 감염성 폐렴, 교원질증, 예를 들면, 홍반성 루푸스, 전신성 경피증, 사르코이드증 또는 베크병을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 특히 바람직하다.

화학식 I의 화합물은 또한 피부 질환, 예를 들면, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증(원형 모발 손실), 다형 삼출성 홍반(스티븐스-존슨 증후군), 포진상 피부염, 경피증, 백반증, 담마진(두드러기), 홍반성 루푸스, 모낭성 및 표재성 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사성 여드름, 및 기타 염증성 또는 알레르기성 또는 증식성 피부 질환을 치료하는 데 적합하다.

또한, 화학식 I의 화합물은 자가면역 반응을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 질병, 예를 들면, 염증성 장질환, 예를 들면, 크론병 또는 궤양성 대장염; 관절염 유형의 질환, 예를 들면, 류마티스성 또는 건선성 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염 및 다른 관절염 증상 또는 다발성 경화증의 경우에 치료학적으로 사용하기에 적합하다.

화학식 I의 화합물을 함유하는 약제로 치료할 수 있는 하기의 일반적인 염증성 또는 알레르기성 질환을 또한 언급할 수 있다:

ㆍ 눈의 염증, 예를 들면, 진균 또는 세균에 의한 감염으로 유발된 다양한 종류의 결막염, 알레르기 결막염, 과민성 결막염, 약물 유도된 결막염, 각막염, 포도막염.

ㆍ 비점막의 질환, 예를 들면, 알레르기성 비염/부비강염 또는 비강 용종.

ㆍ 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들면, 전신 홍반성 루푸스, 만성 간염, 신장 염증, 예를 들면, 사구체신염, 간질성 신염 또는 특발성 신증후군.

약리학적 활성을 기초로 하여 화학식 I의 화합물을 함유하는 약물로 치료할 수 있는 다른 질환에는 독성 또는 패혈증성 쇼크 증후군, 죽상경화증, 중이 감염(중이염), 심장 비대, 심기능저하, 뇌졸중, 허혈성 재관류 손상 또는 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 파킨슨병 또는 알츠하이머병이 포함된다.

병용물

화학식 I의 화합물은 그 자체로 사용하거나, 화학식 I의 다른 활성 물질과 병용하여 사용할 수 있다. 경우에 따라, 화학식 I의 화합물은 W와 병용하여 사용할 수도 있으며, 여기서 W는 약리학적 활성 물질을 나타내며, (예를 들면) 베타모방제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제, 바람직하게는 PI3-키나제 억제제로부터 선택된다. 또한, W의 이중 또는 삼중 병용물을 화학식 I의 화합물과 병용할 수 있다. W의 병용물은, 예를 들면, 다음과 같다:

- W는 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제로부터 선택된 활성 물질과 병용된 베타모방제를 나타내고,

- W는 베타모방제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제로부터 선택된 활성 물질과 병용된 항콜린제를 나타내며,

- W는 PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제로부터 선택된 활성 물질과 병용된 코르티코스테로이드를 나타내고,

- W는 EGFR-억제제 및 LTD4-길항제로부터 선택된 활성 물질과 병용된 PDE4-억제제를 나타내며,

- W는 LTD4-길항제와 병용된 EGFR-억제제를 나타낸다.

베타모방제로서 사용되는 화합물은 바람직하게는 알부테롤, 아르포모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 바록사테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 말부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 소테레놀, 설폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤, 진테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 및 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의

- 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드,

- 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온,

- 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론,

- 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올,

- 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올,

- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올,

- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올,

- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올,

- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올,

- 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온,

- 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올,

- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-펜옥시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-펜옥시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-펜옥시)-부티르산,

- 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및

- 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올로부터 선택된 화합물이다. 본 발명에 따르면, 베타모방제의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용되는 항콜린제는 바람직하게는 티오트로피움염, 바람직하게는 브로마이드염, 옥시트로피움염, 바람직하게는 브로마이드염, 플루트로피움염, 바람직하게는 브로마이드염, 이프라트로피움염, 바람직하게는 브로마이드염, 글리코피로니움염, 바람직하게는 브로마이드염, 트로스피움염, 바람직하게는 클로라이드염, 톨테로딘으로부터 선택된 화합물이다. 상기 언급한 염에서, 양이온은 약리학적 활성 성분이다. 음이온으로서, 상기 언급한 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있으며, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 짝이온으로서 바람직하다. 모든 염들 중에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.

다른 명시된 화합물은 다음과 같다:

- 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,

- 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,

- 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 사이클로프로필트로핀 벤질레이트-메토브로마이드,

- 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,

- 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 사이클로트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 사이클로트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 사이클로트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 메틸 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,

- 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-디플루오르메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드 및

- 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드.

코르티코스테로이드로는, 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 덱사메타손, 베타메타손, 데플라자코트, RPR-106541, NS-126, ST-26, 및 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의

- (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트,

- (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및

- 에티프레드놀-디클로로아세테이트로부터 선택된 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 스테로이드에 대한 모든 언급은 존재할 수 있는 이의 모든 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 언급을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 이의 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.

사용할 수 있는 PDE4 억제제는 바람직하게는 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(킬로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 및 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의

- N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드,

- (-)p-[(4aR^*,10bS^*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드,

- (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈,

- 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈,

- 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산],

- 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)사이클로헥산-1-온,

- 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올],

- (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,

- (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,

- 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및

- 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된 화합물이다. 본 발명에 따르면, 베타모방제의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용되는 LTD4-길항제는 바람직하게는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 및 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의

- 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)-메틸사이클로프로판-아세트산,

- 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로-티에노[3,2-b]피리딘-5-yI)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로필)티오)메틸)사이클로프로판-아세트산 및

- [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]-아세트산으로부터 선택된 화합물이다. 본 발명에 따르면, 베타모방제의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다. LTD4-길항제가 임의로 형성할 수 있는 염 또는 유도체는, 예를 들면, 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.

사용할 수 있는 EGFR-억제제는 바람직하게는 세툭시맵, 트라스투주맵, ABX-EGF, Mab ICR-62, 및 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로o[2,3-d]피리미딘,

- 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린,

- 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시- 퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린으로부터 선택된 화합물이다. 본 발명에 따르면, 바람직한 베타모방제의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용되는 도파민 효능제는 바람직하게는 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수리드, 퍼골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피리놀, 탈리펙솔, 테글리드 및 비오잔으로부터 선택된 화합물이다. 본 발명에 따르면, 바람직한 베타모방제의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용할 수 있는 H1-항히스타민은 바람직하게는 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미조라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니라민, 페니라민, 독실아민, 클로르페녹사민, 디멘하이드레이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데스로라티딘 및 메클로진으로부터 선택된 화합물이다. 본 발명에 따르면, 바람직한 베타모방제의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용되는 PAF-길항제는 바람직하게는 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의

- 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 및

- 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀으로부터 선택된 화합물이다. 본 발명에 따르면, 바람직한 베타모방제의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용되는 PI3-키나제-δ-억제제는 바람직하게는 IC87114, 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-클로로페닐)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-o-일메틸)-6-브로모-3-(2-클로로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-o-일메틸)-3-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-6-클로로-3-(2-클로로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-o-일메틸)-5-클로로-3-(2-클로로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-8-클로로-3-(2-클로로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-비페닐-2-일-5-클로로-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-3 H-퀴나졸린-4-온; 3-비페닐-2-일-5-클로로-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-6,7-디메톡시-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 6-브로모-3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-8-트리플루오로메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-벤조[g]퀴나졸린-4-온; 6-클로로-3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 8-클로로-3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-7-니트로-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-6-하이드록시-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-6,7-디플루오로-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-이소프로필페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-클로로-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-사이클로프로필-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 3-사이클로프로필메틸-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-사이클로프로필메틸-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-사이클로프로필메틸-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-펜에틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-5-메틸-3-펜에틸-3H-퀴나졸린-4-온; 3-사이클로펜틸-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-사이클로펜틸-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 3-메틸-4-[5-메틸-4-옥소-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조산; 3-사이클로프로필-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-사이클로프로필-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-(4-니트로벤질)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-사이클로헥실-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-사이클로헥실-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-사이클로-헥실-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-(E-2-페닐사이클로프로필)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-[(9H-푸린-6-일아미노)메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)메틸]-3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-[(9H-푸린-6-일아미노)메틸]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)메틸]-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[(2-플루오로-9H-푸린-6-일아미노)메틸]-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; (2-클로로페닐)-디메틸아미노-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 5-(2-벤질옥시에톡시)-3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸 6-아미노푸린-9-카복실레이트; N-[3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-2-(9H-푸린-6-일설파닐)-아세트아미드; 2-[1-(2-플루오로-9H-푸린-6-일아미노)에틸]-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-디메틸아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-푸린-7-일메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-푸린-9-일메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(아미노-디메틸아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(7-메틸-7H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-4-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-푸린-7-일메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-푸린-9-일메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(9-메틸-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1.5-a]피리미딘-7-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(2-메틸설파닐-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-하이드록시-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-o-톨릴-2-(H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-6-클로로-푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-7-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(7-아미노-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일-메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(7-아미노-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-1-일-메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노-9H-푸린-2-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-6-에틸아미노-피리미딘-4-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(3-아미노-5-메틸설파닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(5-아미노-3-메틸설파닐-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(6-메틸아미노푸린-9-일메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-벤질아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2,6-디아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 3-이소부틸-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; N-{2-[5-메틸-4-옥소-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-4H-퀴나졸린-3-일]-페닐}-아세트아미드; 5-메틸-3-(E-2-메틸-사이클로헥실)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[5-메틸-4-옥소-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조산; 3-{2-[(2-디메틸아미노에틸)메틸아미노]페닐}-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-메톡시-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-벤질-5-메톡시-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-벤질옥시페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(1-(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)에틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)프로필]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(1-(2-플루오로-9H-푸린-6-일아미노)프로필)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(1-(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)프로필)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-벤질옥시-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-{2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-에톡시)-페닐}-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-(2-프로프-2-이닐옥시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-(1-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-페녹시}-아세트아미드; 5-클로로-3-(3,5-디플루오로-페닐)-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-3H-퀴나졸린-4-온; 3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2,6-디플루오로-페닐)-5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-3H-퀴나졸린-4-온; 6-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-페닐-2-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 3-{2-[(2]-디에틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-페닐)-5-메틸-2-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-3-(2-플루오로-페닐)-2-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-2-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-3-(2-클로로-페닐)-2-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[1-(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-5-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물이다.

제형

본 발명에 따른 화합물은 경구, 경피, 흡입, 비경구 또는 설하 경로로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 통상적인 제제, 예를 들면, 불활성 약제학적 담체 및 유효량의 활성 물질로 본질적으로 이루어진 조성물, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 캡슐제, 로겐지제, 산제, 용제, 현탁제, 에멀젼, 시럽제, 좌제, 경피 시스템 등 속의 활성 성분으로서 존재한다. 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 경구 투여의 경우 0.1 내지 5,000mg/용량, 바람직하게는 1 내지 500mg/용량, 보다 바람직하게는 5 내지 300mg/용량이고, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여의 경우 0.001 내지 50mg/용량, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/용량이다. 흡입의 경우, 본 발명에 따르면, 활성 물질 0.01 내지 1.0%, 바람직하게는 0.1 내지 0.5%를 함유하는 용액이 적합하다. 흡입에 의한 투여를 위해, 분말, 에탄올성 용액 또는 수용액의 사용이 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 주입용 용액으로서, 바람직하게는 생리학적 식염수 또는 영양 식염수 용액으로 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 그 자체로 또는 본 발명에 따른 다른 활성 물질과 병용하여, 임의로 또한 다른 약리학적 활성 물질과 병용하여 사용할 수 있다. 적합한 제형에는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 용제, 시럽제, 에멀젼 또는 분산성 산제가 포함된다. 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석 및/또는 지연 방출을 위한 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 상응하는 정제를 수득할 수 있다. 정제는 또한 수 개의 층을 포함할 수 있다.

상응하게, 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복시켜 피복 정제를 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 비상용성을 방지하기 위해, 코어는 또한 여러 층들로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 피복은 지연 방출을 성취하기 위해, 가능하게는 정제에 대해 상기 언급된 부형제를 사용하여 여러 층들로 이루어질 수 있다.

본 발명에 따른 활성 물질 또는 이의 병용물을 함유하는 시럽제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향미 증진제, 예를 들면, 향미제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 추가로 함유할 수 있다. 이들은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 습윤제, 예를 들면, 지방산 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.

주사용 용액은, 예를 들면, 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트, 또는 안정제, 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염을 첨가함으로써 일반적인 방식으로 제조하여, 주사 바이알 또는 앰풀로 옮긴다.

하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 병용물을 함유하는 캡슐은, 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 포장하여 제조할 수 있다.

적합한 좌제는, 예를 들면, 당해 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.

치료학적으로 효과적인 1일 용량은 성인의 경우 1 내지 2,000mg, 바람직하게는 10 내지 500mg이다.

하기의 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.

약제학적 제형의 실시예

A) 정제 정제당

활성 물질 100mg

락토즈 140mg

옥수수 전분 240mg

폴리비닐피롤리돈 15mg

마그네슘 스테아레이트 5 mg

500mg

미세하게 분쇄된 활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 선별한 다음, 물 속의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤시키고, 혼련하고, 습윤 상태로 과립화시킨 다음, 건조시킨다. 과립물, 잔량의 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 선별하고 함께 혼합한다. 혼합물을 압축하여 적합한 형태 및 크기의 정제를 형성한다.

B) 정제 정제당

활성 물질 80mg

옥수수 전분 190mg

락토즈 55mg

미세결정성 셀룰로오즈 35mg

폴리비닐피롤리돈 15mg

나트륨-카복시메틸 전분 23mg

마그네슘 스테아레이트 2 mg

400mg

미세하게 분쇄된 활성 물질, 옥수수 전분 일부, 락토즈, 미세결정성 셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 선별하고, 잔량의 옥수수 전분 및 물과 함께 처리하여 과립물을 형성한 다음, 이를 건조시키고 선별한다. 나트륨-카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합하며, 혼합물을 압축하여 적합한 크기의 정제를 형성한다.

C) 피복 정제 피복 정제당

활성 물질 5mg

옥수수 전분 41.5mg

락토즈 30mg

폴리비닐피롤리돈 3mg

마그네슘 스테아레이트 0.5 mg

80mg

활성 물질,　옥수수 전분,　락토즈　및 폴리비닐피롤리돈을 완전히　혼합하고 물로 습윤시킨다. 습윤 덩어리를 메쉬 크기가 1mm인 스크린을 통해 밀어넣고, 45℃에서　건조시킨 다음, 과립물을 동일한 스크린을 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후, 직경 6mm의 볼록 정제 코어를 타정기에서 압축한다. 이렇게 제조된 정제 코어를 본질적으로 당과 활석으로 이루어진 피복물을 사용하여 공지된 방식으로 피복시킨다.　완성된 피복 정제를 왁스로 광택낸다.

D) 캡슐 캡슐당

활성 물질 50mg

옥수수 전분 268.5mg

마그네슘 스테아레이트 1.5 mg

320mg

물질 및 옥수수 전분을 혼합하고 물로 습윤시킨다. 습윤 덩어리를 선별하고 건조시킨다.　건조 과립물을 선별하고 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.　가공된 혼합물을 1호 경질 젤라틴 캡슐로 포장한다.

E) 앰풀 용액

활성 물질 50mg

염화나트륨 50mg

주사용수 5mL

활성 물질을 이의 자신의 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고 염화나트륨을 첨가하여 이를 등장성으로 만든다. 수득된 용액을 피로겐(pyrogen)을 함유하지 않도록 여과시키고 여액을 무균 조건 하에 앰풀로 옮긴 후, 멸균시키고 융합으로 밀봉한다. 앰풀은 활성 물질 5mg, 25mg 및 50mg을 함유한다.

F) 좌제

활성 물질 50mg

고체 지방 1650 mg

1700mg

경질 지방을 용융시킨다. 40℃에서, 분쇄된 활성 물질을 균일하게 분산시킨다. 이를 38℃로 냉각시키고 약간 차가운 좌제 금형에 붓는다.

G) 경구 현탁액

활성 물질 50mg

하이드록시에틸셀룰로오즈 50mg

소르브산 5mg

소르비톨(70%) 600mg

글리세롤 200mg

향미제 15mg

물 첨가 5mL

증류수를 70℃로 가열한다. 하이드록시에틸-셀룰로오즈를 교반하면서 증류수에 용해시킨다. 소르비톨 용액 및 글리세롤을 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 주위 온도에서, 소르브산, 향미제 및 물질을 첨가한다. 현탁액으로부터 공기를 제거하기 위해, 이를 교반하면서 배기시킨다.

Claims

임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A는 CH 또는 N이고,

n은 1, 2, 3 또는 4이고,

R¹은 수소이거나, C_1-4-알킬, OR^1.1 및 NR^1.1R^1.2로 이루어진 임의로 치환된 그룹(여기서, R¹ ^.1과 R¹ ^.2는 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 C₁ _-4-알킬이거나, NR^1.1R^1.2는 추가의 N 원자를 임의로 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클이다)이고,

R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, CF₂H, CFH₂ 및 NH₂로부터 선택된 그룹이거나, -O-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬 및 C₂ _-6-알케닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이며,

R⁴는 수소, OH 또는 NH₂이거나, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₃ _-6-사이클로알킬, -N(C_1-4-알킬)₂ 및 -NH(C₁ _-4-알킬)로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,

R³은

로부터 선택된 그룹[여기서,

X는 C_1-6-알킬렌, C_2-5-알케닐렌, C_1-5-알키닐렌, C_3-7-사이클로알킬렌, C_5-7-사이클로알케닐렌 및 -C₁ _-4-알킬렌-C₃ _-7-사이클로알킬렌으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,

Y는 결합 또는 X이고,

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-할로알킬, C₃ _-8-사이클로알킬, C₃ _-8-사이클로알케닐, C₃ _-7-사이클 로알킬-C₁ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_1-6-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬- 및 헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR⁶R⁷은 탄소원자 및 임의로 추가의 헤테로원자로서의 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환 또는

로부터 선택된 환(여기서, R^5.1은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C_1-6-알킬, C₃ _-8-사이클로알킬, -CO-C₁ _-3-알킬 및 CONH₂로부터 선택된 그룹이다)을 형성하거나,

R⁵ 및 R⁶은 함께, 임의로 치환되고 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 알킬렌 브릿지를 형성한다]이거나,

R³은
[여기서,

x와 y는 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며,

W는 O, NR⁹ 또는 CR⁹R¹⁰(여기서,

R⁹와 R¹⁰은 동일하거나 상이할 수 있고, OMe, CN, F, Cl 또는 Br로 임의로 치환된, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₃ _-8-사이클로알킬, C₃ _-8-사이클로알케닐, C_3-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_7-11-알킬-(아릴-C₁ _-6-알킬) 및 헤테로아릴-C₆ _-10-알킬-(헤테로아릴-C₁ _-6-알킬)로부터 선택된 그룹이거나,

R⁹와 R¹⁰은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, COR⁹ ^.1, CONR⁹ ^.1R⁹ ^.2, SO₂R⁹ ^.1 또는 SO₂NR^9.1R^9.2이고, 여기서,

R⁹ ^.1과 R⁹ ^.2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-할로알킬, C₃ _-8-사이클로알킬, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_1-6-알킬- 및 헤테로아릴-C_1-6-알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR^9.1R^9.2는 함께, 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성한다)이고,

R⁸은 H, OR⁸ ^.1, NR⁸ ^.1R⁸ ^.2 또는 임의로 치환된 C₁ _-6-알킬(여기서,

R⁸ ^.1과 R⁸ ^.2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, COR⁸ ^.1.1, CONR⁸ ^.1.1R⁸ ^.1.2, SO₂NR^8.1.1R^8.1.2 또는 SO₂R⁸ ^.1.1이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-알케닐, C₃ _-6-알키닐, C₃ _-8-사이클로알킬 및 C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR^8.1R^8.2는 함께, 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,

R⁸ ^.1.1과 R⁸ ^.1.2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-사이클로알킬 및 C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR^8.1.1R^8.1.2는 함께, 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성한다)이다]이다.
제1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물.

화학식 IA

위의 화학식 IA에서,

A, R¹, R³ 및 R⁴는 제1항에서 정의한 바와 같고,

R^2a는 F, Cl, Br, I, CN, CF₃, CF₂H, CFH₂ 및 NH₂로부터 선택된 그룹이거나, -O-C_1-4-알킬, C₁ _-4-알킬 및 C₂ _-6-알케닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R³이 제1항에서 정의한 바와 같고,

n이 1 또는 2이고,

R¹이 C₁ _-4-알킬 또는 NR¹ ^.1R¹ ^.2이고,

R¹ ^.1과 R¹ ^.2가 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 C₁ _-4-알킬이며,

R² 및/또는 R^2a가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, F 또는 Cl이며,

R⁴가 수소인 화합물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,

R¹, R² 및 R⁴가 제1항에서 정의한 바와 같고,

R³이

로부터 선택된 그룹이며,

X가 임의로 치환된 C₁ _-3-알킬렌이고,

R⁵, R⁶ 및 R⁷이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐, C_1-6-할로알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_3-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴-C_1-5-알킬, 헤테로아릴-C_1-5-알킬, 헤테로사이클로알킬-C_1-5-알킬- 및 N(C₁ _-3-알킬)₂-C₁ _-4-알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR⁶R⁷이 탄소원자 및 임의로 추가의 헤테로원자로서의 질소원자 또는 산소원자로 이루어진 5원 또는 6원 환을 형성하거나,

NR⁶R⁷이

로부터 선택된 환을 형성하고,

R⁵ ^.1이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-사이클로알킬, -CO-C_1-3-알킬 및 CONH₂로부터 선택된 그룹인 화합물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,

R¹, R² 및 R⁴가 제1항에서 정의한 바와 같고,

R³이
의 그룹이고,

x와 y가 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1, 2 또는 3이며,

W가 NR⁹ 또는 CR⁹R¹⁰이고,

R⁸이 H, OR⁸ ^.1 또는 NR⁸ ^.1R⁸ ^.2이고,

R⁸ ^.1과 R⁸ ^.2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, COR⁸ ^.1.1, CONR⁸ ^.1.1R⁸ ^.1.2 또는 임의로 치환된 C₁ _-6-알킬이거나,

NR⁸ ^.1R⁸ ^.2가 함께, 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성하고,

R⁸ ^.1.1과 R⁸ ^.1.2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-6-알킬이고,

R⁹와 R¹⁰이 동일하거나 상이할 수 있고, OMe, CN, F, Cl 또는 Br로 임의로 치환된, C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-사이클로알킬 및 C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬로부터 선택된 그룹이거나,

R⁹와 R¹⁰이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, COR⁹ ^.1, CONR⁹ ^.1R⁹ ^.2, SO₂R⁹ ^.1 또는 SO₂NR^9.1R^9.2이고,

R⁹ ^.1과 R⁹ ^.2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, C₁ _-6-알킬 및 C₃ _-8-사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,

NR^9.1R^9.2가 함께, 추가의 헤테로원자로서 산소를 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성하는 화합물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화합물.
치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물이 치료학적 이익을 제공할 수 있는, PI3-키나제의 활성이 병리에 관련되는 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제7항에 있어서, 질환이 기도의 염증성 및 알레르기성 질환임을 특징으로 하는 용도.
제7항 또는 제8항에 있어서, 질환이 만성 기관지염, 급성 기관지염, 세균 또는 바이러스 감염 또는 진균 또는 연충에 의해 유발된 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알레르기성), 소아 천식, 기관지확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염, 만성 부비강염, 낭포성 섬유증 또는 점액점착증, 알파-1-안티트립신 결핍증, 기침, 폐기종, 간질성 폐질환, 폐포염, 과민반응성 기도, 비강 용종, 폐부종, 다양한 원인의 폐렴, 예를 들면, 방사선 유도되거나 흡인에 의해 유발된 폐렴, 또는 감염성 폐렴, 교원질증, 예를 들면, 홍반성 루푸스, 전신성 경피증, 사르코이드증(sarcoidosis) 및 베크병(Boeck's disease)으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
제7항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 피부의 염증성 및 알레르기성 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
제7항 또는 제10항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증(원형 모발 손실), 다형 삼출성 홍반(스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군), 포진상 피부염, 경피증, 백반증, 담마진(두드러기), 홍반성 루푸스, 모낭성 및 표재성 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사성 여드름, 및 기타 염증성 및 알레르기성 또는 증식성 피부 질환으로부터 선택된 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
제7항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 눈의 염증과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
제7항 또는 제12항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 다양한 종류의 결막의 염증(결막염), 예를 들면, 진균 또는 세균 감염에 의해 유발된 결막염, 알레르기성 결막염, 과민성 결막염, 약물 유도된 결막염, 각막염 및 포도막염으로부터 선택된 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
제7항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 비점막 질환과 관련됨을 특징으로 하 는 용도.
제7항 또는 제14항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 알레르기성 비염, 알레르기성 부비강염 및 비강 용종으로부터 선택된 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
제7항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 자가면역 반응을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 상태와 관련됨을 특징으로 하는 용도.
제7항 또는 제16항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루푸스, 만성 간염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염 및 류마티스성 척추염으로부터 선택된 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
제7항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 신장 염증과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
제7항 또는 제18항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 사구체신염, 간질성 신염 및 특발성 신증후군으로부터 선택된 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 약 제학적 제형.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 제20항에 따른 경구 투여되는 약제학적 제형.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 하나 이상의 화합물 이외에, 추가의 활성 물질로서, 베타모방제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 기타 PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이들의 이중 또는 삼중 병용물을 함유하는 약제 병용물.
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식
의 화합물(여기서, R⁴는 제1항에서 정의한 바와 같고, Ag는 이탈 그룹이다)과 반응시키는 단계,

(b) 상기 (a) 단계로부터 수득된 화학식 III의 화합물을 화학식
의 화합물(여기서, R² 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, B는 이탈 그룹이다)과 반응시키는 단계, 및

(c) 상기 (b) 단계로부터 수득된 화학식 IV의 화합물을 화학식
의 화합물(여기서, R³은 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시키는 단계

를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A, R¹ 내지 R⁴는 제1항에서 정의한 바와 같다.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

R¹은 제1항에서 정의한 바와 같다.

화학식 III

위의 화학식 III에서,

R¹ 및 R⁴는 제1항에서 정의한 바와 같다.

화학식 IV

위의 화학식 IV에서,

R¹, R², R⁴ 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, B는 이탈 그룹이다.
임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 II의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

R¹은 제1항에서 정의한 바와 같다.
임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 III의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염.

화학식 III

위의 화학식 III에서,

R¹ 및 R⁴는 제1항에서 정의한 바와 같다.
임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 IV의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염.

화학식 IV

위의 화학식 IV에서,

A, R¹, R², R⁴ 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, B는 이탈 그룹이며,

단, R²가 H이고 B가 Cl이며 R⁴가 H인 경우, R¹은 메틸일 수 없다(국제공개공보 제WO 2006040279(D5)호 제267면 실시예 383으로 인해 삽입된 비청구).