CN101460505A

CN101460505A - 噻唑基-二氢-喹唑啉

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Publication number: CN101460505A
Application number: CNA2007800207880A
Authority: CN
Inventors: 特里克西·布兰德尔; 尤多·梅尔; 马赛厄斯·霍夫曼; 斯蒂芬·朔伊勒; 安妮·T·乔尔根森; 亚历山大·波奇; 斯蒂芬·布雷特费尔德; 马赛厄斯·格劳尔特; 克里斯托夫·霍恩科; 克劳斯·厄尔布; 迈克尔·皮珀; 英戈·普拉格斯特
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2009-06-17
Anticipated expiration: 2027-03-27
Also published as: AU2007236043A1; IL194490A0; WO2007115929A8; CN101460505B; JP5303450B2; CN103172589A; US20070244104A1; ZA200807349B; EP2018385A1; EP2018385B1; WO2007115929A1; US20100145041A1; US7691868B2; CA2647056A1; BRPI0710575A2; TW200804402A; ES2425051T3; JP2009532413A; DK2018385T3; MX2008011957A

Abstract

本发明涉及新的通式(I)的噻唑基－二氢－喹唑啉，其中基团R¹至R⁴均如权利要求与说明书中所定义，及其异构体。本发明还涉及制备所述噻唑基－二氢－喹唑啉的方法，及其作为药物的用途。

Description

噻唑基-二氢-喹唑啉

本发明涉及新的通式(I)噻唑基-二氢-喹唑啉

其中X与基团R¹至R⁴均具有权利要求与说明书中所给的意义，其异构体，以及制备这些噻唑基-二氢-喹唑啉(thiazolyl-dihydroquinazoline)的方法，及其作为药物组合物的用途。

发明背景

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)为脂质激酶的亚族，该脂质激酶催化磷酸根基团向至磷酸肌醇的肌醇环的3’-位置转移。

它们参与许多细胞过程，如细胞生长与分化过程、细胞骨骼改变的控制以及胞内转运过程的调节(Vanhaesebroeck等人，Annu Rev Biochem.2001；70：535-602)。

在许多肿瘤中，例如乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌，在肿瘤类型中，例如结肠、乳房或肺脏的癌瘤，但特别是在自身免疫疾病中，例如节段性回肠炎或类风湿性关节炎，或在心血管系统中，例如在心脏肥大的发生上，PI3-激酶可参与其中(Oudit等人，Circulation.2003年10月28日；108(17)：2147-52)。PI3-激酶调节剂可代表一种具有相对较少副作用的消炎治疗的可能方法(Ward和Finan，Curr Opin Pharmacol.2003年8月；3(4)：426-34)。

用于治疗炎性疾病的PI3-激酶抑制剂是文献上已知的。因此，WO03/072557公开了5-苯基噻唑衍生物，WO 04/029055公开了增环的唑嘧啶类，以及WO 04/007491公开了唑烷酮-乙烯基连结的苯衍生物。此外，两份专利说明书WO 04/052373和WO 04/056820公开了苯并噁嗪与苯并噁嗪-3-酮衍生物。

本发明的目的是提供新化合物，由于其作为PI3-激酶调节剂的药物活性，故其可于治疗上用于治疗炎性或过敏性疾病。这些疾病的实例包括炎性与过敏性呼吸道疾病、炎性与过敏性皮肤病、炎性眼睛疾病、鼻粘膜疾病、涉及自身免疫反应的炎性或过敏性疾病或肾脏发炎。

发明内容

令人吃惊的是，现已发现上述问题通过式(I)化合物来解决，其中基团R¹至R⁴具有本文中所给的意义。

具体地，已经发现式(I)化合物用作PI3-激酶的抑制剂，特别是作为PI3-激酶γ的抑制剂。因此，根据本发明的化合物可用于例如治疗呼吸道疾病。

因此，本发明涉及通式(I)化合物

其中

n 表示1、2、3、4，

A 表示CH或N，

R¹ 表示氢或任选取代的基团，该基团包括C_1-4-烷基、OR^1.1和NR^1.1R^1.2；

R^1.1、R^1.2 其可相同或不同，表示H或C_1-4-烷基；

或

NR^1.1R^1.2 表示5-至6-元杂环，任选含有其它的N原子；

R² 其可相同或不同，表示氢，或

选自F、Cl、Br、I、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂和NH₂；

或

任选被取代的选自下列的基团：-O-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基和C_2-6-烯基；

R⁴ 表示氢、OH、NH₂，或

任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_3-6-环烷基、-N(C_1-4-烷基)₂和-NH(C_1-4-烷基)；

R³ 选自以下的基团：

和

其中

X 表示任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-亚烷基、C_2-5-亚烯基、C_1-5-亚炔基、C_3-7-亚环烷基、C_5-7-亚环烯基和-C_1-4-亚烷基-C_3-7-亚环烷基；

Y 表示化学键或X；

R⁵、R⁶、R⁷其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、螺环(spiro)、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基-和杂环烷基-C_1-6-烷基，

或

NR⁶R⁷形成由碳原子和任选地氮、氧或硫原子作为其他杂原子所组成的5-、6-或7-元环，或选自下列环：

和

其中

R^5.1 其可相同或不同，表示氢或选自C_1-6烷基、C_3-8-环烷基、-CO-C_1-3-烷基和CONH₂的基团；

或

R⁵和R⁶ 一起形成饱和的或不饱和的亚烷基桥，其任选被取代，且任选含有另外的氮、氧或硫原子；

或R³ 等于

其中

x、y 其可相同或不同，表示0、1、2、3、4或5；

W 表示O、NR⁹或CR⁹R¹⁰；

R⁸ 表示H、OR^8.1、NR^8.1R^8.2或任选取代的C_1-6-烷基；

R^8.1、R^8.2 其可相同或不同，表示氢、COR^8.1.1、CONR^8.1.1R^8.1.2、SO₂NR^8.1.1R^8.1.2或SO₂R^8.1.1，

或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_3-6-烯基、C_3-6-炔基、C_3-8-环烷基和C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基，或

NR^8.1R^8.2 一起形成5-、6-或7-元环，其任选包含另外的杂原子；

R^8.1.1、R^8.1.2 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基和C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基，或

NR^8.1.1R^8.1.2 一起形成5-或6-元环，其任选包含另外的杂原子；

R⁹、R¹⁰ 其可相同或不同，表示任选被OMe、CN、F、Cl或Br取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、螺环、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-和杂芳基-C_1-6-烷基-；或

R⁹、R¹⁰ 其可相同或不同，表示氢、COR^9.1、CONR^9.1R^9.2、SO₂R^9.1或

SO₂NR^9.1R^9.2；

R^9.1、R^9.2 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、C_3-8-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、螺环、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-和杂芳基-C_1-6-烷基-；

或

NR^9.1R^9.2 一起形成5-或6-元环，其任选包含另外的杂原子；

任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和水合物的形式。

优选为根据权利要求1的式(IA)化合物

其中

A 表示CH或N，

R¹、R³和R⁴可具有所述的意义，且

R^2a 表示选自F、Cl、Br、I、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂和NH₂的基团；或

任选被取代的选自下列的基团：-O-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基和C_2-6-烯基。

也优选为式(I)或(IA)化合物，其中

R³ 可具有所述的意义，且

n 表示1或2，

R¹ 表示C_1-4-烷基或NR^1.1R^1.2；

R^1.1、R^1.2 其可相同或不同，表示H或C_1-4-烷基；

R²和/或R^2a，其可相同或不同，表示氢、F或Cl；

且

R⁴ 表示氢。

也优选为式(I)或(IA)化合物，其中

R¹、R²、R²a和R⁴可具有所述的意义，且

R³ 表示选自下列的基团：

和

其中

X 表示任选取代的C_1-3-亚烷基，

R⁵、R⁶、R⁷其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-卤代烷基、C_3-8-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C_1-5-烷基、杂芳基-C_1-5-烷基、杂环烷基-C_1-5-烷-和N(C_1-3-烷基)₂-C_1-4-烷基，

或

NR⁶R⁷形成由碳原子和任选地氮或氧原子作为其它的杂原子所组成的5-或6-元环，

或

NR⁶R⁷ 形成选自下列环：

和

R^5.1 其可相同或不同，表示氢或选自C_1-6烷基、C_3-8-环烷基、-CO-C_1-3-烷基和CONH₂；

也优选为式(I)化合物，其中

R¹、R²和R⁴可具有所述的意义，且

R³ 表示选自下列的基团：

x、y 其可相同或不同，表示0、1、2或3，

W 表示NR⁹或CR⁹R¹⁰；

R⁸ 表示H、OR^8.1或NR^8.1R^8.2；

R^8.1、R^8.2 其可相同或不同，表示氢、COR^8.1.1、CONR^8.1.1R^8.1.2或任选取代的C_1-6-烷基；

NR^8.1R^8.2 一起形成5-或6-元环，其任选包含另外的杂原子；

R^8.1.1、R^8.1.2 其可相同或不同，表示氢或任选取代的C_1-6-烷基，

R⁹、R¹⁰其可相同或不同，表示任选被OMe、CN、F、Cl或Br取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基，或

R⁹、R¹⁰其可相同或不同，表示氢、COR^9.1、CONR^9.1R^9.2、SO₂R^9.1或

SO₂NR^9.1R^9.2；

R^9.1、R^9.2 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基和C_3-8-环烷基，

或

NR^9.1R^9.2 一起形成5-或6-元环，其任选含有氧作为其它的杂原子。

在另一方面，本发明涉及式(I)化合物，其用作药物组合物。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗在其病理学中涉及(implicated)PI3-激酶活性的疾病，其中治疗有效量的式(I)化合物可提供治疗益处。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗气道的炎性与过敏性疾病。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：慢性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫(helminths)引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、变应性或非变应性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道(hyperreactive airways)、鼻息肉、肺水肿，各种原因的肺炎，例如辐射引起的或因呼吸或感染引起的肺炎，胶原性疾病(aollagenoses)，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病和伯克病(Boeck’s disease)。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗皮肤的炎性与过敏性疾病。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：牛皮癣、接触性皮炎、特异性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(Stevens-Johnson综合征)、疱疹性皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表皮脓皮病(follicular and surfacepyoderma)、内源与外源性痤疮、酒渣鼻，及其他炎性与过敏性或增生皮肤疾病。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗眼睛的炎症。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：不同种类的结膜炎，例如因真菌或细菌感染引起的结膜炎、变应性结膜炎、刺激性结膜炎、因药物引起的结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗鼻粘膜疾病。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：变应性鼻炎(allergic rhinitis)、变应性鼻窦炎(allergic sinusitis)和鼻息肉。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗涉及自身免疫反应的炎性或过敏性症状。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：节段性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、慢性肝炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗肾脏发炎。

本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：肾小球肾炎、间质性肾炎和特发性肾病综合征。

根据本发明特别重要的是含有式(I)化合物的药物制剂。

优选为含有式(I)化合物的适于口服给药的药物制剂。

本发明还涉及一种制备通式(I)化合物的方法，

其中

A、R¹至R⁴可具有所述的意义，

其特征在于

(a)式(II)化合物

其中R¹具有所指定的意义，

与下式化合物反应

其中R⁴具有所指定的意义，且Ag表示离去基团，

和

(b)将步骤(a)所形成的通式(III)化合物

其中R¹和R⁴具有所指定的意义，

与以下通式的化合物反应

其中R²和n具有所指定的意义，且B表示离去基团，

和

(c)将步骤(b)所形成的通式(IV)化合物

其中R¹、R²、R⁴和n具有所指定的意义，且B表示离去基团，与以下通式的化合物反应

其中R³具有所指定的意义。

在另一方面，本发明涉及根据通式(II)的化合物

其中

R¹具有所指定的意义，

任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受的酸加成盐的形式。

在另一方面，本发明涉及根据通式(III)的化合物

其中

R¹和R⁴均具有所指定的意义，

在另一方面，本发明涉及根据通式(IV)的化合物

其中R¹、R²、R⁴和n具有所指定的意义，且B表示离去基团，

所使用的术语与定义

除非另有说明，否则上文所提及的术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基包括所有可能的异构体形式。例如，术语丙基包括两种异构基团，正丙基和异丙基、术语丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、术语戊基包括异戊基、新戊基等。

在上文所提及的烷基中，一或多个氢原子任选被其他基团置换。例如，这些烷基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基氟和氯，特别优选取代基氯。烷基的所有氢原子任选被置换。

除非另有说明，否则所使用的烷基桥是指具有4至7个碳原子的支链和直链烷基桥，例如正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基、戊基、异戊基、新戊基等桥。特别优选的为正丁基或正-戊基桥基。在上文所提及的烷基桥中，1至2个C原子任选被一或多个选自氧或硫中的杂原子置换，优选氧或硫。

术语“C_1-6-亚烷基”(包括作为其他基团的一部分的C_1-6-亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，而术语“C_1-4-亚烷基”是指具有1至4个碳原子的支链和直链亚烷基。优选为具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基包括所讨论的具有相同碳数基团的所有可能异构形式。因此，例如丙基也包括1-甲基亚乙基，而亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。

烯基(包括作为其他基团的一部分的烯基)的实例为支链和直链烯基，且其具有2至10个碳原子，优选为2-6个碳原子，特别优选为2-3个碳原子，条件是其具有至少一个双键。实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有说明，否则上文的术语丙烯基、丁烯基等包括所有可能的异构形式。例如，术语丁烯包括正丁烯基、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、1，1-二甲基乙烯基、1，2-二甲基乙烯基等。

在上文所提及的烯基中，除非另有说明，否则一或多个氢原子任选被其他基团置换。例如，这些烯基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基氟和氯，特别优选为取代基氯。烯基的所有氢原子任选被置换。

术语“C_2-6-亚烯基”(包括作为其他基团的一部分的C_2-6-亚烯基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚烯基，而术语“C_2-4-亚烯基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚烯基。优选为具有2至4个碳原子的亚烯基。实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1，1-二甲基亚丙烯基、2，2-二甲基亚丙烯基、1，2-二甲基亚丙烯基、1，3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基包括所讨论的具有相同碳数的基团的所有可能异构形式。因此，例如丙烯基也包括1-甲基亚乙烯基，而亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基。

炔基(包括作为其他基团的一部分的炔基)的实例为具有2至10个碳原子的支链和直链炔基，条件是其具有至少一个叁键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，优选为乙炔基或丙炔基。

优选为具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所讨论基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基与2-丙炔基，丁炔基包括1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。

在上文所提及的炔基中，除非另有说明，否则一或多个氢原子任选被其他基团取代。例如，这些炔基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基氟和氯。特别优选为取代基氯。炔基的所有氢原子任选被置换。

术语“C_2-6-亚炔基”(包括作为其他基团的一部分的C_2-6-亚炔基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚炔基，而术语“C_2-4-亚炔基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚炔基。优选为具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1，1-二甲基亚丙炔基、2，2-二甲基亚丙炔基、1，2-二甲基亚丙炔基、1，3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基包括所讨论的具有相同碳数的基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基也包括1-甲基亚乙炔基，而亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基。

所谓环烷基(包括作为其他基团的一部分的环烷基)是指具有3-8个碳原子的饱和的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选为环丙基、环戊基或环己基，同时各上文所述的环烷基任选带有一或多个取代基，或稠合至苯环。此外，环烷基可形成除了单环体系以外的双环、桥接或螺环体系。

所谓环烯基(包括作为其他基团的一部分的环烯基)是指具有5至8，优选为5或6个碳原子的环状烃基，且其含有一或两个双键。其实例包括：环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基或环辛二烯基。此外，环烯基可形成除了单环体系以外的双环、桥接或螺环体系。

所谓卤代烷基(包括作为其他基团的一部分的卤代烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基，且其中一或多个氢原子被选自氟、氯或溴中的卤原子置换，优选为氟与氯，特别优选为氟。所谓术语“C_1-4-卤代烷基”是指具有1至4个碳原子的相应支链和直链烷基，且其中一或多个氢原子如上所述被置换。优选C_1-4-卤代烷基。其实例包括：CH₂F、CHF₂、CF₃。

术语芳基表示芳香环体系，且其具有6至14个碳原子，优选为6或10个碳原子，优选苯基，除非另有说明，否则其可具有例如一或多个取代基。

所谓杂环烷基，除非在定义中另有说明，否则是指5-、6-或7-元饱和的或不饱和的、桥连的、单-或双环杂环，其可含有杂原子氮、氧或硫，例如四氢呋喃、四氢呋喃酮、γ-丁内酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊环、四氢吡喃、二噁烷、二氢噻吩、硫戊环(thiolan)、二硫戊环(dithiolan)、吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、吗啉、硫代吗啉、二氮杂环庚烷、噁嗪、四氢-噁嗪基、异噻唑、吡唑烷，优选为吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氢-噁嗪基，其中杂环基团任选被取代。此环可经由碳原子，或若可取则经由氮原子，连结至分子。

除非另有指出，否则杂环可具有酮基。其实例包括

5-10-元双环杂环的实例包括吡咯并吡咯(pyrrolizine)、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶、

杂芳基的实例包括5-10-元单-或双环杂芳基环，其中至多三个C原子可被一或多个选自氧、氮或硫中的杂原子置换，同时这些可含有许多共轭双键，以形成芳香体系。上文所述的各杂环也任选被稠合至苯环。优选为苯并咪唑。除非另有说明，否则杂芳基环可例如带有一或多个取代基。

此环可经过碳原子，或若存在时则经过氮原子，连结至分子。下文是为5-或6-元杂环芳香基团的实例：

5-10-元双环杂芳基环的实例包括吡咯并吡咯、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶。

所谓术语杂环螺环(“螺环”)是指5-10员螺环状环，其任选含有一、二或三个选自氧、硫及氮中的杂原子，同时此环可经由碳原子，或若存在时则经由氮原子，连接至分子。除非另有说明，否则螺环状环可具酮基。

实例包括：

除非另有说明，否则所谓术语“任选被取代”，在本发明范围内是指上文所提及的基团，任选地被低级分子(lower-molecular)基团取代。认为化学上有意义的低级分子基团的实例为包含1-200个原子的基团。此种基团优选对化合物的药理学功效不具有负面作用。

例如，这些基团可包括：

·直链或支链碳链，任选被杂原子插入，任选被杂原子、环或其他常用官能团取代。

·由碳原子和任选杂原子组成的芳香或非芳香环体系，其进一步被官能团所取代。

·由碳原子和任选杂原子组成的许多芳香或非芳香环体系，其可通过一或多个碳链连结，任选被杂原子插入，任选被杂原子或其他常用官能团取代。

术语卤素通常表示氟、氯、溴或碘。

根据本发明的化合物可以个别光学异构体、个别对映异构体的混合物、非对映异构体或外消旋体的形式，以互变异构体的形式，以及以游离碱，或与药理学上可接受酸形成的相应酸加成盐-例如与氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二甘醇酸或甲磺酸)形成的酸加成盐形式存在。

A可表示N或CH，优选为N。

取代基R¹可表示选自氢或任选取代的基团，该基团包括C_1-4-烷基、OR^1.1和NR^1.1R^1.2；优选为C_1-4-烷基和NR^1.1R^1.2。特别优选的取代基R¹表示甲基或-NH-CH₃，特别优选为甲基。

取代基R^1.1、R^1.2，其可相同或不同，可表示H或C_1-4-烷基，优选为H或甲基。

NR^1.1R^1.2也可表示5-至6-元杂环，任选含有其它的N原子。

取代基R²，其可相同或不同，可表示氢，或选自F、Cl、Br、I、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂和NH₂；优选为F、Cl和氢，

或

取代基R^2a可表示选自F、Cl、Br、I、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂和NH₂的基团，优选为氢、F或Cl，

或

取代基R^2b可表示选自F、Cl、Br、I、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂和NH₂的基团，优选为氢、F或Cl，

或

取代基R₃可表示选自下列的基团：

和

其中

X 表示任选取代的，优选为未被取代的选自下列的基团：C_1-6-亚烷基、C_2-5-亚烯基、C_1-5-亚炔基、C_3-7-亚环烷基、C_5-7-亚环烯基和-C_1-4-亚烷基-C_3-7-亚环烷基，优选为C_1-3-亚烷基，

Y 表示化学键或X。

R³ 优选可表示选自下列的基团

和

其中

X 表示任选取代的，优选为未被取代的选自下列的基团：C_1-6-亚烷基、C_2-5-亚烯基、C_1-5-亚炔基、C_3-7-亚环烷基、C_5-7-亚环烯基和-C_1-4-亚烷基-C_3-7-亚环烷基，优选为C_1-3-亚烷基。

取代基R³优选为以下基团

其中

x、y其可相同或不同，表示0、1、2、3、4或5；x优选为0、1或2，特别优选为2，且y为2或3，优选为2。

W 可表示O、NR⁹或CR⁹R¹⁰；优选为NR⁹或CR⁹R¹⁰。

取代基R⁴可表示氢、OH、NH₂，或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_3-6-环烷基、-N(C_1-4-烷基)₂和-NH(C_1-4-烷基)。

取代基R⁴优选是表示氢。

取代基R⁵可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、螺环、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基-和杂环烷基-C_1-6-烷基，优选为C_1-4-烷基与氢，优选为甲基与氢。

取代基R⁶可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、螺环、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基-和杂环烷基-C_1-6-烷基，优选为与氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_3-8-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基-和芳基-C_1-6-烷基。

取代基R⁷可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、螺环、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基-和杂环烷基-C_1-6-烷基，优选为氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基和杂环烷基-C_1-6-烷基。

NR⁶R⁷可形成5-、6-或7-元环，优选为5-或6-元环，该环由碳原子和任选地氮、氧或硫原子，优选为氮或氧原子，作为其他的杂原子所组成，或

NR⁶R⁷可形成选自下列环：

和

优选为

和

其中

R^5.1 其可相同或不同，表示氢或选自C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、-CO-C_1-3-烷基和CONH₂，优选为氢或选自C_1-3-烷基和C_3-6-环烷基。

取代基R⁸可表示H、OR^8.1、NR^8.1R^8.2或任选取代的C_1-6-烷基；优选为H、OR^8.1或NR^8.1R^8.2，特别优选为NR^8.1R^8.2，其中

R^8.1、R^8.2 其可相同或不同，可表示氢、COR^8.1.1、CONR^8.1.1R^8.1.2、SO₂NR^8.1.1R^8.1.2或SO₂R^8.1.1，优选为氢，

或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_3-6-烯基、C_3-6-炔基、C_3-8-环烷基和C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基，优选为氢、COR^8.1.1、CONR^8.1.1R^8.1.2或C_1-3-烷基，或

NR^8.1R^8.2 一起形成5-、6-或7-元环，优选为5-或6-元环，其任选包含另外的杂原子；

R^8.1.1、R^8.1.2 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基和C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基，优选为氢或C_1-3-烷基，或

NR^8.1.1R^8.1.2 一起形成5-或6-元环，其任选包含另外的杂原子；取代基R⁹可表示任选被OMe、CN、F、Cl或Br取代的选自下列的基团：

C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、螺环、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-和杂芳基-C_1-6-烷基-；优选为C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基和C_3-6-环烷基-C_1-4-烷基，特别优选为C_5-6-环烷基或氢、COR^9.1、CONR^9.1R^9.2、SO₂R^9.1或SO₂NR^9.1R^9.2，

其中

R^9.1、R^9.2 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、C_3-8-环烷基、C₃-7-环烷基-C₁-₄-烷基、芳基、杂芳基、螺环、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-和杂芳基-C_1-6-烷基-；优选为氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基和C_3-6-环烷基；

或

NR^9.1R^9.2 一起形成5-或6-元环，其任选包含另外的杂原子。

取代基R¹⁰可表示任选被OMe、CN、F、Cl或Br取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、螺环、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基-和杂芳基-C_1-6-烷基-，或氢、COR^9.1、CONR^9.1R^9.2、SO₂R^9.1或SO₂NR^9.1R^9.2，

其中

或

NR^9.1R^9.2 一起形成5-或6-元环，其任选包含另外的杂原子。

基团R¹⁰特别优选表示氢。

离去基团A为离去基团例如氯、O-C₁-C₃-烷基、咪唑烷，优选为O-C₁-C₃-烷基。

离去基团B为离去基团例如氯、溴、碘、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对-甲苯磺酰基，优选为碘。

制备方法

通式(I)化合物可根据下列合成方案(图1)所制备，其中通式(I)的取代基均具有上文所给的意义。应明白这些方法仅示例性地说明本发明，而非将其限制于该内容。

图1：

新的通式(I)化合物可类似于下述实施例来制备。下文所述的实施例意欲示例性说明本发明，而非对其进行限制。

试剂的合成：

1-环戊基-4-乙炔基-哌啶

在氩气下，将5.0克(43.4毫摩尔)哌啶-4-基-甲醇置于250毫升二氯甲烷中，并与3.7克(44.0毫摩尔)环戊酮混合。然后，添加3.6克(44.0毫摩尔)乙酸钠与14.0克(66.0毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠。将所形成的悬浮液在环境温度下搅拌16小时。接着用碳酸氢钠溶液萃取反应混合物。将水相用氯化钠饱和，并用氯仿/甲醇萃取。得到的有机相干燥，并蒸发至干。产量：6.0克。

在氮气下，将1.1毫升(13.0毫摩尔)草酰氯置于200毫升二氯甲烷中，并冷却至-78℃。滴加已溶于少量二氯甲烷中的1.9毫升(27.3毫摩尔)二甲亚砜。将混合物搅拌0.3小时，然后滴加于二氯甲烷中的2.0克(10.9毫摩尔)上述中间体。将反应混合物搅拌3小时，接着滴加7.9毫升(54.6毫摩尔)三乙胺。移除冷却，并将反应混合物加热至环境温度。然后添加水，并分离各相。用碳酸氢钠溶液(50％)和水洗涤有机相，干燥，并蒸发至干。产量：1.1克。

在氩气下，将1.1克(6.0毫摩尔)上述中间体溶于50毫升甲醇中，并与0.8克(6.0毫摩尔)碳酸钾混合。将1.2克(6.2毫摩尔)(1-重氮基-2-氧代-丙基)-磷酸二甲酯溶于甲醇中，并添加至混合物中，然后在环境温度下搅拌4小时。接着，将反应混合物倾倒在200毫升水上，并用乙醚萃取。将有机相干燥，并蒸发至干。产量：0.9克。

4-乙炔基-1-异丙基-哌啶与1-环戊基-甲基-4-乙炔基-哌啶以类似方式制备。

4-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

可以按类似于1-环戊基-4-乙炔基-哌啶的方式，自市购的1-Boc-4-哌啶甲醇起始而制备。

1-环戊基-4-乙炔基-哌啶-4-醇

将4.0克(28.0毫摩尔)哌啶酮-4-乙烯缩醛(ethyleneacetal)置于250毫升二氯甲烷中，并与2.4克(28.5毫摩尔)环戊酮混合。然后添加2.3克(28.0毫摩尔)乙酸钠与8.9克(42毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠。将所形成的悬浮液在环境温度下搅拌16小时。接着，用碳酸氢钠溶液萃取反应混合物，并用水洗涤。将有机相干燥，并蒸发至干。产量：5.5克。

将5.5克(26.0毫摩尔)上述中间体置于10毫升丙酮中，并与110毫升0.1N盐酸水溶液混合。使反应混合物在搅拌下回流5小时，然后在冷却至环境温度后，用5N氢氧化钠溶液使其呈碱性，且用氯仿/二氯甲烷萃取。将有机相干燥，并蒸发至干。产量：4.1克。

在氮气和-70℃下，将3.1毫升(18.0毫摩尔)三甲基硅烷基乙炔置于400毫升无水四氢呋喃中，并与12.9毫升(22.4毫摩尔)正丁基锂(2.5M的己烷溶液)混合。一小时后，将3.0克(18.0毫摩尔)上述中间体溶于100毫升四氢呋喃中，并慢慢地滴加至混合物中。将其在-70℃下搅拌1小时，并在环境温度下16小时。然后，将反应混合物与300毫升饱和氯化铵溶液混合，搅拌0.1小时，接着倾倒在500毫升水上。将其以乙酸乙酯萃取，用水洗涤合并的有机相，干燥，并蒸发至干。产量：3.0克。

在环境温度下，将3.0克(11.0毫摩尔)上述中间体与4.1毫升(14.0毫摩尔)四丁基氟化铵在二氯甲烷中搅拌1小时。然后，将反应混合物用水洗涤，将有机相干燥，并蒸发至干。产量：0.9克。

4-乙炔基-1-异丙基-哌啶-4-醇可以按类似方式制备。

(R)-2-乙炔基-吡咯烷

将4.9克(24.6毫摩尔)(R)-(+)-1-Boc-2-吡咯烷甲醛和4.0克(29.0毫摩尔)碳酸钾在40毫升甲醇中的混合物，与5.3克(27.3毫摩尔)(1-重氮基-2-氧代-丙基)-磷酸二甲酯混合，并在环境温度下搅拌4小时。然后，将反应混合物倾倒在水上，并用乙醚萃取。将有机相干燥，并温和地蒸干。将残余物与3毫升盐酸的醚溶液(1M)混合，在环境温度下搅拌过夜，接着完全蒸干。产量：3.9克(黄色油状物)。

(S)-2-乙炔基-吡咯烷可以按类似方式，自(S)-(-)-1-Boc-2-吡咯烷甲醛起始而制备。

1-乙炔基-1-甲氧基-环己烷

在环境温度下，将0.8克(20毫摩尔)氢化钠(60％，于矿油中)添加至2克(16毫摩尔)1-乙炔基环己醇在25毫升DMF中的溶液中。20分钟后，添加1.25毫升(20毫摩尔)碘甲烷，并持续再搅拌一小时。将反应混合物与冰混合，并用乙醚萃取。将有机相干燥，并蒸干。使余留的残余物通过MPLC(二氯甲烷/甲醇100:5)纯化。产量：0.6克(澄清油状物)。

4-乙炔基-4-甲氧基-1-甲基-哌啶与1-环戊基-4-乙炔基-4-甲氧基-哌啶可以按类似方式制备。

乙基-(1-乙炔基-环己基)-胺

在0℃下，将包含20克(161毫摩尔)乙炔基环己醇与25毫升(177毫摩尔)三乙胺及200毫克(1.6毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶在200毫升二氯甲烷中的溶液，与12.6毫升(177毫摩尔)乙酰氯混合。5小时后，在0℃下，将反应混合物与水混合，并用二氯甲烷萃取。蒸干合并的有机相，并将残余物通过MPLC(环己烷/乙酸乙酯6:1)纯化。产量：3克(黄色油状物)。

将0.4克(2.4毫摩尔)上述中间体、3.6毫升(7.2毫摩尔)乙胺(2M的THF溶液)及12毫克(0.12毫摩尔)氯化铜(I)在5毫升THF中的混合物回流3.5小时。使反应混合物蒸干，溶于乙酸乙酯中，并用氯化铵与氯化钠溶液洗涤。蒸干有机相。产量：0.15克(褐色油状物)。

下列胺可以按类似方式制备：1-(1-乙炔基-环己基)-吡咯烷；(1-乙炔基-环己基)-二甲基胺；(1-乙炔基-环己基)-异丙基胺；(1-乙炔基-环己基)-甲基胺；(1-乙炔基-环戊基)-二甲基胺。

N-(1-乙炔基-环己基)-乙酰胺

在环境温度下，将4克(32毫摩尔)1-乙炔基环己胺在30毫升乙醚中的溶液，与1.1毫升(15毫摩尔)乙酰氯混合。在环境温度下，将无色悬浮液搅拌过夜，将所形成的固体抽滤，并用乙醚/二氯甲烷洗涤。蒸干滤液，且用无色固体得到产物。产量：3克。

N-丁-3-炔基-N-甲基-乙酰胺可以按类似方式，从丁-3-炔基-甲基-胺制备。

1-(1-乙炔基-环己基)-3-甲基脲

在环境温度下，将1克(8毫摩尔)1-乙炔基环己胺和2毫升(15毫摩尔)三乙胺在10毫升乙腈中的溶液，与0.5克(9毫摩尔)异氰酸甲酯混合。将无色悬浮液在环境温度下搅拌过夜，然后蒸干。使残余物溶于二氯甲烷中，并以碳酸钾水溶液洗涤。将有机相干燥，并蒸干。产量：1.4克(无色固体)。

1-丁-3-炔基-1，3-二甲基-脲可以按类似方式，从丁-3-炔基-甲基-胺制备。

1-丙-2-炔基-1H-咪唑

将5克(73毫摩尔)咪唑与1.3克(4毫摩尔)四丁基碘化铵置于200毫升甲苯中，并添加150毫升50％氢氧化钠溶液与15.7毫升(145毫摩尔)炔丙基溴。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后用甲苯与水稀释。将有机相干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。产量：2.5克。

2-氯-5-碘-苯甲脒

将374.8毫升(374.8毫摩尔)双-三甲基硅烷基胺基锂(1M的己烷溶液)置于300毫升乙醚中，并与50.0克(189.8毫摩尔)2-氯-5-碘苯甲腈混合。将反应混合物于环境温度和氩气下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃。然后慢慢添加5摩尔浓度的盐酸。将由此形成的沉淀物抽滤，并干燥。产量：56.0克。

3-氯-5-碘-苯甲脒、2-氟-5-碘-苯甲脒以及3-碘-苯甲脒可以按类似方式制备。

中间化合物的合成

N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺

将112克(1.0毫摩尔)1，3-环己烷二酮悬浮于700毫升冰水中，并在0℃下，于45分钟内滴加51.6毫升(1.0摩尔)溴。将此悬浮液在最高10℃下搅拌3.5小时。然后，将其抽滤，并将固体在800毫升水中搅拌，抽滤，用3升水洗涤，并干燥。使所获得的固体自乙醇重结晶。产量：37克(熔点：159-160℃)。

在环境温度下，将15.5克(0.2摩尔)硫脲置于200毫升乙醇中。将37.1克(0.2摩尔)上述中间体分批添加至此悬浮液中，然后，将其用60毫升乙醇冲洗。使逐渐形成的溶液回流2小时，并搅拌，接着蒸干。用水与乙醚萃取残余物，用碳酸钠溶液使水相呈碱性。将所形成的固体抽滤，用水洗涤，接着用甲醇萃取，并蒸发至干。产量：22克(熔点：265-268℃)。

将230毫升(2.4摩尔)乙酸酐置于环境温度下，添加22克(0.13摩尔)上述中间体，且将混合物搅拌回流3小时。该悬浮液部分变为溶液。在用冰/盐水浴冷却后，将固体抽滤，在150毫升丙酮中浓缩2次，抽滤，并干燥。产量：25克(熔点：268-272℃)。

N-(6-甲酰基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺

使20克(0.37摩尔)甲醇钠悬浮于50毫升二甲基甲酰胺中，滴加21克(0.1摩尔)N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺在100毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液。将混合物搅拌15分钟，然后冷却至0℃。滴加29.9毫升(0.37摩尔)甲酸乙酯与60毫升苯的混合物，并将反应混合物以另外100毫升苯稀释。沉淀物逐渐沉降析出，并在0℃下持续搅拌3.5小时。将此悬浮液用370毫升1摩尔浓度盐酸水解，沉淀的固体抽滤。分离母液的两相，用二氯甲烷萃取水相。将得到的有机相干燥，并蒸发至干。将得自萃取的固体与残余物自乙腈重结晶。产量：20克。

N-[8-(2-氯-5-碘-苯基)-4，5-二氢噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺

在160℃下，将5.0克(21.0毫摩尔)N-(6-甲酰基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与7.3克(23.0毫摩尔)2-氯-5-碘-苯甲脒在50毫升吡啶中搅拌数小时。当冷却至环境温度后，将已沉淀的固体抽滤，洗涤，并干燥。产量：4.7克。

下列中间体可以按类似方式，从3-氯-5-碘-苯甲脒、2-氟-5-碘-苯甲脒及3-碘-苯甲脒起始而制备：N-[8-(3-氯-5-碘-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺；N-[8-(2-氟-5-碘-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺；N-[8-(3-碘-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺。

式(I)化合物的合成

下述HPLC-MS方法用以表征式(I)化合物：

HPLC-MS分析

方法A

Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC，Waters 2700自动进样器，Waters996/2996二极管阵列检测器

使用下列流动相：

A：具有0.10％TFA的水

B：具有0.10％TFA的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(毫升/分钟)

0.0 95 5 1.00

0.1 95 5 1.00

3.1 2 98 1.00

4.5 2 98 1.00

5.0 95 5 1.00

所使用的固定相为

柱，MS C₁₈ 2.5微米，4.6毫米x30毫米(柱温：25℃，恒温)。

二极管阵列检测器在波长范围210-400毫微米下进行。

方法B

使用下列流动相：

A：具有0.10％TFA的水

B：具有0.10％TFA的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(毫升/分钟)

0.00 95 5 2.00

0.10 95 5 2.00

2.10 2 98 2.00

3.00 2 98 2.00

3.25 95 5 2.00

所使用的固定相为Merck Chromolith^TM柱SpeedROD RP-18e，4.6毫米x50毫米(柱温：25℃，恒温)。

二极管阵列检测器在波长范围210-400毫微米中进行。

实施例

实施例1：

N-{8-[2-氯-5-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺

在氩气下，将1.0克(2.1毫摩尔)N-[8-(2-氯-5-碘-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺置于50毫升四氢呋喃中，并与0.6毫升(9毫摩尔)N-甲基炔丙基胺及1毫升(6毫摩尔)二异丙基乙胺混合。使混合物保持不含氧，并添加29毫克(0.04毫摩尔)三苯膦氯化钯(II)与8毫克(0.04毫摩尔)碘化铜(I)。将混合物于80℃下搅拌5小时。当却至环境温度后，将反应混合物与水和10％氨水溶液混合，并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化，将所得的产物用乙醚研制，并抽滤。产量：0.27克(MH+＝424；RT＝2.31；方法A)。

下列化合物可以按类似方式制备：

表1：

实施例72)N-(8-{5-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-2-氯-苯基}-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-乙酰胺

将25微升乙酸与80毫克(0.25毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)置于5毫升二氯甲烷中，与65微升二异丙基乙胺混合，并在环境温度下搅拌0.5小时。添加65毫克(0.15毫摩尔)N-{8-[2-氯-5-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺，然后，将混合物在环境温度下搅拌16小时。接着用碳酸钾溶液与二氯甲烷萃取反应混合物。将有机相干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。产量：12毫克(MH+＝466；RT＝2.70；方法A)。

下列化合物可以按类似方式，自N-{8-[2-氯-5-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺(实施例1)或N-{8-[5-(3-氨基-丙-1-炔基)-2-氯-苯基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺(实施例28)起始而制备。

表2：

实施例95)N-(8-{2-氯-5-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-苯基}-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺

在环境温度下，将65毫克(0.15毫摩尔)N-{8-[2-氯-5-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺、100微升三乙胺及30微升甲磺酰氯在1毫升二氯甲烷中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并蒸干有机相。将留下的残余物与醚一起搅拌。产量：55毫克黄色固体(MH+＝502；RT＝2.98；方法A)。

表3：

实施例124)N-(8-{2-氯-5-[3-(3-甲基-脲基)-丙-1-炔基]-苯基}-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-乙酰胺

在环境温度下，将150毫克(0.37毫摩尔)N-{8-[5-(3-氨基-丙-1-炔基)-2-氯-苯基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺、0.1毫升(0.68毫摩尔)三乙胺及40毫克(0.70毫摩尔)异氰酸甲酯在4毫升乙腈中的混合物搅拌过夜。将已沉淀的固体抽滤，并用乙醚洗涤。产量：133毫克黄色固体(熔点：133℃)。

下列化合物可以按类似方式，自N-{8-[2-氯-5-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺(实施例1)起始而制备。

表4：

实施例132)N-{8-[2-氯-5-(3-环戊基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-乙酰胺

在保护气体气氛下，将2.0克(4.1毫摩尔)N-[8-(2-氯-5-碘-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺与0.7毫升二异丙基乙胺溶于50毫升THF中，并与0.7毫升(11.6毫摩尔)炔丙醇、290毫克(0.4毫摩尔)三苯膦氯化钯(II)及79毫克(0.4毫摩尔)碘化铜(I)混合。将反应混合物加热至80℃，持续1.5小时，然后蒸干。将残余物与二氯甲烷一起搅拌，并将所获得的固体抽滤。产量：1.7克黄色固体。

将200毫克(0.49毫摩尔)上述中间体与0.1毫升三乙胺悬浮于20毫升二氯甲烷中，并在0℃下，与50微升甲磺酰氯混合。三小时后，将反应混合物与另外0.2毫升甲磺酰氯及一刮刀的4-二甲基氨基吡啶混合，并在环境温度下搅拌30分钟。使混合物藉回转式蒸发浓缩，并直接使用于下一反应。产量：120毫克粘稠黄色油状物。

将60毫克(0.12毫摩尔)上述甲烷磺酸盐中间体溶于1毫升二甲基甲酰胺中，并与13毫克(0.15毫摩尔)环戊胺混合。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。然后添加另外150毫克环戊胺，并将混合物于70℃下搅拌两小时。使混合物藉RP-HPLC纯化。产量：22毫克淡黄色固体。

表5：

实施例155)N-[8-(2-氯-5-哌啶-4-基乙炔基-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺

在氩气下，将2.0克(4.0毫摩尔)N-[8-(2-氯-5-碘-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺置于50毫升四氢呋喃中，并与1.5克(7毫摩尔)4-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯及0.5毫升(3毫摩尔)二异丙基乙胺混合。使混合物保持不含氧，并添加78毫克(0.1毫摩尔)三苯膦氯化钯(II)与21毫克(0.1毫摩尔)碘化铜(I)。将混合物于80℃下搅拌5小时。当冷却至环境温度后，将反应混合物与二氯甲烷混合，并以稀氨水溶液洗涤。将有机相干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化，合并相应的级份，并冻干。将所获得的中间产物在盐酸的乙醚溶液中搅拌2小时，抽滤，并干燥。产量：65毫克(熔点：162℃；MH+＝430；RT＝3.72；方法A)。

实施例156)N-{8-[5-(1-乙酰基-哌啶-4-基乙炔基)-2-氯-苯基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺

将7微升乙酸与50毫克(0.16毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)置于5毫升二氯甲烷中，与32微升二异丙基乙胺混合，并在环境温度下搅拌0.5小时。添加60毫克(0.13毫摩尔)N-[8-(2-氯-5-哌啶-4-基乙炔基-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺(实施例155)，然后，将混合物在环境温度下搅拌16小时。接着用碳酸钾溶液与二氯甲烷萃取反应混合物。将有机相干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。产量：15毫克(MH+＝506；RT＝2.87；方法A)。

下述实施例可以按类似方式制备：

表6：

实施例161)N-{8-[2-氯-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基乙炔基)-苯基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺

在环境温度下，将50毫克(0.11毫摩尔)N-[8-(2-氯-5-哌啶-4-基乙炔基-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺、65微升三乙胺及15微升甲磺酰氯在1毫升二氯甲烷中的混合物搅拌三小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并蒸干有机相。使留下的残余物通过RP-HPLC纯化。产量：23毫克黄色固体(MH+＝542；RT＝3.07；方法A)。

下述实施例可以按类似方式制备：

表7：

实施例165)4-[3-(2-乙酰基氨基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-8-基)-4-氯-苯基乙炔基]-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺

将50毫克(0.11毫摩尔)N-[8-(2-氯-5-哌啶-4-基乙炔基-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺悬浮于1毫升乙腈中，并与17微升三乙胺及22μM异氰酸异丙酯依次混合。将黄色悬浮液在环境温度下搅拌三小时，然后以碳酸钾水溶液洗涤。蒸干有机相，并将残余物通过RP-HPLC纯化。产量：30毫克黄色固体。

下述实施例可以按类似方式，利用其相应的异氰酸酯或胺甲酰基氯化物制成：

表8：

实施例174)N-{8-[2-氯-5-(5-吗啉-4-基-戊-1-炔基)-苯基]-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基}-乙酰胺

在氩气下，将5.0克(10.4毫摩尔)N-[8-(2-氯-5-碘-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-乙酰胺置于100毫升四氢呋喃中，并与3.5克(41.4毫摩尔)4-戊炔-1-醇及6.7毫升(41.4毫摩尔)二异丙基乙胺混合。使混合物保持不含氧，并添加727毫克(1.0毫摩尔)三苯膦氯化钯(II)与197毫克(1.0毫摩尔)碘化铜(I)。将混合物在环境温度下搅拌2.5小时。当冷却至环境温度后，使反应混合物蒸干，并与二氯甲烷一起搅拌。将橙色沉淀物抽滤，并干燥。产量：5.2克。

将40毫升THF中的5.2克(10.3毫摩尔)上述中间体、3.9毫升(28.1毫摩尔)三乙胺及40毫克4-二甲基氨基吡啶，在0℃下，与1.8毫升(23.4毫摩尔)甲磺酰氯混合，并在环境温度下搅拌过夜。使反应混合物蒸干，并用氨过MPLC(二氯甲烷/甲醇100：5)纯化。产量：2.2克无色油状物。

在环境温度下，将80毫克(0.16毫摩尔)上述中间体与40毫克(0.46毫摩尔)吗啉在1毫升DMF中搅拌过夜，并加热至70℃，持续六小时。将反应混合物通过RP-HPLC纯化，无需任何进一步处理。产量：58毫克黄色固体(MH+＝508；RT＝2.46；方法A)。

表9：

生物学测试

实施例中例举的式(I)化合物的特征为对PI3-激酶的亲和力，即在本试验中其IC₅₀值小于600纳摩尔/升。

为了测定化合物对PI3Kγ的抑制活性，使用如下所述的体外激酶测试。来自Sf9细胞(Spodoptera frugiperda 9)的Gβ₁γ₂-His与p101-GST/p101γ的表达与纯化已被公开(Maier等人，J.Biol.Chem.1999(274)29311-29317)。

将10微升待测化合物置于96孔PVDF滤板(0.45μM)中，并用含有1-3纳克PI3Kγ与20-60纳克Gβ₁γ₂-His的30微升脂质囊泡(lipid vesicles)(PIP₂(0.7微克/孔)、磷脂酰乙醇胺(0.7微克/孔)、磷脂酰丝氨酸(7.5微克/孔)、鞘磷脂(0.7微克/孔)和磷脂酰胆碱(3.2微克/孔))培养20分钟。反应通过添加10微升反应缓冲液(40mM Hepes，pH7.5，100mM NaCl，1mM EGTA，1mMβ-甘油磷酸酯，1mM DTT，7mM MgCl₂和0.1％BSA；1μM ATP和0.2μCi[γ-³³P]-ATP)开始，并在环境温度下培养120分钟。反应溶液通过施加真空来抽滤，并用200微升PBS洗涤。当将板在50℃下干燥后，添加50微升闪烁液体后，使用Top-Count测量装置测定板中残留的放射活性。

适应症范围

现已发现式(I)化合物的特征为在治疗领域上的多种应用可能。由于其作为PI3-激酶调节剂的药物活性，应特别指出的是优选使用根据本发明式(I)化合物的应用。

通常而言，这些疾病是其中病理学涉及PI3-激酶的疾病，特别是炎性疾病和变应性疾病。应该特别指出的是炎性与变应性呼吸道疾病、胃肠道的炎性疾病、运动神经器官的炎性疾病、炎性与变应性皮肤病、炎性眼病、鼻粘膜疾病、涉及自身免疫反应的炎性或变应性疾病或肾炎。此治疗可为征状性、适应性、治愈性或预防性。

值得特别指出的呼吸道疾病为慢性和/或阻塞呼吸道疾病。根据本发明式1化合物，由于其药理学性质，故可导致降低下列病症：

·组织损伤

·气道的炎症

·支气管反应过度

·由于发炎引起肺部变形的过程

·疾病的恶化(进展)。

根据本发明的化合物特别优选用于制备药物，该药物用于治疗慢性支气管炎、急性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、变应性或非变应性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病，例如肺纤维变性、石绵沉着病与硅土沉着病及肺泡炎；反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿，例如毒性肺水肿与ARDS/IRDS，不同起源的肺炎，例如辐射引起的或因呼吸造成的肺炎，或传染性肺炎，胶原性疾病，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病或伯克病。

式(I)化合物也适合用于治疗皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(Stevens-Johnson综合征)、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表面脓皮病、内源与外源性痤疮、酒渣鼻及其他炎性与过敏性或增生皮肤病。

此外，式(I)化合物适于治疗涉及自身免疫反应的炎性或过敏性疾病，例如炎性肠疾病，例如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；关节炎类型的疾病，例如风湿性或银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎及其他关节炎症状或多发性硬化。

下列一般的发炎或过敏性疾病也可被指出，其可以含有式(I)化合物的药剂治疗：

·眼睛的炎症，例如不同种类的结膜的结膜炎，例如因被真菌或细菌感染引起的结膜炎、过敏性结膜炎、刺激性结膜炎、药物所引起的结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎

·鼻粘膜疾病，例如变应性鼻炎/鼻窦炎或鼻息肉

·炎性或过敏性症状，例如系统性红斑狼疮、慢性肝炎、肾脏发炎，例如肾小球肾炎、间质性肾炎或特发性肾病综合征。

可以含有式(I)化合物的药物，以其药理学活性为基础治疗的其他疾病，包括毒性或败血性休克综合征、动脉粥样硬化、中耳感染(中耳炎)、心脏肥大、心脏机能不全、中风、缺血性再灌注损伤，或神经变性疾病，例如帕金森氏症或阿尔兹海默氏病。

组合

式(I)化合物可独自使用或与式(I)的其他活性物质组合使用。若需要则式(I)化合物也可与W组合使用，其中W表示具药理学活性的物质，且(例如)是选自β模拟剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂，优选为PI3-γ激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可与式(I)化合物并用。W的组合可为例如：

-W表示β模拟剂、与选自抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，

-W表示抗胆碱能剂、与选自β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，

-W表示皮质类固醇、与选自PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，

-W表示PDE4-抑制剂，与选自EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，

-W表示EGFR-抑制剂，与LTD4-拮抗剂组合。

作为β模拟剂使用的化合物优选是选自：沙丁胺醇、阿弗莫特罗、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异他林、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、异丙喘宁(metaproterenol)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特诺(soterenol)、沙风特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、托鲁特罗(tolubuterol)、净特罗、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及

-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺；

-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；

-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮；

-1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；

-1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇；

-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮；

-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-酮；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；

-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇；

任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸和对甲苯磺酸盐。

所使用的抗胆碱能剂优选为选自噻托铵盐，优选为噻托溴铵，氧托铵盐，优选为氧托溴铵，氟托铵盐，优选为氟托溴铵，异丙托铵盐，优选为异丙托溴铵，格隆铵盐，优选为格隆溴铵，曲司铵盐，优选为曲司氯铵，托特罗定(tolterodine)中的化合物。在上文所提及的盐中，阳离子为药理学活性的成份。作为阴离子，上述所提及的盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对-甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对-甲苯磺酸根是优选作为抗衡离子。在所有这些盐中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐为特别优选。

其他所指定的化合物为：

-2，2-二苯基丙酸托品醇(tropenol)酯甲基溴化物

-2，2-二苯基丙酸莨菪品(scopine)酯甲基溴化物

-2-氟-2，2-二苯基乙酸莨菪品酯甲基溴化物

-2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯甲基溴化物

-3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲基溴化物

-3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲基溴化物

-4，4’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲基溴化物

-4，4’-二氟二苯基乙醇酸茛菪品酯甲基溴化物

-3，3’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲基溴化物

-3，3’-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯甲基溴化物

-9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物

-9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物

-9-羟基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物

-9-氟-芴-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物

-9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物

-9-甲基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物

-三苯乙醇酸环丙基托品酯甲基溴化物

-2，2-二苯基丙酸环丙基托品酯甲基溴化物

-9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物

-9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物

-9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物

-9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物

-4，4’-二氟二苯乙醇酸甲酯环丙基托品酯甲基溴化物

-9-羟基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物

-9-羟基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物

-9-甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物

-9-甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物

-9-乙基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物

-9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物

-9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物。

作为皮质类固醇，优选是使用以下化合物，选自泼尼松龙、泼尼松、丙酸布替可特(butixocort propionate)、氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、β-美塞松、地弗杂可(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26及

-(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羰酸氟甲酯，

-(S)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羰酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，

-本泼尼醇-二氯乙酸盐

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选地呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。任何对类固醇的指称是包括指称任何其可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐与衍生物的实施例可为：碱金属盐，例如钠或钾盐，磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。

可使用的PDE4-抑制剂优选为以下化合物，选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、阿弗洛(西洛司特)、托非米拉斯特(tofimilast)、扑马吩林(pumafentrin)、利里米拉特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替佐姆(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325，366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及

-N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺

-(-)对-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺

-(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮

-3-(环戊基氧基-4-甲氧苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮

-顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]

-2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮

-顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-醇]

-(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯

-(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯

-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶

-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选地呈其药理学可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对-甲苯磺酸盐。

所使用的LTD4-拮抗剂优选为以下化合物，选自孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及

-1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸

-1-(((R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸

-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸

任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及-对-甲苯磺酸盐。所谓LTD-4拮抗剂任选能够形成的盐或衍生物，是指例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。

可使用的EGFR-抑制剂优选为以下化合物，选自西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、Mab ICR-62及

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基]-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；

-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；

-4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酸基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酸基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酸基氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酸基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酸基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对-甲苯磺酸盐。

所使用的多巴胺激动剂优选为以下化合物，选自溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角卡里碱、利苏来得(lisuride)、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲和维欧简(viozan)，任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及-对-甲苯磺酸盐。

可使用的H1-抗组胺药优选为以下化合物，选自依匹斯汀、西替利嗪、氮

斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、苯吡拉明、氯苯沙明、乘晕宁、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛嗪，任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对-甲苯磺酸盐。

所使用的PAF-拮抗剂优选为以下化合物，选自

-4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-][1，4]二氮杂

-6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环-戊-[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-][1，4]二氮杂

任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对-甲苯磺酸盐。

所使用的PI3-激酶-δ-抑制剂优选为选自下列化合物：IC87114、2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-8-三氟甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮；6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6，7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-氯-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-环丙基甲基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；3-环戊基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环戊基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-甲基-4-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸；3-环丙基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(4-硝基苄基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-环己基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环-己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(E-2-苯基环丙基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-氟-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(2-氯苯基)-二甲基氨基-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-(2-苄氧基乙氧基)-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；甲基6-氨基嘌呤-9-羧酸3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基酯；N-[3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基]-2-(9H-嘌呤-6-基硫基)-乙酰胺；2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-二甲氨基嘌呤-9-基甲基-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(氨基-二甲氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(7-甲基-7H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-嘌呤-7-基甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-嘌呤-9-基甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]-三唑并[1.5-a]-嘧啶-7-基硫基甲基-)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基硫基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-羟基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-邻-甲苯基-2-(H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-7-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基-甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(3-氨基-5-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(5-氨基-3-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘌呤-9-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-苄氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘌呤-9-基甲基-)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-异丁基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；N-{2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯基}-乙酰胺；5-甲基-3-(E-2-甲基-环己基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸；3-{2-[(2-二甲氨基乙基)甲氨基]苯基}-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-苄基-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-苄氧基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-苄氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-{2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基)-苯基}-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-(2-丙-2-炔基氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[1-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苯氧基}-乙酰胺；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-{2-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(3-氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；及其药学上可接受的盐与溶剂合物。

制剂

根据本发明的化合物可通过口服、透皮、吸入、肠胃外或舌下途径给药。根据本发明的化合物在常规制剂中作为活性成份存在，常规制剂例如在基本上包含惰性药物载体与有效剂量的活性物质的组合物中，例如片剂、包衣片剂、胶囊、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、栓剂、透皮体系等。根据本发明化合物的有效剂量，对于口服给药而言，在0.1与5000之间，优选在1与500之间，更优选在5-300毫克/剂之间，而对于静脉内、皮下或肌内给药，在0.001与50之间，优选在0.1与10毫克/剂之间。对于吸入而言，根据本发明，含有0.01至1.0，优选为0.1至0.5％活性物质的溶液是合适的。对于通过吸入给药而言，优选是使用粉末、醇性或水性溶液。也可使用根据本发明的化合物，作为供输液的溶液，优选在生理盐水或营养盐水溶液中。

根据本发明的化合物可独自使用或与根据本发明的其他活性物质组合使用，任选地也组合其他具药理学活性的物质。合适的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液、糖浆、乳剂或可分散粉剂。相应的片剂可通过例如将活性物质与已知赋形剂混合而获得，该赋形剂例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，和/或用于延迟释出的作用剂，例如羧甲基纤维素、纤维素乙酸酞酸酯或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含数层。

包衣片剂可因此通过以常用于片剂包衣的物质涂覆类似片剂所制成的核芯而制成，该物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达到延迟释出或防止不相容性，核芯也可包含许多层。同样地，片剂包衣可包含数层，以达到延迟释出，可使用上文关于片剂所提及的赋形剂。

含有根据本发明活性物质或其组合的糖浆，可另外含有增甜剂，例如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，以及矫味增强剂，例如矫味剂，例如香草醛或橘子提取物。其也可含有悬浮助剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯类。

注射用溶液是以常规方式制备，例如通过添加防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯，或稳定剂，例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，且被转移至注射小瓶或安瓿瓶中。

含有一或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过例如将活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨醇混合，并将其填充至明胶胶囊中而制成。

合适的栓剂可通过例如与为此目的所提供的载体混合物而制成，例如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物。

治疗上有效的日剂量为，每一成人在1与2000毫克之间，优选为10-500毫克。

下述实施例是用来说明本发明而不是对其进行范围：

药物制剂的实施例

A)片剂每片

活性物质 100毫克

乳糖 140毫克

玉米淀粉 240毫克

聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克

硬脂酸镁 5毫克

500毫克

将微细研磨过的活性化合物、乳糖以及部分玉米淀粉相互混合。将混合物过筛，然后用聚乙烯基吡咯烷酮于水中的溶液湿润，捏合，趁潮湿造粒，并干燥。将此颗粒、其余的玉米淀粉以及硬脂酸镁过筛，并混合在一起。将混合物压制，形成合适形状与大小的片剂。

B)片剂每片

活性物质 80毫克

玉米淀粉 190毫克

乳糖 55毫克

微晶纤维素 35毫克

聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克

羧甲基淀粉钠 23毫克

硬脂酸镁 2毫克

400毫克

将微细研磨过的活性化合物、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素以及聚乙烯基吡咯烷酮相互混合，将混合物过筛，并与其余的玉米淀粉和水一起加工以形成颗粒，使其干燥并过筛。添加羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁，并混合，将混合物压制，形成合适大小的片剂。

C)包衣片剂每包衣片

活性物质 5毫克

玉米淀粉 41.5毫克

乳糖 30毫克

聚乙烯基吡咯烷酮 3毫克

硬脂酸镁 0.5毫克

80毫克

将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯基吡咯烷酮充分混合，并用水湿润。将潮湿团块挤压经过1毫米网目大小的筛网，在约45℃下干燥，然后将颗粒通过相同筛网。在硬脂酸镁已被混合于其中之后，将直径为6毫米的凸片剂核芯在制片机中压制。将经如此制成的片剂核芯以已知方式，使用基本上包含糖与滑石的涂覆物包衣。最终制成的包衣片剂用蜡抛光。

D)胶囊每胶囊

活性物质 50毫克

玉米淀粉 268.5毫克

硬脂酸镁 1.5毫克

320毫克

将物质与玉米淀粉混合，并用水湿润。将潮湿团块过筛，并干燥。将无水颗粒过筛，并与硬脂酸镁混合。将最终制成的混合物装填至1号硬明胶胶囊中。

E)安瓿溶液

活性物质 50毫克

氯化钠 50毫克

注射用水 5毫升

将活性物质溶于水中，在其自身pH下，或任选地在pH5.5至6.5下，添加氯化钠，使其成为等渗溶液。将所获得的溶液过滤除去热原，并将滤液在无菌条件下转移至安瓿瓶中，然后将其杀菌并通过熔封。这些安瓿瓶含有5毫克、25毫克和50毫克活性物质。

F)栓剂

活性物质 50毫克

固体脂肪 1650毫克

1700毫克

将固体脂肪熔融。在40℃下，将磨碎的活性物质均匀地分散。将其冷却至38℃，并倒入稍微经冷却的栓剂模具中。

G)口服悬浮液

活性物质 50毫克

羟乙基纤维素 50毫克

山梨酸 5毫克

山梨醇(70％) 600毫克

甘油 200毫克

调味剂 15毫克

加水至 5毫升

将蒸馏水加热至70℃。在搅拌下，将羟乙基纤维素溶解于其中。在添加山梨醇溶液与甘油之后，将混合物冷却至环境温度。在环境温度下，添加山梨酸、调味剂和物质。为了从悬浮液中排除空气，将其在搅拌下抽真空。

Claims

1.通式(I)化合物

其中

A 表示CH或N，

n 表示1、2、3或4，

R¹ 表示氢或任选取代的基团，所述基团包括C_1-4-烷基、OR^1.1和NR^1.1R^1.2；

R^1.1、R^1.2 其可相同或不同，表示H或C_1-4-烷基；

或

NR^1.1R^1.2 表示5-至6-元杂环，任选包含另外的N原子；

R² 其可相同或不同，表示氢，或

选自F、Cl、Br、I、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂和NH₂；

或

R⁴ 表示氢、OH、NH₂，或

R³ 表示选自下列的基团：

和

其中

Y表示化学键或X；

R⁵、R⁶、R⁷其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、螺环、杂环烷基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基和杂环烷基-C_1-6-烷基，

或

NR⁶R⁷ 形成由碳原子和任选地氮、氧或硫原子作为其他杂原子所组成的5-、6-或7-元环，或选自下列的环：

和

R^5.1 其可相同或不同，表示氢或选自C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、-CO-C_1-3-烷基和CONH₂；

或

或R³ 为

x、y 其可相同或不同，表示0、1、2、3、4或5；

W 表示O、NR⁹或CR⁹R¹⁰；

R⁸ 表示H、OR^8.1、NR^8.1R^8.2或任选取代的C_1-6-烷基；

R⁹、R¹⁰ 其可相同或不同，表示任选被OMe、CN、F、Cl或Br取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、螺环、杂环烷基、芳基-C_7-11-烷基-(芳基-C_1-6-烷基-)和杂芳基-C_6-10-烷基-(杂芳基-C_1-6-烷基)；或

R⁹、R¹⁰ 其可相同或不同，表示氢、COR^9.1、CONR^9.1R^9.2、SO₂R^9.1或SO₂NR^9.1R^9.2；

或

NR^9.1R^9.2 一起形成5-或6-元环，其任选包含另外的杂原子；

2.根据权利要求1所述的式(IA)化合物

其中

A、R¹、R³和R⁴可具有所述的意义，且

R^2a 表示选自F、Cl、Br、I、CN、CF₃、CF₂H、CFH₂和NH₂的基团；

或

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

R³ 可具有所述的意义，且

n表示1或2，

R¹ 表示C_1-4-烷基或NR^1.1R^1.2；

R^1.1、R^1.2 其可相同或不同，表示H或C_1-4-烷基；

R²和/或R^2a 其可相同或不同，表示氢、F或Cl；且

R⁴ 表示氢。

4.根据权利要求1-3中之一项所述的化合物，其中

R¹、R²和R⁴ 可具有所述的意义，且

R³ 表示选自下列的基团：

和

其中

X 表示任选取代的C_1-3-亚烷基，

R⁵、R⁶、R⁷ 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-卤代烷基、C_3-8-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C_1-5-烷基、杂芳基-C_1-5-烷基、杂环烷基-C_1-5-烷基-和N(C_1-3-烷基)₂-C_1-4-烷基，

或

NR⁶R⁷ 形成由碳原子和任选地氮或氧原子作为其他杂原子所组成的5-或6-元环，

或

NR⁶R⁷ 形成选自下列的环：

和

5.根据权利要求1-3中之一项所述的化合物，其中

R¹、R²和R⁴ 可具有所述的意义，且

R³ 表示以下基团：

x、y其可相同或不同，表示0、1、2或3，

W 表示NR⁹或CR⁹R¹⁰；

R⁸ 表示H、OR^8.1、NR^8.1R^8.2；

NR^8.1R^8.2 一起形成5-或6-元环，其任选包含另外的杂原子；

R⁹、R¹⁰ 其可相同或不同，表示任选被OMe、CN、F、Cl或Br取代的选自下列的基团：C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基，或

或

6.根据权利要求1-5中之一项所述的化合物，其用作药物组合物。

7.根据权利要求1-5中之一项所述的化合物在制备用于治疗在其病理学中涉及PI3-激酶活性的疾病的药物组合物中的用途，其中治疗有效量的式(I)化合物可提供治疗益处。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于其为气道的炎性与过敏性疾病。

9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在所述疾病选自慢性支气管炎、急性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、变应性或非变应性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿，各种原因的肺炎，例如辐射引起的或因呼吸造成的肺炎，或传染性肺炎，胶原性疾病，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病和伯克病。

10.根据权利要求7所述的用途，其特征在于其涉及皮肤的炎性与过敏性疾病。

11.根据权利要求7或10所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(Stevens-Johnson综合征)、疱疹性皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表面脓皮病、内源与外源性痤疮、酒渣鼻，及其他炎性与过敏性或增生皮肤病。

12.根据权利要求7所述的用途，其特征在于其涉及眼睛的炎症。

13.根据权利要求7或12所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的的疾病：不同种类的结膜发炎(结膜炎)，例如因真菌或细菌感染引起的结膜炎、变应性结膜炎、刺激性结膜炎、因药物引起的结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。

14.根据权利要求7所述的用途，其特征在于其涉及鼻粘膜疾病。

15.根据权利要求7或14所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：变应性鼻炎、变应性鼻窦炎和鼻息肉。

16.根据权利要求7所述的用途，其特征在于其涉及涉及自身免疫反应的炎性或过敏性症状。

17.根据权利要求7或16所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、慢性肝炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎。

18.根据权利要求7所述的用途，其特征在于其涉及肾脏发炎。

19.根据权利要求7或18所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的

疾病：肾小球肾炎、间质性肾炎和特发性肾病综合征。

20.药物制剂，其包含根据权利要求1-5中之一项所述的式(I)化合物。

21.根据权利要求20所述的含有根据权利要求1-5中之一项所述的式(I)化合物的药物制剂，其适于口服给药。

22.药物组合，其除了含有一或多种根据权利要求1-5中之一项所述的式(I)化合物以外，含有一或多种化合物作为其他活性的物质，其选自β模拟剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、其他PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂，或其双重或三重组合。

23.一种制备通式(I)化合物的方法，