BR112012004970B1 - Inibidores de jak2, seu uso no tratamento de doenças mieloproliferativas e câncer composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Abstract

inibidores de jak2 e seu uso para o tratamento de doenças mieloproliferativas e câncer. a presente invenção refere-se a compostos de fórmula i (i) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. os compostos de fórmula i inibem a atividade de tirosina cinase de jak2, desse modo tornando-se úteis como agentes antiproliferativos para o tratamento de câncer e outras doenças.

Description

CAMPO DA INVENCÀO

[0001] A presente invenção refere-se a novos compostos que são úteis como agentes anticâncer/antiproliferativos. Esta invenção também se refere a um método de usar os compostos no tratamento de doenças proliferativas, tais como câncer, e a composições farmacêuticas contendo os compostos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Esforços para identificar novos métodos terapêuticos para doença Ph(-) mieloproliferativa foram sustentados pelas observações de ativação constitutiva dos pacientes de MPD de trilha de sinalização de JAK-Stat. Em particular, uma única valina para mutação de fenilalanina em resíduo 617 (JAK2-V617F) em JAK2 foi observada na maioria de pacientes de PV (95%), ET (50-60%) e PMF (50-60%) (Tabela 2, Kralovics e outro, 2005; Baxter e outro, 2005; Tefferi e outro, 2005). A mutação V617F reside na região do gene JAK2 codificando o domínio de pseudocinase que acreditado funcionar como um domínio autoinibitório para regular a atividade de JAK2 tirosina cinase. Mutações em exon 12 de JAK2 que também resultam em atividade de JAK2 cinase constitutiva são também observadas com uma menor frequência (<5% em PV e ET) e são mutuamente exclusivas com lesões JAK2V617F (Pardanari e outro, 2007; Scott e outro, 2007). JAK2 é um membro de uma família de tirosina cinase não receptora que também inclui JAK1, Tyk2 e JAK3 e funciona como mediadores de sinalização de receptor de citocina (para revisão veja Murray, 2007). Na ligação de citocina a seu receptor cognato, membros da família JAK ligada a receptor são ativados e fosforilam um STAT, um fator de transcrição latente, que na fosforilação mediada por JAK sofre dimerização e translocação para o núcleo para regular a expressão de gene. Estudos genéticos e bioquímicos estabeleceram distintas combinações de comprometimento de um membro da família JAK com um receptor individual de citocina. Por exemplo, eritropoietina (EPO), trombopoietina (TPO) e comprometimento de receptor de fator de estimulação de colônia de granulócito (GM-CSF) resultam na ativação predominante de JAK2 para mediar a sinalização a jusante. Consistente com a patofisiologia de MPD associada com a mutação de JAK2-V617F, estas citocinas promovem a diferenciação e expansão dos tipos celulares que embasam PV, ET e PMF, respectivamente. Ao contrário de outros eventos de ativação genética, a expressão de JAK2-V617F não é suficiente para promover a transformação em sistemas modelo com base cellular e foi mostrada requerer a co- expressão dos receptores de citocina do tipo I, realçando uma importante co-dependência funcional da interação de receptor JAK- citocina (Lu e outro, 2005). Interessantemente, a ativação de mutações no receptor de TPO (MPL, substituição de triptofano por leucina no resíduo 515) foi identificada em pacientes de MPD afligidos com PMF e ET negativode JAK2-V617F (5% e 1%, respectivamente) resultando em ativação de JAK2-Stat constitutivo (Pikman e outro, 2006). Estas observações indicam que a transdução de sinal de JAK-Stat pode ser ativada por meio de mutação em MPD em múltiplos pontos na trilha de uma maneira mutuamente exclusiva e sugere a possível presença de mutações de trilha adicionais em MPD negativa de JAK2 -V617F e MPL-W515L.

[0003] Validação importante de sinalização de JAK2 como um condutor de MPD de Ph(-) emergido de modelos de roedor onde a sinalização mutante de JAK2-V617F foi reconstituída no compartimento de célula tronco hematopoiética. Diversos laboratórios demonstraram que a transdução viral de JAK2-V617F em medula óssea de camundongo e subsequente reinplante em camundondos receptores reconstituiu diversos aspectos de MPD humana (Wernig e outro 2006, Lacout e outro, 2006, Bumm e outro, 2006, Zaeleskas e outro, 2006). Estes aspectos incluíram hematócrito elevado, esplenomegalia de hematopoiese extramedular, granulocitose fibrose de medula óssea, todos os quais são também maniffestados em policitemia vera. Interessantemente, ao contrário da condição humana, a trombocitose não foi observada nestes modelos de murino e foi sugerida ser atribuível a eventos genéticos secundários que contribuem para expansão de plaqueta (Wernig e outro, 2006). Reconstituição similar da mutação de receptor TPO (MPL-W515L) em medula óssea de roedor resultou em uma doença mieloproliferativa com um início mais rápido do que os animais de JAK2-V617F que foram reminiscente de mielofibrose primária incluindo esplenomegalia, hepatomegalia, e fibrose reticulina de medula óssea (Pikman e outro, 2006). Também ao contrário do modelo JAK2-V617F, camundongos expressando MPL-W515L mostraram trombocitose dramática, talvez indicando uma função mais dominante da ativação do receptor em comparação com o JAK2-V617 na expansão desta linhagem. Todavia, estas observações coletivamente realçam o papel de ambos MPL- W515L JAK2-V617F como condutor de mutações embasando a progressão de MPD humana.

[0004] Uma questão essencial para a base genética de MPD é o papel de eventos genéticos adicionais que contribuem para a progressão da doença além de JAK2 e MPL. Diversas linhas de evidência sugerem alterações genéticas adicionais em progressão de doença MPD. De fato, recombinação mitótica ocorre frequentemente em pacientes de MPD para gerar dois alelos de JAK2-V617F, indicando uma seleção para homozigotos de clones celulares para a cinase mutada (Levine e outro, 2005). Com referência a isto, será importante desenvolver animais knock-inJAK2-V617F condicionais e determinar as consequências fenotípicas da sobrecarga de JAK2- V617F homozigoto versus heterozigoto. Adicionalmente, existe evidência de um alelo de linha germinativa herdada que precede e predispõe pacientes a adquirir JAK2-V617F (Goerttler e outro, 2005; Levine e outro, 2006) bem como perda de região cromossômica 20q em alguns pacientes de MPD. Embora a conversão de MPD em AML seja observada clinicamente em níveis moderados e a ativação de translocações cromossômicas de JAK sejam observadas em leucemia, dados epidemiológicos sugerem que é questionável que JAK2-V617F seja um condutor genético neste contexto, sugerindo que alterações genéticas adicionais sejam requeridas para transformação leucêmica total (Theocharides e outro, 2007). Apesar destas observações, a inibição de JAK2 com inibidores de molécula pequena é suficiente para modular a progressão da doença em modelos animais pré-clínicos, sugerindo que a ativação de JAK2 é suficiente para manter MPD (Paradani e outro, 2007). Será importante identificar estas alterações genéticas adicionais e decifrar de que maneira estas alterações genéticas contribuem para a progressão da doença de PV, ET e PMF no contexto de JAK2-V617F e MPL-W515L. Será também importante implementar métodos para identificar se outros componentes da trilha JAK2 são mutados em pacientes de MPD não associados com uma aquisição de JAK2-V617F, JAK2 exon12 ou mutações de MPL-W515L.

[0005] A publicação de patente WO2006/122137 descreve compostos que são úteis como inibidores de IKK. O exemplo n° A171 descreve o composto da formula

que foi constatado ter fraca atividade contra JAK2 no ensaio descrito aqui abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0006] A presente invenção provê compostos de fórmula I, composições farmacêuticas empregando tais compostos e métodos de uso de tais compostos.

[0007] De acordo com a presente invenção, existem compostos de fórmula I descritos

ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: Y é C1-4 alquila; X é C1-4 alquila; Ré

quaisquer dos quais são opcionalmente fundidos com um carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros tendo um heteroátomo selecionado de NR3 ou S, o referido carbociclo ou heterociclo fundido sendo opcionalmente substituído com 0 a 3 R1.

[0008] R1 é H, halo, CN, Ci-6 alquila substituída com 0 a 3 Rc, CF3, CONRaRa, NRaRa COORb, SO2-Ci-4alquila, C(O)Rd, cicloalquila  substituída com O a 3 Re, furanila, tetra-hidropiranila, ou piridinila; R2 está ausente, H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rc, C(O)O-Ci-4alquila, SO2-Ci-4alquila, cicloalquila substituída com 0 a 3 Re, ou tetra-hidropiranila; R3 está ausente, H, ou C(O)O-Ci-4alquila; Ra é H, Ci-6 alquila substituída com 0 a 3 Re, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 3 Re, tetra-hidropiranila, ou dioxotetra- hidrotiofenila; Rb é H ou C1-6 alquila; Rc é H, halo, CN, OH, O-Ci-4alquila, O-Ci-4alquil-O-Ci- 4alquila, NH2, N(CI-4 alquila^, C(O)N(Ci-4alquila)2, SO2-Ci-4alquila, ou morfolinila ou piperazinila, quaisquer dos quais são opcionalmente substituídos com 0 a 1 Ci-4alquila; Rd é C1-6 alquila, ou azeridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, dioxidotiomorfolinila ou tetra- hidropiranila, quaisquer dos quais são substituídos com 0 a 2 Re; e Re é H, halo, CN, C1-4 alquila, OH, O-Ci-4alquila, SO2-C1- 4alquila, NHC(O)-Ci-4alquila, morfolinila, OC(O)-Ci-4alquila, C(O)N(Ci- 4alquil)2, ou O-Ci-4alquil-O-Ci-4alquila.

[0009] Em outra modalidade estão compostos de fórmula (I), em que: Ré

quaisquer dos quais são opcionalmente substituídos com 0 a 3 R1.

[00010] Em outra modalidade estão compostos de fórmula (I), em que: Y é metila; e X é etila.

[00011] Em outra modalidade estão compostos de fórmula (I), em que: Ré

[00012] Em outra modalidade estão compostos de fórmula (I), em que: R é

quaisquer dos quais são opcionalmente substituídos com 0 a 2 R1.

[00013] Em outra modalidade estão compostos de fórmula (I), em que

Ré R1 ; R1 é H, halo, CN, Ci-6 alquila substituída com 0 a 3 Rc, CF3, CONRaRa, COORb, SO2-Ci-4alquila, C(O)Rd, cicloalquila substituída com 0 a 3 Re, ou piridinila; Ra é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Re, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 3 Re, tetra-hidropiranila ou dioxotetra- hidrotiofenila; Rb é H ou C1-6 alquila; Rc é H, halo, OH, O-Ci-4alquila, SO2-Ci-4alquila ou morfolinila; Rd é C1-6 alquila, ou azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila ou dioxidotiomorfolinila, quaisquer dos quais são substituídos com 0 a 2 Re; Re é H, halo, CN, OH, O-Ci-4alquila, Sθ2-Ci-4alquila, NHC(O)-Ci-4alquila ou morfolinila.

[00014] Em outra modalidade estão compostos de fórmula (I), em que:

R1 é H, halo, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rc, CF3, CONRaRa, COORb, C(O)Rd, cicloalquila substituída com 0 a 3 Re ou fu ran i la; R2 é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rc, SO2-C1- 4alquila, cicloalquila substituída com 0 a 3 Re, ou tetra-hidropiranila; Ra é H, ou C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Re; Rb é H ou C1-6 alquila; Rc é H, halo, CN, OH, O-Ci-4alquila, O-Ci-4alquil-O-Ci- 4alquila, NH2, N(CI-4 alquil)2, C(O)N(Ci-4alquil)2, SO2-Ci-4alquila, ou morfolinila ou piperazinila, quaisquer dos quais são opcionalmente substituídos com 0 a 1 Ci-4alquila; Rd é C1-6 alquila, ou morfolinila, piperazinila ou dioxidotiomorfolinila, quaisquer dos quais são substituídos com 0 a 2 Re; e Re é H, C1-4 alquila, CN, OH, NHC(O)-Ci-4alquila ou morfolinila.

[00015] Em outra modalidade estão compostos de fórmula (I), em que:

R1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rc; e R2 é C1-6 alquila.

[00016] Em outra modalidade estão compostos de fórmula (I), em que o composto de fórmula (I) é selecionado dos compostos exemplificados.

[00017] Em outra modalidade a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou profármaco dos mesmos.

[00018] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00019] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco dos mesmos.

[00020] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar distúrbios proliferativos e/ou câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco dos mesmos, em combinação com um ou mais outro agente anticâncer, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.

[00021] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar distúrbios proliferativos e/ou câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco dos mesmos.

[00022] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar um paciente em necessidade de tratamento de distúrbio proliferative e/ou câncer, compreendendo administrar um composto da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou forma de profármaco do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar o distúrbio proliferative e/ou câncer.

[00023] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar doenças mieloproliferativas, tais como policitemia vera, trombocitopenia essencial e mielofibrose primária, tumores sólidos do pâncreas, próstata, pulmão, cabeça e pescoço, mama, cólon, ovário, câncer gástrico bem como outros tipos de tumor incluindo mieloma múltiplo, melanoma, neuroblastoma, glioblastoma, mastocitose sistêmica, e malignidades hematológicas tais como leucemia mielógena aguda (incluindo leucemia mieloide aguda refratária) e leucemia linfoide aguda.

[00024] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo método, compreendendo administrar um composto da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou forma de profármaco do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio proliferative e/ou câncer.

[00025] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar distúrbios proliferativos e/ou câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em combinação com um ou mais outro agente anticâncer ou agente antiproliferativo e/ou outro agente, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.

[00026] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar distúrbios proliferativos e/ou câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco dos mesmos, em combinação com um ou mais outro agente anticâncer, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.

[00027] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso em terapia.

[00028] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso em terapia para tratar um distúrbio proliferativo e/ou câncer.

[00029] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece o uso de um composto de fórmula I da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proliferativo e/ou câncer.

[00030] A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem afastar-se do espírito ou atributos essenciais das mesmas. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos e/ou modalidades preferidos da invenção observados aqui. É entendido que qualquer e todas modalidades da presente invenção podem ser empregadas em conjunção com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades mais preferidas adicionais. Deve também ser entendido que cada elemento individual das modalidades preferidas é sua própria modalidade preferida independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade é pretendido ser combinado com qualquer e todos outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.

DEFINIÇÕES

[00031] Os seguintes são definições de termos que podem ser usadas na presente especificação. A definição inicial fornecida para um grupo ou termo aqui se aplica àquele grupo ou termo em toda a presente especificação individualmente ou como parte de outro grupo, a menos que de outro modo indicado.

[00032] Compostos desta invenção podem ter um ou mais centros assimétricos. A menos que de outro modo indicado, todas as formas quirais (enantiomérica e diastereomérica) e racêmicas de compostos da presente invenção são incluídos na presente invenção. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, e similares podem também estar presentes nos compostos, e todos tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas racêmicas ou oticamente ativas. É bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas, tal como por resolução de formas racêmicas ou por síntese de materiais de partida oticamente ativos. Todas as formas quirais (enantiomérica e diastereomérica) e racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma de isômero seja especificamente indicada.

[00033] O termo "substituído," como usado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogénios sobre o átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal de átomo designado não exceda, e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =0), em seguida 2 hidrogénios sobre o átomo são substituídos. Substituintes ceto não estão presentes sobre porções aromáticas. Ligações duplas de anel, como usado aqui, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).

[00034] Quando qualquer variável (por exemplo, R3) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências. Desse modo, por exemplo, se um grupo é mostrado ser substituído com 0 a 2 R3, em seguida referido grupo pode opcionalmente ser substituído com até dois grupos R3 e R3 em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R3. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[00035] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada para atravessar uma ligação conectando dois átomos em um anel, em seguida tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo por meio do qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, em seguida tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[00036] Em casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) sobre compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente de oxidação (por exemplo, MCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para fornecer outros compostos desta invenção. Desse modo, todos os átomos de nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados abranger tanto o nitrogênio mostrado quanto seu derivado de N-óxido (N-»O).

[00037] Como usado aqui, o termo "alquila" ou "alquileno"destina- se a incluir ambos grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada tendo o número específico de átomos de carbono. Por exemplo, "C1-10 alquila" (ou alquileno), destina-se a incluir grupos Ci, C2, C3, C4, C5, Cθ, C7, Cδ, C9, e C10 alquila. Adicionalmente, por exemplo, "Ci-Cθ alquila" denota alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser não substituídos ou substituídos de modo que um ou mais de seus hidrogénios são substituídos por outro grupo químico. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), e similares.

[00038] "Alquenila" ou "alquenileno"destina-se a incluir cadeias de hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações carbono-carbono duplas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-6 alquenila" (ou alquenileno), destina-se a incluir grupos C2, C3, O4, C5, e Cθ alquenila. Exemplos de alquenila incluem, porém não são limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3, pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2- metil-2-propenila, 4-metil-3-pentenila, e similares.

[00039] "Alquinila" ou "alquinileno"destina-se a incluir cadeias de hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações carbono carbono triplas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-6 alquinila (ou alquinileno), destina-se a incluir grupos C2, C3> C4>θ5, e C6 alquinila, tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares.

[00040] "Halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.

[00041] O termo "cicloalquila"refere-se a grupos alquila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono-, bi- ou poli-cíclicos. C3-10 cicloalquila destina-se a incluir grupos C3, C4>θ5. θ6, θ C7 cicloalquila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, norbornila, e similares. Como usado aqui, "carbociclo" ou "resíduo carbocíclico"destina-se significar qualquer anel de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros monocíclico ou bicíclico ou 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13 membros bicíclico ou tricíclico estável, qualquer dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloeptenila, cicloeptila, cicloeptenila, adamantila, ciclooctila, ciclooctenila, ciclooctadienila, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, antracenila, e tetra-hidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, aneis em ponte são também incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2]biciclooctano). Carbociclos preferidos, a menos que de outro modo especificado, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, e indanila. Quando 0 termo "carbociclo" é usado, destina-se a incluir "arila". Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. É notado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes recitados para 0 anel podem também estar presentes na ponte.

[00042] O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo 6 a 12 átomos de carbono na porção de anel, tais como grupos fenila, naftila, bifenila e difenila, cada dos quais pode ser substituído.

[00043] O termo "arila substituído" refere-se a um grupo arila substituído por, por exemplo, um a quatro substituintes tais como alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, halo, trifluorometóxi, trifluorometila, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, arilóxi, arilalquilóxi, amino, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carbóxi, carboxialquila, carbamila, alcoxicarbonila, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfônico, alquisulfonila, sulfonamido, arilóxi e similares. O substituinte pode ser também substituído por hidróxi, halo, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila ou arilalquila.

[00044] O termo "heteroarila" refere-se a um grupo aromático opcionalmente substituído por exemplo, que é um sistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, 7 a 11 membros bicíclico, ou 10 a 15 membros tricíclico, que tem pelo menos um heteroátomo e pelo menos um anel contendo átomo de carbono, por exemplo, piridina, tetrazol, indazol.

[00045] Como usado aqui, o termo "heterociclo", "heterociclila", "sistema heterocíclico" ou "grupo heterocíclico" destina-se significar um anel heterocíclico de 5, 6, ou 7 membros monocíclico ou bicíclico ou 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 membros bicíclico estável que é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado, e que consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; e incluindo qualquer grupo bicíclico em que quaisquer dos aneis heterocíclicos definidos acima são fundidos a um anel benzeno. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N—>0 e S(O)p). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono ou heteroátomo que resulte em uma estrutura estável. Os aneis heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos sobre átomo de nitrogênio ou carbono se o composto resultante for estável. Um nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. É preferido que quando o número total de átomos S e O no heterociclo excede 1, em seguida estes heteroátomos não sejam adjacentes a um outro. É preferido que o número total de átomos S e O no heterociclo não seja mais do que 1. Quando o termo "heterociclo" é usado, ele destina-se a incluir heteroarila.

[00046] Exemplos de heterociclos inclueme, porém não são limitados a, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4N-/-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolopiridinila, isoxazolila, isoxazolopiridinila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 41H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolila, 61H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, e xantenila. Também incluídos são anel fundido e compostos espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.

[00047] Heterociclos de 5 a 10 membros preferidos incluem, porém não são limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetra-hidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, triazolila, benzimidazolila, 1 H-indazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benztetrazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benzisotiazolila, isatinoila, isoquinolinila, octaidroisoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, isoxazolopiridinila, quinazolinila, quinolinila, isotiazolopiridinila, tiazolopiridinila, oxazolopiridinila, imidazolopiridinila, e pirazolopiridinila.

[00048] Heterociclos de 5 a 6 membros preferidos incluem, porém não são limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetra-hidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, e triazolila. Também incluídos são anel fundido e compostos espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.

[00049] Em outra modalidade, heterociclos incluem, porém não são limitados a, piridila, piridinila, isoxazila, isoquinolinila, tienila, pirazolila, furanila, pirrolila, tiazolila, imidazolila, pirazinila, tiadiazolila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, indanonila, piperazinila, piranila, ou pirrolila.

[00050] Também incluídos são menores heterociclos, tais como, epóxidos e aziridinas.

[00051] Como usado aqui, o termo "grupo heterocíclico aromático" ou "heteroarila"destina-se significar hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e policíclicos estáveis que incluem pelo menos um membro de anel heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirroila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, benzodioxolanila, benzodioxano, e similares. Grupos heteroarila podem ser substituídos ou não substituídos. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N—>0 e S(O)p). É para ser notado que número total de átomos S e O no heterociclo aromático não é mais do que 1. Aneis em ponte são também incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, O, N, ou S) ligam dois átomos de nitrogênio ou carbono não adjacentes. Pontes preferidas incluem, porém não são limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio, e um grupo carbono-nitrogênio. É notado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes recitados para o anel podem também estar presentes na ponte.

[00052] O termo "anel carbocíclico" ou "carbociclo"refere-se a aneis hidrocarboneto mono ou bicíclicos, saturados, parcialmente saturados ou insaturados, estáveis que contêm 3 a 12 átomos. Particularmente, isto inclui um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Valores adequados incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, diidroindenila e tetra-hidronaftila. O termo "opcionalmente substituído" quando ele se refere a "anel carbocíclico" ou "carbociclo" aqui indica que o anel carbocíclico pode ser substituído em uma ou mais posições de anel substituíveis por um ou mais grupos independentemente selecionados de alquila (preferivelmente alquila inferior), alcóxi (preferivelmente alcóxi inferior), nitro, monoalquilamino (preferivelmente um alquilamino inferior), dialquilamino (preferivelmente um di[inferior]alquilamino), ciano, halo, haloalquila (preferivelmente trifluorometila), alcanoíla, aminocarbonila, monoalquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquila amido (preferivelmente alquila amido inferior), alcoxialquila (preferivelmente um alcóxi inferior[inferior]alquila), alcoxicarbonila (preferivelmente um alcóxi carbonila inferior), alquilcarbonilóxi (preferivelmente um alquil carbonilóxi inferior) e arila (preferivelmente fenila), referida arila sendo opcionalmente substituída por grupos halo, alquila inferior e alcóxi inferior.

[00053] O termo "heteroátomos" deve incluir oxigênio, enxofre e nitrogênio.

[00054] Os compostos de fórmula I podem existir como uma forma livre (sem ionização) ou podem formar sais que estão também dentro do escopo desta invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, apesar de outros sais serem também úteis, por exemplo, em isolar ou purificar os compostos desta invenção.

[00055] Os compostos de fórmula I podem formar sais com metais álcali tais como sódio, potássio e lítio, com metais alcalinos terrosos tais como cálcio e magnésio, com bases orgânicas tais como dicicloexilamina, tributilamina, piridina e aminoácidos tais como arginina, lisina e similares. Tais sais podem ser formados como conhecido por aqueles versados na técnica.

[00056] Os compostos para fórmula I podem formar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais sais incluem aqueles formados com cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico e vários outros (por exemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos e similares). Tais sais podem ser formados como conhecido por aqueles versados na técnica.

[00057] Além disso, zuitérions ("sais internos") podem ser formados.

[00058] Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invenção são contemplados, em admistura ou em forma pura ou substancialmente pura. A definição de compostos de acordo com a invenção abrange todos os possíveis estereoisômeros e suas misturas. Muito particularmente abrange as formas racêmicas e os isômeros óticos isolados tendo a atividade específica. As formas racêmicas podem ser resolvidas por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fracionai, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia de coluna quiral. Os isômeros óticos individuais podem ser obtidos dos racematos dos métodos convencionais, tais como, por exemplo, formação de sal com um ácido oticamente ativo seguido por cristalização.

[00059] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico porém diferentes números de massa. Por meio do exemplo geral e sem limitação, isotópos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Compostos isotopicamente rotulados da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado de outro modo empregado.

[00060] Compostos da fórmula I podem também ter formas de profármaco. Visto que profármacos são conhecidos realçarem numerosas qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.) os compostos da presente invenção podem ser liberados em forma de profármaco. Desse modo, a presente invenção destina-se a abranger profármacos dos compostos atualmente reivindicados, métodos de liberar os mesmos e composições contendo os mesmos. "Profármacos"destinam-se a incluir quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam um fármaco origem ativo da presente invenção in vivo quando tal profármaco for administrado a um indivíduo mamífero. Profármacos da presente invenção são preparados modificando grupos funcionais presentes no composto de uma tal maneira que as modificações são clivadas, em manipulação de rotina ou invivo, para o composto origem. Profármacos incluem compostos da presente invenção em que um grupo hidróxi, amino, ou sulfidrila é ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco da presente invenção é administrado a um indivíduo mamífero, ele cliva para formar um grupo hidroxila livre, amino livre, ou sulfidrila livre, respectivamente. Exemplos de profármacos incluem, porém não são limitados a, derivados de acetato, formiato, e benzoato de grupos funcionais amina e álcool nos compostos da presente invenção.

[00061] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de profármaco, veja: a) Design of prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, editado por K. Widder, e outro. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design e Development,editado por Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); e c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).

[00062] Deve também ser entendido que solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de fórmula I incluem-se também no escopo da presente invenção. Métodos de solvação são geralmente conhecidos na técnica.

[00063] "Composto estável" e "estrutura estável"entende-se indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura reacional, e formulação de um agente terapêutico eficaz. É preferido que os compostos atualmente recitados não contenham um grupo N-halo, S(O)2H, OU S(O)H.

[00064] Como usado aqui, "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) prevenir o estado de doença de ocorrer em um mamífero, em particular, quando tal mamífero for predisposto para o estado de doença porém não foi ainda diagnosticado como tendo-o; (b) inibir o estado de doença, isto é, interromper seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado de doença, isto é, causar regressão do estado de doença.

[00065] "Quantidade terapeuticamente eficaz"destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrado sozinho ou em combinação. "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se também a incluir uma quantidade da combinação de compostos que é eficaz para o tratamento de doença.

[00066] A presente invenção também inclui composições compreendendo um ou mais compostos da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00067] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a meio geralmente aceito na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos em animais, em particular, mamíferos. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com vários fatores bem incluídos na competência daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação: o tipo e natureza do agente ativo sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo agente deve ser administrada; a rotina pretendida de administração da composição; e a indicação terapêutica sendo alvejada. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem ambos os meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Tais veículos podem incluir vários diferentes ingredientes e aditivos além do agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo incluídos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos na sua seleção, são encontradas em uma variedade de fontes prontamente disponíveis tais como, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

UTILIDADE

[00068] A presente invenção é baseada na descoberta de que certos compostos são inibidores de proteína cinases. Mais especificamente, compostos tais como aqueles descritos nesta invenção inibem a atividade de proteína tirosina cinase de membros da família JAK de receptores. Estes inibidores serão úteis no tratamento de doenças proliferativas que são dependentes da sinalização por um ou mais destes receptores. Tais doenças incluem doenças mieloproliferativas, tumores sólidos do pâncreas, próstata, pulmão, cabeça e pescoço, mama, cólon, ovário, bem como outros tipos de tumor incluindo mieloma múltiplo, melanoma, neuroblastoma, glioblastoma e malignidades hematológicas tais como leucemia mielógena aguda.

[00069] A invenção também refere-se a uma composição farmacêutica de composto de fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável no tratamento de distúrbio hiperproliferativo em mamífero. Em particular, referida composição farmacêutica é acreditada inibir o desenvolvimento e/ou metástase daqueles tumores sólidos primários e recorrentes que são associados com Flt-3 (kinase-3 como Fms), JAK2, JAK3, e JAK1, especialmente aqueles tumores que são significantemente dependentes de JAK2, para seu desenvolvimento e disseminação, incluindo por exemplo, cânceres do sangue, tireoide, mama, cólon, pâncreas, ou uma variedade de tipos de tumor incluindo mieloma múltiplo, melanoma, neuroblastoma e glioblastoma. Além da atividade JAK2, atividade inibitória contra JAK3/JAK1 ou TYK2 pode ser útil no tratamento de certos cânceres tendo um componente inflamatório.

[00070] Desse modo de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente tal como um humano.

[00071] De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido um método para produzir um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, tal como um humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui anteriormente.

[00072] Em virtude de sua habilidade para inibir Flt-3, JAK2, e JAK3, cinases, compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças proliferativas, incluindo câncer.

[00073] Desse modo, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo, porém não limitado a, o seguinte: carcinoma incluindo aquele da bexiga (incluindo câncer de bexiga acelerado e metastático), mama, cólon (incluindo câncer colorretal), rim, fígado, pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena e não pequena e adenocarcinoma de pulmão), ovário, próstata, testículos, trato genitourinário, sistema linfático, reto, laringe, pâncreas (incluindo carcinoma pancreático exócrino), esôfago, estômago, vesícula biliar, cérvix, tireoide, e pele (incluindo carcinoma de célula escamosa); tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide incluindo leucemia, leucemia linfócitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula peluda, linfoma histiocítico, e linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide incluindo leucemias mielogenosas agudas e crônicas, síndrome mielodisplástica, leucemia mielóide, e leucemia promielócitica; tumores do sistema nervoso central e periférico incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, e schwanomas; tumores de origem mesenquimatosa incluindo fibrosarcoma, rabdomioscarcoma, e osteosarcoma; e outros tumores incluindo melanoma, xenoderma pigmentoso, ceratoactantoma, seminoma, câncer folicular de tireoide, e teratocarcinoma.

[00074] A presente invenção fornece métodos para o tratamento de leucemia, doenças mieloproliferativas tais como policitemia vera, trombocitopenia essencial e mielofibrose, mieloma múltiplo, câncer de cólon, câncer de mama, e câncer gástrico.

[00075] O tratamento antiproliferative definido aqui anteriormente pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além de um composto da invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento pode ser ativado por meio da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Os compostos desta invenção podem também ser úteis em combinação com conhecidos agentes e tratamentos anticâncer e citotóxico, incluindo radiação. Se formulado como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita abaixo e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro de sua faixa de dosagem aprovada. Compostos de fórmula I podem ser usados sequencialmente com conhecidos agentes e tratamento anticâncer ou citotóxico, incluindo radiação quando uma formulação de combinação é inapropriada.

[00076] O termo agente "anticâncer" inclui qualquer agente conhecido que é útil para o tratamento de câncer incluindo o seguinte: 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metil-testosterona, prednisolona, triancinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteroneacetato, leuprolide, flutamida, toremifeno, Zoladex; inibidores de metaloproteinase matriz; inibidores de VEGF, tais como anticorpos anti-VEGF (Avastin®) e pequenas moléculas tais como ZD6474 e SU6668; Vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632, e CEP-7055; inibidores de HER 1 e HER 2 incluindo anticorpos anti- HER2 (Herceptin); inibidores de EGFR incluindo gefitinib, erlotinib, ABX-EGF, EMD72000, 11F8, e cetuximab; inibidores de Eg5, tais como SB-715992, SB-743921, e MKI-833; inibidores de pan Her, tais como canertinib, EKB-569, CI-1033, AEE- 788, XL-647, mAb 2C4, e GW-572016; inibidores de cinase, por exemplo Gleevec® e dasatinib (Sprycel®); Casodex® (bicalutamida, Astra Zeneca), Tamoxifen; inibidores de MEK-1 cinase, inibidores de MAPK cinase, inibidores de PI3 cinase; inibidores de PDGF, tais como imatinib; agentes anti-angiogênicos e anti vasculares que, interrompendo o fluxo de sangue aos tumores sólidos, rendem células de câncer quiescentes privando-as de nutrição; castração, que rende carcinomas não proliferativos dependentes de andrógenos; inibidores de tirosina cinases receptora e não receptora; inibidores de sinalização de integrina; agentes de ação de tubulina tais como vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinflunina, paclitaxel, docetaxel, 7-0- metiltiometilpaclitaxel, 4-desacetil-4-metilcarbonatepaclitaxel, 3’-terc- butil-3’-N-tert-butiloxicarbonil-4-deacetil-3’-defenil-3’-N-debenzoil-4-O- metoxicarbonil-paclitaxel, carbonato de C-4 metila paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7-11 - diidróxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1 -meti l-2-(2-meti l-4-tiazol i l)ethen i I]- 4-aza-17 oxabiciclo [14.1.0]heptadecano-5,9-diona (ixabepilona), [1S- [1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]- 1 -meti leten i l]-7,11 -d i id róxi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17- dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona, e derivados dos mesmos; inibidores de CDK, inibidores de ciclo celular antiproliferativos, epidofilotoxina, etoposida, VM-26; enzimas antineoplásticas, por exemplo, inibidores de topoisomerase I, camptotecina, topotecan, SN- 38; procarbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação de platina tais como cisplatina, carboplatina e oxaliplatina; modificadores de resposta biológica; inibidores de desenvolvimento; agentes terapêuticos antihormonais; leucovorina; tegafur; antimetabólitos tais como antagonistas de purina (por exemplo 6-tioguanina e 6- mercaptopurina; antagonistas de glutamina, por exemplo DON (AT- 125; d-oxo-norleucina); inibidores de ribonucleotídeo redutase; inibidores de mTOR; e fatores de desenvolvimento hematopoiéticos.

[00077] Mais agentes citotóxicos incluem ciclofosfamida, doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrona, melfalan, hexametil melamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L- asparaginase, bicalutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferonas, e interleucinas.

[00078] No campo de oncologia médica é prática normal usar uma combinação de diferentes formas de tratamento para tratar cada paciente com câncer. Em oncologia médica o(s) outro(s) componente(s) de tal tratamento em adição ao tratamento antiproliferativo definido aqui anteriormente, pode ser cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode abranger três categorias principais de agente terapêutico: (i) agentes antiangiogênicos que trabalham por mecanismos diferentes daqueles definidos aqui anteriormente (por exemplo, linomida, inibidores de função de integrina ccvβ3, angiostatina, razoxano); (ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano), antihormônios, antiprogestogênios, antiandrogênios (por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas de LHRH e antagonistas (por exemplo, acetato de goserelina, leuprolida), inibidores de testosterona 5a-di-hidrorredutase (por exemplo, finasterida), inibidores de farnesiltransferase, agentes anti- invasão (por exemplo, inibidores de metaloproteinase tais como marimastate e inibidores de função receptora de ativador de plasminogênio de urocinase) e inibidores de função de fator de crescimento, (tais fatores de crescimento incluem, por exemplo, EGF, FGF, fator de crescimento derivado de plaqueta e fator de crescimento de hepatócito, tais inibidores incluem anticorpos de fator de crescimento, anticorpos de receptor de fator de crescimento, tais como Avastin® (bevacizumabe) e Erbitux® (cetuximabe); inibidores de tirosina cinase e inibidores de serinNtreonina cinase); e (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e combinações dos mesmos, como usado em oncologia médica, tais como antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tal como metotrexato, fluoropirimidinas, tais como 5-fluorouracila, purina e análogos de adenosina, citosina arabinosida); antibióticos antitumor intercalantes (por exemplo, antraciclinas tais como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exemplo, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucila, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida nitrosoureias, tiotepa; agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides vinca como vincristina, vinorelbina, vinblastina e vinflunina) e taxoides tais como Taxol® (paclitaxel), Taxotere® (docetaxel) e agentes de microtúbulo mais recentes tais como análogos de epotilona (ixabepilona), análogos de discodermolida, e análogos de eleuterobina; inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano, irinotecano); inibidores do ciclo celular (por exemplo, flavopiridois); modificadores de resposta biológica e inibidores de proteassoma inibidores tais como Velcade® (bortezomibe.

[00079] Como acima estabelecido, os compostos de fórmula I da presente invenção são de interesse para seus efeitos antiproliferatives. Tais compostos da invenção são supostos serem úteis em uma ampla faixa de estados de doença incluindo câncer, psoríase, e artrite reumatoide.

[00080] Mais especificamente, os compostos de fórmula I são úteis no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo (porém não limitados a) o seguinte: - carcinoma, incluindo aquele da próstata, adrenocar- cinoma do duto pancreático, mama, cólon, pulmão, ovário, pâncreas, e tireoide; - tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo neuroblastoma, glioblastoma, e meduloblastoma; - malignidades hematológicas tais como leucemia mielógena aguda (AML), e - outros tumores, incluindo melanoma e mieloma múltiplo.

[00081] Devido ao papel essencial de cinases na regulação de proliferação celular, em geral, inibidores podem agir como agentes citostáticos reversíveis que podem ser úteis no tratamento de qualquer processo de doença que caracteriza a proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia de próstata benigna, polipose de adenomatose familiar, neuro-fibromatose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose seguindo a angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatriz hipertrófica e doença do intestino inflamatória.

[00082] Os compostos de fórmula I são especialmente úteis no tratamento de tumores tendo uma alta incidência de atividade de tirosina cinase, tais como tumores de próstata, cólon, cérebro, tireoide e pancreáticos. Pela administração de uma composição (ou uma combinação) dos compostos desta invenção, o desenvolvimento de tumores em um hospedeiro mamífero é reduzido.

[00083] Compostos de fórmula I podem também ser úteis no tratamento de outras doenças cancerosas (tal como leucemia mielógena aguda).

[00084] As composições farmacêuticas da presente invenção contendo o ingrediente ativo podem ser em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires.

[00085] Quando um composto de acordo com esta invenção é administrado a um indivíduo humano, a dosagem diária normalmente será determinada pelo médico prescrevente com a dosagem geralmente variando de acordo com a idade, peso, sexo e resposta do paciente individual, bem como a severidade dos sintomas do paciente.

[00086] Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita acima e outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento dentro de sua faixa de dosagem aprovada. Compostos de fórmula I podem também ser administrados sequencialmente com agentes anticâncer ou citotóxicos conhecidos, quando uma formulação de combinação é inadequada. A invenção não é limitada na sequência de administração; compostos de fórmula I podem ser administrados ou antes ou após a administração do(s) agente(s) anticâncer ou citotóxico(s) conhecido(s).

[00087] Os compostos podem ser administrados em uma faixa d dosagem de cerca de 0,05 a 200 mg/kg/dia, preferivelmente menos do que 100 mg/kg/dia, em uma dosa única ou em 2 a 4 doses divididas.

DOSAGEM E FORMULAÇÃO

[00088] Os compostos desta invenção podem ser administrados em tais formas de dosagem oral como comprimidos, cápsulas (cada dos quais inclui formulações de liberação sustentada ou liberação cronometrada), pílulas, pós, granules, elixires, tinturas, suspensões, xaropes, e emulsões. Eles podem também ser administrados em forma intravenosa (bolo ou infusão), intraperitoneal, subcutânea, ou intramuscular, todas usando formas de dosagem bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas. Eles podem ser administrados sozinhos, porém geralmente serão administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na rotina de administração escolhida e a prática farmacêutica padrão.

[00089] O regime de dosagem para os compostos da presente invenção, de fato, variarão dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e rotina de administração; as espécies, idade, sexo, saúde, condição médica, e peso do receptor; a natureza e a extensão dos sintomas; o tipo de tratamento concomitante; a frequência de tratamento; a rotina de administração, a função renal e hepática do paciente, e o efeito desejado. Um médico ou veterinário pode determinar e prescrever a quantidade efetiva do fármaco requerido para tratar o câncer.

[00090] A título de orientação geral, a dosagem diária oral de cada ingrediente ativo, quando usado para os efeitos indicados, variará dentro de cerca de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entre cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal por dia, e mais preferivelmente entre cerca de 0,001 a 20 mg/kg/dia. Intravenosamente, as doses mais preferidas variarão de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg. Compostos desta invenção podem ser administrados em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.

[00091] Os compostos desta invenção podem ser administrados em forma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por meio de rotinas transdérmicas, usando emplastros de pele transdérmicos. Quando administrada na forma de um sistema de liberação transdérmica, a administração de dosagem, de fato, será contínua em vez de intermitente por o regime de dosagem.

[00092] Os compostos são tipicamente administrados em mistura com diluentes, excipientes, ou veículos farmacêuticos adequados (coletivamente referidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamente selecionados com respeito à forma pretendida de administração, isto é, comprimidos orais, cápsulas, elixires, xaropes, e similares, e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais.

[00093] Por exemplo, para administração oral na forma de comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, tal como lactose, amido, sacarose, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e similares; para administração oral em forma líquida, os componentes de fármaco oral podem ser combinados com qualquer veículo inerte oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, glicerol, água, e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes adequados, e agentes colorantes, podem também ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto, ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana, e similares.

[00094] Os compostos da presente invenção podem também ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesículas multilamelares. As lipossomas podem ser formadas de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas.

[00095] Os compostos da presente invenção podem também ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidrox- ietilaspartamidafenol, ou polietileneóxido-polilisina substituído por resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e oliglicólico, caprolactona de poliépsilon, ácido poli- hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacilatos, e copolímeros de bloco reticulados ou antipáticos de hidrogéis.

[00096] Formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadas Para administração podem conter de cerca de 1 miligrama a cerca de 1000 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente ativo usualmente estará presente em uma quantidade de cerca de 0,1-95% por peso com base no peso total da composição.

[00097] Cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente ativo e veículos em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico, e similares. Diluentes similares podem ser usados para fabricar comprimidos prensados. Tanto comprimidos quanto cápsulas podem ser fabricados como produtos de liberação sustentada para prover liberação contínua de medicação durante um período de horas. Comprimidos prensados podem ser revestidos de açúcar ou revestidos de película, para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera, ou revestido por entérico para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.

[00098] As formas de dosagem líquidas para administração oral, podem conter colorantes e aromatizantes para aumentar a aceitação do paciente.

[00099] Em geral, água, um óleo adequado, salina, dextrose (glicose) aquosa, e soluções de açúcar relacionadas e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicóis são veículos adequados para soluções parenterais. Soluções para administração parenteral preferivelmente contêm um sal solúvel em água do ingrediente ativo, agentes estabilizantes adequados, e se necessário, substâncias tampão. Agentes antioxidantes, tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio, ou ácido ascórbico, ou sozinhos ou combinados, são agentes estabilizantes adequados. São também usados ácido cítrico e seus sais e EDTA sódico. Além disso, soluções parenterais podem conter preservativos, tais como cloreto de benzalcônio, metil- ou propil- parabeno, e clorobutanol.

[000100] Veículos farmacêuticos adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, um texto de referência padrão neste campo.

ENSAIOS BIOLÓGICOS Ensaio de JAK2 Tirosina Cinase

[000101] Os ensaios foram realizados em placas de 384 poços de base em V. O volume de ensaio final foi de 30 pL preparados de adições de 15 pL de enzima e substratos (peptídeo fluoresceinado e ATP) e compostos testes em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM, pH 7.4, MgCh a 10 mM, Beta-Glicerolfosfato a 25 mM, 0,015% de Brij35 e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de JAK2 com substratos e compostos testes. A reação foi incubada em temperatura ambiente durante 60 minutos e terminada adicionando-se 45 pL de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura reacional foi analisada no Compasso de calibre LabChip 3000 por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação a reações de controle de nenhuma enzima para inibição de 100% e reações de apenas veículo para 0% de inibição. A concentração final de reagentes nos ensaios é ATP, 30 pM; peptídeo fluorescente JAK2, 1,5 pM; JAK2, 1 nM; e DMSO, 1,6%. As curvas resposta à dose foram geradas para determinar a concentração requerida inibindo 50% de atividade de cinase (IC50). Os compostos foram dissolvidos em 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações, cada qual em duplicata. Os valores IC50 foram derivados por análise de regressão não linear.

Ensaio de JAK3 Tirosina Cinase

[000102] Os ensaios foram realizados em placas de 384 poços de Base em V. O volume de ensaio final foi de 30 pL, preparado de adições de 15 pL de enzima e substratos (peptídeo fluoresceinado e ATP) e compostos testes em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM, pH 7.4, MgCh a 10 mM, Beta-Glicerolfosfato a 25 mM, 0,015% de Brij35 e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de JAK3 com substratos e compostos testes. A reação foi incubada em temperatura ambiente durante 60 minutos, e terminada pela adição de 45 piL de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura reacional foi Analisada no Compasso de calibre LabChip 3000 por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação com reações de controle de nenhuma enzima para 100% de inibição e reações de apenas veículo para 0% de inibição. A concentração final de reagentes nos ensaios é ATP, 8 piM; peptídeo fluorescente JAK3, 1,5 piM; JAK3, 2,5 nM; e DMSO, 1,6%. As curvas de resposta à dose foram geradas para determinar a concentração requerida inibindo 50% de atividade de cinase (IC50). Os compostos foram dissolvidos em 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações, cada qual em duplicata. Os valores IC50 foram derivados por análise de regressão não linear.

Ensaio de Inibição de Proliferação Celular

[000103] Os compostos foram avaliados quanto a capacidade de inibir a proliferação celular, usando um ensaio que mede a incorporação de timidina no DNA da célula em divisão, que está diretamente correlacionada com números celulares. As células SET-2 foram semeadas a 10000 células/poço em placas de 96 poços e foram cultivadas durante 24 horas em RPMI-1640 suplementado com 20% de soro bovino fetal, antes de compostos testes serem adicionados. Os compostos foram diluídos em meio de cultura de modo que a concentração final de dimetil sulfóxido nunca excedesse a 0,1%. Seguindo a adição de compostos, as células foram cultivadas durante um adicional de 72 horas, antes da proliferação celular ser determinada por medição da síntese de DNA com incorporação de 3H- timidina.

[000104] Os compostos descritos aqui foram testados no ensaio de inibição celular e JAK2 descrito acima. Os seguintes resultados foram obtidos. TABELA 1

[000105] Os compostos descritos aqui foram testados em um ou mais dos ensaios acima identificados e foram constatados serem ativos.

C. Ensaio In vivo

[000106] Composto formulado em veículos apropriado foi administrado a camundongos ou como um bolo oral ou intraperitonealmente ou subcutaneamente injetado em camundongos Balb/C. Amostras de sangue foram coletadas por meio de sangramento orbital ou punção cardíaca em vários pontos após a administração do composto. Alíquotas (90 pL) do sangue foram colocadas em placa de 96 poços. Solução diluída (5 ul) de trombopoietina murina (mTPO; Peprotech) (diluída 1:1000 em dPBS/BSA, 2 pL em 2 ml de dPBS/BSA foi liberada para cada poço para estimulação da série de reação. As placas foram incubadas a 37°C em um banho de água durante 10 minutos. 1,5 ml de solução de fix/lise (de BD Biosciences) foi adicionado a cada poço. As amostras foram em seguida incubadas a 37°C durante 15 minutes para assegurar a lise de células vermelhas do sangue (RBCs). As placas foram centrifugadas a 2000 rpm durante 5 minutos e aspiradas usando o aspirador de 96 poços V&P. As células foram lavadas com dPBS, re- centrifugada, ressuspensas e transferidas para uma placa de 96 poços regular. As células foram lavadas duas vezes com dPBS seguido pela adição de CD61 FITC (de eBiosciences) para manchamento do receptor de superfície durante 45 minutos no escuro em temperatura ambiente. As células foram em seguida lavadas em dPBS e permeabilizadas para manchamento de pSTAT5 como segue: 200 pL de tampão III de permeabilização (de BD Bioscience) foram adicionados e as amostras foram incubadas sobre gelo durante 30 minutos, e em seguida as amostras foram lavadas duas vezes com dPBS/1%BSA e ressuspensas em 100 pL de dPBS/BSA contendo os anticorpos Statδ (pY695) Alexa 647. As amostras foram incubadas em temperatura ambiente no escuro durante 45 minutos, lavadas duas vezes e ressuspensas em 10 pL dos anticorpos Stat5 (pY695) Alexa 647 usados que foram adicionados à amostra. As amostras foram ressuspensas em 200 pL de dPBS/BSA e conduzidas no FACSCanto nas imagens de amostra que foram processadas usando o software de análise Diva 6 e FlowJo 8.5.3.

ABREVIAÇÕES

[000107] As seguintes abreviações podem ser empregadas nos métodos de preparação e exemplos: h = horas DCM = diclorometano THF = tetra-hidrofurano HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho DIEA = di-isopropiletil amina i-PrOH = álcool isopropílico TFA = ácido trifluoroacético min = minutos DMF = dimetilformamida EDC = N-(3-Dimetilaminopropil)N’-etilcarbodiimida HOBt = hidroxibenzotriazol NMP = N-metilpirolidinona EtOAc = acetato de etila AcOH = ácido acético reagente BOP = benzotriazol-l-il-óxi-tris-(dimetilamino)- fosfonioexafluorofosfato salmoura = solução de cloreto de sódio aquosa saturada EtsN = trietilamina te = tempo de retenção rt -temperatura ambiente NCS = N-clorossuccinamida NBS = N-bromossuccinamida NIS = N-iodossuccinamida

Métodos de preparação

[000108] Compostos de fórmula geral I em que o grupo R é tiazol (como em Ia1) e os grupos R1 e R2 são CF3 ou alquila ou cicloalquila ou combinam-se para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou onde o grupo R2 é COORb podem ser preparados usando o método geral representado no esquema 1. Intermediário dicloro II (preparado usando o procedimento reportado em WO200612237) pode ser combinado com uma 2,4-dimetoxibenzila e a amina secundária resultante é coberta com o grupo protetor adequado (Boc) (III). O segundo átomo de cloro pode ser convertido na amina correspondente (IV) através do intermediário benzofenona imina. O composto amino pode ser halogenado para o intermediário V. V pode ser submetido à formação de anel indol mediada por metal de transição e 0 nitrogênio de indol resultante é coberto com iodeto de etila para fornecer VI. Hidrólise de éster seguida por formação de ligação amida e clivagem de grupos protetores com tratamento ácido produziria amina VII. Amina VII pode ser convertida em tioureia VIII primeiro por acoplamento com isotiocianato de benzoíla seguido por tratamento com base aquosa. Formação de tiazol pode ser obtida por condensação com um derivado α-bromocetona (R1CHBrCOR2 ).

a) 2,4-dimetoxibenzilamina, aquecimento; b) NaHMDS, BOC2O; c) (Ph)2=NH; d) HCI; e) NIS; f) Pd2(dba)3, piruvato de etila; g) Etl, CS2CO3; h) NaOH (aq); i) diciclopropilamina HCI, HATU, DIPEA; j) TFA; k) Isotiocianato de benzoila; I) NaOH (aq); m) R2CHBrCOR1

Esquema 1

[000109] Compostos de fórmula geral Ia2 em que 0 grupo R1é CONRaRapodem ser preparados usando o esquema 2. O intermediário tioureia (VIII) pode ser combinado com EtO2CCHBrCOR1 para fornecer o éster de tiazol (IX). O éster pode ser hidrolisado e 0 ácido pode ser acoplado com amina para fornecer 0 derivado tiazol amida (Ia)

a)EtO2CCHBrCOR1; b) NaOH (aq); c) HNRaRa, HATU, DIPEA

Esquema 2

[000110] Similarmente, compostos de fórmula geral Ia3 em que o grupo R1 é CONRaRa podem ser preparados usando o protocolo geral representado no esquema 3.

a)R2CHBrCOCO2Me; b) NaOH (aq); c) HNRaRa, HATU, DIPEA

Esquema 3

[000111] Compostos de fórmula geral la em que R1 é halogênio (Cl, Br ou I) podem ser preparados por condensação de uma a,a’- dihalocetona como representado no esquema 4.

a) R2COCH(Hal)2

Esquema 4

[000112] Alternativamente, o derivado tioureia VIII pode ser convertido para a temperatura ambiente em C-5 tiazol não substituído XI e em seguida diretamente halogenado usando fonte de halogênio eletrofílica ou através de metallação seguido por saciamento com um agente de halogenação eletrofílico (Esquema 5).

a)BrCH2COR2; b) Selectfluor ou NCS ou NBS ou NIS ou tBuLi seguido por Selectfluor ou NBS ou NCS

Esquema 5

[000113] Compostos de fórmula geral Ia5 em que R1é SO2Rbpodem ser sintetizados usando o método sintético geral mostrado no esquema 6

a)Ácido Br2-acético; b) EtOH, aquecimento

Esquema 6

[000114] Compostos com fórmula geral la em que R1 e R2 combinam-se para formar um anel aromático ou heteroaromático podem ser preparados usando o esquema 7.

[000115] Catalisador de Pd(0), NaOtBu, ligante de fosfina, aquecimento

Esquema 7

[000116] Alternativamente, estes compostos podem ser preparados primeiro por acoplamento de anilina ou heteroanilina (XVI) com o isotiocianato (XV) seguido por ciclização oxidativa (Esquema 8).

a)1,r-Tiocarbonildi-2(1H)-piridona; b) NaH; c) NIS

Esquema 8

[000117] Compostos de fórmula geral Ib1 podem ser preparados usando o método sintético geral representado no esquema 9. Anilina VII pode ser combinada com o composto y-ditiometilcetona XVII, (preparado usando o procedimento reportado em temperatura ambiente em Synlett, p 2331 (2008)) sob condição básica para fornecer XVIII. Condensação em etapas do derivado de hidrazina protegido com Boc forneceria o pirazol requerido Ib1.

a)NaH, THF; b) R1N(Boc)NH2, AcOH, 35-40oC; c) HCO2Hou TFA, 60°C

Esquema 9

[000118] Compostos de fórmula geral Ib1 ou If1 e 1f podem também ser preparados por acoplamento do derivado C-4 halo (XIX) com um derivado 2-aminopirazol apropriadamente substituído (XX) usando uma reação catalisada por metal de transição (Esquema 10).

a) Nitrito de isoamila, CH2I2 ou nitrito de isoamila, CH2Br2j b) Pd2(dba)3, Xanphos, CS2CO3

Esquema 10

[000119] Compostos de fórmula geral Ib2 em que 0 grupo R2 é CONRaRa podem ser sintetizados usando o esquema 11. Anilina VII pode ser combinada com 0 derivado y-ditiometilcetona XXII, (preparado usando o procedimento de Tetrahedron,p 2631 (2003)) para fornecer o intermediário XXIII. Condensação em etapas do derivado hidrazina protegido com Boc forneceria o aldeído de pirazol requerido XXIV. Aldeído pode ser oxidado usando oxona ou hipoclorito de sódio para fornecer o ácido carboxílico XXV. Acoplamento de ácido XXV com amina forneceria pirazol amida Ib2.

a) NaH, THF, aquecimento; b) R1N(Boc)NH2, AcOH; c) TFA; d) oxona ou hipoclorito de sódio; e) HNRaRa, HATU, DIPEA

Esquema 11

[000120] Compostos de fórmula geral Id podem ser preparados usando o protocolo geral como mostrado no esquema 12. Anilina VII pode ser acoplada com cloreto de cloroacetila e a amida resultante pode ser tratada com tioamida (R2CSNH2) para fornecer tiazol Ic1.

a) Cloreto de cloroacetila, base; b) R2CSNH2

Esquema 12

[000121] Compostos de fórmula geral 1 d1 podem ser preparados de acordo com o esquema 13. O derivado isotiocianato XV previamente descrito pode ser combinado com amidina XXV sob condições de reação de desidratação para fornecer 1,2,4-tiadiazol (Id1).

Esquema 13

[000122] Compostos de fórmula geral 1e1 podem ser preparados usando um método sintético como mostrado no esquema 14. Isotiocianato XV pode ser combinado com azida XXVI na presença de fosfina para produzir 1,3-oxazol Ie1.

Esquema 14

[000123] Compostos de fórmula geral 1g1 podem ser preparados usando um método sintético como mostrado no esquema 15. Amina VII pode ser combinada com isotiocianato de acila XXVII. O aciltioureaido pode ser condensado com o derivado hidrazina para produzir o derivado 1,2,4-triazol 1 g1.

Esquema 15 EXEMPLOS Exemplo 1

N, N-d iciclopropi l-6-eti 1-1 -metil-4-(tiazol-2-ilamino)-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida 1A Preparação de 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-1-metil-1/7-imidazo- [4,5-cl piridin-4-amina

[000124] Em um frasco de base redonda de 200 ml_, 4,6-dicloro-1- metil-11H-imidazo[4,5-c]piridina (15 g, 74,2 mmol) (preparado de acordo com WO2006122137 exemplo A1.5) foi dissolvido em 2,4- dimetoxibenzilamina (25 ml_, 166 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 110°C durante 3 h e resfriada para a temperatura ambiente. Água foi adicionada e um sólido de cor castanha precipitou- se. Filtração a vácuo produziu um sólido castanho. O sólido foi lavado com acetato de etila e hexano para produzir 6-cloro-N-(2,4- dimetoxibenzil)-1 -meti I-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (23,459 g, 95% de produção) como um sólido de cor creme. MS (ESI) m/z 333,0 (M+H) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δDQppm 8,05 (s, 1 H), 7,17 (t, 1 H, J=6,19 Hz), 7,06 (d, 1 H, J=8,25 Hz), 6,87 (s, 1 H), 6,55 (d, 1 H, J=2,47 Hz), 6,42 (dd, 1 H, J=8,52, 2,47 Hz), 4,54 (d, 2 H, J=5,77 Hz), 3,82 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H) 1B Preparação de 6-cloro-1-metil-1/7-imidazo[4,5-clpiridin-4-il(2,4-dimet- oxibenziDcarbamato de terc-butila

[000125] A uma solução de 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-1 -metil-1 H- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (exemplo 1A, 0,63 g, 1,893 mmol) em tetra-hidrofurano (38 ml_) resfriada para -78°C, foi adicionado NaHMDS (THF a 1,0 M, 2,366 ml_, 2,366 mmol) lentamente. Após agitação a - 78°C durante 30 min, BOC2O (0,483 ml_, 2,082 mmol) foi adicionado. O banho frio foi removido e a reação foi deixada aquecer para rt ON. Por HPLC, ~50% de conversão foi observada. A solução foi novamente resfriada para -78°C. NaHMDS (THF a 1,0 M, 2,366 ml_, 2,366 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada 30 min antes da adição de BOC2O (0,483 ml_, 2,082 mmol). O banho frio foi removido e a reação aquecida para a temperatura ambiente 5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flashusando uma coluna Isco 40g eluindo com 50 - 100% de acetato de etilNhexano para produzir 6-cloro-1 -metiI-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(2,4-dimetoxibemzi- l)carbamato de ferc-butila (0,638 g, 78% de produção) como um sólido branco espumoso. MS (ESI) m/z 433,0 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,91 (s, 1 H), 7,47 (d, 1 H, J=8,31 Hz), 7,19 (s, 1 H), 6,38 (dd, 1 H, J=8,31, 2,52 Hz), 6,32 (d, 1 H, J=2,52 Hz), 5,13 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 1,40 (s, 9 H) 1C Preparação de 2,4-dimetoxibenzil(6-(difenilmetilenoamino)-1-metil- 11H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)carbamato de terc-butila

[000126] Dioxano anidroso (4 ml_) foi adicionado a uma mistura de 6- cloro-1-metil-11H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(2,4-dimetoxibenzil)carbamato de ferc-butila (exemplo 1B, 0,638 g, 1,474 mmol), benzofenona imina (0,297 ml_, 1,769 mmol), Pd2(dba)3 (0,270 g, 0,295 mmol), 9,9-dimetil- 4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,256 g, 0,442 mmol), e carbonato de césio (0,672 g, 2,063 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 90°C durante a noite. Após resfriamento para rt, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flashusando uma coluna Isco 40g eluindo com 50-100% de acetato de etilNhexano para fornecer 2,4-dimetoxibenzil(6-(difenilmetilenoamino)-1 -metiI-1 H-imida- zo[4,5-c]piridin-4-il)carbamato de terc-butila (0,757 g, 89 % de produção) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 414,0 (M-CPh2+2H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (s, 1 H), 7,67 (dd, 2 H, J=8,56, 1,51 Hz), 7,44 - 7,60 (m, 3 H), 7,25 (d, 1 H, J=8,31 Hz), 6,96 - 7,11 (m, 4 H), 6,87 (s, 1 H), 6,46 (d, 1 H, J=2,52 Hz), 6,33 (dd, 1 H, J=8,56, 2,27 Hz), 4,52 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 1,25 (s, 9 H) 1D Preparação de 6-amino-1-metil-11H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(2,4- dimetoxibenziDcarbamato de ferc-butila

[000127] Em um frasco de base redonda de 1000 ml_, 2,4- dimetoxibenzil(6-(difenilmetilenoamino)-1-metil-11H-imidazo[4,5-c]piridi- n-4-il)carbamato de ferc-butila (exemplo 1C, 9,2 g, 15,93 mmol) foi agitado em THF (50 ml_). HCI a 1 N (33 ml_) foi adicionado. Após 2 min, a reação foi saciada com NaOH a 1 N (65 ml_) e acetato de etila (100 ml_). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi secado sob vácuo durante 1h e triturado com éter (4x). 6-Amino-1-metil-11H- imidazo[4,5-c]piridin-4-il(2,4-dimetoxibenzil)carbamato de terc-butila (6,587 g, 15,93 mmol, 100 % de produção) isolado como um sólido creme. Material levado adiante sem nenhuma outra purificação. MS (ESI) m/z 413,0 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,93 (s,1 H), 7,44 (d, 1 H, J=8,31 Hz), 6,44 (d, 1 H, J=2,27 Hz), 6,35 (dd, 1 H, J=8,56, 2,27 Hz), 6,25 (s, 1 H), 5,58 (s, 2 H), 4,87 (s, 2 H), 3,67 (s, 6 H), 3,63 (s, 3 H), 1,30 (s, 9 H) 1E Preparação de 6-amino-7-iodo-1-metil-11H-imidazo[4,5-c]piridin-4- il(2,4-dimetoxibenzil)carbamato de terc-butila

[000128] Em um frasco de base redonda, 6-amino-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-4-il(2,4-dimetoxibenzil)carbamato de terc-butila (exemplo 1D, 7,887 g, 19,08 mmol) foi dissolvido em MeCN (200 ml_) e resfriado para 0°C. N-lodossuccinimida (4,51 g, 20,03 mmol) foi dissolvido no MeCN restante (50 ml_) e adicionado gota a gota à mistura reacional durante 40 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante mais 10 min e foi saciada com hidrogenossulfito de sódio a 2 M (125 ml_). Agitação e temperatura foram mantidas durante 50 min. A mistura foi transferida para um funil separatório. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 100 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna Isco 120g eluindo com 20- 100% de acetato de etilNCH2Cl2 para fornecer 6-amino-7-iodo-1-metil- 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(2,4-dimetoxibenzil)carbamato de terc-butila (8,436 g, 82 % de produção) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 539,0 (M) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,00 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H, J=8,06 Hz), 6,43 (d, 1 H, J=2,52 Hz), 6,31 - 6,39 (m, 1 H), 5,73 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 1,30 (s, 9 H) 1F Preparação de 4-(ferc-butoxicarbonil(2,4-dimetoxibenzil)amino)-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[000129] A um frasco carregado com 6-amino-7-iodo-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-4-il(2,4-dimetoxibenzil)carbamato de ferc-butila (exemplo 1E, 3,49 g, 6,47 mmol) em DMA (43,1 ml_) foi adicionado Pd2(dba)3 (0,474 g, 0,518 mmol), piruvato de etila (7,22 ml_, 64,7 mmol), e N-metildicicloexilamina (2,77 ml_, 12,94 mmol). A mistura reacional foi pulverizada com argônio durante 10 min e aquecida a 60°C 6 h. A reação foi completada por LCMS. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e NaHCOs aquoso saturado. A emulsão resultante foi filtrada a vácuo através de uma almofada de Celita e transferida para um funil separatório. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de LiCI aquosa a 10% (2 x). A fase orgânica foi secada sobre MgSCU, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo marrom foi purificado por cromatografia flashusando uma coluna Isco 120g eluindo com 40-80% de acetato de etilNhexano para produzir 4-(ferc-butoxicarbonil(2,4- dimetoxibenzil)amino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila (2,830 g, 86 % de produção) MS (ESI) m/z 510,0 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,83 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H, J=8,31 Hz), 7,39 (d, 1 H, J=2,27 Hz), 6,40 (dd, 1 H, J=8,44, 2,39 Hz), 6,32 (d, 1 H, J=2,52 Hz), 5,16 (s, 2 H), 4,43 (q, 2 H, J=7,05 Hz), 4,09 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 1,43 (t, 3 H, J=7,18 Hz), 1,40 (s, 9 H) 1G Preparação de 4-(terc-butoxicarbonil(2,4-dimetoxibenzil)amino)-6- etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[000130] A uma solução de 4-(terc-butoxicarbonil(2,4-dimetoxib- enzil)amino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxilato de etila (exemplo 1F, 5,046 g, 9,90 mmol) em DMF (49,5 ml_) foi adicionado iodeto de etila (1,601 ml_, 19,81 mmol) e carbonato de césio (6,45 g, 19,81 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 60°C 60 min e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e filtrada a vácuo para remover carbonato de césio. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de lítio a 10% (3 x), secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi levado adiante. MS (ESI) m/z 538,1 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 7,79 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H J=8,28 Hz), 7,43 (s, 1 H), 6,39 (dd, 1 H, J=8,41, 2,38 Hz), 6,32 (d, 1 H, J=2,26 Hz), 5,20 (s, 2 H), 4,79 (q, 2 H, J=7,03 Hz), 4,41 (q, 2 H, J=7,28 Hz), 4,07 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 1,44 (t, 3 H, J=7,15 Hz), 1,41 (s, 9 H), 1,37 (t, 3 H, J=7,03 Hz) 1H Preparação de ácido 4-(terc-butoxicarbonil(2,4-dimetoxibenzil- )amino)-6-etil-1-metil-1l6-di-hidroimidazo[4l5-d]pirrolo[2l3-blpiridina-7- carboxílico

[000131] A uma solução de 4-(fe/'c-butoxicarbonil(2,4-dimeto- xibenzil)amino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila (exemplo 1G, 5,32 g, 9,9 mmol) em etanol (49,5 ml_) foi adicionada solução aquosa de NaOH a 1 N (49,5 ml_). A mistura reacional foi aquecida a 60°C 3 h e resfriada para rt. Etanol foi removido por concentração em vácuo. O resíduo foi acidificado com HCI a 1 N e o produto foi coletado por filtração a vácuo. Ácido 4-(ferc-butoxicarbonil(2,4-dimetoxibenzil)amino)-6-etil-1 - metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxílico (4,3 g, 8,44 mmol, 85% de produção durante duas etapas) foi isolado como um sólido branco após secagem no vácuo. MS (ESI) m/z 510,0 (M+H) 11 Preparação de 7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1l6-di-hidroimi- dazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridin-4-il(2,4-dimetoxibenzil)carbamato de terc- butila

[000132] A uma mistura de etoxibenzil)amino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxílico (exemplo 1H, 0,89 g, 1,747 mmol) em acetonitrila (17,47 ml_) foi adicionado cloridrato de diciclopropilamina (0,303 g, 2,271 mmol), N-metilmorfolina (0,499 ml_, 4,54 mmol), DMAP (0,021 g, 0,175 mmol), e HATU (0,797 g, 2,096 mmol). A mistura reacional foi agitada a rt 5 h e aquecida para 50°C durante 45 min. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente. Acetonitrila foi removida em vácuo e o resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O sólido cru foi purificado por cromatografia flashusando uma coluna Isco 80 g eluindo com 1 - 4% de MeOH/CFhCh para produzir 7- (diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(2,4-dimetoxibenzil)carbamato de ferc-butila (0,8 g, 78% de produção) como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 589,0 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,78 (s, 1 H), 7,67 (d, 1 H, J=8,28 Hz), 6,85 (s, 1 H), 6,40 (dd, 1 H, J=8,41, 2,38 Hz), 6,33 (d, 1 H, J=2,51 Hz), 5,20 (s, 2 H), 4,58 (q, 2 H, J=7,03 Hz), 4,02 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 2,77 - 2,85 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 1,39 (t, 3 H, J=7,40 Hz), 0,80 - 0,89 (m, 4 H), 0,72 - 0,78 (m, 4 H) 1J Preparação de 4-amino-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6-di-hi- droimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridina-7-carboxamida

[000133] A uma solução de 7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(2,4- dimetoxibenzil)carbamato de ferc-butila (exemplo 11, 2,66 g, 4,51 mmol) em diclorometano (33,8 ml_) foi adicionado TFA (11,28 ml_). A mistura reacional foi agitada em rt 45 min e foi concentrada em vácuo. O resíduo cru foi dividido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x) e as orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O sólido cru foi purificado por cromatografia flashusando uma coluna Isco 40 g eluindo com 4 - 10% de MeOH/CH2Cl2 para produzir 4-amino-N,N-diciclopropil-6-etil-1 - metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (1,2 g, 3,55 mmol, 79 % de produção) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 339,2 (M+H) 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,95 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 4,51 (q, 2 H J=7,13 Hz), 4,04 (s, 3 H), 2,89 - 2,98 (m, 2 H), 1,35 (t, 3 H), 0,82 - 0,91 (m, 4 H), 0,70 - 0,81 (m, 4 H) 1 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(tiazol-2-ilamino)- 1,6-di-hidroimidazo[4.5-d]pirrolo[2,3-blpiridina-7-carboxamida

[000134] A uma mistura de 4-amino-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1J, 30 mg, 0,089 mmol), 2-bromotiazol (11,98 pL, 0,133 mmol), Pd2(dba)3 (12,18 mg, 0,013 mmol), BINAP (24,84 mg, 0,040 mmol) e terc-butóxido de sódio (13,63 mg, 0,142 mmol) foi adicionado PhMe (887 pL). A mistura foi pulverizada com gás argônio durante 5 min e aquecida para 85°C durante 5,5 h. A mistura reacional foi filtrada através de um tampão de Celita e concentrada. O resíduo cru foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N,N-diciclopropil-6-etil- 1-metil-4-(tiazol-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (4 mg, 10,49 % de produção) junto com algum material de partida recuperado. MS (ESI) m/z 423,0 (M+H) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 3,57 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 3,57 Hz), 4,63 (q, 2H, J = 6,87 Hz), 4,05 (s, 3H), 2,88 - 2,99 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,01 Hz), 0,73 - 0,81 (m, 4H), 0,64 - 0,70 (m, 4H) Exemplo 2

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(4-metiltiazol-2- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida 2A Preparação de 4-(3-benzoiltioureido)-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridina-7-carboxamida

[000135] Uma solução de 4-amino-NJN-diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1 J, 234 mg, 0,69 mmol) e isotiocianato de benzoila (0,1 ml, 0,83 mmol) em acetona (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3h. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e água foi adicionada. O sólido marrom resultante foi coletado por filtração e secado a ar para fornecer 4-(3-benzoiltioureido)-N, N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (306 mg, 88% de produção) MS (ESI) rt = 1,86 min, m/z 502 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (br. s., 1 H) 7,99 - 8,07 (m, 2 H) 7,64 - 7,74 (m, 1 H) 7,58 (t, J=7,65 Hz, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 4,47 (br. s., 2 H) 4,11 (s, 3 H) 2,90 - 2,99 (m, 2 H) 2,08 (s, 1 H) 1,28 (br. s.,3H) 0,64-0,81 (m, 8 H). 2B Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-tioureido-1,6-di- hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridina-7-carboxamida

[000136] 4-(3-Benzoi Itiou reido)-N, N-d iciclopropi l-6-eti I-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2A, 306 mg, 0,61 mmol) e NaOH a 1N (10 ml, 10,00 mmol) em 10 ml de EtOH foram aquecidos a 60°C durante 1h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. A solução aquosa restante foi extraída (3x) com acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia de sílica gel (diclorometano/metanol 0-4%) forneceu N,N-diciclopropil-6-etil-1 - metil-4-tioureido-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida como um sólido amarelo (199 mg, 82% de produção). MS (ESI) m/z 398 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 11,02 (br. s., 1 H) 9,27 (s, 2 H) 7,75 (s, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 4,52 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 4,06 (s, 3 H) 2,77 - 2,90 (m, 2 H) 1,45 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 0,73 - 0,97 (m, 8 H). 2 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(4-metiltiazol-2- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000137] N, N-d iciclopropi l-6-eti I-1 -meti l-4-tiou reido-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2B, 40 mg, 0,10 mmol) e cloroacetona (62,4 mg, 0,40 mmol) em EtOH (2 ml) foram aquecidos a 80°C durante 20 min. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido em vácuo. Solução de NaHCOs saturada foi adicionada e a camada aquosa extraída (3x) com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas. O material cru foi purificado por cromatografia de sílica gel (diclorometano/metanol 0-7%) para fornecer N, N-d iciclopropi l-6-eti I-1 -meti l-4-(4-meti ltiazol-2-i Iam ino)-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (9 mg, 12 % de produção) como um sólido branco. MS (Cl) m/z 436,1 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm 10,70 (br s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,61 (q, 2H, J = 7,19 Hz), 4,04 (s, 3H), 2,88 - 2,98 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,15 Hz), 0,72 - 0,81 (m, 4H), 0,62 - 0,70 (m, 4H) Exemplo 3

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(4-(fluorometil)tiazol-2- ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida 3A Preparação de 1-bromo-3-fluoropropan-2-ona

[000138] Bromo (0,36 ml, 7,02 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-fluoropropan-2-ona (0,51 ml, 7,02 mmol) em tetracloreto de carbono (25 ml). A solução foi aquecida a 45°C durante 3h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e saciada com água. Sob extração com diclorometano (3x), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas. Purificação por cromatografia de sílica gel (0-20% de EtOAc/Hexanos) forneceu 1-bromo-3-fluoropropan-2-ona como um óleo amarelo (118 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 5,14 (s, 1 H) 5,02 (s, 1 H) 4,10 (d, J=2,86 Hz, 2 H). 3 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(4-(fluorometil)tiazol-2- ilamino)-1-metil-1l6-di-hidroimidazo[4l5-d]pirrolo[2,3-blpiridina-7- carboxamida

[000139] Preparado de N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-tioureido-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2B) e 1-bromo-3-fluoropropan-2-ona (exemplo 3A) usando o mesmo procedimento para 2. MS (ESI) rt = 1,94 min, m/z 454 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,34 (br. s., 1 H) 7,75 (s, 1 H) 6,96 (d, J=3,52 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 5,27 - 5,53 (m, 2 H) 4,75 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 3,98 - 4,11 (m, 3 H) 2,76 - 2,91 (m, 2 H) 1,54 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 0,70 - 0,94 (m, 8 H). Exemplo 4

4-(4-terc-butiltiazol-2-ilamino)-M,M-diciclopropil-6-etil-1 - metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000140] Preparado de N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-tioureido-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2B) e 1-cloro-3,3-dimetilbutan-2-ona usando o mesmo procedimento como reportado para 2 . MS (ESI) rt = 1,99 min, m/z 478 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,74 (s, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 6,48 (s, 1 H) 4,74 (q, J=7,03 Hz, 1 H) 4,04 (s, 3 H) 2,77 - 2,90 (m, 2 H) 1,53 (t, J=7,03 Hz, 3 H) 1,37 (s, 9 H) 0,70 - 0,96 (m, 8 H). Exemplo 5

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(4-(isopropilsulfonilmetil)tiazol- 2-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina- 7-carboxamida 5A Preparação de 1-cloro-1-(isopropilsulfonil)propan-2-ona

[000141] Cloreto de sulfurila (0,248 ml_, 3,05 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(isopropilsulfonil)propan-2-ona (418 mg, 2,55 mmol) em 1:1 de AcOH/DCM (16 ml) a 0°C. A reação foi agitada em rt durante 4h. O solvente foi removido em vácuo, em seguida diluído com diclorometano. A camada orgânica foi lavada (2x) com solução de NaHCOs saturada, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para restar 800 mg de um óleo incolor. O material foi usado sem outra purificação. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-tf) δ ppm 5,19 (s, 1 H) 3,65 (dt, J=13,66, 6,90 Hz, 1 H) 2,56 (s, 3 H) 1,45 (dd, J=6,94, 3,05 Hz, 6 H). 5 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(4-(isopropilsulfonilmetil)tia- zol-2-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridina-7- carboxamida

[000142] Preparado de N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-tioureido-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2B) e 1-cloro-1-(isopropilsulfonil)propan-2-ona (exemplo 5a) usando o mesmo procedimento como reportado para 2. MS (ESI) rt = 1,84 min, m/z 542 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,82 (s, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 4,73 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 4,35 (s, 2 H) 4,06 (s, 3 H) 3,36 (quin, J=6,88 Hz, 1 H) 2,79 - 2,91 (m, 2 H) 1,53 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 1,43 (d, J=6,82 Hz, 6 H) 0,74 - 0,92 (m, 8 H). Exemplo 6

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(4-propiltiazol-2- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000143] Preparado de N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-tioureido-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2B) e 1-bromopentan-2-ona usando o mesmo procedimento como reportado para 2. MS (ESI) rt = 1,94 min, m/z 464 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 8,43 - 9,78 (m, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 6,48 (s, 1 H) 4,75 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 2,76 - 2,92 (m, 2 H) 2,68 (t, J=7,37 Hz, 2 H) 1,76 (dq, J=14,94, 7,42 Hz, 2 H) 1,53 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 1,01 (t, J=7,26 Hz, 3 H) 0,69-0,94 (m, 8 H). Exemplo 7

NJN-diciclopropil-6-etil-4-(4-etiltiazol-2-ilamino)-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000144] Preparado de N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-tioureido-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2B) e 1-bromobutan-2-ona usando o mesmo procedimento como reportado para 2. MS (ESI) m/z 450 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-c/) δ ppm 7,71 (s, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 6,49 (s, 1 H) 4,75 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 2,80 - 2,88 (m, 2 H) 2,75 (q, J=7,45 Hz, 1 H) 1,54 (t, J=7,15 Hz, 2 H) 1,33 (t, J=7,40 Hz, 2 H) 0,82 (br. s., 8 H). Exemplo 8

N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-(4-(piridin-2-il)tiazol-2- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000145] Uma solução de 4-amino-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1 J, 70 mg, 0,21 mmol) e isotiocianato de benzoila (36 pl, 0,27 mmol) em acetona (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5h. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi apreendido em EtOH (1,5 ml), e K2CO3 (40 mg, 0,290 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60°C durante 3h. Sob resfriamento para a temperatura ambiente, 2-bromo-1-(piridin-2-il)etanona, hidrobrometo (139,4 mg, 0,50 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 80°C durante 24h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (0- 7% de MeOH/diclorometano). Repurificação por HPLC preparativa forneceu 10,2 mg (10% de produção) de N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil- 4-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida como um sólido marrom. MS (ESI) rt = 1,78 min, m/z 499 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 10,9 (s, 1 H), 8,2 (bs, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,75 (s, 1H), 3,92 (m, 4H), 3,77 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 2,52-2,81 (m, 7H). Exemplo 9

Preparação de N,N-diciclopropiI-6-etiI-1 -metil-4-(4-(trifluorometil)- tiazol-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000146] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 2 usando 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona para fornecer N,N-diciclopropil- 6-etil-1 -metil-4-(4-(trifluorometil)tiazol-2-ilamino)-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida. MS (ESI) m/z 490,0 (M+H) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,71 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,63 (q, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,89 - 2,98 (m, 2H), 1,40 (t, 3H, J = 6,87 Hz), 0,74 - 0,80 (m, 4H), 0,64 - 0,71 (m, 4H) Exemplo 10

Preparação de N, N-d iciclopropi I -6-eti I-1 -metil-4-(5-metiltiazol-2- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000147] 4-Am ino-ZV, N-d iciclopropi l-6-eti I-1 -meti I-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1J, 86,3 mg, 0,255 mmol) foi dissolvido em acetona e isotiocianato de benzoíla (37,8 pL, 0,281 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi apreendido em etanol (1500 pL) e K2CO3 (49,3 mg, 0,357 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida para 60°C durante 3 h. 2-Bromopropanal (45,4 mg, 0,332 mmol) foi adicionado. Após 3 h, 2-bromopropanal adicional (~100 mg) foi adicionado. Agitado a 60°C durante 16h. 2-Bromopropanal adicional foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 60°C 3 h. O etanol foi removido por concentração em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flashusando uma coluna Isco 12 g eluindo com 2 - 10% de MeOH/CH2Cl2). Purificação adicional foi executada por meio de HPLC preparativa. N, N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-(5-metiltiazol-2-ilamino)- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (20 mg, 17,47% de produção) foi isolado como um sólido branco. MS (ESI) m/z 436,0 (M+H) 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,56 (br s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,62 (q, 2H, J = 6,78 Hz), 4,04 (s, 3H), 2,87 - 2,99 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,35 - 1,46 (m, 3H), 0,72 - 0,81 (m, 4H), 0,59-0,71 (m, 4H) Exemplo 11

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(5-etiltiazol-2-ilamino)-1-metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000148] Preparado de 2-bromobutanal e 4-Amino-N,N-diciclopropil- 6-etil-1-metil-1,6’-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida (exemplo 1J) usando o mesmo procedimento como aquele do exemplo 8. MS (ESI) rt = 1,86 min, m/z 450 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,91 - 9,22 (m, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 4,75 (q, J=6,94 Hz, 2 H) 4,05 (s, 3 H) 2,80 - 2,89 (m, 4 H) 1,55 (t, J=5,00 Hz, 3 H) 1,37 (t, J=7,49 Hz, 3 H) 0,73 - 0,92 (m, 8 H). Exemplo 12

2-(7-(d iciclopropi Icarbam oi l)-6-eti I-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N,N- dimetiltiazol-4-carboxamida 12A Preparação de ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-4-ilamino)tiazol-4-carboxílico

[000149] 4-Am ino-N, N-d iciclopropi l-6-eti I-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (1 J, 300 mg, 0,89 mmol) e isotiocianato de benzoila (0,16 ml, 1,15 mmol) em acetona (4 ml) foram agitados em rt durante 1,5h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo apreendido em EtOH (6 ml). K2CO3 (172 mg, 1,241 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 60°C durante 3h. A reação foi resfriada para rt e 3-bromo-2-oxopropanoato de etila (692 mg, 3,55 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 70°C durante a noite. Sob conclusão da etapa de ciclização, NaOH a 1N (6,3 ml, 6,30 mmol) foi adicionado à mistura reacional e aquecido a 60°C durante 4h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e 0 solvente removido em vácuo. A solução aquosa restante foi acidificada para pH 1 e 0 precipitado removido por filtração a vácuo, lavagem com água, EtOAc, e em seguida diclorometano para fornecer ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-4-ilamino)tiazol-4-carboxílico (325 mg ,79% de produção) como sólido marrom. MS (ESI) rt = 1,85 min, m/z 466 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (s, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 4,63 (q, J=6,94 Hz, 2 H) 4,05 (s, 3 H) 3,36 (br. S., 1 H) 2,89 - 2,99 (m, 2 H) 1,40 (t, J=7,03 Hz, 3 H) 0,61 - 0,83 (m, 8 H). 12 Preparação de 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-116-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[213-blpiridin-4-ilamino)-N,N-dimetiltiazol-4- carboxamida

[000150] A ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d] pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiazol-4-carboxilico (exemplo 12A, 44 mg, 0,095 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado HATU (108 mg, 0,284 mmol), DIPEA (0,066 ml_, 0,378 mmol), e dimetilamina (0,013 ml_, 0,189 mmol). A reação foi agitada em rt durante 3h, em seguida o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 2-(7- (diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-4-ilamino)-N,N-dimetiltiazol-4-carboxamida (10 mg, 21% de produção) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 493 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,45 (br. S., 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 4,74 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,05 (s, 3 H) 3,31 (br. S., 3 H) 3,13 (br. S., 3 H) 2,75 - 2,90 (m, 2 H) 1,54 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 0,65-0,96 (m, 8 H).

[000151] Os exemplos 13-17 foram preparados usando o procedimento como descrito para o exemplo 12. Exemplo 13

N-ciclopropil-2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiazol-4- carboxamida MS (ESI) rt = 1,99 min, m/z 505 (M+H). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,07 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 4,73 (q, J=7,03 Hz, 1 H) 4,13 (s, 3 H) 2,94 - 3,04 (m, 2 H) 2,85-2,93 (m, 1 H) 1,51 (t, J=7,03 Hz, 2 H) 0,67-0,95 (m, 12 H). Exemplo 14

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(4-(morfolina-4- carbonil)tiazol-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida MS (ESI) rt = 1,87 min, m/z 535 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,21 (br. s., 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 6,81 - 6,94 (m, 1 H) 4,74 (q, J=7,11 Hz, 2 H) 4,07 (s, 3 H) 3,79 (br. s., 4 H) 3,50 (d, J=4,52 Hz, 2 H) 2,74 - 2,90 (m, 2 H) 1,60 (s, 2 H) 1,54 (t, J=7,03 Hz, 3 H) 0,70 - 0,94 (m, 8 H). Exemplo 15

N,N-diciclopropil-4-((4-((1,1 -dioxidotetra-hidro-3- tiofenil)carbamoil)-1,3-tiazol-2-il)amino)-6-etil-1 -metil-1,6-d I- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida MS (ESI) rt = 1,88 min, m/z 583 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,31 (br. s., 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,69 - 7,75 (m, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 4,85 - 4,99 (m, 1 H) 4,64 - 4,81 (m, 2 H) 4,07 (s, 3 H) 3,45 - 3,61 (m, 2 H) 3,35 (br. s„ 1 H) 3,19 (dt, J=13,36, 8,12 Hz, 2 H) 2,75 - 2,91 (m, 2 H) 2,57 - 2,72 (m, 1 H) 2,42 (ddd, J=14,49, 7,53, 7,34 Hz, 1 H) 1,54 (t, J=6,90 Hz, 3 H) 0,69 - 0,94 (m, 8 H) Exemplo 16

N,N-diciclopropil-4-(4-(3,3-difluoropirrolidina-1-carbonil)tiazol-2- ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida MS (ESI) rt = 2,05 min, m/z 555 (M+H). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,00 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 4,68 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,51 (t, J=12,80 Hz, 1 H) 4,34 (t, J=7,40 Hz, 1 H) 4,06 (s, 3 H) 3,96 (t, J=13,18 Hz, 1 H) 3,86 (t, J=7,65 Hz, 1 H) 2,87 - 3,02 (m, 2 H) 2,34 - 2,59 (m, 2 H) 1,45 (t, J=6,90 Hz, 3 H) 0,72 - 0,95 (m, 8 H). Exemplo 17

(4-(azetidina-1-carbonil)tiazol-2-ilamino)-N,N-diciclopropil-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida MS (ESI) rt = 1,95 min, m/z 505 (M+H). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,03 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 4,78 (t, J=7,53 Hz, 2 H) 4,69 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,19 (t, J=7,78 Hz, 2 H) 4,08 (s, 3 H) 2,95 (ddd, J=7,22, 3,45, 3,14 Hz, 2 H) 2,27 - 2,48 (m, 2 H) 1,47 (t, J=7,03 Hz, 3 H) 0,69 - 0,93 (m, 8 H). Exemplo 18

2-(7-(Diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiazol-4- carboxilato de etila

[000152] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 2 usando bromopiruvato de etila e N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4- tioureido-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2B) para produzir 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiazol-4- carboxilato de etila como sólido amarelo. MS (ESI) m/z 494,1 (M+H) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,42 (br s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,62 (q, 2H), 4,30 (q, 2H, J = 7,15 Hz), 4,05 (s, 3H), 2,89 - 2,97 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,01 Hz), 1,32 (t, 3H, J= 7,15 Hz), 0,74-0,80 (m, 4H), 0,64-0,70 (m, 4H) Exemplo 19

2-(7-(Diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiazol-5-carboxilato de etila

[000153] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 2 usando etila 2-cloro-2-formilacetato e N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4- tioureido-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2B) para fornecer 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiazol-5- carboxilato de etila (18,5 mg, 17 % de produção) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 494,0 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,95 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,63 (q, 2H, J= 7,19 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7,19 Hz), 4,06 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 1,32 (t, 3H, J= 7,15 Hz), 0,73-0,81 (m, 4H), 0,63-0,70 (m, 4H) Exemplo 20

M-ciclopropil-2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiazol-5- carboxamida 20A Preparação de ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-4-ilamino)tiazol-5- carboxílico

[000154] A uma solução de 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiazol-5- carboxilato de etila (exemplo 19, 14,6 mg, 0,030 mmol) em EtOH (296 pL) foi adicionada solução aquosa de NaOH a 1 N (296 pL). A mistura reacional foi agitada em rt 3 h e agitada a 50°C 18 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, etanol foi removido por concentração em vácuo. O resíduo foi acidificado com HCI a 1 N e o produto sólido foi coletado por filtração. Ácido 2-(7-(diciclopr- opilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridin-4-ilamino)tiazol-5-carboxílico foi isolado como um sólido amarelo pálido que foi usado cru na próxima reação. MS (ESI) m/z 465,9 (M+H) 20 Preparação de N-ciclopropil-2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-4-ilamino)tiazol-5- carboxamida

[000155] A uma mistura de ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6- etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4- ilamino)tiazol-5-carboxílico (exemplo 20A, 13,97 mg, 0,030 mmol) em DMF (300 pL) foi adicionada ciclopropilamina (4,16 pL, 0,060 mmol), HATU (14,83 mg, 0,039 mmol), e Base de Hünig (15,72 pL, 0,090 mmol). A mistura reacional foi agitada em rt 1 h e concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em MeOH e purificado por HPLC preparativa. N-Ciclopropil-2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil- 1-metil-1,6-di-hidroi midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiaz- ol-5-carboxamida (3 mg, 19,82 % de produção) foi isolado como um sólido branco. MS (ESI) m/z 505,0 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 8,36 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,63 (q, 2H, J = 7,11 Hz), 4,05 (s, 3H), 2,89 - 3,00 (m, 2H), 2,76 (tq, 1H, J = 7,25, 3,70 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 0,74 - 0,81 (m, 4H), 0,64 - 0,72 (m, 6H), 0,51 - 0,59 (m, 2H) Exemplo 21

M,M-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000156] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 20 usando morfolina e ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiazol-5-carboxílico (exemplo 20A) para fornecer N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-(5- (morfolina-4-carbonil)tiazol-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI) m/z 535,1 (M+H) 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,08 (s, 1H), 7,79 - 7,93 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,74 (q, 2H, J = 7,28 Hz), 4,12 (s, 3H), 3,81 - 3,88 (m, 2H), 3,72 - 3,80 (m, 2H), 2,91 - 3,02 (m, 2H), 1,52 (t, 3H, J = 7,15 Hz), 0,83 - 0,93 (m, 4H), 0,72 - 0,84 (m, 4H) Exemplo 22

M,M-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(5-(pirrolidina-1-carbonil)tiazol-2- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000157] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 20 usando pirrolidina e ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiazol-5- carboxílico (exemplo 20A) para fornecer N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil- 4-(5-(pirrolidina-1-carbonil)tiazol-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida. MS (ESI) m/z 519,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,58 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,71 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,87 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,97 - 3,05 (m, 2H), 2,10 - 2,19 (m, 2H), 1,98 - 2,07 (m, 2H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,88 - 0,95 (m, 4H), 0,80-0,86 (m, 4H) Exemplo 23

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N-isopropil-N-metiltiazol-5- carboxamida

[000158] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 20 usando N-metilpropan-2-amina e ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6- etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4- ilamino)tiazol-5-carboxílico (exemplo 20A) para fornecer 2-(7- (diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N-isopropil-N-metiltiazol-5- carboxamida. MS (ESI) m/z 521,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,68 (s, 1H), 7,87 (s., 1H), 7,32 (s, 1H), 4,74 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,24 (s, 3H), 3,18 (br. s., 3H), 2,99 - 3,06 (m, 2H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,89 - 0,96 (m, 4H), 0,81 - 0,88 (m, 4H). Exemplo 24

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N,N-dimetiltiazol-5-carboxamida

[000159] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 20 usando N,N-dimetilamina e ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)tiazol-5- carboxílico (exemplo 20A) para fornecer 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6- eti 1-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-NJN- dimetiltiazol-5-carboxamida. MS (ESI) m/z 493,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,56 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,72 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,15 - 3,45 (br. S, 6 H), 2,97 - 3,05 (m, 2H), 2,91 (s, 1H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 - 0,95 (m, 4H), 0,80 - 0,86 (m, 4H) Exemplo 25

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N-(1,1-Dioxo-tetra-hidrotiophen-3- il)-N-metiltiazol-5-carboxamida

[000160] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 20 MS (ESI) m/z 597,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,74 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,34 - 5,45 (m, 1H), 4,78 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,28 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,49 - 3,59 (m, 1H), 3,22 - 3,33 (m, 1H), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,47 - 2,66 (m, 2H), 1,57 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,34 - 1,45 (M, 1H), 0,91 - 0,99 (m, J = 6,5 Hz, 4H), 0,83 - 0,90 (m, 4H) Exemplo 26

N,N-diciclopropil-4-(4,5-dimetiltiazol-2-ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamide

[000161] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 2 usando 3-bromo-2-butanona (0,034 ml_, 0,323 mmol) para fornecer N, N-diciclopropil-4-(4,5-dimetiltiazol-2-ilamino)-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (59,17 mg, 44,3 % de produção) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 450,1 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,61 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 4,04 (s, 3H), 2,88 - 2,98 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 0,73 - 0,80 (m, 4H), 0,62 - 0,71 (m, 4H) Exemplo 27

N,N-diciclopropil-4-(5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-ilamino)- 6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000162] Preparado usando procedimento similar como aquele do exemplo 2 MS (ESI) rt = 1,95 min, m/z 462 (M+H). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,12 (s, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 4,68 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 4,10 (s, 3 H) 2,86 - 3,02 (m, 4 H) 2,80 (t, J=7,07 Hz, 2 H) 2,43 - 2,61 (m, 2 H) 1,46 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 0,70 - 0,90 (m, 8 H). Exemplo 28

NJN-diciclopropil-6-etil-4-(4-etil-5-metiltiazol-2-ilamino)-1-metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida 28A Preparação de 2-bromopentan-3-ona

[000163] Preparado de acordo com o procedimento descrito em Chem. Comm. 2004, 470-471. 28 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(4-etil-5-metiltiazol-2- ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000164] Preparado do exemplo 26A usando o procedimento similar como aquele do exemplo 2 MS (ESI) m/z 464 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,81 - 9,19 (m, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 4,75 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 4,03 (s, 3 H) 2,78 - 2,93 (m, 2 H) 2,63 (q, J=7,48 Hz, 2 H) 2,37 (s, 3 H) 1,53 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,48 Hz, 3 H) 0,73 - 0,95 (m, 8 H). Exemplo 29

Preparação de N,N-diciclopropiI-6-etiI-1 -metil-4-(5-metil-4-(trifluo- rometil)tiazol-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000165] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 2 usando 3-bromo-1,1,1-trifluorobutan-2-ona para fornecer N,N- diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-(5-metil-4-(trifluorometil)tiazol-2-ilamino)- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI) m/z 504,0 (M+H) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,62 (q, 2H, J = 6,97 Hz), 4,04 (s, 3H), 2,89 - 2,98 (m, 2H), 1,40 (t, 3H, J = 6,87 Hz), 0,73 - 0,80 (m, 4H), 0,65 - 0,71 (m, 4H) Exemplo 30

Preparação de N,N-diciclopropiI-6-etiI-1 -metil-4-(4-metil-5-(metils- ulfonil)tiazol-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida 30A Preparação de 1-bromo-1-(metilsulfonil)propan-2-ona

[000166] A uma solução de metanossulfonilacetona (0,5 g, 3,67 mmol) em AcOH (7,34 ml_) e diclorometano (11,02 ml_) em um frasco de base redonda foi adicionado bromo (0,189 ml_, 3,67 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada em rt 90 min. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi apreendido em éter e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x). Os orgânicos foram concentrados em vácuo. 1-Bromo-1-(metilsulfonil)propan-2-ona (0,332 g, 42% de produção) foi isolado como um óleo. MS (Cl) m/z 215,0 (M+H) 30 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(4-metil-5-(me- tilsulfonil)tiazol-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000167] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 1 usando 1-bromo-1-(metilsulfonil)propan-2-ona (28A, 32,5 mg, 0,151 mmol) para fornecer N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-(4-metil-5-(metils- ulfonil)tiazol-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina- 7-carboxamida (12,5 mg, 0,023 mmol, 30,6 % de produção) como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 514,1 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,00 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,59 (q, 2H, J = 6,78 Hz), 4,06 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,88 - 2,98 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,41 (t, 3H, J = 6,90 Hz), 0,72 - 0,81 (m, 4H), 0,62 - 0,71 (m, 4H) Exemplo 31

Preparação de 4-(5-cloro-4-metiltiazol-2-ilamino)-N,N-diciclopropil- 6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000168] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 2 usando 1,1-dicloropropan-2-ona (14,26 pL, 0,147 mmol) para fornecer 4-(5-cloro-4-metiltiazol-2-ilamino)-NJN-diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (4,35 mg, 18,9% de produção) como um sólido verde pálido. MS (ESI) m/z 470,1 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,58 (q, 2H, J = 7,28 Hz), 4,04 (s, 3H), 2,88 - 2,98 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J = 6,90 Hz), 0,73 - 0,81 (m, 4H), 0,63-0,70 (m, 4H) Exemplo 32

Preparação de N,N-diciclopropil-4-(5,5-dimetil-7-oxo- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazol-2-ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000169] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 2 usando 2-cloro-5,5-dimetilcicloexano-1,3-diona (34,9 mg, 0,200 mmol) para fornecer N,N-diciclopropil-4-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobe- nzo[d]tiazol-2-ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (11,24 mg, 21,7% de produção) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 518,2 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,93 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,62 (q, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,89 - 2,98 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,40 (s, 2H), 1,41 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 1,09 (s, 6H), 0,73 - 0,80 (m, 4H), 0,63-0,71 (m, 4H) Exemplo 33

Preparação de diciclopropilamida de ácido 4-(5,5-dioxo- 4,5,6,7-tetra-hidro-5X6-tiopirano[4,3-d]tiazol-2-ilamino)-6-etil-1- metil-1,6-di-hidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indaceno-7-carboxílico 33A Preparação de 3-bromodi-hidro-21H-tiopiran-4(31H)-ona

[000170] A uma mistura de tetra-hidrotiopiran-4-ona (0,5 g, 4,30 mmol) em diclorometano (51,2 ml_) e metanol (20,49 ml_) foi adicionado tribrometo de tetra-n-butilamônio (2,283 g, 4,73 mmol). A mistura reacional foi agitada em rt 2,5 h. O solvente foi removido em vácuo. O sólido cru foi triturado com éter (3 x). As camadas de éter combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O produto foi isolado como um óleo laranja pálido. O material foi usado imediatamente na próxima reação. 33B Preparação de 3-bromo-1,1-dioxo-tetra-hidro-lÀ6-tiopiran-4-ona

[000171] A uma solução resfriada (0°C) de 3-bromodi-hidro-2H- tiopiran-4(3H)-ona (exemplo diclorometano (20,27 ml_) foi mmol) lentamente. A mistura temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x). As orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 3-bromo-1,1-dioxo-tetra-hidro-lÀ6-tiopiran-4-ona como um sólido branco que foi usado imediatamente na próxima reação. 33 Preparação de diciclopropilamida de ácido 4-(5,5-dioxo-4,5,6,7- tetra-hidro-5À6-tiopirano[4,3-d]tiazol-2-ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di- hidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indaceno-7-carboxílico

[000172] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 1 usando 3-bromo-1,1-dioxo-tetra-hidro-lÀ6-tiopiran-4-ona (exemplo 33B, 32,5 mg, 0,151 mmol) para fornecer diciclopropilamida de ácido 4-(5,5- dioxo-4,5,6,7-tetra-hidro-5À6-tiopirano[4,3-d]tiazol-2-ilamino)-6-etil-1- metil-1,6-di-hidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indaceno-7-carboxílico (9 mg, 17,56 % de produção) como um sólido castanho pálido. MS (ESI) m/z 526,2 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm 8,16 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,61 (q, 2H, J= 6,78 Hz), 4,54 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,49, (7, 2H, J = 6,02 Hz), 3,16 (t, 2H, J = 8,16 Hz), 2,89-2,97 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 0,73 - 0,79 (m, 4H), 0,61 - 0,70 (m, 4H) Exemplo 34

Preparação de 4-(5-acetil-4-metiltiazol-2-ilamino)-N,N-diciclopropil- 6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000173] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 2 usando 3-cloro-2,4-pentanodiona (36,0 pL, 0,302 mmol) para fornecer 4-(5-acetil-4-metiltiazol-2-ilamino)-NJN-diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (76 mg, 1θθ % de produção) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 478,2 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,62 (q, 2H, J = 6,94 Hz), 4,08 (s, 3H), 2,89 - 2,99 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,44 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 0,72 - 0,81 (m, 4H), 0,64 - 0,72 (m, 4H) Exemplo 35

Preparação de Af,N-diciclopropil-6-eti 1-1 -metil-4-(4-oxo-4,5-di-hidrot- iazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida 35A Preparação de 3-bromopiperidina-2,4-diona

[000174] A uma mistura de piperidina-2,4-diona (0,072 g, 0,637 mmol) em ácido acético (1,591 ml_) foi adicionado bromo (0,033 ml_, 0,637 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada em rt 70 min. Diclorometano foi adicionado e a mistura enevoada foi concentrada em vácuo. A solução residual foi tratada com etil éter. Um sólido branco foi quebrado e o AcOH/éter foi decantado. O sólido branco, suposto ser produto foi levado adiante. O sólido branco iniciou liquefação e tornou- se vermelho rapidamente sob exposição à luz e repouso. 35 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(4-oxo-4,5-di-hidroti- azolo[5,4-clpiridin-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000175] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 2 usando 3-bromopiperidina-2,4-diona (exemplo 35A) para fornecer N,N- diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-(4-oxo-4,5-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (4,51 mg, 12,3% de produção) como um sólido branco contendo N,N- diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4- c]piridin-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida a 10%. MS (ESI) m/z 489,1 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20 (s, 1H), 7,32 - 7,47 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 7,03 Hz), 4,66 (q, 2H, J = 7,19 Hz), 4,07 (s, 3H), 2,88 - 3,06 (m, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 0,72 - 0,85 (m, 4H), 0,60 - 0,72 (m, 4H) Exemplo 36

Preparação de 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-6,7-di- hidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de etila

[000176] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 2 usando etil éster de ácido 3-bromo-4-oxo-piperidina-1-carboxílico para fornecer 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo- [4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridina- 5(4H)-carboxilato de etila (5 mg, 15,36% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 549,2 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,83 ( brs, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,56 - 4,67 (m, 4H), 4,10 (q, 2H, J = 7,19 Hz), 4,04 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J = 5,52 Hz), 2,87 - 2,98 (m, 2H), 2,64 - 2,73 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 1,22 (t, 3H, J= 7,15 Hz), 0,71 -0,81 (m, 4H), 0,60-0,71 (m, 4H) Exemplo 37

Preparação de N,N-diciclopropiI-6-eti 1-1 -metil-4-(4,5,6,7-tetra-hidr- otiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000177] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 2 usando 3-bromopiperidin-4-ona, hidrobrometo (33,8 mg, 0,130 mmol) para fornecer N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(4,5,6,7-tetra-hidrotiaz- olo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (30 mg, 60% de produção) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 477,3 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (br s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,63 (q, 2H, J = 6,78Hz), 4,38 (br s, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,85 - 2,98 (m, 4H), 1,38 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 0,73 - 0,81 (m, 4H), 0,62-0,71 (m, 4H) Exemplo 38

4-(5-cianotiazol-2-ilamino)-N,N-diciclopropil-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000178] A uma mistura de 4-amino-N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1 J, 60 mg, 0,177 mmol), 2-clorotiazol-5-carbonitrila (38,5 mg, 0,266 mmol), Pd2(dba)3 (24,4 mg, 0,027 mmol), BINAP (49,7 mg, 0,080 mmol) e terc-butóxido de sódio (27,3 mg, 0,284 mmol) foi adicionado DME (1 ml). A mistura foi purgada com gás argônio durante 5 min e aquecida para 85°C durante 3 h. A mistura reacional mostrou -60% de conversão por HPLC e foi filtrada através de um tampão de Celita e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(5-cianotiazol-2-iIamino)-N,N-diciclopropil-6-etiI-1 -metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 447,2 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CD3OD-CDCI3) õ: 8,60 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,56 (s, 4H), 7,13 (s, 1H), 4,71 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,20 (s, 3H), 2,84 - 2,91 (m, 2H), 1,52 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,83 - 0,90 (m, 5H), 0,74 - 0,80 (m, 4H). Exemplo 39

4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000179] A uma solução de 4-amino-N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1J, 21,2 mg, 0,063 mmol) em DMF (626 pL) foi adicionado hidreto de sódio (10,02 mg, 0,251 mmol) em uma porção. Após 20 min, 2-bromo- 1,3-benzotiazol (53,6 mg, 0,251 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16h. A mistura reacional foi saciada com água e diluída com acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As orgânicas combinadas foram lavadas com LiCI a 10%, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna Isco 4 g eluindo com 0 - 5% de MeOH/CH2Cl2 para produzir 4-(benzo[d]tiazol-2- ilamino)-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (6,8 mg, 21,87% de produção) como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 472,2 (M+H) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,97 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,97 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 8,52 Hz), 4,70 (q, 2H, J = 7,06 Hz), 4,06 (s, 3H), 2,88 - 2,99 (m, 2H), 1,65 (br s, 1H), 1,45 (t, 3H, J = 7,01 Hz), 0,74 - 0,84 (m, 4H), 0,64 - 0,73 (m, 4H) Exemplo 40

Preparação de M,M-diciclopropil-6-etil-4-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2- ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida 40A Preparação de 5-fluoro-2-(metiltio)benzo[dltiazol

[000180] A uma solução de 5-fluoro-2-mercaptobenzotiazol (0,15 g, 0,810 mmol) em THF (8,10 ml_) resfriada para 0°C foi adicionado hidreto de sódio (0,036 g, 0,891 mmol). Após agitação 10 min, iodometano (0,076 ml_, 1,215 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi diluída com acetato de etila e saciada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. 5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (0,178 g, 110% de produção) foi isolado como um sólido branco. O material foi usado sem qualquer outra purificação. MS (ESI) m/z 200,0 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,68 (dd, 1H, J = 8,81, 5,04 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 9,57, 2,52 Hz), 7,07 (td, 1H, J = 8,81,2,52 Hz), 2,80 (s, 3H) 40B Preparação de 5-fluoro-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol

[000181] 5-Fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (exemplo 40A, 0,178 g, 0,893 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5,96 ml_). mCPBA (0,154 g, 0,893 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. A reação foi saciada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e diluída com diclorometano. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x). A orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada em vácuo. 5-Fluoro-2- (metilsulfinil)benzo[d]tiazol (0,180 g, 94% de produção) foi isolado como um sólido branco e usado sem outra purificação. MS (ESI) m/z 216,0 (M+H) 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,97 (dd, 1H, J = 9,07, 4,95 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 9,07, 2,47 Hz), 7,27 - 7,34 (m, 1H), 3,10 (s, 3H) 40 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(5-fluorobenzo[dltiazol-2- ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridina-7- carboxamida

[000182] A uma solução de 4-amino-N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1 J, 50 mg, 0,148 mmol) em DMF (1,5mL) foi adicionado hidreto de sódio (17,73 mg, 0,443 mmol). Após 20 min, 5-fluoro-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (exemplo 40B, 95 mg, 0,443 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e saciada com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de lítio a 10% (2 x), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna Isco 12 g eluindo com 0-5% de MeOHZC^Ch para fornecer N,N- diciclopropil-6-etil-4-(5-fluorobenzo[d]tiazol-2-ilamino)-1-metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pir-rolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (13 mg, 17,07% de produção). MS (Cl) m/z 490,2 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,53 (br s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 - 8,02 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 9,82 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,09 (t, 1H, J= 8,18 Hz), 4,69 (q, 2H, J= 7,13 Hz), 4,06 (s, 3H), 2,89-3,02 (m, 2H), 1,45 (t, 3H, J = 7,05 Hz), 0,74 - 0,81 (m, 4H), 0,63 - 0,71 (m, 4H) Exemplo 41

Preparação de N,N-diciclopropil-4-(1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4- d]tiazol-5-ilamino)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida 41A Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-isotiocianato-1-metil-1,6- di-hidroirnidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000183] A uma mistura de 4-amino-N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (194,5 mg, 0,575 mmol) em diclorometano (2874 pL) em um frasco de base redonda sob nitrogênio foi adicionado 1,1'-tiocarbonildi-2(1 H)-piridona (133 mg, 0,575 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. N,N-Diciclopropil-6-etil-4-isotiocianato-1 -metil-1,6-di-hidroimi- dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida foi isolado como um sólido pegajoso amarelo. O material foi usado no estado em que se encontra em reações subsequentes. MS (ESI) m/z 381,1 (M+H) 41B Preparação de N,N-diciclopropil-4-(3-(1,3-dimetil-11H-pirazol-5-il)tiou- reido)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2l3-b]piridina-7- carboxamida

[000184] A um frasco carregado com N,N-diciclopropil-6-etil-4- isotiocianato-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida (exemplo 41A, 0,0342 g, 0,090 mmol) foi adicionado THF (0,449 ml_). 5-Amino-1,3-dimetilpirazol (0,012 g, 0,108 mmol) foi adicionado seguido por hidreto de sódio (3,60 mg, 0,090 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e saciada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru foi usado sem outra purificação. MS (ESI) m/z 492,2 (M+H) 41 Preparação de N,N-diciclopropil-4-(1,3-dimetil-11H-pirazolo[3l4- d]tiazol-5-ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroirnidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000185] N, N-Diciclopropil-4-(3-( 1,3-d imetil-1 H-pirazol-5-il)tioureido)- 6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida (exemplo 41B, 41 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (2780 pL) e resfriado para 0°C. NIS (18,76 mg, 0,083 mmol) foi lentamente adicionado e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada. Metanol e éter foram adicionados e a mistura foi filtrada. Após repouso durante uma semana, o produto precipitou-se da solução. O produto foi triturado com metanol. N,N-Diciclopropil-4-(1,3-dimetil-1 1H-pirazolo[3,4- d]tiazol-5-ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida foi isolado como um sólido amarelo pálido (8,1 mg, 20% de produção). MS (ESI) m/z 490,3 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,39 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,66 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) 2,88 - 3,00 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,43 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 0,72 - 0,82 (m, 4H), 0,61 -0,73 (m, 4H) Exemplo 42

2-(7-(Diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pir-rolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-5-metiltiazol-4-carboxilato de metila

[000186] 3-Bromo-2-oxobutanoato de metila (320 mg, 1,642 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4- tioureido-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2B, 435 mg, 1,094 mmol) em EtOH (10 ml) e a mistura reacional foi aquecida a 65°C durante 2h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de sílica gel (2-10% de MeOH/diclorometano) para fornecer 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil- 1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-5- metiltiazol-4-carboxilato de metila (380 mg, 70% de produção) como sólido amarelo. MS (ESI) rt = 0,87 min, m/z 494 (M+H) 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 9,41 (br. s., 1H), 7,78 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,73 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,80 - 2,87 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 - 0,90 (m, 4H), 0,73-0,80 (m, 4H). Exemplo 43

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidro- imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N,N,5-trimetiltiazol-4- carboxamida 43A Preparação de ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-5-metiltiazol-4- carboxilico

[000187] NaOH aquoso a 1N (0,962 ml_, 0,962 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-5-metiltiazol-4- carboxilato de metila (exemplo 41, 0,19 g, 0,385 mmol) em etanol (2 ml_) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 2h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e acidificada com HCI a 1N para pH 4. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo triturado 5x com metanol. As lavagens de metanol combinadas foram concentradas, e o sólido restante lavado 3x com 2:1 de éter/diclorometano forneceu ácido 2-(7- (diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-d i-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-5-metiltiazol-4-carboxílico (105 mg, 57% de produção). MS (ESI) rt = 0,79 min, m/z 480 (M+H) 43 Preparação de 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N,N,5-trimetiltiazol-4- carboxamida

[000188] Uma mistura de ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-5- metiltiazol-4-carboxílico (43A, 30 mg, 0,063 mmol), dimetilamina, aquoso a 40% (0,016 ml_, 0,125 mmol) e HATU (35,7 mg, 0,094 mmol) em DMF (1 ml_) foi agitada em temperatura ambiente durante 3h. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia de sílica gel (2-10% de MeOH/diclorometano). O material foi também purificado por HPLC preparativa para fornecer 2-(7- (diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N,N,5-trimetiltiazol-4-carboxamida (20 mg , 62,5% de produção) como sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 507 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,79 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,73 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,12 (s„ 3H), 3,11 (s, 3H), 2,80 - 2,87 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,53 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,83 - 0,91 (m, 4H), 0,74 - 0,80 (m, 4H)

[000189] Exemplos 44-49 foram preparados usando o protocolo similar como descrito para o exemplo 42 Exemplo 44

N-(2-cianoetil)-2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N,5- dimetiltiazol-4-carboxamida MS (ESI) m/z 546 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,34 (br. s., 1 H) 7,75 (d, J=5,94 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 4,74 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 4,06 (s, 3 H) 3,80 (t, J=6,71 Hz, 2 H) 3,11 - 3,32 (m, 3 H) 2,95 (t, J=6,71 Hz, 2 H) 2,78 - 2,91 (m, 2 H) 2,58 (d, J=15,85 Hz, 3 H) 1,54 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 0,70 - 0,94 (m, 8 H). Exemplo 45

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N,5-dimetiltiazol-4-carboxamida MS (ESI) m/z 493 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,84 (s, 1 H) 7,40 (d, J=4,99 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 4,73 (q, J=6,94 Hz, 2 H) 4,08 (s, 3 H) 2,99 (d, J=4,99 Hz, 3 H) 2,73 - 2,91 (m, 5 H) 2,14 (s, 1 H) 1,53 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 0,66 - 0,97 (m, 8 H). Exemplo 46

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N-(2-metoxietil)-N,5-dimetiltiazol- 4-carboxamida MS (ESI) m/z 551 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,73 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 4,74 (q, J=7,21 Hz, 2 H) 4,05 (s, 3 H) 3,72 (dd, J=13,73, 4,58 Hz, 2 H) 3,61 - 3,68 (m, 1 H) 3,57 (t, J=5,41 Hz, 1 H) 3,27 - 3,45 (m, 3 H) 3,17 (d, J=8,32 Hz, 3 H) 2,79 - 2,88 (m, 2 H) 2,54 (d, J=5,83 Hz, 3 H) 1,54 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 0,73 - 0,92 (m, 8 H). Exemplo 47

4-(4-(azetidina-1-carbonil)-5-metiltiazol-2-ilamino)-N,N- diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida MS (ESI) m/z 519 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,50 - 9,65 (m, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 4,68 (q, J=7,21 Hz, 2 H) 4,59 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 4,18 (t, J=7,77 Hz, 2 H) 4,09 (s, 3 H) 2,78 - 2,89 (m, 2 H) 2,72 (s, 3 H) 2,30 (quin, J=7,70 Hz, 2 H) 1,49 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 0,72-0,92 (m, 8 H). 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N-etil-N,5-dimetiltiazol-4- carboxamida MS (ESI) m/z 521 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-c/) δ ppm 7,77 (s, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 4,74 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 3,36 - 3,66 (m, 2 H) 3,07 (d, J=14,09 Hz, 3 H) 2,72 - 2,90 (m, 2 H) 2,51 (s, 3 H) 2,11 (s, 1 H) 1,54 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 1,13-1,35 (m, 3 H) 0,66-0,90 (m, 8 H). Exemplo 48

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-4-ilamino)-M-etil-5- metiltiazol-4-carboxamida MS (ESI) m/z 508 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,78 (s, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 4,73 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 4,42 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 2,78 - 2,91 (m, 2 H) 2,75 (s, 3 H) 2,15 (s, 1 H) 1,54 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 1,44 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 0,68 - 0,91 (m, 8 H). Exemplo 49

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-4-ilamino)-N-etil-5- metiltiazol-4-carboxamida MS (ESI) m/z 508 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,78 (s, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 4,73 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 4,42 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 2,78 – 2,91 (m, 2 H) 2,75 (s, 3 H) 2,15 (s, 1 H) 1,54 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 1,44 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 0,68 – 0,91 (m, 8 H). Exemplo 50

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N,N,4-trimetiltiazol-5- carboxamida 50A Preparação de 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4-metiltiazol-5- carboxilato de metila

[000190] 2-Bromo-3-oxobutanoato de metila (213 mg, 1,094 mmol, preparado seguindo o procedimento descrito por Abu T. Khan et al. em Tetrahedron Letters2006, 47, 2751-2754) foi adicionado a uma suspensão de N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-tioureido-1,6-di-hidroi- midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2B, 290 mg, 0,730 mmol) em etanol (5 ml) e a mistura reacional foi aquecida a 65°C durante 2h. LC/MS mostra conclusão da reação (a reação permaneceu como suspensão todo o tempo). A mistura reacional foi concentrada para remover etanol, e apreendida em diclorometano. A solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e a camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia flash usando um sistema ISCO automatizado (coluna 40 g, eluindo com 0-5% de metanol / diclorometano) para fornecer 2-(7- (diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilato de metila (301 mg, 0,610 mmol, 84% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 494,4 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,75 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,76 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,82 - 2,89 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,59 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 - 0,93 (m, 4H), 0,75 - 0,82 (m, 4H) 50B Preparação de ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico

[000191] Uma mistura de 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4-metiltiazol-5- carboxilato de metila (exemplo 50A, 288 mg, 0,583 mmol) e NaOH a 1N (5,83 mL, 5,830 mmol) em metanol (5 mL) foi aquecida a 65°C durante 18h. Metanol foi evaporado e a solução aquosa foi acidificada para pH 4 com HCI a 1N, os sólidos foram quebrados da solução e foram retidos após filtração para fornecer o ácido desejado em forma pura. A mistura aquosa foi em seguida extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia flash usando um sistema ISCO automatizado (coluna 40 g, eluindo com 0- 8% de metanol / diclorometano). Um total de 260 mg de ácido 2-(7- (diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2- ,3-b]piridin-4-ilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico (93% de produção) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 480,2 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ: 8,03 (br. s., 1H), 7,06 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,96 (s, 1H), 2,69 - 2,76 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,56 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 0,45 -0,50 (m, 4H). 50 Preparação de 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di-hid- roimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N,N,4-trimetiltiazol-5- carboxamida

[000192] Uma mistura de ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4- metiltiazol-5-carboxílico (exemplo 50B, 51 mg, 0,106 mmol), dimetilamina (40% em água, 0,027 mL, 0,213 mmol), HATU (52,6 mg, 0,138 mmol) e 2,6-lutidina (0,025 mL, 0,213 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flashsobre silica gel usando um sistema ISCO automatizado (coluna 24 g, eluindo com 2- 8% de metanol / diclorometano). O produto foi também purificado por HPLC preparativa. 2-(7-(Diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-NJ N,4-trimetiltiazol-5- carboxamida (17 mg, 0,032 mmol, 30,0 % de produção) foi obtido como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 507,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,75 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,66 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,19 (s, 6H), 2,95 - 3,02 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 - 0,93 (m, 4H), 0,78 - 0,84 (m, 4H)

[000193] Exemplos 51-55 foram sintetizados usando o mesmo método como usado para 50. Exemplo 51

N-(2-cianoetil)-2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N,4- dimetiltiazol-5-carboxamida MS (ESI) m/z 546,1 (M+H). 1H RMN (CDCh) δ: 7,77 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,71 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,78 - 2,86 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 - 0,90 (m, 4H), 0,73-0,79 (m, 4H). Exemplo 52

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N-etil-N,4-dimetiltiazol-5- carboxamida MS (ESI) m/z 521,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,74 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,72 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,57 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,79 - 2,86 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 - 0,90 (m, 4H), 0,73 - 0,79 (m, 4H). Exemplo 53

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N-(2-metoxietil)-4-metiltiazol-5- carboxamida MS (ESI) m/z 537,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,74 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,13 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,65 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,79 - 2,87 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,58 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 - 0,90 (m, 4H), 0,73 - 0,80 (m, 4H). Exemplo 54

2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-N,4- dimetiltiazol-5-carboxamida MS (ESI) m/z 493,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,77 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,87 - 5,94 (m, J = 4,6 Hz, 1H), 4,66 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,04 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,79 - 2,87 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 - 0,90 (m, 4H), 0,73 - 0,80 (m, 4H). Exemplo 55

4-(5-(azetidina-1-carbonil)-4-metiltiazol-2-ilamino)-N,N- diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida MS (ESI) m/z 519,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,73 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,73 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,33 (br. s., 4H), 4,05 (s, 3H), 2,80 - 2,87 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,33 - 2,43 (m, 2H), 1,55 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,83 - 0,90 (m, 4H), 0,73-0,80 (m, 4H).

[000194] Exemplos 56-70 foram sintetizados usando o mesmo procedimento como usado para 50

[000195] Condições de Análise - Coluna - Mac-Mod Halo 4,6 x 50 mm 2,7 um; Gradiente - 4 min de 0%B a 100%B; Taxa de fluxo - 4 mL/min; Solvente - A = 5:95 de Acetonitrila : água; B = 90:5 de Acetonitrila : água; Modificador = 10 mM de NH4OAC Exemplo 71

Af,N-d iciclopropi I -6-eti I -4-(4-eti I -5-(1,1 -dioxotiomorfolina-4- carbonil)tiazol-2-ilamino)-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida 71A Preparação de 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di-hi- droimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-4-ilamino)-4-etiltiazol-5-carboxilato de metila

[000196] A uma suspensão agitada de N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil- 4-tioureido-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida (103 mg, 0,259 mmol) em EtOH (5 ml) foi adicionado 2- bromo-3-oxopentanoato1 de metila recentemente preparado (81 mg, 0,389 mmol) em temperatura ambiente. A suspensão foi em seguida agitada a 65°C durante 2h. A mistura reacional foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi em seguida apreendido em cloreto de metileno e lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi em seguida purificado por cromatografia flashde sílica gel usando uma coluna Isco 40 g eluindo de 0-5% de metanol/cloreto de metileno para fornecer 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidaz- o[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4-etiltiazol-5-carboxilato de metila (37,5 mg, 28,5% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 508,4 (M+H) 1H RMN (CDCI3) δ ppm 9,38 (br s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,76 (q, 2 H, J = 6,94 Hz), 4,08 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (q, 2H, J = 7,68 Hz), 2,85 (m, 2H), 1,59 (t, 3H, J = 6,94 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,49 Hz), 0,78-0,91 (m, 8H) 71B Preparação de ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4-etiltiazol-5-carboxílico

[000197] A uma solução agitada de 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6- etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4- etiltiazol-5-carboxilato de metila (exemplo 71 A, 103 mg, 0,203 mmol) em MeOH (2mL) foi adicionado NaOH (1,420 mL, 1,420 mmol). A solução foi em seguida agitada a 65°C durante 18 hrs. A mistura reacional foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo para fornecer suspensão amarela. A mistura foi em seguida diluída com água, trazida para pH 4 com HCI a 1N, e o precipitado coletado por filtração a vácuo. O filtrado foi em seguida extraído com CH2CI2; a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi em seguida purificado por cromatografia flashde sílica gel usando uma coluna Isco 40 g eluindo de 0-8% de MeOH/CH2Cl2. Frações desejadas foram combinadas com 0 precipitado coletado e concentradas para fornecer ácido 2-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroim- idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4-etiltiazol-5-carboxílico (126 mg, 126% de produção) como um sólido laranjNamarelo. MS (ESI) m/z 494,2 (M+H) 1H RMN (CDCI3) δ ppm 8,23 (s, 1 H), 7,28 (s, 1H), 4,62 (q, 2 H, J = 6,94 Hz), 4,07 (s, 3H), 3,04 (q, 2H, J = 7,49 Hz), 3,00 (m, 2H), 1,42 (t, 3H, J = 7,07 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,63 Hz), 0,67-0,79 (m, 8H) 71 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(4-etil-5-(1,1-dioxotiomo- rfolina-4-carbonil)tiazol-2-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000198] A uma solução agitada de ácido 2-(7-(dicicloprop- ilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin- 4-ilamino)-4-etiltiazol-5-carboxílico (exemplo 69B, 33 mg, 0,067 mmol), HATU (50,8 mg, 0,134 mmol), 2,6-lutidina (0,020 mL, 0,174 mmol), e DMF (1 mL) foi adicionado 1,1-dióxido de tiomorfolina (27,1 mg, 0,201 mmol). A solução foi em seguida agitada a 50°C durante 1,5 hrs. A reação foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente e diluída com cloreto de metileno. A solução foi em seguida lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, LiCI a 10% em H2O, e bicarbonato de sódio aquoso saturado novamente. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi em seguida purificado por cromatografia flash de sílica gel usando uma coluna Isco 40 g eluindo de 0-6% de MeOH/CH2Cl2 para fornecer N,N-diciclopropil-6-etil-4-(4-etil-5-(1,1- dioxotiomorfolina-4-carbonil)tiazol-2-ilamino)-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (21,7 mg, 52,6% de produção) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 611,3 (M+H) 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,68 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,65 (q, 2 H, J = 7,04), 4,13 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,68 (q, 2H, J = 7,5Q Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,04 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,59 Hz), 0,68-0,80 (m, 8H) Exemplo 72

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(5-metilisoxazol-3-ilamino)- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida 72A Preparação de 4,4-bis(metiltio)but-3-en-2-ona

[000199] Uma solução de acetona (2,205 mL, 30,0 mmol) em dissulfeto de carbono (1,81 mL, 30,0 mmol) foi adicionada a uma suspensão de terc-butóxido de sódio (5,76 g, 60,0 mmol) em benzeno (30 mL) ao mesmo tempo que mantendo a temperatura da reação não excedendo 10°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3h e iodometano (3,75 mL, 60,0 mmol) foi adicionado a 10°C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel usando um sistema ISCO automatizado (coluna 80 g, eluindo com 10-35% de acetato de etila / hexanos) para fornecer 4,4- bis(metiltio)but-3-en-2-ona (3,456 g, 71,0% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 6,04 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). 72B Preparação de (Z)-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(1-(metiltio)-3- oxobut-1-enilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4.5-dlpirrolo[2.3-b]piridina-7- carboxamida

[000200] Hidreto de sódio (2,84 g, 71,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-amino-N, N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimid- azo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1J, 8,02 g, 23,70 mmol) em DMF (60 ml_) e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 1 h. 4,4-bis(metiltio)but-3-en-2-ona (exemplo 70A, 5,77 g, 35,5 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado e a agitação continuada durante três dias. LC/MS mostrou cerca de 75% de conclusão. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água foi adicionada. Um precipitado não totalmente branco formou-se e foi coletado por filtração para fornecer 5,1 g de produto. O filtrado foi transferido para um funil separatório. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3x50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado e secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel usando um sistema ISCO (coluna 220 g, eluindo com 2-8% de metanol / diclorometano) para fornecer (Z)-N,N- d iciclopropi l-6-eti I-1 -metil-4-(1 -(metiltio)-3-oxobut-1 -enilamino)-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (6,6 g, 61,5% de produção) junto com 2,2 g de 1J recuperado. MS (ESI) m/z 453,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14,42 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,52 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,89 - 2,97 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,71 - 0,80 (m, 4H), 0,63 - 0,70 (m, 4H). 72 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(5-metilisoxazol-3- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4.5-dlpirrolo[2,3-blpiridina-7-carboxamida

[000201] Uma mistura de (Z)-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(1- (metiltio)-3-oxobut-1-enilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (22 mg, 0,049 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50%, 3,13 pL, 0,051 mmol) em etanol (1 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3h e LC/MS mostrou conclusão da reação. A mistura reacional foi diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa para fornecer N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-(5-metilisoxazol-3- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (9 mg, 43,3% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 420,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,45 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,63 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 2,94 - 3,02 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,85 - 0,92 (m, 4H), 0,77 - 0,84 (m, 4H). Exemplo 73

N,N-diciclopropil-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000202] Uma mistura de (Z)-N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-(1 - (metiltio)-3-oxobut-1-enilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (exemplo 72B, 70 mg, 0,155 mmol) e 1- metilhidrazinacarboxilato de terc-butila (0,046 mL, 0,309 mmol) em ácido acético (1 mL) foi agitada a 35°C durante 4 h (monitorada por LC/MS até nenhum material de partida restar). Ácido fórmico (0,5 mL) foi adicionado e agitado a 60°C durante 6 h. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel usando um sistema ISCO automatizado (coluna 12 g, eluindo com 2- 10% de metanol / diclorometano). O produto impuro foi também purificado por HPLC preparativa para fornecer N,N-diciclopropil-4-(1,5- dimetil-1 1H-pirazol-3-i lam ino)-6-eti I-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (45 mg, 63,9% de produção) como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 433,2 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) õ: 8,19 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,65 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,79 - 2,85 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 - 0,87 (m, 4H), 0,72-0,78 (m, 4H) Síntese alternativa do exemplo 73 73A Preparação de 4-iodo-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6-di-hi- droimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000203] A uma suspensão agitada de 4-amino-N,N-diciclopropil-6- etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida (34,4 mg, 0,102 mmol) em diiodometano (102 pL) a 60°C foi lentamente adicionado nitrito de isoamila (27,4 pL, 0,203 mmol). A mistura reacional foi agitada a 60°C 5 h. Após resfriamento para rt, a mistura reacional foi diluída com diclorometano. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3x). As orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo cru foi colocado na bomba durante 16 h para remover qualquer diiodometano adicional. LCMS foi julgada pura o suficiente para ser levada adiante cru. O produto foi usado imediatamente na próxima reação. MS (ESI) m/z 450,1 (M+H) 73 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(1,5-dimetil-1/-Z- pirazol-3-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000204] A um frasconete contendo 1,5-dimetil-11H-pirazol-3-amina (13,60 mg, 0,122 mmol), Pd2(dba)3 (4,67 mg, 5,10 pmol), Xantphos (5,90 mg, 10,20 pmol), e carbonato de césio (100 mg, 0,306 mmol) foi adicionado N,N-diciclopropil-6-etil-4-iodo-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,- 5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (45,8 mg, 0,102 mmol) em DME (1020 pL). A mistura reacional foi pulverizada com argônio durante 5 min, o frasconete foi coberto, e a mistura reacional foi aquecida a 90°C 1 h. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e filtrada a vácuo através de Celita. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash usando uma coluna Isco 12 g eluindo com 1 - 10% de MeOH/CH2Cl2). N,N-Diciclopropil-4-( 1,5-dimetil-11H-pirazol-3-ilamino)-6- etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida (14 mg, 31,7 % de produção) foi isolado como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 433,2 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 8,19 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,65 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,79 - 2,85 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 - 0,87 (m, 4H), 0,72-0,78 (m, 4H) Exemplo 74

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida 74A Preparação de 1,3-dioxoisoindolin-2-il(etil)carbamato de terc-butila

[000205] Azodicarboxilato de di-isopropila (2,92 mL, 15,00 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de 1,3-dioxoisoindolin-2- ilcarbamato de ferc-butila (2,62 g, 10 mmol, preparado seguindo o procedimento descrito por Nicolas Brosse et al. em Eur. J. Org. Chem. 4757-4764, 2003), trifenilfosfina (3,93 g, 15,00 mmol) e etanol (0,691 g, 15,00 mmol) em THF (20 mL) a 0°C e a solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1h (monitorada por TLC até conclusão). O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel usando um sistema ISCO automatizado (coluna 80 g, eluindo com 5-35% de acetato de etila / hexanos) para fornecer 1,3-dioxoisoindolin-2-il(etil)carbamato de terc- butila (2,6 g, 90 % de produção) como um sólido branco que foi usado no estado em que se encontra na próxima etapa. 74B Preparação de 1-etilhidrazinacarboxilato de terc-butila

[000206] Metilhidrazina (1,415 mL, 26,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,3-dioxoisoindolin-2-il(etil)carbamato de ferc-butila (exemplo 74A, 5,2 g, 17,91 mmol) em THF (40 mL) a 0°C e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado através de uma almofada de Celita. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml) e extraído com HCI a 1N (3x30 ml), a camada ácida foi lavada com acetato de etila (50 ml) e basificada para pH 10 por adição de NaOH a 20%. A solução básica foi em seguida extraída com acetato de etila (3x50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 1- etilhidrazinacarboxilato de ferc-butila (2,5 g, 87% de produção) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh) õ: 3,90 (br. s., 2H), 3,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H) 74 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-etil-5-metil-11H-pirazol-3- ila-mino)-1-metil-1.6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000207] Uma mistura de (Z)-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(1- (metiltio)-3-oxobut-1 -enilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (exemplo 74B, 70 mg, 0,155 mmol) e 1- etilhidrazinacarboxilato de terc-butila (49,6 mg, 0,309 mmol) em ácido acético (1 ml_) foi agitada a 35°C durante 4 h (monitorada por LC/MS até nenhum material de partida restar). Ácido fórmico (1 ml_) foi adicionado e a mistura reacional agitada a 60°C durante 6 h. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel usando um sistema ISCO automatizado (coluna 12 g, eluindo com 2-10% de metanol / diclorometano). O material foi também purificado por HPLC preparativa para fornecer N,N- d iciclopropi l-6-eti l-4-( 1 -eti l-5-meti I-1 1H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (38 mg, 53,4 % de produção) como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 447,3 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) õ: 8,08 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,66 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,79 - 2,85 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 - 0,87 (m, 4H), 0,72 - 0,78 (m, 4H). Exemplo 75

4-(1-(2-cianoetil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-N,N-diciclopropil-6- etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pi-ridina-7- carboxamida

[000208] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 74. MS (ESI) m/z 472,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,65 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,92 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,79 - 2,86 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 - 0,88 (m, 4H), 0,72 - 0,80 (m, 4H). Exemplo 76

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000209] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 74. MS (ESI) m/z 477,2 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 8,09 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,66 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,78 - 2,86 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,81 - 0,89 (m, 4H), 0,71 - 0,80 (m, 4H). Exemplo 77

Af,N-d iciclopropi I -6-eti I -4-(1 -(2-isopropoxietil)-5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida 77A Preparação de metanossulfonato de 2-isopropoxietila

[000210] Um frasco de base redonda foi carregado com 2- isopropoxietanol (0,5 mL, 4,34 mmol) e diclorometano (21,68 mL) e foi resfriado para 0°C. Trietilamina (1,208 mL, 8,67 mmol) foi adicionada junto com uma ponta de DMAP. Cloreto de metanossulfonila (0,338 mL, 4,34 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi lentamente aquecida para rt durante 2 h. A mistura reacional foi saciada com cloreto de amónio aquoso saturado e transferida para um funil separatório. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x). As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Metanossulfonato de 2-isopropoxietila (1 g) foi isolado como um óleo claro e foi imediatamente usado na próxima reação 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,34 - 4,40 (m, 2H), 3,67-3,71 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,18 (d, 6H, J=8,0 Hz) 77B Preparação de 1,3-dioxoisoindolin-2-il(2-isopropoxietil)carbamato de terc-butila

[000211] Um frasco de base redonda carregado com metanossulfonato de 2-isopropoxietila (exemplo 77A, 0,791 g, 4,34 mmol) em acetonitrila (21,70 mL) foi agitado sob uma atmosfera de nitrogênio. 1,3-Dioxoisoindolin-2-ilcarbamato de terc-butila (1,138 g, 4,34 mmol) foi adicionado junto com carbonato de potássio (2,399 g, 17,36 mmol) e cloreto de benziltrietilamônio (0,198 g, 0,868 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 50°C 24 h e resfriada para rt durante o fim de semana. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas a vácuo através de um tampão de sílica gel e concentradas em vácuo. O óleo cru foi usado sem purificação adicional (1,26 g, 83% de produção). MS (ESI) m/z 249,2 (M-C4H9CO2) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) como uma mistura de rotômeros δ ppm 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d ppm 7,86 - 7,94 (m, 2 H), 7,73 - 7,82 (m, 2 H), 3,79 - 3,90 (m, 2 H), 3,58 - 3,66 (m, 2 H), 3,41 - 3,55 (m, 1 H), 1,31 - 1,56 (m, 9 H), 0,87 - 1,05 (m, 6 H) 77C Preparação de 1-(2-isopropoxietil)hidrazinacarboxilato de terc- butila

[000212] A uma solução de 1,3-dioxoisoindolin-2-il(2-isopropo- xietil)carbamato de ferc-butila (exemplo 77B, 1,262 g, 3,62 mmol) em tetra-hidrofurano (24,15 mL) a 0°C foi lentamente adicionada metilhidrazina (0,289 mL, 5,43 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 3 h. A mistura reacional foi filtrada para remover 0 precipitado branco e 0 filtrado foi concentrado em vácuo. O semissólido foi triturado com acetato de etila (2 x) e 0 triturado foi concentrado em vácuo. Este processo foi repetido para finalmente fornecer 1-(2- isopropoxietil)hidrazinacarboxilato de ferc-butila (0,665 g, 84% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,52 - 3,65 (m, 5H), 1,48 (s, 9H), 1,15 (d, 6 H, J = 6,27 Hz) 77 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-(2-isopropoxietil)-5-metil- 1 H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-1 ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000213] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 73 usando 1-(2-isopropoxietil)hidrazinacarboxilato de ferc-butila (exemplo 77C, 29,8 mg, 0,137 mmol) para fornecer N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1- (2-isopropoxietil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (16,72 mg, 48,7% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 505,4 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,89 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,88 (s, 1H), 4,65 (q, 2 H, J = 7,03 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,27 Hz), 4,06 (s, 3 H), 3,78 (t, 2H, J = 5,27 Hz), 3,52 (dt, 1H, J = 12,11, 6,12 Hz), 2,79 - 2,88 (m, 2 H), 2,41 (s, 3H), 1,50 (t, 3 H, J= 7,03 Hz), 1,09 (d, 6H, J = 6,27 Hz), 0,82 - 0,91 (m, 4 H), 0,71 - 0,81 (m, 4 H) Exemplo 78

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-(2-(2-metoxietóxi)etil)-5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida 78A Preparação de 1,3-dioxoisoindolin-2-il(2-(2-metoxietóxi)etil)carba- mato de terc-butila 

[000214] O composto foi preparado de acordo com o exemplo 77B usando 1-bromo-2-(2-metoxietóxi)etano (0,259 mL, 1,906 mmol) para fornecer 1,3-dioxoisoindolin-2-il(2-(2-metoxietóxi)etil)carbamato de terc- butila (0,583 g, 84% de produção) como um óleo amarelo pálido. MS (ESI) m/z 265,2 (M-C4H9CO2) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) como uma mistura de rotômeros δ ppm 7,85 - 7,94 (m, 2 H), 7,73 - 7,82 (m, 2 H), 3,83 - 3,93 (m, 2 H), 3,67 - 3,74 (m, 2 H), 3,48 - 3,59 (m, 2 H), 3,30 - 3,43 (m, 2 H), 3,16 - 3,28 (m, 3 H), 1,29 - 1,55 (m, 9 H) 78B Preparação de 1-(2-(2-etoxietóxi)etil)hidrazinacarboxilato de terc- butila

[000215] O composto foi preparado de acordo com o exemplo 77C usando 1,3-dioxoisoindolin-2-il(2-(2-metoxietóxi)etil)carbamato de terc- butila (0,583 g, 1,600 mmol) para fornecer 1-(2-(2- metoxietóxi)etil)hidrazinacarboxilato de ferc-butila (0,4 g, 107% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,51 - 3,70 (m, 8 H), 3,39 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H) 78 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-(2-(2-metoxietóxi)etil)-5- metil-1 1H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000216] Este composto foi preparado de acordo com 0 exemplo 74 usando 1-(2-(2-metoxietóxi)etil)hidrazinacarboxilato de terc-butila (exemplo 78B, 43,2 mg, 0,184 mmol) para fornecer N,N-diciclopropil-6- eti l-4-( 1 -(2-(2-metoxietóxi)etil)-5-metil-1 1H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (17,34 mg, 36% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 521,4 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,85 (br s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,87 (s, 1H), 4,65 (q, 2 H, J = 7,03 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,27 Hz), 4,05 (s, 3 H), 3,87 (t, 2H, J = 5,65 Hz), 3,53 - 3,59 (m, 2H), 3,50 (ddd, 2H, J = 5,40, 2,89, 2,76 Hz), 2,77 - 2,87 (m, 2 H), 2,38 (s, 3H), 1,50 (t, 3 H, J = 7,03 Hz), 0,82 - 0,91 (m, 4 H), 0,71 - 0,79 (m, 4 H) Exemplo 79

Preparação de N,N-diciclopropiI-6-etiI-1 -metil-4-(5-metil-1 -propil- 1/7-pirazol-3-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida 79A Preparação de 1-propilhidrazinacarboxilato de terc-butila

[000217] A uma solução de propilhidrazina, sal de ácido oxálico (0,5 g, 3,05 mmol) em etanol (3 mL) em um frasco de base redonda sob nitrogênio foi adicionada trietilamina (0,425 mL, 3,05 mmol). A mistura reacional foi resfriada para 0°C e BOC2O (0,707 mL, 3,05 mmol) dissolvido em etanol (1 mL) foi adicionado gota a gota durante 10 min. A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 16h. Etanol foi removido por concentração em vácuo. O resíduo foi apreendido em água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). As orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi usado como tal na próxima reação. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,30 - 3,36 (m, 2 H), 1,59 (dq, 3 H, J=14,40, 7,33 Hz), 1,48 (s, 9 H), 0,88 (t, 3 H, J=7,40 Hz) 79 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(5-metil-1-propil-11H- pirazol-3-ilamino)-116-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000218] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 74 usando 1-propilhidrazinacarboxilato de terc-butila (exemplo 79A, 19,87 mg, 0,114 mmol) para fornecer N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-(5- metil-1 -propil-1 H-pirazol-3-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (15,6 mg, 59% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 461,4 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,74 (br s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,66 (q, 2 H, J= 7,11 Hz), 4,03 (s, 3 H), 3,95 (t, 2 H, J= 7,15 Hz), 2,78 - 2,87 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,87 (dq, 3 H, J= 14,49, 7,30 Hz), 1,50 (t, 3 H, J= 7,15 Hz), 0,96 (t, 3 H, J = 7,40 Hz), 0,83 - 0,89 (m, 4 H), 0,72 - 0,79 (m, 4 H) Exemplo 80

N,N-diciclopropil-4-(1 -(2,2-difluoroetil)-5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida 80A Preparação de 2,2-difluoroetil(113-dioxoisoindolin-2-il)carbamato de terc-butila

[000219] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 77A 80B Preparação de 1-(2,2-difluoroetil)hidrazinacarboxilato de terc- butila

[000220] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 77B. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 5,94 (tt, J = 56,3, 4,4 Hz, 1H), 3,74 (td, J = 13,8, 4,4 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H) 80 Preparação de N,N-diciclopropil-4-(1-(2,2-difluoroetil)-5-metil-1/-Z- pirazol-3-ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000221] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 73. MS (ESI) m/z 483,3 (M+H). 1H RMN 500 MHz, (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,17 (br. s., 1H), 7,66 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,05 (tt, J = 56,0, 4,4 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,30 (td, J = 13,2, 4,3 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,79 - 2,86 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,81 - 0,88 (m, 4H), 0,72-0,79 (m, 4H). Exemplo 81

4-(1-ciclobutil-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-N,M- diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida 81A Preparação de 1-ciclobutilhidrazinacarboxilato de terc-butila

[000222] O composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito por So Ok Park et al. em J. Comb. Chem.11, 315-326, 2009. 81 Preparação de 4-(1-ciclobutil-5-metil-11H-pirazol-3-ilamino)-N,N- diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000223] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 73. MS (ESI) m/z 473,4(M+H). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,05 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,68 (quin, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,80 - 2,87 (m, 2H), 2,69 - 2,79 (m, 2H), 2,37 - 2,47 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,78 - 1,98 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,82 - 0,91 (m, 4H), 0,72 - 0,80 (m, 4H). Exemplo 82

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1 -(1 -metoxipropan-2-il)-5-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000224] Preparado como descrito no exemplo 77. MS (ESI) m/z 491 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,18 (br. s., 1 H) 7,63 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 4,66 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 4,29 - 4,48 (m, J=13,31, 6,82, 6,82, 6,71 Hz, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,55 - 3,79 (m, 2 H) 3,29 (s, 3 H) 2,72 - 2,92 (m, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 1,49 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 1,46 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 0,68 - 0,93 (m, 8 H). Exemplo 83

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-11H-pirazol-3-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000225] Preparado usando o procedimento similar como para o exemplo 77. MS (ESI) m/z 503 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,12 (s, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 4,66 (q, J=7,21 Hz, 2 H) 4,09 - 4,23 (m, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 3,55 (td, J=12,00, 1,80 Hz, 2 H) 2,73 - 2,89 (m, 2 H) 2,37 (s, 3 H) 2,25 - 2,36 (m, 2 H) 1,84 (dd, J=12,76, 2,22 Hz, 2 H) 1,50 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 0,71 - 0,91 (m, 8 H). Exemplo 84

N,N-diciclopropil-4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000226] Preparado usando o procedimento similar como para o exemplo 77. MS (ESI) m/z 490 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,08 (s, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 4,65 (q, J=7,21 Hz, 2 H) 4,24 (br. s., 2 H) 4,01 (s, 3 H) 3,01 - 3,22 (m, 2 H) 2,70 - 2,89 (m, 2 H) 2,50 (br. s., 6 H) 2,37 (s, 3 H) 1,49 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 0,71 - 0,91 (m, 8 H). Exemplo 85

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000227] Preparado usando o procedimento similar como para o exemplo 77. MS (ESI) m/z 463 (M+H). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,93 (s, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 4,60 (q, J=7,21 Hz, 2 H) 4,09 (t, J=5,55 Hz, 2 H) 4,05 (s, 3 H) 3,88 (t, J=5,55 Hz, 2 H) 2,88 - 3,00 (m, 2 H) 2,37 (s, 3 H) 1,43 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 0,62 - 0,98 (m, 8 H). Exemplo 86

M,M-diciclopropil-4-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000228] Preparado usando o procedimento similar como para o exemplo 77. MS (ESI) m/z 504 (M+H). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,93 (s, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 4,97 (s, 2 H) 4,61 (q, J=6,94 Hz, 2 H) 4,05 (s, 3 H) 3,15 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 2,79 - 2,97 (m, 2 H) 2,29 (s, 3 H) 1,44 (t, J=7,07 Hz, 3H) 0,72-0,91 (m, 8 H). Exemplo 87

4-(1-(cianometil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-N,N-diciclopropil-6- etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000229] Preparado usando o procedimento similar como para o exemplo 77. MS (ESI) m/z 458 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ™ ppm 8,17 (s, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 4,93 (s, 2 H) 4,65 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 4,01 (s, 3 H) 2,76 - 2,92 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 1,50 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 0,68 - 0,93 (m, 8 H). Exemplo 88

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1 -(3-metoxipropil)-5-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000230] Preparado usando o procedimento similar como para o exemplo 77. MS (ESI) m/z 491 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ™ ppm 8,11 (s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 6,78 - 6,89 (m, 1 H) 4,66 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 4,06 (t, J=6,60 Hz, 2 H) 3,98 (s, 3 H) 3,29 - 3,39 (m, 4 H) 2,75 - 2,91 (m, 2 H) 2,34 (s, 3 H) 2,08 (dq, J=6,38, 6,16 Hz, 2 H) 1,50 (t, J=7,04 Hz, 3H) 0,70-0,94 (m, 8 H). Exemplo 89

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- 1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000231] Preparado usando o procedimento similar como para o exemplo 77. MS (ESI) m/z 461 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,15 (s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 4,66 (q, J=7,19 Hz, 2 H) 4,25 - 4,48 (m, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 2,66 - 2,90 (m, J=7,13, 7,13, 3,85, 3,47 Hz, 2 H) 2,34 (s, 3 H) 1,38 - 1,58 (m, 9 H) 0,68 - 0,91 (m, 8 H). Exemplo 90

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-isobutil-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000232] Preparado usando o procedimento similar como para o exemplo 77. MS (ESI) m/z 475 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,11 (s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 4,66 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 3,99 (s, 3 H) 3,74 (d, J=7,48 Hz, 2 H) 2,74 - 2,89 (m, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 2,18 - 2,29 (m, 1 H) 1,50 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 0,94 (d, J=6,60 Hz, 6 H) 0,72 - 0,88 (m, 8 H). Exemplo 91

Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000233] Preparado usando o protocolo similar como para o exemplo 72 de hidrazina. MS (ESI) m/z 419,3 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,70 (br s, 1 H), 7,91 (br s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,09 (br s, 1 H), 4,64 (q, 2 H, J = 7,03 Hz), 4,08 (s, 3 H), 2,74 - 2,95 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 1,51 (t, 3 H, J = 7,15 Hz), 0,81 - 0,95 (m, 4 H), 0,70 - 0,81 (m, 4 H) Exemplo 92

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-((5-metil-1-(2-(metilsulfonil)etil)- 1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000234] Preparado usando o mesmo procedimento como usado para o exemplo 77. MS (ESI) m/z 525,3 (M+H) 1H RMN (CDCI3) δ ppm 8,25 (br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,54 (q, 2H, J = 8 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,71-2,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,41 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,75-0,78 (m, 4H), 0,67-0,71 (m, 4H). Exemplo 93

N,N-diciclopropil-6-etil-4-((1-(cis-4-hidroxicicloexil)-5-metil-1H- pirazol-3-il)amino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000235] Preparado usando o mesmo procedimento como usado para o exemplo 77. MS (ESI) m/z 517,4 (M+H) 1H RMN (CDCI3) δ ppm 8,14 (br s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,59 (q, 2H, J = 8 Hz), 4,01-4,02 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88-3,93 (m, 1H), 2,73-2,77 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,33 (m, 2H), 1,93-1,96 (m, 2H), 1,59-1,73 (m, 4H), 1,42 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,73- 0,78 (m, 4H), 0,66-0,70 (m, 4H). Exemplo 94

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-((5-metil-1-(metilsulfonil)-1H- pirazol-3-il)amino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina- 7-carboxamida

[000236] Preparado usando o mesmo procedimento como usado para o exemplo 77. MS (ESI) m/z 497,3 (M+H) 1H RMN (CDCI3) δ ppm 8,46 (br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,54 (q, 2H, J = 8 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,72-2,76 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,41 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,72-0,78 (m, 4H), 0,66-0,69 (m, 4H). Exemplo 95

Af,Af-diciclopropil-6-etil-4-(5-isopropil-1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamino)- 1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida 95A Preparação de 4-metil-1,1-bis(metiltio)pent-1-en-3-ona

[000237] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 70A. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 6,08 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,12 (s, 3H). 95B Preparação de (Z)-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(4-metil-1- (metiltio)-3-oxopent-1-enilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000238] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 70B. MS (ESI) m/z 481,4 (M+H). 95 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(5-isopropil-1-metil-1/-Z- pirazol-3-ilamino)-1-metil-1.6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000239] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 73. MS (ESI) m/z 461,4 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 7,80 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,60 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,93 - 3,01 (m, 1H), 2,79 - 2,86 (m, 2H), 1,52 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,82 - 0,89 (m, 4H), 0,72 - 0,78 (m, 4H). Exemplo 96

N,N-diciclopropil-4-(5-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-etil- 1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida 96A Preparação de 1-ciclopropil-3,3-bis(metiltio)prop-2-en-1-ona

[000240] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 72A. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 6,23 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,86 - 1,94 (m, 1H), 1,09 (quin, J = 3,7 Hz, 2H), 0,82 - 0,88 (m, 2H). 96B Preparação de (Z)-N,N-diciclopropil-4-(3-ciclopropil-1-(metiltio)-3- oxoprop-1-enilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000241] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 72B. MS (ESI) m/z 479,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 14,81 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,62 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,76 - 1,86 (m, 1H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17-1,28 (m, 2H), 0,69-0,91 (m, 10H). 96 Preparação de N,N-diciclopropil-4-(5-ciclopropil-1-etil-11H-pirazol-3- ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridina-7- carboxamida

[000242] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 73. MS (ESI) m/z 473,3 (M+H). Exemplo 97

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-3- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida 97A Preparação de 4-bromo-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroim- idazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000243] Um frasco de base redonda carregado com 4-amino-N,N- diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (134,4 mg, 0,397 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratado com dibromometano (397 pL). Nitrato de isoamila (107 pL, 0,794 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 60°C 3,5 h e resfriada para rt. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados e concentrados em vácuo. 4-Bromo-N,N-diciclopropil-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (0,156 g, 0,388 mmol, 98% de produção) foi isolado como um sólido vítreo marrom. O produto foi usado imediatamente na próxima reação. MS (ESI) m/z 404,2 (M+H) 97 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(1-metil-11H-pirazol- 3-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridina-7- carboxamida

[000244] A um frasconete contendo 1 -metil-1 1H-pirazol-3-amina (11,89 mg, 0,122 mmol), Pd2(dba)3 (4,67 mg, 5,10 pmol), Xantphos (5,90 mg, 10,20 pmol), e carbonato de césio (100 mg, 0,306 mmol) foi adicionado 4-bromo-N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo- [4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 97A, 41,0 mg, 0,102 mmol) em DME (1020 pL). A mistura reacional foi pulverizada com argônio durante 5 min, o frasconete foi coberto, e a mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 4 h e 80°C durante 16h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash usando uma coluna Isco 40 g eluindo com 0 - 5% de MeOH/ CH2CI2 seguido por purificação adicional com HPLC preparativa. N,N-Diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-(1 - metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (13 mg, 0,030 mmol, 29,5% de produção) foi isolado como um sólido branco. MS (ESI) m/z 419,3 (M+H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,17 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,31 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,16 (d, 1 H, J = 2,26 Hz), 6,86 (s, 1 H), 4,65 (q, 2 H, J= 7,03 Hz), 4,01 (s, 3 H), 3,85 (s, 3H), 2,78 - 2,87 (m, 2 H), 1,49 (t, 3 H, J = 7,15 Hz), 0,81 - 0,89 (m, 4 H), 0,71 - 0,80 (m, 4 H) Exemplo 98

N,N-d iciclopropi l-6-eti 1-1 -metil-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilamino)-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000245] Preparado usando o procedimento similar como usado para o exemplo 97. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,15 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,66 (br. s., 1H), 6,85 (s, 1H), 4,65 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,79 - 2,86 (m, 2H), 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,81 - 0,89 (m, 4H), 0,73 - 0,79 (m, 4H). Exemplo 99

N,N-diciclopropil-6-etil-4-((5-(2-furil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)- 1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000246] Preparado em um método similar usado para o exemplo 73. MS (ESI) m/z 485,4 (M+H) 1H RMN (CDCI3) δ ppm 8,03 (br s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,79 (s, 1 H), 6,54 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,47 (m, 1H), 4,58 (q, 2 H, J = 7,04 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,44 (t, 3H), 0,69-0,79 (m, 8H) Exemplo 100

M,M-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-((1-metil-5-(trifluorometil)-1/7- pirazol-3-il)amino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina- 7-carboxamida

[000247] Preparado em um método similar usado para o exemplo 73. MS (ESI) m/z 487,3 (M+H) 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,41 (s, 1 H), 7,12 (s, 1H), 6,78 (s, 1 H), 4,52 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 4,11 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,42 (t, 3H, J= 7,15 Hz), 0,67-0,80 (m, 8H) Exemplo 101

Ácido 3-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hi-droimidaz- o[4,5-d] pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilico 101A Preparação de (Z)-N,N-diciclopropil-4-(4,4-dimetóxi-1-(metiltio)-3- oxobut-1 -enilamino)-6-etil-1 -metil-1 ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000248] Hidreto de sódio (142 mg, 3,55 mmol) foi adicionado a 4- amino-N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1J, 400 mg, 1,182 mmol) em DMF (7 mL) em temperatura ambiente e a mistura agitada durante 30 min, 1,1-dimetóxi-4,4-bis(metiltio)but-3-en-2-ona (394 mg, 1,773 mmol) foi adicionado e a agitação continuada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água, cloreto de litio a 10% e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flashsobre sílica gel usando um sistema ISCO automatizado (coluna 80 g, eluindo com 2-5% de metanol / diclorometano). (Z)-N,N-Diciclopropil-4-(4,4-dimetóxi-1-(metiltio)-3-oxo- but-1 -enilamino)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (484 mg, 0,944 mmol, 80% de produção) foi obtido como um sólido amarelo. 101B Preparação de 2-(1-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2.3-blpiridin-4-ilamino)-4,4-dimetóxi-3- oxobut-1-enil)-1-etilhidrazinacarboxilato de (Z)-terc-butila

[000249] Uma mistura de (Z)-N,N-diciclopropil-4-(4,4-dimetóxi-1- (metiltio)-3-oxobut-1 -enilamino)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 101 A, 160 mg, 0,312 mmol) e 1-etilhidrazinacarboxilato de terc-butila (125 mg, 0,780 mmol) em ácido acético (2 mL) foi agitada a 35°C durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel usando um sistema ISCO automatizado (coluna 40 g, eluindo com 2-8% de metanol/diclorometano). 2-(1-(7- (Diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo- [2,3-b]piridin-4-ilamino)-4,4-dimetóxi-3-oxobut-1-enil)-1-etilhidrazinacar- boxilato de(Z)-terc-butila (195 mg, 0,312 mmol, 100% de produção) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 625,5 (M+H). 101C Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-etil-5-formil-1H- pirazol-3-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000250] Uma mistura de 2-(1-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4,4- dimetóxi-3-oxobut-1 -enil)-1 -etilhidrazinacarboxilato de (Z)-ferc-butila (187 mg, 0,299 mmol) e TFA (25% em dicloroetano, 1,0 mL, 2,99 mmol) foi aquecida a 60°C durante 0,5h e LC/MS mostrou conclusão da reação. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano mais duas vezes. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel usando um sistema ISCO automatizado (coluna 24 g, eluindo com 1-5% de metanol / diclorometano). N, N-diciclopropil-6-etil-4-(1 -etil-5-formil-1 H-pirazol-3- ilamino)-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida (80 mg, 0,174 mmol, 58,0% de produção) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 461,4 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) õ: 9,88 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,67 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,52 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,80 - 2,86 (m, 2H), 1,52 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,83 - 0,89 (m, 4H), 0,73 - 0,79 (m, 4H) 101 Preparação de ácido 3-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-4-ilamino)-1-etil-11H-pirazol-5- carboxílico

[000251] Uma mistura de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1 -etil-5-formil-1 H- pirazol-3-ilamino)-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (exemplo 101C, 27 mg, 0,059 mmol) e OXONE (79 mg, 0,129 mmol) em DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 20 hrs. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano 3 vezes. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado com HPLC preparativa para fornecer ácido 3-(7- (diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-1 -etil-1 1H-pirazol-5-carboxílico (20 mg, 98% de produção) MS (ESI) m/z 477,4 (M+H). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ: 7,96 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,70 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,60 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 2,94 - 3,00 (m, 2H), 1,45 (t, J = 6,94 Hz, 3H), 1,44 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 0,85 - 0,92 (m, 4H), 0,77 - 0,82 (m, 4H) Exemplo 102

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-etil-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-3- ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida

[000252] Boroidreto de sódio (10% em peso sobre alumina, 13,14 mg, 0,035 mmol) foi adicionado a NJN-diciclopropil-6-etil-4-(1-etil-5- formil-1 H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 101C, 16 mg, 0,035 mmol) em metanol (1 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional agitada durante 0,5h. O sólido alumina foi filtrada off e o filtrado foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel usando um sistema ISCO automatizado (coluna 4 g, eluindo com 2-10% de metanol / diclorometano). N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1 -etil-5-(hidroximetil)-1 H- pirazol-3-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (14 mg, 86 % de produção) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z 563,4 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) õ: 8,09 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,72 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,57 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,76 - 2,84 (m, 3H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,81 - 0,87 (m, 4H), 0,71 - 0,76 (m, 4H) Exemplo 103

N,N-diciclopropil-4-(5-(dimetilcarbamoil)-1-etil-1H-pirazol-3- ilam ino)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000253] Uma mistura de ácido 3-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-1 -etil-1 H- pirazol-5-carboxílico (exemplo 101, 28 mg, 0,059 mmol), HATU (26,8 mg, 0,071 mmol) e dimetilamina (2M em THF, 59 pL, 0,118 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com cloreto de lítio a 10%, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O cru foi purificado por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna 5u C18, coluna de 21,2 x 250 mm, tempo de retenção de 15,317 min, 30-100% de gradiente de metanol aquoso durante 20 minutos contendo 10 mM de acetato de amónio, taxa de fluxo de 20 ml/min e monitoramento em 254 nm). N,N- d iciclopropi l-4-(5-(d imeti Icarbamoi I)-1 -eti I-1 1H-pirazol-3-i lam ino)-6-eti I-1 - metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (20 mg, 66,9% de produção) foi obtido como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 504,5 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) õ: 8,38 (br. S, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,61 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 7,0 Hz, 5H), 4,03 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,79 - 2,86 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 0,83 - 0,89 (m, 4H), 0,73 - 0,78 (m, 4H) Exemplo 104

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-etil-5-(morfolina-4-carbonil)- 1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000254] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 103. MS (ESI) m/z 546,5 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) õ: 7,95 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,87(s, 1H), 4,60 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 5H), 4,07 (s, 3H), 3,82 (br. s„ 5H), 3,76 (br. s„ 3H), 2,74 - 2,93 (m, 4H), 1,48 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,47 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 0,84 - 0,90 (m, 4H), 0,74 - 0,78 (m, 4H). Exemplo 105

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1 -etil-5-(tiomorfolina1,1 -dióxido-4- carbonil)-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000255] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 103. MS (ESI) m/z 594,5 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) õ: 7,95 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,55 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,20 - 4,34 (m, 6H), 4,06 (s, 3H), 3,13 (br. s., 4H), 2,77 - 2,89 (m, 2H), 1,46 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 0,82 - 0,88 (m, 4H), 0,72 - 0,77(m, 4H). Exemplo 106

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-etil-5-(2-morfolinoetilcarbamoil)-1H- pirazol-3-ilamino)-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000256] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 103. MS (ESI) m/z 589,6 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 8,18 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,77 (br. s„ 4H), 3,61 (br. s„ 2H), 2,80 - 2,87 (m, 2H), 2,67 (br. s„ 2H), 2,57 (br. s„ 3H), 1,71 (br. s„ 3H), 1,53 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,84 - 0,90 (m, 4H), 0,74 - 0,79 (m, 4H). Exemplo 107

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-etil-5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H- pirazol-3-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000257] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 103. MS (ESI) m/z 559,5 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 8,19 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,63 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,88(br. s., 4H), 2,80 - 2,86 (m, 2H), 2,54 (br. s., 4H), 2,40 (br. s., 3H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,82 - 0,90 (m, 4H), 0,73-0,79 (m, 4H). Exemplo 108

4-(5-((cianometil)(metil)carbamoil)-1-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-M,M- d iciclopropi l-6-eti 1-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]pi-ridina-7-carboxamida

[000258] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 103. MS (ESI) m/z 529,3 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 8,37 (br. s., 1H), 7,77 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,62 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,54 (br. s., 2H), 4,27 - 4,34 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,41 (br. s., 3H), 2,79 - 2,86 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,83 - 0,89 (m, 4H), 0,73 - 0,78 (m, 4H). Exemplo 109

4-((5-((2-acetamidoetil)carbamoil)-1-etil-1H-pirazol-3-il)amino)-N,N- diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000259] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 103. MS (ESI) m/z 561,5 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 7,77 (br. s., 2H), 7,40 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,48 - 4,56 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,61 - 3,66 (m, 2H), 3,52 - 3,58 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (s, 1H), 0,82 - 0,90 (m, 4H), 0,70 - 0,77 (m, 4H) Exemplo 110

N,N-diciclopropil-4-((5-(dietilcarbamoil)-1-etil-1H-pirazol- 3-il)am ino)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000260] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 103. MS (ESI) m/z 532,4 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 8,29 (br. S., 1H), 7,70 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,62 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,51 - 3,62 (m, 4H), 2,77 - 2,85 (m, 2H), 1,40 - 1,47 (m, 6H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,80 - 0,88 (m, 4H), 0,72 - 0,77 (m, 4H) Exemplo 111

N,N-diciclopropil-4-((5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil)carbonil)-1 -etil-1 H-pirazol-3-il)amino)-6-etil-1 -metil-1,6- di-hi-droimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000261] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 103. MS (ESI) m/z 574,4 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 8,30 (br. S., 1H), 7,72 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,62 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,21 - 4,28 (m, 2H), 4,07 - 4,20 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,61 (br. s, 2H), 2,91 (br. s, 1H), 2,79 - 2,85 (m, 2H), 2,60 (br. S. 1H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 - 1,36 (m, 6H), 0,81 - 0,88 (m, 4H), 0,72 - 0,78 (m, 4H) Exemplo 112

N,N-diciclopropil-4-(5-(dimetilcarbamoil)-1-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida 112A Preparação de 2-(1-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2.3-blpiridin-4-ilamino)-4,4-dimetóxi-3- oxobut-1-enil)-1-metilhidrazinacarboxilato de (Z)-terc-butila

[000262] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 101B. MS (ESI) m/z 611,7 (M+H). 112B Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(5-formil-1-metil-11H- pirazol-3-ilamino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4.5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000263] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 101C. MS (ESI) m/z 447,3 (M+H). 112C Preparação de ácido 3-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico

[000264] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 101. MS (ESI) m/z 463,3 (M+H). 112 Preparação de N,N-diciclopropil-4-(5-(dimetilcarbamoil)-1-metil-11H- pirazol-3-ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- blpiridina-7-carboxamida

[000265] Uma mistura de ácido 3-(7-(diciclopropilcarbamoil)-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-1-metil- 1 H-pirazol-5-carboxílico (39,8 mg, 0,086 mmol), HATU (49,0 mg, 0,129 mmol) e dimetilamina, 2M em THF (0,086 mL, 0,172 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com cloreto de lítio a 10%, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O cru foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N,N-diciclopropil-4-(5-(dimetilcarbamoil)-1- metil-1 1H-pirazol-3-i lam ino)-6-eti I-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (23 mg, 54,1 % de produção) como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 490,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCh) õ: 8,28 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,61 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,79 - 2,86 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 - 0,89 (m, 4H), 0,72 - 0,79 (m, 4H). Exemplo 113

N,N-d iciclopropi I -6-eti I -4-(1 -metil-5-(tiomorfolina-1,1 -dioxido-4- carbonil)-1H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000266] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 112. MS (ESI) m/z 580,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCh) õ: 8,29 (s., 1H), 7,69 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,57 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,31 (br. s., 4H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,15 (br. s., 4H), 2,77 - 2,88 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,80 - 0,91 (m, 4H), 0,69 - 0,80 (m, 4H). Exemplo 114

N,N-diciclopropil-4-(1-(2,2-difluoroetil)-5-(dimetilcarbamoil)-1H- pirazol-3-ilamino)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000267] O composto título foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 112; exceto utilizando o exemplo 80A. MS (ESI) m/z 540,4(M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,41 (br. s„ 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,17 (tt, J = 55,9, 4,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,72 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,78 - 2,86 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,80 - 0,89 (m, 4H), 0,71 - 0,80 (m, 4H). Exemplo 115

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(5-(hidroximetil)-1-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b] pi rid i na-7- carboxamida

[000268] Composto título foi preparado por um método similar àquele usado para o exemplo 102. MS (ESI) m/z 449,3 (M+H). 1H RMN (CDCI3) δ ppm 8,11 (br s, 1H), 7,67 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 4,75 (d, 2 H, J = 5,94 Hz), 4,67 (q, 2H, J = 7,26 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 1,68 (t, 3H, J = 6,16 Hz), 1,50 (t, 3H, J= 7,15 Hz), 0,75-0,89 (m, 8H). Exemplo 116

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(1-metil-5-(morfolinometil)-1H- pirazol-3-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina- 7-carboxamida

[000269] A uma solução agitada de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(5- formil-1 -metil-1 1H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 112B, 22 mg, 0,049 mmol) e peneiras moleculares 4A (30 mg) em MeOH (2 mL) foi adicionada morfolina (0,017 mL, 0,197 mmol). Após a solução ser agitada em temperatura ambiente durante 12 hrs, boroidreto de sódio (7,46 mg, 0,197 mmol) foi em seguida adicionado e agitado durante 3 hrs. A solução foi trazida para pH = 4 com HCI a 1N, neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e em seguida extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flashde sílica gel usando uma coluna Isco 40 g eluindo de 0-10% de MeOH/CH2Ch para produzir N,N-diciclopropil-6-etil-1- metil-4-(1 -metil-5-(morfolinometil)-1 1H-pirazol-3-ilamino)-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (14,3 mg, 0,027 mmol, 54,9 % de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 518,3 (M+H). 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,99 (br s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,78 (s, 1H), 4,56 (q, 2 H J = 7,04 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,42 (t, 3H J= 7,02 Hz), 0,66-0,80 (m, 8H). Exemplo 117

N, N-d iciclopropi I -6-eti I-1 -metil-4-(1 -metil-5-((4-metilpiperazin-1 - il)metil)-1/7-pirazol-3-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000270] Sintetizado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 116. MS (ESI) m/z 531,4 (M+H). 1H RMN (CDCI3) δ ppm 8,05 (br s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,01 (s, 1H), 6,78 (s, 1 H), 4,56 (q, 2 H J = 6,75 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,96 (m, 4H), 2,76 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J= 7,04 Hz), 0,67-0,80 (m, 8H). Exemplo 118

M,N-diciclopropil-4-(5-((dimetilamino)metil)-1-metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000271] Sintetizado usando um método análogo àquele usado para preparar o exemplo 116. MS (ESI) m/z 476,4 (M+H). 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,45 (s, 1 H), 7,33 (s, 1H), 6,84 (s, 1 H), 4,52 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 4,25 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,80 (s, 6H), 2,77 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 6,82 Hz), 0,64-0,87 (m, 8H). Exemplo 119

N,N-diciclopropil-6-etil-4-(1-etil-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H- pirazol-3-ilamino)-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000272] Preparado usando o intermediário 101B e o procedimento como usado para o exemplo 116. MS (ESI) m/z 545,4 (M+H). 1H RMN (CDCI3) δ ppm 8,03 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,00 (s, 1H), 6,78 (s, 1 H), 4,55 (q, 2 H, J = 7,04 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 5,72 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,93 (br s, 3H), 2,63-2,84 (br m, 10H), 1,42 (t, 3H, J= 7,04 Hz), 1,35 (t. 3H, J= 7,26 Hz), 0,69-0,79 (m, 8H). Exemplo 120

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(2-metiltiazol-4-ilamino)-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida 120A Preparação de 4-(2-cloroacetamido)-N,N-diciclopropil-6-etil-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000273] A um frasco de base redonda carregado com 4-amino-N,N- diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1J, 47,2 mg, 0,139 mmol) foi adicionado diclorometano (697 pL) e trietilamina (35,0 pL, 0,251 mmol). Cloreto de cloroacetila (12,20 pL, 0,153 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada em rt durante 16h. Mais cloreto de cloroacetila (12,20 pL, 0,153 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi diluída com diclorometano. Os orgânicos foram lavados com água, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados e concentrados em vácuo. 4-(2-Cloroacetamido)-N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6-di-hidr- oimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (58,5 mg, 101% de produção) foi isolado como uma pasta laranja. O material foi usado em reações subsequentes sem nenhuma outra purificação. MS (ESI) m/z 415,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,04 (br s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,62 (q, 2H, J= 7,11 Hz), 4,24 (s, 3H), 2,77 - 2,88 (m, 2H), 1,47 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 0,83 - 0,92 (m, 4H), 0,71 -0,80 (m, 4H). 120 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(2-metiltiazol-4- ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridina-7-carboxamida

[000274] A uma solução de 4-(2-cloroacetamido)-N,N-diciclopropil-6- etil-1 -metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida (58,5 mg, 0,141 mmol) em DMF (176 pL) foi adicionada tioacetamida (12,71 mg, 0,169 mmol). O frasconete foi coberto e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo cru foi apreendido em MeOH e purificado por HPLC prep. N, N-Diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-(2- metiltiazol-4-ilamino)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida (4,05 mg, 6,6% de produção) foi isolado como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 436,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,78 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,55 (q, 2H, J= 7,19 Hz), 4,03 (s, 3H), 2,87 - 2,98 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,03 Hz), 0,73 - 0,81 (m, 4H), 0,62-0,69 (m, 4H). Exemplo 121

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(5-metiloxazol-2-ilamino)-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida 121A Preparação de 1-azidopropan-2-ona

[000275] A uma solução de cloroacetona (0,680 mL, 8,53 mmol) em acetona (10 mL) e água (5,00 mL) foi adicionada azida de sódio (0,555 g, 8,53 mmol). A mistura reacional foi agitada em rt 3,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. A solução aquosa restante foi extraída com diclorometano (2 x). As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 1- azidopropan-2-ona (0,641 g, 6,47 mmol, 76% de produção) como um óleo marrom. Este material foi usado sem qualquer purificação. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,96 (s, 2H), 2,21 (s, 3H). 121B Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-isotiocianato-1-metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridina-7-carboxamida

[000276] A uma mistura de 4-amino-N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1J, 194,5 mg, 0,575 mmol) em diclorometano (2874 pL) em um frasco de base redonda sob nitrogênio foi adicionada 1,1 '-tiocarbonildi-2(1 H)- piridona (133 mg, 0,575 mmol). A mistura reacional foi agitada em rt durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. N,N-Diciclopropil-6-etil-4-isotiocianato-1 -metil-1,6-di-hidroim- idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (180 mg, 94% de produção) foi isolado como um sólido pegajoso amarelo. O material foi usado no estado em que se encontra em reações subsequentes. MS (ESI) m/z 381,1 (M+H). 121 Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(5-metiloxazol-2- ilaminoj-l.e-di-hidroimidazo^.S-dlpirrolo^.S-blpiridina-y-carboxamida

[000277] A uma solução de N,N-diciclopropil-6-etil-4-isotiocianato-1- metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 121B, 45,7 mg, 0,120 mmol) em dioxano (343 pL) foi adicionada 1-azidopropan-2-ona (14,28 mg, 0,144 mmol) e trifenilfosfina (37,8 mg, 0,144 mmol). Os conteúdos do frasco foram imersos em um banho de óleo pré-aquecido durante 35 min e resfriados para a temperatura ambiente. O resíduo foi diluído com acetato de etila e saciado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna Isco 12 g eluindo com 1 - 10% de MeOH/CH2Cl2. O sólido amarelo pálido foi apreendido em MeOH e também purificado por HPLC preparativa. N,N- Diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(5-metiloxazol-2-ilamino)-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida foi isolado (10 mg, 25% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 420,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,86 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J= 1,51 Hz), 4,41 (q, 2H, J = 7,28 Hz), 4,02 (s, 3H), 2,85 - 2,98 (m, 2H), 2,21 - 2,29 (m, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,15 Hz), 0,71 - 0,80 (m, 4H), 0,60 - 0,70 (m, 4H). Exemplo 122

N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000278] Uma mistura de N,N-diciclopropil-6-etil-4-isotiocianato-1 - metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 121B, 0,042 g, 0,111 mmol), cloridrato de acetamidina (10,49 mg, 0,111 mmol), e Base de Hünig (0,058 mL, 0,333 mmol) em DMF (0,617 mL) foi agitada em rt ON. Azodicarboxilato de dietila (0,088 mL, 0,222 mmol) foi adicionado e a agitação continuada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi apreendido em MeOH e purificado por HPLC preparativa. N,N- D iciclopropi l-6-eti I-1 -metil-4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (4,32 mg, 9% de produção) foi isolado como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 437,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,10 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 4,73 (q, 2 H, J = 7,19 Hz), 4,13 (s, 3 H), 2,93 - 3,01 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 1,53 (t, 3 H, J = 7,03 Hz), 0,83 - 0,92 (m, 4 H), 0,76 - 0,83 (m, 4 H). Exemplo 123

Preparação de N,N-diciclopropil-6-etil-4-(3-isopropil-1,2,4-tiad I- azol-5-ila-mino)-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[000279] Este composto foi preparado de acordo com o exemplo 122 usando cloridrato de isobutirimidamida (15,08 mg, 0,123 mmol) e azodicarboxilato de disopropila (47,8 pL, 0,246 mmol). N,N- D iciclopropi l-6-eti l-4-(3-isopropi I-1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)-1 -metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (21 mg, 34,9% de produção) foi isolado como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 465,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,24 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,64 (q, 2H, J = 6,94 Hz), 4,06 (s, 3H), 3,10 (ddd, 1H, J= 13,93, 6,90, 6,78 Hz), 2,86-3,00 (m, 2H), 1,42 (t, 3H, J= 7,03 Hz), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,72 - 0,81 (m, 4H), 0,63 - 0,71 (m, 4H). Exemplo 124

4-(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)-N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-1,6-di- hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[000280] Uma mistura de N,N-diciclopropil-6-etil-1 -metil-4-tioureído- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 2B, 30 mg, 0,075 mmol) e 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (1 g, 8,39 mmol) foi aquecida a 50°C durante 2h. O excesso de 1,1- dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina foi evaporado em vácuo e o exemplo cru foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e O- (mesitilsulfonil)hidroxilamina (24,4 mg, 0,113 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3h. Água foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil-1,6- di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (7 mg, 19,20% de produção) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 423,0 (M+H). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,74 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,94 - 3,00 (m, 2H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 - 0,89 (m, 4H), 0,75-0,82 (m, 4H). Exemplo 125

N,N-diciclopropil-4-(1,5-dimetil-1 /7-1,2,4-triazol-3-ilamino)-6-etil-1 - metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida 125A Preparação de 4-(3-acetiltioureído)-N,N-diciclopropil-6-etil-1- metil-116-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2.3-blpiridina-7-carboxamida

[000281] A uma solução de 4-amino-N,N-diciclopropil-6-etil-1-metil- 1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 1J, 60 mg, 0,177 mmol) em acetona (1,182 mL) foi adicionado isotiocianato de acetila (0,020 mL, 0,230 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6h. LC/MS mostrou que ainda metade do material de partida restou. Outro 0,5 equivalente de isotiocianato de acetila foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 35°C durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel usando um sistema ISCO automatizado (coluna 24 g, eluindo com 2-8% de metanol / diclorometano). 4-(3-Acetiltioureído)-N,N-diciclopropil-6-etil-1 - metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (34 mg, 43,6% de produção) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 440,1 (M+H). 125 Preparação de N,N-diciclopropil-4-(115-dimetil-11H-1l2,4-tríazol-3- ilamino)-6-etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[415-d]pirrolo[213-b]piridina-7- carboxamida

[000282] Uma mistura de 4-(3-acetiltioureído)-N,N-diciclopropil-6-etil- 1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida (exemplo 125A, 17 mg, 0,039 mmol) e metilhidrazina (2,486 pL, 0,046 mmol) em ácido acético (0,5 mL) foi aquecida a 80°C durante 4h, LC/MS mostrou material de partida ainda remanescente.

[000283] Mais metilhidrazina (2,486 pL, 0,046 mmol) foi adicionada e o aquecimento continuou durante mais 2h, reação completa. O solvente foi evaporado e o cru foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N, N-d iciclopropi l-4-( 1,5-d imetil-1H-1,2,4-triazol-3-ilamino)-6- etil-1-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7- carboxamida (5,2 mg, 30,7% de produção) como um sólido não totalmente branco. MS (ESI) m/z 434,3 (M+H). 1H RMN (CDCh) δ: 7,96 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,67 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,77 - 2,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,79 - 0,86 (m, 4H), 0,71 - 0,77 (m, 4H).

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula

ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é C1-4 alquila; Y é C1-4 alquila; Ré

quaisquer dos quais são opcionalmente fundidos com um carbociclo ou heterociclo de 5 ou 6 membros, o referido heterociclo tendo um heteroátomo selecionado de NR3ou S, o referido carbociclo ou heterociclo fundido sendo opcionalmente substituído com 0 a 3 R1. R1 é H, halo, CN, Ci-6 alquila substituída com 0 a 3 Rc, CF3, CONRaRa, NRaRa COORb, SO2-Ci-4alquila, C(O)Rd, cicloalquila substituída com 0 a 3 Re, furanila, tetra-hidropiranila ou piridinila; R2 é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rc, C(O)O-Ci- 4alquila, SO2-Ci-4alquila, cicloalquila substituída com 0 a 3 Re, tetra- hidropiranila ou R2 está ausente; R3 é H, C(O)O-Ci-4alquila, ou R3 está ausente; Ra é H, C1-6 alquila substituída com O a 3 Re, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 3 Re, tetra-hidropiranila ou dioxotetrahid rotiofeni la; Rbé H ou C1-6 alquila; Rcé H, halo, CN, OH, O-Ci-4alquila, O-Ci-4alquil-O-Ci- 4alquila, NH2, N(CI-4alquila^, C(O)N(Ci-4alquila)2, Sθ2-Ci-4alquila, ou morfolinila ou piperazinila quaisquer dos quais são opcionalmente substituídos com 0 a 1 Ci-4alquila; Rdé C1-6 alquila, ou azeridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, dioxidotiomorfolinila ou tetra- hidropiranila, quaisquer dos quais são substituídos com 0 a 2 Re; e Reé H, halo, CN, C1-4 alquila, OH, O-Ci-4alquila, SO2-C1- 4alquila, NHC(O)-Ci-4alquila, morfolinila, OC(O)-Ci-4alquila, C(O)N(Ci- 4alquila)2, ou O-Ci-4alquil-O-Ci-4alquila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é etila; Y é metila; e R é

quaisquer dos quais são opcionalmente substituídos com 0 a 3 R1; ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R é

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R é

quaisquer dos quais são opcionalmente substituídos com 0 a 2 R1.

5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que

R1 é H, halo, CN, Ci-6 alquila substituída com 0 a 3 Rc, CF3, CONRaRa, COORb, SO2-Ci-4alquila, C(O)Rd, cicloalquila substituída com 0 a 3 Re, ou piridinila; Ra é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Re, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 3 Re, tetra-hidropiranila, ou dioxotetra- hidrotiofenila; Rb é H ou C1-6 alquila; Rc é H, halo, OH, O-Ci-4alquila, SO2-Ci-4alquila ou morfolinila; Rd é C1-6 alquila, ou azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila ou dioxidotiomorfolinila, quaisquer dos quais são substituídos com 0 a 2 Re; e Re é H, halo, CN, OH, O-Ci-4alquila, SO2-Ci-4alquila, NHC(O)-Ci-4alquila ou morfolinila; ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que

R1 é H, halo, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rc, CF3, CONRaRa, COORb, C(O)Rd, cicloalquila substituída com 0 a 3 Re, ou furanila; R2 é H, C1-6 alquila substituída com O a 3 Rc, SO2-C1- 4alquila, cicloalquila substituída com O a 3 Re, ou tetra-hidropiranila; Ra é H, ou C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Re; Rb é H ou C1-6 alquila; Rc é H, halo, CN, OH, O-C1-4alquila, O-C1-4alquil-O-C1- 4alquila, NH2, N(C1-4 alquila)2, C(O)N(C1-4alquila)2, SO2-C1- 4alquila, ou morfolinila ou piperazinila, quaisquer dos quais são opcionalmente substituídos com 0-1 C1-4alquila; Rd é C1-6 alquila, ou morfolinila, piperazinila ou dioxidotiomorfolinila, quaisquer dos quais são substituídos com 0 a 2 Re; Re é H, C1-4 alquila, CN, OH, NHC(O)-C1-4alquila ou morfolinila; ou um estereoisómero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rc; e R2 é C1-6 alquila.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros ou estereoisômeros dos mesmos.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros ou estereoisômeros do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.

10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros ou estereoisômeros do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças mieloproliferativas ou câncer.

11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de tumores sólidos do pâncreas, próstata, pulmão, cabeça e pescoço, mama, cólon, ovário, câncer gástrico, mieloma múltiplo, melanoma, neuroblastoma, glioblastoma, mastocitose sistêmica, e malignidades hematológicas tais como leucemia mielógena aguda (incluindo leucemia mieloide aguda refratária) e leucemia linfoide aguda.

12. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença mieloproliferativa é policitemia vera, trombocitopenia essencial ou mielofibrose primária.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um agente ativo para tratar doenças mieloproliferativas ou câncer em um mamífero.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de tumores sólidos do pâncreas, próstata, pulmão, cabeça e pescoço, mama, cólon, ovário, câncer gástrico, mieloma múltiplo, melanoma, neuroblastoma, glioblastoma, mastocitose sistêmica, e malignidades hematológicas tais como leucemia mielógena aguda (incluindo leucemia mieloide aguda refratária) e leucemia linfoide aguda.

15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença mieloproliferativa é policitemia vera, trombocitopenia essencial ou mielofibrose primária.