CN115531406A - 芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用 - Google Patents

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刘泽禹
张伟涛
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Abstract

本发明公开了芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用。相对于现有技术,本发明发现芒柄花苷能够用于预防或治疗脂肪肝,尤其是非酒精性脂肪肝,效果显著。研究证实芒柄花苷能够减轻肝脏脂肪变性,缓解肝脏脂质的异常积累,改善胰岛素抵抗及葡萄糖抵抗,减轻肝损伤。

Description

芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用
技术领域
本发明涉及芒柄花苷的医药用途,尤其涉及一种芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用,属于天然药物领域。
背景技术
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种非酒精作用引起,以肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗为病理特征的一系列综合征。临床上又将其分为单纯性脂肪肝、脂肪肝炎以及与之相关的肝硬化和肝细胞癌。随着生活水平的提高及膳食结构的改变,非酒精性脂肪肝的发病率逐年上升。NAFLD在西方普通人群中的发病率接近20%~30%,其中约20%的病人发展成NASH,NASH中近20%的病人可进展为肝硬化,甚至发生终末期的肝功能衰竭。据文献报道,治疗NAFLD的药物主要有以下几种:胰岛素增敏剂:二甲双胍等双胍类、吡格列酮等噻唑烷二酮类;调脂药物:他汀类、贝特类,烟酸;保肝药:还原型谷胱甘肽、维生素E、多烯磷脂胆碱、熊去氧胆酸、水飞蓟素等等。而芒柄花苷(Ononin)是否具有预防和治疗非酒精性脂肪肝的作用未见任何报道。
芒柄花苷是传统中药甘草中的活性成分,已有文献报道了其对心血管疾病防治活性。
发明内容
发明目的:本发明旨在提供一种芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用。
技术方案:本发明的芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用。
进一步地,所述的脂肪肝为非酒精性脂肪肝。
进一步地,所述的药物为芒柄花苷作为唯一活性成分或包含芒柄花苷的药物组合物。
更进一步地,药物的剂型为颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、汤剂或滴丸剂。
更进一步地,药物组合物是以芒柄花苷作为活性成分,加上药学上可接受的辅料所制成的药物。
更进一步地,药物组合物中芒柄花苷的含量为0.1-99wt%。
进一步地,芒柄花苷的给药量为40-80mg/kg。
本发明所述芒柄花苷在治疗脂肪肝时,可以单独使用,也可以与其他药物配合同时使用,或者与其他药物一起制成复方制剂使用,都可以达到治疗脂肪肝的目的。
本发明所述药学上可接受的辅料,是指制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料,例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等以常规的制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂,例如可以是颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、汤剂、滴丸剂等。
本发明通过药理实验发现了芒柄花苷对高脂、高胆固醇、高果糖饮食(HFFC)诱导的类似于人类的非酒精性脂肪性肝炎模型(NASH)小鼠具有良好的治疗效果。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的活性形式,具有肝脏坏死性炎症和更快的纤维化进程。对此动物实验进行系统研究,发现:芒柄花苷通过减少肝脏脂肪变性,减轻肝损伤,成功地减弱了NASH的发展。
有益效果:与现有技术相比,本发明具有如下显著优点:芒柄花苷能够用于预防或治疗脂肪肝,尤其是非酒精性脂肪肝,效果显著。研究证实芒柄花苷能够减轻肝脏脂肪变性,炎症以及纤维化,缓解肝脏脂质的异常积累,减少氧化应激。
附图说明
图1为芒柄花苷对各组小鼠体重的影响;
图2为芒柄花苷对各组小鼠肝重的影响;
图3为芒柄花苷对各组小鼠白色脂肪(WAT)质量的影响;
图4为芒柄花苷对各组小鼠肝脏的H&E、油红(O-red)、菲律宾(Filipin)染色及WAT的O-Red染色的影响;
图5为各组小鼠肝脏Filipin染色相对定量;
图6为芒柄花苷对各组小鼠心、脾、肺、肾、肌苏木精-伊红(H&E)染色的影响;
图7为芒柄花苷对各组小鼠肝内总胆固醇(TC)水平的影响;
图8为芒柄花苷对各组小鼠肝内总甘油三酯(TG)水平的影响;
图9为芒柄花苷对各组小鼠肝内谷丙转氨酶(ALT)水平的影响;
图10为芒柄花苷对各组小鼠肝内谷草转氨酶(AST)水平的影响;
图11为芒柄花苷对各组小鼠血清中总胆固醇(TC)水平的影响;
图12为芒柄花苷对各组小鼠血清中总甘油三酯(TG)水平的影响;
图13为芒柄花苷对各组小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)水平的影响;
图14为芒柄花苷对各组小鼠血清中谷草转氨酶(AST)水平的影响;
图15为芒柄花苷对各组小鼠血清中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平的影响;
图16为芒柄花苷对各组小鼠口服葡萄糖耐量(OGTT)的影响;
图17为口服葡萄糖耐量实验曲线下面积统计;
图18为芒柄花苷对各组小鼠胰岛素耐量(ITT)的影响;
图19为胰岛素耐量实验曲线下面积统计。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步说明。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1
研究芒柄花苷对小鼠非酒精性脂肪肝模型组织学的影响
实验动物及方法:C57BL小鼠,SPF级,雄性,6周龄,体重(22±2)g。小鼠适应性饲养2周后随机分成五组,空白对照组10只,给予正常对照饲料;模型组15只,给予HFFC(高脂肪酸、高胆固醇、高果糖)饮食;低剂量组、高剂量组及阳性药组各10只,此三组在给予HFFC饮食的同时分别给予芒柄花苷40mg/kg/day、芒柄花苷80mg/kg/day、洛伐他汀阳60mg/kg/day。各给药组均每日灌胃给药,给药10周,每周记录小鼠体重。实验期间12h光照12h黑夜,小鼠自由饮食饮水。连续喂养10周后,0.2%戊巴比妥钠(0.2ml/10g)腹腔注射麻醉,摘眼球取血,随后脱颈处死,随后解剖获得小鼠各个组织,完成后续实验分析。
药物配置方法:各给药组药物均混悬于0.5%的CMC-Na溶液,保证体系均一。
观察指标:
a动物的一般情况:体重、进食量;
b组织形态大小:肝、附睾白脂;
c病理学检查:HE染色、油红染色、菲律宾染色;
结果见图1、图2、图3、图4、图5、图6;
结果分析:在整个实验过程中,模型组小鼠的体重显著性高于空白对照组,而各个给药组小鼠体中相比于模型组有表现出明显下调;在对小鼠各组织的分析中,造模组小鼠的肝脏出现脂质堆积所导致的白色化及白斑,且附睾白脂含量明显增加,说明HFFC饮食成功诱导形成了NASH模型。而在给药组中,心、脾、肺、肾、肌等组织的H&E染色未见明显毒性,且肝脏的白色化明显减轻,附睾白脂含量也发生显著下调。在染色分析中,HE染色及油红染色均可观察到给药组肝脏中的脂质堆积相比于模型组均明显减轻,经统计学分析其间存在显著性差异;菲律宾染色可观察到模型组肝内胆固醇堆积明显上调,而各个给药组的胆固醇堆积发生明显下调。以上均结果均说明芒柄花苷在对小鼠HFFC饮食诱导的NASH模型的治疗中有显著性活性。
实施例2
研究芒柄花苷对小鼠非酒精性脂肪肝模型生化指标的影响
实验动物及方法:C57BL小鼠,SPF级,雄性,6周龄,体重(22±2)g。小鼠适应性饲养2周后随机分成五组,空白对照组10只,给予正常对照饲料;模型组15只,给予HFFC(高脂肪酸、高胆固醇、高果糖)饮食;低剂量组、高剂量组及阳性药组各10只,此三组在给予HFFC饮食的同时分别给予芒柄花苷40mg/kg/day、芒柄花苷80mg/kg/day、洛伐他汀阳60mg/kg/day。各给药组均每日灌胃给药,给药10周,每周记录小鼠体重。实验期间12h光照12h黑夜,小鼠自由饮食饮水。连续喂养10周后,0.2%戊巴比妥钠(0.2ml/10g)腹腔注射麻醉,摘眼球取血,随后脱颈处死,随后解剖获得小鼠各个组织,完成后续实验分析。
药物配置方法:各给药组药物均混悬于0.5%的CMC-Na溶液,保证体系均一。
观察指标:
a肝脏脂类蓄积相关指标:肝脏TG、TC;
b肝功能相关指标:肝脏ALT、AST,血清ALT、AST;
c血脂相关指标:血清TC、TG、LDL-c;
d其他生理指标:OGTT、ITT;
检测方法:
小鼠饲养至第八、九周时,分别进行OGTT(口服葡萄糖耐量)及ITT(胰岛素耐量)的实验。
摘眼球获得小鼠全血后室温静止4-6h后,以3000r/min超速离心10min后吸取血清,使用试剂盒检测各组小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总甘油三酯(TG)、总胆固醇(T-CHO)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)含量的变化。
获得小鼠肝组织后,准确称取一定量肝组织,加入适量无水乙醇及磁珠,以60MHz,4min参数进行磁力破碎后12000r/min超速离心10min,吸取上清,使用试剂盒检测各组小鼠肝脏组织总谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(T-CHO)含量的变化。
结果见图7、图8、图9、图10、图11、图12、图13、图14、图15、图16、图17、图18、图19;
实验结果分析:芒柄花苷给药至8-9周时,可见其对葡萄糖耐受及胰岛素耐受均有显著性的改善作用。并且芒柄花苷能显著下调HFFC饮食诱导的NASH模型鼠肝内及血清中的总胆固醇、总甘油三酯及谷丙转氨酶、谷草转氨酶的水平,对血清中LDL-c水平也有显著性的抑制作用。以上结果提示芒柄花苷对于HFFC诱导的NASH小鼠模型的糖脂代谢有良好的改善作用,并且能显著性改善NASH模型中的肝损伤。
综上所述:基于HFFC饮食诱导的C57BL/6J小鼠非酒精性脂肪肝模型,发现芒柄花苷可以显著性改善各项病理指标,包括有血清中总胆固醇、总甘油三酯、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆汁酸、总胆红素及总碱性磷酸酶水平,肝脏中总胆固醇、总甘油三酯、谷丙转氨酶及谷草转氨酶水平。
这些数据均表明此种化合物具有较好的治疗和预防非酒精性脂肪肝的活性,并一定程度能够改善胰岛素耐受的症状,可作为治疗或控制NAFLD、NASH的潜在药物,但其作用具体作用机理还需进一步研究,以上结论均为其未来的相关研究及开发提供了一定的参考依据。

Claims (7)

1.芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用,其特征在于,所述的脂肪肝为非酒精性脂肪肝。
3.根据权利要求1所述的芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用,其特征在于,所述的药物为芒柄花苷作为唯一活性成分或包含芒柄花苷的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用,其特征在于,药物的剂型为颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、汤剂或滴丸剂。
5.根据权利要求3所述的芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用,其特征在于,药物组合物是以芒柄花苷作为活性成分,加上药学上可接受的辅料所制成的药物。
6.根据权利要求3所述的芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用,其特征在于,药物组合物中芒柄花苷的含量为0.1-99wt%。
7.根据权利要求1所述的芒柄花苷在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用,其特征在于,芒柄花苷的给药量为40-80mg/kg。
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