ES2352443T3 - Derivados de pteridinona como inhibidores de cinasas pi3. - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmula 1 **(Ver fórmula)**donde 5 R1 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, R2 significa hidrógeno, halógeno o un grupo escogido entre arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -Q-CO-NR4-aril C6-14-Z1-R5 , 10 - Q-CO-NR4-heteroaril C5-10-Z1-R5, -Q-CO-NR4-Z1-R5, -Q-NR4-CO-Z1-R5, -Q-NR4-CO-X-R6, -Q-NR4-SO2-X-R7, -Q-NR4-SO2-Z1-R7 , - Q-NR4-Z1-R8, -Z1-SO2-R16, -SO2-Z1-R16, CN, CF3, NO2, -COOH, - O-alquilo C1-3, -Z1-OH, OH y CONR4R8, o un grupo escogido entre los de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII) **(Ver fórmula)****(Ver fórmula)**donde significa un enlace u O, Z1 significa un enlace o alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con NH2 o alquilo C1-6, Q significa un enlace o alquilo C1-6, R4 significa H o alquilo C1-3, R5 significa NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, o un grupo de fórmula (X) opcionalmente sustituido **(Ver fórmula)**R6 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8, heteroarilo C5-10 y bencilo, R7 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14 y heteroarilo C5-10, R8 significa H, -COCH3 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre cicloalquilo C3-6, bencilo, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-14, heteroarilo C5-10 y alquilo C1-4, R14, R17, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o un grupo escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -CO-alquilo C1-4, -CO-NR4R8, -NR4R8, =O, CH2OH, CH2NH2, CHF y COOH o bien R14, R17 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que lleva hasta 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, R15, R18, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o un grupo escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -CO-alquilo C1-4, -CO-NR4R8, -NR4R8, =O, CH2OH, CH2NH2, CHF y COOH o bien R15, R18 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que lleva hasta 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, R16 representa H, OH, NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, R19 - Q-CO-NR4-aril C6-14-Z1-R5, -Q-CO-NR4-heteroaril C5-10-Z1-R5, -Q-CO-NR4-Z1-R5, -Q-NR4-CO-Z1-R5, -Q-NR4-CO-X-R6, -Q-NR4SO2-X-R7, -Q-NR4-SO2-Z1-R7, -Q-NR4-Z1-R8, -Q-Z1-SO2-R16 , -QSO2-Z1-R16, -Q-CN, -Q-CF3, -Q-NO2, -Q-COOH, -Q-O-alquilo C1-3, -Q-Z1-OH, -Q-OH y -Q-CONR4R8, B representa heterocicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-6, D representa heteroarilo C5-10 o arilo C6-14, o bien R2 significa un grupo de fórmula (VIII) o (IX) **(Ver fórmula)** donde A significa un grupo escogido entre cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, W representa N, C o O, Z2 representa un enlace o alquileno C1-4, R9, R10 significan H, halógeno o un grupo escogido entre alquilo C1-3, NR4R8, =O, -alquilen C1-2-fenilo, -NR4-alquilen C1-2-fenilo, -COO-alquilo C1-5, -CO-fenilo, -CO-alquilo C1-5, -CO-Z2-cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo 20 C5-8 opcionalmente sustituido, R11 significa H, alquilo C1-3, R12 significa H, alquilo C1-4, -Z2-NR4R8 o -Z2-O-alquilo C1-3, o R11 y R12 forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros que contiene N, R13 significa H, alquilo C1-3, o R13 y R12 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene N, R3 significa H, halógeno o un grupo escogido entre SO2R4, SO2NHR4; -CH2SO2R4; -CH2SO2NR5R6, CONH2, CONHMe; NHSO2Me,COOH, CH2OH, CN, NO2, NH2, CF3, OH y OMe; y sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

ÁMBITO TÉCNICO

Las fosfatidilinositol-3-cinasas (cinasas PI3) son una subfamilia de lipocinasas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato a la posición 3’ del anillo de inositol de los fosfoinosítidos (Vanhaesebroeck y Waterfield, Exp Cell Res. 1999 Nov. 25; 253(1):239-54).

Tienen un papel importante en numerosos procesos celulares, como p.ej. los de crecimiento y diferenciación celular, el control de cambios citoesqueléticos y la regulación de los procesos de transporte intracelular (Vanhaesebroeck y otros, Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602). En vista de su especificidad in vitro para determinados substratos fosfoinosítidos las cinasas PI3 se pueden dividir en diferentes clases. Los miembros de la clase I, regulada por receptor, son enzimas heterodímeros formados por una subunidad catalítica (p110) de 110-120 kDa de peso y una subunidad no catalítica (p50, p55, p85, p101) de 50-101 kDa de peso. La región mejor conservada en todas las cinasas PI3 es su dominio C terminal. Posee unas características estructurales que también pueden encontrarse en la mayoría de proteíncinasas conocidas, las cuales también incluyen p.ej. aminoácidos altamente conservados que son responsables de la coordinación de la molécula de ATP (Walker y otros, Nature. 1999 Nov. 18; 402(6759):313-20).

Tres de los cuatro miembros de la clase I de cinasas PI3 están unidos constitutivamente a una subunidad adaptadora de 50-85 kDa de peso, cuyo prototipo es la p85. La interacción tiene lugar a través del llamado dominio de fijación p85, que puede hallarse en las subunidades catalíticas α, β y δ de la cinasa PI3. Las tres formas están agrupadas en la clase IA, teniendo en cuenta sus características estructurales. La sub-unidad catalítica γ de la cinasa PI3, p110γ, se une en cambio a proteínas reguladoras de 101 o 84 kDa conocidas como p101 y p84. Esta división estructural entre clases IA y IB también presenta paralelismos en las propiedades funcionales de las correspondientes isoformas de la cinasa PI3 (Vanhaesebroeck y Waterfield, Exp Cell Res. 1999 Nov. 25; 253(1):239-54).

Así, las cinasas PI3 α, β y δ son activadas predominantemente por receptores tirosina-cinasa (RTKs) o por tirosinacinasas solubles. La subunidad p85 sirve de adaptador porque puede reconocer y fijar los grupos tirosina fosforilados de secuencias específicas de aminoácidos (YxxM) con sus dominios SH2. Por otra parte la PI3γ es activada principalmente por subunidades Gβγ liberadas de proteínas G heterotrímeras tras la activación de receptores heptahelicoidales. Este distinto acoplamiento a los receptores de la superficie celular combinado con una expresión más o menos limitada da forzosamente como resultado unas tareas y funciones muy diferentes para las 4 cinasas PI3 de clase I en el organismo intacto (Wymann y otros, Trends Pharmacol Sci. 2003 Jul; 24(7):366-76).

Varios hallazgos independientes indican que las cinasas PI3 de clase IA están implicadas en procesos incontrolados de crecimiento y diferenciación celular. Así, la primera actividad de cinasas PI3 detectada se relacionó con la actividad transformadora de oncogenes virales tales como p.ej. el antígeno T mediano de los virus polioma, Src tirosina-cinasas o los factores de crecimiento activados (Workman, Biochem Soc Trans. 2004 Apr; 32 (Pt 2):393-6). En muchos tumores, como p.ej. en el cáncer de mama y en el carcinoma ovárico o pancreático, se encuentra una sobreactividad de la Akt/PKB, que es activada directamente por los productos lípidos de cinasas PI3 de la clase I y así transmite las señales a la célula. Además se encontró hace poco que el gen PIK3CA codificador de p110α tiene una gran frecuencia de mutación en varios tipos de tumores, como los carcinomas de colon, mama o pulmón, de los cuales algunos ejemplos se pudieron tipificar como mutaciones activadoras (Samuels y otros, Science. 2004 Abril 23; 304(5670):554).

El miembro más reciente de las cinasas PI3 de clase IA, la PI3Kδ, se expresa más restrictivamente que las PI3Kα y β. En ratones denominados “knock-in”, en los cuales la subunidad catalítica PI3Kδ, p110δ, se había reemplazado por un mutante inactivo se demostró que este isoenzima PI3K tiene una parte específica en la transducción de señales de los linfocitos B y T tras la estimulación del receptor del antígeno (Okkenhaug y otros, Science. 2002 Agosto; 297(5583):1031-4). Estos mecanismos juegan un papel especial en enfermedades autoinmunes como p.ej. la enfermedad de Crohn o la artritis reumatoide.

La PI3Kγ es activada casi exclusivamente por receptores heptahelicoidales que se acoplan a Gi. Así, en neutrófilos de ratones que no expresan PI3Kγ no se observó ninguna formación de PI3,4,5-P3, si se estimulaban con IL-8, fMLP, LTB4 o C5a (Hirsch y otros, Science. 2000 Feb. 11; 287(5455):1049-53), lo cual indica que al menos en este tipo de células la PI3Kγ es la única isoforma de cinasa PI3 que se acopla a receptores heptahelicoidales. Además los neutrófilos y macrófagos aislados de ratones carentes de PI3Kγ mostraron mucha menor actividad quimiotáctica o producción de radicales oxígeno provocada por diversas quimiocinas y quimioatrayentes. También fue reducida la activación mediada por IgE de mastocitos aislados de ratones carentes de p110γ. Se ha argumentado que la causa podría ser un mecanismo de retroalimentación positiva, en que la PI3Kγ es activada por receptores de adenosina A3 acoplados a Gi (Laffargue y otros, Immunity. 2002 Mar.; 16(3):441-51).

A pesar de esta menor capacidad de reacción a los mediadores inflamatorios, los ratones carentes de p110γ tienen una viabilidad y un poder reproductor normales y la misma esperanza de vida que animales silvestres comparativos criados de manera idéntica. De ello se puede concluir que la PI3Kγ de la clase IB juega un papel principal en la activación de varias células inflamatorias y por tanto los inhibidores específicos de isoformas representan una posibilidad atractiva de terapia antiinflamatoria con efectos secundarios comparativamente menores (Ward y Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Agosto; 3(4): 426-34). Aparte de su función en los leucocitos la PI3Kγ también parece estar involucrada en el sistema cardiovascular, a pesar de su baja expresión en los cardiomiocitos. Así pues, los ratones carentes de p110γ presentan un incremento de contractilidad del músculo cardíaco que puede explicarse presuntamente por una sobreproducción de AMPc (Crackower y otros, Cell. 2002 Sept. 20; 110(6):737-49). Solo recientemente se ha podido demostrar que la PI3Kγ también está involucrada en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Así los ratones carentes de p110γ presentan una hipertrofia y una fibrosis significativamente menores en comparación con animales silvestres, según un modelo de insuficiencia cardíaca inducida por isoproterenol (Oudit y otros, Circulation 2003 Oct. 28; 108(17): 2147-52).

El problema de la presente invención consistía en proporcionar nuevos compuestos que en virtud de su eficacia farmacéutica como moduladores de cinasas PI3 se pudieran emplear en el campo terapéutico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o alérgicas. En este caso se pueden citar como ejemplo las enfermedades respiratorias de tipo inflamatorio y alérgico, las enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel, las enfermedades inflamatorias del ojo, las enfermedades de la mucosa nasal, las afecciones inflamatorias o alérgicas que implican reacciones autoinmunes

o la inflamación renal. ESTADO TÉCNICO ANTERIOR Los inhibidores de las cinasas PI3 para el tratamiento

de enfermedades inflamatorias son conocidos de la literatura. Así la patente WO03/072557 revela derivados de 5-feniltiazol, la patente WO 04/029055 revela azolpirimidinas condensadas y la patente WO 04/007491 revela derivados de benceno unido a azolidinona-vinilo. Los derivados de pteridinona se conocen del estado técnico previo como sustancias activas antiproliferativas. Las patentes WO 04/076454 y WO 03/020722 describen

5 el empleo de derivados de pteridinona para el tratamiento del cáncer, de infecciones y de trastornos inflamatorios y auto-inmunes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Sorprendentemente, se ha visto que los problemas arriba

10 mencionados se resuelven mediante compuestos de la fórmula 1. Por consiguiente la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1

imagen1

donde

15 R1 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, R2 significa hidrógeno, halógeno o un grupo escogido entre arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -Q-CO-NR4-aril C6-14-Z1-R5,

20 -Q-CO-NR4-heteroaril C5-10-Z1-R5, -Q-CO-NR4-Z1-R5, -Q-NR4CO-Z1-R5, -Q-NR4-CO-X-R6, -Q-NR4-SO2-X-R7, -Q-NR4-SO2-Z1-R7, -Q-NR4-Z1-R8, -Z1-SO2-R16, -SO2-Z1-R16, CN, CF3, NO2, -COOH, -O-alquilo C1-3, -Z1-OH, OH y CONR4R8, o un grupo escogido entre los de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y

25 (VII)

imagen2

imagen1

donde

X

significa un enlace u O,

Z1

significa un enlace o alquileno C1-4 opcionalmente susti

tuido con NH2 o alquilo C1-6,

Q

significa un enlace o alquilo C1-6,

R4

significa H o alquilo C1-3,

R5

significa NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido,

escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14,

heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, o un grupo de

fórmula (X) opcionalmente sustituido

imagen1

R6

significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido

entre alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, hetero

cicloalquilo C3-8, heteroarilo C5-10 y bencilo,

R7

significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido

entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14 y hetero

arilo C5-10,

R8

significa H, -COCH3 o un grupo opcionalmente sustituido,

escogido entre cicloalquilo C3-6, bencilo, heterociclo

alquilo C3-8, arilo C6-14, heteroarilo C5-10 y alquilo C1-4,

R14, R17, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o un grupo escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -CO-alquilo C1-4, -CO-NR4R8, -NR4R8, =O, CH2OH, CH2NH2, CHF y COOH o bien

R14, R17 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros,

opcionalmente sustituido, que lleva hasta 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, R15, R18, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o un grupo escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, 5 arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -CO-alquilo C1-4, -CO-NR4R8, -NR4R8, =O, CH2OH, CH2NH2, CHF y COOH o bien

R15, R18 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que lleva hasta 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S,

R16

10 representa H, OH, NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, B representa heterocicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-6, D representa heteroarilo C5-10 o arilo C6-14,

15 o bien R2 significa un grupo de fórmula (VIII) o (IX)

imagen1

donde A significa un grupo escogido entre cicloalquilo C3-6,

20 arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, W representa N, C u O, Z2 representa un enlace o alquileno C1-4, R9, R10 significan H, halógeno o un grupo escogido entre

alquilo C1-3, NR4R8, =O, -alquilen C1-2-fenilo,

25 -NR4-alquilen C1-2-fenilo, -COO-alquilo C1-5, -CO-fenilo, -CO-alquilo C1-5, -CO-Z2-cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C5-8 opcionalmente sustituido,

R11

significa H, alquilo C1-3,

R12

30 significa H, alquilo C1-4, -Z2-NR4R8 o -Z2-O-alquilo C1-3, o R11 y R12 forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros que contiene N,

R13

significa H, alquilo C1-3, o R13 y R12 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene N,

5 R3 significa H, halógeno o un grupo escogido entre SO2R4, SO2NHR4; -CH2SO2R4; -CH2SO2NR5R6, CONH2, CONHMe; NHSO2Me, COOH, CH2OH, CN, NO2, NH2, CF3, OH y OMe;

y a sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

10 Son compuestos preferidos de la fórmula 1 arriba citada aquellos en que al menos uno de los radicales R2 o R3 significa un grupo seleccionado entre -NR4-SO2-X-R7, -NR4-SO2-Z1-R7, -Z1-SO2-R16 y -SO2-Z1-R16 .

Son compuestos preferidos de la fórmula 1 arriba citada 15 aquellos en que al menos uno de los radicales R9 o R10 significa hidrógeno.

Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula 1 arriba citada aquellos en que R1 representa alquilo C1-3, preferiblemente propilo, sobre todo isopropilo.

20 Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula 1 arriba citada aquellos en que R2 expresa un grupo seleccionado entre -CO-NR4-aril C6-14-Z1-R5, -CO-NR4-Z1-R5, -NR4-CO-Z1-R5, -NR4-CO-X-R6, -NR4-SO2-Z1-R7, -Z1-SO2-R16 , NO2 y CONR4R8 o un grupo de fórmula (III) o (IV)

imagen2

25

donde X significa un enlace u O, Z1 significa un enlace o alquileno C1-3, R4 significa H,

30 R5 significa NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, o un grupo opcionalmente sustituido de fórmula (X)

imagen2

R6 significa alquilo C1-5, R7 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, preferiblemente metilo, y fenilo, 5 R8 significa H, R14, R17, que pueden ser iguales o diferentes, significan H, cicloalquilo C3-6, u =O, R15, R18, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o COOH o bien

R16

10 representa H o alquilo C1-3, B representa heterocicloalquilo C3-8, D representa arilo C6-14, o R2 representa un grupo de fórmula (VIII) o (IX)

imagen2

15 donde

A significa un grupo escogido entre cicloalquilo C3-6, preferiblemente ciclohexilo, arilo C6-14, preferiblemente fenilo, heterocicloalquilo C3-8, preferiblemente un heterociclo de 5 o 6 miembros que lleve N, sobre todo pirro

20 lidinilo, y heteroarilo C5-10, sobre piridinilo e imidazo

lilo, W significa N, C u O, Z2 significa un enlace o alquileno C1-4, R9, R10 significan H, halógeno o un grupo escogido entre

25 alquilo C1-3, NR4R8, =O, -alquilen C1-2-fenilo, -NR4-alquilen C1-2-fenilo, -COO-alquilo C1-5, -CO-fenilo, -CO-alquilo C1-5, -CO-Z2-cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C5-8 opcionalmente sustituido,

R11

30 significa H, alquilo C1-3,

R12

significa H, alquilo C1-4, -Z2-NR4R8 o -Z2-O-alquilo C1-3, o R11 y R12 forman un anillo heterocíclico opcionalmente susti

tuido de 5 a 6 miembros que contiene N,

R13

significa H, alquilo C1-3, o R13 y R12 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene N. R2 representa con especial preferencia un grupo de fórmula (VIII) o (IX). En un aspecto preferente la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 como composiciones farmacéuticas.

En un aspecto preferente la presente invención se refiere al uso de cantidades terapéuticamente efectivas de la sustancia activa 1 para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades cuya patología implica una actividad de cinasas PI3 y en las cuales pueden tener un beneficio terapéutico dosis efectivas de los compuestos de la fórmula 1.

Tal como se ha detallado arriba se usan cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de fórmula 1 para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas.

Se prefiere especialmente usar cantidades terapéutica-mente efectivas de un compuesto de fórmula 1, tal como se ha especificado arriba, para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis causada por infección bacteriana o vírica o por hongos o helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseca o alérgica), asma infantil, bronquiectasis, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis cística o mucoviscidosis, carencia de alfa-1antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edema pulmonar, pneumonitis de diferente origen, p.ej. pneumonitis inducida por radiación o causada por aspiración o infección, colagenosis tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y enfermedad de Boeck.

También se prefiere utilizar cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de fórmula 1, tal como se ha especificado arriba, para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades de la mucosa nasal.

En un aspecto preferente la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas caracterizadas por contener uno

o más compuestos de fórmula 1.

En un aspecto preferente la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para ser administradas mediante inhalación, caracterizadas por contener un compuesto de fórmula 1.

TÉRMINOS Y DEFINICIONES EMPLEADAS En general todas las formas tautómeras e isómeras y sus mezclas, ya sean isómeros geométricos u ópticos individuales

o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, se consideran incluidas en una estructura química o compuesto, a no ser que en su nombre o estructura se indique precisamente la estereoquímica específica o la forma isomérica.

La frase “farmacéuticamente aceptable” se utiliza aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que en el marco de un juicio médico acertado son apropiadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, en correspondencia con una relación beneficio/riesgo razonable.

Tal como se emplea aquí “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos revelados que se obtienen del compuesto original mediante la preparación de sus sales ácidas o básicas. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables cabe mencionar sin limitación las sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas, las sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos como los grupos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéutica-mente aceptables incluyen las sales atóxicas convencionales de amonio cuaternario del compuesto original, formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos atóxicos. Por ejemplo, estas sales atóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y análogos, y sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotiónico y similares (véase también Pharmaceutical salts, Birge, S.M. y otros, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos químicos convencionales a partir del compuesto original, que contiene un fragmento básico o ácido. En general estas sales se pueden preparar haciendo reaccionar la forma ácida o básica libre de esos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido conveniente, en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. En el manual Remington hay listas de sales adecuadas que liberan in vivo un compuesto original activo de la presente invención al administrar este profármaco a un sujeto mamífero. Los profármacos se preparan modificando grupos funcionales del compuesto, de tal manera, que las modificaciones se disocien durante la manipulación rutinaria o in vivo liberando el compuesto original. Los profármacos comprenden compuestos de fórmula (1) en los que un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que se disocie formando un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo respectivamente libres cuando el profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Como ejemplos de profármacos cabe citar sin limitación los derivados en forma de acetatos, formiatos y benzoatos de grupos funcionales alcohol y amina.

El término “alquilo C1-6” (incluyendo aquellos que forman parte de otros grupos) se refiere a grupos alquilo ramifica-dos y lineales de 1 hasta 6 átomos de carbono y el término “alquilo C1-4” a grupos alquilo ramificados y lineales de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos cabe citar: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo o hexilo. Para dichos grupos también pueden emplearse opcionalmente las abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. Si no se indica otra cosa, las denominaciones propilo, butilo, pentilo y hexilo incluyen todas las formas isómeras posibles de los grupos en cuestión. Así, por ejemplo, propilo comprende n-propilo e iso-propilo, butilo incluye n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo, etc.

El término “alquileno C1-6 ” (incluyendo los que forman parte de otros grupos) se refiere a grupos alquileno ramificados y lineales de 1 hasta 6 átomos de carbono y el término “alquileno C1-4” a grupos alquileno ramificados y lineales de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren los grupos alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos cabe mencionar: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno o hexileno. Si no se indica otra cosa, los nombres propileno, butileno, pentileno y hexileno también incluyen todas las posibles formas isómeras de grupos relevantes con el mismo número de carbonos. Así, por ejemplo, propileno también incluye 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno y 1,2-dimetiletileno.

El término “cicloalquilo C3-8” (incluyendo los que forman parte de otros grupos) se refiere a grupos alquilo cíclicos

de 3 a 8 átomos de carbono; el término “cicloalquilo C3-6” se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 6 átomos de carbono y el término “cicloalquilo C5-6” a grupos alquilo cíclicos de 5 o 6 átomos de carbono. Como ejemplos cabe mencionar: ciclo5 propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo

o ciclooctilo.

El término “arilo” (incluyendo los que forman parte de otros grupos) se refiere a sistemas cíclicos aromáticos de 6

o 10 átomos de carbono. Como ejemplos cabe mencionar: fenilo 10 o naftilo, siendo fenilo el grupo arilo preferido.

El término “heterocíclico” se refiere a anillos heterocíclicos saturados o insaturados de cinco, seis o siete miembros o a anillos heterobicíclicos de 5-10 miembros que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre oxígeno,

15 azufre y nitrógeno; el anillo puede estar unido a la molécula a través de un átomo de carbono o, de haberlo, un átomo de nitrógeno. Los siguientes son ejemplos de anillos heterocíclicos saturados o insaturados de cinco, seis o siete miembros:

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De no indicarse lo contrario, un anillo heterocíclico puede llevar un grupo cetónico. Los ejemplos incluyen:

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Como ejemplos de anillos heterobicíclicos de 5-10 miembros cabe citar pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina.

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Aunque el término anillos heterocíclicos incluye “heteroarilo”, es decir grupos aromáticos heterocíclicos, dicho término representa grupos aromáticos heterocíclicos de cinco

5 o de seis miembros o anillos heteroarilo bicíclicos de 5-10 miembros que pueden llevar uno, dos o tres heteroátomos escogidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y contienen suficientes enlaces dobles conjugados para formar un sistema aromático. El anillo puede ir unido a la molécula a través de un

10 átomo de carbono o, de haberlo, un átomo de nitrógeno. Los siguientes ejemplos son de grupos aromáticos heterocíclicos de cinco o de seis miembros:

imagen2

15 Los ejemplos de anillos heteroarilo bicíclicos de 5-10 miembros incluyen pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina.

20 El término “opcionalmente sustituido” se refiere, en el marco de la presente invención, al grupo antes citado sustituido opcionalmente con un grupo de peso molecular más bajo. Ejemplos químicamente significativos de grupos de menor peso molecular son los formados por 1-200 átomos. Preferiblemente

25 estos grupos no tienen ningún efecto negativo en la eficacia farmacológica de los compuestos. Por ejemplo los grupos pueden comprender:

• Cadenas carbonadas rectas o ramificadas, opcionalmente interrumpidas por heteroátomos, sustituidas opcionalmente

30 con anillos, heteroátomos u otros grupos funcionales comunes.

•

Sistemas cíclicos aromáticos o no aromáticos formados por átomos de carbono y opcionalmente heteroátomos, que a su vez pueden estar sustituidos con grupos funcionales.

•

Diversos sistemas cíclicos aromáticos o no aromáticos

5 constituidos por átomos de carbono y opcionalmente heteroátomos que pueden estar unidos por una o más cadenas carbonadas opcionalmente interrumpidas por heteroátomos y opcionalmente sustituidas con heteroátomos u otros grupos funcionales comunes.

10 SÍNTESIS DE LOS REACTANTES Preparación de 3-(metilsulfonil)-5-trifluorometil-fenilamina

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Una suspensión de sulfito sódico (3,0 g, 24 mmoles), bi

15 carbonato sódico (3,7 g; 44 mmoles) y cloruro de 3-trifluorometilbencenosulfonilo (5,0 g; 20 mmoles) en 70 ml de agua se calentó durante 1 hora a 75ºC. Luego se añadieron 5 ml de disolución acuosa al 50% de hidróxido sódico y ácido etilbromoacético (2,65 ml; 22 mmoles) y la mezcla se calentó a re

20 flujo durante 30 horas. Después la mezcla se extrajo con diclorometano y se concentró para dar 1 g (4,46 mmoles; 20% de rendimiento) de 1-metanosulfonil-3-trifluorometilbenceno en forma sólida. Se disolvió a 0ºC 1-metanosulfonil-3-trifluorometil

25 benceno (220 mg; 1 mmol) en 3 ml de ácido sulfúrico al 98% y se añadieron 2 ml de HNO3 al 100%. La mezcla se calentó durante 2 horas a 80ºC y después se vertió sobre hielo; se separó un precipitado: se obtuvieron 110 mg (0,40 mmoles; 40% de rendimiento) de 1-metanosulfonil-3-nitro-5-trifluorometil

30 benceno en forma sólida. Se disolvió 1-metanosulfonil-3-nitro-5-trifluorometilbenceno (500 mg; 1,9 mmoles) en 100 ml de metanol, se añadie

ron 70 mg de Pd/C (10%) y la mezcla se hidrogenó a 3 bar. Se filtró la mezcla reactiva y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 250 mg (1,04 mmoles; 55% de rendimiento) de un sólido incoloro.

Preparación de N-(3-amino-5-trifluorometilfenil)-metanosulfonamida

imagen2

Se suspendió 3-nitro-5-trifluorometilanilina (0,8 g; 4 mmoles) en piridina (5 ml), se agregó cloruro de metanosulfo10 nilo (0,6 ml; 8 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego se añadió una solución de bicarbonato sódico a la mezcla reactiva y el precipitado resultante se lavó con ácido clorhídrico diluido y se secó. Se obtuvieron 0,6 g (2,11 mmoles; 52,8% de rendimiento) de N

15 (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metilsulfonamida en forma sólida.

Se disolvió N-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metilsulfonamida (0,1 g; 0,4 mmoles), formiato amónico (0,1 g; 1,8 mmoles) y níquel Raney (16 mg) en 0,4 ml de dioxano. La reac

20 ción se calentó a 140ºC durante 6 minutos en un reactor de microondas. Después la mezcla se diluyó con diclorometano, se filtró, y se concentró el filtrado. Se obtuvieron 70 mg (0,27 mmoles; 68% de rendimiento) de un aceite anaranjado.

Preparación de 3-(metilsulfonil)metil-5-trifluorometil25 anilina

imagen2

Se añadió gota a gota borano [solución 1 M en tetrahidrofurano (31,9 ml; 31,9 mmoles)] a una disolución enfriada (0ºC) de ácido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoico (5 g; 21,26 mmoles) en THF (100 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se dejó que la mezcla reactiva alcanzara la temperatura ambiente y se mantuvo así durante la noche.

Luego se añadió lentamente solución de NH4Cl (50 ml) a la mezcla reactiva, se filtró el precipitado formado y se separaron las fases. La fase orgánica se diluyó con diclorometano, se filtró, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Se obtuvieron 4,36 g (19,71 mmoles; 93% de rendimiento) de (3-nitro-5-trifluorometilfenil)-metanol en forma de un aceite incoloro.

Se agregó lentamente cloruro de tionilo (0,99 ml; 13,56 mmoles) a una solución previamente enfriada (0°C) de 3-nitro5-trifluorometilfenil-metanol (500 mg; 2,26 mmoles) en 50 ml de diclorometano. Se dejó que la mezcla reactiva alcanzara la temperatura ambiente y se mantuvo así durante la noche. La mezcla reactiva se concentró al vacío y se obtuvieron 520 mg (2,170 mmoles); 96% de rendimiento) de 1-clorometil-3-nitro5-trifluorometil-benceno en forma de aceite amarillo.

Se calentó a reflujo durante la noche una disolución de 1-clorometil-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (520 mg (2,170 mmoles) y metasulfinato sódico (664 mg; 6,511 mmoles) en metanol. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y el producto precipitado se filtró y se diluyó con diclorometano. Se eliminó el sólido y la fase orgánica se concentró al vacío. Se obtuvieron 520 mg (2 mmoles; 85% de rendimiento) de 1-metilsulfonilmetil-3-nitro-5-trifluorometil-benceno.

Una suspensión de 1-metilsulfonilmetil-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (520 mg; 2,170 mmoles) de 50 mg de Pd/C al 10% en metanol (50 ml) se hidrogenó (1 bar) por la noche. La mezcla reactiva se filtró sobre un bloque de celite y la solución obtenida se concentró al vacío. El producto crudo se lavó con diclorometano para filtrar las sales procedentes de la reacción previa. Se obtuvieron 100 mg (0,395 mmoles; 18% de rendimiento).

Preparación de 3-amino-5-nitro-bencenosulfonamida

imagen2

Se añadieron gota a gota 20 ml de ácido nítrico fumante a 10 ml de disolución de óleum al 65% enfriada. Se agregó en 5 porciones 3-nitrobencenosulfonato sódico (5 g; 22,2 mmoles) a la mezcla sulfonítrica enfriada (en porciones de 500 mg). Se dejó que la mezcla reactiva alcanzara la temperatura ambiente y luego se calentó durante 1 h a 120ºC. Luego la reacción se enfrió a 0ºC y se agregó Ca(OH)2 en pequeñas porciones. Tras

10 la neutralización se filtró el CaSO4 formado y la disolución acuosa se concentró al vacío. Se obtuvieron 5 g (20 mmoles; 91% de rendimiento) de ácido 3,5-dinitro-bencenosulfónico en forma de un aceite anaranjado. Se calentó a reflujo durante la noche ácido 3,5-dinitro

15 bencenosulfónico (15 g; 60,44 mmoles) y pentacloruro de fósforo (37 g; 181 mmoles) en oxicloruro de fósforo (350 ml). La mezcla reactiva se concentró al vacío. El residuo se diluyó inmediatamente con 100 ml de 1,4-dioxano, se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota hidróxido amónico [(30%), 50 ml]. La

20 mezcla reactiva se dejó subir hasta temperatura ambiente y se mantuvo así durante 1 h. Luego se concentró al vacío. El producto crudo se precipitó con agua y el precipitado se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 6 g (24 mmoles; 43% de rendimiento) de 3,5-dinitro-bencenosulfonamida.

25 Una suspensión de bisulfuro sódico hidratado (3,88 g; 49 mmoles) en metanol (200 ml) se añadió a una solución de 3,5dinitro-bencenosulfonamida (6 g; 24,27 mmoles) en metanol (500 ml). La mezcla reactiva se calentó 3 h a reflujo, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al

30 vacío. El producto crudo se lavó con agua, se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 3,2 g (15 mmoles; 61% de rendimiento) de polvo anaranjado.

Preparación de 3-amino-5-(metilsulfonil)amino-benzoato de metilo

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5 Se calentó a 70ºC durante 3 horas ácido 3-amino-5-nitrobenzoico (25 g; 0,14 moles) en 250 ml de solución metanólica de cloruro de hidrógeno. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó en acetato de etilo, se lavó con disolución de NaHCO3 y se concentró la fase orgánica. Se obtuvieron 25 g (0,13

10 mmoles; 91% de rendimiento) de 3-amino-5-nitro-benzoato de metilo en forma de un sólido amarillo. Se disolvió 3-amino-5-nitro-benzoato de metilo (25 g; 0,13 moles) en diclorometano (300 ml) y se trató a 0ºC con 11 ml de piridina. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (11 ml;

15 0,14 moles) y la mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua y el precipitado se filtró y se lavó con diclorometano/dietiléter. Se obtuvieron 32 g (0,11 mmoles; 89% de rendimiento) de 3-metilsulfonilamino-5nitro-benzoato de metilo en forma sólida.

20 Se suspendió 3-metilsulfonilamino-5-nitrobenzoato de me-tilo (32 g; 0,12 moles) en metanol (500 ml), se añadieron 4 g de Pd/C (5% p/p; 4 g) y la mezcla se hidrogenó a 4-5 bar. La mezcla reactiva se filtró luego sobre un bloque de Celite y se concentró el filtrado. Se obtuvieron 23 g (0,08 mmoles;

25 66% de rendimiento) de un polvo amarillo. Preparación de N-(3-amino-5-(metilsulfonil)fenil)-metilsulfonamida

imagen2

Se disolvió 3-metilsulfonil-5-nitro-anilina (0,26 g; 1,2 mmoles) en piridina (10 ml). Se añadió una disolución de cloruro de metanosulfonilo (0,2 ml; 2,4 mmoles) en 2 ml de piridina y la mezcla reactiva se agitó durante 12 horas a tempe

5 ratura ambiente. Se agregó solución de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró. Se obtuvieron 0,12 g (0,5 mmoles; 43% de rendimiento) de N-(3-metil-5-nitrofenil)-metilsulfonamida en forma

10 de un sólido amarillo. Se calentó a 120ºC durante 20 minutos en un horno microondas una mezcla de N-(3-metil-5-nitro-fenil)-metilsulfonamida (0,12 g; 0,4 mmoles), formiato amónico (0,26 g; 4 mmoles) y níquel Raney en 1 ml de dioxano. La mezcla se filtró

15 luego sobre un bloque de celite y se concentró. Se obtuvieron 70 mg (0,35 mmoles; 87% de rendimiento) de un aceite rojo. Preparación de 3-bromo-5-(metilsulfonil)-anilina

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Se añadió a 0ºC una solución de NaNO2 (0,2 g; 3 mmoles)

20 en agua (1 ml) a una solución de 3-(metilsulfonil)-5-nitroanilina (0,4 g; 2 mmoles) en HBr concentrado (5 ml). Después de 30 minutos se agregó una disolución de bromuro de Cu(I) (0,4 g; 3 mmoles) en HBr concentrado (5 ml). La mezcla se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante

25 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo y agua helada. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró.

El producto crudo se purificó por cromatografía flash (hexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 100 mg (0,46 mmoles; 30 15% de rendimiento) de 1-bromo-3-metilsulfonil-5-nitrobenceno

en forma de un sólido amarillo. Se disolvió 1-bromo-3-metilsulfonil-5-nitrobenceno (100 mg; 0,4 mmoles) en THF (10 ml). Se agregó níquel Raney y la mezcla se hidrogenó a 1 bar. La mezcla reactiva se filtró y se concentró. Se obtuvieron 30 mg (0,16 mmoles; 40%) de compuesto pretendido en forma de un sólido amarillo.

Preparación de 3-cloro-5-(metilsulfonil)-anilina

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Se sintetizó 3-cloro-5-(metilsulfonil)-anilina de manera análoga a la 3-bromo-5-(metilsulfonil)-anilina.

Preparación de (3-amino-5-metanosulfonil-fenil)-metanol

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10

Se disolvió 3-amino-5-(metisulfonil)-benzoato de etilo (100 mg; 0,4 mmoles) en THF (4 ml), se trató con hidruro de aluminio y litio (33 mg; 0,9 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla reactiva se trató suce

15 sivamente con acetato de etilo (4 ml), agua (0,5 ml), ácido clorhídrico (solución al 5% en agua; 0,5 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (1,5 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se filtró con un bloque de sílice y después se secó y concentró. Se obtu

20 vieron 55 mg (0,27 mmoles; 68% de rendimiento) de un aceite anaranjado. Preparación de 3-(metilsulfonil)-5-metoxi-anilina

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Se añadió metilfenilsulfona (5,0 g; 32 mmoles) a una di

25 solución helada de 10 ml de HNO3 fumante y óleum del 65%. La mezcla se calentó lentamente a 140ºC y se agitó durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se vertió la mezcla sobre hielo y el precipitado se lavó con diisopropiléter. Se obtuvieron 5,5 g (22,3 mmoles; 70% de rendimiento) de 1-metilsulfonil-3,5-dinitro-benceno en forma de un sólido incoloro.

5 A una disolución de 1-metilsulfonil-3,5-dinitro-benceno (2,0 g; 8 mmoles) en metanol (15 ml) se le añadió una solución de metóxido sódico (0,5 g; 10 mmoles) en metanol (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se agregó agua y el precipitado se lavó con una mezcla de diisopropil

10 éter. Se obtuvieron 1,3 g (5,62 mmoles; 70% de rendimiento) de 1-metilsulfonil-3-metoxi-5-nitro-benceno en forma de un sólido incoloro. Se disolvió 1-metilsulfonil-3-metoxi-5-nitrobenceno 1,3 g (5,6 mmoles) en metanol (40 ml), se añadieron 80 mg de Pd/C

15 (5% p/p) y la mezcla reactiva se hidrogenó a 2 bar. Luego la mezcla se diluyó con diclorometano, se filtró sobre un bloque de celite, se concentró y el residuo se cristalizó a partir de metanol. Se obtuvieron 0,5 g (2,48 mmoles; 44% de rendimiento) de un sólido.

20 Preparación de 3-(metilsulfonil)-5-nitro-anilina

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Una disolución de 1-(metilsulfonil)-3,5-dinitro-benceno

(1 g; 4 mmoles) en metanol (80 ml) y tolueno (20 ml) se trató

con una disolución de bisulfuro sódico hidratado (227 mg; 4

25 mmoles) en 20 ml de metanol. La mezcla se calentó después a reflujo durante 3 horas, se agregaron 500 mg más de bisulfuro sódico hidratado y se calentó a reflujo una hora más. Después de enfriar se filtró el precipitado y se concentró el filtrado. El residuo se cristalizó a partir de metanol. Se obtuvie

30 ron 500 mg (2,31 mmoles; 57% de rendimiento) de un sólido amarillo. Preparación de 3-amino-5-(metilsulfonil)-benzoato de

metilo

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A una suspensión de ácido 3-(metilsulfonil)-benzoico (32,5 g; 0,16 moles) en 130 ml de ácido sulfúrico al 98% a 5 0ºC se añadió lentamente nitrato potásico (32,8 g; 0,32 moles). La mezcla reactiva se calentó durante 3 horas a 110ºC, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre hielo y se recogió el precipitado. Se obtuvieron 28 g (0,114 mmoles; 71% de rendimiento) de ácido 3-(metilsulfonil)-5

10 nitro-benzoico en forma sólida. Se disolvió 3-(metilsulfonil)-5-nitro-benzoato de metilo (34 g; 0,14 moles) en 350 ml de metanol, se añadieron 10 ml de ácido sulfúrico al 98% y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Tras enfriar, el precipitado se filtró y se

15 lavó con metanol. Por concentración del filtrado se obtuvo más material. Se obtuvieron 32 g (0,12 mmoles); 88% de rendimiento) de 3-(metilsulfonil)-5-nitro-benzoato de metilo en forma de un sólido incoloro. Se disolvió 3-(metilsulfonil)-5-nitro-benzoato de metilo

20 (32 g; 0,12 moles) en metanol (300 ml), se añadieron 4 g de Pd/C (5%) y la mezcla se hidrogenó a 5 bar. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se obtuvieron 26 g (0,11 mmoles; 94% de rendimiento) en forma de un sólido incoloro.

Preparación de 3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-525 (metilsulfonil)-anilina

imagen2

Se diluyó 3-amino-5-(metilsulfonil)-benzoato de metilo (8 g; 34,86 mmoles) en 250 ml de 1,4-dioxano seco. Se añadió trietilamina (9,8 ml; 0,042 moles) y dimetilaminopiridina (5 g; 0,070 moles). Se agregó gota a gota una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (9 g; 0,042 moles) en 50 ml de 1,4dioxano. La mezcla reactiva se calentó durante 2 h a reflujo, luego se concentró al vacío. El producto crudo se diluyó con diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto crudo se trató con isopropiléter y el precipitado se filtró y secó al vacío. Se obtuvieron 8,45 g (26 mmoles; 73,5% de rendimiento) de 3-terc-butoxicarbonilamino-5-(metilsulfonil)-benzoato de metilo en forma de un sólido blanco.

Se suspendió 3-terc-butoxicarbonil-amino-5-(metilsulfonil)-benzoato de metilo (8,45 g; 25,65 mmoles) en 1,4-dioxano (75 ml) y 100 ml de solución de NaOH 1 N. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se concentró al vacío. El producto crudo se suspendió en agua y se trató con ácido cítrico hasta llegar a pH 4. Después se agregó acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se secó con MgSO4 y se concentró al vacío. Se obtuvieron 6,85 g (22 mmoles; 84% de rendimiento) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-(metilsulfonil)-benzoico.

Se diluyó ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-(metilsulfonil)-benzoico (850 mg; 2,695 mmoles) en 30 ml de THF, se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (1,3 g; 8,086 mmoles) y trietilamina (0,818 ml; 5,661 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se agregó N,O-dimetilhidroxilamina (0,329 g; 0,005 moles). La mezcla reactiva se calentó a reflujo durante la noche. Luego se concentró al vacío. El producto crudo se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto crudo se trató con isopropiléter/acetato de etilo 2/1. El precipitado formado se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 460 mg (1,25 mmol; 46% de rendimiento) de [3-metanosulfonil-5-(metoximetil-carbamoíl)fenil]-carbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanco.

Se suspendió 3-(metilsulfonil)-5-(metoximetilcarbamoíl)fenilcarbamato de terc-butilo (250 mg; 1,256 mmoles) en 35 ml de THF seco y la mezcla reactiva se enfrió a -70ºC. Se añadió una solución de cloruro de metilmagnesio 3M en THF (0,377 ml; 1,130 mmoles). La mezcla reactiva se agitó 1 h a -70ºC. Al mismo tiempo se enfrió a -70ºC una solución de n-butil-litio (1,412 ml de una solución 1,6 M en hexano) y se añadió ciclopropilacetileno (0,119 ml; 1,256 mmoles). Esta disolución se mantuvo a esta temperatura durante 1 h y después se agregó a la mezcla reactiva. La mezcla reactiva se mantuvo a -70ºC durante 30 minutos y luego se dejó subir a temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. La mezcla reactiva se diluyó luego con solución saturada de NH4Cl, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Se obtuvieron 250 mg (0,688 mmoles; 54% de rendimiento) de [3-(3-ciclopropil-propinoíl)-5-metanosulfonil-fenil]-carbamato de terc-butilo en forma de aceite.

Se diluyó [3-(3-ciclopropil-propionil)-5-metanosulfonilfenil]carbamato de terc-butilo (250 mg; 0,688 mmoles) en 5 ml de etanol y se añadió hidrato de hidrazina (0,186 ml; 3,439 mmoles). La mezcla reactiva se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. Después se concentró al vacío. Se obtuvieron 200 mg (0,53 mmoles; 77% de rendimiento) de [3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-(metilsulfonil)-fenil]-carbamato de terc-butilo.

Se suspendió [3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-(metilsulfonil)-fenil]-carbamato de terc-butilo (250 mg; 0,662 mmoles) en 0,5 ml de solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano. La mezcla reactiva se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente y después se concentró al vacío. Se obtuvieron 200 mg (0,638 mmoles; 96% de rendimiento) de la anilina deseada en forma de hidrocloruro.

Preparación de 3-(etilsulfonil)-anilina

imagen2

Se disolvió etilfenilsulfona (3,0 g; 18 mmoles) en 7 ml de ácido sulfúrico concentrado, después se trató en porciones con nitrato potásico (2,7 g; 26 mmoles) y luego se calentó a

5 90ºC durante 2 horas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió sobre hielo, el precipitado se separó por filtración y se secó para obtener 3,8 g de un intermedio en forma de sólido amarillo.

Se disolvió 1-(etilsulfonil)-3-nitro-benceno (1,9 g; 9

10 mmoles) en 80 ml de metanol, después se añadió 1 g de níquel Raney y la mezcla se trató con gas hidrógeno. A continuación la mezcla reactiva se filtró y se concentró para dar 1,5 g (8,1 mmoles; rendimiento = 93%) de un aceite amarillo. Preparación de 3-isopropilsulfonilanilina

imagen2

Se sintetizó 3-isopropilsulfonilanilina por analogía con

la 3-etilsulfonilanilina, partiendo de 3-(isopropilsulfonil)

benceno.

Preparación de 2-(3-amino-fenilsulfonil)-etanol

imagen2

20

Se disolvió 2-(3-nitrofenilsulfonil)-etanol (10 g; 43 mmoles) en 200 ml de tetrahidrofurano y 200 ml de etanol, se añadieron 3 g de Pd/C (al 10%) y la mezcla se trató con gas hidrógeno. Se eliminaron los disolventes para obtener 8,8 g

25 (43 mmoles, 100% de rendimiento) del compuesto deseado, en forma de un aceite incoloro.

Preparación de 3-(2-dimetilaminoetilsulfonil)-anilina

imagen2

Se disolvió 2-(fenilsulfonil)-etanol (2,5 g; 13 mmoles)

5 en 5,5 ml de ácido sulfúrico conc. y se trató en porciones con nitrato potásico (2 g; 20 mmoles). La mezcla reactiva se calentó a 90ºC durante 2 horas, luego se vertió sobre hielo y se añadió carbonato potásico. La mezcla se extrajo repetidas veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas

10 se concentraron para obtener 0,9 g (3,9 mmoles, 30% de rendimiento) de 2-(3-nitro-fenilsulfonil)-etanol en forma de un sólido amarillo.

Se disolvió 2-(3-nitro-fenilsulfonil)-etanol (0,5 g; 2,6 mmoles) en 3 ml de etanol y 2 ml de diclorometano. Luego se 15 añadió 1 ml (7,8 mmoles) de dimetilamina (al 33% en etanol), a continuación la mezcla reactiva se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano y el producto se precipitó mediante la adición de dietiléter y éter de petróleo. Se obtuvieron 0,4 g (1,55 mmoles; 59% de rendimiento) de dimetil-[2-(3

20 nitrobencenosulfonil)-etil]-amina en forma de un sólido amarillo. Se disolvió dimetil-[2-(3-nitrobencenosulfonil)-etil]amina (0,4 g; 1,5 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de etanol. Tras agregar 150 mg de Pd/C (al 5%) la mezcla se

25 trató con hidrógeno, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetona y se precipitó con solución etérea de ácido oxálico. Se obtuvieron 0,3 g (1,3; 88% de rendimiento) en forma de un sólido blanco (compuesto en forma de sal de ácido oxálico).

30 Preparación de 3-(2-morfolin-4-iletilsulfonil)-fenilanilina

imagen2

Esta anilina se preparó por el mismo procedimiento descrito para la obtención de la 3-(2-dimetilaminoetilsulfonil)anilina, usando morfolina en vez de dimetilamina. Se obtuvieron 770 mg (2,137 mmoles; 98,7% de rendimiento).

Preparación de (S)-3-N,S-dimetilsulfonimidoíl)anilina

imagen2

Se disolvió N,S-dimetil-S-fenilsulfoximina (3 g; 18 mmoles) en 20 ml de ácido sulfúrico concentró y se trató en por10 ciones con nitrato potásico (2,7 g; 27 mmoles). La mezcla se calentó luego a 100ºC durante 3 horas y después se vertió sobre hielo. La mezcla acuosa se neutralizó luego con carbonato potásico y se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron, se concentraron y el

15 residuo resultante se trató con pequeñas cantidades de metanol. Se obtuvieron 2,3 g (10,7 mmoles; 60% de rendimiento) de 3-nitro-N,S-dimetil-S-fenilsulfoximina en forma de un sólido blanco. Se disolvió 3-nitro-N,S-dimetil-S-fenilsulfoximina (1,5

20 g; 7 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano, después se añadió una disolución de bisulfato de tetrabutilamonio (0,5 g; 1,5 mmoles) en 30 ml de agua y la mezcla se calentó a 60ºC. A continuación se agregó ditionito sódico (5 g; 29 mmoles) en porciones y la mezcla se calentó a 80ºC durante 4 horas. Tras

25 enfriar a la temperatura ambiente la mezcla se concentró y se purificó en gel de sílice (diclorometano/metanol). Se obtuvieron 0,7 g (3,8 mmoles; 54% de rendimiento) de un aceite incoloro que cristaliza en reposo. Preparación de (R)-1-(3-amino-5-metanosulfonil-fenil)-5

etil-4-metil-piperazin-2-ona

imagen2

Se diluyó 3-(metilsulfonil)-5-nitroanilina (4,3 g; 19,89 mmoles) en 60 ml de acetato de etilo y se añadió una solución 5 de bicarbonato potásico (2,19 g, 21,87 mmoles) en 10 ml de agua. La mezcla reactiva se agitó a 0ºC y se agregó cloruro de cloroacetilo (2,47 ml; 21,87 mmoles) gota a gota. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Luego se separaron las fases. La fase orgánica

10 se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El aceite obtenido se trató con acetona/diisopropiléter (1/5) y el sólido obtenido se filtró. Se obtuvieron 2,5 g (8,54 mmoles; 43% de rendimiento) de la 2-cloro-N-(3-metanosulfonil-5-nitrofenil)acetamida deseada.

15 Se diluyó 2-cloro-N-(3-metanosulfonil-5-nitro-fenil)acetamida (750 mg; 2,56 mmoles) en 40 ml de acetato de etilo, se añadió (R)-(-)-2-amino-1-butanol (1,01 ml; 10,25 mmoles) y la mezcla reactiva se agitó a 75ºC durante la noche. El disolvente se concentró al vacío y el producto crudo se purifi

20 có por cromatografía flash (cartucho Isolute Silica 10 g; eluyente: diclorometano:MeOH = 99:1). Se obtuvieron 380 mg (1,10 mmoles; 43% de rendimiento) de la 2-((R)-1-hidroximetilpropilamino)-N-(3-metanosulfonil-5-nitrofenil)-acetamida deseada.

25 Se diluyó 2-((R)-1-hidroximetilpropilamino)-N-(3-metanosulfonil-5-nitro-fenil)-acetamida (180 mg; 0,521 mmoles) en 5 ml de acetonitrilo y se añadió una solución al 36% de formaldehído en agua (0,087 ml; 10 mmoles). La mezcla reactiva se agitó durante 5 minutos y después se añadió triacetoxi-borohidruro (331 mg; 1,564 mmoles). La mezcla reactiva se agitó durante 1 h y luego el disolvente se concentró al vacío. El producto crudo se diluyó con diclorometano; la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y se cargó en un cartucho SCX. El compuesto deseado se obtuvo después de lavar el cartucho SCX con una solución de amoniaco en metanol 7 M. Esta solución se concentró al vacío. Se obtuvieron 120 mg (0,33 mmoles; 64% de rendimiento) de la 2-[((R)-1hidroximetilpropil)-metil-amino]-N-(3-metanosulfonil-5-nitrofenil)-acetamida deseada en forma de un sólido amarillo.

Se diluyó 2-[((R)-1-hidroximetilpropil)-metil-amino]-N(3-metanosulfonil-5-nitrofenil)-acetamida (120 mg; 0,334 mmoles) en 3 ml de acetato de etilo, se agregó sucesivamente una solución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (107 mg; 0,467 mmoles) en acetato de etilo (1 ml) y una solución de tri-Nbutilfosfina (0,118 ml; 0,467 mmoles) en acetato de etilo (3 ml). La mezcla reactiva se calentó a 50ºC durante 30 minutos. Luego la mezcla reactiva se diluyó con metanol y se cargó en un cartucho SCX. El compuesto deseado se obtuvo después de lavar el cartucho SCX con una solución de amoniaco en metanol 7 M. Esta solución se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía flash (cartucho Isolute Silica 10 g; eluyente: diclorometano:MeOH = 98:2). Se obtuvieron 85 mg (0,249 mmoles; 74% de rendimiento) de la (R)5-etil-1-(3-metanosulfonil-5-nitrofenil)-4-metil-piperazin-2ona deseada.

Se diluyó (R)-5-etil-1-(3-metanosulfonil-5-nitrofenil)4-metil-piperazin-2-ona (85 mg; 0,149 mmoles) en metanol (10 ml) y se añadieron 5 mg de Pd/C (5% p/p) y la mezcla reactiva se hidrogenó a 2 bar. Después la mezcla se diluyó con 1,4dioxano, se filtró a través de un bloque de celite y se cargó en un cartucho SCX. El compuesto deseado se obtuvo después de lavar el cartucho SCX con una solución de amoniaco en metanol 7 M. La solución se concentró al vacío. Se obtuvieron 52 mg (0,16 mmoles; 77,5% de rendimiento) de (R)-1-(3-amino-5

metanosulfonil-fenil)-5-etil-4-metil-piperazin-2-ona.

Preparación de (S)-ciclopentil-pirrolidin-3-ilamina

imagen2

Se suspendió (S)-pirrolidin-3-il-carbamato de terc

5 butilo (3 g; 0,016 moles) en 100 ml de diclorometano y se agregó triacetoxiborohidruro sódico (6,349 g; 0,030 moles). Se añadió gota a gota una disolución de ciclopentanona (4,29 ml; 0,048 moles) en 50 ml de diclorometano a la mezcla reactiva. La mezcla reactiva se mantuvo a temperatura ambiente

10 durante la noche; después se diluyó con diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 4 g de (S)-(1-ciclopentil-3-il)-carbamato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro.

15 Se diluyó S)-(1-ciclopentil-pirrolidin-3-il)-carbamato de terc-butilo (1 g; 3,91 mmoles) en 10 ml de metanol y se añadieron 3 ml de HCl al 37%. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 860 mg (3,78 mmoles; 96% de

20 rendimiento) en forma de dihidrocloruro.

Preparación de (R)-ciclopentil-pirrolidin-3-ilamina

El dihidrocloruro de (R)-ciclopentil-pirrolidin-3-ilamina se preparó por el mismo procedimiento descrito para el enantiómero (S). Se obtuvieron 900 mg (3,96 mmoles); 100% de

25 rendimiento) del producto deseado en forma de dihidrocloruro. Preparación de (R)-(1-piridin-4-il-pirrolidin-2-il)metilamina

imagen2

Se mezcló (R)-pirrolidin-2-ilmetil-carbamato de terc

butilo (80 mg; 0,99 mmoles), hidrocloruro de 4-bromopiridina (77 mg; 0,99 mmoles), NaOH al 10% (0,2 ml) y 1,4-dioxano (0,2 ml). La mezcla reactiva se irradió en un reactor microondas (CEM; 15 W, rampa 5 min.; duración 25 min.; 130ºC; 150 psi), 5 luego se agitó a 70ºC durante la noche. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida y el producto crudo se trató con 0,2 ml de 1,4-dioxano, 1 ml de agua y 0,5 ml de HCl al 37%. La mezcla reactiva se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h, después se trató con 2 ml of NaOH al 10% y se diluyó con

10 10 ml de diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 50 mg (0,282 mmoles; 28%) del producto deseado. Preparación de (R)-1-(8-tetrahidro-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamina

imagen2

15

Se suspendió (R)-pirrolidin-3-il carbamato de tercbutilo (200 mg; 1,074 mmoles) en 7 ml de diclorometano y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (455 mg; 2,15 mmoles). Se agregó gota a gota una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona

20 (0,297 ml; 3,22 mmoles) en 3 ml de diclorometano a la mezcla reactiva. La mezcla reactiva se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con diclorometano y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se concentró al vacío. El pro

25 ducto se obtuvo después de cargar el crudo en un cartucho SCX y recuperarlo con solución de MeOH/amoniaco. Se obtuvieron 220 mg (0,641 mmoles; 60% de rendimiento) de (R)-[1-(tetrahidropiran-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbamato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro.

30 Se diluyó (R)-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidin-3il]-carbamato de terc-butilo (220 g; 0,814 mmoles) en 5 ml de metanol y se añadieron 0,5 ml de HCl al 37%. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío. Se obtuvieron 165 mg (0,679 mmoles; 83% de rendimiento) del producto deseado en forma de hidro

5 cloruro.

Preparación de (S)-1-(8-tetrahidro-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamina

El enantiómero (S) se preparó por el mismo procedimiento usado para preparar el enantiómero (R). Se obtuvieron 190 mg 10 (0,781 mmoles); 96% de rendimiento) del producto deseado en

forma de dihidrocloruro.

Preparación de (S)-1-ciclopentil-pirrolidin-2-ilmetil)metil-amina

imagen2

15 Una solución 1 M de hidruro de aluminio y litio en THF (6,52 mmoles) se añadió gota a gota a una solución enfriada (a 0ºC) de (S)-pirrolidin-2-ilmetil-carbamato de terc-butilo (500 mg; 1,863 mmoles) en 50 ml de THF seco en atmósfera de nitrógeno. La mezcla reactiva se dejó subir hasta temperatura

20 ambiente y después se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó agua, la mezcla reactiva se filtró con un bloque de celite y la disolución en THF se concentró al vacío. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Se obtuvieron 300 mg

25 (1,65 mmoles; 88% de rendimiento) de producto en forma de aceite. Preparación de (R)-1-ciclopentil-pirrolidin-2-ilmetil)metil-amina El enantiómero (R) se preparó por el mismo procedimiento

30 usado para preparar el enantiómero (S). Se obtuvieron 300 mg (1,65 mmoles); 88% de rendimiento) del producto deseado en forma de aceite.

Preparación de (R)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ol

imagen2

Se diluyó N-(terc-butoxicarbonil)-(R)-3-pirrolidinol (5 g; 26,70 mmoles) en 15 ml de metanol y se añadieron 5 ml de

5 HCl al 37%. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío. Se obtuvieron 2,1 g (17,07 mmoles; 63%) del producto deseado en forma de hidrocloruro.

Se suspendió hidrocloruro de (R)-pirrolidin-2-ol (0,9 g;

10 7,31 mmoles) en 50 ml de diclorometano y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,37 g; 0,021 moles). Se agregó gota a gota una solución de ciclopentanona (2,75 ml; 0,031 moles) en 530 ml de diclorometano a la mezcla reactiva. La mezcla reactiva se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche;

15 después se diluyó con diclorometano y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se concentró al vacío. El producto crudo se trató con diclorometano para separar las sales. Las sales se precipitaron y se filtraron. La fase orgánica se concentró al vacío. Se obtuvieron 450 mg

20 (2,90 mmoles; 40% de rendimiento) del compuesto deseado.

Preparación de (S)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ol

El enantiómero (S) se preparó por el mismo procedimiento usado para preparar el enantiómero (R). Se obtuvieron 500 mg (3,22 mmoles; 41%) del compuesto deseado.

25 SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS INTERMEDIOS

Esquema 1

imagen2

Preparación de 2-cloro-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro5H-pteridin-6-ona: (R1 = iPr)

imagen2

Preparación de [(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)isopropil-amino]-acetato de etilo

imagen2

Se añadió 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (40 g; 0,207

10 moles) a una disolución enfriada (0-10ºC) de isopropilaminoacetato de etilo (30 g; 0,207 moles) en 300 ml de acetona. Luego se agregó una solución de carbonato potásico (28,5 g; 0,207 moles) a la mezcla reactiva enfriada. Se dejó que la mezcla reactiva llegara a temperatura ambiente y se mantuvo a

15 esta temperatura hasta la conversión completa del material de partida en el producto deseado. La mezcla reactiva se concentró al vacío, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se concentró al vacío. Se obtuvieron 45 g (0,149 moles; 72% de rendimiento) de polvo amarillo.

Preparación de 2-cloro-8-isopropil-7,8-dihidro-5Hpteridin-6-ona

imagen2

Una suspensión de [(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-iso

10 propil-amino]-acetato de etilo (40 g; 0,132 moles), Pt/C al 5% (2 g) y vanadilacetilacetonato (2 g; 0,754 mmoles) en THF (50 ml) se trató con hidrógeno durante la noche (5 bar). La mezcla reactiva se calentó (para disolver el precipitado formado) y se filtró a través de un bloque de celite; después se

15 concentró al vacío. El producto crudo se diluyó en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución de NaOH al 10%, se secó con MgSO4 y se concentró al vacío. Se obtuvieron 28 g (0,115 moles; 87% de rendimiento) de material sólido.

Preparación de 2-cloro-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro20 5H-pteridin-6-ona

imagen2

Se enfrió 2-cloro-8-isopropil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6

ona (28 g; 0,118 moles) en dimetilacetamida (100 ml) a -5ºC y

se añadió rápidamente yodometano (8,839 ml; 0,141 mmoles).

25 Luego se agregó NaH (7,1 g; 0,177 mmoles) en porciones. Después de 1 h la mezcla reactiva se dejó subir a la temperatura ambiente y se mantuvo así hasta la total conversión del material de partida en el producto deseado. La mezcla reactiva se diluyó con agua y hielo y el precipitado formado se filtró y

30 se secó al vacío. Se obtuvieron 20 g (0,083 moles; 70% de rendimiento) de un polvo blanco.

Preparación de 2-cloro-8-ciclopropil-5-metil-7,8dihidro-5H-pteridin-6-ona: (R1 = ciclopropilo)

Este intermedio se preparó por el mismo procedimiento que para R1 = iPr.

Esquema 2

imagen2

Preparación de ácido 3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-trifluorometil10 benzoico

Se diluyó 2-cloro-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5Hpteridin-6-ona (3,5 g; 14,54 mmoles) y ácido 3-amino-5-(trifluorometil)-benzoico (2,98 g; 14,54 mmoles) en 15 ml de agua y 15 ml de 1,4-dioxano y se añadieron 2 ml de HCl al 37%. La

15 mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 24 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto deseado se precipitó de la mezcla reactiva, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 4,77 g (0,012 moles; 80% de rendimiento) en forma de polvo blanco.

20 Preparación de ácido 3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)amino-benzoico

Este intermedio se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar ácido 3-(8-isopropil-5-metil-625 oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-trifluorometilbenzoico (R = CF3) y descrito en el esquema 2.

Partiendo de 2-cloro-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H

pteridin-6-ona (1,5 g; 6,25 mmoles) y 3-amino-5-(metilsulfo

nil)aminobenzoato de metilo (3,49 g; 14,502 mmoles) se obtuvieron 950 mg (2,18 mmoles; 35% de rendimiento) del producto deseado en forma de polvo.

Preparación de ácido 3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metanosulfonil)5 benzoico

Este intermedio se preparó siguiendo el mismo procedimiento empleado para preparar ácido 3-(8-isopropil-5-metil-6oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-trifluorometilbenzoico (R = CF3) y descrito en el esquema 2.

10 Partiendo de 2-cloro-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5Hpteridin-6-ona (4,8 g; 20,0 mmoles) y 3-amino-5-(metilsulfonil)-benzoato de metilo (5,5 g; 0,024 mmoles) se obtuvieron 6,4 g (15,27 mmoles; 77% de rendimiento) de de polvo blanco. Esquema 3

imagen4

Preparación de 2-(3-amino-5-trifluorometil-fenilamino)

8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona Preparación de 8-isopropil-5-metil-2-(3-nitro-5-tri

fluorometil-fenilamino)-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona

20 Se diluyó 2-cloro-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5Hpteridin-6-ona (2 g; 8,30 mmoles) y 3-nitro-5-trifluorometilfenilamina (1,71 g; 8,30 mmoles) en 10 ml de agua y 10 ml de 1,4-dioxano. Se añadieron 2 ml de HCl al 37%. La mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 48 h y después se enfrió a

25 temperatura ambiente. El producto deseado se precipitó de la mezcla reactiva, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Por recristalización con 1,4-dioxano/agua 1:1 se obtuvieron 1,65 g (4,04 mmoles; 49% de rendimiento) de polvo blanco-amarillo.

30 Preparación de 2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenilamino)8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona

Se hidrogenó (1 bar) durante 36 h una suspensión de 8isopropil-5-metil-2-(3-nitro-5-trifluorometilfenilamino)-7,8dihidro-5H-pteridin-6-ona (1,6 g; 3,08 mmoles) y Pd-C al 10% (160 mg) en 150 ml de metanol. El catalizador se filtró sobre celite y la solución reactiva se concentró al vacío. Se obtuvieron 940 mg (2,47 mmoles; 64% de rendimiento) del producto deseado en forma de polvo.

Preparación de 3-amino-5-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-bencenosulfonamida

Este intermedio se preparó siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar 2-(3-amino-5-trifluorometilfenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (R = CF3) y descrito en el esquema 3.

Preparación de 3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-nitro-bencenosulfonamida

Partiendo de 2-cloro-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5Hpteridin-6-ona (3,15 g; 4,502 mmoles) y 3-amino-5-nitro-bencenosulfonamida (3,49 g; 14,502 mmoles) se obtuvieron 4,4 g (10,45 mmoles; 72% de rendimiento) del nitroproducto deseado en forma de polvo.

Preparación de 3-amino-5-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-bencenosulfonamida

Partiendo de 3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-nitro-bencenosulfonamida (4,4 g; 10,44 mmoles) se obtuvieron 2,5 g (6,39 mmoles; 61% de rendimiento) del compuesto deseado.

Preparación de 2-(3-amino-5-metanesulfonil-fenilamino)8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona

Este intermedio se preparó siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar 2-(3-amino-5-trifluorometilfenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (R = CF3) y descrito en el esquema 3.

Preparación de 8-isopropil-2-(3-metanosulfonil-5-nitrofenilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona

Partiendo de 2-cloro-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5Hpteridin-6-ona (9,35 g; 38,85 mmoles) y 3-metanosulfonil-5nitro-fenilamina (8,4 g; 38,5 mmoles) se obtuvieron 9,4 g (22,38 mmoles; 57,5% de rendimiento) del nitroproducto deseado en forma de polvo.

5 Preparación de 2-(3-amino-5-metanesulfonil-fenilamino)8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona

Partiendo de 8-isopropil-2-(3-metanosulfonil-5-nitrofenilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (9,4 g; 22,35 mmoles) se obtuvieron 7,35 g (18,84 mmoles; 84% de ren

10 dimiento) del compuesto deseado en forma de polvo.

Esquema 4

imagen2

Preparación de [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-trifluorometil-fenil]-tio15 carbamato de etilo

Se añadió clorotioformiato de etilo (0,754 ml; 7,230

mmoles) gota a gota a una suspensión enfriada (0ºC) de 2-(3

amino-5-trifluorometil-fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8

dihidro-5H-pteridin-6-ona (2,5 g; 6,573 mmoles) en 10 ml de

20 piridina seca. La mezcla reactiva se dejó subir a la temperatura ambiente y se mantuvo 2 h a esta temperatura. Se añadió agua a la mezcla reactiva y el precipitado formado se lavó con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 2,1 g (4,48 mmoles; 68% de rendimiento) de un polvo amarillo.

25 Preparación de [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-sulfamoíl-fenil]-tiocarbamato de etilo (R = SO2NH2)

Este intermedio se preparó siguiendo el mismo procedi30 miento utilizado para preparar [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-trifluorometilfenil]

tiocarbamato de etilo y descrito en el esquema 4. Partiendo de cloroformiato de etilo (0,380 ml; 3,65 mmoles) y 3-amino5-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-bencenosulfonamida (1,3 g; 3,321 mmoles) se obtuvieron

5 900 mg (18,78 mmoles; 57% de rendimiento) de un polvo amarillo.

Preparación de [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]-tiocarbamato de etilo (R = SO2Me)

10 Este intermedio se preparó siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-trifluorometilfenil]tiocarbamato de etilo y descrito en el esquema 4. Partiendo de cloroformiato de etilo (0,640 ml; 6,147 mmoles) y 2-(3

15 amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8dihidro-5H-pteridin-6-ona (2 g; 5,122 mmoles) se obtuvieron 2,33 g (4,86 mmoles; 95% de rendimiento) de un polvo amarillo.

20

Esquema

imagen5

Preparación de 8-isopropil-2-(3-metanosulfonil-5-metil5 aminofenilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona

Preparación de 2,2,2-trifluoro-N-[8-isopropil-5-metil-6oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-metanosulfonilfenil]-acetamida

Se diluyó 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8

10 isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (2 g; 5,122 mmoles) en 50 ml de diclorometano. Se añadió trietilamina (4,26 ml; 30,6 mmoles) y la mezcla reactiva se enfrió a 0ºC. Se agregó gota a gota anhídrido trifluoroacético (3,6 ml; 25,5 mmoles) en 2 ml de diclorometano. La mezcla reactiva se

15 dejó subir a temperatura ambiente y se mantuvo así durante la noche. La mezcla reactiva se diluyó luego con diclorometano y se lavó con disolución saturada de bicarbonato. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto crudo se trató con etiléter y el sólido obtenido

20 se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 1,65 g (3,93 mmoles; 66% de rendimiento) del compuesto deseado. Preparación de 2,2,2-trifluoro-N-[8-isopropil-5-metil-6oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-metanosulfonilfenil]-N-metil-acetamida

Se mezcló 2,2,2-trifluoro-N-[8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-metanosulfonilfenil]-acetamida (1,6 g; 3,289 mmoles), yodometano (0,265 ml; 4,26 mmoles) y K2CO3 (906 mg; 6,560 mmoles) en 80 ml de ace

5 tona y la mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente por la noche.

Luego la mezcla reactiva se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío.

10 Se obtuvieron 1,6 g (3,2 mmoles; 97% de rendimiento) del compuesto deseado en forma de un sólido beige. Preparación de 8-isopropil-2-(3-metanosulfonil-5-metilaminofenilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona Se agitó durante la noche a temperatura ambiente 2,2,2

15 trifluoro-N-[8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-metanosulfonil-fenil]-N-metil-acetamida (1,6 g; 3,197 mmoles) y 30 ml de una solución acuosa 2M de Na2CO3 en 100 ml de metanol. La mezcla reactiva se diluyó luego con diclorometano y

20 se lavó con agua y disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Se obtuvieron 1,1 g (2,72 mmoles; 85% de rendimiento) del compuesto deseado en forma de un sólido amarillo.

25 Ejemplo 150, tabla 1 Preparación de 2-(3-(2-hidroxietilsulfonil)fenilamino)8-isopropil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona

imagen2

Se calentó 2-cloro-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H30 pteridin-6-ona (150 mg; 0,623 mmoles) y 2-(3-amino-fenilsulfonil)-etanol (120 mg; 0,600 mmoles) a 160ºC durante 30

minutos. Después la mezcla reactiva se suspendió en diclorometano y acetato de etilo y se filtró para dar 215 mg (0,530 mmoles; 85% de rendimiento) en forma de sólido amarillo.

Preparación de metanosulfonato de 2-[3-(8-isopropil-5

metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-benceno

sulfonil]-etilo

imagen2

Se disolvió 2-(3-(2-hidroxietilsulfonil)fenilamino)-8isopropil-5-metil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (1,45 g; 10 3,576 mmoles) en 35 ml de diclorometano, se añadió etildiisopropilamina (0,92 ml; 5,360 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (cat.). Luego la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de mesilo (0,332 ml; 4,290 mmoles) lentamente. La mezcla re-activa se dejó subir hasta temperatura ambiente y 4 h horas 15 después se le agregó agua y se extrajo con diclorometano. El secado de la capa orgánica con sulfato sódico y la eliminación de los disolventes dio 1,1 g (2,275 mmoles; 63% de rendimiento) del producto intermedio deseado en forma de espuma.

Métodos analíticos 20 • Método A Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa iónica LCQduo. Columna: sunryse MS-C18, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + HCOONH4 20 mM 25 B = ACN + HCOONH4 20 mM Flujo: 850 µl/min. Gradiente: A/B (95:5) durante 1 minuto, luego hasta A/B (5:95) en 7 minutos durante 1,5 minutos Detección: UV a 254 nm 30 Detección: Finnigan LCQduo; trampa iónica, fuente de iones: ESI intervalo de barrido 100-900

• Método B

Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ cuadrupolo. Columna: sunryse MS-C8, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + HCOONH4 20 mM B = ACN + HCOONH4 20 mM Flujo: 1500 µl/min. Gradiente: A/B (95:5) durante 1,5 minutos, luego hasta A/B (5:95) en 11 minutos durante 1,5 minutos Detección: UV a 254 nm Detección: Finnigan MSQ, cuadrupolo, fuente de iones: APCI, intervalo de barrido 110-900

•

Método C Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ cuadrupolo. Columna: sunryse MS-C8, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + HCOONH4 20 mM B = ACN + HCOONH4 20 mM Flujo: 1500 µl/min. Gradiente: A/B (95:5) durante 1 minuto, luego hasta A/B (5:95) en 7 minutos durante 1 minuto Detección: UV a 254 nm Detección: Finnigan MSQ, cuadrupolo, fuente de iones: APCI, intervalo de barrido 110-900

•

Método D Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ cuadrupolo. Columna: sunryse MS-C18, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + 0,1% HCOOH; B = ACN + 0,1% HCOOH Flujo: 1500 µl/min. Gradiente: A/B (95:5) durante 1,5 minutos, luego hasta A/B (5:95) en 11 minutos durante 1,5 minutos Detección: UV a 254 nm Detección: Finnigan MSQ, cuadrupolo, fuente de iones:

APCI, intervalo de barrido 110-900

•

Método E Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa iónica LCQduo. Columna: sunryse MS-C18, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + 0,1% HCOOH; B = ACN + 0,1% HCOOH

(continuación) Flujo: 850 µl/min. Gradiente: A/B (95:5) durante 1 minuto, luego hasta A/B (5:95) en 7 minutos durante 1 minuto Detección: UV a 254 nm Detección: Finnigan LCQduo, trampa iónica, fuente de iones: ESI intervalo de barrido 100-900

•

Método 1E Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ cuadrupolo. Columna: Symmetry C8, 5 µm, 3 x 150 mm Fase móvil: A = H2O + 10% de acetonitrilo + formiato amónico 10 mM; B = 90% ACN + 10% H2O + NH4COOH 10 mM Flujo: 1,3 ml/min. Gradiente: A (100) durante 1,5 minutos, luego hasta B

(100) en 10 minutos durante 1,5 minutos Detección: UV a 254 nm Detección: Finnigan LCQduo, trampa iónica, fuente de iones: APCI

•

Método de acceso abierto Grad_pos Instrumento: LC/MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ cuadrupolo. Columna: synergi fusión MS-C18, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + 0,1% HCOOH; B = ACN Flujo: 1000 µl/min. Gradiente: A/B (90:10), luego hasta A/B (10:90) en 5 minutos durante 1 minuto Detección: UV a 254 nm

(continuación) Detección: Waters ZQ, cuadrupolo, fuente de iones: ESI, intervalo de barrido: 130-900

•

Método de acceso abierto Grad_long Instrumento: LC/MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ cuadrupolo. Columna: synergi fusion MS-C18, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + 0,1% HCOOH; B = ACN Flujo: 1000 µl/min. Gradiente: A/B (90:10), luego hasta A/B (10:90) en 8 minutos durante 1,5 minutos Detección: UV a 254 nm Detección: Waters ZQ, cuadrupolo, fuente de iones: ESI, intervalo de barrido: 130-900

•

Método Gradiente Instrumento: LC/MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ cuadrupolo. Columna: Xterra MS-C8, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + 0,1% TFA; B = ACN Flujo: 1000 µl/min. Gradiente: A/B (90:10), luego hasta A/B (10:90) en 8 minutos durante 1,5 minutos Detección: UV a 254 nm Detección: Waters ZQ, cuadrupolo, fuente de iones: ESI, intervalo de barrido: 130-900

•

Método Gradiente 2 Instrumento: LC/MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ cuadrupolo.

(continuación) Columna: Xterra MS-C8, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + 0,1% TFA; B = ACN Flujo: 1000 µl/min. Gradiente: A/B (90:10), luego hasta A/B (10:90) en 14 minutos durante 1,5 minutos Detección: UV a 254 nm Detección: Waters ZQ, cuadrupolo, fuente de iones: ESI, intervalo de barrido: 130-900

•

Método F Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ cuadrupolo. Columna: sunryse MS-C8, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + TFA; B = ACN Flujo: 100 µl/min. Gradiente: A/B (90:10), luego hasta A/B (10:90) en 20 minutos durante 1,5 minutos Detección: UV a 254 nm Detección: Finnigan MSQ, cuadrupolo, fuente de iones: APCI, intervalo de barrido: 110-900

•

Método G Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ cuadrupolo. Columna: sunryse MS-C8, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + TFA; B = ACN Flujo: 1000 µl/min. Gradiente: A/B (90:10), luego hasta A/B (10:90) en 14 minutos

(continuación) Detección: UV a 254 nm Detección: Finnigan MSQ, cuadrupolo, fuente de iones: APCI, intervalo de barrido: 130-900

•

Método H Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa iónica LCQduo. Columna: sunryse MS-C18, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + 0,1% TFA; B = ACN Flujo: 1000 µl/min. Gradiente: A/B (90:10), luego hasta A/B (10:90) en 14 minutos

Detección: UV a 254 nm Detección: Finnigan LCQduo, trampa iónica, fuente de iones: ESI, intervalo de barrido: 130-900

•

Método H2 Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa iónica LCQduo. Columna: sunryse MS-C18, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + 0,1% HCOOH; B = ACN + 0,1% HCOOH Flujo: 1000 µl/min. Gradiente: A/B (90:10), luego hasta A/B (10:90) en 14 minutos Detección: UV a 254 nm Detección: Finnigan LCQduo, trampa iónica, fuente de iones: ESI, intervalo de barrido: 130-900

•

Método I Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa iónica LCQduo. Columna: sunryse MS-C18, 5 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = H2O + HCOONH4 20 mM; B = ACN + HCOONH4 20 mM Flujo: 1500 µl/min. Gradiente: A/B (95:5) durante 1 minuto, luego hasta A/B (5:95) en 7 minutos durante 1,5 minutos Detección: UV a 254 nm Detección: Finnigan LCQduo, trampa iónica, fuente de iones: APCI, intervalo de barrido: 120-900

•

Método L Instrumento: LC/MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ cuadrupolo. Columna: Xterra MS-C8, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm Fase móvil: A = H2O + NH4COOH 5 mM + 10% ACN; B = ACN Flujo: 1300 µl/min.

Gradiente: A (100), luego hasta A/B (10:90) en 3,25 minutos durante 0,75 minutos Detección: UV a 254 nm Detección: Waters ZQ, cuadrupolo, fuente de iones: ESI, intervalo de barrido: 120-900

•

Método M Instrumento: LC/MS Waters. HPLC Alliance 2695/2690 DAD, ZMD. Columna: Merck Chromolith Flash RP-18e, 3,5 µm, 4,6 x 25 mm

(continuación) Fase móvil: A = H2O + 0,1% ácido trifluoroacético; B = ACN + 0,1% ácido trifluoroacético Flujo: 2500 µl/min. Gradiente: A = 95% durante 0,2 min., luego A = 2% en 1,3 min., A = 2% durante 0,2 min., luego hasta A = 95% en 0,2 min.

MÉTODOS DE HPLC-MS PREPARATIVOS:

• Método preparativo A

Instrumentos: Módulo de gradiente binario Waters 2525 Bomba de reposición Waters 515 Inyector y colector de muestras Waters 2767 Sample manager, Waters CFO Espectrómetro de masas Waters ZQ Waters 996 DAD

Programa: MassLynx 4.0 Columna: Sun Fire C18, 5 µm 30 x 100 mm, Waters Eluyente: A: 0,1% TFA en H2O; B: ACN; gradiente de

10% B hasta 90% de B en 8 min. Flujo preparativo: 40 ml/min. Aporte de eluyente: 15% H2O, 85% MeOH, 0,1% HCOOH Flujo aportado: 1 ml/min. Detector DAD: 200-400 nm

Detector MS: ionización ESI positiva

• Método preparativo B

Instrumentos:

Módulo de gradiente binario Waters 2525

Bomba de reposición Waters 515

(continuación)

Inyector y colector de muestras Waters

2767 Sample manager,

Waters CFO

Espectrómetro de masas Waters ZQ

Waters 996 DAD

Programa:

MassLynx 4.0

Columna:

Gemini C18, 5 µm 30 x 100 mm, Phenomenex

Eluyente:

A: 0,05% TFA en H2O; B: ACN; gradiente de

10% B hasta 90% de B en 8 min.

Flujo preparativo: 40 ml/min. Aporte de eluyente: 15% H2O, 85% MeOH, 0,1% HCOOH Flujo aportado: 1 ml/min. Detector DAD: 200-400 nm Detector MS: ionización ESI positiva

• Método preparativo C

Instrumentos: Módulo de gradiente binario Waters 2525 Bomba de reposición Waters 515 Inyector y colector de muestras Waters 2767 Sample manager, Waters CFO Espectrómetro de masas Waters ZQ Waters 996 DAD

Programa: MassLynx 4.0 Columna: Gemini C18, 5 µm 30 x 100 mm, Phenomenex Eluyente: A: 0,05% TFA en H2O; B: ACN; gradiente de

10% B hasta 90% de B en 12 min. Flujo preparativo: 40 ml/min. (continuación) Aporte de eluyente: 15% H2O, 85% MeOH, 0,1% HCOOH

Flujo aportado:

1 ml/min.

Detector DAD:

200-400 nm

Detector MS:

ionización ESI positiva

• Método preparativo D

Instrumentos: Módulo de gradiente binario Waters 2525 Bomba de reposición Waters 515 Inyector y colector de muestras Waters 2767 Sample manager, Waters CFO Espectrómetro de masas Waters ZQ Waters 996 DAD

Programa: MassLynx 4.0 Columna: X Terra C8 MS, 5 µm 30 x 100 mm, Waters Eluyente: A: 0,1% TFA en H2O; B: ACN; gradiente de

25% B hasta 60% de B en 8 min. Flujo preparativo: 40 ml/min. Aporte de eluyente: 15% H2O, 85% MeOH, 0,1% HCOOH Flujo aportado: 1 ml/min. Detector DAD: 200-400 nm Detector MS: ionización ESI positiva

• Método preparativo E

Instrumentos: Módulo de gradiente binario Waters 2525 Bomba de reposición Waters 515 Inyector y colector de muestras Waters 2767 Sample manager, Organizador fluídico de columnas Waters

(continuación) Espectrómetro de masas Waters ZQ de cuadrupolo simple Waters 996 DAD

Programa: MassLynx 4.0 Columna: X Terra C8 MS, 5 µm 30 x 100 mm, Waters Separación: 1/1000 de precisión por cromatografía lí

quida capilar

Ajustes de la bomba preparativa 2525:

Disolvente A: 0,1% de TFA en H2O Disolvente B: ACN Fin de operación: 10 min.

Tiempo (min)

Flujo (ml/min) % de A % de B Curva

Inicial (0)

40 70 30 6 = lineal

1,0

40 70 30 6 = lineal

8,0

40 40 60 6 = lineal

8,5

40 10 90 6 = lineal

9,0

40 70 30 6 = lineal

5

Ajustes de la bomba de reposición 515:

Disolvente: 10% H2O, 90% MeOH, 0,1% HCOOH Flujo: 1 ml/min.

Ajustes del detector 996 DAD:

10 Longitud de onda inicial: 200 nm Longitud de onda final: 400 nm Resolución: 1,2 nm Velocidad de muestreo: 1 espectro/segundo

15 Ajustes del detector ZQ MS: Polaridad: ES positivo Rango de masas: 150 a 1000 uma Capilaridad: 3,5 kV Cono: 25,0 V

20 Fuente: 130ºC Desolvatación: 300ºC Gas de cono: 100 l/h Gas de desolvatación: 600 l/h Ajustes del controlador de muestras 2767:

25 Bucle: 1000 µl Tamaño de jeringa: 1000 µl Activación: masa

• Método preparativo F

Instrumentos: Módulo de gradiente binario Waters 2525 Bomba de reposición Waters 515 Inyector y colector de muestras Waters

5 2767 Sample manager, Organizador fluídico de columnas Waters Espectrómetro de masas Waters Quattro/ micro de triple cuadrupolo Waters 2996 DAD

10 Programa: MassLynx vers. 4.0 Columna: Atlantis dC18, 5 µm 19 x 100 mm, Waters Separación: 1/1000 de precisión por cromatografía lí

quida capilar

Ajustes de la bomba preparativa 2525:

15 Disolvente A: 0,05% de TFA en H2O Disolvente B: ACN Fin de operación: 10 min.

Tiempo (min)

Flujo (ml/min) % de A % de B Curva

Inicial (0)

20 80 20 6 = lineal

1,0

20 80 20 6 = lineal

7,0

20 50 50 6 = lineal

8,5

20 10 90 6 = lineal

9,0

20 80 20 6 = lineal

Ajustes de la bomba de reposición 515:

20 Disolvente: 10% H2O, 90% MeOH, 0,1% HCOOH Flujo: 1 ml/min.

Ajustes del detector 996 DAD:

Longitud de onda inicial: 210 nm

Longitud de onda final: 400 nm 25 Resolución: 1,2 nm

Velocidad de muestreo: 1 espectro/segundo

Ajustes del detector ZQ MS:

Polaridad: ES positivo Rango de masas: 150 a 1000 uma Capilaridad: 3,5 kV Cono: 25,0 V

5 Fuente: 130ºC Desolvatación: 250ºC Gas de cono: 100 l/h Gas de desolvatación: 650 l/h

Ajustes del controlador de muestras 2767:

10 Bucle: 1000 µl Tamaño de jeringa: 1000 µl Activación: masa

• Método preparativo G Instrumentos: Módulo de gradiente binario Waters 2525

15 Bomba de reposición Waters 515 Inyector y colector de muestras Waters 2767 Sample manager, Organizador fluídico de columnas Waters Espectrómetro de masas Waters Quattro/

20 micro de triple cuadrupolo

Waters 2996 DAD Programa: MassLynx vers. 4.0 Columna: XTerra C8 MS, 5 µm 19 x 100 mm, Waters Separación: 1/1000 de precisión por cromatografía lí

25 quida capilar

Ajustes de la bomba preparativa 2525:

Disolvente A: 0,05% de TFA en H2O Disolvente B: ACN Fin de operación: 10 min.

Tiempo (min)

Flujo (ml/min) % de A % de B Curva

Inicial (0)

20 70 30 6 = lineal

1,0

20 70 30 6 = lineal

7,0

20 40 60 6 = lineal

7,5

20 10 90 6 = lineal

8,5

20 10 90 6 = lineal

9,0

20 70 30 6 = lineal

Ajustes de la bomba de reposición 515:

Disolvente: 10% H2O, 90% MeOH, 0,1% HCOOH Flujo: 1 ml/min.

5 Ajustes del detector 996 DAD: Longitud de onda inicial: 210 nm Longitud de onda final: 400 nm Resolución: 1,2 nm Velocidad de muestreo: 1 espectro/segundo

10 Ajustes del detector ZQ MS: Polaridad: ES positivo Rango de masas: 150 a 1000 uma Capilaridad: 3,5 kV Cono: 25,0 V

15 Fuente: 130ºC Desolvatación: 250ºC Gas de cono: 100 l/h Gas de desolvatación: 650 l/h

Ajustes del controlador de muestras 2767:

20 Bucle: 1000 µl Tamaño de jeringa: 1000 µl Activación: masa

• Método preparativo H Instrumentos: Módulo de gradiente binario Waters 2525

25 Bomba de reposición Waters 515 Inyector y colector de muestras Waters 2767 Sample manager, Organizador fluídico de columnas Waters Espectrómetro de masas Waters Quattro/

30 micro de triple cuadrupolo Waters 2996 DAD Programa: MassLynx vers. 4.0 Columna: SunFire OBD C18, 5 µm 19 x 100 mm, Waters Separación: 1/1000 de precisión por cromatografía lí

quida capilar

Ajustes de la bomba preparativa 2525:

Disolvente A: 0,1% de TFA en H2O Disolvente B: ACN Fin de operación: 10 min.

Tiempo (min)

Flujo (ml/min) % de A % de B Curva

Inicial (0)

20 65 35 6 = lineal

7,0

20 35 65 6 = lineal

7,5

20 10 90 6 = lineal

8,5

20 10 90 6 = lineal

9,0

20 65 35 6 = lineal

10 Ajustes de la bomba de reposición 515: Disolvente: 10% H2O, 90% MeOH, 0,1% HCOOH Flujo: 1 ml/min.

Ajustes del detector 996 DAD:

Longitud de onda inicial: 210 nm

15 Longitud de onda final: 400 nm Resolución: 1,2 nm Velocidad de muestreo: 1 espectro/segundo

Ajustes del detector ZQ MS:

Polaridad: ES positivo

20 Rango de masas: 150 a 1000 uma Capilaridad: 3,5 kV Cono: 25,0 V Fuente: 130ºC Desolvatación: 250ºC

25 Gas de cono: 100 l/h Gas de desolvatación: 650 l/h

Ajustes del controlador de muestras 2767:

Bucle: 1000 µl

Tamaño de jeringa: 1000 µl Activación: masa

SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE FÓRMULA 1 Esquema 6

imagen5

Ej.: 1; 2; 7; 22; 23; 24; 38; 39; 40; 141; 142; 143; 151; 152; 153; 154; 155. Ejemplo 1, tabla 1

imagen2

10 Se disolvió 2-cloro-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5Hpteridin-6-ona (20 mg; 0,083 mmoles) y 3-(metilsulfonil)-5trifluorometilfenilamina (19,8 mg; 0,083 mmoles) en 0,1 ml de 1,4-dioxano, 0,1 ml de agua y 10 ml de HCl al 37%. La mezcla reactiva se irradió en un reactor microondas (CEM; 200 W,

15 rampa 5 min.; duración 20 min.; 200ºC; 150 psi). La mezcla reactiva se diluyó con diclorometano y se trató con resina secuestrante PS-CHO, a fin de eliminar la anilina primaria no reaccionada. Después de 1 h la fase orgánica se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se trató con isopropil

20 éter y el precipitado obtenido se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 10 mg (0,024 mmoles; 28% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: gradiente 2 Tiempo de retención: 7,78 min.

25 [M+H] = 444 El ejemplo siguiente se preparó mediante el mismo procedimiento descrito para preparar el ejemplo 1 e indicado en el esquema 6. Ejemplo 141, tabla 1

imagen2

Partiendo de 2-cloro-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5Hpteridin-6-ona (45 mg; 0,175 mmoles) y 3-(5-ciclopropil-1Hpirazol-3-il)-5-(metilsulfonil)-anilina (49 mg; 0,158 mmoles)

5 se obtuvieron 6 mg (0,012 mmoles; 7% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: A Tiempo de retención: 6,65 min. [M+H] = 482

10 Esquema 7

imagen2

Ej.: 3; 4; 5; 6; 13; 14; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 25; 26; 27; 28; 29; 30; 31; 32; 33; 34; 35; 36.

Ejemplo 3, tabla 1

imagen2

15

Se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (40 mg; 0,244 mmoles) a una suspensión calentada (50ºC) de ácido 3-(8-isopropil-5metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-trifluorometil-benzoico (50 mg; 0,122 mmoles). La mezcla reactiva se

20 mantuvo 6 h a esta temperatura y después se añadió metilamina (disolución 2 M en THF; 0,305 ml; 0,611 mmoles). La mezcla reactiva se mantuvo a 50ºC durante la noche, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó en un separador de fases y se concentró. El producto crudo se trató con isopropiléter/acetona y el precipitado resultante se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 25 mg (0,059 mmoles; 48% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: G

5 Tiempo de retención: 5,28 min. [M+H] = 423

Los ejemplos siguientes se prepararon por el mismo procedimiento descrito para preparar el ejemplo 3 e indicado en el esquema 7.

10

Ejemplo 13, tabla 1

imagen2

Partiendo de ácido 3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-metanosulfonilaminobenzoico

15 (40 mg; 0,092 mmoles) y 4-(aminometil)-piridina (0,05 ml; 0,46 mmoles), 14 mg (0,027 mmoles; 29% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: gradiente 2 Tiempo de retención: 5,03 min.

20 [M+H] = 525

Ejemplo 25, tabla 1

imagen2

Partiendo de ácido 3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-benzoico (80

25 mg; 0,092 mmoles) y N,N-dimetil-1,3-propandiamina (0,120 ml; 0,954 mmoles) se obtuvieron 44 mg (0,087 mmoles; 46% de rendimiento) del compuesto deseado.

Método LC-MS: gradiente Tiempo de retención: 3,11 min. [M+H] = 504

Ejemplo 37, tabla 1

imagen2

5

Se diluyó 3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-benzamida (100 mg; 0,239 mmoles) (preparada del modo descrito en el ejemplo 28) en 1 ml de DMF seca y se añadió oxicloruro de fósforo (0,55

10 ml; 0,597 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 80ºC durante la noche. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó con disolución saturada de bicarbonato. La fase orgánica se separó, se secó en un separador de fases y se concentró. El producto

15 crudo se trató con isopropiléter/metanol. Se obtuvieron 74,5 mg (0,186 mmoles; 78% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: E Tiempo de retención: 4,21 min. [M+H] = 401

20 Esquema 8

imagen2

Ej.: 41, 42 Ejemplo 41, tabla 1

imagen2

Se disolvió 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8

isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (50 mg; 0,128 mmoles), triacetoxiborohidruro sódico (40 mg; 0,192 mmoles) y metiletilcetona (0,011 ml; 0,128 mmoles) en 2 ml de diclorometano. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente 5 durante la noche, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, se filtró en un separador de fases y se concentró. El producto crudo se purificó por el método D de HPLC-MS preparativa. Se obtuvieron 12,4 mg (0,072 mmoles; 58% de rendimiento) del compuesto de

10 seado. Método LC-MS: E Tiempo de retención: 5,34 min. [M+H] = 447

Ejemplo 42, tabla 1

imagen2

15

El ejemplo 42 se preparó por el mismo procedimiento descrito para preparar el ejemplo 41, partiendo de 2-(3-amino-5(metilsulfonil)-fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro5H-pteridin-6-ona (45 mg; 0,115 mmoles) y (4-oxo-ciclohexil)

20 carbamato de terc-butilo (122 mg; 0,576 mmoles). Se obtuvieron 6 mg (0,012 mmoles; 11% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: L Tiempo de retención: 2,1 min.

25 [M+H] = 488

Esquema 9

imagen2

Ej.: 43

Preparación de 1-(2-cloroetil)-3-[3-(8-isopropil-5-metil6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-metilsulfonilfenil]-urea

5 Se diluyó 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (300 mg; 0,768 mmoles) en 3 ml de 1,4-dioxano seco bajo atmósfera de nitrógeno y después se añadió gota a gota una disolución de 2-cloroetil-isocianato (0,09 ml; 0,999 mmoles) en 2 ml de

10 1,4-dioxano seco. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se calentó a 60ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 3 h. Después la mezcla reactiva se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se trató con isopropiléter y se filtró el sólido resultante. Se obtuvieron

15 261 mg (0,001 moles; 68,5% de rendimiento) del compuesto deseado.

Ejemplo 43, tabla 1

imagen2

20 Se diluyó 1-(2-cloro-etil)-3-[3-(8-isopropil-5-metil-6oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-urea (250 mg; 0,504 mmoles) y carbonato de cesio (224 mg; 0,655 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla reactiva se calentó a 60ºC y se agitó a

25 esta temperatura durante 2 h. Se observó la formación de un sólido, que se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 75 mg (0,163 mmoles; 32% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: A

30 Tiempo de retención: 4,3 min. [M+H] = 460

Esquema 10

imagen2

Ej.: 4.4; 58; 59; 45; 46; 47; 48; 49; 50; 51; 52; 53; 54; 55; 56; 57; 60; 61; 62, 63; 64; 65; 66; 67; 68; 69; 70; 71; 72. Ejemplo 44, tabla 1

imagen2

Se disolvió 2-(3-amino-5-metanosulfonil-fenilamino)-8

isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (40 mg; 0,102

mmoles) en 1 ml de diclorometano seco. Se añadió trietilamina

10 (0,027 ml; 0,205 mmoles) y la mezcla reactiva se enfrió a 0ºC. Se agregó gota a gota cloruro de fenilacetilo (0,016 ml; 0,123 mmoles) en 0,5 ml de diclorometano seco. Se dejó que la mezcla reactiva alcanzara la temperatura ambiente y luego se calentó a 40ºC. Se añadió 1 ml de DMF seca para aumentar la

15 solubilización y la mezcla reactiva se agitó 2 h a 40ºC. La mezcla reactiva se diluyó luego con diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, la fase orgánica se filtró en un separador de fases y se concentró. El producto crudo por el método E de HPLC-MS preparativa. Se obtuvie

20 ron 7,1 mg (0,014 mmoles; 14% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: G Tiempo de retención: 6,23 min. [M+H] = 509

25

Ejemplo 45, tabla 1

imagen2

Se agitó ácido (R)-2-fenilpropiónico (0,026 ml; 0,192 mmoles), TBTU (65,7 mg; 0,205 mmoles) y DIPEA (65 µl; 0,384 mmoles) en 1 ml de DMF durante 30 minutos a la temperatura

5 ambiente. Se añadió 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (50 mg; 0,128 mmoles) y la mezcla reactiva se calentó a 50ºC durante la noche. La mezcla reactiva se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se filtró en un separador de

10 fases y se agregaron 50 mg de una resina secuestrante PS-CHO. La fase orgánica se agitó durante la noche y luego se filtró la resina y se concentró la fase orgánica. El producto crudo obtenido se purificó por el método B de HPLC-MS preparativa. Se obtuvieron 32 mg (0,063 mmoles; 49% de rendimiento) del

15 compuesto deseado. Método LC-MS: I Tiempo de retención: 5,97 min. [M+H] = 523

Los ejemplos siguientes se prepararon por el mismo pro20 cedimiento descrito para preparar el ejemplo 45 e indicado en el esquema 10.

Ejemplo 51, tabla 1

imagen2

Partiendo de ácido 3-metil-5-isoxazol-acético (21,6 mg; 25 0,154 mmoles) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (40 mg; 0,102 mmoles) se obtuvieron 40,6 mg (0,079 mmoles; 77% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: A Tiempo de retención: 4,7 min. [M+H] = 514

Ejemplo 57, tabla 1

imagen2

Partiendo de ácido m-tolil-acético (23,08 mg; 0,154 mmo

10 les) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8-isopropil5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (40 mg; 0,102 mmoles) se obtuvieron 51,6 mg (0,099 mmoles; 96% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: A

15 Tiempo de retención: 6,93 min. [M+H] = 523

Esquema 11

imagen2

Ej.: 73; 74; 75; 76; 77. Ejemplo 73, tabla 1

imagen2

Se disolvió 8-isopropil-2-(3-(metilsulfonil)-5-metilaminofenilamino)5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (30 mg; 0,074 mmoles) en 1 ml de 1,4-dioxano seco. Se añadió trietilamina (0,04 ml; 0,304 mmoles) y la mezcla reactiva se enfrió

5 a 0ºC. Se agregó gota a gota cloruro de fenilacetilo (0,014 ml; 0,111 mmoles) en 0,5 ml de 1,4-dioxano seco. Se dejó que la mezcla reactiva llegara a temperatura ambiente y luego se calentó a 40ºC durante 2 h. Se añadió de nuevo gota a gota cloruro de fenilacetilo (0,014 ml; 0,111 mmoles) en 0,5 ml de

10 1,4-dioxano seco y la mezcla reactiva se agitó a 40ºC durante la noche. Después la mezcla reactiva se diluyó con diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico. Las fases orgánicas se filtraron en un separador de fases y se concentraron. El producto crudo se purificó por el método

15 A de HPLC-MS preparativa. Se obtuvieron 13 mg (0,025 mmoles; 33,5% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: E Tiempo de retención: 5,54 min. [M+H] = 523

20 Ejemplo 77, tabla 1

imagen2

Se disolvió 8-isopropil-2-(3-(metilsulfonil)-5-metil

aminofenilamino)5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (30 mg;

0,074 mmoles) y ácido 3-metil-5-isoxazolacético (10,4 mg;

25 0,074 mmoles) en 1 ml de diclorometano seco. La mezcla reactiva se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota N,N’-diciclohexilcarbodiimida (37,18; 0,185 mmoles) en 1 ml de diclorometano seco. Se dejó que la mezcla reactiva alcanzara la temperatura ambiente y se mantuvo así durante 48 h. Se filtró el

30 precipitado formado y la solución se concentró al vacío. El producto crudo se trató con hexano/isopropiléter y el sólido se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 39 mg (0,074 mmoles; 99% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: método de purificación B Tiempo de retención: 5,9 min. [M+H] = 528

Esquema 12

imagen6

Preparación de (R)-3-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenilcarbamoíl]-metil]-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo

15 Se agitó (R)-3-carboximetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (132 mg; 0,576 mmoles), TBTU (197 mg; 0,615 mmoles) y DIPEA (197 µl 1,15 mmoles) en 5 ml de DMF durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió 2-(3-amino-5metanosulfonilfenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H

20 pteridin-6-ona (150 mg; 0,384 mmoles) y la mezcla reactiva se calentó a 50ºC durante la noche. La mezcla reactiva se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró al vacío y el producto crudo resultante se trató con (iPr)2O y acetona. El sólido obtenido se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 195 mg (0,324 mmoles; 84% de rendimiento) del compuesto deseado.

Preparación de (S)-3-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenilcarbamoíl]-metil]-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo

El enantiómero (S) se preparó por el mismo procedimiento empleado para el enantiómero (R) y descrito en el esquema 12. Partiendo de (S)-3-carboximetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (132 mg; 0,576 mmoles) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5Hpteridin-6-ona (150 mg; 0,384 mmoles) se obtuvieron 190 mg (0,316 mmoles; 82% de rendimiento) de producto.

Los siguientes carboxilatos de terc-butilo se prepararon por el mismo procedimiento descrito para obtener (R) y (S)-3[[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenilcarbamoíl]-metil]-pirrolidin1-carboxilato de terc-butilo e indicado en el esquema 12.

Preparación de (R)-3-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenilcarbamoíl]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Partiendo de (R)-pirrolidin-1,3-dicarboxilato de tercbutilo (165 mg; 0,768 mmoles) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (150 mg; 0,384 mmoles) se obtuvieron 27 mg (0,046 mmoles; 12% de rendimiento) del compuesto deseado.

Preparación de (S)-3-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenilcarbamoíl]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

El enantiómero (S) se preparó por el mismo procedimiento empleado para el enantiómero (R) y descrito en el esquema 12. Partiendo de (S)-pirrolidin-1,3-dicarboxilato de terc-butilo (33 mg; 0,154 mmoles) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (40 mg; 0,102 mmoles) se obtuvieron 19 mg (0,032 mmoles; 32% de

rendimiento) del compuesto deseado.

Preparación de (R)-2-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenilcarbamoíl]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Partiendo de (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de tercbutilo (74 mg; 0,346 mmoles) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (90 mg; 0,230 mmoles) se obtuvieron 40 mg (0,068 mmoles; 29,5% de rendimiento) del compuesto deseado.

Preparación de (S)-2-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenilcarbamoíl]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

El enantiómero (S) se preparó por el mismo procedimiento empleado para el enantiómero (R) y descrito en el esquema 12. Partiendo de (S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de terc-butilo (44 mg; 0,204 mmoles) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (40 mg; 0,102 mmoles) se obtuvieron 15,2 mg (0,026 mmoles; 25,2% de rendimiento) del compuesto deseado.

Preparación de (R)-3-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenilcarbamoíl]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Partiendo de (R)-piperidin-1-3-dicarboxilato de 1-tercbutilo (70 mg; 0,307 mmoles) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (80 mg; 0,205 mmoles) se obtuvieron 46 mg (0,076 mmoles; 37% de rendimiento) del compuesto deseado.

Preparación de (S)-3-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenilcarbamoíl]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

El enantiómero (S) se preparó por el mismo procedimiento empleado para el enantiómero (R) y descrito en el esquema 12. Partiendo de (S)-piperidin-1-3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (70 mg; 0,307 mmoles) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (80 mg; 0,205 mmoles) se obtuvieron 100 mg (0,166 mmoles; 81% de rendimiento) del compuesto deseado.

Preparación de 2-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil5 carbamoíl]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Partiendo de piperidin-1-2-dicarboxilato de 1-tercbutilo (176 mg; 0,768 mmoles) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (200 mg; 0,512 mmoles) se obtuvieron 45 mg (0,074 mmoles; 15%

10 de rendimiento) del compuesto deseado. Preparación de 2-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenilcarbamoíl]-morfolino-4-carboxilato de terc-butilo Partiendo de morfolin-2,4-dicarboxilato de 4-terc-butilo

15 (70 mg; 0,307 mmoles) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (80 mg; 0,205 mmoles) se obtuvieron 70 mg (0,116 mmoles; 57% de rendimiento) del compuesto deseado. Ejemplo 78, tabla 1

imagen2

20

Se diluyó (R)-3-[[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenilcarbamoíl]-metil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg; 0,299 mmoles) en 4 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano y se agitó

25 durante 6 h. La mezcla reactiva se concentró al vacío. La amina libre se obtuvo tras cargar el hidrocloruro correspondiente en un cartucho SCX y recuperarla con solución de MeOH/ amoniaco. Se obtuvieron 130 mg (0,259 mmoles; 87% de rendimiento) del compuesto deseado.

30 Método LC-MS: C Tiempo de retención: 4,23 min. [M+H] = 502

El ejemplo siguiente se prepare por el mismo procedimiento descrito para preparar el ejemplo 78 e indicado en el esquema 12.

Ejemplo 80, tabla 1

imagen2

5

Partiendo de (S)-2-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenilcarbamoíl]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (10 mg; 0,017 mmoles) se obtuvieron 8 mg (0,015 mmoles; 90% de rendimiento)

10 del compuesto deseado. Método LC-MS: A Tiempo de retención: 5,18 min. [M+H] = 488 Ejemplo 91, tabla 1

imagen2

15

Se mezcló N-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetra

hidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]-2-(S)

pirrolidin-3-il-acetamida (40 mg; 0,080 mmoles), triacetoxi

borohidruro sódico (34 mg; 0,159 mmoles) y ciclopentanona

20 (0,035 ml; 0,399 mmoles) en 5 ml de diclorometano. La mezcla reactiva se agitó a 40ºC durante la noche. La mezcla reactiva se diluyó en diclorometano/metanol. El sólido obtenido después de cargar la mezcla reactiva en un cartucho SCX y recuperar con solución de MeOH/amoniaco se

25 trató con metanol/isopropiléter. El precipitado se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 32 mg (0,056 mmoles; 70% de rendimiento) del compuesto deseado.

Método LC-MS: A Tiempo de retención: 6,48 min. [M+H] = 570

Los ejemplos siguientes se prepararon por el mismo pro

cedimiento descrito para preparar el ejemplo 91 e indicado en

el esquema 12.

Ejemplo 93, tabla 1

imagen2

Partiendo de N-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8

10 tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]-2-(S)pirrolidin-3-il-acetamida (45 mg; 0,090 mmoles) se obtuvieron 32,8 mg (0,057 mmoles; 64% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: A

15 Tiempo de retención: 6,69 min. [M+H] = 570

Ejemplo 89, tabla 1

imagen2

Partiendo de (S)-pirrolidin-2-carboxil-[3-(8-isopropil

20 5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]-amida (33 mg; 0,063 mmoles) se obtuvieron 16,8 mg (0,030 mmoles; 48% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: A

25 Tiempo de retención: 5,1 min. [M+H] = 556

Esquema 13

imagen2

Ej.: 94, 95, 96 Preparación de [(R)-[3-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,85 tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenilcarbamoíl]-fenil-metil]-carbamato de terc-butilo

Se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-fenil-acético (36 mg; 0,154 mmoles), TBTU (53 mg; 0,164 mmoles) y DIPEA (52 µl; 0,307 mmo

10 les)) en 1 ml de DMF. Se añadió 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (40 mg; 0,102 mmoles) y la mezcla reactiva se calentó a 50ºC durante la noche. La mezcla reactiva se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se filtró en un se

15 parador de fases y se concentró. El producto crudo obtenido se trató con (iPr)2O y acetona. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 18 mg (0,029 mmoles; 28% de rendimiento) del compuesto deseado.

Preparación de [(R)-ciclohexil-[3-(8-isopropil-5-metil20 6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenilcarbamoíl]-metil]-carbamato de terc-butilo

Partiendo de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético (31,6 mg; 0,123 mmoles) y 2-(3-amino-5-(metilsulfonil)-fenilamino)-8-isopropil-5-metil-7,8-dihidro-5H

25 pteridin-6-ona (40 mg; 0,102 mmoles) se obtuvieron 11,3 mg (0,018 mmoles; 17,5% de rendimiento) del compuesto deseado. Ejemplo 94, tabla 1

imagen2

Se diluyó [(R)-[3-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenilcarbamoíl]fenil-metil]-carbamato de terc-butilo (18 mg; 0,029 mmoles)

5 en 1 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano y se agitó durante 6 h. Se concentró la fase orgánica y el sólido se secó al vacío. Se obtuvieron 14,2 mg (0,027 mmoles; 94% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: A

10 Tiempo de retención: 5,59 min. [M+H] = 524

Ejemplo 96, tabla 1

imagen2

Se diluyó [(R)-ciclohexil-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo

15 5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-metilsulfonil-fenilcarbamoíl]-metil]-carbamato de terc-butilo (11 mg; 0,018 mmoles) en 1 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano y se agitó 6 h. Se concentró la fase orgánica y el sólido se secó al vacío. Se obtuvieron 9 mg (0,017 mmoles; 95% de rendimiento) del com

20 puesto deseado. Método LC-MS: C Tiempo de retención: 4,93 min. [M+H] = 530 Esquema 14

imagen2

Ej.: 97; 98; 99; 100; 101; 102; 103; 104; 105; 106; 107; 108; 109; 112; 116; 123; 124; 130; 131; 132; 134; 133; 11; 12. Ejemplo 97, tabla 1

5

imagen2

Se disolvió [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-tiocarbamato de etilo (50 mg; 0,104 mmoles) en 1 ml de DMF seca. Se añadió una disolución de metilamina (2 M en THF; 0,104 ml; 0,209

10 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 70ºC durante la noche, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se filtró en un separador de fases y se concentró. El producto crudo se trató con isopropiléter/etanol. El precipitado formado se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron

15 12 mg (0,017 mmoles; 95% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: G Tiempo de retención: 3,57 min. [M+H] = 448

20 Los ejemplos siguientes se prepararon por el mismo procedimiento descrito para preparar el ejemplo 97 e indicado en el esquema 14. Ejemplo 109, tabla 1

imagen2

Partiendo de [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]tiocarbamato de etilo (40 mg; 0,084 mmoles) y (S)-tetrahidrofurfurilamina

5 (16,9 mg; 0,167 mmoles) se obtuvieron 22,2 mg (0,043 mmoles; 51% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: B Tiempo de retención: 5,77 min. [M+H] = 518

10 Ejemplo 116, tabla 1

imagen2

Partiendo de [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]tiocarbamato de etilo (40 mg; 0,084 mmoles), (S)-ciclopentil-pirrolidin-3

15 il-amina dihidrocloruro (38 mg; 0,167 mmoles) y trietilamina (0,023 mg; 0,176 mmoles) se obtuvieron 11,2 mg (0,020 mmoles; 23,5% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: E Tiempo de retención: 4,87 min.

20 [M+H] = 571

Ejemplo 123, tabla 1

imagen2

Partiendo de [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]tiocarbamato de etilo (40 mg; 0,084 mmoles) y (S)-1-bencil-3-aminopirroli

5 dina (0,029 ml; 0,167 mmoles) se obtuvieron 25,9 mg (0,061 mmoles; 72,5% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: B Tiempo de retención: 4,66 min. [M+H] = 593

10 Esquema 15

imagen2

Ej.: 110, 111, 115 Ejemplo 128, tabla 1

imagen2

15 Se disolvió (S)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilamina (53 mg; 0,237 mmoles) en 1 ml de DMF seca. Se añadió 1,1’carbonildiimidazol (70 mg; 0,436 mmoles) y diisopropiletilamina (0,044 ml; 0,257 mmoles). La mezcla reactiva se calentó a 70ºC y luego se agregó 8-isopropil-2-(3-(metilsulfonil)-5

20 metilaminofenilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (80 mg; 0,198 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 70ºC durante la noche. Se concentró la mezcla reactiva y el producto crudo se purificó por el método C de HPLC-MS preparativa. Se obtuvieron 16 mg (0,027 mmoles; 14% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: A Tiempo de retención: 4,21 min. [M+H] = 585

Ejemplo 129, tabla 1

imagen2

10

Según el mismo procedimiento usado para el ejemplo 128, partiendo de (S)-1-bencil-3-amino-pirrolidina (41 mg; 0,237 mmoles) y de 8-isopropil-2-(3-(metilsulfonil)-5-metilaminofenilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (80 mg;

15 0,198 mmoles), se obtuvieron 2 mg (0,003 mmoles; 2% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: A Tiempo de retención: 4,33 min. [M+H] = 607

20 Esquema 16

imagen7

Preparación de (4-[3-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo5 5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-ureido]-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo

Se disolvió [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]tiocarbamato de etilo (150 mg; 0,313 mmoles) en 1 ml de DMF seca y se aña

10 dió cis-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (201 mg; 0,940 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 70ºC durante la noche y después se diluyó con agua. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 196 mg (0,311 mmoles; 99% de rendimiento) del compuesto de

15 seado.

Ejemplo 114, tabla 1

imagen2

Se diluyó 4-[3-[3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]-ureido]20 ciclohexil)-carbamato de terc-butilo (25 mg; 0,040 mmoles) en 1 ml de 1,4-dioxano (4 M HCl) y se agitó durante 6 h. La fase orgánica se concentró. Se obtuvo la amina libre después de cargar el correspondiente hidrocloruro en un cartucho SCX y

recuperar con solución de MeOH/amoniaco. El producto crudo resultante se trató con isopropiléter, se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 19 mg (0,036 mmoles; 90% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: A Tiempo de retención: 4,14 min. [M+H] = 531

Ejemplo 115, tabla 1

imagen2

10 Se disolvió 1-(4-amino-ciclohexil)-3-[3-(8-isopropil-5metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]-urea (40 mg; 0,075 mmoles), triacetoxiborohidruro sódico (31 mg; 0,150 mmoles) y formaldehído (0,030 ml; 0,375 mmoles) en 5 ml de diclorometano seco y la mezcla

15 reactiva se agitó a 40ºC durante la noche. Se agregó de nuevo triacetoxiborohidruro sódico (31 mg; 0,150 mmoles) y formaldehído (0,030 ml; 0,375 mmoles) para aumentar la conversión y la mezcla reactiva se agitó a 40ºC durante la noche. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con

20 diclorometano/metanol y se cargó en un cartucho SCX. La amina libre se obtuvo después de cargar el correspondiente hidrocloruro en un cartucho SCX y recuperar con solución de MeOH/ amoniaco. El producto crudo obtenido se trató con isopropiléter/acetona, el precipitado se filtró y se secó al vacío. Se

25 obtuvieron 31,4 mg (0,056 mmoles; 75% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: A Tiempo de retención: 5,5 min. [M+H] = 559

30

Esquema 17

imagen8

Preparación de (R)-2-[3-[3-8-isopropil-5-metil-6-oxo5 5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-ureidometil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]-tiocarbamato de etilo (500 mg; 1,045 mmoles) en 2 ml de DMF seca. Se

10 añadió (R)-2-(aminometil)-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (418 mg; 2,089 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 70ºC durante la noche, luego se diluyó con agua/metanol. El precipitado formado se secó al vacío. Se obtuvieron 570 mg (0,924 mmoles; 88,5% de rendimiento) del compuesto deseado.

15 Preparación de (S)-2-[3-[3-8-isopropil-5-metil-6-oxo5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-ureidometil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo El enantiómero (S) se preparó siguiendo el mismo método empleado para el enantiómero (R) y descrito en el esquema 17,

20 partiendo de [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil)-tiocarbamato de etilo (500 mg; 1,045 mmoles) y (S)-2-(aminometil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (418 mg; 2,089 mmoles). Se obtuvieron 500 mg (0,783 mmoles; 75% de rendimiento) del com

25 puesto deseado.

Ejemplo 117, tabla 1

imagen2

Se disolvió (R)-2-[3-[3-8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]

5 ureidometil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (570 mg; 0,939 mmoles) en 10 ml de metanol y se añadió 1 ml de HCl al 37%. La mezcla reactiva se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y después se concentró al vacío. El producto crudo se diluyó en diclorometano y se lavó con solución satu

10 rada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se filtró en un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se trató con isopropiléter/metanol, se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 200 mg (0,387 mmoles; 37% de rendimiento) del compuesto deseado.

15 Método LC-MS: E Tiempo de retención: 3,1 min. [M+H] = 517 Ejemplo 122, tabla 1

imagen2

20 Se disolvió 1-[3-[3-8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]-3-(R)1-pirrolidin-2-ilmetilurea (50 mg; 0,097 mmoles) en 1 ml de diclorometano y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (41 mg; 0,194 mmoles). Se añadió ciclopentanona (0,042 ml; 0,484

25 mmoles) a la mezcla reactiva. La mezcla reactiva se mantuvo a temperatura ambiente, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se filtró en un separador de fases y se concentró. El producto crudo se purificó por el método B de HPLC-MS preparativa. Se obtuvieron 15,5 mg (0,027 mmoles; 27% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: I Tiempo de retención: 4,84 min. [M+H] = 585

Esquema 18

imagen9

Preparación de (R)-3-[3-[3-8-isopropil-5-metil-6-oxo10 5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-ureidometil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetra

hidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]-tiocarbama

to de etilo (500 mg; 1,045 mmoles) en 2 ml de DMF seca. Se

15 añadió (R)-3-(aminometil)-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (418 mg; 2,089 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 70ºC durante la noche y luego se diluyó con agua/metanol. El precipitado formado se secó al vacío. Se obtuvieron 600 mg (0,973 mmoles; 93% de rendimiento) del compuesto deseado.

20 Preparación de (S)-3-[3-[3-8-isopropil-5-metil-6-oxo 5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)

fenil]-ureidometil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

El enantiómero (S) se preparó siguiendo el mismo método empleado para el enantiómero (R) y descrito en el esquema 18,

5 partiendo de [3-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]-tiocarbamato de etilo (500 mg; 1,045 mmoles) y (S)-3-(aminometil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (418 mg; 2,089 mmoles). Se obtuvieron 600 mg (0,973 mmoles; 93% de rendimiento) del com

10 puesto deseado. Los carboxilatos de terc-butilo indicados en el esquema 18 se prepararon siguiendo el mismo método descrito para preparar los ésteres terc-butílicos de los ácidos (R)- y (S)-3[3-[3-8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin

15 2-ilamino)-5-(metil-sulfonil)-fenil]-ureidometil]-pirrolidin1-carboxílico. Ejemplo 118, tabla 1

imagen2

Se diluyó (R)-3-[3-[3-8-Isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8

20 tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)-fenil]ureidometil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (900 mg; 1,459 mmoles) en 10 ml de metanol y se añadió 1 ml de HCl al 37%. La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró al vacío. El producto crudo se di

25 luyó en diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se filtró en un separador de fases y se concentró al vacío. El producto crudo se trató con isopropiléter/metanol, se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 300 mg (0,581 mmoles; 40% de rendimiento) del com

puesto deseado. Método LC-MS: E Tiempo de retención: 3,05 min. [M+H] = 517

Esquema 19

imagen2

Ej.: 135; 136 Ejemplo 135, tabla 1

imagen2

10 Se suspendió (R)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ol hidrocloruro (39 mg; 0,251 mmoles) en 3 ml de NMP y se añadió NaH (10 mg; 0,263 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se agregó [3-(8-isopropil5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino)-5-(metil

15 sulfonil)-fenil]-tiocarbamato de etilo (60 mg; 0,125 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a 70ºC durante 5 min. La mezcla reactiva se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se filtró en un separador de fases, se trató con una resina secuestrante de PS-CHO, se filtró de nuevo y

20 se concentró. El producto crudo obtenido se trató con isopropanol y el precipitado formado se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 22,5 mg (0,039 mmoles; 31% de rendimiento) del compuesto deseado. Método LC-MS: C

25 Tiempo de retención: 5 min. [M+H] = 572

Ejemplo 136, tabla 1

imagen2

Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 135, partiendo de (S)-1-ciclopentilpirrolidin-3-ol hidro

5 cloruro (39 mg; 0,251 mmoles) y [3-(8-isopropil-5-metil-6oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-5-(metilsulfonil)fenil]-tiocarbamato de etilo (60 mg; 0,125 mmoles), se obtuvieron 24 mg (0,042 mmoles; 33,5% de rendimiento). Método LC-MS: A

10 Tiempo de retención: 3,41 min. [M+H] = 572

Esquema 20

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Ej.: 8; 9; 10; 137, 138, 139, 140. Ejemplo 8, tabla 1

imagen2

Se suspendió 3-amino-5-(8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,

7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-bencenosulfonamida (40 mg;

0,104 mmoles) en 0,5 ml de piridina seca. La mezcla reactiva

20 se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (29,8 mg; 0,153 mmoles). Se dejó que la mezcla reactiva llegara a la temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. La mezcla reactiva se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó en un separador de fases y se concentró. El producto crudo se purificó por el método B de HPLC-MS preparativa. Se

5 obtuvieron 7,6 mg (0,014 mmoles; 52% de rendimiento). Método LC-MS: A Tiempo de retención: 4,93 min. [M+H] = 550

10 Esquema 21

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Ej.: 144; 145; 146; 147; 148; 149. Ejemplo 144, tabla 1

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15 Se disolvió metanosulfonato de 2-[3-(8-isopropil-5metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-bencenosulfonil]-etilo (130 mg; 0,269 mmoles) en 2,5 ml de dimetilformamida y se añadió hidrocloruro de metilamina (54 mg; 0,807 mmoles). La mezcla reactiva se agitó a la temperatura

20 ambiente durante 4 h. Después la mezcla se concentró y se disolvió en agua y diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato sódico, luego se concentró y se cristalizó a partir de éter para dar 69 mg (0,165 mmoles; 61% de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido amarillo.

25 Método LC-MS: M Tiempo de retención: 0,79 min. [M+H] = 419

Algunos compuestos que pueden prepararse por uno de los métodos de síntesis arriba descritos se enumeran seguidamente como ejemplos. Todos los puntos de fusión (pf) están indicados en ºC. Para determinar la acción inhibidora de PI3Kγ de los compuestos se emplea un ensayo de cinasas in-vitro basado en la transferencia del fosfato γ terminal de ATP al fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2). La actividad enzimática utilizada es la PI3Kγ estimulada por Gβ1γ2-His. La expresión y purificación de Gβ1γ2 y p101-GST/p110γ a partir de células Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) ya ha sido descrita (Maier y otros, J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317).

El ensayo de cinasas se efectúa en placas de 96 pocillos. Cada pocillo contiene 10 µl del compuesto a ensayar disuelto en tampón de ensayo (Hepes 40 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EGTA 1 mM, β-glicerofosfato 1 mM, DTT 1 mM, MgCl2 7 mM y 0,1% BSA; 6% DMSO). Se añadieron en cada caso 30 µl de vesículas lípidas que llevaban 2 ng de PI3Kγ y 24 ng de Gβ1γ2-His. A su vez las vesículas lípidas se generan suspendiendo una mezcla de PIP2 (0,7 µg/pocillo), fosfatidiletanolamina (7,5 µg/pocillo), fosfatidilserina (7 µg/pocillo), esfingomielina (0,7 µg/pocillo) y fosfatidilcolina (3,2 µg/pocillo) en un tampón lípido (tampón de ensayo sin DMSO) por tratamiento de ultra-sonidos. Tras agregar las vesículas lípidas, la reacción se inicia añadiendo 20 µl de tampón de reacción (Hepes 40 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EGTA 1 mM, β-glicerofosfato 1 mM, DTT 1 mM, MgCl2 7 mM y 0,1% BSA; ATP 1 µM y [γ-P33]-ATP 0,2 µCi). La mezcla reactiva se incuba así durante 2 h y luego se detiene añadiendo 60 µl de tampón de parada (Hepes 40 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EGTA 1 mM, EDTA 16 mM, β-glicerofosfato 1 mM, DTT 1 mM). Después se transfieren 110 µl de esta solución de ensayo a placas filtrantes Multiscreen® (Millipore, MAIPNOB). Las placas se filtran haciendo vacío y seguidamente se lavan dos veces con 200 µl de PBS/pocillo. Las placas se secan a 50ºC, se dejan enfriar, se suplementan con 50 µl de Microscint® 20/pocillo y se cuentan mediante un contador TopCount (Perkin Elmer). Todos los compuestos representados tienen en el ensayo un valor IC50 inferior a 800 nm:

Tabla 1

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(continuación)

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(continuación)

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INDICACIONES

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula 1 se

5 caracterizan por una variedad de posibles aplicaciones en el campo terapéutico. Cabe destacar aquellas aplicaciones en que los compuestos de fórmula 1 conforme a la presente invención se emplean preferentemente por su actividad farmacéutica como moduladores de cinasas PI3.

10 Se trata en general de enfermedades en cuya patología se hallan implicadas las cinasas PI3, en particular de enfermedades inflamatorias y alérgicas. Cabe citar particularmente las afecciones respiratorias de tipo inflamatorio y alérgico, las enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal,

15 las enfermedades inflamatorias del aparato motor, las enfermedades cutáneas inflamatorias y alérgicas, los trastornos inflamatorios oculares, las enfermedades de la mucosa nasal, los trastornos alimentarios inflamatorios o alérgicos que provocan reacciones autoinmunes o inflamación renal. El tra

20 tamiento puede ser sintomático, adaptativo, curativo o preventivo. Las afecciones respiratorias que merecen especial atención serían las enfermedades respiratorias crónicas y/u obstructivas. En virtud de sus propiedades farmacológicas los

25 compuestos de la fórmula 1 según la presente invención pueden reducir

•

el daño hístico,

•

la inflamación de las vías aéreas,

•

la hiperreactividad bronquial,

•

el proceso de reconstrucción pulmonar como resultado de la inflamación,

•

el empeoramiento (progresión) de la enfermedad.

Los compuestos según la presente invención se prefieren especialmente para preparar un medicamento destinado tratar bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis causada por infección bacteriana o vírica o por hongos o helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseca o alérgica), asma infantil, bronquiectasis, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis cística o mucoviscidosis, carencia de alfa-1-antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales como p.ej. fibrosis pulmonar, asbestosis y silicosis, y alveolitis; vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edemas pulmonares como p.ej. edema pulmonar tóxico y SDRA/SDRI, pneumonitis de diferente origen, p.ej. pneumonitis inducida por radiación o causada por aspiración o infección, colagenosis tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis o enfermedad de Boeck.

Los compuestos de la fórmula 1 también son apropiados para tratar enfermedades cutáneas como p.ej. psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (pérdida circunscrita de cabello), eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, urticaria, lupus eritematoso, pioderma folicular y superficial, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otras enfermedades inflamatorias, alérgicas o proliferativas de la piel.

Además los compuestos de la fórmula 1 son adecuados para uso terapéutico en casos de trastornos inflamatorios o alérgicos que implican reacciones autoinmunes, p.ej. enfermedades inflamatorias del intestino como p.ej. la enfermedad de Crohn

o la colitis ulcerosa; enfermedades de tipo artrítico como p.ej. la artritis reumatoide o psoriática, la osteoartritis, la espondilitis reumatoide y otras afecciones artríticas o esclerosis múltiples.

También cabe citar las siguientes enfermedades inflamatorias o alérgicas, en general, que pueden tratarse con medicamentos que contengan compuestos de la fórmula 1:

•

inflamaciones oculares, como p.ej. conjuntivitis de varios tipos, provocadas p.ej. por infecciones fúngicas

o bacterianas, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritable, conjuntivitis inducida por fármacos, queratitis, uveítis,

•

enfermedades de la mucosa nasal, como p.ej. rinitis/ sinusitis alérgica o pólipos nasales,

•

estados inflamatorios o alérgicos, como p.ej. lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, inflamaciones renales como glomérulonefritis, nefritis intersticial o síndrome nefrótico idiopático. Otras enfermedades tratables con un fármaco que contenga

compuestos de fórmula 1 en base a su actividad farmacológica son el síndrome del choque tóxico o séptico, la aterosclerosis, las infecciones del oído medio (otitis media), la hipertrofia cardíaca, la insuficiencia cardíaca, las apoplejías, la lesión por reperfusión isquémica o trastornos neurodegenerativos como las enfermedades de Parkinson o de Alzheimer.

COMBINACIONES

Los compuestos de fórmula general 1 se pueden usar individualmente o combinados con otras sustancias activas de la fórmula 1 conforme a la presente invención. Los compuestos de la fórmula general 1 también se pueden combinar opcionalmente con otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo en particular betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, agentes antialérgicos, antagonistas del PAF e inhibidores de cinasas PI3, y también combinaciones de dos o tres sustancias activas, p.ej.:

•

betamiméticos con corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4,

•

anticolinérgicos con betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4,

•

corticosteroides con inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4,

•

inhibidores de PDE4 con inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4,

•

inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4.

Como ejemplos de betamiméticos preferidos cabe mencionar albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 y

•

3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencilsulfonamida

•

5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8hidroxi-1H-quinolin-2-ona

•

4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona

•

1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2metil-2-butilamino]etanol

•

1-[3-(4-metoxibencilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol

•

1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4

N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol

•

1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol

•

1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-nbutiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol

•

1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol

•

5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4benzoxazin-3-(4H)-ona

•

1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol

•

6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

•

6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxiacetato de etilo)1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

•

6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)1,1-dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

•

8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

•

6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)-1,1dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

•

6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

•

8-{2-[2-(4-etilfenil)-1,1-dimetiletilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

•

8-{2-[2-(4-etoxifenil)-1,1-dimetiletilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

•

ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metilpropil}fenoxi)-butírico

•

8-{2-[2-(3,4-difluorofenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

•

1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tercbutilamino)etanol

•

2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-feniletilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-benzaldehído

•

N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-feniletilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida

•

8-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(6-metoxibifenil-3-ilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-1H-quinolin-2-ona

•

8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(6-fenetilaminohexilamino)etil]-1H-quinolin-2-ona

•

5-[2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metilpropoxi)-fenilamino]fenil}-etilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin2-ona

•

[3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-hexiloxi}-butil)-5-metil-fenil]-urea

•

4-(2-{6-[2-(2,6-diclorobenciloxi)-etoxi]-hexilamino}-1hidroxietil)-2-hidroximetilfenol

•

3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencenosulfonamida

•

3-(3-{7-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-heptiloxi}-propil)-bencenosulfonamida

•

4-(2-{6-[4-(3-ciclopentanosulfonilfenil)-butoxi]-hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetilfenol

•

N-adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3hidroximetilfenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida

•

(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-4-fenilbutoxi)hexil]amino}1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol

•

(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol

•

(R,S)-4-(2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino}1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol

•

(R,S)-4-(2-{[16-(4,4-difluoro-4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol

•

(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

•

(R,S)-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metilfenil)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol

•

4-(1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol

•

(R,S)-2-(hidroximetil)-4-(1-hidroxi-2-{[4,4,515-tetrafluoro-6-(3-fenilpropoxi)hexil]amino}etil)fenol

•

(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida

•

(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-bromofenil)-2,2-difluoroetoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol

•

(R,S)-N-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)fenil]urea

•

3-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)fenil]imidazolidin-2,4-diona

•

(R,S)-4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metoxifenil)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol

•

5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

•

4-((1R)-2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino}1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol

•

(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol

•

(R,S)-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)-4,4-difluorohexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol

•

(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol

de modo opcional en forma racémica o como enantiómeros, diastereoisómeros o bien en forma de sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales elegidas

del grupo constituido por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluensulfonato.

Como ejemplos de anticolinérgicos preferidos cabe citar las sales de tiotropio, preferentemente el bromuro, las sales de oxitropio, preferentemente el bromuro, las sales de flutropio, preferentemente el bromuro, las sales de ipratropio, preferentemente el bromuro, las sales de glicopirronio, preferentemente el bromuro, las sales de trospio, preferentemente el cloruro, y la tolterodina. En las sales arriba citadas la parte farmacéuticamente activa es el catión; los posibles aniones son el cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato. Además hay que mencionar

•

2,2-difenilpropionato de tropenol-metobromuro

•

2,2-difenilpropionato de escopina-metobromuro

•

2-fluoro-2,2-difenilacetato de escopina-metobromuro

•

2-fluoro-2,2-difenilacetato de tropenol-metobromuro

•

3,3’,4,4’-tetrafluorobencilato de tropenol-metobromuro

•

3,3’,4,4’-tetrafluorobencilato de escopina-metobromuro

•

4,4’-difluorobencilato de tropenol-metobromuro

•

4,4’-difluorobencilato de escopina-metobromuro

•

3,3’-difluorobencilato de tropenol-metobromuro

•

3,3’-difluorobencilato de escopina-metobromuro

•

9-hidroxifluoren-9-carboxilato de tropenol-metobromuro

•

9-fluorofluoren-9-carboxilato de tropenol-metobromuro

•

9-hidroxifluoren-9-carboxilato de escopina-metobromuro

•

9-fluorofluoren-9-carboxilato de escopina-metobromuro

•

9-metilfluoren-9-carboxilato de tropenol-metobromuro

•

9-metilfluoren-9-carboxilato de escopina-metobromuro

•

bencilato de ciclopropiltropina-metobromuro

•

2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina-metobromuro

•

9-hidroxixanten-9-carboxilato de ciclopropiltropinametobromuro

•

9-metilfluoren-9-carboxilato de ciclopropiltropinametobromuro

•

9-metilxanten-9-carboxilato de ciclopropiltropinametobromuro

•

9-hidroxifluoren-9-carboxilato de ciclopropiltropinametobromuro

•

4,4’-difluorobencilato de metilo y ciclopropiltropinametobromuro

•

9-hidroxixanten-9-carboxilato de tropenol-metobromuro

•

9-hidroxixanten-9-carboxilato de escopina-metobromuro

•

9-metilxanten-9-carboxilato de tropenol-metobromuro

•

9-metilxanten-9-carboxilato de escopina-metobromuro

•

9-etilxanten-9-carboxilato de tropenol-metobromuro

•

9-difluorometilxanten-9-carboxilato de tropenolmetobromuro

•

9-hidroximetilxanten-9-carboxilato de escopinametobromuro Como ejemplo de corticoesteroides preferidos cabe citar

beclometasona, betametasona, budesonida, butixocort, ciclesonida, deflazacort, dexametasona, etiprednol, flunisolida, fluticasona, loteprednol, mometasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, triamcinolona, RPR-106541, NS-126 y

•

6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotionato de (S)fluorometilo

•

6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxiandrosta-1,4-dien-17-carbotionato de (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-ilo)

•

6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-(2,2,3,3

tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dien-17β

carboxilato de cianometilo de modo opcional en forma racémica o como enantiómeros, diastereoisómeros o bien en forma de sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de sales y derivados preferidos hay que mencionar las sales alcalinas, p.ej. de sodio o potasio, y los sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, dicloroacetatos, propionatos, dihidrógenfosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.

Como ejemplos de inhibidores de PDE4 preferidos cabe mencionar enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, oglemilast, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 y

•

N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3ciclopropilmetoxibenzamida

•

(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,Ndiisopropilbenzamida

•

(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4metoxifenil]-2-pirrolidona

•

3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N’-[N-2-ciano-Smetil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona

•

ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico]

•

2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona

•

cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]

•

(R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato

•

(S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)

pirrolidin-2-iliden]acetato

•

9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina

•

9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H

pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina de modo opcional en forma racémica o como enantiómeros, diastereoisómeros o bien en forma de sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales elegidas del grupo constituido por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluensulfonato.

Como ejemplos de antagonistas de LTD4 preferidos cabe mencionar montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L733321 y

•

ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropanoacético

•

ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético

•

ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]

oximetil]fenil]acético de modo opcional en forma racémica o como enantiómeros, diastereoisómeros o bien en forma de sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales elegidas del grupo constituido por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluensulfonato. Otros ejemplos de sales y derivados opcionalmente preferidos son las sales alcalinas, p.ej. de sodio o potasio, y los sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógenfosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.

Como ejemplos de inhibidores de EGFR preferidos cabe mencionar cetuximab, trastuzumab, ABXEGF, Mab ICR-62 y

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxicinazolina

•

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2oxomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2oxomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7ciclopropilmetoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2oxomorfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxicinazolina

•

4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi

etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-cinazolina

•

4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-Netilamino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-cinazolina

•

4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-Nmetilamino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-cinazolina

•

4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4il)-N-metilamino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran3-iloxi)-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran3-iloxi)-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-Nmetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-cinazolina

•

4-[(3-etinilfenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxietoxi)cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-cinazolina

•

4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-(4-hidroxifenil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina

•

3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,Ndimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-cinolina

•

4-{[3-cloro-4-(3-fluorobenziloxi)-fenil]amino}-6-(5{[(2-metansulfoniletil)amino]metil}-furan-2-il)cinazolina

•

4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-cinazolina

•

4-[(3-etinilfenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6oxomorfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6oxomorfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6oxomorfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxomorfolin4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-aminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metan

sulfonilaminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3iloxi)-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-acetilaminoetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4iloxi)-7-etoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran3-iloxi)-7-hidroxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4iloxi)-7-(2-metoxietoxi)-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4iloxi)-7-(2-acetilaminoetoxi)-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4iloxi)-7-(2-metansulfonilaminoetoxi)-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1

il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetilpiperidin-4-iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metilamino}-ciclohexan-1iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin4-il)carbonil]-N-metilamino}-ciclohexan-1-iloxi)-7metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin4-il)sulfonil]-N-metilamino}-ciclohexan-1-iloxi)-7metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilaminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonilpiperidin-4-iloxi)-7-etoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonilpiperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxietoxi)-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxietoxi)-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-acetilaminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metilamino}-ciclohexan-1iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-N-metilamino}-ciclohexan-1iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4

il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxietoxi)cinazolina

•

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetilpiperidin-4-iloxi)7-metoxicinazolina

•

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)7-metoxicinazolina

•

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin4-iloxi)-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4iloxi)-7(2-metoxietoxi)-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-metilaminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxiacetil)-N-metilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7metoxi-cinazolina

•

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metilmorfolin

4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2metoxietilamino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-etilpiperidin-4iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropilamino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metilamino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-Nmetilamino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metilaminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metilamino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxicinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-dimetilaminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-{N[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6oxomorfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonilpiperidin-4-iloxi)-7-metoxi-cinazolina

•

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4

iloxi)-7-metoxicinazolina de modo opcional en forma racémica o como enantiómeros, diastereoisómeros o bien en forma de sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales elegidas del grupo constituido por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluensulfonato.

Como ejemplos de antagonistas de dopamina preferidos hay que mencionar bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozan, opcionalmente en forma racémica o como enantiómeros, diastereoisómeros o bien en forma de sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales elegidas del grupo formado por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluensulfonato.

Como ejemplos de agentes antialérgicos preferidos cabe citar epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina, de manera opcional en forma racémica o como enantiómeros, diastereoisómeros o bien en forma de sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales elegidas del grupo constituido por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluen-sulfonato.

Como ejemplos de antagonistas de PAF preferidos cabe mencionar

•

4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

•

6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

opcionalmente en forma racémica o como enantiómeros, diastereoisómeros o bien en forma de sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales elegidas del grupo constituido por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluen-sulfonato.

FORMULACIONES

Los compuestos según la presente invención pueden administrarse por vía oral, transdérmica, inhalativa, parenteral

o sublingual. Los compuestos conforme a la presente invención están incluidos como ingredientes activos en preparados convencionales, por ejemplo en composiciones formadas esencialmente por un soporte farmacéutico inerte y una dosis efectiva de la sustancia activa, como por ejemplo tabletas, tabletas, recubiertas, cápsulas, pastillas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc. Una dosis efectiva de los compuestos conforme a la presente invención está comprendida entre 0,1 y 5000, preferiblemente entre 1 y 500, sobre todo 5-300 mg/dosis, para la administración oral, y entre 0,001 y 50, preferiblemente entre 0,1 y 10 mg/dosis, para la administración intravenosa, subcutánea o intramuscular. Para inhalar, según la presente invención, son adecuadas las soluciones que contienen 0,01 a 1,0, preferiblemente 0,1 a 0,5% de sustancia activa. Para la administración inhalativa se prefiere el empleo de polvos o de soluciones etanólicas o acuosas. Los compuestos conforme a la presente invención también pueden usarse en forma de solución para infusiones, preferiblemente en una disolución de suero fisiológico o en una disolución salina nutriente.

Los compuestos conforme a la presente invención pueden usarse solos o en combinación con otras sustancias activas según la presente invención, también opcionalmente en combinación con otras sustancias farmacéuticamente activas. Entre las formulaciones adecuadas cabe citar, por ejemplo, tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, jarabes, emulsiones

o polvos dispersables. Las correspondientes tabletas pueden obtenerse mezclando por ejemplo la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, con disgregantes como almidón de maíz o ácido algínico, con aglutinantes como almidón o gelatina, con lubricantes como estearato magnésico o talco y/o con agentes de liberación retardada como carboximetilcelulosa, acetato/ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Las tabletas también pueden comprender varias capas.

Las tabletas recubiertas pueden prepararse como corresponde, recubriendo núcleos producidos de manera análoga a las tabletas con sustancias usadas normalmente para este fin, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir una liberación retardada o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar formado por varias capas. De manera similar la tableta también puede constar de varias capas, para lograr la liberación retardada, posiblemente usando los excipientes antes citados para las tabletas.

Los jarabes que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas según la presente invención pueden llevar además un edulcorante como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar y un potenciador de sabor, p.ej. un aroma como vainilla o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes como carboximetilcelulosa

5 sódica, humectantes como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservantes como los p-hidroxibenzoatos.

Las disoluciones para inyectar se preparan de la manera habitual, p.ej., añadiendo conservantes como los p-hidroxi

10 benzoatos o estabilizantes como las sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, y se transfieren a viales o ampollas para inyectables. Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas

o combinaciones de las mismas pueden prepararse, por ejemplo,

15 mezclando las sustancias activas con soportes inertes tales como lactosa o sorbitol y rellenando cápsulas de gelatina con la mezcla.

Se pueden elaborar supositorios adecuados mezclando por ejemplo con soportes apropiados para esta finalidad, tales 20 como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.

Una dosis diaria terapéuticamente efectiva está comprendida entre 1 y 2000 mg, preferiblemente 10-500 mg por adulto. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención,

sin limitar su alcance: 25 Ejemplos de formulaciones farmacéuticas A) Tabletas por tableta

sustancia activa

100 mg

lactosa

140 mg

almidón de maíz

240 mg

polivinilpirrolidona

15 mg

estearato magnésico

5 mg

500 mg

Se mezcla la sustancia activa finamente molida con la

lactosa y parte del almidón de maíz. La mezcla se tamiza, después se humecta con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Se tamiza el granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato magnésico, y se mezclan. La mezcla se comprime en tabletas de forma y tamaño adecuado.

B) Tabletas por tableta

sustancia activa 80 mg almidón de maíz 190 mg lactosa 55 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil almidón sódico 23 mgestearato magnésico 2 mg 400 mg

Se mezcla la sustancia activa finamente molida con parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina

10 y la polivinilpirrolidona. La mezcla se tamiza y se trabaja con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado que se seca y se tamiza. Se agrega el carboximetil almidón sódico y el estearato magnésico, se mezcla, y después se comprime en tabletas de tamaño adecuado.

C) Tabletas recubiertas por tableta

sustancia activa

5 mg

almidón de maíz

41,5 mg

lactosa

30 mg

polivinilpirrolidona

3 mg

estearato magnésico

0,5 mg

80 mg

15

Se mezcla a fondo la sustancia activa con el almidón de maíz, la lactosa y la polivinilpirrolidona, y se humecta con agua. La masa húmeda se presiona a través de un tamiz de 1 mm de tamaño de malla, se seca a unos 45ºC y luego se pasan los gránulos a través del mismo tamiz. Después de incorporar el estearato magnésico se comprimen núcleos convexos de 6 mm de diámetro en una máquina tableteadora. Los núcleos resultantes se recubren de manera conocida con una película formada básicamente por azúcar y talco. Las tabletas terminadas se pulen con cera.

D) Cápsulas por cápsula

sustancia activa 50 mg almidón de maíz 268,5 mgestearato magnésico 1,5 mg 320 mg

Se mezcla la sustancia activa con el almidón de maíz y

10 se humecta con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. Los gránulos secos se tamizan y se mezclan con el estearato magnésico. Con la mezcla final se rellenan cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.

E) Solución en ampollas

sustancia activa 50 mg cloruro sódico 50 mg agua para inyectables 5 ml

15 Se disuelve la sustancia activa en agua a su propio pH o a pH 5,5 a 6,5 y se añade cloruro sódico para hacer isotónica la disolución. La solución resultante se filtra para eliminar sustancias pirógenas y el filtrado se transfiere en condiciones asépticas a ampollas que luego se esterilizan y se sellan

20 por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.

F) Supositorios sustancia activa 50 mg

140 grasa sólida 1650 mg 1700 mg

Se funde la grasa sólida. Se dispersa homogéneamente a 40ºC la sustancia activa. Se enfría a 38ºC y se vierte en moldes de supositorio ligeramente enfriados.

G) Suspensión oral

sustancia activa 50 mg hidroxietilcelulosa

50 mg

ácido sórbico 5 mg

sorbitol (70%) 600 mg

glicerina 200 mg

saborizante 15 mg

agua hasta

5 ml 5

Se calienta agua destilada a 70ºC. Se disuelve en ella la hidroxietilcelulosa agitando. Después de añadir la solución de sorbitol y la glicerina la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se agrega el ácido sórbico y el sabo

10 rizante. Para eliminar el aire de la suspensión se agita al vacío.

Claims (14)

1. Compuestos de fórmula 1

imagen1

donde

5

R1 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido

entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, hetero

cicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10,

R2

significa hidrógeno, halógeno o un grupo escogido entre

arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -Q-CO-NR4-aril C6-14-Z1-R5 ,

10

-Q-CO-NR4-heteroaril C5-10-Z1-R5, -Q-CO-NR4-Z1-R5, -Q-NR4-

CO-Z1-R5, -Q-NR4-CO-X-R6, -Q-NR4-SO2-X-R7, -Q-NR4-SO2-Z1-R7 ,

-Q-NR4-Z1-R8, -Z1-SO2-R16, -SO2-Z1-R16, CN, CF3, NO2, -COOH,

-O-alquilo C1-3, -Z1-OH, OH y CONR4R8, o un grupo escogido

entre los de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y

15

(VII)

imagen2

imagen1

20 donde significa un enlace u O, Z1 significa un enlace o alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con NH2 o alquilo C1-6, Q significa un enlace o alquilo C1-6,

R4

significa H o alquilo C1-3,

R5

significa NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido,

escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14,

heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, o un grupo de

fórmula (X) opcionalmente sustituido

imagen1

R6 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8, heteroarilo C5-10 y bencilo,

R7 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14 y heteroarilo C5-10,

R8 significa H, -COCH3 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre cicloalquilo C3-6, bencilo, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-14, heteroarilo C5-10 y alquilo C1-4,

R14, R17, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o un grupo escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -CO-alquilo C1-4, -CO-NR4R8, -NR4R8, =O, CH2OH, CH2NH2, CHF y COOH o bien

R14, R17 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que lleva hasta 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S,

R15, R18, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o un grupo escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, -CO-alquilo C1-4, -CO-NR4R8, -NR4R8, =O, CH2OH, CH2NH2, CHF y COOH o bien

R15, R18 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que lleva hasta 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S,

R16

representa H, OH, NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido, escogido entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10,

R19

-Q-CO-NR4-aril C6-14-Z1-R5, -Q-CO-NR4-heteroaril C5-10-Z1-R5, -Q-CO-NR4-Z1-R5, -Q-NR4-CO-Z1-R5, -Q-NR4-CO-X-R6, -Q-NR4SO2-X-R7, -Q-NR4-SO2-Z1-R7, -Q-NR4-Z1-R8, -Q-Z1-SO2-R16 , -QSO2-Z1-R16, -Q-CN, -Q-CF3, -Q-NO2, -Q-COOH, -Q-O-alquilo C1-3, -Q-Z1-OH, -Q-OH y -Q-CONR4R8,

B representa heterocicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-6, D representa heteroarilo C5-10 o arilo C6-14,

o bien R2 significa un grupo de fórmula (VIII) o (IX)

imagen1

10 donde A significa un grupo escogido entre cicloalquilo C3-6,

arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, W representa N, C o O, Z2 representa un enlace o alquileno C1-4,

15 R9, R10 significan H, halógeno o un grupo escogido entre alquilo C1-3, NR4R8, =O, -alquilen C1-2-fenilo, -NR4-alquilen C1-2-fenilo, -COO-alquilo C1-5, -CO-fenilo, -CO-alquilo C1-5, -CO-Z2-cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo

20 C5-8 opcionalmente sustituido, R11

significa H, alquilo C1-3, R12

significa H, alquilo C1-4, -Z2-NR4R8 o -Z2-O-alquilo C1-3, o R11 y R12 forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros que contiene N, R13

25 significa H, alquilo C1-3, o R13 y R12 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene N, R3 significa H, halógeno o un grupo escogido entre SO2R4, SO2NHR4; -CH2SO2R4; -CH2SO2NR5R6, CONH2, CONHMe; NHSO2Me, 30 COOH, CH2OH, CN, NO2, NH2, CF3, OH y OMe; y sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos,

hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de fórmula 1 según la reivindicación 1 en los cuales al menos R2 o R3 significa un grupo seleccionado entre -NR4-SO2-X-R7, -NR4-SO2-Z1-R7, -Z1-SO2-R16 y -SO2-Z1-R16 .

5 3. Compuestos de fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 o 2 en los cuales al menos R9 o R10 significa hidrógeno.

4.

Compuestos de fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 3 en los cuales R1 significa alquilo C1-3.

5.

Compuestos de fórmula 1 según una de las reivindicacio

10 nes 1 a 4 enlos cuales R2 significa un grupo seleccionado entre -CO-NR4-aril C6-14-Z1-R5, -CO-NR4-Z1-R5, -NR4-CO-Z1-R5, -NR4-CO-X-R6, -NR4-SO2-Z1-R7, -Z1-SO2-R16 , NO2 y CONR4R8 o un grupo de fórmula (III) o (IV)

imagen2

15 donde X significa un enlace u O, Z1 significa un enlace o alquileno C1-3, R4 significa H, R5 significa NR4R8 o un grupo opcionalmente sustituido,

20 escogido entre cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, o un grupo opcionalmente sustituido de fórmula (X)

imagen2

R6 significa alquilo C1-5, 25 R7 significa un grupo opcionalmente sustituido, escogido

entre alquilo C1-3 y fenilo, R8 significa H, R14, R17, que pueden ser iguales o diferentes, significan H,

cicloalquilo C3-6, u =O, 30 R15, R18, que pueden ser iguales o diferentes, significan H o COOH o bien

R16

representa H o alquilo C1-3,

B

representa heterocicloalquilo C3-8,

D

representa arilo C6-14, o

R2

representa un grupo de fórmula (VIII) o (IX)

imagen3

donde A significa un grupo escogido entre cicloalquilo C3-6, arilo C6-14, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C5-10, W significa N, C u O, 10 Z2 significa un enlace o alquileno C1-4,

R9, R10 significan H, halógeno o un grupo escogido entre alquilo C1-3, NR4R8, =O, -alquilen C1-2-fenilo, -NR4-alquilen C1-2-fenilo, -COO-alquilo C1-5, -CO-fenilo, -CO-alquilo C1-5, -CO-Z2-cicloalquilo C3-6, arilo C6-14,

15 heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C5-8 opcionalmente sustituido, R11

significa H, alquilo C1-3, R12

significa H, alquilo C1-4, -Z2-NR4R8 o -Z2-O-alquilo C1-3, o R11 y R12 forman un anillo heterocíclico opcionalmente susti20 tuido de 5 a 6 miembros que contiene N, R13

significa H, alquilo C1-3, o R13 y R12 forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene N.

6. Compuestos de fórmula 1 según una de las reivindicacio25 nes 1 a 5 como composiciones farmacéuticas.

7. Uso de los compuestos de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades cuya patología implica una actividad de cinasas PI3 y a las cuales pue

30 den aportar un beneficio terapéutico dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos de fórmula 1.

8.

Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque las enfermedades son afecciones inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas.

9.

Uso según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque la enfermedad está escogida del grupo formado por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis causada por infección bacteriana o vírica o por hongos o helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseca o alérgica), asma infantil, bronquiectasis, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis cística o mucoviscidosis, carencia de alfa-1-antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edema pulmonar, pneumonitis de diferente origen, p.ej. pneumonitis inducida por radiación

o causada por aspiración o infección, colagenosis tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y enfermedad de Boeck.

10.

Formulaciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen uno o más compuestos de fórmula 1, según una de las reivindicaciones 1 a 5.

11.

Composición farmacéutica que, además de un compuesto de fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5, contiene un compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo formado por betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, agentes antialérgicos, antagonistas del PAF e inhibidores de cinasas PI3, y también combinaciones de dos o tres sustancias activas.

12.

Compuestos de fórmula Z9

donde R1 y R3 tienen los significados arriba indicados y sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

13.

Compuestos de fórmula Z12

imagen2

imagen2

donde R1 y R3 tienen los significados arriba indicados y sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solva

10 tos farmacéuticamente aceptables.

14.

Compuestos de fórmula Z13

15.

Compuestos de fórmula Z16

imagen2

imagen2

15 donde R1 y R3 tienen los significados arriba indicados y sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.