CN102256979A - 6-环氨基-2-噻吩基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和6-环氨基-2-呋喃基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物，其制备和治疗用途 - Google Patents

6-环氨基-2-噻吩基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和6-环氨基-2-呋喃基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物，其制备和治疗用途 Download PDF

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帕斯卡尔.乔治
阿兰.圭菲尔
弗雷德里克.普奇
米雷尔.塞夫林
赵秋霞
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Abstract

本发明涉及通式(I)的6-环氨基-2-噻吩基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和6-环氨基-2-呋喃基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物。本发明还涉及其制备方法和治疗用途，其用于治疗或预防涉及酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ的疾病。

Description

6-环氨基-2-噻吩基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和6-环氨基-2-呋喃基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的衍生物,其制备和治疗用途
本发明涉及6-环氨基-2-噻吩基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和6-环氨基-2-呋喃基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物，其制备和治疗用途，其用于治疗或预防涉及酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ的疾病。
本发明主题为通式(I)化合物：
Figure BDA0000068715760000011
其中：
-R2为噻吩基或呋喃基，其任选被一个或多个选自卤素原子和C1-6-烷基的取代基取代；
-R3为氢原子或C1-3-烷基、-NR4R5或C1-4-烷基氧基；
-A为任选被一个或两个Ra基团取代的C1-7-亚烷基；
-B为任选被Rb基团取代的C1-7-亚烷基；
-L为任选被Rc或Rd基团取代的氮原子，或被Re1基团和Rd基团或两个Re2基团取代的碳原子；
A和B的碳原子任选被一个或多个彼此相同或不同的Rf基团取代；
定义Ra、Rb和Rc，使得：
两个Ra基团可一起形成C1-6-亚烷基；
Ra和Rb可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
Ra和Rc可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
Rb和Rc可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
Rd为选自氢原子和C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基硫基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氧基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、苄基和羟基-C1-6-烷基的基团；
Re1为-NR4R5基团或任选包含氧原子的环状单胺，所述环状单胺任选被一个或多个选自氟原子和C1-6-烷基、C1-6-烷基氧基和羟基的取代基取代；
两个Re2与携带它们的碳原子形成任选包含氧原子的环状单胺，该环状单胺任选被一个或多个彼此相同或不同的Rf基团取代；
Rf为C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或苯基；
R4和R5彼此独立地为氢原子或C1-4-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基；
-R7和R8彼此独立地为氢原子或C1-6-烷基。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱或与酸形成的加成盐的形式存在。该加成盐形式构成本发明的一部分。这些盐有利地使用药学上可接受的酸制备，但是有用于例如纯化或分离式(I)化合物的与其他酸形成的盐也构成本发明的一部分。
式(I)化合物还可以以水合物或溶剂合物的形式存在，即以结合或组合一个或多个水分子或溶剂的形式。该水合物和溶剂合物也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中：
-术语“Ct-z”，其中t和z可具有1至7的值，是指可包括t至z个碳原子的碳链，例如术语“C1-7”是指可包括1至7个碳原子的碳链；
-术语“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪基团；例如，C1-6-烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链的碳链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；
-术语“亚烷基”是指直链或支链的饱和二价烷基；例如，C1-6-亚烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链的二价碳链，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基；
-术语“环烷基”是指环状烷基；例如，C3-7-环烷基为具有3至7个碳原子的环状碳基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
-术语“羟基”是指-OH基团；
-术语“环状单胺”是指包含一个氮原子的饱和的环状碳链；
-术语“羟基烷基”是指其中氢原子已经被羟基取代的烷基；
-术语“烷基氧基”是指-O-烷基；
-术语“烷基硫基”是指-S-烷基；
-术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子已经被氟原子取代的烷基；
-术语“氟烷基氧基”是指其中一个或多个氢原子已经被氟原子取代的烷基氧基；
-术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子；
-术语“芳基”是指包括6和10个碳原子的单环或双环芳香基团。芳基的实例可提及苯基或萘基。
N、A、L和B形成的环状胺或二胺的非限制性实例可具体提及氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂
Figure BDA0000068715760000031
吗啉、硫吗啉、高哌啶、十氢喹啉、十氢异喹啉、氮杂二环庚烷(azabicycloheptane)、氮杂二环辛烷(azabicyclooctane)、氮杂二环壬烷(azabicyclononane)、氮杂氧杂二环庚烷(azaoxobicycloheptane)、氮杂硫杂二环庚烷(azathiabicycloheptane)、氮杂氧杂二环辛烷(azaoxobicyclooctane)、氮杂硫杂二环辛烷(azathiabicyclooctane)；哌嗪、高哌嗪、二氮杂环辛烷(diazacyclooctane)、二氮杂环壬烷(diazacyclononane)、二氮杂环癸烷(diazacyclodecane)、二氮杂环十一烷(diazacycloundecane)、八氢吡咯并吡嗪、八氢吡咯并二氮杂六氢吡咯并吡咯、八氢吡咯并吡啶、十氢萘啶、二氮杂二环庚烷(diazabicycloheptane)、二氮杂二环辛烷(diazabicyclooctane)、二氮杂二环壬烷(diazabicyclononane)、二氮杂螺庚烷(diazaspiroheptane)、二氮杂螺辛烷(diazaspirooctane)、二氮杂螺壬烷(diazaspirononane)、二氮杂螺癸烷(diazaspirodecane)、二氮杂螺十一烷(diazaspiroundecane)和氧杂二氮杂螺十一烷(oxadiazaspiroundecane)。
在本发明主题的化合物中，第一个化合物组包括以下化合物，其中：
R2为噻吩基，其任选被一个或多个选自卤素原子和C1-6-烷基的取代基取代；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的化合物中，第二个化合物组包括以下化合物，其中：
R2为噻吩基，其任选被一个或多个彼此相同或不同的选自氯原子和甲基的取代基取代；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的化合物中，第三个化合物组包括以下化合物，其中：
R2为呋喃基，其任选被一个或多个彼此相同或不同的选自卤素原子和C1-6-烷基的取代基取代；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的化合物中，第四个化合物组包括以下化合物，其中：
R2为呋喃基，其任选被一个或多个C1-6烷基，尤其是甲基取代；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的化合物中，第五个化合物组包括以下化合物，其中：
R2为噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-3-基、2，5-二甲基噻吩-3-基、2，5-二氯噻吩-3-基、呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基或呋喃-3-基；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的化合物中，第六个化合物组包括以下化合物，其中：
R3为氢原子或C1-3-烷基或-NR4R5基团；
R4和R5彼此独立地为氢原子或C1-4-烷基；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的化合物中，第七个化合物组包括以下化合物，其中：
R3为氢原子、甲基或-NH2基团；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的化合物中，第八个化合物组包括以下化合物，其中：
R7和R8为氢原子；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的化合物中，第九个化合物组包括以下化合物，其中：
-A为任选被一个或两个Ra基团取代的C1-7-亚烷基；
-B为任选被Rb基团取代的C1-7-亚烷基；
-L为任选被Rc或Rd基团取代的氮原子，或被Re1基团和Rd基团或两个Re2基团取代的碳原子；
A和B的碳原子任选被一个或多个彼此相同或不同的Rf基团取代；
定义Ra、Rb和Rc，使得：
两个Ra基团可一起形成C1-6-亚烷基；
Ra和Rb可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
Ra和Rc可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
Rb和Rc可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
-Rd为选自氢原子和C1-6-烷基和羟基-C1-6-烷基的基团；
-Re1为环状单胺；
-两个Re2与携带它们的碳原子形成单胺，该环状单胺任选被一个或多个彼此相同或不同的Rf基团取代；
-Rf为C1-6-烷基；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的化合物中，第十个化合物组包括以下化合物，其中：
-N-A-L-B-形成的环状胺为哌嗪基、六氢吡咯并吡咯基、八氢吡咯并吡啶基、二氮杂螺十一烷基或吡咯烷基哌啶基，其任选被一个或多个彼此独立地选自C1-6-烷基和羟基-C1-6-烷基的基团取代；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的化合物中，第十一个化合物组包括以下化合物，其中：
-N-A-L-B-形成的环状胺为哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、(顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、(顺式)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基或4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的化合物中，第十二个化合物组包括以下化合物，其中：
R2为噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-3-基、2，5-二甲基噻吩-3-基、2，5-二氯噻吩-3-基、呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基或呋喃-3-基；
R3为氢原子、甲基或-NH2基团；
R7和R8为氢原子；
-N-A-L-B-形成的环状胺为哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、(顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、(顺式)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基或4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基；
其他取代基如上定义。
在本发明主题的通式(I)化合物中，可具体提及以下化合物：
6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(哌嗪-1-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-[4-(3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]乙醇；
2-甲基-1-[4-(3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]-丙-2-醇；
6-[(顺式)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
9-(3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-(吡啶-4-基)-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-(5-氯噻吩-2-基)-6-[(顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-{4-[2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-(5-氯噻吩-2-基)-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(5-氯噻吩-2-基)-6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(6-(哌嗪-1-基)-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基胺；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-甲基-1-[4-(3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]丙-2-醇；
6-[(顺式)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪及其三盐酸盐；
9-[3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-(吡啶-4-基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-(2，5-二氯噻吩-3-基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-{4-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-甲基-1-{4-[2-(5-甲基呋喃-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；
2-[4-(2-呋喃-3-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]乙醇；
1-[4-(2-呋喃-3-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙-2-醇；
2-(呋喃-2-基)-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-呋喃-3-基-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪。
根据本发明，通式(I)化合物可根据以下方案1所述的通用方法制备。
一般而言如方案1所述，通式(I)的6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、R3、A、L、B、R7和R8如上定义)可由通式(II)的3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、R3、R7和R8如上定义且X6为离去基团(例如卤素))，通过使用通式(IIa)的胺(其中A、L和B如上定义)处理进行制备。该反应可通过在极性溶剂(例如戊醇或二甲基亚砜)中加热反应物进行。
方案1
Figure BDA0000068715760000081
通式(II)的3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、R3、X6、R7和R8如上定义)可通过通式(III)的3-卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、X6、R7和R8如上定义且X3为选自溴和碘，尤其为碘的卤素)与通式(IIIa)的吡啶衍生物(其中R3如上定义且M为三烷基锡基(trialkylstannyl)，最通常为三丁基锡基或二羟基硼基(dihydroxyboryl)或二烷氧基硼基(dialkyloxyboryl)，最通常为4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)的金属催化偶合，按照Stille或Suzuki条件制备。
根据Stille方法的偶合为，例如，通过加热，在催化剂(例如肆(三苯基膦)钯，碘化铜)的存在下，在溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中进行。
根据Suzuki方法的偶合为，例如，通过加热，在催化剂(例如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)、无机碱(例如碳酸铯)的存在下，在溶剂混合物(例如二
Figure BDA0000068715760000091
烷和水)中进行。
通式(III)的3-卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物通过通式(IV)的咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、X6、R7和R8如上定义)的区域选择性溴化或碘化获得。该反应可通过N-溴代-或碘代琥珀酰亚胺或一氯化碘，在极性溶剂(例如乙腈、四氢呋喃、甲醇或氯仿)中进行。
通式(IV)的咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物对本领域技术人员已知(Journal ofHeterocyclic Chemistry(2002)，39(4)，737-742)或可通过类似本领域技术人员已知的方法制备。
或者，根据方案2，通式(I)的6-环氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、R3、A、L、B、R7和R8如上定义)可通过通式(V)的3-卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上定义且X3为选自溴和碘，尤其为碘的卤素)和如上所述的通式(IIIa)的吡啶衍生物的金属催化偶合，按照Stille或Suzuki条件制备。
通式(V)的3-卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物可通过通式(VI)的咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上定义)的区域选择性溴化或碘化获得。该反应可通过N-溴代-或碘代琥珀酰亚胺或一氯化碘，在极性溶剂(例如乙腈、四氢呋喃、甲醇或氯仿)中进行。
方案2
Figure BDA0000068715760000101
通式(VI)的3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上定义)通过通式(VII)的哒嗪-3-基胺衍生物(其中A、L、B、R7和R8如上定义)与通式(VIIa)的2-溴-、氯-或碘乙-1-酮衍生物(其中R2如上定义且X为溴、氯或碘原子)缩合制备。
该反应可通过在极性溶剂(例如乙醇或丁醇)中加热反应物进行。
通式(VII)的哒嗪-3-基胺衍生物对本领域技术人员已知(Journal ofMedicinal Chemistry(2008)，51(12)，3507-3525)或可通过类似本领域技术人员已知的方法制备。
特别地，根据方案3，通式(I)的6-环氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上定义且其中R3为氢原子或C1-3-烷基)可通过两步反应由如上所述的通式(VI)的咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物制备。
方案3
Figure BDA0000068715760000111
因此，通式(VI)的咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物与通式(VIa)的吡啶衍生物(其中R3为氢原子或C1-3-烷基)和氯甲酸烷基酯(其中该烷基为C1-6-烷基，例如氯甲酸乙酯)的混合物反应，得到通式(VIII)衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上定义且其中R3为氢原子或C1-3-烷基)。然后将通式(VIII)衍生物在溶剂(例如甲苯)中使用邻-四氯苯醌(ortho-chloranil)氧化，得到通式(I)的6-环氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上定义且其中R3为氢原子或C1-3-烷基)。
方案4
Figure BDA0000068715760000121
最后，根据方案4，通式(I)的6-环氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R2、R3、A、L、B、R7和R8如上定义)可通过通式(X)的2-溴-3-吡啶-咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R3、A、L、B、R7和R8如上定义)与通式(Xa)的噻吩基或呋喃基衍生物(其中R2和M如上定义)的金属催化偶合，按照如上所述的Stille或Suzuki条件制备。
通式(X)的2-溴-3-吡啶-咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物可通过通式(XI)的2-溴-3-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中A、L、B、R7和R8如上定义)与如上所述的通式(IIIa)的吡啶衍生物的区域选择性金属催化偶合，根据如上所述的Stille或Suzuki条件获得。
通式(XI)的2-溴-3-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物可通过通式(XII)的2-溴咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中A、L、B、R7和R8如上定义)的碘化获得。该反应可通过N-碘代琥珀酰亚胺或一氯化碘，在极性溶剂(例如乙腈、四氢呋喃、甲醇或氯仿)中进行。
通式(XII)的2-溴咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物由通式(XIII)的2-溴咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R7和R8如上定义且X6为例如卤素的离去基团)，通过使用通式(IIa)的胺(其中A、L和B如上定义)处理获得。该反应可通过在极性溶剂(例如戊醇或二甲基亚砜)中加热反应物进行。
通式(XIII)的2-溴咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物对本领域技术人员已知或可通过类似文献(WO2009/037394)中公开的方法制备。
在一些情况下，通式(I)的6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中N、L、A和B形成的胺包括第二个仲胺或叔胺)可分别由相应的伯胺或仲胺，通过烷基化或还原胺化，根据本领域技术人员的常规方法制备。
在上文中，术语“离去基团”是指可通过化学键异裂(heterolytic bondbreaking)和电子对分离容易地从分子中脱除的基团。因此，该基团可例如，容易地在取代反应中被另一基团替换。该离去基团为例如，卤素或活化的羟基(例如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基(triflate)、乙酰基等。离去基团的实例及其制备的参考文献参见“Advances in Organic Chemistry”，J.March，3rd Edition，Wiley Interscience，p.310-316。
保护基
对于如上所述的通式(I)或(IIa)化合物且其中N-A-L-B基团包括伯胺或仲胺官能团，该官能团可任选地在合成期间被保护基(例如苄基或叔丁基氧基羰基)保护。
以下实施例例示了本发明的一些化合物的制备。这些实施例为非限制性的且仅用于例示本发明。例示的化合物的编号参考后文中表1中给出的编号，表1分别给出了本发明的许多化合物的化学结构和物理性质。
实施例编号1(化合物1)：6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪 唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000141
步骤1.1.6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基胺
将2.00g(15.4mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪和8.8g(77mmol)的哌嗪-1-甲醛的混合物在140℃加热5小时。冷却后，将混合物经氧化铝柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇(98/2)的混合物洗脱，得到1.2g产物，其在乙醚中研磨和干燥后呈黄色固体形式。
将1.0g(4.8mmol)所得固体溶于5ml四氢呋喃，并用18ml(72mmol)的4N硫酸水溶液在80℃处理2小时。
通过加入碳酸氢钠饱和溶液中和反应液。在减压下蒸发溶剂，将残余物用氯仿研磨并过滤溶液。在减压下浓缩滤液且将残余物经硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(90/10/1)的混合物洗脱，得到0.53g的6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基胺，其结晶后呈棕色油状物的形式。
1H NMR(CDCl3)δ：6.90(d，1H)；6.70(d，1H)；4.2(宽信号，2H)；3.4(m，4H)；3.00(m，4H)ppm。
步骤1.2.4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000068715760000151
将0.41ml(2.9mmol)的三乙胺和0.64g(2.9mmol)的焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)加入冷却至0℃的0.52g(2.9mmol)的哌嗪-1-基-哒嗪-3-基胺在10ml四氢呋喃中的溶液中。将混合物搅拌1小时并放置以回到环境温度，然后加入100ml水，将产物用二氯甲烷萃取。在疏水过滤柱上分离有机溶液，并在减压下蒸发溶剂。分离得到0.48g的4-(6-氨基-哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其从二异丙基醚中结晶和干燥后呈黄色粉末的形式。
1H NMR(CDCl3)δ：7.00(d，1H)；6.80(d，1H)；4.4(宽信号，2H)；3.6(m，4H)；3.5(m，4H)；1.55(s，9H)ppm。
步骤1.3.4-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000068715760000152
将0.88g(4.3mmol)的2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮加入加热至100℃的1.00g(3.58mmol)的4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在100ml的正丁醇中的溶液中。将混合物搅拌30分钟并倒入碳酸氢钠饱和溶液中，并将产物用二氯甲烷萃取。分离有机溶液，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。分离得到1.2g产物，其用石油醚冲洗后呈黄色固体的形式。
将所述产物通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱，得到1.0g的4-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其呈米色固体的形式。
Mp 165-167℃
1H NMR(CDCl3)δ：7.90(d，1H)；7.70(d，1H)；7.40(m，1H)；7.30(m，1H)；7.10(m，1H)；6.80(d，1H)；3.6(m，4H)；3.5(m，4H)；1.55(s，9H)ppm。
步骤1.4.4-[3-(1-乙氧基羰基-1，4-二氢吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)-咪唑并 [1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000068715760000161
在氩气中，将2.6ml(51mmol)的氯甲酸乙酯滴加至冷却至0℃的1.04g(2.70mmol)的4-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在8.7ml吡啶中的悬浮液中，并维持温度为0℃。然后允许该非均相反应液回到环境温度。搅拌2.5小时后，再将悬浮液冷却至0℃并再次加入2.6ml(51mmol)的氯甲酸乙酯。添加完毕后，允许反应回到环境温度，并将反应放置18小时。将混合物用二氯甲烷稀释并倒入水中。分离有机相，经硫酸钠干燥，并通过在减压下蒸发除去溶剂。从大约30ml乙腈中重结晶后获得棕色固体(1.4g)，得到1.10g的4-[3-(1-乙氧基羰基-1，4-二氢吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其在过滤、乙醚冲洗和干燥后呈固体形式。
Mp 155℃
1H NMR(CDCl3)δ：7.75(d，1H)；7.45(m，2H)；7.10(dd，1H)；7.3(md，2H)；6.80(d，1H)；5.25(m，1H)；4.9(m，2H)；4.35(q，2H)；3.55(m，4H)；3.45(m，4H)；1.50(s，9H)；1.40(t，3H)ppm。
步骤1.5.4-(3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
将0.554g(2.25mmol)的邻-四氯对苯醌在15ml甲苯中的溶液加入至1.10g(2.05mmol)的4-[3-(1-乙氧基羰基-1，4-二氢吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯在50ml甲苯中的溶液中。搅拌1小时后，将溶液倒入氢氧化钠饱和溶液中，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到1.1g无定形固体。将后者通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(94/4/0.4)的混合物洗脱，得到0.67g的4-(3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其从乙醚中结晶和干燥后呈淡黄色固体的形式。
Mp 223-226℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.80(d，2H)；7.90(d，1H)；7.85(d，2H)；7.45(d，1H)；7.25(d，1H)；7.05(m，1H)；7.00(m，1H)；3.65(m，4H)；3.55(m，4H)；2.60(s，3H)ppm。
步骤1.6.6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000172
将2.2ml三氟乙酸缓慢加至冷却至0℃的4-(3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在35ml二氯甲烷中的溶液中，并将溶液在环境温度搅拌2小时。然后将溶液倒入氢氧化钠水溶液中，分离有机相并将水相用二氯甲烷洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的固体通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(92/8/0.8)洗脱，得到0.47g淡黄色固体。从20ml含几毫升丁醇的乙腈中结晶然后干燥后，分离得到0.36g的6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪。
Mp 217-220℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.75(d，2H)；7.80(d，2H)；7.70(d，2H)；7.35(dd，1H)；7.20(dd，1H)；7.00(dd，1H)；6.90(m，1H)；3.50(m，4H)；3.0(m，4H)；2.90(sl，1H)ppm。
实施例编号2(化合物9)：3-(吡啶-4-基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1- 基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000181
步骤2.1.6-氯-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000182
将5.00g(24.4mmol)的2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮分次加入2.63g(20.3mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪在150ml丁醇中的溶液中，并将混合物在90℃加热3小时。冷却后，将溶剂在减压下蒸除，将残余物溶于氯仿并使用氢氧化钠水溶液中和溶液。分离有机相并经硫酸钠干燥，蒸发溶剂后得到棕色固体。将固体在75ml异丙醇和二异丙基醚(1/1)的混合物中研磨，得到2.69g的6-氯-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其在过滤和在减压下干燥后呈深米色固体形式。
Mp 223-225℃
1H NMR(DMSOd6)δ：8.15(s，1H)；7.90(d，1H)；7.50(d，1H)；7.40(d，1H)；7.15(dd，1H)；7.05(d，1H)ppm。
步骤2.2.6-氯-3-碘-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
将20.4ml(20.4mmol)的1M氯化碘的二氯甲烷溶液在环境温度加至2.45g(10.4mmol)的6-氯-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪在200ml氯仿中的溶液中。反应20分钟后，再加入20.4ml(20.4mmol)的1M氯化碘的二氯甲烷溶液，并将反应继续15分钟。然后将溶液倒入碳酸钾饱和溶液中，并通过加入5％硫代硫酸钠水溶液将混合物脱色。分离有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到淡黄色固体，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷洗脱，得到2.24g的6-氯-3-碘-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其呈黄色固体形式。
Mp 205-209℃
1H NMR(DMSOd6)δ：8.05(dd，1H)；7.85(d，1H)；7.45(dd，1H)；7.20(dd，1H)；7.15(d，1H)ppm。
步骤2.3.6-氯-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000201
使用氩气脱气后，将6.7g(21mmol)的碳酸铯和0.50g(0.61mmol)的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的复合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2)加至2.46g(6.82mmol)的6-氯-3-碘-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和1.67g(8.18mmol)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶在32ml四氢呋喃和水(9/1)的混合物中。将反应在搅拌下回流18小时。将混合物倒入350ml的1N盐酸水溶液中，并将水相用乙酸乙酯洗涤。然后将水相使用氨水碱化，并将产物用氯仿萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸除。将残余物通过50g硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(97/3/0.3)的混合物洗脱，得到1.5g的6-氯-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其呈黄色固体形式。
Mp：208-210℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.80(d，2H)；8.05(d，1H)；7.75(d，2H)；7.55(d，1H)；7.30(m，1H)；7.20(d，1H)；7.10(dd，1H)ppm。
步骤2.4.3-(吡啶-4-基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑 并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000202
将0.25g(0.80mmol)的6-氯-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.37g(2.4mmol)的4-吡咯烷-1-基哌啶和0.13ml二异丙基乙基胺在5ml戊醇中的混合物在140℃回流18小时。冷却后，将混合物倒入1N盐酸水溶液中，并将水相用乙酸乙酯洗涤。然后将水相使用氨水碱化，并将产物用氯仿萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱，得到0.26g的3-(吡啶-4-基)-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其从15ml乙腈中结晶、过滤和干燥后呈米色粉末形式。
Mp：85℃(转化)
1H NMR(CDCl3)δ：8.65(d，2H)；7.70(d，1H)；7.60(d，2H)；7.25(d，1H)；7.10(d，1H)；6.95(dd，1H)；6.85(d，1H)；5.95(d，2H)；2.9(t，2H)；2.55(m，4H)；2.12(m，1H)；1.95(m，2H)；1.75(m，4H)；1.5(m，2H)ppm。
实施例编号3(化合物5)：2-甲基-1-[4-(3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑 并[1，2-b]哒嗪-6-基)(哌嗪-1-基)]丙-2-醇
Figure BDA0000068715760000211
将0.25g(0.80mmol)的6-氯-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.38g(2.4mmol)的2-甲基-1-[哌嗪-1-基]丙-2-醇和0.13ml(0.80mmol)的二异丙基乙基胺在5ml戊醇中的混合物在140℃回流18小时。然后将反应液冷却并将混合物倒入1N盐酸水溶液中，并将水相用乙酸乙酯洗涤。然后将水相使用氨水碱化，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸除。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱，得到0.19g的2-甲基-1-[4-(3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]丙-2-醇，其从15ml乙腈中结晶、过滤和干燥后成米色粉末形式。
Mp：165-168℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.75(d，2H)；7.80(d，1H)；7.70(d，2H)；7.35(d，1H)；7.20(d，1H)；7.00(dd，1H)；6.90(d，1H)；3.50(d，4H)；2.8(m，5H)；2.50(s，2H)；1.25(s，6H)ppm。
实施例编号4(化合物7)：6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-(吡啶 -4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000221
将0.30g(0.96mmol)的6-氯-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.65g(2.9mmol)的1H-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(CAS159877-36-8)和0.16ml(0.96mmol)的二异丙基乙基胺在5ml戊醇中的混合物在150℃回流18小时。将反应液冷却并加入5ml的3N盐酸水溶液(15mmol)。将混合物搅拌1小时，然后用水稀释。将水相用乙酸乙酯洗涤，然后使用氨水碱化，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并将在减压下蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(94/6/0.6)的混合物洗脱，得到0.186g的6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其从35ml乙醚中结晶、过滤和干燥后呈白色粉末形式。
Mp：176-179℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.70(d，2H)；7.75(m，3H)；7.35(d，1H)；7.20(d，1H)；7.00(dd，1H)；6.65(d，1H)；3.5(m，5H)；3.05(m，1H)；2.70(m，1H)；2.40(s，1H)；1.9-1.5(m，5H)ppm。
实施例编号5(化合物14)：2-{4-[2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-6-基](哌嗪-1-基)}乙醇
步骤5.1.6-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000231
将6.76g(52.2mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪和15.0g(62.6mmol)的2-溴-1-(5-氯噻吩-2-基)乙酮的溶液分次加至280ml乙醇中，回流3小时。冷却后，将溶剂在减压下蒸除，将橙黄色(orangey-yellow)残余物溶于氯仿，并将溶液使用氨水溶液中和。分离有机相并经硫酸钠干燥，蒸发溶剂后得到棕色固体。在100ml乙腈中研磨固体，得到6.0g的6-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其在过滤和在减压下干燥后呈深米色固体形式。
Mp 226-230℃
1H NMR(DMSOd6)δ：8.80(s，1H)；8.20(d，1H)；7.50(d，1H)；7.40(d，1H)；7.20(d，1H)ppm。
步骤5.2.6-氯-3-碘-2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和6-氯-3-氯 -2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000232
将28.9ml(28.9mmol)的1M氯化碘的二氯甲烷溶液在环境温度加至4.30g(15.9mmol)的6-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪在400ml氯仿与甲醇(9/1)混合物中的溶液中。反应2小时后，再加入28.9ml(28.9mmol)的1M氯化碘的二氯甲烷溶液，并将反应继续1小时。然后将溶液倒入碳酸钾饱和溶液中，并将混合物通过加入5％硫代硫酸钠水溶液脱色。分离有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到淡黄色固体，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷洗脱，得到5.9g的6-氯-3-碘-2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和6-氯-3-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(大约4/6)的混合物，其在100ml乙腈中研磨、过滤和干燥后呈黄色固体形式。
M+H＝395和303
1H NMR(DMSOd6)δ：8.30和8.20(d和d，1H)；7.85和7.65(d和d，1H)；7.48和7.54(d和d，1H)；7.26和7.28(d和d，1H)ppm。
步骤5.3.6-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000241
使用氩气脱气后，将5.0g(15mmol)的碳酸铯和0.37g(0.46mmol)的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的复合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2)加至上步获得的5.05g(估计5mmol)的6-氯-3-碘-2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和6-氯-3-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(大约4/6)的混合物以及1.26g(6.12mmol)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶在150ml四氢呋喃和水(90/10)的混合物中。将反应在搅拌下回流18小时。将混合物倒入1N盐酸水溶液中，并将水相用乙酸乙酯洗涤。然后将水相使用氨水洗涤，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。残余物通过110g硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(98/2/0.2)的混合物洗脱，得到0.80g的6-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其呈黄色固体形式。
1H NMR(CDCl3)δ：8.80(d，2H)；8.30(d，1H)；7.70(d，2H)；7.50(d，1H)；7.10(d，1H)；7.00(d，1H)ppm。
步骤5.4.2-{4-[2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6- 基](哌嗪-1-基)}乙醇
Figure BDA0000068715760000251
将0.20g(0.58mmol)的6-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并-[1，2-b]哒嗪和0.65g(2.9mmol)的2-(哌嗪-1-基)乙醇(CAS 103-76-4)在3ml戊醇中的混合物在145℃回流24小时。将反应液冷却并加入5ml的3N盐酸水溶液(15mmol)。将混合物搅拌1小时，并用水稀释。将水相用乙醚洗涤，然后用2N氢氧化钠碱化，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过50g硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(93/7/0.7)的混合物洗脱，得到0.17g的2-{4-[2-(5-氯噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基](哌嗪-1-基)}乙醇，其从20ml乙腈中结晶、过滤和干燥后成米色固体形式。
Mp：216-218℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.65(d，2H)；7.70(d，1H)；7.60(d，2H)；6.90(d，1H)；6.85(d，1H)；6.70(d，1H)；3.6(m，2H)；3.40(m，4H)；2.55(m，7H)ppm。
实施例编号6(化合物20)：6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-3-(吡啶-4- 基)-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
步骤6.1.6-氯-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000252
将5.30g(40.9mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪和10g(49mmol)的2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮(CAS 1468-82-2)的溶液分次加至250ml乙醇中，回流2小时。冷却后，将溶剂在减压下蒸除，将橙色固体残余物溶于氯仿中，并将溶液用氨水溶液中和。分离有机相，并经硫酸钠干燥，蒸发溶剂后得到12g的橙棕色固体。将固体在100ml二异丙基醚和异丙醇中研磨，得到5.2g的6-氯-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其在过滤和在减压下干燥后呈橙米色固体形式。
Mp 203-205℃
1H NMR 1H(DMSOd6)δ：8.80(s，1H)；8.20(d，1H)；8.05(t，1H)；7.50(m，2H)；7.40(d，1H)ppm。
步骤6.2.6-氯-3-碘-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000261
将21.9ml(21.9mmol)的1M氯化碘的二氯甲烷溶液在环境温度加至3.69g(15.6mmol)的6-氯-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪在170ml氯仿和甲醇(9/1)混合物中的溶液中。反应1.5小时后，加入100ml氯仿和另外21.9ml(21.9mmol)的1M氯化碘的二氯甲烷溶液，并将反应继续1小时。然后将溶液倒入碳酸氢钠的饱和溶液中，并将混合物通过加入5％硫代硫酸钠水溶液脱色。分离有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到橙色固体，其通过在50ml乙腈中研磨、过滤和干燥纯化，得到4.9g的6-氯-3-碘-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其在50ml乙腈中研磨、过滤和干燥后呈黄色固体形式。Mp：203-206℃
1H NMR(DMSOd6)δ：8.30(dd，1H)；8.15(d，1H)；7.90(dd，1H)；7.75(dd，1H)；7.50(d，1H)ppm。
步骤6.3.6-氯-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000271
使用氩气脱气后，将9.0g(28mmol)的碳酸铯和0.68g(0.83mmol)的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的复合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2)加至3.35g(9.26mmol)的6-氯-3-碘-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和2.28g(11.1mmol)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(CAS 181219-01-2)在120ml四氢呋喃和水(9/1)中的混合物中。将混合物在搅拌下回流18小时，然后倒入350ml的1N盐酸水溶液中，并将水相用乙酸乙酯洗涤。然后将水相使用氨水洗涤，并将产物用氯仿萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残余物通过90g硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(97/3/0.3)的混合物洗脱，得到1.75g的6-氯-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其在二异丙基醚中研磨、过滤和干燥后呈黄色固体形式。
Mp：225-231℃
1H NMR(DMSOd6)δ：8.80(d，2H)；8.30(d，1H)；7.75(d，1H)；7.65(m，3H)；7.50(d，1H)；7.25(d，1H)ppm。
步骤6.4.6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-3- 基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000272
将0.350g(1.12mmol)的6-氯-3-(吡啶-4-基)-2-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和0.475g(2.24mmol)的六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS141449-85-6)在5ml戊醇中的混合物在150℃回流24小时。将反应液冷却，然后加入大约5ml的3N盐酸水溶液(15mmol)。将混合物搅拌1小时，然后用水稀释。将水相用乙酸乙酯洗涤，然后使用氨水碱化，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂。将获得的棕色油状物通过35g硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(90/10/1)的混合物洗脱，得到0.235g的6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(吡啶-4-基)-2-噻吩-3-基咪唑并[1，2-b]哒嗪，其从15ml乙腈中结晶、过滤和干燥后呈米色固体形式。
Mp：196-198℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.70(d，2H)；7.80(d，1H)；7.70(d，2H)；7.55(d，1H)；7.3(m，2H)；6.75(d，1H)；3.70(m，2H)；3.40(dd，2H)；3.20(dd，2H)；3.00(m，2H)；2.90(dd，2H)ppm。
实施例编号7(化合物32)：2-(呋喃-2-基)-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
步骤7.1.6-氯-2-(呋喃-2-基)-3-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000281
在60℃，将3.39g(30.0mmol)的N-碘代琥珀酰亚胺加至5.49g(25.0mmol)的6-氯-2-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(J.Heterocyclic Chem.，2002，39，4，737)在200ml乙腈中的溶液中。搅拌2小时后，再加入1.41g(12.5mmol)的N-碘代琥珀酰亚胺，继续加热搅拌另外2小时。然后在减压下通过蒸发除去溶剂，并将残余物溶于1N氢氧化钠水溶液中。然后加入二氯甲烷，并在剧烈搅拌下分次用硫代硫酸钠处理混合物，直至脱色(红色至淡黄色)。分离有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到黄色固体，其通过两个连续的150g和120g硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷以及二氯甲烷、甲醇和氨水(98/2/0.2)的混合物洗脱，得到1.9g的6-氯-2-(呋喃-2-基)-3-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪，其含有12％的6-氯-2-(5-碘呋喃-2-基)-3-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪，产物呈固体形式。
Mp 260-263℃
1H NMR(CDCl3)δ：7，90(d，1H)；7，65(s，1H)；7，30(dd，1H)；7，20(d，1H)；6，65(d，1H)ppm。
步骤7.2.6-氯-3-(吡啶-4-基)-2-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
使用氩气脱气后，将4.7g(15mmol)的碳酸铯和0.36g(0.44mmol)的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷复合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2)加至1.90g(4.84mmol)的6-氯-2-(呋喃-2-基)-3-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪和1.29g(6.29mmol)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶在40ml四氢呋喃和水(9/1)的混合物中。将反应在搅拌下回流25小时。将混合物倒入100ml的1N盐酸水溶液，并将水相用乙酸乙酯洗涤。然后将水相使用氨水碱化，并将产物用氯仿萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂。将固体棕色残余物通过40g硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(98/2/0.2)的混合物洗脱，得到0.67g的6-氯-3-(吡啶-4-基)-2-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其从乙腈中重结晶、过滤和干燥后呈脱脂棉样黄色固体。
Mp：213-215℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.85(d，2H)；8.00(d，1H)；7.70(d，2H)；7.50(d，1H)；7.20(d，1H)；6.85(d，1H)；6.55(d，1H)ppm。
步骤7.3.2-(呋喃-2-基)-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)- 基]-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000301
将0.300g(0.10mmol)的6-氯-3-(吡啶-4-基)-2-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.255g(2.02mmol)的(顺式)-八氢-2-甲基吡咯并[3，4-c]吡咯(CAS172739-03-6)和0.14ml(1.01mmol)的二异丙基乙基胺在5ml戊醇的混合物在150℃回流18小时。然后将反应液冷却。将混合物倒入60ml的1N盐酸水溶液中，并将水相用乙酸乙酯洗涤。然后将水相使用氨水碱化，并将产物用氯仿萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残余物通过40g硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(90/10/1)的混合物洗脱，得到0.28g的2-(呋喃-2-基)-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其从乙腈中重结晶、过滤和干燥后呈米色粉末形式。
Mp：162-164℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.75(d，2H)；7.80(m，3H)；7.50(d，1H)；6.75(m，2H)；6.50(d，1H)；3.7(m，2H)；3.4(dd，2H)；3.05(m，2H)；2.65(m，4H)；2.40(s，3H)ppm。
实施例编号8(化合物25)：2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
步骤8.1.4-[2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲 醛
Figure BDA0000068715760000311
将3.02g(16mmol)的1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-2-溴乙酮、4.47g(21.5mmol)的4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲醛和1.5g(15mmol)的三乙胺在10ml叔丁醇中的混合物在微波反应器中于140℃加热30分钟。然后将混合物用水稀释，并将产物用乙酸乙酯萃取。然后将有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并加入8g硅胶在减压下蒸除溶剂。然后将产物通过80g硅胶柱色谱纯化，使用0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到1.81g的4-[2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲醛，其呈淡黄色固体形式。
1H NMR(CDCl3)δ：8.18(s，1H)；7.8(s，1H)；7.79(d，1H)；7.16(s，1H)；6.8(d，1H)；3.4-3.8(m，8H)；2.62(s，3H)；2.4(s，3H)。
步骤8.2.4-[2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪 -1-甲醛
将2.7g(12mmol)的N-碘代琥珀酰亚胺分次加至3.4g(10mmol)的4-[2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲醛在80ml氯仿中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌2小时，然后将混合物用二氯甲烷稀释，并将溶液用硫代硫酸钠水溶液和氯化钠饱和溶液洗涤。经硫酸钠干燥和加入硅胶后，在减压下蒸除溶剂。将产物通过80g硅胶柱色谱纯化，使用0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到3.35g的4-[2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲醛。
1H NMR(CDCl3)δ：8.2(s，1H)；7.46(d，1H)；6.95(s，1H)；6.82(d，1H)；3.47-3.8(m，8H)；2.5(s，3H)；2.42(s，3H)。
步骤8.3.4-[2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲醛
Figure BDA0000068715760000321
将0.398g(0.85mmol)的4-[2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-碘咪唑并[1，2-b]-哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲醛、7.5mg的[双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)2Cl2)、0.132g(1mmol)的2-甲基吡啶-4-硼酸和3ml的2M碳酸铯水溶液在12ml的1，4-二
Figure BDA0000068715760000322
烷中的混合物在微波反应器中于115℃加热20分钟。然后将混合物在5ml氯化钠饱和水溶液和40ml乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，并加入1.5g硅胶在减压下蒸除溶剂。然后将产物通过10g硅胶柱色谱纯化，使用0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到0.295g的4-[2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲醛。
1H NMR(CDCl3)δ：8.5(d，1H)；8.15(s，1H)；7.82(d，1H)；7.5(s，1H)；7.0(d，1H)；6.92(d，1H)；6.64(s，1H)；3.73(m，2H)；3.57(m，6H)；2.57(s，3H)；2.4(s，3H)；2.13(s，3H)。
步骤8.4.2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基咪 唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000331
在微波反应器中，将0.255g(0.59mmol)的4-[2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲醛在3.5ml四氢呋喃和1ml硫酸的溶液在105℃加热10分钟。将反应液通过加入氨水碱化，并将产物用乙酸乙酯萃取。然后将有机相经硫酸钠干燥，并加入1g硅胶在减压下蒸除溶剂。然后将产物通过4g硅胶柱色谱纯化，使用0至10％甲醇和1％氨水的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到0.195g的2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪。
1H NMR(CDCl3)δ：8.5(d，1H)；7.77(d，1H)；7.58(s，1H)；7.2(d，1H)；6.9(d，1H)；6.66(s，1H)；3.45(m，4H)；3.0(m，4H)；2.5(s，3H)；2.4(s，3H)；2.1(s，3H)。
实施例编号9(化合物33)：2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡 咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
步骤9.1.2-溴-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-(1H)-基]咪唑 并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000341
将2.50g(10.8mmol)的2-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(CAS 944902-75-4)、1.9g(15mmol)的(顺式)-八氢-2-甲基吡咯并[3，4-c]吡咯(CAS 172739-03-6)和1.5ml(10.8mmol)的二异丙基乙基胺在20ml戊醇中的混合物在150℃回流3天。然后将反应液冷却。将混合物倒入20ml的1N盐酸水溶液中，并将水相用乙酸乙酯洗涤。然后将水相通过加入2M氢氧化钠碱化，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残余物通过80g硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(93/7/0.7)的混合物洗脱，得到2.6g的2-溴-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪，其从二异丙基醚中研磨、过滤和干燥后呈淡黄色固体形式。
Mp：144-146℃
1H NMR(DMSO d6)δ：8.05(s，1H)；7.80(d，1H)；6.95(d，2H)；3.65(dd，2H)；3.30(dd，2H)；2.95(m，2H)；2.5(m，4H)；2.25(s，3H)ppm。
步骤9.2.2-溴-3-碘-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基] 咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000342
将18.8g(18.8mmol)的1M氯化碘的二氯甲烷溶液加至2.42g(7.51mmol)的2-溴-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪在150ml二氯甲烷和甲醇(8/2)中的溶液中。搅拌1.5小时后，连续加入碳酸氢钠饱和水溶液、5％硫代硫酸钠水溶液，直至脱色。分离有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到棕色固体，其用15ml乙腈研磨，得到2.65g的2-溴-3-碘-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪，其呈白色粉末形式。
Mp：208-212℃
1H NMR(DMSO d6)δ：7.75(d，1H)，6.95(d，1H)；3.70(dd，2H)；3.40(dd，2H)；2.95(m，2H)；2.5(m，4H)；2.25(s，3H)ppm。
步骤9.3.2-溴-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-吡 啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
使用氩气脱气后，将0.43g(0.53mmol)的1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷复合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2-CAS 851232-71-8)加至2.65g(5.91mmol)的2-溴-3-碘-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪、6.51g(6.29mmol)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(CAS 181219-01-2)和5.7g(18mmol)的碳酸铯在120ml四氢呋喃和水(9/1)中的混合物中。将反应在搅拌下回流24小时。将混合物倒入1N盐酸水溶液中，并将水相用乙酸乙酯洗涤。然后将水相通过加入氨水碱化，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂。将固体棕色残余物通过150g硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(98/2/0.2)的混合物洗脱，得到1.26g的2-溴-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-(1H)-基]-3-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其从二异丙基醚结晶、过滤和干燥后呈米色粉末形式。
Mp：195-197℃
1H NMR(DMSO d6)δ：8.75(d，2H)；8.00(d，2H)；7.90(d，1H)；7.10(d，1H)；3.65(dd，2H)；3.35(dd，2H)；2.95(d，2H)；2.5(m，4H)；2.20(s，3H)ppm。
步骤9.4.2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基]-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure BDA0000068715760000361
使用氩气脱气后，将0.076g(0.09mmol)的1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷的复合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2)加至0.410g(1.03mmol)的2-溴-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪、1.00g(3.08mmol)的碳酸铯和0.162g(1.28mmol)的5-甲基呋喃-2-硼酸(CAS 62306-79-0)在40ml四氢呋喃和水(9/1)的混合物中。将反应在搅拌下回流24小时。将混合物倒入100ml的1N盐酸水溶液，并将水相用乙酸乙酯洗涤。然后将水相通过加入2N氢氧化钠水溶液碱化，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂。将固体棕色残余物通过40g硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(94/6/0.6)的混合物洗脱，得到0.35g的2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-[(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪，其从8ml乙腈中重结晶、过滤和干燥后呈米色固体形式。
Mp：178-181℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.75(d，2H)；7.8(m，3H)；6.70(d，2H)；6.55(d，1H)；6.05(d，1H)；3.65(dd，2H)；3.40(dd，2H)；3.00(m，2H)；2.70(m，2H)；2.60(m，2H)；2.35(s和s，3H和3H)ppm。
下面的表1例示了本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
表中：
-“Mp℃”栏给出产物的熔点，以摄氏度计。“N.D.”表示未测定熔点，
-在“盐”栏中，“HCl”表示化合物呈盐酸盐形式，且括号内的比例为(酸∶碱)比，符号“-”是指化合物呈碱的形式，
-″m/z”栏给出产物的质谱分析观察到的分子离子(M+H+)，质谱为在Agilent LC-MSD Trap仪器上以正ESI模式运行的LC-MS(液相色谱质谱联用)，或在Autospec M(EBE)仪器上的直接MS(质谱)，后者使用在Waters GCT仪器上的DCI-NH3技术或使用电子轰击技术。
-“CH3-”是指甲基，
-“NH2-”是指氨基，
-“CH3OH”是指甲醇，
-“DMSO”是指二甲基亚砜。
表1
Figure BDA0000068715760000372
Figure BDA0000068715760000381
Figure BDA0000068715760000391
生物实施例
本发明化合物抑制酪蛋白激酶1ε和δ磷酸化酪蛋白的能力可根据文献US 2005/0131012中所述操作进行评估。
用于筛选CK1ε抑制剂的ATP- 33 P的滤板分析：
化合物抑制酶酪蛋白激酶1ε(CK1ε)磷酸化酪蛋白的作用使用体外ATP-33P过滤的酪蛋白分析测定。
酪蛋白激酶1ε(0.58mg/ml)经发酵获得，并根据本领域技术人员已知的方法进行纯化，或也可购自Invitrogen CorporationTM(人CK1ε)。
化合物以五种不同的浓度进行测试，从而得到IC50值，即化合物能够抑制50％的酶活性的浓度，或者得到在10微摩尔浓度的％抑制。
“U”-形底的Falcon板通过将5μl的本发明化合物的溶液(浓度为10、1、0.1、0.01或0.001μM)放入各孔中制备。各种浓度的本发明化合物的溶液通过在测试缓冲液(50mM Tris，pH 7.5、10M MgCl2、2mM DTT和1mM EGTA)中稀释浓度为10mM的DMSO中的储备溶液制得。然后，加入5μl的去磷酸化的酪蛋白至0.2μg/μl的终浓度，加入20μl的CK1ε至3ng/μl的终浓度，并加入与冷ATP混合的20μl的ATP-33P至0.02μCi/μl的终浓度(10μM最终：约2×106CPM/孔)。最终每孔的总测试体积为50μl。
将上述的“U”-形底的测试板进行漩涡式摇动，然后在环境温度培养2小时。2小时后，通过加入在测试缓冲液中制备的65μl的冷ATP(2mM)的冰冷的溶液终止反应。
然后将100μl的反应混合物从“U”-形底的
Figure BDA0000068715760000402
板中转移至
Figure BDA0000068715760000403
MAPH滤板中，用25μl的冰冷的100％TCA预饱和。
将Millipore MAPH滤板轻轻摇动并在环境温度静置至少30分钟，以沉淀蛋白。
30分钟后，将滤板依次用2×150μl的20％TCA、2×150μl的10％TCA和2×150μl的5％TCA(6次洗涤，总计每板每孔900μl)洗涤和过滤。
将板在环境温度放置以干燥过夜。然后，每孔加入40μl的Microscint-20
Figure BDA0000068715760000404
闪烁液，并将板以防漏的方式密封。然后在
Figure BDA0000068715760000405
Topcount NXT闪烁计数器中进行2分钟的各孔发射的辐射的测量，其中测得CPM/孔的值。
确定各浓度的测试化合物对酶磷酸化底物(酪蛋白)的能力的％抑制。以百分率表示的这些抑制数据用于计算各化合物相比于对照的IC50值。
在该测试系统中，动力学研究测得的ATP的KM值为21μM。
下表2给出了本发明的一些化合物抑制酪蛋白激酶1ε的磷酸化的IC50值。
表2
  化合物号   CK1εIC50(nM)
  10   87
  14   19
  18   25
  34   15
在这些条件下，最有活性的本发明化合物显示了1nM至2μM的IC50值(其抑制酪蛋白激酶1ε的50％的酶活性的浓度)。
本发明化合物抑制酪蛋白激酶1ε和酪蛋白激酶1δ磷酸化酪蛋白的能力可通过使用FRET(荧光共振能量转移，Fluorescence Resonance EnergyTransfer)荧光测试以“Z’LyteTM激酶分析试剂盒”(参考PV3670；InvitrogenCorporationTM)的方式，根据使用说明书进行评估。
所用的酪蛋白激酶1购自Invitrogen Corporation(人CK1εPV3500和人CK1δPV3665)。
将在两端用荧光团供体基团(香豆素)和荧光团受体基团(萤光素)标记构成FRET系统的肽底物，在ATP的存在下，在增加浓度的本发明化合物的存在下，用酪蛋白激酶1ε或δ磷酸化。
将混合物用特异性裂解肽底物的位点-特异性蛋白酶处理，使得形成两个具有强荧光发射率的荧光片段。
因此，观察到的荧光与本发明产物抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ磷酸化肽底物的能力有关。
将本发明化合物以多种浓度溶解，开始于DMSO中的10mM储备溶液，然后在含50mM HEPS，pH 7.5、1mM EGTA、0.01％Brij-35、10mM MgCl2(用于酪蛋白激酶1ε)和补充了氨基丁三醇碱(Trizma Base)(50mM)，pH 8.0和NaN3(0.01％终浓度)(用于酪蛋白激酶1δ)的缓冲液中稀释。
肽底物SER/THR 11(购自Invitrogen CorporationTM)的磷酸化在2μM的终浓度进行。ATP浓度为KM值的4倍，其中酪蛋白激酶1ε的KM值为2μM且酪蛋白激酶1δ的KM值为4μM。
发射的荧光在445和520nm的波长(在400nm激发)测量。
下表3给出了本发明的一些化合物抑制酪蛋白激酶1δ的磷酸化的IC50值。
表3
  化合物号   CK1δIC50(nM)
  10   63-76
  14   93-163
在这些条件下，最有活性的本发明化合物具有1nM至2μM的IC50值(其抑制酪蛋白激酶1δ的50％的酶活性的浓度)。
因此，本发明化合物对酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ酶具有抑制剂活性。
用于昼夜节律细胞分析(circadian cell assay)的实验方案
Mper1-luc Rat-1(P2C4)成纤维细胞培养物如下制备：每3-4天(大约10-20％融合(confluence))将培养物在150cm2脱气的聚苯乙烯组织培养烧瓶(
Figure BDA0000068715760000421
#35-5001)中分配，并在37℃和5％CO2下维持在生长培养基[EMEM(Cellgro#10-010-CV)；10％胎牛血清(FBS；Gibco#16000-044)；和50I.U./ml的青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-Cl)]中。
将如上所述的30-50％融合的Rat-1成纤维细胞培养物的细胞用含耐受稳定转染的zeocin可选标记和mPer-1启动子控制的萤光素酶报告基因的载体共转染。24至48小时后，将培养物在96-孔板上分配，并在补充了50-100μg/ml的zeocin(
Figure BDA0000068715760000422
#45-0430)的生长培养基中维持10-14天。通过加入100μM萤光素
Figure BDA0000068715760000423
至生长培养基中并通过在
Figure BDA0000068715760000424
闪烁计数器(Packard Model#C384V00)上测定萤光素酶活性评估zeocin-耐药的稳定转染子中报道基因的表达。将同时表达zeocin耐药性和mPer1控制的萤光素酶活性的Rat-1细胞克隆用50％马血清[HS(
Figure BDA0000068715760000425
#16050-122)]进行血清-休克同步(serum-shock synchronized)并评估昼夜报道子的活性。选择Mper1-luc Rat-1成纤维细胞的P2C4克隆测试化合物。
将根据上述方案获得的40-50％融合的Mper1-luc Rat-1(P2C4)成纤维细胞放置在96-孔不透明的组织培养板(Perkin#6005680)上。将培养物维持在补充了100μg/mL的zeocin(Invitrogen#45-0430)的生长培养基中直至达到100％融合(48-72小时)。然后将培养物用100μl的同步培养基(synchronization medium)[EMEM(Cellgro#10-010-CV)；100I.U./ml的青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-C1)；50％的HS(Gibco#16050-122)]在37℃和5％CO2下同步2小时。同步后，将培养物用100μl的EMEM(Cellgro#10-010-CV)在环境温度冲洗10分钟。冲洗后，将培养基替换为300μl的不依赖CO2的培养基(independent medium)[CO2I(Gibco#18045-088)；2mM L-谷氨酰胺(Cellgro#25-005-C1)；100I.U./ml的青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-C1)；100μM萤光素(Promega#E1603)]。将测试昼夜效应的本发明化合物以0.3％的DMSO溶液(终浓度)加入CO2-独立培养基。将培养物以防漏的方式用
Figure BDA0000068715760000431
膜(Packard#6005185)立即密封并转移用于萤光素酶活性测量。
同步后，将测试板在37℃在组织培养保温箱(Forma Scientific Model#3914)中维持。通过在TopCount闪烁计数器(Packard Model#C384V00)上测量相对光发射估算体内的萤光素酶活性。
或者通过几天后测定相对光发射最小值之间的间隔或者通过Fourier变换进行周期分析。经过一段昼夜周期后，两种方法得到了实际上相同的周期估算值。能力(power)报道为CEδ(t+1h)，其表示为诱导周期延长1-小时的有效的微摩尔浓度。通过在XLfitTM软件中调整表示为周期变化(Y-轴)和测试化合物的浓度(X-轴)的函数的数据的双曲线分析数据，并从该曲线插值(interpolated)得到CEδ(t+1h)。
下表4给出了本发明一些化合物的CEδ(t+1h)。
表4
  化合物号   CEδ(t+1h)(nM)
  10   360
  14   60-117
  18   74-83
  34   17
在这些条件下，最有活性的本发明化合物具有1nM至2μM的CEδ(t+1h)(诱导周期延长1-小时的有效的微摩尔浓度)。
通过抑制CK1ε和/或CK1δ酶，本发明主题的化合物调整昼夜周期，并可用于治疗昼夜节律有关的疾病。
本发明化合物可特别用于制备预防或治疗睡眠障碍；昼夜节律紊乱(例如尤其是时差综合征或轮班工作导致的昼夜节律紊乱)的药物。
在睡眠障碍中，尤其重要的是原发性睡眠障碍，例如睡眠失调(例如，原发性失眠)、深眠状态、睡眠过度(例如过度困倦)、嗜眠病、与睡眠呼吸暂停有关的睡眠障碍、与昼夜节律和其他未指明的睡眠失调有关的睡眠障碍、与医学/精神障碍有关的睡眠障碍。
本发明主题的化合物还导致昼夜相变换(circadian phase shift)，并且该性质可用于上下文中的可能的单一治疗或组合治疗，其在临床上对心境障碍有效。
在心境障碍中，尤其重要的是抑郁症(单相型抑郁症)、双相型障碍、由一般医疗不适导致的心境障碍以及由药理学物质诱导的心境障碍。
在双相型障碍中，尤其重要的是I型双相型精神障碍(bipolar I disorders)和II型双相型精神障碍(bipolar II disorders)，尤其包括季节性感情失常。
调整昼夜节律的本发明主题的化合物可用于治疗特别由CRF分泌受损导致的焦虑症和抑郁症。
在抑郁症中，尤其重要的是重度抑郁症、心境恶劣障碍(dysthymicdisorders)以及其他未指明的抑郁症。
调整昼夜节律的本发明主题的化合物可用于制备治疗与滥用物质(例如可卡因、吗啡、尼古丁、乙醇或大麻)依赖有关的疾病的药物。
通过抑制酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ，本发明化合物可用于制备药物，特别是制备预防或治疗与tau蛋白的高度磷酸化有关的疾病，特别是阿尔茨海默病的药物。
这些药物还用于治疗，特别是用于治疗或预防细胞增殖，特别是肿瘤细胞增殖导致或加剧的疾病。
作为肿瘤细胞增殖抑制剂，这些化合物有用于预防和治疗液体肿瘤(liquid tumour)，例如白血病、原发性和转移性实体瘤、癌和癌症，特别是：乳腺癌；肺癌；小肠癌，结肠直肠癌；呼吸道癌、口咽癌和下咽癌；食管癌；肝癌、胃癌、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌；泌尿道癌，包括肾癌、膀胱上皮癌和膀胱癌；女性生殖道癌，包括子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜癌和绒毛膜上皮癌；男性生殖道癌，包括前列腺癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞癌；内分泌腺癌，包括甲状腺癌、脑垂体癌和肾上腺癌；皮肤癌，包括血管瘤、黑素瘤、肉瘤，包括卡波西肉瘤；脑瘤、神经瘤、眼部肿瘤、脑膜瘤，包括星形细胞瘤、胶质瘤、成胶质细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经细胞瘤、成神经细胞瘤、神经鞘瘤、脑脊膜瘤；恶性造血肿瘤；白血病(急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL))、绿色瘤、浆细胞瘤、T或B细胞白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤以及多种恶性血液病(haemopathy)。
本发明化合物还可用于制备药物，特别是用于制备预防或治疗炎性疾病(例如尤其是，中枢神经系统的炎性疾病，例如多发性硬化、脑炎、脊髓炎和脑脊髓炎，以及其他炎性疾病，例如血管病变、动脉粥样硬化、关节炎、关节病或类风湿性关节炎)的药物。
因此，本发明化合物还可用于制备药物，特别是用于抑制酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ的药物。
因此，根据另一方面，本发明的一个主题为药物，其包括式(I)化合物，或其与药学上可接受的酸形成的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
根据另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括作为活性成份的本发明化合物。这些药物组合物包含有效量的至少一种本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述赋形剂根据药学形式和所需的给药方法选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉注射、局部(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)活性成份，或其可能的盐、溶剂合物或水合物，可以以单位给药形式，以与标准药学赋形剂的混合物，给予动物和人，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的单位给药剂量包括口服给药形式，例如片剂、软或硬明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内和鼻内给药形式，通过吸入、局部、经皮、皮下、肌内或静脉注射给药的给药形式，直肠给药形式以及埋植剂。对于局部应用，本发明化合物可以以霜剂、凝胶剂软膏剂或洗剂使用。
通过实施例的方式，以片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包括以下成分：
Figure BDA0000068715760000461
当口服给予时，每天给药的活性成份的剂量可达到0.1至20mg/kg，以一次或多次剂量摄入。
存在特殊的情况，其中更高或更低剂量是合适的；该剂量未背离本发明的范围。根据日常实践，适合各个患者的剂量由医师根据给药方法和所述患者的体重和反应确定。
根据另一方面，本发明还涉及治疗上述病理的方法，其包括向患者给药有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物。

Claims (19)

1.通式(I)化合物
Figure FDA0000068715750000011
其中：
-R2为噻吩基或呋喃基，其任选被一个或多个选自卤素原子和C1-6-烷基的取代基取代；
-R3为氢原子或C1-3-烷基、-NR4R5或C1-4-烷基氧基；
-A为任选被一个或两个Ra基团取代的C1-7-亚烷基；
-B为任选被Rb基团取代的C1-7-亚烷基；
-L为任选被Rc或Rd基团取代的氮原子，或被Re1基团和Rd基团或两个Re2基团取代的碳原子；
A和B的碳原子任选被一个或多个彼此相同或不同的Rf基团取代；
定义Ra、Rb和Rc，使得：
两个Ra基团可一起形成C1-6-亚烷基；
Ra和Rb可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
Ra和Rc可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
Rb和Rc可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
Rd为选自氢原子和C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基硫基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氧基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、苄基和羟基-C1-6-烷基的基团；
Re1为-NR4R5基团或任选包括氧原子的环状单胺，该环状单胺任选被一个或多个选自氟原子和C1-6-烷基、C1-6-烷基氧基和羟基的取代基取代；
两个Re2与携带它们的碳原子形成任选包括氧原子的环状单胺，该环状单胺任选被一个或多个彼此相同或不同的Rf基团取代；
Rf为C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或苯基；
R4和R5彼此独立地为氢原子或C1-4-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基；
-R7和R8彼此独立地为氢原子或C1-6-烷基；
以碱或与酸形成的加成盐的形式。
2.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于：
R2为噻吩基，其任选被一个或多个选自卤素原子和C1-6-烷基的取代基取代。
3.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于：
R2为呋喃基，其任选被一个或多个C1-6-烷基取代。
4.权利要求1至3中任一项的通式(I)化合物，其特征在于：
R3为氢原子或选自C1-3-烷基和-NR4R5基团的基团，
R4和R5彼此独立地为氢原子或C1-4-烷基。
5.权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物，其特征在于：
R7和R8为氢原子。
6.权利要求1至5中任一项的通式(I)化合物，其特征在于：
-A为任选被一个或两个Ra基团取代的C1-7-亚烷基；
-B为任选被Rb基团取代的C1-7-亚烷基；
-L为任选被Rc或Rd基团取代的氮原子，或被Re1基团和Rd基团或两个Re2基团取代的碳原子；
A和B的碳原子任选被一个或多个彼此相同或不同的Rf基团取代；
定义Ra、Rb和Rc，使得：
两个Ra基团可一起形成C1-6-亚烷基；
Ra和Rb可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
Ra和Rc可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
Rb和Rc可一起形成化学键或C1-6-亚烷基；
-Rd为选自氢原子和C1-6-烷基和羟基-C1-6-烷基的基团；
-Re1为环状单胺；
-两个Re2与携带它们的碳原子形成单胺，该环状单胺任选被一个或多个彼此相同或不同的Rf基团取代；
-Rf为C1-6-烷基或羟基-C1-6-烷基。
7.权利要求1至6中任一项的通式(I)化合物，其特征在于：
-N-A-L-B-形成的环状胺为哌嗪基、六氢吡咯并吡咯基、八氢吡咯并吡啶基、二氮杂螺十一烷基或吡咯烷基哌啶基，任选被一个或多个彼此独立地选自C1-6-烷基和羟基-C1-6-烷基的基团取代。
8.权利要求1至7中任一项的通式(I)化合物，其特征在于：
-R2为噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-3-基、2，5-二甲基噻吩-3-基、2，5-二氯噻吩-3-基、呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基或呋喃-3-基；
-R3为氢原子、甲基或-NH2基团；
-R7和R8为氢原子；
--N-A-L-B-形成的环状胺为哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、(顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、(顺式)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、(顺式)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基或4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基；
以碱或与酸形成的加成盐的形式。
9.制备权利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于：将通式(II)化合物与通式(IIa)的胺反应
通式(II)中R2、R3、R7和R8如权利要求1所定义且X6为卤素，
Figure FDA0000068715750000032
通式(IIa)中A、L和B如权利要求1所定义。
10.制备权利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于：将通式(V)化合物与通式(IIIa)的吡啶衍生物反应
Figure FDA0000068715750000041
通式(V)中R2、A、L、B、R7和R8如权利要求1所定义且X3为选自溴和碘的卤素，
Figure FDA0000068715750000042
通式(IIIa)中R3如权利要求1所定义且M为选自三烷基锡基、二羟基硼基或二烷氧基硼基的基团。
11.制备其中R3为氢原子或C1-3-烷基的权利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于：将通式(VI)化合物与通式(VIa)化合物，以及与其中烷基为C1-6-烷基的氯甲酸烷基酯反应
Figure FDA0000068715750000043
通式(VI)中R2、A、L、B、R7和R8如权利要求1所定义，
Figure FDA0000068715750000044
通式(VIa)中R3为氢原子或C1-3-烷基，从而获得通式(VIII)化合物
Figure FDA0000068715750000045
其中R2、A、L、B、R7和R8如权利要求1所定义，所述烷基为C1-6-烷基且其中R3为氢原子或C1-3-烷基，然后氧化所述通式(VIII)化合物。
12.制备权利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于：金属催化的偶合在通式(X)的2-溴-3-吡啶-咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物与通式M-R2(Xa)的噻吩基或呋喃基衍生物之间进行，
Figure FDA0000068715750000051
通式(X)中R3、A、L、B、R7和R8如权利要求1所定义，通式M-R2(Xa)中R2如权利要求1所定义且M为选自三烷基锡基、二羟基硼基或二烷氧基硼基的基团。
13.式(II)化合物
Figure FDA0000068715750000052
其中R2、R3、R7和R8如权利要求1所定义且X6为卤素。
14.式(V)化合物
其中R2、A、L、B、R7和R8如权利要求1所定义且X3为选自溴和碘的卤素。
15.式(VIII)化合物
Figure FDA0000068715750000061
其中R2、A、L、B、R7和R8如权利要求1所定义且其中R3为氢原子或C1-3-烷基。
16.式(X)化合物
Figure FDA0000068715750000062
其中R3、A、L、B、R7和R8如权利要求1所定义。
17.药物，特征在于其包含权利要求1至8中任一项的以碱或与药学上可接受的酸形成的加成盐的形式的式(I)化合物。
18.药物组合物，特征在于其包含权利要求1至8中任一项的以碱或与药学上可接受的酸形成的加成盐的形式的式(I)化合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
19.权利要求1至8中任一项的通式(I)化合物在制备用于预防或治疗睡眠障碍、昼夜节律紊乱、行为障碍、焦虑症和抑郁症、与滥用物质依赖有关的疾病、与tau蛋白的高度磷酸化有关的疾病、细胞增殖导致或加剧的疾病，或炎性疾病的药物中的用途。
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