KR20120061951A - Jak2 억제제, 및 골수증식성 질환 및 암의 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 JAK2의 티로신 키나제 활성을 억제하여, 그로 인해 이들이 암 및 다른 질환의 치료를 위한 항증식제로서 유용하도록 만든다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 항암제/항증식제로서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 증식성 질환, 예컨대 암의 치료에서 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
Ph(-) 골수증식성 질환에 대한 새로운 치료적 접근법을 밝혀내기 위한 노력은 MPD 환자에서 JAK-Stat 신호전달 경로의 구성적 활성화를 관찰함으로써 보강되었다. 특히, JAK2의 잔기 617에서의 단일 발린 → 페닐알라닌 돌연변이 (JAK2-V617F)는 PV (95%), ET (50-60%) 및 PMF (50-60%) 환자의 대다수에서 관찰되었다 (표 2, 문헌 [Kralovics et al., 2005]; [Baxter et al., 2005]; [Tefferi et al., 2005]). V617F 돌연변이는 JAK2 티로신 키나제 활성을 조절하는 자가억제 도메인으로서 기능하는 것으로 여겨지는 슈도키나제 도메인을 코딩하는 JAK2 유전자의 영역에 존재한다. 또한 구성적 JAK2 키나제 활성을 초래하는 JAK2의 엑손 12에서의 돌연변이는 또한 더 낮은 빈도로 관찰되고 (PV 및 ET에서 <5%), JAK2V617F 손상과 상호 배타적이다 (문헌 [Pardanari et al., 2007]; [Scott et al., 2007]). JAK2는, JAK1, Tyk2 및 JAK3을 또한 포함하며 시토카인 수용체 신호전달의 매개자로서 기능하는 비-수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원이다 (리뷰를 위해, 문헌 [Murray, 2007] 참조). 시토카인이 그의 동족 수용체에 결합하면, 수용체-결합된 JAK 패밀리 구성원은 활성화되어 잠복성 전사 인자인 STAT을 인산화하고, 이는 JAK-매개 인산화 시에 이량체화되고 핵으로 전위되어 유전자 발현을 조절한다. 유전학적 및 생화학적 연구에 의해 JAK 패밀리 구성원과 개별 시토카인 수용체 연대의 서로 구별되는 조합이 확립되었다. 예를 들어, 에리트로포이에틴 (EPO), 트롬보포이에틴 (TPO) 및 과립구 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 수용체 연대는 하류 신호전달을 매개하는 JAK2의 우세한 활성화를 초래한다. JAK2-V617F 돌연변이와 관련된 MPD의 병태-생리학과의 모순 없이, 이들 시토카인은 각각 PV, ET 및 PMF의 기초가 되는 세포형의 분화 및 증대를 촉진한다. 다른 유전적 활성화 사건과는 달리, JAK2-V617F의 발현은 세포 기반 모델 시스템에서 형질전환을 촉진하기에 충분하지 않고 I형 시토카인 수용체의 공동-발현을 요구하는 것으로 나타났으며, 이는 JAK-시토카인 수용체 상호작용의 중요한 기능적 상호-의존성을 강조한다 (문헌 [Lu et al., 2005]). 흥미롭게도, TPO 수용체의 활성화 돌연변이 (MPL, 잔기 515에서의 트립토판 → 류신 치환)는 JAK2-V617F 음성 PMF 및 ET (각각 5% 및 1%)를 앓는 MPD 환자에서 구성적 JAK2-Stat 활성화를 초래하는 것으로 확인되었다 (문헌 [Pikman et al., 2006]). 이러한 관찰은 JAK-Stat 신호 전달이 상호 배타적인 방식으로 경로 내의 다중 지점에서의 MPD의 돌연변이를 통해 활성화될 수 있다는 것을 나타내며, JAK2-V617F 및 MPL-W515L 음성 MPD에서 추가적인 경로 돌연변이의 존재 가능성을 시사한다.
Ph(-) MPD의 드라이버(driver)로서의 JAK2 신호전달의 중요한 확인은 JAK2-V617F 돌연변이 신호전달이 조혈 줄기 세포 구획에서 재구성된 설치류 모델에서 나타났다. 여러 실험실은, 마우스 골수로의 JAK2-V617F의 바이러스 형질도입 및 수용자 마우스로의 후속 재이식이 인간 MPD의 여러 측면을 재구성하였음을 입증하였다 (문헌 [Wernig et al. 2006], [Lacout et al., 2006], [Bumm et al., 2006], [Zaeleskas et al., 2006]). 이들 특징은 상승된 적혈구용적률, 골수외 조혈로부터의 비장비대증, 과립구증가증 및 골수 섬유증 (이들 모두는 또한 진성 적혈구증가증에서도 명백함)을 포함하였다. 흥미롭게도, 인간 상태와는 달리, 혈소판증가증은 이들 뮤린 모델에서 관찰되지 않았고, 이는 혈소판 증대에 기여하는 2차 유전적 사건에 기인하는 것으로 제안되었다 (문헌 [Wernig et al., 2006]). 설치류 골수에서 TPO 수용체 돌연변이 (MPL-W515L)의 유사한 재구성은, 비장비대증, 간비대증, 및 골수의 레티큘린 섬유증을 비롯한 원발성 골수섬유증을 연상시킨 JAK2-V617F 동물에 비해 보다 급속한 발병을 갖는 골수증식성 질환을 초래하였다 (문헌 [Pikman et al., 2006]). 또한 JAK2-V617F 모델과는 달리, 마우스 발현 MPL-W515L은 아마도 상기 계통의 확대에서 JAK2-V617과 비교하여 수용체 활성화의 보다 지배적인 기능을 나타내는 극적인 혈소판증가증을 보여주었다. 그럼에도 불구하고, 이들 관찰은 집합적으로 인간 MPD의 진행의 기초가 되는 드라이버 돌연변이로서의 MPL-W515L 및 JAK2-V617F 둘 다의 역할을 강조한다.
MPD의 유전적 기초에 대한 핵심 의문은 JAK2와 MPL 이외에 질환 진행에 기여하는 추가의 유전적 사건의 역할이다. 여러 방면의 증거는 MPD 질환 진행에서 추가의 유전적 변경을 시사한다. 실제로, 유사분열 재조합은 MPD 환자에서 빈번히 발생하여, 돌연변이된 키나제에 대해 동종접합성인 세포 클론에 대한 선택을 나타내는 두 JAK2-V617F 대립유전자를 생성한다 (문헌 [Levine et al., 2005]). 이와 관련하여, 조건부 JAK2-V617F 녹-인(knock-in) 동물을 개발하는 것, 및 동종접합 대 이종접합 JAK2-V617F 부하의 표현형 결과를 결정하는 것이 중요할 것이다. 추가로, 환자가 JAK2-V617F를 획득하는 것에 앞서 이를 쉽게 하는 유전적 배선 대립유전자 (문헌 [Goerttler et al., 2005]; [Levine et al., 2006]), 뿐만 아니라 일부 MPD 환자에서의 염색체 영역 20q의 손실에 대한 증거가 있다. MPD 전환 AML이 적당한 수준에서 임상적으로 관찰되고 활성화 JAK 염색체 전좌가 백혈병에서 관찰될지라도, 역학적 데이터는 JAK2-V617F가 이와 관련하여 유전적 드라이버인지 의심스럽다는 것을 시사하며, 이는 완전한 백혈병 형질전환을 위해서는 추가의 유전적 변경이 필요하다는 것을 시사한다 (문헌 [Theocharides et al., 2007]). 이들 관찰에도 불구하고, 소분자 억제제에 의한 JAK2 억제는 전임상 동물 모델에서 질환 진행을 조절하기에 충분하며, 이는 JAK2 활성화가 MPD를 유지하기에 충분하다는 것을 시사한다 (문헌 [Paradani et al., 2007]). 이들 추가의 유전적 변경을 확인하고, 이들 유전적 변화가 JAK2-V617F 및 MPL-W515L과 관련하여 PV, ET 및 PMF의 질환 진행에 어떻게 기여하는지를 해독하는 것이 중요할 것이다. 다른 JAK2 경로 성분이 JAK2-V617F, JAK2 엑손12 또는 MPL-W515L 돌연변이의 획득과 관련이 없는 MPD 환자에서 돌연변이되는지를 확인하기 위한 접근법을 구현하는 것이 또한 중요할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 사용하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 개시된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Y는 C1 -4 알킬이고;
X는 C1 -4 알킬이고;
R은
이고, 이들 중 임의의 것은 5 또는 6원 카르보사이클, 또는 NR3 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클과 임의로 융합되고, 상기 융합된 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R1로 임의로 치환되고;
R1은 H, 할로, CN, 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬, CF3, CONRaRa, NRaRa, COORb, SO2-C1-4알킬, C(O)Rd, 0 내지 3개의 Re로 치환된 시클로알킬, 푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피리디닐이고;
R2는 부재, H, 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬, C(O)O-C1 - 4알킬, SO2-C1 - 4알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 시클로알킬, 또는 테트라히드로피라닐이고;
R3은 부재, H 또는 C(O)O-C1 - 4알킬이고;
Ra는 H, 0 내지 3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 테트라히드로피라닐 또는 디옥소테트라히드로티오페닐이고;
Rb는 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Rc는 H, 할로, CN, OH, O-C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬, NH2, N(C1 -4 알킬)2, C(O)N(C1-4알킬)2, SO2-C1 - 4알킬, 또는 모르폴리닐 또는 피페라지닐 (이들 둘 중 어느 하나는 0 내지 1개의 C1 - 4알킬로 임의로 치환됨)이고;
Rd는 C1 -6 알킬, 또는 아제리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디옥시도티오모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐 (이들 중 임의의 것은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Re는 H, 할로, CN, C1 -4 알킬, OH, O-C1 - 4알킬, SO2-C1 - 4알킬, NHC(O)-C1 - 4알킬, 모르폴리닐, OC(O)-C1 - 4알킬, C(O)N(C1- 4알킬)2 또는 O-C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬이다.
또 다른 실시양태는,
R이
또 다른 실시양태는,
Y가 메틸이고;
X가 에틸인
화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태는, R이
또 다른 실시양태는, R이
또 다른 실시양태는,
R1이 H, 할로, CN, 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬, CF3, CONRaRa, COORb, SO2-C1 -4알킬, C(O)Rd, 0 내지 3개의 Re로 치환된 시클로알킬, 또는 피리디닐이고;
Ra가 H, 0 내지 3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 테트라히드로피라닐 또는 디옥소테트라히드로티오페닐이고;
Rb가 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Rc가 H, 할로, OH, O-C1 - 4알킬, SO2-C1 - 4알킬 또는 모르폴리닐이고;
Rd가 C1 -6 알킬, 또는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐 (이들 중 임의의 것이 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Re가 H, 할로, CN, OH, O-C1 - 4알킬, SO2-C1 - 4알킬, NHC(O)-C1 - 4알킬 또는 모르폴리닐인
화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태는,
R1이 H, 할로, 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬, CF3, CONRaRa, COORb, C(O)Rd, 0 내지 3개의 Re로 치환된 시클로알킬, 또는 푸라닐이고;
R2가 H, 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬, SO2-C1 - 4알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 시클로알킬, 또는 테트라히드로피라닐이고;
Ra가 H, 또는 0 내지 3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬이고;
Rb가 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Rc가 H, 할로, CN, OH, O-C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬, NH2, N(C1 -4 알킬)2, C(O)N(C1-4알킬)2, SO2-C1 - 4알킬, 또는 모르폴리닐 또는 피페라지닐 (이들 둘 중 어느 하나가 0 내지 1개의 C1 - 4알킬로 임의로 치환됨)이고;
Rd가 C1 -6 알킬, 또는 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐 (이들 중 임의의 것이 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Re가 H, C1 -4 알킬, CN, OH, NHC(O)-C1 - 4알킬 또는 모르폴리닐인
화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태는,
R1이 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R2가 C1 -6 알킬인
화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 화학식 I의 화합물은 예시된 화합물로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증식성 장애 및/또는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 하나 이상의 다른 항암제 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애 및/또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증식성 장애 및/또는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애 및/또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 증식성 장애 및/또는 암을 치료하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애 및/또는 암 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 골수증식성 질환, 예컨대 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판감소증 및 원발성 골수섬유증, 췌장암, 전립선암, 폐암, 두경부암, 유방암, 결장암, 난소암, 위암의 고형 종양, 뿐만 아니라 다른 종양 유형, 예컨대 다발성 골수종, 흑색종, 신경모세포종, 교모세포종, 전신 비만세포증, 및 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (불응성 급성 골수성 백혈병 포함) 및 급성 림프성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 증식성 장애 및/또는 암을 치료하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 신규 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증식성 장애 및/또는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 하나 이상의 다른 항암제 또는 항증식제 및/또는 또 다른 작용제 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애 및/또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증식성 장애 및/또는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 하나 이상의 다른 항암제, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애 및/또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증식성 장애 및/또는 암 치료용 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 증식성 장애 및/또는 암 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않는 한 다른 특정한 형식으로 실시될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 바람직한 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 조합되어 추가의 더욱 바람직한 실시양태를 기재할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 바람직한 실시양태의 각각의 개별 구성요소는 고유의 독립적인 바람직한 실시양태임을 이해할 것이다. 더욱이, 한 실시양태의 임의의 구성요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 구성요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하도록 의도된다.
정의
다음은 본 명세서에 사용될 수 있는 용어의 정의이다. 본원의 기 또는 용어에 대해 제공된 최초의 정의는 달리 나타내지 않는 한, 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본 명세서 전반에 걸쳐 해당 기 또는 용어에 적용된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 또한 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하이성질체가 화합물 중에 존재할 수 있고, 그 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법 (예를 들어, 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해)은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는다면, 구조의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태, 및 모든 기하이성질체 형태가 의도된다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 표시된 원자상의 임의의 1개 이상의 수소가 지정된 군으로부터 선택된 것으로 대체되지만 표시된 원자의 정상적인 원자가는 넘지 않으며, 치환으로 인해 안정적인 화합물이 생성되는 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 잔기 상에는 케토 치환기가 존재하지 않는다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에서 형성되는 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
임의의 가변기 (예를 들어, R3)가 화합물의 임의의 구성요소 또는 화학식에 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의에 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0개 내지 2개의 R3으로 치환된 것으로 나타난 경우에는 상기 기가 최대 2개의 R3 기로 임의로 치환될 수 있고, R3은 각각의 경우에 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 중 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 어떤 원자를 통해 결합하는지 지정하지 않고 치환기를 열거하는 경우, 이러한 치환기는 상기 치환기 내의 모든 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우, 이것을 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내고 청구한 모든 질소 원자는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 추가로, 예를 들어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 1개 이상의 그의 수소가 또 다른 화학적 기로 대체되도록 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다. 알킬기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하도록 의도된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 고리화 알킬 기를 지칭한다. C3 -10 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하도록 의도되며, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 나타낸 바와 같이, 가교 고리는 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용되는 경우, 이것은 "아릴"을 포함하도록 의도된다. 가교 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 생성된다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교가 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것을 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐 기를 지칭하며, 이들 각각은 치환될 수 있다.
용어 "치환된 아릴"은, 예를 들어 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등에 의해 치환된 아릴 기를 지칭한다. 치환기는 히드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 예를 들어 1개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계인 임의로 치환된 방향족 기, 예를 들어 피리딘, 테트라졸, 인다졸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴," "헤테로시클릭계" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화인 안정한 5, 6, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하도록 의도되고, 이는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 구성되고; 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 것인 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p). 질소 원자는 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되어, 안정한 구조를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이것은 헤테로아릴을 포함하도록 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
바람직한 5- 내지 10-원 헤테로사이클은 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 5 내지 6원 헤테로사이클은 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클은 피리딜, 피리디닐, 이속사질, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 인다노닐, 피페라지닐, 피라닐 또는 피롤릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
보다 작은 헤테로사이클, 예컨대 에폭시드 및 아지리딘이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하도록 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈아미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥산 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p). 방향족 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하지 않음에 주목하여야 한다. 가교된 고리가 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 하나 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우 생성된다. 바람직한 가교는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교가 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것을 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "카르보시클릭 고리" 또는 "카르보사이클"은 3 내지 12개의 원자를 함유하는 안정한 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 특히, 이것은 5 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리 또는 9 또는 10개의 원자를 함유하는 비시클릭 고리를 포함한다. 적합한 것은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 디히드로인데닐 및 테트라히드로나프틸을 포함한다. 본원에서 "카르보시클릭 고리" 또는 "카르보시클릴"을 지칭하는 경우에서의 용어 "임의로 치환된"은, 카르보시클릭 고리가 1개 이상의 치환가능한 고리 위치에서 알킬 (바람직하게는, 저급 알킬), 알콕시 (바람직하게는, 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노 (바람직하게는, 저급 알킬아미노), 디알킬아미노 (바람직하게는, 디[저급]알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬 (바람직하게는, 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도 (바람직하게는, 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬 (바람직하게는, 저급 알콕시[저급]알킬), 알콕시카르보닐 (바람직하게는, 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (바람직하게는, 저급 알킬카르보닐옥시) 및 아릴 (바람직하게는, 페닐)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있음을 나타내고, 여기서 상기 아릴은 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시 기로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 (이온화 없음)로 존재할 수 있거나, 또는 염을 형성할 수 있다 (이는 또한 본 발명의 범주 내에 있음). 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학상 허용가능한) 염이 바람직할지라도, 다른 염도 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는 데 있어서 또한 유용하다.
화학식 I의 화합물은 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기, 예컨대 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 염화수소, 브로민화수소, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산과 형성된 것들, 및 각종 다른 것들 (예를 들어, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 살리실레이트 등)을 포함한다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성될 수 있다.
추가로, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로, 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이는 매우 특히, 특정 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분할될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상적인 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산과 염을 형성한 후에 결정화시키는 방법에 의해 수득할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖되 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소에는 중수소 및 삼중수소가 포함된다. 탄소의 동위원소에는 13C 및 14C가 포함된다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 전구약물 형태를 가질 수 있다. 전구약물은 약제의 수많은 바람직한 특성 (예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 특성 등)을 개선시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 청구된 화합물의 전구약물, 이들의 전달 방법 및 이들을 함유하는 조성물을 포함하도록 의도된다. "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 활성 모 약물을 생체내 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 전구약물은 화합물 중에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조된다 (그 변형이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식). 전구약물에는 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴 기가 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물이 포함되며, 본 발명의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 이는 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 술프히드릴 기를 형성한다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물 내의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다양한 형태의 전구약물이 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 다음을 참조한다:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); 및
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).
또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화에서 잔존하기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 상기 언급된 화합물이 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하고, (a) 특히, 포유동물이 질환 상태가 되기 쉽지만 그 질환 상태를 앓고 있는 것으로는 아직 진단되지 않은 경우에, 이러한 포유동물에서 질환 상태의 발생을 예방하는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그 질환 상태의 발달을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환 상태를 경감시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
"치료 유효량"은 단독으로 또는 조합으로 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다. "치료 유효량"은 또한 질환의 치료에 효과적인 화합물의 조합물의 양을 포함하도록 의도된다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 당업계 기술 범위에 속하는 수많은 인자들에 따라 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적으로 하는 치료학적 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비수성 액체 매질 둘 모두, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에도, 수많은 다양한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분들은 당업자에게 널리 공지되어 있는 다양한 동기 (예를 들어, 활성제의 안정화, 결합제 등)를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택과 관련된 인자에 대한 설명은 용이하게 입수가능한 다양한 출처, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985] (그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
유용성
본 발명은 특정 화합물이 단백질 키나제의 억제제라는 발견에 기반한다. 보다 구체적으로, 화합물, 예컨대 본 발명에서 기재된 것들은 수용체의 JAK 패밀리 구성원의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제한다. 이들 억제제는 이들 수용체 중 하나 이상에 의한 신호전달에 의존적인 증식성 질환의 치료에 유용할 것이다. 이러한 질환은 골수증식성 질환, 췌장, 전립선, 폐, 두경부, 유방, 결장, 난소의 고형 종양, 뿐만 아니라 다른 종양 유형, 예컨대 다발성 골수종, 흑색종, 신경모세포종, 교모세포종, 및 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 과다증식성 장애의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체의 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 상기 제약 조성물은 Flt-3 (Fms-유사 키나제-3), JAK2, JAK3 및 JAK1과 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 이들의 성장 및 확산에 대해 JAK2에 유의하게 의존적인 종양, 예컨대 예를 들어, 혈액, 갑상선, 유방, 결장, 췌장의 암, 또는 다양한 종양 유형, 예컨대 다발성 골수종, 흑색종, 신경모세포종 및 교모세포종의 성장 및/또는 전이를 억제하는 것으로 기대된다. JAK2 활성 이외에도, JAK3/JAK1 또는 TYK2에 대한 억제 활성은 염증 요인을 갖는 특정 암의 치료에 유용할 수 있다.
따라서 본 발명의 추가 측면에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 항증식 효과 생성을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항증식 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
키나제인 Flt-3, JAK2 및 JAK3을 억제하는 그의 능력에 힘입어, 본 발명의 화합물은 증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 다음을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 암의 치료를 위한 방법을 제공한다:
암종, 예컨대 방광 (가속성 및 전이성 방광암 포함), 유방, 결장 (결장직장암 포함), 신장, 간, 폐 (비소세포 폐암 및 폐 선암종 포함), 난소, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 림프계, 직장, 후두, 췌장 (외분비 췌장 암종 포함), 식도, 위, 담낭, 자궁경부, 갑상선 및 피부 (편평 세포 암종 포함)의 암종;
림프계의 조혈 종양, 예컨대 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 조직구성 림프종 및 버킷(Burkett) 림프종;
골수계의 조혈 종양, 예컨대 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병;
중추 및 말초 신경계의 종양, 예컨대 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 슈반세포종;
중간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종; 및
다른 종양, 예컨대 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포암 및 기형암종.
본 발명은 백혈병, 골수증식성 질환, 예컨대 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판감소증 및 골수섬유증, 다발성 골수종, 결장암, 유방암 및 위암의 치료를 위한 방법을 제공한다.
상기 본원에 정의된 항증식 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물에 추가로 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 치료는 개별 치료 성분의 동시, 순차 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 공지된 항암제 및 세포독성제 및 치료법 (방사선 포함)과의 조합에서 유용할 수 있다. 고정 용량으로 제제화되는 경우에, 이러한 조합 생성물에서는 하기 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 제약 활성제가 사용된다. 화학식 I의 화합물은 조합 제제가 부적절한 경우에는 공지된 항암제 또는 세포독성제 및 치료법 (방사선 포함)과 함께 순차적으로 사용될 수 있다.
용어 "항암"제는 다음을 비롯한, 암의 치료에 유용한 임의의 공지된 작용제를 포함한다: 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; VEGF 억제제, 예컨대 항-VEGF 항체 (아바스틴®) 및 소분자, 예컨대 ZD6474 및 SU6668; 바탈라닙, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 및 CEP-7055; HER 1 및 HER 2 억제제, 예컨대 항-HER2 항체 (헤르셉틴); EGFR 억제제, 예컨대 게피티닙, 에를로티닙, ABX-EGF, EMD72000, 11F8 및 세툭시맙; Eg5 억제제, 예컨대 SB-715992, SB-743921 및 MKI-833; 범 Her 억제제, 예컨대 카네르티닙, EKB-569, CI-1033, AEE-788, XL-647, mAb 2C4 및 GW-572016; 키나제 억제제, 예를 들어 글리벡® 및 다사티닙 (스프리셀®); 카소덱스® (비칼루타미드, 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), 타목시펜; MEK-1 키나제 억제제, MAPK 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제; PDGF 억제제, 예컨대 이마티닙; 고형 종양으로의 혈류를 중단시켜 암 세포의 영양섭취를 박탈함으로써 암 세포가 정지되도록 하는 항혈관신생제 및 항혈관제; 안드로겐 의존성 암종이 비증식성이 되도록 하는 거세; 비-수용체 및 수용체 티로신 키나제의 억제제; 인테그린 신호전달의 억제제; 튜불린 작용제, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-O-메틸티오메틸파클리탁셀, 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀, C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (익사베필론), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4-17-디옥사비시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온, 및 이들의 유도체; CDK 억제제, 항증식성 세포 주기 억제제, 에피도필로톡신, 에토포시드, VM-26; 항신생물성 효소, 예를 들어 토포이소머라제 I 억제제, 캄프토테신, 토포테칸, SN-38; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬성 치료제; 류코보린; 테가푸르; 항대사물, 예컨대 퓨린 길항제 (예를 들어, 6-티오구아닌 및 6-메르캅토퓨린); 글루타민 길항제, 예를 들어 DON (AT-125; d-옥소-노르류신); 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; mTOR 억제제; 및 조혈 성장 인자.
추가 세포독성제는 시클로포스파미드, 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 멜팔란, 헥사메틸 멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나제, 비칼루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨을 포함한다.
의학 종양학 분야에서는, 각각의 암 환자를 치료하기 위해 다양한 형태의 치료법의 조합을 이용하는 것이 통상적 관행이다. 의학 종양학에서, 상기 정의된 항증식 치료법 이외에 이러한 치료법의 다른 성분(들)은 수술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다. 이러한 화학요법은 하기 3가지 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다:
(i) 상기 정의된 것들과 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 항혈관신생제 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 안지오스타틴, 라족산);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 이오독시펜), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항호르몬, 항프로게스토겐, 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 효능제 및 길항제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 억제제 (예를 들어, 피나스테리드), 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 항침습제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제) 및 성장 인자 기능의 억제제 (이러한 성장 인자는, 예를 들어 EGF, FGF, 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하고, 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 예컨대 아바스틴® (베바시주맙) 및 에르비툭스® (세툭시맙); 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함함); 및
(iii) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은, 항증식/항신생물 약물 및 그의 조합, 예컨대 항대사물 (예를 들어, 항폴레이트제, 예컨대 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드); 삽입성 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드 니트로소우레아, 티오테파; 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 빈플루닌) 및 탁소이드, 예컨대 탁솔® (파클리탁셀), 탁소테레® (도세탁셀) 및 보다 신규한 미세소관 작용제, 예컨대 에포틸론 유사체 (익사베필론), 디스코데르몰리드 유사체, 및 엘레우테로빈 유사체; 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸); 세포 주기 억제제 (예를 들어, 플라보피리돌); 생물학적 반응 조절제 및 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨케이드® (보르테조밉).
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 그의 항증식 효과로 인해 중요하다. 이러한 본 발명의 화합물은 암, 건선 및 류마티스 관절염을 비롯한 광범위한 질환 상태에 유용할 것으로 기대된다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 다음을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 암의 치료에 유용하다:
- 암종, 예컨대 전립선, 췌장관 선암종, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 및 갑상선의 암종;
- 중추 및 말초 신경계의 종양, 예컨대 신경모세포종, 교모세포종 및 수모세포종;
- 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML); 및
- 다른 종양, 예컨대 흑색종 및 다발성 골수종.
일반적으로 세포 증식의 조절에서의 키나제의 핵심적 역할로 인해, 억제제는 비정상적 세포 증식, 예를 들어 양성 전립선 비대증, 가족성 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술 후의 재협착, 비후성 반흔 형성 및 염증성 장 질환을 특징으로 하는 임의의 질환 과정의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식억제제로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 높은 발생률의 티로신 키나제 활성을 갖는 종양, 예컨대 전립선, 결장, 뇌, 갑상선 및 췌장 종양의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물의 조성물 (또는 조합물)의 투여에 의해, 포유동물 숙주에서의 종양의 발달이 감소된다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 암성 질환 (예컨대, 급성 골수성 백혈병)의 치료에 유용할 수 있다.
활성 성분을 함유하는 본 발명의 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태로, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 인간 대상체에게 투여하는 경우에, 1일 투여량은 통상적으로 처방의에 의해 결정되며, 이 투여량은 일반적으로 개별 환자의 연령, 체중, 성별 및 반응, 뿐만 아니라 환자 증상의 중증도에 따라 달라진다.
고정 용량으로 제제화되는 경우에, 이러한 조합 생성물에서는 상기 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 제약 활성제 또는 치료법이 사용된다. 화학식 I의 화합물은 또한, 조합 제제가 부적절한 경우에는 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서로 제한되지 않고; 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제(들)의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.
화합물은 단일 용량으로 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로, 약 0.05 내지 200 mg/kg/일, 바람직하게는 100 mg/kg/일 미만의 투여량 범위로 투여될 수 있다.
투여량 및 제제화
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출형 또는 시간 방출형 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 모든 사용되는 투여 형태는 제약 업계의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 하여 선택되는 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 화합물을 위한 투여 요법은, 물론 공지된 인자, 예컨대 특정 작용제의 약력학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 범위; 동반되는 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 의사 또는 수의사는 암을 치료하기 위해 필요한 약물의 유효량을 결정 및 처방할 수 있다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 표시된 효과를 위해 사용할 경우에, 1일 약 0.001 내지 1000 mg/체중 (kg), 바람직하게는 약 0.001 내지 100 mg/체중 (kg), 가장 바람직하게는 약 0.001 내지 20 mg/kg/일의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 전체 1일 투여량이 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해 비내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우에, 투여량의 투여는 물론 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 즉, 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (총괄적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분은 경구용 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있고; 액체 형태로 경구 투여하기 위해, 경구 약물 성분은 임의의 경구용 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레인산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단일층상 소포, 대형 단일층상 소포, 및 다중층상 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 폴리에틸렌옥시드-폴리리신 (팔미토일 잔기로 치환됨)을 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체 클래스, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위 당 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제가 압착 정제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 모두는 지속 방출형 생성물로 제조되어 수 시간의 기간에 걸쳐 의약의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압착 정제는 당 코팅 또는 필름 코팅되어 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하거나, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 환자 순응도를 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여를 위한 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우에는 완충 물질을 함유한다. 단독 또는 조합된 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 적합한 안정화제이다. 또한, 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 사용된다. 추가로, 비경구 용액은 보존제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌인 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
생물학적 검정
JAK2 티로신 키나제 검정
검정은 V-바닥 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 검정 완충제 (100 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 25 mM 베타-글리세롤포스페이트, 0.015% Brij35 및 4 mM DTT) 중의 시험 화합물 및 효소 및 기질 (플루오레세인화된 펩티드 및 ATP) 15 μL를 첨가하여 최종 검정 부피 30 μL를 제조하였다. JAK2와 기질 및 시험 화합물을 조합하여 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 45 μL를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 칼리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000 상에서 분석하였다. 100% 억제를 위한 효소 무함유 대조군 반응 및 0% 억제를 위한 비히클-단독 반응과 비교하여 억제 데이터를 계산하였다. 검정 중 시약의 최종 농도는 ATP, 30 μM; JAK2 형광 펩티드, 1.5 μM; JAK2, 1 nM; 및 DMSO, 1.6%였다. 용량 반응 곡선을 생성하여, 키나제 활성의 50%를 억제하는 데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 11가지 농도에서 각각 2회 반복으로 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 유도하였다.
JAK3 티로신 키나제 검정
검정은 V-바닥 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 검정 완충제 (100 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 25 mM 베타-글리세롤포스페이트, 0.015% Brij35 및 4 mM DTT) 중의 시험 화합물 및 효소 및 기질 (플루오레세인화된 펩티드 및 ATP) 15 μL를 첨가하여 최종 검정 부피 30 μL를 제조하였다. JAK3과 기질 및 시험 화합물을 조합하여 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 45 μL를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 칼리퍼 랩칩 3000 상에서 분석하였다. 100% 억제를 위한 효소 무함유 대조군 반응 및 0% 억제를 위한 비히클-단독 반응과 비교하여 억제 데이터를 계산하였다. 검정 중 시약의 최종 농도는 ATP, 8 μM; JAK3 형광 펩티드, 1.5 μM; JAK3, 2.5 nM; 및 DMSO, 1.6%였다. 용량 반응 곡선을 생성하여, 키나제 활성의 50%를 억제하는 데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 11가지 농도에서 각각 2회 반복으로 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 유도하였다.
세포 증식 억제 검정
화합물을, 분열하는 세포의 DNA에의 티미딘 혼입 (세포 개수와 직접적으로 연관됨)을 측정하는 검정을 이용하여, 세포 증식을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. SET-2 세포를 96-웰 플레이트에 10000개 세포/웰로 플레이팅하고, 20% 태아 소 혈청으로 보충된 RPMI-1640 중에서 24시간 동안 배양한 후, 시험 화합물을 첨가하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드의 최종 농도가 결코 0.1%를 초과하지 않도록 배양 배지 중에 희석하였다. 화합물의 첨가에 이어서, 세포를 추가로 72시간 동안 배양한 후, 3H-티미딘 혼입을 이용하여 DNA 합성을 측정함으로써 세포 증식을 결정하였다.
본원에 기재된 화합물을 상기 기재된 JAK2 및 세포 증식 억제 검정에서 시험하였다. 하기 결과가 얻어졌다.
<표 1>
본원에 기재된 화합물을 상기 확인된 검정 중 하나 이상에서 시험하였고, 활성인 것으로 밝혀졌다.
C. 생체내 검정
적절한 비히클 중에 제제화된 화합물을 Balb/C 마우스에 경구 볼루스로서 투여하거나, 또는 복강내로 또는 피하로 주사하였다. 화합물 투여 후 다양한 시점에 혈액 샘플을 안와 출혈 또는 심장 천공을 통해 수집하였다. 혈액의 분취액 (90 μL)을 96 웰 플레이트에 위치시켰다. 뮤린 트롬보포이에틴 (mTPO; 페프로테크(Peprotech))의 희석 용액 (5 ul) (dPBS/BSA 중에 1:1000으로 희석됨, dPBS/BSA 2 ml 중 2 μL)을 경로 자극을 위해 각 웰에 전달하였다. 플레이트를 수조에서 10분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 1.5 ml의 고정/용해 용액 (BD 바이오사이언스(BD Biosciences)로부터)을 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 샘플을 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하여, 적혈구 (RBC)의 용해를 확실히 하였다. 플레이트를 5분 동안 2000 rpm에서 원심분리하고, V&P 96 웰 흡출기를 이용하여 흡출하였다. 세포를 dPBS로 세척하고, 재-원심분리하고, 정규 96 웰 플레이트로 옮겼다. 세포를 dPBS로 2회 세척하고, 이어서 암실에서 45분 동안 실온에서 표면 수용체 염색을 위해 CD61 FITC (이바이오사이언스(eBiosciences)로부터)를 첨가하였다. 이어서, 세포를 dPBS 중에서 세척하고, 하기와 같이 pSTAT5 염색에 대해 투과증진시켰다: 200 μL의 투과증진 완충제 III (BD 바이오사이언스로부터)을 첨가하고, 샘플을 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 샘플을 dPBS/1% BSA로 2회 세척하고, Stat5 (pY695) 알렉사(Alexa) 647 항체를 함유하는 dPBS/BSA 100 μL 중에 재현탁시켰다. 샘플을 암실에서 45분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 2회 세척하고, 사용된 Stat5 (pY695) 알렉사 647 항체 10 μL 중에 재현탁시키고, 샘플에 첨가하였다. 샘플을 dPBS/BSA 200 μL 중에 재현탁시키고, FACSCanto 상에서 구동시키고, 샘플 이미지를 Diva 6 및 FlowJo 8.5.3 분석 소프트웨어를 이용하여 가공하였다.
실시예 26에 대한 데이터
실시예 73에 대한 생체내 데이터
실시예 74에 대한 데이터
실시예 76에 대한 데이터
약어
하기 약어가 제조 방법 및 실시예에서 사용될 수 있다:
h = 시간
DCM = 디클로로메탄
THF = 테트라히드로푸란
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
DIEA = 디이소프로필에틸 아민
i-PrOH = 이소프로필 알콜
TFA = 트리플루오로아세트산
min = 분
DMF = 디메틸포름아미드
EDC = N-(3-디메틸아미노프로필)N'-에틸카르보디이미드
HOBt = 히드록시벤조트리아졸
NMP = N-메틸피롤리디논
EtOAc = 에틸 아세테이트
AcOH = 아세트산
BOP 시약 = 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트
염수 = 포화 수성 염화나트륨 용액
Et3N = 트리에틸아민
tR = 체류 시간
rt - 실온
NCS = N-클로로숙신아미드
NBS = N-브로모숙신아미드
NIS = N-아이오도숙신아미드
제조 방법
R 기가 티아졸이고 (Ia1에서와 같이), R1 및 R2 기가 CF3 또는 알킬 또는 시클로알킬이거나, 또는 결합하여 포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 R2 기가 COORb인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 일반적 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 디클로로 중간체 II (WO200612237에서 보고된 절차를 이용하여 제조함)를 2,4-디메톡시벤질과 합하고, 생성된 2급 아민을 적합한 보호기 (Boc) (III)로 캡핑할 수 있다. 제2 염소 원자를 벤조페논 이민 중간체를 통해 상응하는 아민 (IV)으로 전환시킬 수 있다. 아미노 화합물을 중간체 V로 할로겐화시킬 수 있다. V를 전이 금속 매개 인돌 고리 형성에 적용시키고, 생성된 인돌 질소를 에틸 아이오다이드로 캡핑하여 VI를 수득할 수 있다. 에스테르 가수분해하고, 이어서 아미드 결합을 형성하고, 산으로 처리하여 보호기를 절단함으로써 아민 VII을 수득할 것이다. 아민 VII을 먼저 벤조일 이소티오시아네이트와 커플링시키고, 이어서 수성 염기로 처리하여 티오우레아 VIII로 전환시킬 수 있다. 티아졸의 형성은 α-브로모케톤 유도체 (R1CHBrCOR2)와의 축합에 의해 달성할 수 있다.
<반응식 1>
a) 2,4-디메톡시벤질아민, 가열; b) NaHMDS, Boc2O; c) (Ph)2=NH; d) HCl; e) NIS; f) Pd2(dba)3, 에틸 피루베이트; g) EtI, Cs2CO3; h) NaOH (수성); i) 디시클로프로필아민 HCl, HATU, DIPEA; j) TFA; k) 벤조일 이소티오시아네이트; l) NaOH (수성); m) R2CHBrCOR1
R1 기가 CONRaRa 인 화학식 Ia2의 화합물은 하기 반응식 2를 이용하여 제조할 수 있다. 티오우레아 중간체 (VIII)를 EtO2CCHBrCOR1과 합하여 티아졸 에스테르 (IX)를 수득할 수 있다. 에스테르를 가수분해하고, 산을 아민과 커플링시켜 티아졸 아미드 유도체 (Ia)를 수득할 수 있다.
<반응식 2>
a) EtO2CCHBrCOR1; b) NaOH (수성); c) HNRaRa, HATU, DIPEA
유사하게, R1 기가 CONRaRa 인 화학식 Ia3의 화합물은 하기 반응식 3에 도시된 일반적 프로토콜을 이용하여 제조할 수 있다.
<반응식 3>
a) R2CHBrCOCO2Me; b) NaOH (수성); c) HNRaRa, HATU, DIPEA
R1이 할로겐 (Cl, Br 또는 I)인 화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 a,a'-디할로케톤을 축합시켜 제조할 수 있다.
<반응식 4>
a) R2COCH(Hal)2
대안적으로, 티오우레아 유도체 VIII을 실온에서 C-5 비치환된 티아졸 XI로 전환시킨 다음, 친전자성 할로겐 공급원을 사용하거나 또는 금속화에 이어서 친전자성 할로겐화제로 켄칭하는 것을 통해 직접적으로 할로겐화시킬 수 있다 (반응식 5).
<반응식 5>
a) BrCH2COR2; b) 셀렉트플루오르(Selectfluor) 또는 NCS 또는 NBS 또는 NIS 또는 tBuLi에 이어서 셀렉트플루오르 또는 NBS 또는 NCS
R1이 SO2Rb인 화학식 Ia5의 화합물은 하기 반응식 6에 나타낸 일반적 합성 접근법을 이용하여 합성할 수 있다.
<반응식 6>
a) Br2-아세트산; b) EtOH, 가열
R1 및 R2가 결합하여 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하는 것인 화학식 Ia를 갖는 화합물은 하기 반응식 7을 이용하여 제조할 수 있다.
<반응식 7>
a) Pd(0) 촉매, NaOtBu, 포스핀 리간드, 가열
대안적으로, 이들 화합물은 먼저 아닐린 또는 헤테로아닐린 (XVI)을 이소티오시아네이트 (XV)와 커플링시키고, 이어서 산화 고리화시킴으로써 제조할 수 있다 (반응식 8).
<반응식 8>
a) 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈; b) NaH; c) NIS
화학식 Ib1의 화합물은 하기 반응식 9에 도시된 일반적 합성 접근법을 이용하여 제조할 수 있다. 아닐린 VII을 염기성 조건 하에 γ-디티오메틸케톤 화합물 XVII (문헌 [Synlett, p 2331 (2008)]에서 보고된 절차를 이용하여 실온에서 제조함)과 합하여 XVIII을 수득할 수 있다. Boc-보호된 히드라진 유도체를 단계식으로 축합시켜 필요한 피라졸 Ib1을 수득할 것이다.
<반응식 9>
a) NaH, THF; b) R1N(Boc)NH2, AcOH, 35-40℃; c) HCO2H 또는 TFA, 60℃
화학식 Ib1 또는 If1 및 1f의 화합물은 또한, 전이 금속 촉매화 반응을 이용하여 C-4 할로 유도체 (XIX)를 적절하게 치환된 2-아미노피라졸 유도체 (XX)와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다 (반응식 10).
<반응식 10>
a) 이소아밀 니트라이트, CH2I2 또는 이소아밀 니트라이트, CH2Br2; b) Pd2(dba)3, 크산포스(Xanphos), Cs2CO3
R2 기가 CONRaRa인 화학식 Ib2의 화합물은 하기 반응식 11을 이용하여 합성할 수 있다. 아닐린 VII을 γ-디티오메틸케톤 유도체 XXII (문헌 [Tetrahedron, p 2631 (2003)]으로부터의 절차를 이용하여 제조함)와 합하여 중간체 XXIII을 수득할 수 있다. Boc-보호된 히드라진 유도체를 단계식으로 축합시켜 필요한 피라졸 알데히드 XXIV를 수득할 것이다. 알데히드를 옥손 또는 차아염소산나트륨을 사용하여 산화시킴으로써 카르복실산 XXV를 수득할 수 있다. 산 XXV를 아민과 커플링시켜 피라졸 아미드 Ib2를 수득할 것이다.
<반응식 11>
a) NaH, THF, 가열; b) R1N(Boc)NH2, AcOH; c) TFA; d) 옥손 또는 차아염소산나트륨; e) HNRaRa, HATU, DIPEA
화학식 Ic1의 화합물은 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같은 일반적 프로토콜을 이용하여 제조할 수 있다. 아닐린 VII을 클로로아세틸 클로라이드와 커플링시키고, 생성된 아미드를 티오아미드 (R2CSNH2)로 처리하여 티아졸 Ic1을 수득할 수 있다.
<반응식 12>
a) 클로로아세틸 클로라이드, 염기; b) R2CSNH2
화학식 Id1의 화합물은 하기 반응식 13에 따라 제조할 수 있다. 이전에 기재된 이소티오시아네이트 유도체 XV를 탈수 반응 조건 하에 아미딘 XXV와 합하여 1,2,4-티아디아졸 (Id1)을 수득할 수 있다.
<반응식 13>
화학식 Ie1의 화합물을 하기 반응식 14에 나타낸 바와 같은 합성 접근법을 이용하여 제조할 수 있다. 이소티오시아네이트 XV를 포스핀의 존재 하에 아지드 XXVI과 합하여 1,3-옥사졸 Ie1을 수득할 수 있다.
<반응식 14>
화학식 Ig1의 화합물은 하기 반응식 15에 나타낸 바와 같은 합성 접근법을 이용하여 제조할 수 있다. 아민 VII을 아실 이소티오시아네이트 XXVII과 합할 수 있다. 아실티오우레아이도를 히드라진 유도체와 축합시켜 1,2,4-트리아졸 유도체 Ig1을 수득할 수 있다.
<반응식 15>
실시예
실시예 1
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
1A 6-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민의 제조
200 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 4,6-디클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (15 g, 74.2 mmol) (WO2006122137 실시예 A1.5에 따라 제조됨)을 2,4-디메톡시벤질아민 (25 mL, 166 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110℃로 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하였고, 황갈색 고체가 침전되었다. 진공 여과하여 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 6-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (23.459 g, 95% 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다.
1B tert-부틸 6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트의 제조
-78℃로 냉각시킨, 테트라히드로푸란 (38 mL) 중 6-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (실시예 1A, 0.63 g, 1.893 mmol)의 용액에 NaHMDS (1.0 M THF, 2.366 mL, 2.366 mmol)를 천천히 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, BOC2O (0.483 mL, 2.082 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. HPLC에 의하면, 약 50%의 전환율이 관찰되었다. 용액을 -78℃로 재냉각시켰다. NaHMDS (1.0 M THF, 2.366 mL, 2.366 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, BOC2O (0.483 mL, 2.082 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 5시간 동안 가온하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코(Isco) 40g 칼럼을 사용하여 50 - 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 정제함으로써 tert-부틸 6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트 (0.638 g, 78% 수율)를 발포성 백색 고체로서 수득하였다.
1C tert-부틸 2,4-디메톡시벤질(6-(디페닐메틸렌아미노)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)카르바메이트의 제조
무수 디옥산 (4 mL)을 tert-부틸 6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 1B, 0.638 g, 1.474 mmol), 벤조페논 이민 (0.297 mL, 1.769 mmol), Pd2(dba)3 (0.270 g, 0.295 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.256 g, 0.442 mmol) 및 탄산세슘 (0.672 g, 2.063 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 40g 칼럼을 사용하여 50-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 정제함으로써 tert-부틸 2,4-디메톡시벤질(6-(디페닐메틸렌아미노)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)카르바메이트 (0.757 g, 89% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1D tert-부틸 6-아미노-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트의 제조
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 2,4-디메톡시벤질(6-(디페닐메틸렌아미노)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)카르바메이트 (실시예 1C, 9.2 g, 15.93 mmol)를 THF (50 mL) 중에서 교반하였다. 1N HCl (33 mL)을 첨가하였다. 2분 후, 반응물을 1N NaOH (65 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 1시간 동안 건조시키고, 에테르 (4x)로 연화처리하였다. tert-부틸 6-아미노-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트 (6.587 g, 15.93 mmol, 100% 수율)를 크림색 고체로서 단리하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다.
1E tert-부틸 6-아미노-7-아이오도-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트의 제조
둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 6-아미노-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 1D, 7.887 g, 19.08 mmol)를 MeCN (200 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. N-아이오도숙신이미드 (4.51 g, 20.03 mmol)를 나머지 MeCN (50 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 40분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반하고, 2M 아황산수소나트륨 (125 mL)으로 켄칭하였다. 교반 및 온도를 50분 동안 유지하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 120g 칼럼을 사용하여 20-100% 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용리하여 정제함으로써 tert-부틸 6-아미노-7-아이오도-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트 (8.436 g, 82% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1F 에틸 4-(tert-부톡시카르보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트의 제조
DMA (43.1 mL) 중 tert-부틸 6-아미노-7-아이오도-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 1E, 3.49 g, 6.47 mmol)가 채워진 플라스크에 Pd2(dba)3 (0.474 g, 0.518 mmol), 에틸 피루베이트 (7.22 mL, 64.7 mmol) 및 N-메틸디시클로헥실아민 (2.77 mL, 12.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 폭기하고, 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응이 완결되었음을 LCMS에 의해 확인하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 생성된 에멀젼을 셀라이트의 패드를 통해 진공 여과하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 LiCl 용액 (2 x)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 갈색 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 120g 칼럼을 사용하여 40-80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 정제함으로써 에틸 4-(tert-부톡시카르보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트 (2.830 g, 86% 수율)를 수득하였다.
1G 에틸 4-(tert-부톡시카르보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트의 제조
DMF (49.5 mL) 중 에틸 4-(tert-부톡시카르보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트 (실시예 1F, 5.046 g, 9.90 mmol)의 용액에 에틸 아이오다이드 (1.601 mL, 19.81 mmol) 및 탄산세슘 (6.45 g, 19.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 60분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 진공 여과하여 탄산세슘을 제거하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 염화리튬 (3 x)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음으로 넘겼다.
1H 4-(tert-부톡시카르보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복실산의 제조
에탄올 (49.5 mL) 중 에틸 4-(tert-부톡시카르보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트 (실시예 1G, 5.32 g, 9.9 mmol)의 용액에 1N NaOH 수용액 (49.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 에탄올을 진공 하에 농축시켜 제거하였다. 잔류물을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 4-(tert-부톡시카르보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복실산 (4.3 g, 8.44 mmol, 85% 수율, 두 단계에 걸침)을 진공 하에 건조시킨 후 백색 고체로서 단리하였다.
1I tert-부틸 7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트의 제조
아세토니트릴 (17.47 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복실산 (실시예 1H, 0.89 g, 1.747 mmol)의 혼합물에 디시클로프로필아민 히드로클로라이드 (0.303 g, 2.271 mmol), N-메틸모르폴린 (0.499 mL, 4.54 mmol), DMAP (0.021 g, 0.175 mmol) 및 HATU (0.797 g, 2.096 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 50℃로 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 80 g 칼럼을 사용하여 1 - 4% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 정제함으로써 tert-부틸 7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트 (0.8 g, 78% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1J 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
디클로로메탄 (33.8 mL) 중 tert-부틸 7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일(2,4-디메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 1I, 2.66 g, 4.51 mmol)의 용액에 TFA (11.28 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하고, 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 40 g 칼럼을 사용하여 4 - 10% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 정제함으로써 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (1.2 g, 3.55 mmol, 79% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 30 mg, 0.089 mmol), 2-브로모티아졸 (11.98 μL, 0.133 mmol), Pd2(dba)3 (12.18 mg, 0.013 mmol), BINAP (24.84 mg, 0.040 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (13.63 mg, 0.142 mmol)의 혼합물에 PhMe (887 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 기체로 5분 동안 폭기하고, 85℃로 5.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (4 mg, 10.49% 수율)를 수득하였다 (출발 물질이 함께 일부 회수됨).
실시예 2
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
2A 4-(3-벤조일티오우레이도)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
아세톤 (3 ml) 중 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 234 mg, 0.69 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (0.1 ml, 0.83 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 4-(3-벤조일티오우레이도)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (306 mg, 88% 수율)를 수득하였다.
2B N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
10 ml EtOH 중 4-(3-벤조일티오우레이도)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2A, 306 mg, 0.61 mmol) 및 1N NaOH (10 ml, 10.00 mmol)를 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 나머지 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 0-4%)로 정제하여 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드를 황색 고체 (199 mg, 82% 수율)로서 수득하였다.
2 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
EtOH (2 ml) 중 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2B, 40 mg, 0.10 mmol) 및 클로로아세톤 (62.4 mg, 0.40 mmol)을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x). 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 0-7%)에 의해 정제하여 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (9 mg, 12% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(4-(플루오로메틸)티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
3A 1-브로모-3-플루오로프로판-2-온의 제조
브로민 (0.36 ml, 7.02 mmol)을 사염화탄소 (25 ml) 중 1-플루오로프로판-2-온 (0.51 ml, 7.02 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 디클로로메탄 (3x)으로 추출한 후, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 1-브로모-3-플루오로프로판-2-온을 황색 오일 (118 mg, 65%)로서 수득하였다.
3 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(4-(플루오로메틸)티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
2에 대해서와 동일한 절차를 이용하여, N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2B) 및 1-브로모-3-플루오로프로판-2-온 (실시예 3A)으로부터 제조하였다.
실시예 4
4-(4-tert-부틸티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
2에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여, N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2B) 및 1-클로로-3,3-디메틸부탄-2-온으로부터 제조하였다.
실시예 5
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(4-(이소프로필술포닐메틸)티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
5A 1-클로로-1-(이소프로필술포닐)프로판-2-온의 제조
술푸릴 클로라이드 (0.248 mL, 3.05 mmol)를 1:1 AcOH/DCM (16 ml) 중 1-(이소프로필술포닐)프로판-2-온 (418 mg, 2.55 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 (2x), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일 800 mg을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
5 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(4-(이소프로필술포닐메틸)티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
2에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여, N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2B) 및 1-클로로-1-(이소프로필술포닐)프로판-2-온 (실시예 5a)으로부터 제조하였다.
실시예 6
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-프로필티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
2에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여, N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2B) 및 1-브로모펜탄-2-온으로부터 제조하였다.
실시예 7
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(4-에틸티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
2에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여, N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2B) 및 1-브로모부탄-2-온으로부터 제조하였다.
실시예 8
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
아세톤 (1 ml) 중 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 70 mg, 0.21 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (36 μl, 0.27 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOH (1.5 ml)에 녹이고, K2CO3 (40 mg, 0.290 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에타논, 히드로브로마이드 (139.4 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-7% MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 정제용 HPLC에 의해 재정제하여 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 10.2 mg (10% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 9
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 2에 따라 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤을 사용하여 제조함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸) 티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 10
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 86.3 mg, 0.255 mmol)를 아세톤 중에 용해시키고, 벤조일 이소티오시아네이트 (37.8 μL, 0.281 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올 (1500 μL)에 녹이고, K2CO3 (49.3 mg, 0.357 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가온하였다. 2-브로모프로판알 (45.4 mg, 0.332 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 추가의 2-브로모프로판알 (약 100 mg)을 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 2-브로모프로판알을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에 농축시켜 제거하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 12 g 칼럼을 사용하여 2 - 10% MeOH/CH2Cl2)로 용리함으로써 정제하였다. 정제용 HPLC를 통해 추가 정제를 달성하였다. N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (20 mg, 17.47% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 11
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(5-에틸티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 8과 동일한 절차를 이용하여, 2-브로모부탄알 및 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J)로부터 제조하였다.
실시예 12
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,N-디메틸티아졸-4-카르복스아미드
12A 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-4-카르복실산의 제조
아세톤 (4 ml) 중 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (1J, 300 mg, 0.89 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (0.16 ml, 1.15 mmol)를 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOH (6 ml)에 녹였다. K2CO3 (172 mg, 1.241 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (692 mg, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 고리화 단계가 완결되면, 1N NaOH (6.3 ml, 6.30 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 나머지 수용액을 pH 1로 산성화시키고, 침전물을 진공 여과하고, 물, EtOAc에 이어서 디클로로메탄으로 세척하여 제거함으로써 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-4-카르복실산 (325 mg, 79% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
12 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,N-디메틸티아졸-4-카르복스아미드의 제조
DMF (2 ml) 중 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d] 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-4-카르복실산 (실시예 12A, 44 mg, 0.095 mmol)에 HATU (108 mg, 0.284 mmol), DIPEA (0.066 mL, 0.378 mmol) 및 디메틸아민 (0.013 mL, 0.189 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,N-디메틸티아졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 21% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 13-17을 실시예 12에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 13
N-시클로프로필-2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-4-카르복스아미드
실시예 14
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-(모르폴린-4-카르보닐)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 15
N,N-디시클로프로필-4-((4-((1,1-디옥시도테트라히드로-3-티오페닐)카르바모일)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 16
N,N-디시클로프로필-4-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 17
(4-(아제티딘-1-카르보닐)티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 18
에틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-4-카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 2에 따라 에틸 브로모피루베이트 및 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2B)를 사용하여 제조함으로써 에틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 19
에틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 2에 따라 에틸 2-클로로-2-포르밀아세테이트 및 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2B)를 사용하여 제조함으로써 에틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (18.5 mg, 17% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 20
N-시클로프로필-2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드
20A 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복실산의 제조
EtOH (296 μL) 중 에틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 19, 14.6 mg, 0.030 mmol)의 용액에 1N NaOH 수용액 (296 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에탄올을 진공 하에 농축시켜 제거하였다. 잔류물을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복실산을 연황색 고체로서 단리하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
20 N-시클로프로필-2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드의 제조
DMF (300 μL) 중 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복실산 (실시예 20A, 13.97 mg, 0.030 mmol)의 혼합물에 시클로프로필아민 (4.16 μL, 0.060 mmol), HATU (14.83 mg, 0.039 mmol), 및 휘니그 염기 (15.72 μL, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. N-시클로프로필-2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (3 mg, 19.82% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 21
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-(모르폴린-4-카르보닐)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
상기 화합물을 실시예 20에 따라 모르폴린 및 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복실산 (실시예 20A)을 사용하여 제조함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-(모르폴린-4-카르보닐)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 22
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-(피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
상기 화합물을 실시예 20에 따라 피롤리딘 및 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복실산 (실시예 20A)을 사용하여 제조함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-(피롤리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 23
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필-N-메틸티아졸-5-카르복스아미드
상기 화합물을 실시예 20에 따라 N-메틸프로판-2-아민 및 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복실산 (실시예 20A)을 사용하여 제조함으로써 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필-N-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 24
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복스아미드
상기 화합물을 실시예 20에 따라 N,N-디메틸아민 및 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복실산 (실시예 20A)을 사용하여 제조함으로써 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 25
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일) -N-메틸티아졸-5-카르복스아미드
상기 화합물을 실시예 20에 따라 제조하였다.
실시예 26
N,N-디시클로프로필-4-(4,5-디메틸티아졸-2-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
상기 화합물을 실시예 2에 따라 3-브로모-2-부타논 (0.034 mL, 0.323 mmol)을 사용하여 제조함으로써 N,N-디시클로프로필-4-(4,5-디메틸티아졸-2-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (59.17 mg, 44.3% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 27
N,N-디시클로프로필-4-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]티아졸-2-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 28
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(4-에틸-5-메틸티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
28A 2-브로모펜탄-3-온의 제조
문헌 [Chem. Comm. 2004, 470-471]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
28 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(4-에틸-5-메틸티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
실시예 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 26A로부터 제조하였다.
실시예 29
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 2에 따라 3-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온을 사용하여 제조함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 30
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-메틸-5-(메틸술포닐)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
30A 1-브로모-1-(메틸술포닐)프로판-2-온의 제조
둥근 바닥 플라스크에서 AcOH (7.34 mL) 및 디클로로메탄 (11.02 mL) 중 메탄술포닐아세톤 (0.5 g, 3.67 mmol)의 용액에 브로민 (0.189 mL, 3.67 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에테르에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x)으로 세척하였다. 유기물을 진공 하에 농축시켰다. 1-브로모-1-(메틸술포닐)프로판-2-온 (0.332 g, 42% 수율)을 오일로서 단리하였다.
30 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-메틸-5-(메틸술포닐)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 1에 따라 1-브로모-1-(메틸술포닐)프로판-2-온 (28A, 32.5 mg, 0.151 mmol)을 사용하여 제조함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-메틸-5-(메틸술포닐)티아졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (12.5 mg, 0.023 mmol, 30.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 31
4-(5-클로로-4-메틸티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 2에 따라 1,1-디클로로프로판-2-온 (14.26 μL, 0.147 mmol)을 사용하여 제조함으로써 4-(5-클로로-4-메틸티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (4.35 mg, 18.9% 수율)를 연녹색 고체로서 수득하였다.
실시예 32
N,N-디시클로프로필-4-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 2에 따라 2-클로로-5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온 (34.9 mg, 0.200 mmol)을 사용하여 제조함으로써 N,N-디시클로프로필-4-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (11.24 mg, 21.7% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 33
4-(5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-5λ6-티오피라노[4,3-d]티아졸-2-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로-1,3,5,6-테트라아자-as-인다센-7-카르복실산 디시클로프로필아미드의 제조
33A 3-브로모디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온의 제조
디클로로메탄 (51.2 mL) 및 메탄올 (20.49 mL) 중 테트라히드로티오피란-4-온 (0.5 g, 4.30 mmol)의 혼합물에 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (2.283 g, 4.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 고체를 에테르 (3 x)로 연화처리하였다. 합한 에테르 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 연한 오렌지색 오일로서 단리하였다. 물질을 즉시 후속 반응에 사용하였다.
33B 3-브로모-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오피란-4-온의 제조
냉각시킨 (0℃) 디클로로메탄 (20.27 mL) 중 3-브로모디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (실시예 33A, 0.791 g, 4.05 mmol)에 mCPBA (1.749 g, 10.14 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-브로모-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오피란-4-온을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 즉시 후속 반응에 사용하였다.
33 4-(5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-5λ6-티오피라노[4,3-d]티아졸-2-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로-1,3,5,6-테트라아자-as-인다센-7-카르복실산 디시클로프로필아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 1에 따라 3-브로모-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오피란-4-온 (실시예 33B, 32.5 mg, 0.151 mmol)을 사용하여 제조함으로써 4-(5,5-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-5λ6-티오피라노[4,3-d]티아졸-2-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로-1,3,5,6-테트라아자-as-인다센-7-카르복실산 디시클로프로필아미드 (9 mg, 17.56% 수율)를 연한 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 34
4-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 2에 따라 3-클로로-2,4-펜탄디온 (36.0 μL, 0.302 mmol)을 사용하여 제조함으로써 4-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (76 mg, 100% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 35
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
35A 3-브로모피페리딘-2,4-디온의 제조
아세트산 (1.591 mL) 중 피페리딘-2,4-디온 (0.072 g, 0.637 mmol)의 혼합물에 브로민 (0.033 mL, 0.637 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 탁한 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 용액을 에틸 에테르로 처리하였다. 백색 고체가 석출되었고, AcOH/에테르를 경사분리하였다. 생성물인 것으로 추정되는 백색 고체를 다음으로 넘겼다. 백색 고체는 빛에 노출시켜 정치하면 신속하게 액화되고 적색으로 바뀌기 시작하였다.
35 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 2에 따라 3-브로모피페리딘-2,4-디온 (실시예 35A)을 사용하여 제조함으로써, N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (4.51 mg, 12.3% 수율)를 10% N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드를 함유하는 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 36
에틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트의 제조
상기 화합물을 실시예 2에 따라 3-브로모-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조함으로써 에틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (5 mg, 15.36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 37
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 2에 따라 3-브로모피페리딘-4-온, 히드로브로마이드 (33.8 mg, 0.130 mmol)를 사용하여 제조함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (30 mg, 60% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 38
4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 60 mg, 0.177 mmol), 2-클로로티아졸-5-카르보니트릴 (38.5 mg, 0.266 mmol), Pd2(dba)3 (24.4 mg, 0.027 mmol), BINAP (49.7 mg, 0.080 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (27.3 mg, 0.284 mmol)의 혼합물에 DME (1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 기체로 5분 동안 퍼징하고, 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 HPLC에 의하면 약 60%의 전환율을 나타내었고, 이를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 39
4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
DMF (626 μL) 중 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 21.2 mg, 0.063 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (10.02 mg, 0.251 mmol)을 한번에 첨가하였다. 20분 후, 2-브로모-1,3-벤조티아졸 (53.6 mg, 0.251 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 10% LiCl로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 4 g 칼럼을 사용하여 0 - 5% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 정제함으로써 4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (6.8 mg, 21.87% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 40
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
40A 5-플루오로-2-(메틸티오)벤조[d]티아졸의 제조
0℃로 냉각시킨, THF (8.10 mL) 중 5-플루오로-2-메르캅토벤조티아졸 (0.15 g, 0.810 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.036 g, 0.891 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.076 mL, 1.215 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 5-플루오로-2-(메틸티오)벤조[d]티아졸 (0.178 g, 110% 수율)을 백색 고체로서 단리하였다. 물질을 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다.
40B 5-플루오로-2-(메틸술피닐)벤조[d]티아졸의 제조
5-플루오로-2-(메틸티오)벤조[d]티아졸 (실시예 40A, 0.178 g, 0.893 mmol)을 CH2Cl2 (5.96 mL) 중에 용해시켰다. mCPBA (0.154 g, 0.893 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 5-플루오로-2-(메틸술피닐)벤조[d]티아졸 (0.180 g, 94% 수율)을 백색 고체로서 단리하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
40 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
DMF (1.5 mL) 중 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 50 mg, 0.148 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (17.73 mg, 0.443 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 5-플루오로-2-(메틸술피닐)벤조[d]티아졸 (실시예 40B, 95 mg, 0.443 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 염화리튬 용액 (2 x)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 12 g 칼럼을 사용하여 0-5% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 정제함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (13 mg, 17.07% 수율)를 수득하였다.
실시예 41
N,N-디시클로프로필-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-5-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
41A N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-이소티오시아네이토-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
질소 하에 둥근 바닥 플라스크에서 디클로로메탄 (2874 μL) 중 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (194.5 mg, 0.575 mmol)의 혼합물에 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 (133 mg, 0.575 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-이소티오시아네이토-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드를 황색 점착성 고체로서 단리하였다. 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
41B N,N-디시클로프로필-4-(3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오우레이도)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-이소티오시아네이토-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 41A, 0.0342 g, 0.090 mmol)이 채워진 플라스크에 THF (0.449 mL)를 첨가하였다. 5-아미노-1,3-디메틸피라졸 (0.012 g, 0.108 mmol)을 첨가하고, 이어서 수소화나트륨 (3.60 mg, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
41 N,N-디시클로프로필-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-5-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
N,N-디시클로프로필-4-(3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오우레이도)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 41B, 41 mg, 0.083 mmol)를 클로로포름 (2780 μL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NIS (18.76 mg, 0.083 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 메탄올 및 에테르를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 1주 동안 정치한 후, 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 생성물을 메탄올로 연화처리하였다. N,N-디시클로프로필-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-5-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드를 연황색 고체 (8.1 mg, 20% 수율)로서 단리하였다.
실시예 42
메틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트
메틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트 (320 mg, 1.642 mmol)를 EtOH (10 ml) 중 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2B, 435 mg, 1.094 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2-10% MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제하여 메틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트 (380 mg, 70% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 43
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,N,5-트리메틸티아졸-4-카르복스아미드
43A 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실산의 제조
1N 수성 NaOH (0.962 mL, 0.962 mmol)를 에탄올 (2 mL) 중 메틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트 (실시예 41, 0.19 g, 0.385 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 5회 연화처리하였다. 합한 메탄올 세척물을 농축시키고, 나머지 고체를 2:1 에테르/디클로로메탄으로 3회 세척하여 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실산 (105 mg, 57% 수율)을 수득하였다.
43 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,N,5-트리메틸티아졸-4-카르복스아미드의 제조
DMF (1 mL) 중 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실산 (43A, 30 mg, 0.063 mmol), 디메틸아민, 40% 수성 (0.016 mL, 0.125 mmol) 및 HATU (35.7 mg, 0.094 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2-10% MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 물질을 정제용 HPLC로 추가로 정제하여 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,N,5-트리메틸티아졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 62.5% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 44-49를 실시예 42에 대해 기재된 것과 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
실시예 44
N-(2-시아노에틸)-2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,5-디메틸티아졸-4-카르복스아미드
실시예 45
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,5-디메틸티아졸-4-카르복스아미드
실시예 46
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N,5-디메틸티아졸-4-카르복스아미드
실시예 47
4-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-5-메틸티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 48
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N-에틸-N,5-디메틸티아졸-4-카르복스아미드
실시예 49
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N-에틸-5-메틸티아졸-4-카르복스아미드
실시예 50
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,N,4-트리메틸티아졸-5-카르복스아미드
50A 메틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 제조
메틸 2-브로모-3-옥소부타노에이트 (213 mg, 1.094 mmol, 문헌 [Abu T. Khan et al., Tetrahedron Letters 2006, 47, 2751-2754]에 의해 기재된 절차에 따라 제조됨)를 에탄올 (5 ml) 중 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2B, 290 mg, 0.730 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다 (반응물은 내내 현탁액으로 남아 있었음). 반응 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 디클로로메탄에 녹였다. 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (40 g 칼럼, 0-5% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리함)을 사용하여 정제함으로써 메틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (301 mg, 0.610 mmol, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
50B 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 제조
메탄올 (5 mL) 중 메틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 50A, 288 mg, 0.583 mmol) 및 1N NaOH (5.83 mL, 5.830 mmol)의 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 수용액을 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰고, 고체가 용액으로부터 석출되고 여과 후에 유지되어, 목적 산을 순수한 형태로 수득하였다. 이어서, 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (40 g 칼럼, 0-8% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리함)을 사용하여 정제하였다. 총 260 mg의 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
50 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,N,4-트리메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
DMF (1 mL) 중 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (실시예 50B, 51 mg, 0.106 mmol), 디메틸아민 (물 중 40%, 0.027 mL, 0.213 mmol), HATU (52.6 mg, 0.138 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.025 mL, 0.213 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (24 g 칼럼, 2-8% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리함)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,N,4-트리메틸티아졸-5-카르복스아미드 (17 mg, 0.032 mmol, 30.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 51-55를 50을 위해 이용된 것과 동일한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 51
N-(2-시아노에틸)-2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드
실시예 52
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N-에틸-N,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드
실시예 53
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드
실시예 54
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-N,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드
실시예 55
4-(5-(아제티딘-1-카르보닐)-4-메틸티아졸-2-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 56-70을 50을 위해 이용된 것과 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
분석 조건- 칼럼- 맥-모드(Mac-Mod) 할로(Halo) 4.6 x 50 mm 2.7 um; 구배-0%B → 100%B 4분; 유량- 4 mL/분; 용매- A = 5 : 95 아세토니트릴 : 물; B = 90 : 5 아세토니트릴 : 물; 개질제 = 10 mM NH4OAc
실시예 71
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(4-에틸-5-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
71A 메틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-에틸티아졸-5-카르복실레이트의 제조
EtOH (5 ml) 중 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (103 mg, 0.259 mmol)의 교반 현탁액에 새로이 제조한 메틸 2-브로모-3-옥소펜타노에이트1 (81 mg, 0.389 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이어서, 고체를 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 40 g 칼럼을 사용하여 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로부터 용리하여 정제함으로써 메틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-에틸티아졸-5-카르복실레이트 (37.5 mg, 28.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
71B 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-에틸티아졸-5-카르복실산의 제조
MeOH (2 mL) 중 메틸 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-에틸티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 71A, 103 mg, 0.203 mmol)의 교반 용액에 NaOH (1.420 mL, 1.420 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 슬러리를 수득하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 만들고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 여과물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 40 g 칼럼을 사용하여 0-8% MeOH/CH2Cl2로부터 용리함으로써 정제하였다. 목적 분획을 수집된 침전물과 합하고, 농축시켜 2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-에틸티아졸-5-카르복실산 (126 mg, 126% 수율)을 오렌지색/황색 고체로서 수득하였다.
71 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(4-에틸-5-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
2-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4-에틸티아졸-5-카르복실산 (실시예 69B, 33 mg, 0.067 mmol), HATU (50.8 mg, 0.134 mmol), 2,6-루티딘 (0.020 mL, 0.174 mmol) 및 DMF (1 mL)의 교반 용액에 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (27.1 mg, 0.201 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 이어서, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨, H2O 중 10% LiCl, 및 다시 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 40 g 칼럼을 사용하여 0-6% MeOH/CH2Cl2로부터 용리하여 정제함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(4-에틸-5-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐)티아졸-2-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (21.7 mg, 52.6% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 72
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
72A 4,4-비스(메틸티오)부트-3-엔-2-온의 제조
이황화탄소 (1.81 mL, 30.0 mmol) 중 아세톤 (2.205 mL, 30.0 mmol)의 용액을 벤젠 (30 mL) 중 나트륨 tert-부톡시드 (5.76 g, 60.0 mmol)의 현탁액에, 반응 온도가 10℃를 초과하지 않도록 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 아이오도메탄 (3.75 mL, 60.0 mmol)을 10℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (80 g 칼럼, 10-35% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리함)을 사용하여 정제함으로써 4,4-비스(메틸티오)부트-3-엔-2-온 (3.456 g, 71.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
72B (Z)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-(메틸티오)-3-옥소부트-1-에닐아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
수소화나트륨 (2.84 g, 71.1 mmol)을 DMF (60 mL) 중 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 8.02 g, 23.70 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (10 ml) 중 4,4-비스(메틸티오)부트-3-엔-2-온 (실시예 70A, 5.77 g, 35.5 mmol)을 첨가하고, 교반을 3일 동안 계속하였다. LC/MS는 약 75%의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 첨가하였다. 회백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하여 생성물 5.1 g을 수득하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x50 ml)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 시스템 (220 g 칼럼, 2-8% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리함)을 사용하여 정제함으로써 (Z)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-(메틸티오)-3-옥소부트-1-에닐아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (6.6 g, 61.5% 수율)를 회수된 1J 2.2 g과 함께 수득하였다.
72 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
에탄올 (1 mL) 중 (Z)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-(메틸티오)-3-옥소부트-1-에닐아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (22 mg, 0.049 mmol) 및 히드록실아민 (50% 수용액, 3.13 μL, 0.051 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였고, LC/MS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (9 mg, 43.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 73
N,N-디시클로프로필-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
아세트산 (1 mL) 중 (Z)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-(메틸티오)-3-옥소부트-1-에닐아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 72B, 70 mg, 0.155 mmol) 및 tert-부틸 1-메틸히드라진카르복실레이트 (0.046 mL, 0.309 mmol)의 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다 (출발 물질이 전혀 남아 있지 않을 때까지 LC/MS에 의해 모니터링함). 포름산 (0.5 mL)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (12 g 칼럼, 2-10% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리함)을 사용하여 정제하였다. 불순한 생성물을 정제용 HPLC로 추가로 정제하여 N,N-디시클로프로필-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (45 mg, 63.9% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 73의 대안적 합성
73A 4-아이오도-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
60℃에서 디아이오도메탄 (102 μL) 중 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (34.4 mg, 0.102 mmol)의 교반 현탁액에 이소아밀 니트라이트 (27.4 μL, 0.203 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 16시간 동안 펌프에 위치시켜 임의의 추가 디아이오도메탄을 제거하였다. LCMS는 조 물질을 다음으로 넘기기에 충분히 순수한 것으로 판단되었다. 생성물을 즉시 후속 반응에 사용하였다.
73 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
1,5-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (13.60 mg, 0.122 mmol), Pd2(dba)3 (4.67 mg, 5.10 μmol), 크산트포스 (5.90 mg, 10.20 μmol) 및 탄산세슘 (100 mg, 0.306 mmol)을 함유하는 바이알에 DME (1020 μL) 중 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-아이오도-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (45.8 mg, 0.102 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 폭기하고, 바이알 마개를 닫고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 진공 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 이스코 12 g 칼럼을 사용하여 1 - 10% MeOH/CH2Cl2로 용리함으로써 정제하였다. N,N-디시클로프로필-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (14 mg, 31.7% 수율)를 회백색 고체로서 단리하였다.
실시예 74
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
74A tert-부틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-일(에틸)카르바메이트의 제조
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.92 mL, 15.00 mmol)를 THF (20 mL) 중 tert-부틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-일카르바메이트 (2.62 g, 10 mmol, 문헌 [Nicolas Brosse et al., Eur. J. Org. Chem. 4757-4764, 2003]에 의해 기재된 절차를 따라 제조됨), 트리페닐포스핀 (3.93 g, 15.00 mmol) 및 에탄올 (0.691 g, 15.00 mmol)의 용액에 0℃에서 한번에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다 (완결될 때까지 TLC에 의해 모니터링함). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (80 g 칼럼, 5-35% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리함)을 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-일(에틸)카르바메이트 (2.6 g, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
74B tert-부틸 1-에틸히드라진카르복실레이트의 제조
메틸히드라진 (1.415 mL, 26.9 mmol)을 THF (40 mL) 중 tert-부틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-일(에틸)카르바메이트 (실시예 74A, 5.2 g, 17.91 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 1N HCl (3x30 ml)로 추출하고, 산 층을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 세척하고, 20% NaOH를 첨가하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 이어서, 염기성 용액을 에틸 아세테이트 (3x50 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 1-에틸히드라진카르복실레이트 (2.5 g, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
74 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
아세트산 (1 mL) 중 (Z)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-(메틸티오)-3-옥소부트-1-에닐아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 74B, 70 mg, 0.155 mmol) 및 tert-부틸 1-에틸히드라진카르복실레이트 (49.6 mg, 0.309 mmol)의 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다 (출발 물질이 전혀 남아 있지 않을 때까지 LC/MS에 의해 모니터링함). 포름산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (12 g 칼럼, 2-10% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리함)을 사용하여 정제하였다. 물질을 정제용 HPLC로 추가로 정제하여 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (38 mg, 53.4% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 75
4-(1-(2-시아노에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 74를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 76
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 74를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 77
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
77A 2-이소프로폭시에틸 메탄술포네이트의 제조
둥근 바닥 플라스크에 2-이소프로폭시에탄올 (0.5 mL, 4.34 mmol) 및 디클로로메탄 (21.68 mL)을 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1.208 mL, 8.67 mmol)을 소량의(a tip of) DMAP와 함께 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.338 mL, 4.34 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 2-이소프로폭시에틸 메탄술포네이트 (1 g)를 투명한 오일로서 단리하고, 즉시 후속 반응에 사용하였다.
77B tert-부틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-일(2-이소프로폭시에틸)카르바메이트의 제조
아세토니트릴 (21.70 mL) 중 2-이소프로폭시에틸 메탄술포네이트 (실시예 77A, 0.791 g, 4.34 mmol)가 채워진 둥근 바닥 플라스크를 질소의 분위기 하에 교반하였다. tert-부틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-일카르바메이트 (1.138 g, 4.34 mmol)를 탄산칼륨 (2.399 g, 17.36 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.198 g, 0.868 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하고, 주말에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 진공 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 추가 정제 없이 사용하였다 (1.26 g, 83% 수율).
77C tert-부틸 1-(2-이소프로폭시에틸)히드라진카르복실레이트의 제조
0℃에서 테트라히드로푸란 (24.15 mL) 중 tert-부틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-일(2-이소프로폭시에틸)카르바메이트 (실시예 77B, 1.262 g, 3.62 mmol)의 용액에 메틸히드라진 (0.289 mL, 5.43 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 반고체를 에틸 아세테이트 (2 x)로 연화처리하고, 연화처리물을 진공 하에 농축시켰다. 상기 과정을 반복하여 궁극적으로 tert-부틸 1-(2-이소프로폭시에틸)히드라진카르복실레이트 (0.665 g, 84% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
77 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 73에 따라 tert-부틸 1-(2-이소프로폭시에틸)히드라진카르복실레이트 (실시예 77C, 29.8 mg, 0.137 mmol)를 사용하여 제조함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (16.72 mg, 48.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 78
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
78A tert-부틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-일(2-(2-메톡시에톡시)에틸)카르바메이트의 제조
화합물을 실시예 77B에 따라 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (0.259 mL, 1.906 mmol)을 사용하여 제조함으로써 tert-부틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-일(2-(2-메톡시에톡시)에틸)카르바메이트 (0.583 g, 84% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
78B tert-부틸 1-(2-(2-에톡시에톡시)에틸)히드라진카르복실레이트의 제조
화합물을 실시예 77C에 따라 tert-부틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-일(2-(2-메톡시에톡시)에틸)카르바메이트 (0.583 g, 1.600 mmol)를 사용하여 제조함으로써 tert-부틸 1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)히드라진카르복실레이트 (0.4 g, 107% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
78 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 74에 따라 tert-부틸 1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)히드라진카르복실레이트 (실시예 78B, 43.2 mg, 0.184 mmol)를 사용하여 제조함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (17.34 mg, 36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 79
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸-1-프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
79A tert-부틸 1-프로필히드라진카르복실레이트의 제조
질소 하에 둥근 바닥 플라스크에서 에탄올 (3 mL)중 프로필히드라진, 옥살산 염 (0.5 g, 3.05 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.425 mL, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에탄올 (1 mL) 중에 용해된 BOC2O (0.707 mL, 3.05 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 에탄올을 진공 하에 농축시켜 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 녹였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
79 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸-1-프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 74에 따라 tert-부틸 1-프로필히드라진카르복실레이트 (실시예 79A, 19.87 mg, 0.114 mmol)를 사용하여 제조함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸-1-프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (15.6 mg, 59% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 80
N,N-디시클로프로필-4-(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
80A tert-부틸 2,2-디플루오로에틸(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)카르바메이트의 제조
표제 화합물을 실시예 77A를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
80B tert-부틸 1-(2,2-디플루오로에틸)히드라진카르복실레이트의 제조
표제 화합물을 실시예 77B를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
80 N,N-디시클로프로필-4-(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 73을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 81
4-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
81A tert-부틸 1-시클로부틸히드라진카르복실레이트의 제조
표제 화합물을 문헌 [So Ok Park et al., J. Comb. Chem. 11, 315-326, 2009]에 의해 기재된 절차를 따라 제조하였다.
81 4-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 73을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 82
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-(1-메톡시프로판-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 83
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 84
N,N-디시클로프로필-4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 85
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 86
N,N-디시클로프로필-4-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 87
4-(1-(시아노메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 88
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-(3-메톡시프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 89
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 90
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-이소부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 91
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
실시예 72에 대한 것과 유사한 프로토콜을 이용하여 히드라진으로부터 제조하였다.
실시예 92
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-((5-메틸-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 대해 이용된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 93
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-((1-(시스-4-히드록시시클로헥실)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 대해 이용된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 94
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-((5-메틸-1-(메틸술포닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 77에 대해 이용된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 95
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(5-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
95A 4-메틸-1,1-비스(메틸티오)펜트-1-엔-3-온의 제조
표제 화합물을 실시예 70A를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
95B (Z)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(4-메틸-1-(메틸티오)-3-옥소펜트-1-에닐아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 70B를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
95 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(5-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 73을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 96
N,N-디시클로프로필-4-(5-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
96A 1-시클로프로필-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온의 제조
표제 화합물을 실시예 72A를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
96B (Z)-N,N-디시클로프로필-4-(3-시클로프로필-1-(메틸티오)-3-옥소프로프-1-에닐아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 72B를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
96 N,N-디시클로프로필-4-(5-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 73을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 97
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
97A 4-브로모-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
질소 분위기 하에 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (134.4 mg, 0.397 mmol)가 채워진 둥근 바닥 플라스크를 디브로모메탄 (397 μL)으로 처리하였다. 이소아밀 니트레이트 (107 μL, 0.794 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 4-브로모-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (0.156 g, 0.388 mmol, 98% 수율)를 갈색 유리질 고체로서 단리하였다. 생성물을 즉시 후속 반응에 사용하였다.
97 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (11.89 mg, 0.122 mmol), Pd2(dba)3 (4.67 mg, 5.10 μmol), 크산트포스 (5.90 mg, 10.20 μmol) 및 탄산세슘 (100 mg, 0.306 mmol)을 함유하는 바이알에 DME (1020 μL) 중 4-브로모-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 97A, 41.0 mg, 0.102 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 폭기하고, 바이알 마개를 닫고, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이스코 40 g 칼럼을 사용하여 0 - 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리함으로써 정제하고, 이어서 정제용 HPLC로 추가로 정제하였다. N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (13 mg, 0.030 mmol, 29.5% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 98
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 97에 대해 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 99
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-((5-(2-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 73에 대해 이용된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 100
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 73에 대해 이용된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 101
3-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산
101A (Z)-N,N-디시클로프로필-4-(4,4-디메톡시-1-(메틸티오)-3-옥소부트-1-에닐아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
수소화나트륨 (142 mg, 3.55 mmol)을 DMF (7 mL) 중 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 400 mg, 1.182 mmol)에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 1,1-디메톡시-4,4-비스(메틸티오)부트-3-엔-2-온 (394 mg, 1.773 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 10% 염화리튬 및 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (80 g 칼럼, 2-5% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리함)을 사용하여 정제하였다. (Z)-N,N-디시클로프로필-4-(4,4-디메톡시-1-(메틸티오)-3-옥소부트-1-에닐아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (484 mg, 0.944 mmol, 80% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
101B (Z)-tert-부틸 2-(1-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4,4-디메톡시-3-옥소부트-1-에닐)-1-에틸히드라진카르복실레이트의 제조
아세트산 (2 mL) 중 (Z)-N,N-디시클로프로필-4-(4,4-디메톡시-1-(메틸티오)-3-옥소부트-1-에닐아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 101A, 160 mg, 0.312 mmol) 및 tert-부틸 1-에틸히드라진카르복실레이트 (125 mg, 0.780 mmol)의 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (40 g 칼럼, 2-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용리함)을 사용하여 정제하였다. (Z)-tert-부틸 2-(1-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4,4-디메톡시-3-옥소부트-1-에닐)-1-에틸히드라진카르복실레이트 (195 mg, 0.312 mmol, 100% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
101C N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-포르밀-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
디클로로에탄 (1.0 mL, 2.99 mmol) 중 (Z)-tert-부틸 2-(1-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4,4-디메톡시-3-옥소부트-1-에닐)-1-에틸히드라진카르복실레이트 (187 mg, 0.299 mmol) 및 TFA (디클로로에탄 중 25%, 1.0 mL, 2.99 mmol)의 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열하였고, LC/MS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추가 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (24 g 칼럼, 1-5% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리함)을 사용하여 정제하였다. N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-포르밀-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (80 mg, 0.174 mmol, 58.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
101 3-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
DMF 중 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-포르밀-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 101C, 27 mg, 0.059 mmol) 및 옥손 (79 mg, 0.129 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 3-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (20 mg, 98% 수율)을 수득하였다.
실시예 102
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
수소화붕소나트륨 (알루미나 상 10 중량%, 13.14 mg, 0.035 mmol)를 메탄올 (1 mL) 중 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-포르밀-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 101C, 16 mg, 0.035 mmol)에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 고체 알루미나를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (4 g 칼럼, 2-10% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리함)을 사용하여 정제하였다. N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (14 mg, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 103
N,N-디시클로프로필-4-(5-(디메틸카르바모일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (실시예 101, 28 mg, 0.059 mmol), HATU (26.8 mg, 0.071 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중 2M, 59 μL, 0.118 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 염화리튬으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나(Luna) 5u C18 칼럼, 21.2x250 mm 칼럼, 체류 시간 15.317분, 20분에 걸쳐 30-100% 구배 수성 메탄올 (10 mM 아세트산암모늄 함유), 유량 20 ml/분, 및 254 nm에서 모니터링)에 의해 정제하였다. N,N-디시클로프로필-4-(5-(디메틸카르바모일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (20 mg, 66.9% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 104
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 103을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 105
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-(티오모르폴린 1,1-디옥시드-4-카르보닐)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 103을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 106
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-(2-모르폴리노에틸카르바모일)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 103을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 107
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 103을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 108
4-(5-((시아노메틸)(메틸)카르바모일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 103을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 109
4-((5-((2-아세트아미도에틸)카르바모일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 103을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 110
N,N-디시클로프로필-4-((5-(디에틸카르바모일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 103을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 111
N,N-디시클로프로필-4-((5-(((2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐)카르보닐)-1-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 103을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 112
N,N-디시클로프로필-4-(5-(디메틸카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
112A (Z)-tert-부틸 2-(1-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-4,4-디메톡시-3-옥소부트-1-에닐)-1-메틸히드라진카르복실레이트의 제조
표제 화합물을 실시예 101B를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
112B N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(5-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 101C를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
112C 3-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
표제 화합물을 실시예 101을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
112 N,N-디시클로프로필-4-(5-(디메틸카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
DMF (2 mL) 중 3-(7-(디시클로프로필카르바모일)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (39.8 mg, 0.086 mmol), HATU (49.0 mg, 0.129 mmol) 및 디메틸아민, THF 중 2M (0.086 mL, 0.172 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 염화리튬으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N,N-디시클로프로필-4-(5-(디메틸카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (23 mg, 54.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 113
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-메틸-5-(티오모르폴린 1,1-디옥시드-4-카르보닐)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 112를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 114
N,N-디시클로프로필-4-(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-(디메틸카르바모일)-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을, 실시예 80A의 사용을 제외하고는 실시예 112를 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 115
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 102에 대해 이용된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 116
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
MeOH (2 mL) 중 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(5-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 112B, 22 mg, 0.049 mmol) 및 분자체 4Å (30 mg)의 교반 용액에 모르폴린 (0.017 mL, 0.197 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이어서 수소화붕소나트륨 (7.46 mg, 0.197 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 1N HCl을 사용하여 pH = 4로 만들고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 40 g 칼럼을 사용하여 0-10% MeOH/CH2Cl2로부터 용리하여 정제함으로써 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (14.3 mg, 0.027 mmol, 54.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 117
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(1-메틸-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 116을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 118
N,N-디시클로프로필-4-(5-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 116을 제조하는 데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 119
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(1-에틸-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
중간체 101B, 및 실시예 116에 대해 이용된 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 120
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(2-메틸티아졸-4-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
120A 4-(2-클로로아세트아미도)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 47.2 mg, 0.139 mmol)가 채워진 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (697 μL) 및 트리에틸아민 (35.0 μL, 0.251 mmol)을 첨가하였다. 클로로아세틸 클로라이드 (12.20 μL, 0.153 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 클로로아세틸 클로라이드 (12.20 μL, 0.153 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 4-(2-클로로아세트아미도)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (58.5 mg, 101% 수율)를 오렌지색 페이스트로서 단리하였다. 물질을 어떠한 추가 정제도 없이 후속 반응에 사용하였다.
120 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(2-메틸티아졸-4-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
DMF (176 μL) 중 4-(2-클로로아세트아미도)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (58.5 mg, 0.141 mmol)의 용액에 티오아세트아미드 (12.71 mg, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 바이알 마개를 닫고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(2-메틸티아졸-4-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (4.05 mg, 6.6% 수율)를 회백색 고체로서 단리하였다.
실시예 121
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸옥사졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
121A 1-아지도프로판-2-온의 제조
아세톤 (10 mL) 및 물 (5.00 mL) 중 클로로아세톤 (0.680 mL, 8.53 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (0.555 g, 8.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실오넹서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 나머지 수용액을 디클로로메탄 (2 x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-아지도프로판-2-온 (0.641 g, 6.47 mmol, 76% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
121B N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-이소티오시아네이토-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
질소 하에 둥근 바닥 플라스크에서 디클로로메탄 (2874 μL) 중 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 194.5 mg, 0.575 mmol)의 혼합물에 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 (133 mg, 0.575 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-이소티오시아네이토-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (180 mg, 94% 수율)를 황색 점착성 고체로서 단리하였다. 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
121 N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸옥사졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
디옥산 (343 μL) 중 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-이소티오시아네이토-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 121B, 45.7 mg, 0.120 mmol)의 용액에 1-아지도프로판-2-온 (14.28 mg, 0.144 mmol) 및 트리페닐포스핀 (37.8 mg, 0.144 mmol)을 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 예열된 오일조에 35분 동안 담그고, 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 이스코 12 g 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 1 - 10% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체를 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(5-메틸옥사졸-2-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (10 mg, 25% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 122
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
DMF (0.617 mL) 중 N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-이소티오시아네이토-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 121B, 0.042 g, 0.111 mmol), 아세트아미딘 히드로클로라이드 (10.49 mg, 0.111 mmol) 및 휘니그 염기 (0.058 mL, 0.333 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.088 mL, 0.222 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (4.32 mg, 9% 수율)를 연황색 고체로서 단리하였다.
실시예 123
N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
상기 화합물을 실시예 122에 따라 이소부티르이미드아미드 히드로클로라이드 (15.08 mg, 0.123 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (47.8 μL, 0.246 mmol)를 사용하여 제조하였다. N,N-디시클로프로필-6-에틸-4-(3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (21 mg, 34.9% 수율)를 회백색 고체로서 단리하였다.
실시예 124
4-(1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-4-티오우레이도-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 2B, 30 mg, 0.075 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1 g, 8.39 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 과량의 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민을 진공 하에 증발시키고, 조 실시예를 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시키고, O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (24.4 mg, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (7 mg, 19.20% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 125
N,N-디시클로프로필-4-(1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드
125A 4-(3-아세틸티오우레이도)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
아세톤 (1.182 mL) 중 4-아미노-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 1J, 60 mg, 0.177 mmol)의 용액에 아세틸 이소티오시아네이트 (0.020 mL, 0.230 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. LC/MS는 여전히 출발 물질 절반이 남아 있음을 나타내었다. 또 다른 0.5 당량의 아세틸 이소티오시아네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 자동화 이스코 시스템 (24 g 칼럼, 2-8% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리함)을 사용하여 정제하였다. 4-(3-아세틸티오우레이도)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (34 mg, 43.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
125 N,N-디시클로프로필-4-(1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드의 제조
아세트산 (0.5 mL) 중 4-(3-아세틸티오우레이도)-N,N-디시클로프로필-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (실시예 125A, 17 mg, 0.039 mmol) 및 메틸히드라진 (2.486 μL, 0.046 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였고, LC/MS는 출발 물질이 여전히 남아 있음을 나타내었다. 추가의 메틸히드라진 (2.486 μL, 0.046 mmol)을 첨가하고, 가열을 추가로 2시간 동안 계속하였고, 반응이 완결되었다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N,N-디시클로프로필-4-(1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아미노)-6-에틸-1-메틸-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (5.2 mg, 30.7% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 C1 -4 알킬이고;
Y는 C1 -4 알킬이고;
R은
이고, 이들 중 임의의 것은 5 또는 6원 카르보사이클 또는 헤테로사이클과 임의로 융합되고, 상기 헤테로사이클은 NR3 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고, 상기 융합된 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R1로 임의로 치환되고;
R1은 H, 할로, CN, 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬, CF3, CONRaRa, NRaRa, COORb, SO2-C1-4알킬, C(O)Rd, 0 내지 3개의 Re로 치환된 시클로알킬, 푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피리디닐이고;
R2는 H, 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬, C(O)O-C1 - 4알킬, SO2-C1 - 4알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 시클로알킬, 테트라히드로피라닐이거나, 또는 R2는 부재하고;
R3은 H, C(O)O-C1 - 4알킬이거나, 또는 R3은 부재하고;
Ra는 H, 0 내지 3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 테트라히드로피라닐 또는 디옥소테트라히드로티오페닐이고;
Rb는 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Rc는 H, 할로, CN, OH, O-C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬, NH2, N(C1 -4 알킬)2, C(O)N(C1-4알킬)2, SO2-C1 - 4알킬, 또는 모르폴리닐 또는 피페라지닐 (이들 둘 중 어느 하나는 0 내지 1개의 C1 - 4알킬로 임의로 치환됨)이고;
Rd는 C1 -6 알킬, 또는 아제리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디옥시도티오모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐 (이들 중 임의의 것은 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Re는 H, 할로, CN, C1 -4 알킬, OH, O-C1 - 4알킬, SO2-C1 - 4알킬, NHC(O)-C1 - 4알킬, 모르폴리닐, OC(O)-C1 - 4알킬, C(O)N(C1- 4알킬)2 또는 O-C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬이다. - 제2항에 있어서,
R이 이고;
R1이 H, 할로, CN, 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬, CF3, CONRaRa, COORb, SO2-C1 -4알킬, C(O)Rd, 0 내지 3개의 Re로 치환된 시클로알킬, 또는 피리디닐이고;
Ra가 H, 0 내지 3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 테트라히드로피라닐 또는 디옥소테트라히드로티오페닐이고;
Rb가 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Rc가 H, 할로, OH, O-C1 - 4알킬, SO2-C1 - 4알킬 또는 모르폴리닐이고;
Rd가 C1 -6 알킬, 또는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐 (이들 중 임의의 것이 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Re가 H, 할로, CN, OH, O-C1 - 4알킬, SO2-C1 - 4알킬, NHC(O)-C1 - 4알킬 또는 모르폴리닐인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제2항에 있어서,
R이 이고;
R1이 H, 할로, 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬, CF3, CONRaRa, COORb, C(O)Rd, 0 내지 3개의 Re로 치환된 시클로알킬, 또는 푸라닐이고;
R2가 H, 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬, SO2-C1 - 4알킬, 0 내지 3개의 Re로 치환된 시클로알킬, 또는 테트라히드로피라닐이고;
Ra가 H, 또는 0 내지 3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬이고;
Rb가 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Rc가 H, 할로, CN, OH, O-C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬-O-C1 - 4알킬, NH2, N(C1 -4 알킬)2, C(O)N(C1-4알킬)2, SO2-C1 - 4알킬, 또는 모르폴리닐 또는 피페라지닐 (이들 둘 중 어느 하나가 0 내지 1개의 C1 - 4알킬로 임의로 치환됨)이고;
Rd가 C1 -6 알킬, 또는 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐 (이들 중 임의의 것이 0 내지 2개의 Re로 치환됨)이고;
Re가 H, C1 -4 알킬, CN, OH, NHC(O)-C1 - 4알킬 또는 모르폴리닐인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제6항에 있어서,
R1이 0 내지 3개의 Rc로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R2가 C1 -6 알킬인
화합물. - 제약상 허용되는 담체, 및 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 골수증식성 질환 또는 암 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 용도.
- 제10항에 있어서, 암이 췌장암, 전립선암, 폐암, 두경부암, 유방암, 결장암, 난소암, 위암의 고형 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 신경모세포종, 교모세포종, 전신 비만세포증, 및 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (불응성 급성 골수성 백혈병 포함) 및 급성 림프성 백혈병으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제10항에 있어서, 골수증식성 질환이 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판감소증 또는 원발성 골수섬유증인 용도.
- 제1항에 있어서, 포유동물에서 골수증식성 질환 또는 암을 치료하기 위한 활성제로서의 하나 이상의 화합물(들).
- 제13항에 있어서, 췌장암, 전립선암, 폐암, 두경부암, 유방암, 결장암, 난소암, 위암의 고형 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 신경모세포종, 교모세포종, 전신 비만세포증, 및 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (불응성 급성 골수성 백혈병 포함) 및 급성 림프성 백혈병으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 활성제로서의 하나 이상의 화합물(들).
- 제13항에 있어서, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판감소증 또는 원발성 골수섬유증인 골수증식성 질환을 치료하기 위한 활성제로서의 하나 이상의 화합물(들).
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