CN117159628A - 茶褐素在制备防治铁过载相关疾病或降低机体铁蓄积产品中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了茶褐素在制备防治铁过载相关疾病或降低机体铁蓄积产品中的应用，属于铁过载相关疾病防治技术领域。本发明首先通过右旋糖酐铁建立铁过载小鼠模型，其次通过茶褐素、去铁胺建立铁过载小鼠后干预模型，最后通过评估血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度及肝脾脏器系数情况等，明确茶褐素对铁过载小鼠具有治疗作用，从而应用于相关疾病的动物实验研究，进行具体治疗机制的评估。另外，本发明通过募集铁过载志愿者，给予茶褐素治疗，评估血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度水平，证明茶褐素对铁过载患者具有治疗作用。

Description

茶褐素在制备防治铁过载相关疾病或降低机体铁蓄积产品中 的应用

技术领域

本发明属于铁过载相关疾病防治技术领域，尤其涉及茶褐素在制备防治铁过载相关疾病或降低机体铁蓄积产品中的应用。

背景技术

铁是人体必需的微量元素，参与机体许多重要的代谢过程，众所周知，铁缺乏会引起缺铁性贫血，为此防治铁缺乏的铁盐、铁酱油也应运而生。但是，由于人体自身无力清除多余的铁质，铁沉积过多(即铁过载)也会对心脏、肝脏、内分泌系统和其他器官造成影响，不利于人体健康。随着对铁代谢认识的深入，人们发现许多疾病与铁过载有关，如血色病、神经退行性疾病和癌症等。因此研究降低机体铁负荷的药物及保健品具有重要临床意义。

铁在脑内的各部位广泛分布，对脑组织的活动极其重要。脑组织发育过程中铁缺乏导致儿童不可逆的行为和认知障碍，但铁过载将会引起自由基反应而导致神经系统疾病的发生。阿尔兹海默病(AD)即通常所说的老年痴呆症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。研究发现铁在AD患者脑内含量增加，脑内多种铁代谢相关蛋白表达异常，且脑内铁含量高的部位与AD患者病变累及部位一致。AD的发病机制比较复杂，目前认为其主要与β-淀粉样蛋白、Tau蛋白的磷酸化等因素有关。研究发现铁过载可以促进β-淀粉样蛋白、老年斑的形成及Tau蛋白的过度磷酸化；脑内过多的铁也可以直接造成氧化应激及自由基损伤、神经细胞周期紊乱，引起AD发生。并且研究发现，帕金森病(PD)和亨廷顿病(HD)等神经退行性疾病患者脑区的铁含量同样异常升高。因此，铁过载与神经退行性疾病有着密切关系。

另外，流行病学调查发现，机体铁过载与癌症的发生关系密切。职业性吸入铁粉尘使肺癌的发病率增加；血色病患者中，大量的铁沉积在肝脏等器官，往往伴有肝癌的发生。实验室研究发现，各种癌症患者的血清铁蛋白水平较正常人高，而血清铁蛋白是最能确切反映机体铁负载状况的指标。这些都提示肿瘤患者机体普遍存在铁代谢失衡。此外，各种原因引起的铁过载往往对许多器官组织造成损害，可累及心脏、肝脏、骨骼、内分泌系统和其他器官，常引起肺动脉高压、慢性肝病、性腺功能减退、糖尿病、骨质疏松症等。

综上可知，人体内的铁是一把双刃剑，它既能参与红细胞生成、氧化能量产生、线粒体呼吸和氧气运输，维持生命所需，也会因沉积过多对身体造成危害。因此在预防缺铁的同时也要注意避免机体铁过量，使人体铁含量维持在正常水平。然而，目前常用的治疗铁过载相关疾病的药物(去铁胺、去铁酮、地拉罗司分散片等)，存在过敏反应、胃肠道反应、皮疹、关节痛、肝酶升高、粒细胞缺乏、生殖毒性等不良事件，且临床工作中往往要求血清铁蛋白含量大于1000ng/ml时使用，对于含量在200-1000ng/ml的患者则没有说明，然而这类患者同样具有潜在的器官损害风险。因此，寻找更佳的预防和治疗铁过载相关疾病的方法尤为重要。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于首次提供茶褐素在制备防治铁过载相关疾病或降低机体铁蓄积产品中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了茶褐素在制备防治铁过载相关疾病产品中的应用。

本发明还提供了茶褐素在制备降低机体铁蓄积产品中的应用。

优选的，所述产品包括药物。

优选的，所述疾病包括血色病、神经退行性疾病和癌症。

优选的，所述茶褐素的给药剂量为0.5-2g/次。

本发明还提供了一种降低机体铁蓄积的药物，所述药物以茶褐素作为唯一活性成分。

优选的，所述药物中茶褐素的含量为10％-80％。

优选的，所述药物还包括药学上可接受的载体。

优选的，所述的药物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、注射剂或缓释剂。

本发明的有益效果：

本发明首先通过右旋糖酐铁建立铁过载小鼠模型，其次通过茶褐素、去铁胺建立铁过载小鼠后干预模型，最后通过评估血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度及肝脾脏器系数情况等，明确茶褐素对铁过载小鼠具有治疗作用，从而应用于相关疾病的动物实验研究，进行具体治疗机制的评估。

另外，本发明通过募集铁过载志愿者，给予茶褐素治疗，评估血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度水平，证明茶褐素对铁过载患者具有治疗作用。

具体实施方式

本发明提供了茶褐素在制备防治铁过载相关疾病产品或在制备降低机体铁蓄积产品中的应用。

本发明对于茶褐素的具体来源没有特殊限定，在本发明中，所述茶褐素购自于陕西天行健生物化工技术有限公司。本发明所述产品优选的包括药物，所述疾病的种类优选的包括血色病、神经退行性疾病和癌症，所述神经退行性疾病优选的包括阿尔兹海默病、帕金森病和亨廷顿病，所述癌症优选的包括肺癌。在本发明中，所述茶褐素的给药剂量优选的为0.5-2g/次。

本发明还提供了一种降低机体铁蓄积的药物，所述药物以茶褐素作为唯一活性成分。

在本发明中，所述药物中茶褐素的含量优选的为10％-80％，更优选的为30％-70％。本发明所述药物优选的还包括药学上可接受的载体。本发明所述药学上可接受的载体包括但不限于等渗剂、缓冲液、矫味剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、增溶剂、抑菌剂、止痛剂和抗氧剂等，这类辅料能有效提高茶褐素在药物制剂中稳定性和溶解性或改变茶褐素的释放速率和吸收速率等，从而改善茶褐素在生物体内的代谢，进而增强药物的给药效果。本发明所述药物的剂型包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、注射剂、缓释剂、水溶液粉针剂、散剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂或控释剂等，优选为片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、注射剂。

下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

下述实施例中，如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下述实施例的数据采用统计学方法，用SPSS18.0软件进行分析，计量资料以(x±s)表示，组间比较行t检验，计数资料以(％)表示，组间比较行χ²检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

实施例1

将相同性别、相似周龄的BALB/c小鼠(体重为20～25g/只)随机分为4组，每组12只小鼠，并按以下分组给予对应的干预：

对照组：给予生理盐水灌胃及皮下注射(具体量分别同以下三组)；

右旋糖酐铁组(铁过载模型组)：将右旋糖酐铁(购买自江西华泰药业有限公司)溶于生理盐水后，灌胃，每天灌胃一次，一次的剂量为85mg/kg(此处剂量指的是右旋糖酐铁的剂量，即将按照小鼠体重计算所得的右旋糖酐铁溶于生理盐水后，全部灌胃)，诱导时间为2周。

茶褐素+右旋糖酐铁组(治疗组)：先给予右旋糖酐铁灌胃，具体灌胃方法以及时间等同右旋糖酐铁组，成功构建铁过载模型。然后灌胃给予茶褐素(将茶褐素溶于生理盐水中)(茶褐素购自于陕西天行健生物化工技术有限公司)，每天一次，每次剂量为250mg/kg(此处剂量指的是茶褐素的剂量，即将按照小鼠体重计算所得的茶褐素溶于生理盐水后，全部灌胃)，给药2周，停止。

去铁胺+右旋糖酐铁组(阳性对照组)：先给予右旋糖酐铁灌胃，具体灌胃方法以及时间等同右旋糖酐铁组，成功构建铁过载模型。然后去铁胺(购买自Novartis PharmaSteinAG,Switzerland)皮下注射，每天注射一次，一次注射剂量为150mg/kg，给药2周，停止。

上述四组给药结束后(共4周)，通过在4L安乐死盒中吸入CO₂处死小鼠。小鼠失去知觉后，在维持血液循环的同时收集血液和组织样本进行血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度及肝脾脏器系数情况检测。血清铁蛋白含量通过瑞士E-601全自动免疫分析仪，配套使用同公司生产的试剂，通过免疫比浊法检测，转铁蛋白饱和度＝[血清铁蛋白含量(μg/L)/总铁结合力(μg/L)]×100％，肝脾脏器系数通过无菌取出肝脾脏器，采用4℃生理盐水快速多次冲洗血渍，滤纸沾干水分后精密称重，计算公式如下：脏器系数＝[(脏器系数(g)/动物体质量(g)]×100％。结果如表1和表2所示。

表1为血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度的水平变化

注：TB：茶褐素；DFO：去铁胺。^a：与对照组相比，P<0.01；^b:与对照组相比，P>0.05；^c：与右旋糖酐铁组相比，P<0.01；^d：与右旋糖酐铁+DFO组相比，P>0.05。

表2为肝脾脏器系数的水平变化

注：TB：茶褐素；DFO：去铁胺。^a：与对照组相比，p<0.01；^b:与对照组相比，P>0.05；^c：与右旋糖酐铁组相比，P<0.01；^d：与右旋糖酐铁+DFO组相比，P>0.05。

由表1和表2的数据可知，右旋糖酐铁诱导小鼠铁过载模型，与对照组(正常组)相比，血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度及肝脾脏器系数显著升高(P<0.01)；茶褐素后干预铁过载小鼠模型，与模型组(右旋糖酐铁组)相比，血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度及肝脾脏器系数显著降低(P<0.01)；去铁胺后干预铁过载小鼠模型，与模型组(右旋糖酐铁组)相比，血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度及肝脾脏器系数显著降低(P<0.01)；茶褐素与去铁胺后干预组相比，血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度及肝脾脏器系数无明显差异(P＞0.05)。

实施例2

临床病例

纳入标准：临床检测血清铁蛋白含量，男性>200ng/ml，女性>150ng/ml；年龄在18-60岁之间的病人，男女不限。

排除标准：年龄在18岁以下，或60岁以上病人；处于妊娠、哺乳期的女性病人；同时伴发有肿瘤、免疫缺陷者；

填写治疗前观察表格：为患者填写治疗前观察表格，符合纳入诊断标准，确定参与实验的研究对象。选取2022年1月至2023年7月本院收治76例符合铁过载的患者。

实验分组：按就诊时间先后顺序列分为单双号组，单号为治疗组，治疗组给予茶褐素干预，每日口服2次，一次剂量为1g，持续6周，双号为对照组，对照组为不治疗。每组各38例，观察组中男16例，女22例；年龄21～68岁，平均年龄52.7岁；对照组中男18例，女20例；年龄20～67岁，平均年龄50.4岁；两组在性别、年龄、病程、病种等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后均收集血液标本检测血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度的水平变化，具体检测方法同实施例1。结果如表3所示。

表3为茶褐素对铁超载患者的治疗作用

注：^a：与对照组干预前比，P>0.05；^b：与治疗组干预前比，P<0.05；^c：与对照组干预后比，P<0.05。

由表3可以看出，对照组6周前后后无统计学差异(P>0.05)(除外原发病好转后血清铁蛋白下降的差异影响)；治疗组，茶褐素干预后与未干预相比，血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度均下降(P<0.05)；治疗组干预后与对照组干预后相比，血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度均下降(P<0.05)。

由实施例2数据可知，茶褐素干预铁超载，与对照组相比，血清铁蛋白含量、转铁蛋白饱和度均下降。上述结果表明茶褐素能够降低铁过载，可应用于血清铁蛋白含量不足1000ng/ml的患者的治疗。同时由于茶褐素为传统黑茶的色素成分，服用较为安全，因此，本发明提供的茶褐素在铁过载相关疾病药物中的应用，具有治疗铁过载效果好，不良事件少以及使用范围宽泛等优点。

实施例3

将按照重量份数计的如下原料混合：茶褐素8份、麦芽糊精20份、木糖醇10份、异麦芽酮糖醇15份、滇橄榄精粉10份、羧甲基纤维素钠1份、魔芋低聚糖5份、蜂蜜粉1份，再按照常规的压片方法制得到片剂。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.茶褐素在制备防治铁过载相关疾病产品中的应用。

2.茶褐素在制备降低机体铁蓄积产品中的应用。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述产品包括药物。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疾病包括血色病、神经退行性疾病和癌症。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述茶褐素的给药剂量为0.5-2g/次。

6.一种降低机体铁蓄积的药物，其特征在于，所述药物以茶褐素作为唯一活性成分。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物中茶褐素的含量为10％-80％。

8.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。

9.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述的药物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、注射剂或缓释剂。