KR20230083270A - 치환된 삼환식 화합물 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법, 키나제 억제제로서의 이들 화합물의 용도 및 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제(PTK)는 ATP를 인산 공급원으로 하여 특정 아미노산을 인산화하여 단백질의 비활성 형태에서 활성 형태로 구조적 변화를 유도함으로써 단백질의 생물학적 활성을 조절하는 효소이다. 단백질 키나제는 거의 모든 세포 과정의 활동을 조율하는 역할을 하므로 세포 기능의 주요 조절자이다. 키나제는 신호 전달 및 세포 주기와 같은 복잡한 기능의 조정에서 특히 두드러진다. 때때로 단백질 키나제는 인산화하는 기질에 따라 분류된다. 예를 들어, 세린/트레오닌 단백질 키나제는 세린 또는 트레오닌 아미노산 잔기를 인산화하는 반면 티로신 키나제는 티로신 아미노산 잔기를 인산화한다.
티로신 키나제는 세포 증식, 분화, 이동, 대사 및 세포예정사(programmed cell death)를 유도하는 신호 전달 과정의 중요한 매개체이다. 티로신 키나제는 종양성 발달 및 진행의 여러 단계에 연루되어 있다. 티로신 키나제 신호 전달 경로는 일반적으로 통제 해제된 증식을 방지하거나 세포사멸 자극에 대한 민감성에 기여한다. 야누스 키나제(Janus kinase)(JAK라고 함)는 막 수용체로부터 신호 변환기 및 전사 활성화(STAT) 인자로의 사이토카인 신호 전달에 관여하는 티로신 키나제이다. 사이토카인은 세포 성장과 면역 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 많은 사이토카인은 I형 및 II형 사이토카인 수용체에 결합하고 이를 활성화함으로써 기능한다. 이러한 수용체는 차례로 신호 전달을 위한 효소의 야누스 키나제(JAK) 계열에 의존한다. 현재 알려진 포유류 JAK 계열 구성원은 4개이다: JAK1(야누스 키나제-1), JAK2(야누스 키나제-2), JAK3(야누스 키나제 백혈구라고도 함; JAKL; L-JAK 및 야누스 키나제-3) 및 TYK-2(단백질-티로신 키나제 2라고도 함). JAK의 돌연변이 또는 비정상적인 기능은 암 세포에 선택 이점을 부여하는 유전적 또는 후생유전학적으로 변경된 신호 경로로 이어질 수 있다. 이러한 이상은 또한 염증 상태, 자가면역 질병, 증식성 질병, 이식 거부, 연골 전환 장애와 관련된 질병, 선천성 연골 기형 및/또는 IL6의 과다분비와 관련된 질병과 같은 면역계 및 신경계의 부적절한 활성화로 인한 질병을 유발할 수 있다.
키나제 매개 질병은 그 활동을 억제함으로써 예방 또는 치료된다. JAK 억제제는 JAK-STAT 신호 전달 경로를 방해한다. 따라서 이러한 야누스 키나제의 활성을 억제하는 약물은 면역 반응에 효과적인 사이토카인 신호 전달을 차단한다(Current Opinion in Pharmacology. 12 (4): 464-70).
미국 특허 번호 제RE41783호에는 JAK 억제제, 보다 구체적으로 JAK3 억제제인 일부 피롤로피리미딘 화합물이 개시되어 있다. 미국 특허 제8962629호 및 제8088764호에 각각 개시된 삼환식 및 트리아졸로피리딘 화합물은 특정 JAK1 억제제인 반면, US8158616에 개시된 아제티딘 유도체는 혼합된 JAK1 및 JAK2 억제제이다. 이러한 JAK 억제제가 만족스러운 것으로 나타났지만 JAK 관련 질병에 대해 보다 효과적이고 강력한 치료가 필요하다. 야누스 키나제의 돌연변이 및 오작동으로 인한 질병 치료에 효과적일 수 있는 새로운 화합물을 연구하고 식별할 필요성이 남아 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 JAK의 비정상적인 기능으로 인해 발생하는 질병의 예방 및/또는 치료에 효과적인 신규 화합물 형태의 대안을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물을 사용하여 이들 신규 화합물의 제조방법, 이들의 약제학적 제제 및 JAK 이상으로 인해 발생하는 질병의 치료 방법을 제공하는 것이 추가 목적이다. 본 발명의 또 다른 목적은 저렴하고 적당한 가격의 JAK 억제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 JAK의 비정상적인 기능으로 인해 발생하는 질병의 영향을 치료하거나 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
여기서 Q는 화학식 Q1 또는 Q2의 기이고;
R1은 -NRaRb이고;
R2는 수소 또는 C1-C10 알킬기이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C10 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 특정한 바람직한 화학식 I의 화합물을 제공한다:
N,1-디메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
1-메틸-N-프로필-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
1-메틸-N-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N,3-디메틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-3-메틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
3-메틸-N-프로필-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
3-메틸-N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-메틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드; 및
N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 또 다른 구현예는 N-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드 염산염(hydrochloride)인 특히 바람직한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드 염산염인 특히 바람직한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 구현예에서, 키나제, 특히 야누스 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이러한 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 키나제, 특히 야누스 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이러한 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물이 제공된다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 키나제, 특히 야누스 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료학적으로 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이러한 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
반응식 I는 Q, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같고 L1 및 L2가 X 또는 이탈기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다. X는 L1 또는 L2와 동일하거나 L1 및 L2 이외의 이탈기일 수 있다. X는 또한 -COR1로 쉽게 치환되거나 변환될 수 있는 기일 수 있다.
반응식 I
본 발명의 일 측면에 따르면 이탈기 L1, L2 또는 X는 원하는 기 또는 원자로 쉽게 대체될 수 있는 이탈기이다. 이탈기는 할로겐 원자, 알콕시 및 술포닐옥시기로부터 선택될 수 있다. 술포닐옥시기의 예는 알킬술포닐옥시기(예를 들어 메틸 술포닐옥시(메실레이트기) 및 트리플루오로메틸술포닐옥시(트리플레이트기)) 및 아릴술포닐옥시기(예를 들어 /-톨루엔술포닐옥시(토실레이트기) 및 /-니트로술포닐옥시(노실레이트기))를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 목적을 위해 L2 및 X는 특히 브로모, 클로로 또는 요오도와 같은 할로겐 및 트리플레이트기로부터 선택될 수 있다. X의 선택은 당업자의 이해 및 지식 범위 내에 있을 것이다.
반응식 I의 상기 반응에서, 적절한 용매, 예컨대 물, THF, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 아세토니트릴(ACN) 또는 이들의 혼합물(들)을 45℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 0.5 시간 내지 20 시간 동안, 화학식 I-1의 화합물과 암모니아 용액의 치환 반응에 의해 화학식 I-1의 화합물이 화학식 I-2의 화합물로 전환되어 화학식 I-2의 화합물이 형성된다.
화학식 I-2의 화합물은 아세토니트릴, 클로로포름 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 약 1시간 내지 약 10시간 동안 -20℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 화학식 I-2의 화합물을 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 트리플레이트화제 또는 할로겐화제와 반응시킴으로써 화학식 I-3의 화합물로 전환된다.
본 발명에 따른 할로겐화제는 할로겐의 공급원인 시약이다. 예를 들어 제제는 염소, 티오닐 클로라이드, N-클로로숙신이미드, 옥살릴 클로라이드와 같은 염소화제 또는 브롬, N-브로모숙신이미드, 테트라브롬화탄소와 같은 브롬화제 또는 요오드, 하이드리오드산 또는 N-아이오도숙신이미드와 같은 요오드화제일 수 있다. 할로겐화제는 당업자의 지식 및 이해에 따라 선택될 수 있다.
적합한 촉매를 사용하여 화학식 I-3의 화합물 및 아세틸렌 유도체와의 소노가시라(Sonogashira) 반응은 화학식 I-4의 화합물을 제공한다. 소노가시라 반응을 위한 반응 조건은 출발 물질, 용매 및 전이 금속 촉매에 따라 다양하다. 반응 조건은 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 제한되지 않으며, 당업자에게 잘 알려진 방법이 사용될 수 있다. 바람직한 용매의 예는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 커플링 반응을 완결시키기에 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 실온 내지 100℃이다. 본 반응은 불활성 가스 분위기 하에서 수행될 수 있으며, 질소 또는 아르곤 가스 분위기 하에서도 수행될 수 있다. 바람직한 반응 조건 하에서, 이 반응은 1 내지 24시간 내에 완료된다. 전이 금속 촉매는 바람직하게는 팔라듐 착물이다. 팔라듐 착물의 예는 팔라듐(II) 아세테이트, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 반응에서는 만족스러운 결과를 얻기 위해 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀 또는 트리-tert-부틸포스핀과 같은 인계 킬레이트제를 첨가할 수 있다. 추가로 반응은 금속 할라이드 또는 4급 암모늄염 또는 다른 이러한 염, 바람직하게는 요오드화구리(I), 염화리튬, 테트라부틸암모늄플루오라이드 또는 산화은(I)을 사용하여 가속화될 수 있다. 염기가 존재하는 경우에도 바람직한 결과를 얻을 수 있고; 사용되는 염기는 본 반응과 유사한 커플링 반응에 사용되는 한 특별히 제한되지 않으며, 이러한 염기의 예는 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피페리딘 및 피리딘을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
화학식 I-4의 화합물은 알코올성 용매 또는 THF 또는 DMA와 같은 적합한 용매의 존재 하에 염기 또는 전이 금속 촉매의 존재 하에 쉽게 5-엔도-디그(5-endo-dig) 고리화되어 화학식 I-5의 화합물을 제공할 수 있다. 예시적으로 염기는 포타슘 tert-부톡사이드, 수소화리튬, 수소화알루미늄리튬 및 n-부틸리튬으로부터 선택될 수 있고, 전이 금속 촉매는 팔라듐 및 구리 촉매로부터 선택될 수 있다.
화학식 I-5의 화합물은 이를 보호기로 처리함으로써 선택적으로 보호되어 화학식 I-6의 화합물을 제공할 수 있다.
예시적으로 화학식 I-5의 화합물은 화학식 I-5의 화합물을 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기 및 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 벤젠술포닐 클로라이드, 벤질클로라이드 또는 벤질브로마이드로 처리함으로써 대응하는 화학식 I-6의 화합물로 전환되며, 여기서 R3은 벤젠술포닐 또는 벤질이다. 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 30℃에서 약 1시간 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반한다.
R3은 벤젠술포닐, 치환된 벤젠술포닐, 메틸술포닐, 벤질과 같은 보호기 또는 Boc(t-부틸옥시카르보닐) 및 CBz(카르복시벤질)과 같은 카바메이트(carbamate) 보호기 또는 벤조일, 이소-부타노일, 아세틸, 페녹시아세틸, 4-(t-부틸)벤조일, 4-(t-부틸)페녹시아세틸, 4-(메톡시)벤조일, 2-(4-니트로-페닐)에틸옥시카르보닐, 2-(2,4-디니트로페닐)에틸옥시-카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 디페닐카르바모일 또는 포름아미딘기와 같은 다른 기이다. 특히 바람직하게는 벤조일, 이소부타노일, 4-(t-부틸)벤조일, 2-(4-니트로-페닐)에틸옥시카르보닐, 2-(2,4-디니트로페닐)에틸-옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 4-(메톡시)-벤조일 또는 파라-(t-부틸)페녹시아세틸, 파라-니트로페닐-2-에틸옥시카르보닐기 또는 2-N-아세틸과 6-O-디페닐카르바모일기이다.
화학식 I-5 및 I-6의 화합물은 화학식 I-3의 화합물의 제조에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 각각 화학식 I-8 및 I-7의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I-8의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 방법은 화학식 I-8의 X를 아미드기로 직접 전환하거나 에스테르, 무수물, 알데하이드, 케톤, 시안화물, 산 또는 당업자의 이해 및 지식 내에 있는 아미드기로 전환될 수 있는 임의의 이러한 기의 형성을 통해 전환되는 것을 포함할 수 있다.
예를 들어, X가 에스테르기로 전환되고 연속적으로 아미드로 전환되는 경우, 화학식 I-8의 화합물은 THF, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 및 ACN과 같은 극성 비양성자성 용매에서 염기의 존재 하에 -75℃ 내지 100℃ 온도에서 0.5시간 내지 20시간 동안 에스테르화제로 처리되어 에스테르 유도체의 형성을 초래할 수 있다. 톨루엔, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 및 ACN과 같은 용매의 존재 하에 -10℃ 내지 100℃ 온도에서 0.5시간 내지 20시간 동안 트리알킬알루미늄(트리메틸알루미늄과 같은) 및 필요한 아민 유도체 또는 암모니아 용액과 반응하는 에스테르 유도체는 화학식 I을 갖는 아미드를 제공한다.
화학식 I-7의 화합물은 화학식 I-8의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는데 사용될 수 있는 유사한 방법을 사용하여 화학식 I-9의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I-9의 화합물은 보호기 R3을 절단함으로써 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I-9의 화합물의 보호기는 화학식 I의 화합물을 얻기 위해 당업자가 이해하는 바와 같이 탈보호제에 의해 절단될 수 있다. 아미노 보호기를 위한 탈보호제의 예는 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 디클로로아세트산 p-톨루엔술폰산과 같은 산 또는 알칼리 또는 알칼리 염기와 같은 염기이다. 예를 들어, R3이 벤젠술포닐인 화학식 I-9의 화합물의 경우, I-9를 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 용매 또는 알코올/테트라하이드로푸란 또는 알코올/물과 같은 혼합 용매 중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드와 같은 알칼리 염기로 처리하여 탈보호를 수행한다. 반응은 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 30분 동안 실온에서 또는 환류 온도에서 수행된다. R3이 벤질인 경우, 탈보호는 I-9를 약 -78℃의 온도에서 약 15분 내지 약 1시간 동안 암모니아 중 나트륨으로 처리하거나 수소 및 촉매, 예를 들어 탄소 상의 수산화팔라듐, Pd/C, 레이니(Raney) 니켈, NH2-NH2 또는 수소와 조합된 레이니 니켈을 사용함으로써 수행된다. 다른 적합한 탈보호제는 예를 들어 디클로로메탄/이소프로판올, 수성 HCl, 수성 HBr, 아세트산 중 HBr, 황산 중의 삼불화 붕소 에테레이트 또는 브롬화아연과 같은 루이스 산(Lewis acid)이다.
반응식 II는 또한 Q, R1, R2, R3 및 X가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다. R은 알콕시(-OR) 또는 CX3을 나타내고, Z는 NO2이다.
반응식 II
반응식 II의 상기 반응에서, 화학식 I-10의 화합물을 수소화나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기 또는 n-부틸 리튬, 2급 부틸 리튬, 3급 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필 아미드와 같은 알킬 리튬의 존재 하에 벤젠술포닐 클로라이드, 벤질클로라이드 또는 벤질브로마이드와 같은 보호기 R3으로 처리함으로써 화학식 I-10의 화합물을 상응하는 화학식 I-11의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 헥사메틸 포스포아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물, 디클로로메탄, 톨루엔, DMSO 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 10℃에서 약 1시간 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 4시간 동안 교반한다.
R3은 상기 정의된 보호기이다.
화학식 I-11의 화합물은 화학식 I-11의 화합물을 아세토니트릴, 클로로포름, n-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드 1,4-디옥산 염소화 알킬과 같은 적합한 용매 또는 디클로로메탄 또는 클로로벤젠, 디클로로벤젠 또는 디클로로에탄 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 아릴 용매 중에서 -20℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 약 1시간 내지 약 15시간 동안 바람직하게는 65 내지 75℃에서 4 내지 5시간 동안 트리플루오로아세트산 무수물, 트리클로로아세틸 클로라이드, 산 할라이드, 산 무수물과 같은 아실화제와 반응시켜 화학식 I-12의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I-12의 화합물은 화학식 I-12의 화합물을 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로에탄 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물, 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매 중에서 -10℃ 내지 100℃에서 약 1시간 내지 약 30시간, 바람직하게는 5시간 동안 니트로화제, 예를 들어 알킬 암모늄 니트레이트, 예를 들어 테트라부틸 암모늄 니트레이트 또는 테트라메틸 암모늄 니트레이트로 처리하고 트리플루오로아세트산 무수물을 사용함으로써 화학식 I-13의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I-13의 화합물은 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,4 디옥산, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 물, 알코올성 용매, DMSO, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 적합한 용매 중에서 -10℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 약 1시간 내지 약 25시간, 바람직하게는 8 내지 10시간 동안 암모니아 또는 메틸 아민, 에틸 아민, 이소프로필 아민, n-프로필 아민, 이소부틸아민 또는 n-부틸아민과 같은 1차 아민과의 반응에 의해 식 I-14의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I-14의 화합물은 메탄올, 에탄올과 같은 적합한 알코올성 용매 또는 물 또는 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 사이클릭/비사이클릭 에테르 및 물 또는 메탄올, 에탄올 또는 사이클릭/비사이클릭 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 알코올성 용매의 혼합물 및 물 중에서, -10℃ 내지 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 실온에서 1 내지 10시간 동안, 탄소 상의 팔라듐, 레이니 니켈, NH2-NH2 또는 수소와 조합된 레이니 니켈, 철/염화암모늄, 탄소 상의 백금, 아연/염화암모늄, Fe/AcOH 또는 아디티온산나트륨과 같은 금속 촉매를 사용하여 니트로기의 환원에 의해 화학식 I-15의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I-15의 화합물은 화학식 I-15의 화합물을 알킬화제로 처리하거나 알데히드, 케톤으로 처리한 후 당업자에게 공지된 방법에 의한 환원에 의해 선택적으로 화학식 I-15a의 화합물로 전환된다.
화학식 I-15 또는 I-15a의 화합물은 톨루엔, 클로로벤젠과 같은 할로벤젠, 1,2 디클로로벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 물, 아세트산, 포름산, 포름아미드 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매를 실온 내지 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서, 1시간 내지 10시간, 바람직하게는 5시간 동안, 트리에틸오르토포르메이트와 같은 시약 및 산 촉매, 즉 파라 톨루엔 술폰산 또는 디메틸포름아미드 또는 포름산 및 금속 촉매, 예를 들어 아세트산아연을 사용하는 고리화 방법에 의해 화학식 I-16의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I-16의 화합물은 화학식 I-17의 화합물을 수득하기 위해 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 알코올성 용매 또는 물, 적합한 알코올성 용매의 혼합물 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소-부탄올 또는 사이클릭/비사이클릭 에테르 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴 및 물 중에서, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 80℃의 온도에서 30분 내지 10시간 동안, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 수산화물 또는 이의 수용액 또는 당업자가 이해하는 임의의 다른 시약을 사용하여 가수분해하여 화학식 I-17의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I-17의 화합물은 보호기 R3을 절단함으로써 화학식 I-18의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I-17의 화합물의 보호기는 화학식 I의 화합물을 얻기 위해 당업자가 이해하는 바와 같이 탈보호제에 의해 절단될 수 있다. 아미노 보호기를 위한 탈보호제의 예는 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 디클로로아세트산 p-톨루엔술폰산, HCl, HBr, H2SO4과 같은 산 또는 알칼리 또는 알칼리 염기와 같은 염기이다. 예를 들어, R3이 벤젠술포닐인 화학식 I-17의 화합물의 경우, I-17을 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 용매 또는 알코올/테트라하이드로푸란 또는 알코올/물, MDC, THF, 톨루엔, CAN, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 혼합 용매 중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 알칼리 염기로 처리하여 탈보호를 수행한다. 반응은 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 30분 동안 실온 내지 환류 온도에서 수행된다. R3이 벤질인 경우, 탈보호는 I-17를 약 -78℃의 온도에서 약 15분 내지 약 10시간 동안 암모니아 중 나트륨으로 처리하거나 수소 및 촉매, 예를 들어 탄소 상의 수산화팔라듐, Pd/C을 사용함으로써 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매 및 tert-부탄올과 같은 알코올, MDC, THF, 톨루엔, CAN, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 다른 적합한 탈보호제는 예를 들어 디클로로메탄/이소프로판올 중의 삼불화 붕소 에테레이트 또는 브롬화아연과 같은 루이스 산이다. HCl, HBr, H2SO4.
화학식 I-18의 화합물은 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 할로벤젠과 같은 용매의 혼합물을 사용하여 산 유도체(화학식 I-18)와 티오닐 클로라이드, 옥살릴클로라이드와 같은 염소화제의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 1,2 디클로로벤젠 또는 아세토니트릴, 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 70 내지 80℃ 범위의 온도에서 0.5 시간 내지 15 시간, 바람직하게는 5.0 시간 동안 산 클로라이드 유도체를 형성한다. 이 산 클로라이드 유도체는 암모니아 또는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, 이소부틸아민, n-부틸아민, 사이클로프로필 아민, 사이클로펜틸 아민, 사이클로헥실 아민과 같은 적합한 1차, 2차 아민과의 반응에 의해 화학식-I의 원하는 아미드 화합물로 전환될 수 있다. 아민은 임의의 1차 또는 2차 알킬 아민일 수 있으며, 예를 들어 "C1-10 알킬"은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매에서 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 바람직하게는 실온에서 0.5시간 내지 10시간 동안 바람직하게는 5.0시간 동안 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I-18의 화합물은 화학식 I-18의 화합물을 PyBOP, EDC, HCl, DCC, HoBt 또는 당업자에게 공지된 커플링제와 같은 커플링제를 사용하여 암모니아 또는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, 이소부틸아민, n-부틸아민, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실과 같은 적합한 1차, 2차 아민으로 처리함으로써 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 아민은 1차 또는 2차 알킬알킬 아민일 수 있으며, 예를 들어 "C1-10 알킬"은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합물(들)과 같은 용매에서 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 바람직하게는 실온에서 0.5시간 내지 15시간 동안 바람직하게는 10.0시간 동안 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 중간체를 분리하거나 분리하지 않고 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 중간체의 분리는 냉각, 여과, 원심분리, 세척, 건조 및 이들의 조합과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다.
전구약물은 약제의 많은 바람직한 품질(예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있으므로, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 현재 청구된 화합물의 전구약물, 이를 전달하는 방법 및 이를 함유하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체내에서 본 발명의 활성 모(parent) 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 전구약물은 일상적인 조작 또는 생체내에서 변형이 절단되어 모 화합물을 제공하는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시켜 제조된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 및 사이클로알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-10알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 바람직한 알킬기는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하지만, 이에 제안되지 않는다. 상기 알킬은 알킬, 할로겐, 아미드, 에스테르, 산, 시안화물, 아민에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 고리 시스템을 포함하는 고리화된 알킬기를 의미한다. C3-13사이클로알킬은 C3, C4, C5, C6, 및 C7사이클로알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 바람직한 사이클로알킬기는 3 내지 8개, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 하이드록실, 아미노 및 티올기를 포함하나 이에 제한되지 않는 반응성기를 보호하는 것으로 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 의미한다. 보호기는 일반적으로 다른 반응 위치에서 반응하는 동안 위치를 보호하기 위해 선택적으로 및/또는 직각으로 사용되며, 그런 다음 보호되지 않는 기를 있는 그대로 두거나 추가 반응에 사용할 수 있도록 제거할 수 있다. 추가로, 당업자에게 자명한 바와 같이, 특정 작용기가 원하지 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건뿐만 아니라 특정 작용기에 대한 적합한 보호기의 선택은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기 및 이들의 도입 및 제거는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 및 본원에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태(이온화 없음)로 존재할 수 있거나 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 다른 염도 예를 들어 본 발명의 화합물을 분리 또는 정제하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 또한 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물의 용도, 및 이들을 사용하거나 함유할 수 있는 모든 약제학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 라세미 형태의 분할 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성과 같은 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 구조의 모든 키랄(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태와 모든 기하학적 이성질체 형태는 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한 의도된다.
본 발명의 화합물은 모든 형태 이성질체(예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 갖고 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물의 용도, 및 이들을 사용하거나 함유할 수 있는 모든 약제학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 이와 관련하여, 본 발명은 E 및 Z 구성 모두를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 토토머(tautomer)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변이성질체 및 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 예시된 하나의 토토머 형태에만 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 어구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과잉 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합당한 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 생성함으로써 변형된다. 화학식 I의 화합물은 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속, 디사이클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘과 같은 유기 염기 및 아르기닌, 리신과 같은 아미노산 등과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다양한 유기산 및 무기산과 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광물 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 무독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산, 붕산염 등과 같은 무기산으로부터 제조된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 주석산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리사이클릭, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
또한, 양성 이온("내부 염")이 형성될 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물이 하나 이상의 염기성 부위를 갖기 때문에 하나 이상의 산 분자와 염을 형성할 수 있는 능력을 갖는다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 본 개시내용의 화합물의 모노 디 또는 트리 염을 구현한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물에서 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418에서 발견되고, 그 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 염은 용매의 존재 또는 부재 하에서 제조될 수 있다.
"안정한 화합물", "안정한 이성질체(들)" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고 효과적인 치료제로 제형화되는 것을 견디기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
"약", "일반적으로", "실질적으로" 등과 같은 용어들은 절대적이지 않도록 용어 또는 값을 수정하는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 용어는 해당 용어가 당업자에 의해 이해될 때 수정되는 상황 및 용어에 의해 정의될 것이다. 여기에는 아주 최소한, 값을 측정하는 데 사용된 주어진 기술에 대한 예상 실험 오류, 기술 오류 및 기기 오류의 정도가 포함된다.
본 발명의 화합물의 일 구현예에 따르면, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 용도를 위한 조성물의 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
'제형', '조성물', '약제학적 제형' 및 '약제학적 조성물'이라는 용어는 상호 교환적으로 사용되며 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 하는 형태의 제제를 의미하며, 따라서 치료적 사용을 위해 대상체에게 투여될 수 있으며, 여기서 대상체는 바람직하게는 인간이다. 본원에서 사용된 '활성 성분'은 본 발명의 화합물을 지칭한다.
당업자가 이해하는 바와 같이 조성물의 적합한 형태는 조성물의 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 따라서 조성물의 적합한 형태는 정맥내(볼루스 또는 주입), 동맥내, 복강내, 피하(볼루스 또는 주입), 심실내, 근육내 또는 지주막하(subarachnoidal) 경로를 위한 주사; 경구 섭취를 위한 정제, 캡슐, 젤, 로젠지 또는 액체; 흡입용 스프레이 형태의 용액, 현탁액 또는 에어로졸; 국소 적용을 위한 젤, 스프레이 또는 크림; 구강, 비강 또는 직장 점막을 통한 투여용 점막경유의 조성물; 경피 패치, 피하 이식 또는 좌약 형태의 전달에 의한 것을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 화합물은 또한 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다. 협측 투여를 위해, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 비로좀, 리포좀, 니오좀, 트랜스퍼로좀, 에토좀, 스핑고좀, 파마코솜, 다층 소포, 마이크로스피어 등과 같은 소포 약물 전달 시스템일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 '부형제'는 활성 성분의 치료 작용에 영향을 미치지 않지만 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질 역할을 하는 제형에 첨가되는 비활성 또는 일반적으로 불활성인 물질을 의미한다. 이는 원하는 점조도(consistency)를 제공하고, 안정성을 개선하고/하거나 조성물의 삼투압몰농도를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 부형제는 투여 경로에 의존하는 조성물의 형태로 사용하기 위해 당업자에게 공지된 물질로부터 선택될 수 있다. 예시적인 부형제는 희석제, 담체, 결합제, 충전제 윤활제, 붕해제, 습윤제, 적합한 코팅제, 안정화제, 멸균수, 생리 식염수, 적합한 추진제 코코아 버터, 글리세리드, 현탁제, 유화제, 보존제 폴리머, 가용화제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증량제(들) 및/또는 약제학적으로 허용되는 완충액 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조를 위한 부형제의 선택은 당업자의 범위 및 이해 범위 내에 있으며, 적합한 부형제는 Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe RC, Sheskey P, Quinn M. Pharmaceutical Press; 2009); The Theory And Practice Of Industrial Pharmacy (Lachman, L., Lieberman, H. A., &Kanig, J. L. 1976)와 같은 표준 참고 문헌에 나열되어 있다. The Science and Practice of Pharmacy (Remington JP 2006) 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Allen L, Ansel HC 2013년 12월 23일).
본 발명의 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 대상체에서 야누스 키나제의 억제에 의해 치료되거나 예방되는 질병의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 이러한 이상은 증식성 질병, 연골 전환 장애를 수반하는 질병 또는 연골 세포의 동화작용(anabolic) 자극을 수반하는 질병, 자가면역 질병, 선천성 연골 기형(들), 염증 상태 또는 이식 거부를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
증식성 질병은 부적절하게 높은 수준의 세포 분열, 부적절하게 낮은 수준의 세포자연사(apoptosis), 또는 둘 다에 의해 유발되거나 그 결과를 초래하는 암과 같은 질환을 의미한다. 예를 들어, 림프종, 백혈병, 흑색종, 난소암, 유방암, 췌장암 및 폐암과 같은 암은 증식성 질병의 예이다. 추가 JAK2 활성화 돌연변이(진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 및 골수 섬유증을 동반한 골수화생), 건선, 재협착, 경피증 또는 섬유증도 증식성 질병의 일부 예이다.
본원에서 사용되는 용어 '연골 전환 장애 관련 질병' 또는 "연골 세포의 동화작용 자극 관련 질병"은 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 동통성발육이상, 티체 증후군(Tietze syndrome) 또는 늑골연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병증성 관절염, 관절병증, 변형성 골관절염, Mseleni 질병 및 Handigodu 질병과 같은 관절염의 풍토성 형태; 섬유 근육통, 전신 홍반 루푸스, 경피증 및 강직성 척추염으로 인한 변성과 같은 질환을 포함한다.
용어 '선천성 연골 기형(들)'은 유전성 연골용해증, 연골이형성증 및 가성연골이형성증과 같은 질환을 포함하지만, 특히 소이증, 무이증, 골간단부 연골이형성증 및 관련 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 예방 또는 치료 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 대상체는 포유동물 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 특히, 대상체는 키나제 이상과 관련된 질병을 앓고 있거나 예방하고자 하는 인간 대상체일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 야누스 키나제 매개 질병의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 야누스 키나제 억제제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 대상체에서 야누스 키나제 관련 질병의 예방, 또는 개시 또는 진행을 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 대상체에서 야누스 키나제 이상에 의해 유발되는 질병의 영향을 치료하거나 감소시키는 방법을 제공한다.
치료 또는 예방은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 그 자체로 또는 약제학적으로 허용되는 형태로 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 0.01 내지 1000 mg/kg, 0.1 내지 100 mg/kg, 0.5 내지 100 mg/kg 또는 1 내지 50 mg/kg의 용량으로 투여된다. 치료할 질환, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등에 따라 투여될 화합물의 양을 결정하는 것은 당업자의 능력 내에 있을 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 장내, 비경구 또는 국소적으로 대상체에게 투여된다. 특히 본 발명의 화합물은 주사(정맥내(볼루스 또는 주입), 동맥내, 복강내, 피하(볼루스 또는 주입), 심실내, 근육내 또는 지주막하), 경구 섭취(예를 들어, 정제, 젤, 로젠지 또는 액체), 흡입, 국소, 점막(예를 들어, 구강, 비강 또는 직장 점막)을 통한, 스프레이, 정제, 경피 패치, 피하 임플란트 또는 좌약 형태의 전달에 의한 것을 포함하는 적합한 경로에 의해 투여될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
무세포 기반 검정(JAK-1, JAK-2, JAK-3 검정)
본 발명의 화합물을 DMSO 300 μl에 녹여 50 mM 저장 용액을 제조하였다. SelectScreen®에서 무세포 검정을 수행하기 위해 저장 용액을 DMSO에 추가로 희석했다.
JAK 키나제의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 정제된 JAK 1, JAK 2, JAK 3 키나제를 사용하는 생화학적 검정을 사용하여 평가되었다. 검정을 수행하기 위해 키나제 완충액은 50 mM HEPES pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% NaN3 및 키나제 완충액에서 정제된 효소와 형광단 결합-기재로 구성된 키나제 혼합물을 사용하여 제조된다. 추가로, 테스트 플레이트를 100 nl의 100X + 2.4 μL 키나제 완충액의 화합물을 포함하는 검정 혼합물로 코팅하고; 5 μl의 키나제 혼합물(10 μl의 키나제 반응은 키나제 완충액에서 21.2 ng JAK1 및 2 μM Tyr 06으로 구성됨); 본 발명의 화합물이 없는 2.5 μl ATP 용액 및 검정 혼합물이 대조군으로 포함되었다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고 1시간 인큐베이션 후, 전개 시약 A의 1:128 희석액 5 μL를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 형광 플레이트 판독기에서 형광을 측정했다.
본 발명의 화합물은 0.001 μM 내지 10 μM 범위의 농도에서 시험했을 때 JAK-1 JAK-2 및 JAK-3의 억제를 입증하였다. 본 발명의 화합물에 의해 나타난 JAK-1의 억제율은 특히 0.1 내지 10 μM의 농도에서 20% 내지 99%였다. JAK-2의 억제율은 JAK-1에 비해 약간 낮았다. 0.1 μM 내지 10 μM의 농도 범위에서 화합물은 JAK-2를 10% 내지 95% 억제했다. 0.1 μM 내지 10 μM의 농도에서 본 발명의 화합물에 의한 JAK-3의 억제율은 8% 내지 99%였다. 예를 들어 아미드 질소 상에 C3 내지 C10 탄소를 가진 알킬과 같은 고급 알킬 그룹을 가진 화합물은 0.001 μM 내지 0.03 μM와 같은 낮은 농도 범위에서도 더 높은 비율의 억제를 나타냈다. 예를 들어, 이 질소 상에 프로필 또는 이소프로필 그룹이 있는 화합물은 0.001 μM 내지 0.03 μM의 농도에서 JAK-1을 5% 내지 25% 억제했고, 0.03 μM의 농도에서 JAK-3을 25% 억제했다.
제조 및 실시예
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하기 위한 것임을 이해해야 한다. 당업자는 기술된 화학 반응이 화학식 I의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 적용될 수 있고, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법이 본 발명의 범위 내에 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어, 간섭 그룹을 적절하게 보호함으로써, 기술된 것 이외의 당업계에 공지된 다른 적절한 시약을 이용함으로써, 및/또는 반응 조건의 일상적인 변형을 가함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
실시예 1: N,1-디메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
단계 A: 2-클로로-N-메틸-5-니트로피리딘-4-아민
메틸 아민(톨루엔 중 2 M 용액, 15 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리딘(15 mmol)의 용액을 40 내지 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농축한 다음, 잔류물을 여과로 분리하고 헥산 세척액(3 x 30 mL)으로 정제하여 표제 화합물을 고체로 제공했다. (수율 68%)
단계 B: 6-클로로-N-4-메틸피리딘-3,4-디아민
100 ml 에탄올 중 2-클로로-N-메틸-5-니트로피리딘-4-아민(15 mmol)의 현탁액을 Pd/C(10% Pd)로 처리하고 대기압 하에서 12시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 여액을 진공 하에 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (수율 72 %)
단계 B1: 6-클로로-N-4-메틸피리딘-3,4-디아민
EtOAc(100 mL) 중 2-클로로-N-메틸-5-니트로피리딘-4-아민(25 mmol)의 용액에 레이니 니켈(10% Pd)을 첨가한 다음 수소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 미정제 6-클로로-N-4-메틸피리딘-3,4-디아민(80%)(수율 74%)을 얻었다.
단계 C: 6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
100 ml 에탄올 중 2-클로로-N-메틸-5-니트로피리딘-4-아민(25 mmol)의 현탁액을 Pd/C(10% Pd)로 처리하고 대기압 하에서 12시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 6-클로로-N-4-메틸피리딘-3,4-디아민을 얻었다. 생성된 오일을 (50 mmol) 디에톡시메틸 아세테이트로 처리하고 실온에서 4시간 동안, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 50 ml를 첨가하고, 유기층을 물(4 x 20 ml)로 세척하였다. 합한 유기물 층을 10 ml 부피로 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (수율 70 %)
단계 D: 1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민
6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5- c]피리딘 화합물(6.5 g)과 28% 암모니아수 20 ml를 50 ml 고압 반응용기에 넣고, 상기 혼합물을 100℃에서 24시간 동안, 125℃에서 추가로 5시간 동안(내압: 약 2기압) 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 생성물을 냉각시켜 결정을 얻었다. 이렇게 얻어진 결정을 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다(수율 74%).
단계 D1: 1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민
질소 하에서 톨루엔 중의 6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(6.5 mmol)에 라세미체 BINAP(0.4 mmol), Pd2(dba)3(0.13 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(9.1 mmol)를 첨가하고, 벤조페논이민(7.81 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 메탄올(90 ml)에 녹이고 하이드록실아민(19.5 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(95 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (84% 수율).
단계 E: 7-요오도-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민
둥근 바닥 플라스크에서, 1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민(19.08 mmol)을 MeCN(200 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. N-아이오도석신이미드(20.03 mmol)를 나머지 MeCN(50 mL)에 용해시키고 반응 혼합물에 40분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 10분 동안 교반하고 2M 아황산수소나트륨(125 mL)으로 켄칭하였다. 교반 및 온도를 50분 동안 유지하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 수성층을 MDC(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 20 내지 100% 에틸아세테이트/헵탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(72% 수율)을 제공하였다.
단계 F: 7-에티닐-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민
THF(150 mL) 용액 중 트리메틸실릴아세틸렌(700 mmol)을 캐뉼라(cannula)를 통해 냉각된(0 내지 5℃), 탈기된 7-요오도-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘- 6-아민(465 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 디클로로팔라듐(0)(23.2 mmol), 요오드화구리(I)(27.9 mmol) 및 THF(1.25 L)의 트리에틸아민(1.4 mol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 케이크를 THF로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고 2M 염산으로 추출하였다. 합한 산 추출물을 디에틸 에테르로 세척한 다음 탄산칼륨을 조심스럽게 첨가하여 염기성으로 만든 다음 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 생성된 잔류물을 테트라하이드로푸란 용액(300 mL)에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M 테트라하이드로푸란 용액 중 20 mmol)를 반응물에 첨가하고 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄: 에틸 아세테이트=1:1, 이어서 1:2)로 정제하여 표제 화합물(72%)을 얻었다.
단계 G: 1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘
반응기에 DMF 150 g을 첨가하고, 칼륨 t-부톡사이드 70 g을 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 60 내지 70℃로 교반하고 7-에티닐-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민 50 g을 천천히 첨가하였다. 온도 조절은 80℃ 이하로 하였고, 80 내지 85℃에서 3시간 동안 인큐베이션하여 반응을 완료하였고, TLC는 반응의 완료를 모니터링(PE/DCM = 1/1)하고, 반응 완료 후 냉각하였고, 반응 시스템을 400 g의 얼음물에 천천히 첨가하고, 10℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하고, 흡인 여과하여 약 75 g의 고체 미정제 습중량을 얻었다. 젖은 생성물을 500 mL 반응 용기에 넣고, 에틸 아세테이트(EA) 300 g, 활성탄 5 g을 첨가하고 30분 동안 환류 하에 가열한 후 흡인 여과하였다. 필터 케이크를 적당량의 EA로 세척한 후 여액과 세척액을 합하여 EA를 감압하에서 약 250 g으로 증발시키고, 0 내지 5℃로 2시간 동안 냉각시킨 후 흡인 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 차가운 EA로 세척하고 60℃에서 건조하여 고체 생성물 표제 화합물(80%)을 얻었다.
단계 H: 8-브로모-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘
1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(0.9 mmol)을 실온에서 THF(25 mL)에 용해시키고 생성된 용액에 N-브로모숙신이미드(1.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 티오황산나트륨 용액(10 mL)으로 켄칭하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고 합한 유기층을 1 N 중탄산나트륨 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(85%)을 제공하고, 이것을 정제하거나 정제하지 않고 추가로 사용했다.
단계 I: 에틸 1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실레이트
8-브로모-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(173 mmol)을 -78℃에서 건조 테트라하이드로푸란(500 mL)에 첨가하고 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M 용액, 487 mmol)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 에틸 클로로포르메이트(186 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 천천히 30℃로 올리고 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 염화암모늄 포화 용액(150 mL)으로 켄칭하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨(50 g)으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 반응 혼합물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (t, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 4.14 (q, 2 H), 7.90 (s, 1H), 8.42 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 12.84 (br s, 1H).
단계 J: N,1-디메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액을 디옥산(7.5 mL) 중 메틸아민(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액에 적가하고(발열성) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산(4 mL) 중 에틸 1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실레이트(0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각한 다음 물에 붓고 MDC로 추출한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, MDC:MeOH=90:10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. (72%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.96 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 7.74 (s, 1 H), 8.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
단계 J-1: N,1-디메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드의 대체 제조 방법
둥근 바닥 플라스크에서 암모니아 가스를 -60℃ 내지 -80℃에서 액체 암모니아(10 내지 50 vol)로 응축했다. 나트륨 금속(25 mmol)을 상기 반응물에 조금씩 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 교반한 후, 암청색 착색이 관찰되었다. 6-벤질-N,1-디메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드(5 mmol)를 -60℃ 내지 -80℃에서 반응물에 채우고, 반응 혼합물을 -60℃ 내지 -80℃에서 추가로 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 가열하고 포화 암모늄 클로라이드 용액(25 vol)을 천천히 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 1.0시간 동안 교반하였다. 반응물을 MDC 중 5% 메탄올로 추출하고 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 미정제 잔류물을 2 내지 30% 메탄올/MDC로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.96 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 7.74 (s, 1 H), 8.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
실시예 2: N-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액을 디옥산(7.5 mL) 중 에틸아민(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액에 적가하고(발열성) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산(4 mL) 중 에틸 1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실레이트(0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각한 다음 물에 붓고 MDC로 추출한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, MDC:MeOH=90:10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. (72%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.27 (t, 3 H), 3.44 (q, 2 H), 4.14 (s, 3H), 7.73 (s, 1 H), 8.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
실시예 3: 1-메틸-N-프로필-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액을 디옥산(7.5 mL) 중 n-프로필 아민(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액에 적가하고(발열성) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산(4 mL) 중 에틸 1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실레이트(0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각한 다음 물에 붓고 MDC로 추출한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, MDC:MeOH=90:10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. (72%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.03 (t, 3 H), 1.71-1.64 (m, 2 H), 3.37 (t, 2 H), 4.14 (s, 3H), 7.73 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
실시예 4: N-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
단계 A: 2-클로로-5-니트로피리딘-4-아민
메탄올성 암모니아(15 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리딘(15 mmol)의 용액을 25 내지 28℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농축한 다음, 잔류물을 여과로 분리하고 헥산 세척액(3 x 30 mL)으로 정제하여 표제 화합물을 고체로 제공했다. (수율 86 %)
단계 B: 6-클로로피리딘-3,4-디아민
100 ml 에탄올 중 2-클로로-5-니트로피리딘-4-아민(15 mmol)의 현탁액을 Pd/C(10% Pd)로 처리하고 대기압 하에서 12시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 여액을 진공 하에 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (수율 72 %)
단계 B1: 6-클로로피리딘-3,4-디아민
EtOAc(100 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘-4-아민(25 mmol)의 용액에 레이니 니켈(10% Pd)을 첨가한 다음 수소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 미정제 6-클로로피리딘-3,4-디아민(80%)을 얻었다. (수율 74 %)
단계 C: 6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
100 ml 에탄올 중 6-클로로피리딘-3,4-디아민(25 mmol)의 현탁액을 Pd/C(10% Pd)로 처리하고 대기압 하에서 12시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 얻었다(실시예 A-3). 생성된 오일을 (50 mmol) 디에톡시메틸 아세테이트로 처리하고 실온에서 4시간 동안, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 50 ml를 첨가하고, 유기층을 물(4 x 20 ml)로 세척하였다. 합한 유기물 층을 10 ml 부피로 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (수율 70 %)
단계 D: 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민
6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 화합물 6.5 g과 28% 암모니아수 20 ml를 50 ml 고압 반응용기에 넣고, 상기 혼합물을 100℃에서 24시간 동안, 125℃에서 추가로 5시간 동안(내압: 약 2기압) 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 생성물을 냉각시켜 결정을 얻었다. 이렇게 얻어진 결정을 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다(수율 74%).
단계 D1: 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민
질소 하에서 톨루엔 중의 6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(6.5 mmol)에 라세미체 BINAP(0.4 mmol), Pd2(dba)3(0.13 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(9.1 mmol)을 첨가하고, 벤조페논이민(7.81 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 메탄올(90 ml)에 녹이고 하이드록실아민(19.5 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(95 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (84% 수율).
단계 E: 7-요오도-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민
둥근 바닥 플라스크에서, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민(19.08 mmol)을 MeCN(200 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. N-아이오도석신이미드(20.03 mmol)를 나머지 MeCN(50 mL)에 용해시키고 반응 혼합물에 40분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 10분 동안 교반하고 2M 아황산수소나트륨(125 mL)으로 켄칭하였다. 교반 및 온도를 50분 동안 유지하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 수성층을 MDC(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 20 내지 100% 에틸아세테이트/헵탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(72% 수율)을 제공하였다.
단계 F: 7-에티닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민
THF(150 mL) 용액 중 트리메틸실릴아세틸렌(700 mmol)을 캐뉼라(cannula)를 통해 냉각된(0 내지 5℃), 탈기된 7-요오도-1H-이미다조[4,5-c]피리딘- 6-아민(465 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 디클로로팔라듐(0)(23.2 mmol), 요오드화구리(I)(27.9 mmol) 및 THF(1.25 L)의 트리에틸아민(1.4 mol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 케이크를 THF로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고 2M 염산으로 추출하였다. 합한 산 추출물을 디에틸 에테르로 세척한 다음 탄산칼륨을 조심스럽게 첨가하여 염기성으로 만든 다음 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 생성된 잔류물을 테트라하이드로푸란 용액(300 mL)에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M 테트라하이드로푸란 용액 중 20 mmol)를 반응물에 첨가하고 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄: 에틸 아세테이트=1:1, 이어서 1:2)로 정제하여 표제 화합물(68%)을 얻었다.
단계 G: 1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘
반응기에 DMF 150 g을 첨가하고, 칼륨 t-부톡사이드 70 g을 천천히 첨가한 후, 60 내지 70℃로 교반하고 7-에티닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민 50 g을 천천히 첨가하였다. 온도 조절은 80℃ 이하로 하였고, 80 내지 85℃에서 3시간 동안 인큐베이션하여 반응을 완료하였고, TLC는 반응의 완료를 모니터링(PE/DCM = 1/1)하고, 반응 완료 후 냉각하였고, 반응 시스템을 400 g의 얼음물에 천천히 첨가하고, 10℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하고, 흡인 여과하여 약 75 g의 고체 미정제 습중량을 얻었다. 젖은 생성물을 500 mL 반응 용기에 넣고, 에틸 아세테이트(EA) 300 g, 활성탄 5 g을 첨가하고 30분 동안 환류 하에 가열한 후 흡인 여과하였다. 필터 케이크를 적당량의 EA로 세척한 후 여액과 세척액을 합하여 EA를 감압하에서 약 250 g으로 증발시키고, 0 내지 5℃로 2시간 동안 냉각시킨 후 흡인 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 차가운 EA로 세척하고 60℃에서 건조하여 고체 생성물 표제 화합물(80%)을 얻었다.
단계 H: 8-브로모-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘
1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(0.9 mmol)을 실온에서 THF(25 mL)에 용해시키고 생성된 용액에 N-브로모숙신이미드(1.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 티오황산나트륨 용액(10 mL)으로 켄칭하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고 합한 유기층을 1 N 중탄산나트륨 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(85%)을 제공하고, 이것을 정제하거나 정제하지 않고 추가로 사용했다.
단계 I: 에틸 1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실레이트
8-브로모-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(173 mmol)을 -78℃에서 건조 테트라하이드로푸란(500 mL)에 첨가하고 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M 용액, 487 mmol)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 에틸 클로로포르메이트(186 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 천천히 30℃로 올리고 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 염화암모늄 포화 용액(150 mL)으로 켄칭하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨(50 g)으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 반응 혼합물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (t, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 4.14 (q, 2 H), 7.90 (s, 1H), 8.42 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 12.84 (br s, 1H).
단계 J: N,1-디메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액을 디옥산(7.5 mL) 중 메틸아민(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액에 적가하고(발열성) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산(4 mL) 중 에틸 1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실레이트(0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각한 다음 물에 붓고 MDC로 추출한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, MDC:MeOH=90:10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. (72%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.04 (s, 3 H), 8.02 (s, 1 H), 8.35 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
실시예 5: N-에틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액을 디옥산(7.5 mL) 중 에틸아민(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액에 적가하고(발열성) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산(4 mL) 중 에틸 1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실레이트(0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각한 다음 물에 붓고 MDC로 추출한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, MDC:MeOH=90:10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. (72%).
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 1.19 (t, 3 H), 3.39 (q, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.29 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H), 12.12 (bs, 1H).
실시예 6: N-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액을 디옥산(7.5 mL) 중 이소프로필아민(1.2 mmol)의 용액에 적가하고(발열성) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산(4 mL) 중 에틸 1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실레이트(0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각한 다음 물에 붓고 MDC로 추출한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, MDC:MeOH=90:10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. (72%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.25 (d, 6 H), 4.23 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.34 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
실시예 7: N-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로이미다조[4,5- d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드 염산염
에탄올성 염산염 용액을 50 mL 에탄올 중 N-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드(10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 10 ml 에탄올을 잔류물에 첨가하고, 교반하고, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물의 고체를 백색으로 얻었다(수율=95%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.25 (d, 6 H), 4.23 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.34 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),δ 8.7 (bs1H), 11.2 (br. S, 1H), 12.9 (br. S, 2H).
중간체의 제조: 6-벤질-N,1-디메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
단계 A: 6-벤질-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘
둥근 바닥 플라스크에서, 수소화나트륨(0.3 몰)을 DMF(5 vol) 용매에 첨가하고, 1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(0.1 몰)을 5 내지 15℃에서 플라스크에 천천히 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 벤질 브로마이드(0.12 몰)를 5 내지 15℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 1 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에서 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응물을 냉각시키고, 메탄올(1 vol)을 반응물에 5 내지 15℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 염화암모늄(25 vol) 용액을 반응물에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(3Х5 vol)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3 x 5 vol) 및 염수(1 vol)로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(86%)을 제공했다.
단계 B: 6-벤질-8-브로모-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘
6-벤질-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(1 mmol)을 실온에서 THF(25 mL)에 용해시키고, 생성된 용액에 N-브로모석신이미드(1.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 티오황산나트륨 용액(20 mL)으로 켄칭하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(75 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고 합한 유기층을 1 N 중탄산나트륨 수용액(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(87%)을 제공하고, 이것을 정제하거나 정제하지 않고 추가로 사용했다.
단계 C: 에틸 6-벤질-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실레이트
6-벤질-8-브로모-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘(173 mmol)을 -78℃에서 건조 테트라하이드로푸란(500 mL)에 첨가하고 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M 용액, 487 mmol)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 에틸 클로로포르메이트(186 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 천천히 30℃로 올리고 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 염화암모늄 포화 용액(150 mL)으로 켄칭하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨(50 g)으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 반응 혼합물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50%)을 얻었다.
단계 D: 6-벤질-N,1-디메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액을 디옥산(7.5 mL) 중 메틸아민(톨루엔 중 2 M, 1.2 mmol)의 용액에 적가하고(발열성) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산(4 mL) 중 에틸 6-벤질-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실레이트(0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각한 다음 물에 붓고 MDC로 추출한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, MDC:MeOH=90:10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. (70%).
실시예 8: N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5- d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드 염산염
단계 A: 1-(1-벤질-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
디메틸아세트아미드(500 mL) 중 수소화나트륨(39.3 g, 1638.5 mmol, 60%)의 교반된 현탁액에 디메틸아세트아미드(150 mL) 중 4-클로로-7-아자 인돌(100 g, 655.4 mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 첨가하고, 이어서 벤질 브로마이드(134.5 gm, 786.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4.0 시간 동안 교반한 다음 100 ml의 메탄올에 이어서 포화 염화암모늄(500 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압하에 증발시켜 갈색 내지 황색 액체인 1-벤질-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(180 gm)을 얻었다. 상기 화합물을 디메틸포름아미드(700 mL)에 용해시킨 후 트리플루오로아세트산 무수물(129.8 g, 618.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70 내지 75℃에서 3.0시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 빙냉수(500 mL)에 이어 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 이소프로판올을 사용하여 정제하여 베이지 내지 담황색 고체 1-(1-벤질-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(125.0 g, 89.6%)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (S,1H), δ 8.38 (m 1H), δ 7.46 (m, 1H), δ 7.34 (m,5H), δ 5.66 (S,2H)
단계 B: 1-(4-아미노-1-벤질-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
디클로로메탄(2500 mL) 중 1-(1-벤질-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(100 g, 295.2 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 니트레이트(224.7 g, 738.0 mmol)를 조금씩 첨가한 후 트리플루오로아세트산 무수물(155 g, 738.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.0시간 동안 교반하였다. 유기층을 물로 세척하고 감압하에 농축하여 황색 고체 1-(1-벤질-4-클로로-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(100 gm, 88.5%)을 수득했다.
디클로로메탄(500 mL) 중 1-(1-벤질-4-클로로-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(100 g, 260.6 mmol)의 교반 용액에 TLC에서 반응이 완료될 때까지 암모니아 가스를 퍼징했다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(300 ml)에 용해시키고, 5 내지 10℃로 냉각시키고 여과하였다. 수득된 습윤 고체를 진공 하에 건조시켜 황색 고체, 1-(4-아미노-1-벤질-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(85 gm, 89.5%)을 수득했다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (S,1H), δ 8.94(m 1H), δ 8.73 (S, 1H), δ 7.30 (m,6H), δ 5.57 (S,2H)
단계 C: 1-(4,5-디아미노-1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
메탄올: 테트라하이드로푸란(1500 mL, 1:0.5)의 혼합물 중 1-(4-아미노-1-벤질-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(85 g, 233.3 mmol)의 교반 용액에 레이니 니켈(21.2 g 25.0% w/w)을 첨가한 후 하이드라진 수화물(59.5 ml, 0.70 w/v)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 하이플로 베드(hyflo bed)를 통해 여과하고 메탄올(400 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고 수득하여 물(500 mL)로 정제하고 여과하고 감압 건조하여 갈색 고체 1-(4,5-디아미노-1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(71.0 gm 90.8%)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (d,1H), δ 7.66 (s 1H), δ 7.33 (m, 4H), δ 7.26 (m,1H), δ 6.56 (s,2H), δ 5.45 (s,2H), δ 4.47 (s,2H)
단계 D: 1-(6-벤질-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
톨루엔(700 mL) 중 1-(4,5-디아미노-1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(70 g, 209.4 mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸오르토포르메이트(96.7 mL, 418.8 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 일수화물(8.0 g 41.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80 내지 85℃에서 5.0시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득된 잔류물에 물(700 mL)을 첨가하고 실온에서 교반하고 여과하고 건조하여 1-(6-벤질-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(65 gm, 90.1%)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.51(bs,1H), δ 8.89 (m 2H), δ 8.29 (t, 1H), δ 7.31 (m,5H), δ 5.72(s,2H)
단계 E: 6-벤질-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실산
물(945 mL) 중 수산화나트륨(151 gm, 3775 mmol)의 용액에 1-(6-벤질-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(65 gm, 188.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80 내지 85℃에서 5.0시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 묽은 HCl로 희석하고 여과하였다. 수득된 습윤 케이크를 진공 하에 건조시켜 베이지 내지 연갈색 고체 6-벤질-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실산(50 gm, 90.5%)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.2(s,1H), , δ 8.75(s, 1H), δ 8.22(s,1H),δ 8.17 (s, 1H) δ 7.27(m,5H), δ 5.61(s,2H)
단계 F: 3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실산
액체 암모니아(750 mL) 용액에 금속 나트륨(32.8 g, 1368.5 mmol)을 많이 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물에 3급 부탄올(50 mL), 테트라하이드로푸란(500 mL)을 첨가한 후 6-벤질-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실산(50 g, 171.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 -60℃ 내지 -30℃에서 4.0시간 동안 교반하고 메탄올(50 mL) 및 물(50 mL)로 켄칭하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 이어서 물(100 ml)을 잔류물에 첨가한 후 HCl을 첨가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 습윤 고체를 감압 하에 건조시켜 베이지색 고체 3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실산(32 gm, 91.4%)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (bs,1H), δ 12.07 (bs 1H), δ 8.66(s, 1H), δ 8.14(d,1H), δ 7.94 (s,1H)
단계 G: N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
디메틸포름아미드(15 mL) 중 3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실산(30.0 g, 148.4 mmol)의 용액에 염화티오닐(300 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 내지 70℃로 가열하고 4.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 추가 반응을 위해 그대로 사용되는 산 클로라이드(30 g)를 수득하였다. 상기 산 클로라이드 유도체(30 g)를 디클로로메탄(300 mL)에 넣고 5 내지 10℃로 냉각시키고, 이소프로필 아민(300 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 감압하에 농축하고 물(150 mL)을 첨가하고 여과하였다.
수득된 습윤 고체를 진공 하에 건조시켜 베이지색 내지 회백색 고체, N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드 (29.0 gm, 80.3%)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (bs,1H), δ 12.19 (t, 1H), δ 10.03(d,1H), δ 8.59(d,2H), δ 8.07(m,1H), δ 4.19(m,1H), δ 1.22(td,6H)
단계 H: N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드 염산염
이소프로판올(175 mL) 중 N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드(25.0 g, 102.8 mmol)의 용액에 10 내지 15℃에서 이소프로판올 중의 HCl 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50 내지 55℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득된 잔류물에 물(250 mL)을 첨가하고 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 베이지색 고체 N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드 염산염,(25 gm, 87.0%)을 수득했다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.66 (bs,1H), δ 12.87(bs, 1H), δ 9.26(s,1H), δ 8.86(s,1H), δ 8.57(d,2H),δ 4.81 (bs 1H), δ 4.22(qd,1H), δ 1.25(d,6H)
실시예 9: N-에틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
디메틸포름아미드(15 mL) 중 3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실산(30.0 g, 148.4 mmol)의 용액에 염화티오닐(300 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 내지 70℃로 가열하고 4.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 추가 반응을 위해 그대로 사용되는 산 클로라이드(32 g)를 얻었다.
상기 산 클로라이드 유도체(32 g)를 인디클로로메탄(300 mL)에 용해시키고, 5 내지 10℃로 냉각시키고 에틸아민 아민(300 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 감압하에 농축하고 물(150 mL)을 첨가하고 여과하였다.
수득된 습윤 고체를 진공하에 건조시켜 베이지색 고체 N-에틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드(27.0 gm, 79.4%)를 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.24 (bs,1H), δ 12.4 (t, 1H), δ 10.2(d,1H), δ 8.62(d,2H), δ 8.23(m,2H), δ 3.2 (q,2H), δ 1.22(t,3H)
실시예 10: N-프로필-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
디메틸포름아미드(15 mL) 중 3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실산(30.0 g, 148.4 mmol)의 용액에 염화티오닐(300 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 내지 70℃로 가열하고 4.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 추가 반응을 위해 그대로 사용되는 산 클로라이드(31 g)를 얻었다.
상기 산 클로라이드 유도체(31 g)를 인디클로로메탄(300 mL)에 용해시키고, 5 내지 10℃로 냉각시키고 n-프로필 아민(300 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 감압하에 농축하고 물(150 mL)을 첨가하고 여과하였다.
수득된 습윤 고체를 진공하에 건조시켜 베이지색 고체 N-프로필-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드(30.0 gm, 83.3%)를 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):, δ 12.15 (t, 1H), δ 10.24(d,1H), δ 8.24(d,2H), δ 8.15(m,2H), δ 3.22 (t,2H), δ 1.6(m,2H) δ 1.2(t,3H)
실시예 11: N-부틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
디메틸포름아미드(15 mL) 중 3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실산(30.0 g, 148.4 mmol)의 용액에 염화티오닐(300 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 내지 70℃로 가열하고 4.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 추가 반응을 위해 그대로 사용되는 산 클로라이드(33 g)를 얻었다.
상기 산 클로라이드 유도체(33 g)를 인디클로로메탄(300 mL)에 용해시키고, 5 내지 10℃로 냉각시키고 n-부틸아민(300 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 감압하에 농축하고 물(150 mL)을 첨가하고 여과하였다.
수득된 습윤 고체를 진공하에 건조시켜 베이지색 고체 N-부틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드(32.0 g, 83.8%)를 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):, δ 12.12(t, 1H), δ 10.4(d,1H), δ 8.25(d,2H), δ 8.3(m,2H), δ 3.2 (t,2H). δ 1.6 (m, 4H), δ 1.2 (t, 2H)
실시예 12: N-메틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
디메틸포름아미드(15 mL) 중 3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실산(30.0 g, 148.4 mmol)의 용액에 염화티오닐(300 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 내지 70℃로 가열하고 4.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 추가 반응을 위해 그대로 사용되는 산 클로라이드(28 g)를 얻었다.
상기 산 클로라이드(28 g)를 디클로로메탄(300 mL)에 용해시키고, 5 내지 10℃로 냉각시키고 메틸아민 염산염(51.0 g 757.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 감압하에 농축하고 물(150 mL)을 첨가하고 여과하였다.
수득된 습윤 고체를 진공 하에 건조시켜 베이지색 고체 N-메틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드(25.0 g 78.4%)를 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):, δ 12.2(t, 1H), δ 10.2(d,1H), δ 8.3(d,2H), δ 8.4(m,2H), δ 3.3(S,3H)
실시예 13: 3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드
디메틸포름아미드(15 mL) 중 3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카르복실산(30.0 g, 148.4 mmol)의 용액에 염화티오닐(300 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 내지 70℃로 가열하고 4.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 추가 반응을 위해 그대로 사용되는 산 클로라이드(25 g)를 얻었다.
상기 산 클로라이드(28 g)를 디클로로메탄(300 mL)에 용해시키고, TLC에서 반응이 완료될 때까지 5 내지 10℃ 및 퍼지암모니아 가스로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5.0시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 감압하에 농축하고 물(150 mL)을 첨가하고 여과하였다.
수득된 습윤 고체를 진공하에 건조시켜 베이지색 고체 3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드(22.0 gm, 73.7%)를 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.3(bs,1H), δ 12.2(bs, 1H), δ 10.2(d,1H), δ 8.3(d,1H), δ 8.4(m,1H), δ 7.3 (bs,2H).
Claims (31)
- 제1항에 있어서, Q가 Q1이고, R2가 수소 또는 C1-C10 알킬기를 나타내는, 화합물.
- 제1항에 있어서, Q가 Q2이고, R2가 수소 또는 C1-C10 알킬기를 나타내는, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -NHRa인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -NHRb인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra이 메틸이고, Rb이 수소이고, R2가 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra이 에틸이고, Rb이 수소이고, R2가 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra이 프로필이고, Rb이 수소이고, R2가 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra이 이소프로필이고, Rb이 수소이고, R2가 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra이 메틸이고, Rb 및 R2가 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra이 에틸이고, Rb 및 R2가 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra이 프로필이고, Rb 및 R2가 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra이 이소프로필이고, Rb 및 R2가 수소인, 화합물.
- 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
N,1-디메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
1-메틸-N-프로필-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
1-메틸-N-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N,3-디메틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-3-메틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
3-메틸-N-프로필-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
3-메틸-N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-메틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드; 및
N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드. - 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
N,1-디메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
1-메틸-N-프로필-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
1-메틸-N-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-메틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N,3-디메틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-3-메틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
3-메틸-N-프로필-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
3-메틸-N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-메틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드;
N-에틸-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드; 및
N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드. - N-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드 염산염.
- N-(프로판-2-일)-3,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-카복사마이드 염산염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제20항 또는 제21항에 기재된 조성물.
- 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제20항 또는 제21항에 기재된 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 키나제가 야누스 키나제(Janus kinase)인, 화합물 또는 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 야누스 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 질병 또는 질환이 증식성 질병, 연골 전환 장애를 수반하는 질병, 연골 세포의 동화작용(anabolic) 자극을 수반하는 질병, 자가면역 질병, 선천성 연골 기형(들), 염증 상태 및 이식 거부로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 화합물 또는 조성물.
- 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제20항 또는 제21항에 기재된 조성물의 용도.
- 제26항에 있어서, 상기 키나제가 야누스 키나제인, 용도.
- 제27항에 있어서, 상기 야누스 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 질병 또는 질환이 증식성 질병, 연골 전환 장애를 수반하는 질병, 연골 세포의 동화작용(anabolic) 자극을 수반하는 질병, 자가면역 질병, 선천성 연골 기형(들), 염증 상태 및 이식 거부로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 용도.
- 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 치료적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제20항 또는 제21항에 기재된 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 키나제가 야누스 키나제인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 야누스 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 질병 또는 질환이 증식성 질병, 연골 전환 장애를 수반하는 질병, 연골 세포의 동화작용(anabolic) 자극을 수반하는 질병, 자가면역 질병, 선천성 연골 기형(들), 염증 상태 및 이식 거부로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 방법.
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