JP2017509679A - 糖尿病、肥満、脂質異常症および関連障害の治療のためのgpr119モジュレーターとしての置換縮合複素環 - Google Patents
糖尿病、肥満、脂質異常症および関連障害の治療のためのgpr119モジュレーターとしての置換縮合複素環 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、置換縮合複素環化合物に関する。置換縮合複素環化合物は、GPR119モジュレーターであり、糖尿病、肥満、脂質異常症および関連障害の予防および/または治療に有用である。本発明は、さらに、医薬における有効成分としての置換縮合複素環化合物の使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
Description
GPR119は、膵臓のベータ細胞において、かつ腸のK細胞およびL細胞において優勢に発現する、Gタンパク質共役型受容体である。インビトロの研究により、GPR119の作動薬が、腸管および膵臓から派生した細胞系のcAMP経路の活性化を経て、それぞれGLP−1およびインスリンの分泌を媒介することが示された。これは、GPR119のモジュレーター、特に作動薬が、糖尿病および関連障害を、インスリン、ならびにGIP、GLP−1およびPYYのような腸ホルモンの分泌を増大させることによって治療するのに有益性をもちうるという仮説を支持する。インスリンの分泌が厳密にグルコース依存性であると見出されたため、低血糖のエピソードの誘導は、大きく回避することができる。食物摂取の減少のような、さらなる利益のある効果が、腸ペプチドの放出から期待することができる。GPR119の活性化によるベータ細胞の刺激はまた、ベータ細胞の機能およびベータ細胞の腫瘤を改善させることができる。齧歯動物におけるGPR119作動薬の研究は、予測されたグルコース低減効果を示した。こうした幾つかの動物研究では、食物摂取の減少および体重減少が報告された。最近のGPR119作動薬での臨床試験により、脂質パラメータへの好影響の証拠、すなわちヒトにおいてLDLおよびトリグリセリドの低減を一緒に伴いつつHDLが上昇するという証拠が加わった。特許文献1は、GPR119作動薬が、血液脂質における異常を治療するために使用されることを開示している。要約すると、GPR119のモジュレーター、特に作動薬は、哺乳類における、特にヒトにおける代謝障害の予防および/または治療において治療上の有益性をもちうる。こうした障害および疾患の例としては、2型真性糖尿病、1型真性糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、ベータ細胞機能の喪失、高血糖、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、X症候群、メタボリック症候群、肥満、脂肪肝、脂肪症、脂肪性肝炎、肝硬変、微小血管性および大血管性障害、高血圧、慢性低悪性度炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、内皮機能不全、および骨粗鬆症、関節リウマチまたは骨関節炎のような骨関連の疾患を挙げることができる。
GPR119のいくつかのモジュレーターが公知である。例えば特許文献2および特許文献3は、ピペリジニル置換ラクタムを、GPR119モジュレーターとして記載している。特許文献4は、疾患を治療するためのGPR119の複素環モジュレーター、およびそれらの製造を記載している。特許文献5は、5−HT1B配位子としての、ピペラジニル−アリールオキシおよびピペラジニル−ヘテロアリールオキシ−N−アリールラクタムの製造を記載している。
医薬において、有効成分として新規な化合物を提供することが、本発明の目的であった。
哺乳類において血糖を下げることになる、かつ糖尿病、肥満、脂質異常症、および関連障害の予防および/または治療のために好適である、新規な化合物を提供することが、本発明の別の目的であった。
さらなる目的は、糖尿病、肥満、脂質異常症、および関連障害の予防および/または治療のために治療上使用することができる新規なGPR119モジュレーター、特に作動薬を提供することであった。
哺乳類において血糖を下げることになる、かつ糖尿病、肥満、脂質異常症、および関連障害の予防および/または治療のために好適である、新規な化合物を提供することが、本発明の別の目的であった。
さらなる目的は、糖尿病、肥満、脂質異常症、および関連障害の予防および/または治療のために治療上使用することができる新規なGPR119モジュレーター、特に作動薬を提供することであった。
したがって、本発明の主題は、式I
[式中、
Aは、NまたはCであり;
Bは、CO、NまたはCHであり;
Eは、NまたはCであり;
Gは、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1b、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2a、R2b、R2cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
Yは、NまたはCHであり;
Zは、結合、O、CR5R5’、NR6、C=O、S、SOまたはSO2であり;
R5、R5’、R6は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C4)−アルキルであり;
R3は、結合または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基、(C5〜C8)−ビシクロアルキル基、4員、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
Aは、NまたはCであり;
Bは、CO、NまたはCHであり;
Eは、NまたはCであり;
Gは、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1b、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2a、R2b、R2cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
Yは、NまたはCHであり;
Zは、結合、O、CR5R5’、NR6、C=O、S、SOまたはSO2であり;
R5、R5’、R6は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C4)−アルキルであり;
R3は、結合または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基、(C5〜C8)−ビシクロアルキル基、4員、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
別の実施形態の群では、
中央のピロリジノン環の3位は、(R)配置を有する。
中央のピロリジノン環の3位は、(R)配置を有する。
別の実施形態の群では、
AはNであり、BはCOであり、EはNであり、GはNである。
AはNであり、BはCOであり、EはNであり、GはNである。
別の実施形態の群では、
AはCであり、BはNであり、EはNであり、GはNである。
AはCであり、BはNであり、EはNであり、GはNである。
別の実施形態の群では、
R11およびR12は、Hである。
R11およびR12は、Hである。
別の実施形態の群では、
R32は、COOR13、CONR14R15またはOHである。
R32は、COOR13、CONR14R15またはOHである。
別の実施形態の群では、
R32は、COOR13、CONR14R15である。
R32は、COOR13、CONR14R15である。
別の実施形態の群では、
R32は、CONR14R15である。
R32は、CONR14R15である。
別の実施形態の群では、
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、またはOR17で置換されている(C1〜C6−アルキル)である。
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、またはOR17で置換されている(C1〜C6−アルキル)である。
別の実施形態の群では、
R16は、CH3である。
R16は、CH3である。
別の実施形態の群では、
R1a、R1cは、互いに独立に、H、FまたはCH3である。
R1a、R1cは、互いに独立に、H、FまたはCH3である。
別の実施形態の群では、
R1bは、Hである。
R1bは、Hである。
別の実施形態の群では、
R1aは、HまたはFである。
R1aは、HまたはFである。
別の実施形態の群では、
R1bおよびR1cは、Hである。
R1bおよびR1cは、Hである。
別の実施形態の群では、
R2aは、H、FまたはCH3である。
R2aは、H、FまたはCH3である。
別の実施形態の群では、
R2bおよび R2cは、Hである。
R2bおよび R2cは、Hである。
別の実施形態の群では、
Yは、Nである。
Yは、Nである。
別の実施形態の群では、
Zは、Oである。
Zは、Oである。
別の実施形態の群では、
R7、R7’は、Hである。
R7、R7’は、Hである。
別の実施形態の群では、
pは、0、1または2である。
pは、0、1または2である。
別の実施形態の群では、
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキルまたはフェニルであり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基およびフェニル基は、1〜3つのF基で場合により置換されていてもよい。
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキルまたはフェニルであり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基およびフェニル基は、1〜3つのF基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態の群では、
R3は、結合である。
R3は、結合である。
別の実施形態の群では、
R3は、CH2またはCH2−CH2である。
R3は、CH2またはCH2−CH2である。
別の実施形態の群では
R3は、CH2である。
R3は、CH2である。
別の実施形態の群では
R4は、(C3〜C6)−シクロアルキルである。
R4は、(C3〜C6)−シクロアルキルである。
別の実施形態の群では、式Iの化合物は、式Ia
[式中、
Aは、NまたはCであり;
Bは、CO、NまたはCHであり;
Eは、NまたはCであり;
Gは、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aは、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3は、結合または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基、(C5〜C8)−ビシクロアルキル基、4員、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
Aは、NまたはCであり;
Bは、CO、NまたはCHであり;
Eは、NまたはCであり;
Gは、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aは、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3は、結合または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基、(C5〜C8)−ビシクロアルキル基、4員、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
別の実施形態の群では、式Iの化合物は、式Iaの化合物であって、式中、
Aが、NまたはCであり;
Bが、CO、NまたはCHであり;
Eが、NまたはCであり;
Gが、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30が、(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12が、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nが、0、1または2であり;
R32が、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15またはOHであり;
R13が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15が、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16が、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aが、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C1〜C4)−アルキルおよびFから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよい(C3〜C8)−シクロアルキルであり、
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
Aが、NまたはCであり;
Bが、CO、NまたはCHであり;
Eが、NまたはCであり;
Gが、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30が、(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12が、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nが、0、1または2であり;
R32が、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15またはOHであり;
R13が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15が、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16が、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aが、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C1〜C4)−アルキルおよびFから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよい(C3〜C8)−シクロアルキルであり、
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
別の実施形態の群では、式Iの化合物は、式Iaの化合物であって、式中、
Aが、NまたはCであり;
Bが、CO、NまたはCHであり;
Eが、NまたはCであり;
Gが、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30が、(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12が、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nが、0、1または2であり;
R32が、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15またはOHであり;
R13が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15が、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16が、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aが、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルであり、
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
Aが、NまたはCであり;
Bが、CO、NまたはCHであり;
Eが、NまたはCであり;
Gが、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30が、(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12が、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nが、0、1または2であり;
R32が、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15またはOHであり;
R13が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15が、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16が、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aが、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルであり、
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
別の実施形態の群では、式Iの化合物は、式Iaの化合物であって、式中、
Aが、NまたはCであり;
Bが、CO、NまたはCHであり;
Eが、NまたはCであり;
Gが、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30が、CH2CONR14R15であり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、HまたはFであり;
R2aが、Hであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である。
Aが、NまたはCであり;
Bが、CO、NまたはCHであり;
Eが、NまたはCであり;
Gが、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30が、CH2CONR14R15であり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、HまたはFであり;
R2aが、Hであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である。
式Iおよび式Iaにおける、EとBとの間の点線、またはBとAとの間の点線は、E、BおよびAの定義に応じて(例えば、配列C=N−Nについては実施例1−01を、配列C=C−Nについては実施例1−03を、配列N−CO−Nについては実施例1−04を、配列N=C−Nについては実施例1−05を、配列N−N=Cについては実施例1−15を参照されたい)、それらの位置において二重結合が存在しうることを示す。
EとBとが二重結合によって連結され、かつEがNである場合は、R30基は、式I、式Iaまたは式Ib中に存在しない。
別の実施形態の群では、式Iの化合物は、式Ib
[式中、
Bは、CO、NまたはCHであり;
Eは、NまたはCであり;
Gは、NまたはCR30であり;
ここで、B、EまたはGの各基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員もしくは6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aは、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3は、結合、または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基、(C5〜C8)−ビシクロアルキル基、4員、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C
1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物あって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
Bは、CO、NまたはCHであり;
Eは、NまたはCであり;
Gは、NまたはCR30であり;
ここで、B、EまたはGの各基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員もしくは6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aは、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3は、結合、または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基、(C5〜C8)−ビシクロアルキル基、4員、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C
1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物あって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
別の実施形態の群では、式Iの化合物は、式Ibの化合物であって、式中、
R30が、(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12が、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり
nが、1であり;
R32が、CONR14R15であり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15が、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員もしくは6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aが、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
R30が、(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12が、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり
nが、1であり;
R32が、CONR14R15であり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15が、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員もしくは6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aが、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
別の実施形態の群では、式Iの化合物は、式Ibの化合物でああって、式中、
Bが、CO、NまたはCHであり;
Eが、NまたはCであり;
Gが、NまたはCR30であり;
ここで、B、EまたはGの各基のうちの少なくとも2つはNである、
化合物である、化合物である。
Bが、CO、NまたはCHであり;
Eが、NまたはCであり;
Gが、NまたはCR30であり;
ここで、B、EまたはGの各基のうちの少なくとも2つはNである、
化合物である、化合物である。
別の実施形態の群では、式Iの化合物は、式Ic
[式中、
Bは、NまたはCHであり;
Gは、NまたはCR30であり;
ここで、BまたはGの各基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員もしくは6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aは、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3は、結合、または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基、(C5〜C8)−ビシクロアルキル基、4員、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、
または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
Bは、NまたはCHであり;
Gは、NまたはCR30であり;
ここで、BまたはGの各基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員もしくは6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aは、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3は、結合、または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基、(C5〜C8)−ビシクロアルキル基、4員、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、
または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
別の実施形態の群では、式Iの化合物は、式Icの化合物であって、式中、
R30が、CH2CONR14R15であり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、HまたはFであり;
R2aが、Hであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
R30が、CH2CONR14R15であり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、HまたはFであり;
R2aが、Hであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
別の実施形態の群では、式Iの化合物は、式Id
[式中、
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員もしくは6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aは、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3は、結合、または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5
〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基、(C5〜C8)−ビシクロアルキル基、4員、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員もしくは6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aは、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3は、結合、または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5
〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル基、(C5〜C8)−ビシクロアルキル基、4員、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
別の実施形態の群では、式Iの化合物は、式Idの化合物であって、式中、
R30が、CH2CONR14R15であり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、HまたはFであり;
R2aが、Hであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
R30が、CH2CONR14R15であり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、HまたはFであり;
R2aが、Hであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
別の実施形態では、式Iの化合物は、実施例1−01から1−30、および2−01から2−05から選択されるものが包括される。
別の実施形態では、式Iの化合物は、以下のリストから選択されるものが包括される:(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−1−(2−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−オン、
(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−1−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−オン、(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−ピロリジン−2−オン、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−1−メチル−3−オキソ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセテート、
(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−1−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−オン、2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]酢酸、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセテート、
メチル6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシレート、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
8−フルオロ−6−[(3R)−3−[[6−(4−フルオロフェノキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(4−フルオロフェノキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[4−(2−シクロプロピルアセチル)フェノキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[4−(2−シクロプロピルアセチル)フェノキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]インダゾール−2−イル]アセテート、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]インダゾール−2−イル]酢酸、
2−[5−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]ベンゾトリアゾール−2−イル]酢酸、
メチル2−[5−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]ベンゾトリアゾール−2−イル]アセテート、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]酢酸、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]アセテート、
(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−1−(2−メチルベンゾトリアゾール−5−イル)ピロリジン−2−オン、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−4−フルオロ−ベンゾトリアゾール−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]酢酸、
6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセテート、
6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセテート、
(R)−2−(6−(3−((6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)酢酸、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、N−シクロプロピル−2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド、2−[5−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]ベンゾトリアゾール−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[5−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]ベンゾトリアゾール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミドおよび
2−[5−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]ベンゾトリアゾール−2−イル]アセトアミド。
(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−1−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−オン、(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−ピロリジン−2−オン、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−1−メチル−3−オキソ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセテート、
(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−1−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ピロリジン−2−オン、2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]酢酸、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセテート、
メチル6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシレート、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
8−フルオロ−6−[(3R)−3−[[6−(4−フルオロフェノキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(4−フルオロフェノキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[4−(2−シクロプロピルアセチル)フェノキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[4−(2−シクロプロピルアセチル)フェノキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]インダゾール−2−イル]アセテート、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]インダゾール−2−イル]酢酸、
2−[5−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]ベンゾトリアゾール−2−イル]酢酸、
メチル2−[5−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]ベンゾトリアゾール−2−イル]アセテート、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]酢酸、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]アセテート、
(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−1−(2−メチルベンゾトリアゾール−5−イル)ピロリジン−2−オン、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−4−フルオロ−ベンゾトリアゾール−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]酢酸、
6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセテート、
6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン、
メチル2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセテート、
(R)−2−(6−(3−((6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)酢酸、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、N−シクロプロピル−2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド、2−[5−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]ベンゾトリアゾール−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[5−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]ベンゾトリアゾール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミドおよび
2−[5−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]ベンゾトリアゾール−2−イル]アセトアミド。
別の実施形態では、式Iの化合物は、以下のリストから選択されるものが包括される:2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(4−フルオロフェノキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[4−(2−シクロプロピルアセチル)フェノキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[4−(2−シクロプロピルアセチル)フェノキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび
N−シクロプロピル−2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド。
2−[6−[(3R)−3−[[6−(4−フルオロフェノキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[4−(2−シクロプロピルアセチル)フェノキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[4−(2−シクロプロピルアセチル)フェノキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび
N−シクロプロピル−2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド。
別の実施形態では、式Iの化合物は、2−[6−[(3R)−3−[[6−(4−フルオロフェノキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミドである。
別の実施形態では、式Iの化合物は、N,N−ジメチル−2−[3−オキソ−6−[(3R)−2−オキソ−3−[[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジル]オキシ]ピロリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセトアミドである。
別の実施形態では、式Iの化合物は、2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル]−アセトアミドである。
別の実施形態では、式Iの化合物は、N−シクロプロピル−2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセトアミドである。
基、置換基、ヘテロ環の員数、数または他の特徴などの構造的な要素、例えば式Iの化合物中で数回出現する、アルキル基、R5、R5’、R7、R7’などの基は、すべて、互いに独立に、各出現において、示された意味のうちのいずれかを有することができ、かつ各場合において、同一であることができ、または互いに異なることができる。例えば、ジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一であることができ、異なることができる。
本明細書で、用語「含む(including)」および「含む(comprising)」は、それらの、オープンな、非限定的な意味で使用される。本明細書では、用語「(C1〜C6)」などは、それぞれ、1〜6個の炭素原子などを有する部分を指す。「ヒドロキシ−(C0〜C4)−アルキル」、場合による「(C0)−アルキル」のような用語からなる場合、結合(すなわち、この場合は直接結合したヒドロキシ基)を指し、または非置換の「(C0)−アルキル」の場合は、それは、水素を指す。
用語「アルキル」は、本明細書では、飽和の、一価の炭化水素基を指す。用語「アルケニル」は、本明細書では、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、ここで各二重結合がE−またはZ−配置を有することができる、一価の炭化水素基を指す。用語「アルキニル」は、本明細書では、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む、一価の炭化水素基を指す。アルキル、アルケニル、およびアルキニルの各基は、直鎖状、すなわち直線の鎖、または分枝状とすることができる。それはまた、それらが他の基、例えばアルキルオキシ基(=アルコキシ基、O−アルキル基)、アルキルカルボニル基またはアルキル置換アミノ基の部分であるとき、またはそれらが置換されているときにも適用する。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子の数は、1個、2個、3個、4個、5個もしくは6個、または1個、2個、3個もしくは4個とすることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルを含むプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルを含むブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびtert−ペンチルを含むペンチル、n−ヘキシル、3,3−ジメチルブチルおよびイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基およびアルキニル基中の二重結合および三重結合は、それぞれ、任意の位置において存在することができる。アルケニルおよびアルキニルの例は、エテニル、プロパ−1−エニル、プロパ−2−エニル(=アリル)、ブタ−2−エニル、2−メチルプロパ−2−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、ヘキサ−3−エニル、ヘキサ−4−エニル、プロパ−2−イニル(=プロパルギル)、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ヘキサ−4−イニルまたはヘキサ−5−イニルである。置換されているアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、それぞれの化合物が十分に安定であって薬物物質としての使用のような所望の目的のために好適であるならば、任意の位置で置換されていてもよい。特定の基および式Iの化合物が十分に安定であって薬物物質としての使用のような所望の目的のために好適であることがまず必要であることは、一般に、式Iの化合物中のすべての基の定義について適用する。
互いに独立に、かつ任意の他の置換基に独立に、アルキル基、二価のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意の位置に位置される1つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されており、すなわち前記基は、フッ素置換基によって置換されていなくてもよいし、またはフッ素置換基によって、例えば1つ、2つもしくは3つの、1つもしくは2つの、または1つのフッ素置換基によって置換されていてもよい。フッ素置換の前記基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチルである。
用語「アルカンジイル」または「アルキレン」は、本明細書では、飽和の、二価の炭化水素基を指す。用語「アルケンジイル」は、本明細書では、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む二価の炭化水素基を指し、ここで各二重結合は、E−またはZ−配置を有することができる。用語「アルキンジイル」は、本明細書では、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む二価の炭化水素基を指す。適用可能である限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの各基についての先の説明は、アルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルの各基に対応して適用し、したがって、これは、同様に直鎖状および分枝状とすることができる。二価のアルキル基の例は、CH2−(=メチレン)、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−C(CH3)2−CH2−および−CH2−C(CH3)2−である。
用語「シクロアルキル」は、本明細書では、特段の指定がない限り、単環式である、飽和の炭化水素環系の一価の基を指す。単環式のシクロアルキル基中で、環炭素原子の数は、例えば3個、4個、5個、6個、7個または8個とすることができる。本発明の一実施形態では、シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、任意の他のシクロアルキル基中の環炭素原子の数とは独立に、3個、4個、5個または6個であり、別の実施形態では3個または4個であり、別の実施形態では3個であり、別の実施形態では5個または6個であり、別の実施形態では5個であり、別の実施形態では6個である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。用語「複素環」は、本明細書では、特段の指定がない限り、上記に定義したシクロアルキルを指し、ここでヘテロシクロアルキル系が安定であって薬物物質としての使用のような式Iの化合物の所望の目的のためのサブ基として好適であるならば、1個、2個、3個または4個の炭素原子は、窒素または酸素原子によって置き換えられる。それぞれの複素環基の定義に応じて、本発明の一実施形態では、複素環基中に存在することができる環ヘテロ原子の数は、任意の他の複素環基中の環ヘテロ原子の数とは独立に、1個または2個であり、別の実施形態では2個であり、別の実施形態では1個であり、ここで環ヘテロ原子は同一であることもでき、異なることもできる。ヘテロシクロアルキル基は、任意の環炭素原子または飽和の環窒素原子によって結合されるが、例外としてスピロ原子または橋頭位原子がある。
好例な単環式のヘテロシクロアルキル基は、環系の、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたは1,4−ジオキサンから誘導されるがこれらに限定されない:
一実施形態では、単環式のヘテロシクロアルキル基は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンから誘導される:
用語「アリール」は、本明細書では、芳香族炭化水素から1個の水素を除去して誘導される基を指し、例えばフェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、ここで1個、2個または3個の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられる、完全に不飽和な単環式の環系から誘導される基を指す。環ヘテロ原子は、一般に、N、OおよびSから選ばれ、ここで、Nは、水素原子または置換基を担持している環窒素原子、ならびに水素原子または置換基を担持していない環窒素原子を含む。環ヘテロ原子は、複素環系が安定であって薬物物質としての使用のような式Iの化合物の所望の目的のためのサブ基として好適であるならば、任意の位置に位置することができる。ヘテロアリール基は、5員または6員の単環式の環から誘導される。
好例なヘテロアリール系は、以下の環系から誘導されるがこれらに限定されない:ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール(=[1,3]オキサゾール)、イソオキサゾール(=[1,2]オキサゾール)、チアゾール(=[1,3]チアゾール)、イソチアゾール(=[1,2]チアゾール)、[1,2,3]トリアゾール、[1,2,4]トリアゾール、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、[1,2,3]トリアジン、[1,2,4]トリアジンまたは[1,3,5]トリアジン。
1つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されているフェニルのような基および芳香族複素環の残基は、置換されていなくてもよいし、または例えば、任意の位置に位置することができる1つ、2つもしくは3つの、もしくは1つもしくは2つの、もしくは1つの同一のもしくは異なる置換基によって置換されていてもよい。親環系中で、5員環中の環窒素原子上に水素原子を担持している芳香族窒素複素環、例えばピロールまたはイミダゾール環は、例えば、環炭素原子上で、かつ/またはこうした環窒素原子上で置換されていてもよい。本発明の一実施形態では、こうした環窒素原子上の置換基は、(C1〜C4)−アルキル基から選ばれ、すなわちこうした芳香族複素環中の環窒素原子は、水素原子または(C1〜C4)−アルキル置換基を担持している。それが、芳香族複素環およびそれらが水素原子または置換基を担持できる任意の他の複素環中の環窒素原子について述べられるとき、こうした環窒素原子は、水素原子もしくは置換基を担持しているか、またはそれらは水素原子もしくは置換基を担持していないか、のいずれかである。水素原子もしくは置換基を担持している環窒素原子は、例えばピロールもしくはイミダゾール中に存在している、窒素を含む芳香族5員環において、かつ飽和環を含む非芳香族環において、出現する。水素原子または置換基を担持している環窒素原子に加えて任意のさらなる環窒素原子を含む、それらが正電荷形態で存在していない限り水素原子または置換基を担持していない環窒素原子は、チアゾール、イミダゾールまたはピリジン中に存在するような芳香族環において出現し、かつ例えば、ここでそれらが二重結合の部分である非芳香族環において出現し、かつそれらは、そこを介して環が結合される環窒素原子として出現する。式Iの化合物中の芳香族複素環中の好適な環窒素原子、例えばピリジン環中の環窒素原子は、一般に、N−オキシドとして、または第四級塩として、例えばN−メチル塩のようなN−(C1〜C4)−アルキル塩として存在することもでき、ここで、本発明の一実施形態では、こうした第四級塩における対アニオンは、生理学的に許容される塩を形成している酸から誘導される生理学的に許容されるアニオンである。
一置換のフェニル基では、置換基は、2位、3位または4位に位置することができる。二置換のフェニル基では、置換基は、2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または3,5−位に位置することができる。三置換のフェニル基では、置換基は、2,3,4−位、2,3,5−位、2,3,6−位、2,4,5−位、2,4,6−位または3,4,5−位に位置することができる。
環ヘテロ原子は、複素環系が当技術分野において公知であり、安定であって薬物物質としての使用のような式Iの化合物の所望の目的のためのサブ基として好適であるならば、任意の位置に位置することができる。本発明の一実施形態では、2つの環酸素原子は、任意の複素環の近接した環の位置に存在することができず、別の実施形態では、酸素および硫黄から選ばれる2つの環ヘテロ原子は、任意の複素環の近接した環の位置に存在することができない。複素環基上の置換基は、任意の位置に位置することができる。例えば、ピリジン−2−イル基中で、置換基は、3位および/または4位および/または5位および/または6位に位置することができ、ピリジン−3−イル基中で、置換基は、2位および/または4位および/または5位および/または6位に位置することができ、ピリジン−4−イル基中で、置換基は、2位および/または3位および/または5位および/または6位に位置することができる。
オキソ基が炭素原子に結合しているとき、それは、親系の炭素原子上の2個の水素原子を置き換える。したがって、鎖中または環中のCH2基がオキソによって、すなわち二重に結合した酸素原子によって置換されているとき、それは、CO基となる。明らかに、オキソ基は、例えばフェニル基中のような芳香族環中で、炭素原子上の置換基として出現することができない。
本発明は、式Iの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物のすべての立体異性体を含む。各キラル中心について、任意の他のキラル中心とは独立に、式Iの化合物は、S配置に、または実質的にS配置に存在することができ、またはR配置に、もしくは実質的にR配置に存在することができ、またはS異性体とR異性体との任意の比の混合物として存在することができる。本発明は、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにすべての比における2つまたはそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物を含む。したがって、エナンチオマーとして存在できる本発明による化合物は、左旋性対掌体として、かつ右旋性対掌体としての双方で、エナンチオマーとして純粋な形態で存在することができ、ならびにラセミ化合物を含む、すべての比における、2つのエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。E/Z異性、またはcis/trans異性の場合、例えば二重結合上に、またはシクロアルキル環のような環上に、本発明は、E形態とZ形態との双方、またはcis形態とtrans形態との双方、ならびにすべての比におけるそれらの形態の混合物を含む。本発明の一実施形態では、2つまたはそれ以上の立体異性体で出現し得る化合物は、純粋な、または実質的に純粋な、個々の立体異性体である。個々の立体異性体の製造は、例えば常法で、異性体の混合物を分離することによって、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化で、合成における立体化学的に均一な出発材料の使用によって、または立体選択的な合成によって実施することができる。場合により、立体異性体の分離前に、誘導を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Iの化合物の段階で、または出発材料の段階で、または合成の中間で実施することができる。本発明はまた、式Iの化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物のすべての互変異性体を含む。
式Iの化合物が1つまたはそれ以上の酸性基および/または塩基性基、すなわち塩を形成する基を含む場合、本発明はまた、生理学的にまたは毒物学的に許容される、それらの対応する塩、すなわち非毒性の塩、特にそれらの医薬として許容される塩を含む。
本発明は、さらに、式Iの化合物のすべての溶媒を含み、例えば、インビトロで必ずしも薬理学的活性を呈さないが、インビボで医薬として活性な化合物へ転換される、(C1〜C4)−アルカノールのようなアルコールを伴う水和物または付加物、式Iの化合物の活性代謝物、およびさらに式Iの化合物のプロドラッグおよび誘導体、例えばカルボン酸基のエステルまたはアミドを含む。
本発明の化合物は、他の薬理学的に活性な化合物、例えばRote Liste 2014に挙げられているすべての薬物、例えばRote Liste 2014、第12章に挙げられているすべての抗糖尿病薬、Rote Liste 2014、第06章に挙げられているすべての体重低減薬または食欲抑制薬、Rote Liste 2014、第58章に挙げられているすべての脂質低減薬、Rote Liste 2014、第17章に挙げられているすべての抗高血圧薬、Rote Listeに挙げられているすべての腎臓保護薬、またはRote Liste 2014、第36章に挙げられているすべての利尿剤と、広く配合され得る。
該有効成分配合物は、患者に、有効成分を別々に投与するか、または複数の有効成分が1つの医薬製品中に存在する配合製品の形態で投与するかのいずれかによって適用することができる。別々に投与されるとき、投与は同時に起きるか、または任意の順序で連続して起きる。本発明の化合物および他の医薬としての有効成分の量、ならびに投与の相対的タイミングは、組み合わせた所望の治療効果を達成するために選択されることになる。該配合物の投与は、付随的に、(1)すべての医薬としての有効成分を含む統一した医薬組成物中に;または(2)それぞれが、医薬としての有効成分のうちの少なくとも1種を含む別々の医薬組成物中に、ある。あるいは、配合物は、連続して別々に投与されてもよく、ここで、1種の治療剤が第1に投与され、他の治療剤が第2に投与され、その逆でもよい。こうした連続的投与は、近い時間であってもよく、または時間的に離れていてもよい。
本明細書でこの後に挙げる有効成分の多くは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names、US Pharmacopeia、Rockville、2014で開示されている。
配合物に好適である治療剤としては、例えば、
抗糖尿病剤が挙げられ、例えば:
インスリン、およびインスリン誘導体、例えば:インスリングラルギン(例えばLantus(登録商標))、100U/mL超に濃縮されたインスリングラルギン、例えば270〜330U/mLのインスリングラルギン、または300U/mLのインスリングラルギン(EP2387989に開示されているもの)、インスリングルリシン(例えばApidra(登録商標))、インスリンデテミル(例えばLevemir(登録商標))、インスリンリスプロ(例えばHumalog(登録商標)、Liprolog(登録商標))、インスリンデグルデク(例えばDegludecPlus(登録商標)、IdegLira(NN9068))、インスリンアスパルトおよびアスパルト製剤(例えばNovoLog(登録商標))、塩基性インスリンおよび類似体(例えばLY2605541、LY2963016、NN1436)、ペグ化されたインスリンリスプロ(例えばLY−275585)、長期作用性インスリン(例えばNN1436、Insumera(PE0139)、AB−101、AB−102、Sensulin LLC)、中期作用性インスリン(例えばHumulin(登録商標)N、Novolin(登録商標)N)、速効性および短期作用性インスリン(例えばHumulin(登録商標)R、Novolin(登録商標)R、Linjeta(登録商標)(VIAject(登録商標))、PH20 insulin、NN1218、HinsBet(登録商標))、予混合インスリン、SuliXen(登録商標)、NN1045、insulin plus Symlin(登録商標)、PE−0139、ACP−002 hydrogel insulin、および経口、吸入、経皮、かつ口腔または舌下のインスリン(例えばExubera(登録商標)、Nasulin(登録商標)、Afrezza(登録商標)、insulin tregopil、TPM−02 insulin、Capsulin(登録商標)、Oral−lyn(登録商標)、Cobalamin(登録商標)oral insulin、ORMD−0801、Oshadi oral insulin、NN1953、NN1954、NN1956、VIAtab(登録商標))。さらに好適なのは、二官能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合している、それらのインスリン誘導体である。
グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)、GLP−1類似体、およびGLP−1受容体作動薬、例えば:リキシセナチド(例えばLyxumia(登録商標))、エキセナチド(例えばexendin−4、rExendin−4、Byetta(登録商標)、Bydureon(登録商標)、exenatide NexP)、リラグルチド(例えばVictoza(登録商標))、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ACP−003、CJC−1134−PC、GSK−2374697、PB−1023、TTP−054、ラングレナチド(HM−11260C)、CM−3、GLP−1 Eligen、AB−201、ORMD−0901、NN9924、NN9926、NN9927、Nodexen、Viador−GLP−1、CVX−096、ZYOG−1、ZYD−1、ZP−3022、CAM−2036、DA−3091、DA−15864、ARI−2651、ARI−2255、エクセナチド−XTEN(VRS−859)、エクセナチド−XTEN+グルカゴン−XTEN(VRS−859+AMX−808)およびポリマー結合GLP−1およびGLP−1類似体。
GLP−1/GIP二重作動薬(例えばRG−7697(MAR−701)、MAR−709、BHM081、BHM089、BHM098)。
GLP−1/グルカゴン受容体二重作動薬(例えばBHM−034、OAP−189(PF−05212389、TKS−1225)、TT−401/402、ZP2929、LAPS−HMOXM25、MOD−6030)。
GLP−1/ガストリン二重作動薬(例えばZP−3022)。
抗糖尿病剤が挙げられ、例えば:
インスリン、およびインスリン誘導体、例えば:インスリングラルギン(例えばLantus(登録商標))、100U/mL超に濃縮されたインスリングラルギン、例えば270〜330U/mLのインスリングラルギン、または300U/mLのインスリングラルギン(EP2387989に開示されているもの)、インスリングルリシン(例えばApidra(登録商標))、インスリンデテミル(例えばLevemir(登録商標))、インスリンリスプロ(例えばHumalog(登録商標)、Liprolog(登録商標))、インスリンデグルデク(例えばDegludecPlus(登録商標)、IdegLira(NN9068))、インスリンアスパルトおよびアスパルト製剤(例えばNovoLog(登録商標))、塩基性インスリンおよび類似体(例えばLY2605541、LY2963016、NN1436)、ペグ化されたインスリンリスプロ(例えばLY−275585)、長期作用性インスリン(例えばNN1436、Insumera(PE0139)、AB−101、AB−102、Sensulin LLC)、中期作用性インスリン(例えばHumulin(登録商標)N、Novolin(登録商標)N)、速効性および短期作用性インスリン(例えばHumulin(登録商標)R、Novolin(登録商標)R、Linjeta(登録商標)(VIAject(登録商標))、PH20 insulin、NN1218、HinsBet(登録商標))、予混合インスリン、SuliXen(登録商標)、NN1045、insulin plus Symlin(登録商標)、PE−0139、ACP−002 hydrogel insulin、および経口、吸入、経皮、かつ口腔または舌下のインスリン(例えばExubera(登録商標)、Nasulin(登録商標)、Afrezza(登録商標)、insulin tregopil、TPM−02 insulin、Capsulin(登録商標)、Oral−lyn(登録商標)、Cobalamin(登録商標)oral insulin、ORMD−0801、Oshadi oral insulin、NN1953、NN1954、NN1956、VIAtab(登録商標))。さらに好適なのは、二官能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合している、それらのインスリン誘導体である。
グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)、GLP−1類似体、およびGLP−1受容体作動薬、例えば:リキシセナチド(例えばLyxumia(登録商標))、エキセナチド(例えばexendin−4、rExendin−4、Byetta(登録商標)、Bydureon(登録商標)、exenatide NexP)、リラグルチド(例えばVictoza(登録商標))、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ACP−003、CJC−1134−PC、GSK−2374697、PB−1023、TTP−054、ラングレナチド(HM−11260C)、CM−3、GLP−1 Eligen、AB−201、ORMD−0901、NN9924、NN9926、NN9927、Nodexen、Viador−GLP−1、CVX−096、ZYOG−1、ZYD−1、ZP−3022、CAM−2036、DA−3091、DA−15864、ARI−2651、ARI−2255、エクセナチド−XTEN(VRS−859)、エクセナチド−XTEN+グルカゴン−XTEN(VRS−859+AMX−808)およびポリマー結合GLP−1およびGLP−1類似体。
GLP−1/GIP二重作動薬(例えばRG−7697(MAR−701)、MAR−709、BHM081、BHM089、BHM098)。
GLP−1/グルカゴン受容体二重作動薬(例えばBHM−034、OAP−189(PF−05212389、TKS−1225)、TT−401/402、ZP2929、LAPS−HMOXM25、MOD−6030)。
GLP−1/ガストリン二重作動薬(例えばZP−3022)。
他の好適な配合パートナーは:
ペプチドYY 3−36(PYY3−36)、またはそれらの類似体のような、さらなる胃腸ペプチド、および膵臓ポリペプチド(PP)またはそれらの類似体。
グルカゴン受容体作動薬または拮抗薬、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)受容体作動薬または拮抗薬、グレリン拮抗薬または逆作動薬、キセニンおよびそれらの類似体。
ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害薬、例えば:アログリプチン(例えばNesina(登録商標)、Kazano(登録商標))、リナグリプチン(例えばOndero(登録商標)、Trajenta(登録商標)、Tradjenta(登録商標)、Trayenta(登録商標))、サキサグリプチン(例えばOnglyza(登録商標)、Komboglyze XR(登録商標))、シタグリプチン(例えばJanuvia(登録商標)、Xelevia(登録商標)、Tesavel(登録商標)、Janumet(登録商標)、Velmetia(登録商標)、Juvisync(登録商標)、Janumet XR(登録商標))、アナグリプチン、テネリグリプチン(例えばTenelia(登録商標))、トレラグリプチン、ビルダグリプチン(例えばGalvus(登録商標)、Galvumet(登録商標))、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、デュトグリプチン、DA−1229、MK−3102、KM−223、KRP−104、PBL−1427、ピノキサシンヒドロクロリドおよびAri−2243。
ナトリウム依存性グルコース輸送体2(SGLT−2)阻害薬、例えば:カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イパラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、エルツグリフロジン、EGT−0001442、LIK−066、SBM−TFC−039、およびKGA−3235(DSP−3235)。
SGLT−2とSGLT−1との二重阻害薬(例えばLX−4211、LIK066)。
SGLT−1阻害薬(例えばLX−2761、KGA−3235)、または回腸胆汁酸輸送(IBAT)阻害薬(例えばGSK−1614235+GSK−2330672)のような抗肥満薬物との配合物であるSGLT−1阻害薬。
ビグアニド(例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)。
チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、グリタゾン類似体(例えばロベグリタゾン)。
ペロキシソーム増殖剤−活性化受容体(PPAR−)(アルファ、ガンマまたはアルファ/ガンマ)作動薬またはモジュレーター(例えばサログリタザール(例えばLipaglyn(登録商標))、GFT−505)、またはPPARガンマ部分的作動薬(例えばInt−131)。
スルホニル尿素(例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、Amaryl(登録商標)、グリピジド)およびメグリチニド(例えばナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド)。
アルファグルコシダーゼ阻害薬(例えばアカルボース、ミグリトール、ボグリボース)。
アミリンおよびアミリン類似体(例えばプラムリンチド、Symlin(登録商標))。
Gタンパク質共役型受容体119(GPR119)作動薬(例えばGSK−1292263、PSN−821、MBX−2982、APD−597、ARRY−981、ZYG−19、DS−8500、HM−47000、YH−Chem1)。
GPR40作動薬(例えばTUG−424、P−1736、P−11187、JTT−851、GW9508、CNX−011−67、AM−1638、AM−5262)。
GPR120作動薬およびGPR142作動薬。
全身性または低吸収性TGR5(GPBAR1=Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1)作動薬(例えばINT−777、XL−475、SB756050)。
ペプチドYY 3−36(PYY3−36)、またはそれらの類似体のような、さらなる胃腸ペプチド、および膵臓ポリペプチド(PP)またはそれらの類似体。
グルカゴン受容体作動薬または拮抗薬、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)受容体作動薬または拮抗薬、グレリン拮抗薬または逆作動薬、キセニンおよびそれらの類似体。
ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害薬、例えば:アログリプチン(例えばNesina(登録商標)、Kazano(登録商標))、リナグリプチン(例えばOndero(登録商標)、Trajenta(登録商標)、Tradjenta(登録商標)、Trayenta(登録商標))、サキサグリプチン(例えばOnglyza(登録商標)、Komboglyze XR(登録商標))、シタグリプチン(例えばJanuvia(登録商標)、Xelevia(登録商標)、Tesavel(登録商標)、Janumet(登録商標)、Velmetia(登録商標)、Juvisync(登録商標)、Janumet XR(登録商標))、アナグリプチン、テネリグリプチン(例えばTenelia(登録商標))、トレラグリプチン、ビルダグリプチン(例えばGalvus(登録商標)、Galvumet(登録商標))、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、デュトグリプチン、DA−1229、MK−3102、KM−223、KRP−104、PBL−1427、ピノキサシンヒドロクロリドおよびAri−2243。
ナトリウム依存性グルコース輸送体2(SGLT−2)阻害薬、例えば:カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イパラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、エルツグリフロジン、EGT−0001442、LIK−066、SBM−TFC−039、およびKGA−3235(DSP−3235)。
SGLT−2とSGLT−1との二重阻害薬(例えばLX−4211、LIK066)。
SGLT−1阻害薬(例えばLX−2761、KGA−3235)、または回腸胆汁酸輸送(IBAT)阻害薬(例えばGSK−1614235+GSK−2330672)のような抗肥満薬物との配合物であるSGLT−1阻害薬。
ビグアニド(例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)。
チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、グリタゾン類似体(例えばロベグリタゾン)。
ペロキシソーム増殖剤−活性化受容体(PPAR−)(アルファ、ガンマまたはアルファ/ガンマ)作動薬またはモジュレーター(例えばサログリタザール(例えばLipaglyn(登録商標))、GFT−505)、またはPPARガンマ部分的作動薬(例えばInt−131)。
スルホニル尿素(例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、Amaryl(登録商標)、グリピジド)およびメグリチニド(例えばナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド)。
アルファグルコシダーゼ阻害薬(例えばアカルボース、ミグリトール、ボグリボース)。
アミリンおよびアミリン類似体(例えばプラムリンチド、Symlin(登録商標))。
Gタンパク質共役型受容体119(GPR119)作動薬(例えばGSK−1292263、PSN−821、MBX−2982、APD−597、ARRY−981、ZYG−19、DS−8500、HM−47000、YH−Chem1)。
GPR40作動薬(例えばTUG−424、P−1736、P−11187、JTT−851、GW9508、CNX−011−67、AM−1638、AM−5262)。
GPR120作動薬およびGPR142作動薬。
全身性または低吸収性TGR5(GPBAR1=Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1)作動薬(例えばINT−777、XL−475、SB756050)。
他の好適な配合パートナーは:
糖尿病免疫療法薬、例えば:経口C−Cケモカイン受容体タイプ2(CCR−2)拮抗薬(例えばCCX−140、JNJ−41443532)、インターロイキン1ベータ(IL−1β)拮抗薬(例えばAC−201)、または経口モノクローナル抗体(MoA)(例えばメタロザミド、VVP808、PAZ−320、P−1736、PF−05175157、PF−04937319)。
メタボリック症候群および糖尿病の治療のための抗炎症剤、例えば、核因子カッパB阻害薬(例えばTriolex(登録商標))。
アデノシンモノホスフェート活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)刺激剤、例えば:イメグリミン(Imeglimin)(PXL−008)、デビオ(Debio)−0930(MT−63−78)、R−118。
11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11−ベータ−HSD−1)の阻害薬(例えばLY2523199、BMS770767、RG−4929、BMS816336、AZD−8329、HSD−016、BI−135585)。
グルコキナーゼの活性化剤(例えばPF−04991532、TTP−399(GK1−399)、GKM−001(ADV−1002401)、ARRY−403(AMG−151)、TAK−329、TMG−123、ZYGK1)。
ジアシルグリセノールO−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害薬(例えばプラジガスタット(LCQ−908))、タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害薬(例えばトロダスクエミン)、グルコース−6−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲン合成キナーゼの阻害薬、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬。
グルコース輸送体−4のモジュレーター、ソマトスタチン受容体3作動薬(例えばMK−4256)。
糖尿病免疫療法薬、例えば:経口C−Cケモカイン受容体タイプ2(CCR−2)拮抗薬(例えばCCX−140、JNJ−41443532)、インターロイキン1ベータ(IL−1β)拮抗薬(例えばAC−201)、または経口モノクローナル抗体(MoA)(例えばメタロザミド、VVP808、PAZ−320、P−1736、PF−05175157、PF−04937319)。
メタボリック症候群および糖尿病の治療のための抗炎症剤、例えば、核因子カッパB阻害薬(例えばTriolex(登録商標))。
アデノシンモノホスフェート活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)刺激剤、例えば:イメグリミン(Imeglimin)(PXL−008)、デビオ(Debio)−0930(MT−63−78)、R−118。
11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11−ベータ−HSD−1)の阻害薬(例えばLY2523199、BMS770767、RG−4929、BMS816336、AZD−8329、HSD−016、BI−135585)。
グルコキナーゼの活性化剤(例えばPF−04991532、TTP−399(GK1−399)、GKM−001(ADV−1002401)、ARRY−403(AMG−151)、TAK−329、TMG−123、ZYGK1)。
ジアシルグリセノールO−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害薬(例えばプラジガスタット(LCQ−908))、タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害薬(例えばトロダスクエミン)、グルコース−6−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲン合成キナーゼの阻害薬、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬。
グルコース輸送体−4のモジュレーター、ソマトスタチン受容体3作動薬(例えばMK−4256)。
1種またはそれ以上の脂質低減剤もまた、配合パートナーとして好適であり、例えば:3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイム−A−レダクターゼ(HMG−CoA−reductase)阻害薬、例えばシムバスタチン(例えばZocor(登録商標)、Inegy(登録商標)、Simcor(登録商標))、アトルバスタチン(例えばSortis(登録商標)、Caduet)、ロスバスタチン(例えばCrestor(登録商標))、プラバスタチン(例えばLipostat(登録商標)、Selipran(登録商標))、フルバスタチン(例えばLescol(登録商標))、ピタバスタチン(例えばLivazo(登録商標)、Livalo(登録商標)、ロバスタチン(例えばMevacor(登録商標)、Advicor(登録商標))、メバスタチン(例えばCompactin(登録商標))、リバスタチン、セリバスタチン(Lipobay(登録商標))、フィブレート、例えばベザフィブレート(例えばCedur(登録商標)retard)、シプロフィブレート(例えばHyperlipen(登録商標))、フェノフィブレート(例えばAntara(登録商標)、Lipofen(登録商標)、Lipanthyl(登録商標))、ゲムフィブロジル(例えばLopid(登録商標)、Gevilon(登録商標))、エトフィブレート、シムフィブレート、ロニフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、ニコチン酸およびその誘導体(例えばナイアシンの徐放性製剤を含むナイアシン)、ニコチン酸受容体1作動薬(例えばGSK−256073)、PPAR−デルタ作動薬、アセチル−CoA−アセチルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害薬(例えばアバシミブ)、コレステロール吸収阻害薬(例えばエゼチミブ、Ezetrol(登録商標)、Zetia(登録商標)、Liptruzet(登録商標)、Vytorin(登録商標)、S−556971)、胆汁酸−結合物質(例えばコレスチラミン、コレセベラム)、回腸型胆汁酸輸送(IBAT)阻害薬(例えばGSK−2330672、LUM−002)、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害薬(例えばロミタピド(AEGR−733)、SLx−4090、グラノタピド)、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシンタイプ9(PCSK9)のモジュレーター(例えばアリロクマブ(REGN727/SAR236553)、AMG−145、LGT−209、PF−04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD−306、ALN−PCS、BMS−962476、SPC5001、ISIS−394814、1B20、LGT−210、1D05、BMS−PCSK9Rx−2、SX−PCK9、RG7652)、LDL受容体上昇調節剤、例えば肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体ベータ作動薬(例えばエプロチローム(KB−2115)、MB07811、ソベチローム(QRX−431)、VIA−3196、ZYT1)、HDL上昇化合物、例えば:コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害薬(例えばアナセトラピブ(MK0859)、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、JTT−302、DRL−17822、TA−8995、R−1658、LY−2484595、DS−1442)、またはCETP/PCSK9二重阻害薬(例えばK−312)、ATP−結合カセット(ABC1)調節剤、脂質代謝モジュレーター(例えばBMS−823778、TAP−301、DRL−21994、DRL−21995)、ホスホリパーゼA2(PLA2)阻害薬(例えばダラプラディブ、Tyrisa(登録商標)、バラスプラディブ(varespladib)、リラプラディブ)、ApoA−I エンハンサー(例えばRVX−208、CER−001、MDCO−216、CSL−112)、コレステロール合成阻害薬(例えばETC−1002)、脂質代謝モジュレーター(例えばBMS−823778、TAP−301、DRL−21994、DRL−21995)およびオメガ−3脂肪酸およびその誘導体(例えばイコサペントエチル(AMR101)、Epanova(登録商標)、AKR−063、NKPL−66、PRC−4016、CAT−2003)。
他の好適な配合パートナーは、肥満の治療のための1種またはそれ以上の活性物質であり、例えば:
ブロモクリプチン(例えばCycloset(登録商標)、Parlodel(登録商標))、フェンテルミンおよびフェンテルミン製剤または配合物(例えばアジペックス(Adipex)−P、イオナミン、Qsymia(登録商標))、ベンズフェタミン(例えばDidrex(登録商標))、ジエチルプロピオン(例えばTenuate(登録商標))、フェンジメトラジン(例えばAdipost(登録商標)、Bontril(登録商標))、ブプロピオンおよび配合物(例えばZyban(登録商標)、Wellbutrin XL(登録商標)、Contrave(登録商標)、Empatic(登録商標))、シブトラミン(例えばReductil(登録商標)、Meridia(登録商標))、トピラマート(例えばTopamax(登録商標)、ゾニサミド(例えばZonegran(登録商標))、テソフェンシン、ナルトレキソンのようなオピオイド拮抗薬(例えばNaltrexin(登録商標)、ナルトレキソン+ブプロピオン)、カンナビノイド受容体1(CB1)拮抗薬(例えばTM−38837)、メラニン濃縮性ホルモン(MCH−1)拮抗薬(例えばBMS−830216、ALB−127158(a))、MC4受容体作動薬および部分的作動薬(例えば、AZD−2820、RM−493)、ニューロペプチドY5(NPY5)またはNPY2拮抗薬(例えばベルネペリット、S−234462)、NPY4作動薬(例えばPP−1420、ベータ−3−アドレナリン性受容体の作動薬、レプチンまたはレプチン擬晶、5−ヒドロキシトリプトアミン2c(5HT2c)受容体の作動薬(例えばロルカセリン、Belviq(登録商標))、プラムリンチド/メトレレプチン、セチリスタートのようなリパーゼ阻害薬(例えばCametor(登録商標))、オルリスタット(例えばXenical(登録商標)、Calobalin(登録商標))、血管形成阻害薬(例えばALS−L1023)、ベータヒスチジンおよびヒスタミンH3 拮抗薬(例えばHPP−404)AgRP(アグーチ関連タンパク質)阻害薬(例えばTTP−435)、フルオキチンのようなセロトニン再取り込み阻害薬(例えばFluctine(登録商標))、デュロキセチン(例えばCymbalta(登録商標))、セルトラリンのような二重または三重モノアミン取り込み阻害薬(ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み)(例えばZoloft(登録商標))、テソフェンシン、メチオニン、アミノペプチダーゼ2(MetAP2)阻害薬(例えばベロラニブ)、および線維芽細胞成長因子受容体4(FGFR4)の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド(例えばISIS−FGFR4Rx)またはプロヒビチン標的ペプチド−1(例えばAdipotide(登録商標))。
ブロモクリプチン(例えばCycloset(登録商標)、Parlodel(登録商標))、フェンテルミンおよびフェンテルミン製剤または配合物(例えばアジペックス(Adipex)−P、イオナミン、Qsymia(登録商標))、ベンズフェタミン(例えばDidrex(登録商標))、ジエチルプロピオン(例えばTenuate(登録商標))、フェンジメトラジン(例えばAdipost(登録商標)、Bontril(登録商標))、ブプロピオンおよび配合物(例えばZyban(登録商標)、Wellbutrin XL(登録商標)、Contrave(登録商標)、Empatic(登録商標))、シブトラミン(例えばReductil(登録商標)、Meridia(登録商標))、トピラマート(例えばTopamax(登録商標)、ゾニサミド(例えばZonegran(登録商標))、テソフェンシン、ナルトレキソンのようなオピオイド拮抗薬(例えばNaltrexin(登録商標)、ナルトレキソン+ブプロピオン)、カンナビノイド受容体1(CB1)拮抗薬(例えばTM−38837)、メラニン濃縮性ホルモン(MCH−1)拮抗薬(例えばBMS−830216、ALB−127158(a))、MC4受容体作動薬および部分的作動薬(例えば、AZD−2820、RM−493)、ニューロペプチドY5(NPY5)またはNPY2拮抗薬(例えばベルネペリット、S−234462)、NPY4作動薬(例えばPP−1420、ベータ−3−アドレナリン性受容体の作動薬、レプチンまたはレプチン擬晶、5−ヒドロキシトリプトアミン2c(5HT2c)受容体の作動薬(例えばロルカセリン、Belviq(登録商標))、プラムリンチド/メトレレプチン、セチリスタートのようなリパーゼ阻害薬(例えばCametor(登録商標))、オルリスタット(例えばXenical(登録商標)、Calobalin(登録商標))、血管形成阻害薬(例えばALS−L1023)、ベータヒスチジンおよびヒスタミンH3 拮抗薬(例えばHPP−404)AgRP(アグーチ関連タンパク質)阻害薬(例えばTTP−435)、フルオキチンのようなセロトニン再取り込み阻害薬(例えばFluctine(登録商標))、デュロキセチン(例えばCymbalta(登録商標))、セルトラリンのような二重または三重モノアミン取り込み阻害薬(ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み)(例えばZoloft(登録商標))、テソフェンシン、メチオニン、アミノペプチダーゼ2(MetAP2)阻害薬(例えばベロラニブ)、および線維芽細胞成長因子受容体4(FGFR4)の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド(例えばISIS−FGFR4Rx)またはプロヒビチン標的ペプチド−1(例えばAdipotide(登録商標))。
さらに、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼすための薬物との配合物、例えば:一酸化窒素供与体、AT1拮抗薬またはアンジオテンシンII(AT2)受容体拮抗薬、例えばテルミサルタン(例えばKinzal(登録商標)、Micardis(登録商標))、カンデサルタン(例えばAtacand(登録商標)、Blopress(登録商標))、バルサルタン(例えばDiovan(登録商標)、Co−Diovan(登録商標))、ロサルタン(例えばCosaar(登録商標))、エプロサルタン(例えばTeveten(登録商標)、イルベサルタン(例えばAprovel(登録商標)、CoAprovel(登録商標))、オルメサルタン(例えばVotum(登録商標)、Olmetec(登録商標)、タソサルタン、アジルサルタン(例えばEdarbi(登録商標))、アンジオテンシン受容体二重遮断薬(二重ARB)、アンジオテンシン転換性酵素(ACE)阻害薬、ACE−2活性剤、レニン阻害薬、プロレニン阻害薬、エンドセリン転換性酵素(ECE)阻害薬、エンドセリン受容体(ET1/ETA)遮断薬、エンドセリン拮抗薬、利尿剤、アルドステロン拮抗薬、アルドステロン合成阻害薬、アルファ遮断薬、アルファ−2アドレナリン性受容体の拮抗薬、ベータ遮断薬、アルファ−/ベータ−混合遮断薬、カルシウム拮抗薬、カルシウムチャネル遮断剤(CCB)、カルシウムチャネル遮断剤の点鼻製剤ジルチアゼム(例えばCP−404)、二重ミネラルコルチコイド/CCB、中心作用性降圧薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、アミノペプチダーゼ−A阻害薬、バソペプチド阻害薬、ネプリリシン−ACE阻害薬またはネプリリシン−ECE阻害薬のようなバソペプチド二重阻害薬、二重作用性AT受容体−ネプリリシン阻害薬、AT1/ETA二重拮抗薬、糖化最終産物(AGE)破壊剤、組み換えレナラーゼ、抗RAAS(レニン−アンジオテンシン−アルデステロン−系)ワクチンのような血圧ワクチン、AT1−またはAT2−ワクチン、抗高血圧反応を伴う遺伝子多型性のモジュレーターのような高血圧薬理ゲノミクスをベースとする薬物、血小板凝集阻害薬など、またはそれらの配合物が好適である。
別の態様では、本発明は、配合パートナーとして上に記載した活性物質のうちの少なくとも1種と配合させた、本発明による化合物または生理学的に許容されるその塩に、GPR119へ結合させてその活性度をモジュレートすることによって影響を及ぼすことができる、疾患または症状の治療または予防のために好適である薬品を製造するための使用に関する。これは、好ましくはメタボリック症候群の関連における疾患であり、具体的には上記に列挙した疾患または症状のうちの1つ、最も具体的には糖尿病もしくは肥満、またはそれらの合併症である。
本発明による化合物、または生理学的に許容されるその塩の、1種またはそれ以上の活性物質との配合による使用は、同時に、別々に、または連続して行われる。
本発明による化合物、または生理学的に許容されるその塩の、別の活性物質との配合による使用は、同時にまたは時差をもって行われるが、特に短い時間間隔内に行われる。それらが同時に投与される場合、2種の活性物質は、患者に一緒に付与され;それらが時差をもって使用される場合、2種の活性物質は、患者に、12時間以下、特定すると6時間以下の期間内に付与される。
つまり、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、またはこうした化合物の生理学的に許容される塩、および配合パートナーとしての上に記載した活性物質のうちの少なくとも1種、場合により1種またはそれ以上の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含む、薬剤に関する。
本発明による化合物、または生理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物、およびそれらと配合する追加の活性物質は、双方ともが、1つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在してもよく、または例えばいわゆるパーツ型キットとして、同一のまたは2種の異なる製剤中に別々に存在してもよい。
本発明による化合物は、それ自体による医薬として互いの混合物において、または医薬組成物の形態で、動物、特にヒトを含む哺乳類へ投与することができる。投与は、経口的に、例えば錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤または軟カプセル剤、水性、アルコール性および油性溶液を含む液剤、ジュース、ドロップ剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で、直腸に、例えば坐薬の形態で、または非経口的に、例えば皮下、筋肉または静脈注射または点滴用の液剤の形態で、具体的には水溶液剤の形態で実施できる。
経口投与のための好適な医薬組成物は、分離されたユニットの形態であってもよく、例えばカプセル剤、カシェ剤、薬用キャンディーまたは錠剤であってもよく、それらのそれぞれは、散剤または顆粒剤として;水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として;または水中油型もしくは油中水型乳剤として、規定量の式Iの化合物を含む。これらの組成物は、既に挙げたように、任意の好適な医薬の方法で製造されてもよく、有効成分と担体(これは1種またはそれ以上の追加の成分からなっていてもよい)とを接触させる工程を含む。組成物は、一般に、有効成分を、液体かつ/または微細固体担体と、均一に、かつ均質に混合し、その後、必要な場合、製品を付形することによって製造される。したがって、例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて1種またはそれ以上の追加の成分と圧縮するまたは成形することによって製造することができる。圧縮された錠剤は、必要に応じて、好適な装置中で、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈液および/または1種の(またはそれ以上の)界面活性剤/分散剤と混合された、例えば粉末または顆粒のようなさらさらした形態の化合物を錠剤化することによって製造することができる。成形された錠剤は、粉末形態であって不活性な液状希釈剤で湿潤化された化合物を、好適な装置中で成形することによって製造することができる。
経口(舌下)投与に好適である医薬組成物は、式Iの化合物を香料と共に含む薬用キャンディー、典型的にはスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントガム、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性な塩基中に化合物を含んだトローチ剤を含む。
被覆された製剤、および被覆された徐放性製剤、特に酸および胃液に耐性のある製剤もまた、本発明の枠組み内に属する。胃液に耐性のある好適なコーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーを含む。
直腸投与に好適な医薬組成物は、好ましくは単回用量の坐剤の形態である。それらは、式Iの化合物を、1種またはそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオバターと混合して、得られた混合物を付形することによって製造することができる。
非経口投与に好適な医薬組成物は、好ましくは式Iの化合物の滅菌した水性の製品を含み、それは、好ましくは意図されたレシピエントの血液と等張である。これらの製品は、好ましくは静脈内に投与されるが、投与はまた、皮下、筋肉内または皮内注射によって行われる。これらの製品は、好ましくは、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌して血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に、0.1〜5重量%の活性化合物を含む。
他の好適な投与形態は、例えば、経皮的もしくは局所的な投与であり、例えば軟膏剤、クリーム剤、チンキ剤、スプレー剤、散剤もしくは経皮治療系の形態であり、または吸入投与であり、例えば点鼻スプレー剤もしくはエアロゾル混合物の形態、またはマイクロカプセル剤、インプラントもしくはロッドのような形態である。
皮膚への局所的使用に好適な医薬組成物は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤の形態である。使用される担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの物質のうちの2種またはそれ以上の配合物である。有効成分は、一般に、組成物の0.1〜15重量%、例えば0.5〜2重量%の濃度で存在する。
経皮投与もまた可能である。経皮での使用に好適な医薬組成物は、長期に患者の表皮と近く接触するのに好適である単一のパッチ剤の形態であってもよい。こうしたパッチ剤は、必要に応じて緩衝され、粘着液中に溶解されかつ/または分散される、またはポリマー中に分散される水溶液中の有効成分を好適に含む。好適な有効成分の濃度は、約1%〜35%、好ましくは約3%〜15%である。エレクトロトランスポートまたはイオン泳動によって放出される有効成分に対しては、特別な選択肢があり、それは、例えばPharmaceutical Research、2(6):318(1986)に記載されている。
本発明による化合物は、さらに、局所的な薬物送達のための系において使用することができ、例えばステント内の再狭窄を予防するもしくは低減させるための被覆されたステント中で、またはカテーテルの手段によって該化合物を局所的に適用することによって、使用することができる。適切な投与形態は、とりわけ、治療する疾患、およびその重症度に依る。
所望の治療効果を達成するための本発明による化合物の用量は、多くの要素、例えば、選ばれた特定の化合物、意図された使用、投与の方法、および患者の臨床的症状に依る。1日量は、一般に1日当たりおよび体重1キログラム当たり0.3mg〜100mg(典型的には3mg〜50mg)の範囲、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈内の用量は、例えば0.3mg〜1.0mg/kgの範囲であってもよく、これは、好適には、1キログラム当たり、かつ1分あたり、10ng〜100ngの点滴として投与することができる。これらの目的のための好適な点滴の溶液は、例えば、1ミリリットル当たり0.1ng〜100mg、典型的には1ng〜100mgを含んでもよい。単回用量は、例えば、1mg〜10gの有効成分を含んでもよい。したがって、注射器用のアンプルは、例えば、1mg〜100mgを含んでもよく、経口投与性の単回用量の製剤、例えば錠剤またはカプセルは、例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含んでもよい。上記に挙げた症状の予防および/または治療のために、式Iの化合物それ自体が化合物として使用されてもよいが、それらは、好ましくは、医薬組成物の形態で、適合可能な担体と共に存在する。担体は、当然ながら、それが組成物の他の成分と適合可能であって患者の健康に有害でないという意味において許容されるものでなければならない。担体は、固体であっても液体であっても、その双方であってもよく、好ましくは単回用量として、例えば錠剤として(それは0.05重量%〜95重量%の有効成分を含んでもよい)、該化合物と共に処方される。他の医薬としての活性物質が、同様に存在してもよく、それは、式Iの他の化合物を含む。本発明の医薬組成物は、公知の製剤方法のうちの1つによって製造されることができ、これは、有効成分を、医薬として許容される担体および/または賦形剤と混合することから本質的になる。
本発明の別の主題は、それによって化合物が得られうる、式Iの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物の製造の方法であり、それらを以下に概要として記す。
略語
この文書内の略語は、本明細書において特段の定義をしていない限り、略語に共通した意味を有する。使用する略語の、好例なリストを以下に見出すことができる。
この文書内の略語は、本明細書において特段の定義をしていない限り、略語に共通した意味を有する。使用する略語の、好例なリストを以下に見出すことができる。
合成方法
スキームの処方における変形は、他の意味が付与されていない限り、上記に定義した部分を表す。
この章でそこへの参照がなされる典型的手順の詳細な記載を、この実施例の章で見出すことができる。
スキームの処方における変形は、他の意味が付与されていない限り、上記に定義した部分を表す。
この章でそこへの参照がなされる典型的手順の詳細な記載を、この実施例の章で見出すことができる。
式Iを有する本発明の化合物は、公知の合成手順を組み合わせることによって製造することができる。第1の方法では、3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(A’)(ラセミ混合物として、かつエナンチオマーの双方の形態として市販されている)を、ハロゲン化アリールB’(典型的には、Halは、BrまたはIである)とカップリングさせて、中間体Cを得る。好適なカップリング条件の例(CuI、N,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン、カルボン酸セシウム)を、典型的手順1において見出すことができる。Cにおけるヒドロキシ基の、好適な脱離基(LGは、例えばBr、I、OTsまたはOPPh3 +である)への転換は、種々の公知の試薬(例えばPPh3/I2、PPh3/CBr4、PPh3/DIADまたはTsCl/NEt3)で達成することができて中間体Dが得られ、これは、単離させてもよく、または単離なしで、適切な塩基(例えばNa2CO3、K2CO3、Cs2CO3またはNaH)を使用してタイプE’のヒドロキシル−アリール構成要素と反応させてもよい。例えば、典型的手順3における条件を、カップリング中間体CおよびEへ適用して化合物Iを得てもよい。
化合物Iを合成する第2の方法は、A’を上記に挙げた試薬と反応させて製造することができる、3位が脱離基(LG)で置換されているピロリドン−2−オン(構造体F)から出発する。構造体Fを作製するための他の手順は公知である(例えば2,4−ジブロモ−ブチルアミドの塩基促進性の環化)。中間体Fは、単離してもよく、またはその場で生成させ、ヒドロキシ−アリールE’と反応させて(典型的には上に記載した塩基の存在下で)、中間体G’を得てもよい。最後の工程として、例えばハロゲン化アリールB’との銅触媒化カップリングにより、所望の化合物Iを得る(スキーム1)。
化合物Iを合成する第2の方法は、A’を上記に挙げた試薬と反応させて製造することができる、3位が脱離基(LG)で置換されているピロリドン−2−オン(構造体F)から出発する。構造体Fを作製するための他の手順は公知である(例えば2,4−ジブロモ−ブチルアミドの塩基促進性の環化)。中間体Fは、単離してもよく、またはその場で生成させ、ヒドロキシ−アリールE’と反応させて(典型的には上に記載した塩基の存在下で)、中間体G’を得てもよい。最後の工程として、例えばハロゲン化アリールB’との銅触媒化カップリングにより、所望の化合物Iを得る(スキーム1)。
ハロゲン化アリールB’は、市販されているか、または公知の合成手順によって得られるかのいずれかである。例えば6−ブロモ−2H−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(ここでHal=Br;G、E、A=N;B=Oである中間体B’)は、例えば5−ブロモ−2−ハロ−ピリジンおよびヒドラジンから得られる、結果的に置換された(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドラジンの、ホスゲン、またはCDIのようなホスゲン等価物との環状化反応によって作製することができる。アルキル化、例えばR30−LGとのアルキル化は、さらなる中間体B’(Hal=Br;G、E、A=N;B=CO)へのアクセスを与え、これは、スキーム2に例示している。
特定の化合物I(Y=N;Z=O、S、NR6)は、ハロゲン化アリールB’を、ヒドロキシピリジンE’(Y=N;Z=O、S、NR6)とカップリングさせることによって製造してもよい。前記ヒドロキシ−ピリジンE’は、5−ブロモ−2−ハロ−ピリジンの2位にあるハロゲン化物(F、Cl、BrまたはI)の置換によって製造してもよく、これは、HZ−R3−R4(Z=O、S、NR6)のタイプの求核試薬を使用してR2a、R2bおよびR2cで置換し、続いて5−ブロモ−置換基をヒドロキシ基へ転換する(例えば、ビス−ピナコラート−二ホウ素とのパラジウム触媒化カップリングにより導入されたボロネート基の酸化による)。求核試薬置換反応の好例な条件については典型的手順6を、ボロネート−酸化条件の例については典型的手順5を、ボロネート基を組み込む条件の例については典型的手順4を、全体的な方法の例示についてはスキーム3を参照されたい。
化合物I(Y=N、Z=O、S)中のベンジル基(R3−R4=CH2−Ph)を、例えば水素化分解によって開裂させて中間体Jを得てもよく、これを、LG−R3’−R4’(R3’およびR4’は、それぞれR3およびR4のように定義される)によってアルキル化させて化合物I(Y=N;Z=O、S)を生成してもよい。
例えば、構造体Jは、2−ヒドロキシ−ピリジン(Z=O)であってもよく、これは、光延条件下でアルキル化させてもよく(PPh3/DIAD;例えば典型的手順3を参照されたい)、アルコールHO−R3’−R4’で出発する。トリフェニルホスフィンを、ポリマーとして反応物中へ導入してもよい。DIADを、他のアゾジカルボキシレート(例えばDEAD)と置き換えてもよい。
化合物I(Y=N、Z=O、S)中のベンジル基(R3−R4=CH2−Ph)を、例えば水素化分解によって開裂させて中間体Jを得てもよく、これを、LG−R3’−R4’(R3’およびR4’は、それぞれR3およびR4のように定義される)によってアルキル化させて化合物I(Y=N;Z=O、S)を生成してもよい。
例えば、構造体Jは、2−ヒドロキシ−ピリジン(Z=O)であってもよく、これは、光延条件下でアルキル化させてもよく(PPh3/DIAD;例えば典型的手順3を参照されたい)、アルコールHO−R3’−R4’で出発する。トリフェニルホスフィンを、ポリマーとして反応物中へ導入してもよい。DIADを、他のアゾジカルボキシレート(例えばDEAD)と置き換えてもよい。
本発明の他の特定の化合物は、ヒドロキシピロリジノンCを6−ブロモ−ピリジン−3−オールと、光延条件下で反応させ、続いてBr原子をZ−R3−R4によって遷移金属触媒置換することによって製造することができる。
合成シークエンスにおける工程の順序の変形により、化合物Iを製造するさらなる方法が得られる。例えば中間体Fは、6−ブロモ−ピリジン−3−オールと反応させて、続いてブロモ置換基をZ−R3−R4と交換して中間体G’(Y=N)を得てもよい。最後の工程で、ハロゲン化アリールB’とのカップリングにより、再び化合物I(Y=N)が得られ、これはスキーム4に例示している。
式Iの他の化合物(例えばR30=CH2COOHである)は、構造体I(R30=CH2COO(C1〜C6)−アルキル)においてエステル官能基を開裂することによって得ることができる。さらに他の化合物I(R30=CH2CONR14R15)が、例えばEDCIをカップリング試薬として使用して、前記酸を、構造体HNR14R15のアミンと反応させることによって得られる(好例な条件については、典型的手順7を参照されたい)。
分析方法
実施例を、標準の分析方法によって特徴付けた。これには、少なくとも2つの方法(例えばHPLC、MS、1H−NMRから選択される)が挙げられる。具体的には、MSおよびHPLCデータを、分析用HPLC/MS(LCMS)を組み合わせることによって得た。例えば以下のLCMS法を使用した。
方法A
カラム:Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm、1.7μm;移動相:(H2O+0.05%FA):(MeCN+0.035%FA)98:2(0分)から5:95(2分)から5:95(2.6分)から95:5(2.7分)から95:5(3分);流速:0.9mL/分;温度:55℃;イオン化法:ES+;UV波長:220nm。
方法B
カラム:Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm、1.7μm;移動相:(H2O+0.05%FA):(MeCN+0.035%FA)95:5(0分)から5:95(2分)から5:95(2.6分)から95:5(2.7分)から95:5(3分);流速:0.9mL/分;温度:55℃;イオン化法:ES+;UV波長:220nm。
方法C
カラム:Waters XBridge C18 4.6*50mm、2.5μm;移動相:(H2O+0.1%FA):(MeCN+0.1%FA)97:3(0分)から40:60(3.5分)から2:98(4分)から2:98(5分)から97:3(5.2分)から97:3(6.5分);流速:0.9mL/分;温度:55℃;イオン化法:ES+;UV波長:220nm。
実施例を、標準の分析方法によって特徴付けた。これには、少なくとも2つの方法(例えばHPLC、MS、1H−NMRから選択される)が挙げられる。具体的には、MSおよびHPLCデータを、分析用HPLC/MS(LCMS)を組み合わせることによって得た。例えば以下のLCMS法を使用した。
方法A
カラム:Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm、1.7μm;移動相:(H2O+0.05%FA):(MeCN+0.035%FA)98:2(0分)から5:95(2分)から5:95(2.6分)から95:5(2.7分)から95:5(3分);流速:0.9mL/分;温度:55℃;イオン化法:ES+;UV波長:220nm。
方法B
カラム:Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm、1.7μm;移動相:(H2O+0.05%FA):(MeCN+0.035%FA)95:5(0分)から5:95(2分)から5:95(2.6分)から95:5(2.7分)から95:5(3分);流速:0.9mL/分;温度:55℃;イオン化法:ES+;UV波長:220nm。
方法C
カラム:Waters XBridge C18 4.6*50mm、2.5μm;移動相:(H2O+0.1%FA):(MeCN+0.1%FA)97:3(0分)から40:60(3.5分)から2:98(4分)から2:98(5分)から97:3(5.2分)から97:3(6.5分);流速:0.9mL/分;温度:55℃;イオン化法:ES+;UV波長:220nm。
一般に、HPLCデータは、保持時間(Rt;分で)によって表し;MSデータは、観察されたイオン[M+H]+(存在する場合)の質量数(m/z)として得、1H−NMRデータは、観察された信号の化学シフトδ(ppm対TMSで)のリストによって報告する(水素原子の数は、それぞれの信号下面積を用いて求めた;信号の多重度は以下のように特徴付けられる:s=一重線、d=二重線、dd=二重線の二重線、t=三重線、dt=三重線の二重線、q=四重線、m=多重線、br=広い;カップリング定数Jは、ヘルツ(Hz)で得る)。重溶媒を、NMR分光法のために使用した。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態である。それらは、本発明の範囲を、それを限定することなく、部分的に例示する。
略語および化学記号は、特段の指定がない限り、それらの通常のおよび慣例的な意味を有する。
実施例は、付与された手順および方法によって、製造し、単離し、分析した。あるいは、それらは、上記に詳述した一般の合成方法によって製造することができる。合成方法のさらなる変形は、当業者が提案することもできる。
塩基性基を含む実施例の化合物が、分取HPLCによって逆相カラム材料上で精製されたとき、かつ常法の通りに、溶離剤が、水と、トリフルオロ酢酸(TFA)を含むアセトニトリルとのグラジエント混合物であったとき、それらは、いくぶんか、蒸発または凍結乾燥条件のようなワークアップの詳細に応じて、TFAとのそれらの付加塩の形態で得られた。実施例の化合物の名称、およびそれらの構造式において、こうしたTFAのいかなる存在も特定されない。
略語および化学記号は、特段の指定がない限り、それらの通常のおよび慣例的な意味を有する。
実施例は、付与された手順および方法によって、製造し、単離し、分析した。あるいは、それらは、上記に詳述した一般の合成方法によって製造することができる。合成方法のさらなる変形は、当業者が提案することもできる。
塩基性基を含む実施例の化合物が、分取HPLCによって逆相カラム材料上で精製されたとき、かつ常法の通りに、溶離剤が、水と、トリフルオロ酢酸(TFA)を含むアセトニトリルとのグラジエント混合物であったとき、それらは、いくぶんか、蒸発または凍結乾燥条件のようなワークアップの詳細に応じて、TFAとのそれらの付加塩の形態で得られた。実施例の化合物の名称、およびそれらの構造式において、こうしたTFAのいかなる存在も特定されない。
実施例1の製造
実施例1−01(典型的手順1)
6−ブロモ−2−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(77mg)と、(R)−3−((6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)ピロリジン−2−オン(80mg)と、1,4−ジオキサン(1mL)との混合物に、N,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(243μL)およびカルボン酸セシウム(262mg)を加えた。混合物を、アルゴンの流れで5分間パージし、CuI(4.3mg)を加えた。混合物を80℃にて30分間加熱した。室温まで冷却した後、不溶性材料を、ろ過によって除去し、ろ過物を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して実施例1−01を得た。
典型的手順1に本質的に従って、それぞれアリールブロミドおよび3−置換ピロリジノンを使用して、表1の実施例1を製造した。
実施例1−01(典型的手順1)
6−ブロモ−2−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(77mg)と、(R)−3−((6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)ピロリジン−2−オン(80mg)と、1,4−ジオキサン(1mL)との混合物に、N,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(243μL)およびカルボン酸セシウム(262mg)を加えた。混合物を、アルゴンの流れで5分間パージし、CuI(4.3mg)を加えた。混合物を80℃にて30分間加熱した。室温まで冷却した後、不溶性材料を、ろ過によって除去し、ろ過物を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して実施例1−01を得た。
典型的手順1に本質的に従って、それぞれアリールブロミドおよび3−置換ピロリジノンを使用して、表1の実施例1を製造した。
時折、(部分的な)エステル加水分解に起因する反応混合物からの付加的な生成物として、カルボン酸(例えば、それぞれ、実施例1−06、1−16、1−17、1−19、1−24および1−29)を得た(例えば、典型的手順1による、それぞれメチル2−(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセテート、メチル6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシレート, メチル2−(6−ブロモ−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)アセテート、メチル2−(6−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセテート、メチル2−(5−ブロモ−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)アセテート、エチル2−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセテート、メチル2−(6−ブロモ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)アセテートおよびメチル2−(6−ブロモ−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)アセテートの、(R)−3−[6−(2−シクロプロピル−メトキシ)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピロリジン−2−オンとの反応)。得られたカルボン酸は、それぞれの酸をDCM(5mL/mmol)およびメタノール(0.5mL/mmol)中に、溶解させることによって、かつTMSCHN2(1.5当量)を添加することによって、メチルエステル(例えば、それぞれ、実施例1−07、1−08、1−15、1−18、1−20、1−26および1−28)へ転換させることができる。気体の蒸発が止まったら、反応混合物を蒸発させて、所望のメチルエステルを得る(典型的手順2)。
3−置換ピロリジン−2−オンの製造
(R)−3−[6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピロリジン−2−オン(典型的手順3)
THF(200mL)とDCM(100mL)との混合物に、アルゴン雰囲気下でトリフェニルホスフィン(ポリマー、1.8mmol/g、20g)を加えた。DIAD(8.87g)を加えた。5分後、(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン(3.1g)および6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−オール(6.0g)を加えた。30分後、混合物をろ過して、ろ過物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2;DCM/MeOH、15:1)によって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=289[M+H]+。
(R)−3−[6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピロリジン−2−オン(典型的手順3)
THF(200mL)とDCM(100mL)との混合物に、アルゴン雰囲気下でトリフェニルホスフィン(ポリマー、1.8mmol/g、20g)を加えた。DIAD(8.87g)を加えた。5分後、(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン(3.1g)および6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−オール(6.0g)を加えた。30分後、混合物をろ過して、ろ過物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2;DCM/MeOH、15:1)によって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=289[M+H]+。
6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−オール
6−ブロモ−ピリジン−3−オール(8.0g)と4−フルオロフェノール(15.5g)と炭酸セシウム(30g)との混合物を170℃へ6時間加熱した。混合物が室温に達した後、それを、水とMTBEとの間に分配した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2;EA/ヘプタン、1:1.5)によって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=206[M+H]+。
6−ブロモ−ピリジン−3−オール(8.0g)と4−フルオロフェノール(15.5g)と炭酸セシウム(30g)との混合物を170℃へ6時間加熱した。混合物が室温に達した後、それを、水とMTBEとの間に分配した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2;EA/ヘプタン、1:1.5)によって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=206[M+H]+。
(R)−3−[6−(2−シクロプロピル−メトキシ)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピロリジン−2−オン
(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン(3.00g)と6−(2−シクロプロピル−メトキシ)−ピリジン−3−オール(4.90g)とトリフェニルホスフィン(ポリマー、8.56g)とDCM(30mL)とTHF(50mL)との混合物に、DIAD(6.60g)を、反応温度を30℃未満に維持しながら加えた。12時間後、混合物をろ過し、ろ過物を蒸発させた。残留物をSGC(溶離剤:EA/MeOH、9:1)によって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=249[M+H]+。
(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン(3.00g)と6−(2−シクロプロピル−メトキシ)−ピリジン−3−オール(4.90g)とトリフェニルホスフィン(ポリマー、8.56g)とDCM(30mL)とTHF(50mL)との混合物に、DIAD(6.60g)を、反応温度を30℃未満に維持しながら加えた。12時間後、混合物をろ過し、ろ過物を蒸発させた。残留物をSGC(溶離剤:EA/MeOH、9:1)によって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=249[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−オール(典型的手順4)
5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン(8.00g)とビス(ピナコラート)二ホウ素 (8.91g)と1,4−ジオキサン(53mL)との混合物を、アルゴンでパージした。酢酸カリウム(3.44g)およびPd(dppf)Cl2(2.57g)を加え、混合物をマイクロ波照射によって100℃にて1時間加熱した。混合物をろ過し、ろ過物をEAで希釈し、水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をSGC(溶離剤:EA/ヘプタン、1:6)によって精製して、粗製ボロネートを得た。MS ESI+:m/z=276[M+H]+。
5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン(8.00g)とビス(ピナコラート)二ホウ素 (8.91g)と1,4−ジオキサン(53mL)との混合物を、アルゴンでパージした。酢酸カリウム(3.44g)およびPd(dppf)Cl2(2.57g)を加え、混合物をマイクロ波照射によって100℃にて1時間加熱した。混合物をろ過し、ろ過物をEAで希釈し、水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をSGC(溶離剤:EA/ヘプタン、1:6)によって精製して、粗製ボロネートを得た。MS ESI+:m/z=276[M+H]+。
典型的手順5
上記から得たボロネートをTHF(60mL)中で溶解させた。水性NaOH(5M)を0℃にて加えた。過酸化水素(水中30%、30mL)をゆっくりと加えた。混合物を室温まで温まるようにし、4時間撹拌した。該混合物をMTBEで抽出した。水性相を、希釈したHClの添加によってpH3〜4に調節し、EAで抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=166[M+H]+。
上記から得たボロネートをTHF(60mL)中で溶解させた。水性NaOH(5M)を0℃にて加えた。過酸化水素(水中30%、30mL)をゆっくりと加えた。混合物を室温まで温まるようにし、4時間撹拌した。該混合物をMTBEで抽出した。水性相を、希釈したHClの添加によってpH3〜4に調節し、EAで抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=166[M+H]+。
5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン(典型的手順6)
2−シクロプロピル−メタノール(6.15g)とDMF(12mL)との混合物に、NaH(鉱物油中60%、1.5g)を0℃にて加えた。室温にて4時間撹拌した後、混合物をDMF(5mL)で希釈し、5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(6.00g)を、反応温度を30℃未満に維持しながら、ゆっくりと加えた。室温にて30分後、混合物をマイクロ波照射によって1時間、130℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄した(3回)。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をSGCによって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=228[M+H]+。
2−シクロプロピル−メタノール(6.15g)とDMF(12mL)との混合物に、NaH(鉱物油中60%、1.5g)を0℃にて加えた。室温にて4時間撹拌した後、混合物をDMF(5mL)で希釈し、5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(6.00g)を、反応温度を30℃未満に維持しながら、ゆっくりと加えた。室温にて30分後、混合物をマイクロ波照射によって1時間、130℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄した(3回)。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をSGCによって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=228[M+H]+。
(R)−3−(4−(2−シクロプロピルアセチル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
2−シクロプロピル−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(1.1g)と(S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(947mg)とPPh3(2.78g)とDIAD(2.15g)とのTHF(5mL)中溶液を、4℃にて15時間撹拌した。反応混合物をEA(200mL)で希釈し、水(100mL×2)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH=50:1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=260[M+H]+。
2−シクロプロピル−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(1.1g)と(S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(947mg)とPPh3(2.78g)とDIAD(2.15g)とのTHF(5mL)中溶液を、4℃にて15時間撹拌した。反応混合物をEA(200mL)で希釈し、水(100mL×2)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH=50:1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=260[M+H]+。
2−シクロプロピル−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン
1−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−2−シクロプロピルエタノン(3.8g)のTHF(50mL)中溶液に、TBAF(6.65g)のTHF(10mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEA(100mL)中に溶解させ、HCl(0.5N、20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。残留物を、DCM/MeOH=200:1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=177[M+H]+。
1−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−2−シクロプロピルエタノン(3.8g)のTHF(50mL)中溶液に、TBAF(6.65g)のTHF(10mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEA(100mL)中に溶解させ、HCl(0.5N、20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。残留物を、DCM/MeOH=200:1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=177[M+H]+。
1−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−2−シクロプロピルエタノン
(4−ブロモフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(3.15g)のTHF(20mL)中溶液に、t−BuLi(6.8mL、10.9mmol)の溶液を−78℃にて滴下で加えた。反応混合物を−78℃にて20分間撹拌し、次いで2−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(1.3g)の乾燥THF(5mL)中溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)中へ注入し、揮発物を減圧下で除去した。水性相をEA(50mL×3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=291[M+H]+。
(4−ブロモフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(3.15g)のTHF(20mL)中溶液に、t−BuLi(6.8mL、10.9mmol)の溶液を−78℃にて滴下で加えた。反応混合物を−78℃にて20分間撹拌し、次いで2−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(1.3g)の乾燥THF(5mL)中溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)中へ注入し、揮発物を減圧下で除去した。水性相をEA(50mL×3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=291[M+H]+。
(4−ブロモフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
4−ブロモフェノール(5g)のDMF(25mL)中溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(5g)およびイミダゾール(5g)を、室温にて少量ずつ加えた。混合物を3時間撹拌し、次いで水(200mL)中へ注入した。混合物をEt2O(80mL×3)で抽出した。有機相を、水(30mL×4)、HCl(1N、30mL)、飽和NaHCO3(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
4−ブロモフェノール(5g)のDMF(25mL)中溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(5g)およびイミダゾール(5g)を、室温にて少量ずつ加えた。混合物を3時間撹拌し、次いで水(200mL)中へ注入した。混合物をEt2O(80mL×3)で抽出した。有機相を、水(30mL×4)、HCl(1N、30mL)、飽和NaHCO3(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
2−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
2−シクロプロピル酢酸(1g)のDCM(30mL)中の撹拌溶液に、CDI(1.86g)を室温にて加えた。混合物を室温にて2時間撹拌し、次いでO,N−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.07g)を加えた。反応混合物を室温にて20時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)中へ注入し、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。有機相を、水(50mL)、HCl(1N、30mL)、飽和NaHCO3(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
2−シクロプロピル酢酸(1g)のDCM(30mL)中の撹拌溶液に、CDI(1.86g)を室温にて加えた。混合物を室温にて2時間撹拌し、次いでO,N−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.07g)を加えた。反応混合物を室温にて20時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)中へ注入し、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。有機相を、水(50mL)、HCl(1N、30mL)、飽和NaHCO3(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
(R)−3−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピロリジン−2−オン
典型的手順3に従って、6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−オールを(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オンと反応させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=277[M+H]+。
典型的手順3に従って、6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−オールを(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オンと反応させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=277[M+H]+。
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−オール
典型的手順4および5に従って、5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジンをボロネートへ転換させ、酸化させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=194[M+H]+。
典型的手順4および5に従って、5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジンをボロネートへ転換させ、酸化させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=194[M+H]+。
5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
典型的手順6に従って、5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジンを2,2,2−トリフルオロエタノールと反応させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=256[M+H]+。
典型的手順6に従って、5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジンを2,2,2−トリフルオロエタノールと反応させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=256[M+H]+。
アリールブロミドの製造
6−ブロモ−2−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5−ブロモ−1,2−ジアミノ−ピリジニウム2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホネート(3.0g)とシクロプロピルカルボニルクロリド(1.6g)とのピリジン(20mL)中混合物を、100℃にて5時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、オレンジ色の残留物を水(40mL)に溶解させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=5:1)により精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=238[M+H]+。
6−ブロモ−2−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5−ブロモ−1,2−ジアミノ−ピリジニウム2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホネート(3.0g)とシクロプロピルカルボニルクロリド(1.6g)とのピリジン(20mL)中混合物を、100℃にて5時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、オレンジ色の残留物を水(40mL)に溶解させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=5:1)により精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=238[M+H]+。
5−ブロモ−1,2−ジアミノ−ピリジニウム2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホネート
O−メシチルスルホニル−ヒドロキシルアミン(6.33g)のCHCl3(200mL)中溶液を0℃まで冷却した。5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(9.0g)を加え、混合物を室温にて3時間撹拌した。反応が完了した後、沈殿物をろ過によって単離し、真空下で乾燥させた。
O−メシチルスルホニル−ヒドロキシルアミン(6.33g)のCHCl3(200mL)中溶液を0℃まで冷却した。5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(9.0g)を加え、混合物を室温にて3時間撹拌した。反応が完了した後、沈殿物をろ過によって単離し、真空下で乾燥させた。
メチル2−(6−ブロモ−1−メチル−3−オキソイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2(3H)−イル)アセテート
メチル2−(1−(5−ブロモピリジン−2−イル)エチルアミノ)アセテート(2.9g)およびN,N−ジエチルベンゼンアミン(5.86g)とのトルエン(50mL)中溶液に、トリホスゲン(4.72g)を0℃にて少量ずつ加えた。懸濁液を室温まで温め、2時間撹拌し、次いで混合物を水(150mL)でクエンチし、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、DCM/MeOH=99:1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=299[M+H]+。
メチル2−(1−(5−ブロモピリジン−2−イル)エチルアミノ)アセテート(2.9g)およびN,N−ジエチルベンゼンアミン(5.86g)とのトルエン(50mL)中溶液に、トリホスゲン(4.72g)を0℃にて少量ずつ加えた。懸濁液を室温まで温め、2時間撹拌し、次いで混合物を水(150mL)でクエンチし、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、DCM/MeOH=99:1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=299[M+H]+。
メチル2−(1−(5−ブロモピリジン−2−イル)エチルアミノ)アセテート
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)エタンアミン(3g)のDMF(20mL)中溶液に、K2CO3(2.1g)およびメチル2−ブロモアセテート(2.3g)を室温にて加え、懸濁液を3時間撹拌し、次いで混合物を水(100mL)中へ注入した。水性相をEA(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、DCM/MeOH=99:1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=273[M+H]+。
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)エタンアミン(3g)のDMF(20mL)中溶液に、K2CO3(2.1g)およびメチル2−ブロモアセテート(2.3g)を室温にて加え、懸濁液を3時間撹拌し、次いで混合物を水(100mL)中へ注入した。水性相をEA(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、DCM/MeOH=99:1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=273[M+H]+。
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)エタンアミン
5−ブロモピコリノニトリル(10g)の乾燥THF(150mL)中撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド(20mL、3M、THF中)を−20℃にて加えた。添加後、混合物を、30分間撹拌しながら室温まで温まるようにした。次いで反応混合物をMeOH(200mL)および NaBH4(4g)で処理した。反応物を室温にて15時間撹拌し、次いでNaOHの水溶液(200mL、1M)中へ注入した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性相をEA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、DCM/MeOH=99:1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=201[M+H]+。
5−ブロモピコリノニトリル(10g)の乾燥THF(150mL)中撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド(20mL、3M、THF中)を−20℃にて加えた。添加後、混合物を、30分間撹拌しながら室温まで温まるようにした。次いで反応混合物をMeOH(200mL)および NaBH4(4g)で処理した。反応物を室温にて15時間撹拌し、次いでNaOHの水溶液(200mL、1M)中へ注入した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性相をEA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、DCM/MeOH=99:1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=201[M+H]+。
メチル2−(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセテート
5−ブロモ−1,2−ジアミノ−ピリジニウム2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホネート(2.8g)とクロロカルボニル−酢酸メチルエステル(2.2g)とのピリジン(25mL)中混合物を100℃にて5時間撹拌した。冷却後、揮発物を除去した。オレンジ色の残留物を水(50mL)中に溶解させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=5:1)によって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=270[M+H]+。
5−ブロモ−1,2−ジアミノ−ピリジニウム2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホネート(2.8g)とクロロカルボニル−酢酸メチルエステル(2.2g)とのピリジン(25mL)中混合物を100℃にて5時間撹拌した。冷却後、揮発物を除去した。オレンジ色の残留物を水(50mL)中に溶解させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=5:1)によって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=270[M+H]+。
メチル6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキシレート
5−ブロモ−1,2−ジアミノ−ピリジニウム2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホネート(3.0g)のピリジン(30mL)中溶液に、クロロ−オキソ−酢酸メチルエステル(1.9g)を加えた。混合物を100℃にて5時間撹拌した。冷却後、揮発物を真空下で除去し、オレンジ色の残留物を水(50mL)に溶解させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=4:1)によって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=256[M+H]+。
5−ブロモ−1,2−ジアミノ−ピリジニウム2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホネート(3.0g)のピリジン(30mL)中溶液に、クロロ−オキソ−酢酸メチルエステル(1.9g)を加えた。混合物を100℃にて5時間撹拌した。冷却後、揮発物を真空下で除去し、オレンジ色の残留物を水(50mL)に溶解させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=4:1)によって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=256[M+H]+。
2−(6−ブロモ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(1.0g)と炭酸セシウム(3.0g)とDMF(10mL)との混合物に、2−ブロモ−N,N−ジメチル−アセトアミド(776mg)を加えた。12時間後、反応混合物を水とEAとに分配した。水性相をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、蒸留させた。残留物をメタノール(2mL)およびアセトン(10mL)でスラリーした。得られた沈殿物をろ過によって単離して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=299[M+H]+。
6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(1.0g)と炭酸セシウム(3.0g)とDMF(10mL)との混合物に、2−ブロモ−N,N−ジメチル−アセトアミド(776mg)を加えた。12時間後、反応混合物を水とEAとに分配した。水性相をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、蒸留させた。残留物をメタノール(2mL)およびアセトン(10mL)でスラリーした。得られた沈殿物をろ過によって単離して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=299[M+H]+。
メチル2−(6−ブロモ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)アセテート
6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(5.5g)のDMF(100mL)中溶液に、K2CO3(7.1g)を室温で加えた。懸濁液を30分間撹拌し、次いでメチル2−ブロモアセテート(5.9g)を加えた。混合物を室温にて20時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)とEA(100mL×3)とに分配した。合わせた有機相を水(50mL×2)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をn−ヘキサンで洗浄した。残留物を高真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=286[M+H]+。
6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(5.5g)のDMF(100mL)中溶液に、K2CO3(7.1g)を室温で加えた。懸濁液を30分間撹拌し、次いでメチル2−ブロモアセテート(5.9g)を加えた。混合物を室温にて20時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)とEA(100mL×3)とに分配した。合わせた有機相を水(50mL×2)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をn−ヘキサンで洗浄した。残留物を高真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=286[M+H]+。
6−ブロモ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン
6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(3g)のDMF(50mL)中溶液に、K2CO3(3.87g)を室温にて加えた。懸濁液を30分間撹拌し、次いでヨードメタン(3.98g)を加えた。混合物を室温にて20時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)とEA(100mL×3)とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=228[M+H]+。
6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(3g)のDMF(50mL)中溶液に、K2CO3(3.87g)を室温にて加えた。懸濁液を30分間撹拌し、次いでヨードメタン(3.98g)を加えた。混合物を室温にて20時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)とEA(100mL×3)とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=228[M+H]+。
6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン
5−ブロモ−2−ヒドラジニルピリジン(6.0g)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.69g)のアセトニトリル(75mL)中懸濁液を、還流下で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。沈殿物をろ過によって回収し、アセトニトリル(25mL)で洗浄して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=214[M+H]+。
5−ブロモ−2−ヒドラジニルピリジン(6.0g)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.69g)のアセトニトリル(75mL)中懸濁液を、還流下で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。沈殿物をろ過によって回収し、アセトニトリル(25mL)で洗浄して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=214[M+H]+。
5−ブロモ−2−ヒドラジニルピリジン
ヒドラジン一水和物(10mL)を、2,5−ジブロモピリジン(10g)のピリジン(100mL)中溶液に室温にて加え、混合物を還流下で16時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物に、水酸化ナトリウム(100mL、0.5N)およびDCM(100mL)を加え、相を分離した。水性相をDCM(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=188[M+H]+。
ヒドラジン一水和物(10mL)を、2,5−ジブロモピリジン(10g)のピリジン(100mL)中溶液に室温にて加え、混合物を還流下で16時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物に、水酸化ナトリウム(100mL、0.5N)およびDCM(100mL)を加え、相を分離した。水性相をDCM(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=188[M+H]+。
2−(6−ブロモ−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
6−ブロモ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(1.0g)とDMF(10mL)との混合物に、NaH(207mg、50%、鉱物油中)を0℃にて加えた。20分後、2−ブロモ−N,N−ジメチルアセトアミド(716mg)を加えた。混合物を、室温まで温まるままにし、2時間撹拌した。混合物をアンモニウムクロリド(10%水溶液)中へ注入し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、蒸発させた。残留物をMTBEでスラリーし、得られた固体をろ過によって単離して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=317[M+H]+。
6−ブロモ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(1.0g)とDMF(10mL)との混合物に、NaH(207mg、50%、鉱物油中)を0℃にて加えた。20分後、2−ブロモ−N,N−ジメチルアセトアミド(716mg)を加えた。混合物を、室温まで温まるままにし、2時間撹拌した。混合物をアンモニウムクロリド(10%水溶液)中へ注入し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、蒸発させた。残留物をMTBEでスラリーし、得られた固体をろ過によって単離して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=317[M+H]+。
メチル2−(6−ブロモ−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)アセテート
6−ブロモ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(6.90g)のDMF(70mL)中懸濁液に、メチル2−クロロアセテート(6.48g)およびK2CO3(8.24g)を加えた。添加後、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×3)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。残留物を、EA/DCM/PE(1:12:6)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=304[M+H]+。
6−ブロモ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(6.90g)のDMF(70mL)中懸濁液に、メチル2−クロロアセテート(6.48g)およびK2CO3(8.24g)を加えた。添加後、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×3)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。残留物を、EA/DCM/PE(1:12:6)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=304[M+H]+。
6−ブロモ−8−フルオロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン
6−ブロモ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(3.0g)のDMF(50mL)中懸濁液に、MeI(1.62mL)およびK2CO3(3.60g)を加えた。添加後、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×3)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。残留物を、EA/DCM/PE(1:12:6)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=246[M+H]+。
6−ブロモ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(3.0g)のDMF(50mL)中懸濁液に、MeI(1.62mL)およびK2CO3(3.60g)を加えた。添加後、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×3)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。残留物を、EA/DCM/PE(1:12:6)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=246[M+H]+。
6−ブロモ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン
5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドラジニルピリジン(53.25mmol)のMeCN(100mL)中懸濁液に、CDI(10.36g)を加えた。添加後、得られた混合物を100℃にて5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、超音波で粉砕し、ろ過した。ろ過ケークを真空下で乾燥させ、DCMおよびMeOHで再結晶化させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=232[M+H]+。
5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドラジニルピリジン(53.25mmol)のMeCN(100mL)中懸濁液に、CDI(10.36g)を加えた。添加後、得られた混合物を100℃にて5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、超音波で粉砕し、ろ過した。ろ過ケークを真空下で乾燥させ、DCMおよびMeOHで再結晶化させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=232[M+H]+。
5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドラジニルピリジン
5−ブロモ−2,3−ジフルオロピリジン(12.0g)のEtOH(100mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(85%、30mL)を加えた。添加後、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、超音波で粉砕し、ろ過した。ろ過ケークを真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=206[M+H]+。
5−ブロモ−2,3−ジフルオロピリジン(12.0g)のEtOH(100mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(85%、30mL)を加えた。添加後、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、超音波で粉砕し、ろ過した。ろ過ケークを真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=206[M+H]+。
メチル2−(6−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセテート
6−ブロモ−1H−インダゾール(2.5g)とDMF(20mL)との混合物に、NaH(716mg、50%、鉱物油中)を加えた。10分後、ブロモ酢酸メチル(2.16g)を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残留物を、EA/ヘプタン(2:1)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=269[M+H]+。
6−ブロモ−1H−インダゾール(2.5g)とDMF(20mL)との混合物に、NaH(716mg、50%、鉱物油中)を加えた。10分後、ブロモ酢酸メチル(2.16g)を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残留物を、EA/ヘプタン(2:1)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=269[M+H]+。
メチル2−(5−ブロモ−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)アセテート
2−(5−ブロモ−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)酢酸(1.92g)とメタノール(90mL)との混合物に、TMSCHN2(6.5mL、2M、ヘキサン中)を加えた。混合物の蒸発が残留物を付与し、これをSGC(EA/ヘプタン=1:2から1:1)によって分離して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=270[M+H]+。
2−(5−ブロモ−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)酢酸(1.92g)とメタノール(90mL)との混合物に、TMSCHN2(6.5mL、2M、ヘキサン中)を加えた。混合物の蒸発が残留物を付与し、これをSGC(EA/ヘプタン=1:2から1:1)によって分離して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=270[M+H]+。
2−(5−ブロモ−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)酢酸
NaOH(747mg)とEtOH(20mL)との混合物を、すべてのNaOHが溶解するまで加熱した。室温にて、5−ブロモ−1H−ベンゾトリアゾール(2.65g)を加え、混合物を加熱して還流させた。クロロ酢酸ナトリウム(2.22g)を少量ずつ加えた。還流にて12時間後、混合物を室温まで冷却するままにし、沈殿物をろ過によって回収した。粗製材料を水(50mL)に溶解させ、濃縮HClの添加によってpHを3に調節した。得られた固体をろ過によって単離し、水で洗浄して、標題化合物(位置異性体の混合物)を得た。MS ESI+:m/z=256[M+H]+。
NaOH(747mg)とEtOH(20mL)との混合物を、すべてのNaOHが溶解するまで加熱した。室温にて、5−ブロモ−1H−ベンゾトリアゾール(2.65g)を加え、混合物を加熱して還流させた。クロロ酢酸ナトリウム(2.22g)を少量ずつ加えた。還流にて12時間後、混合物を室温まで冷却するままにし、沈殿物をろ過によって回収した。粗製材料を水(50mL)に溶解させ、濃縮HClの添加によってpHを3に調節した。得られた固体をろ過によって単離し、水で洗浄して、標題化合物(位置異性体の混合物)を得た。MS ESI+:m/z=256[M+H]+。
2−(6−ブロモ−4−フルオロ−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
5−ブロモ−7−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(1.98g)と炭酸セシウム(5.97g)とDMF(30mL)との混合物に、2−ブロモ−N,N−ジメチルアセトアミド(1.60g)を加えた。2日後、混合物をろ過し、揮発物を蒸発させた。残留物を分取HPLCで分離して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=301[M+H]+。
5−ブロモ−7−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(1.98g)と炭酸セシウム(5.97g)とDMF(30mL)との混合物に、2−ブロモ−N,N−ジメチルアセトアミド(1.60g)を加えた。2日後、混合物をろ過し、揮発物を蒸発させた。残留物を分取HPLCで分離して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=301[M+H]+。
5−ブロモ−7−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール
5−ブロモ−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(650mg)と酢酸(4.5mL)と水(1.5mL)との混合物に、HCl(0.2mL、35%)およびNaNO2(水1.5mL中280mg)を0℃にて加えた。30分後、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=216[M+H]+。
5−ブロモ−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(650mg)と酢酸(4.5mL)と水(1.5mL)との混合物に、HCl(0.2mL、35%)およびNaNO2(水1.5mL中280mg)を0℃にて加えた。30分後、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=216[M+H]+。
エチル2−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセテート
中性アルミニウムオキシド(14.7g)とエチル4−ブロモアセトアセテート(3.02g)と2−アミノ−4−ブロモピリジン(2.5g)との混合物を一晩置いた。DCM(25mL)を加え、混合物を24時間撹拌した。不溶性材料を、DCM/MeOHで溶出するシリカゲルのショートパッド上でろ過することによって除去した。ろ過物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=283[M+H]+。
中性アルミニウムオキシド(14.7g)とエチル4−ブロモアセトアセテート(3.02g)と2−アミノ−4−ブロモピリジン(2.5g)との混合物を一晩置いた。DCM(25mL)を加え、混合物を24時間撹拌した。不溶性材料を、DCM/MeOHで溶出するシリカゲルのショートパッド上でろ過することによって除去した。ろ過物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。MS ESI+:m/z=283[M+H]+。
実施例2の製造
実施例2−01(典型的手順7)
(R)−2−(6−(3−((6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)酢酸(100mg)とDIPEA(85mg)とDMF(2mL)との混合物に、EDCI(46mg)およびHOBt(32mg)を加えた。30分後、ジメチルアミン(120μL、2M、THF中)を加え、混合物を12時間撹拌した。反応混合物の蒸発によって残留物が得られ、それを分取HPLCによって精製して、実施例2−01を得た。
実施例2−01(典型的手順7)
(R)−2−(6−(3−((6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)酢酸(100mg)とDIPEA(85mg)とDMF(2mL)との混合物に、EDCI(46mg)およびHOBt(32mg)を加えた。30分後、ジメチルアミン(120μL、2M、THF中)を加え、混合物を12時間撹拌した。反応混合物の蒸発によって残留物が得られ、それを分取HPLCによって精製して、実施例2−01を得た。
本質的にこの手順に従って、表2中の実施例2を、適切な酸をそれぞれのアミンとカップリングさせることによって得た。
薬理学的な有益性
本発明の化合物の生物活性は、公知のインビトロアッセイによって実証することができる。例としては、組み換えの、および非組み換えのGPR119のための、インビトロ細胞アッセイが挙げられ、以下に記載する。
本発明の化合物の生物活性は、公知のインビトロアッセイによって実証することができる。例としては、組み換えの、および非組み換えのGPR119のための、インビトロ細胞アッセイが挙げられ、以下に記載する。
GPR119媒介のcAMP放出を測定する機能的細胞アッセイ
GPR119の作動薬である本発明の化合物は、ヒト、マウスまたはラットからの組み換えGPR119を安定的に発現するHEK−293細胞系のcAMP応答を測定する、またはGPR119を内因的に発現するハムスターの細胞系HIT−T15を用いることによる、機能的アッセイによって特徴付けられる。cAMPの含有量は、Cisbio Corp.製の均一時間分解蛍光法(HTRF)のキット(cat.no.62AM4PEC)を用いて測定した。製造のために、細胞をT175培養フラスコ中へ分割し、媒質(それぞれ、HEK−293細胞用DMEM/10%FCS、およびHIT−T15細胞用F−12K媒質/10%のウマの血清/2.5%FCS)中で培養密度近くまで育てた。次いで、媒質を除去し、細胞を、PBS欠乏カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンで洗浄し、続いてAccutase(Sigma−Aldrich、cat.no.A6964)でプロテイナーゼ処理を行った。分離した細胞を洗浄し、アッセイ用緩衝液(1×HBSS;20mMのHEPES、0.1%のBSA、2mMのIBMX)中で再懸濁させ、細胞の密度を測定した。次いで、それらを、400000細胞/mLへ希釈し、アリコット25μLを96ウェルプレートのウェルへ分配した。測定のために、アッセイ用緩衝液における試験化合物25μLを加え、室温にて30分間インキュベートした。溶解緩衝液で希釈したHTRF試薬を加えた後、プレートを1時間インキュベートし、続いて665nm対620nmにて蛍光比を測定した。作動薬の効能を、50%の最大反応/活性化を起こす濃度を測定することによって定量化した(EC50)。ヒトGPR119を発現している細胞系を使用して得た、好例なデータについて、表3を参照されたい。
GPR119の作動薬である本発明の化合物は、ヒト、マウスまたはラットからの組み換えGPR119を安定的に発現するHEK−293細胞系のcAMP応答を測定する、またはGPR119を内因的に発現するハムスターの細胞系HIT−T15を用いることによる、機能的アッセイによって特徴付けられる。cAMPの含有量は、Cisbio Corp.製の均一時間分解蛍光法(HTRF)のキット(cat.no.62AM4PEC)を用いて測定した。製造のために、細胞をT175培養フラスコ中へ分割し、媒質(それぞれ、HEK−293細胞用DMEM/10%FCS、およびHIT−T15細胞用F−12K媒質/10%のウマの血清/2.5%FCS)中で培養密度近くまで育てた。次いで、媒質を除去し、細胞を、PBS欠乏カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンで洗浄し、続いてAccutase(Sigma−Aldrich、cat.no.A6964)でプロテイナーゼ処理を行った。分離した細胞を洗浄し、アッセイ用緩衝液(1×HBSS;20mMのHEPES、0.1%のBSA、2mMのIBMX)中で再懸濁させ、細胞の密度を測定した。次いで、それらを、400000細胞/mLへ希釈し、アリコット25μLを96ウェルプレートのウェルへ分配した。測定のために、アッセイ用緩衝液における試験化合物25μLを加え、室温にて30分間インキュベートした。溶解緩衝液で希釈したHTRF試薬を加えた後、プレートを1時間インキュベートし、続いて665nm対620nmにて蛍光比を測定した。作動薬の効能を、50%の最大反応/活性化を起こす濃度を測定することによって定量化した(EC50)。ヒトGPR119を発現している細胞系を使用して得た、好例なデータについて、表3を参照されたい。
本発明の化合物は、典型的に約0.001〜100μM、好ましくは約0.001〜10μM、さらに好ましくは約0.001〜1μM、最も好ましくは約0.001〜0.3μMの範囲のEC50値を示す。
GPR119を活性化する本発明の化合物の実証された能力に基づけば、前記化合物は、GPR119によって調整される疾患の治療および/または症状の予防に有用であることが予測される。
特に、本発明の化合物は、ヒトにおける、GPR119関連疾患を治療するために、かつ/またはGPR119媒介症状を予防するために、有用でありうる。
本発明の化合物は、以下の治療および/または予防に、特に好適である:
1a)脂肪酸代謝の障害、およびグルコース利用障害
1b)インスリン抵抗性が含まれる障害
2)真性糖尿病、特に2型真性糖尿病、それらと関連する後遺症の予防を含む。この関連における具体的な態様は:
a)高血糖の改善
b)インスリン抵抗性の改善
c)耐糖能の改善
d)膵ベータ細胞の保護
e)ベータ細胞機能の改善
f)微小血管性および大血管障害の予防、例えば
a.網膜症
b.アテローム性動脈硬化症
c.腎症およびミクロアルブミン尿症
d.神経障害
g)慢性低悪性度炎症
3)メタボリック症候群またはX症候群と関連することがある種々の他の症状、例えば
a)増加した腹囲
b)肥満
c)肝臓障害
a.脂肪肝
b.脂肪症
c.脂肪性肝炎
d.肝硬変
d)脂質異常症(例えば高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および/または低HDL)
e)インスリン抵抗性
f)凝固性亢進
g)高尿酸血症
h)血栓症、凝固性亢進およびプロトロンビン状態(動脈および静脈)
i)高血圧
j)内皮機能不全
k)心不全、例えば(これらに限定されないが)以下の心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症
4)心血管障害、例えば(これらに限定されないが)心筋梗塞および発作
5)骨質量低下によって特徴づけられる骨関連の疾患および障害、例えば:
a)骨粗鬆症
b)関節リウマチ
c)骨関節炎。
1a)脂肪酸代謝の障害、およびグルコース利用障害
1b)インスリン抵抗性が含まれる障害
2)真性糖尿病、特に2型真性糖尿病、それらと関連する後遺症の予防を含む。この関連における具体的な態様は:
a)高血糖の改善
b)インスリン抵抗性の改善
c)耐糖能の改善
d)膵ベータ細胞の保護
e)ベータ細胞機能の改善
f)微小血管性および大血管障害の予防、例えば
a.網膜症
b.アテローム性動脈硬化症
c.腎症およびミクロアルブミン尿症
d.神経障害
g)慢性低悪性度炎症
3)メタボリック症候群またはX症候群と関連することがある種々の他の症状、例えば
a)増加した腹囲
b)肥満
c)肝臓障害
a.脂肪肝
b.脂肪症
c.脂肪性肝炎
d.肝硬変
d)脂質異常症(例えば高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および/または低HDL)
e)インスリン抵抗性
f)凝固性亢進
g)高尿酸血症
h)血栓症、凝固性亢進およびプロトロンビン状態(動脈および静脈)
i)高血圧
j)内皮機能不全
k)心不全、例えば(これらに限定されないが)以下の心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症
4)心血管障害、例えば(これらに限定されないが)心筋梗塞および発作
5)骨質量低下によって特徴づけられる骨関連の疾患および障害、例えば:
a)骨粗鬆症
b)関節リウマチ
c)骨関節炎。
Claims (40)
- 式I
Aは、NまたはCであり;
Bは、CO、NまたはCHであり;
Eは、NまたはCであり;
Gは、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1b、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2a、R2b、R2cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
Yは、NまたはCHであり;
Zは、結合、O、CR5R5’、NR6、C=O、S、SOまたはSO2であり;
R5、R5’、R6は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C4)−アルキルであり;
R3は、結合または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員
、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、前記化合物。 - ピロリジノン環の3位が、(R)−配置を有する、請求項1に記載の化合物。
- Yが、Nである、請求項1または2に記載の化合物。
- Zが、Oである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、CH2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 式Ia
Aは、NまたはCであり;
Bは、CO、NまたはCHであり;
Eは、NまたはCであり;
Gは、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30は、Hまたは(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
R32は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15、SO2R16またはOHであり;
R13は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15は、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15は、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16は、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18は、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cは、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aは、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3は、結合、または(CR7R7’)pであり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R7、R7’は、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)−アルキル、OR8、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員もしくは6員の複素環、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;
ここで、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C5〜C8)−ビシクロアルキル、4員、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキル、オキソ、FまたはClから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R8は、H、(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルキルオキシ−(C1〜C4)−アルキルであり;
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい]
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
Aが、NまたはCであり;
Bが、CO、NまたはCHであり;
Eが、NまたはCであり;
Gが、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30が、(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12が、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nが、0、1または2であり;
R32が、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15またはOHであり;
R13が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15が、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16が、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aが、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C1〜C4)−アルキルおよびFから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよい(C3〜C8)−シクロアルキルであり、
各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または任意の比の立体異性体の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項7に記載の化合物。 - 式中、
Aが、NまたはCであり;
Bが、CO、NまたはCHであり;
Eが、NまたはCであり;
Gが、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30が、(CR11R12)n−R32であり;
R11、R12が、互いに独立に、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
nが、0、1または2であり;
R32が、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキル、COOR13、CONR14R15またはOHであり;
R13が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
またはR14およびR15が、それらが結合しているN−原子と一緒になって、O、SおよびNR18のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、4員、5員もしくは6員の複素環を形成し;
ここで、4員、5員または6員の複素環は、(C1〜C4)−アルキルおよびOR17のリストから選択される1〜3つの基で場合により置換されていてもよく;
R16が、(C1〜C6)−アルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R18が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R2aが、H、F、Cl、Br、(C1〜C6)−アルキルまたはCNであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルであり、
各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項7または8に記載の化合物。 - 式中、
Aが、NまたはCであり;
Bが、CO、NまたはCHであり;
Eが、NまたはCであり;
Gが、NまたはCR30であり;
ここで、A、B、EまたはGの基のうちの少なくとも1つはNであり;
R30が、CH2CONR14R15であり;
R14、R15が、互いに独立に、H、(C1〜C6)−アルキル、OR17で置換されている(C1〜C6)−アルキル、または(C3〜C6)−シクロアルキルであり;
R17が、Hまたは(C1〜C6)−アルキルであり;
R1a、R1cが、互いに独立に、HまたはFであり;
R2aが、Hであり;
R3が、CH2であり;
R4が、(C3〜C8)−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(4−フルオロフェノキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[4−(2−シクロプロピルアセチル)フェノキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[4−(2−シクロプロピルアセチル)フェノキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび
N−シクロプロピル−2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセトアミドのリストから選択される化合物または医薬として許容されるその塩。 - 2−[6−[(3R)−3−[[6−(4−フルオロフェノキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミドまたは医薬として許容されるその塩である、請求項11に記載の化合物。
- 2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミドまたは医薬として許容されるその塩である、請求項11に記載の化合物。
- N−シクロプロピル−2−[6−[(3R)−3−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]オキシ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−8−フルオロ−3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イル]アセトアミドまたは医薬として許容されるその塩である、請求項11に記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- インスリンおよびインスリン誘導体、GLP−1、GLP−1類似体およびGLP−1受容体作動薬、ポリマー結合GLP−1およびGLP−1類似体、GLP−1/GIP二重作動薬、GLP−1/グルカゴン受容体二重作動薬、PYY3−36またはその類似体、膵臓ポリペプチドまたはその類似体、グルカゴン受容体作動薬または拮抗薬、GIP受容体作動薬または拮抗薬、グレリン拮抗薬または逆作動薬、キセニンおよびその類似体、DDP−IV阻害薬、SGLT−2阻害薬、SGLT−2/SGLT−1二重阻害薬、ビグアニド、チアゾリジンジオン、PPAR作動薬、PPARモジュレーター、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アミリンおよびアミリン類似体、GPR119作動薬、GPR40作動薬、GPR120作動薬、GPR142作動薬、TGR5作動薬、AMPK刺激剤、AMPKアクチベーター、11−ベータ−HSDの阻害薬、グルコキナーゼのアクチベーター、DGATの阻害薬、タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害薬、グルコース−6−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲン合成キナーゼの阻害薬、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼの阻害薬、CCR−2拮抗薬、グルコース輸送体−4のモジュレーター、ソマトスタチン受容体3作動薬、HMG−CoA−還元酵素阻害剤、フィブレート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体1作動薬、ACAT阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸結合性物質、IBAT阻害薬、MTP阻害薬、PCSK9のモジュレーター、LDL受容体上昇調節剤(肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体ベータ作動薬)、HDL上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、PLA2阻害薬、ApoA−Iエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、オメガ−3脂肪酸およびその誘導体、肥満の治療のための活性物質、CB1受容体拮抗薬、MCH−1拮抗薬、MC4受容体作動薬および部分的作動薬、NPY5またはNPY2拮抗薬、NPY4作動薬、ベータ−3アドレナリン受容体作動薬、レプチンまたはレプチン模倣物、5HT2c受容体作動薬、リパーゼ阻害薬、脈管形成阻害薬、H3拮抗薬、AgRP阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬、MetAP2阻害薬、線維芽細胞成長因子受容体4またはプロヒビチン標的ペプチド−1の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼすための薬物、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、アンジオテンシン受容体二重遮断薬(ARB)、アンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害薬、アンジオテンシン転換酵素2(ACE−2)アクチベーター、レニン阻害薬、プロレニン阻害薬、エンドセリン転換酵素(ECE)阻害薬、エンドセリン受容体遮断薬、エンドセリン拮抗薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、アルドステロン合成阻害薬、アルファ遮断薬、アルファ−2アドレナリン受容体の拮抗薬、ベータ遮断薬、アルファ−/ベータ−混合遮断薬、カルシウム拮抗薬/カルシウムチャネル遮断薬(CBB)、二重鉱質コルチコイド/CCB、中枢作用性抗高血圧薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、アミノペプチダーゼ−A阻害薬、バソペプチド阻害薬、バソペプチド二重阻害薬、ネプリリシン−ACE阻害薬、ネプリリシン−ECE阻害薬、二重作用性アンジオテンシン(AT)受容体−ネプリリシン阻害薬、AT1/エンドセリン−1(ETA)二重拮抗薬、糖化最終産物破壊剤、組み換えレナラーゼ、血圧ワクチン、抗RAASワクチン、AT1−またはAT2−ワクチン、抗高血圧反応を伴う遺伝子多型性のモジュレーター、ならびに血小板凝集阻害薬のリストから選択される1種またはそれ以上の有効成分をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- メトホルミンをさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のDPP−IV阻害薬をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害薬が、アログリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、ビルダグリプチン、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチンおよびデュトグリプチンのリストから選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のSGLT−2阻害薬をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- SGLT−2阻害薬が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジンおよびエルツグリフロジンのリストから選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のGPR40作動薬をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- GPR40作動薬が、TUG−424、P−1736、P−11187、JTT−851、GW9508、CNX−011−67、AM−1638およびAM−5262のリストから選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
- エゼチミブをさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のHMG−CoA還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、シムバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、リバスタチンおよびセリバスタチンのリストから選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のPPAR作動薬またはPPARモジュレーターをさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- PPAR作動薬またはPPARモジュレーターが、サログリタザールである、請求項27に記載の医薬組成物。
- PPAR作動薬またはPPARモジュレーターが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびロベグリタゾンのリストから選択される、請求項27に記載の医薬組成物。
- アカルボースをさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 糖尿病、肥満、脂質異常症および関連障害の予防および/または治療のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 糖尿病の予防および/または治療のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 肥満の予防および/または治療のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 脂質異常症の予防および/または治療のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- GPR119に関連した疾患の予防および/または治療のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 患者において糖尿病、肥満または脂質異常症を治療する方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
- 患者において糖尿病、肥満、脂質異常症または高血圧を治療する方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の有効量、および糖尿病、肥満、脂質異常症または高血圧を治療するために有用な少なくとも1種の他の化合物の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物、および追加の有効成分の有効量が、患者に同時に投与される、請求項38に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物、および追加の有効成分の有効量が、患者に逐次的に投与される、請求項38に記載の方法。
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