ES2598230T3 - 5-Alquinil-pirimidinas - Google Patents

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ES2598230T3 ES11701130.4T ES11701130T ES2598230T3 ES 2598230 T3 ES2598230 T3 ES 2598230T3 ES 11701130 T ES11701130 T ES 11701130T ES 2598230 T3 ES2598230 T3 ES 2598230T3
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Siegfried Schneider
Dirk Kessler
Lars Van Der Veen
Tobias Wunberg
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

Compuestos de fórmula general (1)**Fórmula** en la que R3 representa piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo, etilo, amino, metilamino, etilamino iguales o diferentes; y R1 representa fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más R5 iguales o diferentes y R2 representa alquilo C1-4, y cada R5 representa un grupo seleccionado entre Rm y Rn; y cada Rm independientemente uno de otro representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, y Rm está opcionalmente sustituido con uno o más Rn y/o Ro4 iguales o diferentes, cada Rn representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre >=O, -ORo, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, -OCHF2, >=S, -SRo, >=NRo, >=NORo, >=NNRoRo1, >=NN(Rs)C(O)NRoRo1, -NRoRo1, -ONRoRo1, -N(ORo)Ro1, -N(Rs)NRoRo1, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)Ro, -S(O)ORo, -S(O)2Ro, -S(O)2ORo, -S(O)NRoRo1, -S(O)2NRoRo1, -OS(O)Ro, -OS(O)2Ro, -OS(O)2ORo, -OS(O)NRoRo1, -OS(O)2NRoRo1, -C(O)Ro, -C(O)ORo, -C(O)SRo, -C(O)NRoRo1, -C(O)N(Rs)NRoRo1, -C(O)N(Rs)ORo, -C(NRs)NRoRo1, -C(NOH)Ro, -C(NOH)NRoRo1, -OC(O)Ro, -OC(O)ORo, -OC(O)SRo, -OC(O)NRoRo1, -OC(NRs)NRoRo1, -SC(O)Ro, -SC(O)ORo, -SC(O)NRoRo1, -SC(NRs)NRoRo1, -N(Rs)C(O)Ro, -N[C(O)Ro][C(O)Ro1], -N(ORs)C(O)Ro, -N(Rs)C(NRs1) Ro, -N(Rs)N(Rs1)C(O)Ro, -N[C(O)Ro2]NRoRo1, -N(Rs)C(S) Ro, -N(Rs)S(O) Ro, -N(Rs)S(O)ORo, -N(Rs)S(O)2Ro, -N[S(O)2Ro][S(O)2Ro1], -N(Rs)S(O)2ORo, -N(Rs)S(O)2NRoRo1, -N(Rs)[S(O)2]2Ro, -N(Rs)C(O)ORo, -N(Rs)C(O)SRo, -N(RS)C(O)NRoRo1, -N(Rs)C(O)NRs1NRoRo1, -N(Rs)N(Rs1)C(O)NRoRo1, -N(Rs)C(S)NRoRo1, -[N(Rs)C(O)]2Ro, -N(Rs)[C(O)]2Ro, -N{[C(O)]2Ro} {[C(O)]2Ro1}, -N(Rs)[C(O)]2ORo, -N(Rs)[C(O)]2NRoRo1, -N{[C(O)]2ORo} {[C(O)]2ORo1}, -N{[C(O)]2NRoRo1} {[C(O)2NRo2Ro3}, -[N(Rs)C(O)]2ORo, -N(Rs)C(NRs1)ORo, -N(Rs)C(NOH)Ro, -N(Rs)C(NRs1)SRo, -N(Rs)C(NRs1)NRoRo1 y -N>=C(Rs)NRoRo1 y cada Ro, Ro1, Ro2 y Ro3 independientemente uno de otro representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde Ro junto con Ro1 y/o Rs y/o Rc1 y/o Rc2 y/o Rc3 o Rc2 junto con Rc3 pueden formar un resto heterocicloalquilo mono- o bi-cíclico de 3-8 miembros a través de un átomo compartido de C-, N-, O- o S-, o donde Ro junto con Ro1 puede formar un resto heterocicloalquilo espirocíclico de 3-14 miembros a través de un átomo compartido de C-, N-, O- o S- y donde Ro, Ro1, Ro2 y Ro3 independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más Rp y/o Rq4, iguales o diferentes, y cada Rp representa un grupo adecuado y uno independientemente de otro se selecciona entre >=O, -ORq, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, -OCHF2, >=S, -SRq, >=NRq, >=NORq, >=NNRqRq1, >=NN(RS)C(O)NRqRq1, -NRqRq1, -ONRqRq1, -N(Rs)NRqRq1, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O) Rq, -S(O)ORq, -S(O)2Rq, -S(O)2ORq, -S(O)NRqRq1, -S(O)2NRqRq1, -OS(O)Rq, -OS(O)2Rq, -OS(O)2ORq, -OS(O)NRqRq1, -OS(O)2NRqRq1, -C(O)Rq, -C(O)ORq, -C(O)SRq, -C(O)NRqRq1, -C(O)N(Rs)NRqRq1, -C(O)N(Rs)ORq, -C(NRs)NRqRq1, -C(NOH) Rq, -C(NOH)NRqRq1, -OC(O) Rq, -OC(O)ORq, -OC(O)SRq, -OC(O)NRqRq1, -OC(NRs)NRqRq1, -SC(O) Rq, -SC(O)ORq, -SC(O)NRqRq1, -SC(NRs)NRqRq1, -N(Rs)C(O)Rq, -N[C(O)Rq][C(O) Rq1], -N(ORs)C(O)Rq, -N(Rs)C(Rs1)Rq, -N(Rs)N(Rs1)C(O)Rq, -N[C(O)Rq2]NRqRq1, -N(Rs)C(S)Rq, -N(Rs)S(O)Rq, -N(Rs)S(O)ORq, -N(Rs)S(O)2Rq, -N[S(O)2Rq][S(O)2Rq1], -N(Rs)S(O)2ORq, -N(Rs)S(O)2NRqRq1, -N(Rs)[S(O)2]2Rq, -N(Rs)C(O)ORq, -N(Rs)C(0OSRq, -N(Rs)C(O)NRqRq1, -N(Rs)C(O)NRs1NRqRq1, -N(Rs)N(Rs1)C(O)NRqRq1, -N(Rs)C(S)NRq1, -[N(Rs)C(O)][N(Rg1)C(O)] Rq, -N(Rs)[C(O)]2Rq, -N{[C(O)]2Rq} {[C(O)]2Rq1}, -N(Rs)[C(O)]2ORq, -N(Rs)[C(O)]2NRqRq1, -N{[C(O)]2ORq} {[C(O)]2ORq1}, -N{[C(O)]2NRqRq1} {[C(O)]2NRq2Rq3}, -[N(Rs)C(O)][N(Rs1)C(O)]ORq, -N(Rs)C(NRs1)ORq, -N(Rs)C(NOH) Rq, -N(Rs)C(NRs1)SRq, -N(Rs)C(NRs1)NRqRq1, -N(Rs)C(>=N-CN)NRqRq1 y -N>=C(Rs)NRqRq1, y cada Rq, Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 independientemente uno de otro representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde Rq junto con Rq1 y/o Rq2 y/o Rq3 y/o Rs pueden formar un resto heterociclalquilo de 3-8 miembros a través de un átomo C-, N-, O- o S- compartido, y donde Rq, Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 independientemente están opcionalmente sustituidos con uno o más Rr y/o Rs4 iguales o diferentes, y cada Rr representa un grupo adecuado y, en cada caso se selecciona independientemente uno de otro entre >=O, - ORs, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, -OCHF2, >=S, -SRs, >=NRs, >=NORs, >=NNRsRs1, >=NN(Rt)C(O)NRsRs1, -NRsRs1, -ONRsRs1, -N(Rh)NRsRs1, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)Rs, -S(O)ORs, -S(O)2Rs, -S(O)2ORs, -S(O)NRsRs1, -S(O)2NRsRs1, -OS(O) Rs, -OS(O)2Rs, -OS(O)2ORs, -OS(O)NRsRSs1, -OS(O)2NRsRs1, -C(O) Rs, -C(O)ORs, -C(O)SRs, -C(O)NRsRs1, -C(O)N(Rt)NRsRs1, -C(O)N(Rt)ORs, -C(NRt)NRsRs1, -C(NOH) Rs, -C(NOH)NRsRs1, -OC(O) Rs, -OC(O)ORs, -OC(O)SRs, -OC(O)NRsRs1, -OC(NRt)NRsRs1, -SC(O)Rs, -SC(O)ORs, -SC(O)NRsRs1, -SC(NRt)NRsRs1, -N(Rt)C(O) Rs, -N[C(O)Rs][C(O)Rs1], -N(ORt)C(O)Rs, -N(Rt)C(NRt1)Rs, -N(Rt)N(Rt1)C(O)Rs, -N[C(O)Rg2]NRsRs1, -N(Rt)C(S)Rs, -N(Rt)S(O)Rs, -N(Rt)S(O)ORs, -N(Rt)S(O)2Rs, -N[S(O)2Rs[S(O)2Rs1], -N(Rt)S(O)2ORs, -N(R1)S(O)2NRsRs1, -N(Rt)[S(O)2]2Rs, -N(Rt)C(O)ORs, -N(Rt)C(O)SRs, -N(Rt)C(O)NRsRs1, -N(Rt)C(O)NRt1NRsRs1, -N(Rt)N(Rt1)C(O)NRsRs1, -N(Rt)C(S)NRsRs1, -[N(Rt)C(O)][N(Rh1)C(O)]Rs, -N(Rt)[C(O)]2Rs, -N{[C(O)]2Rs} {[C(O)]2Rs1}, -N(Rt)[C(O)]2ORs, -N(Rt)[C(O)]2NRsRs1, -N{[C(O)]2ORs} {[C(O)]2ORs1}, -N{[CO)]2NRsRs1} {[C(O)]2NRs2Rs3}, -[N(Rt)C(O)][N(Rt1)C(O)]ORs, -N(Rt)C(NRt1)ORs, -N(Rt)C(NOH)Rs, -N(Rt)C(NRt1)SRs, -N(Rt)C(NRt1)NRsRs1; -N(Rt)C(>=N-CN)NRsRs1 and -N>=C(Rt)NRsRs1; y cada Rs, Rs1, Rs2, Rs3, y Rs4, independientemente uno de otro representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde Rs junto con Rs1 y/o Rs2 y/o Rs3 y/o Rt pueden formar un resto heterociclalquilo de 3-8 miembros a través de un átomo C-, N- O- o S- compartido, y cada Rt, Rt1 y Rt2 se selecciona independientemente uno de otro entre hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde Rt junto con Rt1 pueden formar un cicloalquilo de 3-8 miembros o un resto heterociclalquilo de 3-8 miembros a través de un átomo C-, N- O- o S- compartido, y opcionalmente en la forma de tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros, y sus mezclas, y opcionalmente sus sales farmacológicamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
5-Alquinil-pirimidinas
La presente invencion se refiere a nuevas 5-alquinil-pirimidinas de formula general (1)
imagen1
(1),
en la que los grupos R1 a R3 tienen los significados que se indican en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a los isomeros de los mismos, a metodos para preparar estas alquinil-pirimidinas y a su uso como medicamentos.
Antecedentes de la invencion
Ya se ha demostrado que varias protema cinasas son moleculas diana adecuadas para la intervencion terapeutica en una diversidad de indicaciones, por ejemplo cancer y enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Puesto que un alto porcentaje de los genes implicados en el desarrollo del cancer que se han identificado hasta la fecha codifican cinasas, estas enzimas son moleculas diana atractivas, en particular, para la terapia del cancer.
La ruta de la fosfoinosttido 3-cinasa (PI3K) esta activada en un amplio espectro de canceres humanos. Esto puede ocurrir por una mutacion de PI3K que tiene como resultado la activacion de la cinasa, o indirectamente por inactivacion del supresor conocido como homologo de fosfatasa y tensina (PTEN). En ambos casos, se induce una activacion de la cascada de senalizacion que promueve la transformacion de celulas tanto in vitro como in vivo. Dentro de la cascada, la familia de enzimas Pl3K y la cinasa mTOR juegan un papel fundamental. La familia PI3K comprende 15 lfpido cinasas con distintas especificidades de sustrato, patrones de expresion y modos de regulacion. Desempenan un papel importante en numerosos metodos celulares tales como, por ejemplo, metodos de crecimiento y diferenciacion celular, el control de cambios citoesqueleticos y la regulacion de metodos de transporte intracelular. En base a su especificidad in vitro para algunos sustratos de fosfoinosftidos, las PI3-cinasas pueden dividirse en diferentes categonas. La diana en mairnferos de la rapamicina (mTOR) es una serina/treonina cinasa relacionada con las lfpido cinasas de la familia PI3-cinasa. Existe en dos complejos, mTORC1 y mTORC2, que se regulan de diferente manera, tienen distintas especificidades de sustrato y son sensibles de diferente forma a la rapamicina. El papel central de mTOR en el control de rutas claves en el crecimiento y la supervivencia celular ha provocado interes en el descubrimiento de inhibidores de mTOR que se unen al sitio del aTp y, por lo tanto, se dirigen tanto a mTORC2 como a mTORC1. Como consecuencia, la inhibicion de la ruta de PI3K, particularmente mediada por Pi3KD y mTOR, ha aparecido como un objetivo atractivo para la terapia del cancer.
En el documento WO2006044823 se describen 5-alquinil-pirimidinas, por ejemplo, como compuestos que inhiben protema cinasas.
El documento WO 2008/155140 da a conocer 5-alquinil-pirimidinas como inhibidores de la Tie2 cinasas, que se pueden utilizar para tratar el cancer. Los compuestos descritos en el documento WO 2008/155140 tienen un fenilo sustituido en la posicion 2 del anillo de pirimidina.
El documento WO 2006/103449 tambien describe 5-alquinil-pirimidinas que tienen un grupo amino en el anillo de pirimidina. Estos compuestos se pueden utilizar como inhibidores de la Tie2 cinasa en el tratamiento del cancer.
Matulenko et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15, 2007, 1586-1605) describe 4-amino-5-aril-6-ariletilpirimidinas como inhibidores de adenosina cinasa para indicaciones terapeuticas sobre el SNC.
Descripcion detallada de la invencion
Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que los compuestos de formula general (1), en la que los grupos R1 a R4, m y n tienen los significados que se indican a continuacion, actuan como inhibidores de cinasas. En particular, los compuestos de la invencion inhiben las cinasas PI3KD y mTOR. Asf, los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden emplear, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de las cinasas, y caracterizadas por una proliferacion celular excesiva o anormal, como por ejemplo el cancer.
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La presente invencion se refiere a compuestos de formula general (1)
imagen2
(1),
en la que
R3 representa piridilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos metilo, etilo, amino, metilamino, etilamino, iguales o diferentes; y
R1 representa fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o mas R5 iguales o diferentes y R2 representa alquilo C1-4, y
cada R5 representa un grupo seleccionado entre Rm y Rn; y
cada Rm independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, y Rm esta opcionalmente sustituido con uno o mas Rn y/o Ro4 iguales o diferentes,
cada Rn representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =O, -ORo, haloalquiloxi C1.3, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRo, =NRo, =NORo, =NNRoRo1, =NN(Rs)C(O)NRoRo1, -NRoRo1, -ONRoRo1, -N(ORo)Ro1, -N(Rs)NRoRo1, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ro, -S(O)ORo, -S(O)2Ro, -S(O)2ORo, -S(O)NRoRo1, -S(O)2NRoRo1, -OS(O)Ro, -OS(O)2Ro, -OS(O)2ORo, -OS(O)NRoRo1, -OS(O)2NRoRo1, -C(O)Ro, -C(O)ORo, -C(O)SRo, -C(O)NRoRo1, -C(O)N(Rs)NRoRo1, -C(O)N(Rs)ORo, -C(NRs)NRoRo1, -C(NOH)Ro, -C(NOH)NRoRo1, -OC(O)Ro, -OC(O)ORo, -OC(O)SRo, -OC(O)NRoRo1, -OC(NRs)NRoRo1, -SC(O)Ro, -SC(O)ORo, -SC(O)NRoRo1, -SC(NRs)NR°Ro1, -N(Rs)C(O)Ro, -N[C(O)Ro][C(O)Ro1], -N(ORs)C(O)Ro, -N(Rs)C(NRs1) Ro, -N(Rs)N(Rs1)C(O)Ro, -N[C(O)R°2]NR°R°1, -N(Rs)C(S) Ro, -N(Rs)S(O) Ro, -N(Rs)S(O)ORo, -N(Rs)S(O)2Ro, -N[S^p)2R°][S(O)2R°1], -N(Rs)S(O)2ORo, -N(Rs)S(O)2NR°R°1, -N(Rs)[S(O)2]2Ro, -N(Rs)C(O)ORo, -N(Rs)C(O)SRo, -N(RS)C(O)NRoRo1, -N(Rs)C(O)NRs1NR°R°, -N(Rs)N(Rs1)C(O)NR°R°1, -N(Rs)C(S)NRoRo1, -[N(Rs)C(O)]2R°
-N(Rs)[C(O)]2Ro, -N{[C(O)]2Ro} {[C(O)]2Ro1}, -N(Rs)[C(O)]2ORo, -N(Rs)[C(O)]2NRoRo1, -N{[C(O)]2ORo} {[C(O)]2ORo1}, -N{[C(O)]2NRoRo1} {[^O^NR^3}, -[N(Rs)C(O)]2OR° -N(Rs)C(NRs1)ORo, -N(Rs)C(NOH)Ro, -N(Rs)C(NRs1)SRo, -N(Rs)C(NRs1)NR°R°1 y -N=C(Rs)NR°R°', y cada Ro, Ro1, Ro2 y Ro3 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde Ro junto con Ro1
s c1 c2 1 c3 c2 c3 1 1 J
y/o R y/o R y/o R y/o R o R junto con R pueden formar un resto heterocicloalquilo mono- o bi-dclico de 3-8 miembros a traves de un atomo compartido de C-, N-, O- o S-, o donde Ro junto con Ro1 puede formar un resto heterocicloalquilo espirodclico de 3-14 miembros a traves de un atomo compartido de C-, N-, O- o S- y donde R° Ro1, Ro2 y Ro3 independientemente esta opcionalmente sustituido con uno o mas Rp y/o Rq4, iguales o diferentes, y
cada Rp representa un grupo adecuado y uno independientemente de otro se selecciona entre =O, -ORq, haloalquiloxi C1.3, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRq, =NRq, =NORq, =NNRqRq1, =NN(RS)C(O)NRqRq1, -NRqRq1, -ONRqRq1, -N(Rs)NRqRq1, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O) Rq, -S(O)ORq, -S(O)2Rq, -S(O)2ORq, -S(O)NRqRq1, -S(O)2NRqRq1, -OS(O)Rq, -OS(O)2Rq, -OS(O)2ORq, -OS(O)NRqRq1, -OS(O)2NRqRq1, -C(O)Rq, -C(O)ORq, -C(O)SRq, -C(O)NRqRq1, -C(O)N(Rs)NRqRq1, -C(O)N(Rs)ORq, -C(NRs)NRqRq1, -C(NOH) R' -C(NOH)NRqRq1
OC(O) Rq, -OC(O)ORq, -OC(O)SRq, -OC(O)NRqRq1, -OC(NRs)NRqRq1, -SC(O) Rq, -SC(O)ORq -SC(O)NRqRq1, -SC(NRs)NRqRq1, -N(Rs)C(O)Rq, -N[C(O)Rq][C(O) Rq1], -N(ORs)C(O)Rq, -N(Rs)C(Rs1)Rq, -N(Rs)N(Rs1)C(O)Rq, -N[C(O)Rq2]NRqRq1, -N(Rs)C(S)Rq, -N(Rs)S(O)Rq, -N(Rs)S(O)ORq, -N(Rs)S(O)2Rq,
-N[S(O)2Rq][S(O)2Rq1], -N(Rs)S(O)2ORq, -N(Rs)S(O)2NRqRq1, -N(Rs)[S(O)2]2Rq, -N(Rs)C(O)ORq -N(Rs)C(O)NRqRq1, -N(Rs)C(O)NRs1
q q1
1NRqR
q q1
-N(Rs)[C(O)]2Rq, -N{[C(O)]2Rq} {[C(O)]2Rq1}
N(Rs)C(0OSRq
N(Rs)N(Rs1)C(O)NRqRq1, -N(Rs)C(S)NRq1, -[N(Rs)C(O)][N(Rg1)C(O)] Rq
-N(Rs)[C(O)]2ORq, -N(Rs)[C(O)]2NRqRq1, -N{[C(O)]2ORq} {[C(O)]2ORq1}, -N{[C(O)]2NRqRq1} {[C(O)]2NRq2Rq3}, -[N(Rs)C(O)][N(Rs1)C(O)]ORq, -N(Rs)C(NRs1)ORq, -N(Rs)C(NOH) Rq,
s q q1 s q q1
q1
-N(R&)C(NR )SRq, -N(Ri)C(NRil)NRqRql, -N(Rs)C(=N-CN)NRqRql y -N=C(Rs)NRqRql, y
cada Rq, Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde Rq junto con Rq1 y/o Rq2 y/o Rq3 y/o Rs pueden formar un resto heterociclalquilo de 3-8 miembros a traves de un atomo C-, N-, O- o S- compartido, y donde Rq, Rq1, Rq2,
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cada Rr representa un grupo adecuado y, en cada caso se selecciona independientemente uno de otro entre =O,
-ORs, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRs, =NRs, =NORs, =NNRsRs1, =NN(R‘)C(O)NRsRs1, -NRsRs1,
-ONRsRs1, -N(Rh)NRsRs1, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rs, -S(O)ORs, -S(O)2Rs, -S(O)2ORs, -S(O)NRsRs1, -S(O)2NRsRs1, -OS(O) Rs, -OS(O)2Rs, -OS(O)2ORs, -OS(O)NRsRSs1, -OS(O)2NRsRs1, -C(O) Rs, -C(O)ORs, -C(O)SRs, -C(O)NRsRs1, -C(O)N(R‘)NRsRs1, -C(O)N(R4)ORs, -C(NR4)NRsRs1, -C(NOH) Rs, -C(NOH)NRsRs1, -OC(O) Rs, -OC(O)ORs, -OC(O)SRs, -OC(O)NRsRs1, -OC(NR‘)NRsRs1, -SC(O)Rs, -SC(O)ORs, -SC(O)NRsRs1, -SC(NR‘)NRsRs1, -N(R‘)C(O) Rs, -N[C(O)Rs][C(O)Rs1], -N(OR‘)C(O)Rs, -N(R‘)C(NRt1)Rs,
-N(R‘)N(Rt1)C(O)Rs, -N[C(O)Rg2]NRsRs1, -N(R‘)C(S)Rs, -N(R‘)S(O)Rs, -N(R‘)S(O)ORs, -N(R‘)S(O)2Rs,
-N[S(O)2Rs[S(O)2Rs1], -N(Rl)S(O)2ORs, -N(R1)S(O)2NRsRs1, -N(R‘)[S(O)2]2Rs, -N(R‘)C(O)ORs, -N(R‘)C(O)SRs, -N(R4)C(O)NRsRs1, -N(R4)C(O)NR41NRsRs1 -N(R4)N(R41)C(O)NRsRs1, -N(R‘)C(S)NRsRs1, -[N(R‘)C(O)][N(Rh1)C(O)]Rs, -N(R‘)[C(O)]2Rs, -N{[C(O)]2Rs} {[C(O)]2Rs1}, -N(R‘)[C(O)]2ORs, -N(R‘)[C(O)]2NRsRs1, -N{[C(O)]2ORs} {[C(O)]2ORs1}, -N{[CO)]2NRsRs1} {[C(O)]2NRs2Rs3}, -[N(R‘)C(O)][N(Rt1)C(O)]ORs, -N(Rt)C(NRt1)ORs, -N(R‘)C(NOH)Rs,
-N(R‘)C(NRt1)SRs, -N(R‘)C(NRt1)NRsRs1; -N(R‘)C(=N-CN)NRsRs1 and -N=C(R‘)NRsRs1; y
cada Rs, Rs1, Rs2, Rs3 y Rs4, independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde Rs junto con Rs1 y/o Rs2 y/o Rs3 y/o R4 pueden formar un resto heterociclalquilo de 3-8 miembros a traves de un atomo C-, N- O- o S- compartido, estando Rs, Rs1, Rs2, Rs3 y Rs4 independientemente opcionalmente sustituidos con uno o mas Rt2 iguales o diferentes; y
cada R4, R41 y R42 se selecciona independientemente uno de otro entre hidrogeno, alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde R4 junto con R41 pueden formar un cicloalquilo de 3-8 miembros o un resto heterociclalquilo de 3-8 miembros a traves de un atomo C-, N- O- o S- compartido, y
opcionalmente en la forma de tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y sus mezclas, y opcionalmente sus sales farmacologicamente aceptables.
En una realizacion preferida, R2 representa -CH3 o -C2H5.
En otra realizacion preferida, R5 representa un grupo seleccionado entre Rm, Rn; y
cada Rm independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, cicloalquilo C4-6, metoxietilo, ciclopropilmetilo, fenilo, naftilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, donde Rm esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas Rn y/o Ro4 iguales o diferentes, y cada Rn representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =O, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -SCH3, =NOH, =NOCH3, -NRoRo1, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN,-NO2, -N3 -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)Ro, -C(O)ORo, -C(O)NRoRo1, -OC(O)Ro, -OC(O)ORo, -OC(O)NRoRo1, -N(Rs)C(O)R°,-N(Rs)S(O)R°, -N(Rs)S(O)2Ro, -N(Rs)S(O)2NR°R°1, -N(Rs)C(O)ORo, -N(Rs)C(O)NRoRo1, y
cada Ro, Ro1 y Ro4 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-10, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo C4-6, donde Ro junto con Ro1 o Rs pueden formar un resto heterociclalquilo de 3-8 miembros mediante un atomo C-, N-, O- o S- compartido, en donde Ro, Ro1 y Ro4 estan opcional e independientemente sustituidos con uno o mas Rp y/o Rq4 iguales o diferentes, y
cada Rp representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =O, -OH, metoxi, etoxi, isopropoxi, -OCF3, - OCHF2, -SCH3, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilamino, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -S(O)2C2H5, -S(O)2CH3, y
cada Rq4 representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre alquilo C1-4, heteroalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C4-6, cicloalquilalquilo C4-7, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilalquilo de 6-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-7 miembros, y
cada Rs representa independientemente uno de otro hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-10, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilalquilo de 6-12 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-10 miembros.
En otra realizacion preferida, Rq4 representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, terc-butilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, fenilo, bencilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo.
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En otra realizacion, R5 representa un grupo seleccionado entre Rn, y
cada Rn representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metoxi, etoxi, -F, -Cl, -C(O)Ro, -C(O)NR°R°1, y
cada Ro y Ro1 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre metilo, etilo, prop-2-ilo, prop-1-ilo, metoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, o donde Ro y Ro1 forman una amina dclica, seleccionada entre morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirrolidina, donde Ro y Ro1 estan opcional e independientemente sustituidos con uno o mas Rpy/o Rq4iguales o diferentes, y
cada Rp representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =O, -OH, metoxi, etoxi, isopropoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilamino, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, y
cada Rq4 representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, etilo, 1- propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc-butilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, fenilo, bencilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo.
En otra realizacion preferida, R1 representa piridilo, y donde R5 y R5 se seleccionan entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, -CF3.
En otra realizacion preferida, R1 representa fenilo, y donde R5 y donde R5 se seleccionan entre Rn, y
cada Rn representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, metoxi, etoxi, - F, -Cl, -C(O)R° -C(O)NRoRo1, y
cada Ro y Ro1 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o mas Rp y/o Rq4 iguales o diferentes, seleccionados entre metilo, etilo, prop-2-ilo, prop-1-ilo, metoxietilo, ciclopropilo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, o donde Ro y Ro1 forman una amina dclica, seleccionada entre morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirolidina, opcionalmente sustituida con uno o mas Rp y/o Rq4 iguales o diferentes, y
cada Rp representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =O, -OH, metoxi, etoxi, isopropoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilamino, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, y
cada Rq4 representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, etilo, 1- propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc-butilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, fenilo, bencilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo.
Los compuestos, o sus sales farmacologicamente eficaces segun la presente invencion, se pueden usar como medicamentos.
Los compuestos, o sus sales farmacologicamente eficaces segun la presente invencion, se pueden usar para preparar un medicamento con actividad antiproliferativa.
La presente invencion tambien se refiere a preparaciones farmaceuticas que contienen como sustancia activa uno o mas compuestos de formula general (1) de acuerdo con la presente invencion o las sales farmacologicamente eficaces de los mismos, opcionalmente en combinacion con excipientes y/o vehuculos convencionales.
La presente invencion tambien se refiere a los compuestos de acuerdo con la formula (1) para uso en el tratamiento y/o la prevencion del cancer, infecciones y enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
La presente invencion tambien se refiere al uso de los compuestos de formula general (1) de acuerdo con la presente invencion para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion del cancer, infecciones y enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
La presente invencion tambien se refiere a la preparacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (1) segun la presente invencion y al menos una otra sustancia activa como citostatico o citotoxico, diferente de la formula (1), opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y las mezclas de los mismos, asf como opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
alquilo C1-4, heteroalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C4-6, cicloalquilalquilo C4-7, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilalquilo de 6-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-7
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miembros, y
cada Rs independientemente uno de otro representahidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-10, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilalquilo de 6-12 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-10 miembros.
En otra realizacion preferida, Rq4 representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, terc-butilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, fenilo, bencilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo.
En otra realizacion, R5 representa un grupo seleccionado entre Rn, y
cada Rn representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metoxi, etoxi, -F, -Cl, -C(O)Ro, -C(O)NRoRo1, y
cada Ro y Ro1 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre metilo, etilo, prop-2-ilo, prop-1-ilo, metoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, o donde Ro y Ro1 forman una amina dclica, seleccionada entre morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirrolidina, donde Ro y Ro1 estan opcional e independientemente sustituidos con uno o mas Rpy/o Rq4iguales o diferentes, y
cada Rp representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =O, -OH, metoxi, etoxi, isopropoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilamino, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, y
cada Rq4 representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, etilo, 1- propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc-butilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, fenilo, bencilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo.
En otra realizacion preferida, R1 representa piridilo, y donde R5 y R5 se seleccionan entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, -CF3.
En otra realizacion preferida, R1 representa fenilo, y donde R5 y donde R5 se seleccionan entre Rn, y
cada Rn representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, metoxi, etoxi, - F, -Cl, -C(O)Ro, -C(O)NRoRo1, y
cada Ro y Ro1 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o mas Rp y/o Rq4 iguales o diferentes, seleccionados entre metilo, etilo, prop-2-ilo, prop-1-ilo, metoxietilo, ciclopropilo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, o donde Ro y Ro1 forman una amina dclica, seleccionada entre morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirolidina, opcionalmente sustituida con uno o mas Rp y/o Rq4 iguales o diferentes, y
cada Rp representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =O, -OH, metoxi, etoxi, isopropoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilamino, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, y
cada Rq4 representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, etilo, 1- propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc-butilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, fenilo, bencilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo.
En otra realizacion preferida R3 representa fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o mas R4 iguales o diferentes.
En otra realizacion preferida R4 representa un grupo seleccionado entre Ra, Rb y Ra sustituido con uno o mas Rb y/o Rc iguales o diferentes; y cada Ra independientemente uno de otro se selecciona entre hidrogeno, metilo, etilo, y cada Rb representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre -OCH3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN.
En otra realizacion preferida R3 representa piridilo, opcionalmente sustituido con uno o mas R4 iguales o diferentes.
En otra realizacion preferida R3 representa piridilo y donde R4 y R4 se seleccionan entre metilo, etilo, amino, metilamino, etilamino.
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Los compuestos, o sus sales farmacologicamente eficaces segun la presente invencion, se pueden usar como medicamentos.
Los compuestos, o sus sales farmacologicamente eficaces segun la presente invencion, se pueden usar para preparar un medicamento con actividad antiproliferativa.
La presente invencion tambien se refiere a preparaciones farmaceuticas que contienen como sustancia activa uno o mas compuestos de formula general (1) de acuerdo con la presente invencion o las sales farmacologicamente eficaces de los mismos, opcionalmente en combinacion con excipientes y/o vehuculos convencionales.
La presente invencion tambien se refiere a los compuestos de acuerdo con la formula (1) para uso en el tratamiento y/o la prevencion del cancer, infecciones y enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
La presente invencion tambien se refiere al uso de los compuestos de formula general (1) de acuerdo con la presente invencion para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion del cancer, infecciones y enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
La presente invencion tambien se refiere a la preparacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (1) segun la presente invencion y al menos una otra sustancia activa como citostatico o citotoxico, diferente de la formula (1), opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y las mezclas de los mismos, asf como opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
Definiciones
Como se usan en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se aplican las siguientes definiciones.
Por sustituyentes alquilo pretenden indicarse en cada caso grupos hidrocarburo alifaticos saturados, insaturados, de cadena lineal o ramificada (grupo alquilo), y esto incluye tanto grupos alquilo saturados como grupos alquenilo y alquinilo insaturados. Los sustituyentes alquenilo son en cada caso grupos alquilo insaturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen al menos un doble enlace. Por sustituyentes alquinilo pretenden indicarse en cada caso grupos alquilo insaturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen al menos un triple enlace.
El termino heteroalquilo se refiere a grupos que pueden obtenerse a partir de alquilo como se ha definido anteriormente en su sentido mas amplio reemplazando uno o mas de los grupos -CH3 en las cadenas de hidrocarburo entre sf por los grupos -OH, -SH o -NH2, uno o mas de los grupos -CH2- independientemente entre sf por los grupos -O-, -S- o -NH-, uno o mas de los grupos
H
I
—C—
por el grupo
—N—
uno o mas de los grupos =CH- por el grupo =N-, uno o mas de los grupos =CH2 por el grupo =NH o uno o mas de los grupos ECH por el grupo EN, mientras que en todos ellos solo pueden estar presentes en un heteroalquilo un maximo de tres heteroatomos, debe existir al menos un atomo de carbono entre dos atomos de oxfgeno y entre dos atomos de azufre o entre un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre, y el grupo en conjunto debe tener estabilidad qmmica.
De la definicion/derivacion indirecta de alquilo se desprende que heteroalquilo esta constituido por los subgrupos de cadenas de hidrocarburo saturadas con uno o varios heteroatomos, heteroalquenilo y heteroalquinilo, aunque se puede efectuar una subdivision adicional en los que tienen cadena lineal (sin ramificar) y los ramificados. Si se supone que un heteroalquilo esta sustituido, la sustitucion puede tener lugar de manera independiente entre sf, en cada caso mono- o polisustitucion, en todos los atomos de oxfgeno, de azufre, de nitrogeno y/o de carbono portadores de hidrogeno. El propio heteroalquilo puede estar enlazado a la molecula como sustituyente, tanto a traves de un atomo de carbono como a traves de un heteroatomo.
A modo de ejemplo, se enumeran los siguientes compuestos representativos:
dimetilaminometilo; dimetilaminoetilo (1-dimetilaminoetilo; 2-dimetilaminoetilo); dimetilaminopropilo (1-
dimetilaminopropilo, 2-dimetilaminopropilo, 3-dimetilaminopropilo); dietilaminometilo; dietilaminoetilo (1-
dietilaminoetilo,
2-dietilaminoetilo); dietilaminopropilo (1-dietilaminopropilo, 2-dietilaminopropilo, 3-dietilaminopropilo); diisopropilaminoetilo (1-diisopropilaminoetilo, 2-diisopropilaminoetilo); bis-2-metoxietilamino; [2-(dimetilamino-etil)- etil-amino]-metilo; 3-[2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-propilo; hidroximetilo; 2-hidroxi-etilo; 3-hidroxipropilo; metoxi; etoxi; propoxi; metoximetilo; 2-metoxietilo, etc.
5 Haloalquilo se refiere a grupos alquilo en los que uno o mas atomos de hidrogeno se han reemplazado por atomos de halogeno. Haloalquilo incluye tanto grupos alquilo saturados como grupos alquenilo y alquinilo insaturados, tales como, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3,-CHFCF3, -CH2CF3,
-CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -CEC-CF3, -CHFCH2CH3 y -CHFCH2CF3.
10 Halogeno se refiere a atomos de fluor, cloro, bromo y/o yodo.
Haloalcoxi C1-3 se refiere a haloalquil C1.3-O-.
Por cicloalquilo pretende indicarse un anillo mono, bidclico o espirodclico, mientras que el sistema de anillos puede ser un anillo saturado o bien un anillo insaturado no aromatico, que opcionalmente puede contener tambien dobles enlaces, por ejemplo ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, 15 ciclohexenilo, norbornilo y norbornenilo.
Cicloalquilalquilo incluye un grupo alquilo no dclico en el que un atomo de hidrogeno unido a un atomo de carbono, normalmente a un atomo de C terminal, se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo.
Arilo se refiere a anillos aromaticos monodclicos o bidclicos con 6-10 atomos de carbono tales como, por ejemplo, fenilo y naftilo.
20 Arilalquilo incluye un grupo alquilo no dclico en el que un atomo de hidrogeno unido a un atomo de carbono, normalmente a un atomo de C terminal, se ha reemplazado por un grupo arilo.
Por heteroarilo pretenden indicarse anillos aromaticos mono- o bidclicos, que en lugar de uno o mas atomo de carbono contienen uno mas heteroatomos, iguales o diferentes, tales como, por ejemplo, atomos de nitrogeno, azufre u oxfgeno. Los ejemplos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 25 imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Son ejemplos de grupos heteroarilo bidclicos los grupos indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopiridilo, naftiridinilo, indolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo,
30 isobenzotetrahidrofurilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, benzotetrahidrofurilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzoisoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromanilo, cromanonilo, N-oxido de piridilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, 35 dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-oxido de pirrolilo, N-oxido de pirimidinilo, N-oxido de piridazinilo, N-oxido de pirazinilo, N-oxido de quinolinilo, N-oxido de indolilo, N-oxido de indolinilo, N-oxido de isoquinolilo, N-oxido de quinazolinilo, N-oxido de quinoxalinilo, N-oxido de ftalazinilo, N-oxido de imidazolilo, N- oxido de isoxazolilo, N-oxido de oxazolilo, N-oxido de tiazolilo, N-oxido de indolizinilo, N-oxido de indazolilo, N-oxido de benzotiazolilo, N-oxido de benzoimidazolilo, N-oxido de pirrolilo, N-oxido de oxadiazolilo, N-oxido de tiadiazolilo, 40 N-oxido de triazolilo, N-oxido de tetrazolilo, S-oxido de benzotiopiranilo y S,S-dioxido de benzotiopiranilo.
Heteroarilalquilo incluye un grupo alquilo no dclico en el que un atomo de hidrogeno unido a un atomo de carbono, normalmente a un atomo de C terminal, se ha reemplazado por un grupo heteroarilo.
Heterocicloalquilo se refiere a anillos saturados o insaturados, no aromaticos monodclicos, bidclicos, espirodclicos o bidclicos puenteados que comprenden 3-14 atomos de carbono, que en lugar de uno o mas atomos de carbono 45 portan heteroatomos tales como nitrogeno, oxfgeno o azufre. Los ejemplos de dichos grupos heterocicloalquilo son tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, homotiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-oxido, tiomorfolinil-S,S-dioxido, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo,
homotiomorfolinil-S,S-dioxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridilo, 50 dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-oxido, tetrahidrotienil-S,S-dioxido,
homotiomorfolinil-S-oxido, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
3.8- diaza-biciclo[3.2.1]octano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 3.8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 3.9-diaza- biciclo[4.2.1]nonano y 2.6-diaza-biciclo[3.2.2]nonano, 3,9-diaza-espiro[5.5]undecano, 2,9-diaza-espiro[5.5]undecano,
2.8- diaza-espiro[4.5]decano, 1,8-diaza-espiro[4.5]decano, 3-aza-espiro[5.5]undecano, 1,5-dioxa-9-aza- 55 espiro[5.5]undecano, 2-oxa-9-aza-espiro[5.5]undecano, 3-oxa-9-aza-espiro[5.5]undecano, 8-aza-espiro[4.5]decano,
2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano, 3-aza-espiro[5.6]dodecano, 3,9-diaza- espiro[5.6]dodecano, 9-oxa-3-aza-espiro[5.6]dodecano y 1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano.
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Heterocicloalquilalquilo se refiere a un grupo alquilo no dclico en el que un atomo de hidrogeno unido a un atomo de carbono, normalmente a un atomo de C terminal, se ha reemplazado por un grupo heterocicloalquilo.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invencion sin restringir su alcance.
Procedimiento general 1 (PG1): Yodinacion de pirimidinas o piridinas
Una solucion de la pirimidina o piridina (1,0 equiv.) en acido acetico se enfna a 0°C y se anade NIS en una porcion (1,0 equiv.). La mezcla de reaccion se agita a TA hasta que se completa la conversion del material de partida (2-6 h). La mezcla se vierte en agua enfriada con hielo y se trata con una mezcla de Na2S2O3 al 5% y NaHCOa al 10%. El precipitado se retira por filtracion, se lava intensamente con agua y se seca a vado a 40°C. El producto en bruto puede usarse sin purificacion adicional o se purifica adicionalmente por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de C^C^/MeOH.
Procedimiento general 2 (PG2): Reaccion de Sonogashira Metodo 1:
El haluro (1,0 eq.) se disuelve en DMF o THF y se anaden 0,1 eq. de catalizador de Pd (p. ej., PdCl2(PPh3)2 o Pd(PPh3)4) y CuI (0,1 eq.). Posteriormente, se anade trietilamina (10,0 equiv.) y finalmente el alquino (1,5 equiv.) y la mezcla de reaccion se agita a 65°C. La reaccion se controla por LC-MS. Si no se completa la conversion del yoduro despues de 4 h, se anaden en pequenas porciones cantidades adicionales de alquino. El producto precipita de la mezcla de reaccion (y se retira por filtracion y si es necesario se cristaliza de nuevo) y/o, despues de la retirada del disolvente, se purifica por RP-HPLC preparativa o cromatograffa en gel de sflice.
Metodo 2:
El haluro (1,0 equiv.) se disuelve en DMSO y se anaden Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.) y CuI (0,1 equiv.). Posteriormente, se anade diisopropilamina (0,9 eq.) y finalmente alquino (1,2 eq.). La mezcla de reaccion se coloca en una placa caliente precalentada y se agita a 80 °C. La reaccion se controla por LC-MS. Si no se completa la conversion del haluro despues de 4 h, se anaden en pequenas cantidades adicionales de alquino. El producto precipita de la mezcla de reaccion (y se retira por filtracion y si es necesario se cristaliza de nuevo) y/o, despues de la retirada del disolvente, se purifica por RP-HPLC preparativa o cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice.
Procedimiento general 3 (PG3): Desililacion de alquinos
El TMS-alquino (1,0 equiv.) se disuelve en MeOH, se anade en una porcion K2CO3 (0,5 equiv.) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la conversion (3-16 h). El disolvente se retira al vacfo, el producto en bruto se disuelve en acetato de etilo y la fase organica se extrae con agua. La fase organica se seca, se retira por filtracion y el disolvente se retira al vacfo. El producto se usa sin purificacion adicional o se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando DCM/MeOH o (ciclo-)hexano/acetato de etilo.
Procedimiento general 4 (PG4): Acoplamiento Suzuki
La 4-cloropirimidina (1,0 equiv.) se disuelve en DME/agua (20:1 v/v), se anaden acido boronico (1,3 equiv.), K2CO3 (2,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (0,2 equiv.) y la mezcla de reaccion se agita durante 4 h a reflujo. En caso de que la conversion del material de partida no se haya completado, se anaden cantidades adicionales de acido boronico y catalizador de Pd y se deja que la reaccion se desarrolle durante una noche a la temperatura de reflujo. Despues de la refrigeracion a Ta, se anade agua. El precipitado se retira por filtracion. En los casos en los que el producto no precipita, se extrae con eter diefflico, la fase organica se seca, se retira por filtracion y el disolvente se retira a presion reducida. El producto obtenido puede usarse sin purificacion adicional o se purifica por cromatograffa.
Procedimiento general 8 (PG8): Saponificacion de esteres
El ester se recoge en THF o dioxano, se anaden 1,1-1,5 equiv. de NaOH 1 N y la mezcla se calienta a la temperatura de reflujo hasta que el control de la reaccion muestra la conversion completa del material de partida. El producto precipita de la mezcla de reaccion y se usa sin etapas de purificacion adicional o puede purificarse adicionalmente por cromatograffa.
Procedimiento general 9 (PG9): Formacion de amida con aminas
Se agita una mezcla de 0,21 mmol del material de partida, 0,31 mmol de TBTU o HATU y 0,42 mmol de base de Hunig en 2 ml de DMSO durante 5 min. Posteriormente, se le anaden 0,31 mmol de amina y la mezcla resultante se agita a TA durante una noche. La purificacion se realiza por RP-HPLC preparativa, produciendo, despues de la evaporacion del disolvente, el producto deseado.
Procedimiento general 10 (GP10) Formacion de amida con cloruros de acido
A una mezcla de 0,13 mmol de material de partida y 67 pl de base de Hunig en 2 ml de THF se le anaden 0,26 mmol
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de cloruro de acido. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a TA. El disolvente se evapora y el resto se recoge en 1 ml de DMSO. El material insoluble se retira por filtracion y la solucion resultante se purifica por RP- HPLC preparativa produciendo, despues de la evaporacion del disolvente, el producto deseado.
Procedimiento general 11 (PG11): Formacion de urea con isocianatos
A una mezcla de 0,16 mmol de material de partida y 64,4 pl de base de Hunig en 2 ml de THF se le anaden 0,49 mmol de isocianato. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a TA. El disolvente se evapora y el resto se recoge en 1 ml de DMSO. El material insoluble se retira por filtracion y la solucion resultante se purifica por RP- HPLC preparativa produciendo, despues de la evaporacion del disolvente, el producto deseado.
Procedimiento general 12 (PG12): Formacion de urea por pre-activacion de la amina.
Una mezcla de 0,34 mmol de amina y 0,34 mmol de W,W'-carbonildiimidazol y 0,34 mmol de 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se agita durante 10 min a TA. Se anaden luego en una porcion 0,32 mmol de material de partida. La mezcla de reaccion se calienta a 100°C durante 1 h en el microondas. El disolvente se evapora y el resto se recoge en 1 ml de DMSO. El material insoluble se retira por filtracion y la solucion resultante se purifica por RP-HPLC preparativa produciendo el producto deseado.
Procedimiento general 13 (PG13): Formacion de amida con acidos carbonicos
Una mezcla de 0,62 mmol de acido carbonico, 0,93 mmol de TBTU y 1,2 mmol de base de Hunig en 2 ml de DMSO se agita durante 5 min. Posteriormente, se le anaden 0,31 mmol de material de partida y la mezcla resultante se agita a TA durante una noche. La purificacion se realiza por RP-HPLC preparativa, produciendo, despues de la evaporacion del disolvente, el producto deseado.
Intermedios A
A-1a) 6-Metil-3H-pirimidin-4-ona
N "^1 H
Se suspenden 100 g (0,70 mol) de 4-hidroxi-2-mercapto-6-metil pirimidina y 300 g de mquel Raney en agua (1000 mL) y la suspension se calienta y se agita a reflujo durante una noche. Se detecta la conversion total por TLC (10% MeOH en dCm). El catalizador se retira por filtracion sobre celite y el filtrado se evapora para dar el producto bruto como un solido de color verde palido. El producto se usa sin mas purificacion en el siguiente paso.
A-1b) 5-Yodo-6-metil-3H-pirimidin-4-ona
A
N
Ok
H
A una solucion agitada de 70 g (0,64 mol) de 4-hidroxi-6-metil pirimidina en acido acetico se le anaden 127 g (0,56 mol) de NIS en porciones a TA en 15 min. La reaccion se agita durante 30 h a TA hasta que se consume todo el material de partida. La mezcla de reaccion se diluye con agua y el producto solido se separa por filtracion y se lava con tiosulfato de sodio para eliminar el exceso de yodo. Despues de secar, se obtiene el producto deseado en forma de un solido pardo palido (90 g; 60%) el cual se utiliza sin purificacion adicional.
A-1) 4-Cloro-5-yodo-6-metil-pirimidin
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Se calienta una suspension de 90 g (0,38 mol) de 4-hidroxi-5-yodo-6-metil pirimidina en 600 mL de POCl3 durante 1 h a 90 °C. Se concentra la mezcla de reaccion a presion reducida y se vierte en hielo triturado el resto. El solido
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precipitado se recoge por filtracion y se lava con agua. Despues de secar, se obtiene el producto deseado en forma de un solido (90 g; 93%).
A-2a) 6-Etil-3H-pirimidin-4-ona
N ^
0*O
H
Se suspenden 90 g (0,58 mol) de 4-hidroxi-2-mercapto-6-etil pirimidina y 270 g de mquel Raney en agua (1000 mL). La suspension se calienta y se agita a reflujo durante una noche. Se detecta la conversion total por TLC (10% MeOH en DCM). El catalizador se retira por filtracion sobre celite y el filtrado se evapora para dar el producto bruto como un solido de color verde palido (70,0 g; 98%). El producto se usa sin mas purificacion en el siguiente paso.
A-2b) 6-Etil-5-yodo-3H-pirimidin-4-ona
A
N
Ok
H
A una solucion agitada de 70 g (0,56 mol) de 4-hidroxi-6-etil pirimidina en acido acetico se le anaden 127 g (0,56 mol) de NIS en porciones a TA en 15 min. La reaccion se agita durante 30 h a TA hasta que se consume todo el material de partida. La mezcla de reaccion se diluye con agua y el producto solido se separa por filtracion y se lava con tiosulfato de sodio para eliminar el exceso de yodo. Despues de secar, se obtiene el producto deseado en forma de un solido (90 g; 64%) el cual se utiliza sin purificacion adicional.
A-2c) 4-Cloro-5-yodo-6-etil-pirimidin
imagen4
Se calienta una suspension de 90 g (0,36 mol) de 4-hidroxi-5-yodo-6-etil pirimidina en 600 mL de POCl3 durante 1 h a 90°C. Se concentra la mezcla de reaccion a presion reducida y se vierte en hielo triturado el resto. El solido precipitado se recoge por filtracion y se lava con agua. Despues de secar, se obtiene el producto deseado en forma de un solido (65 g; 67%).
A-2) 5-Yodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
OF,
NH2
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP1, comenzando por 5,0 g (31 mmol) de 3-trifluoro-piridin-2-ilamina y 6,9 g (31 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la precipitacion de la mezcla de reaccion: 6,78 g (76%).
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP1, comenzando por4,8 g (30 mmol) de 6-trifluorometil-piridin-2-ilamina y 6,7 g (30 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la precipitacion de la mezcla de reaccion y aislamiento de producto adicional a partir del ftquido madre por cromatograffa en gel de sflice: 5,73 g (67%).
A-4) 5-Yodo-6-metil-piridin-2-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP1, comenzando por 2,7 g (25 mmol) de 6-metil-piridin-2-ilamina y 5,6 g (25 mmol) de NIS. Se forman pequenas cantidades de la correspondiente bis- yodopiridina durante la reaccion (LC-MS). La mezcla de reaccion se vierte en hielo tras lo cual precipita el producto bis-yodo. El ftquido madre se trata con una mezcla de Na2S2O3 al 5% y NaHCO3 al 10% y posteriormente se neutraliza por adicion de NaOH 4 N. El producto precipitado se recoge por filtracion y se lava con agua. Rendimiento: 4,95 g (85%).
A-5) 6-Etil-5-yodo-piridin-2-ilamina
imagen8
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP1, comenzando por 10,0 g (83 mmol) de 6-etil-piridin-2-ilamina y 18,4 g (83 mmol) de NlS. Rendimiento despues de la precipitacion de la mezcla de reaccion: 18,0 g (89%).
A-6) 5-Yodo-4-metil-piridin-2-ilamina
imagen9
nh2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general, comenzando por GP1 2,0 g (18 mmol) de 4-metil-piridin-2-ilamina y 4,2 g (18 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la precipitacion de la mezcla de reaccion: 3,6 g (83%).
A-7) 4-Etil-5-yodo-piridin-2-ilamina
imagen10
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP1, comenzando por 5,0 g (41 mmol) de 4-etil-piridin-2-ilamina y 9,2 g (41 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la precipitacion de la mezcla de reaccion y aislamiento de producto adicional a partir del ftquido madre por cromatograffa usando gel de sftice: 10,3 g (100%).
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP1, comenzando por 20,0 g (123 mmol) de 4-trifluorometil-piridin-2-ilamina y 27,8 g (123 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la precipitacion de la mezcla de reaccion y aislamiento de producto adicional a partir del ftquido madre por cromatograffa en gel de sflice: 20,3 g (57%).
A-9) 3-Fluoro-5-yodo-piridin-2-ilamina
imagen12
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP1, comenzando por 200 mg (1,78 mmol) de 3-fluoro-piridin-2-ilamina y 401 mg (1,78 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la precipitacion de la mezcla de reaccion: 380 mg (90%).
A-10) 2-Metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina
;si
imagen13
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 2,0 g (11,6 mmol) de 5-bromo-piridin-2-ilamina y 2,3 mL (16,3 mmol) de 1 -trimetilsilil-etino, usando 68 mg (0,36 mmol) de Cul, 305 mg (1,2 mmol) de trifenilfosfina, 213 mg (0,30 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 18 mL (127 mmol) de trietilamina en 18 mL de THF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 1,5 g (68%).
A-11) 5-Trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
imagen14
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 5,0 g (28,9 mmol) de 5-bromo-piridin-2-ilamina y 5,7 mL (40,5 mmol) de 1 -trimetilsilil-etino usando 168 mg (0,88 mmol) de Cul, 758 mg (2,9 mmol) de trifenilfosfina, 533 mg (0,76 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 40 mL (288 mmol) de trietilamina en 40 mL de THF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y pequenas cantidades de ciclohexano, y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando hexano/acetato de etilo (10/1 v/v). Rendimiento: 5,0 g (91%).
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:si
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2 partiendo de 4,3 g (23,0 mmol) de 5-bromo-2-metilamino-piridina y 4,5 ml (32,2 mmol) de 1-trimetilsilil-etino usando 134 mg (0,71 mmol) de CuI, 601 mg (2,3 mmol) de trifenilfosfina, 420 mg (0,60 mmol) de PdCh(PPh3)2 y 32 ml (101 mmol) de trietilamina en 40 ml de THF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y pequenas cantidades de ciclohexano y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 4,0 g (85%).
A-13) Etil-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 909 mg (4,5 mmol) de 5-bromo-2-etilamino-piridina y 0,89 mL (6,3 mmol) de 1 -trimetil-silil-etino, usando 26 mg (0,13 mmol) de CuI, 118 mg (0,45 mmol) de trifenilfosfina, 82 mg (0,12 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 6,3 mL (45,0 mmol) de trietilamina en 7 mL de THF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y pequenas cantidades de ciclohexano y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 980 mg (99%).
A-14) 4-Trifluorometil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 12,8 g (44 mmol) de 4-trifluorometil-5-yodo-piridin-2-ilamina y 8,8 mL (62 mmol) de 1 -trimetil-silil-etino, usando 844 mg (4,4 mmol) de CuI, 3,1 g (4,4 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 62 mL (443 mmol) de trietilamina en 80 mL de THF seco. Para tratamiento, el disolvente se elimina a presion reducida, se recoge el producto bruto en acetato de etilo y se extrae la capa organica con agua. El producto se purifica dos veces por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 5,85 g (51%).
A-15) 6-Trifluorometil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
imagen19
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 5,7 g (20 mmol) de 6-trifluorometil-5-yodo-piridin-2-ilamina y 3,9 mL (28 mmol) de 1 -trimetil-silil-etino, usando 379 mg (2,0 mmol) de CuI, 1,4 g (2,0 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 28 mL (199 mmol) de trietilamina en 30 mL de THF seco. Para tratamiento, el disolvente se elimina a presion reducida, se recoge el producto bruto en acetato de etilo y se extrae la capa organica con agua. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 2,83 g (55%).
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El compuesto del fftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 3,3 g (14,1 mmol) de 4-metil-5-yodo-piridin-2-ilamina y 2,8 mL (19,7 mmol) de 1-trimetil-silil-etino, usando 81 mg (1,4 mmol) de CuI, 296 mg (0,42 mmol) de PdCl2(PPh3)2, 370 mg de (1,4 mmol) trifenilfosfina y 20 mL (141 mmol) de trietilamina en 25 mL de THF seco. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se filtra y el producto se afsla del filtrado por cromatograffa en gel de sflice, usando un gradiente DCM/MeOH. Rendimiento: 2,75 g (95%).
A-17) 6-Metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
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El compuesto del fftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 5,0 g (21,4 mmol) de 6-metil-5-yodo-piridin-2-ilamina y 4,5 mL (32 mmol) de 1-trimetil-silil-etino, usando 407 mg (2,1 mmol) de CuI, 2,0 g (2,1 mmol) de Pd(PPh3)4 y 30 mL (214 mmol) de trietilamina en 40 mL de DMF seca. Para el tratamiento, el disolvente se retira a presion reducida y el producto se purifica dos veces por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 4,2 g (96%).
A-18) 4-Etil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
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NH2
El compuesto del fftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 10,3 g (41,6 mmol) de 4-etil-5-yodo-piridin-2-ilamina y 8,2 mL (58,2 mmol) de 1-trimetil-silil-etino usando 792 mg (4,2 mmol) de CuI, 2,9 g (4,2 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 58 mL (416 mmol) de trietilamina en 140 mL de THF seco. Para tratamiento, el disolvente se elimina a presion reducida, se recoge el producto bruto en acetato de etilo y se extrae la capa organica con agua. El producto se purifica por cromatograffa dos veces sobre gel de sflice usando un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. Rendimiento: 9,08 g (100%).
A-19) 6-Etil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
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El compuesto del fftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 18 g (72,6 mmol) de 6-etil-5-yodo-piridin-2-ilamina y 14,4 mL (102 mmol) de 1-trimetil-silil-etino usando 1,38 g (7,3 mmol) de CuI, 5,1 g (7,3 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 101 mL (726 mmol) de trietilamina en 100 mL de THF seco. Para tratamiento, el disolvente se elimina a presion reducida, se recoge el producto bruto en acetato de etilo y se extrae la capa organica con agua. El producto se purifica por cromatograffa dos veces sobre gel de sflice usando un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. Rendimiento: 12,73 g (80%).
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OH
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2 partiendo de 2,0 g (11,6 mmol) de 5-bromo-3-hidroxi-piridina y 2,3 ml (16,2 mmol) de 1-trimetilsilil-etino usando 66 mg (0,3 mmol) de CuI, 303 mg (1,2 mmol) de trifenilfosfina, 243 mg (0,3 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 19 ml (139 mmol) de trietilamina en 20 ml de ThF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y pequenas cantidades de ciclohexano, y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 2,0 g (91%).
A-21) 5-Trimetilsilaniletinil-piridin-3-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 2,0 g (11,6 mmol) de 5-bromo- piridin-3-ilamina y 2,3 mL (16,2 mmol) de 1-trimetilsilil-etino usando 66 mg (0,3 mmol) de CuI, 303 mg (1,2 mmol) de trifenilfosfina, 243 mg (0,3 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 19 mL (139 mmol) de trietilamina en 20 mL de THF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y pequenas cantidades de ciclohexano, y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. El producto precipito sobre la columna y posteriormente se extrajo del gel de sflice con MeOH puro. Rendimiento: 2,0 g (91%).
A-22) 5-Trimetilsilaniletinil-1 H-pirazolo[3,4-6]piridina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 1,0 g (5,1 mmol) de 5-bromo-1H-pirazolo[4,5-b]piridina y 1,0 mL (7,1 mmol) de 1-trimetilsilil-etino usando 29 mg (0,15 mmol) de CuI, 133 mg (0,51 mmol) de trifenilfosfina, 106 mg (0,15 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 8,4 mL (60,6 mmol) de trietilamina en 8 mL de THF seco. El precipitado formado se retira por filtracion y el producto se purifica por RP-HPLC usando un gradiente de ACN/H2O. Rendimiento: 542 mg (50%).
A-23) 5-Trimetilsilaniletinil-1 H-pirrol[2,3-6]piridina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2 partiendo de 3,0 g (15,2 mmol) de 5-bromo-1H-pirrol[2,3-B]piridina y 3,0 ml (21,3 mmol) de 1 -trimetil-silil-etino usando 87 mg (0,46 mmol) de CuI, 400 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina, 312 mg (0,46 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 25,4 ml (182 mmol) de trietilamina en 25 ml
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de THF seco. El precipitado formado se retira por filtracion y el producto se purifica por cromatograffa sobre gel de s^lice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 3,05 g (94%).
A-24) 6-Trimetilsilaniletinil-3H-imidazo[4,5-6]piridina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 1,2 g (6,1 mmol) de 5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina y 1,2 mL (8,4 mmol) de 1 -trimetilsilil-etino usando 34 mg (0,18 mmol) de Cul, 159 mg (0,1 mmol) de trifenilfosfina, 128 mg (0,18 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 10,1 mL (72,7 mmol) de trietilamina en 10 mL de THF seco. El precipitado formado se retira por filtracion y el producto se purifica por RP-HPLC usando un gradiente de ACN/H2O. Rendimiento: 606 mg (46%).
A-25) 5-Etinil-2-metil-piridina
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x HCl
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3 comenzando por 2,2 g (12 mmol) de 2-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina y 0,80 g (5,8 mmol) de K2CO3 en 13 mL de MeOH. El producto en bruto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. El producto se extrae de la fase organica con HCl 1 N y se afsla en forma del clorhidrato despues de la liofilizacion. Rendimiento: 1,3 g (73%).
A-26) 5-Etinil-piridin-2-ilamina
nh2
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3, comenzando por 5,5 g (29 mmol) de 5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina y 2,0 g (14 mmol) de K2CO3 en 30 mL de MeOH. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 2,9 g (85%).
A-27) (5-Etinil-piridin-2-il)-metil-amina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3, comenzando por 1,5 g (7,3 mmol) de metil-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amina y 507 mg (3,7 mmol) de K2CO3 en 10 mL de MeOH. Rendimiento: 698 mg (56%) despues de la cromatograffa sobre gel de sflice.
A-28) (5-Etinil-piridin-2-il)-etil-amina
imagen32
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3, partiendo de 980 mg (4,5 mmol) de TMS-alquino y 310 mg (2,3 mmol) de K2CO3 en 6 ml de MeOH.
Rendimiento: 388 mg (59%) despues de la cromatograffa sobre gel de sflice.
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NH
'2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3, comenzando por 5,9 g (22,6 mmol) de 4-trifluorometil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina y 1,56 g (11,3 mmol) de K2CO3 en 50 mL de MeOH. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 2,97 g (71%).
A-30) 5-Etinil-6-trifluorometil-piridin-2-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3, comenzando por 2,82 g (11,0 mmol) de 6-trifluorometil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina y 757 mg (5,5 mmol) de K2CO3 en 25 mL de MeOH. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. Rendimiento: 0,9 g (44%).
A-31) 5-Etinil-4-metil-piridin-2-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3, comenzando por 1,8 g (8,8 mmol) de 4-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina y 609 mg (4,4 mmol) de K2CO3 en 315 mL de MeOH. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 1,0 g (86%).
A-32) 5-Etinil-6-metil-piridin-2-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3, comenzando por 4,3 g (21,0 mmol) de 6-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina y 1,5 g (10,5 mmol) de K2CO3 en 30 mL de MeOH. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 3,6 g.
A-33) 4-Etil-5-etinil-piridin-2-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3, comenzando por 3,3 g (15 mmol) de 4-etil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina y 1,04 g (7,5 mmol) de K2CO3 en 30 mL de MeOH. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 1,78 g (81%).
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CF.
3
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5
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El compuesto del fftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3, comenzando por 12,23 g (56 mmol) de 6-etil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina y 3,87 g (28 mmol) de K2CO3 en 120 mL de MeOH. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 4,5 g (85%).
A-35) 5-Etinil-piridin-3-ol
OH
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El compuesto del fftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3 partiendo de 2,0 g (10,5 mmol) de TMS-alquino y 722 mg (5,2 mmol) de K2CO3 en 10 ml de MeOH. Rendimiento: 804 mg (49%) despues de la cromatograffa sobre gel de sflice.
A-36) 5-Etinil-piridin-3-ilamina
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x HCl
El compuesto del fftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3 partiendo de 2,0 g (11 mmol) de TMS-alquino y 722 mg (5,2 mmol) de K2CO3 en 10 ml de MeOH. Rendimiento: 1,2 g (74%) despues de la cromatograffa sobre gel de sflice y la precipitacion en dioxano/HCl.
A-37) 5-Etinil-1 H-pirazol[3,4-6]piridina
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El compuesto del fftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3 partiendo de 542 mg (2,5 mmol) de TMS-alquino y 174 mg (1,3 mmol) de K2CO3 en 6 ml de MeOH.
Rendimiento: 330 mg (92%) despues de la extraccion.
A-38) 5-Etinil-1 H-pirrol[2,3-£)]piridina
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NH
El compuesto del fftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3 partiendo de 3,1 g (14 mmol) de TMS-alquino y 983 mg (7,1 mmol) de K2CO3 en 15 ml de MeOH. Rendimiento: 1,2 mg (61%) despues de la cromatograffa sobre gel de sflice.
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N==\
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NH
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP3 partiendo de 706 mg (3,3 mmol) de TMS-alquino y 227 mg (1,6 mmol) de K2CO3 en 6 ml de MeOH. Rendimiento: 491 mg (94%) despues de la extraccion.
A-40) 4-Cloro-6-metil-5-piridin-3-iletinil-pirimidina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 250 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-5-yodo-6-metil-pirimidin usando 123 mg (1,2 mmol) de 3-etinil-piridina, 18 mg (0,10 mmol) de Cul, 34 mg (0,05 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 0,5 mL de trietilamina en 2 mL de DMF. La mezcla de reaccion se agita durante 3 h a 60°C. Despues de la retirada del disolvente a presion reducida, el producto se purifica por PR-HPLC. Rendimiento: 25 mg (11%).
A-41) 5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-4-cloro-6-metil-pirimidina
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El compuesto del tftulo se puede sintetizar de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 30 g (0,11 mol) de 4-cloro-5-yodo-6-metil-pirimidin (A-1) y 26,4 g (0,22 mol) de 5-etinil-piridin-2-ilamina (A-36), usando 2,1 g (11 mmol) de yoduro de cobre y 7,9 g (11 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y trietilamina en 600 mL de THF. Despues del tratamiento y la cromatograffa (sflice, eluyente MeOH al 5% en DCM) se obtienen 13 g (45%) del producto deseado.
A-42) 4-Cloro-6-etil-5-(6-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 250 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-yodo-pirimidina, usando 121,5 mg (1,2 mmol) de 5-etinil-2-metil-piridina, 18 mg (0,10 mmol) de Cul, 34 mg (0,05 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 0,5 mL de trietilamina en 2 mL de DMF. La mezcla de reaccion se agita durante 3 h a 60°C. Despues de la retirada del disolvente a presion reducida, el producto se purifica por PR-HPLC. Rendimiento: 25 mg (11%).
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A una solucion agitada de 60 g (0,22 mol) de 4-cloro-5-yodo-6-etil-pirimidin (A-2) en 1200 mL de THF en argon se le anaden 4,2 g (22 mmol) de CuI y 15,7 g (22 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla de reaccion se 5 purga con argon durante 30 min. Se anaden 15,7 g (0,22 mol) de 5-etinil-piridin-2-ilamina (A-36) y trietilamina, y la mezcla de reaccion se calienta a 60°C durante 4 h. Despues del tratamiento y la cromatograffa (sflice, eluyente MeoH al 5% en DCM), se obtienen 26 g (45%) del producto deseado.
A-44) 5-(6-Amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-4-cloro-6-etil-pirimidina
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10 El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 6,0 g (22,3 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-yodo-pirimidina usando 3,5 g (26,8 mmol) de 5-etinil-6-metil-piridin-2-ilamina, 213 mg (1,1 mmol) de CuI, 1,57 g (2,2 mmol) de cloruro de bis-(trifenil-fosfina)paladio (II), 15 mL (112 mmol) de trietilamina en 100 mL de DME. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a TA. Despues de separar el disolvente a presion reducida, el resto se recoge en agua y acetato de etilo, y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de 15 etilo. Las fases organicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran sobre sflice y el disolvente se retira a presion reducida. Rendimiento: 2,9 g (64%).
A-45) [5-(4-Cloro-6-etil-pirimidin-5-iletinil)-piridin-2-il]-metil-amina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 0,89 g (2,6 20 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-yodo-pirimidina, usando 0,48 g (3,65 mmol) de (5-Etinil-piridin-2-il)-metil-amina, 40 mg (0,21 mmol) de CuI, 180 mg (0,26 mmol) de cloruro de bis-(trifenil-fosfina)paladio (II), 3,6 mL (26,1 mmol) de trietilamina en 5,5 mL de THF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 65°C. Despues de separar el disolvente a presion reducida, el resto se recoge en agua y acetato de etilo, y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran sobre sflice y el disolvente se retira a 25 presion reducida. Rendimiento: 320 mg (46%).
A-46) [5-(4-Cloro-6-etil-pirimidin-5-iletinil)-piridin-2-il]-etil-amina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP2, comenzando por 4-cloro-6-etil-5- yodo-pirimidina, usando 5-Etinil-piridin-2-il)-etil-amina (A-28), CuI, cloruro de bis-(trifenil-fosfina)paladio (II), 30 trietilamina en THF. Despues del tratamiento, se obtiene el compuesto deseado con buen rendimiento y pureza
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aceptable.
H2) Acido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico
Br
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H1
F
F O
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OH
A una solucion de DIA (32 g, 0,31 mol) en THF (170 ml) se le anade n-BuLi (116 ml, 0,30 mol) gota a gota, mientras se mantiene la temperatura interna debajo de -65 oC. La mezcla se agita a -50oC durante 1 h hasta obtener una solucion de LDA. A una solucion del compuesto H1 (50 g, 0,26 mol) en THF (170 mL) se le anade LDA, mientras se mantiene la temperatura interna debajo de -65 oC, despues se agita durante 1,5 h y se anade CO2 a -65 oC, despues se ajusta el pH hasta 2~3 con HCl 1 N y se extrae con EtOAc (3*500ml). La capa organica se seca con Na2SO4, se concentra al vacfo para obtener el compuesto H2 (39,0 g, 63,4%).
H3) Ester metflico de acido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico

F O F O

H7SO4, MeOH ^

OH 2 4 ^ O
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A una suspension del compuesto H2 (52,5 g, 0,23 mol) en MeOH (320 mL) se le anade H2SO4(98%) lentamente. La mezcla de reaccion se somete a reflujo hasta que la TLC muestra que el material de partida se ha consumido completamente. El disolvente se retira y el resto resultante se reparte entre NaHCO3 saturado y EtOAc. La capa organica se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra a vacfo para dar el producto H3 (50,0 g, 90,0%).
A-47)
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O O-
\ /
B—B
/ \
OO
Pd(dppf)Cl2, KOAc, dioxane
F O
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O
Una suspension del compuesto H3 (50,0 g, 0,20 mol), Bis(pinacolato)diboro (53,3 g, 0,21 mol), Pd(dppf)Cl2 (15,0 g, 0,02 mol) y KOAc (61,5 g, 0,6 mol) en dioxano (400 mL) se calienta a 70 oC rapidamente durante 2h. El dioxano se evapora al vacfo y el resto resultante se lava con PE. La solucion organica recogida se concentra al vado. El producto bruto cristaliza a partir de PE para dar A-47 (52,76 g, 89,0%).
H5)
F F O
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OH
A una solucion de DIA (2,4 g, 24 mmol) en THF (40 ml) se le anade n-BuLi (8,8 mL, 22 mmol) gota a gota a -78° C. La mezcla se agita a -78 oC durante 1 h y luego se deja calentar hasta 0 oC. La solucion resultante se transfiere a una solucion del compuesto H4 (4,16 g, 20 mmol) en THF (60 mL) a -78 oC y se agita durante 1h, seguida de burbujeo con CO2 seco durante otra hora. La solucion obtenida se inactiva con HCl 1 N (50 mL) a 0 oC y se extrae
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con EtAOAc (2D 50 mL). Las capas organicas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secan y se concentran para proporcionar un producto bruto H5 (isomero, 5 g, bruto) en forma de un aceite pardo que se usa en la etapa siguiente directamente.
H6)
F O
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OH
F O
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O
A una mezcla del compuesto H5 (20 g, 80 mmol) y K2CO3 (13,2 g, 96 mmol) en DMF (200 ml) se le anade yoduro de metilo (23 g, 160 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h, despues se vierte en agua (600 ml) y se extrae con DCM (2*200 □ml). Las capas organicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan y se concentran a presion reducida para proveer un aceite pardo que se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (PE: EtOAc = 100:1) para dar el compuesto H6 (isomero, 8 g, 49% para las 2 etapas) en forma de un aceite amarillo ligero.
A-48)
F O
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O
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Pd(dppf)Cl2, KOAc, dioxane
FO
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O
Una mezcla del compuesto H6 (18 g, 68 mmol), bis(pinacolato)diboro (17,3 g, 68 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2,5 g, 3,4 mmol) y KOAc (20 g, 0,2 mol) en dioxano (300 mL) se calienta a 80°C durante 2 h y se concentra a sequedad a presion reducida. El resto resultante se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (PE: EtOAc = 150:1) para dar el producto bruto en forma de un aceite claro, seguido de recristalizacion con hexano para dar A-48 (5,5 g, 35,7%) en forma de un solido blanco.
A-50) Ester metilico de acido 4-[5-(6-amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
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El compuesto del tftulo se sintetiza en analogfa al procedimiento general GP4, comenzando por 3,9 g (14, mmol) de 5-(6-Amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-4-cloro-6-etil-pirimidina usando 3,7 g (18,6 mmol) de acido 3-fluoro-4- metoxicarbonilfenil boronico, 502 g (0,71 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 10,7 mL (21,5 mmol) de Cs2COa 2M acuoso y 10 mL de EtOH en 100 mL de DME. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 80°C. Se filtra la mezcla de reaccion sobre Celite, y se retira el disolvente a presion reducida. El producto bruto se tritura con agua y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secan sobre Mg2SO4 y el disolvente se evapora a presion reducida. El producto bruto se agita con ciclohexano y se separa por filtracion. Despues de secar, se obtienen 4,0 g (72%) del producto deseado como material solido, que se usa sin ulterior purificacion en la etapa siguiente.
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP8, comenzando por 4,0 g (10,3 mmol) de ester metflico de acido 4-[5-(6-amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico, usando 1,29 g (30,7 mmoL) de LiOH en 40 mL de agua y 200 mL de THF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 50°C. El disolvente se separa a presion reducida y el resto se recoge en agua. Se anade HCl acuoso 1 M hasta que se alcance pH 5. El producto precipitado se separa por filtracion y se lava con ACN. Despues de secar, se obtienen 1,3 g (32%) del producto deseado como material solido.
A-52) Acido 5-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-piridina-2-carboxflico
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El compuesto del tftulo se sintetiza en analogfa al procedimiento general GP4, comenzando por 1,2 g (4,63 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina, usando 1,0 g (5,6 mmol) de acido 4-metoxicarbonil-3-piridil boronico, 163 mg (0,23 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 7,0 mL (13,9 mmol) de Cs2CO3 acuoso 2 M y 2 mL de MeOH en 10 mL de DME. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 80°C. Se vierte en agua la mezcla de reaccion, y se lava con DCM. Se anade HCl acuoso 1 M a la fase acuosa hasta alcanzar pH 5. El producto precipitado se separa por filtracion y se lava con agua y metanol. Despues de secar, se obtienen 290 mg (13%) del producto deseado como material solido, que se usa sin ulterior purificacion en la etapa siguiente.
A-72) Ester metilico de acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
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El compuesto del tftulo se sintetiza en analogfa al procedimiento general GP4, comenzando por 15 g (58,06 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina, usando 13,8 g (69,6 mmol) de acido 3-fluoro-4- metoxicarbonilfenil boronico, 1,51 g (2,15 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 43,5 mL (87,0 mmol) de Cs2COa acuoso 2 M y 20 mL de EtOH en 200 mL de DME. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 80°C. Se filtra la mezcla de reaccion sobre Celite y se retira el disolvente a presion reducida. El producto bruto se tritura con agua y se sonica durante 30 min. El producto precipitado se separa por filtracion, se lava con ACN y una cantidad pequena de MeOH. Despues de secar, se obtienen 14,8 g (68%) del producto deseado como material solido.
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP8, comenzando por 17,8 g (47,3 mmol) de ester metilico de acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico usando 3,97 g (94,6 mmoL) de LiOH en 30 mL de agua y 300 mL de THF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a TA. El disolvente se elimina a presion reducida y el resto se recoge en agua. Se anade HCl acuoso 1 M hasta alcanzar pH 5. El producto precipitado se separa por filtracion y se lava con ACN. Despues de secar, se obtienen 17,1 g (85%) del producto deseado como material solido.
A-74) Ester metilico de acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-benzoico
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP4, comenzando por 2,0 g (7,73 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina usando 2,1 g (11,6 mmol) de acido 4- metoxicarbonilfenil boronico, 271,3 mg (0,39 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 5,7 mL (11,5 mmol) de una solucion acuosa 2 M de Cs2CO3 y 2 mL de EtOH en 5 mL de DME. La mezcla de reaccion se agita durante 1 hora a 130°C en el microondas. La mezcla de reaccion se suspende en MeOH y el producto precipitado se retira por filtracion y se lava con MeOH. Despues de secar, se obtienen 2,25 g (81%) del producto deseado como material solido.
A-75) Acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-benzoico
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP8, comenzando por 2,25 g (6,28 mmol) de ester metflico de acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-benzoico, usando 1,32 g (31,4 mmoL) de LiOH en 5 mL de agua y 50 mL de tHf. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 50°C. El disolvente se separa a presion reducida y el resto se recoge en agua. Se anade HCl acuoso 1 M hasta alcanzar pH
5. El producto precipitado se separa por filtracion y se recoge en agua. Despues de liofilizar, se obtienen 2,3 g de producto bruto, que se utiliza para la etapa siguiente sin ulterior purificacion.
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP4, comenzando por 4,0 g (15,5 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina usando 4,3 g (20,1 mmol) de acido 3-cloro-4- metoxicarbonilfenil boronico, 543 mg (0,77 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (Il), 11,6 mL (23,2 mmol) de una solucion acuosa 2 M de Cs2CO3 y 10 mL de EtOH en 100 mL de DME. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 80°C. El disolvente se separa a presion reducida y el resto se recoge en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran sobre celite y el disolvente se retira a presion reducida. Despues de secar, se obtienen 3,3 g (54%) del producto deseado.
A-77) Acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP8, comenzando por 3,3 g (8,4 mmol) de ester metflico de acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico usando 1,06 g (25,2 mmoL) de LiOH en 20 mL de agua y 100 mL de THF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 50°C. El disolvente se separa a presion reducida y el resto se recoge en agua. Se anade HCl acuoso 1 M hasta alcanzar pH 5-6 . El producto precipitado se separa por filtracion y se lava con agua y MeOH. Despues de secar, se obtienen 2,5 g (89%) del producto deseado como material solido.
A-78) Ester metilico de acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-benzoico
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP4, comenzando por 2,0 g (8,2 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina, usando 2,2 g (12,3 mmol) de acido 4-metoxicarbonilfenil boronico, 240 mg (1,5 mmol) 287 mg (0,41 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 6,1 mL (12,3 mmol) de Cs2COa acuoso 2 M y 2 mL de EtOH en 5 mL de DME. La mezcla de reaccion se agita durante 1 hora a 130°C en el microondas. La mezcla de reaccion se suspende en MeOH y el producto precipitado se retira por filtracion y se lava con MeOH. Despues de secar, se obtienen 2,2 g (77%) del producto deseado como material solido.
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25
imagen76
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP8, comenzando por 2,2 g (6,3 mmol) de ester metflico de acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-benzoico, usando 1,33 g (31,6 mmoL) de LiOH en 5 mL de agua y 50 mL de THF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 50°C. El disolvente se separa a presion reducida y el resto se recoge en agua. Se anade HCl acuoso 1 M hasta alcanzar pH 5. El producto precipitado se separa por filtracion y se recoge en agua. Despues de liofilizar, se obtienen 2,7 g de producto bruto, que se utiliza para la etapa siguiente sin ulterior purificacion.
A-80) Ester metilico de acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-cloro benzoico
imagen77
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP4, comenzando por 10 g (40,9 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina, usando 10,5 g (49,0 mmol) de acido 2-cloro-4- metoxicarbonilfenil boronico, 1,43 g (2,04 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 61,3 mL (122 mmol) de una solucion acuosa 2 M de Cs2CO3 y 50 mL de EtOH en 500 mL de DME. La mezcla de reaccion se agita durante 3 h a 80°C. Se filtra la mezcla de reaccion sobre Celite, y se retira el disolvente a presion reducida. Se anade agua y el producto precipitado se separa por filtracion y se lava con ACN y MeOH. Despues de secar, se obtienen 13,8 g de producto bruto, que se utiliza en la etapa siguiente sin ulterior purificacion.
A-81) Acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-cloro benzoico
imagen78
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP8, comenzando por 13,8 g (36,4 mmol) de ester metflico de acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico, usando 7,64 g (182 mmoL) de LiOH en 200 mL de agua y 400 mL de THF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 50°C. El disolvente se separa a presion reducida y el resto se recoge en agua. Se anade HCl acuoso 1 M hasta alcanzar pH 5-6 . El producto precipitado se separa por filtracion y se lava con agua y MeOH. Despues de secar, se obtienen 12,1 g del producto deseado, que se utiliza para la etapa siguiente sin ulterior purificacion.
5
10
15
20
25
imagen79
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP4, comenzando con 2,0 g (8,2 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina, usando 2,9 g (14,7 mmol) de acido 2-fluoro-4- metoxicarbonilfenil boronico, 287 mg (0,41 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina)paladio (II), 6,1 mL (12,3 mmol) de una solucion acuosa 2 M de Cs2CO3 y 2 mL de EtOH en 5 mL de DME. La mezcla de reaccion se agita durante 1 hora a 130°C en el microondas. La mezcla de reaccion se suspende en MeOH y el producto precipitado se retira por filtracion y se lava con MeOH. Despues de secar, se obtienen 2,3 g (68%) del producto deseado como material solido.
A-83) Acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-fluoro benzoico
imagen80
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP8, comenzando por 2,28 g (6,29 mmol) de ester metilico de acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-fluoro benzoico, usando 1,32 g (31,5 mmoL) de LiOH en 5 mL de agua y 50 mL de THF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 50°C. El disolvente se separa a presion reducida y el resto se recoge en agua. Se anade HCl acuoso 1 M hasta alcanzar pH 5. El producto precipitado se separa por filtracion y se recoge en agua. Despues de liofilizar, se obtienen 2,7 g de producto bruto, que se utiliza para la etapa siguiente sin ulterior purificacion.
A-84) Ester metilico de acido 5-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
imagen81
NH2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP4, comenzando por 1,5 g (5,8 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina, usando 1,7 g (8,7 mmol) de acido (4-fluoro-3- metoxicarbonil)fenil boronico, 203 mg (0,29 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 1,94 g (13,9 mmol) de K2CO3 en 18 mL de DME/H2O/EtOH (10:5:1 v/v/v). La mezcla de reaccion se agita durante 3 h a 80°C. Se filtra la mezcla sobre Celite, y se retira el disolvente a presion reducida. Se anade agua y el producto precipitado se separa por filtracion y se lava con ACN y MeOH. Despues de secar, se obtienen 1,5 g (68%) de producto bruto, que se utiliza para la etapa siguiente sin ulterior purificacion.
5
10
15
20
25
imagen82
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP8, comenzando por 1,5 g (3,98 mmol) de ester metflico de acido 5-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico, usando 334 mg (7,97 mmol) de LiOH en 20 mL de THF y 5 mL de agua. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 50°C. Se anade HCl acuoso 1 M hasta alcanzar pH 5. El disolvente se separa a presion reducida y el resto se agita en MeOH. Despues de secar, el producto bruto (0,8 g) se usa en la siguiente etapa sin mas purificacion.
A-86) Ester metilico de acido 4-[5-(6-amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
imagen83
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP4, comenzando por 3,90 g (14,3 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidina, usando 3,38 g (18,6 mmol) de acido 3-fluoro-4- metoxicarbonilfenil boronico, 502 mg (0,71 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 10,7 mL (21,5 mmol) de una solucion acuosa 2 M de Cs2CO3 y 10 mL de EtOH en 100 mL de DME. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 80°C. El disolvente se separa a presion reducida y el resto se recoge en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran sobre celite y el disolvente se retira a presion reducida. Despues de secar, se obtienen 4,0 g (72%) del producto deseado.
A-87) Acido 4-[5-(6-amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
imagen84
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP8, comenzando por 4,0 g (10,2 mmol) de ester metflico de acido 4-[5-(6-amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico, usando 1,29 g (30,7 mmoL) de LiOH en 40 mL de agua y 200 mL de THF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 50°C. El THF se separa a presion reducida y el resto se recoge en agua. Se anade HCl acuoso 1 M hasta alcanzar pH 5-6. El producto precipitado se separa por filtracion y se lava con agua y MeOH. Despues de secar, se obtienen 1,25 g (32%) del producto deseado como material solido.
imagen85
El compuesto del tttulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP4, comenzando por 2,5 g (9,7 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina, usando 2,4 g (11,6 mmol) de acido 3-metoxi-4- 5 metoxicarbonilfenil boronico, 339 mg (0,48 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 14 mL (28,2 mmol) de una solucion acuosa 2 M de Cs2CO3 y 5 mL de MeOH en 50 mL de DME. La mezcla de reaccion se agita a 90°C durante 2 horas. El disolvente se separa a presion reducida y el resto se recoge en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran sobre celite y el disolvente se retira a presion reducida. Despues de secar, se obtienen 3,3 g (89%) del producto 10 deseado.
A-93) Acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-metoxi-benzoico
imagen86
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general GP8, comenzando por 7,5 g (19,3 mmol) de ester metilico de acido 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-metoxi-benzoico, usando 4,05 g 15 (96,5 mmoL) de LiOH en 100 mL de agua y 200 mL de THF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a
temperatura ambiente. El disolvente se separa a presion reducida y el resto se recoge en agua. Se anade HCl acuoso 1 M hasta alcanzar pH 5-6 . El producto precipitado se separa por filtracion y se lava con agua y acetonitrilo. Despues de secar, se obtienen 6,5 g (89%) del producto deseado como material solido.
Los intermedios A-94 a A-96G se pueden sintetizar de acuerdo con el procedimiento general GP4 (reaccion Suzuki) 20 anteriormente senalado. Los haluros apropiados requeridos para la smtesis pueden deducirse a partir de la tabla de ejemplos.
imagen87
Num.
Estructura Int. 1 Int. 2 PM PM [M+H]
A-95
,ch3 r T N ^Y| Y Cl CL ch3 A-43 A-48 410,84 412
A-96
^^/NH2 ,ch3 f N r N ^Y| Cl 0 ch3 A-43 acido 3,5-dicloro-4- metoxicarbonilfenil boronico 427,29 428
A-96A
H ^yn- .ch3 II l^Vi F O \ ch3 A-45 acido 3-fluoro-4- metoxicarbonilfenil boronico 390,42 392
A-96B
H ^yn- .ch3 II N || F O \ ch3 A-45 A-47 408,40 410
A-96C
H rrN^ -CH, II r N 1 1 Cl 0 ch3 A-45 acido 3,5-dicloro-4- metoxicarbonilfenil boronico 441,32 443
Num.
Estructura Int. 1 Int. 2 PM PM [M+H]
A-96D
.CH, f ll Wy A-43 acido 3-metil-4- metoxicarbonilfenil boronico 372,43 374
xch3
A-96E
^^/NH2 .CH, f ll f- 3 f c vw; A-43 acido 3-trifluorometil-4- metoxicarbonilfenil boronico 426,40 428
xch3
A-96F
^/NH2 .ch3 f ll I!'n iTY0^f A-43 acido 3-trifluorometoxi-4- metoxicarbonilfenil boronico 442,40
xch3
A-96G
H .ch3 r ii S 3 Jl jr N rl F o \ ch3 A-46 acido 3-fluoro-4- metoxicarbonilfenil boronico 404,45 406
Los intermedios A-100 a A-109 se pueden sintetizar de acuerdo con el procedimiento general GP8 anteriormente senalado. Los esteres metflicos apropiados requeridos para la smtesis pueden deducirse a partir de la tabla de ejemplos.
Num.
Estructura Intermedio 1 PM PM [M+H]
A-100
^^nh2 S' N F OH A-94 380,36 382
A-101
^^nh2 S' N Cl OH A-95 396,81 398
A-102
^yNH2 S' N \\\ Cl OH A-96 413,27 415
A-103
H XH, II NX>^ F OH A-96A 376,39 378
A-104
H XH, II ^n*tYf F OH A-96B 394,38 396
Num.
Estructura Intermedio 1 PM PM [M+H]
A-105
I XH, f ll r N ^Y| Cl OH A-96C 427,29 429
A-106
^^/NH2 .ch3 r t r vw OH A-96D 358,40 360
A-107
^^/NH2 .ch3 r t F c ^>L^O OH A-96E 412,37 414
A-108
^^/NH2 .ch3 r t r OH A-96F 428,37 430
A-109
H XH, \ ll NX>^ F OH A-96G 390,42 392
Ejemplos C
Los ejemplos C-1 a C-53 se pueden sintetizar de acuerdo con el procedimiento general GP4 (reaccion Suzuki) anteriormente senalado. Los haluros apropiados requeridos para la smtesis pueden deducirse a partir de la tabla de 5 ejemplos.
Tabla 2: Ejemplos C-1 - C-53
Num.
Estructura Int. PM PM [M+H] tR [min] CEso PC3 [nM]
C-1
H3C CH3 A-43 367,45 368 1,78 49
C-2
(^YNH2 CH3 I N^Y Yv H3CCH3 A-41 353,43 354 1,65 85
C-3
r^VNH^ rCHs Xn X jr i JL/v. X A-43 329,41 330 1,57 78
C-4
r^VNH^ rCH3 Xn VXyCH3 ch3 A-43 329,41 330 1,54 60
C-5
YyNH2 CH, ^N'H TYN'ch, Cl 0 A-41 377,83 378 1,32 50
Num.
Estructura Int. PM PM [M+H] tR [min] CEso PC3 [nM]
C-6
CH, „ N N H3C XCH3 A-41 357,42 358 1,34 77
C-7
^Ynh2 CH, 1n u A-41 286,34 287 1,47 163
C-8
^yNH, CH3 x'yy N/° 0 ch3 A-41 364,43 365 1,3 173
C-9
^yNH, CH3 XXXY l” V-- H3C-N^0 1 ch3 A-41 375,41 376 1,39 275
C-10
^yNH, CH, /^,N ^ JL/s. N'Y^ H3C^N"X> 1 ch3 A-41 357,42 358 1,35 134
Num.
Estructura Int. PM PM [M+H] tR [min] CEso PC3 [nM]
C-11
^nh2 CH3 X^N xxx^ XiX'''^r''F N >| H3C^N'vCH3 A-41 375,41 376 1,38 67
C-12
^vNH2 H3C> LJi N 1^1 H T n ch, Cl o A-43 391,86 392 1,45 46
C-13
^VNH2 X/N X x^ cx A-43 300,36 301 1,63 170
C-14
^VNH2 H3C> Xn XfV° X^xX '/ o" CH3 A-43 378,45 379 1,47 100
C-15
^VNH2 h3X Xn n'xx i X/\ N V H3C~nX ch3 A-43 389,43 390 1,53 142
Num.
Estructura Int. PM PM [M+H] tR [min] CEso PC3 [nM]
C-15A
^vnh2 ^ F N^rf^Y A h3c ch3 A-43 389,43 390 1,55 74
C-16
Yvch3 .CH, I jj, nY ^n'Tl H Cl O CH3 A-42 390,87 391/393 1,64 627
C-17
r^VCH3 XH3 II, 1n lQ /° Yen A-42 377,47 378 1,63 603
C-18
YVCH3 rCH3Xi "X /N- H3c CH3 A-42 370,45 371 1,64 612
C-19
Yvch3 rc\XJ nV 1mXvf n y AAo /N\ h3c ch3 A-42 388,44 289 1,71 506
Num.
Estructura Int. PM PM [M+H] tR [min] CEso PC3 [nM]
C-20
yY CH, I /Y ^ YY^"YCH3 A-41 301,35 302 1,33 191
C-21
YrNH2 CH- 1 ° Y, N^F F A-41 355,32 356 (564) 1,60 (1,70) 265
C-22
Yynh2 CH, ^JvN 1/ nY N |^N A-41 337,38 338 1,50 163
C-23
Yynh2 CH, I/Y nY ISlYY Y^0 i ch3 A-41 317,35 318 1,45 245
C-24
YyNH2 CH3 //-Wn X !Y nY nYn ^ch3 A-41 301,35 302 1,34 153
Num.
Estructura Int. PM PM [M+H] tR [min] CEso PC3 [nM]
C-25
ch3 /k/N A-41 370,46 371 1,62 407
C-26
YyNH2 CH- N IY N^-YlSI A-41 327,39 328 1,53 170
C-27
^VNH2 ^CH, 'I nV^ VVvCH= Yn A-43 315,38 316 1,47 138
C-28
^VNH2 1nVi 1nVf F A-43 369,35 370 1,74 139
C-29
r^vNH, rcVCI A-43 351,41 352 1,63 123
Num.
Estructura Int. PM PM [M+H] tR [min] CEso PC3 [nM]
C-30
r^VNH2 rXXI N^Y^N 1 ch3 A-43 331,38 332 1,59 178
C-31
.ch3 I LT, JL l ^ch3 A-43 315,38 316 1,46 133
C-32
^CH, I', l k/O A-43 386,46 387 1,56 95
C-33
rCH3 XI ^ n N^f^fU^CH3 k^N A-43 331,38 332 1,59 106
C-34
^nh, .CH3 jJ, r 3 A, Y^ i JL/. N^Y^N 11 kk ^ch3 \ ch3 A-43 344,42 345 1,58 78
Num.
Estructura Int. PM PM [M+H] tR [min] CEso PC3 [nM]
C-35
r^VNH2 A-43 341,42 342 1,65 131
C-36
XyNH, CH, Y O^N^CH, J h3c A-41 385,47 386 1,53 590
C-37
^NH, ch, XX jr l”y Cr'ISlY k/O A-41 399,45 400 1,34 644
C-38
^YNh2 CH, n^y Vw HSCX X lYo 1 ch3 A-41 391,86 392 1,53 245
C-39
^yNH2 CH, XX Y A-41 417,44 418 1,23 255
Num.
Estructura Int. PM PM [M+H] tR [min] CEso PC3 [nM]
C-40
^yNH2 CH, X y^ci r^N^o o^X A-41 433,90 434 (623) 1,29 (1,38) 348
C-41
^YNH2 CH, vX o° A-41 415,47 416 1,46 679
C-42
^YNH2 CH, N XXjr X y^ci 0N 0 A-41 431,92 430 1,69 503
C-43
^YNH2 CH, J^N XXXX^ vVi HN"S) I ch3 A-41 361,38 362 1,30 463
C-44
YVnh2 rcVX X O^N^CH, J h3c^ A-43 399,50 400 1,64 543
Num.
Estructura Int. PM PM [M+H] tR [min] CEso PC3 [nM]
C-45
^yNH2 XH3 I'. r 3 JL N 0 rw l 1 Xm/CH3 LI ch3 A-43 405,89 406 1,47 90
C-46
YVnh2 XH3 II. 1n o yr r^N^o A-43 431,47 432 1,51 228
C-47
YVnh2 tcvCn v1^ V^ci HX^N'X J h3c A-43 433,94 434 1,66 517
C-48
YVNL XH, 'I. N^Y O wYV^O uc,o A-43 445,95 446 1,69 747
C-49
Yynh2 rCH3XN V^, HN'X 1 ch3 A-43 391,86 392 1,46 506
imagen88
Ejemplos D
Los ejemplos D-1 a D-240 se pueden sintetizar de acuerdo con el procedimiento general GP9 (formacion de amida) anteriormente senalado. Los intermedios apropiados requeridos para la smtesis pueden deducirse a partir de la tabla 5 de ejemplos.
imagen89
D-3
^nh2 .CH3 'T. TT"0 F /Nr^i H3C Li. ch3 A-73 472,57 473 1,63 217
D-4
^vNH2 /CH3 ll. JL inV, TT"° r ch3 OH A-73 433,48 434 1,49 33
D-5
^VNH2 vVi TT"° F NH / h3c A-73 375,41 376 1,50 125
D-6
^VNH2 rc^XJ ifiXn rr-0 F r ch3 HO A-73 419,46 420 1,45 32
D-7
^NH2 rCHs XI nV^ 1nXCl V^o / ch3 O \ ch3 A-73 433,48 434 1,63 24
D-8
^VNH2 rCH3 TT"0 F N N I ch3 A-73 444,51 445 1,57 49
D-9
.CH, [ 'I. JL Wi rr° F r ch3 Nx / CH H3C OH3 A-73 460,55 461 1,68 140
D-10
^vNH2 fcVVl N'^f CH3 l 1 F ISlYY5! 0 A-87 443,52 444 1,78 42
D-11
r^VNH2 xh3 n^Y 1nYyci 0 A-77 445,95 446 1,80 51
D-12
r^VNH2 .CH, I ", r CH, l X^ F ft N FV F A-87 508,55 509 1,74 45
D-13
r^VNH2 rCH3 XJ JL N^r CH, l X^ F n'y^y CN] N A A-87 484,58 485 1,77 53
D-14
^YNH2 ,CH, I r yvN N"S"^ CH, A X^ F "N'Yrr £ A-87 511,52 512 1,91 72
D-15
YVnh2 fcVv CH, l X^ F n'y^y 0 0 A-87 528,63 529 1,61 51
D-16
^vNH2 XH, ( 3 /Y/N X ^ i CH, l JL/s. F 0 "v A-87 528,63 529 1,72 67
D-17
yvnh2 rCH3 I Sj JL CH, ft N 0=S^ \\ 0 A-87 562,67 563 1,53 76
D-18
r^VNH2 XH, r N'Y/^ CH, 6:’ A-87 498,60 499 1,75 41
D-19
YVnh2 icVv CH, N^tYY Xkx ft N 0=S=0 kCH3 A-87 536,63 537 1,64 30
D-20
^vNH2 icVv N'^V^ CH3 N^rf^Y YY/O 0 A-87 445,50 446 1,57 14
D-21
^VNH2 rcVv N'^V^ CH, l 2 F Y N 1 ch3 A-87 458,54 459 1,57 27
D-22
^NH, fcVv N"2y^ ch, l Y /v_F n^yy YY/O 0 Y A-87 540,68 541 2,23 355
D-23
^nh, XH, r Y/r'N n\^ ch, l Y/-^ F nYyy YYo CN) CH3 yy I CH3 A-87 529,62 530 1,55 41
D-24
^VNH2 rcVv N^Sr" ch, iL A . F 3 0 A-87 534,64 535 1,96 52
D-25
XVNH* fcVv n\^ ch. It i F N^XVr K^K^o 0 6 A-87 520,61 521 1,96 55
D-26
XvNH? n\^ ch, IL /\/F K^K^o CN) N s X h3c ch3 A-87 515,63 516 1,63 140
D-27
^vnh2 rCH3 X,N nX^ 1nxi tx° T) N s H'.C...N CH; A-77 518,06 518 1,63 96
D-28
^VNH2 rCH3 XJ aV, tX° Cl N N A A-77 487,00 487/489 1,78 9
D-29
^VNH2 rCH= Xn nAX U. A - N Vt0 T) N ^ch3 A-77 503,05 503 1,93 56
D-30
^nh2 rCH3 In vV, LXo Cl l\L °''CH, A-77 463,97 464/466 1,68 71
D-31
Xnh2 rcxXN 1nXX LAyO °o 0 A-77 531,06 531/533 1,62 23
D-32
^vNH2 /CH, "T^o ”0 o A-77 565,10 565 1,53 38
D-33
^VNH2 /CH, i1. r 3,x^n X /X vx TT"0 Cl HN^0/CH3 A-77 435,91 436/438 1,53 45
D-34
rCH3 Xn nX^ VX ULo a n^oh h3c A-77 435,91 436 1,45 36
D-35
XVnh2 rCH3Xn X /X NX vx IXo Cl /N—o-CH3 h3c A-77 449,94 450/452 1,64 35
D-36
1nVl C N N s OH A-77 490,99 491/493 1,47 41
D-37
,^VNH2 rCH3 X.N ^Vi ULo C, N N 6 A-77 524,03 524 1,82 38
D-38
Y-YNH2 rCH3lN N Vy° Cl N N 6 A-77 515,06 515 1,90 65
D-39
YrVNH2 rCH3lN X Jr vVi KfKfO Cl0 6 A-77 523,04 523 1,97 67
D-40
^vNH2 rCH3 Xn Jr 'X° ”9 f|f A-77 513,95 514 1,93 130
D-41
Y/nh2 r 3 X Jr tX° Cl N N FV F A-77 510,97 511 1,75 28
D-42
^vnh2 rCH3 Xj5 nX NXy° C, , N h3Xch3 A-77 489,02 487 1,78 16
D-43
YVNH2 rCHs Xn i X/\ UyO O' N N H3CXcH3 h3c 3 A-77 503,05 503 1,86 28
D-44
^VNH, rCH3 In nV^ ry^0 aXN) oanj H A-77 460,92 461 1,43 56
D-45
r^VNH3 (c\XJn vV, tS^° Cl N N kCH3 A-77 474,99 475 1,68 54
D-46
^VNH2 XFL ", X ^ vV, Cl N N Y H3C 0 A-77 488,98 489 1,51 74
D-47
yvnh2 rCH3 Xn nX^ ^ A N iXi LA.O } X H3C LJ 3 N V F A-93 506,55 507 1,64 58
D-48
^vnh2 rCH3 In i N TT*0 H,c ( ) N HaCIcH3 h3c 3 A-93 498,63 499 1,76 58
D-49
^vNH2 rCH3 Xn nX^ l I N iX rX° H3C ( ^ N A A-93 482,59 483 1,66 43
D-50
^VNH2 rCH3 IS vX, TA^° H=c C) N h3cAch3 A-93 484,60 485 1,65 80
D-51
f^VNH2 rCH3 In lX H=c C) N 0 A-93 526,64 527 1,52 30
D-52
^vnh2 rCH3 Xi UyO h3c'° ft N h3c-°—J A-93 500,60 501 1,53 71
D-53
^nh2 1 ^ v\y h3c-° ft N Lch3 A-93 470,57 471 1,57 67
D-54
^vNH2 rCH3 IS nV 1nIT1 /° rN> H3C L J N ffv A-93 524,54 525 1,77 38
D-55
Y-rNH2 rCH3 IN 1 N 1X1 tX° 3> x H3C LNJ 1 o=s=o kCH3 A-93 534,64 535 1,57 36
D-56
^VNH2 rCH3 In l Xr^ ^r"Y° H3° [ ) N h3c^o A-93 484,56 485 1,42 115
D-57
YVnh2 /CH, { I' X jr i X^ N lfl TT"° rl h3C t j S OH A-93 486,57 487 1,39 357
D-58
YV'nh2 rCH3 XJj n^y IL X^ N in rN> h3c L J N 1 ch3 A-93 456,55 457 1,47 49
D-59
YVNH2 rCH3 In i X^ N'Y^Y CT'IST H A-93 456,50 457 1,34 248
imagen90
D-63
^vNH2 rCH3lN IL. F 0 0 A-73 514,60 515 1,62 30
D-64
YrNH2 rCH3 Xll it X F 0 0 1 ch3 A-73 527,64 528 1,68 71
D-65
^VNH2 rCH3 Xn nX^ it JL F nYYY HNr^i k/Nx ch3 A-73 458,54 459 1,59 156
D-66
YVNH3 rCHa Xn nXX^ vXv 0 HO CH3 A-73 459,52 460 1,54 46
D-67
i/vNH2 rCH3lN ^ X F l^Lo 0 0 0 ch3 A-73 610,78 611 1,67 105
D-68
^vNH2 rCH3 Xn IL. X^F ho/Nxch3 A-73 391,40 392 1,11 24
D-69
^VNH2 rCH3 XJi nV^ ^ X F XXo 0 'd A-73 512,51 513 (775) 1,84 (1,89) 51
D-70
YYNH2 rCH3 Xn nX^ vX^x IA,o c> 0 A-73 512,63 513 1,88 80
D-71
^VNH2 o OH A-73 445,50 446 1,45 32
D-73
^vnh2 rCH3 Xn nX^ 1nVvf A-73 486,59 487 1,74 179
D-74
^VNH2 rCHs Xn nV^ vW XX^O HISL X h3c" ^ A-73 472,57 473 1,69 128
D-75
^vNH2 rCH3 Xn nX^ ^ X /\/F N lY /CH3 aao m7 T rN A-73 458,54 459 1,68 147
D-76
^VNH2 rcX/XN JL 1 X f nA-XV UX° rN-CH3 h3c A-73 486,59 487 1,74 93
D-77
^VNH2 rCH3 XJ VX^f Uy° r^CH- A-73 472,57 473 1,70 80
D-78
^VNH2 rCH3 Xn ^XvF Q 0 N H3C^ A-73 541,67 542 1,63 53
D-79
^vNH2 rCH3 Xi nXA 9 h3A h3c oh A-73 487,58 488 1,64 33
D-80
^NH2 rCH3 Xn nV^ 9W AAo r oh A-73 487,58 488 1,70 53
D-81
^vNH2 rCHxXN N"V" 9 -X F n'y^t lX°OH H3C/NXCH3 3 ch3 A-73 447,51 448 1,55 72
D-82
^vNH2 rCHy\N CH, A N A- h3c^o A-41 486,55 487 1,52 50
D-83
r^VNH^ rcVCN VAy A N ^ch3 A-73 486,59 487 1,90 36
D-84
<^Ym2 fCH3 XI VAy 0 0 A-73 514,60 515 1,60 17
D-85
/yNH2 /CH, ll «Y vAy 1^0 y Y Y V- 5 CH= A-73 515,59 516 1,54 56
D-86
° Q V N—/ O z=( z X hO A-73 548,64 549 1,51 39
D-87
^nh2 rCHtXi iNVrF c? A-73 484,58 485 1,73 54
D-88
^m2 fc\XJi nX^ vVrF 0 '■£> A-73 514,60 515 1,70 68
D-89
|/VNH2 /CH, ^ T /XN X /X nX nXXX IXo X N o=s=o kCH3 A-73 522,60 523 1,62 42
D-90
^VNH2 rCH3 Xn VXyf ft N x h3c^o A-73 472,52 473 1,47 48
D-91
XVnh2 rCHxXX Cn3 N s OH A-73 474,54 475 1,45 44
D-92
XfNH2 rCH3 Xn nV^ n'y^y cN^ N 6 A-73 507,57 508 1,8 76
D-93
^VNH2 rCHvCA N'X'^ ('n'Yyf 1^0 0 0 A-73 507,57 508 1,62 76
D-94
rCH3 In ^ A F AAo 0 Id A-73 526,66 527 2,22 602
D-95
^vnh2 rCHtXI V^yyf Cn3 N h3c-°-J A-73 488,56 489 1,6 40
D-96
ynh2 r^XI V^yV AAo C) N 6 A-73 498,60 499 1,87 63
D-97
^nh2 rCH3 Xn N^X 1n"VyF cl A A-73 520,61 521 1,95 151
D-98
rCH^N ^ tYf 0 6 A-73 506,58 507 1,95 78
D-99
^VNH2 rCH3 XS x HY N^f^Y 99 N s XNv h3c ch3 A-73 501,61 502 1,62 78
D-100
ynh2 rCH3 Xn ^mXvF N Y \ 9 h3c^"N CH3 A-73 472,57 473 1,63 44
D-101
^vnh2 rCH3 In nV^ 1n'VyF KyY*0 0 0-Z A-73 445,50 446 1,56 12
D-103
^v-NH 2 rCH3 Xn 1n,Yyf p HO L ph i\rCH3 h3c A-73 502,59 503 1,62 58
D-104
r^VNH2 rCH3 XJ, nV ? OH A-73 473,55 474 1,57 62
D-105
r^VNH3 rCH= Xi N-V^ Vyyf 0 II o A-73 463,53 462 1,39 50
D-106
^VNH2 rcvX LL JL f N^rX^I ^k^o CN] N X A-73 484,58 485 1,77 42
D-107
^VN h2 rCH3 In nV^ VVyf 0 /O h3c A-73 459,52 460 1,66 25
D-108
^vnh2 XH- { 3 nX^ Vyyf 0 h3c A-73 512,63 513 1,90 41
D-110
^VNH2 rCHxA/N ^ F N^rX^f X HO"^ A-73 445,50 446 1,51 30
D-111
^vNH2 rcvX nV^ ^ F n'y^x K^K^O 0 0 A-73 526,66 527 2,05 87
D-112
^vNH2 .CH, I ^ JL nxx IL. <JL F N^XVr 0 <!b A-73 498,60 499 1,77 61
D-113
rCH3XN XNH F 0 A-73 430,48 431 1,42 80
D-114
^NH, rCH3 Xi N^X vVyf 0 0" I ch3 A-73 541,67 542 1,85 39
D-116
<^rNH2 rCH3 XS NXX vVrF K^k^o cn3 N 0^0 X A-73 502,55 503 1,72 22
D-117
^VNH2 rCH3 Xi 1nVtF 7 N hn"Si^n 1 ch3 A-73 511,56 512 1,48 244
D-118
xvnh2 rCH3 In ^ -I F ^y° 0 ch3 A-73 458,54 459 1,57 48
D-119
YrNH2 rCH3 Xn NV^ ^ -7 /\ F / ^ N \ h3c xl 0 A-73 486,55 487 1,49 114
D-120
^VNH2 rCH3 Ln n^X VVX I^y0 h^O h3c ° A-73 459,52 458 1,69 199
D-121
^nh2 .CH, I M A XXXN 1nVi T^V0 F N N A A-73 470,55 471 1,59 17
D-122
^VNH2 rCH3 XS nAX 1nVtF X N h3cAch3 A-73 472,57 473 1,58 15
D-123
^vNH^ rCH3 Ln nV^ 1nW Un^O x F A-73 513,49 514 1,56 76
D-124
^VNH3 rCH.LN nX^ VXv ,x ch3 A-73 487,58 488 1,58 43
D-125
^NH2 rCH3 Xn nV 1nXf 0 r^oH ch3 A-73 473,55 474 1,48 93
D-126
XVnh2 rCHxX.N vVrF <£ A-73 521,59 522 1,63 144
D-127
xvnh2 rCH3 XJ h^Y ^ /\ /F nYy cl I ch3 ch3 A-73 472,57 473 1,48 80
D-128
^.NH, rCH3 Xn ^Vr' cNi kN"XH3 I 3 ch3 A-73 458,54 459 1,43 65
D-129
r^VNH2 XH, f 3 X ^ cN^ N H3c^/CH3 A-73 486,59 487 1,74 30
D-130
^VNH2 .CH, I nV^ vW YyO N h3cnYch3 A-73 500,62 501 1,96 45
D-131
^vNH2 XH, r Chiral n'^t vVyf HO O A-73 445,50 446 1,37 57
D-132
^VNH2 rCH3lN 1nVtF lNl H,C N CH, 3 H 3 A-73 458,54 459 1,38 98
D-133
<^YNH’ rCH3 Xn 1nVtF XxX cNi ^NXD ch3 A-73 458,49 459 1,29 27
D-134
^Vnh2 rCH= X« nXX VVyf X nX h3c h A-73 456,52 455 1,51 316
D-135
XNH2 rCH3 Xn 1 Chiral NX ^ F NXV IXo HoX A-73 445,50 446 1,55 122
D-136
rVH2 rCH3 Xn nXX VX rX° C, N N LX7 A-77 501,03 499/501 1,83 106
D-138
^yNH, H3<\ Ln nV^ vv^ X h3c^ch3 OH A-77 504,03 504 1,69 95
D-139
^VNH2 rCH3 Xn I X xx° "S i ch3 A-77 543,11 543/545 1,96 146
D-140
yvnh2 rCH3 Xn 1nX XX0 Cl HNy^N/CH3 xj A-77 474,99 475/477 1,68 221
D-141
^NH, rCH> Xi n^Y 1nX YY° Y 6 A-77 479,99 478 1,44 39
D-142
!^VNH2 r-CH3 IN vU X /O h3c" A-77 475,98 476/478 1,72 80
D-143
XVNH2 rCH3 Xn Xv °o HO CH3 A-77 475,98 474/476 1,6 76
D-145
XYNH2 Xn 1 Chiral Wy0 C'0 HO A-77 447,92 448/450 1,49 76
D-146
XVNH2 rCHs Xn Chiral 1nVi XX° Cl0 HO A-77 447,92 448 1,49 79
D-147
^VNH2 rCH3 Xn X c^o HO"^ A-77 461,95 460/462 1,57 33
D-148
r^VNH^ rCH3 In NXX N iX] tX° “9 0 A-77 543,11 543 2,08 115
D-149
^NH, nX'''^ N iX X yN, h3c ch3 A-77 489,02 487/489 1,69 105
D-150
^vNH2 rCH3 Xn nXX N Vy° Cl0 H3C—N J \ ch3 A-77 474,99 475/477 1,64 88
D-151
^VNH2 XH, I ( 3 N^r i rS^0 010 ft A-77 515,06 515/517 1,84 83
D-152
^VNH2 rCH3lN isl'W"'^ n^y^Yu kJk^o k N H A-77 446,94 447 1,48 73
D-153
^VNH2 CCH3 £J nV^ i k ^ N iH Kf^0 Cl N / \ HO CH3 A-77 407,86 408 1,11 55
D-154
^vnh2 XH, i1. Yv “0 \ ch3 A-77 474,99 475/477 1,64 122
D-155
^VNH2 .CH, I °o 0 A-77 524,03 524 1,68 64
D-156
^NH, rcVC n '"V" OH A-77 461,95 462/464 1,52 40
D-157
f^NH, rCH3 Xi vVi ^rY° °o A-77 461,95 462/464 1,63 43
D-159
YVnh2 HaS JW i JL/v. N P^l TT"0 Cl NH A0"3 0 A-77 461,95 462 1,58 38
D-160
^nh2 rCH= Xi nV^ Cl0 X A-77 537,06 M+H = 537/539 2,10 133
D-161
^VNH2 rCH3 IS iXi XX0 H r 0 <N> 3 C) N ^CH3 A-93 498,63 499 1,66 156
D-162
^vNH2 rCH3 Xfi nV^ H3C"° Q H3c4-CH3 3 OH A-93 499,61 500 1,41 124
D-163
^Vnh2 rCH3 XI vVi tX° «/ 9 9 N I ch3 A-93 539,68 540 1,33 293
D-164
^VNH2 rCH3 Xn N Xn XX0 H3C-° HO^ A-93 457,53 458 1,29 91
D-165
YYnh2 rCH3lN n^y vX xx° h3c"0 Q 0 A-93 526,64 527 1,35 167
D-166
/YNH2 XXyXn i N iX 7^° /O JSL -,C y A-93 443,50 444 1,32 116
D-167
yvNH2 rCH3 Xn i X/\ U^o ^0 N HaC °x OH A-93 445,48 446 1,21 383
D-168
^Vnh2 rCH= X n vVi O N H=c °I A-93 429,48 430 1,31 105
D-169
^VNH2 rCH3 In nV N ifl xxo H3C::i H3C \ ch3 A-93 484,60 485 1,41 ND
D-170
r^VNH^ X Xn nV^ vX, tt"° X° 0 o H,C A-93 524,67 525 1,84 ND
D-172
xNH2 rCH3 Xn nV N Xn tX° h3c ° r'S 6 ob A-93 560,68 561 1,47 392
D-173
^#\,NHghiral rCH3LN vVl UyO h3c ° ^ H.C-N ch3 A-93 470,57 471 1,53 ND
D-174
^\,NHghiral i ^ tX° h3c ° HX-N ch3 A-93 470,57 469 1,53 282
D-175
r^VNH2 yCH3Xn nX^ NXf^i YY° H3C ° Y 6 A-93 496,61 497 1,66 95
D-176
XVNH^ /CH, ", r jyy-n 1nVi yX° H r ° rY • Q 0 A-93 538,69 539 1,95 384
D-177
^NH, rCH>X" N 1nVi tX° h r ° 1 Q h3cnch3 A-93 484,60 485 1,58 280
D-178
rCHy^ "nVi h3c R3c N o ch3 A-93 417,47 418 1,36 85
D-179
Y^'YYHH2 /CH3 ", r 1nVi H3cRcN s°o A-93 505,60 506 1,31 134
D-180
^NH, .CH, i M r vV, O^O ^CH3 A-93 514,58 515 1,67 121
D-181
^NH, ,CH, ", r 1nVi TT^° u r O H,C Q 0 A-93 524,67 523 1,81 205
D-182
^vNH2 rCH^CN 1nVi TT^° h3c° HN^ A-93 486,57 487 1,30 180
D-183
Y^''Ym2 .CH3 f 1, r 1nVi TT"° H3cR3c'Nv^N2> c>^ A-93 498,58 499 1,20 218
D-185
^vNH2 VlXo H°9 A-93 538,69 539 (762) 1,94 (2,03) 1,140
D-186
^YNH2 ^vCn vV, h3c° ^ k|\r 6 A-93 510,64 511 1,62 190
D-187
^''YNH2 .CH, f r vV, ^6 A-93 532,64 533 1,71 296
D-188
^>ynh2 9H3 1nVi 0 6 A-79 474,57 475 1,74 62
D-189
YyNH2 9H3 ./-^N vv, Uy° 0 H3C°^ A-79 456,55 457 1,43 63
D-190
^.NH, ch3 J^.n 1nVi 0 ^ch3 A-79 454,58 455 1,72 62
D-191
^Ynh2 ch3 J^n vVi rM:i [ N A-79 452,56 453 1,54 55
D-192
^NH, ch3X^n vVi lAx.0 0 6 o"o A-79 516,62 517 1,34 140
D-193
^nh2 9H3 N vVi 0 0 A-79 482,59 483 1,42 69
D-194
^Ynh2 ch3 Xn N'Y'^ 1nVi 0 ki„ A-79 442,52 443 1,29 134
D-195
^.NH, ch3 J^.n 0 6 A-79 466,59 467 1,68 51
D-196
^NH, XCH, I ", r vW k^#Y°OH ch3 hn^Nch3 A-73 462,53 463 1,52 144
D-197
^.NH, XH, ", r VW Uy° hn^QjCH3 A-73 458,54 459; tR=1,68 1,68 122
D-198
^NH, .OH, VXyf hn X^i ^CH3 A-73 513,62 514 1,52 55
D-199
^NH, rCH3 Xn nX^ Vyyf K^K^.0 HN^ XyN'CH3 A-73 444,51 445 1,57 127
D-200
^Ym2 rCH3 Xn 1 Chiral N'Y 1nXF HNk 6*' CHS A-73 472,57 473 1,81 451
D-201
rcV^N VVyf HNV^i \ ch3 A-73 502,59 503 1,60 90
D-202
|chvCn ^iYYf ch3 hn^^J_-ch3 YN^ch3 h3c ch3 A-73 514,65 515 1,90 200
D-203
yyNHz /CH, I l f chiral lK'W 0 HO A-73 431,47 432 1,43 58
D-204
YYnh2 rCH3 LJi 1 Chiral vVv ^yO HO A-73 431,47 432 1,42 53
D-205
r^VNH2 rcVlN VvV ch3 ^0 rN/ 3 hn^-nXJ A-73 541,67 542 1,80 308
D-206
^VNh2 vXv m ^OH A-73 514,60 515 1,50 154
D-207
^VNH2 rCH3 Xn vXyf m o A-73 498,60 499 1,80 71
D-208
^,nh2 XsXJ, vVyf XX.0 HN NX k' O A-73 567,71 568 1,88 118
D-209
.*> ,,nh rCH» Xn vXx HN nO A-73 484,58 485 1,75 77
D-210
^VNH2 £cvCn nXX 1nVtF XXo HN^N^N-CH3 A-73 527,64 528 1,68 172
D-211
^VNH2 rCH3 In nX^ VXV YXx HN^I) C>^ A-73 472,52 473 1,47 141
D-212
^vNH2 XXXn A /A ^ X /F XA-o HN^ //° ^>0 A-73 479,53 480 1,49 75
D-213
^VNH2 rCH3 Ifj nX^ ^Xtf r ch, HNrXH= X h3c ch3 A-73 500,62 501 1,76 132
D-214
^vNH2 rCH3 Xn nV^ 1nW hnXt ch3 A-73 445,50 446 1,55 45
D-215
XNH2 rCH3 Xn NX ll. -X F NXV XXo 0 h3c-n ch3 A-73 458,54 459 1,57 64
D-216
^vnh2 Y X" VvV T o H3C \y=o A-73 493,56 494 1,52 42
D-217
XVnh2 rCHxXN N X| xt X^X^O HISL k/O A-73 474,54 475 1,55 97
D-218
r^VNH^ rCHa Ln XxX^ X JL F n'y^y X^X0 A °x A-73 417,44 418 1,56 57
D-219
XVnh2 rCHxXN nX^ vXv X^Xo ~N °0 A-73 431,47 432 1,68 58
D-220
XrNH2 rXXX N^Y X ^>L .f N^X^fr X^X° °X OH A-73 433,44 433 1,41 65
D-221
^NH2 rCH3 Xn 1 X F N^fX xx° uCA H3U o 1 ch3 A-73 405,43 406 1,60 35
D-222
YVnh2 AX/Cn vX X A-75 399,45 400 1,52 63
D-223
YVnh2 rCH3 In A l X/v. N'xX lYyO 0 A-75 413,48 414 1,62 85
D-224
(/yNH2 IXXn i X^\ N tX IX^o I OH A-75 415,45 416 1,39 106
D-225
YVnh2 AsIn X y^ l X/-\ N iX YyO >k h3c "o ch3 A-75 387,44 388 1,54 66
D-226
CH, k^,N Ik^ -X F N'Y^I 9L} A-83 403,42 404 1,44 49
D-227
^NH, CH, XXX ll. JL F kk-^O 0 A-83 417,44 418 (363) 1,55 (1,63) 100
D-228
CH, XXX KXrrF kk^O X. OH A-83 419,41 420 1,30 82
D-229
^YNH2 CH, XXX XX vkv kk"-^o h3c" <? ch3 A-83 391,40 392 1,47 64
D-230
^NH, CH, ./k^N \\ya kk\^0 °v^ A-81 419,87 420/422 1,47 62
D-231
^yNH, CH, „/k/N XX vk-vci kk-^o 0 A-81 433,90 434/436 1,59 78
D-232
fYNH2 CH, VAvCI <0 OH A-81 435,87 436/438 1,34 101
D-233
fYNH] CH, VAvcl /N o ch3 A-81 407,86 408/410 1,52 61
D-234
^NH, rCH3 Xn nX^ 1nXf K^K^O 0 /~N o A-73 500,58 501 1,36 73
D-235
^vnh2 rXl! nX^ VXv KtKpO 0 c A-73 484,58 485 1,52 78
D-236
^NH, /CH, [ f A-A/N Chiral lAfYF 0 h3c-n ch3 A-73 458,54 459 1,40 49
D-237
rCH3 LI { Chiral ll. JL F 0 h3c-ns ch3 A-73 458,54 459 1,40 77
D-238
YYnh2 rCH3 Xn VXv M jch3 1ST c ch3 A-73 486,59 487 1,58 71
D-239
YYnh2 rcX TT"° F0 A-73 431,47 432 1,38 53
D-240
yynh2 xXn JL N Y l L N 1 ch3 A-52 427,51 428 1,41 248
Ejemplos E
Los ejemplos E-1 a E-349 pueden sintetizarse de acuerdo con el procedimiento general GP9 (formacion de amida) anteriormente senalado. Los intermedios apropiados para la smtesis pueden deducirse a partir de la tabla de 5 ejemplos.
Tabla 4: Ejemplos E-1 - E--349
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-1
^^NH2 HCV \ T 1 fo N CH3 A-100 462,5 463 1,63
E-2
^\/NH2 h3c J[ T l^"YF r0 N ^C^C^ A-100 490,56 491 1,82
E-3
^^/NH2 h3c if X 3 > N^Y^ N || L^yO '0 N ^CH3 A-100 476,53 477 1,72
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-4
r^'y'NH2 H>s IJN VVyf F0 N k/CH3 A-100 490,56 491 1,86
E-5
^\/NH2 H3C.. f ll fo xhs A-100 506,55 507 1,68
E-6
,^VNH2 ^ Xi nV^ vXvf tX° fo 0 A-100 532,59 533 1,68
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-7
^VNH2 ^ X,N vW F N n S7 A-100 502,57 503 1,86
E-8
^^NH2 H3C. f ll 3 > A ,n IX ^ JX^s^F n || Y^ F0 n H YCH3 H3C CH3 A-100 504,58 505 1,94
E-9
Y\^NH2 h3c r t 3 1 _-N 1 x^ n'^y YYY XXo X 0 A-100 532,59 533 1,65
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-10
h3C\ 1 T ^ JLxwF n || F h3c ch3 A-100 407,42 408 1,63
E-11
>;s.NH2 H=S XJn JL ^ JL^s^/F N ||Y FcN^ A-100 433,46 434 1,73
E-12
nh2 H,C. | II 3 > vV;° F ^NH H3C A-100 393,4 394 1,5
E-13
r^\v-NH2 h3c-n \ X n^Y^ ^ISTy^l^F F ^NH ry °^ A-100 492,53 493 1,55
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-14
x\,NH2 HC. | ll N || N^N^° F0 H A-100 448,47 449 1,50
E-15
f^'N/NH2 .ch3 r t N || H^ H3C A-73 459,52 458 1,69
E-16
.^,NH2 .ch3 r t N^Yf N | ] H N HL. N s> H3C H A-73 456,52 455 1,51
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-17
.^nh2 .ch3 [ T I N^^^ Chiral N || h°"^0 A-73 445,5 446 1,55
E-18
^\/NH2 ch3 f ll VVi ^0 ^7 A-77 501,03 499/501 1,83
E-19
.^NH2 .CH3 IT T VVl “0 0^0 U A-77 518,01 518/520 1,74
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-20
f^'VNH2 h.s Li nV^ 1nVi aQ H3C CH3 0H A-77 504,03 504 1,69
E-21
^\^NH2 .ch3 f \ vVi % 1 CH3 A-77 543,11 543/545 1,96
E-22
^V"NH2 /CH3 | ll Cl HN. „CH, N 3 O A-77 474,99 475/477 1,68
E-23
^^NH2 ,ch3 | ll vv^ LLo "O 11 0 A-77 479,99 478 1,44
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-24
^s^nH2 ,ch3 f ll i C,p ,0 H3C A-77 475,98 476/478 1,72
E-25
^,NH2 .ch3 [ ¥ 1 l-'Vi ;Q„ HO cH3 A-77 475,98 474/476 1,6
E-26
.^NH2 .ch3 [ ¥ N. n ]r^i X^L^o ‘8 1 CH3 A-77 529,08 529/531 1,81
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-27
^VNH2 /CH3 [ IT N^^^ Chirai vVi w° Cl(N) H° A-77 447,92 448/450 1,49
E-28
^v.NH2 xh3 \ lT r v^n Chiral V^l ^r'v;'° Clp ho A-77 447,92 448 1,49
E-29
^^NH2 ,ch3 | T NV^ lN^Vl jo A-77 461,95 460/462 1,57
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-30
r^\/NH2 .ch3 f T "Q 0 A-77 543,11 543 2,08
E-31
^\/NH2 /CH3 f ll r ^/U "9 H3C CH3 A-77 489,02 487/489 1,69
E-32
^^NH2 .ch3 r t V^l "0 H3C N\ CH3 A-77 474,99 475/477 1,64
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-33
r^Y^NH2 .ch3 f T r 3 Ysx ,N I N^f ^o A-77 515,06 515/517 1,84
E-34
Y^NH2 xh3 f ll r ^ yL^tx^CI n r n 0 H A-77 446,94 447 1,48
E-35
^X/NH2 .ch3 [ T r 3 Av .N I N VXy XXxy-o ci n^ HO CH3 A-77 407,86 408 1,11
E-36
^x/NH2 .ch3 i T f 3 V^i Xy^O CIo '—N CH3 A-77 474,99 475/477 1,64
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-37
NH2 XH3 \ ll r IL K^^o Cl0 N 6 A-77 524,03 524 1,68
E-38
r^\/NH2 .ch3 f T vVi ^rN^o °Q OH A-77 461,95 462/464 1,52
E-39
^\/NH2 .ch3 j T ^nVi “0 0—' A-77 461,95 462/464 1,63
E-40
^^NH2 I M N^f ii X^ Nv\ ’$ A-77 501,03 501 1,72
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-41
^y-NH2 XjN vV Cl NH ACH3 0 A-77 461,95 462 1,58
E-42
f^VNH2 rCH= Xn nV NnXA XX^o Cl0 "o A-77 537,06 537/539 2,1
E-43
^VNH2 rCHO^N I N^f i N iH UyO /O Xn H3C L J N ^CH3 A-93 498,63 499 1,66
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-44
^\/NH2 ,ch3 f ll 1nVi H-c 0 H3^CH3 OH A-93 499,61 500 1,41
E-45
^^NH2 _-CH3 f ll 1nVi Hf'° p 0 i CH3 A-93 539,68 540 1,33
E-46
^^NH2 z-CH3 f ll r 3^^^/N N'''”^V'''^ 1nVi U.0 H3^^0 HO"^ A-93 457,53 458 1,29
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-47
.ch3 f T l^V H3C0 p 0 A-93 526,64 527 1,35
E-48
-V/NH2 .ch3 r t r 3 ^^/N nV^ vVi U.0 .0 N^ H_C y A-93 443,5 444 1,32
E-49
^\^NH2 ,ch3 [ ll K^K^O „0 ,N. H3C O "S OH A-93 445,48 446 1,21
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-50
^^NH2 ,ch3 I ll vVi .0 ,N. H3C °/j A-93 429,48 430 1,31
E-51
^^NH2 .CH, | ll V^l .O .N. h3c r i H3^n-^ 1 CH3 A-93 484,6 485 1,41
E-52
.T^NH2 /CH [ ll r ^^^^■''"’N vVi Vr0 h3^° 0 c> H3C A-93 524,67 525 1,84
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-53
,^nh2 xch3 r t LA^c ,O /N. 8 1 CH3 A-93 524,67 525 1,56
E-54
^\/NH2 .ch3 [ T N. N^n^0 -c M. H3C O N b O 0 A-93 560,68 561 1,47
E-55
^^NH2 ,ch3 \ ll r 3 /^/N X Chiral N ^nVi U,0 -O .N. H3C P h,c-n 3 \ CH3 A-93 470,57 471 1,53
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-56
^\/NH2 ,ch3 f T Chiral v!^ „0 .N. H3C P H3C — CH3 A-93 470,57 469 1,53
E-57
^\/NH2 /Ch3 [ TT N’^r'''^ ^nVi U.0 .0 /N^ H 6- A-93 496,61 497 1,66
E-58
r^\/NH2 ch [ " r VVI 0 A-93 538,69 539 1,95
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-59
^\/NH2 /CH3 | ll N AT IL n xX^>o „O /N^ "3C Q A-93 484,6 485 1,58
E-60
^^NH2 Ah3 j T vVi „0 N^ H3C H^ 0 CH3 A-93 417,47 418 1,36
E-61
^\AH2 H3C r T 3 \ sy'^s'N kX ^''''TV^O .O „N. _ _ HC H3C A^A ,,0 3 3 la A-93 505,6 506 1,31
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-62
JS^NH2 .ch3 | T N vVi „O ,N. H3C g N O^O t""CH3 A-93 514,58 515 1,67
E-63
r^"N/NH2 .ch3 f T 1 3^^^^N n'"^Y^ U,° H3C'° q 0 A-93 524,67 523 1,81
E-64
^\/NH2 CH [ if G 3 zk^N V^l N'^G^O .O HN. H3C ^ kfl kzO A-93 486,57 487 1,3
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-65
^\/NH2 CH \ ll S 3 A. .N vv* H3C H3C ox A-93 498,58 499 1,2
E-66
^VNH2 h3C\ I J. 3 > 1nVi „0 N. ^N^y "3^ A-93 496,61 497 1,45
E-67
^\zNH2 ,ch3 f ll VVI w'° 0 y A-93 538,69 539 1,94
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-68
^\/NH2 .CH3 r t N Y ,O .N. HC g 6 A-93 510,64 511 1,62
E-69
r^\/NH2 .ch3 r T nV^ vVi v'° 0 "o A-93 532,64 533 1,71
E-70
NH2 .ch3 [ T 1 3 N. °Q Q CH3 A-77 544,1 542/544 1,59
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-71
^\/NH2 .ch3 [ T vVi U.O “Q 0 A-77 531,06 531 1,62
E-72
.^,NH2 .ch3 [ T nC^ vVi ^'-r'^o ”0 A-77 447,92 446/448 1,59
E-73
^\^NH2 .ch3 \ ll 1 1nVi iiA^o Cl ,.N. OH A-77 449,9 448/450 1,46
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-74
^^/NH2 .ch3 r t Cl ,N. <o A-77 433,9 432/434 1,59
E-75
r^\/NH2 .ch3 [ ll r H3C-NA-J CH3 A-77 489,02 487/489 1,68
E-76
^^NH2 .ch3 { T 1 “p o H3C A-77 529,08 527/529 1,95
E-77
^VNH2 rCHO^N I N^^/ Chiral ^0 a& H3C N\ CH3 A-77 474,99 473/475 1,62
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-78
^VNH2 fCH^J Chiral vVi tV0 C'$ H3^N CH3 A-77 474,99 473/475 1,61
E-79
NH2 xh3 | T N ^N^lJ^X Cl N-^ _ / O H3C | CH3 A-77 421,89 422 1,64
E-80
r^\/NH2 h3c. IT 3 ^ ^^^N Cl /N^^s'° H3C LyS-o A-77 510,02 510/512 1,57
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-81
^v^NH2 .ch3 j T nV^ T) N 1 c=s=o l"'CH3 A-77 539,06 539 1,66
E-82
.ch3 f T ^nVi CI .N. ^N^ o^c ^CH3 A-77 519 517/519 1,76
E-83
^\/NH2 .CH3 r t ^nVi "Q 0 A-77 529,08 529 1,91
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-84
^Y"NH2 ,ch3 \ ll XxX^ IL N rl XX'^0 Cl HN L''n'"'""1 o> A-77 490,99 491 1,54
E-85
^^NH2 /CH, [ ll XxX^^ hXX il JL ^ XfXx Cl --N. ^ H3C p 0 A-77 503 503 1,54
E-86
^^NH2 .ch3 f T Xxx^^ n^y X ^\/^/CH3 3 KX-^O 0 N l'X^'CH3 A-106 482,63 483 1,87
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-87
^\/NH2 .ch3 [ T N^Y N \\ 0 YCH3 H3C^Y 3 OH A-106 483,61 484 1,62
E-88
NH2 .ch3 [ T 1 n^y ^ A^/^/CH3 n y 3 K^K^o 0 0 A-106 510,64 511 1,57
E-89
^\/NH2 .ch3 r T n y^ 3 K^K^o 0 0 i CH3 A-106 523,68 522 1,54
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-90
r^\/NH2 .ch3 r t ^ •^/-'-^/-CK, n Y T 3 KX^>o jO ho A-106 441,53 440 1,5
E-91
^\zNH2 .ch3 f T ^ A /X/CH, ir 3 0 A-106 510,64 511 1,56
E-92
^\/NH2 .ch3 [ T XX^ n^y N >rT 3 0 A-106 427,51 428 1,52
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-93
^\/NH2 .ch3 r t JL N^Y ^ A./^/CH3 ^ yv 3 ^N OQ OH A-106 429,48 430 1,41
E-94
^VNH2 rCHa JUN N ^ -^\/^/CH3 n y 3 Y, A-106 413,48 414 1,53
E-95
.^NH2 .ch3 f T N Y ^ A./^/CH3 n Yp ^ 3 HCJO 1 CH3 A-106 468,6 467 1,62
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-96
^.NH2 .ch3 r t N^'X''^ ^ /^/CH3 K^K^>o 0 0 H3C A-106 508,67 507 1,88
E-97
^^NH2 .ch3 [ \ n'XX' N NT 3 XX^o s CH3 A-106 508,67 509 1,74
E-98
^/NH2 .ch3 r t xx^ n^y ^ A./^/CH3 n j| 3 0 '' \\ O O A-106 544,68 545 1,49
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-99
.,ch3 [ T Chiral ^ •^/'^/CH, vvv 3 0 h,c-n" CH3 A-106 454,58 453 1,56
E-100
^NH2 fCH X/N NChiral l^"V'CH3 x h3c—n 3 \ CH3 A-106 454,58 453 1,55
E-101
^^NH2 /ch3 r t n^y ^NXY/WCH3 6N3 A-106 480,61 479 1,7
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-102
^^NH2 XH3 f T ^ k\/-^/CH3 UyO P 0 A-106 522,69 523 1,99
E-103
^\/NH2 .ch3 IT T ^ A/V/CH3 kk\^o ,N^ H3C CH3 A-106 468,6 467 1,61
E-104
^^NH2 .ch3 r t r k -k\ .ch3 n ji3 k.^k\^.o H3C 0 CH3 A-106 401,47 402 1,57
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-105
^\/NH2 XH, ll r N hT K^K^° H’C'NX)s-° A-106 489,6 490 1,51
E-106
r^"^NH2 .ch3 r t r 3 ,N ^ A /^/CH, ^ W 3 0 N 1 °=S=° ^CH3 A-106 518,64 517 1,61
E-107
Y^y"nh2 /CH3 I II, 1 ^ N 3 Ynn °^° ^CH3 A-106 498,58 499 1,69
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-108
r^VNH2 /CH3 IT N >rr 3 \^^° /N\ N A H3^° A-106 468,56 469 1,46
E-109
^\zNH2 .ch3 [ T r 3 /^^N I n^y TL -A. /-^/CH, N ]\ 3 TL^TX.° 0 A-106 508,67 509 1,84
E-110
^^NH2 tch^CN n^yp TL /^/Ch3 n Y T 3 \^\^° HN ^N"Y o° A-106 470,57 469 1,5
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-111
NH2 .ch3 jT \ r 3 ^N X^^ N ^ <Xs'^^CH3 n >r 3 XX^o .N. ^ H-C 0 O A-106 482,58 481 1,48
E-112
,0^NH2 .ch3 \ ll < 3 z^s/N n^y n 3 XX^>o $ H3C A-106 480,61 481 1,64
E-113
-^NH2 .ch3 [ T n Xy^ ^ /^/CH3 n j| 3 0 "o A-106 522,69 523 2,19
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-114
^^NH2 .ch3 f T r 3 ,N I N^Y N ]\ 3 0 6 A-106 494,64 493 1,84
E-115
M *v^-P O °\( wz CO 'N----- Z=/ A-106 516,65 517 1,92
E-116
^^NH2 .ch3 r t I N^Y n 3 0 N ^7 A-106 480,61 481 1,82
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-117
^^NH2 xh3 [ T r 3 /^^N X^X^ N ]\ 3 XX^o 0 O^O U A-106 497,6 498 1,71
E-118
^\/NH2 .ch3 if T XX^^ N N J| 3 KX^>o Q „O H3C A-106 455,56 454 1,68
E-119
,^\/NH2 .ch3 [ T Xx^ N Y ^ <X/^^ch3 N ]\ 3 XX^o 8 1 CH3 A-106 522,69 523 2,03
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-120
r^VNH2 rCH3 XN I N^Y l^^YCH3 H^N/CH3 A-106 454,58 455 1,65
E-121
^^NH2 .ch3 [ T N'YP ^ T\/^/Ch3 NTT 3 0 II 0 A-106 459,57 460 1,41
E-122
^NH2 rCH^^JN N^f \\^fCH3 ITo Q HO CH3 A-106 455,56 456 1,56
E-123
^VNH2 rcH3 X N f -^f^N Chiral nT VYCH3 YyO 0 HO A-106 427,51 428 1,45
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-124
^VNH2 rCH JIN 1 Chiral VVV^ HO A-106 427,51 428 1,45
E-125
r^^NH2 .ch3 [ T N^Y n^v 3 K^K^o 0 H3C N CH3 A-106 454,58 455 1,60
E-126
^\/NH2 .ch3 r t N'^Y n ji 3 Q (N) A-106 494,64 495 1,83
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-127
^^nh2 .ch3 r t N ^ cJ\/C^/CH3 N >rT 3 0 H A-106 426,52 427 1,46
E-128
^^NH2 .ch3 [ T i N ^ N >rT 3 l^A^O HO CH3 A-106 387,44 388 1,25
E-129
.^NH2 .ch3 f \ N >| 3 0 '—N CH3 A-106 454,58 455 1,61
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-130
,^NH2 ..ch3 f ]T N^V"^ N^^YY^ 3 KX-^o 0 6" A-106 503,61 504 1,81
E-131
^^NH2 .ch3 f T n^y N 3 0 A-106 503,61 504 1,64
E-132
.^NH2 .ch3 f T 1 Z^'^^N nX>{' N >rT 3 K^x^.0 Q OH A-106 441,53 442 1,47
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-133
^VNH2 rCH3 Xi VVvCH3 K^Kjo 0 O—'' A-106 441,53 442 1,58
E-134
^VNH2 rc"3 JUN I l^-vCH3 UV/O hnO( CH3 A-106 441,53 442 1,54
E-135
Yvnh2 rCH3 XN l^Y"CH3 0 6 A-106 502,62 503 1,95
E-139
.^NH2 xh3 \ T 3 Chiral N y f N^v O A-77 487 487/489 1,71
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-140
^YNH2 Chiral IL ^ F O A-73 470,55 471 1,67
E-141
^/NH2 /CK, ll _.. , 3 ,N Chiral N^-p vxi;eo O A-77 487 487/488 1,71
E-142
XvNK2 xh3 \ II Chiral JL \\NJO F O A-73 470,55 471 1,67
E-143
^YNH2 r"CH3 N Chiral N/V^ ^ ^r\.Cl X N X kAyNx/V O A-77 501,03 501/503 1,74
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-144
.^^NH2 .ch3 \ ll r ^^N Chiral K\irCO F O A-73 484,58 485 1,7
E-145
^^NH2 ph r if \ H Chiral n F O A-73 484,58 485 1,56
E-146
^\/NH2 /CH, 1 M r 3^^/^/N N'^r'^ n y F0 O o y ,JS O CH3 A-100 568,65 569 1,28
Num.
Estructura
Int,
PM
PM
[M+H]
tR [min]
E-147
imagen91
NH
A-100
485,5
486
1,25
E-148
imagen92
NH
N:
A-100
486,48
487
1,17
E-149
imagen93
NH
2
n' N
A-100
499,52
500
1,30
CH3
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-150
^.NK, .CH, \ if ^XrxF O A-100 489,52 490 1,33
E-152
^^nh2 rCH3 XJN N IL X^^F "F0 N H^-CH3 Sc- 0 0 A-100 569,63 570 1,28
E-153
^^NH2 ^ch3 \ II r N^V"^ l^"YF XX^o F0 6 A-100 502,57 503 1,50
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-154
^\^NH2 /CH, II 3 A..N '■^v0 F n N 0 \' s' OA CH3 A-101 585,1 585/587 1,31
E-155
s^ysNH2 /CH3 I IT sv F rNvi n^^ w A-101 501,95 502/504 1,29
E-156
^\v^NH2 xh, | TT r" 3 z^/N ^ JL^ci 9S n' N N=^ A-101 502,94 503/505 1,2
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-157
.N..,NH2 ch3 If T l^"vV^CHs Cl O A-101 515,98 516 1,34
E-158
^\/NH2 /CH, \ |T 1 ^N^^C| O A-101 505,98 506 1,37
E-159
r^\.NH2 /CH3 \ if 1 ^y^/N ^^f?Yci '0 H^ ,CH3 *S*O O 0 A-101 586,09 586 1,31
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-160
^.nh2 /ch3 I X 3 ,N n || •o 6 A-101 519,02 519 1,54
E-161
^VNH2 xh3 [ l V^^F X N H A-100 488,54 489 1,23
E-162
^VNH2 rCH3 XN vVrCl S"y0 F5 N H A-101 504,99 505/507 1,26
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-163
^vNH2 fCH^^N nA^ kNA^fF AA0 iN:i nAo^ CH3 A-73 512,55 513 1,25
E-164
>^\>NH2 .ch3 \ T I $ O A-73 471,53 472 1,42
E-165
^\^NH2 /CH, \ if I AvN 0 hA A-73 468,53 469 1,48
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-166
rCH^CX N ^ Jv^/F N || 0 FF A-73 465,48 466 1,62
E-167
^/NH2 /CH3 f ll r N || ^ NH rJ 0 H A-73 473,55 474 1,49
E-168
^\/NH2 /CH, ll f HN. 6 H A-73 458,54 459 1,32
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-169
^YNH2 ,CH, [ r l. ■Av^5^F N || H'C Oo A-7' 459,52 460 1,24
E-170
^VNH2 /CH, i1. r ^^^n N"\^ ^ F n^Y KfS*Kf o FiN^ N^K N^V-O^ CH' A-100 580,54 5'1 1,16
E-171
U *V'f 2 rCH' 1J nV^ VVyF kA^o F N^-.M/CIH' H'C \ ' CH' A-100 464,52 465 1,28
E-172
rr \y 2 rCH' 1J nV^ vVyf kJUo F N N ^CH A-100 486,52 487 1,'1
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-173
^VNH2 rCH3 J^N F0 FF A-100 483,47 484 1,41
E-174
Yvnh2 XH, 'T. r 3 Y^/N N^X vYv rr-O F NH C) N H A-100 491,54 492 1,14
E-175
Yvnh2 XH- 'T. r 3/Y^N rY T^O F HN d H A-100 476,53 477 1,3
E-176
yvnh2 rCVd! N || IA.O F 'V"i H3C ^cH3 A-100 490,56 491 1,28
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-177
H .CH, f T CH3 h3C ch3 \ \ OH O A-103 501,6 502 1,75
E-178
H H3S XJ CH3 n^Y Ll^Yo 0 0 A-103 528,63 529 1,69
E-179
H frVN\ H3CN XJ CH3 N^Y vVy 1I^L^o 0 A-103 528,63 529 1,71
E-180
H .N^N^h .CH, f T CH3 f YY 1 # Chiral n^y ^\YO. ZCH3 ^V^^ch3 O 3 A-103 472,57 473 1,68
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-181
H ^V^ch3 rCH3 JU 1 Chiral N^Y tf A f .CH, N C>"N 3 Y CH o 3 A-103 472,57 473 1,68
E-182
CH 1 3 ^NH H3Cn f IT NnVi S^v0 fcn3 N CH3 A-103 458,54 459 1,66
E-183
H .N. .Nv rf Y ch, ch3 11 1 3 .ch, f n 3 lYrY^J YYynxY 0 A-103 541,67 542 1,65
E-184
H .N. .N„ CH, .ch II 1 3 lXcran>C K^yN^ 0 A-105 518,06 518 1,80
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-185
H H3^ J T CH3 N^Y vvv Q 0 A-105 545,08 545 1,73
E-186
H ij ch3 nV^ nYy YYo 0 A-105 545,08 545 1,75
E-187
H if CH xh3 ii 1 3 n'^Y'^' ^ /^/Cl /\/F N H Y 1 N XX^N^ F O A-105 525 525 1,88
E-188
H /N_ if Y CH3 /CH 1 J 1 Chiral N'^Y ^ Y^./CI___ CH n^YY 1—\ /CH3 Us.^'N ^]T CH3 O A-105 489,02 489 1,73
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-189
H .N. ,N < ^ CH ch3 ii i 3 N [ N CH3 O A-105 489,02 489 1,80
E-190
H c^ nf CH3 Jv Chiral N ^A^ci r\ CH3 ka^nJ>'''*\ T CH3 O A-105 489,02 489 1,73
E-191
CH3 1 3 ^\.NH H3C. [ || 1 1nY^ 0. N 1 CH3 A-105 474,99 475 1,70
E-192
H rT ^ ch, ch3 || 1 3 lnYCVYlvJ O A-105 558,13 558 1,69
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-194
^vnh2 /CK, [ 1 Chiral N ^ Jl^ci 1? A-102 521,45 521/523/525 1,82
E-195
^^NH2 ,CK II 1 ^^-yCl a n 1 CH3 A-102 509,39 509 1,58
E-196
^\/NH2 /CH3 | T r Chiral Cl i P CH3 A-102 509,44 509/511/513 1,73
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-197
.H/NH2 H3O ff T ^ ^OH3 n y | n 3 ^tYn^ OI O A-102 495,41 495 1,69
E-198
.H/NH2 h3o ff T OH l X/^oi ^ J 3 N Y^ 1 N U,nJ OI O A-102 509,44 509/511/513 1,61
E-199
_,N. /NH9 h 2 h3o II \ l OH3 N^^f HO------OH, ^ JL^^oi /--v J n r Y n OI O A-102 553,49 553/55/557 1,64
E-200
,N. ,NH, li '^T 2 h3o y 1 OH ^ JL^^OI OI O A-102 524,45 524 1,55
E-201
,N. ,NH, li '^T 2 h3o y 1 N'HO l I^CI^Y0H3 NfiY YYyY 3 OI O A-102 538,48 538 1,60
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-202
^>^NH2 XH \ II r ^ X^Cl n || “ft N V F A-102 545,42 545/547/549 1,69
E-203
.N^/NH2 h3c. f| T ^ ^^Cl^OH N^^^Y |pCH3 S'iTn^ Cl O A-102 510,42 510 1,50
E-204
^^nh2 /CH3 1 if 1 ^'''^^N kX^o C,o O^ A-102 509,39 509 1,45
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-205
/CH, \ T ^^"Yci % HO^ A-102 510,42 510/512/514 1,47
E-206
.IN. .NH, n ';>r 2 H3C. || 1 | N kAyNJ Cl O A-102 534,45 534 1,54
E-207
H .IN. .N. fj^ -V^ CH, .ch3 i| i 3 JL Chiral W F rN^ H,,. O A-104 502,57 503 1,69
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-208
/CH3 1 X>^ l. X^ N || ^ F CH, 1 3 /NH 1 '5'T .F \^O 0 kN"^ 1 CH3 A-104 490,51 491 1,45
E-209
CH, 1 3 N^^NH ch3 (j 1 Chiral N ^ X^WF N || XX^o F£ h3c-n 3 \ CH3 A-104 490,56 491 1,58
E-210
/CH3 ^N O F CH., 1 3 ^N. ^NH 1 ^F \^O X 1 CH3 A-104 476,53 477 1,56
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-211
^N Nx H3C f T CH3 YYo Frt N H3C^ A-104 490,56 491 1,65
E-212
CH3 .N NH .CH3 I j ^^Yyf Y-Y^o Fo HO 1 HcV H3C ch3 A-104 534,61 535 1,86
E-213
CH, 1 3 ^N NH /CH3 ff J LLo Fo HO^CH3 A-104 505,57 506 1,76
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-214
f"CH3 X OZ^ 'c HO— C CH l 3 'N^NH ' .O ^CH3 H3 A-104 519,59 520 1,82
E-215
H h3c yy CH3 '0 o A-104 546,62 547 1,58
E-216
^N \N^ hc ( y CH3 ^y^Y' '0 6 A-104 546,62 547 1,60
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-217
CH, 1 3 N._NH ch3 Ij 7| W F rN"i V F A-104 526,54 527 1,74
E-218
CH, 1 3 .N^^NH .CH3 ff T kyJ^\-0 Fo HO CH3 A-104 491,54 492 1,55
E-219
H Y CH3 hc. 11 3 3 > tVn^ F 0 A-104 490,51 491 1,45
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-220
CH 1 3 .N NH /CH3 f T l^"YF '9 HO^ A-104 491,54 492 1,69
E-221
CH l 3 N^^NH .ch3 Jf J if JL^n^f n Ir^ ll^ 'N N J N A-104 515,57 516 1,76
E-222
N NH2 h3c. Jl I N V^j, 'V ft N H3^CH3 A-108 538,57 539 1,86
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-223
,NH Chiral H3C N^W"^ ----. vVi fV 0 A-108 536,56 537 1,86
E-224
^N^^NH2 Chiral H3C J\ jX N^W"^ ULo Fv 0 N-CH3 1 3 H3C A-108 524,54 525 1,69
E-225
^N._NH2 H3C. Jf J LLo F I 1 1 CH3 A-108 510,52 511 1,67
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-226
N^/NH, H3O. T ■V 'o N ^oh2 A-108 524,54 525 1,76
E-227
.NH, n 2 H3O l| 1 ■V 0 HO-------OH OH3 A-108 553,58 554 1,76
E-228
.N NH2 ho. ff T vX^ X5 cO) A-108 580,61 581 1,70
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-229
^^NH2 ^CH3 [ T INF ._ N^U1 F 0 N 1 CH3 A-107 494,52 495 1,47
E-230
^,NH2 /CH II iX^\rF N^^T> 0 N H3^CH3 A-107 522,57 523 1,66
E-231
.CH? I if T ^^^N N TT> ft N A-107 508,55 509 1,74
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-232
„^/NH2 .ch3 [ T N^^V N^U1 ' O HO-------CH3 CH3 A-107 537,58 538 1,73
E-233
>^.nh2 /CH | T r 3^^^/N N/Sf 'P CH3 A-101 478,96 479 1,47
E-234
^\„NH2 .CK, f T AA\^o '0 H3^CH3 A-101 507,01 507 1,67
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-235
^YNH2 /CH, | 5, N jf |f X5 J H3C A-101 492,98 493 1,56
E-236
^^NH2 .ch3 C T 1 ^ JL^^ci N yr y p 0 A-101 549,05 549 1,49
E-237
/CH3 f n |f y p HO— C vNH2 T XN l .O ^CH3 H3 A-101 522,02 522 1,55
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-238
^\,,,NH2Chiral /CH3 f T \ ^^^N Cl £ A-101 504,99 505/507 1,59
E-239
N^.NH2 H3C. Jj JJ O ^ JL .OH3 n^^^Y 1 N 3 ttn^ Ol O A-101 492,94 493 1,37
E-240
^\.NH2 .OH, | T r 3^^^'"''N N'^V""^ ^ l^Cl n TY YYY^o F0 N HO 1 HcV H3C CH3 A-101 537,04 537/539 1,59
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-241
.^nh2 .ch3 IT T ^ JL^v^ci N y^Y ^5 HO^CHg A-101 507,99 508/510 1,5
E-242
^^,NH2 xh3 f ll T ^^^N ^ X^ci ^..A^o F0 HO^ A-101 493,97 494 1,43
E-243
^^NH2 .ch3 [ T N'^f^ n y Vd N N A-101 517,99 518 1,49
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-245
r^^NH2 XH, ll N ]| ^]^ [ N O A-73 484,58 485 1,83
E-246
^,nw2 /CH, ll 1 3 ^^-N ^n^yf K^k.^o 0 N O ^ °s'NH 0 CH3 A-73 551,64 552 1,55
E-247
,N. /NH9 h 2 h3c. || 1 ^n^^ A)"™’ F 0 A-73 481,53 482 1,61
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-248
^\/NH2 .CH, | ll f 3 /Y^N Y^-yF 0 N N N=^ A-73 468,49 469 1,42
E-249
^'V-NH2 /CH3 [ IT 1 ^ Jk^s^F N >rp xN) 6 A-73 467,51 468 1,53
E-250
^^NH2 XH, ll N^f NY^r r^^Y'S'o 0 A-73 550,66 551 1,55
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-251
NH2 /CH, [ ll S 3 .-k^N N 1| A $ N H A-77 487 487 1,74
E-252
r^^NH2 .CH, ll N ]| ^]^ [ N AX-NA 0 A-77 501,03 501 1,89
E-253
^VNH2 rCH3 JLN I N ^ JL^^ci N || 0 0 ^ 0 ^NH o'A A-77 568,1 568 1,59
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-254
.N. /NH9 h 2 H3C. l| 1 Cl O A-77 497,99 498 1,64
E-255
^^NH2 rcH^CJ X. Jv^^Cl N || 1/.O xx n^n A-77 484,95 485 1,46
E-256
r^'\v-'NH2 XH, | U 1 ^^^N N'Xy''^ X^yci i5 n' N \=J A-77 483,96 484 1,57
E-257
,^^V'NH2 XH, ll N'^'f l -ch3 nj\ o^O5^ o A-77 567,11 567 1,59
imagen94
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-260
H .n n^ch /CH3 ff T 0 N N \=J A-109 495,56 496 1,6
E-261
H ,N^/N^.CH3 .ch3 If jX k^k^° 0 n' N N=^ A-109 496,55 497 1,48
E-262
H ^N N^CH r"CH3 1 J ^N^y"VF 0 v_n CH3 A-109 509,59 510 1,66
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-263
H .n^n^„ch3 .CH3 [ J o O A-109 499,59 500 1,69
E-264
H N^N^CHg ch3 Jj J N ^ -^v/W-F N || 0 N O ^ O ^NH *S O ' O CH3 A-109 579,7 580 1,60
E-265
H N N^XHj ch3 Jf T N^X^ r-'-y N | N O A-109 512,63 512 1,91
imagen95
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-268
^=\^NH2 .OK II I 3^^-n n\^ k^k^o 9 N H A-73 470,55 471 1,18
E-269
N NH2 ,oh3 || 1 O^F K^K^o N K N H A-73 442,5 443 1,11
E-270
.N. .NH, n ''n 2 .oh3 l| 1 ^ JL^^^oi n (T jT N k N H A-77 458,95 459 1,13
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-271
XH, ll r ro N J| \ N MyN^ o A-73 486,55 487 1,13
E-272
^\/NH2 XH, ll r n'^y''^ ^ XH, n "Y n 3 CH3 O A-73 486,59 487 1,3
E-273
^V-NH2 XH, ll r N^1 ro ^ A^w-ci J-~j o A-77 503 503 1,15
E-274
X\/NH2 XH, ll r ^ XH, ^^/N^ CH3 o A-77 503,05 503 1,33
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-275
^ss^nh2 H,C. \ T r0 N A O A-100 504,54 505 1,17
E-280
H,C. .N. MH 3 '^T 2 H3C. I| 1 VA^ 'O N A O A-87 500,58 501 1,16
E-281
^\/NH2 XH, II r ^^a^n NCH3 ^ A\ z-v XH, ry^N 3 A^A/N^ CH3 O A-87 500,62 501 1,33
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-282
^\^NH2 /CH | T P^YCl N A 0 A-101 520,99 521 1,20
E-283
f^V-NH2 .ch3 \ T 1 3^^A-/N ^n^yc' AJl^o Fp HCv J 3 N 1 CH3 A-101 521,04 521 1,38
E-284
/^/NH2 H3C jj T x> s NH A-77 490,01 490/492 1,12
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-285
NH2 xh3 \ ll ^N^^C' '0 h2u A-101 492,98 493 1,22
E-286
^^NH2 .ch3 f ll n y "F0 N r1 NH A-101 508 508 1,19
E-287
.^.NH2 ,CH3 \ lT r ^^"^n N'^r''^ N || N X N i CH3 A-73 456,52 457 1,15
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-288
z^/NH2 CH 1 ll rCH3A^N N || ^| LA.O '& N i CH3 A-100 474,51 475 1,19
E-289
^>^nh2 .CH- II r N/V/^ ^ JL^^ci N ' N K N 1 CH3 A-101 490,97 491 1,22
E-290
^\/NH2 /CH3 1 T f ^^^N ^M^\/^/' /O N iT O^T°n O CH3 A-73 525,59 526 1,25
E-291
r^\r/NH2 /CH, II r 3^/^>"'N CH3 ^N^^' ^N^O'CH3 o A-73 502,59 503 1,28
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-292
^\/NH2 XH, ll r CH, 9. xL/2-^F /\ JC^/OH r n O A-73 488,56 489 1,16
E-293
NH2 /CH, ll r 3 /^/N ‘A'VrTYVc^ i\;xI\/N^^ n~x S CH3 A-73 539,61 540 1,29
E-294
/r^NH2 xh3 \ ll r 3 .a^n 1 HO IVv'N13 U^U O A-73 514,6 515 1,20
E-295
^\„nh2 ^ch3 \ T 1 ^A^N c9 A-73 478,53 479 1,27
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-296
r^\/NH2 XH, ll r ^ xL /^/F /\ .CH, f N Y K^K^N^^ oh O A-73 488,56 489 1,18
E-297
X^NH2 .ch3 [ T N || IA.O F0 N H3C^V VO A-100 543,58 544 1,29
E-298
^^NH2 xh3 f ll r N^V'"'^ N ULo FC) f^CH3 ,O H3C A-100 520,58 521 1,33
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-299
/NH, li '^T 2 h3c || 1 /L /°H n t r ^ r^TV^^cH3 UynsJ F ° A-100 506,55 507 1,21
E-300
^^NH2 xh3 \ ll r 3 ^x^n JL K^k^° '0 N H=C^y H3C A-100 557,6 558 1,33
E-301
^^NH2 CH r 11 rCH3^N N'^f' l. N || '0 6-“ A-100 532,59 533 1,22
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-302
r^V"NH2 .CH, II ^ aYf F0 N /0 HO A-100 536,58 537 1,17
E-303
.CH, \ II 1 3 ^^,/N V^f o A-100 517,53 516 1,26
E-304
^v^NH2 XH \ ll r ^^YCl kJk^o Frt N h3c^Tt N'0 A-101 560,03 560 1,32
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-305
nh2 XH3 | if 3 Y^^N N-V^ ^ «JL^Cl F0 N rj""cH3 .0 H3C A-101 537,04 537 1,36
E-306
r^\^NH2 ,ch3 [ ll r 3vvn ^ ^L^ci n VY ty^wO Y) N f^CH3 OH A-101 523,01 523 1,24
E-307
Y"V"NH2 _,CH, II r N^W"^ ^ X^Ci F0 N H3^yV H3C A-101 574,06 574 1,36
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-308
^^NH2 .ch3 { T n y "F0 N Y A-101 549,05 549 1,25
E-309
^YNH2 rCH3 XJ XX^^ N ^ Xy^ci N || X N h°Y^ CH3 A-101 523,01 523 1,25
E-310
^^NH2 .ch3 \ II l^YCI F N N / HO A-101 553,04 553 1,2
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-311
.-,NH2 /CK, II r N^Y^ N 'yJK^,0 F .N. 0 O A-101 533,99 534/536 1,3
E-312
^\.nh2 .ch3 \ N 1 ^^^"N ^ N |'^'^''\ / Cl /"> nj \ o^tO'n \^Yn^ ^ 0 CH3 A-77 542,04 542/544 1,28
E-313
^^,nh2 ,CH, ll 3 /-^>„-n N CH, ir r n ch3 0 A-77 519,05 519 1,3
E-314
/^X/NH2 /CH, ll r 3 ^y-n n^^X ch3 ^ <X/^Yl /\ z-k/OH N >T N 0 A-77 505,02 505 1,19
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-315
^v.nh2 .CH, ll N YV 1 |T ^CH3 S CH3 A-77 556,07 556/558 1,31
E-316
^^NH2 xh3 \ ll r 3 ^^n 1 HO iX^c,,, x> N || 1 N O A-77 531,06 531/533 1,21
E-317
^\/NH2 XH, ll r" 3 .A^^n n^y k /^/Cl /\/CH, N T V K^K^N^ oh O A-77 505,02 505 1,21
E-318
^\/NH2 XH, ll r 3 y^^n JL k /^/Cl ^\/O. N f N OH UyL-j O A-77 535,04 535/537 1,16
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-319
^rNH2 rCH3 XJN 1/^ N ^ X^^/F N || 9 o^nh h3c 7, 3 vO H r A H3C CH A-73 584,69 585 1,46
E-320
^\/NH2 XH3 f [7 N N || 9 NH A-73 484,58 485 1,19
E-321
.N. ,NH, ii 2 h3c"i jy 11 n^^i r^v-vo VrN^ °^ch3 F O H3C 1CH3 A-73 600,69 601 1,43
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-322
z^.NH, (f 2 h3c I| \ ll N | p^^^NH F ° A-73 500,58 501 1,15
E-323
^^NH2 xh3 \ T N^W"^ 1 N )^VCH3 °H3^CH, A-73 556,64 557 1,40
E-324
.^NH2 .CH3 ll r N^W"^ N || ° % ‘ NH A-73 456,52 457 1,12
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-325
^^NH2 .ch3 \ ll N ll r"-J °vn^ HC I 3 \/° H3C CH3 A-73 600,69 601 1,45
E-326
YY/NH2 ,ch3 I ll I N Yl n YY HN-^ A-73 500,58 501 1,15
E-327
YYNH2 YhEN n'^Y''^' l. N Y <b '—N ^VCH3 °H3C CH3 A-73 584,69 585 1,46
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-328
^/NH2 rCHaI N % H A-73 484,58 485 1,18
E-329
^,NH2 XK, \ T 1 N"'W'^ Chiral 0 H")-----(" H ^N^ Q^""Q H3C CH3 CH3 A-73 556,64 557 1,38
E-330
^\„,NH2 xh3 \ T \ Chiral l i -n^-Yf \^v?-Q 0 H")-----f" H ^N^ H A-73 456,52 457 1,12
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-331
^ch3 \ T \ ^%^N JL Chiral N o ^TH ^Nx 3 H3C T ^ ^c^T CH3 A-73 556,64 557 1,38
E-332
^\.NH2 .ch3 J || I Chiral ^N^Y N H^-----/-H HN^) A-73 456,52 457 1,14
E-333
/NH, n 2 h3c || ] ^VrC'nCT Cl O A-102 507,42 507/509/511 1,26
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-334
r^V'NH2 /CH3 II ^N^^Cl k^k^0 N 8 N 1 CH3 A-77 472,98 473/475 1,19
E-335
.^NH2 .CH, II f 3 /^^N N-V^ ^'^'YCl U.,0 N 1 CH3 A-102 535,48 535 1,35
E-336
^^NH2 .ch3 r t 1 N || ULo N 1 CH3 A-100 502,57 503 1,28
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-337
^NH2 rCH3 ^ JL ^>s.ci n y W F rNvi w N 1 CH3 A-101 519,02 519 1,32
E-338
^^NH2 .ch3 [ T r 3 .N N '?V^ ^ JL^ci N || N CH3 A-77 501,03 501/503 1,28
E-339
^-,NH2 _,CH, II f N^W"'^ l I. F i^A-^o £ N 1 CH3 A-73 484,58 485 1,25
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-340
.NH, li '^T 2 H3C I| 1 Jl Chiral N 1^1^ F ,N. xCH3 v i CH3 A-100 476,53 477 1,36
E-341
^\/NH2 ,CH, ll f ./^^N Chiral ^^^VCl^^CH3 F 0 CH3 A-101 492,98 493/495 1,35
E-342
y\/NH2 XH, ll 3 A..N ^KI<;>\'''''::^N,-'''Cl N TT r N « x> ^0 0 A-77 529 529/531 1,24
E-343
^\zNH2 ph r if /CnyL N Chiral N ^ ,.ch3 N f N 3 ^rNYJ 0 ch3 A-77 474,99 475 1,28
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-344
.ch3 f if I ^^^"N Chiral A^A/^/Cl xCH, N >rf sYr f n 3 UyV1 0 CH3 A-77 474,99 475 1,28
E-345
^X/NH2 /CH, II r 3 nY ^N^^^5V'’F P''~''N^''~'''0^''~'''0H UC^O O A-73 518,59 519 1,15
E-346
^\/NH2 XH, II r ^ Vr Y'pf*) n-o 0 A-73 512,55 513 1,20
E-347
,^^NH2 ph r ii rH3 N Chiral N '5V^ ^ A z^/F /\.CH3 n i N 3 ^7f'NT 0 CH3 A-73 458,54 459 1,25
E-348
.^\/NH2 ,ch3 f T Chiral A ^ n-^y l. Az-wf ^ xh3 n^Y i N 3 AA^nA 0 CH3 A-73 458,54 459 1,25
Num.
Estructura Int, PM PM [M+H] tR [min]
E-349
r^\/NH2 /CH, ll r .f /\/CH3 1 1 u/ CH, HO 3 O A-73 502,59 503 1,27
Tabla 5: Datos biologicos de los ejemplos C-1 a C-46
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM]
C-01
24 26
C-02
24 24
C-03
11 40
C-04
8 29
C-05
3 50
C-06
5 86
C-07
30 39
C-08
8 65
C-09
6 254
C-10
17 401
C-11
2 47
C-12
5 71
C-13
64 99
C-14
18 66
C-15
20 189
C-15A
2 57
C-16
18 236
C-17
69 99
C-18
29 137
C-19
19 222
C-20
40 58
C-21
44 99
C-22
76 30
C-23
63 78
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM]
C-24
34 59
C-25
163 64
C-26
57 43
C-27
20 57
C-28
50 58
C-29
34 24
C-30
51 40
C-31
22 30
C-32
41 32
C-33
34 61
C-34
79 37
C-35
32 29
C-36
82 308
C-37
90 224
C-38
24 68
C-39
13 380
C-40
4 459
C-41
14 539
C-42
13 309
C-43
32 184
C-44
109 188
C-45
4 194
C-46
31 226
C-47
17 541
C-48
28 596
C-49
31 67
C-50
44 72
Tabla 6: Datos biologicos de los ejemplos D1-D240
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM]
D-1
3 78
D-2
30 402
D-3
33 574
D-4
1 58
D-5
8 225
D-6
2 135
D-7
2 103
D-8
2 215
D-9
33 591
D-10
4 206
D-11
2 109
D-12
3 163
D-13
4 312
D-14
27 647
D-15
3 215
D-16
5 192
D-17
7 178
D-18
8 481
D-19
9 92
D-20
8 116
D-21
8 270
D-22
68 1269
D-23
2 123
D-24
9 1017
D-25
26 498
D-26
7 552
D-27
5 370
D-28
0,99 65
D-29
1 162
D-30
3 68
D-31
0,88 97
D-32
0,74 121
D-33
3 181
D-34
1 36
D-35
2 63
D-36
0,6 84
D-37
3 118
D-38
4 366
D-39
5 89
D-40
18 499
D-41
2 177
D-42
0,84 246
D-43
2 436
D-44
0,82 27
D-45
2 186
D-46
2 97
D-47
2 63
D-48
3 251
D-49
2 60
D-50
2 211
D-51
1 121
D-52
1 134
D-53
3 213
D-54
4 81
D-55
2 36
D-56
2 73
D-57
3 152
D-58
2 217
D-59
1 19
D-60
8 546
D-61
1 86
D-62
3 205
D-63
2 234
D-64
2 198
D-65
30 436
D-66
2 110
D-67
2 244
D-68
4 42
D-69
3 133
D-70
5 490
D-71
1 85
D-73
24 324
D-74
33 630
D-75
33 335
D-76
13 339
D-77
28 303
D-78
5 305
D-79
1 170
D-80
5 68
D-81
4 84
D-82
4 146
D-83
4 219
D-84
3 127
D-85
7 115
D-86
4 95
D-87
7 233
D-88
4 118
D-89
5 52
D-90
6 62
D-91
4 109
D-92
7 124
D-93
7 266
D-94
39 1825
D-95
6 145
D-96
6 151
D-97
12 476
D-98
10 199
D-99
16 452
D-100
16 347
D-101
2 49
D-103
28 470
D-104
6 125
D-105
3 46
D-106
5 249
D-107
9 82
D-108
13 313
D-110
6 64
D-111
24 359
D-112
17 323
D-113
13 57
D-114
12 188
D-116
16 129
D-117
8 27
D-118
17 404
D-119
14 55
D-120
9 108
D-121
3 127
D-122
6 198
D-123
17 324
D-124
7 228
D-125
4 269
D-126
8 142
D-127
13 344
D-128
8 157
D-129
10 392
D-130
16 384
D-131
5 119
D-132
26 184
D-133
2 115
D-134
21 333
D-135
3 136
D-136
5 228
D-138
5 101
D-139
7 374
D-140
57 510
D-141
3 64
D-142
6 94
D-143
6 77
D-145
2 58
D-146
4 66
D-147
3 65
D-148
43 420
D-149
30 433
D-150
20 177
D-151
10 467
D-152
8 164
D-153
17 67
D-154
22 405
D-155
10 209
D-156
3 53
D-157
5 65
D-159
7 66
D-160
29 658
D-161
7
D-162
7
D-163
12
D-164
12
D-165
12
D-166
6
D-167
7
D-168
9
D-169
88
D-170
75
D-172
7
D-173
62
D-174
34
D-175
21
D-176
50
D-177
33
D-178
6
D-179
5
D-180
20
D-181
32
D-182
22
D-183
16
D-185
16
D-186
7
D-187
7
D-188
4 67
D-189
3 118
D-190
8 153
D-191
17 81
D-192
4 134
D-193
3 65
D-194
3 106
D-195
4 125
D-196
19 292
D-197
31 280
D-198
3 203
D-199
15 347
D-200
46 566
D-201
11 134
D-202
16 413
D-203
1 57
D-204
2 69
D-205
28 335
D-206
13 351
D-207
10 436
D-208
8 308
D-209
11 158
D-210
7 370
D-211
5 46
D-212
5 79
D-213
18 272
D-214
1 72
D-215
2 227
D-216
1 59
D-217
4 44
D-218
5 80
D-219
11 105
D-220
7 64
D-221
7 63
D-222
10 42
D-223
13 77
D-224
12 39
D-225
16 66
D-226
10 48
D-227
17 47
D-228
8 52
D-229
12 65
D-230
15 37
D-231
22 46
D-232
9 38
D-233
17 45
D-234
8 156
D-235
17 226
D-236
8 269
D-237
18 161
D-238
25 382
D-239
3 55
D-240
24 214
Tabla 7: Datos biologicos de los ejemplos E1-E E-349
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM] CE50 BT474 [nM] CE50 U87MG [nM]
E-1
1,29 132,4 18,19 46,87
E-2
2,18 237,3 45,25
E-3
2,24 275,8 14,67 47,13
E-4
2,14 133,4 27,34 75,29
E-5
2,15 78,8 27,46 49,43
E-6
0,35 123,8 24,89
E-7
0,94 189,1 16,41 131,1
E-8
7,52 1325 84,01
E-9
0,4 199,4 9,76 13,03
E-10
2,49 49,06 48,69
E-11
0,94 124,8 79,82
E-12
3,42 65 89,94
E-13
3,79 154,1 85,29
E-14
1,02 352,7 16,58 58,69
E-15
8,89 108,2 64,15
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM] CE50 BT474 [nM] CE50 U87MG [nM]
E-16
20,91 333,2 124,9
E-17
3,4 135,9 96,53
E-18
5,41 228,2 42,04
E-19
8,74 90,45 30,32 30,31
E-20
4,5 100,6 55,29
E-21
6,99 374,3 77,58
E-22
56,51 509,7 224,9
E-23
2,5 63,59 42,97
E-24
6,2 93,52 57,8
E-25
5,9 76,79 57,33
E-26
32,11 497,6 338,1
E-27
1,99 58,28 148,9
E-28
3,94 65,6 229,1
E-29
3,14 65,05 69,6
E-30
42,96 420,1 186,1
E-31
29,7 432,9 243,6
E-32
19,76 176,5 231,5
E-33
18,68 467,3 202,3
E-34
7,85 163,5 174
E-35
16,87 67,44 134,5
E-36
22,18 405,2 254,8
E-37
9,65 208,8 117,2
E-38
2,8 52,89 137,2
E-39
4,57 65,32 75,62
E-40
40,09 513,8 373
E-41
6,99 66 77,98
E-42
29,33 658 247,8
E-43
4,52 501,7 206,6
E-44
11,35 232,2 199,7
E-45
10,2 96,86 448
E-46
11,86 104,2 186,1
E-47
12,48 146,4 192,2
E-48
6,34 100,3 159,6
E-49
6,64 74,54 1063
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM] CE50 BT474 [nM] CE50 U87MG [nM]
E-50
8,86 156,9 148,6
E-51
88,48 205,4
E-52
75,07 578,1
E-53
51,12 460,3 794,7
E-54
7,24 165 514,6
E-55
61,95 148,4
E-56
33,76 357 451,6
E-57
20,94 279,5 201,5
E-58
50,49 253,2 449,6
E-59
33,19 294,4 481
E-60
6,43 69,38 124,3
E-61
4,84 102,7 243,5
E-62
19,5 246,1 268,7
E-63
32,4 342,9 352,9
E-64
21,85 118,4 225,6
E-65
15,76 88 444,4
E-66
53,75 661,6 715,5
E-67
15,89 3052 3296
E-68
6,82 411,5 151
E-69
4,95 415,3 531,5
E-70
1,18 136,6 28,55 74,86
E-71
1,09 99,86 35,36
E-72
0,46 66,47 102,1
E-73
0,8 88,29 242,9
E-74
0,27 53,88 102
E-75
12,36 274,8 299,4
E-76
1,78 232,8 100,2
E-77
2,87 129,2 115,6
E-78
3,38 232 167,2
E-79
1,37 49,97 77,94
E-80
2,64 48,19 112,8
E-81
0,36 39,47 34,32
E-82
3,59 81,71 107,8
E-83
6 465,5 64,41
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM] CE50 BT474 [nM] CE50 U87MG [nM]
E-84
3,8 113,4 68,43
E-85
4,4 56,4 280,3
E-86
1,52 147 90,18
E-87
3,64 78,85 146,9
E-88
1,57 84,39 47,65
E-89
4,84 307 222
E-90
2,69 52,47 164,9
E-91
3,43 178,6 132,4
E-92
2,79 59,45 122,6
E-93
1,82 106,9 152
E-94
2,42 145,6 119,3
E-95
12,84 173,1 267,4
E-96
10,41 199,8 124,8
E-97
14,54 366,8 289,8
E-98
1,41 160,2 121,1
E-99
11,05 190,5 270,3
E-101
1,78 114,6 81,85
E-102
7,8 289,2 108,8
E-103
11,54 232,1 209,8
E-104
3,23 71,94 104,3
E-105
2,87 51,68 144,6
E-106
0,92 36,82 44,26
E-107
2,48 62,89 117
E-108
2,68 71,52 143,1
E-109
9,66 259 82,8
E-110
3,5 82,31 140,6
E-111
5,98 31,84 266,8
E-112
15,32 248,6 336,2
E-113
4,51 413,5 356,4
E-114
1,23 90,69 47,43
E-115
1,83 153,6 152,9
E-116
6,82 110 18,58
E-117
11,03 73,48 26,69
E-118
5,09 67,85 30,89
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM] CE50 BT474 [nM] CE50 U87MG [nM]
E-119
10,94 281,1 44,96
E-120
73,02 349,3
E-121
3,43 63,89 53,62
E-122
5,86 62,81 55,69
E-123
6,62 46,61 114,5
E-124
8,91 53,3 141
E-125
28,7 160,8 101,2
E-126
24,16 194,7 88,96
E-127
11,91 158,3 67,76
E-128
13,88 37,16 55,15
E-129
27,44 237,1 86,45
E-130
14,3 69,07 33,32
E-131
17,09 158,3 82,7
E-132
9,55 45,55 69,67
E-133
6,85 77,85 43,11
E-134
4,16 44,88 34,75
E-135
16,74 149,1 59,12
E-139
3,15 160,2 74,2
E-140
0,99 198,5 13,72 39,16
E-141
1,69 259,8 33,14
E-142
1,5 107,4 16,14 18,79
E-143
1,15 126,7 22,39
E-144
2,98 169,2 17,58
E-145
5,45 358,3 48,31
E-146
0,73 45,78 11,91
E-147
0,54 55,7 13,79
E-148
1,36 70,64 33,5
E-149
0,89 85,79 32,81
E-150
1,75 120,1 20,22
E-152
0,88 67,85 17,75
E-153
0,89 212,7 14,25
E-154
0,7 30,2 18,68
E-155
0,71 15,47 23,72
E-156
0,51 18,28 12,09
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM] CE50 BT474 [nM] CE50 U87MG [nM]
E-157
0,59 37,51 18,28
E-158
2,22 122,3 22,58
E-159
0,53 25,82 19,68
E-160
1,88 114,7 114
E-161
13,63 924,7 236,6
E-162
10,4 539,9 208,4
E-163
1,71 50,82
E-164
2,22 154,2 22,17
E-165
1,47 178,3 18,59
E-166
2,49 153,8 28,84
E-167
21,06 156,8
E-168
66,44 373,2
E-169
6,8 69,98
E-170
1,56 96,52 25,69
E-171
23,12 358,1
E-172
2,11 268,3 32,11
E-173
8,6 163,9 39,71
E-174
18,75 164,7 141,5
E-175
17,16 163,3 575,9
E-176
39,16 490,6
E-177
4,63 337,4 57,04
E-178
5,19 335 47,1
E-179
3,11 275,9 28,72
E-180
5,43 357,4 67,05
E-181
8,83 275,3 93,82
E-182
2,44 246,7 54,51
E-183
4,7 308,1 104,2
E-184
2,81 399,4 39,78
E-185
3,43 201,5 25,91
E-186
0,68 325,3 22,36
E-187
1,93 161,5 29,84
E-188
4,69 355,6 77,53
E-189
1,6 186,4 44,78
E-190
19,97 175,4 82,41
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM] CE50 BT474 [nM] CE50 U87MG [nM]
E-191
5,16 141,5 45,04
E-192
2,86 333,7 52,68
E-193
276,6 183,8
E-194
0,87 129,3 25,06
E-195
1,99 20,33
E-196
5,28 234,7 45,59
E-197
3,78 122,8 16,37
E-198
1,4 90,89 9,84
E-199
1,34 74,6 9,81
E-200
1,11 58,79 9,82
E-201
1,62 98,1 9,77
E-202
2,27 85,82 14,19
E-203
3,29 95,16 14,93
E-204
3,92 138,2 54,62
E-205
0,59 48,89 20,15
E-206
1,38 71,77 12,14
E-207
2,51 581,2 58,69
E-208
2,87 175,6 40,36
E-209
5,71 545,6 80,73
E-210
2,84 388,1 59,39
E-211
3,58 472,3 96,74
E-212
2,3 645 72,36
E-213
1,51 465,1 55,13
E-214
3,49 599,9 84,08
E-215
1,96 423,3 48
E-216
2,14 465,9 38,33
E-217
7,56 326,6 47,96
E-218
4,69 361,8 57,39
E-219
3,2 163 37,33
E-220
4,33 292,6 33,86
E-221
2,21 212,8 33,7
E-222
21,17 530,1
E-223
9,33 157 66,44
E-224
55,47 401,8
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM] CE50 BT474 [nM] CE50 U87MG [nM]
E-225
14,07 223,7
E-226
14,41 195,6
E-227
13,28 267,2
E-228
27,93 356,5
E-229
8,85 173,8 48,64
E-230
2,72 278,9 45,26
E-231
13,62 184,7
E-232
11,52 142,4
E-233
1 89,79 23,04
E-234
0,67 263,2 21,66
E-235
1,24 178,2 19,16
E-236
0,64 141,3 18,75
E-237
0,96 120,7 20,61
E-238
0,07 174,6 19,07
E-239
0,26 46,18 15,16
E-240
0,29 115,4 16,84
E-241
0,25 91,52 16,6
E-242
0,2 120,1 18,37
E-243
0,73 109,7 29,82
E-245
0,47 288,2 21,05
E-246
1,13 81,31 61,41
E-247
0,8 95,37 19,59
E-248
1,18 50,79 56,1
E-249
1,75 60,47 22,83
E-250
4,36 92,16 37,88
E-251
7,99 90,72 588,1
E-252
0,57 48,24 15,22
E-253
1,47 30,6 64,56
E-254
0,97 31,55 16,6
E-255
0,46 4,83 43,05
E-256
0,67 22,96 27,94
E-257
2,7 58,26 43,95
E-258
1,55 110,2 13,1
E-259
1,61 209,2 13,93
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM] CE50 BT474 [nM] CE50 U87MG [nM]
E-260
0,81 63,84 22,95
E-261
1,46 44,34 11,44
E-262
1,63 133,7 18,79
E-263
2,09 204,4 22,85
E-264
1,39 61,64 32,3
E-265
1,64 205,6 24,34
E-266
11,46 560,2 273,2
E-267
9,26 420,9 168,9
E-268
10,44 242,1 437,7
E-269
15,21 251,8 59,7
E-270
13,23 328,4 213
E-271
2,75 113,1 10,3
E-272
24,53 475,3 107
E-273
4,24 119,3 14,14
E-274
39,77 444,9
E-275
3,07 140,8 15,5
E-280
16,96 153,4 36,65
E-281
144,8 679
E-282
3,83 173,4 8,61
E-283
40,26 446,5
E-284
8,45 180,8 77,83
E-285
13,91 646,9 12,42
E-286
6,76 526,7 29,35
E-287
9,81 288,4 523
E-288
3,8 342,9 115,5
E-289
5,54 297,9 71,42
E-290
1,51 200,4 14,86
E-291
2,7 219,8 18,17
E-292
1,26 212 20,26
E-293
1,53 168,1 31,3
E-294
0,68 137,2 11,15
E-295
1,09 109,4 15,1
E-296
1,56 121,5 18,51
E-297
0,21 208,16
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM] CE50 BT474 [nM] CE50 U87MG [nM]
E-298
0,56 187
E-299
0,58 159,65
E-300
0,49 783,3
E-301
0,28 106,03
E-302
1,66 112,89
E-303
2,11 144,41
E-304
1,26 108,17
E-305
0,68 110,06
E-306
1,01 108,46
E-307
0,45 192,99
E-308
0,32 63,43
E-309
0,56 239,33
E-310
0,76 86,05
E-311
0,52 69,07
E-312
0,39 110,31
E-313
0,92 121,81
E-314
1,68 76,12
E-315
1,5 126,66
E-316
1,29 57,12
E-317
2,23 92,8
E-318
1,28 107,46
E-319
9,74 359,57
E-320
5,95 1301,49
E-321
8,92 412,25
E-322
6,48 390,88
E-323
9,67 841,74
E-324
13,61 935,07
E-325
67,77 1175,43
E-326
11,42 367,08
E-327
7,08 1356,31
E-328
25,52 585,88
E-329
4,43 237,84
E-330
32,58 600,97
E-331
5 150,52
Num.
CI50 mTOR [nM] CI50 PI3K [nM] CE50 BT474 [nM] CE50 U87MG [nM]
E-332
26,53 655,45
E-333
9,74 599,13
E-334
6,07 966
E-335
10,6 2212,26
E-336
5,21 773,45
E-337
10,07 862,37
E-338
4,85 634,33
E-339
7,04 330,81
E-340
5,86 364,04
E-341
4,36 281,99
E-342
0,66 137,31
E-343
5,62 148,58
E-344
2,84 149,4
E-345
1,15 109,07
E-346
0,45 167,33
E-347
3,42 205,14
E-348
5,46 143,82
E-349
1,03 175,45
5
10
Metodo analttico 1
HPLC: Agilent 1100 Series
MS: Agilent LC/MSD SL
columna: Phenomenex, Mercury Gemini C18, 3 pm, 2,0 x 20 mm,
Pieza numero 00M-4439-B0-CE Disolvente A: NH4HCO3 5 mM/NH 20 mM
B: acetonitrilo de calidad HPLC Deteccion: MS: positiva y negativa
intervalo de masas: 120- 700 m/z
fragmentador: 70
ganancia EMV: 1
umbral: 0,25
UV: 315 nm
ancho de banda: 170 nm
Referencia: apagado
intervalo: 210-400 nm
5
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30
35
escalon de intervalo:
2,00 nm

anchura de pico: < 0,01 min rendija: 2 nm

inyeccion: 5 |jl
Flujo: 1,00ml/min

temperatura de la columna: 40°C
gradiente: 0,00 min
B al 5%
0,00 - 2,50 min
B al 5% -> 95%
2,50 - 2,80 min
B al 95%
2,81 - 3,10 min Metodo analttico 2
B al 95% -> 5%
Instrumento: Cromatograffa:
Agilent 1100-SL: incl. ELSD/DAD/MSD
Columna: Metodo “Acido”
Phenomenex Geminin C18, 50 x 2,0 mm, 3 □
Eluyente A:
acido formico en acetonitrilo al 0,1%
Eluyente B:
acido formico en agua al 0,1%
Programa de gradiente lineal:
t0 = A al 2%, t3,5min = A al 98%, t6min = A al 98%
Flujo:
1 ml/min
Temperatura del horno de la columna: Metodo “Base”
35°C
Eluyente A:
amoniaco 10 mM en acetonitrilo
Eluyente B:
amoniaco 10 mM en agua
Programa de gradiente lineal:
t0 = A al 2%, t3,5min = A al 98%, t6min = A al 98%
Flujo:
1 ml/min
Temperatura del horno de la columna:
35°C
Detector de Dispersion de Luz Evaporativa (ELSD):
Instrumento:
Polymer Laboratories PL-ELS 2100
Flujo de gas de nebulizacion:
1,1 l/min N2
Temp. de nebulizacion:
50°C
Temp. de evaporacion:
80°C
Lampara: Detector de matriz de diodos (DAD):
LED Azul de 480 nm
Instrumento:
Agilent G1316A
Longitud de onda para la muestra:
220-320 nm
Longitud de onda de referencia: Espectroscopfa de masas (MSD):
apagado
Instrumento:
Agilent LC/MSD-SL Ionizacion: ESI (positiva y negativa)
Intervalo de masas: 100-800
Abreviaturas utilizadas
ACN
acetonitrilo min minuto(s)
bu
butilo ml mililitro
CDI
carbonildiimidazol MS espectrometna de masas
d
dfa(s) N normal
DC
cromatograffa de capa fina. NIS W-yodosuccinimida
DCM
diclorometano NMP W-metilpirrolidinona
DIPEA
diisopropiletilamina RMN espectroscopfa de resonancia nuclear
DME
dimetileter NP fase normal
DMF
W,W-dimetilformamida ppm partes por millon
DMSO
dimetilsulfoxido Rf factor de retencion
eq.
equivalente RP fase inversa
EtOH
etanol prep. preparativa
h
hora(s) TA temperatura ambiente
HPLC
cromatograffa lfquida de alta resolucion terc. terciario
LC
cromatograffa lfquida tR tiempo de retencion
M
molar THF tetrahidrofurano
MeOH
metanol TMS tetrametilsilanilo
Int.
Compuesto Intermedio PI3Ka PI3Kalfa o PI3KD
LDA
diisopropilamina de litio DIA Diisopropilamina
PE
Eter de petroleo
5
Los siguientes ejemplos describen la actividad biologica de los compuestos de acuerdo con la invencion, sin restringir la invencion a estos Ejemplos. Todos los valores de CE50 y CI50 mencionados en este documento se indican en nM (nanomoles).
Ensayo de actividad de la cinasa mTOR
10 (Estado de fosforilacion del sustrato mTOR 4E-BP1; TR-FRET)
El ensayo mTOR descrito en este documento provee valores de CI50 que indican que la actividad de los compuestos inhibe la actividad de mTOR. Se espera que la inhibicion de mTOR sea indicativa de actividad en el tratamiento de enfermedades de proliferacion celular excesiva o anomala, como el cancer.
Principio del ensayo:
15 El ensayo TR-FRET de la cinasa mTOR utiliza un sustrato de protema fisiologicamente relevante para mTOR (4E- BP1, marcado con un fluoroforo aceptor (protema fluorescente verde) y emparejado con un correspondiente anticuerpo fosfo-espedfico marcado con Tb.
El ensayo propiamente dicho puede dividirse en dos fases: la fase de reaccion y la fase de deteccion. En la fase de reaccion, todos los componentes requeridos para la reaccion de la cinasa se anaden al pocillo, incluyendo el
5
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40
sustrato de protema marcado. La reaccion se deja en incubacion durante 60 minutes. Despues de la reaccion, se anade EDTA para detener la reaccion de la cinasa, y se anade anticuerpo marcado con terbio para unir el producto fosforilado. Debido a que el quelato de terbio es estable en las concentraciones de EDTA utilizadas para detener un ensayo de cinasa, el anticuerpo y el EDTA pueden pre-mezclarse antes de la adicion para minimizar las etapas de introduccion con pipeta. La union del anticuerpo marcado con terbio al producto fosforilado marcado con fluoroforo pone al terbio y GFP en proximidad, lo que genera un aumento en TR-FRET. En presencia de un inhibidor, la formacion de
producto fosforilado se reduce, y el valor de TR-FRET aumenta.
Materiales:
-sustrato GFP-4E-BP1; Invitrogen, n° de pedido PV4759
-Kit de anticuerpo Tb-anti-p4E-BP1 (pThr46) Lanthascreen; Invitrogen, n° de pedido PV4758 -cinasa FRAP1 (mTOR); Invitrogen, n° de pedido PV4753 -ATP 10mM
-tampon de ensayo 5x (HEPES 250mM pH7,5, polisorbato 20 al 0,05%, EGTA 5mM, MnCl2 50mM)
-EDTA 500mM
Determinacion de los valores de CI50 para los compuestos de ensayo:
Condiciones de reaccion de la cinasa
GFP-4E-BP1 400 nM, ATP 8 pM, ~150 ng/mL mTOR, HEPES 50 mM
pH 7,5, polisorbato 20 al 0,01%, EGTA 1 mM, MnCl2 10 mM y cantidades variables de los compuestos de ensayo. Preparacion de reactivos
Nota: Descongelar y mantener mTOR, el sustrato, el ATP y el anticuerpo en hielo antes de realizar las diluciones de trabajo. Las diluciones de trabajo de estos componentes pueden mantenerse a temperatura ambiente durante cortos periodos de tiempo el dfa de uso.
1. Anadir 2 ml de tampon de ensayo 5X a 8 ml de agua para preparar 10 ml de tampon de ensayo 1X, donde la concentracion del tampon de ensayo 1X es HEPES 50 mM pH 7,5, Polisorbato 20 al 0,01%, EGTA 1 mM y MnCl2 10 mM.
2. Preparar solucion de anticuerpo/EDTA anadiendo primero 2,75 pl de anticuerpo Tb-anti p4E-BP1 a 2397 pl de tampon de dilucion de TR-FRET LanthaScreenTM. Despues, anadir 100 pl de EDTA 0,5 M.
3. Preparar solucion de sustrato/enzima 4X anadiendo primero 72 pl de GFP-4E-BP1 (22 pM) a 926 pl de tampon de ensayo 1X. Despues, anadir 1,6 pl de mTOR (0,45 mg/ml).
4. Preparar solucion de ATP anadiendo 3,2 pl de ATP 10 mM a 1997 pl de tampon de ensayo 1X.
Dilucion seriada de inhibidores (curva de 16 puntos)
Los inhibidores se diluyen en serie en DMSO, luego se diluyen hasta una concentracion de trabajo 4X con tampon de ensayo 1X.
1. Dispensar 40 pl de DMSO a dos columnas adyacentes de una placa de 96 pocillos por compuesto (por ejemplo, columnas 1 y 2).
2. Anadir 10 pl de solucion madre de inhibidor (10 mM) al primer pocillo de la primera columna (A1) y mezclar.
3. Retirar 10 pl de A1 y transferirlos al pocillo adyacentes en la siguiente columna (B1) y mezclar.
4. Retirar 10 pl de B1 y transferirlos al siguiente pocillo en la primera columna (B2) y mezclar.
5. Repetir este patron de dilucion hasta el pocillo H1 y dejar el ultimo pocillo (H2) como DMSO solo.
6. Retirar 4 pl de compuestos diluidos y anadirlos a 96 pl de tampon de ensayo 1X en una placa de 96 pocillos para realizar diluciones de compuesto 4X.
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Reaccion de cinasa
1. Anadir 2,5 |jl de diluciones de compuesto 4X a una placa de 384 pocillos.
2. Anadir 2,5 jl de solucion 4X de enzima/sustrato.
4. Preincubar durante 30 min. a TA (agitador).
5. Anadir 5 jl de solucion de ATP a todos los pocillos para iniciar las reacciones.
6. Agitar la placa de ensayo en un agitador de placas durante 30 segundos.
7. Incubar la placa de ensayo durante una hora a temperatura ambiente (20-25°C).
Etapa de terminacion y deteccion de fluorescencia
1. Anadir 10 jl de Solucion de Anticuerpo/EDTA a cada pocillo en las columnas 1-9.
2. Agitar la placa de ensayo en un agitador de placas durante 30 segundos.
3. Incubar la placa de ensayo durante una hora a temperatura ambiente (20-25°C).
4. Medir las senales de emision de GFP (FRET) y terbio (referencia) en un lector de fluorescencia de placas (por ejemplo, Perkin Elmer Envision).
Analisis de los datos
1. Calcular la relacion de emision para cada muestra dividiendo la senal de GFP (FRET) por la senal de terbio (referencia).
2. Representar la concentracion de cada compuesto frente a la relacion de emision. Determinar la concentracion de compuesto requerida para alcanzar 50% de la senal maxima (CI50). La determinacion de los valores de CI50 puede obtenerse por ajuste de curvas (respuesta a la dosis sigmoidea, pendiente variable) usando el software Prism de GraphPad).
Inhibicion de fosforilacion PIP-2 inducida por PI3Kalfa
El ensayo de PI3Kalfa descrito en este documento provee valores de CI50 que indican que la actividad de los compuestos inhibe la actividad de la alfacinasa PI3. Se espera que la inhibicion de la cinasa PI3 sea indicativa de actividad para tratar enfermedades de proliferacion celular excesiva o anomala, como el cancer. Vease tambien J. A. Engelman, Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 550-562; A. Carnero, Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, 18, 12651277 y P. Liu et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-64.
Tipo de metodo: Ensayo de union de filtro
1. Materiales
Tampon de ensayo: HEPES 40 mM pH 7,5 SIGMA H-3375
NaCl 100 mM Merck 1.064.041.000 EGTA 1 mM SIGMA E-4378 I3-Glicerofosfato 1 mM SIGMA G-6253 MgCl2 7 mM Merck 58.331.000 DTT 1 mM SIGMA D-0632
(BSA al 0,1% solamente durante la preparacion de Lipidmix despues de la ultrasonicacion)
Mezcla de fosfolfpidos (= sustrato) de Avanti Polar Lipids (#790770):
Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (# 840046) 3,665%
Fosfatidiletanolamina (# 83022) 39,26%
Fosfatidilserina (# 830032) 36,66%
Esfingomielina (# 860062) 3,665%
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Fosfatidilcolina (# 830053) 16,75%
Por almuota de Kpido (16,6mg): 26 ml tampon de ensayo + 520 |jl BSA (5%)
La PI3 cinasa alfa se expresa en celulas de insectos SF9, coinfectadas con virus que codifican p85alfa y His- p110alfa, purificados por afinidad hacia Ni combinada con cromatograffa de intercambio anionico). Se vierten almuotas en cantidades deseadas y se conserva a -80°C. Concentracion de ensayo final 25ng/pocillo
Se sintetizo fosfotirosina PDGFRbeta-peptido H-CGG-pY-MDMSKDESVD-pY-VPMLDM-NH2 por Jerini Peptide Technologies (JPT) y se uso en una conc. final de 1,7 jM (stock 100jM se preparado en tampon de ensayo con DTT, se dividio en almuotas de cantidades deseadas y se conservo a -80°C)
ATP fno (de Sigma; A-7699), solucion stock 100jM en H2O, se usa a una concentracion final de 1jM en el ensayo [33P]-ATP, 370 MBq/ml de Amersham (#AH9968), se usa 0,5jCi/pocillo (10mCi/ml)
Placas transparentes de 96 pocillos de Greiner (# 655 162)
Placas de filtro: Perkin Elmer UniFilter GF/B # 6005177 Microscint 0 (de Perkin Elmer, #6013611)
2. Procedimiento de ensayo
Las vesmulas de lfpido que contienen sustrato se disuelven a una concentracion de 0,637 mg de mezcla de lfpido/ml tampon de ensayo (con BSA, recien anadido) en 50ml de Falcon -> se mantiene en hielo,
seguido de ultrasonicacion (pulso de 15 segundos seguidos por una pausa de 10 segundos, 4x).
Los compuestos se diluyen en serie en tampon de ensayo + DMSO al 6% y se anaden 10 jl de cada dilucion por pocillo de una placa de 96 pocillos (los compuestos se ensayan por duplicado) y se mezclan con 30 jl de las vesmulas de lfpido que contienen PDGFR-Peptido (0,5 jM final) y PI3K alfa (25 ng/pocillo final). La mezcla luego se incuba a temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente, se anaden 20 jl de tampon de ensayo que contiene 3 jM de ATP fno y 0,5 jCi/20 jl 33P-ATP. Las placas luego se incuban a temperatura ambiente durante 120 minutos (agitando con 300 rpm).
La mezcla de reaccion se transfiere a placas de filtro que usan "filtermate harvester" de Packard: las placas de filtro se enjuagan con PBS, despues la mezcla de reaccion se filtra en la placa de filtro, se lava 5 veces con PBS y se deja secar durante 30-60 minutos a 50°C.
El fondo de la placa se sella con cinta adhesiva blanca Perkin Elmer y se anaden 25 jl/pocillo de Microscint0, la parte superior se cubre con cinta adhesiva transparente y se mide la placa con un Contador 1450 Microbeta de Wallac Trilux.
Como control positivo se usan los pocillos que contienen controles vehmulo (DMSO al 1% en tampon de ensayo), que muestran la actividad de la cinasa sin inhibicion (valores altos). Los pocillos que contienen tampon de ensayo en lugar de enzima se usan como control para actividad de fondo (valores bajos).
3. Evaluacion
Se calculan los valores de CI50 usando el programa Smiley (basado en GrapPad Prism)
Ensayo de proliferacion de PC3 El ensayo se basa en la medicion del contenido de ADN
celular a traves de la union de colorante fluorescente. Puesto que el contenido de ADN celular esta altamente regulado, es estrechamente proporcional al numero de celulas. El grado de proliferacion se determina comparando el recuento de celulas para muestras tratadas con farmacos con controles sin tratar.
Se siembran celulas PC3 (lmea celular de carcinoma de prostata humano) en placas de microtitulacion, y se incuban durante una noche en medio de cultivo a 37 °C y 5% de CO2. Se diluyen escalonadamente las sustancias de ensayo y se anaden a las celulas de manera que el volumen total es 200 jL por pocillo. Sirven como controles celulas a las que se anade diluyente, pero no sustancia. Despues de un tiempo de incubacion de 3 dfas, se reemplaza el medio por 100 jL/pocillo de solucion de union a colorante, y se incuban las celulas a 37 °C en la oscuridad, durante 60 minutos mas. Para medir la fluorescencia, la excitacion tiene lugar a una longitud de onda de 485 nm y la emision se mide a 530 nm. Los valores de CE50 se calculan mediante el programa GraphPad Prism.
Ensayo AlamarBlue en celulas AN3 CA
El ensayo celular alamarBlue provee valores de CE50 indicativos de los efectos antiproliferativos o citotoxicos de los compuestos en la lmea celular de cancer de endometrio humano AN3 CA.
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1. Descripcion
AlamarBlue® esta disenado para proveer una rapida y sensible medicion de la proliferacion celular y la citotoxicidad en diversas lmeas celulares humanas y animales. El ensayo se basa en la reduccion de alamarBlue en el entorno reductor de celulas vivas (metabolicamente activas). En presencia de compuestos citotoxicos o antiproliferativos que han sido anadidos, cesa la actividad metabolica innata.
AlamarBlue es soluble y estable en medio de cultivo. Las mediciones se realizan con un fluorometro, excitando a 530-560 nm y midiendo la emision a 590 nm. Al reportar la reduccion en porcentaje de alamarBlue monitoreando la fluorescencia, los datos se expresan como unidades de intensidad de emision de fluorescencia como una funcion del tiempo de incubacion.
2. Celulas y reactivos
celulas de cancer de endometrio humano AN3 CA (ATCC HTB-111)
alamarBlue Serotec Ltd
PBS (sin Ca, Mg) Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 4190-094)
Medio DMEM Lonza (Cat.No. BE-12-604F)
Suero de ternero fetal Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 10270-106)
3. Equipamiento
placas de 96 pocillos, fondo plano (Falcon, N° de Cat.: 353072) placas de 96 pocillos, forma en U (Costar, N° de Cat.: 3799)
Incubador de CO2
Lector de microplacas, Spectramax Plus, Molecular Devices
4. Procedimiento tfpico
Dfa 0: Sembrar 3000 celulas AN3 CA (DMEM/FCS al 10%) en 180 m de medio en una placa de 96
pocillos con fondo plano (incluye blanco). Incubar las placas a 37°C en un incubador de CO2 durante una noche.
Dfa 1: Diluir los compuestos a una concentracion 100 pM -> 1:5, 10 etapas de dilucion, en placas de 96
pocillos.
Anadir 20 pl por pocillo de cada dilucion a las celulas (volumen total por pocillo 200 □!;
conc. final de compuestos: 10pM -> 1:5; DMSO al 0,5%). Si es necesario, realizar diluciones adicionales.
Todas las concentraciones se ensayan por duplicado.
Controles: Celulas sin compuesto (+ 20 pl de medio/DMSO).
Las celulas se incuban con compuestos durante 3 dfas.
Dfa 4: Anadir 25 m de solucion alamarBlue a cada pocillo e incubar durante 5-8 horas a 37°C. Medir la
fluorescencia excitando a 530-560 nm y midiendo la emision a 590 nm.
5. Evaluacion
Calcular el valor de CE50 usando GraphPad Prism (Fifty).
El ensayo alamarBlue® se puede utilizar para medir la inhibicion de mTOR como tambien de PI3Kalfa in vitro.
Ensayo CyQuant en celulas U87MG
El ensayo celular CyQuant provee valores de CE50 indicativos de los efectos antiproliferativos o citotoxicos de glioblastoma humano U87MG.
1. Descripcion
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El ensayo se basa en la medicion del contenido de ADN celular a traves de la union de colorante fluorescente. Puesto que el contenido de ADN celular esta altamente regulado, es estrechamente proporcional al numero de celulas. El grado de proliferacion se determina comparando el recuento de celulas para muestras tratadas con farmacos con controles sin tratar. En el ensayo, se usa un colorante de union al aDn junto con un reactivo de permeabilizacion de la membrana plasmatica. El medio se aspira, se reemplaza con solucion de colorante de union, las celulas se incuban durante 30-60 min, y despues se mide la fluorescencia (excitacion a 485 nm, deteccion de emision a 530 nm). Los datos se expresan como unidades de intensidad de emision de fluorescencia en funcion del tiempo de incubacion.
2. Celulas y reactivos
Celulas U-87MG
Ensayo CyQuant NF PBS (sin Ca, Mg)
Life
Medio RPMI1640
Life
Suero de ternero fetal
celulas de glioblastoma humano (ATCC HTB-14)
Invitrogen Cat.# C35006 Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 4190-094)
Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 61870-010)
Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 10270-106)
3. Equipamiento
placas de 96 pocillos, fondo plano (Falcon, N° de Cat.: 353072) placas de 96 pocillos, forma en U (Costar, N° de Cat.: 3799) Incubador de CO2
Lector de microplacas, Wallac Victor
4. Procedimiento tfpico
Dfa 0: Sembrar 3000 celulas U-87MG (cultivadas en RPMI/FCS al 10%) en 150 m de medio en una placa
de 96 pocillos, de fondo plano (incluir blanco con medio). Incubar las placas a 37°C en un incubador de CO2 durante una noche.
Dfa 1: Diluir los compuestos a una concentracion 80 pM -> 1:5 en medio, 7 etapas de dilucion, en placas
de 96 pocillos.
Anadir 50 pl por pocillo de cada dilucion (volumen total por pocillo 200 □!;
conc. final de compuestos: 20 pM -> 1:5). Si es necesario, realizar diluciones adicionales.
Todas las concentraciones se ensayan por duplicado o triplicado.
Controles: Celulas sin compuesto (+ 50 pl de medio + DMSO).
Las celulas se incuban con compuestos durante 3 dfas.
Dfa 4: Retirar el medio por aspiracion y reemplazarlo por 100 pl de solucion de colorante de union 1x (22
pl de reactivo colorante CyQuant NF anadido a 11 ml de tampon HBSS 1x). Cubrir la microplaca e incubar durante 30-60 min. para equilibrar la union de colorante-ADN. Medir la intensidad de fluorescencia en el lector de microplacas (excitacion a 485 nm, deteccion de emision a 530 nm).
5. Evaluacion
Calcular el valor de CE50 usando GraphPad Prism (Fifty)
Las sustancias de la presente invencion son inhibidores de la ruta de la PI3 cinasa, en particular de la serina/treonina cinasa mTOR y/o miembros de la familia de lfpido cinasas Pi3K. En virtud de sus propiedades biologicas, los nuevos compuestos de la formula general (1) y sus isomeros y sus sales fisiologicamente toleradas son adecuados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferacion celular excesiva o anomala.
Estas enfermedades incluyen, por ejemplo: infecciones vmcas (por ejemplo VIH y sarcoma de Kaposi); enfermedades inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y cicatrizacion de heridas); infecciones bacterianas, fungicas y/o parasitarias; leucemias, linfomas y tumores solidos; enfermedades de la piel (por ejemplo psoriasis); enfermedades oseas; enfermedades cardiovasculares (por ejemplo reestenosis e hipertrofia). Ademas, los compuestos son utiles para proteger las celulas proliferativas (por ejemplo celulas pilosas, celulas intestinales, celulas sangumeas y celulas progenitoras) del dano al ADN causado por
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irradiacion, tratamientos con UV y/o tratamiento citostatico (Davis y otros, 2001).
Por ejemplo, las siguientes enfermedades cancerosas se pueden tratar con compuestos de acuerdo con la invencion, aunque sin limitarse a las mismas: tumores cerebrales tales como neurinoma del acustico, astrocitomas tales como astrocitomas piloides, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmico, astrocitoma gemistodtico, astrocitoma anaplasico y glioblastomas, linfomas cerebrales, metastasis cerebrales, tumor hipofisario tal como prolactinoma, tumor productor de HGH (hormona del crecimiento humana) y tumor productor de ACTH (hormona adenocorticotrofica), craneofaringiomas, meduloblastomas, meningiomas y oligodendrogliomas; tumores nerviosos (neoplasmas) tales como tumores del sistema nervioso vegetativo tales como neuroblastoma simpatico, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma y cromafinoma) y tumor del cuerpo carotfdeo, tumores del sistema nervioso periferico tales como neuroma de amputacion, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, schwannoma) y schwannoma maligno, asf como tumores del sistema nervioso central tales como tumores cerebrales y de la medula espinal; cancer intestinal tal como carcinoma rectal, carcinoma de colon, carcinoma anal, tumores del intestino delgado y tumores duodenales; tumores de parpado tales como basalioma o carcinoma de celulas basales; cancer de la glandula pancreatica o carcinoma pancreatico; cancer de vejiga o carcinoma de vejiga; cancer de pulmon (carcinoma bronquial) tal como carcinomas bronquiales de celulas pequenas (carcinomas de celulas en avena) y carcinomas bronquiales de celulas no pequenas tales como carcinomas del epitelio escamoso, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales de celulas grandes; cancer de mama tal como carcinoma mamario, tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloide, carcinoma lobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenoide qmstico, y carcinoma papilar; linfomas no Hodgkin (NHL) tales como linfoma de Burkitt, linfomas no Hodgkin (NHL) de bajo grado de malignidad y micosis fungoides; cancer de utero o carcinoma de endometrio o carcinoma de cuerpo; smdrome CUP (cancer de origen primario desconocido); cancer de ovario o carcinoma de ovario tal como cancer mucinoso, de endometrio o seroso; cancer de la vesfcula biliar; cancer del conducto biliar tal como tumor de Klatskin; cancer testicular tal como seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma) tal como linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin (NHL) tales como leucemia linfatica cronica, leucemia de celulas pilosas, inmunocitoma, plasmocitoma (mieloma multiple), inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoides de zona T, linfoblastoma anaplasico de celulas grandes y linfoblastoma; cancer de laringe tal como tumor de cuerdas vocales, tumores larmgeos supraglotico, glotico y subglotico; cancer oseo tal como osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofilo, tumor de celulas gigantes, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, reticulosarcoma, plasmocitoma, displasia fibrosa, quiste oseo juvenil y quiste oseo aneurismatico; tumores de cabeza y cuello tales como tumores de los labios, de la lengua, del suelo de la boca, de la cavidad oral, de las endas, del paladar, de las glandulas salivares, de la faringe, de las cavidades nasales, de los senos paranasales, de la laringe y del ofdo medio; cancer de dgado tal como carcinoma de celulas hepaticas o carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias, tales como leucemias agudas, tal como leucemia linfatica/linfoblastica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML); leucemias cronicas tales como leucemia linfatica cronica (CLL), leucemia mieloide cronica (CML); canceres de estomago o carcinoma de estomago tal como adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinoma de celulas en anillo de sello, carcinoma adenoide de celulas escamosas, carcinoma de celulas pequenas y carcinoma indiferenciado; melanomas tales como de extension superficial, lentigo maligno nodular y melanoma acrolentiginoso; cancer renal tal como carcinoma de celulas renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cancer de esofago o carcinoma esofagico; cancer del pene; cancer de prostata; cancer de faringe o carcinoma farrngeo tal como carcinomas nasofarmgeos, carcinomas orofarmgeos y carcinomas hipofarmgeos; retinoblastoma; cancer vaginal o carcinoma vaginal; carcinomas del epitelio escamoso, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas malignos y sarcomas; carcinomas de la glandula tiroides tales como carcinoma papilar, folicular y medular de la glandula tiroides, y tambien carcinomas anaplasicos; espinalioma, carcinoma de celulas espinosas y carcinoma del epitelio escamoso de la piel; timomas, cancer de uretra y cancer de vulva.
Los nuevos compuestos se pueden utilizar para la prevencion o el tratamiento a corto plazo o a largo plazo de las enfermedades antes mencionadas, tambien, cuando sea apropiado, en combinacion con otros compuestos del estado de la tecnica tales como otras sustancias antitumorales, sustancias citotoxicas, inhibidores de la proliferacion celular, sustancias antiangiogenicas, esteroides o anticuerpos.
Los compuestos de la formula general (1) pueden usarse, por sf solos o en combinacion con otros compuestos activos de acuerdo con la invencion y, cuando sea apropiado, tambien en combinacion con otros compuestos farmacologicamente activos. Los agentes quimioterapeuticos que pueden administrarse en combinacion con los compuestos de acuerdo con la invencion incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, hormonas, analogos de hormonas y antihormonas (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona y octreotida), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano y atamestano), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina y luprolida), inhibidores de factores de crecimiento (factores de crecimiento tales como factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, son ejemplos de inhibidores los anticuerpos contra factores de crecimiento, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento e inhibidores de tirosina-cinasas, tales como gefitinib, imatinib, lapatinib, Erbitux® y trastuzumab); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como metotrexato y raltitrexed, analogos de pirimidina tales como 5-fluorouracilo, capecitabina y gemcitabina, analogos de purina y de adenosina tales como mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina,
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citarabina y fludarabina); antibioticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina y estreptozocina); derivados de platino (por ejemplo cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, estramustina, mecloretamina, melfalan, clorambucilo, busulfan, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida y temozolomida, nitrosoureas tales como carmustina y lomustina y tiotepa); agentes antimitoticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vinblastina, vindesina, vinorrelbina y vincristina; y taxanos tales como paclitaxel y docetaxel); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etoposido y etopofos, teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan y mitoxantrona) y diversos agentes quimioterapeuticos tales como amifostina, anagrelida, clodronato, filgrastina, interferon alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotan, pamidronato y porffmero.
Son ejemplos de formas adecuadas para el uso comprimidos, capsulas, supositorios, soluciones, en particular soluciones para inyeccion (s.c., i.v., i.m.) e infusion, jarabes, emulsiones o polvos dispersables. A este respecto, la proporcion del compuesto o compuestos farmaceuticamente activos debe situarse en cada caso en el intervalo de 0,1-90% en peso, preferiblemente
0,5-50% en peso, de la composicion total, es decir, en cantidades que sean suficientes para conseguir el intervalo de dosificacion que se especifica mas adelante. Si fuera necesario, las dosis mencionadas se pueden administrar varias veces al dfa.
Los comprimidos adecuados se pueden obtener, por ejemplo, mezclando el compuesto o compuestos activos con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato calcico, fosfato calcico o lactosa, disgregantes tales como almidon de mafz o acido algmico, aglutinantes tales como almidon o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para conseguir un efecto de liberacion prolongada, tales como carboximetil celulosa, acetato ftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos tambien pueden comprender varias capas.
De acuerdo con esto, se pueden introducir comprimidos recubiertos de azucar revistiendo nucleos, que se han preparado de manera analoga a los comprimidos, con agentes que se utilizan habitualmente en revestimientos de azucar, por ejemplo colidona o goma laca, goma arabiga, talco, dioxido de titanio o azucar. El nucleo puede comprender tambien varias capas con el fin de lograr un efecto de liberacion prolongada o para evitar incompatibilidades. Del mismo modo, el revestimiento de azucar puede comprender tambien varias capas con el fin de lograr un efecto de liberacion prolongada, siendo posible utilizar las sustancias auxiliares que se han mencionado antes en el caso de los comprimidos.
Los jarabes de los compuestos activos o combinaciones de compuestos activos de acuerdo con la invencion pueden comprender, ademas, un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azucar, asf como un agente para mejorar el sabor, por ejemplo agentes saponferos tales como vainillina o extracto de naranja. Tambien pueden comprender adyuvantes de suspension o espesantes tales como carboximetilcelulosa sodica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensacion de alcoholes grasos con oxido de etileno o protectores tales como p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones para inyeccion e infusion se producen de la manera habitual, por ejemplo anadiendo agentes isotonizantes, conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, tales como sales de metales alcalinos del acido etilendiaminotetraacetico, usando cuando sea apropiado emulsionantes y/o dispersantes, siendo posible, por ejemplo, emplear cuando sea apropiado disolventes organicos como agentes solubilizantes o disolventes auxiliares cuando se emplea agua como diluyente y se dividen en alfcuotas en frascos o ampollas para inyeccion o frascos para infusion.
Las capsulas que comprenden uno o mas compuestos activos o combinaciones de compuestos activos se pueden producir, por ejemplo, mezclando los compuestos activos con vefuculos inertes tales como lactosa o sorbitol, y encapsulando la mezcla en capsulas de gelatina. Se pueden producir supositorios adecuados, por ejemplo, mezclando con excipientes adaptados a este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.
Son sustancias auxiliares que se pueden mencionar a modo de ejemplo, el agua, disolventes organicos farmaceuticamente inofensivos tales como parafinas (por ejemplo, fracciones del petroleo), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuete o aceite de sesamo), alcoholes monofuncionales o polifuncionales (por ejemplo, EtOH o glicerol), sustancias de vefuculo tales como polvos de minerales naturales (por ejemplo, caolines, tierras arcillosas, talco y creta), polvos de minerales sinteticos (por ejemplo, acido silfcico altamente disperso y silicatos), azucares (por ejemplo, azucar de cana, lactosa y azucar de uva), emulsionantes (por ejemplo, lignina, aguas del tratamiento con sulfito, metilcelulosa, almidon y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, acido estearico y laurilsulfato sodico).
La administracion se efectua de manera habitual, preferiblemente por via oral o transdermica, en particular y preferiblemente por via oral. En el caso del uso oral, los comprimidos tambien pueden comprender como es natural, ademas de las sustancias de vehfculo antes mencionadas, aditivos tales como citrato sodico, carbonato calcico y fosfato dicalcico, junto con otras diversas sustancias tales como almidon, preferiblemente almidon de patata, gelatina
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y similares. Ademas, tambien es posible emplear lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sodico y talco, durante la formacion de comprimidos. En el caso de las suspensiones acuosas, tambien se pueden anadir a los compuestos activos diversos mejoradores del sabor o colorantes, ademas de las sustancias auxiliares antes mencionadas.
Para la administracion parenteral, es posible emplear soluciones de los compuestos activos, utilizando materiales de vehnculo lfquidos adecuados. La dosificacion para administracion intravenosa es de 1-1000 mg por hora, preferiblemente entre 5 y 500 mg por hora.
A pesar de esto, puede ser necesario, cuando sea apropiado, desviarse de las cantidades antes mencionadas, en funcion del peso corporal o de la naturaleza de la via de administracion, de la respuesta individual al medicamento, de la naturaleza de su formulacion, y del momento o del intervalo de tiempo en el que se realiza la administracion. Asf, en algunos casos puede ser suficiente administrar cantidades inferiores a las mmimas antes mencionadas, mientras que en otros casos hay que sobrepasar el lfmite superior antes mencionado. Cuando se esten administrando cantidades relativamente grandes, puede ser conveniente dividirlas en varias dosis individuales, que se administran a lo largo del dfa.
Los siguientes ejemplos de formulacion ilustran la presente invencion, aunque sin limitar su alcance:
Ejemplos de formulacion farmaceutica
A) Comprimidos por comprimido
Compuesto activo de acuerdo con la formula (1) 100 mg
Lactosa 140 mg
Almidon de mafz 240 mg
Polivinilpirrolidona 15 mg
Estearato de magnesio 5 mg
500 mg
Se mezclan entre sf el compuesto activo finamente molido, lactosa y una parte del almidon de mafz. Se tamiza la mezcla, despues se humedece con una solucion de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en humedo y se seca. Se tamizan el material granular, el resto del almidon de mafz y el estearato de magnesio y se mezclan entre sr La mezcla se comprime en comprimidos de forma y tamano adecuados.
B) Comprimidos por comprimido

Compuesto activo de acuerdo con la formula (1) 80 mg

Lactosa 55 mg
Almidon de mafz 190 mg

celulosa microcristalina 35 mg

Polivinilpirrolidona 15 mg

Carboximetilalmidon sodico 23 mg

Estearato de magnesio 2 mg
400 mg
Se mezclan entre sf el compuesto activo finamente molido, una parte del almidon de mafz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona, despues de lo cual se tamiza la mezcla y se elabora, junto con el resto del almidon de mafz y agua, para dar un material granular, que se seca y se tamiza. Despues se anaden al material granular el carboximetilalmidon sodico y el estearato de magnesio, y se mezclan con el mismo, y se comprime la mezcla para dar comprimidos de tamano adecuado.
C) Solucion en ampolla

Compuesto activo de acuerdo con la formula (1) 50 mg

Cloruro sodico 50 mg

Agua para inyeccion 5 ml
Se disuelve en agua el compuesto activo, sea a su pH intrmseco o, cuando sea apropiado, a un valor de pH de 5,56,5, despues de lo cual se anade cloruro sodico como agente isotonizante. Se libera de pirogenos por filtracion la solucion resultante, y el filtrado se divide en alfcuotas, en condiciones asepticas, en ampollas, que despues se esterilizan y se cierran hermeticamente por fundido. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de compuesto 5 activo.

Claims (18)

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    1. Compuestos de formula general (1)
    imagen1
    (1),
    en la que
    R3 representa piridilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos metilo, etilo, amino, metilamino, etilamino iguales o diferentes; y
    R1 representa fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o mas R5 iguales o diferentes y R2 representa alquilo C1-4, y
    cada R5 representa un grupo seleccionado entre Rm y Rn; y
    cada Rm independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, y Rm esta opcionalmente sustituido con uno o mas Rn y/o Ro4 iguales o diferentes,
    cada Rn representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =O, -ORo, haloalquiloxi C1.3, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRo, =NRo, =NORo, =NNRoRo1, =NN(Rs)C(O)NRoRo1, -NRoRo1, -ONRoRo1, -N(ORo)Ro1, -N(Rs)NRoRo1, halogeno -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ro, -S(O)ORo, -S(O)2Ro, -S(O)2ORo, -S(O)NRoR, -S(O)2NRoRo1, -OS(O)Ro, -OS(O)2Ro, -OS(O)2ORo, -OS(O)NRoRo1, -OS(O)2NRoRo1, -C(O)Ro, -C(O)ORo, -C(O)SRo, -C(O)NRoRo1, -C(O)N(Rs)NRoRo1, -C(O)N(Rs)ORo, -C(NRs)NRoRo1, -C(NOH)Ro, -C(NOH)NRoRo1, -OC(O)Ro, -OC(O)ORo, -OC(O)SRo, -OC(O)NRoRo1, -OC(NRs)NRoRo1, -SC(O)Ro, -SC(O)ORo, -SC(O)NRoRo1, -SC(NRs)NR°Ro1, -N(Rs)C(O)Ro, -N[C(O)Ro][C(O)Ro1], -N(ORs)C(O)Ro, -N(Rs)C(NRs1) Ro, -N(Rs)N(Rs1)C(O)Ro, -N[C(O)R°2]NR°R°1, -N(Rs)C(S) Ro, -N(Rs)S(O) Ro, -N(Rs)S(O)ORo, -N(Rs)S(O)2Ro, -N[S^p)2R°][S(O)2R°1], -N(Rs)S(O)2ORo, -N(Rs)S(O)2NR°R°1, -N(Rs)[S(O)2]2Ro, -N(Rs)C(O)ORo, -N(Rs)C(O)SRo, -N(RS)C(O)NRoRo1, -N(Rs)C(O)NRs1NR°R°, -N(Rs)N(Rs1)C(O)NR°R°1, -N(Rs)C(S)NRoRo1, -[N(Rs)C(O)]2Ro,
    -N(Rs)[C(O)]2R° -N{[C(O)]2Ro} {[C(O)]2Ro1}, -N(Rs)[C(O)]2ORo, -N(Rs)[C(O)]2NR°R°1, -N{[C(O)]2ORo} {[C(O)]2ORo1}, -N{[C(O)]2NRoRo1} {[^O^NR^3}, -[N(Rs)C(O)]2ORo, -N(Rs)C(NRs1)ORo, -N(Rs)C(NOH)Ro, -N(Rs)C(NRs1)SRo, -N(Rs)C(NRs1)NR°R°1 y -N=C(Rs)NR°R°', y cada Ro, Ro1, Ro2 y Ro3 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde Ro junto con Ro1
    s c1 c2 1 c3 c2 c3 1 1 J
    y/o R y/o R y/o R y/o R o R junto con R pueden formar un resto heterocicloalquilo mono- o bi-dclico de 3-8 miembros a traves de un atomo compartido de C-, N-, O- o S-, o donde Ro junto con Ro1 puede formar un resto heterocicloalquilo espirodclico de 3-14 miembros a traves de un atomo compartido de C-, N-, O- o S- y donde R° Ro1, Ro2 y Ro3 independientemente esta opcionalmente sustituido con uno o mas Rp y/o Rq4, iguales o diferentes, y
    cada Rp representa un grupo adecuado y uno independientemente de otro se selecciona entre =O, -ORq, haloalquiloxi C1.3, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRq, =NRq, =NORq, =NNRqRq1, =NN(RS)C(O)NRqRq1, -NRqRq1, -ONRqRq1,
    -N(Rs)NRqRq1, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O) Rq, -S(O)ORq, -S(O)2Rq, -S(O)2ORq, -S(O)NRqRq1, -S(O)2NRqRq1, -OS(O)Rq, -OS(O)2Rq, -OS(O)2ORq, -OS(O)NRqRq1, -OS(O)2NRqRq1, -C(O)Rq, -C(O)ORq, -C(O)SRq, -C(O)NRqRq1, -C(O)N(Rs)NRqRq1, -C(O)N(Rs)ORq, -C(NRs)NRqRq1, -C(NOH) Rq,
    C(NOH)NRqRq1, -OC(O) Rq, -OC(O)ORq, -OC(O)SRq
    q1
    -SC(O)NRqR
    q q1
    -N(Rs)C(O)R
    , -OC(O)NRqR -N[C(O)Rq][C(O)
    OC(NRs)NRqRq1, -SC(O) Rq, -SC(O)ORq
    R
    q1
    -SC(NRs)NRqRq1,
    -N(Rs)N(Rs1)C(O)Rq, -N[C(O)Rq2]NRqRq1, -N(Rs)C(S)Rq, -N(Rs)S(O)Rq,
    -N[S(O)2Rq][S(O)2Rq1], -N(Rs)S(O)2ORq, -N(Rs)S(O)2NRqRq1, -N(Rs)[S(O)2]2Rq
    q q1
    N(Rs)C(Rs1)Rq, -N(Rs)S(O)2Rq,
    -N(Rs)C(O)NRqRq1, -N(Rs)C(O)NRs1NRqR
    -N(Rs)[C(O)]2Rq, -N{[C(O)]2Rq} {[C(O)]2Rq1}
    N(ORs)C(O)Rq,
    N(Rs)S(O)ORq,
    -N(Rs)C(O)ORq, -N(Rs)C(0OSR N(Rs)N(Rs1)C(O)NRqRq1, -N(Rs)C(S)NRq1, -[N(Rs)C(O)][N(Rg1)C(O)] Rq
    N(Rs)[C(O)]2NRqR
    q
    -N(Rs)[C(O)]2ORq, -N(Rs)[C(O)]2NRqRq1, -N{[C(O)]2ORq} {[C(O)]2ORq1}, -N{[C(O)]2NRqRq1} {[C(O)]2NRq2Rq3}, -[N(Rs)C(O)][N(Rs1)C(O)]ORq, -N(Rs)C(NRs1)ORq, -N(Rs)C(NOH) Rq,
    s q q1 s q q1
    -N(Ri)C(NRil)SRq, -N(Ri)C(NRil)NRqRql, -N(Rs)C(=N-CN)NRqRql y -N=C(Rs)NRqRql, y
    cada Rq, Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde Rq junto con Rq1 y/o Rq2 y/o Rq3 y/o Rs pueden formar
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    un resto heterociclalquilo de 3-8 miembros a traves de un atomo C-, N-, O- o S- compartido, y donde Rq, Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 independientemente estan opcionalmente sustituidos con uno o mas Rr y/o Rs4 iguales o diferentes, y
    cada Rr representa un grupo adecuado y, en cada caso se selecciona independientemente uno de otro entre =O, - ORs, haloalquiloxi C1.3, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRs, =NRs, =NORs, =NNRsRs1, =NN(R*)C(O)NRsRs1, -NRsRs1,
    -ONRsRs1, -N(Rh)NRsRs1, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(b)Rs
    ->sr->s1 c'/rw Mi->sr->s1 r\c^/r\\ 1—>s r\c^/r\\ 1—>s r\c^/r\\ nns AC'/A\Mn^c'si
    -S(O)ORs, -S(O)2Rs,
    -S(O)2ORs, -S(O)NRsRsl, -S(O)2NRsRsl, -OS(O) Rs, -OS(O)2Rs, -OS(O)2ORs, -OS(O)NRsRSsl, -bS(b)2NRsRs1, -C(O) Rs, -C(O)ORs, -C(O)SRs, -C(O)NRsRs1, -C(O)N(R*)NRsRs1, -C(b)N(R4)bRs, -C(NR4)NRsRs1, -C(NOH) Rs, -C(NOH)NRsRs1, -OC(O) Rs, -OC(O)ORs, -OC(O)SRs, -OC(O)NRsRs1, -OC(NR*)NRsRs1, -SC(O)Rs, -SC(O)ORs -SC(O)NRsRs1, -SC(NR*)NRsRs1 k,'°4'^'
    -N(Rt)N(Rt1)C(O)Rs
    s
    -N(R4)C(b) Rs, -N[C(O)Rs][C(O)Rs1], -N(OR*)C(O)Rs, -N(Rt)C(NRt1)Rs,
    -N[C(b)R32]NRsRs1, -N(R*)C(S)Rs, -N(R*)S(O)Rs, -N(R*)S(O)ORs, -N(R*)S(O)2Rs,
    -N[S(O)2Rs[S(b)2Rs1], -N(R4)S(b)2bRs, -N(R1)S(O)2NRsRs1, -N(R*)[S(O)2]2Rs, -N(R*)C(O)ORs, -N(R*)C(O)SRs, -N(R4)C(b)NRsRs1, -N(R4)C(b)NR41NRsRs1 -N(Rt)N(Rt1)C(b)NRsRs1, -N(R*)C(S)NRsRs1, -[N(R*)C(b)][N(Rh1)C(b)]Rs, -N(R*)[C(b)]2Rs, -N{[C(b)]2Rs} {[C(b)]2Rs1}, -N(R*)[C(b)]2bRs, -N(R*)[C(b)]2NRsRs1, -N{[C(b)]2bRs} {[C(b)]2bRs1}, -N{[Cb)]2NRsRs1} {[C(b)]2NRs2Rs3}, -[N(Rt)C(b)][N(Rt1)C(b)]bRs, -N(R4)C(NR41)ORs, -N(R*)C(NOH)Rs,
    -N(Rt)C(NRt1)SRs, -N(Rt)C(NRt1)NRsRs1; -N(R*)C(=N-CN)NRsRs1 and -N=C(R*)NRsRs1; y
    cada Rs, Rs1, Rs2, Rs3, y Rs4, independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde Rs junto con Rs1 y/o Rs2 y/o Rs3 y/o R4 pueden formar un resto heterociclalquilo de 3-8 miembros a traves de un atomo C-, N- b- o S- compartido, y cada R4, R41 y R42 se selecciona independientemente uno de otro entre hidrogeno, alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, donde R4 junto con R41 pueden formar un cicloalquilo de 3-8 miembros o un resto heterociclalquilo de 3-8 miembros a traves de un atomo C-, N- b- o S- compartido, y
    opcionalmente en la forma de tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y sus mezclas, y opcionalmente sus sales farmacologicamente aceptables.
  2. 2. Compuestos segun la reivindicacion 1, en donde R2 representa -CH3 o -C2H5.
  3. 3. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R5 representa un grupo seleccionado entre
    Rm, Rn; y
    cada Rm independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, cicloalquilo C4-6, metoxietilo, ciclopropilmetilo, fenilo, naftilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, donde Rm esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas Rn y/o Ro4 iguales o diferentes, y
    cada Rn representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =b, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -SCH3, =NbH, =NbCH3, -NRoRo1, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN,-Nb2, -N3 -S(b)Ro, -S(b)2Ro, - C(b)Ro, -C(b)bRo, -C(b)NRoRo1, -OC(b)Ro, -OC(b)bRo, -OC(b)NR°Ro1, -N(Rs)C(b)Ro, -N(Rs)S(b)R°- N(Rs)S(b)2Ro, -N(Rs)S(b)2NR°R°1, -N(Rs)C(b)bRo, -N(Rs)C(b)NR°R°1, y
    cada Ro, Ro1 y Ro4 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-10, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo C4-6, donde Ro junto con Ro1 o Rs pueden formar un resto heterociclalquilo de 3-8 miembros mediante un atomo C-, N-, b- o S- compartido, en donde R° Ro1 y Ro4 estan opcional e independientemente sustituidos con uno o mas Rp y/o Rq4 iguales o diferentes, y
    cada Rp representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =b, -bH, metoxi, etoxi, isopropoxi, -bCF3, - bCHF2, -SCH3, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilamino, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -S(b)2C2H5, -S(b)2CH3, y
    cada Rq4 representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre alquilo C1-4, heteroalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C4-6, cicloalquilalquilo C4-7, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilalquilo de 6-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-7 miembros, y
    cada Rs representa independientemente uno de otro hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-10, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilalquilo de 6-12 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-10 miembros.
  4. 4. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde cada Rq4 representa un grupo adecuado y
    se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, terc-butilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, fenilo, bencilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo.
  5. 5. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R5 representa un grupo seleccionado entre
    Rn, y
    cada Rn representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metoxi, etoxi, -F, -Cl, -C(O)Ro, -C(O)NR°R°1, y
    cada Ro y Ro1 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre metilo, etilo, prop-2-ilo, prop-1-ilo, metoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, o donde Ro y Ro1 forman una amina dclica, seleccionada entre morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirrolidina, donde Ro y Ro1 estan opcional e independientemente sustituidos con uno o mas Rpy/o Rq4iguales o diferentes, y
    cada Rp representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =O, -OH, metoxi, etoxi, isopropoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilamino, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, y
    cada Rq4 representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, etilo, 1- propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc-butilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, fenilo, bencilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo.
  6. 6. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 representa piridilo, y donde R5 y R5 se seleccionan entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, -CF3.
  7. 7. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde, R1 representa fenilo, y donde R5 y donde R5 se seleccionan entre Rn, y
    cada Rn representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, metoxi, etoxi, - F, -Cl, -C(O)R° -C(O)NRoRo1, y
    cada Ro y Ro1 independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o mas Rp y/o Rq4 iguales o diferentes, seleccionados entre metilo, etilo, prop-2-ilo, prop-1-ilo, metoxietilo, ciclopropilo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, o donde Ro y Ro1 forman una amina dclica, seleccionada entre morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirolidina, opcionalmente sustituida con uno o mas Rp y/o Rq4 iguales o diferentes, y
    cada Rp representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre =O, -OH, metoxi, etoxi, isopropoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilamino, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, y
    cada Rq4 representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otro entre metilo, etilo, 1- propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc-butilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, fenilo, bencilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo.
  8. 8. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 seleccionados entre:
    Num.
    Estructura Num. Estructura
    D-8
    ^VNH2 rCVCN vVi U^o F N N CH3 D-13 ^VNH2 XH, ^ r j^^vN n^Y^ ch, l F 3 O CN) N A
    Num.
    Estructura Num. Estructura
    D-15
    ^VNH2 rCHyyN N^Y^ CH, l X^ F 3 YYo 0 0 D-20 YVnh2 rCHXrN n^y' ch, Y^Y"F YX>o 0
    D-21
    r^VNH2 rCH3 Xi N^Y CH l X^ F 3 vn^yf XX>o CN) N 1 CH3 D-28 YVnh2 xx; X YYy>O CIN N A
    D-29
    ^NH2 rCVU; nV X YYo T) N ^CH3 D-31 YVnh2 rCHX^N nX NnV, V^o CI,N. ^N^
    D-38
    ^nH2 /CH, A 3^Y^N N^Y N’V,o °o 6 D-42 ^NH2 x x; N^Y X KfX>o CIN N H3XCH3
    imagen2
    Num.
    Estructura Num. Estructura
    D-83
    ^VNH2 rCH3XN VVyf cN) N ^CH3 D-84 ^VNH2 rCH3XN V^V 0
    D-95
    ,^VNH2 AVCn nY''^ VVrF CN) N H3^O-"J D-96 ^VNH2 rCH^N V^yf K^K^o 0 N 6
    D-106
    ^VNH2 /CK, f 3 ,Y^N N^V K<K^F N || K^K^O 0 N S7 D-121 ^VNH2 rCVClN N^V''^ NNIn V^o f n N A
    D-122
    ^VNH2 r^XA nV^ VXv l^O ft N H3^CH3 D-151 ^VNH2 1 ^ N^Y 1 JL/s. N YYo CIQ X
    imagen3
  9. 9. Compuesto segun la reivindicacion 1 (D-28),
    imagen4
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, 5 y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
    imagen5
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
    5 11. Compuesto segun la reivindicacion 1 (D-31),
    imagen6
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
  10. 12. Compuesto segun la reivindicacion 1 (D-38),
    imagen7
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
    imagen8
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
    5 14. Compuesto segun la reivindicacion 1 (D-58),
    imagen9
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
  11. 15. Compuesto segun la reivindicacion 1 (D-63),
    10
    imagen10
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
    imagen11
    N
    I
    CH3
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
    5 17. Compuesto segun la reivindicacion 1 (D-83),
    imagen12
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
  12. 18. Compuesto segun la reivindicacion 1 (D-84),
    imagen13
    O
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
    imagen14
    NH
    2
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racemates, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
    5 20. Compuesto segun la reivindicacion 1 (D-239),
    opcionalmente en forma de los tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
  13. 21. Compuestos, o sus sales farmacologicamente eficaces, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20,
    10 como medicamentos.
  14. 22. Compuestos, o sus sales farmacologicamente eficaces, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para preparar un medicamento con actividad antiproliferativa.
  15. 23. Preparaciones farmaceuticas que contienen como sustancia activa uno o mas compuestos de formula general (1) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos,
    15 opcionalmente en combinacion con excipientes y/o vehteulos convencionales.
  16. 24. Compuestos de formula general (1) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso en el tratamiento y/o la prevencion de cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
  17. 25. Uso de compuestos de formula general (1) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para preparar un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y
    20 autoinmunitarias.
  18. 26. Preparacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (1) segun una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 20 y al menos una otra sustancia activa como citostatico o citotoxico, diferente de la formula (1), opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y las mezclas de los mismos, asf como opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
    imagen15
    NH
    '2
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