CN114191425A - 2,4-二羟基苯甲酸在治疗铁过载疾病食品药品中的应用 - Google Patents
2,4-二羟基苯甲酸在治疗铁过载疾病食品药品中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2,4‑二羟基苯甲酸或其盐类化合物在制备治疗铁过载疾病的食品药品中的应用，所述铁过载包含外源性铁过载和内源性铁过载。所述外源性铁过载指的是因长期依赖输血造成的铁过载，如：地中海贫血症、骨髓增生异常综合症、骨髓再生障碍贫血症、血色症等；所述内源性铁过载引发的相关疾病选自：糖尿病、高血压、高血脂、高尿酸、冠心病、脑卒中、血管硬化、肝硬化、肺纤维化、风湿性关节炎、骨质疏松、阿尔茨海默症、肿瘤、衰老等。
Description
技术领域
本发明属于降铁药物领域，具体涉及2,4-二羟基苯甲酸或其盐类化合物在治疗铁过载疾病食品药品中的应用。
背景技术
铁过载包括两个方面：一是外源性铁过载，二是内源性铁过载。外源性铁过载主要是指因长期依赖输血以维持生命所造成的铁过载，如：地中海贫血症、骨髓增生异常综合症、骨髓再生障碍贫血症、血色症等，国内在这方面属于空白，仍未有对应的治疗药物。内源性铁过载也称自然性铁过载，它是随着年龄增长和生活水平提高的一种必然结果，铁在人体内无明显排出机制，只进不出，且可以反复利用，因此随着年龄的增长，细胞内铁会越来越多，不以人的意志为转移，已成为危害人类健康的重要因素。与铁过载相关的疾病越来越多，几乎涵盖了人类所有的常见病和慢性病，如：糖尿病、高血压、高血脂、高尿酸、冠心病、脑卒中、血管硬化、肝硬化、肺纤维化、风湿性关节炎、骨质疏松、阿尔茨海默症、肿瘤、衰老等。
然而，在现阶段人们还不能有效解决铁过载问题，众多与铁过载相关的重大疾病，还不能实施去铁治疗；去铁也不能代替药物治疗，它的目的是通过去铁使原治疗药物和方法获得最大临床疗效。目前，临床上的一线去铁药，仅有地拉罗斯一种，且仅适用于外源性铁过载，即输血后形成的铁过载。
外源性铁过载，一般情况下血清铁蛋白值超过1000μg/L，解决这种铁过载，需要铁的螯合剂，但是铁的螯合剂主要作用原理是与血清铁蛋白争夺铁，当血清铁蛋白值低于1000μg/L时，这种争夺铁的优势就会下降，表现在临床上就是去铁速度非常缓慢，甚至达不到有效去铁的目的。常见病与慢性病的铁过载属于内源性铁过载，一般血清铁蛋白值在200～600μg/L之间，在这个区域范围内去铁，地拉罗斯很难发挥出作用，因此，如何解决内源性铁过载问题，在全世界领域内都是个难题，这方面的药物目前在全世界还是空白。开发这方面的去铁药是医药领域一项十分紧迫的任务，但是到目前为止，还没有一种药物应用于临床，也未见有这方面的信息报导，大量的精力都用在铁过载与疾病的相关性研究上。
为什么长时间研发不出治疗内源性铁过载的药物呢？主要是对铁过载的认识存在误区：总是认为除铁必然需要铁的螯合剂，所以，主要精力放在对铁螯合剂的优选上，而且一定要优选那些比血清铁蛋白结合铁的能力更强的螯合剂。因为只有这样的铁螯合剂才可能从血清铁蛋白中夺得铁。按常规理解，这样的思路好像也没什么问题，但是，正是这样的惯性思维，才导致了20年来内源性铁过载药物的研发无任何进展。血清铁蛋白中的铁是没有任何活性的，它不会对细胞造成任何伤害，相反它是一种抗氧化剂，那为什么一定消除血清铁蛋白中的铁呢？我们要消除的是能够使细胞发生脂质过氧化反应的铁，这种铁只能是细胞中的自由铁离子，而不是血清铁蛋白中的铁，以清除血清铁蛋白为靶点，本身就使去铁药物研发偏离了方向。
在细胞铁的代谢库中，除有铁蛋白外，还有柠檬酸，ATP、DTP、GTP和磷脂等铁的络合物，这部分属于低分子量的非蛋白络合铁，具有自由铁的性质，能够催化Haber-weiss反应，也被称为流动性的自由铁，这部分铁对细胞的生长、发育、代谢起着至关重要的作用。同时，它与疾病的关系最为密切，是引发自由基反应的初始物质，除铁的目的，就是要降低这部分铁，这部分铁与细胞中的铁蛋白形成平衡关系，它降低了，细胞中铁蛋白就降低了，血清铁蛋自然也就降低了。但是除去这部分自由铁，并不需要铁的螯合剂，只要比非蛋白络合铁结合铁的能力强即可，主要要求是：首先是能进入细胞内，并能从细胞内出来，也就是进出细胞的能力较强；二是结合铁的能力要比非蛋白络合铁强，否则，达不到去铁的目的。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供的是一种分子量较小的化合物-2,4-二羟基苯甲酸或其盐类化合物在治疗铁过载疾病食品药品中的应用。
本发明一方面提供2,4-二羟基苯甲酸或其盐类化合物在制备治疗铁过载疾病食品药品中的应用。
根据本发明应用的一个实施方案，所述铁过载包括：外源性铁过载和内源性铁过载。
根据本发明应用的一个实施方案，所述外源性铁过载指的是因长期依赖输血造成的铁过载，如：地中海贫血症、骨髓增生异常综合症、骨髓再生障碍贫血症、血色症等；所述内源性铁过载相关疾病选自：糖尿病、高血压、高血脂、高尿酸、冠心病、脑卒中、血管硬化、肝硬化、肺纤维化、风湿性关节炎、骨质疏松、阿尔茨海默症、肿瘤、衰老等。
根据本发明应用的一个优选的实施方案，所述外源性铁过载指的是由骨髓增生异常综合症或骨髓再生障碍贫血症引发的铁过载。
根据本发明应用的一个优选的实施方案，所述内源性性铁过载相关疾病为肿瘤。
根据本发明应用的一个优选的实施方案，所述内源性性铁过载相关疾病为高尿酸。
根据本发明应用的一个实施方案，所述治疗铁过载疾病的药品可以为制剂形式，例如选自口服液、注射液、片剂、颗粒剂或其他剂型中的一种。
根据本发明应用的一个实施方案，所述治疗铁过载疾病的药品中2,4-二羟基苯甲酸以2-6g的日剂量进行给药，优选以3g的日剂量进行给药。
根据本发明应用的一个实施方案，所述2,4-二羟基苯甲酸或其盐类化合物每天可分为三次服用，每次1-2g，可基于体重酌减其施用的剂量。
本发明还提供一种单剂量形式的治疗铁过载疾病的药物组合物，所述药物组合物包含2,4-二羟基苯甲酸或其盐类化合物，所述单剂量形式包含以2,4-二羟基苯甲酸计的1-2g的2,4-二羟基苯甲酸或其盐类化合物。
本发明药物组合物的一个优选实施方案中，所述单剂量形式包含以2,4-二羟基苯甲酸计的1g的2,4-二羟基苯甲酸或其盐类化合物。
发明人经过深入研究，将除铁细化为三个条件，即不但能进入细胞内而且络合铁的能力要比“铁蛋白”小，同时络合铁的能力又要比细胞内“非蛋白络合铁”大，只有符合这三个条件，才能达到快速、精准、副作用小的除铁目的。治疗铁过载的本质是进入细胞内降低“非蛋白络合铁”中的三价铁，进而达到降低“细胞内自由铁”的目的。
本发明的2,4-二羟基苯甲酸符合除铁的三个条件：
①Gross CE实验证实该化合物能够进入细胞内；
②在柠檬酸络合铁的溶液中加入2,4-二羟基苯甲酸，能使柠檬酸游离出来，表明2,4-二羟基苯甲酸络合铁的能力比细胞内非蛋白络合铁络合铁的能力强；
③络合剂2,4-二羟基苯甲酸在稀碱溶液中，并没有氢氧化铁析出，表明被络合的铁基本失去活性；
此外，服用2,4-二羟基苯甲酸的小鼠，可在尿液中检出络合铁的2,4-二羟基苯甲酸，表明络合铁可以从尿液中排出；并且此化合物为铁试剂，无毒副作用，在美国和欧洲都列为食品添加剂或香料。
本发明采用直接服用2,4-二羟基苯甲酸或其盐类化合物来达到直接降低细胞中非蛋白络合铁中“自由铁”的目的，进而快速除去身体内多余的铁；在与铁过载相关的疾病治疗基础上，采用本申请化合物或其盐辅以去铁治疗，可使一些不治之症转变为可治之病；一些疑难杂症转变为简单疾病；一些终身需要用药的疾病，在短时间内得到根治，将会使目前的慢性病和常见病大幅减少，使整个人类的健康水平提高一大步。
附图说明
图1：血清铁蛋白含量图
图2：血清铁浓度图
图3：肝脏铁含量图
图4：肾脏铁含量图
图5：脾脏铁含量图
图6：心脏铁含量图
具体实施方式
实施例1：动物去铁实验如下：
发明人委托中国药科大学对“高铁小鼠模型”做了去铁实验：
1、实验目的
通过建立高铁小鼠模型，研究2,4-二羟基苯甲酸对高铁小鼠血液中铁含量的影响，研究2,4-二羟基苯甲酸对高铁小鼠主要器官铁含量的影响。
2、实验材料
2.1受试样品：化合物2.4-二羟基苯甲酸(YBHY012)
2.2对照样品：地拉罗斯，江苏奥赛康药业有限公司
2.3造模试剂：右旋糖酐铁，生产单位：Aladdin，铁含量35～40％(W/W)，
2.4实验动物
饲养于SPF环境，温度20～25℃，相对湿度30～70％，12：12h光暗照明，自由饮水及采食。
品系：SPF级小鼠
来源：斯贝福(北京)生物技术有限公司
编号：110324210103417776
性别：雌雄各半
试验处理起始周龄：6周龄
3、实验方法
3.1药物配置方法
化合物2,4-二羟基苯甲酸的配置：精密称取2,4-二羟基苯甲酸粉末，在生物安全柜的无菌环境中溶解于0.5％含甲基纤维素的生理盐水中，研磨充分溶解后，进行给药(现用现配)。
地拉罗斯的配制：精密称取地拉罗斯粉末，在生物安全柜的无菌环境中溶解于0.5％含甲基纤维素的生理盐水中，研磨充分溶解后，进行给药(现用现配)。
右旋糖酐铁的配制：精密称取右旋糖酐铁粉末，在生物安全柜的无菌环境中溶解于注射用生理盐水中，待其充分溶解后，进行给药(现用现配)。
3.2模型建立
6周龄的KM小鼠(SPF级)共96只，雌雄各半，适应性饲养三天后，分为对照组及造模组，对照组16只，造模组80只，雌雄各半，造模组每只腹腔注射250mg/kg的右旋糖酐铁(浓度25mg/mL)，对照组腹腔注射等量的生理盐水，给药频率为三天一次，持续4周。在造模过程中，造模组死亡一只雄鼠，解剖后未发现主要器官异常，可能是由于个体差异，小鼠无法耐受腹腔高浓度铁剂。
3.3动物分组、给药方式、剂量及给药时间
造模结束后，将造模组小鼠分为五组：溶剂(vehicle组)对照组15只，其中雄性8只雄性7只：阳性药(地拉罗司，150mg/kg)组16只，雌雄各半；化合物2.4-二羟基苯甲酸低剂量(200mg/kg)组16只，雌雄各半；化合物2.4-二羟基苯甲酸中剂量(400mg/kg)组16只，雌雄各半；化合物2.4-二羟基苯甲酸高剂量(600mg/kg)组16只，雄雄各半。溶剂对照组每天灌胃一次，给予0.5％甲基纤维素0.2mL，持续14天；阳性药组根据体重灌胃给药，每天一次，持续14天:化合物2.4-二羟基苯甲酸各剂量组根据体重每日灌胃给药两次，给药时间为早上八点和晚上八点，由于动物状态不佳，2.4-二羟基苯甲酸各剂量组在给药第3、4、5天停药，停药后继续给药9天，给药周期合计14天。试验结果见图1-图6。
5、实验结论
(1)2,4-二羟基苯甲酸及阳性对照药地拉罗斯对高铁模型小鼠的血清铁蛋白、血清铁及肝、肾、脾、心等组织都有显著的降铁作用。
(2)实验给药14天，2,4-二羟基苯甲酸给药11天，比地拉罗斯给药少了3天，3天占14天的21％，因为去铁效果与给药时间成正比，少给药3天，等于去铁效果低了21％，用叠加法进行校正后可以看出，2,4-二羟基苯甲酸在各项去铁指标上均优于地拉罗斯。
实施例2：临床去铁实验如下：
本发明产品胶囊制备方法：称取2,4-二羟基苯甲酸1000g、碳酸氢钠500g，混合搅拌均匀，装入胶囊中，每粒胶囊准确装量为0.5g,封装后胶囊装瓶，备用,每粒胶囊中含2,4-二羟基苯甲酸0.33g。
6名长期输血患者服用本产品“2,4-二羟基苯甲酸”胶囊，服用方法：一天三次，每次1.5g(3粒,即每次服用的药品中含2,4-二羟基苯甲酸1g),全天服用量为4.5g。其血清铁蛋白值变化情况见表1、表2。
表1第一种情况观察结果(两次输血间观察)
备注：患者1：AA病(骨髓再生障碍贫血症)；患者2：AA病。
表2第二种情况观察结果(观察中有输血情况)
备注：
1.患者3：MDS(为骨髓增生异常综合征)；患者4：继发性血色病；患者5：MDS；患者6：AA病。
2.每输血100ml，血清铁蛋白值升高400μg/L。
由表1和表2数据，与地拉罗斯已报到的数据对比，可得出下述结论：
(1)2,4-二羟基苯甲酸与地拉罗斯相比较，具有起效时间短、降铁速度快、降铁幅度大的明显优势。患者服用地拉罗斯降低血清铁蛋白，12个月平均降低幅度为38％，3个月平均降低血清铁蛋白值为372μg/L。服用2,4-二羟基苯甲酸的患者，一个月降低血清铁蛋白幅度超过50％，达到了地拉罗斯一年才能达到的效果，平均每天降低血清铁蛋白值超过100μg/L，4号患者降低血清铁蛋白数值最小，一个月降低了1120，但远远高于地拉罗斯三个月降低372的水平。
(2)2,4-二羟基苯甲酸在临床有效上远远高于地拉罗斯。地拉罗斯在临床应用中经常出现患者服用后效果差，甚至无效现象，主要原因是它为铁的螯合剂，其分子量大，经常出现在半衰期内难以通过肾小球排出的现象。2,4-二羟基苯甲酸属于铁的检测剂，分子量较小，不存在排出障碍，临床上基本不存在服用后无效现象。上述临床观察的6名患者中，就有两名患者属于这种情况：1号患者初始血清铁蛋白值大于4万，服用地拉罗斯两个月后，血清铁蛋白值基本无变化；服用2,4-二羟基苯甲酸27天后，血清铁蛋白值由大于4万降为18354，下降了21646；4号患者初始血清铁蛋白值为2200，服用地拉罗斯四个月后，血清铁蛋白值仅降为1600，后来继续服用数天，但从没有降到1000以下。改服用2,4-二羟基苯甲酸10天后，血清铁蛋白值由1216降至690，下降值为570。
(3)2,4-二羟基苯甲酸与地拉罗斯相比较，在临床上更具有安全性。我们先后用2,4-二羟基苯甲酸配合治疗糖尿病、痛风病、肿瘤等疾病，受试者超过200人，时间跨度超过两年，无一人出现毒副反应。地拉罗斯常见的不良反应有：腹泻、呕吐、头痛、腹痛、发烧、皮疹、增加血清肌酸酐等，另外还有肝酵素增加、转氨酶升高、咳嗽、喉咙发炎、荨麻疹等。
(4)在解决铁沉积方面，2,4-二羟基苯甲酸较地拉罗斯更具有优势。地拉罗斯的作用原理，是在血液中争夺血清铁蛋白中的铁，最终达到降低细胞中铁蛋白的目的，但沉积铁的主要成分是含铁血黄素和含铁变形蛋白，它与细胞中铁蛋白之间没有平衡关系，只能通过自由铁离子将二者联系起来，因此地拉罗斯解决铁沉积问题，需要连续改变几个平衡体系才能达到目的。2,4-二羟基苯甲酸的作用原理是进入细胞内，直接结合自由铁离子，铁离子减少了，沉积铁就会不断溶解，这样的作用方式较地拉罗斯更直接、更快速、更具有针对性，不但能解决因输血造成的铁过载，更能配合临床治疗有效解决铁沉积而造成的各种疾病。
实施例3：对内源性铁过载患者临床观察实例
关于2,4二羟甲苯甲酸能够辅助治疗内源性铁过载相关的疾病，这里给出了糖尿病、高尿酸、肿瘤等三种常见疾病的临床试验实例，其他病症同样可以通过服用2,4二羟甲苯甲酸进行降铁辅助疾病治疗，这里并未一一列出。
正常成年人的血清铁蛋白值为：男15～200μg/L，女12～150μg/L；
尿酸正常值，男210～420μmol/L，女150～360μmol/L。
慢性病和常见病患者血清铁蛋白值普遍高于正常值。降低该类患者血清铁蛋白值对于疾病的治疗有促进和增效作用，能否将内源性铁过载降下来，是目前要解决的主要问题。
我们选择了糖尿病、高尿酸、肿瘤三种常见病患者共27人，通过服用本产品“2,4-二羟基苯甲酸”胶囊两个月；服用方法：一天3次，每次1.5g(3粒),全天服用量为4.5g。“2,4-二羟基苯甲酸”胶囊制备方法同实施例2。重点观察：①血清铁蛋白在原基础上能否下降，②血清铁蛋白值降低后疾病本身的症状改善情况，具体结果见表3、表4、表5。
表3糖尿病患者血清铁蛋白值变化表
糖尿病患者血清铁蛋白值普遍高于正常值，铁蛋白值越高，对降糖药的反应灵敏度就越低，降糖效果就越差。上表中18名(男9名，女9名)糖尿病患者服用2,4-二羟基苯甲酸2个月后，血清铁蛋白值全部下降，无一例外，其中9名男性患者服用前血清铁蛋白平均值为243.28μg/L,服用两个月后平均值为167.70μg/L，平均降低了75.58μg/L；平均降低了31.07％；9名女性患者服用前血清铁蛋白平均值为242.67μg/L，服用两个月后平均值为141.82μg/L，平均降低了100.85μg/L；平均降低了41.56％。血清铁蛋白值降低，对于糖尿病的治疗有重要的促进作用。
表4肿瘤患者血清铁蛋白值变化表
| 患者序号 | 性别 | 服用前血清铁蛋白值(μg/L) | 服用后血清铁蛋白值(μg/L) |
| 19 | 女 | 128.00(2020.04.01西京值) | 91.70(2020.06.13县医院值) |
| 20 | 男 | 469.38(2020.03.30县医院值) | 65.36(2020.08.07县医院) |
| 21 | 女 | 239.66(220.04.01县医院) | 28.20(2020.06.07县医院) |
肿瘤患者的血清铁蛋白值普遍高于正常值，铁过载是使肿瘤患者产生耐药性的重要因素。肿瘤患者的血清铁蛋白值随着病情的发展不断升高，很少能自动降下来，一些化疗药物如博来霉素、阿霉素、红柔霉素本身就是铁的络合剂，也很难使血清铁蛋白值降下来。表4中，3名肿瘤患者服用2,4-二羟基苯甲酸2个月后，血清铁蛋白值都降到正常水平，改善了肿瘤患者临床症状，提高了临床治疗效果。
表5高尿酸患者血清铁蛋白值和尿酸值变化表
尿酸患者的尿酸值普遍高于尿酸正常值。
表5中，6名患者服用2,4-二羟基苯甲酸2个月后，血清铁蛋白值和尿酸值同时下降，尿酸值基本达到正常值范围。从表5数据可见，血清铁蛋白值降低幅度越大，尿酸值降低幅度也越大，二者呈现明显的正相关。6名患者血清铁蛋白值平均下降值为51.34μmol/L，下降了25.76％，尿酸值平均下降值为99.83μmol/L，下降了30.21％，说明2,4-二羟基苯甲酸的使用对于患者高尿酸的治疗有促进作用。
最后应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，都不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明权利要求保护的范围内。
Claims (10)
1.2,4-二羟基苯甲酸或其盐类化合物在制备治疗铁过载疾病药品食品中的应用。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述铁过载包括：外源性铁过载和内源性铁过载。
3.权利要求2所述的应用，其特征在于，所述外源性铁过载指的是因长期依赖输血造成的铁过载，如：地中海贫血症、骨髓增生异常综合症、骨髓再生障碍贫血症、血色症等；所述内源性铁过载相关疾病选自：糖尿病、高血压、高血脂、高尿酸、冠心病、脑卒中、血管硬化、肝硬化、肺纤维化、风湿性关节炎、骨质疏松、阿尔茨海默症、肿瘤、衰老等。
4.权利要求2所述的应用，其特征在于，所述外源性铁过载指的是由骨髓增生异常综合症或骨髓再生障碍贫血症引发的铁过载。
5.权利要求2所述的应用，其特征在于，所述内源性铁过载相关疾病为肿瘤。
6.权利要求2所述的应用，其特征在于，所述内源性铁过载相关疾病为高尿酸。
7.权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗铁过载疾病的药品可以为制剂形式，例如选自口服液、注射液、片剂、颗粒剂或其他剂型中的一种。
8.权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗铁过载疾病的药品中2,4-二羟基苯甲酸以2-6g的日剂量进行给药，优选以3g的日剂量进行给药。
9.一种单剂量形式的治疗铁过载疾病的药物组合物，其特征在于，所述单剂量形式包含以2,4-二羟基苯甲酸计的1-2g的2,4-二羟基苯甲酸或其盐类化合物。
10.权利要求9的药物组合物，所述单剂量形式包含以2,4-二羟基苯甲酸计的1g的2,4-二羟基苯甲酸或其盐类化合物。
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