CN104644657A - 20(R)-人参皂苷Rg3在治疗膀胱炎药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种20(R)-人参皂苷Rg3在制备治疗膀胱炎药物中的新应用。试验证明，20(R)-人参皂苷Rg3治疗膀胱炎的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的治疗膀胱炎药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为治疗膀胱炎提供了一种新的药物来源。

Description

20(R)-人参皂苷Rg3在治疗膀胱炎药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药领域，涉及一种治疗膀胱炎的药物或保健食品，特别涉及一种中药人参提取成分在治疗膀胱炎药物或保健食品中的应用。

背景技术

膀胱炎(cystitis)是泌尿系最常见疾病之一，几乎全属继发性感染，尤以女性多见。本病在大多数病例不是作为一个独立的疾病出现，而是泌尿系统感染的一部分或是泌尿系统其它疾病的继发感染。膀胱的炎症可分为急性与慢性两种，两者又可互相转化，急性膀胱炎得不到彻底治疗可迁延成慢性，慢性膀胱炎在机体抵抗力降低或局部病变因素加重时，又可转化成急性发作。女性多合并尿道炎，男性常合并前列腺炎。正常膀胱粘膜具有抗感染能力，且因尿液经常排空，故不易发炎；但有尿道梗阻(如前列腺肥大、尿道狭窄)或膀胱本身病变(如结石、异物、癌肿及留置导尿管)时，则易感染。致病菌以大肠杆菌和变形杆菌最为多见，链球菌、葡萄球菌次之，常由尿道上升(如前列腺精囊炎、阴道炎)或自肾(如肾盂肾炎)下行到膀胱，邻近的炎症(如盆腔炎)也可经淋巴或直接延及。

膀胱炎是一种常见的尿路感染性疾病，约占尿路感染总数的50％～70％。因细菌感染而引起。其致病菌多数为大肠杆菌。

通常多发生于女性，因为女性的尿道比男性的尿道短，又接近肛门，大肠杆菌易侵人。

最典型的症状是尿频、尿急、尿痛甚至有急迫性尿失禁，可以有血尿和脓尿。

成人妇女膀胱炎的主要表现为尿路刺激征(膀胱刺激症)，即出现尿频、尿急、尿痛、排尿不适等症状。多有白细胞尿，偶有血尿，甚至肉眼血尿。一般无明显的全身中毒症状，少数病人可有腰痛、发热(通常不超过38℃)。查血象，白细胞数通常无明显增加。

膀胱炎易发生于性交后、月经期后及尿道、妇科器械检查后。本病有自愈倾向，约40％可在7～10天内自愈。膀胱炎治愈后，再次发生很常见，但大多数(80％以上)是重新感染，而复发者较为少见。

膀胱炎的病因很多但大多数为化脓菌的感染。诱因有结石、异物肿瘤或阻塞性病变，包括由于神经系统疾产生的排尿功能障碍等。膀胱炎的急性炎症的病理变化有粘膜充血水肿、出血和溃疡形成，并有脓液或坏死组织慢性炎症主要有粘膜增生或萎缩、肉芽组织形成，并有纤维组织增生膀胱容量减少；或并发阻塞所引起的肌肉肥大，膀胱容量增大甚至有憩室形成等改变。还有一种特殊的炎症变化是坏疽性膀胱炎为梭形杆菌、产气荚膜杆菌等引起的严重膀胱炎症。

憋尿的后果可能会导膀胱纤维化，使膀胱容量减少，甚至输尿管尿液回流，造成肾水肿与肾脏发炎，涨尿时疼痛会加倍，要命的是疼痛位置可能会于尿道口和会阴部，必须等到排尿后疼痛才会稍缓。除此，性行为或生活上的各种压力都会使病情加重或复发，呈现焦虑、紧张的现象。所以，平常想要放尿，就应该尽速排除，以免导致不堪的后果。

临床上所见慢性膀胱炎有以下几种：

1.间质性膀胱炎(Hunner溃疡)是一种特殊的慢性膀胱炎。其主要症状严重尿频、尿急、下腹痛、排尿痛、血尿等。多见于女病人。膀胱镜检查发现膀胱容量减少，在膀胱底部或三角区有粘膜下出血。初次检查时不易发现，而在排出膀胱内液体再行充盈时才能看到。亦可在膀胱顶部见到绒毛状充血，范围约有1～1.5cm直径，其中心部位呈黄色。组织学上除可观察到慢性非特异性溃疡性膀胱炎，有显著的肥大细胞浸润外，尚有神经周围的慢性炎性浸润。本病的病因不明，既无细菌感染亦无病毒或真菌可见。有人在本病病人血内查到间质性膀胱炎的抗体，而认为是一种自身免疫病。亦有人认为本病与慢性肉芽肿病有关，或认为本病为一种神经性病变。

本病用抗菌药物无效，将膀胱在全麻下进行过度膨胀可取得暂时的症状缓解。其他治疗如安静剂、抗组胺药物、肝素、肾上腺糖皮质激素或直接膀胱内作硝酸银烧灼等疗效不佳。

2.滤泡性膀胱炎(follicularcystitis)本病常见于慢性尿路感染。膀胱镜可观察到小的灰黄色隆起结节，常被炎性粘膜包围，但有时在结节间亦可看到正常粘膜。病变常见于膀胱三角区或膀胱底部。显微镜检发现在粘膜固有层内有淋巴细胞滤泡组成的结节，需与肿瘤作鉴别。治疗是控制感染，对症处理。

3.腺性膀胱炎(glandular cyslitis)膀胱粘膜水肿，其中有腺样结构增生，并有许多炎症细胞浸润。患者以中年女性为多见。治疗应用抗菌药物，并需去除发病因素。

4.气性膀胱炎(emphysematous cystitis)少见。常在糖尿病患者发生。由于在膀胱壁内葡萄糖被细菌(变形杆菌)侵入后而有发酵导致粘膜的气性外形。抗菌药物治疗后气体即消失。

5.坏疽性膀胱炎(gangrenous cystitis)这是膀胱损伤的一少见结果。严重感染时可见膀胱壁脓肿与坏死。有的病人在整个膀胱壁有坏疽性改变，需作耻骨上膀修造瘘和抗菌药物冲洗。

6.结痂性膀胱炎(incrusted cystitis)常见于女病人。这是由于有尿素分解细菌感染，使尿液变成碱性，从而促使尿液内无机盐沉淀于膀胱底部，呈片状、黄白色、坚硬扁平或略隆起的病变而被炎性粘膜所包围。当沉淀的物质被揭去时，下面的粘膜极易出血。酸化尿液与控制感染后沉淀物常消失。可用氟啶酸、氟哌酸、吡叶酸等治疗。

7.化学性膀胱炎(chemical cystitis)静脉注射环磷酸胺可使该药物代谢产物在肝内形成从膀胱排出，刺激膀胱粘膜引起严重的膀胱炎。膀胱上皮发生溃疡。在粘膜固有层的毛细血管扩张，因而发生出血。严重的可使膀胱粘膜固有层和肌肉纤维化变导致膀胱挛缩和膀胱输尿管回流。这种膀胱炎治疗困难，有时需用膀胱扩大手术和输尿管再植手术。

8.放射性膀胱炎(radiocystitis)膀胱接受放射线数月或数年，剂量超过40～65Gy(4000～6500rad)即可能出现放射性膀胱炎。血尿为其主要症状。病理改变类似环磷酸胺所致的膀胱炎。治疗不满意，与环磷酸胺膀胱炎相似。强的松、维生素E、局部应用硝酸银和福尔马林以及电烧灼均无肯定疗效。出血时虽用双髂内动脉结扎亦不易奏效。

人参中药中名贵药材，现代医学研究表明人参的主要功效和作用有：对于神经中枢系统的作用，抗癌抗肿瘤作用，免疫功能调节作用，抗糖尿病的作用，增强肝功能作用，心脑血管障碍改善，抗动脉硬化作用，血压调节作用，以及更年期障碍和抗骨质疏松作用，抗疲劳，抗氧化，抑制衰老等。人参皂苷作为人参的主要有效成分，被广泛研究和使用，其中以20(R)-人参皂苷Rg3最为引人瞩目，其作为人参的主要有效成分，安全性良好，已经被制成抗肿瘤口服制剂应用于临床，作为注射剂被深入研究。

本发明人通过大量的现代科学研究，采用先进的分离纯化技术从人参药材中提取其治疗膀胱炎的有效成分20(R)-人参皂苷Rg3，并对20(R)-人参皂苷Rg3及其相应的药物制剂进行了治疗膀胱炎的药效学、药理学研究，结果表明20(R)-人参皂苷Rg3单体药理作用清楚，治疗膀胱炎功效强，毒副作用低，安全性高，可以为治疗膀胱炎提供一种高效低毒的药物。

发明内容

本发明的首要目的是针对上述治疗膀胱炎的现有技术存在的技术缺陷，提供一种20(R)-人参皂苷Rg3治疗膀胱炎的性能和功效，并针对上述现有技术存在的问题，提供20(R)-人参皂苷Rg3新的药用用途，即在治疗膀胱炎的药物或保健食品中的新应用。

为实现上述目的，本发明一方面提供一种20(R)-人参皂苷Rg3在治疗膀胱炎药物或保健品中的应用。

在筛选具有治疗膀胱炎作用的天然活性成分的过程中，发明人发现人参的化学成分中20(R)-人参皂苷Rg3具有强烈的治疗膀胱炎的作用。

其中，所述药物由20(R)-人参皂苷Rg3和药学上可接受的载体组成。

其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量为1％～98％；优选为30～80％，进一步优选为60％。

特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。

特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical excipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；AmericanPharmaceutical Association出版，Washington and The Pharmaceutical Press,London,1994)等工具书中找到。

尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；

其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。

特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。

本发明另一方面提供一种含有20(R)-人参皂苷Rg3的治疗膀胱炎疾病的药物或保健品。

其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1％，优选为1％～98％；优选为30～80％，更进一步优选为60％。

特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。

特别是，所述20(R)-人参皂苷Rg3的重量与所述外用制剂的总重量之比为0.01-10：100，优选为0.1～10：100，进一步优选为1～10：100。

特别是，所述药物或保健品中还包括石韦提取物、红小豆提取物、甘草提取物、首乌提取物、银杏提取物、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物。

所述药物可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂等。

本发明还提供了一种治疗膀胱炎的方法，包括向受试者给予治疗有效量的20(R)-人参皂苷Rg3的药物组合物，其治疗有效量为0.6～12mg/kg·d，优选为1～6mg/kg·d，进一步优选为1.5～3mg/kg·d。

除非另外说明，本文所用的术语“治疗有效量”为需要产生有效作用的药物的用量；“治疗有效量”是可以调整和变化的，最终由医务人员确定，其所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄等一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。

与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：

1、本发明对已知化合物20(R)-人参皂苷Rg3发掘了新的药用价值，将其用于治疗膀胱炎，并可制备成治疗膀胱炎的药物或保健食品，从而为人参药材的应用开拓了一个新的领域。

2、本发明的系列试验研究证明20(R)-人参皂苷Rg3具有显著的治疗膀胱炎的功效。

3、本发明的20(R)-人参皂苷Rg3药理作用强，用于治疗膀胱炎的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具有良好的药用前景。

4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。

5、本发明既可采用单一成分的20(R)-人参皂苷Rg3活性成分制备治疗膀胱炎的药物，又可采用20(R)-人参皂苷Rg3与其它活性成分(例如与石韦、红小豆、甘草、首乌、银杏、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物)共同组方，制备治疗膀胱炎的复方药物。

具体实施例方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药效学试验。

实施例1 Rg3片剂

1、按照如下配比准备原料

将人参皂苷Rg3和甘草提取物、维生素C、淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例2 Rg3胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

实施例3 Rg3颗粒剂

实施例4 Rg3口服液

1、按照如下配比准备原料

2、取人参皂苷Rg3、何首乌提取物、黑芝麻提取物，用乙醇溶解后加入去离子水至100％，即得。

实施例5 Rg3片剂

将人参皂苷Rg3和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例6 Rg3颗粒剂

按照如下配比制备Rg3颗粒剂：

人参皂苷Rg3(含量63％) 200g

微晶纤维素            1000g

将人参皂苷Rg3和微晶纤维素混合均匀后，制成颗粒装袋，制成10000袋。

实施例7 Rg3胶囊剂

按照如下配比制备Rg3胶囊剂：

人参皂苷Rg3(含量98％) 10g

淀粉                  1000g

将人参皂苷rg3和淀粉混合均匀后，装入胶囊中，制成10000粒。

试验例1 20(R)-人参皂苷Rg3治疗膀胱炎药效学实验

一、对象

本组29例。男6例，女23例。平均年龄(52±14)岁。平均病程(3.7±1.9)年。

二、诊断依据和处理

诊断均按照美国国家糖尿病、消化及肾脏病协会(NIDDK)制订的IC诊断标准‘引。初步考虑IC者再于麻醉下行膀胱尿道镜检、膀胱黏膜随机活检及同时行膀胱水扩张检查治疗，检查膀胱尿道无异常发现、并有红斑征阳性或Hunner溃疡，病理检查提示存在非特异性炎症者最终认为患有PBS/IC。29例中10例既往无特殊病史、7例存在与PBS/IC不相关的疾病(高血压、糖尿病、慢性肾小球肾炎等)归为无伴随疾病组。5例女性曾行膀胱颈内切开术，3例男性曾行经尿道前列腺电切术，4例女性有妇科疾病，其中子宫内膜异位症1例、宫颈炎1例、因良性病变行子宫切除术2例归为伴随疾病组；这12例尽管存在其他疾病病史，但经检查原发疾病已治愈而患者膀胱疼痛症状仍超过3个月，故诊断为PBS/IC。所有患者在膀胱水扩张后留置尿管2～4d，病理回报后，膀胱内灌注RTX 20nmol/30ml，1～2次，保留30min。之后持续口服20(R)-人参皂苷Rg3片剂，每日服用2次，每次2片(大连富生天然药物开发有限公司药物制剂研究室提供，批号：20110901，规格：5mg/片)。

三、评估指标和随访

1.主要疗效指标：为治疗前后O’Leary-Sant评分的变化。该问卷表分问题指数和症状指数2部分，包括白天排尿、夜间排尿、尿急和膀胱疼痛4个方面的问题，共35分。

2.次要疗效指标：为排尿日记所记录的参数如每日排尿次数、排尿量、疼痛程度(采用O’Leary-Sant问卷的疼痛问题指数评分)的治疗前后变化。平均随访(9.2±6.0)个月，治疗前和随访前连续记录3d排尿日记，填写O’Leary-Sant问卷表评分。麻醉下水扩张后1、6个月随访，之后每6个月随访1次。如果症状反复，随时调整药物及用量，重新记录排尿日记并填写O’Leary-Sant问卷表评分。随访终点为患者入组起平均随访9个月左右疗效评价指标的变化。

四、疗效分级指标

与治疗前相比较，治疗后O’Leary-Sant评分下降≥5分、总分低于6分者定义为症状完全缓解；O’Leary-Sant评分下降≥5分，但总分高于6分者定义为症状部分缓解；O’Leary-Sant评分变化<5分，且总分高于10分者定义为治疗无效。

五、统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行数据处理。应用配对t检验比较治疗前后患者的平均排尿次数、每次排尿量、疼痛和O’Leary-Sant评分；应用独立样本t检验比较伴随疾病组和无伴随疾病组患者的病程、随访时间和治疗前症状严重程度(O’Leary-Sant评分)；应用Fisher精确概率检验比较不同疾病伴随状态患者的疗效构成比；应用Logistic回归分析与PBS/IC预后相关的因子。a＝0.05。

六、试验结果

1、症状改善情况

本组症状总有效率65.5％(19/29)，其中完全缓解率41.4％(12/29)，部分缓解率24.1％(7/29)，治疗无效率34.5％(10/29)。(具体说明为：本组29例。男6例，女23例。与治疗前相比较，治疗后O’Leary-Sant评分下降≥5分、总分低于6分者定义为症状完全缓解；O’Leary-Sant评分下降≥5分，但总分高于6分者定义为症状部分缓解；O’Leary-Sant评分变化<5分，且总分高于10分者定义为治疗无效。)

2、治疗前后疗效指标情况

经平均9个月治疗后，患者主要疗效指标和次要疗效指标的变化见表1。

3、有、无伴随疾病组病程、治疗前O’Leary-Sant评分和随访时间比较有、无伴随疾病组平均病程分别为(3.3±1.8)、(4.1±2.0)年，2组比较差异无统计学意义(p＝0.282)。2组平均随访(7.5±4.5)、(10.5±6.7)个月，2组比较差异无统计学意义(P＝0.194)。2组治疗前平均O’Leary-Sant评分分别为21.5±4.7、25.4±4.3(P＝0.030)。但伴随疾病组症状完全缓解率(8.3％，1/12)明显低于无伴随疾病组(64.7％，11/17，P＝0.003)。

表1治疗前后29例IC/PBS患者主要、次要疗效指标的变化(x±s)

由表1的试验结果表明：人参皂苷Rg3具有明显改善膀胱炎的作用。

Claims (10)

1.20(R)-人参皂苷Rg3在制备治疗膀胱炎的药物或保健品中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由20(R)-人参皂苷Rg3和药学上可接受的载体组成。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的纯度≥1％。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征是所述所述的20(R)-人参皂苷Rg3的纯度为1％～98％。

6.一种治疗膀胱炎的药物或保健品，其特征是含有20(R)-人参皂苷Rg3。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征是所述20(R)-人参皂苷Rg3的重量与所述药物或保健品的总重量之比为0.01-10：100。

8.根据权利要求6所述的药物，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的纯度为≥1％。

9.根据权利要求8所述的药物，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的纯度为1％～98％。

10.根据权利要求6所述的药物，其特征是还包括石韦提取物、红小豆提取物、甘草提取物、首乌提取物、银杏提取物、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物。