JP5484072B2 - Ｐｉ３−キナーゼインヒビターとしてのプテリジノン誘導体 - Google Patents

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Description

ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)は、ホスホイノシチドのイノシトール環の3'-位へのホスファート基の転移を触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである（Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp Cell Res. 1999 Nov 25;253(1):239-54９）。
それらは、例えば細胞の成長及び分化プロセス、細胞骨格変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節などのいくつかの細胞プロセスで重要な役割を有する（Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602）。特定のホスホイノシチド基質に対するそのin vitro特異性の点で、PI3-キナーゼを異なる分類に分けることができる。受容体調節型クラスＩのメンバーは、分子量が110〜120kDaの触媒サブユニット(p110)と分子量が50〜101kDaの非触媒サブユニット(p50、p55、p85、p101)とから成るヘテロダイマー酵素である。全てのPI3-キナーゼにおいて最も高く保存された領域はC-末端にあるキナーゼドメインである。このキナーゼドメインは、大多数の既知タンパク質キナーゼでも見られる構造上の特徴を有する。これには、例えばATP分子の配位の原因である高く保存されたアミノ酸も含まれる（Walker et al., Nature. 1999 Nov 18; 402(6759):313-20）。
クラスＩPI3-キナーゼの４つのメンバーのうちの３つは、分子量が50〜85kDaのアダプターサブユニット（そのp85は表現型である）と構成的に会合する。PI3-キナーゼα、β及びδの触媒サブユニット上で見られるいわゆるp85結合ドメインを介して相互作用が起こる。これら３つの形態は、この構造上の特徴のためクラスIAに分類される。PI3-キナーゼの触媒サブユニットγ、p110γは、代わりに、p101及びp84として知られる分子量が101又は84kDaの調節タンパク質と会合する。クラスIA及びIBへのこの構造上の分割は、対応するPI3-キナーゼイソ型の機能特性の相似をも示す（Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp Cell Res. 1999 Nov 25;253(1):239-54）。
従って、PI3-キナーゼα、β及びδは受容体-チロシン-キナーゼ（RTK）又は可溶性チロシンキナーゼによって優先的に活性化される。p-85サブユニットは、そのSH2ドメインを有する特異的アミノ酸配列（YxxM）のリン酸化チロシン基を認識し、それと結合できるので、アダプターとして働く。他方、PI3Kγは、ヘプタヘリカル受容体の活性化後にヘテロダイマーＧタンパク質から放出されるＧβγ-サブユニットによって主に活性化される。多少の制限的発現と相まった、細胞表面受容体へのこの異なる結合は、必ず無傷の生物におけるこれら４つのクラスＩPI3-キナーゼに非常に異なる仕事と機能をもたらす（Wymann et al., Trends Pharmacol Sci. 2003 Jul;24(7):366-76）。
いくつかの独立の知見は、クラスIAPI3-キナーゼが、制御されない細胞の成長及び分化プロセスに関与すると指摘している。そして、最初に検出されたPI3-キナーゼ活性がウイルス腫瘍遺伝子、例えばポリオーマウイルス、Srcチロシンキナーゼ又は活性化成長因子等の中型Ｔ抗原の形質転換活性と関係づけられた（Workman, Biochem Soc Trans. 2004 Apr; 32(Pt 2):393-6）。多くの腫瘍、例えば乳癌、卵巣癌又は膵臓癌では、クラスＩPI3-キナーゼの脂質産物によって直接活性化されて、細胞中にそのシグナルを伝えるAkt/PKBの過活性が見られる。さらに、正に最近、p110αをコードするPIK3CA-遺伝子が種々の型の腫瘍、例えば結腸癌、乳癌又は肺癌で高い突然変異頻度を有することが分かり、そのいくつかの例を、突然変異を活性化するとして特徴づけることができた（Samuels et al., Science. 2004 Apr 23;304(5670):554）。
クラスIAPI3-キナーゼの最も最近のメンバー、PI3Kδは、PI3Kα及びβより制限的に発現される。PI3Kδの触媒サブユニット、p110δが不活性な突然変異体で置換された、いわゆる「ノックアウト」マウスでは、このPI3K-イソ酵素が抗原受容体刺激後のＢ及びＴリンパ球のシグナル伝達で特異的役割を果たすことが実証された（Okkenhaug et al., Science. 2002 Aug; 297(5583):1031-4）。これらは、特に自己免疫性疾患、例えばクローン病又はリウマチ性関節炎で役割を果たす機構である。
PI3Kγは、ほとんど排他的にGi結合ヘプタヘリカル受容体によって活性化される。従って、PI3Kγを発現しないマウスの好中球では、それらがIL-8、fMLP、LTB4又はC5aで刺激された場合、PI3,4,5-P3形成が観察されなかった（Hirsch et al., Science. 2000 Feb 11; 287(5455):1049-53）。これは、少なくともこの型の細胞ではPI3Kγがヘプタヘリカル受容体に結合する唯一のPI3-キナーゼのイソ型であることを示している。さらに、PI3Kγ欠失マウスから単離された好中球及びマクロファージは、有意に減少した走化活性又は種々のケモカイン及び化学誘引物質によって誘発された酸素ラジカルの生成を示した。p110γ欠失マウスから単離された肥満細胞のIgE媒介活性化も減少した。原因と考えられる機構が、PI3KγがＧi結合アデノシンＡ3受容体によって活性化される正のフィードバック機構であるかもしれないとの議論もあった（Laffargue et al., Immunity. 2002 Mar;16(3):441-51）。
この炎症媒介物質と反応する能力が減少したにもかかわらず、p110γ欠失マウスは、正常の生存能力と生殖力を有し、完全に同じように飼育された野生型の比較動物と同じ平均余命を有する。このことから、クラスIBPI3Kγは、種々の炎症細胞の活性化で中心的役割を果たすので、イソ型特異性インヒビターは比較的少ない副作用の抗炎症療法の魅力的な可能性を表すと結論づけることができる（Ward and Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug;3(4):426-34）。
白血球におけるその機能とは別に、PI3Kγは、心筋細胞内でのその低い発現にもかかわらず、心臓血管系にも関与するようである。従って、p110γ欠失マウスは、心筋の収縮性の増加を示した。これはおそらくcAMPの過剰産生によって説明できるだろう（Crackower et al., Cell. 2002 Sep 20; 110(6):737-49）。最近になってやっとPI3Kγが心臓肥大の発症にも関与することを実証することができた。従って、p110γ欠失マウスは、イソプロテレノール誘発心不全モデルの野生型動物と比較して有意に減少した肥大及び線維形成を示した（Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28; 108(17):2147-52）。
本発明の課題は、PI3-キナーゼモジュレーターとしてのその医薬効力に基づいて、炎症性又はアレルギー性疾患の措置の治療分野で使用しうる新規化合物を提供することだった。ここで言及しうる例として、炎症性及びアレルギー性呼吸器愁訴、胃腸管の炎症性疾患、リウマチ性関節炎、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、炎症性眼病、鼻粘膜の疾患、自己免疫反応に関与する炎症若しくはアレルギー状態、又は腎臓の炎症が挙げられる。
〔先行技術〕
炎症性疾患の治療のためのPI3-キナーゼインヒビターは文献公知である。従って、WO03/072557は5-フェニルチアゾール誘導体を開示し、WO04/029055は環付加したアゾールピリミジンを開示し、WO04/007491はアゾリジノン-ビニル連鎖ベンゼン誘導体を開示している。プテリジノン誘導体は、抗増殖活性のある活性物質として先行技術から知られている。WO04/076454及びWO03/020722は、癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療のためのプテリジノン誘導体の使用について記載している。
〔発明の詳細な説明〕
驚くべきことに、下記式１の化合物によって上記課題が解決されることが分かった。従って、本発明は下記式１の化合物、及びその医薬的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物に関する。
Figure 0005484072
（式中、
R1は、C1-C6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R2は、水素、ハロゲン又は
C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、-Q-CO-NR4-C6-14-アリール-Z1-R5、-Q-CO-NR4-C5-10-ヘテロアリール-Z1-R5、-Q-CO-NR4-Z1-R5、-Q-NR4-CO-Z1-R5、-Q-NR4-CO-X-R6、-Q-NR4-SO2-X-R7、-Q-NR4-SO2-Z1-R7、-Q-NR4-Z1-R8、-Z1-SO2-R16、-SO2-Z1-R16、CN、CF3、NO2、-COOH、-O-C1-3-アルキル、-Z1-OH、OH及びCONR4R8の中から選択される基、
又は
下記式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及び(VII)の中から選択される基を表し、
Figure 0005484072
（式中、
Xは、結合又はOを表し、
Z1は、結合、又は任意にNH2若しくはC1-6-アルキルで置換されていてもよいC1-4-アルキレンを表し、
Qは、結合又はC1-6-アルキルを表し、
R4は、H又はC1-3-アルキルを表し、
R5は、NR4R8、
又は
C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
下記式(X)の任意に置換されていてもよい基を表し、
Figure 0005484072
R6は、C1-5-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリール及びベンジルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R7は、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R8は、H、-COCH3、
又はC3-6-シクロアルキル、ベンジル、C3-8-ヘテロシクロアルキル、C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、及びC1-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R14、R17は、同一又は異なっていてよく、
H又はC1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、-CO-C1-4-アルキル、-CO-NR4R8、-NR4R8、=O、CH2OH、CH2NH2、CHF及びCOOHの中から選択される基を表し、
或いは
R14、R17は、O、N及びSの中から選択される2個までのヘテロ原子を含む任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロ環式環を形成し、
R15、R18は、同一又は異なっていてよく、
H又はC1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、-CO-C1-4-アルキル、-CO-NR4R8、-NR4R8、=O、CH2OH、CH2NH2、CHF及びCOOHの中から選択される基を表し、
或いは
R15、R18は、O、N及びSの中から選択される2個までのヘテロ原子を含む任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロ環式環を形成し、
R16は、H、OH、NR4R8、
又は
C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
Bは、C3-8-ヘテロシクロアルキル又はC3-6-シクロアルキルを表し、
Dは、C5-10-ヘテロアリール又はC6-14-アリールを表す）、
或いは
R2は、下記式(VIII)又は(IX)
Figure 0005484072
（式中、
Aは、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される基を表し、
Wは、N、C又はOを表し、
Z2は、結合又はC1-C4-アルキレンを表し、
R9、R10は、H、ハロゲン、又は
C1-3-アルキル、NR4R8、=O、-C1-2-アルキレン-フェニル、-NR4-C1-2-アルキレン-フェニル、-COO-C1-5-アルキル、-CO-フェニル、-CO-C1-5-アルキル、-CO-Z2-C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、C3-6-シクロアルキル及び任意に置換されていてもよいC5-8-ヘテロシクロアルキルの中から選択される基を表し、
R11は、H、C1-3-アルキルを表し、
R12は、H、C1-4-アルキル、-Z2-NR4R8又は-Z2-O-C1-3-アルキルを表し、
或いは
R11とR12が任意に置換されていてもよいN含有5〜6員ヘテロ環式環を形成し、
R13は、H又はC1-3-アルキルを表し、
或いは
R13とR12がN含有5〜6員ヘテロ環式環を形成している）
の基を表し、
R3は、H、ハロゲン又は
SO2R4、SO2NHR4、-CH2SO2R4、-CH2SO2NR5R6、CONH2、CONHMe、NHSO2Me、COOH、CH2OH、CN、NO2、NH2、CF3、OH及びOMeの中から選択される基を表す）。
上記式１の好ましい化合物は、R2又はR3の少なくとも１つが-NR4-SO2-X-R7、-NR4-SO2-Z1-R7、-Z1-SO2-R16及び-SO2-Z1-R16の中から選択される基を表す、当該化合物である。
上記式１の好ましい化合物は、R9又はR10の少なくとも１つが水素を表す、当該化合物である。
上記式１の特に好ましい化合物は、
R1がC1-C3-アルキル、好ましくはプロピル、最も好ましくはイソプロピルを表す、当該化合物である。
上記式１の特に好ましい化合物は、
R2が、-CO-NR4-C6-14-アリール-Z1-R5、-CO-NR4-Z1-R5、-NR4-CO-Z1-R5、-NR4-CO-X-R6、-NR4-SO2-Z1-R7、-Z1-SO2-R16、NO2及びCONR4R8の中から選択される基、
又は
下記式(III)若しくは(IV)の基を表し、
Figure 0005484072
（式中、
Xは、結合又はOを表し、
Z1は、結合又はC1-3-アルキレンを表し、
R4は、Hを表し、
R5は、NR4R8、
又は
C3-6-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
下記式(X)の任意に置換されていてもよい基を表し、
Figure 0005484072
R6は、C1-5-アルキルを表し、
R7は、C1-3-アルキル、好ましくはメチル、及びフェニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R8は、Hを表し、
R14、R17は、同一又は異なっていてよく、
H、C3-6-シクロアルキル又は=Oを表し、
R15、R18は、同一又は異なっていてよく、
H又はCOOHを表し、
或いは
R16は、H又はC1-3-アルキルを表し、
Bは、C3-8-ヘテロシクロアルキルを表し、
Dは、C6-14-アリールを表す）、
或いは
R2が、下記式(VIII)又は(IX)
Figure 0005484072
（式中、
Aは、C3-6-シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、C6-14-アリール、好ましくはフェニル、C3-8-ヘテロシクロアルキル、好ましくはN含有5〜6員ヘテロ環、最も好ましくはピロリジニル、及びC5-10-ヘテロアリール、好ましくはN含有5〜6員ヘテロアリール、最も好ましくはピリジニル及びイミダゾリルの中から選択される基を表し、
Wは、N、C又はOを表し、
Z2は、結合又はC1-C4-アルキレンを表し、
R9、R10は、H、ハロゲン、又は
C1-3-アルキル、NR4R8、=O、-C1-2-アルキレン-フェニル、-NR4-C1-2-アルキレン-フェニル、-COO-C1-5-アルキル、-CO-フェニル、-CO-C1-5-アルキル、-CO-Z2-C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、C3-6-シクロアルキル及び任意に置換されていてもよいC5-8-ヘテロシクロアルキルの中から選択される基を表し、
R11は、H、C1-3-アルキルを表し、
R12は、H、C1-4-アルキル、-Z2-NR4R8又は-Z2-O-C1-3-アルキルを表し、
或いは
R11とR12が任意に置換されていてもよいN含有5〜6員ヘテロ環式環を形成し、
R13は、H又はC1-3-アルキルを表し、
或いは
R13とR12がN含有5〜6員ヘテロ環式環を形成している）
の基を表す、当該化合物である。
特に好ましいR2は、式(VIII)又は(IX)の基を表す。
好ましい局面では、本発明は、医薬組成物としての式１の化合物に関する。
好ましい局面では、本発明は、その病理がPI3-キナーゼの活性に関係する疾患の治療用医薬組成物を調製するための活性物質１の治療的に有効な量の使用（このとき、治療的に有効な用量の式１の化合物が治療利益を与えうる）に関する。
好ましくは、気道の炎症性及びアレルギー性疾患の治療用医薬組成物を調製するため上述したように治療的に有効な量の式１の化合物を使用する。
慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは寄生虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（COPD）、喘息（内因性又はアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又は膵臓線維症、α-1-アンチトリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、過敏性気道、鼻ポリープ、肺水腫、種々起源、例えば放射線誘発若しくは吸引に起因する間質性肺炎、又は感染性間質性肺炎、膠原病、例えばエリテマトーデス、全身性強皮症、サルコイドーシス及びベック病の治療用医薬組成物を調製するために、上述したように治療的に有効な量の式１の化合物を使用することが特に好ましい。
鼻粘膜の疾患の治療用医薬組成物を調製するため、上述したように治療的に有効な量の式１の化合物を使用することも好ましい。
好ましい局面では、本発明は、式１の１種以上の化合物を含むことを特徴とする、医薬製剤に関する。
好ましい局面では、本発明は、式１の化合物を含むことを特徴とする、吸入による投与用の医薬製剤に関する。
〔使用する用語及び定義〕
一般に、化合物の名称又は構造で特定の立体化学又は異性形が具体的に示されていない限り、化学構造又は化合物の全ての互変異性形及び異性形並びに混合物、或いは個々の幾何異性体又は光学異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物を意図している。
本明細書では、「医薬的に許容しうる」という表現を用いて、ゾンデ医療判断の分野内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは愁訴なしでヒト及び動物の組織と接触して使うのに適し、合理的な利益／危険比でよく釣り合っている、当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書では、「医薬的に許容しうる塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって改変されている開示化合物を表す。医薬的に許容しうる塩の例として、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱物塩若しくは有機塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩若しくは有機塩などが挙げられる。医薬的に許容しうる塩として、例えば、無毒の無機若しくは有機酸から形成される、親化合物の通常の無毒塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような通常の無毒塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される当該塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい）。
通常の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から本発明の医薬的に許容しうる塩を調製することができる。一般的に、水中若しくは有機溶媒中、又は両者の混合物中で（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって、このような塩を調製することができる。該プロドラッグを哺乳動物対象に投与するとin vivoで本発明の活性な親薬物を放出する好適な塩のリストは、Remingtoで見つかる。化合物中に存在する官能基を修飾（該修飾が日常的操作又はin vivoで切断されて親化合物になるように）することによって、本発明のプロドラッグは調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合していて、本発明のプロドラッグを哺乳動物対象に投与すると、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフヒドリル基を形成する本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例として、限定するものではないが、アルコール及びアミン官能のアセタート、ホルマート及びベンゾアート誘導体が挙げられる。
用語「C1-6-アルキル」（他の基の一部であるものを含む）は、炭素原子数が1〜6の分岐及び不分岐アルキル基を意味し、用語「C1-4-アルキル」は、炭素原子数が1〜4の分岐及び不分岐アルキル基を意味する。炭素原子数が1〜4のアルキル基が好ましい。これらの例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。上記基のため必要に応じて略語Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等を使用してもよい。特に断らない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを包含し、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを包含する等である。
用語「C1-6-アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）は、炭素原子数が1〜6の分岐及び不分岐アルキレン基を意味し、用語「C1-4-アルキレン」は、炭素原子数が1〜4の分岐及び不分岐アルキレン基を意味する。炭素原子数が1〜4のアルキレン基が好ましい。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンは、同じ炭素数の関連基の全ての可能な異性形をも包含する。従って、例えばプロピルは1-メチルエチレンを含み、ブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを包含する。
用語「C3-8-シクロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）は、炭素原子数が3〜8の環式アルキル基を意味し、用語「C3-6-シクロアルキル」は、炭素原子数が3〜6の環式アルキル基を意味し、用語「C5-6-シクロアルキル」は、 炭素原子数が5〜6の環式アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
用語「アリール」（他の基の一部であるものを含む）は、炭素原子数が6〜10の芳香環系を意味する。例として、フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。
用語「ヘテロ環式」は、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでよい5員、6員又は7員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環或いは5〜10員の二環式ヘテロ環を意味する。環は、炭素原子によって、又は存在する場合は窒素原子によって分子に結合していてよい。以下のものが5員、6員又は7員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環の例である。
Figure 0005484072
 特に断らない限り、ヘテロ環式環はケト基を備えていてよい。例として下記のものが挙げられる。
Figure 0005484072
5員〜10員二環式ヘテロ環は、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、下記環である。
Figure 0005484072
用語ヘテロ環式環は「ヘテロアリール」、すなわちヘテロ環式芳香族基を含むが、用語ヘテロ環式芳香族基は、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでよく、芳香族系が形成される十分に共役した二重結合を含む、5員若しくは6員ヘテロ環式芳香族基又は5員〜10員二環式ヘテロアリール環を表す。環は、炭素原子を介して、又は存在する場合は窒素原子を介して分子に結合していてよい。5員又は6員へテロ環式芳香族基の例は以下のとおりである。
Figure 0005484072
5員〜10員二環式ヘタリール(hetaryl)環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。
用語「任意に置換されていてもよい」は、本発明の範囲内では、任意に低級分子基で置換されていてもよい上記基を意味する。化学的に意味があるとみなされる低級分子基の例は、1〜200個の原子から成る基である。好ましくはこのような基は、化合物の薬理学的効力に負の作用を及ぼさない。
例えば該基は、以下のものを含みうる
・任意にへテロ原子で中断されていてよく、任意に環、ヘテロ原子又は他の通常の官能基で置換されていてもよい直鎖若しくは分岐炭素鎖。
・炭素原子と、必要に応じてへテロ原子とから成り、官能基で置換されていてもよい芳香若しくは非芳香環系。
・炭素原子と、必要に応じてへテロ原子（１つ以上の炭素鎖で連結されていてもよい）とから成り、任意にへテロ原子で中断されていてもよく、任意にヘテロ原子又は他の通常の官能基で置換されていてもよい、いくつかの芳香若しくは非芳香環系。
〔試薬の合成〕
3-(メチルスルホニル)-5-トリフルオロメチル-フェニルアミンの調製
Figure 0005484072
70mLの水中の亜硫酸ナトリウム(3.0g,24mmol)、炭酸水素ナトリウム(3.7g;44mmol)及び3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(5.0g;20mmol)の懸濁液を75℃で1時間加熱した。次に5mLの50%水酸化ナトリウム水溶液とエチルブロモ酢酸(2.65mL;22mmol)を加え、混合物を30時間還流させた。次に混合物をジクロロメタンで抽出し、濃縮して1g(4.46mmol;収率20%)の1-メタンスルホニル-3-トリフルオロメチルベンゼンを固体として得た。
1-メタンスルホニル-3-トリフルオロメチルベンゼン(220mg;1mmol)を0℃で3mLの98%硫酸に溶解し、2mLの100%HNO3を加えた。混合物を2時間80℃で加熱してから氷上に注ぎ；沈殿物を単離した：110mg(0.40mmol;収率40%)の1-メタンスルホニル-3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンゼンを固体として得た。
1-メタンスルホニル-3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンゼン(500mg;1.9mmol)を100mLのメタノールに溶解し、70mgのPd/C(10%)を加え、混合物を3バールで水素化した。反応混合物をろ過し、減圧下で溶媒を除去した。250mg(1.04mmol;収率55%)の無色固体を得た。
N-(3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル)-メタンスルホンアミドの調製
Figure 0005484072
3-ニトロ-5-トリフルオロメチルアニリン(0.8g;4mmol)をピリジン(5mL)に懸濁させ、メタンスルホニルクロリド(0.6mL;8mmol)を0℃で加え、混合物を室温で5時間撹拌した。次に炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に加え、得られた沈殿物を希塩酸で洗浄し、乾燥させた。0.6g(2.11;収率52.8%)のN-(3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メチルスルホンアミドを固体として得た。
N-(3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メチルスルホンアミド(0.1g;0.4mmol)、ギ酸アンモニウム(0.1g;1.8mmol)及びラネーニッケル(16mg)を0.4mLのジオキサンに溶解した。マイクロ波反応器内で反応を140℃に6分間加熱した。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。70mg(0.27mmol;収率68%)の橙色油を得た。
3-(メチルスルホニル)メチル-5-トリフルオロメチル-アニリンの調製
Figure 0005484072
窒素雰囲気下で、THF(100mL)中の3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(5g;21.26mmol)の冷却(0℃)溶液にボラン[テトラヒドロフラン中の1M溶液(31.9ml;31.9mmol)]を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に戻し、その温度で一晩維持した。
次にNH4Cl溶液(50ml)を反応混合物にゆっくり加え、生じた沈殿物をろ過し、相を分けた。有機相をジクロロメタンで希釈し、ろ過し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。4.36g(19.71mmol;収率93%)の(3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノールを無色固体として得た。
50mlのジクロロメタン中の3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニルメタノール(500mg;2.26 mmol)の予め冷却した(0℃)溶液に塩化チオニル(0.99ml;13.56mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に戻し、その温度で一晩維持した。
反応混合物を真空中で濃縮し、520mg(2.170mmol;収率96%)の1-クロロメチル-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-ベンゼンを黄色油として得た。
メタノール(10ml)中の1-クロロメチル-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-ベンゼン(520mg;2.170mmol)とメタンスルフィン酸ナトリウム塩(664mg;6.511mmol)の溶液を一晩還流させた。次に、反応を室温に冷まし、沈殿した生成物をろ過し、ジクロロメタンで希釈した。固体を除去し、有機相を真空中で濃縮した。520mg(2mmol;収率85%)の1-メチルスルホニルメチル-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-ベンゼンを得た。
メタノール(50ml)中の1-メチルスルホニルメチル-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-ベンゼン(520mg;2.170mmol)と50mgのPd/C(10%)の懸濁液を一晩水素化(1バール)した。反応混合物をセライトパッド上でろ過し、得られた溶液を真空中で濃縮した。前の反応から生じてくる塩をろ過するため、粗生成物をジクロロメタンで洗浄した。100mg(0.395mmol;収率18%)を得た。
3-アミノ-5-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 0005484072
10mlの冷却発煙硫酸65%溶液に20mlの発煙硝酸を一滴ずつ加えた。冷却スルホ硝酸混合物(500mg分)に3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(5g;22.2mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温に戻してから120℃に1時間加熱した。
次に、反応を0℃に冷却し、Ca(OH)2を少しずつ加えた。
中和後、生じたCaSO4をろ過し、水溶液を真空中で濃縮した。5g(20mmol;収率91%)の3,5-ジニトロ-ベンゼンスルホン酸を橙色粉末として得た。
オキシ塩化リン(350ml)で3,5-ジニトロ-ベンゼンスルホン酸(15g;60.44mmol)、五塩化リン(37g;181mmol)を一晩還流させた。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を即座に100mlの1,4-ジオキサンで希釈し、0℃に冷却し、水酸化アンモニウム[(30%),50ml]を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に戻し、その温度で1時間維持した。次に、それを真空中で濃縮した。粗生成物を水で沈殿させ、沈殿物をろ過し、真空中で乾燥させた。6g(24mmol;収率43%)の3,5-ジニトロ-ベンゼンスルホンアミドを得た。
メタノール(200ml)中の亜硫酸水素ナトリウム水和物(3.88g;49mmol)の懸濁液をメタノール(500ml)中の3,5-ジニトロ-ベンゼンスルホンアミド(6g;24.27mmol)の溶液に加えた。反応混合物を3時間還流させてから室温に冷まし、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を水で洗浄し、ろ過し、真空中で乾燥させた。3.2g(15mmol;収率61%)の橙色粉末を得た。
3-アミノ-5-(メチルスルホニル)アミノ-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005484072
250mlのメタノール性塩化水素溶液中の3-アミノ-5-ニトロ-安息香酸(25g;0.14mol)を3時間70℃で加熱した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄し、有機相を濃縮した。25g(0.13mmol;収率91%)の3-アミノ-5-ニトロ-安息香酸メチルエステルを黄色固体として得た。
3-アミノ-5-ニトロ-安息香酸メチルエステル(25g;0.13mol)をジクロロメタン(300ml)に溶かし、0℃で11mlのピリジンで処理した。メタンスルホニルクロリド(11ml;0.14mol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、沈殿物をろ過し、ジクロロメタン/ジエチルエーテルで洗浄した。32g(0.11mmol;収率89%)の3-メチルスルホニルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチルエステルを固体として得た。
3-メチルスルホニルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチルエステル(32g;0.12mol)をメタノール(500ml)に懸濁させ、4g(5%w/w;4g)を加え、4〜5バールで混合物を水素化した。引き続き反応混合物をセライトパッド上でろ過し、ろ液を濃縮した。23g(0.08mmol;収率66%)の黄色粉末を得た。
N-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニル)-メチルスルホンアミドの調製
Figure 0005484072
3-メチルスルホニル-5-ニトロ-アニリン(0.26g;1.2mmol)をピリジン(10ml)に溶かした。2mLのピリジン中のメタンスルホニルクロリド(0.2mL;2.4mmol)の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。NaHCO3溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。水相を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させて濃縮した。0.12g(0.5mmol;収率43%)のN-(3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-メチルスルホンアミドを黄色固体として得た。
1mLのジオキサン中のN-(3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-メチルスルホンアミド(0.12g;0.4mmol)、ギ酸アンモニウム(0.26g;4mmol)及びラネーニッケルの混合物をマイクロ波オーブン内で120℃にて20分間加熱した。次に、混合物をセライトパッド上でろ過し、濃縮した。70mg(0.35mmol;収率87%)の赤色油を得た。
3-ブロモ-5-(メチルスルホニル)-アニリンの調製
Figure 0005484072
濃HBr(5ml)中の3-(メチルスルホニル)-5-ニトロ-アニリン(0.4g;2mmol)の溶液に、水(1ml)中のNaNO2(0.2g;3mmol)の溶液を0℃で加えた。30分後、濃HBr(5ml)中の臭化Cu(I)(0.4g;3mmol)の溶液を加えた。混合物をゆっくり室温に戻して室温で16時間撹拌した。酢酸エチルと氷水を加えた。有機相を分け、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。100mg(0.46mmol;収率15%)の1-ブロモ-3-メチルスルホニル-5-ニトロ-ベンゼンを黄色固体として得た。
1-ブロモ-3-メチルスルホニル-5-ニトロ-ベンゼン(100mg;0.4mmol)をTHF(10ml)に溶かした。ラネーニッケルを加え、混合物を1バールで水素化した。反応混合物をろ過かつ濃縮した。30mg(0.16mmol;40%)の目標化合物を黄色固体として得た。
3-クロロ-5-(メチルスルホニル)-アニリンの調製
Figure 0005484072
 3-クロロ-5-(メチルスルホニル)-アニリンを3-ブロモ-5-(メチルスルホニル)-アニリンと同様に合成した。
(3-アミノ-5-メタンスルホニル-フェニル)-メタノールの調製
Figure 0005484072
3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-安息香酸エチルエステル(100mg;0.4mmol)をTHF(4ml)に溶かし、リチウムアルミニウムヒドリド(33mg;0.9mmol)を室温で18時間撹拌した。反応混合物を順次、酢酸エチル(4ml)、水(0.5ml)、塩酸(5%水溶液;0.5ml)及び塩化アンモニウム飽和水溶液(1.5ml)で処理した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をセライトパッド上でろ過してから乾燥させ、濃縮した。55mg(0.27mmol;収率68%)の橙色油を得た。
3-(メチルスルホニル)-5-メトキシ-アニリン
Figure 0005484072
10mLの発煙HNO3と65%発煙硫酸の氷冷溶液にメチルフェニルスルホン(5.0g;32mmol)を加えた。混合物をゆっくり140℃に加熱し、6時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷上に注ぎ、沈殿物をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。5.5g(22.3mmol;収率70%)の1-メチルスルホニル-3,5-ジニトロ-ベンゼンを無色固体として得た。
メタノール(15ml)中の1-メチルスルホニル-3,5-ジニトロ-ベンゼン(2.0g;8mmol)の溶液にメタノール(5ml)中のナトリウムメトキシド(0.5g;10mmol)の溶液を加えた。混合物を2時間還流させた。水を加え、沈殿物をジイソプロピルエーテル/エタノール混合物で洗浄した。1.3g(5.62mmol;収率70%)の1-メチルスルホニル-3-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼンを黄色固体として得た。
1-メチルスルホニル-3-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼン(1.3g;5.6mmol)をメタノール(40ml)に溶かし、80mgのPd/C(5%w/w)を加え、反応混合物を2バールで水素化した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッド上でろ過し、濃縮し、残留物をメタノールから結晶させた。0.5g(2.48mmol;収率44%)の固体を得た。
3-(メチルスルホニル)-5-ニトロ-アニリンの調製
Figure 0005484072
メタノール(80ml)とトルエン(20ml)中の1-(メチルスルホニル)-3,5-ジニトロ-ベンゼン(1g;4mmol)の溶液を20mlのメタノール中の亜硫酸水素ナトリウム水和物(227mg;4mmol)の溶液で処理した。次に混合物を3時間還流させ、さらに500mgの亜硫酸水素ナトリウム水和物を加え、さらに1時間還流させた。冷却後、沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をメタノールから結晶させた。500mg(2.31mmol;収率57%)の黄色固体を得た。
3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005484072
130mLの98%硫酸中の3-(メチルスルホニル)-安息香酸(32.5g;0.16mol)の懸濁液に0℃でゆっくり硝酸カリウム(32.8g;0.32mol)を加えた。反応混合物を3時間110℃で加熱し、引き続き室温に冷まして氷上に注ぎ、沈殿物を収集した。28g(0.114mmol;収率71%)の3-(メチルスルホニル)-5-ニトロ-安息香酸を固体として得た。
3-(メチルスルホニル)-5-ニトロ-安息香酸メチルエステル(34g;0.14mol)を350mLのメタノールに溶かし、10mlの98%硫酸を加え、混合物を10時間還流させた。冷却後、沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮すると、さらなる材料を与えた。32g(0.12mmol;収率88%)の3-(メチルスルホニル)-5-ニトロ-安息香酸メチルエステルを無色固体として得た。
3-(メチルスルホニル)-5-ニトロ-安息香酸メチルエステル(32g;0.12mol)をメタノール(300ml)に溶かし、4gのPd/C(5%)を加え、混合物を5バールで水素化した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。26g(0.11mmol;収率94%)を無色固体として得た。
3-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(メチルスルホニル)-アニリン
Figure 0005484072
3-アミノ-5-(メチルスルホニル)安息香酸メチルエステル(8g;34.86mmol)を250mlの乾燥1,4-ジオキサンで希釈した。トリエチルアミン(9.8ml;0.042mol)とジメチルアミノピリジン(5g;0.070mol)を加えた。50mlの1,4-ジオキサン中の二炭酸ジ-tert-ブチル(9g;0.042mol)の溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を2時間還流させてから真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテルで処理し、沈殿物をろ過し、真空中で乾燥させた。8.45g(26mmol;収率73.5%)の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(メチルスルホニル)-安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(メチルスルホニル)-安息香酸メチルエステル(8.45g;25.65mmol)を1,4-ジオキサン(75ml)と100mlのNaOH 1N溶液に懸濁させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それを真空中で濃縮した。粗生成物を水に懸濁させ、pHが4になるまでクエン酸で処理した。次に酢酸エチルを加え、有機相を分け、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。6.85g(22mmol;収率84%)の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(メチルスルホニル)-安息香酸を得た。
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(メチルスルホニル)-安息香酸(850mg;2.695mmol)を30mlのTHFで希釈し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.3g;8.086mmol)とトリエチルアミン(0.818ml;5.661mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してからN,O-ジメチルヒドロキシルアミン(0.329g;0.005mol)を加えた。反応混合物を一晩乾燥させた。次に、それを真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分け、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテル/酢酸エチル(2/1)で処理した。生じた沈殿物をろ過し、真空中で乾燥させた。460mg(1.25mmol;収率46%)の[3-メタンスルホニル-5-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。
3-(メチルスルホニル)-5-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(250mg;1.256mmol)を35mlの乾燥THFに懸濁させ、反応混合物を-70℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリドのTHF中の3M溶液(0.377ml;1.130mmol)を加えた。反応混合物を-70℃で1時間撹拌した。同時にn-ブチルリチウムの溶液(1.412ml;ヘキサン中1.6M溶液)を-70℃で冷却し、シクロプロピルアセチレン(0.119ml;1.256mmol)を加えた。この溶液をその温度で1時間維持してから反応混合物に加えた。反応混合物を-70℃で30分間維持してから室温に戻し、その温度で2時間維持した。次に、反応混合物をNH4Cl飽和溶液で希釈し、有機相を分け、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。250mg(0.688mmol;収率54%)の[3-(3-シクロプロピル-プロピノイル)-5-メタンスルホニル-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを油として得た。
[3-(3-シクロプロピル-プロピオニル)-5-メタンスルホニル-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(250mg;0.688mmol)を5mlのエタノールで希釈し、ヒドラジン水和物(0.186ml;3.439mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、それを真空下で濃縮した。200mg(0.53mmol;収率77%)の[3-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
[3-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(250mg;0.662mmol)を0.5mlの4M HCl溶液(1,4-ジオキサン中)に懸濁させた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから真空中で濃縮した。200mg(0.638mmol;収率96%)の所望アニリンを塩酸塩として得た。
3-(エチルスルホニル)-アニリンの調製
Figure 0005484072
エチルフェニルスルホン(3.0g;18mmol)を7mLの濃硫酸に溶かしてから少しずつ硝酸カリウム(2.7g;26mmol)で処理し、引き続き2時間90℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷ましてから氷上に注ぎ、沈殿物をろ別し、乾燥させて3.8gの中間体を黄色固体として得た。
1-(エチルスルホニル)-3-ニトロ-ベンゼン(1.9g;9mmol)を80mLのメタノールに溶かしてから1gのラネーニッケルを加え、混合物を水素ガスで処理した。反応混合物を引き続きろ過し、濃縮して1.5g(8.1mmol;収率=93%)の黄色油を得た。
3-イソプロピルスルホニルアニリンの調製
Figure 0005484072
 3-(イソプロピルスルホニル)-ベンゼンで出発して、3-エチルスルホニルアニリンと同様に3-イソプロピルスルホニルアニリンを調製した。
2-(3-アミノ-フェニルスルホニル)-エタノールの調製
Figure 0005484072
2-(3-ニトロフェニルスルホニル)エタノール(10g;43mmol)を200mlのテトラヒドロフランと200mLのエタノールに溶かし、3gのPd/C(10%)を加え、混合物を水素ガスで処理した。溶媒を除去して8.8g(43mmol,収率100%)の所望化合物を無色油として得た。
3-(2-ジメチルアミノエチルスルホニル)-アニリンの調製
Figure 0005484072
2-(フェニルスルホニル)-エタノール(2.5g;13mmol)を5.5mlの濃硫酸に溶かし、少しずつ硝酸カリウム(2g;20mmol)で処理した。反応混合物を2時間90℃で加熱してから氷上に注ぎ、炭酸カリウムを加えた。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層を濃縮して0.9g(3.9mmol,収率30%)の2-(3-ニトロ-フェニルスルホニル)-エタノールを黄色固体として得た。
2-(3-ニトロ-フェニルスルホニル)-エタノール(0.5g;2.6mmol)を3mLのエタノールと2mLのジクロロメタンに溶かした。次に1mL(7.8mmol)のジメチルアミン(エタノール中33%)を加え、反応混合物を引き続き真空中で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、ジエチルエーテルと石油エーテルを加えて生成物を沈殿させた。0.4g(1.55mmol;収率59%)のジメチル-[2-(3-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-アミンを黄色固体として得た。
ジメチル-[2-(3-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-アミン(0.4g;1.5mmol)を5mLのテトラヒドロフランと5mLのエタノールに溶かした。150mgのPd/C(5%)の添加後、混合物を水素で処理してからろ過し、真空中で濃縮した。結果残留物をアセトンに溶かし、エーテル性シュウ酸溶液で沈殿させた。0.3g(1.3:収率88%)を白色固体として得た(シュウ酸塩としての化合物)。
3-(2-モルフォリン-4-イルエチルスルホニル)-フェニルアニリンの調製
Figure 0005484072
 3-(2-ジメチルアミノエチルスルホニル)-アニリンの調製について述べたのと同じ手順で、ジメチルアミンの代わりにモルフォリンを用いて、このアニリンを調製した。770mg(2.137mmol;収率98.7%)を得た。
(S)-3-N,S-ジメチルスルホンイミドイル)アニリンの調製
Figure 0005484072
N,S-ジメチル-S-フェニルスルホキシミン(3g;18mmol)を20mLの濃硫酸に溶かし、少しずつ硝酸カリウム(2.7g;27mmol)で処理した。次に、混合物を3時間100℃に加熱してから氷上に注いだ。次に、この水性混合物を炭酸カリウムで中和してジクロロメタンと酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、結果の残留物を小量のメタノールで処理した。2.3g(10.7mmol;収率60%)の3-ニトロ-N,S-ジメチル-S-フェニルスルホキシミンを白色固体として得た。
3-ニトロ-N,S-ジメチル-S-フェニルスルホキシミン(1.5g;7mmol)を30mLのテトラヒドロフランに溶かしてから、30mLの水中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.5g;1.5mmol)の溶液を加えて混合物を60℃に温めた。引き続き、亜ジチオン酸ナトリウム(5g;29mmol)を少しずつ加え、混合物を4時間80℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール)上で精製した。静置すると結晶化する0.7g(3.8mmol;収率54%)の無色油を得た。
(R)-1-(3-アミノ-5-メタンスルホニル-フェニル)-5-エチル-4-メチル-ピペラジン-2-オンの調製
Figure 0005484072
3-(メチルスルホニル)-5-ニトロ-アニリン(4.3g;19.89mmol)を60mlの酢酸エチルで希釈し、10mlの水中の炭酸水素カリウム(219g,21.87)の溶液を加えた。反応混合物を0℃で撹拌し、クロロアセチルクロリド(2.47ml;21.87mmol)を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に戻して2時間撹拌した。次に、相を分けた。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をアセトン/ジ-イソプロピルエーテル(1/5)で処理し、得られた固体をろ過した。2.5g(8.54mmol;収率43%)の所望2-クロロ-N-(3-メタンスルホニル-5-ニトロ-フェニル)-アセトアミドを得た。
2-クロロ-N-(3-メタンスルホニル-5-ニトロ-フェニル)-アセトアミド(750mg;2.56mmol)を40の酢酸エチルで希釈し、(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール(1.01ml;10.25mmol)を加えて反応混合物を75℃で一晩撹拌した。真空下で溶媒を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(Isolute Silicaカートリッジ10g;溶離液:ジクロロメタン:MeOH=99:1)。380mg(1.10mmol;収率43%)の所望2-((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-N-(3-メタンスルホニル-5-ニトロ-フェニル)-アセトアミドを得た。
2-((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-N-(3-メタンスルホニル-5-ニトロ-フェニル)-アセトアミド(180mg;0.521mmol)を5mlのアセトニトリルに希釈し、ホルムアルデヒドの水中36%溶液(0.087ml;10mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌してからトリアセトキシボロヒドリド(331mg;1.564mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌してから真空下で溶媒を濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈し；有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、SCXカートリッジ上に装填した。メタノール中アンモニアの7M溶液でSCXカートリッジを洗浄した後、所望化合物を回収した。この溶液を真空下で濃縮した。120mg(0.33mmol;収率64%)の所望の2-[((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-メチル-アミノ]-N-(3-メタンスルホニル-5-ニトロ-フェニル)-アセトアミドを黄色固体として得た。
2-[((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-メチル-アミノ]-N-(3-メタンスルホニル-5-ニトロ-フェニル)-アセトアミド(120mg;0.334mmol)を3mlの酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル(1ml)中のジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシラート(107mg;0.467mmol)の溶液と酢酸エチル(3ml)中のトリ-N-ブチルホスフィン(0.118ml;0.467mmol)の溶液を順次加えた。反応混合物を50℃に30分間温めた。次に、反応混合物をメタノールで希釈してSCXカートリッジ上に装填した。メタノール中アンモニアの7M溶液でSCXカートリッジを洗浄した後、所望化合物を回収した。この溶液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(Isolute Silicaカートリッジ10g;溶離液:ジクロロメタン:MeOH=98:2)。85mg(0.249mmol;収率74%)の所望の(R)-5-エチル-1-(3-メタンスルホニル-5-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン-2-オンを得た。
R)-5-エチル-1-(3-メタンスルホニル-5-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン-2-オン(85mg;0.149mmol)をメタノール(10ml)で希釈し、5mgのPd/C(5%w/w)を加えて反応混合物を2バールで水素化した。次に混合物を1,4-ジオキサンで希釈し、セライトパッド上でろ過し、SCXカートリッジ上に装填した。メタノール中アンモニアの7M溶液でSCXカートリッジを洗浄した後、所望化合物を回収した。この溶液を真空下で濃縮した。52mg(0.16mmol;収率77.5%)の(R)-1-(3-アミノ-5-メタンスルホニル-フェニル)-5-エチル-4-メチル-ピペラジン-2-オンを得た。
(S)-シクロペンチル-ピロリジン-3-イルアミンの調製
Figure 0005484072
(S)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3g;0.016mol)を100mlのジクロロメタンに懸濁させ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.349g;0.030mol)を加えた。50mlのジクロロメタン中のシクロペンタノン(4.29ml;0.048mol)の溶液を反応混合物に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩維持し；次に、それをジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。4gの(S)-(1-シクロペンチル-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色油として得た。
(S)-(1-シクロペンチル-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチル(1g;3.91mmol)を10mlのメタノールで希釈し、3mlのHCl(37%)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下で濃縮した。860mg(3.78mmol;収率96%)の所望生成物を二塩酸塩として得た。
(R)-シクロペンチル-ピロリジン-3-イルアミンの調製
(S)エナンチオマーについて述べたのと同じ手順で(R)-シクロペンチル-ピロリジン-3-イルアミン二塩酸塩の調製を行った。
900mg(3.96mmol;収率100%)の所望生成物を二塩酸塩として得た。
(R)-(1-ピリジン-4-イル-ピロリジン-2-イル)-メチルアミンの調製
Figure 0005484072
(R)-ピロリジン-2-イルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(80mg;0.99mmol)、4-ブロモピリジン塩酸塩(77mg;0.99mmol)、NaOH(10%)(0.2ml)及び1,4-ジオキサン(0.2ml)を一緒に混合した。反応混合物をマイクロ波反応器内で照射し(CEM;15W,ランプ5分;25分保持;130℃;150psi(1.03×106Pa))、次に70℃で一晩撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を0.2mlの1,4-ジオキサン、1mlの水及び0.5mlのHCl(37%)で処理した。反応混合物を室温で3時間維持してから2mlのNaOH(10%)で処理し、10mlのジクロロメタンで希釈した。有機相を分け、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。50mg(0.282mmol;28%)の所望生成物を得た。
(R)-1-(8-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピロリジン-3-イルアミンの調製
Figure 0005484072
(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル(200mg;1.074mmol)を7mlのジクロロメタンに懸濁させ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(455mg;2.15mmol)を加えた。3mlのジクロロメタン中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.297ml;3.22mmol)の溶液を反応混合物に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩維持してからジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。SCX-カートリッジ上に粗生成物を装填し、MeOH/アンモニア溶液で回収した後、生成物を得た。220mg(0.641mmo;収率60%)の(R)-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色油として得た。
(R)-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(220g;0.814mmol)を5mlのメタノールで希釈し、0.5mlのHCl(37%)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌してから真空中で濃縮した。165mg(0.679mmol;収率83%)の所望生成物を二塩酸塩として得た。
(S)-1-(8-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピロリジン-3-イルアミンの調製
(R)-エナンチオマーの調製で使用した同一手順で(S)-エナンチオマーを調製した。190mg(0.781mmol;収率96%)の所望生成物を二塩酸塩として得た。
(S)-1-シクロペンチル-ピロリジン-2-イルメチル)-メチル-アミンの調製
Figure 0005484072
窒素雰囲気下、50mlの乾燥THF中の(S)-ピロリジン-2-イルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(500mg;1.863mmol)の冷却(0℃)溶液に、THF中のリチウムアルミニウムヒドリドの1M溶液(6.52;6.52mmol)を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に戻してから一晩還流させた。水を加えて反応混合物をセライトパッド上でろ過し、このTHF溶液を真空中で濃縮した。水相を酢酸エチルで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。300mg(1.65mmol;収率88%)の生成物を油として得た。
(R)-1-シクロペンチル-ピロリジン-2-イルメチル)-メチル-アミンの調製
(S)-エナンチオマーの調製のために述べた同一手順で(R)-エナンチオマーを調製した。300mg(1.65mmol;収率88%)の生成物を油として得た。
(R)-1-シクロペンチル-ピロリジン-3-オールの調製
Figure 0005484072
N-(tert-ブトキシカルボニル)-(R)-3-ピロリジノール(5g;26.70mmol)を15mlのメタノールに溶かして5mlのHCl(37%)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌してから真空中で濃縮した。2.1g(17.07mmol;63%)の所望生成物を塩酸塩として得た。
(R)-ピロリジン-2-オール塩酸塩(0.9g;7.31mmol)を50mlのジクロロメタンに懸濁させ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.37g;0.021mol)を加えた。530mlのジクロロメタン中のシクロペンタノン(2.75ml;0.031mol)の溶液を反応混合物に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩維持してからジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相を真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで処理して塩を分離した。塩を沈殿させてろ過した。有機相を真空中で濃縮した。450mg(2.90mmol;収率40%)の所望化合物を得た。
(S)-1-シクロペンチル-ピロリジン-3-オールの調製
(R)-エナンチオマーと同じ手順で(S)-エナンチオマーを調製した。
500mg(3.22mmol;41%)の所望化合物を得た。
〔中間化合物の合成〕
スキーム1
Figure 0005484072
2-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製：
(R1=iPr)
Figure 0005484072
[(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-イソプロピル-アミノ]-酢酸エチルエステルの調製
Figure 0005484072
2.4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン(40g;0.207mol)を300mlのアセトン中のイソプロピルアミノ-酢酸エチルエステル(30g;0.207mol)の冷却(0〜10℃)溶液に加えた。次に、炭酸カリウム(28.5g;0.207mol)の水中溶液を冷却反応混合物に加えた。反応混合物を室温に戻し、出発原料が所望生成物に完全に変換するまで室温で維持した。
反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。45g(0.149mol;収率72%)の黄色粉末を得た。
2-クロロ-8-イソプロピル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製
Figure 0005484072
THF(50ml)中の[(2-クロロ-5-ニトロ-pyrimiジ-4-イル)-イソプロピル-アミノ]-酢酸エチルエステル(40g;0.132mol)、Pt/C(5%)(2g)及びバナジルアセチルアセトナート(2g;0.754mmol)の懸濁液を水素(5バール)で一晩処理した。反応混合物を温め(生じた沈殿物を可溶化するため)、セライトパッド上でろ過してから真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、有機相をNaOHの10%溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。28g(0.115mol;収率87%)の固形物質を得た。
2-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製
Figure 0005484072
ジメチルアセトアミド(100ml)中の2-クロロ-8-イソプロピル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(28g;0.118mol)を-5℃に冷却し、ヨードメタン(8.839ml;0.141mmol)を迅速に加えた。次に、NaH(7.1g;0.177mmol)を少しずつ加えた。1時間後、反応混合物を室温に戻し、出発原料が所望生成物に完全に変換するまで室温で維持した。反応混合物を水と氷で希釈し、生じた沈殿物をろ過し、真空中で乾燥させた。20g(0.083mol;収率70%)の白色粉末を得た。
2-クロロ-8-シクロプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製：(R1=シクロプロピル)
R1=iPrの場合と同じ手順でこの中間体を調製した。
スキーム2
Figure 0005484072
3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-安息香酸の調製
2-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(3.5g;14.54mmol)と3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)-安息香酸(2.98g;14.54mmol)を15mlの水と15mlの1.4-ジオキサンで希釈し、2mlのHCl(37%)を加えた。反応混合物を24時間還流させてから室温に冷ました。反応混合物から沈殿した所望生成物をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。4.77g(0.012mol;収率80%)を白色粉末として得た。
3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)アミノ-安息香酸の調製
3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-安息香酸(R=CF3)の調製で使用し、かつスキーム2に記載の同手順に従ってこの中間体を調製した。
2-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(1.5g;6.25mmol)と3-アミノ-5-(メチルスルホニル)アミノ安息香酸メチルエステル(3.49g;14.502mmol)から出発して950mg(2.18mmol;収率35%)の所望生成物を粉末として得た。
3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-メタンスルホニル-安息香酸の調製
3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-安息香酸(R=CF3)の調製で使用し、かつスキーム2に記載の同手順に従ってこの中間体を調製した。
2-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(4.8g;0.05mmol)と3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-安息香酸メチルエステル(5.5g;0.024mmol)から出発して6.4g(15.27mmol;収率77%)の白色粉末を得た。
スキーム3
Figure 0005484072
2-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製
8-イソプロピル-5-メチル-2-(3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製
2-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(2g;8.30mmol)及び3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミン(1.71g;8.30mmol)を10mlの水と10mlの1.4-ジオキサンで希釈した。2mlのHCl(37%)を加えた。反応混合物を48時間還流させてから室温に冷ました。所望生成物が反応混合物から沈殿したので、これをろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。1.4-ジオキサン/水(1:1)による再結晶が1.65g(4.04mmol;収率49%)の白黄色粉末を与えた。
2-(3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製
150mlのメタノール中の8-イソプロピル-5-メチル-2-(3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(1.6g;3.08mmol)とPd-C(10%)(160mg)の懸濁液を36時間水素化(1バール)した。触媒をセライト上でろ過し、反応液を真空中で濃縮した。940mg(2.47mmol;収率64%)の所望生成物を粉末として得た。
3-アミノ-5-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドの調製
2-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(R=CF3)の調製で使用し、かつスキーム3に記載の同手順に従ってこの中間体を調製した。
3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドの調製
2-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(3.15g;4.502mmol)と3-アミノ-5-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(3.49g;14.502mmol)から出発して4.4g(10.45mmol;収率72%)の所望ニトロ生成物を粉末として得た。
3-アミノ-5-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミドの調製
3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(4.4g;10.44mmol)から出発して2.5g(6.39mmol;収率61%)の所望化合物を得た。
2-(3-アミノ-5-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製
2-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(R=CF3)の調製で使用し、かつスキーム3に記載の同手順に従ってこの中間体を調製した。
8-イソプロピル-2-(3-メタンスルホニル-5-ニトロ-フェニルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製
2-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(9.35g;38.85mmol)と3-メタンスルホニル-5-ニトロ-フェニルアミン(8.4g;38.5mmol)から出発して9.4g(22.38mmol;収率57.5%)の所望ニトロ生成物を粉末として得た。
2-(3-アミノ-5-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製
8-イソプロピル-2-(3-メタンスルホニル-5-ニトロ-フェニルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(9.4g;22.35mmol)から出発して7.35g(18.84mmol;収率84%)の所望化合物を粉末として得た。
スキーム4
Figure 0005484072
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-チオカルバミン酸 エチルエステルの調製
エチルクロロチオホルマート(0.754ml;7.230mmol)を10mlの乾燥ピリジン中の2-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(2.5g;6.573mmol)の冷却(0℃)懸濁液に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に戻し、室温で2時間維持した。水を反応混合物に加えて生じた沈殿物をろ過し、水洗し、真空中で乾燥させた。2.1g(4.48mmol;収率68%)の黄色粉末を得た。
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-スルファモイル-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(R=SO2NH2)の調製
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステルの調製で使用し、かつスキーム4に記載の同手順に従ってこの中間体を調製した。エチルクロロチオホルマート(0.380ml;3.65mmol)と3-アミノ-5-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド(1.3g;3.321mmol)から出発して900mg(18.78mmol;収率57%)の黄色粉末を得た。
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(R=SO2Me)の調製
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステルの調製で使用し、かつスキーム4に記載の同手順に従ってこの中間体を調製した。エチルクロロチオホルマート(0.640ml;6.147mmol)と2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(2g;5.122mmol)から出発して2.33g(4.86mmol;収率95%)の黄色粉末を得た。
スキーム5
Figure 0005484072
8-イソプロピル-2-(3-メタンスルホニル-5-メチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製
2,2,2-トリフルオロ-N-[8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-メタンスルホニル-フェニル]-アセトアミドの調製
2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(2g;5.122mmol)を50mlのジクロロメタンで希釈した。トリエチルアミン(4.26ml;30.6mmol)を加えて反応混合物を0℃に冷却した。2mlのジクロロメタン中のトリフルオロ無水酢酸(3.6ml;25.5mmol)を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に戻して室温で一晩維持した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸塩飽和溶液で洗浄した。有機相を分け、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をエチルエーテルで処理し、得られた固体をろ過し、真空中で乾燥させた。1.65g(3.93mmol;収率66%)の所望化合物を得た。
2,2,2-トリフルオロ-N-[8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-メタンスルホニル-フェニル]-N-メチル-アセトアミドの調製
2,2,2-トリフルオロ-N-[8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-メタンスルホニル-フェニル]-アセトアミド(1.6g;3.289mmol)、ヨードメタン(0.265ml;4.26mmol)及びK2CO3(906mg;6.560mmol)を80mLのアセトン中で混合し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。
次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水とNaCl飽和溶液で洗浄した。有機相を分け、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。1.6g(3.2mmol;収率97%)の所望化合物をベージュ色固体として得た。
8-イソプロピル-2-(3-メタンスルホニル-5-メチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの調製
2,2,2-トリフルオロ-N-[8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-メタンスルホニル-フェニル]-N-メチル-アセトアミド(1.6g;3.197mmol)とNa2CO3の2M水溶液30mlを100mLのメタノール中で室温にて一晩撹拌した。
次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水とNaCl飽和溶液で洗浄した。有機相を分け、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。1.1g(2.72mmol;収率85%)の所望化合物を黄色固体として得た。
実施例150、表1
2-(3-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンの調製
Figure 0005484072
2-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(150mg;0.623mmol)と2-(3-アミノ-フェニルスルホニル)-エタノール(120mg;0.600mmol)を160℃に30分間加熱した。次に、反応混合物をジクロロメタン及び酢酸エチルに懸濁させてからろ過して215mg(0.530mmol;収率85%)を黄色固体として得た。
メタンスルホン酸2-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホニル]-エチルエステルの調製
Figure 0005484072
2-(3-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(1.45g;3.576mmol)を35mLのジクロロメタンに溶かし、エチルジイソプロピルアミン(0.92mL;5.360mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(触媒)を加えた。次に、混合物を0℃に冷却し、メシルクロリド(0.332ml;4.290mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に戻し、4時間後に水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層の硫酸ナトリウムによる乾燥及び溶媒の除去が1.1g(2.275;収率63%)の中間体、所望生成物を泡として与えた。
〔分析方法〕
（方法A）
機器：LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、LCQduoIon trap
カラム：sunryse MS-C18、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+20mM HCOONH4
B=ACN+20mM HCOONH4
流速：850uL/分
勾配：A/B(95:5)1分間→7分でA/B(5:95)1.5分間
検出：UV @ 254nm
検出：Finnigan LCQduo、Ion trap
イオン源：ESI
走査範囲：100〜900
（方法B）
機器:LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、MSQ Quadrupole.
カラム：sunryse MS-C8、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+20mM HCOONH4
B=ACN+20mM HCOONH4
流速：1500uL/分−
勾配：A/B(95:5)1.5分間→11分でA/B(5:95)1.5分間
検出：UV @ 254nm
検出：Finnigan MSQ、四極子
イオン源：APCI
走査範囲：110〜900
（方法C）
機器:LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、MSQ Quadrupole.
カラム：sunryse MS-C8、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+20mM HCOONH4
B=ACN+20mM HCOONH4
流速：1500uL/分
勾配：A/B(95:5)1分間→7分でA/B(5:95)1分間
検出：UV @ 254nm
検出：Finnigan MSQ、Quadrupole
イオン源：APCI
走査範囲：110〜900
（方法D）
機器:LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、MSQ Quadrupole.
カラム：sunryse MS-C18、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+0.1% HCOOH
B=ACN+0.1%HCOOH
流速：1500uL/分
勾配：A/B(95:5)1.5分→11分でA/B(5:95)1.5分
検出：UV @ 254nm
検出：Finnigan MSQ、Quadrupole
イオン源：APCI
走査範囲：110〜900
（方法E）
機器:LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、LCQduoIon trap
カラム：sunryse MS-C18、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+0.1%HCOOH
B=ACN+0.1%HCOOH
流速：850uL/分
勾配：A/B(95:5)1分間→7分でA/B(5:95)1分間
検出：UV @ 254nm
検出：Finnigan LCQduo、Ion trap
イオン源：ESI
走査範囲：110〜900
（方法1E）
機器:LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、MSQ Quadrupole.
カラム：対称C8、5um、3×150mm
移動相：A=H2O+10%アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10mM
B=ACN90%+10%H2O+NH4COOH 10mM
流速：1.2mL/分
勾配：A(100)1.5分間→10分でB(100)1.5分間
検出：UV @ 254nm
検出：Finnigan LCQduo、Ion trap
イオン源：APCI
（方法オープンアクセス(Open Access) Grad_pos
機器:LC/MS Waters. Hplc Alliance 2695 DAD、ZQ Quadrupole.
カラム：synergi fusion MS-C18、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+0.1%HCOOH
B=ACN
流速：1000uL/分
勾配：A/B(90:10)→5分でA/B(10:90)1分間
検出：UV @ 254nm
検出：Waters ZQ、Quadrupole
イオン源：ESI
走査範囲：130〜900
（方法オープンアクセスGrad_long）
機器:LC/MS Waters. Hplc Alliance 2695 DAD、ZQ Quadrupole.
カラム：synergi fusion MS-C18、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+0.1%HCOOH
B=ACN
流速：1000uL/分
勾配：A/B(90:10)→8分でA/B(10:90)1.5分間
検出：UV @ 254nm
検出：Waters ZQ、Quadrupole
イオン源：ESI
走査範囲：130〜900
（方法勾配）
機器:LC/MS Waters. Hplc Alliance 2695 DAD、ZQ Quadrupole.
カラム：Xterra MS-C8、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+0.1%TFA
B=ACN
流速：1000uL/分
勾配：A/B(90:10)→8分でA/B(10:90)1.5分間
検出：UV @ 254nm
検出：Waters ZQ、Quadrupole
イオン源：ESI
走査範囲：130〜900
（方法勾配_2）
機器:LC/MS Waters. Hplc Alliance 2695 DAD、ZQ Quadrupole.
カラム：Xterra MS-C8、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+0.1%TFA
B=ACN
流速：1000uL/分
勾配：A/B(90:10)→14分でA/B(10:90)1.5分間
検出：UV @ 254nm
検出：Waters ZQ、Quadrupole
イオン源：ESI
走査範囲：130〜900
（方法F）
機器:LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、MSQ Quadrupole
カラム：sunryse MS-C8、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+TFA
B=ACN
流速：100uL/分−
勾配：A/B(90:10)→20分でA/B(10:90)1.5分間
検出：UV @ 254nm
検出：Finnigan MSQ、quadrupole
イオン源：APCI
走査範囲：110〜900
（方法G）
機器:LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、auMSQ Quadrupole
カラム：sunryse MS-C8、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+TFA
B=ACN
流速：1000uL/分−
勾配：A/B(90:10)→14分でA/B(10:90)
検出：UV @ 254nm
検出：Finnigan MSQ、quadrupole
イオン源：APCI
走査範囲：130〜900
（方法H）
機器:LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、LCQduoIon trap.
カラム：sunryse MS-C18、5um、4.6×100mm
移動相：A= H2O+0.1%TFA
B=ACN
流速：1000uL/分
勾配：A/B(90:10)→14分でA/B(10:90)
検出：UV @ 254nm
検出：Finnigan LCQduo、Ion trap
イオン源：ESI
走査範囲：130〜900
（方法H2）
機器:LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、LCQduo Ion trap.
カラム：sunryse MS-C18、5um、4.6×100mm
移動相：A= H2O+0.1% HCOOH
B=ACN+0.1%HCCOH
流速：1000uL/分
勾配：A/B(90:10)→14分でA/B(10:90)
検出：UV @ 254nm
検出：Finnigan LCQduo、Ion trap
イオン源：ESI
走査範囲：130〜900
（方法I）
機器:LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD、LCQduo Ion trap
カラム：sunryse MS-C18、5um、4.6×100mm
移動相：A=H2O+20mM HCOONH4
B=ACN+20mM HCOONH4
流速：1500uL/分
勾配：A/B(95:5)1分間→7分でA/B(5:95)1.5分間
検出：UV @ 254nm
検出：Finnigan LCQduo、Ion trap
イオン源：APCI
走査範囲：120〜900
（方法L）
機器:LC/MS Waters. Hplc Alliance 2695 DAD、ZQ Quadrupole.
カラム：Xterra MS-C8、3.5um、4.6×50mm
移動相：A=H2O+NH4COOH 5mM+10 ACN
B=ACN
流速：1300uL/分
勾配：A 100→3.25分でA/B(10:90)0.75分間
検出：UV @ 254nm
検出：Waters ZQ、Quadrupole
イオン源：ESI
走査範囲：120〜900
（方法M）
機器:LC/MS Waters. Hplc Alliance 2695/2690、DAD、ZMD.
カラム：Merck Chromolith Flash RP-18e、3.5um、4.6×25mm
移動相：A=H2O+0.1%トリフルオロ酢酸
B=ACN+0.1%トリフルオロ酢酸
流速：2500uL/分
勾配：A=95% 0.2分間→1.3分でA=2%、A=2% 0.2分間→0.2分でA=95%
〔分取HPLC-MS法〕
（分取方法A）
機器:Waters 2525バイナリグラジエントモジュール
Waters 515メイクアップポンプ
Waters 2767サンプルマネージャインジェクター及びコレクター
Waters CFO
Waters 質量分析計ZQ
Waters 996 DAD
ソフトウェア：MassLynx 4.0
カラム：Sun Fire C18 5μm、30×100mm、Waters
溶離液：A：0.1%TFA(H2O中)
B：ACN
8分で10%Bから90%Bへの勾配
分取流：40mL/分
溶離液構成：15% H20、85% MeOH、0.1% HCOOH
流れ構成：1mL/分
DAD検出器：200〜400nm
MS検出器：正のESIイオン化
（分取方法B）
機器:Waters 2525バイナリグラジエントモジュール
Waters 515メイクアップポンプ
Waters 2767サンプルマネージャインジェクター及びコレクター
Waters CFO
Waters 質量分析計ZQ
Waters 996 DAD
ソフトウェア：MassLynx 4.0
カラム：Gemini C18 5μm、30×100mm、Phenomenex
溶離液：A：0.05%TFA(H2O中)
B:ACN
8分で10%Bから90%Bへの勾配
分取流：40mL/分
溶離液構成：15% H20、85% MeOH、0.1% HCOOH
流れ構成：1mL/分
DAD検出器：200〜400nm
MS検出器：正のESIイオン化
（分取方法C）
機器:Waters 2525バイナリグラジエントモジュール
Waters 515メイクアップポンプ
Waters 2767サンプルマネージャインジェクター及びコレクター
Waters CFO
Waters 質量分析計ZQ
Waters 996 DAD
ソフトウェア：MassLynx 4.0
カラム：Gemini C18 5μm、30×100mm、Phenomenex
溶離液：A：0.05%TFA(H2O中)
B:ACN
12分で10%Bから90%Bへの勾配
分取流：40mL/分
溶離液構成：15% H20、85% MeOH、0.1% HCOOH
流れ構成：1mL/分
DAD検出器：200〜400nm
MS検出器：正のESIイオン化
（分取方法D）
機器:Waters 2525バイナリグラジエントモジュール
Waters 515メイクアップポンプ
Waters 2767サンプルマネージャインジェクター及びコレクター
Waters CFO
Waters 質量分析計ZQ
Waters 996 DAD
ソフトウェア：MassLynx 4.0
カラム：X Terra C8 MS 5μm、30×100mm、Waters
溶離液：A：0.15%TFA(H2O中)
B:ACN6
8分で25%Bから60%Bへの勾配
分取流：40mL/分
溶離液構成：15% H20、85% MeOH、0.1% HCOOH
流れ構成：1mL/分
DAD検出器：200〜400nm
MS検出器：正のESIイオン化
（分取方法E）
機器:Waters 2525バイナリグラジエントモジュール
Waters 515メイクアップポンプ
Waters 2767サンプルマネージャインジェクター及びコレクター
Waters Column Fluidics Organizer
Waters ZQ 単一四極子質量分析計
Waters 996 DAD
ソフトウェア：MassLynx vers. 4.0
カラム：X Terra C8 MS 5μm、30×100mm、Waters
スプリッター：1/1000の精度(LC Packingsで)
設定2525分取用ポンプ：
溶媒A：0.1%TFA(H2O中)
溶媒B：ACN
運転中止：10分
Figure 0005484072
設定515メイクアップポンプ：
溶媒：10% H20、90% MeOH、0.1% HCOOH
流れ：1mL/分
設定996DAD検出器
開始波長：200nm
終了波長：400nm
分解能：1.2nm
サンプリング速度：1スペクトル/秒
設定ZQ MS検出器
極性：ES正
質量範囲：150〜1000amu
キャピラリー：3.5kV
コーン：25.0V
ソース：130℃
脱溶媒和：300℃
コーンガス：100L/時間
脱溶媒和ガス：600L/時間
設定2767サンプルマネージャ：
ループ：1000μL
シリンジサイズ：1000μL
トリガー：質量
（分取方法F)
機器:Waters 2525バイナリグラジエントモジュール
Waters 515メイクアップポンプ
Waters 2767サンプルマネージャインジェクター及びコレクター
Waters Column Fluidics Organizer
Waters Quattro/マイクロ三重四極子質量分光計
Waters 2996 DAD
ソフトウェア：MassLynx vers. 4.0
カラム：Atlantis dC18、5μm、19×100mm、Waters
スプリッター：1/1000の精度(LC Packingsで)
設定2525分取用ポンプ：
溶媒A：0.05%TFA(H2O中)
溶媒B：ACN
運転中止：10分
Figure 0005484072
設定515メイクアップポンプ：
溶媒：10% H20、90% MeOH、0.1% HCOOH
流れ：1mL/分
設定996DAD検出器
開始波長：210nm
終了波長：400nm
分解能：1.2nm
サンプリング速度：1スペクトル/秒
設定ZQ MS検出器
極性：ES正
質量範囲：150〜1000amu
キャピラリー：3.5kV
コーン：25.0V
ソース：130℃
脱溶媒和：250℃
コーンガス：100L/時間
脱溶媒和ガス：650L/時間
設定2767サンプルマネージャ：
ループ：1000μL
シリンジサイズ：1000μL
トリガー：質量
（分取方法G)
機器:Waters 2525バイナリグラジエントモジュール
Waters 515メイクアップポンプ
Waters 2767サンプルマネージャインジェクター及びコレクター
Waters Column Fluidics Organizer
Waters Quattro/マイクロ三重四極子質量分光計
Waters 2996 DAD
ソフトウェア：MassLynx vers. 4.0
カラム：XTerra C8 MS、5μm、19×100mm、Waters
スプリッター：1/1000の精度(LC Packingsで)
設定2525分取用ポンプ：
溶媒A：0.05%TFA(H2O中)
溶媒B：ACN
運転中止：10分
Figure 0005484072
設定515メイクアップポンプ：
溶媒：10% H20、90% MeOH、0.1% HCOOH
流れ：1mL/分
設定996DAD検出器
開始波長：210nm
終了波長：400nm
分解能：1.2nm
サンプリング速度：1スペクトル/秒
設定ZQ MS検出器
極性：ES正
質量範囲：150〜1000amu
キャピラリー：3.5kV
コーン：25.0V
ソース：130℃
脱溶媒和：250℃
コーンガス：100L/時間
脱溶媒和ガス：650L/時間
設定2767サンプルマネージャ：
ループ：1000μL
シリンジサイズ：1000μL
トリガー：質量
（分取方法H)
機器:Waters 2525バイナリグラジエントモジュール
Waters 515メイクアップポンプ
Waters 2767サンプルマネージャインジェクター及びコレクター
Waters Column Fluidics Organizer
Waters Quattro/マイクロ三重四極子質量分光計
Waters 2996 DAD
ソフトウェア：MassLynx vers. 4.0
カラム：SunFire OBD C18、5μm、19×100mm、Waters
スプリッター：1/1000の精度(LC Packingsで)
設定2525分取用ポンプ：
溶媒A：0.1%TFA(H2O中)
溶媒B：ACN
運転中止：10分
Figure 0005484072
設定515メイクアップポンプ：
溶媒：10% H20、90% MeOH、0.1% HCOOH
流れ：1mL/分
設定996DAD検出器
開始波長：210nm
終了波長：400nm
分解能：1.2nm
サンプリング速度：1スペクトル/秒
設定ZQ MS検出器
極性：ES正
質量範囲：150〜1000amu
キャピラリー：3.5kV
コーン：25.0V
ソース：130℃
脱溶媒和：250℃
コーンガス：100L/時間
脱溶媒和ガス：650L/時間
設定2767サンプルマネージャ：
ループ：1000μL
シリンジサイズ：1000μL
トリガー：質量
〔式1の化合物の合成〕
スキーム6
Figure 0005484072
実施例1、表1
Figure 0005484072
2-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(20mg;0.083mmol)と3-(メチルスルホニル)-5-トリフルオロメチル-フェニルアミン(19.8mg;0.083mmol)を0.1mlの1,4-ジオキサン、0.1mlの水及び10μlのHCl(37%)に溶かした。反応混合物をマイクロ波反応器内で照射した(CEM；200W、ランプ5分；20分保持；200℃；150psi(1.03×106Pa))。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、スカベンジャー樹脂PS-CHOで処理して未反応の一級アニリンを除去した。1時間後、有機相をろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテルで処理し、得られた沈殿物をろ過し、真空中で乾燥させた。10mg(0.024mmol;収率28%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：勾配_2
保持時間：7.78分
[M+H]=444
実施例1の調製で述べ、かつスキーム6に記載の同手順で以下の実施例を調製した。
実施例141、表1
Figure 0005484072
2-クロロ-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(45mg;0.175mmol)及び3-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(メチルスルホニル)-アニリン(49mg;0.158mmol)から出発して6mg(0.012mmol;収率7%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：6.65分
[M+H]=482
スキーム7
Figure 0005484072
実施例3、表1
Figure 0005484072
3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-安息香酸(50mg;0.122mmol)の加温(50℃)懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(40mg;0.244mmol)を加えた。反応混合物を50℃で6時間維持してからメチルアミン(THF中2M溶液;0.305ml;0.611mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩維持した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分け、相分離器上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテル/アセトンで処理し、得られた沈殿物をろ過し、真空中で乾燥させた。25mg(0.059mmol;収率48%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：G
保持時間：5.28分
[M+H]=423
実施例3の調製で述べ、かつスキーム7に記載の同手順で以下の実施例を調製した。
実施例13、表1
Figure 0005484072
3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-メタンスルホニルアミノ-安息香酸(40mg;0.0.092mmol)と4-(アミノメチル)-ピリジン(0.05ml;0.46mmol)から出発して14mg(0.027mmol;収率29%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：勾配_2
保持時間：5.03分
[M+H]=525
実施例25、表1
Figure 0005484072
3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-安息香酸(80mg;0.092mmol)とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン(0.120ml;0.954mmol)から出発して44mg(0.087mmol;収率46%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：勾配
保持時間：3.11分
[M+H]=504
実施例37、表1
Figure 0005484072
3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-ベンズアミド(100mg;0.239mmol)(実施例28で述べたとおりに調製した)を1mlの乾燥DMFで希釈し、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン(0.55ml;0.597mmol)を加えた。反応を80℃に一晩加温した。次に、それを室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸塩溶液で洗浄した。有機相を分け、相分離器上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテル/メタノールで処理した。74.5mg(0.186mmol;収率78%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：E
保持時間：4.21分
[M+H]=401
スキーム8
Figure 0005484072
実施例41、表1
Figure 0005484072
2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(50mg;0.128mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(40mg;0.192mmol)とメチルエチルケトン(0.011ml;0.128mmol)を2mlのジクロロメタンに溶かした。反応混合物を室温で一晩撹拌してからジクロロメタンで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、相分離器でろ過し、濃縮した。
粗生成物をHPLC-MS分取方法Dで精製した。12.4(0.072mmol;収率58%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：E
保持時間：5.34分
[M+H]=447
実施例42、表1
Figure 0005484072
実施例41の調製で述べた同手順で2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(45mg;0.115mmol)と(4-オキソ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(122mg;0.576mmol)から出発して実施例42を調製した。6mg(0.012mmol;収率11%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：L
保持時間：2.1/分
[M+H]=488
スキーム9
Figure 0005484072
1-(2-クロロ-エチル)-3-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-メチルスルホニル-フェニル]-ウレアの調製
2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(300mg;0.768mmol)を窒素雰囲気下で3mlの乾燥1,4-ジオキサンで希釈してから2mlの乾燥1,4-ジオキサン中の2-クロロエチル-イソシアナート(0.09ml;0.999mmol)の溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌してから60℃に温め、その温度で3時間維持した。次に反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物をイソプロピルエーテルで処理した。得られた固体をろ過した。261mg(0.001mol;収率68.5)の所望化合物を得た。
実施例43、表
Figure 0005484072
1-(2-クロロ-エチル)-3-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-ウレア(250mg;0.504mmol)と炭酸セシウム(224mg;0.655mmol)を窒素雰囲気下で15mlの乾燥アセトニトリルで希釈した。反応混合物を60℃に温め、その温度で2時間撹拌した。固体の形成を観察した。その固体をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。75mg(0.163mmol;収率32%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：4.3分
[M+H]=460
スキーム10
Figure 0005484072
実施例44、表1
Figure 0005484072
2-(3-アミノ-5-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(40mg;0.102 mmol)を1mlの乾燥ジクロロメタンに溶かした。トリエチルアミン(0.027ml;0.205mmol)を加えて反応混合物を0℃に冷却した。0.5mlの乾燥ジクロロメタン中のフェニルアセチルクロリド(0.016ml;0.123mmol)を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に戻してから40℃に温めた。1mlの乾燥DMFを加えて可溶化を高め、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を相分離器でろ過し、濃縮した。粗生成物をHPLC-MS分取方法Eで精製した。7.1mg(0.014mmol;収率14%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：G
保持時間：6.23分
[M+H]=509
実施例45、表1
Figure 0005484072
(R)-2-フェニルプロピオン酸(0.026ml;0.192mmol)、TBTU(65.7mg;0.205mmol)、1mlのDMF中のDIPEA(65ul;0.384mmol)を室温で30分間撹拌した。2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(50mg;0.128)を加えて反応混合物を50℃に一晩温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈して水で洗浄した。有機相を相分離器でろ過し、50mgのPS-CHOスカベンジャー樹脂を加えた。有機相を一晩撹拌してから樹脂をろ過し、有機相を濃縮した。得られた粗生成物をHPLC-MS分取方法Bで精製した。32mg(0.063mmol;収率49%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：I
保持時間：5.97分
[M+H]=523
実施例45の調製で述べ、かつスキーム10に記載の同手順で下記実施例を調製した。
実施例51、表1
Figure 0005484072
3-メチル-5-イソキサゾール-酢酸(21.6mg;0.154mmol)及び2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(40mg;0.102)から出発して40.6mg(0.079mmol;収率77%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：4.7分
[M+H]=514
実施例57、表1
Figure 0005484072
m-トリル-酢酸(23.08mg;0.154mmol)及び2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(40mg;0.102)から出発して51.6mg(0.099mmol;収率96%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：6.93分
[M+H]=523
スキーム11
Figure 0005484072
実施例73、表1
Figure 0005484072
8-イソプロピル-2-(3-(メチルスルホニル)-5-メチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(30mg;0.074mmol)を1mlの乾燥1,4-ジオキサンに溶かした。トリエチルアミン(0.04ml;0.304mmol)を加えて反応混合物を0℃に冷却した。0.5mlの乾燥1,4-ジオキサン中のフェニルアセチルクロリド(0.014ml;0.111mmol)を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に戻してから40℃に2時間温めた。0.5mlの乾燥1,4-ジオキサン中のフェニルアセチルクロリド(0.014ml;0.111mmol)を再び一滴ずつ加えて反応混合物を40℃で一晩撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を相分離器でろ過し、濃縮した。粗生成物をHPLC-MS分取方法Aで精製した。13mg(0.025mmol;収率33.5%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：E
保持時間：5.54分
[M+H]=523
実施例77、表1
Figure 0005484072
8-イソプロピル-2-(3-(メチルスルホニル)-5-メチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(30mg;0.074mmol)と3-メチル-5-イソキサゾール酢酸(10.4mg;0.074mmol)を1mlの乾燥ジクロロメタンに溶かした。反応混合物を0℃に冷却し、1mlの乾燥ジクロロメタン中のN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(37.18;0.185mmol)を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に戻し、室温で48時間維持した。生じた沈殿物をろ過し、溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン/イソプロピルエーテルで処理し、固体をろ過し、真空中で乾燥させた。39mg(0.074mmol;収率99%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：精製方法B
保持時間：5.9分
[M+H]=528
スキーム12
Figure 0005484072
(R)-3-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
5mlのDMF中の(R)-3-カルボキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(132mg;0.576mmol)、TBTU(197mg;0.615mmol)のDIPEA(197ul;1.15mmol)を室温で30分間撹拌した。2-(3-アミノ-5-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(150mg;0.384mmol)を加えて反応混合物を50℃に一晩温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を(iPr)2Oとアセトンで処理した。得られた固体をろ過し、真空中で乾燥させた。195mg(0.324mmol;収率84%)の所望化合物を得た。
(S)-3-[[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
(R)-エナンチオマーのために使用し、かつスキーム12に記載の同手順で(S)-3-カルボキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(132mg;0.576mmol)と2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(150mg;0.384mmol)から出発して(S)-エナンチオマーを調製し、190mg(0.316mmol;収率82%)の生成物を得た。
(R)及び(S)-3-[[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製で述べ、かつスキーム12に記載の同手順で以下のカルボン酸tert-ブチルエステルを調製した。
(R)-3-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
(R)-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸tert-ブチルエステル(165mg;0.768mmol)と2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(150mg;0.384mmol)から出発して27mg(0.046mmol;収率12%)の所望化合物を得た。
(S)-3-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
(R)-エナンチオマーのために使用し、かつスキーム12に記載の同手順で(S)-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸tert-ブチルエステル(33mg;0.154mmol)と2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(40mg;0.102mmol)から出発して(S)-エナンチオマーを調製し、19mg(0.032mmol;収率32%)の所望化合物を得た。
(R)-2-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
(R)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸tert-ブチルエステル(74mg;0.346mmol)と2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(90mg;0.230)から出発して40mg(0.068mmol;収率29.5%)の所望化合物を得た。
(S)-2-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
(R)-エナンチオマーのために使用し、かつスキーム12に記載の同手順で(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸tert-ブチルエステル(44mg;0.204mmol)と2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(40mg;0.102)から出発して(S)-エナンチオマーを調製し、15.2mg(0.026mmol;収率25.2%)の所望化合物を得た。
(R)-3-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
(R)-ピペリジン-1-3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(70mg;0.307mmol)と2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(80mg;0.205mmol)から出発して46mg(0.076mmol;収率37%)の所望化合物を得た。
(S)-3-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
(R)-エナンチオマーのために使用し、かつスキーム12に記載の同手順で(S)-ピペリジン-1-3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(70mg;0.307mmol)と2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(80md;0.205mmol)から出発して(S)-エナンチオマーを調製し、100mg(0.166mmol;収率81%)の所望化合物を得た。
2-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(176mg;0.768mmol)と2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(200mg;0.512mmol)から出発して45mg(0.074mmol;収率15%)の所望化合物を得た。
2-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-モルフォリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
モルフォリン-2,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル(70mg;0.307mmol)と2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(80md;0.205mmol)から出発して70mg(0.116mmol;収率57%)の所望化合物を得た。
実施例78、表1
Figure 0005484072
(R)-3-[[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(180mg;0.299mmol)を4mlの4M HCl(1,4-ジオキサン中)で希釈して6時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。この対応塩酸塩をSCX-カートリッジ上に装填してMeOH/アンモニア溶液で回収した後に遊離アミンを得た。130mg(0.259mmol;収率87%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：C
保持時間：4.23分
[M+H]=502
実施例78の調製のために述べ、かつスキーム12に記載の同手順で以下の実施例を調製した。
実施例80、表1
Figure 0005484072
(S)-2-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10mg;0.017mmol)から出発して8mg(0.015mmol;収率90%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：5.18分
[M+H]=488
実施例91、表1
Figure 0005484072
N-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-2-(S)-ピロリジン-3-イル-アセトアミド(40mg;0.080mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(34mg;0.159mmol)とシクロペンタノン(0.035ml;0.399mmol)を5mlのジクロロメタン中で混合した。反応混合物を一晩40℃で撹拌した。
反応混合物をジクロロメタン/メタノールで希釈した。反応混合物をSCX-カートリッジ上に装填し、MeOH/アンモニア溶液で回収して得た固体をメタノール/イソプロピルエーテルで処理した。沈殿物をろ過し、真空中で乾燥させた。32mg(0.056mmol;収率70%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：6.48分
[M+H]=570
実施例91の調製のために述べ、かつスキーム12に記載の同手順で以下の実施例を調製した。
実施例93、表1
Figure 0005484072
N-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-2-(S)-ピロリジン-3-イル-アセトアミド(45mg;0.090mmol)から出発して32.8mg(0.057mmol;収率64%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：6.69分
[M+H]=570
実施例89、表1
Figure 0005484072
(S)-ピロリジン-2-カルボン酸[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-アミド(33mg;0.063mmol)から出発して16.8mg(0.030mmol;収率48%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：5.1分
[M+H]=556
スキーム13
Figure 0005484072
[(R)-[3-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-フェニル-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
(R)-Tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(36mg;0.154mmol)、TBTU(53mg;0.164mmol)及び1mlのDMF中のDIPEA(52ul;0.307mmol)を室温で30分間撹拌した。2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(40mg;0.102)を加えて反応混合物を50℃に一晩温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を相分離器でろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を(iPr)2Oとアセトンで処理した。得られた固体をろ過し、真空中で乾燥させた。18mg(0.029mmol;収率28%)の所望化合物を得た。
[(R)-シクロヘキシル-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル-酢酸(31.6mg;0.123mmol)と2-(3-アミノ-5-(メチルスルホニル)-フェニルアミノ)-8-イソプロピル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(40mg;0.102)から出発して11.3mg(0.018mmol;収率17.5%)の所望化合物を得た。
実施例94、表1
Figure 0005484072
[(R)-[3-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニルカルバモイル]-フェニル-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(18mg;0.029mmol)を1mlの4M HCl(1,4-ジオキサン中)で希釈して6時間撹拌した。有機相を濃縮し、固体を真空中で乾燥させた。14.2mg(0.027mmol;収率94%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：5.59分
[M+H]=524
実施例96、表1
Figure 0005484072
[(R)-シクロヘキシル-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-メチルスルホニル-フェニルカルバモイル]-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(11mg;0.018mmol)を1mlの4M HCl(1,4-ジオキサン中)で希釈して6時間撹拌した。有機相を濃縮し、固体を真空中で乾燥させた。9mg(0.017mmol;収率95%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：C
保持時間：4.93分
[M+H]=530
スキーム14
Figure 0005484072
実施例97、表1
Figure 0005484072
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(50mg;0.104mmol)を1mlの乾燥DMFに溶かした。メチルアミンの溶液(THF中2M;0.104ml;0.209mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌してからジクロロメタンで希釈して水で洗浄した。有機相を相分離器でろ過し、濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテル/エタノールで処理した。生じた沈殿物をろ過し、真空中で乾燥させた。12mg(0.017mmol;収率95%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：G
保持時間：3.57分
[M+H]=448
実施例97の調製のために述べ、かつスキーム14に記載の同手順で以下の実施例を調製した。
実施例109、表1
Figure 0005484072
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(40mg;0.084mmol)と(S)-テトラヒドロフルフリルアミン(16.9mg;0.167mmol)から出発して22.2mg(0.043mmol;収率51%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：B
保持時間：5.77分
[M+H]=518
実施例116、表1
Figure 0005484072
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(40mg;0.084mmol)、(S)-シクロペンチル-ピロリジン-3-イルアミン二塩酸塩(38mg;0.167mmol)及びトリエチルアミン(0.023;0.176mmol)から出発して11.2mg(0.020mmol;収率23.5%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：E
保持時間：4.87分
[M+H]=571
実施例123、表1
Figure 0005484072
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(40mg;0.084mmol)と(S)-1-ベンジル-3-アミノピロリジン(0.029ml;0.167mmol)から出発して35.9mg(0.061mmol;収率72.5%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：B
保持時間：4.66分
[M+H]=593
スキーム15
Figure 0005484072
実施例128、表1
Figure 0005484072
(S)-1-シクロペンチル-ピロリジン-3-イルアミン(53mg;0.237mmol)を1mlの乾燥DMFに溶かした。1,1'-カルボニルジイミダゾール(70mg;0.436mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.044ml;0.257mmol)を加えた。反応混合物を70℃に温めてから8-イソプロピル-2-(3-(メチルスルホニル)-5-メチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(80mg;0.198mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をHPLC_MS分取方法Cで精製した。16mg(0.027mmol;収率14%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：4.21分
[M+H]=585
実施例129、表1
Figure 0005484072
実施例128で用いた同手順に従い、(S)-1-ベンジル-3-アミノ-ピロリジン(41mg;0.237mmol)と8-イソプロピル-2-(3-(メチルスルホニル)-5-メチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(80mg;0.198mmol)から出発して2mg(0.003mmol;収率2%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：4.33分
[M+H]=607
スキーム16
Figure 0005484072
(4-[3-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-ウレイド]-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(150mg;0.313mmol)を1mlの乾燥DMFに溶かし、tert-ブチル-cis-4-アミノシクロヘキシルカルバマート(201mg;0.940mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌してから水で希釈した。生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。196mg(0.311mmol;収率99%)の所望化合物を得た。
実施例114、表1
Figure 0005484072
4-[3-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-ウレイド]-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(25mg;0.040mmol)を1mlの1,4-ジオキサン(4M HCl)で希釈して6時間撹拌した。有機相を濃縮した。この対応塩酸塩をSCX-カートリッジ上に装填し、MeOH/アンモニア溶液で回収した後に遊離アミンを得た。得られた粗生成物をイソプロピルエーテルで処理し、ろ過し、真空中で乾燥させた。19mg(0.036mmol;収率90%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：4.14分
[M+H]=531
実施例115、表1
Figure 0005484072
1-(4-アミノ-シクロヘキシル)-3-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-ウレア(40mg;0.075mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(31mg;0.150mmol)とホルムアルデヒド(0.030ml;0.375mmol)を5mlの乾燥ジクロロメタンに溶かして反応混合物を40℃で一晩撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(31mg;0.150mmol)とホルムアルデヒド(0.030ml;0.375mmol)を再添加して転化率を高め、反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタン/メタノールで希釈してSCX-カートリッジ上に装填した。この対応塩酸塩をSCX-カートリッジ上に装填し、MeOH/アンモニア溶液で回収した後に遊離アミンを得た。得られた粗生成物をイソプロピルエーテル/アセトンで処理し、沈殿物をろ過し、真空中で乾燥させた。31.4mg(0.056mmol;収率75%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：5.5分
[M+H]=559
スキーム17
Figure 0005484072
(R)-2-[3-[3-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-ウレイドメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(500mg;1.045mmol)を2mlの乾燥DMFに溶かした。(R)-2-(アミノメチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(418mg;2.089mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌してから水/メタノールで希釈した。生じた沈殿物を真空中で乾燥させた。570mg(0.924mmol;収率88.5%)の所望化合物を得た。
(S)-2-[3-[3-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-ウレイドメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
(R)-エナンチオマーのために使用し、かつスキーム17に記載の同手順に従い、[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(500mg;1.045mmol)と(S)-2-(アミノメチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(418mg;2.089mmol)から出発して(S)-エナンチオマーを調製した。500mg(0.783mmol;収率75%)の所望化合物を得た。
実施例117、表1
Figure 0005484072
(R)-2-[3-[3-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-ウレイドメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(570mg;0.939mmol)を10mlのメタノールに溶かして1mlのHCl(37%)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌してから真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を相分離器でろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテル/メタノールで処理し、ろ過し、真空中で乾燥させた。200mg(0.387mmol;収率37%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：E
保持時間：3.1分
[M+H]=517
実施例122、表1
Figure 0005484072
1-[3-[3-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-3-(R)-1-ピロリジン-2-イルメチル-ウレア(50;0.097mol)を1mlのジクロロメタンに溶かし、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(41mg;0.194mmol)を加えた。シクロペンタノン(0.042ml;0.484mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩維持してからジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を相分離器でろ過し、濃縮した。粗生成物をHPLC-MS分取方法Bで精製した。15.5mg(0.027mmol;収率27%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：I
保持時間：4.84分
[M+H]=585
スキーム18
Figure 0005484072
(R)-3-[3-[3-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-ウレイドメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(500mg;1.045mmol)を2mlの乾燥DMFに溶かした。(R)-3-(アミノメチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(418mg;2.089mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌してから水/メタノールで希釈した。生じた沈殿物を真空中で乾燥させた。600mg(0.973mmol;収率93%)の所望化合物を得た。
(S)-3-[3-[3-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-ウレイドメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
(R)-エナンチオマーのために使用し、かつスキーム18に記載の同手順に従い、[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(500mg;1.045mmol)と(S)-3-(アミノメチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(418mg;2.089mmol)から出発して(S)-エナンチオマーを調製した。600mg(0.973mmol;収率93%)の所望化合物を得た。
(R)-及び(S)-3-[3-[3-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-ウレイドメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製について述べた同手順に従い、スキーム18に記載のカルボン酸tert-ブチルエステルを調製した。
実施例118、表1
Figure 0005484072
(R)-3-[3-[3-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-ウレイドメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(900mg;1.459mmol)を10mlのメタノールで希釈して1mlのHCl(37%)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌してから真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を相分離器でろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテル/メタノールで処理し、ろ過し、真空中で乾燥させた。300mg(0.581mmol;収率40%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：E
保持時間：3.05分
[M+H]=517
スキーム19
Figure 0005484072
実施例135、表1
Figure 0005484072
(R)-1-シクロペンチル-ピロリジン-3-オール塩酸塩(39mg;0.251mmol)を3mlのNMPに溶かし、NaH(10mg;0.263mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌してから[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イル-アミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(60mg;0.125mmol)を加えた。反応混合物を70℃で5分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して水で洗浄した。有機相を相分離器でろ過し、PS-CHOスカベンジャー樹脂で処理し、再びろ過し、濃縮した。得られた粗生成物をイソプロパノールで処理し、生じた沈殿物をろ過し、真空中で濃縮した。22.5mg(0.039mmol;収率31%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：C
保持時間：5分
[M+H]=572
実施例136、表1
Figure 0005484072
実施例135について述べた同手順に従い、(S)-1-シクロペンチル-ピロリジン-3-オール塩酸塩(39mg;0.251mmol)と[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-5-(メチルスルホニル)-フェニル]-チオカルバミン酸エチルエステル(60mg;0.125mmol)から出発して24mg(0.042 mmol;収率33.5%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：3.41分
[M+H]=572
スキーム20
Figure 0005484072
実施例8、表1
Figure 0005484072
3-アミノ-5-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド(40mg;0.104mmol)を0.5mlの乾燥ピリジンに懸濁させた。反応混合物を0℃に冷却し、4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(29.8mg;0.153mmol)を加えた。反応混合物を室温に戻してこの温度で一晩維持した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。相分離器で有機相を分けて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をHPLC-MS分取方法Bで精製した。7.6mg(0.014mmol;収率52%)の所望化合物を得た。
LC-MS方法：A
保持時間：4.93分
[M+H]=550
スキーム21
Figure 0005484072
実施例144、表1
Figure 0005484072
メタンスルホン酸2-[3-(8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-プテリジン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホニル]-エチルエステル(130mg;0.269mmol)を2.5mLのジメチルホルムアミドに溶かし、メチルアミン塩酸塩(54mg;0.807mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、水とジクロロメタンに溶かした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてから濃縮し、エーテルから結晶させて69mg(0.165mmol;収率61%)の所望生成物を黄色固体として得た。
LC-MS方法：M
保持時間：0.79分
[M+H]=419
上述した合成方法の１つで調製しうるいくつかの化合物を例として以下に列挙する。全ての融点(mp)を℃で与える。PI3Kγに対する化合物の阻害活性を決定するため、ATPの末端γ-ホスファートのホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスファート(PIP2)への転移に基づくin-vitroキナーゼアッセイを計画する。使用する酵素活性はGβ1γ2-His刺激PI3Kγである。Sf9-細胞(スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)9)由来のGβ1γ2-His及びp101-GST/p110γの発現及び精製については既に記載されている(Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317)。
96-ウェルプレート内でキナーゼアッセイを行う。各ウェルは、アッセイ緩衝液(40mM Hepes、pH 7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、1mM β-グリセロホスファート、1mM DTT、7mM MgCl2及び0.1% BSA；6% DMSO)に溶かした10μlの被験化合物を含む。各場合、2ngのPI3Kγと24ngのGβ1γ2-Hisを含有する30μlの脂質小胞を加える。脂質小胞は、脂質緩衝液(DMSOのないアッセイ緩衝液)中でPIP2(0.7μg/ウェル)、ホスファチジルエタノールアミン(7.5μg/ウェル)、ホスファチジルセリン(7μg/ウェル)、スフィンゴミエリン(0.7μg/ウェル)及びホスファチジルコリン(3.2μg/ウェル)の混合物を超音波処理で懸濁させることによって生成される。脂質小胞の添加後、20μlの反応緩衝液(40mM Hepes、pH 7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、1mM β-グリセロホスファート、1mM DTT、7mM MgCl2及び0.1% BSA；1μM ATP及び0.2μCi[γ-33P]-ATP)の添加によって反応を開始させる。反応混合物をこのように2時間インキュベートしてから60μlの停止緩衝液(40mM Hepes、pH 7.5ｍ、100mM NaCl、1mM EGTA、16mM EDTA、1mM β-グリセロホスファート、1mM DTT)の添加によって停止させる。次に、110μlのアッセイ溶液をマルチスクリーンフィルタープレート(Millipore、MAIPNOB)に移す。プレートを真空にしてろ過し、引き続き200μl/ウェルのPBSで2回洗浄する。プレートを50℃で乾燥させ、冷まし、50μl/ウェルのMicroscint 20を補充し、TopCount(Perkin Elmer)を用いて計数する。
示した全ての化合物は、この試験で800nM未満のIC50値を有する。
表1
Figure 0005484072
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 * 結合点
〔適応症〕
式１の化合物は、治療分野で種々の可能な適用性によって特徴づけられることが分かった。特に本発明の式１の化合物がPI3キナーゼモジュレーターとしてのその医薬活性に基づいて好ましく使用される当該適用性に言及すべきである。
一般的に言えば、これらはその病態がPI3キナーゼに関与する疾患、特に炎症性及びアレルギー性疾患である。特に、炎症性及びアレルギー性呼吸器愁訴、胃腸管の炎症性疾患、運動器官の炎症性疾患、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、炎症性眼病、鼻粘膜の疾患、自己免疫反応に関与する炎症性若しくはアレルギー性疾患又は腎臓の炎症に言及すべきでる。治療は対症的、適応的、治癒的又は予防的であってよい。
特別な言及に値する呼吸器愁訴は、慢性及び／又は閉塞性呼吸器愁訴であろう。本発明の式１の化合物は、その薬理学的特性に基づいて以下の状態を低減させる。
・組織損傷
・気道の炎症
・気管支の反応性亢進
・炎症の結果としての肺の再構築のプロセス
・疾患の悪化（進行）。
本発明の化合物は、慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは寄生虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（COPD）、喘息（内因性又はアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又は膵臓線維症、α-1-アンチトリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、例えば肺線維症、アスベスト症及び珪肺及び肺胞炎；反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、例えば毒性肺水腫及びARDS/IRDS、種々起源の肺臓炎、例えば放射線誘発型又は吸引に起因するか又は感染性肺臓炎、膠原病、例えばエリテマトーデス(lupus eryth)、全身性強皮症(sclerodermy)、サルコイドーシス又はベック病の治療用薬物を調製するために特に好ましい。
式１の化合物は、皮膚の疾患、例えば乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症(円形毛髪損失)、多形浸出性紅斑(スティーブンス・ジョンソン症候群)、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、蕁麻疹、エリテマトーデス、濾胞性及び表面膿皮症、内因性及び外因性ざ瘡、紅斑性ざ瘡及び他の炎症性又はアレルギー性又は増殖性皮膚疾患の治療にも適する。
さらに、式１の化合物は、自己免疫反応に関与する炎症性又はアレルギー性愁訴、例えば炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎；関節炎タイプの疾患、例えばリウマチ性又は乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎及び他の関節炎状態又は多発性硬化症の場合の治療的使用に好適である。
以下の一般的な炎症性又はアレルギー性疾患にも言及することができ、式１の化合物を含む薬物で治療することができる。
・眼の炎症、例えばいろいろな種類の結膜炎、例えば真菌又は細菌による感染に起因する結膜炎、アレルギー性結膜炎、刺激性結膜炎、薬物誘発結膜炎、角膜炎、ぶどう膜炎、
・鼻粘膜の疾患、例えばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎又は鼻ポリープ
・炎症性又はアレルギー性状態、例えば全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、腎臓炎症、例えば糸球体腎炎、間質性腎炎又は特発性ネフローゼ症候群。
式１の化合物の薬理学的活性に基づいて、式１の化合物を含む薬物で治療できる他の疾患として、毒性又は敗血性ショック症候群、アテローム性動脈硬化症、中耳感染(中耳炎)、心臓肥大、心不全、脳卒中、虚血性再灌流傷害又は神経変性疾患、例えばパーキンソン病又はアルツハイマー病が挙げられる。
〔併用〕
一般式１の化合物をそれ単独で使用してよく又は本発明の式１の他の活性物質と併用してもよい。一般式１の化合物を任意に他の医薬的に活性な物質と併用してもよい。これらには、特に、β様物質、抗コリン作用薬、コルチコステロインド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミン-アゴニスト、抗アレルギー薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビターが含まれるが、２又は３種の活性物質の併用も含まれる。すなわち、
・β様物質とコルチコステロインド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・抗コリン作用薬とβ様物質、コルチコステロインド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・コルチコステロインドとPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト
・PDE4-インヒビターとEGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・EGFR-インヒビターとLTD4-アンタゴニスト。
言及しうる好ましいβ様物質の例として、アルブテロール、アルホルモテロール(Arformoterole)、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール(Broxaterole)、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール(Ibuterole)、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール(Levosalbutamole)、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール(Salmefamole)、サルメテロール、ソテレノール(Soterenole)、スルホンテロール(Sulphonterole)、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール(Tolubuterole)、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及び
・3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド
・5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
・4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
・1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
・1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
・5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン
・1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
・8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール
・2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-ベンズアルデヒド
・N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド
・8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン
・8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン
・5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
・[3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-ウレア
・4-(2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
・3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド
・3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド
・4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
・N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
・(R,S)-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・4-(1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-ヒドロキシ-2-{[4,4,5,5-テトラフルオロ-6-(3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
・(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
・(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R, S)-N-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
・3-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
・(R,S)-4-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・5-((1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
・4-((1R)-2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)-4,4-ジフルオロヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
（任意にラセミ形でよく、エナンチオマー、ジアステレオマー又は医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでもよい）が挙げられる。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート、及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
言及しうる好ましい抗コリン作用薬の例として、チオトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、フルトロピム塩、好ましくはブロミド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロミド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロリド塩、トルテロジンが挙げられる。上記塩から医薬的に活性な部分はカチオンであり、可能なアニオンは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、ニトラート、マレアート、アセタート、シトラート、フマラート、タルトラート、オキサラート、スクシナート、ベンゾアート又は-トルエンスルホナートである。さらに、
・2,2-ジフェニルプロピオン酸トロペノール(tropenol)エステル-メトブロミド
・2,2-ジフェニルプロピオン酸スコピン(scopin)エステル-メトブロミド
・2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸スコピンエステル-メトブロミド
・2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・3,3'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-フルオロ-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステル-メトブロミド
・9-フルオロ-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・ベンジル酸シクロプロピルトロピン(tropin)エステル-メトブロミド
・2,2-ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-エチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル メトブロミド
・9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステル-メトブロミド。
言及しうる好ましいコルチコステロイドの例として、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルテ(Butixocorte)、シクレソニド、デフラザコルテ(Deflazacorte)、デキサメタゾン、エチプレドノール(Etiprednole)、フルソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール(Loteprednole)、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド(Rofleponide)、トリアムシノロン、RPR-106541、NS-126及び
・6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ(androsta)-1,4-ジエン-17-カルボチオン(carbothion)酸(S)-フルオロメチルエステル
・6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、
・6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステル
（任意にラセミ形でよく、エナンチオマー、ジアステレオマー又は医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでもよい）が挙げられる。好ましい塩及び誘導体の例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム又はカリウム塩、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、ジクロロアセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートである。
言及しうる好ましいPDE4-インヒビターの例として、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(Ariflo)(シロミラスト)、トフィミラスト(Tofimilaste)、プマフェントリン(Pumafentrine)、リリミラスト(Lirimilaste)、アロフィリン(Arofylline)、アチゾラメ(Atizorame)、オグレミラスツム(Oglemilastum)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325,366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及び
・N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
・(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
・(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
・3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-炭素酸]
・2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
・(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート
・(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
（任意にラセミ形でよく、エナンチオマー、ジアステレオマー又は医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでもよい）が挙げられる。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート、及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
言及しうる好ましいLTD4-アンタゴニストの例として、モンテルカスト(Montelukaste)、プランルカスト(Pranlukaste)、ザフィルルカスト(Zafirlukaste)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及び
・1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
・1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
・[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
（任意にラセミ形でよく、エナンチオマー、ジアステレオマー又は医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでもよい）が挙げられる。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート、及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。任意に好ましい塩及び誘導体のさらなる例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム又はカリウム塩、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートである。
言及しうる好ましいEGFR-インヒビターの例として、セツキシマブ(Cetuximabe)、トラスツズマブ(Trastuzumabe)、ABX-EGF、Mab ICR-62及び
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
・3-シアノ-4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン
・4-{[3-クロル-4-(3-フルオル-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオルフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ- キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオル-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
（任意にラセミ形でよく、エナンチオマー、ジアステレオマー又は医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでもよい）が挙げられる。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
言及しうる好ましいドーパミンアンタゴニストの例として、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール(Roxindole)、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン(Viozane)（任意にラセミ形でよく、エナンチオマー、ジアステレオマー又は医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでもよい）が挙げられる。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
言及しうる好ましい抗アレルギー薬の例として、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン(Ketotifene)、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、デクスクロルフェニラミン(Cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(Desloratidine)及びメクロジン（任意にラセミ形でよく、エナンチオマー、ジアステレオマー又は医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでもよい）が挙げられる。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
言及しうるPAFアンタゴニストの好ましい例として、
・4-(2-クロルフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルフォリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
・6-(2-クロルフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルフォリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン（任意にラセミ形でよく、エナンチオマー、ジアステレオマー又は医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでもよい）が挙げられる。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
〔製剤〕
本発明の化合物を経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路で投与することができる。本発明の化合物は、通常の製剤、例えば基本的に不活性な医薬担体及び有効量の活性物質から成る組成物、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ剤、座剤、経皮システム等の活性成分として存在する。本発明の化合物の有効用量は、経口投与では0.1〜5000、好ましくは１〜500、さらに好ましくは５〜300mg/用量であり、静脈内、皮下又は筋肉内投与では0.001〜50、好ましくは0.1〜10mg/用量である。吸入のためには、本発明によれば、0.01〜1.0、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶液が好適である。吸入による投与のためには、散剤、エタノール性又は水性溶液の使用が好ましい。本発明の化合物を好ましくは生理食塩水又は栄養食塩水中の注入用溶液として使用することもできる。
本発明の化合物を単独で使用してよく、又は本発明の他の活性物質と共に使用してよく、任意に他の医薬的に活性な物質と併用することもできる。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、溶液、シロップ剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。例えば活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム又はラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び／又は遅延放出用薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルと混合することによって対応錠剤を得ることができる。錠剤が数層含んでいてもよい。
従って、錠剤と同様に作製したコアを、錠剤コーティングのために常用される物質、例えばコリドン若しくはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって、コーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するため又は不適合性を阻止するため、コアがいくつかの層から成っていてもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成って、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて遅延放出を達成することもできる。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ剤は、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の調味料を含んでもよい。シロップ剤は、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアートを含んでもよい。
注入用溶液は、通常の手段、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等の保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加して、注入バイアル又はアンプル中に移すことによって調製される。
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
適切な座剤は、例えばこの目的のための担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって調製される。
治療的に有効な１日の用量は、成人について１〜2000mg、好ましくは10〜500mgである。
以下の例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明を例証する。
（医薬製剤の例）
Ａ） 錠剤 １錠当たり
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及び一部のトウモロコシデンプンを一緒に混合する。混合物を篩いにかけてから水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、湿っている間に顆粒化して乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を形成する。
Ｂ） 錠剤 １錠当たり
活性物質 80mg
トウモロコシデンプン 190mg
ラクトース 55mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、一部のトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩いにかけ、残りのトウモロコシデンプンと水でこねて顆粒を形成し、乾燥させて篩いにかける。ナトリウム-カルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
Ｃ） コーティング錠 １コーティング錠当たり
活性物質 5mg
トウモロコシデンプン 41.5mg
ラクトース 30mg
ポリビニルピロリドン 3mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
80mg
活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース及びポリビニルピロリドンを徹底的に混合し、水で湿らせる。湿潤塊を１mmメッシュサイズの篩いに押し通し、約45℃で乾燥させてから該顆粒を同じ篩いに通す。ステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れた後、錠剤製造機で直径６mmの凸状錠剤コアを打錠成型する。このようにして作った錠剤コアを、基本的に糖とタルクから成る被覆剤を用いて既知の方法でコーティングする。完成コーティング錠をワックスで磨く。
Ｄ） カプセル剤 １カプセル当たり
活性物質 50mg
トウモロコシデンプン 268.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
320mg
活性物質とトウモロコシデンプンを混合し、水で湿らせる。湿潤塊を篩いにかけて乾燥させる。乾燥顆粒を篩いにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物を１号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
Ｅ） アンプル溶液
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要に応じて5.5〜6.5のpHで溶かし、塩化ナトリウムを加えて溶液を等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌し、溶融によってシールする。アンプルは５mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
Ｆ） 座剤
活性物質 50mg
固形脂肪 1650mg
1700mg
固い脂肪を融かす。粉砕した活性物質を40℃で均質に分散させる。これを38℃に冷まし、わずかに冷却した座剤型中に注ぐ。
Ｇ） 経口懸濁液
活性物質 50mg
ヒドロキシエチルセルロース 50mg
ソルビン酸 5mg
ソルビトール(70％) 600mg
グリセロール 200mg
調味料 15mg
水を加えて 5mlへ
蒸留水を70℃に加熱する。その中に撹拌しながらヒドロキシエチルセルロースを溶かす。ソルビトール溶液及びグリセロールの添加後、混合物を周囲温度に冷ます。周囲温度で、ソルビン酸、調味料及び活性物質を加える。懸濁液から空気を除去するため、懸濁液を撹拌して排気する。

Claims (8)

  1. 下記式１の化合物
    Figure 0005484072
     （式中、
    R1は、C1-C3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
    R2は、水素、ハロゲン又は
    C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、-Q-CO-NR4-C6-14-アリール-Z1-R5、-Q-CO-NR4-C5-10-ヘテロアリール-Z1-R5、-Q-CO-NR4-Z1-R5、-Q-NR4-CO-Z1-R5、-Q-NR4-CO-X-R6、-Q-NR4-SO2-X-R7、-Q-NR4-SO2-Z1-R7、-Q-NR4-Z1-R8、-Z1-SO2-R16、-SO2-Z1-R16、CN、CF3、NO2、-COOH、-O-C1-3-アルキル、-Z1-OH、OH及びCONR4R8の中から選択される基、
    又は
    下記式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及び(VII)の中から選択される基を表し、
    Figure 0005484072
     （式中、
    Xは、結合又はOを表し、
    Z1は、結合、又はNH2若しくはC1-6-アルキルで置換されていてもよいC1-4-アルキレンを表し、
    Qは、結合又はC1-6-アルキルを表し、
    R4は、H又はC1-3-アルキルを表し、
    R5は、NR4R8、
    又は
    C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基、
    又は
    下記式(X)の置換されていてもよい基を表し、
    Figure 0005484072
     R6は、C1-5-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリール及びベンジルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
    R7は、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
    R8は、H、-COCH3、
    又はC3-6-シクロアルキル、ベンジル、C3-8-ヘテロシクロアルキル、C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、及びC1-4-アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
    R14、R17は、同一又は異なっていてよく、
    H又はC1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、-CO-C1-4-アルキル、-CO-NR4R8、-NR4R8、=O、CH2OH、CH2NH2、CHF及びCOOHの中から選択される基を表し、
    或いは
    R14、R17は、O、N及びSの中から選択される2個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜6員ヘテロ環式環を形成し、
    R15、R18は、同一又は異なっていてよく、
    H又はC1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、-CO-C1-4-アルキル、-CO-NR4R8、-NR4R8、=O、CH2OH、CH2NH2、CHF及びCOOHの中から選択される基を表し、
    或いは
    R15、R18は、O、N及びSの中から選択される2個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜6員ヘテロ環式環を形成し、
    R16は、H、OH、NR4R8、
    又は
    C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基を表し、
    R19は、-Q-CO-NR4-C6-14-アリール-Z1-R5、-Q-CO-NR4-C5-10-ヘテロアリール-Z1-R5、-Q-CO-NR4-Z1-R5、-Q-NR4-CO-Z1-R5、-Q-NR4-CO-X-R6、-Q-NR4-SO2-X-R7、-Q-NR4-SO2-Z1-R7、-Q-NR4-Z1-R8、-Q-Z1-SO2-R16、-Q-SO2-Z1-R16、-Q-CN、-Q-CF3、-Q-NO2、-Q-COOH、-Q-O-C1-3-アルキル、-Q-Z1-OH、-Q-OH及び-Q-CONR4R8の中から選択される基を表し、
    Bは、C3-8-ヘテロシクロアルキル又はC3-6-シクロアルキルを表し、
    Dは、C5-10-ヘテロアリール又はC6-14-アリールを表す）、
    或いは
    R2は、下記式(VIII)又は(IX)
    Figure 0005484072
     （式中、
    Aは、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される基を表し、
    Wは、N又はCを表し、
    Z2は、結合又はC1-C4-アルキレンを表し、
    R9、R10は、H、ハロゲン、又は
    C1-3-アルキル、NR4R8、=O、-C1-2-アルキレン-フェニル、-NR4-C1-2-アルキレン-フェニル、-COO-C1-5-アルキル、-CO-フェニル、-CO-C1-5-アルキル、-CO-Z2-C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、C3-6-シクロアルキル及び置換されていてもよいC5-8-ヘテロシクロアルキルの中から選択される基を表し、
    R11は、H又はC1-3-アルキルを表し、
    R12は、H、C1-4-アルキル、-Z2-NR4R8又は-Z2-O-C1-3-アルキルを表し、
    或いは
    R11とR12が置換されていてもよいN含有5〜6員ヘテロ環式環を形成し、
    R13は、H又はC1-3-アルキルを表し、
    或いは
    R13とR12がN含有5〜6員ヘテロ環式環を形成している）
    の基を表し、
    R3は、H、ハロゲン又は
    SO2R4、SO2NHR4、-CH2SO2R4、-CH2SO2NR5R6、CONH2、CONHMe、NHSO2Me、COOH、CH2OH、CN、NO2、NH2、CF3、OH及びOMeの中から選択される基を表すが、R2又はR3の少なくとも１つが-NR4-SO2-X-R7、-NR4-SO2-Z1-R7、-Z1-SO2-R16及び-SO2-Z1-R16の中から選択される基を表す）、
    及びその医薬的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物。
  2. R9又はR10の少なくとも１つが水素を表す、請求項１に記載の式１の化合物。
  3. R1がC1-C3-アルキルを表す、請求項１又は２に記載の式１の化合物。
  4. R2が、-CO-NR4-C6-14-アリール-Z1-R5、-CO-NR4-Z1-R5、-NR4-CO-Z1-R5、-NR4-CO-X-R6、-NR4-SO2-Z1-R7、-Z1-SO2-R16、NO2及びCONR4R8の中から選択される基、
    又は
    下記式(III)若しくは(IV)の基を表し、
    Figure 0005484072
     （式中、
    Xは、結合又はOを表し、
    Z1は、結合又はC1-3-アルキレンを表し、
    R4は、Hを表し、
    R5は、NR4R8、
    又は
    C3-6-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される置換されていてもよい基、
    又は
    下記式(X)の置換されていてもよい基を表し、
    Figure 0005484072
     R6は、C1-5-アルキルを表し、
    R7は、C1-3-アルキル及びフェニルの中から選択される置換されていてもよい基を表し、R8は、Hを表し、
    R14、R17は、同一又は異なっていてよく、
    H、C3-6-シクロアルキル又は=Oを表し、
    R15、R18は、同一又は異なっていてよく、
    H又はCOOHを表し、
    或いは
    R16は、H又はC1-3-アルキルを表し、
    Bは、C3-8-ヘテロシクロアルキルを表し、
    Dは、C6-14-アリールを表す）、
    或いは
    R2が、下記式(VIII)又は(IX)
    Figure 0005484072
     （式中、
    Aは、C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C3-8-ヘテロシクロアルキル及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される基を表し、
    Wは、N又はCを表し、
    Z2は、結合又はC1-C4-アルキレンを表し、
    R9、R10は、H、ハロゲン、又は
    C1-3-アルキル、NR4R8、=O、-C1-2-アルキレン-フェニル、-NR4-C1-2-アルキレン-フェニル、-COO-C1-5-アルキル、-CO-フェニル、-CO-C1-5-アルキル、-CO-Z2-C3-6-シクロアルキル、C6-14-アリール、C5-10-ヘテロアリール、C3-6-シクロアルキル及び置換されていてもよいC5-8-ヘテロシクロアルキルの中から選択される基を表し、
    R11は、H、C1-3-アルキルを表し、
    R12は、H、C1-4-アルキル、-Z2-NR4R8又は-Z2-O-C1-3-アルキルを表し、
    或いは
    R11とR12が置換されていてもよいN含有5〜6員ヘテロ環式環を形成し、
    R13は、H又はC1-3-アルキルを表し、
    或いは
    R13とR12がN含有5〜6員ヘテロ環式環を形成している）
    の基を表す、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の式１の化合物。
  5. 下記式Z9の化合物
    Figure 0005484072
     （式中、R1及びR3は、請求項１で定義されたとおりである）、
    及びその医薬的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物。
  6. 下記式Z12の化合物
    Figure 0005484072
     （式中、R1及びR3は、請求項１で定義されたとおりである）、
    及びその医薬的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物。
  7. 下記式Z13の化合物
    Figure 0005484072
     （式中、R1及びR3は、請求項１で定義されたとおりである）、
    及びその医薬的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物。
  8. 下記式Z16の化合物
    Figure 0005484072
     （式中、R1及びR3は、請求項１で定義されたとおりである）、
    及びその医薬的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物。
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