CN103304422B - 一种2，4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸的合成方法 - Google Patents
一种2，4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸一锅法合成方法，所述合成方法是以2,4-二氯-5-氟苯乙酮为反应原料，在硝酸存在的条件下，先硝化，然后再氧化，冰解后处理得到目标产品。本发明工艺简单，易操作，产品收率达92%。
Description
技术领域
本发明涉及一种2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸一锅法合成方法。
背景技术
2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸是一种非常关键的精细化学品和药物中间体，主要用于合成喹诺酮和沙星类药物。20世纪90年代上市的新喹诺酮类抗菌药有司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星、阿拉沙星。其中左氧氟沙星自上市以来，以其高效、广谱、安全等特点，得到广泛应用，已成为临床上最常用的抗菌药物之一。
进入20世纪90年代后期，又有一些新品种问世，包括加替沙星、莫西沙星、吉米沙星等，并已陆续进入临床试验阶段，部分产品已经正式应用于临床。由于这些产品在结构上又有新的突破，而更重要的是其药理特性较以往又有了新的进展。无论是抗菌谱还是抗菌活性均有显著的改进，扩大的抗菌谱不仅对革兰阳性菌、革兰阴性菌，并且对衣原体、支原体、分枝杆菌等均有不同程度的抗菌活性，故被广泛地用于敏感菌株所致呼吸道感染。有人将这类药物称为呼吸道喹诺酮，又称第四代喹诺酮。
有人预测，随着喹诺酮品种日益增多，喹诺酮产品有希望占据抗感染药物的最大份额，并预言21世纪将是喹诺酮时代。
目前，2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸的合成主要有二条工艺路线：
1）2,4-二氯5-氟苯甲酸硝化法：Tetrahedron Letters, 50(21), 2525-2528; 2009，和DE3702393介绍将2,4-二氯5-氟苯甲酸在混酸中硝化反应，合成2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸，该路线起始原料不容易得到，价格比较高，没有经济可行性。
2）2,4-二氯-5-氟苯乙酮硝化氧化法：Journal of Heterocyclic Chemistry, 25(3), 927-30; 1988和Tetrahedron Letters, 50(21), 2525-2528; 2009分别介绍了2,4-二氯-5-氟苯乙酮在混酸中硝化，将制备的硝化中间体在次氯酸钠存在的条件下氧化处理得到2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸，该路线步骤多，操作比较繁琐，不适宜工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单，操作方便，适合工业化生产的2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸的生产方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
一种2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸一锅法合成方法，该方法以2,4-二氯-5-氟苯乙酮为反应原料，在硝酸存在的条件下，先用硝化，然后氧化，冰解后处理得到目标产品，具体的为：在反应器中加入1.5～30摩尔的80%～99%的硝酸，控制温度-5℃～60℃，分批加入1摩尔的2,4-二氯-5-氟苯乙酮，加完后维持该温度范围反应1～10小时，硝化反应结束后，升温度到50℃～150℃氧化反应直到反应完全，后处里得到产品。
反应式为：
作为优选，在反应器中加入2～10摩尔的80%～99%的硝酸，控制温度-5℃～15℃，分批加入1摩尔的2,4-二氯-5-氟苯乙酮，加完后维持该温度范围反应2～5小时，硝化反应结束后，升温度到50℃～150℃氧化反应直到反应完全，后处里得到产品。
本发明的有益效果：本发明工艺简单，安全易操作，产品收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做详细说明。
实施例1
在反应器中加入280克90%的硝酸，控制温度0℃到10℃，分批加入207克的2,4-二氯-5-氟苯乙酮，加完后维持0℃到10℃温度范围反应4小时，然后缓慢升温到40度保温2小时，再慢慢控制速度升温，最高升到110℃，并在该温度下保温1小时，反应结束后降温到室温，然后加入冰水中，过滤，收集固体，精制处理得到产品，硝化反应结束后，升温到50℃到150℃氧化反应直到反应完全，后处里得到产品221克，M.P.192～196℃。
实施例2
在反应器中加入250克98%的硝酸，控制温度0℃到10℃，分批加入207克的2,4-二氯-5-氟苯乙酮，加完后维持0℃到10℃温度范围反应4小时，然后缓慢升温到40度保温2小时，再慢慢控制速度升温，最高升到110℃，并在该温度下保温1小时，反应结束后降温到室温，然后加入冰水中，过滤，收集固体，精制处理得到产品硝化反应结束后，升温度到50℃到150℃氧化反应直到反应完全，后处里得到产品233克，M.P.192～195℃。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (1)
1.一种2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于，合成步骤如下：
在反应器中加入 250 克 98% 的硝酸，控制温度 0℃到 10℃，分批加入 207 克的 2,4- 二氯-5-氟苯乙酮，加完后维持0℃到10℃温度范围反应4小时，然后缓慢升温到40度保温2小时，再慢慢控制速度升温，最高升到110℃，并在该温度下保温1小时，反应结束后降温到室温，然后加入冰水中，过滤，收集固体，精制处理得到产品，硝化反应结束后，升温度到50℃到 150℃氧化反应直到反应完全，后处理得到产品 233 克，M.P.192 ～ 195℃。
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