TW200804402A - Thiazolyl-dihydro-quinazoline - Google Patents

Description

200804402 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎通式（I)噻唑基-二氫_峻吐淋

-中X與基團R1至R4均具有請求項與本專利說明書中所予 之意義，其異構物，以及製備此等嘧唑基二氳^奎唑啉之方 法’及其作為醫藥組合物之用途。 【先前技術】 磷脂醯肌醇各激酶（PI3-激酶）為脂質激酶之亞族群，其會 催化磷酸根基團之轉移至磷酸肌醇之肌醇環之3，_位置。曰 其在許多細胞過程中具有一項角色，譬如細胞生長與分 化過程、細胞骨骼改變之控制及胞内輸送過程之調節 (Vanhaesebroeck 荨人，Annu Rev Biochem· 2001 ; 70 : 535-602)。 PI3-激酶可在許多腫瘤中，譬如乳癌、卵巢或胰癌瘤，在 腫瘤生式中，譬如結腸、乳房或肺臟之癌瘤，但特別是在 自身免疫疾病中，譬如克隆氏病或風濕性關節炎，或在心 血管系統中，例如在心臟肥大之發展上，扮演一項角色 (〇udlt 等人，循環· 2003 年 10 月 28 曰；108(17) : 2147-52)。I>13- 激酶凋制劑可表示一種消炎治療之可能方法，具有比較上 較少之副作用（Ward 與 Finan，Curr Opin Pharmacol. 2〇03 年 8 月； 119100 200804402 3(4) : 426-34)。 用於治療炎性疾病之PI3-激酶抑制劑係為文獻上已知。因 此，WO 03/072557揭示5-苯基嘧唑衍生物，w〇 04/029055揭示 經環結之唑嘧啶類，&WO〇4/〇〇7491揭示唑啶酮_乙烯基連結 之苯衍生物。再者，兩份專利說明書w〇 〇4/〇52373與 04/056820係揭示苯并呤啩與苯并噚畊各酮衍生物。 本發明之目的係為提供新穎化合物，由於其作為pi3-激酶 調制劑之醫藥活性，故其可於治療上用於治療炎性或過敏 眭疾病。其貫例包括炎性與過敏性呼吸 敏性皮膚病苦、炎性眼睛疾病、鼻黏膜之疾病二： 免疫反應之炎性或過敏性疾病或腎臟發炎。 【發明内容】 令人驚訝的是，已發現上文所概述之目的係藉由式①化 合物達成，其中基團R1至R4均具有後文所予之意義。 已特別發現式（I)化合物係充作孤激酶之抑制劑，特別是 作為机激酶r之抑制劑。因此，根據本發明之化合物可用 於例如治療呼吸道病苦。 因此’本發明係關於通式①化合物

Π9100 200804402 其中 11 表示 1、2、3、4， Α 表示CH或n， 表7Γ氫或視情況經取代之基團，包括Ci ^烷基、〇Rl. i 及 NR1 ·1 Ri · 2 ; R1 · 1 Rl . 2 ^ ’ ，、可為相同或不同，表示烷基； 或

NRUr1·2 矣- C 2 、不至6-員雜環，視情況含有另一個N原子； R其可為相同或不同，表示氫，或 選自 F、Cl、Br、；[、CN、Cf3、CF2H、CFh2ANH2 中 之基團； 或 視情況經取代之基團，選自-aCi_4_烷基、烷基及 C〗-6-稀基之中； R4 表示氫、OH、NH2，或 視情況經取代之基團，選自Cl_6-烷基、c2f烯基、c3_6_ 環烷基、-N(Ch-烧基）2及-NH(Ch-烧基）之中； R3 選自以下中之基團： ί R6 *、X，〇、R6 *、x’、r6 V *、χ，Ν

f 'D6 *、 Τ，γ°ν ；^〇jl R7 119100 -9- 200804402 *、人 Ί6 *、Χ « 1 I « R6 及

V 其中 x表糸視情況經取代之基團’選自％次烧基〜 次蛾基、CW次炔基、CW次環燒基、次環稀基 及-Cl - 4 -久烧基-C3 - 7 -次壞烧基之中； γ 表系一個鍵結或X ; R5，R6，f其可為相同或不同’表示氫或視情況經取代之 基團，選自Ch-烧基、c2.6_稀基、CH_快基、 C:6’烷基、c3-8-環烧基、c3 8_環烯基、c”_ 環烷基-(ν4-烷基、芳基、雜芳基、螺環、雜環 烧基、芳基-Ch-烧基、雜芳基_Ci 6_烧基_及雜 環烷基<卜6-烷基之中， 或 NR6 R7形成五-，六-或七-員環， 氮、氧或硫原子作為其他雜原

包含碳原子與視情況選用之 子，或選自以下中之環：

其中 R 其可為相同或不同，表示氳或選自<^-6-烷基、 C3-8-環烷基、-cac卜烷基及CONH2中之基團； 或 119100 -10- 200804402 R5與R6 —起形成飽和或不飽和次烷基橋基，其係視情況經 取代，且可視情況含有另一個氮、氧或硫原子； 或R3係等於

其中 x，y 其可為相同或不同，表示〇、1、2、3、4或5; W 表示 〇、NR9 或 CR9R1(); R8表示H、OR8.i、NRUr8.2或視情況經取代之Ci6_烷基； R ，R8·2其可為相同或不同，表示氫、c〇R8 ·1 ·1、 CONR8.1 ·1 R8.1.2 、 S02NR8 ·1.1R8.1.2 或 so2r8·!」 NR8 ·1 R8.2 驭視況經取代之基團，選自Cb6_烷基， ◦^烯基^^炔基〜^^環烷基及^? ί衣烧基_Cl y烧基之中，或 R8 起形成五-，六-或七項環，其可視情泛 含有另一個雜原子； ,R8.1.2 其可為相同或不同，表示氫或視情況慈 取代之基團，選自Ci_6-烷基、c3_8-環你 基及C3T被燒基C卜4-烷基之中，或 NR8 · 1 · 1 ρ 8 1 2 ,. K . 一起形成五-痞丄 s产 甘^Γ味 〜π A /、、貝壞，其可視情況^ 有另一個雜原子；

R ’ /、可為相同或不同，表矛i目卜主、a、rf> niV/T

衣不視情況被OMe、CN、F 119100 200804402

Cl或Br取代之基團，選白r ，甘r w 卜6嘴基、烯基、 C2-6l*、C3-8>^^^、c ^ x .p p . 3H 烯基、C3_7-環烷 基-Ch-烧基、方基、雜芳基 螺％、雜環烷基、 芳基Ά - 6 -烧基-及雜芳基< 1 - 6 "^兀 中；或 其可為相同或不同，生一 表不氫、COR9 ·1、 CONR9 lR9·2' s〇2r91^s〇2Nr9,r9.2： r9」，r9·2其可為相同或不同，本— > 上、 又不氣或視情況經取

R9, R 10 代之基團，選自c 1-6烷基、Cy烯基、c2f 炔基、Cl-6_齒燒基、c3-8-環燒基、c3_7_ 環烷基-Cb4-烷基、芳基、雜芳基、螺環、 雜環烧基、芳其r> ^ ^ 土 -C卜6~烧基-及雜芳基七卜6- 烷基-之中； · 或 NR9.1R9.2 起开y成五_或六''員環，其可視情況含有 另一個雜原子， 視情況呈其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對映 異構物及混合物，以及視情況為其藥理學上可接受之酸加 成鹽、溶劑合物及水合物之形式。 較佳為如請求項1之式（IA)化合物 119100 -12- 200804402

其中 A 表示CH、N， R1，R3及R4可具有所述之意義，且 R2a 表示選自 F、Cl、Br、I、CN、CF3、CF2H、CFH2 及 NH2 中之基圑； 或 視情況經取代之基團，選自-O-C卜4-烷基、Cb4-烷基及 〇2 - 6 _稀基之中。 亦較佳為式（I)或（IA)化合物，其中 R3可具有所述之意義，且 η 表示1或2， R1 表示Cn-烷基或NRUR1·2 ; RK15 R1*2 其可為相同或不同，表示Η或Ch-烷基； R2及/或R2a，其可為相同或不同，表示氫、F或C1; 且 R4 表示氫。 亦較佳為式（I)或（ΙΑ)化合物，其中 尺1，112，112&及114均可具有所述之意義，且 119100 -13 - 200804402 R3 表示選自以下中之基團： _0、 R6

•R6

其中 X 表示視情況經取代之C卜3 -次烷基， R5，R6，R7 其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基圑’選自Ci _ 6 -烧基、C] - 6 -細基、Ci- 6*"鹵烧基、 c3_8-環烷基、c3_7-環烷基-Cn-烷基、芳基、雜 芳基、雜環烷基、芳基-Ci_5-烷基、雜芳基-C卜5-烧基、雜壤烧基-Cl - 5 -烧基-及N(Ci - 3 -烧基）2 -Cl - 4 _ 烷基之中， 或 nr6r7 形成五-或六-員環，包含碳原子與視情況選用之 氮或氧原子作為另一個雜原子， 或 nr6r7 形成選自以下中之環：

R51其可為相同或不同，表示氫或選自〇卜6-烷基、 119100 -14- 200804402

Cy環烷基、-CO-C卜3_烷基及c〇NH2中之基團 亦較佳為式（I)化合物，其中 R ’R2及R4可具有所述之意義，且 ^ 表示選自以下中之基圑：

〆 X，y W R8 其可為相同或不同，表示〇、J 表示 NR9 或 CR9R10 ; 表示 Η、OR8 1 或 NR8.1R8 2 R8·1，R8·2其可為相同或不同 CONR8·1 ·1R8·1 ·2或視情況經取代之（V6-烧 基； nr8*1r8,2 一起形成五-或六-員環，其可視情況含有 另一個雜原子； 1 ·1，R8·1 ·2其可為相同或不同，表示氫或視情況經 取代之Cy烷基， 其可為相同或不同，表示視情況被OMe、CN、F、 Cl或Br取代之基團，選自〇卜6-烷基、C38_環烷基、 C3·7-環烷基-Ck烷基之中，或 其可為相同或不同，表示氫、COR9 · 1、 CONR9」R9 2、S02R9i 或 s〇2NR91R9 2 ; R9·1，R9·2其可為相同或不同，表示氫或視情況 經取代之基圑，選自C卜6-烷基與C3_ 8- 2或3 表示氫、COR8·1 R8 R9, R10 ^9100 -15 - 200804402 環烷基之中 或 NR9 ·1R9 況 -起形成五-或六-員環，其可视 、 S有氧作為另一個雜原子 极：另一方面’本發明係關於式①化合物:、作為“ 物使用。 為商樂組合 本發明進-步關於式(1)化合物製備醫藥組 該組合物係用於治療在其病理學中牵連pi3•激^途， 病，其中式⑴化合物之治療上有效劑量可賦予治療^疾 广明進-步關於式⑴化合物製備醫藥組合物之用：： .亥組合物係肖H療氣道之炎性與過敏性疾病。 ^本發明進—步關於式（1)化合物製備醫藥組合物之用途， f組合物係用於治療疾病，其係選自慢性枝氣管炎、因細 ^戈病毒錢或真菌或蠕蟲所造成之枝氣管炎、過敏性枝 乳官炎、毒性枝氣管炎、慢性阻塞枝氣管炎（c〇pD)、氣喘（内 因性或過敏性）、兒科氣喘、枝氣管擴張、過敏性肺胞炎、 過敏性或非過敏性鼻炎、慢性竇炎、膽囊纖維變性或膠稠 性黏液病、αΐ-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗷、肺氣腫、組織間隙 肺臟疾病、肺胞炎、反應過敏性氣道、鼻息肉、肺水腫， 各種原因之肺炎，譬如輻射所引致或因呼吸或感染所造成 者’成膠質病，譬如紅斑狼瘡、系統硬皮病、肉狀瘤病及 Boeck氏病之中。 本發明進一步關於式（I)化合物製備醫藥組合物之用途， 4組合物係用於治療皮膚之炎性與過敏性疾病。 Π9100 -16 - 200804402 本發明進-步關於式⑴化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療紅丙，其係選自牛皮癬、接觸性皮膚 炎、異位性皮膚炎、簇㈣髮（環狀毛髮料）、多形渗出 性紅斑（Ste翁J〇hnson徵候蔟）、癌療性皮炎、硬皮病、白斑 病、皮疹（蓴麻疹）、紅斑伸汽 ,^ t )、斑狼瘡、毛囊與表面膿皮病、内源 與外源痤瘡、酒洁g乃盆仙*纟 - ^及其他炎性與過敏性或增生皮膚病苦 之中。 本發明進—步關於式(1)化合物製備醫藥組合物之用途， 该組合物係用於治療眼睛之發炎。 本發明進-步關於式(1)化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療疾病，其係選自不同㈣之結合膜炎， 譬如因真菌或細菌感染所造成者、過敏性結合膜炎、刺激 性結合膜炎、因藥物生 所k成之^合膜炎、角膜炎及葡萄膜 炎之中。 本發明進-步關於式⑴化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療鼻黏膜之疾病。 上本^請纟關於式⑴化合物製備醫藥組合物之用途， 、、、a物係用於冶療疾病，其係選自過敏性鼻炎、過敏性 竇炎及鼻息肉之中。 本發明進-步關於式⑴化合物製備醫藥組合物之用途， /、且口物係用於治療涉及自身免疫反應之炎性或過敏性症 狀。 上本叙明進-步關於式⑴化合物製備醫藥組合物之用途， α亥、、且口物係用於治療疾病，其係選自克隆氏病、潰瘍性結 U9100 -17- 200804402 臉火、糸統性紅斑狼瘡、慢忸 ^ ^ 肝尺、多發性硬化、風濕性 關即火、牛皮癬關節炎、骨 自即火、風濕性脊椎炎之中。 本啦明進一步關於 A 1J 0物製備醫藥組合物之用途， 该、、且a物係用於治療腎臟發炎。 ^ 月進"關於式（I)化合物製備醫藥組合物之用途， X :、物係用於/α療疾病’其係選自絲球體性腎炎、組織 間隙腎炎及原發性腎病徵候簇之中。 根據本赉明特別重要的是含有式（I)化合物之醫藥配方。 車乂佳為含有式（1)化合物之經口投予醫藥配方。

本發明進一步關於製備通式（I)化合物之方法， 其中 A.R1至R4可具有所述之意義， 其特徵在於 (a)式（II)化合物 0 其中R1具有所指定之意義， U9l〇〇 -18- (II) 200804402 應 係與下式化合物反

Ag^/R4

T 八中/、有所指定之意義，且Ag表示脫離基， 與 (b)使由於步驟&邮 ^⑻所形成之通式（III)化合物

其中R與R具有所指定之意義，與以下通式之化合物反應

其中R2與η均具有所指定之意義，且β表示脫離基，及 (c)使由於步驟（b)所形成之通式化合物

其中R1，R2, R4及η均具有所指定之意義，且β表示脫離基， 與以下通式之化合物反應 119100 ' 19- 200804402 Η

R3 其中R3具有所指定之意義。 於另方面，本發明係關於根據通式（π)之化合物

其中 R1具有所指定之意義， 視h况主其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對映 異構物及混合物，及視情況為其藥理學上可接受之酸加成 鹽之形式。 於另一方面，本發明係關於根據通式之化合物

其中 R1與R4均具有所指定之意義， 視情況呈其互變異構物、外消旋物、對f異構物、非對映 異構物及混合物，及視情況為其藥理學上可接受之酸加成 鹽之形式。 於另一方面，本發明係關於根據通式（IV)之化合物 119100 -20- 200804402

R4 B 且B表示脫離基， 物丨月w王丹！雙共稱物、外 s ^ 沟方疋物、對掌異構物、非對映 異構物及混合物，及視情況為复 ^ ，、条理學上可接受之酸加成 鹽之形式。 所使用之術語與定義 除非另有述及，否則上文所担 文所楗及之術語丙基、丁基、戊 基、己基、庚基、辛基、壬美 ^ 土及力基’係包括所有可能之 異構物形式。例如，丙基—詞係包括兩種異構基團，正_ 丙基：異丙基，丁基-詞係包括正-丁基、異丁基、第二丁 基及第三-丁基’戊基一詞係包括異戊基、新戊基等。 於上文所提及之烷基中，一或多個氫原子可視情況被其 他基團取代。例如’此等烷基可被_原子氟、氯、溴或碘 取代。取代基氟與氯為較佳。特佳者為取代基氯。烷基之 所有氫原子可視情況被置換。 除非另有述及，否則所使用之烷基橋基可為分枝或未分 枝烧基，具有4至7個碳原子，例如正_丁基、異丁基、第二 丁基與第二-丁基、戊基、異戊基、新戊基等橋基。特佳者 為正-丁基或正-戊基橋基。於上文所提及之烷基橋基中，1 119100 -21 - 200804402 至2個C原子可視情況被一或多個選自氧或硫中之雜原子 置換，較佳為氧或硫。 所謂"Ci·6-次烷基”（包括作為其他基團之一部份者）一詞 係意指具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烷基，而所 謂”Ch-次烷基，，一詞係意指具有個碳原子之分枝狀與 未分枝次烷基。較佳為具有丨至4個碳原子之次烷基。實例 包括·亞曱基、次乙基、次丙基、曱基次乙基、次丁基、 1-甲基次丙基、U-二甲基次乙基、0二甲基次乙基、次戊 基、1，1-二甲基次丙基、2,2_二甲基次丙基、以二甲基次內 基、1，3-二甲基次丙基或次己基。除非另有述及，否則定義 次丙基、次丁基、次戊基及次己基，係、包括討論中具有相 同碳數基團之所有可能異構形式。因&，例如丙基亦包括 1呷基次乙基，而次丁基包括1-甲基次丙基、U-二甲基次乙 基、1，2-二甲基次乙基。 婦基（包括作為其他基團之一部份者）之實例為分枝狀盘 未分枝烯基’具有2至10個石炭原子，較佳為2_6個碳原子， 特佳為2-3個碳原子，條件是其具有至少—個雙鍵。實例包 括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有述及， 否則上文所提及之術語丙烯基、丁烯基等係包括所有可能 之異構形式。例如’次丁基一詞包括正叮烯基、 ^、2·甲基丙烯基、仏二甲基乙烯基、1甲基乙縣

於上文所提及之烯基中， 多個氫原子可視情況被其 除非另有述及’否則視情況一 他基團置換。例如，此等烧基 119100 -22- 200804402 特佳者為取代其代。取代基敦與氯係為較佳。 =/其，之所有氫原子可視情-被置換· .〇月2-6-人_基”（包括作為其他基團之一部份 個碳原子之分枝狀與未分枝次蝉基，而: 2_4_人烯基一詞係意指具有2至4個碳原子 =枝次烯基。較佳為具有2至4個碳原子：： 婦基、次丙婦基、甲基次乙婦基、次丁稀基 ::丙㈣u_-甲基次乙烯基、U-二甲基次乙烯 土、二人戊婦基、U-二甲基次丙烯基、2,2_二甲基次丙稀基、 ι，2-一甲基次丙烯基、以二甲基次丙稀基或次己烯基。除非 另有述及，否則定義次丙烯基、次丁烯基、次戊烯基及女 己稀基係包括討論中具有相同碳數基團之所有可能異構形 式。因此，例如丙烯基亦包括丨_甲基次乙烯基，而次丁雄 基包括1-甲基次丙烯基、u_二甲基次乙烯基、丨，2-二甲基文 乙烯基。 ’土火 炔基（包括作為其他基團之一部份者）之實例為分枝狀與 未分枝炔基，具有2至10個碳原子，條件是其具有至少—個 參鍵，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等， 較佳為乙炔基或丙炔基。 較佳為具有2至4個碳原子之炔基。實例包括：乙炔基、 丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有述及，否則 疋義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基係包括討論中基團 之所有可能異構形式。因此，例如丙炔基包括丨_丙炔基與2_ 丙炔基，丁炔基包括1-、2-及3-丁炔基，μ曱基+丙炔基、 Π9100 -23- 200804402 1-甲基-2-丙块基等。 於上文所提及之炔基中，一 他基團取代，除非_風原子可視情況被其 氟、m 例如’此等炫基可被齒原子 碘取代。取代基氟與氯係 取代基氯。炔基之所右_搭2 特仏者為 之所有虱原子可視情況被置換。 ==次块基，，(包括作為其他基團之一部份者 =日具有2至6個碳原子之分枝狀與未分枝次快基 明C2_4-次炔基”一詞係意 去八M A ^话 负2主4個妷原子之分枝狀與 未刀枝次块基。較佳為具有 七扛· a Z主4個奴原子之次炔基。實例 u括…人乙炔基、次丙炔基 ,^ . ^ T暴夂乙炔基、次丁炔基、 11基次丙炔基、 ^ Λ ^ 乙炔基、I厶二甲基次乙炔 土、_人戊炔基、1山二甲基次丙炔基、2,2-二 1,2-二甲基次丙炔基、j 3 土人 、、土 ，甲基次丙块基或次己炔基。除非 ^，否則定義次丙炔基、次丁炔基、次戊炔基及次 己炔基係包括討論中具有相同碳數基團之所有可能異構形 式。因此，例如丙块基亦包括L甲基次乙块基，而次丁块 甲基次丙块基、U二甲基次乙块基、以二甲基次 乙快基。 /斤謂環烧基（包括作為其他基U份者w “飽和 %烷基，具有3-8個碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基或環辛基，較佳為環丙基、環戍基或^己 基’同時各上文所述之環烧基可視情況帶有—或多個取代 基，或被稠合至苯環。再者’環烧基可形成除了單環狀基 團以外之雙環狀、橋接或螺環狀環系統。 119100 -24- 200804402 所明％烯基（包括作為其他基團之一部份者）係意指具有 5至8，較佳為5或6個碳原子之環烷纟，其含有一或兩個雙 鍵。實例包括：環戊稀基、環戍二烯基、環己烯基、環己 -婦基、環庚烯基、環庚：烯基、環辛烯基或環辛二稀基。 再者，環烯基可形成除了單環狀基圏以外之雙環狀、橋接 或螺環狀環系統。 所謂齒院基（包括作為其他基團之一部份者）係意指具有 1至6個碳原子之分枝狀與未分枝絲，其中-或多個氫原 子係被選自氟、氯或溴中之齒原子置換，較佳為氣與氯， 特佳為敦。所謂” Cl-4·基”一詞係意指具有…個碳原 子之相應分枝狀與未分枝烧基，其中一或多個氫原子係如 上述被置換。Cl_4_鹵烷基為較佳。實例包括 卜咖、 cf3 ° 2 芳基-詞表示芳族環系統，具有6至14個碳原子，較佳 為6或1〇個碳原子’較佳為苯基，除非另有述及，否則其可 帶有例如一或多個取代基。 、所謂雜環烧基，除非在定義"有說明，否則係意謂5-，6_ 或7貝飽和或不飽和婉@ 才、、、工祆接之早_或雙環狀雜環，其可含有 氮、氧或硫作為雜原子，例如四氫吱喃、四氫吱喃酮 丁内酯：α‘喃、r‘喃、二氧伍園、四氫味喃、二氧陸 0、一 κ㈣、硫伍圜、二硫伍圜、二氫咐略、四氫峨口各、 二驗坐、四氫咐唾、二輸、四氫味唾、四唾 ㈣塔呼、_”"、六氣咐啡三呼、四啡、嗎福:林： 硫代嗎褐啉、二氮七圜院、十井、四氫十井基、異隹唾、 119100 -25 - 200804402 四氫峨口垒，車交伟氣α ^ 彳為吡唑基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六 5L 卩井基或四氫π号口共I ^ 可井基冋牯此雜環可視情況被取代。此 環可經過碳原+，十# β $ 、 或右可取用則經過氮原子被連結至分子。 除非另有指出，茶目丨丨魏 否則雜％可具有酮基。其實例包括 9 〇 ^ N 一 〇

6 〇

S〇2 k^N

〇 5-10-員雙環狀雜環奋異㈣叫丨哇二:例包括綱呼、•朵、則、 喃、苯并哌喃、：啉、異喹啉、苯并㈣、苯并吱 本开口塞口坐、笨并食巫、 她H密唆并心 本开祕、一

雜芳基之實例包括5，_員 高三個C原子可被 以狀雜方基％，其中至 換，同時此等可含有：：個選自氧、氮或硫中之雜原子置 各上文所述之雜環亦可視情況被稠合至苯二::=。 咪唑。除非另有 衣’車又仏為本并 取代基。 ΰ月，否則雜芳基環可例如帶有一或多個 此環可經過碳原子， 至分子。下文係為 5右子日夺則經過氮原+，被連結 0 ο η/二·或六員雜環芳族基團之實例·· 〇 Ν、

Ν

Cr i r y Ο S、

Ν Ν η

Ν 119100 -26- 200804402 广-員雙環狀雜芳基環之 畊、異吲哚、甽U C谷矛J井、吲哚、哨 啥、嘌呤、喳啉、異 并呋喃、苯并喵i /、 本开咪唑、苯 嗓H定并喷咬。 本开異嗤H定并哺唆、 :謂雜環族螺環（”螺”）一詞係 視情況含有—、 累％狀被’其可 .F 一或二個遥自氧、硫及氮中之雜；^ ; 時此環可經由护店7 L τ炙雜原子，同 反原子，或若存在時則經由氮 至分子。除非X 士 由虱原子，破連接 非另有述及，否則螺環狀環可呈有_其〜 包括： 4 I、啕_基。貫例 Ν^Ν 、Ν )=〇 〇、

N

N、

,Ν— Ο 所視’“兄經取代”一詞’在本發明範圍内係意指上文 基團’視情況被低碳分子基團取代。被認為是化 :。義之低碳分子基團之實例為包含1-·個原子之基 此種基團較佳係對化合物之藥理學功效未具有負面作 用。例如，此等基團可包括： f鏈或分枝狀碳鏈，視情況被雜原子插入，視情況被 %、雜原子或其他一般官能基取代。 •方族或非芳族環系統，包含碳原子與視情況選用之雜 原子’其可依次被官能基取代。 弁夕方族或非芳族環系統，包含碳原子與視情況選用 雜原子，其可藉由一或多個碳鏈連結，視情況被雜 ,、 插入視h況被雜原子或其他一般官能基取代。 鹵素一詞通常表示氟、氯、溴或碘。 119100 -27- 200804402 根據本發明之化合物可以個別光學異構物、個別對掌異 構物之混合物、非對映異構物或外消旋物之形式，以互變 ”構物之形式，以及以自由態驗，或具有藥理學上可接受 酸類之相應酸加成鹽—例如具有氫^酸類之酸加成鹽，例如 氫氯酸或氫溴酸，或有機酸類，例如草酸、反丁烯二酸、 二乙醇酸或甲烷磺酸之形式存在。 A可表示N或CH，較佳為n。 取代基R1可表示一種基團，選自氫或視情況經取代之基 團中，該基團包括Ch-烷基、0Ri.i&nri.iri·2;較佳為Cn 烷基與NR1.1 R1.2。取代基Ri特佳係表示甲基或，特 佳為曱基。 取代基R1’1，Rl·2，其可為相同或不同，可表示或Ch-烧基’較佳為Η或曱基。 NR1 ’1R1 ·2亦可表示5-至6-員雜環，視情況含有另一個Ν原 子。 取代基R2，其可為相同或不同，可表示氫，或選|F、 Cl、Br、I、CN、CF3、CF2H、CFH2 及 NH2 中之基團；較佳 為F、Cl及氫， 或 視情況經取代之基團，選自-〇_Cl-4_烷基、Cl-4-烷基及C2_6-稀基之中。 取代基R2a可表示選自 F、C1、Br、I、CN、CF3、CF2H、 CFH2及NH2中之基團，較佳為氫、F或Q， 或 119100 -28 - 200804402 視情況經取代之基團，選自_〇_Cl_4_烷基、Cl_4-烷基及c2_6 烯基之中。 取代基R2b可表示選自 F、Cl、Br、I、CN、CF3、CF2H、 CFH2及NH2中之基團，較佳為氫、F或Cl， 或 視情況經取代之基團，選自-O-Cbr烷基、烷基及C2_6 烯基之中。 取代基R3可表示選自以下中之基團：

其中 x 表示視情況經取代，較佳為未經取代之基團，選自 (^1-6-次烧基、<1；2-：5-次烯基、（1!1>_5-次快基、〇3_7-次環烧 基、C5_7-次環烯基及-Ciy次烷基-C3-7-次環烷基之 中，較佳為3-次烷基， y 表示一個鍵結或X。 R3較佳可表示選自以下中之基團 119100 -29- 200804402 、R6 *、X，〇、r6

其中

x表示視情況經取代，較佳為未經取代之基團，選自 Cl-6-次烷基、次烯基、Ch-次炔基、c3_7_次環烷 基、Cy次環烯基及_Cw_次烷基_C3 7_次環烷基之 中’較佳為Ci-3-次烧基。 取代基R3特佳為以下基團

其中 x，y 其可為相同或不同，表示〇、ι、2 為〇、1或2,特佳為2,且7為2或3,較佳為2。 w 可表示 Ο、NR9 或 CR9R10;較佳為 nr94Cr9r1〇。 取代基R4可表示氫、OH、腿2，或視情況經取代之基團， 選自ChI基、c2.6_烯基、c3 6顧基、_N(CH说基^及 -NH(C卜4-烷基）之中。 取代基R4較佳係表示氫。 取代基R5可表示氫或視情況經取代之基團，選自炫 基、C2_6-烯基、c2_6_炔基、Ci 6谝烷基、CH_環烷基、Cw 環烯基、c3_7-環烷基_Ci_4_烷基、芳基、雜芳基、螺環、雜 119100 -30- 200804402 環烧基、芳基-c卜^烷基 ^ A ^ 雜方基 <卜6_烷基-及雜環烷基 _卜6 中’較佳為Ch-烧基與氫，較佳為甲基與新。 取代基R可表示氫或視情況經取代之基團 基、C2_6-烯基、c 炔 目q_6-烧 4 、基、Cl_6蝻烷基、 環烯基、c3_7_環烷基 俨其， C3·8 環烧基、芳基-CW垸基、^雜 基之中，較佳為…；卜6-说基-及雜環炫基 彳為虱或視情況經取代之基團，選自 Cl-6-烧基、C丨&-虛你装 ^ 、 | ” 基、CH-環燒基、C3-7-環烷基％ 4_烷 …r7雜方基、雜環烧基-及芳基-cw烧基之中。 *可表不虱或視情況經取代之 基、c2-6-烯基、c -炔 团、目C】-6-烷 環烯Ά r 、土卜6_鹵烷基、C3-8-環烷基、C3 8- _基、c3.7_環烧基_Ci 4_烧基、芳基 環烧基、芳基-cl-6_烷基 …、螺，、雜 -Cl A ^ Φ ^ ^卜6-烷基-及雜環烷基 1 -6沉基之中，較佳為氣 C γ其r 辽次視N况經取代之基團，選自 说基、C3_8-環烷基、 ^曰 雜芳美C ^ A 7 <、元基-Cw—烷基、雜芳基、 ，土 1·6嘴基·及雜環録心嘴基 NR6R7可形成五-，六-或七_員 包含碳原子與視情況選用之氮、;二為五_或六-員環， 氧原子，作為其他雜原子，$ “原子，較佳為氮或 NR6R7可形成選自以下中之環：

及

【5.1〆心、r5.1

R 119100 -31 - 200804402 較佳為 其中 R5.1

ό C卜3 -烧基與c3 f環烧基中之基團。 之 取代基R8可表示Η、OR8 · 1、mu R8.2或視情況經取代 Cl - 6 -烧基；較佳為 Η、OR8 · 1 或 NR8 . 1 R8.2，特佳為 nr8 . 1 · 2， 其中 R8.1，R8.2其可為相同或不同，可表示氫、cqrU.I、 CONR8iiR“.2、沁卿丄屮丄〗或 S〇2 R8 ’1.1，較佳為氫， 或視情況經取代之基團，選自Ci_6_烷基、 c3-6-稀基、c3_6-炔基、c3_8_環烷基及c3 7_ 環烧基-Cn烧基之中’較佳為氫、 NR8.1R8 .2 一起形成五-，六-或七-員環，較佳為五_ 或六-員環’其可視情況含有另一個雜原 子； ’、 R8 .1·1，R8 2其可為相同或不同，表示氫或視情況經 取代之基團，選自C卜6_烷基、環烷 119100 -32- 200804402 基及A - 7 -環烧基_c卜4 -烧基之中，較佳為 氫或Ci_3-烷基，或 皿8丄¥丄2 —起形成五”戈六_員環，其可視情況含 有另一個雜原子；

取代基R9可表示視情況被〇Me、c 基團，選自u基、w職、^炔基、=環^ Cy-壞烯基、Cy-環烷基_Ci_4_燒基、芳基、雜芳基、螺環、 雜環烷基、芳基-Cl_6_烧基-及雜芳基/^炫基_之中；較佳 為Cy-烷基、Cm-環烷基及C36_環烷基_Ch_燒基，特佳^ C5-6-環烧基或氫、COR9」、c〇Nr9.1r9.2、80^9」 s〇2nr9 !r9 2 ^ 2 3 其中 R9',9·2其可為相同或不同，表示氫或視情況經取 代之基團，選自Cl·6-烷基、c2-6-烯基、c2_6. 炔基、烷基、〇3 8_環烷基、 環烷基-CHi基、芳基、雜芳基、螺環、 雜環燒基、芳基烧基-及雜芳基 烷基-之中；較佳為氫或視情況經取代之 、 基團’選自Cl.6-烧基與C3_6-環烧基之中； nr91r9·2 _ ^ ^ ^ ^ 成五_或六項環，其可視情況含有 另一個雜原子。 取代基Rio可表示視情況被 基團，選自CW烧基、c2烯農r F _取代之 2-6烯基、C2_6-炔基、C3f環烷基、 H9100 -33 - 200804402 心-厂環烯基〜^厂環烷基^-^烷基〜芳基〜雜芳基〜螺環、 雜壞烷基、芳基-c^6·烷基-及雜芳基<卜6_烷基之中，或氫、 COR9 1、CONR9」R9 2、S02R91 或 S02NR9」r9 2， 其中 R91jR9 2其可為相同或不同，表示氳或視情況經取 代之基團，選自（V6_烷基、C2f烯基、c26-炔基、烷基、€38_環烷基、c37 一 烧基-Ci·4-烧基、芳基、雜芳基、螺環、 雜環烷基、芳基烧基-及雜芳基（16一 烧基-之中， 或 NR9 ·1R9 ·2 一起形成五-或六-員環，其可視情況含有 另一個雜原子。 基團R1 G特佳係表示氫。 四氫咪唑之脫離基， 脫離基A為例如氯、ο% -c3 -烧基、 較佳為o-c! -c3 -烷基。 甲烷磺醯基、三氟甲烷磺 較佳為峨。 脫離基B為例如氯、溴、硬、 酸基或對-甲苯磺醯基之脫離基 製備方法 備，其中通式 此等方法係作 通式ω化合物可根據下列合成計劃（圖丨）製 (I)之取代基均具有上文所予之音差 成 " 人η丨丁足思義。應明瞭 為說明本發明，而非將其限制於其内容。 119100 200804402 圖

h,uh

Η

Β 例係意欲說明本發明，@ # ^例製備。下文所述之貫 叩非將其限制。 【實施方式】 試劑之合成 環戊基-4-乙快基《六氮\τ比唆 於氬大氣下，將5.0克（43.4亳莫耳）六氫吡啶+基呷醇置 於250毫升二氯曱烷中，並與3·7克（44·〇毫莫耳）環戊_合併。 然後，添加3·6克（44.0毫莫耳）醋酸鈉與14·0克（66·〇毫莫耳） 二乙隨氧基棚氮化納。將所形成之懸浮液於環境溫产 &卜攪 H9100 -35 - 200804402 拌16小時。接著以碳酸氫鈉溶液萃取反應混合物。使水相 以氯化納飽和，並以氯仿/甲醇萃取。使所形成之有機相脫 水乾燥，並蒸發至乾涸。產量·· 6.0克 於亂大氣下，將U毫升（13〇毫莫耳）氯化草醯置於毫 升二氯甲烷中，並冷卻至-78t。逐滴添加已溶於少量二氯 甲烷中之L9篆升（27.3毫莫耳）二甲亞砜。將混合物授拌〇_3 小時，然後逐滴添加二氯甲烷中之2〇克（1〇9毫莫耳）上述中 間物。將反應混合物攪拌3小時，接著逐滴添加”毫升（54·6 。莫耳）一乙私私除冷卻，並將反應混合物加熱至環境溫 又’、、、:後添加水，並分離液相。以碳酸氫鈉溶液（5〇%)及水 洗務有機相，脫水乾燥，並«至H產量·· U克 於虱大氣下，使U克（6·0毫莫耳）上述中間物溶於50毫升 甲-子中並與0·8克（6·0耄莫耳）碳酸鉀合併。使12克（6.2毫 莫耳）（1_重虱基冬酮基-丙基）_鱗酸二甲酯溶於甲醇中，並添 加至此合物中’然後於環境溫度下擾拌4小時。接著，將反 應混合物傾倒在細毫升水上，並以乙鱗萃取。使有機相脫 水乾燥，並蒸發至乾涸。產量：〇·9克 尸4-乙炔基小異丙基汰氫吡啶與卜環戊基-甲基斗乙炔基-六 氫吡啶係以類似方式製成。 本乙炔基-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯 可以類似1-環戊基+乙炔基_六氳ρ比咬之方式，自市講之 l-Boc-4-六氫吡啶曱醇開始而製成。 119100 -36- 200804402 1_環戍基_4_乙快基-六氫p比咬醇 將4.0克（28.0宅莫耳）六氫吡啶酮斗乙烯縮醛置於25〇毫升 二氯甲烷中，並與2.4克（28.5毫莫耳）環戊酮合併。然後添加 2.3克（28.0耄莫耳）醋酸鈉與8·9克（42毫莫耳）三乙醯氧基硼 氫化鈉。將所形成之懸浮液於環境溫度下攪拌16小時。接 著，以碳酸氫鈉溶液萃取反應混合物，並以水洗滌。使有 機相脫水乾燥’並蒸發至乾涸。產量·· 克 將5·5克（26.0毫莫耳）上述中間物置於1〇毫升丙酮中，並與 110毫升0.1Ν鹽酸水溶液合併。使反應混合物回流5小時， 並攪拌，然後於冷卻至環境溫度後’以讯氫氧化鈉溶液使 其呈鹼性，且以氯仿/二氯甲烷萃取。使有機相脫水乾燥， 並蒸發至乾涸。產量：4.1克 於氮大氣及-70°C下，將3.1毫升（18.0毫莫耳）三曱基矽烷 基乙炔置於400毫升無水四氫呋喃中，並與12·9毫升（22_4毫 莫耳）正-丁基鋰（2.5Μ溶液，在己烷中）合併。一小時後，使 3·〇克（18.0毫莫耳）上述中間物溶於1〇〇毫升四氫呋喃中，並 k k地逐滴添加至混合物中。將其在-7〇它下攪拌丨小時， 亚於環境溫度下16小時。然後，將反應混合物與3〇〇毫升飽 和氣化錢溶液合併，攪拌0.1小時，接著傾倒在500毫升水 上。將其以醋酸乙酯萃取，以水洗滌合併之有機相，脫水 乾餘’並蒸發至乾涸。產量：3 : 〇克 於環境溫度下，將3·〇克（11·〇毫莫耳）上述中間物與41毫 119100 -37 - 200804402 升（14.0毫莫耳）氟化四丁基銨在二氯甲烧中授拌i小時。然 後，將反應混合物以水洗滌，使有機相脫水乾燥，

至乾涸。產量：0.9克 α S 4-乙炔基-1-異丙基_六氳吡啶斗醇可以類似方式製成。 (R)_2_乙炔基-四氳p比口各 Μ 將4.9克（24·6宅莫耳）⑻-⑴犯^2,氫吡咯羧甲醛和切 克（29.0宅莫耳）碳酸鉀在40毫升甲醇中之混合物，與5·3克 (27.3毫莫耳）（1_重氮基么酮基·丙基 >磷酸二甲酯合併，並於 環境溫度下攪拌4小時。然後，將反應混合物傾倒在水上， 並以乙醚萃取。使有機相脫水乾燥，並溫和地蒸乾。將殘 留物與3毫升含醚鹽酸（1Μ)合併，於環境溫度下攪拌過夜， 接著完全蒸乾。產量·· 3·9克（黃色油） (S)-2-乙炔基-四氳吡咯可以類似方式，自⑻七)+B〇c_2书氫 吡咯羧甲醛開始而製成。 1_乙炔基-1-曱氧基_環己烷

於環境溫度下，將〇·8克（20毫莫耳）氫化鈉（60%，在礦油 中）添加至2克（16宅莫耳）1-乙快基環己酵在25毫升DMF中 之溶液内。20分鐘後，添加1·25毫升（20毫莫耳）破化曱烧， 並持續再攪拌一小時。將反應混合物與冰合併，並以醚萃 取。使有機相脫水乾燥，及蒸乾。使留下之殘留物藉MPLC (一氣甲烧/甲醇1〇〇 · 5)純化。產量：〇·6克（透明油） 119100 -38- 200804402 4-乙炔基-4-甲氧基-1-甲基-六氫峨 一 疋與1-¾戊基-4-乙炔基 -4-甲氧基-六氫吡啶可以類似方式製成。 乙基-(1-乙炔基-環己基）-胺

於〇°C下，將包含20克（161毫莫耳）乙炔基環己醇與25毫升 (177毫莫耳）三乙胺及200毫克（1.6毫莫耳）4_二甲胺基说唆 在200宅升二氯甲烷中之溶液，與12.6毫升（177毫莫耳）氯化 乙醯合併。5小時後，在〇°C下，將反應混合物與水合併， 並以一氯甲烧卒取。蒸乾合併之有機相，並使殘留物藉 MPLC (環己烧/醋酸乙酯6 : 1)純化。產量：3克（黃色油） 使〇_4克（2·4毫莫耳）上述中間物、3.6毫升（7·2亳莫耳）乙胺 (2Μ溶液，在THF中）及12毫克（0.12毫莫耳）氯化銅（1)在5毫 升中之混合物回流3.5小時。使反應混合物蒸乾，溶於酷酸 乙酯中’並以氯化鈹與氯化鈉溶液洗滌。蒸乾有機相。產 量：0.15克（褐色油） 下列胺類可以類似方式製成：1-(1-乙炔基-環己基）-四氫吡 咯；（1-乙炔基-環己基）-二甲胺；（1-乙炔基·環己基）-異丙胺； 1-乙炔基-環己基）-甲胺；（1-乙炔基-環戊基）-二甲胺 N-(l-乙炔基-環己基）-乙醯胺

於環境溫度下，將4克（32亳莫耳）1-乙炔基環己胺在30毫 119100 -39- 200804402 升醚中之溶液，與1.1毫升（15毫莫耳）氯化乙醯合併。在環 境溫度下，將無色懸浮液攪拌過夜，將所形成之固體抽氣 過濾，並以乙醚/二氣曱烷洗滌。蒸乾濾液，立以無色固體 獲得產物。產量：3克 N-丁 -3-炔基-N_甲基-乙醯胺可以類似方式，製自丁 1炔基 -曱基-胺。 1-(1_乙炔基•環己基）-3-甲脲

於環境溫度下，將1克（8毫莫耳）1-乙炔基環己胺和2毫升 (I5宅莫耳）二乙胺在10毫升乙腈中之溶液，與〇·5克（9亳莫 耳）異氰酸甲酯合併。將無色懸浮液於環境溫度下攪拌過 夜’然後蒸乾。使殘留物溶於二氣曱烷中，並以碳酸_水 溶液洗滌。使有機相脫水乾燥，及蒸乾。產量：1·4克（無 色固體） 1-丁 炔基-I，3·二甲基-脲可以類似方式，製自丁 炔基 曱基-胺。 1-丙-2-炔基_m_咪唑

將5克（73毫莫耳）咪唑與u克（4毫莫耳）碘化四丁基銨置 於200毫升甲苯中，纟添加15〇毫升5〇%氣氧化納發與w 毫升(145毫莫耳)演化炔丙烷。將混合物於環境溫度下攪拌 119100 -40- 200804402 1 J、4，然後以甲苯與水稀釋。使有機相脫水乾燥，並蒸發 至乾涸。使殘留物藉層析純化。產量·· 2·5克 2-氣基-5-碘-苯甲脒

一將374.8笔升（374.8笔莫耳）鋰雙-三甲基矽烷基胺（1Μ，在己 烷中）置於300毫升乙醚中，並與5〇〇克（189 8毫莫耳）孓氯基 碘基苯甲腈合併。將反應混合物於環境溫度及氬大氣下 攪拌L5小日守，然後冷卻至〇它。然後慢慢添加5莫耳濃度鹽 酸。將如此形成之沉澱物抽氣過濾，並乾燥。產量：56〇克 3氯基5破-笨甲脒、2-氟基_5_硬-苯甲脒以及3_蛾_苯甲脒 可以類似方式製成。 中間化合物之合成 Ν-(7__基一，5,6,7_四氫_苯并卩塞峻_2_基）_乙醯胺

使112克（1.0莫耳）l53_環己烷二酮懸浮於7〇〇毫升冰水中， 並在〇°C下，於45分鐘内逐滴添加516毫升（1〇莫耳）溴。將 此懸浮液在最高HTC下攪拌3·5小時。然後，將其抽氣過濾， 並將固體在800毫升水中攪拌，抽氣過渡，以3升水洗滌， 並乾燥。使所獲得之固體自乙醇再結晶。產量：37克（熔點： 159-160〇C ) 於裱境溫度下，將15.5克（0.2莫耳）硫脲置於2〇〇毫升乙醇 中。將37.1克（0.2莫耳）上述中間物分批添加至此懸浮液中， 119100 200804402 然後，將其以60毫升乙醇沖洗。使逐漸形成之溶液回流2 J日守並授、拌’接著蒸乾。以水與乙_萃取殘留物，以碳 酸鈉溶液使水相呈鹼性。將所形成之固體抽氣過濾，以水 洗務’接著以曱醇萃取，並蒸發至乾涸。產量：22克（熔點·· 265-268〇C ) 將230笔升（2.4莫耳）醋酸酐置於環境溫度下，添加22克 (0.13莫耳）上述中間物，且使混合物回流3小時，並攪拌。 使此懸洋液部份進入溶液中。在以冰/鹽水浴冷卻後，將固 體抽氣過濾，在150毫升丙酮申濃縮2χ，抽氣過濾，並乾燥。 產量：25克（熔點：268-272°C ) N_(6-曱醯基-7-酮基_4,5,6,7-四氫-苯并噻唑_2_基）_乙醯胺

使20克（0·37莫耳）甲醇鈉懸浮於5〇毫升二甲基甲醯胺中， 逐滴添加21克（0.1莫耳）Ν-(7-酮基_4,5,6,7-四氫-苯并嘧唑一2. 基）-乙醯胺在100毫升二甲基甲醯胺中之懸浮液。將混合物 攪拌15分鐘，然後冷卻至(TC。逐滴添加299毫升（〇·37莫耳） 甲酸乙酯與60 *升苯之混合物，並將反應混合物以另外ι〇〇 毫升苯稀釋。沉澱物逐漸沉降析出，並在〇t：下持續攪拌3 5 小時。使此懸浮液以370毫升1莫耳濃度鹽酸水解，將所沉 澱之固體抽氣過濾。分離母液之兩相，以二氯甲烷萃取水 相。使所形成之有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使得自 萃取之固體與殘留物自乙腈再結晶。產量：2〇克 119100 -42- 200804402 N-[8-(2-氣基冬蛾苯基）-4,5-二氫嘍唑并喹唑啉_2_基】·乙 酿胺

於160 C下，將5.0克（21·0耄莫耳）N-(6-甲酸基_7_酮基_4,5,6,7_ 四氫-苯并噻唑-2-基）-乙醯胺與7.3克（23_0毫莫耳）2-氯基-5-碘 -本甲脒在50晕升外b σ疋中攪拌數小時。於冷卻至環境溫度 後’將已 >儿殿之固體抽氣過濾，洗務，並乾燥。產量：4·7克 下列中間物可以類似方式，自3-氯基-5-碘-苯曱脒、2-氟基 -5-碘-苯甲脒及3-碘-苯甲脒開始而製成：N_[8_d氯基咎碘苯 基）-4,5-二氫-噻唑并[4,5-h]喹唑啉-2-基]-乙醯胺；N-[8-(2-氟基 碘苯基）-4,5-二氳-遽唑并[4,5-h]喹唑啉-2-基]乙醯胺；N-[8<3-鐵苯基）-4,5-二氫塞嗤并[4,5-h]p奎嗤琳-2-基]-乙驢胺 式（I)化合物之合成 下述HPLC-MS方法係用以特徵鑒定式（I)化合物： HPLC MS分析

方法A

Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC，Waters 2700 自動取樣 器，Waters 996/2996二極體陣列偵測器 使用下列流動相： A:具有0.10%TFA之水 B:具有0.10%TFA之乙腈 119100 -43 - 200804402 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95 5 1.00 0.1 95 5 1.00 3.1 2 98 1.00 4.5 2 98 1.00 5.0 95 5 1.00 所使用之固定相為XTerra®管柱，MS q 82.5微米，4.6毫米x 30毫米（柱溫：固定於25°C下）。

二極體陣列偵測係在波長範圍210-400毫微米中進行。 方法B

Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC，Waters 2700 自動取樣器， Waters 996/2996二極體陣歹U偵測器 使用下列流動相： A :具有0.10% TFA之水 B :具有0.10% TFA之乙腈 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95 5 2.00 0.10 95 5 2.00 2.10 2 98 2.00 3.00 2 98 2.00 3.25 95 5 2.00 所使用之固定相為 Merck ChromolithTM 管柱 SpeedROD RP-18e， 4·6毫米x 50毫米（柱溫：固定於25Ϊ：下）。 二極體陣列偵測係在波長範圍210-400毫微米中進行。 119100 -44 - 200804402 實例 實例1 : N-{8-[2_氣基_5_(3_甲胺基·丙小炔基）_苯基]_4,5_二氫—屬唑并 [4,5-吵奎唑淋_2_基卜乙醢胺

於氬大氣下，將1·〇克（2.1毫莫耳）N_[8_(2_氯基_5_碘_苯 基）-4,5-二氫-嘍唑并[4,5_h]喳唑啉冬基]_乙醯胺置於％毫升四 氫呋喃中，並與0.6毫升（9毫莫耳）N_甲基炔丙基胺毫升 (6¾莫耳）二異丙基乙胺合併。使混合物保持不含氧，並添 加29毫克（0·04毫莫耳）三苯膦氯化鈀（11)與8毫克（〇〇4毫莫 耳）碘化銅（I)。將混合物於8(rc下攪拌5小時。於冷卻至環 境溫度後，將反應混合物與水及1〇%氨溶液合併，並以 並蒸發至乾涸。使殘留 喊研製，並抽氣過濾。 方法Α) 鼠甲烧萃取。使有機相脫水乾燥， 物猎層析純化’將所得之產物以乙 產量·· 0.27 克（MH+ = 424 ; RT = 2·31 ; 下列化合物可以類似方式製成： 119100 -45 - 200804402 表1 :

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 1 h3c^ Cl、 H H H X3^Nvch3 MH+ = 424 RT = 2.31 方法A 2 h3c C丨、 H H 119100 46- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 3 h3c-\ F' H H Lnt> MH+-516 RT = 2.51 方法A 4 h3c Cl、 H H Cnt> MH+ = 563 RT = 2.36 方法A 5 HsC-^ F、 H H Cnt> MH+ = 532 RT = 2.42 方法A 6 h3c N-X, C、 H H x/H3 ^n、ch3 7 h3c-、 F、 H H •ch3 Lnx> MH+ = 546 RT = 2.58 方法A 8 h3c-)^ C丨、 H H MH+ = 548 RT = 2.48 方法A 119100 -47 - 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 9 h3c-\ c丨、 H H Cnx> MH+ = 532 RT = 2.58 方法A 10 h3c-x1 cs H H •ch3 ^Nt> MH+ = 562 RT = 2.64 方法A 11 H3c - H H H Cnt> MH+ = 514 RT = 2,50 方法A 12 H H x/H3 Ln、Ch3 MH+ = 492 RT = 2.41 方法A 13 Cl、 H H y 〇CH3 MH+ = 508 RT = 2.50 方法A 14 HsC-X, cs H H 丫 CH3 ch3 MH+ = 522 RT = 2.34 方法A 119100 48 - 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 15 HaC-X, H H MH+ = 450 RT= 1.63 方法B 16 h3c-\ H H H ^Nx> MH+ = 498 RT = 2.26 方法A 17 h3c-\ F' H H k/N 丫 CH3 ch3 MH+ = 506 RT 二 2.27 方法A 18 C丨、 H H k^N 丫 CH3 ch3 MH+ = 506 RT = 2.55 方法A 19 HsC-X, Cl、 H H Vi 6 MH+ = 546 RT = 2.72 方法A 20 h3c-\ cs H H ^νχη3 MH+ = 494 RT = 2.31 方法A 119100 49- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 21 HsC^X, % H H yHNX ;h3 MH+ = 492 RT = 2.52 方法A 22 h3c-\ % H H MH+ = 478 RT = 2.52 方法A 23 h3c-\ H H > MH+ = 450 RT= 1.62 方法B 24 H3C-X1 cl、 H H 哎〇 N MH+ = 520 RT = 2.44 方法A 25 c丨、 H H X) 〇 MH+ = 466 RT = 2.34 方法A 26 h3c-x1 cl、 H H Η>ς^ ，ch3 MH+ = 492 RT = 1.77 方法B 119100 50- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 27 H H H ^nxh3 MH+ = 444 RT = 2.48 方法A 28 叩-、 CkY H H Wnh2 29 h3c、 Cl、 H H ^nh2 h3c ch3 MH+ = 438 RT = 2.33 方法A 30 H3C_XI H H H 丫 CH3 ch3 MH+ = 488 RT = 2.34 方法A 31 H3C-X, H H °ov CH3 MH+ = 536 RT = 2.81 方法A 32 h3c - \ cs H H vHN 八 CH? 't) MH+ = 506 RT = 2.56 方法A 119100 -51 - 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 33 h3c-)^ H H Ό h3c^o MH+ = 520 RT = 3.03 方法A 34 c、 H H MH+ = 532 RT = 2.63 方法A 35 CS H H 、>0 h3、人。 MH+ = 535 RT = 2.98 方法A 36 H3C_X1 H H H 0 MH+ = 512 RT = 2.75 方法A 37 CS H H MH+ = 461 RT = 2.39 方法A 38 H H H ^ν^η3 MH 十=460 RT = 2.30 方法A 119100 52- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 39 叩-、 H H H 丫 CH3 ch3 MH+ = 472 RT = 2.55 方法A 40 h3c^ 〇kY H H WNH2 h3c^/\^ch3 MH+ = 466 RT = 2.44 方法A 41 HaC-X, CkY H H ch3 MH+ = 452 RT = 2.44 方法A 42 h3c-\ Cky H H ch3 vHN 人 CH3 "t) MH+ = 520 RT = 2.61 方法A 43 HsC-X, c丨、 H H WCH2 MH+ = 466 RT = 2.46 方法A 44 HaC-X, c,x H H MH+ = 479 RT = 3Ό9 方法A 45 h3c-\ c丨、 H H h3c ch3 't) MH+ = 506 RT = 2.62 方法A 119100 53 - 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 46 H3C-)ς cl、 H H MH+ = 425 RT = 2.65 方法A 47 h3c-\ H H H h3ctn、ch3 MH+ = 404 RT = 2.35 方法A 48 HaC-X, H H H H MH+ = 390 RT = 2.30 方法A 49 h3c-)ς ckY H H ch3 \/> MH+ = 461 RT = 2.38 方法A 50 h3c-、 Cl、 H H MH+ = 463 RT = 3.90 方法A 51 HsC-^ H H x/H3 '10 MH+ = 477 RT = 3.63 方法A 52 h3c-、 % H H x/H3 MH+ = 493 RT = 3.73 方法A 119100 -54- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 53 HsC^X, H Cl^ H MH+ = 478 RT = 2.84 方法A 54 h3c-、 H Cl^ H h3(Tn、ch3 MH+ = 438 RT = 2.60 方法A 55 HaC-X, H c\^ H Cnx> MH+ = 432 RT = 2.97 方法A 56 % H H MH+ = 462 RT = 3.95 方法A 57 HaC-X, C丨、 H H H3cr〇 MH+ = 424 RT = 3.06 方法A 58 h3c - \ H H ^ch3 ch3 MH+ = 507 RT = 2.24 方法B 59 H3C-X, 〇kY H H MH+ = 458 RT = 1.79 方法B 119100 -55- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 60 h3c-)^ cs H H MH+ = 457 RT = 2.39 方法B 61 HaC-X, H H MH+ = 458 RT = 1.78 方法B 62 HsC-X, Cl、 H H MH+ = 493 RT = 2.50 方法A 63 h3c-\ cs H H MH+ = 478 RT = 2_42 方法A 64 HsC-X, cs H H h3c^ch3 MH+ = 466 RT = 2.43 方法A 65 h3c-、 cs H H & MH+ = 506 RT = 2.66 方法A 66 h3c - \ cl、 H H MH+ = 495 RT = 2.39 方法A 119100 56- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 67 h3c-\ H H ^nxh3 MH+ = 507 RT = 2.23 方法A 68 HaC-X, Cl、 H H h3c^ch3 MH+ = 480 RT = 2.38 方法A 69 h3c-\ ci、Y H H ch3 MH+ = 535 RT = 2.26 方法A 70 h3c-\ H H 人 pH ch3 ch3 MH+ = 495 RT = 1.80 方法B 71 h3c-)^ Cl、 H H y X 、〜fcH3 ch3 MH+ = 480 RT = 1.84 方法B 實例72) N-(8-{5_[3_(乙醯基-甲基-胺基>丙-1-炔基】-2-氣苯基}- 4,5-二氫-噻唑并[4,5-h]喳唑啉-2-基）-乙醯胺

〇丫 N 119100 -57- 200804402 然 ，將25微升酷酸與8〇毫克（〇25毫莫耳）四氣蝴酸〇册苯 开二唾+基>Ν取Ν’·四甲基錄(ΤΒτυ)置於5毫升二氯甲貌 中，與65微升二異丙基乙胺合併’並於環境溫度下授拌〇·5 小時。添加65毫克_毫莫耳）ν_{Η2'氯基外甲胺基-丙+ 炔基)-苯基Κ5-二氫♦坐并[4,5*奎唑啉冬基}_乙醯胺

後’將混合物於環境溫度下攪拌16小時。接著以碳酸鉀溶 液與-氯甲烷萃取反應混合物。使有機相脫水乾燥，並蒸 發至乾涸。使殘留物藉層析純化。產量毫克（ΜΗ+ = 466; RT = 2·70 ;方法 A) 下列化合物可以類似方式，自Ν_{8<2-氯基_5々_甲胺基-丙 -1-炔基）-苯基]-4,5-二氫塞唑并[4,5-h]喳唑啉-2-基}-乙醯胺（實 例1)或N-{8-[5-〇胺基-丙-1-炔基峰氯苯基]_4,5_二氫^塞唑并 [4,5-h]喹唑啉-2-基}-乙醯胺（實例28)開始而製成。 119100 58- 200804402 表2 : ο

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC- MS 72 h3c-八 CI、Y H H 〇丫 n、ch3 ch3 MH+ = 466 RT = 2.70 方法A 73 HsC-^ c丨、 H H cyNH Scch3 MH+-508 RT 二 3.01 方法A 74 HaC-X, H H H ΟγΝΗ ό MH+ = 472 RT = 2.99 方法A 119100 -59- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC- MS 75 h3c_\ Cky H H °VNXH3 h3c 人 ch3 MH+ = 494 RT = 2.96 方法A 76 h3c - \ H H H O^NH Ηψ ch3 MH+ = 474 RT = 3.10 方法A 77 Cl、 H H ΟγΝΗ CN； MH+ = 518 RT = 2.31 方法A 78 CS H H 〇 丫 NH 0 MH+ = 502 RT = 3·05 方法A 119100 60- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC- MS 79 h3c-、 d、y H H 〇 丫 NH H3Cy ch3 MH+ = 494 RT = 2.88 方法A 80 % H H 0丫 n、ch3 ό MH+ = 520 RT = 3.17 方法A 81 HaC-X, a、 H H cyNH 〇 MH+ = 506 RT = 2.97 方法A 82 h3c-\ CI、Y H H 〇丫 NH T> MH+ = 520 RT = 3.08 方法A 119100 -61 - 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC- MS 83 h3o、 Cky H H ΟγΝΗ A MH十= 478 RT = 2.80 方法A 84 h3c - \ Cky H H 〇 丫 NH h3c、nJ ch3 MH+ = 495 RT = 2.29 方法A 85 H H O^/NH Cr MH+ = 534 RT = 3.17 方法A 86 h3c - \ 〇\ H H 〇 丫 NH V MH+ = 492 RT = 2.79 方法A 119100 62- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC- MS 87 HsC^X, Cl、 Η Η 〇丫 νη h3c 人 ch3 MH+ = 508 RT = 3.04 方法A 88 叩-八 Η C.^ Η ΗΝ 丫 0 VCH3 h34h3 MH+ = 508 RT = 3.57 方法A 89 H3C -、 Η Η Η 〇 丫 NH ch3 MH+ = 418 RT = 2.60 方法A 90 C丨、 Η Η ΟγΝΗ h3c 人 ch3 MH+ = 480 RT = 2.82 方法A 119100 -63 - 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC- MS 91 H3c^ Cky H H ΟγΝΗ ch3 MH+ = 452 RT = 2.58 方法A 92 叩-八 Η H H ΟγΝΗ 0 ch3 MH+ = 501 RT = 2.36 方法A 93 h3c-八 cs H H cyNH Η3σΝ0^ MH+ = 549 RT = 2.32 方法A 94 HaC^ Cky H H 〇γΝΗ ό MH+ = 534 RT = 3.21 方法A 實例95) N-(8-{2-氣基-5-[3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基）-丙4-炔 基】-苯基卜4,5-二氳-噻唑并[4,5-h]喳唑啉-2-基）-乙醯胺 119100 -64- 200804402

於環境溫度下，將65毫克（0·15毫莫耳）氯基i(3—甲 月女基丙-1-炔基）_苯基]_4,5_二氫#塞唾并[4,5_岭奎唾琳基卜乙 醯胺、100微升三乙胺及3〇微升氯化曱烷磺醯在丨毫升二氯 甲烧中之混合物攪拌過夜。將反應混合物以飽和碳酸氫納 水溶液洗務’並蒸乾有機相。將留下之殘留物與醚一起授 拌。產量：55毫克黃色固體（MH+ = 5〇2 ; RT = 2.98 ;方法八) 下列化合物可以類似方式，自怍{8-[2-氯基_5-(3_甲胺基$ 小炔基）-苯基；I-4,5-二氫塞吐并[4,5七]邊唑4 _2_基}_乙醯胺（實 例1)或N-{8-[5-(3-胺基-丙+炔基）氯苯基]-4,5-二氫塞唉并 [4,5-h]喹唑啉-2-基卜乙醯胺（實例28)開始而製成。 119100 -65 - 200804402

表3 :

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 95 h3c cs H H of、外 〇 MH+ = 486 RT = 2.90 方法A 96 H H y〇H h3c」 MH+ = 502 RT = 3.07 方法A 97 H3C-\ c丨、 H H °Y'〇ch3 人 MH+ = 528 RT = 3.18 方法A 119100 -66 - 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 98 h3c^ Cl、 H H V〇H < MH+ = 514 RT = 2.86 方法A 99 h3c-\ Cl、 H H 〇^〇CH3 h3c 人 ch3 MH+ = 530 RT = 3.18 方法A 100 cs H H »3 h3ctn、ch3 MH+ = 531 RT = 3.15 方法A 101 HaC-X, cs H H Y〇H h3cAch3 MH+ = 516 RT = 2.88 方法A 102 Ck\ H H V〇H h3(Tn、ch3 MH+ = 517 RT = 2.91 方法A 119100 67- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLOMS 103 H3C-)ς CI、Y H H 〇〇q，nh 卜 MH+ = 489 RT = 1.74 方法B 104 h3c-)^ H H 〇、、q/NH F MH+ = 556 RT = 2.86 方法A 105 h3c-)ς cs H H S V〇H ch3 MH+ = 488 RT = 2.73 方法A 106 HaC-X, c丨、 H H hn、q:o 〇h H3cr、 ch3 MH+ = 530 RT = 1.99 方法B 107 HaC^X, H H ^Si〇CH3 MH+ = 557 RT = 3.25 方法A 119100 68- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 108 cs H H 〇、、s4、ch3 kCH3 MH+ = 516 RT = 3.08 方法A 109 h3c-\ H Cl〆、 H H3CiN'CH3 II 3 〇 MH+ = 502 RT = 3.47 方法A 110 HaC-X, Cl、 H H HN、d MH+ = 540 RT = 1.96 方法B 111 HaC-X, Cky H H aS^'CH3 Ff MH+ = 570 RT = 3.25 方法A 112 HaC^ H H H O^.NH I h3(Tn、ch3 MH+ = 483 RT = 2.98 方法A 113 cs H H HN'yO 〇N r ί ch3 ch3 MH+ = 545 RT = 3.15 方法A 119100 -69- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 114 H H ::¾ MH+ = 558 RT = 1.88 方法B 115 HaC-X, H H V〇H Λ MH+ = 543 RT = 3.02 方法A 116 HP、 H H MH+ = 550 RT = 2.03 方法B 117 HaC-X, H H H A MH+ = 480 RT = 2.95 方法A 118 h3c-、 H Cl〆、 H ch3 MH+ = 488 RT = 3.21 方法A 119100 70- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 分析 HPLC-MS 119 h3c-\ Cl、y H H HN、s/,0 °6 MH+ = 564 RT = 2.05 方法B 120 Ck\ H H ΟγΝΗ 6° MH+ = 556 RT = 3.20 方法A 121 CI、Y H H MH+ = 573 RT = 2.01 方法B 122 h3c-\ CI、Y H H MH+ = 542 RT = 2.10 方法B 123 h3c -、 H H ch3 MH+ = 587 RT = 1.96 方法B 實例124) N-(8-{2-氣基-5-[3-(3-甲基-月尿基）-丙-1-快基]-苯基}- 4,5-二氫-嘧唑并[4,5-h]喳唑啉-2-基）-乙醯胺 1191 ⑻ -71 - 200804402

於環境溫度下，將150宅克（〇·37宅莫耳）n-{8-[5-(3-胺基-丙 块基）-2-氯苯基]-4,5-二氫·^塞°坐弁[4,5-h]p奎唾p林_2-基}-乙酿 胺、0.1毫升（0.68毫莫耳）三乙胺及40毫克（0·70毫莫耳）異氰 酸甲酯在4毫升乙腈中之混合物攪拌過夜。將已沉澱之固體 抽氣過濾，並以醚洗滌。產量：133毫克黃色固體〇容點： 133°C ) 下列化合物可以類似方式，自N-{8-[2-氯基-5-(3-甲胺基_丙 1块基）-本基]-4,5-一氫-P塞嗤并[4,5-h]^ 坐琳-2-基卜乙醯胺（5 例1)開始而製成。

表4 : Π9ΐ〇〇 -72- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC-MS 分析 124 c丨、 H H WNy〇 h3ctnh MH+ = 467 RT = 2.53 方法A 125 h3c-\ cs H H W^y〇 ^NH ch3 MH+ = 481 RT = 2.60 方法A 126 HsC-X, H H H >WN 丫 〇 Η,Ο,.ΝΗ 丫 ch3 MH+ = 495 RT = 2.73 方法A 127 cs H H Η WN 丫 〇 γ〇η3 ch3 MH+ = 509 RT = 2.96 方法A 128 Η#、 cs H H HN 丫 0 h3ctn、ch3 MH+ = 481 RT = 2.62 方法A 119100 -73 - 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC-MS 分析 129 H3C - \ ckY H H wW 〇 MH+ = 521 RT = 2.89 方法A 130 H3C_X1 H H HN 丫 〇 0 MH+ = 507 RT = 2.74 方法A 131 HaC-X, % H H _________ HN 0 --------—一 — MH+ = 549 RT = 3.16 方法A 實例132) N普[2_氣基_5-(3-環戊基胺基_丙小炔基 >苯基】-4,5_ 二氫-禮唑并[4,5_h]p奎唑淋-2-基}-乙醯胺

ΗΝτ> 於保護氣體之大氣下，使2.0克（4.1毫莫耳）队[8-(2-氯基一5一 碘-苯基）-4,5-二氫-魂唑并[4,5七]喹唑啉冬基 >乙醯胺與〇.7毫 升二異丙基乙胺溶於50毫升THF中，並與〇·7毫升（ιι·6毫莫 119100 -74- 200804402 耳）炔丙醇' 290毫克（0.4毫莫耳）三苯膦氯化鈀（π)及79毫克 (0·4毫莫耳）碘化銅（I)合併。將反應混合物加熱至80°C，歷經 1·5小時，然後蒸乾。將殘留物與二氯甲烷一起攪拌，並將 所獲得之固體抽氣過濾。產量：1.7克黃色固體。 使200毫克（〇·49毫莫耳）上述中間物與〇1毫升三乙胺懸浮 於20耄升二氣曱烷中，並在〇。〇下，與5〇微升氯化甲烷磺醯 合併。三小時後’將反應混合物與另外〇·2毫升氯化曱烷磺 醯及刮勺尖量之4-二甲胺基吡啶合併，並於環境溫度下攪 拌30分鐘。使混合物藉迴轉式蒸發濃縮，並直接使用於下 一反應。產量：120毫克黏稠黃色油。 使60耄克（0.12毫莫耳）上述曱烷磺酸鹽中間物溶於i毫升 二曱基甲醯胺中，並與13毫克（0·15毫莫耳）環戊胺合併。將 反應混合物在5(TC下攪拌過夜。然後添加另外15〇毫克環戊 胺，亚將混合物於70°C下攪拌兩小時。使混合物藉 純化。產量·· 22毫克淡黃色固體。 下列化合物可以類似方式，自泎{8_仏氯基_5_(3_甲胺基-丙 小炔基 >苯基M，5-二氫-禮唑并[4,5七]喹唑啉冬基卜乙醯胺（實 例1)開始而製成。 、 119100 -75- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC-MS 分析 132 H3C'"X1 C丨、 H H H WN"〇 MH+ = 478 RT = 2.46 方法A 133 Cl、 H H MH+ = 493 RT = 2.57 方法A 134 h3c-\ c丨、 H H 135 h3c-\ Ckx2 H H >W^ch3 ch3 MH+ = 452 RT = 2.40 方法A 119100 76- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC-MS 分析 136 h3c-、 Cl、 H H H ?H3 MH+ = 467 RT = 2.44 方法A 137 h3c-\ c丨、 H H >wO MH+ = 547 RT = 2.46 方法A 138 c丨、 H H ?H3 X3\/NXH3 MH+ = 438 RT = 2.30 方法A 139 HaC^ cl、 H H Φ II 〇 MH+ = 528 RT = 2.54 方法A 140 h3c-\ a、 H H H MH+ = 507 RT = 2.19 方法A 141 HaC^X, cl、 H H ^^N，CH3 WNxA0 MH十= 507 RT = 2.28 方法A 119100 77- 200804402 實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC-MS 分析 142 h3c-\ c丨、 H H ch3 〇 人 ch3 MH+ = 521 RT = 2.35 方法A 143 h3c-、 cv H H 〇 ryV 144 h3c-、 Cl、 H H CH, (^N 人 0 >WN J 145 Hp-、 Cl、 H H ch3 W 心丫 CH3 ch3 MH+ = 466 RT = 2.38 方法A 146 HsC-X, cs H H H MH+ = 507 RT = 1.79 方法A 147 HaC-^ Cl、 H H ch3 〇fN、CH3 119100 -78 - 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC-MS 分析 148 HsC-X, Ck H H H MH+ = 501 RT = 1.65 方法B 149 HsC-X, CIX H H H ch3 MH+ = 515 RT = 1.72 方法B 150 h3c-\ CkY H H WnJ MH+ = 493 RT = 2.28 方法A 151 h3c-\ % H H H ?H3 卜 MH+ = 480 RT = 2.54 方法A 152 H3C-\ Cl、 H H 153 h3c-\ Ckx2 H H ?H3 ch3 X3\ZN^-CH3 MH+ = 480 RT = 1.71 方法B 154 H3C'"X1 CS H H MH+ = 464 RT = 1.68 方法B 實例155) N-[8-(2-氣基-5-六氫吡啶-4-基乙炔基-苯基）-4,5-二氫-噻唑并[4,5-h]喳唑啉_2_基卜乙醯胺 119100 -79- 200804402

於氬大氣下，將2.0克（4.0毫莫耳）N-[8-(2-氣基_5-破_苯 基）-4,5-二氫-P塞嗤并[4,5-1φ奎嗤4木-2-基]-乙酸胺置於5〇毫升四 氫呋喃中，並與1.5克（7毫莫耳）4-乙炔基-六氫吡啶小缓酸第 三-丁酯及0·5毫升（3毫莫耳）二異丙基乙胺合併。使混合物 保持不含氧，並添加78毫克（0.1毫莫耳）三苯膦氯化鈀(π)與 21毫克（0.1毫莫耳）破化銅（I)。將混合物於8〇它下授拌$小 時。於冷卻至環境溫度後，將反應混合物與二氯曱烷合併， 並以稀氨溶液洗滌。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾酒。 使殘留物藉層析純化，合併相應之溶離份，及柬乾。將所 獲得之中間產物在含醚鹽酸中攪拌2小時，抽氣過濾，並乾 燥。產量：65 毫克（熔點：162〇c ; MH+==43〇; RT = 3 72，·方 法A) 實例156) 乙醯基-六氫吡啶4基乙炔基）-2-氣苯 基】-4,5_二氫坐并[4,5#奎唑啉丨基卜乙醯胺 119100 -80- 200804402

將7微升醋酸與50毫克（〇16毫莫耳）四氧石朋酸〇傅苯并 三嗤-1-墓)-N，N，N’，N’，甲基錁(TBTU)置於5毫升二氯甲烷中， 與32微升二異丙基乙胺合併，並於環境溫度下攪拌〇5小 時。添加60毫克（〇·13毫莫耳）汴[8私氯基冰六氫吡啶斗基乙 炔基笨基）4,5-一氫-p塞唾并[4,5_岭奎嗤琳基]-乙醯胺（實例 155)，然後，將混合物於環境溫度下攪拌16小時。接著以 石反酸鉀浴液與二氯曱烷萃取反應混合物。使有機相脫水乾 餘’並蒸發至乾涸。使殘留物藉層析純化。產量：15毫克 (MH+ 二 506 ; RT = 2·87 ;方法 A) 下述實例可以類似方式製成： 表6 :

Ri^

119100 -81 - 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC-MS 分析 156 HsC^ H H 丫 0 ch3 MH+ = 506 RT = 2,87 方法A 157 % H H kxN 丫 0 h3cAch3 MH+ = 534 RT = 3.19 方法A 158 叩-、 cs H H k/N 丫 0 h3c 丫i ch3 MH+ = 548 RT = 3.29 方法A 159 CkY H H k/N 丫 0 0 MH+ = 560 RT = 3.45 方法A 160 HaC-X, H H k/N 丫 0 cr MH+ = 574 RT = 3.45 方法A 實例161) N-{8-[2-氣基-5-(1-曱烷磺醯基-六氫吡啶-4-基乙炔基）-苯基]-4,5-二風塞吐并[4,5-h]p奎嗤淋-2-基}-乙酿胺 119100 -82- 200804402

於環境溫度下，將5〇毫克（0·11毫莫耳）N-[8-(2-氯基-5-六氫 吡啶冬基乙炔基-苯基）_4,5_二氫—塞唑并[4,5七]喳唑啉_2-基]-乙 醯胺、65微升三乙胺及b微升氯化甲烷磺醯在1毫升二氯曱 烷中之混合物攪拌三小時。將反應混合物以飽和碳酸氳納 水溶液洗祿，並装兹古lAk j, …、钇有機相。使留下之殘留物藉rp-hplc 毛兄只色固體（MH+ = 542 ; RT二3 〇7 ·方法 A) * 下述實例可以 表7 ··

純化。產里· 23毫券龙A 類似方式製成： 119100 -83, 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC-MS 分析 161 h3c - >ς Cl、 H H HsC*6 MH+ = 542 RT = 3.07 方法A 162 H3C - \ —---- Cl、 H H XX。 h3c、n·! ch3 MH+ = 571 RT = 3.23 方法A 163 H3c - Xj Cky H H Or〇 MH+ = 568 RT = 3.21 方法A 164 H H H3cj ch3 MH+ = 570 RT = 3.23 方法A 實例1吻4-[3-(2-乙醢胺基·4,5_二氫ϋ并[4,5帅奎唾啉_8_

4使5〇毫克_毫莫耳）N_[8_(2'氯基々六氫说π定冰基乙块基 苯基Μ，5-二A -嘧唑并[4,5·唑啉絲]_乙㈣懸浮於i毫 119100 -84- 200804402 升乙月貪卡’並與17微升：广脸及22 "M S & 廿一 〜乙胺及22/M異氘酸異丙酯連續合 併。使頁懸净液於環境溫度下攪拌三小時，然後以碳酸 舒水溶液洗務。蒸乾有機相，並使殘留物藉RP-HPLC純化。 產量：30毫克黃色固體。 下述κ例可以類似方式，利用其相應之異氰酸酯或胺甲 醯基氯化物製成： 表8:

^.— 實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC-MS 分析 165 H3C"'X1 H H k/N 丫 0 H3VH ch3 MH+ = 549 RT = 3.09 方法A 166 HaC-X, H H ^ n HN^ ch3 MH+ = 535 RT = 2.89 方法A 167 h3c-\ c丨、 H H k/N 丫 O hn、ch3 MH+ = 521 RT = 2.84 方法A 119100 -85- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC-MS 分析 168 h3c^ c丨、 H H k/N丫 〇 HN CH3 h34h3 MH+ = 563 RT = 3.28 方法A 169 HaC-X, c丨、 H H Vi h3ctn'ch3 MH+ = 535 RT = 3.08 方法A 170 h3c-、 cs H H Vi k/N 丫 0 HN. ό MH+ = 603 RT = 3.44 方法A 171 h3c^ H H k/N 丫 O "Ό MH+ = 575 RT = 3.19 方法A 172 h3c-、 Cl、 H H k/N^O ό MH+ = 561 RT = 3.18 方法A 173 HsC-X, cs H H k/N 丫 O 〔:〕 MH+ = 577 RT = 2.99 方法A 119100 -86- 200804402 實例174) N_{8_[2_氣基邻·嗎福基备[炔基)_苯基吩 二氫-遽嗤并[4,5-吵奎唑啉：基}_乙醯胺

基）-4,5-二氫-噻唑并[4,5_h>奎唑啉_2_基]_乙醯胺置於ι〇〇毫升 四氫呋喃中，並與3.5克（41·4毫莫耳）4_戊炔+醇及6·7毫升 (41.4耄莫耳）二異丙基乙胺合併。使混合物保持不含氧，並 添加727写克（1.0耄莫耳）三苯膦氯化鈀（π)與197毫克（1〇毫 莫耳）碘化銅（I)。將混合物於環境溫度下攪拌2·5小時。於 冷卻至環境溫度後，使反應混合物蒸乾，並與二氯甲烷一 起攪拌。將橘色沉澱物抽氣過濾，並乾燥。產量：5·2克 將40毫升THF中之5.2克（10.3毫莫耳）上述中間物、3 9毫升 (28.1毫莫耳）三乙胺及4〇毫克‘二甲胺基吡啶，在吖下，與 1·8宅升（23.4宅莫耳）氣化甲烧石黃驢合併，並於環境溫度下擾 拌過仪。使反應混合物蒸乾，並溶於氨水及二氣甲烧中。 使有機相經過活性炭過濾，脫水乾燥，及蒸乾。使殘留物 藉MPLC (二氯甲烷/甲醇100 :为純化。產量：2·2克無色油。 於環境溫度下，將80毫克（0·16毫莫耳）上述中間物與4〇毫 克（〇·46毫莫耳）嗎福啉在i毫升DMF中攪拌過夜，並加熱至 70°C，歷經六小時。使反應混合物藉rp-hplc純化，而無需 任何進一步處理。產量：58毫克黃色固體（MH+ = 508 ; RT = 119100 -87- 200804402 2.46 ;方法 A) 表9 :

實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC- MS 分析 174 H3C-\ cs Η Η MH+ = 508 RT = 2.46 方法A 175 h3c-、 % Η Η 9 >W^nh MH+ = 506 RT-2.62 方法A 119100 88- 200804402

實例 R1 R2a R2b R4 R3 HPLC- MS 分析 176 h3c-)^ H H H ?H3 \N ch MH+ = 494 RT = 2.61 方法A 177 cs H H h3c 丫 ch3 X3\x^NH MH+ = 480 RT = 2.51 方法A 178 CkY H H >W^/N〇 MH+ = 492 RT = 2.52 方法A 179 HM % H H 9Ha ><3\/\/N、CH3 MH+ = 466 RT = 2.45 方法A 180 HsC-X, ci、Y H H 9h3 丫 CH3 ch3 MH+ = 494 RT = 2.53 方法A 119100 -89- 200804402 181 h3c-)^ 〜 ------ H H ?H3 0 MH+ = 535 RT = 2.29 方法A 182 H3C- H H f^NXH3 MH+ = 521 RT = 2.29 方法A 183 HaC-X, % H H 9H3 rYKcH3 MH+ = 549 RT = 2.31 方法A ----- 生物學試驗 、貝〗方式才曰出之式（I)化合物，係藉由對pI3_激酶之親和 P在此項減驗中’藉由低於600毫微莫耳/升之IC5 〇 值作為其特徵。 為測定化合物對於ΡΙ3Κτ之抑制活性，係使用下文所述 之活體外激酶檢測。來自細胞（草地黏蟲（Sp〇d〇ptera frugiperda) 9)之 G /3 丨 T 2 -His 與 plOl-GST/pllO 7 之表現與純化已 被描述（Maier 等人，J· Biol· Chem· 1999 (274) 29311-29317)。 將10微升欲被測試之化合物放置在96井PVDF濾板（0.45 //M)上，並以含有1-3毫微克EBKr與20-60毫微克G/3i r2-His 之30微升脂質泡囊（ΡΙΡ2(〇·7微克/井）、磷脂醯乙醇胺C7.5微 克/井）、填脂醯絲胺酸（7·5微克/井）、神經鞘_脂（〇·7微克/ 井）及磷脂醯膽鹼（3·2微克/井））培養20分鐘。反應係藉由添 119100 -90- 200804402 加 10 微升反應緩衝劑（40 mM Hepes，pH 7·5，100 mM NaCl，1 mM EGTA，1 mM 分甘油磷酸酯，1 mM DTT，7 mM MgCl2 及 〇.i〇/。 BSA ; 1 /zM ATP與0.2 /zCi 〇33P]-ATP)開始，並於環境溫度下 培養120分鐘·。反應溶液係藉由施加真空而被吸入經過遽 器，並以200微升PBS洗滌。在板已於50°C下乾燥後，留在 板中之放射活性係於添加50微升閃爍液體後，使用頂部計 數度量裝置測得。 適應徵之範圍 已^現式（I)化合物之特徵為在治療領域上之多種可能應 用。應特別指出的是，較佳地使用根據本發明式⑺化合物 之應用，係由於其作為PI3-激酶調制劑之醫藥活性。 一般而言，此等係為於其病理學中牵連pi3_激酶之疾病， 特別是炎性與過敏性疾病。應特別指出者為炎性與過敏性 乎吸運病苦、胃腸道之炎性疾病、運動神經裝置之炎性疾 =、炎性與過敏性皮膚病、炎性眼睛疾病、鼻黏膜之疾病、 、乂 ^自身免疫反應之炎性或過敏性病痛或腎臟發炎。此治 療可為徵狀性、適應性、治癒性或預防性。 苦值得特別指出之呼吸道病苦為慢性及/或阻塞呼吸道病 致卩久=據本發明之式1化合物，由於其藥理學性質，故可導 組織傷害 氣道之發炎 枝氣管反應過敏性 由於發炎所造成肺臟改造之過程 119100 -91 - 200804402 •疾病之惡化（進展）。 根據，發明之化合物特佳係用於製備藥劑，以治療慢性 ^管ρ急性枝氣管炎、因細菌或病毒感染或真菌或轉 蛾所造成之枝氣管炎、過敏性枝氣管炎、毒性枝氣管炎' 慢性阻塞枝氣管炎⑽D)、氣喘（内因性或過敏性）、兒科 乳喘、枝氣管擴張、過敏性肺胞炎、過敏性或非過敏性鼻 炎、慢性竇炎、膽囊纖維變性或膠稠性黏液病、#抗胰蛋 白酶缺乏“純、肺氣腫’組織間隙肺臟疾病，譬如肺纖 :變性、石綿沉著病與石夕土沉著病及肺胞炎；反應過敏性 軋逍、鼻息肉’肺水腫，譬如毒性肺水腫與ards/irds，不 同起源之肺炎，例如韓射所引致或因呼吸所造成者，或感 木ι~生肺炎’成膠質病’譬如紅斑狼瘡、系統硬皮病、肉狀 瘤病或Boeck氏病。 式（I)化合物亦適合用於治療皮膚之疾病，譬如牛皮癬、 接觸性皮膚炎、異位性皮炎、簇狀禿髮（環狀毛髮掉落）、 多形滲出性紅斑（Stevens-Johnson徵候簇）、疱疹性皮炎、硬皮 病、白斑病、皮疹（蓴麻疹）、紅斑狼瘡、毛囊與表面膿皮 病、内源與外源痤瘡、酒渣鼻及其他炎性或過敏性或增生 皮膚病。 再者’式（I)化合物在涉及自身免疫反應之炎性或過敏性 病苦之情況中，係適合治療用途，譬如炎性腸疾病，例如 克隆氏病或潰瘍性結腸炎；關節炎類型之疾病，譬如風濕 性或牛皮癣關節炎、骨關節炎、風濕性脊椎炎及其他關節 乂症狀或多發性硬化。 119100 -92- 200804402 下歹J身又炎性或過敏性疾病亦可 ⑴化合物之藥劑治療： m“有式 •眼睛之發炎，譬如 口 口 M火，例如因被真菌 染所造成者、過敏性結合膜炎、刺激性結合膜 •畠冑勿所引致之結合膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、 •:賴之疾病’譬如過敏性鼻炎/竇炎或鼻息肉 跃、或敏性症狀，譬如系統性紅斑狼瘡、慢性肝炎， :臟發炎，譬如絲球體性腎炎、組織間隙腎炎或原發性 月病徵候簇。 α3有4 (I)化合物之藥物，以其藥理學活性為基礎治 :、之/、他疾病’包括毒性或敗血性休克徵候蔟、動脈粥瘤 硬化、中耳感染（中耳炎）、心臟肥大、心臟機能不全、中 風絶血性再灌注損傷，或神經變性疾病，譬如巴金生氏 病或阿耳滋海默氏病。 組合 式()化口物可獨自使用或併用式①之其他活性物質。若 :要則式(I)化合物亦可與…合併使用，其中w表示具藥理 斥|±之物貝，且（例如）係選自点擬似物、抗膽鹼能藥、 ^貝頒固酉予、PDE4-抑制劑、LTD冬拮抗劑、EGFR_抑制劑、 丄胺催動J H1•抗組織胺類、pAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制 J之中較仏為PI3- ^激酶抑制劑。再者，w之雙重或參重 組合可與式(I)化合物併用。w之組合可為例如： 表示/9擬似物，與選自抗膽驗能藥、皮質類固醇、PDE4 一 抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD‘拮抗劑中之活性物質合併， 119100 -93 - 200804402 -W表示抗膽驗能藥，與選自召擬似物、皮質類固醇、pDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中之活性物質合併， -W表示皮質類固醇，與選自PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑 及LTD4-拮抗劑中之活性物質合併， -W表示PDE4-抑制劑，與選自EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑 中之活性物質合併， -W表示EGFR-抑制劑，與LTD4-拮抗劑合併。 作為点擬似物使用之化合物較佳係為選自以下中之化合 物，舒喘寧（albuterol)、阿弗莫特醇（arformoterol)、巴布特醇 (bambuterol)、必托特醇（bitolterol)、布沙特醇（broxaterol)、脲喘 寧、胺哮素（clenbuterol)、芬弍醇、弗莫特醇（form〇terol)、己雙 腎上腺素、異丁特醇（ibuterol)、新異丙腎上腺素、異丙腎上 腺素、左旋經甲第三丁腎上腺素（levosalbutamol)、馬丁特醇 (mabuterol)、美路阿林（meluadrine)、間丙特瑞醇（metaproterenol)、 間經異丙腎上腺素、p比丁特醇（pirbuterol)、普魯卡特羅 (procaterol)、瑞丙特醇（reproterol)、經喊甲苯二酴、利托得林 (ritodrine)、沙美發莫（salmefamol)、沙美特醇（salmeterol)、羥甲 石黃胺心定、沙風特醇（sulphonterol)、間經第三丁腎上腺素 (terbutaline)、提芳酸胺（tiaramide)、曱苯 丁特醇（tolubuterol)、金 特羅（zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248 及 -3-(4-{6-[2-备基-2-(4-經基-3-經甲基-苯基）-乙胺基]-己氧基}~ 丁基）-苄基-續醯胺 -5-[2-(5·6-二乙基-氮葬-2-基胺基）-1-¾基-乙基]-8-¾基-1H-P奎 p林-2-@同 119100 -94- 200804402 -4-羥基-7-[2-{[2_{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]續醯基}乙基]-胺 基}乙基]_2(3H)_苯并噻唑酮 -1-(2-氟基冰羥苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基>2_甲基丁基胺 基]乙酉事 -H3-(4-甲氧基苄基-胺基）+羥苯基]_2_[4-(1_苯并咪〇坐基 曱基-2-丁基胺基]乙醇 -H2H-5邊基各酮基-4H-1，4-苯并噚畊各基]_2例·，N•二甲 胺基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇 _ H2H-5-羥基-3-酮基-4H_1，4-苯并嘮啡基]-2-[3-(4_甲氧苯 基）-2-曱基-2-丙胺基]乙醇 -H2H-5-經基_3_酮基-4H-M-苯并噚畊各基降[3私正-丁基氧 基本基）-2-曱基-2-丙胺基]乙醇 -H2H-5-.基-3-氧基-4H-M-苯并十井各基]_2]4-[3_(‘甲氧笨 基）-1，2,4-三嗤-3-基]-2-甲基-2-丁基胺基}乙醇 -5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基㈡乩丨洚苯并啰畊 -3-(4H)-酮 -1-(4-胺基-3-氣基-5-三氟曱基苯基）_2_第三_丁基胺基）乙醇 -6-羥基各屮羥基_2_[2_(4_曱氧基_苯基）_u_二甲基_乙胺基 乙基}-4Η-苯并[1，4]嘮畊各酮 -6-羥基各{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-醋酸乙酯二甲基_乙胺 基l·乙基}-4H-苯并[1，4]啰畊1酮 -6-羥基各{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基省酸二曱基_乙胺基]、 乙基}-4H-苯并[1，4]噚畊各_ _ 8-{2-[1，1-二曱基ι(2·4.6-三甲基苯基）_乙胺基羥基一乙 119100 -95- 200804402 基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嘮畊各酮 -6-备基-8-{l-經基-2-[2-(4-經基-苯基）-l，l-二甲基—乙胺基]_乙 基}-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮 -6-經基-8-{l-經基-2-[2-(4-異丙基-苯基）-1.1二曱基-乙胺基]_ 乙基}-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酮 -8-{2-[2-(4-乙基-苯基）]，1-二甲基-乙胺基]_ι_經基_乙基斤經 基-4H-苯并[1，4]噚畊各酉同 -8-{2-[2-(4-乙氧基苯基）-1，1_二甲基_乙胺基η老基-乙基卜6一 經基-4Η-苯并[l，4p号畊-3-酮 -4-(4_{2-[2_羥基-2-(6-羥基各氧基，酮基-3,4-二氫苯并以] ’啡-8-基）-乙胺基]-2-甲基-丙基卜苯氧基）_丁酸 -8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）]山二甲基_乙胺基經基_乙基卜6_ 經基-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮 Η4-乙氧基羰基胺基各氰基-5_氟苯基）冬(第三-丁基胺基） 乙酉事 視h況呈其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式， 及視U况呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 口物形式。根據本發明，冷擬似物之酸加成鹽較佳係選自 其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、 氫甲烷〜酉夂鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、 氫咎彳豕I鹽、氫反丁稀二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、 氫琥轴酸鹽、A苯甲酸鹽及氫|曱苯磺酸鹽之中。 i ^使用之^几膽鹼能藥較佳為選自提歐多平作他_叫鹽， 車乂 i為^化物鹽，奥克西多平__m)鹽，較佳為演化物 119100 -96- 200804402 鹽，弗多平（flmmpimn)鹽，較佳為溴化物鹽，依普拉多平 (iP_pium)鹽’較佳為演化物鹽，糖吡鏘（giyc〇p胃nhjm)鹽， 較佳為溴化物鹽，搓斯平（tr〇spium)鹽，較佳為氯化物鹽，托 帖洛定_—)令之化合斗勿。於丨文所提及之鹽中，陽離 子為具藥理學活性之成份。作為陰離子者，上文所提及之 鹽較佳可含有氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲烷 石黃酸根、《根、順丁烯二酸根、醋酸根、檸檬酸根、反 丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或 對-甲苯績酸根，而氯根、溴根、碘根、硫酸根、甲烧石黃酸 根或對-甲苯磺酸根係較佳作為抗衡離子。在所有此等鹽 中’氯化物、漠化物、峨化物及甲烧項酸鹽為特佳。 其他所指定之化合物為： -2,2-一苯基丙酸水解顛茄醇酯溴化甲烧 2’2- —本基丙酸東良君醇醋演化甲烧 - 2-氟基-2,2-一苯基醋酸東莨菪醇酯溴化甲烧 _ 2-氟基-2,2-二苯基醋酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 -3’3’’4’4,-四氟基二苯基乙醇酸水解顛蘇醇醋漠化甲烧 -3,3’，4,4’-四敦基二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化甲烧 -4,4’-二氟二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 -4,4’-二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化甲烷 _ 3,3’-二氟二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯溴化曱烷 -3,3’-二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化曱烷 - 9-羥基·'苐斗羧酸水解顛茄醇酯漠化甲烧 - 9_氟-第；羧酸水解顛茄醇酯填化甲烧 119100 -97- 200804402 -9_羥基-苐冬羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷 '9-氟-苐冬羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -9-甲基-苐-9-羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 "甲基苐-9-羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷 _二苯基乙醇酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷 -2,2-一笨基丙酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烧 -9-羥基-黃嘌呤素冬羧酸環丙基顛茄酚酯溴化曱烷 -9-甲基-第-9-羧酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷 -9-甲基-黃嘌呤素斗羧酸環丙基顛茄酚酯溴化曱烷 -9-羥基-苐-9-羧酸環丙基颠茄酚酯溴化甲燒 _甲基4,4’_二氟二苯基乙醇酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷 -9_羥基-黃嘌呤素冬羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烧 -9-羥基-黃嘌呤素-9-羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -9-曱基•黃嘌呤素-9-羧酸水解顛茄醇酯-演化甲燒 -9-甲基-黃嘌呤素-9-魏酸東莨菪醇酯_溴化曱烧 -9-乙基-黃嘌呤素冬羧酸水解顛茄醇酯溴化曱烧 -9-一氟曱基-黃嘌呤素-9-魏酸水解顛茄醇酯溴化曱烧 -9-羥甲基-黃嘌呤素-9-羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷 作為皮質類固醇，較佳係使用以下化合物，選自氫化潑 尼松、：¾尼松、丁乳可體丙酸鹽（butixocort propionate)、氟尼 梭來、貝可美塞松（beclomethasone)、氟羥脫氫皮質错醇、布 蝶松化物、福路替卡松（fluticasone)、莫美塔松（mometasone)、 西列松奈得（ciclesonide)、若弗彰奈得（rofleponide)、地塞米松、 /5-美塞松、地弗雜可（deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26 119100 -98 - 200804402 及 -(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基）氧基]-11-羥基-16-甲基各酮 基雄甾-1，4-二烯-17-碳硫代酸氟甲酯， -(S)-6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-酮基-17-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-I7-碳硫代酸（2-酮基-四氫-呋喃-3S-基）醋， -本潑尼醇-二氯醋酸鹽 視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式， 及視情況呈其鹽與衍生物，其溶劑合物及/或水合物形式。 任何對類固醇之指稱係包括指稱任何其可存在之鹽或衍生 物、水合物或溶劑合物。類固醇之可能鹽與衍生物之實例 可為：鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，磺酸基苯甲酸鹽、磷酸 鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、二氳磷酸鹽、棕櫚酸 鹽、三曱基醋酸鹽或呋喃甲酸鹽。 可使用之PDE4-抑制劑較佳為以下化合物，選自安丙非林 (enprofyllin)、茶驗、洛弗拉斯特（roflumilast)、阿利弗洛（ariflo)(西 若米拉斯特（cilomilast))、托非米拉斯特（tofimilast)、撲馬吩林 (pumafentrin)、利里米拉特（lirimilast)、阿洛非林（arofyllin)、阿 提左蘭（atizoram)、D-4418、Bay_198004、BY343、CP-325.366、 D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、 CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、 CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370 及 -N-(3,5-二氯小酮基^比啶-4-基）-4-二氟曱氧基-3-環丙基曱氧 基苯甲醯胺 -（-)對胃[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2,3,4如101>六氫1甲氧基-2-曱 119100 -99- 200804402 基本并[s][l，6]峰咬_6-基]-N，N-二異丙基苯甲驢胺 -(RH+H-(4-溴基苄基）-4-[(3-環戊氧基）甲氧苯基]_2-四氫 口比p各酉同 -3-(環戊氧基-4-甲氧苯基）-1-(4-Ν，-[Ν-2-氰基-S-甲基-異硫脲 基]爷基）_2_四氫吡咯酮 -順式[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）環己烷+羧酸] -2-甲氧羰基冰氰基_4_(3-環丙基甲氧基冰二氟甲氧基-苯 基）¾己-1-酉同 -順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基冰二氟甲氧苯基）環己小 醇] -(RM+H4-(3-環戊氧基斗甲氧苯基）亞四氫吡咯冬基]醋酸乙 醋 -(SM-)-[4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）亞四氫吡咯1基]醋酸乙酯 -9·%戊基-5,6-二氫-7-乙基各(2-嘧吩基）-9H-吡唑并[3,4-c]_ 1，2,4-三唑并[4.3-a]吡啶 -9-¾戊基-5,6-二氫-7-乙基各(第三-丁基吡唑并[3,4_卟 1，2,4-三唑并[4.3-a]吡啶 視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式， 且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/ 或水合物形式。根據本發明，石擬似物之酸加成鹽較佳係 選自其鹽酸鹽、氫《鹽、氫埃酸鹽、氫硫酸鹽、氮鱗酸 鹽、氮甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽'氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸 鹽、氫檸檬酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、心酉石酸鹽、氫草酸 鹽、氫琥绍酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫_對_甲苯磺酸鹽之中。 119100 -100- 200804402 所使用之LTD4·拮抗劑較佳為以下化合物，選自蒙帖路卡 斯特（montelukast)、普朗路卡斯特（pranhlka珣、雜呋路卡斯特 (zafniukast)、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、 VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 及 -l-(((R)-(3-(2-(6,7_二氟-2…奎琳基）乙烯基）苯基）各(2分經基_2_ 丙基）苯基）硫基）甲基環丙烷-醋酸 -1-(((1⑻_3 (3-〇(2,3_二氣嘧吩并p，2师比啶各基）调_乙烯基） 苯基）-3-(2-(1-羥基小甲基乙基）苯基）丙基）硫基）甲基）環丙 烷醋酸 -[2-[[2-(4-第三-丁基-2^塞唑基）-5_苯并呋喃基]氧基甲基]苯 基]醋酸 視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式， 及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/ 或水合物形式。根據本發明，々擬似物之酸加成鹽較佳係 遥自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫破酸鹽、氫硫酸鹽、氫構酸 鹽' 氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸 鹽、氫彳宁檬酸鹽、虱反丁浠二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸 鹽、氫琥珀酸鹽，、氫苯甲酸鹽及氫-對呷苯磺酸鹽之中。所 謂LTD-4拮抗劑可視情況能夠形成之鹽或衍生物，係意謂例 如：驗金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽、磺酸基苯甲 酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽 '二氫磷酸 鹽、標櫚酸鹽、二甲基醋酸鹽或咬喃曱酸鹽。 可使用之EGFR-抑制劑較佳為以下化合物，選自些圖西馬 伯 Muximab)、搓史圖諸馬伯（trastuzumab)、abmgf、MabicR_62 119100 -101 - 200804402 及 -4_[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎福淋-4-基>1-酮基-2-丁 烯小基]-胺基}-7-環丙基曱氧基奎唑啉 -4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二乙胺基）小酮基|丁 烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基^奎唑啉 -‘[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）_1_酮基_2一丁 烯_1_基]胺基}-7-環丙基甲氧基-音唑啉 -‘[(RH1-苯基-乙基）胺基]各{[4-(嗎福淋-4-基）小酮基-2-丁烯 小基]胺基}-7-環戊氧基-峻。坐p林 -4-[(3_氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎福琳 -4-基）小酮基-2-丁烯小基]胺基}-7-環丙基甲氧基-峻唑啉 -冬[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(⑻各甲基-2-酮基-嗎福啉 -4-基）小酮基-2-丁烯小基]胺基卜7_[(S)-(四氫呋喃斗基）氧 基]-p奎哇p林 - 4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(⑻-2-甲氧基甲基冬酮基一 嗎福淋-4-基）-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基^奎 。坐口林 -4-[(3-氣基-4_氟苯基）胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-酮基-嗎福啉冬 基）-乙氧基]-7-甲氧基-峻嗤p林 -4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基）-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯小基}胺基環丙基甲氧基_峻唑啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酮基-2-丁 烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-P奎嗤p林 -4-[⑻-(1苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-雙-(2- f氧基-乙基）-胺 119100 -102- 200804402 基）-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-P奎嗤p林 -4-(XR)-〇苯基-乙基）胺基]·6-({4-[Ν-(2-甲氧基-乙基乙基一 胺基Η-S同基-2-丁烯小基}胺基）-7-環丙基甲氧基^奎唑啉 -4-IXRH1-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）-N-甲基-胺基H-酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-環丙基甲氧基^奎唑啉 -‘[⑻气1-苯基-乙基）胺基]各({4-[队(四氫喊喃-4-基）-N-甲基— 胺基]-1-酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉 -‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-l-g同基-2-丁 烯-1-基]胺基}-7-((11)-四氫吱喃-3-基氧基奎唾p林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酮基_2_丁 稀-1-基]胺基}-7-((S)-四氫吹喃-3-基氧基奎唾p林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）具甲基_ 胺基]-1-酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-環戊氧基-喹唑啉 ‘[(3-氣基-4-氣苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基）一1_ 酮基-2-丁烯小基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉 -4_[(3_氣基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱胺基）-1-酮基丁 稀-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫咬喃-2-基）甲氧基]奎唾p林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱胺基）小_基1 丁 炸-1-基]胺基}-7-[(S)_(四氳咬喃-2-基）甲氧基]奎σ坐P林 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基Ρ奎唑淋 -4-[(3-氣基-4-敦苯基）胺基]-7-[3-(嗎福琳-4-基）-丙氧基]冬[(乙 細基-碳基）胺基]-^查吨琳 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-(4-經基-苯基）-7H-p比ϋ各并[2,3-d] 口密σ定 119100 200804402 -3-氰基-4-[(3-氯基各氟苯基）胺基]·6-{[4-(Ν，Ν-二曱胺基）-1-酮 基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_乙氧基喳啉 -4-{[3-氯基-4-(3-氟-芊氧基）-苯基]胺基}-6·(5-{[(2-甲烷磺醯基 -乙基）胺基]甲基夫喃-2-基）ρ奎吐淋 -4-[(RHl-苯基-乙基）胺基乂卜(⑻各甲基酮基_嗎福啉冰 基）小酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-曱氧基-喹唑啉 "4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(嗎福琳-4-基）-1-酮基-2-丁 烯-1-基]-胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-峻唑淋 -‘[(3-氯基_4_氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基）-胺 基]-1-酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]· 口奎口坐口林 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]·Η[4_(5·5-二曱基-2_酮基，福啉斗 基）小酮基-2-丁晞-1-基]胺基卜奎嗤淋 -4-[(3-氯基冬氟苯基）胺基]-6-[2-(2.2-二甲基各酮基-嗎福啉一4-基）-乙氧基]-7-曱氧基·^奎σ坐琳 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(2.2-二甲基各酮基-嗎福啉冰 基）-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喳唑啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-7|(2.2-二曱基各酮基，福啉冰 基）-乙氧基]-6-[(S)-(四氳吱喃-2-基）甲氧基p奎嗤淋 _ ‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6]2-[4-(2-酮基-嗎福啉基）一六 氫吡啶小基]-乙氧基}-7-甲氧基^奎唑啉 一 ‘[(3-氯基冬氟苯基）胺基]木[1-(第三叮氧羰基）_六氫吡啶 +基氧基]-7-曱氧基-峻唑啉 • H(3-氣基-4-氟苯基）胺基]冬(反式j胺基-環己小基氧基 119100 -104- 200804402 甲氧基^奎嗤琳 -4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-(反式-4-甲烷磺醯基胺基-環己 -1-基氧基）-7_甲氧基-喳唑啉 "4-[(3-鼠基-4-氣本基）胺基]-6-(四鼠口底喃-3-基乳基）-7-曱氧基 奎口坐口林 4-[(3-氣基-4-氣本基）胺基]-6-(1-曱基-六氮p比唆-4-基氧基）-7_ 曱氧基-峻吐淋 4-[(3-氣基-4-氟本基）胺基]-6-{1-[(嗎福p林-4-基）獄基]-六氳p比 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-峻唑啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6-{1—[(甲氧基甲基）羰基]_六氫吡 °疋-4-基氧基卜7-甲氧基-p奎。坐?林 _ 4_[(3_氯基-4-氟苯基）胺基]_6_(六氫吡啶各基氧基甲氧基 一峻嗤琳 —‘[(3-氣基-4-氟苯基）胺基乙醯胺基_乙基）_六氫吡 咬-4-基氧基甲氧基_喹唑啉 -4·[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]各(四氫哌喃+基氧基）尽乙氧基 Ρ奎σ坐ρ林 • 4-[(3-氣基冰氟苯基）胺基]各(⑻_四氫呋喃|基氧基羥 基-Ρ奎嗤琳 -4-[(3-氣基I氟苯基）胺基]冬(四氫哌喃〜4•基氧基）尽(2_曱氧 基"乙氧基奎唾Ρ林 4-[(3-亂基-4-氟苯基）胺基]各{反式外[(二甲胺基）磺醯基胺 基]-環己七基氧基}-7-曱氧基-4唑啉 [(3氣基氟苯基）胺基]各丨反式_‘[(嗎福啉士基）羰基胺 119100 -105 - 200804402 基]-環己小基氧基}-7-曱氧基嘁唾# -4-[(3'氯基-4-氟苯基）胺& ]_6_{反式_4_[(嗎福p林冰基)確酿基 胺基]-環己-1-基氧基}_7_甲氧基_p奎唑琳 -4-[(3·氯基冬氣苯基）胺基]心(四4喊喃冰基氧基)得乙酿 胺基-乙氧基）-峻嗤p林 -‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_(四氫哌喃冰基氧基甲烷 石黃酸基胺基-乙氧基）-V2奎嗤琳 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_{1_[(六氫吡啶+基）幾基]-六氫 吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-峻唑琳 _ 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]士(1-胺基羰基甲基-六氫吡啶冰 基氧基）-7-曱氧基奎σ坐p林 _ 4-[(3-氯基冬氟苯基）胺基]士(順式斗{泎[(四氫哌喃冬基）羰 基]甲基-胺基}-環己-1-基氧基）々甲氧基查唑啉 _ 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(順式冬{Ν_[(嗎福ρ林冬基）羰 基]甲基-胺基}-環己-μ基氧基曱氧基_喹唑啉 _ 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(順式-4-{N-[(嗎福琳-4-基）續醯 基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）_7-曱氧基奎唑啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各(反式-4-乙烷磺醯基胺基-環己 -1-基氧基）-7-曱氧基-p奎嗤琳 -‘[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]各(1-甲烷磺醯基_六氫毗啶冰基 氧基）-7-乙氧基p奎嗤淋 - 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(1-曱烷磺醯基-六氫吡啶斗基 氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-峻σ坐淋 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-[1-(2-甲氧基_乙醯基y六氫吡 119100 -106- 200804402 啶+基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基）_喹唑啉 ‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_(順式+乙醯胺基_環己基氧 基）-7-甲氧基奎ϋ坐P林 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基(第三_丁氧羰基六氳吡啶斗 基氣基]-7-曱氧基奎。坐琳 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]冬(四氫哌喃冰基氧基]尽甲氧基_ 峻嗤淋 4_[(3-氯基冰氟苯基）胺基]_6_⑽式冰{Ν七六氳吡啶小基機 基]-Ν-曱基-胺基卜環己_丨_基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉 4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]冬(順式_4_{Ν_[(‘甲基-六氫吡畊 -1-基）獄基甲基-胺基卜環己+基氧基）-7-曱氧基…奎唑 ，林 4.-氯基冰氟苯基）胺基怜{順式+[(嗎福啉冰基）幾基胺 基]-環己-1-基氧基}_7_甲氧基-峻唑琳 4 [(3-氣基-4-氟苯基）胺基]冬{ΐ_[2-(2-酮基四氫ρ比洛基）乙 基]-六氫吡啶-4-基氧基卜7_甲氧基奎唑啉 4-[0氯基冰氟苯基）胺基]_6_{1_[(嗎福啉冰基）獄基]_六氫吡 °定-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基奎唑啉 4 [(3-乙炔基’本基）胺基]各(ι_乙酸基-六氫？比σ定+基氧 基）-7-甲氧基-ρ奎嗤ρ林 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]各(μ甲基_六氫叶卜定冰基氧基 甲氧基奎唾琳 4 [(3乙炔基·《本基）胺基]各(ι_甲烧績基_六氫晚咬+基氧 基）-7-甲氧基-ρ奎ϋ坐ρ林 119100 -107- 200804402 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_(1 u T基-六虱吡啶-4-基氧 基）-7-(2_甲氧基-乙氧基奎唑琳 -叫3-氯基冰氟苯基）胺基]_6仆異两氧幾基-六氯p比咬冬基 氧基）-7-甲氧基-p奎哇琳 -4-[(3-氯基领苯基）胺基]_6_(順式冰甲胺基-環己]-基氧 基）-7-甲氧基奎嗤琳 _册氯基冰氣苯基）胺基叫順式娜私甲氧基_乙酸 基）-N-甲基-胺基]-環己小基氧基卜7_甲氧基_峻唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6_(六氫吡啶冰基氧基）_7_甲氧基_ P奎哇P林 _ 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基甲氧基七醯基）_六氫吡啶 斗基氧基]-7-甲氧基-喳唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]冬{1-[(嗎福啉斗基）幾基]_六氫吡 啶-4-基氧基}-7-甲氧基^奎唑啉 -4-[(3-氯基-4-氟笨基）胺基]-6-{1-[(順式_2,6-二曱基-嗎福琳_4_ 基懷基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-峻唑啉 -4-[(3-氣基-4-氟本基）胺基]各{1_[(2_曱基_嗎福淋冰基）戴基]— 六風说0定-4-基氧基}-7-曱氧基-p奎唾琳 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各{1-[(S，SH2-氧-5-氮-雙環并[2,2，1] 庚-5-基）毅基]-六氫吡啶-4-基氧基卜7-曱氧基-峡唑啉 -4-[(3-氯基4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基曱氧基乙基-胺 基）幾基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-峻唑啉 -4-[(3-氯基-4-象苯基）胺基]-6-(1-乙基-六氫p比咬-4-基氧基）尽 曱氧基-喹唑啉 119100 -108- 200804402 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{1_[(2_甲氧基乙基）羰基]_六氫 峨啶-4-基氧基卜7_甲氧基_p奎唑啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6]1-[(3_甲氧基丙基.基)_羰基 六氫吡啶-4-基氧基}_7_曱氧基_喹唑啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]冬[順式冰(N-甲烷磺醯基-N_曱基 -胺基）-環己小基氧基]-7-甲氧基_喹唑啉 -4-[(3-氯基+氟苯基）胺基]各⑽式冰作乙醯基|甲基_胺 基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基^奎σ坐淋 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_(反式_4_甲胺基-環己小基氧 基）-7-甲氧基-ρ奎σ坐ρ林 -4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]-6-[反式_4_(Ν-甲烷磺醯基甲基 -月女基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基—奎嗤琳 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(反式二甲胺基-環己基氧 基）-7-甲氧基-τι奎σ坐p林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(反式-4-{Ν-[(嗎福啉冰基）幾 基]-Ν-甲基-胺基}-環己小基氧基>7_甲氧基^奎唑琳 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]冬[2_(2.2二甲基各酮基·嗎福啉+ 基）-乙氧基]-7-[(8)-(四氫呋喃-2-基）曱氧基;μ奎唑啉 - 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各⑴甲烷磺醯基-六氫吡。定冰基 氧基）-7-甲氧基-π奎嗤ρ林 -‘[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-(1-氰基-六氫峨σ定斗基氧基）+ 甲氧基奎哇琳 視情況呈其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式， 及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 119100 -109- 200804402 合物形式。根據本發明，Θ擬似物之較佳酸加成鹽係選自 其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氳碘酸鹽、氮硫酸鹽、氫磷酸鹽、 氫甲烷磺酸鹽、氳硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氳醋酸鹽、 氫擰檬酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、 氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫-對-曱苯磺酸鹽之中。 所使用之多巴胺催動劑較佳為以下化合物，選自溴可利 普汀（bromocriptin)、卡伯哥林（cabergoline)、α-二氫麥角卡里驗、 利蘇來得（lisuride)、伯郭内醋(pergolide)、普拉米佩索(pramipexol)、 洛克辛嗓（roxindol)、洛品尼羅（ropinirol)、塔利培索（talipexol)、 特古利得（tergurid)及維歐簡（viozan)，視情況呈其外消旋物、 對掌異構物、非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上 可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據本發明， 万擬似物之較佳酸加成鹽係選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、氫曱烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、 氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫檸檬酸鹽、氫反丁烯二酸 鹽、氳酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及 氫-對-甲苯磺酸鹽之中。 可使用之H1-抗組織胺類較佳為以下化合物，選自衣平那 斯、;丁（epinastine)、西替利啡（cetirizine)、阿皆拉斯汀（azelastine)、 非克索吩拿定（fexofenadine)、左旋卡巴斯汀（levocabastine)、羅 拉他、;丁（loratadin)、米嗤拉斯汀（mizolastine)、酮替吩（ketotifen)、 也美達斯汀（emedastine)、代美汀定（dimetindene)、克列馬斯、;丁 (clemastine)、巴米平（bamipine)、色氣吩胺（cexchlorpheniramine)、 苯口比胺（pheniramine)、苯p比拉明（doxylamine)、氯吩氧胺 119100 -110- 200804402 (chlorophenoxamine)、乘暈寧（dimenhydrinate)、苯海拉明 (diphenhydramine)、異丙喷（promethazine)、也巴斯、;丁（ebastine)、 地斯右拉提定（desloratidine)及美可洛啡（meclozine)，視情況呈 其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式，且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。 根據本發明，/3擬似物之較佳酸加成鹽係選自其鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫破酸鹽、氫硫酸鹽、氫麟酸鹽、氫甲烧績酸 鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫檸檬酸鹽、 氫反丁稀一酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫號珀酸鹽、 鼠本曱酸鹽及鼠-對-曱苯石黃酸鹽之中。 所使用之PAF-拮抗劑較佳為以下化合物，選自 -4-(2-氯苯基）冬曱基-2-[3 (4-嗎福啉基）冬丙酮小基]-6H-嘧吩 并-[3,2|[1，2,4]三唾并二氮七圜烯 -6-(2-氯苯基）-8,9_二氫小甲基各[(4肩福啉基）羰基^找讯—環

物· IC87114、2-(6-胺基 ϋ票吟—9. k酶-1抑制劑較佳為選自以下中之化合 月女基’吟—9-基〒基）j(2_氯苯基）-67_二甲氧 119100 -111- 200804402 基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-胺基嘌呤基甲基）-6-溴基-3-(2-氯苯 基）-3H-喳唑啉-4-酮；2-(6-胺基嘌呤基甲基）各(2-氯苯基）-7-氟基-3H-喳唑啉-4，； 2-(6-胺基嘌呤-9-基甲基）各氯基各(2-氯 苯基）-3H-喳唑啉酮；2-(6-胺基嘌呤-9-基甲基）-3-(2-氣苯基>5-氟基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-胺基嘌呤-0-基甲基）-5-氯基-3-(2-氯 苯基）-3H_喳唑啉-4-酮；2-(6-胺基嘌呤-9-基曱基）-3-(2-氯苯基）-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）冬氯基-3-(2-氯 苯基）-3H-喳唑啉-4-酮；2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）各聯苯-2-基-5-氯基-3H-峻唾p林-4-酮；5-氯基-2-(9H-嘌吟-6-基硫基曱基）-3-鄰-甲本基-311-峻σ坐淋-4-酮；5-氯基-3-(2-氟苯基）-2-(9Η_σ票吟-6-基_ 硫基曱基）-3Η-ρ奎唾ρ林-4-酮；2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）-5-氯基 -3-(2-氟苯基）-3H<奎嗤淋-4-酮；3-聯苯-2-基-5_氯基-2-(9H-嗓呤-6-基硫基曱基）-3H-p奎吐琳-4-酮；5-氯基各(2-甲氧苯基）_2_(911-嗓 吟-6-基-硫基曱基奎吐琳-4-晒；3-(2-氯苯基）-5-1基-2-(9H-嘌呤-6-基-琉基甲基）-3H-p奎嗤p林-4-酮；3-(2-氯苯基）-6.7-二曱氧 基-2-(9Η-嘌吟-6-基-硫基甲基）-3H-峻唾琳-4-¾ ; 6-漠基-3-(2-氯 苯基）-2-(9Η-σ票呤-6-基-琉基甲基）-3H-p奎嗤p林-4-酮；3-(2-氯苯 基）-8-二氟甲基-2-(9Η-σ票吟-6-基硫基甲基嗤琳-4-酮； 3-(2-氣苯基）-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基）-3H_苯并[办奎唑淋冰 酮；6-氣基-3-(2-氣苯基）-2-(9H-嗓呤-6-基-硫基甲基）_3H^奎嗤琳 -4-酮；8-氯基-3-(2-氯苯基）-2-(9H-嘌吟-6-基·硫基曱基）_3H-p奎唾 p林-4-酮；3-(2-氯苯基）-7-敦基-2-(9H-噪呤-6-基-硫基甲基奎 。坐p林-4-酮；3-(2-氯苯基）-7-石肖基-2-(9Η-σ票呤-6-基-硫基甲基）-3H_ 口奎。坐p林-4-酮；3-(2-氣苯基）-6-經基-2-(9Η-σ票呤-6-基-硫基甲 119100 -112- 200804402 基）-3H-喹唾啉-4-酮；5-氯基-3-(2-氯苯基>2-(9H-嘌呤-6-基-硫基 甲基）_3H-喹峻啉冬酮；3_(2_氯苯基甲基-2-(9H-嘌呤-6_基-硫 基甲基）-3H-喹唑啉斗酮；3-(2-氯苯基）-6.7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基）-3H-喳唑啉斗酮；3-(2-氯苯基）-6-氟基-2-(9H-嘌呤 •6-基-硫基甲基）-3H-喹唑啉冬酮；2-(6-胺基嘌呤-9-基甲基）-3-(2-異丙基苯基）-5-甲基奎唑琳冰酮；2_(6_胺基嘌呤-9-基甲 基）-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氟苯基）-5-甲基 -2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基）-3H-喳唑琳-4-酮；2-(6-胺基嘌呤-9-基甲基>5-氯基-3-鄰-甲苯基-3H-峻唑琳-4-酮；2-(6-胺基嘌呤-9-基甲基）-5-氣基-3-(2-曱氧基-苯基）_3H-p奎唾淋-4-S同；2-(2-胺基 票呤-6-基硫基甲基）-3-環丙基-5-甲基-3H 奎口坐口林-4-酉同;3-環丙基曱基-5-甲基冬(9Η-嘌呤-6-基硫基曱基）-3Η-喳唑琳-4-酮；2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）-3-環丙基甲基_5_曱基-3Η-喹唑啉 -4-酮；2-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基）-3-環丙基甲基-5-甲基 -3H-喹吐啉-4-酮；5-曱基各苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲 基）-3H-喳唑啉斗酮；2-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基）-5-曱基 -3-苯乙基-3H-喳唑啉斗酮；3-環戊基-5-甲基-2-(9H-嘌呤冬基硫 基甲基）-3H-p奎嗤淋-4-酮；2-(6-胺基嘌+ _9_基甲基）各環戊基各 曱基-3H-喹唑琳斗酮；3-(2-氯基吡啶-3-基）-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基）-3H-4：嗤淋-4-酮；2-(6-胺基嘌呤斗基曱基）-3-(2-氯基说σ定-3-基）-5-曱基-3H-峻嗤琳-4-酮；3-甲基-4-[5-甲基-4-酮 基-2-(9H-嗓吟-6-基硫基曱基）-4H^奎嗤琳-3-基]-苯甲酸；3-環丙 基-5-甲基-2-(9Η»嘌呤-6-基硫基甲基）-3H-喳唑啉-4-酮；2-(6-胺 基嘌呤-9-基甲基）各環丙基-5-甲基_3H-峻唾琳-4-酮；5-甲基 119100 -113 - 200804402 -3-(4-石肖基爷基）-2-(9H-嗓呤-6-基硫基甲基）-3H-p奎吐p林-4-明；3-環己基-5-甲基-2-(9Η-σ票呤_6_基硫基甲基）-3H-p奎嗤淋-4-酮； 2-(6-胺基嗓呤-9-基曱基）-3-環己基-5-曱基-3H-峻嗤淋-4-酮； 2-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基）各環-己基-5-甲基-3H-喹唑啉 -4-酮；5-甲基-3-(E-2_苯基環丙基）-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲 基）-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氣苯基）-5-氟基-2_[(9H-嘌呤_6_基胺基） 曱基]-3H-喳唑啉-4-酮；2-[(2-胺基-9H-嘌呤各基胺基）甲基]-3-(2-氯苯基）-5-氟基-3H-喳唑啉-4-酮；5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基胺基） 甲基]-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉冰酮；2-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺 基）曱基]-5-曱基-3-鄰·甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氟基-9H-嗓σ令-6-基胺基）甲基]-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-p奎嗤淋-4-酮；（2-氯苯基）-二曱胺基-(9Η-嘌呤-6-基硫基甲基）-3Η-喹唑啉-4-酮； 5-(2-苄氧基乙氧基）-3-(2-氯苯基）-2-(9Η-嘌呤-6-基硫基甲 基）-3Η-喹唑啉斗酮；曱基6-胺基嘌呤冬羧酸3-(2-氯苯基）-5-氟 基-4-酮基-3,4-二氫-喳唑啉-2-基酯；N-[3-(2-氯苯基）-5-氟基-4-酮基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基曱基]-2-(9H-嘌呤各基硫基）-乙醯 胺；2_〇(2-氟基-9H-嘌呤-6-基胺基）乙基]-5-曱基-3-鄰-曱苯基 -3H-喹唑淋酮；5-曱基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]-3-鄰-曱 苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-二曱胺基嘌呤-9-基甲基）-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喳唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基-6-酮基-1.6-二氫-嘌呤-7-基曱基>3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基 -6-酮基-1.6-二氫-嘌呤冬基曱基）各鄰-曱苯基-3H-喳唑啉-4-酮；2-(胺基-二甲胺基嘌呤冬基甲基）各曱基各鄰-甲苯基-3Η_ 喳唾啉-4-酮；2-(2-胺基-9Η-嘌呤-6-基硫基甲基）-5-甲基-3-鄰- 119100 -114- 200804402 曱苯基-3H-喳唑啉斗酮；2-…胺基三畊冬基硫基甲基）_5_ 甲基-3-鄰·《甲苯基-3H_喹唑啉酮；5-甲基_2_(7_甲基_7H-嘌呤 -6-基石瓜基曱基>3-鄰-甲苯基_3η·ρ奎嗤淋-4-g同；5-甲基-2-(2-酮基 -1，2-一氫-密咬_4_基硫基甲基）各鄰_曱苯基_3H_喹唑啉_4-酮；5_ 曱基-2—噪呤-7-基甲基各鄰-甲苯基-3H-喹唑啉斗酮；5-甲基-2-不S -9-基甲基各鄰-甲苯基-3H-P奎嗤琳_4-酉同；5-曱基-2-(9-曱基 -9H-。票呤-6-基硫基甲基）各鄰-甲苯基p林斗酮；2_(2，卜 二胺基-哺啶-4-基硫基甲基）_5_曱基各鄰-甲苯基_3H_喹唑啉斗 酉同；5-曱基冬(5-甲基-[1，2,4]三唑并[1.5-]嘧啶_7_基硫基甲基）各 鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-曱基硫基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基）-3-鄰-曱苯基-3H-p奎α坐琳-4-酉同；2-(2-經基-9H-嗓呤 -6-基硫基甲基）_5_曱基各鄰-甲苯基_3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基 -2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基曱基）-3-鄰-曱苯基-3H^奎唑琳-4-酮；5-甲基各鄰-曱苯基以迅似州三唑各基硫基甲基卜姬喹 哇4木-4’ ； 2-(2-胺基-6-氯-嗓吟_9_基甲基）-5-曱基-3-鄰-甲苯基 -3H-t查嗤p林-4-酮；2-(6-胺基嗓呤-7-基曱基）-5-曱基-3-鄰-甲苯基 -3H-p奎唾琳-4-酮；2-(7-胺基-1，2,3-三嗤并[4,5-(1>密。定-3-基-曱 基>5-甲基-3-鄰-甲苯基-3Η-峻唾琳斗酮；2-(7-胺基-1，2,3-三嗤并 [4,5-(1]%唆_1-基_甲基）-5-曱基-3-鄰_甲苯基-311-峻唾淋-4-_; 2-(6-胺基-9Η-嘌呤-2-基硫基甲基）-5-甲基各鄰-甲苯基-3Η-喳唑 啉-4-酮；2-(2-胺基-6-乙胺基密啶-4-基硫基甲基）-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H-峻唑琳冬酮；2-(3-胺基-5-曱基琉基-1，2,4-三唑-1-基-甲基）-5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-p奎唾p林-4-S同；2-(5-胺基-3-曱基硫 基-1，2,4-三唑小基甲基）-5-曱基各鄰-甲苯基_3H-喳唑啉-4-酮； 119100 -115 - 200804402 5-甲基-2-(6•曱胺基嘌呤-9-基甲基）各鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-苄胺基嘌呤冬基曱基>5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H_喹唑啉 -4-酮；2-(2,6-二胺基嘌呤冬基曱基）-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H-喳 唾啉-4-酮；5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）_3_鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-異丁基_5_甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）-3H-喹唑啉-4-酮；N-{2-[5-甲基-4-酮基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱 基）-4Hw奎唾琳-3-基]-苯基}-乙酸胺；5-甲基各(E-2-曱基-環己 基）-2-(9H-嗓呤-6-基硫基曱基）-3H-p奎嗤淋冰酉同；2-[5-甲基-4-酮 基-2-(9H_嘌呤-6-基硫基曱基）-4H-喹唑啉-3-基]-苯曱酸^; 3_{2_[(2_ 一曱月女基乙基）曱胺基]苯基}-5-曱基-2-(9Η-σ票吟-6-基硫基甲 基）-3Η-喳唑啉冰酮；3-(2-氯苯基）-5-曱氧基-2-(9Η-嘌呤各基硫 基曱基）-3Η-喹唑啉斗酮；3-(2-氯苯基）-5-(2-嗎福啉斗基-乙胺 基）-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）-3H-喹唑啉-4-酮；3-罕基-5-甲氧 基冬(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）-3H-喹唑啉斗酮；2-(6-胺基嘌呤 -9-基曱基）-3-(2-苄氧基苯基）-5-曱基-3H-p奎唑琳-4-酮；2-(6-胺基 噪呤冬基甲基）-3-(2-經苯基）-5-甲基-3H-p奎哇琳-4-酮；2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基）乙基）-5-曱基各鄰_曱苯基-3H-喳唑啉 -4-酮；5-曱基1[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）丙基]-3-鄰-甲苯基-3H-喹 口坐琳-4-酮；2-(1-(2-氟基-9Η-嘌呤-6-基胺基）丙基）-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉+酮；2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤各基胺基）丙 基）-5-甲基-3-鄰-曱苯基嗤4木-4-酮；2-(2-爷氧基小(911-嗓 呤-6-基胺基）乙基曱基-3-鄰-甲苯基-3H-喳唑啉斗酮；2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）；甲基各{2-(2-(1-曱基四氫吡咯冬基）-乙 氧基）-苯基}-3H-p奎唑淋-4-酮；2-(6-胺基嘌呤-9-基曱基）各(2-(3- Π9100 -116- 200804402 一甲胺基-丙氧基）-苯基）-5-甲基-3H-竣唾琳-4-酮；2-(6-胺基嘌 呤冬基甲基）-5-甲基-3-(2-丙-2-炔基氧基苯基）-3H〜奎嗤琳-4-酮；2-(2-(1-(6-胺基嘌呤冬基甲基）-5-甲基-4-酮基-4H-喹唑啉-3-基]-苯氧基卜乙醯胺；5-氯基-3-(3,5-二氟-苯基）-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）-丙基]-3Η-喹唑啉斗酮；3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺 基）-丙基]-3Η-喳唑啉-4-酮；5-氟基-3-苯基冬[1-(9Η-嘌呤-6-基胺 基）-丙基]-3Η-4：嗤淋-4-酮；3-(2,6-二氟-苯基）-5-甲基-2-[1-(9Η-σ票呤-6-基胺基）—丙基]_3H-t查唑琳-4-酮；6-氟基各苯基-2-[1_(9Η-σ票呤-6-基胺基）_乙基]_3Η-喹唑啉冬酮；3-(3,5-二氟-苯基）-5-甲 基-2-〇(9Η·-票呤-6-基胺基）-乙基]-3H-喳唑啉斗酮；5-氟基-3-苯 基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）-乙基]-3Η-峻唑淋-4-酮；3-(2.3-二氟-苯基>5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）-乙基]-3H-喹唑啉冰酮； 5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤_6_基胺基）-乙基]-3H-喹唑啉-4-酉同；3-(3-氯苯基）-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）-乙基]-3H-哇唑 淋-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[(9H-嘌呤-6-基胺基）-曱基]-3H-喹唑琳 -4-酮；2-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基）-甲基]各(3,5-二氟-苯基）各 甲基-3H-喳唑啉-4-酮；3-{2-[(2-二乙胺基-乙基）_曱基-胺基]一苯 基）-5-甲基-2-[(9Η-^ σ令-6-基胺基）-曱基]-3H·^奎嗤琳-4-_ ; 5-氯 基各(2-氟苯基）-2-[(9H-^呤-6-基胺基）-甲基]奎唾p林-4-酮； 5-氯基-2-[(9H-嘌呤-6-基胺基）-曱基]各鄰-曱苯基-3H-喳唑啉斗 ’ ；5遗基各(2_氣苯基）-2_[(9H_嗓呤冬基胺基 > 甲基喳唑 琳-4-酮；6_氟基各(3_氟苯基）_24μ(9Η_嘌呤各基胺基 > 乙基]_3Η-喹唑啉斗酮；2_[μ(2-胺基-9Η_嘌呤各基胺基 > 乙基]_5_氯基各(3一 氟苯基）-3Η-喹唑琳-4-酮；及其藥學上可接受之鹽與溶劑合 119100 -117 - 200804402 物。 配方 根據本發明之化合物可藉由口腔、經皮、吸入、非妹腸 或舌下途徑投予。根據本發明之化合物係作為活性成份存 在=習用製劑中，例如在基本上包含惰性醫藥載劑與有效 劑里之活性物質之組合物中，例如片劑、塗層片劑、膠囊、 錠劑々、粉末、溶液、懸浮液、乳化液、糖漿、栓劑、經皮 糸統等。根據本發明化合物之有效劑量係在〇1與觸之間， 較佺係在#·之間，更佳係在5_3〇〇毫克，劑量之間，供口 服投藥，而在麵與50之間，較佳係在〇1與1〇毫克/劑量 之間，供靜脈内、皮下或肌内投藥。對於吸入而言，根據 本發明，含有，較佳為W%活性物質之溶液 係為適當。對於藉吸人投藥而言，較佳係制粉末、含乙 醇或t水溶液。亦可使用根據本發明之化合物，作為供灌 合液U係在生理食鹽水或營養物鹽水溶液中。 康本&月之化合物可獨自使用或搭配其他根據本發明 之活性物質’視情況亦搭配其他具藥理學活性之物質。適 當配方包括例如片劑、膠囊 、 月d胗震拴劑、溶液、糖漿、乳化液 或可分散粉末。相應之片劑可經由例如將活性物質與已知 賦形劑混合而獲得，該賦形劑例如惰性稀釋劑，譬如碳酸 妈、填酸約或乳糖，崩解添丨 譬如玉米殿粉或海藻酸，黏 合劑’譬如殿粉或白明膠，潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或滑石， 及/或用於延遲釋出之作用劑，譬如Μ基纖維素、纖維素 醋酸酞酸醋或聚醋酸乙烯醋。片劑亦可包含數層。 119100 -118 - 200804402 塗層片劑可因此藉由以常用於片劑塗 片亦丨丨所制忐夕9之物貝塗覆類似 d斤衣成之核心而製成，該物質例 把伯狀、、、典T 彳刀獅或蟲膠、阿 Π Γ、二氧化鈦或糖。為達成延遲釋出或防止不 ::亦可包含許多層。同樣地，片劑塗層可包含 形劑。 了使用上文關於片劑所提及之賦 、，有根據本發明活性物質或其組合之糖裝，可另 :::劑’譬如糖精、環己胺基磺酸鹽、甘 =劑，例如墙味劑，譬如香草經或橘子萃液。其= 有懸洋佐劑或增稠劑，嬖 Q羧τ基纖維素鈉，潤渴劑，例 如脂肪醇類與環氧乙燒人 之、、俩5產物，或防腐劑，壁 羥基苯甲酸酯類。 n y 3如對- 注射用溶液係以常用 M , ^ i .. 式製備，例如藉由添加防腐劑， 入B施 次女疋d，言如乙二胺四醋酸之鹼 至屬鹽，且被轉移$、、拿 傲得移至左射小玻瓶或安瓿瓶中。 含有一或多種活性物晳

或性物貝組合之膠囊可經由例 如將活性物質盘條柯#十 J …、 背言如乳糖或花楸醇混合，並將盆 填充至明膠膠囊中而製成。 /、 適當栓劑可經由例如歲 辟 /、針對此項目的所提供之載劑混合 而襄成’言如中性月异月大半 、 γΓ生月曰肪頰或聚乙二醇或其衍生物。 治療上有效日服劑量，一 較佳為购。毫克。 成人係在1與2_毫克之間’ 下述實例係說明本取g 不毛明而非限制其範圍·· 醫藥配方之實例 119100 -119- 200804402 A) 片劑 每片劑 100毫克 140毫克 240毫克 15毫克 5毫克 500毫克 活性物質 乳糖 玉米澱粉 聚乙烯基四氫吡咯酮 硬脂酸鎂 將微細研磨過之活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在 一起。將混合物篩濾，然後以聚乙稀基四氫？比洛g同在水中 之溶液濕潤，捏合，趁潮濕造粒，及乾燥。將此顆粒、其 餘玉米澱粉及硬脂酸鎂篩濾，並混合在一起。將混合物壓 縮以形成適當形狀與大小之片劑。 B) 片劑 每片劑 活性物質 80毫克 玉米澱粉 190毫克 55毫克 35毫克 15毫克 23毫克 2毫克 乳糖 微晶性纖維素 聚乙烯基四氫卩比略酉同 羧曱基澱粉鈉 硬脂酸鎂 400毫克

119100 -120 - 200804402 每塗層片劑 5毫克 41.5毫克 3〇毫克 3毫克 -亳克 c) 塗層片劑 活性物質 玉米澱粉 乳糖 聚乙埽基四氫卩比略酮 硬脂酸鎂 8〇毫克 將活性物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯基四氫吡咯酮充 为此合’並以水濕潤。將潮濕團塊推送經過具有1毫米網目 大小之篩網，於約45°c下乾燥，然後使顆粒通過相同篩網。 在硬脂酸鎂已被混合於其中之後，將具有直徑為6毫米之凸 片劑核芯在製錠機中壓縮。將經如此製成之片劑核芯以已 知方式，使用基本上包含糖與滑石之覆蓋物塗覆。最後完 成之塗層片劑係以蠟拋光。 D) 膠囊 每膠囊 活性物質 5〇毫克 玉米澱粉 268·5毫克 硬脂酸鎂 1.5毫吉上 32〇毫克 將物質與玉米殿粉混合 ’亚以水濕潤。將潮濕團塊篩濾， 並乾燥。將無水顆粒料，並與硬脂酸鎂混合。將最後完 成之混合物裝填至丨號硬明膠膠囊中。 E) 安瓿瓶溶液 50毫克 50毫克 5毫升 活性物質 氯化納 注射用水 119100 -121 - 200804402 使活性物質溶於水中，在

55是65T 八自有之PH下，或視情況在PH 5·5至6·5下’亚添加氣化納，使 -¾ ^ ^ /5 /、成為專參性。將所獲得之 办液過濾除去熱原，並將濾 ,,, A…、囷條件下轉移至安新勒 中，然後將其殺菌及藉由熔 t。瓦瓶 ± 猎由熔融雄封。此等安瓿瓶含有5毫克、 25耄克及50毫克活性物質。 F) 耠劑 50毫克 Μ50亳支 活性物質 固體脂肪 使硬f脂㈣解。於4GtT ’使經磨碎之活性物質均句 地分散。使其冷卻至38t，並倒入猶微經冷卻之检劑模呈 t ° G) 口服懸浮液 5〇毫克 50毫克 5毫克 600毫克 200毫克 15毫克 5毫升 活性物質 羥乙基纖維素 花楸酸 花楸醇（70%) 甘油 矯味劑 水至 <將蒸餾水加熱至70。〇。使羥乙基纖維素溶解於其中，並 擾拌於添加t楸醇溶液與甘油之後，使混合物冷卻至環 境溫度。於環境溫度下，添加花楸酸、矯味劑及物質。為 自懸浮液排除空氣，將其抽氣並攪拌。 … 119100 -122-

Claims (1)

1. 200804402 十、申請專利範圍： L 一種通式（I)化合物

   其中 A 表示CH或N， 11 表示1、2、3或4， R1 主一尸 、、 表示氫或視情況經取代之基團，包括Cn烧基、〇Ri. 1 及 NRUR1·2 ; ^ 其可為相同或不同，表示Η或心-4 -烧基； 或 NR R 表示5-至6-貝雜環’視情況含有另一個Ν 原子； H2 廿 其可為相同或不同，表示氫或選自F、Cl、Br、I、 CN、CF3、CF2H、CFH2 及 NH2 中之基團； 或 視情況經取代之基團，選自-0_(：卜4_烷基、c14_烷基 及C2-6~烯基之中； ^ 表示氫、〇H、NH2，或 視情況經取代之基團，選自q_6烷基、c2_6，烯基、 c3-6-環烷基、-n((v4-燒基）2及-]^((^_4-烷基）之中； 119100 200804402 R3表示選自以下中之基團··

   其中 次烯基、（:Η.次块基、（Η•次環燒基、次^ 基及-cw_次貌基％厂次環烷基之中； Y 表示一個鍵結或X ; r5’r6’r7其可為相同或不同’表示氫或視情況經取代之 基團’選自CW烷基、c2_6_烯基 一基、一基、一二 %烷基-C1_4_烷基、芳基、雜芳基、螺環、雜環 烧基、芳基-CH-烷基、雜芳基_Ci6_烷基及雜環 烧基-(]卜6 -燒基之中， 或 NR6R7形成五·，六_或七項環’包含碳原子與視情況選用 之氮、氧或硫原子作為其他雜原子，或選自以下中之環: H9100 -2 - 200804402

   R 其可為相同或不同，表示氳或選自（^_6说基、 C3 -8 -環烧基、-CO-C卜3 -烧基及CONH2中之基團； 或 R5與R6 —起形成飽和或不飽和次烷基橋基，其係視情況經 取代’且可視情況含有另一個氮、氧或硫原子； 或R3為

   x，y 其可為相同或不同，表示〇、1、2、3、4或5; W 表示〇、NR9或CR9R1❹； R8表示H、OR8.1、NRUR8.2或視情況經取代之Ci_6-烷 基； R ，R8·2其可為相同或不同，表示氫、COR8.1.1、 CONR8.l.lR8.1.2 、 S〇2NR8.1_lR8.1.2 或 S〇2R8 1 1， 或視情況經取代之基團，選自q _6 -烷基、 〔^烯基乂^炔基〜心^環烷基及。^ 環烧基-Ciy烷基之中，或 R R 一起形成五-，六 ''或七項環，其可視情況 含有另一個雜原子； 119100 200804402 R 'R8·1.2其可為相同或不同，表示氫或視情況經 取代之基團，選自（^_6-烷基、c3-8-環烷 基及C3·7·環烷基_Cl_4_烷基之中，或 N^UR8·1·2 —起形成五_或六_員環，其可視情況含 有另一個雜原子； R，R a可為相同或不同，表示視情況被OMe、CN、F、 ci或Br取代之基團，選自w基、C2 6_稀基、 C2·6-炔基、C3_「環烷基、Cm-環烯基、c3_7_環烷 j-Ch-燒基、芳基、雜芳基、螺環、雜環烷基、 方基-CVn-烷基_(芳基_Cw烷基_)及雜芳基 -C6-10-烷基（雜芳基烷基）之中；或 R9, R10，其可為相同或不同，表示氫、c〇r9」、c〇nr9 ¥ 2、 S〇2R9 1 或 S02NR9 1R9.2 ; RU’R9·2其可為相同或不同，表示氫或視情況經 取代之基團，選自C卜6_烷基、c2 6_烯 基、C2_6·炔基、U烧基、c3-8-環烷 ，、Cw環烷基_Cl_4_烷基、芳基、雜 芳基、螺環、雜環烷基、芳基_Ch_烷 基-及雜芳基_Ci6_烧基_之中； 或 NR9 ·1 R9.2 —起形成五弋丄。 或/、-貝環，其可視情況含 有另一個雜原子， 視情況呈其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對映 異構物及混合物，以及視情況為其藥理學上可接受之酸加 119100 200804402 成鹽、溶劑合物及水合物之形式。 2.如請求項1之式（IA)化合物

   其中 A，R1，R3及R4可具有所述之意義，且 R2a 表示選自 F、Cl、Br、I、CN、CF3、CF2H、CFH2& nh2中之基團； 或 視情況經取代之基團’選自-〇-Ci _ 4 -烧基、Cl _ 4 -烧基 及C2-6"·坤基之中。 3.如請求項1或2之化合物，其中 R3可具有所述之意義，且 η 表示1或2， R1 表示Cn-烷基或NRUR1·2 ; R1·1, R1·2 其可為相同或不同，表示Η或CV4-烷基； R2及/或R2a其可為相同或不同，表示氫、F或C1;且 R4 表示氫。 4.如請求項1或2之化合物，其中 R1，R2及R4可具有所述之意義，且 119100 200804402 R3表不選自以下中之基團 R7

   R7 及

   其中 X 表示視情況經取代之Cu-次烷基， R5, R6, R7其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之基 圑，選自Ci _ 6 -烧基、- 6 -卸基、Ci- 6"·鹵烧基、C3- 8· 壞烧基、C3 - 7 -壤烧基-Ci - 4 -烧基、芳基、雜芳基、 雜壞烧基、方基-Ci _ 5 •烧基、雜方基-C! _ 5 -烧基、 雜壞烧基-Ci _ 5 -烧基-及N(Ci _ 3 -烧基）2 -Ci _ 4 -烧基-之中， nr6r7 形成五-或六-員環，包含碳原子與視情況選用之 氮或氧原子作為其他雜原子， 或 nr6r7 形成選自以下中之環：

   R5 1 其可為相同或不同，表示氫或選自（^_6-烷基、 119100 200804402 C3_8·環烷基、-CO-C卜3-烷基及conh2中之基團。 5·如請求項1或2之化合物，其中 Rl，R2及R4可具有所述之意義，且 R3 表示以下基團：

   x，y 其可為相同或不同，表示〇、1、2或3， W 表示 NR9 或 CR9R10 ; R8 表示 Η、OR8 1 或 NR8 iR8.2， R8·1，R8·2其可為相同或不同，表示氫、COR8.1.1、 CONR8 ·1 ·1 R8 ·1 ·2或視情況經取代之c b 6 一 烷基； NR8，1R8,2 一起形成五-或六·•員環，其可視情況含有 另一個雜原子； R ，r8 ·1 ·2其可為相同或不同，表示氫或視情況經 取代之（^_6-烷基， & ’ R 其可為相同或不同，表示視情況被OMe、CN、ρ、 Cl或Br取代之基團，選自c卜厂烷基、C3^環烷基、 r9，R10其可為相同或不同，表示氫、c〇R9 · 1、c〇NR9」R9 2、 SO2R9·1 或 SC^NRUR9.2 ; R ，R 2其可為相同或不同，表示氫或視情況 經取代之基團，選自Clf烷基與c3 8 環烷基之中， 119100 200804402 或 NR9.1r9.2—起形成 ^ 飞/、-貝裱，其可視情況含 有氧作為另一個雜原子。 6·如請求項1或2之化合物，苴、 一 /、係作為醫樂組合物使用。 7· 一種如請求項1至5苴巾一 /、 員之化合物製備醫藥組合物 用述，该組合物係用於治療苴 之 /广 縻具病理學涉及PI3-激酶活性夕 疾病’其中治療上有 益。 句议4里之式①化合物可提供治療利 I 8.如請求項7之用途，其特 性疾病。 八係為軋運之炎性與過敏 9·如請求項7或8之用途，其特徵在於該疾病係選 中，慢性枝氣管炎、4 #姑名其* 直菌#虫 ^生枝"1官炎、因細菌或病毒感染或 /、或〶触所造成之枝氣管炎、過敏性枝氣管炎、 氣管炎、慢性阻突姑$黑枝 性/阻基枝乳官炎（C0PD)、氣喘（内因性或過敏 …科氣％、枝氣管擴張、過敏性肺胞炎 '過敏性或 P ^ ^ K火、杈性竇炎、膽囊纖維變性或膠稠性黏液病\ 胰蛋白_缺乏、咳嗷、肺氣腫、組織間隙肺臟疾病、 肺胞炎、反應過敏性氣道、…病 、 、双旺乱運、鼻息肉、肺水腫，不同起源之 肺^例如_射引致或因呼吸所造成者，或感染性肺炎， 、I、病言如紅斑狼瘡、系統硬皮病、肉狀瘤病及B〇eck 氏病。 10·如請求項7之κ vs ^ ^ 用逆’其特徵在於其係關於皮膚之炎性盥過 敏性疾病。 〃 11.如請求項7志1 π ^ m " 之用途’其特徵在於其係關於以下疾病， 119100 200804402 選自牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮炎、簇狀禿髮（環 狀毛4掉落）、多形滲出性紅斑徵候簇）、疱 疹性皮炎、硬皮病、白斑病、皮疹（蓴麻疹）、紅斑狼瘡、 毛囊與表面膿皮病、内源與外源痤瘡、酒渣鼻，及其他炎 性與過敏性或增生皮膚病之中。 12·如請求項7之用途，其特徵在於其係關於眼睛之發炎。 13·如請求項7或12之用途，其特徵在於其係關於以下中之疾 病，選自不同種類之結合膜發炎（結合膜炎），譬如因被真 2或：菌感染所造成者、過敏性結合膜炎、刺激性結合膜 火、藥物所引致之結合膜炎、角膜炎及葡萄膜炎。 1 '^求項7之用途，其肖徵在於其係關於鼻黏膜之疾病。 15·:請求項7或14之用途，其特徵在於其係關於選自過敏性 鼻炎、過敏性竇炎及鼻息肉中之疾病。 如明求項7之用途，其特徵在於其係關於涉及自身免疫反 應之炎性或過敏性症狀。 又 17·如請^項7或16之錢，其特徵在於其係關於選自克隆氏 =巧瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、慢性肝炎' 多發性 Z炎St:[牛皮癖關節炎、骨關節炎、風濕性 I:·::::項7之用途’其特徵在於其係關於腎臟發炎。 .夕明永項7或18之用途，其特徵在 性腎炎/ 在於〃係關於選自絲球體 月尺、組織間隙腎炎及原發性腎 20· —種較纪 Γ生月病被候簇中之疾病。 赏老配方，其含有如請求項 合物。 &貝1至5其中一項之式（I)化 Π9100 200804402 21. 如請求項2〇之醫藥配方，其係為經口投予。 22. —種藥劑組合，其除了 一或多種如請 ★斗wt、” 貝丄至5其中一項 之式（I)化合物以外，含有一或多種化合 所、p 切1下為其他活性物 貝’ 4自冷擬似物、抗膽鹼能藥、皮質類固醇、其他舰心 抑制劑、LTD-4拮抗劑、EGFR_抑制劑、多巴胺催動劑、m- 抗組織胺類、PAF_拮抗劑及H3_激酶抑制劑之種類，或其雙 重或參重組合。 23·—種製備通式①化合物之方法，

   (I) R3 其中 A，R至R4可具有所述之意義， 其特徵在於 ⑻式（II)化合物

   其中R1具有所指定之意義， #與下式化合物反應 R4 Α9γ 119100 -10- 200804402 其中R4具有所指定之意義，且Ag表示脫離基 與 (b)由於步驟⑷所形成之通式（III)化合物

   (III) Ο 0 其中R1與R4具有所指定之意義 係與以下通式之化合物反應

   B 其中R2與η具有所指定之意義，且B表示脫離基 及 (c)由於步驟（b)所形成之通式（IV)化合物

   其中R^R^R4及η均具有所指定之意義，且Β表示脫離基 係與以下通式之化合物反應 ^3 R3 119100 -11 - 200804402 其中R3具有所指定之意義。 24· —種根據通式（π)之化合物

   Ο (II) 其中 R1具有所指定之意義， 視情況呈其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對映 異構物及混合物，及視情况為其藥理學上可接受之酸加成 鹽之形式。 25· —種根據通式（πΐ)之化合物

   R4

   其中 R1與R4具有所指定之意義， 視情況呈其互變異構物、外喵 卜疋物、對掌異構物、非對映 /、構物及混合物，及視情況為 ^ ^ ,, 马，、耒理學上可接受之酸加成 鹽之形式。 26· —種根據通式（IV)之化合物 119100 -12- 200804402

   其中A，R1，R2, R4及η均具有所指定之意義，且B表示脫離 基， 視情況呈其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對映 異構物及混合物，及視情況為藥理學上可接受之酸加成鹽 之形式， 其附帶條件是，若R2二Η，B = C1，且R4= Η，則R1不能為 曱基。 119100 -13 - 200804402 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   119100