MX2008011957A - Tiazolil-dihidro-quinazolinas. - Google Patents

Tiazolil-dihidro-quinazolinas.

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Matthias Grauert
Trixi Brandl
Steffen Breitfelder
Christoph Hoenke
Udo Maier
Stefan Scheuerer
Alexander Pautsch
Anne T Joergensen
Klaus Erb
Michael Pieper
Ingo Pragst
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Boehringer Ingleheim Internat
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas tiazolil-dihidro-quinazo linas de la fórmula general (I) (ver fórmula (II) en donde X y los radiales R1 a R4 tienen los significados mencionados en al reivindicaciones y en la descripción, a sus isómeros, así como a procedimientos para preparar estas tiazolil-dihidro-quinazoles y a su uso como medicamentos.

Description

TIAZOLIL-DIHIDRO-QUINAZOLINAS La presente invención se refiere a nuevas tiazolil-dihidro- quinazolinas de la fórmula general (I) donde X y los radicales R1 a R4 tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, a sus isómeros, así como a procedimientos para preparar estas tiazolil-dihidro-quinazolinas y a su uso como medicamentos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfatidilinositol-3-quinasas (PI3-quinasas) son una subfamilia de las quinasas de los lípidos que catalizan la transferencia de un radical fosfato a la posición 3' del anillo inositol de fosfoinositidas. Están implicadas en numerosos procesos celulares tales como, por ejemplo, los procesos de crecimiento celular y procesos de diferenciación, el control de las modificaciones citoesqueléticas y la regulación de procesos intracelulares de transporte (Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001 ; 70:535-602). Las PI3-quinasas pueden desempeñar un papel importante en el caso de muchos tumores tales como, por ejemplo, cáncer de mama, de ovario o también carcinoma de páncreas, en tipos tumorales tales como carcinomas de colon, de mama o de pulmón, pero también sobre todo en caso de enfermedades autoinmunes tales como, por ejemplo, morbus Crohn o artritis reumatoidea o en el sistema cardiovascular como, por ejemplo, en la generación de hipertrofia cardíaca (Oudit et al., Circulation. 2003 oct 28; 108(17):2147-52). Los modulares de la PI3-quinasa pueden representar una posibilidad para la terapia antiinflamatoria con efectos colaterales comparativamente bajos (Ward u Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug; 3(4):426-34). Los inhibidores de la PI3-quinasa para el tratamiento de enfermedades inflamatorias se conocen en la literatura. De esta manera, el documento WO 03/072557 revela derivados de 5-feniltiazol, el documento WO 04/029055 muestra azolpirimidinas condensadas y el documento WO 04/007491 , derivados de benceno unidos con azolidinon-vinilo. Además, también se describen a través de ambos documentos WO 04/052373 y WO 04/056820 derivados de benzoxazina y benzoxazin-3-ona. Es objeto de la presente invención poner a disposición nuevos compuestos que, en virtud de su eficacia farmacéutica como moduladores de la PI3-quinasa, se pueden usar en el área terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o alérgicas. A modo de ejemplo, se han de mencionar aquí las enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas, enfermedades cutáneas inflamatorias y alérgicas, enfermedades oculares inflamatorias, enfermedades de la mucosa nasal, estados patológicos inflamatorios o alérgicos en los que están implicadas reacciones autoinmunes o inflamaciones renales. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se halló que el objeto previamente mencionado se soluciona por medio de compuestos de la fórmula (I), en donde los radicales R1 a R4 tienen los significados previamente mencionados. Se halló en especial que los compuestos de la fórmula (I) actúan como inhibidores de la PI3-quinasa, en particular como inhibidores de la PI3-quinasa gamma. De esta forma, los compuestos según la invención se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas. La presente invención se refiere, por ello, a compuestos de la fórmula general (I), en los que significan n 1 , 2, 3, 4, A CH o N, R1 hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, compuesto por alquilo d-4, OR1'1 y NR1 1R1'2; R1 ,1, R1 ,2 iguales o diferentes, H o alquilo Ci^; o NR1 ,1R1 ,2 un heterociclo de 5 a 6 miembros, que eventualmente contiene otro átomo de N; R2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2; o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo Ci- , alquilo d-4 y alquenilo C2-6,' R4 hidrógeno, OH, NH2 o radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, -N(alquilo Ci-4)2 y -NH(alquilo C1-4); R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por: en los que significan X un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquileno C^, alquenileno C2-5, alquinileno Ci-5, cicloalquileno C3-7, cicloalquenileno C5-7 y -alquilen C1-4-cicloalquileno C3-7; Y un enlace o X; R5, R6, R7 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, alquenilo C alquinilo C haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3 -alquilo Ci-4-, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo-, aril-alquilo C1-6-, heteroaril-alquilo Ci y heterocicloalquil-alquilo Ci-6, o NR6R7 forman un anillo de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre como otros heteroátomos o un anillo seleccionado del grupo compuesto por: en donde significan R5, iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo d cicloalquilo C3-8, -CO-alquilo Ci-3 y CONH2; o R5 y R6 forman juntos un puente alquileno saturado o insaturado que eventualmente está sustituido y eventualmente puede contener otro átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; o R3 es igual a en donde significan x, y iguales o diferentes O, 1 , 2, 3, 4 ó 5; W O, NR9o CR9R10; R8 H, OR8'1, NR8,1R8,2 o alquilo C1-6 eventualmente sustituido; R8,1, R8,2 iguales o diferentes, hidrógeno, COR8'1'1, CONR8 1 1R8'1'2, SO2NR8-1'1R8'1'2 o SO2R8,1'1 o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4, o NR8,1R8,2 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros que puede contener eventualmente otro heteroátomo; R8,1,1, R8'1,2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4, o NR8,1 ,1R8'1'2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro heteroátomo; R9, R10 iguales o diferentes, un radical eventualmente sustituido con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4-, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6- y heteroaril-alquilo C1-6-; o R9, R10 iguales o diferentes, hidrógeno, COR9 1, CONR9'1R9'2, SO2R9'1 o SO2NR9'1R9,2; R9,1, R9'2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo Ci-6 y heteroaril-alquilo C^ ', o NR9,1R9,2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro heteroátomo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisomeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos. Se prefieren compuestos de la fórmula (IA) de acuerdo con la reivindicación , en donde significan A CH, N R1 , R3 y R4 pueden tener los significados indicados y R2a un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2; o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo Ci-4, alquilo Ci-4 y alquenilo C2-6. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I) o (IA), en donde R3 puede tener los significados indicados y n 1 0 2, R1 alquilo C1-4 o NR1 1R1'2; R1 ,1, R1 ,2 iguales o diferentes, H o alquilo Ci-4; R2 o bien R A iguales o diferentes, hidrógeno, F o Cl; y R4 hidrógeno. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I) o (IA), en donde R , R2, R2a y R4 pueden tener los significados indicados y R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por: en donde significan X alquileno C1-3 eventualmente sustituido R5, R6, R7 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1- , arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo Ci-s, heteroaril-alquilo Ci-5, heterocicloalquil-alquilo Ci-5 y N(alquil Ci-3)2-alquilo Ci- l o NR6R7 forman anillo de cinco o seis miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente un nitrógeno u oxígeno como otro heteroátomo, o NR6R7 forman un anillo seleccionado del grupo compuesto por: R5,1 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-6, cicloalquilo C3-8, -CO-alquilo C1-3 y CONH2. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en los que R1, R2, y R4 pueden tener los significados indicados y R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por: x, y iguales o diferentes 0, 1 , 2 ó 3 W NR9 o CR9R10; R8 H, OR8'1 o NR8'1R8'2 R8'1, R8'2 iguales o diferentes, hidrógeno, COR8,1,1, CONR8,1'1R8'1'2, o alquilo Ci-6 eventualmente sustituido; NR8,1R8,2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro heteroátomo; R8,1,1, R8'1'2 ¡guales o diferentes, hidrógeno o un alquilo C1-6 eventualmente sustituido, R9, R10 iguales o diferentes, eventualmente sustituidos con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionados del grupo compuesto por alquilo d-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C-i-4 o R9, R10 iguales o diferentes, hidrógeno, COR9 1, CONR9,1R9'2, SO2R9,1 o SO2NR9'1R9'2; R9,1, R9,2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, o NR9,1R9,2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, que puede contener eventualmente oxígeno como otro heteroátomo. Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula (I) para usar como medicamentos. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en cuya patología está implicada una actividad de PI3-quinasas, en los que las dosis de eficacia terapéutica de los compuestos de la fórmula (I) pueden desarrollar un beneficio terapéutico. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a una infección bacteriana o viral u hongos o helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseco o alérgico), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1 -antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edemas pulmonares, neumonitis debida a diversa génesis como inducida por rayos o por aspiración o colagenosis infecciosas tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y M. Boeck. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (caída del cabello en círculos), eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, urticaria, lupus eritematoso, piodermías foliculares y superficiales, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo, así como otras enfermedades cutáneas inflamatorias y alérgicas o prolíferativas. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de inflamaciones del ojo. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por conjuntivitis de diversos tipos, tales como, por ejemplo, por infecciones por hongos o bacterias, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritativa, conjuntivitis inducidas por medicamentos, queratitis y uveítis. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades de la mucosa nasal. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por rinitis alérgica, sinusitis alérgica y pólipos nasales. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por morbus Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, artritis psoriásica, osteoartritis, espondilitis reumatoidea. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades renales. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por glomerulonefritis, nefritis intersticial y síndrome nefrótico idiopático. Es de particular importancia según la invención una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I). Se prefiere una formulación farmacéutica de aplicación oral que contiene un compuesto de la fórmula (I). Otro objeto de la invención es un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (I), en donde A, R1 a R4 pueden tener los significados indicados, caracterizado porque (a) un compuesto de la fórmula (II) (II) en donde R tiene el significado indicado, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula en donde R4 tiene el significado indicado y Ag es un grupo de salida, (b) el compuesto resultante de la etapa (a) de la fórmula general (III) en donde R1 y R4 tienen el significado indicado, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general en donde R2 y n tienen los significados indicados y B es un grupo de salida, y (c) el compuesto resultante de la etapa (b) de la fórmula general (IV) en donde R1, R2, R4 y n tienen los significados indicados y B es un grupo de salida, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general en donde R3 tiene el significado indicado. Otro objeto de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general (II), (II) en los que R tiene los significados indicados, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisomeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuos. Otro objeto de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general (Mi), (III) en los que R1 y R4 tienen los significados indicados, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisomeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuos. Otro objeto de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general (IV), en los que en donde R1, R2, R4 y n tienen los significados indicados y B es un grupo de salida, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuos. TÉRMINOS Y DEFINICIONES UTILIZADOS Como grupos alquilo, así como grupos alquilo que son componentes de otros radicales, se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 10 átomos de carbono, con preferencia 1 - 6, con preferencia especial 1 -4 átomos de carbono, por ejemplo, se mencionan: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Siempre que no se mencione otra cosa, están comprendidos por las denominaciones previamente mencionadas propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo todas las formas isoméricas posibles. Por ejemplo, la definición propilo abarca los dos radicales isómeros n-propilo e iso-propilo, la definición butilo abarca n-butilo, ¡so-butilo, sec.-butilo y tere-butilo, la definición pentilo abarca iso-pentilo, neopentilo, etc.
En los grupos alquilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor y cloro. Se prefiere en especial el sustituyente cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo. Como puente de alquilo, siempre que no se indique otra cosa, se denominan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 4 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, puentes de n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo y tere-butilo, pentilo, iso-pentilo, neopentilo, etc.. Se prefieren en especial puentes de n-butilo o n-pentilo. En los puentes de alquilo mencionados, eventualmente 1 a 2 átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno o azufre, con preferencia oxígeno o azufre. Por "alquileno Ci-e" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono y por "alquileno C- " se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, propileno, 1 -metíletileno, butileno, 1 -metilpropileno, 1 ,1 -dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno, pentileno, 1 ,1 -dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1 ,2-dimetilpropileno, 1 ,3-dimetilpropileno o hexileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propileno, butileno, pentileno y hexileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propilo también comprende 1-metiletileno y butileno comprende 1- metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno. Se consideran como grupos alquenilo (siempre que sean componente de otros radicales) grupos alquileno ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono, con preferencia 2 - 6 átomos de carbono, con preferencia especial 2 - 3 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un enlace doble. Como ejemplos se mencionan: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc. Siempre que no se mencione otra cosa, quedan comprendidos por las denominaciones precedentemente mencionadas propenilo, butenilo, etc. todas las formas isoméricas posibles. Por ejemplo, la denominación butileno comprende n-butenilo, 1-metilpropenilo, 2-metilpropenilo, 1 ,1-dimetiletenilo, 1 ,2-dimetiletenilo, etc. En los grupos alquenilo antes mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales, siempre que no se describa otra cosa. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor y cloro. Se prefiere en especial el sustituyente cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo. Por "alquenileno C2-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquenileno C2-4" se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1 ,1-dimetiletenileno, 1 ,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1 ,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1 ,2-dimetilpropenileno, 1 ,3-d¡metilpropen¡leno o hexenileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propenilo también comprende 1-metiletenileno y butenileno comprende 1-metilpropenileno, 1 ,1-dimetiletenileno, 1 ,2-dimetiletenileno. Como grupos alquinilo (siempre que sean componente de otros radicales) se designan grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un enlace triple, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc., con preferencia etinilo o propinilo. Se prefieren grupos alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de cada uno de los radicales. De esta manera, propinilo comprende, por ejemplo, 1 -propinilo y 2-propinilo, butinilo comprende 1-, 2- y 3-butinilo, 1-metil-1 -propinilo, 1-metil-2-propinilo, etc. En los grupos alquinilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales, siempre que no se describa otra cosa. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor y cloro. Se prefiere en especial el sustituyente cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo. Por "alquinileno C2-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquinileno C2-4" se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren los grupos alquinileno con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1 ,1-dimetiletinileno, 1 ,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1.1- dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1 ,2-dimetilpropinileno, 1 ,3-dimetilpropinileno o hexinileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propinilo también comprende 1-metiletinileno y butinileno comprende 1-metilpropinileno, 1 ,1-dimetiletinileno, 1.2- dimetiletinileno. Como radicales cicloalquilo (siempre que sean componentes de otros radicales) se designan radicales cicloalquilo saturados con 3 - 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o ciclooctilo, con preferencia ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en donde cada uno de los radicales cicloalquilo previamente mencionados puede llevar eventualmente uno o varios sustituyentes o puede estar condensado con un anillo benceno. Además, los radicales cicloalquilo pueden formar, además de sistemas de anillos espirocíclicos, sistemas de anillos bicíclicos, en puente o espirocíclicos.
Como cicloalquenilo (siempre que sean componentes de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 5 a 8, con preferencia 5 ó 6 átomos de carbono, que contienen uno o dos enlaces dobles. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctenilo o ciclooctadienilo. Además, los radicales cicloalquenilo pueden formar, además de sistemas de anillos espirocíclicos, sistemas de anillos bicíclicos, en puente o espirocíclicos. Como haloalquilo (siempre que sean componentes de otros radicales) se denominan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, en los que están intercambiados uno o varios átomos de hidrógeno por un átomo de halógeno seleccionado del grupo flúor, cloro o bromo, con preferencia flúor y cloro, con preferencia especial flúor. Por "haloalquilo C- " se entienden grupos alquilo correspondientemente ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono, en los que análogamente a lo anterior, están intercambiados uno o varios átomos de hidrógeno. Se prefiere el haloalquilo C- . En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: CH2F, CHF2, CF3. El término arilo es un sistema de anillos aromáticos con 6 a 14 átomos de carbono, con preferencia 6 ó 10 átomos de carbono, con preferencia fenilo que, siempre que no se describa otra cosa, puede llevar, por ejemplo, uno o varios sustituyentes. Como radicales heterocicloalquilo, siempre que en las definiciones no se des describa otra cosa, se entienden heterociclos de 5, 6 ó 7 miembros, saturados o insaturados, en puente, mono- o bicíclicos que pueden contener como heteroátomos nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, tetra h id rofu rano, tetrahidrofuranona, ?-butilrolactona, oc-pirano, ?-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepan, oxazina, tetrahidro-oxazinilo, isotiazol, pirazolidina, con preferencia pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o tetrahidro-oxazinilo, en donde el heterociclo puede estar eventualmente sustituido. En este caso, el anillo puede estar unido con la molécula a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno. Siempre que no se mencione otra cosa, un anillo heterocíclico puede estar provisto de un grupo ceto. Como ejemplo se mencionan.
Como ejemplo de heteroanillos bicíclicos de 5-10 miembros mencionan pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, ¡soquinolina, bencimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina, Como heteroarilo se designan anillos heteroarilo mono- o bicíclicos de 5-10 miembros en los que hasta 3 átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde contienen tantos enlaces dobles conjugados que se forma un sistema aromático. Cada uno de los heterociclos previamente mencionados también puede estar eventualmente condensado con un anillo benceno, con preferencia bencimidazol. Los anillos heteroarilo pueden llevar, siempre que no se describa otra cosa, por ejemplo, uno o varios sustituyentes. El anillo puede estar unido con la molécula a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno. Como ejemplos para compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros se mencionan: Como ejemplo de anillos hetarilo bicíclicos de 5-10 miembros se mencionan pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina. Por espiroanillos heterocíclicos ("espiro") se entienden anillos espirocíclicos de 5-10 miembros que pueden contener eventualmente uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en este caso, el anillo puede estar unido con la molécula a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno. Siempre que no se mencione otra cosa, un anillo espirocíclico puede estar provisto de un grupo ceto. Como ejemplo se mencionan: Por "eventualmente sustituido" se entiende, en el marco de la invención, el grupo mencionado que está eventualmente sustituido con un radical de bajo peso molecular. Como radicales de bajo peso molecular se entienden grupos convenientes desde un punto de vista químico, compuestos por 1-200 átomos. Con preferencia, estos grupos no tienen un efecto negativo sobre la eficacia farmacológica de los compuestos. A modo de ejemplo, los grupos pueden comprender: • Cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas, eventualmente interrumpidas por heteroátomos, eventualmente sustituidos con anillos, heteroátomos u otros grupos funcionales convencionales. • Sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos compuestos por átomos de carbono y eventualmente heteroátomos, que pueden estar a su vez sustituidos con grupos funcionales. • Varios sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos compuestos por átomos de carbono y eventualmente heteroátomos, que pueden estar unidos por una o varias cadenas de carbonos, eventualmente interrumpidos por heteroátomos, eventualmente sustituidos con heteroátomos u otros grupos funcionales convencionales. Como halógeno se designa en general flúor, cloro, bromo o yodo. Los compuestos según la invención pueden existir en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales, diastereoisómeros o racematos, en forma de los tautómeros, así como en forma de las bases libres o las correspondientes sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos -tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos haiohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido diglicolico o metanosulfónico.
A puede ser N o CH, con preferencia N. El sustituyente R1 puede ser un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, compuesto por alquilo Ci- , OR1'1 y NR1 ,1R1,2; con preferencia alquilo C1-4 y NR1,1R1,2. Con preferencia especial, el sustituyente R1 es metilo o -NH-CH3, en particular metilo . Los sustituyentes R1,1, R1,2 pueden ser iguales o diferentes, H o alquilo C- , con preferencia H o metilo. NR , R1,2 también puede ser un heterociclo de 5 a 6 miembros, que eventualmente contiene otro átomo de N. El sustituyente R2 puede ser igual o diferente, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2; con preferencia F, Cl e hidrógeno, o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo C-i-4, alquilo C-i-4 y alquenilo C2-6. El sustituyente R2a puede ser un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2, con preferencia hidrógeno, F o Cl, o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo Ci-4, alquilo C1-4 y alquenilo C2-6. El sustituyente R2b puede ser un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2, con preferencia hidrógeno, F o Cl, un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo C- , alquilo C- y alquenilo C2-&- El sustituyente R3 puede ser un radical seleccionado del grupo compuesto por: en donde significan X un radical, eventualmente sustituido, con preferencia no sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquileno Ci-6, alquenileno C2-5, alquinileno Ci-5, cicloalquileno C3-7, cicloalquenileno Cs-7 y -alquilen C- -cicloalquileno C3-7, con preferencia alquenileno C -3, Y un enlace o X. R3 puede ser, con preferencia, un radical seleccionado del grupo compuesto por en los que X un radical, eventualmente sustituido, con preferencia no sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquileno Ci_6, alquenileno C2-5, alquinileno C1-5, cicloalquileno C3-7, cicloalquenileno C5-7 y -alquilen C-i-4-cicloalquileno C3-7, con preferencia alquenileno C-i-3. El sustituyente R3 es con preferencia especial un radical en donde x, y iguales o diferentes 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; con preferencia x es igual a 0,1 ó 2, con preferencia especial 2, e y es igual a 2 ó 3, con preferencia 2. W puede ser O, NR9o CR9R10; con preferencia NR9o CR9R10. El sustituyente R4 puede ser hidrógeno, OH, NH2, o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6> alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, -N(alquilo C1-4)2 y -NH(alquilo Ci-4). Con preferencia, el sustituyente R4 es hidrógeno. El sustituyente R5 puede ser hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo d-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo Ci_4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo Ci-6, heteroaril-alquilo d-6 y heterocicloalquil-alquilo Ci-6, con preferencia alquilo Ci-4 e hidrógeno, con preferencia metilo e hidrógeno. El sustituyente R6 puede ser hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo Ci-6, heteroaril-alquilo Ci-6 y heterocicloalquil-alquilo Ci-6, con preferencia hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C -6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y aril-alquilo C-i-6. El sustituyente R7 puede ser hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo Ci-6, heteroaril-alquilo C-i-6 y heterocicloalquil-alquilo C1-6, con preferencia hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C-i-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C-i-6 y heterocicloalquil-alquilo Ci-6. NR6R7 pueden formar un anillo de cinco, seis o siete miembros, con preferencia un anillo de cinco o seis miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, con preferencia un átomo de nitrógeno o de oxígeno, como otros heteroátomos o forman un anillo seleccionado del grupo compuesto por: con preferencia por en los que R5,1 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -CO-alquilo C1-3 y CONH2, con preferencia hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6. El sustituyente R8 puede ser H, OR8 \ NR8, R8,2 o alquilo Ci-6 eventualmente sustituido; con preferencia H, OR8,1 o NR8, R8,2, con preferencia especial NR8'1R8'2, en donde R8'1, R8'2 iguales o diferentes, hidrógeno, COR8'1'1, CONR8 1'1R8'1'2, SO2NR8'1'1R8'1'2 o SO2R8'1'1, con preferencia hidrógeno, o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, con preferencia hidrógeno, COR8'1'1, CONR8'1,1R8'1'2 o alquilo Ci-3, o NR8,1R8,2 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, con preferencia un anillo de cinco o seis miembros, que eventualmente puede contener otro heteroátomo; R8'1,1, R8'1,2 ¡guales o diferentes, hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C -6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4, con preferencia hidrógeno o alquilo Ci-3 O NR8,1, R8,1'2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, que eventualmente puede contener otro heteroátomo; El sustituyente R9 puede ser un radical eventualmente sustituido con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo Ci-6 y heteroaril-alquilo con preferencia alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 y cicloalquil C3-6-alquilo Ci-4, con preferencia particular cicloalquilo C5-6 o hidrógeno, COR9,1, CONR9'1R9'2, SO2R9'1 o SO2NR9'1R9'2, en los que R9,1, R9,2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6l cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3- -alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo Ci-6 y heteroaril-alquilo con preferencia hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-6; o NR9,1R9,2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, que eventualmente puede contener otro heteroátomo. El sustituyente R10 puede ser un radical eventualmente sustituido con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3- -alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C -6 y heteroaril-alquilo C-i-6 o hidrógeno, COR9'1, CONR9 1R9'2, SO2R9'1 o SO2NR9 1R9'2, en los que R9,1, R9,2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo Ci-6 y heteroaril-alquilo Ci-6; o NR9, R9,2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, que eventualmente puede contener otro heteroátomo. Con preferencia especial, el radical R 0 es hidrógeno. Como grupo de salida A se designa un grupo de salida como por ejemplo cloro, O-alquilo C1-C3, imidazolidina, con preferencia O-alquilo C1-C3. Como grupo de salida B se designa un grupo de salida como por ejemplo cloro, bromo, yodo, metansulfonilo, trifluorometansulfonilo o p-toluensulfonilo, con preferencia yodo. PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con la siguiente figura de síntesis (figura 1 ), en donde los sustituyentes de la fórmula general (I) tienen los significados previamente mencionados. Estos procedimientos se han de entender como explicación de la invención, sin limitar a ésta a su objeto. Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) se pueden obtener análogamente a los siguientes ejemplos. Los ejemplos descritos más abajo se deben entender como explicación de la invención, sin limitarla. SÍNTESIS DE LOS REACTIVOS 1 -Ciclopentil-4-etinil-piperidina Se disponen 5.0 g (43.4 mmol) de piperidin-4-il-metanol bajo una atmósfera de argón en 250 mi de diclorometano y se mezcla con 3.7 g (44.0 mmol) de ciclopentanona. Luego se realiza la adición de 3.6 g (44.0 mmol) de acetato de sodio y 14.0 g (66.0 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio. La suspensión obtenida se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Más tarde se extrae la mezcla de reacción con solución de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase acuosa se satura con cloruro de sodio y se extrae con cloroformo / metanol. La fase orgánica resultante se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 6.0 g. 1.1 mi (13.0 mmol) de cloruro de oxalilo se disponen bajo una atmósfera de nitrógeno en 200 mi de diclorometano y se enfría a -78 °C. 1.9 mi (27.3 mmol) de dimetilsulfóxido se añaden gota a gota disuelto en un poco de diclorometano. Se agita durante 0.3 horas, y luego se añaden gota a gota 2.0 g (10.9 mmol) del intermediario descrito previamente en diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas, luego se añaden gota a gota 7.9 mi (54.6 mmol) de trietilamina. Se retira el enfriamiento y la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente. Más tarde se mezcla con agua y se separan las fases. La fase orgánica se lava con solución de hidrógeno-carbonato de sodio (50%) y agua, se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 1.1 g. 1.1 g (6.0 mmol) del intermediario descrito previamente se disuelven bajo una atmósfera de argón en 50 mi de metanol y se mezclan con 0.8 g (6.0 mmol) de carbonato de potasio. Se vierten 1.2 g (6.2 mmol) de éster dimetílico del ácido (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfórico en metanol disueltos a la mezcla, luego se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Más tarde se vierte la mezcla de reacción en 200 mi de agua y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 0.9 g. De forma análoga, se pueden preparar 4-etinil-1 -isopropil-piperidina y 1 -ciclopentil-metil-4-etinil-piperidina. Ester terc-butílico del ácido 4-etinil-piperidin-1-carboxílico Se puede prepara •r an<álog>amente a la 1-ciclopentil-4-etinil-piperidina a partir de 1-Boc-4-piperidinmetanol comercial. 1-Ciclopentil-4-etinil-pipehdin-4-ol 4.0 g (28.0 mmol) de piperidon-4-etilenacetal se disponen en 250 mi de diclorometano y se mezclan con 2.4 g (28.5 mmol) de ciclopentanona. Luego se realiza la adición de 2.3 g (28.0 mmol) de acetato de sodio y 8.9 g (42 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio. La suspensión obtenida se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Más tarde se extrae la mezcla de reacción con solución de hidrógeno-carbonato de sodio y se lava con agua. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 5.5 g. 5.5 g (26.0 mmol) del intermediario descrito previamente se disponen en 10 mi de acetona y se mezclan con 110 mi de ácido clorhídrico acuoso 0.1 N. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 5 horas, se alcaliniza tras enfriar hasta temperatura ambiente con potasa de sodio 5 N y se extrae con cloroformo / diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 4.1 g. 3.1 mi (18.0 mmol) de trimetilsililacetileno se disponen bajo una atmósfera de nitrógeno a -70 °C en 400 mi de tetrahidrofurano seco y se mezclan con 12.9 mi (22.4 mmol) de n-butil-litio (solución 2.5 M en hexano). Después de una hora, se disuelven 3.0 g (18.0 mmol) del intermediario descrito previamente en 100 mi de tetrahidrofurano y lentamente se añaden gota a gota a la mezcla. Se agita durante 1 hora a -70 °C y durante 6 horas a temperatura ambiente. Más tarde se combina la mezcla de reacción con 300 mi de solución saturada de cloruro de amonio, se agita durante media hora, luego se vierte en 500 mi de agua. Se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y se evaporan hasta sequedad. Rendimiento: 3.0 g. 3.0 g (11.0 mmol) del intermediario descrito previamente y 4.1 mi (14.0 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio se agitan en diclorometano durante 1 hora a temperatura ambiente. Más tarde, la mezcla de reacción se lava con agua, la fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 0.9 g. De forma análoga, se puede obtener 4-etinil-1-isopropil-piperidin-4-ol. (R)-2-etinil-pirrolidina Una mezcla de 4.9 g (24.6 mmol) de (R)-(+)-1-Boc-2-pirrolidincarbaldehído y 4.0 g (29.0 mmol) de carbonato de potasio en 40 mi de metanol se combina con 5.3 g (27.3 mmol) de éster dimetílico del ácido (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfórico y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Más tarde, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se seca y se concentra ligeramente. El residuo se mezcla con 3 mi de ácido clorhídrico etérico (1 M), se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentra por completo. Rendimiento: 3.9 g (aceite amarillo). Análogamente se puede preparar (S)-2-etinil-pirrolidina a partir de (S)-(-)-1-Boc-2-pirrolidincarbaldehído. 1 - tinil-1 -metoxi-ciclohexano A una solución de 2 g (16 mmol) de 1-etinilciclohexanol en 25 mi de DMF se vierten a temperatura ambiente 0.8 g (20 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral). Al cabo de 20 minutos se añaden 1.25 mi (20 mmol) de yoduro de metilo y se sigue agitando por una hora. La mezcla de reacción se combina con hielo y se extrae con éter. La fase orgánica se seca y se evapora. El residuo que queda se purifica por medio de MPLC (diclorometano/metanol 100:5). Rendimiento: 0.6 g (aceite claro). De forma análoga, se pueden preparar 4-etinil-4-metoxi-1-metil-piperidina y 1-ciclopentil-4-etinil-4-metoxi-piperidina. Etil-(1-etinil-ciclohexil)-amina Una solución compuesta por 20 g (161 mmol) de etinilciclohexanol y 25 mi (177 mmol) de trietilamina y 200 mg (1.6 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 200 mi de diclorometano se mezcla a 0 °C con 12.6 mi (177 mmol) de cloruro de acetilo. Al cabo de 5 horas a 0 °C se combina la mezcla de reacción con agua y se extrae con diclorometano. Se condensan las fases orgánicas combinadas y el residuo se purifica por medio de MPLC (ciclohexano/acetato de etilo 6:1 ). Rendimiento: 3 g (aceite amarillo). Una mezcla de 0.4 g (2.4 mmol) del intermediario descrito previamente, 3.6 mi (7.2 mmol) de etilamina (solución 2 M en THF) y 12 mg (0.12 mmol) de cloruro de cobre (I) en 5 mi de THF se calienta a reflujo durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se evapora, se extrae en éster etílico del ácido acético y se lava con solución de cloruro de amonio y cloruro de sodio. La fase orgánica se concentra por evaporación. Rendimiento: 0.15 g (aceite marrón). Análogamente se pueden preparar las siguientes aminas: 1-(1-etinil-ciclohexil)-pirrolidina; (l-etinil-ciclohexil)-dimetilamina; (1-etinil-ciclohexil)-isopropilamina; 1-etinil-ciclohexil)-metilamina; ( -etinil-ciclopentil)-dimetilamina. N-(1-etinil-ciclohexil)-acetamida Una solución de 4 g (32 mmol) de -etinilciclohexilamina en 30 mi de éter se mezcla a temperatura ambiente con 1.1 mi (15 mmol) de cloruro de acetilo. La suspensión incolora se agita durante la noche a temperatura ambiente, se filtra el sólido obtenido por succión y se lava con éter dietílico/diclorometano. El filtrado se concentra y proporciona el producto en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 3 g. Análogamente se puede preparar N-but-3-inil-N-metil-acetamida a partir de but-3-inil-metil-amina. 1 -(1 -etinil-ciclohexil)-3-metilurea Una solución de 1 g (8 mmol) de 1-etinilciclohexilamina y 2 mi (15 mmol) de trietilamina en 10 mi de acetonitrilo se mezcla a temperatura ambiente con 0.5 g (9 mmol) de metilisocianato. La suspensión incolora se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se evapora. El residuo se toma en diclorometano y se lava con solución acuosa de carbonato de potasio. La fase orgánica se seca y se concentra. Rendimiento: 1.4 g (sólido incoloro). Análogamente se puede preparar 1-but-3-inil-1 ,3-dimetil-urea a partir de but-3-inil-metil-amina. 1 -prop-2-inil-1 H-imídazol 5 g (73 mmol) de imidazol y 1.3 g (4 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio se disponen en 200 mi de tolueno y 150 mi de solución de hidróxido de sodio al 50% y 15.7 mi (145 mmol) de bromuro de propargilo. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se diluye con tolueno y agua. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 2.5 g. 2-cloro-5-yodo-benzamidina 374.8 mi (374.8 mmol) de bis-trimetilsililamida de litio (1 M en hexano) se disponen en 300 mi de éter dietílico y se mezclan con 50.0 g (189.8 mmol) de 2-cloro-5-yodobenzonitrilo. La mezcla de reacción se agita durante 1 ,5 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón y luego se enfría hasta 0 °C. Más tarde se mezcla lentamente con ácido clorhídrico 5 molar. El precipitado que se produce en este caso se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 56.0 g. Análogamente se pueden preparar 3-cloro-5-yodo-benzamidina, 2-fluoro-5-yodo-benzamidina, así como 3-yodo-benzamidina. SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS INTERMEDIARIOS N-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-acetamida 112 g (1.0 mol) de 1 ,3-ciclohexandiona se suspenden en 700 mi de agua helada y se añaden gota a gota 51.6 mi (1.0 mol) de bromo a 0 °C en un lapso de 45 minutos. La suspensión se agita durante 3.5 horas a 10 °C como máximo. Más tarde se filtra por succión y el sólido se agita en 800 mi de agua, se filtra por succión, se lava con 3 litros de agua y se seca. El sólido obtenido se recristaliza en etanol. Rendimiento: 37 g (punto de fusión: 159 - 160 °C). 15.5 g (0.2 mol) de tiourea se disponen a temperatura ambiente en 200 mi de etanol. A esta suspensión se añaden en porciones 37.1 g (0.2 mol) del intermediario descrito previamente, luego se enjuaga con 60 mi de etanol. La solución que se forma progresivamente se calienta durante 2 horas a reflujo y luego se evapora. El residuo se extrae con agua y éter dietílico, la fase acuosa se alcaliniza con solución de carbonato de sodio. El sólido que se forma en este caso se filtra por succión, se lava con agua, luego se agita con metanol y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 22 g (punto de fusión: 265 - 268 °C) 230 mi (2.4 mol) anhídrido de ácido acético se disponen a temperatura ambiente, se agregan 22 g (0.13 mol) del intermediario descrito previamente y se agita durante 3 horas a reflujo. La suspensión se solubiliza en parte en este caso. Tras enfriar por medio de baño de hielo/cloruro de sodio, se filtra el sólido por succión, se hierve 2 veces en 150 mi de acetona por vez, se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 25 g (punto de fusión: 268 - 272 °C) N-(6-Formil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-acetamida 20 g (0.37 mol) de metilato de sodio se suspenden en 50 mi de dimetilformamida, se añade gota a gota una suspensión de 21 g (0.1 mol) de N-(7-0X0-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-acetamida en 100 mi de dimetilformamida. Se agita durante 15 minutos, luego se enfría hasta 0 °C. Una mezcla de 29.9 mi (0.37 mol) de éster etílico del ácido fórmico y 60 mi de benceno se añade gota a gota y la mezcla de reacción se diluye con otros 100 mi de benceno. Gradualmente se produce un precipitado y se sigue agitando a 0 °C durante 3.5 horas. La suspensión se hidroliza con 370 mi de ácido clorhídrico 1 molar, el sólido producido en este caso se filtra por succión. Las dos fases del agua madre se separan, la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica resultante se seca y se evapora hasta sequedad. El sólido y el residuo de la extracción se recristalizan en acetonitrilo. Rendimiento: 20 g N-[8-(2-cloro-5-vodo-feni0-4,5-dihidrotiazoloi4,5-h1quinazolin-2-in-acetamida 5.0 g (21.0 mmol) de N-(6-formil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro- benzot¡azol-2-il)-acetamida y 7.3 g (23.0 mmol) de 2-cloro-5-yodo-benzamidina se agitan en 50 mi de piridina durante varias horas a 160 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se filtra el sólido producido por succión, se lava y se seca. Rendimiento: 4.7 g Análogamente se pueden preparar a partir de 3-cloro-5-yodo-benzamidina, 2-fluoro-5-yodo-benzamidina, así como 3-yodo-benzamidina, los siguientes intermediarios: N-[8-(3-cloro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida; N-[8-(2-fluoro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida; N-[8-(3-yodo-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (I) Para caracterizar los compuestos de la fórmula (I), se utilizaron los siguientes métodos de HPLC-MS: Análisis de HPLC-MS Método A Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, automuestreador Waters 2700, detector de la disposición de diodos Waters 996/2996 Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0.10% B: acetonitrilo con TFA al 0.10% Tiempo en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.0 95 5 1 .00 0.1 95 5 1.00 3.1 2 98 1 .00 4.5 2 98 1.00 5.0 95 5 1 .00 Como fase estacionaria servía una columna XTerra®, MS C-i8 2.5 pm, 4.6 mm x 30 mm (temperatura de la columna: constante a 25°C). La detección de la disposición de diodos se realizó en el intervalo de longitudes de onda 210-400 nm. Método B Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, automuestreador Waters 2700, detector de la disposición de diodos Waters 996/2996 Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0.10% B: acetonitrilo con TFA al 0.10% Tiempo en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.00 95 5 2.00 0.10 95 5 2.00 2.10 2 98 2.00 3.00 2 98 2.00 3.25 95 5 2.00 Como fase estacionaria sirvió una columna Merck Chromolit SpeedROD RP-18e, 4.6 mm x 50 mm (temperatura de la columna: constante a 25°C).
La detección de la disposición de diodos se realizó en el intervalo de longitudes de onda 210-400 nm. EJEMPLOS Ejemplo 1 N-(8-f2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1-in¡l)-fenill-4,5-dihidro-tiazolo[4,5- h1quinazolin-2-il)-acetamida 1.0 g (2.1 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida se disponen bajo una atmósfera de argón en 50 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 0.6 mi (9 mmol) de N-metilpropargilamina y 1 mi (6 mmol) de düsopropiletilamina. La mezcla se mantiene libre de oxígeno y se añaden 29 mg (0.04 mmol) de cloruro de trifenilfosfinapaladio (ll)y 8 mg (0.04 mmol) de yoduro de cobre (I). Se agita durante 5 horas a 80 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se combina con agua y solución amoniacal al 10% y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía, el producto obtenido se tritura con éter dietílico y se filtra por succión. Rendimiento: 0.27 g (MH+ = 424; RT = 2.31 ; método A. De forma análoga, se pueden preparar los siguientes compuestos: Tabla 1 : Ejemplo 72) N-(8-{5-[3-(Acetil-metil-amino)-prop-1 -inil]-2-cloro- fenil}-4,5-dihidro-tiazolo [4,5-h] quinazolin-2-il)-acetam¡da 25 µ? de ácido acético y 80 mg (0.25 mmol) de tetrafiuoroborato de -(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) se disponen en 5 mi de diclorometano, se mezclan con 65 µ? de diisopropiletilamina y se agitan durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Se añaden 65 mg (0.15 mmol) N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1 -inil)-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo [4,5-h] quinazolin-2-ilj-acetamida, luego se agitan 16 horas a temperatura ambiente. Más tarde se extrae la mezcla de reacción con solución de carbonato de potasio y diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 12 g (MH+ = 466; RT = 2.70; método A. Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos, a partir de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1 -inil)-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 1 ) o N-{8-[5-(3-amino-prop-1 -inil)-2-cloro-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 28). Tabla 2: Análisis de Ejemplo R1 R2a R2b R4 R3 HPLC-MS Ejemplo 95) N-(8-{2-5[3-(Acetil-metil-amino)-prop-1 cloro-fenil}-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazol¡n-il)-acetamida Una mezcla de 65 mg (0.15 mmol) de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilam¡no- prop-1-in¡l)-fenil]-4,5-dih¡dro-tiazolo [4,5-h] qu¡nazol¡n-2-il}-acetamida, 100 µ? de trietilamina y 30 µ? de cloruro de ácido metansulfonico en 1 mi de diclorometano se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la fase orgánica se concentra. El residuo que queda se agita con éter. Rendimiento: 55 mg de sólido amarillo (MH+ = 502; RT = 2.98; método A. Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos, a partir de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1 -inil)-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5- h]quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 1 ) o N-{8-[5-(3-amino-prop-1-inil)-2-cloro- fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 28). Tabla 3: Ejemplo 124) N-(8-{2-cloro-5-[3-(3-metil-ureido)-prop-1 fenil}-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]qu¡nazolin-2-il)-acetamida Una mezcla de 150 mg (0.37 mmol) de N-{8-[5-(3-amino-prop-1 - inil)-2-cloro-fen¡l]-4,5-dih¡dro-tiazolo[4, 5-h]quinazol¡n-2-¡l}-acetam¡da, 0.1 mi de (0.68 mmol) trietilamina y 40 mg (0.70 mmol) de metilisocianato en 4 mi de acetonitrilo se agita durante la noche a temperatura ambiente. El sólido producido se filtra por succión y se lava con éter. Rendimiento: 133 mg de sólido amarillo (punto de fusión: 133 °C) Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos, a partir de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1 -inil)-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo [4,5-h] quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 1 ). Tabla 4: Ejemplo 132) N-{8-[2-cloro-5-(3-ciclopentilamino-prop-1-inil)- fenil]-4,5-dihidro-t¡azolo[4,5-h]quinazolin-2-¡l}-acetamida Bajo una atmósfera de gas de protección se disuelven 2.0 g (4.1 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]- acetamida y 0.7 mi de diisopropiletilamina en 50 mi de THF y se mezclan con 0.7 mi (1 1 .6 mmol) de alcohol propargílico, 290 mg (0.4 mmol) de cloruro de trifenilfosfinapaladio (II) y 79 mg (0.4 mmol) de yoduro de cobre (I). La mezcla de reacción se calienta durante 1 .5 horas hasta 80 °C y luego se concentra. El residuo se agita con diclorometano y el sólido obtenido se filtra por succión. Rendimiento: 1 .7 g de sólido amarillo. 200 mg (0.49 mmol) del intermediario descrito previamente y 0.1 mi de trietilamina se suspenden en 20 mi de diclorometano y se mezclan a 0 °C con 50 µ? de cloruro de ácido metansulfónico. Al cabo de tres horas, se combina la mezcla de reacción con otros 0.2 mi de cloruro de ácido metansulfónico y una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se hace rotar y se emplea directamente en la siguiente reacción. Rendimiento: 120 mg de aceite amarillo viscoso. 60 mg (0.12 mmol) del intermediario de metansulfonato antes descrito se disuelven en 1 mi de dimetiiformamida y se mezclan con 13 mg (0.15 mmol) de ciclopentilamina. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 50 °C. Más tarde se añaden otros 150 mg de ciclopentilamina y se agita durante dos horas a 70 °C. La mezcla se purifica por RP-HPLC. Rendimiento: 22 mg de sólido de color amarillo claro. Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos, a partir de N-{8-[2-cloro-5-(3-metilamino-prop-1-inil)-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo [4,5-h] quinazolin-2-il}-acetamida (Ejemplo 1 ). Tabla 5: Ejemplo 155) N-[8-(2-cloro-5-piperidin-4-iletinil-fenil)-4,5- dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il]-acetamida Se disponen 2.0 g (4.0 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-yodo-fenil)-4,5- dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetamida bajo una atmósfera de argón en 50 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 1 .5 g (7 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-etinil-p¡peridin-1-carboxílico y 0.5 mi (3 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se mantiene libre de oxígeno y se añaden 78 mg (0.1 mmol) de cloruro de trifenilfosfinapaladio (II) y 21 mg (0.1 mmol) de yoduro de cobre (I). Se agita durante 5 horas a 80 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se combina con diclorometano y se lava con solución amoniacal diluida. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía, se purifican las correspondientes fracciones y se liofilizan. El producto intermedio obtenida se agita durante 2 horas en ácido clorhídrico, se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 65 mg (Smp.: 162°C; MH+ = 430; RT = 3.72; método A. Ejemplo 156) N-{8-[5-(1-Acetil-piperidin-4-iletinil)-2-cloro-fenil]-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida 7 µ? de ácido acético y 50 mg (0.16 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) se disponen en 5 mi de diclorometano, se mezclan con 32 µ? de diisopropiletilamina y se agitan durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Se añaden 60 mg (0.13 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-piperidin-4-iletinil-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo [4, 5-h] quinazolin-2-il]-acetamida (Ejemplo 155), luego se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Más tarde se extrae la mezcla de reacción con solución de carbonato de potasio y diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 15 g (MH+ = 506; RT = 2.87; método A. Análogamente se pueden preparar los siguientes ejemplos: Tabla 6: Ejemplo 161) N-{8-[2--5(1-Acetil-piperidin-4-ilet¡nil)-2-cloro-fenil]-4,5-d¡hidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-il}-acetamida Una mezcla de 50 mg (0.1 1 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-piperidin-4-iletinil-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo [4, 5-h] qu¡nazolin-2-il]-acetamida, 65 µ? de trietilamina y 15 pl de cloruro de ácido metansulfónico en 1 mi de diclorometano se agita durante tres horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la fase orgánica se concentra. El residuo que queda se purifica por medio de RP-HPLC.
Rendimiento: 23 mg de sólido amarillo (MH+ = 542; RT = 3.07; método A. Análogamente se pueden preparar los siguientes ejemplos: Tabla 7: Ejemplo 165) 4-[3-(2-Acetilamino-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-8-il)-4- cloro-feniletinil]-piperidin-1-carboxílicoisopropilamida 50 mg (0.11 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-piperidin-4-iletinil-fenil)-4,5- dihidro-tiazolo [4, 5-h] qu¡nazolin-2-il]-acetam¡da se suspenden en 1 mi de acetonitrilo y se mezclan sucesivamente con 17 µ? de trietilamina y 22 µ? de isocianato de isopropilo. La suspensión amarilla se agita durante tres horas a temperatura ambiente y luego se lava con solución acuosa de carbonato de potasio. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica a través de RP- HPLC. Rendimiento: 30 mg de sólido de color amarillo claro. Análogamente se pueden preparar por aplicación de los correspondientes isocianatos o bien cloruros de carbamoilo los siguientes ejemplos: Tabla 8: Ejemplo 174) N-{8-[2-cloro-5-(5-morfolin-4-il-pent-1 -inil)-fenil]- ,5-dihidro-tiazoIo[4,5-h]quinazolin-2-il}-acetamida 5.0 g (10.4 mmol) de N-[8-(2-cloro-5-yodo-fenil)-4,5-dihidro- t¡azolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-acetam¡da se disponen bajo una atmósfera de argón en 100 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 3.5 g (41.4 mmol) de 4-pentin-1- ol y 6.7 mi (41.4 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se mantiene libre de oxígeno y se añaden 727 mg (1.0 mmol) de cloruro de trifenilfosfinapaladio (II) y 197 mg (1.0 mmol) de yoduro de cobre (I). Se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra y se agita con diclorometano. El precipitado de color anaranjado se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 5.2 g. 5.2 g (10.3 mmol) del intermediario descrito previamente, 3.9 mi (28.1 mmol) de trietilamina y 40 mg de 4-dimetilaminpiridina en 40 mi de THF se mezcla a 0 °C con 1.8 mi (23.4 mmol) de cloruro de metansulfonilo y se agita durante la noche a temperatura. La mezcla de reacción se concentra y se toma en amoníaco acuoso y diclorometano. La fase orgánica se filtra sobre carbón activado, se seca y se concentra. El residuo se purifica por medio de MPLC (diclorometano/metanol 100:5). Rendimiento: 2.2 g de aceite incoloro. 80 mg (0.16 mmol) del intermediario descrito previamente y 40 mg (0.46 mmol) de morfolina en 1 mi de DMF se agitan durante la noche a temperatura ambiente y luego se calientan durante seis horas hasta 70 °C. La mezcla de reacción se purifica sin ulterior elaboración por medio de RP-HPLC.
Rendimiento: 58 mg de sólido amarillo (MH+ = 508; RT = 2.46; método A. Tabla 9: PRUEBA BIOLÓGICA Los compuestos de la fórmula (I) mencionados a modo de ejemplo se caracterizan por una afinidad por la PI3-quinasa, es decir, en la prueba, por un valor de IC50 inferior a 600 nmol/litro. Para poder calcular la actividad inhibidora de los compuestos sobre la ??3??, se aplicó el ensayo de quinasa in vitro descrito a continuación. La expresión y la purificación de Gpiy2-His y p101-GST7 ?110? de células Sf9 (spodoptera frugiperda 9), ya se describió con anterioridad (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311 -29317). 10 µ? del compuesto por ensayar se dispusieron en placas de filtración de 96 cavidades de PVDF (0.45 µ?) y se incubaron durante 20 min con 30 µ? de vesículas lipídicas (PIP2 (0.7 pg/cavidad), fosfatidiletanolamina (7.5 pg/cavidad), fosfatidilserina (7.5 pg/cavidad), esfingomielina (0.7 pg/cavidad) y fosfatidilcolina (3.2 pg/cavidad)) que contenían 1-3 ng de ??3?? y 20-60 ng de G iy2-H¡s. Por adición de 10 pl de tampón de reacción (40 mM de Hepes, pH 7.5, 100 mM de NaCI, 1 mM de EGTA, 1 mM de ß-glicerofosfato, 1 mM de DTT, 7 mM de MgCI2 y 0.1 % de BSA; 1 pM de ATP y 0.2 pCi de [?-33?]-???) se inició la reacción y se incubó durante 120 min a temperatura ambiente. La solución de reacción se absorbió por succión a través del filtro al aplicar vacío y se lavó con 200 pl de PBS. Después de secar las placas a 50 °C, se determinó la radiactividad que quedó en las placas tras la adición de 50 pl de líquido de centelleo con ayuda de un medidor Top-Count. ÁREAS DE INDICACIÓN Como se halló, los compuestos de la fórmula (I) se caracterizan por numerosas posibilidades de aplicación en el campo terapéutico. Se han de destacar aquellas posibilidades de aplicación para las que los compuestos según la invención de la fórmula (I) se pueden usar, en virtud de su eficacia farmacéutica, como modulador de PI3-quinasa. En general, se expresan como enfermedades en cuya patología está implicada una actividad de PI3-quinasas, en particular enfermedades inflamatorias y alérgicas. En especial, son enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas, enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, enfermedades inflamatorias del aparato motor, enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades de la mucosa nasal, estados patológicos inflamatorios o alérgicos en los que están implicadas reacciones autoinmunes o enfermedades renales. El tratamiento se puede realizar, en este caso, de forma sintomática, adaptativa, curativa o preventiva. Las enfermedades de las vías áreas mencionadas con preferencia serían en este caso enfermedades de las vías aéreas crónicas y/u obstructivas. Los compuestos de la fórmula (I) según la invención pueden actuar, en este caso, en virtud de sus propiedades farmacológicas, sobre una reducción de • la destrucción de los tejidos • la inflamación de las vías aéreas • la híperreactividad bronquial • el proceso de desintegración del pulmón como consecuencia de la inflamación • el empeoramiento de la enfermedad (progresión). Se prefieren en especial los compuestos según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a una infección bacteriana o viral u hongos o helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseco o alérgico), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1 -antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, tales como, por ejemplo, fibrosis pulmonar, asbestosis y silicosis y alveolitis; vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edemas pulmonares, tales como, por ejemplo, edema de pulmón tóxico y ARDS / IRDS, neumonitis debida a diversa génesis como inducida por rayos o por aspiración o colagenosis infecciosas tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis o M. Boeck. Asimismo son apropiados los compuestos de la fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades de la piel, tales como, por ejemplo, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (caída del cabello en círculos), eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, urticaria, lupus eritematoso, piodermias foliculares y superficiales, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo así como otras enfermedades cutáneas inflamatorias o alérgicas o proliferativas. También se prefiere usar los compuestos de la fórmula (I) para aplicación terapéutica en caso de estados patológicos inflamatorios o alérgicos en los que están implicadas reacciones autoinmunes tales como, por ejemplo, enfermedades intestinales inflamatorias, por ejemplo, morbus Crohn o colitis ulcerosa; enfermedades de la forma de la artritis tales como, por ejemplo, artritis reumatoidea o artritis psoriásica, osteoartritis, espondilitis reumatoidea y otros estados artríticos o esclerosis múltiple. Además, se han de mencionar las enfermedades inflamatorias o alérgicas generales siguientes, que se pueden tratar por medio de medicamentos que contienen los compuestos de la fórmula (I): • inflamaciones del ojo tales como, por ejemplo, conjuntivitis de diversos tipos tales como, por ejemplo, por infecciones por hongos o bacterias, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritativa, conjuntivitis inducidas por medicamentos, queratitis, uveítis • enfermedades de la mucosa nasal tales como, por ejemplo, rinitis alérgica/sinusitis o pólipos nasales • estados patológicos inflamatorios o alérgicos tales como, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefritis intersticial o síndrome nefrótico idiopático. Como otras enfermedades que se pueden tratar en virtud de la eficacia farmacológica de los compuestos de la fórmula (I) con un medicamento, se han de mencionar síndromes de choque tóxico o séptico, aterosclerosis, otitis media, hipertrofia del corazón, insuficiencia cardíaca, apoplejía, daños por isquemia-reperfusión o enfermedades neurodegenerativas como mal de Parkinson o Alzheimer. COMBINACIONES Los compuestos de la fórmula (I) se pueden aplicar solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula (I). Eventualmente, los compuestos de la fórmula (I) también se pueden emplear en combinación con W, en donde W es un principio farmacológicamente activo y está seleccionado, por ejemplo, del grupo compuesto por betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, H1-antihistamínicos, antagonistas de PAF e inhibidores de PI3-5-quinasa, con preferencia inhibidores de PI3-5-quinasa. Además, se pueden combinar combinaciones dobles o triples de W con los compuestos de la fórmula (I). Las combinaciones de W mencionadas a modo de ejemplo serían: W representa un betamimético, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4, W representa un anticolinérgico, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4, W representa un corticosteroide, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por un inhibidor de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4 W representa un inhibidor de PDE4, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por un inhibidor de EGFR y antagonistas de LTD4 W representa un inhibidor de EGFR, combinado con un antagonista de LTD4. Como betamiméticos se usan, en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248 y 3- (4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencil-sulfonamida 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona 4- hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona 1 -(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benc¡midazolil)-2-metíl-2-butilamino]etanol 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-h¡droxifenn]-2-[4-(1-benc¡m¡dazol¡l)-2-metil-2- butilamino]etanol 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol 5- hidroxi-8-(1 -hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-ona 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol 6- hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidrox¡-8-{1-hidrox¡-2-[2-(4-fenoxi-ácido acético )-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[1 ,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidrox¡-8-{1-h¡drox¡-2-[2-(4-isopropil-f^ benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-et¡l-fenil)-1 , 1 -dime^ benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butirico 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-^ benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-cyano-5-fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como anticolinérgicos se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en sales de tiotropio, con preferencia sal de bromuro, sales de oxitropio, con preferencia sal de bromuro, sales de flutropio, con preferencia sal de bromuro, sales de ipratropio, con preferencia sal de bromuro, sales de glucopirronio, con preferencia sal de bromuro, sales de trospio, con preferencia sal de cloruro, tolterodina. En las sales antes mencionadas, los cationes representan los componentes farmacológicamente activos. Como aniones, las sales antes mencionadas pueden contener, con preferencia, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como contraiones. De todas las sales se prefieren en especial los cloruros, bromuros, yoduro y metansulfonato. Otros compuestos mencionados son: metobromuro del éster tropenólico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster escopínico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster escopínico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobromuro del éster tropenólico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 4,4'-difluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 4,4'-dífluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3'-difluorobencíl¡co metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3'-difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropíníco del ácido bencílico metobromuro del éster ciclopropiltropíníco del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster ciclopropiltropíníco del ácido 9-hídroxi-xanten-9- carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del éster metílico del ácido 4,4'-difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico Como corticosteroides se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541 , NS-126, ST-26 y (S)-fluorometiléster del ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17-carbotiónico (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)éster del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1 ,4-dien-17-carbotiónico dicloroacetato de etiprednol eventualmente en forma de sus racematos, enantiomeros o diastereomeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Toda referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Como inhibidores de PDE4 se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-1 294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 y N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida (-)p-[(4aR*,10¿»S*)-9-etoxi-1 , 2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida (R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico] 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)c¡clohexan-1 -ona cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol] (RH+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4- triazolo[4,3-a]piridina 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(ierc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4- triazolo[4,3-a]piridina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antagonistas de LTD4 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 y ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropan-acético, ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-yl)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético ácido [2-[[2-(4-terc.-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Por sales o derivados, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden, a modo de ejemplo: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Como inhibidor de EGFR se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 y 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]-amino}-7-c¡clopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil) amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1- oxo-2-buten-1-¡l]am¡no}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]am¡no}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfol¡n-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -¡l]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfol¡n-4-il)-etox¡]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-et¡l)-N-met¡l-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}am¡no)-7-c¡clopropilmetoxi-qu¡nazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)am¡no]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina 4-[(R)-(1-fen¡l-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metox¡-etil)-amino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[<R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-qu¡nazol¡na 4-[(R)-(1 -fen¡l-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metox¡-etil)-N-metil-am¡no]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-c¡clopropilmetoxi-qu¡nazolina 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-am¡no]-1 -oxo-2-buten-1-il}am¡no)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimet¡lamino)-1-oxo-2-buten-1-¡l]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1- oxo-2-buten-1-il}am¡no)-7-ciclopentilox¡-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1 -oxo-2- buten-1-¡l]amino}-7-ciclopentilox¡-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 - il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinil-carbonil)amino]- quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 3- ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina 4- {[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]-amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]- -metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi] 7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-qu¡nazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-7-[2-(2,2-d¡metil-6-oxo-morfolin-4-il)-etox¡] 6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]- etoxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4- iloxi]-7-metoxi'-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7 metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi- quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi- etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]- ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]- ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1- iloxi)-7-metox¡-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-p¡perid¡n-4-ilox¡)-7-(2-metox¡-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-[1-(2-metox¡-acetil)-p¡per¡din-4-ilox¡]-7-(2-metoxi-etox¡)-qu¡nazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(c¡s-4-acetilamino-ciclohexan-1-ilox¡)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piper¡din-4-ilox¡]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrah¡drop¡ran-4-iloxi]-7-metoxi-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-¡l)carbonil]-N-metil-am¡no}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metox¡-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-met¡l-p¡perazin-1-¡l)carbon¡l]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-¡lox¡)-7-metox¡-quinazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-ilox¡}-7-metox¡-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-p¡peridin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilox¡}-7-(2-metox¡-etoxi)-quinazol¡na 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-p¡perid¡n-4-ilox¡)-7-metoxi-quinazol¡na 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-p¡per¡d¡n-4-¡loxi)-7-metox¡-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi- quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluono-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4- ¡loxi}-7-metox¡-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-am¡no)-carbonil]- piperidin-4-ilox¡}-7-metoxi-quinazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-am¡no)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metox¡-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-[cis-4-(N-acet¡l-N-metil-am¡no)-ciclohexan-1-¡loxi]-7-metoxi-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(trans-4-metilam¡no-ciclohexan-1-ilox¡)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-am¡no)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilam¡no-ciclohexan-1-ilox¡)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfoI¡n-4-il)carbonil]-N-met¡l-amino}-c¡clohexan-1-iloxi)-7-metoxi-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-d¡meti!-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrah¡drofuran-2-il)metox¡]-qu¡nazol¡na 4-[(3-ctoro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(1-ciano-piper¡d¡n-4-ilox¡)-7-metoxi-quinazolina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por h id roclo ruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hldrof urna rato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como agonistas de dopamina se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antihistamínicos H1 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antagonistas de PAF se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepina 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereomeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamimeticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como inhibidores de PI3-quinasa-5 se usan con preferencia compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por: IC87114, 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-6-bromo-3-(2-clorofenil )-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6- aminopurin-o-ilmetil)-3-(2-clorofenil )-7-fluoro-3H-quinazol in-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-6-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6- aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofen¡l)-5-met¡l-3H-qu¡nazol¡n-4-ona; 2-(6-aminopur¡n-9-¡lmetil)-8-cloro-3-(2-clorofen¡l)-3H-qu¡nazolin-4-ona; 2-(6-am¡nopur¡n-9-ilmet¡l)-3-b¡fen¡l-2-¡l-5-cloro-3H-qu¡nazol¡n-4-ona¡5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-fluorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazoIin-4-ona; 2-(6-am¡nopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-3 H-quinazolin-4-ona; 3-bifen¡l-2-il-5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazol¡n-4-ona; 5-cloro-3-(2-metox¡fen¡l)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmet¡l)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-(9H-purin-6-¡l-sulfan¡lmetil)-3H-qu¡nazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-dimetox¡-2-(9H-purin-6-il-sulfan¡lmet¡l)-3H-quinazolin-4-ona; 6-bromo-3-(2-clorofen¡l)-2-(9H-pur¡n-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofen¡l)-8-tr¡fluoromet¡l-2-(9H-pur¡n-6-¡lsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-benzo[g]quinazolin-4-ona; 6-cloro-3-(2-clorofen¡l)-2-(9H-purin-6-il-sulfan¡lmet¡l)-3H-qu¡nazolin-4-ona; 8-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-¡l-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-7-fluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofen¡l)-7-n¡tro-2-(9H-pur¡n-6-¡l-sulfan¡lmetil)-3H-quinazol¡n-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-h¡drox¡-2-(9H-purin-6-¡l-sulfanilmet¡l)-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-¡l-sulfan¡lmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-qu¡nazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-difluoro-2-(9H-purin-6-¡l-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-fluoro-2-(9H-pur¡n-6-il-sulfanilmet¡l)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopur¡n-9-ilmetil)-3-(2-¡sopropilfenil)-5-metil-3H-qu¡nazol¡n-4-ona; 2-(6-aminopur¡n-9-¡lmetil)-5-met¡l-3-o-tol¡l-3H-quinazol¡n-4-ona; 3-(2-fluorofenil)-5-met¡l-2-(9H-purin-6-il-sulfan¡lmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9- ilmetil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6- ilsulfanilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclopropilmetil-5-metil- 2- (9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3- ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)- 3- ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenetil-2-(9H-purin-6- ¡lsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil- 3- fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclopentil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)- 3H-quinazolin-4-ona;2-(6-aminopurin-9-ilmetN)-3-ciclopentil-5-metil-3H-quinazolin- 4- ona; 3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; ácido 3-metil-4-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-Hsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzoico; 3-ciclopropil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(4-nitrobencil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclohexil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazoiin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclohexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclo-hexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(E-2-fenilciclopropil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)metil]-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; (2-clorofenil)-dimetilamino-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-(2-benciloxietoxi)-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; éster 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2- ilmetílico del ácido 6-am¡nopurin-9-carboxíl¡co; N-[3-(2-clorofenil)-5-fluoro-4-oxo- 3^-d¡h¡dro-quinazolin-2-ilmet¡l]-2-(9H-purin-6-¡lsulfan¡l)-acetamida; 2-[1-(2-fluoro- 9H-purin-6-¡lamino)etil]-5-metil-3-o-tol¡l-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1-(9H- purin-6-ilam¡no)et¡l]-3-o-tolil-3H-qu¡nazol¡n-4-ona¡ 2-(6-dimet¡laminopurin-9- ¡lmetil)-5-metil-3-o-tol¡l-3H-quinazol¡n-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidro- pur¡n-7-ilmet¡l)-3-o-tol¡l-3H-quinazolin-4-ona; 5-met¡l-2-(2-met¡l-6-oxo-1 ,6-dihidro- pur¡n-9-ilmetil)-3-o-tol¡l-3H-qu¡nazolin-4-ona; 2-(amino-dimet¡laminopurin-9- ¡lmet¡l)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-pur¡n-6-¡lsulfan¡lmetil)- 5-met¡l-3-o-tolil-3H-qu¡nazolin-4-ona; 2-(4-am¡no-1 ,3,5-triazin-2-¡lsulfan¡lmet¡l)-5- metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(7-metil-7H-purin-6-ilsulfan¡lmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-met¡l-2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimid¡n-4-¡lsuIfan¡lmet¡l)-3-o-tolil-3H-qu¡nazolin-4-ona; 5-metil-2-purin-7-ilmetil-3-o-tolil-3H-qu¡nazolin-4-ona;5-metil-2-purin-9-¡lmetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9-metil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazol¡n-4-ona¡ 2-(2,6-diamino-p¡rimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-met¡l-2-(5-metil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-7-ilsulfanilmetil)-3-0- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metilsulfanil-9H-pur¡n-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tol¡l-3H-qu¡nazolin-4-ona; 2-(2-h¡drox¡-9H-purin-6-ilsulfan¡lmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(1 -met¡l-1 H-im¡dazol-2-ilsulfan¡lmetil)-3-o-tolil-3H-qu¡nazolin-4-ona; 5-metil-3-0-tolil-2-( H-[1 ^^Jtriazol-S-ilsulfanilmeti -SH-quinazolin^-ona; 2-(2-am¡no-6-cloro-purin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopur¡n-7-ilmetil)-5-met¡l-3-o-tol¡l-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1 ,2,3-tr¡azolo[4,5-d]p¡rim¡din-3-il-metil)-5-metil-3-o-tol¡l-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1 ,2,3-triazolo[4, 5-d]pirimidin-1-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-qu¡nazol¡n-4-ona; 2-(6-am¡no-9H-purin-2-ilsulfan¡lmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-etilamino- pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(3-amino-5-metilsulfanil-1 ,2,4-triazol-1 -il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3Hquinazolin-4-ona; 2-(5-amino-3-metilsulfanil-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(6-metilaminopurin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-bencilaminopurin-9-il metil)-5-metil-3-o-tolil-3 H-quinazol in-4-ona; 2-(2,6-diaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfan¡lmetil)-3-o-tol¡l-3H-quinazol¡n-4-ona; 3-isobutil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; N-{2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]- fenil}-acetamida; 5-metii-3-(E-2-metil-ciclohexil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; ácido 2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzoico; 3-{2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenil}-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H azolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metoxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetii)-3H-quinazolin-4-ona; 3-bencil-5-metoxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-benciloxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-hidroxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1 -(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-benciloxi-1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-{2-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etoxi)-fenil}-3H quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-(2-prop-2- iniloxifenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-(1 -(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-4-oxo-4H- quinazol ¡n-3-il]-fenoxi}-ac6tamida; 5-cloro-3-(3,5-d ifluoro-fenil)-2-[1 -(9H-purin-6- ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro-3-fenil-2-[1-(9 H-pu ri ?-6-ilami no)-propil]-3 H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro-3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-metil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-{2-[(2]-dietilamino-etil)-metil-amino]-fenil)-5-metil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-3-(3-fluoro-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1 -(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-cloro-3-(3-fluoro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; y sus sales y solvatos de tolerancia farmacéutica. FORMULACIONES Los compuestos según la invención se pueden administrar por vía oral, transdérmica, inhalativa, parenteral o sublingual. Los compuestos según la invención están presentes en este caso como componentes activos en formas de administración usuales, por ejemplo en composiciones que están compuestas esencialmente de un vehículo farmacéutico inerte y una dosis efectiva del principio activo como, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas, grageas, polvos, soluciones, suspensioens, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc.. Una dosis eficaz de los compuestos según la invención es, con una aplicación oral, de entre 0.1 y 5000, con preferencia de entre 1 y 500, con preferencia especial de entre 5-300 mg/dosis, en el caso de una aplicación intravenosa, subcutánea o intramuscular, de entre 0.001 y 50, con preferencia de entre 0.1 y 10 mg/dosis. Para la inhalación son apropiadas según la invención las soluciones que contienen 0.01 a 1.0, con preferencia 0.1 a 0.5% de principio activo. Para la aplicación inhalativa, se prefiere el uso de polvos, soluciones etanólicas o acuosas. De la misma manera es posible emplear los compuestos según la invención como solución de infusión, con preferencia en una solución fisiológica de cloruro de sodio o una solución de sal nutriente. Los compuestos según la invención se pueden emplear solos o en combinación con otros principios activos según la invención, eventualmente también en combinación con otros principios farmacológicamente activos. Las formas de administración apropiadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, jugos, emulsiones o polvos dispersables. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, la envuelta de la gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos. Zumos de los principios activos o combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p. ej., sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos. Las soluciones inyectables se preparan de manera usual, por ejemplo, por adición de agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales alcalinas del ácido etilendiamintetraacético y se envasan en viales para inyección o ampollas. Las cápsulas con contenido en una o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina.
Los supositorios apropiados pueden prepararse, por ejemplo, mediante mezclado con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol y/o sus derivados. Una dosis diaria terapéuticamente efectiva es de entre 1 y 2000 mg, con preferencia 10-500 mg por adulto Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance: Ejemplos de formulación farmacéutica A) Comprimidos por comprimido principio activo 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados. B Comprimidos por comprimido principio activo 80 mg almidón de maíz 190 mg lactosa 55 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón de sodio 23 mg estearato de magnesio 2 mg 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. A ello se añaden el carboximetilalmidon sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla para formar comprimidos de tamaño apropiado. C) Grageas por gragea principio activo 5 mg almidón de maíz 41.5 mg lactosa 30 mg polivinilpirrolidona 3 mg estearato de magnesio 0.5 mg 80 mg El principio activo, almidón de maíz, lactosa y polivinilpirrolidona se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda se pasa a través de un tamiz con un ancho de malla de 1 mm, se seca a aprox. 45 °C y luego se pasa el granulado por el mismo tamiz. Tras mezclar el estearato de magnesio, se comprimen en una máquina tableteadora núcleos de gragea combos con un diámetro de 6 mm. Los núcleos de gragea preparados de esta manera se recubren de una manera conocida con una capa que está compuesta esencialmente por azúcar y talco. Las grageas terminadas se pulen con cera.
D) Cápsulas por cápsula principio activo 50 mg almidón de maíz 268.5 mg estearato de magnesio 1.5 mg 320 mg Se mezclan la sustancia y el almidón de maíz y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. El granulado seco se tamiza y se mezcal con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. E) Solución en ampollas principio activo 50 mg cloruro de sodio 50 mg Aqua pro inj. 5 mi El principio activo se disuelve al propio pH o eventualmente a pH 5.5 a 6.5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente de isotonicidad. La disolución obtenida se filtra en condiciones apirógenas y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo. F) supositorios principio activo 50 mg Adeps solidus 1650 mg 1700 mg Se derrite la grasa dura. A 40 °C se dispersa la sustancia activa molida de modo homogéneo. Se enfría hasta 38 °C y se vierte en moldes de supositorios ligeramente preenfriados. G) suspensión oral principio activo 50 mg hidroxietilcelulosa 50 mg ácido sórbico 5 mg sorbita (al 70%) 600 mg glicerina 200 mg aromatizante 15 mg agua ad 5 mi Se calienta agua destilada a 70°C. Aquí se disuelve bajo agitación la hidroxietil-celulosa. Tras añadir solución de sorbita y glicerina, se enfría hasta temperatura ambiente. A temperatura ambiente se añaden ácido sórbico, aromatizante y sustancia. Para ventilar la suspensión, se evacúa bajo agitación. Y 50 mg de principio activo.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de la fórmula general (I) en los que significan A CH o N, n 1 , 2, 3 ó 4, R1 hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, compuesto por alquilo C-i-4, OR1'1 y NR1 1R1'2; R1'1, R1'2 iguales o diferentes, H o alquilo Ci^; o NR1,1R1,2 un heterociclo de 5 a 6 miembros, que eventualmente contiene otro átomo de N; R2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2; o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo C-i-4, alquilo Ci-4 y alquenilo C2-6; R4 hidrógeno, OH, NH2 o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, -N(alquilo Ci-4)2 y -NH(alquilo R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por: en los que X un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquileno Ci-6, alquenileno C2-5, alquinileno Ci-5, cicloalquileno C3-7, cicloalquenileno C5-7 y -alquilen C- -cicloalquileno C3-7; Y un enlace o X; R5, R6, R7 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo Ci-6 y heterocicloalquil-alquilo Ci-6, o NR6R7 forman un anillo de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre como otros heteroátomos o un anillo seleccionado del grupo compuesto por : R5,1 ¡guales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, -CO-alquilo Ci-3 y CONH2; o R5 y R6 forman juntos un puente alquileno saturado o insaturado, que está eventualmente sustituido y que eventualmente puede contener otro átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; o R3 es igual a x, y iguales o diferentes 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; W O, NR9o CR9R10; R8 H, OR8'1, NR8,1R8,2 o alquilo C1-6 eventualmente sustituido; R8'1,R8'2 iguales o diferentes, hidrógeno, COR8'1'1, CONR8'1'1R8'1'2, SO2NR8'1'1R8' '2 o SO2R8'1'1 o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4, o NR8,1R8,2 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros que puede contener eventualmente otro heteroátomo; R8,1 ,1, R8,1,2 ¡guales o diferentes, hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6) cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, o NR8,1,1R8'1'2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro heteroátomo; R9, R10 iguales o diferentes, un radical eventualmente sustituido con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C^, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C7- 1 (aril-alquilo y heteroaril-alquilo Ce-?? (heteroaril-alquilo Ci-6); o R9, R10 iguales o diferentes, hidrógeno, COR9,1, CONR9 R9'2, SO2R9'1 o S02NR9 1R9'2; R9,1, R9,2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, espiro, heterocicloalquilo, aril-alquilo C -6 y heteroaril-alquilo o NR9, R9,2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro heteroátomo, eventualmente en forma de sus tautomeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos.
2.- Compuestos de la fórmula (IA) de acuerdo con la reivindicación 1 , en los que A, R , R3, y R4 pueden tener los significados indicados y R2a un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2 y NH2; o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por O-alquilo Ci-4, alquilo C- y alquenilo C2-6-
3. - Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R3 puede tener los significados indicados y n 1 ó 2, R1 alquilo C1-4 o NR1 ,1R1 ,2; R1 ,1, R1 ,2 iguales o diferentes, H o alquilo C1-4¡ R2 o bien R2a iguales o diferentes, hidrógeno, F o Cl; y R4 hidrógeno.
4. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1, R2 y R4 pueden tener los significados indicados y en los que X alquileno Ci-3 eventualmente sustituido R5, R6, R7 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, haloalquilo 6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo C-i-4, arilo, heteroarilo, heterocicloalquil-, aril-alquilo Ci-5, heteroaril-alquilo Ci-5, heterocicloalquil-alquilo Ci-5 y N(alquil C^ 3)2-alquilo C1-4 o NR6R7 forman anillo de cinco o seis miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente un nitrógeno u oxígeno como otro heteroátomo, o NR6R7 forman un anillo seleccionado del grupo compuesto por: * R5,1 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-6, cicloalquilo C3-8, -CO-alquilo C-i-3 y CONH2.
5.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1, R2 y R4 pueden tener los significados indicados y R3 un radical: x, y iguales o diferentes 0, 1 , 2 ó 3, W NR9 o CR9R10; R8 H, OR8'1 o NR8 1R8'2, R8,1, R8'2 iguales o diferentes, hidrógeno, COR8,1,1, CONR8'1'1R8'1'2, o alquilo C1-6 eventualmente sustituido; NR8,1R8,2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros que eventualmente puede contener otro heteroátomo; R8,1,1, R8,1 ,2 iguales o diferentes, hidrógeno o un alquilo C1-6 eventualmente sustituido, R9, R10 iguales o diferentes, eventualmente sustituido con OMe, CN, F, Cl o Br, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4 o R9, R10 iguales o diferentes, hidrógeno, COR9'1, CONR9 R9'2, SO2R9'1 o SO2NR9'1R9'2; R9,1, R9,2 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, o NR9,1R9,2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, que puede contener eventualmente oxígeno como otro heteroátomo.
6. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 para usar como medicamentos.
7. - Uso de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en cuya patología está implicada una actividad de PI3-quinasas, en los que las dosis de eficacia terapéutica de los compuestos de la fórmula (I) pueden desarrollar un beneficio terapéutico.
8. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de las enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas.
9. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a una infección bacteriana o viral u hongos o helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseco o alérgico), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1 -antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edemas pulmonares, neumonitis debida a diversa génesis como inducida por rayos o por aspiración o colagenosis infecciosas tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y M. Boeck.
10. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de las enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel.
11. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7 ó 10, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (caída del cabello en círculos), eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens- Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, urticaria, lupus eritematoso, piodermias foliculares y superficiales, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo así como otras enfermedades cutáneas inflamatorias y alérgicas o proliferativas.
12. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de las inflamaciones del ojo.
13. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7 ó 12, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por conjuntivitis de diversos tipos tales como, por ejemplo, conjuntivitis por infecciones por hongos o bacterias, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritativa, conjuntivitis inducidas por medicamentos, queratitis y uveítis.
14. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de las enfermedades de la mucosa nasal.
15. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7 ó 14, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por rinitis alérgica, sinusitis alérgica y pólipos nasales.
16. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de estados patológicos inflamatorios o alérgicos en los que están implicadas reacciones autoinmunes.
17. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7 ó 16, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por morbus Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, artritis psoriásica, osteoartritis y espondilitis reumatoidea.
18. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de enfermedades renales.
19. - Uso de acuerdo con la reivindicación 7 ó 18, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por glomerulonefritis, nefritis intersticial y síndrome nefrótico idiopático.
20. - Formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5.
21. - Formulación farmacéutica aplicable por vía oral de acuerdo con la reivindicación 20 que contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5.
22. - Combinaciones medicamentosas que, además de uno o varios compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, contienen como otro principio activo uno o varios compuestos que están seleccionados de las clases de los betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, otros inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, H1 -antihistamínicos, antagonistas de PAF e inhibidores de PI3-quinasa o combinaciones dobles o triples de ellos.
23. - Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (I). en los que A, R1 a R4 pueden tener los significados indicados, caracterizado porque (a) un compuesto de la fórmula (II) (II) en donde R tiene el significado indicado, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula en donde R4 tiene el significado indicado y Ag es un grupo de salida, y (b) el compuesto resultante de la etapa (a) de la fórmula general (III) en donde R1 y R4 tienen el significado indicado, compuesto de la fórmula general en donde R2 y n tienen los significados indicados y B es un grupo de salida, y (c) el compuesto resultante de la etapa (b) de la fórmula general (IV) en donde R1, R2, R4 y n tienen los significados indicados y B es un grupo de salida, con un compuesto de la fórmula general en donde R3 tiene el significado indicado.
24.- Compuestos de acuerdo con la fórmula general (II), en los que R1 tiene los significados indicados, eventualmente en forma de sus tautomeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisomeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuos.
25.- Compuestos de acuerdo con la fórmula general (III), en los que R y R4 tienen los significados indicados, eventualmente en forma de sus tautomeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisomeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuos.
26.- Compuestos de acuerdo con la fórmula general (IV), en los que en donde A, R1, R2, R4 y n tienen los significados indicados y B es un grupo de salida, eventualmente en forma de sus tautomeros, sus racematos, sus enantiómeros, eventualmente en forma de sus tautomeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuos, con la condición de que R1 no pueda ser metilo cuando R2 = H, B = Cl y R4 = H.
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