CN106389408A - 一种多甲氧基黄酮、组合物及其制剂在预防或治疗高脂血症中的应用 - Google Patents

一种多甲氧基黄酮、组合物及其制剂在预防或治疗高脂血症中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多甲氧基黄酮、组合物及其制剂在预防或治疗高脂血症中的应用，该用于预防或治疗高脂血症的药物的活性成分包括多甲氧基黄酮，所述多甲氧基黄酮为3,5,6,7,8,3',4'‑七甲氧基黄酮，还包括药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL‑c)偏高均会引起高血脂症，本发明证实，3,5,6,7,8,3',4'‑七甲氧基黄酮(HMF)可以显著降低TG、TC、LDL‑c水平，同时显著升高血浆中HDL‑c的水平，能预防或治疗高脂血症。

Description

一种多甲氧基黄酮、组合物及其制剂在预防或治疗高脂血症 中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及天然产物的新用途，具体涉及一种多甲氧基黄酮、组合物及其制剂在预防或治疗高脂血症中的应用。
背景技术
高脂血症是一种由于脂肪代谢或运转异常导致血浆中一种或多种脂质高于正常水平的代谢疾病，临床表现主要为脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤和在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化。高脂血症与心血管疾病关系密切，是动脉粥样硬化、脂肪肝、冠心病、糖尿病、肥胖等疾病的伴发症及诱发因素。目前治疗高脂血症的主要药物有他汀类、贝特类、烟酸类以及胆酸螯合剂等，但是长期服用这些药物会引起转氨酶升高，对肝肾有一定的损伤，严重者可能引发急性肾衰竭。高脂血在中老年人中发病率高，随着我国步入老龄化社会，高脂血的发病率日益增高，对降脂药物的需求不断扩大，因此研发有效治疗高脂血症的新型药物具有重要的临床意义以及经济效益。
多甲氧基黄酮(Polymethoxylated Flavones，PMFs)是一类含有多个甲氧基、低极性、具有平面结构的有强烈生物活性的黄酮类成分，是在苯基色原酮结构上的3,4,5,6,7,8,2',3',4',5',6'等位置处连有4个或4个以上甲氧基，主要来源于芸香科柑橘属，存在于陈皮、青皮、橘红、佛手、枳实等药材中。3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮(HMF)就是其中一种，其分子式为C22H24O9，相对分子质量为432.43，CAS号为1178-24-1，化学结构如下：
发明内容
本发明的目的是提供一种多甲氧基黄酮、组合物及其制剂在预防或治疗高脂血症中的应用，所述多甲氧基黄酮为3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮(HMF)。
上述目的是通过如下技术方案实现的：
一种用于预防或治疗高脂血症的药物，活性成分包括多甲氧基黄酮。
优选地，所述多甲氧基黄酮为3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮。
优选地，所述活性成分还包括白头翁皂苷D，为多甲氧基黄酮与白头翁皂苷D的组合物。
一种用于预防或治疗高脂血症的药物制剂，包括上述活性成分，还包括药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。
优选地，所述药学上可以接受的载体或赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
优选地，所述药学上可以接受的剂型包括片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、浸膏剂、煎膏剂、口服液体制剂。
本发明的有益效果：
血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)偏高均会引起高血脂症，本发明证实，3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮(HMF)可以显著降低TG、TC、LDL-c水平，同时显著升高血浆中HDL-c的水平，能预防或治疗高脂血症。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明的技术方案。
实验方法：
1、动物模型的建立
取C57BL/6雄性小鼠60只，体重18-20g，6周龄。小鼠适应一周后随机分组为：正常饲料组(Normal chow diet，NCD，又称空白组)，西式饮食组(Western type diet，WD，又称模型组)，洛伐他汀组(Lovastatin，LOV)，HMF低剂量组(HMF-L)和HMF高剂量组(HMF-H)，除正常饲料组外其他组均采用西式饮食。WD饲料配方为：1.25％胆固醇、20％猪油、5％蔗糖、0.5％胆酸、维生素调至正常水平。
2、给药剂量和给药方式：WD诱导高脂血症实验，小鼠采用灌胃的给药方式进行。造模开始给药，NCD和WD给予同体积的0.5％CMC-Na溶液，共给药六周。LOV组给药剂量为30mg/g/d，HMF-L组给药剂量为25mg/g/d，HMF-L组给药剂量为50mg/g/d。LOV和HMF分别用0.5CMC-Na溶液配置成混悬液。
3、血浆制备：实验结束前，小鼠禁食不禁水12h，眼眦静脉取血，放入含有肝素钠的离心管中，4000rpm，4℃，离心10min，上清-80℃保存。
4、血液生化指标测定：血浆甘油三酯、总胆固醇、血浆低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇测定试剂盒购自南京建成生物工程研究所，测定步骤按相应说明书进行。
实验结果：
血浆甘油三酯、总胆固醇、血浆低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇测定结果如表1-4所示，从表1-4可知，WD诱导6周后，模型组与空白组相比较，TG、TC、LDL-c显著增加(P＜0.001)，说明小鼠高脂血症模型造模成功；与模型组相比，LOV、HMF-L、HMF-H组小鼠血浆中TG、TC、LDL-c水平均明显降低(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)，HDL-c水平均明显升高(P＜0.001)。
表1HMF对血浆甘油三酯(TG)的影响(n＝12)
组别 TG(mmol/L) P值
NCD 1.46±0.1844
WD 2.30±0.1794 8.68E-7 ###
LOV 1.73±0.3450 9.67E-3 **
HMF-L 1.78±0.1644 6.62E-4 *
HMF-H 1.77±0.2899 6.13E-3 *
注：与NCD比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与WD比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表2HMF对血浆总胆固醇(TC)的影响(n＝12)
组别 TC(mmol/L) P值
NCD 2.11±0.1000
WD 4.80±0.2701 9.75E-14 ###
LOV 3.81±0.2747 1.33E-4 ***
HMF-L 4.37±0.2395 3.73E-2 n.s.
HMF-H 3.90±0.2102 1.08E-4 *
注：与NCD比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与WD比较，n.s.无显著性差异，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表3HMF对血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)的影响(n＝12)
组别 LDL-c(mmol/L) P值
NCD 0.21±0.0168
WD 0.54±0.0416 2.06E-11 ###
LOV 0.38±0.0422 1.03E-4 ***
HMF-L 0.46±0.0504 3.75E-2 *
HMF-H 0.40±0.0387 3.12E-4 ***
注：与NCD比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与WD比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表4HMF对血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)的影响(n＝12)
组别 HDL-c(mmol/L) P值
NCD 1.40±0.0889
WD 2.18±0.1512 1.10E-7 ###
LOV 2.68±0.1605 7.19E-4 ***
HMF-L 2.78±0.1940 3.80E-4 ***
HMF-H 2.86±0.1593 2.34E-5 ***
注：与NCD比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与WD比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
结果讨论：
血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)偏高均会引起高血脂症，WD诱导6周后，由表1、表2、表3可知，模型组与空白组相比较，TG、TC、LDL-c显著增加(P＜0.001)，说明小鼠高脂血症模型造模成功。与高脂模型组相比，LOV、HMF-L、HMF-H组小鼠血浆中TG、TC、LDL-c水平均明显降低(P＜0.05或P＜0.01或P＜0.001)。HDL-c是血脂代谢的基本物质，主要将胆固醇运至肝脏中代谢，具有清除血管内多余血脂、清除血垢、清洁血管的作用，LOV、HMF-L和HMF-H均能显著升高血浆中HDL-c的水平(P＜0.001)。以上结果表明3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮(HMF)具有显著的降血脂作用，能预防或治疗高脂血症，且具有量效差异性。
实验中还发现，白头翁皂苷D可以增强HMF的降血脂作用，按照上述实验方法使用HMF低剂量组中一半剂量的HMF与白头翁皂苷D(给药剂量为HMF给药剂量的0.1倍)组合使用就可以将小鼠血浆中TG、TC、LDL-c水平降低至NCD组的水平(分别为1.48±0.1354、2.12±0.1017、0.22±0.0125)，与NCD组无显著性差异(P＞0.05)，同时可以进一步升高HDL-c水平，从而增强HMF的降血脂作用。但是，单独给与上述剂量的白头翁皂苷D时，对小鼠血浆中TG、TC、LDL-c水平无明显降低作用，与模型组无显著差异(分别为2.32±0.1455、4.79±0.2532、0.53±0.0434)(P＞0.05)。
上述实施例的作用仅在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (6)

1.一种用于预防或治疗高脂血症的药物，其特征在于：活性成分包括多甲氧基黄酮。
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗高脂血症的药物，其特征在于：所述多甲氧基黄酮为3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮。
3.根据权利要求1或2所述的用于预防或治疗高脂血症的药物，其特征在于：所述活性成分还包括白头翁皂苷D，为多甲氧基黄酮与白头翁皂苷D的组合物。
4.一种用于预防或治疗高脂血症的药物制剂，其特征在于：包括权利要求1-3任一所述的活性成分，还包括药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。
5.根据权利要求4所述的用于预防或治疗高脂血症的药物制剂，其特征在于：所述药学上可以接受的载体或赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
6.根据权利要求4所述的用于预防或治疗高脂血症的药物制剂，其特征在于：所述药学上可以接受的剂型包括片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、浸膏剂、煎膏剂、口服液体制剂。
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