CN105168228A - 奥贝胆酸和小檗碱的复方组合物及其应用 - Google Patents

奥贝胆酸和小檗碱的复方组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了药物组合物，其包括奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐。另外，本发明还提供了涉及该药物组合物的制剂及制备方法和应用等。

Description

奥贝胆酸和小檗碱的复方组合物及其应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体而言，本发明涉及包含奥贝胆酸和小檗碱的复方组合物、制剂及制备方法和应用等。
技术背景
奥贝胆酸(Obeticholicacid，简称OCA)，又名6-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA)，为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然配体，是FXR的激动剂。中国专利申请第201380043964号公开了奥贝胆酸的C型晶体，其中明确承认其会带来诸如降低高密度脂蛋白等副作用；而中国专利申请第201510384385号公开了奥贝胆酸的化学合成方法，均不涉及联合用药。
小檗碱，其盐酸盐形式(盐酸小檗碱，BerberineHydrochloride，简称BBR)通常被俗称为黄连素，是一种重要的生物碱，具有显著的抑菌作用，包括对多种病原细菌(如，痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等)都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，临床常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。中国专利申请第201110100034、201110100066和201110100157号分别公开了小檗碱偶合胆酸的衍生化合物，其利用了胆酸的靶向性，所以不会启示两者非偶合形态的给药，而且其中的胆酸也不是奥贝胆酸。
另外，即使像国际专利申请WO2012100248和WO2009045443号那样列举了数十、乃至数百并列药物的组合物中，选择出鹅去氧胆酸和小檗碱的组合已属十分困难，而且其中的鹅去氧胆酸也没有启示是奥贝胆酸。
在现有技术没有启示奥贝胆酸和小檗碱的复方或联合药用的情况下，本发明人完全通过自身的研究、实践和经验，结合一些运气，十分令人意外地获得了一种奥贝胆酸和盐酸小檗碱的复方药物，不但能够增加(甚至协同增加)两者降低甘油三酯、血糖和/或转氨酶的功效，而且能降低奥贝胆酸在胆固醇、低密度脂蛋白和/或高密度脂蛋白方面引起的副作用或不良反应，整体上也能起到降低胆固醇和/或低密度脂蛋白的效果，甚至能够有效减少奥贝胆酸和/或盐酸小檗碱的用药量。该复方药物的制备可以简单到直接混合奥贝胆酸和盐酸小檗碱，不但制备过程本身简便、成本低，而且可以部分使用奥贝胆酸和盐酸小檗碱的安全性评价结果和质量指标，节约了审批成本。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供新的药物组合物，其可以用于降低血糖、血脂、低密度脂蛋白、转氨酶和/或碱性磷酸酶水平，和/或，其可以用于治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖和/或肝纤维化。另外，本发明还提供了基于该药物组合物的制剂、制备方法和应用等。
具体而言，在第一方面，本发明提供了药物组合物，其包括奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐。优选地，本发明的药物组合物可以不包括其他活性药物化合物，即本发明的药物组合物可以由奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐组成。在本文中，如没有特别指出或矛盾之处，术语药物组合物和复方组合物可以互换使用。
在本文中，药学上可接受的盐指适于与人或动物的组织接触而且无过多的毒性、刺激或变态反应等的盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。通常，小檗碱的药学上可接受的盐可以是酸加成盐，而奥贝胆酸的药学上可接受的盐可以是碱加成盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、二己酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、3-苯基丙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。能用于形成药学上可接受盐的优选的酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。药学上可接受的碱加成盐中的阳离子包括但不限于碱金属或碱土金属离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝等，以及非毒性季铵阳离子如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。优选的碱加成盐包括钠盐和钾盐。优选在本发明的药物组合物中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐是奥贝胆酸，即不成盐的形式。也优选在本发明的药物组合物中，小檗碱或其药学上可接受的盐是盐酸小檗碱，即黄连素。
优选在本发明的药物组合物中，以奥贝胆酸和盐酸小檗碱计，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐的重量比为3～30：30～300，优选为4～20：50～250，更优选为5～10：90～180，例如10：100或5：90。通过分子量的换算，本领域技术人员可以通过上述奥贝胆酸和盐酸小檗碱的重量比计算出其他奥贝胆酸的药学上可接受的盐和小檗碱或其其他药学上可接受的盐的重量比。
在第二方面，本发明提供了本发明第一方面的药物组合物的制备方法，其包括奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐混合的过程。该方法较之化学偶合两者操作简单、成本低。
如没有特别指出或矛盾之处，本发明第二方面的制备方法可以优选本发明第一方面中各个优选的方面，例如，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐的重量比等。
在第三方面，本发明提供了药物制剂，其包括本发明第一方面的药物组合物和药学上可接受的辅剂。
在本文中，药学上可接受的辅剂包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等，它们与活性成分相容。运用药学上可接受的辅剂制备药物制剂对本领域普通技术人员来说是公知的。本发明的药物制剂将活性成分(奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的辅剂组合在一起，配制成各种制剂，优选为固体制剂和液体制剂。本发明的制剂可以为单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液、针剂、等剂型以及各种缓释剂型，从而适合各种给药方式，例如口服、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内或经过皮肤等的给药形式。优选本发明第三方面的药物制剂是口服药物制剂。
药物制剂的用量，以其中的活性成分(如，奥贝胆酸和盐酸小檗碱，尤其是奥贝胆酸)计，可以被降低，从而降低活性成分带来的副作用或不良反应。
如没有特别指出或矛盾之处，本发明第三方面的药物制剂可以优选本发明第一方面中各个优选的方面，例如，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐的重量比等。
在第四方面，本发明提供了奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐联合在制备用于降低血糖、血脂、低密度脂蛋白、转氨酶和/或碱性磷酸酶水平的药物中的应用。本发明第四方面的应用中的药物可以是用于降低这些水平中的任何一个。其中，优选血脂水平是胆固醇和/或甘油三酯水平；也优选转氨酶水平是谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶水平。这些水平之任何一个可以是由不良饮食结构引起的，所以可以不构成疾病。优选在本发明第四方面的应用中，药物用于降低尚未达到疾病标准的血糖、血脂、低密度脂蛋白、转氨酶和/或碱性磷酸酶水平，即本发明第四方面的应用中的药物可以被看作为是食品或保健品。
在第五方面，本发明提供了奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐联合在制备用于预防和/或治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖和/或肝纤维化的药物中的应用。本发明第五方面的应用中的药物可以是用于治疗这些疾病中的任何一个。这些疾病均超越了健康标准的范围。优选在本发明第五方面中，肝硬化可以是由胆总管输导不畅引起的肝硬化。也优选在本发明第五方面中，肝纤维化可以是化学性肝纤维化，即由肝毒性物质(例如，酒精和/或四氯化碳等，也可以是肝毒性药物)摄入而引起的肝纤维化；也可以是非化学性肝纤维化。
在第六方面，本发明提供了小檗碱或其药学上可接受的盐在制备用于降低奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的副作用或不良反应的药物中应用。优选其中，副作用或不良反应是提高胆固醇和/或低密度脂蛋白水平；也优选其中，副作用或不良反应是降低高密度脂蛋白水平。本发明人发现，奥贝胆酸的给药会提高胆固醇水平、提高低密度脂蛋白水平和/或降低高密度脂蛋白水平，这些对于健康都是不利的因素，而给药小檗碱可以降低副作用或不良反应。给药小檗碱可以减少奥贝胆酸的用药量，因此可以预计也能够降低奥贝胆酸的其他副作用或不良反应，如严重瘙痒症状等。所以也优选在本发明第六方面的应用中，副作用或不良反应是通过降低奥贝胆酸的用药量而降低的副作用或不良反应。
如没有特别指出或矛盾之处，本发明第四、五和/或六方面的应用可以优选本发明第一方面中各个优选的方面。
例如，优选在本发明第四、五和/或六方面的应用中，药物可以不包括其他活性药物化合物，即本发明第四、五和/或六方面的应用中的药物的活性药物化合物由奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐组成。也优选地，本发明第四、五和/或六方面的应用中的药物是本发明第一方面的药物组合物或是本发明第三方面的药物制剂。
又如，优选在本发明第四、五和/或六方面的应用中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐是奥贝胆酸，和/或，小檗碱或其药学上可接受的盐是盐酸小檗碱(即黄连素)。
还如，优选在本发明第四、五和/或六方面的应用中，以奥贝胆酸和盐酸小檗碱计，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐的重量比为3～30：30～300，优选为4～20：50～250，更优选为5～10：90～180，例如10：100或5：90。
本发明取得的优异效果包括增加功效，降低副作用或不良反应，减少用药量，制备简单，和/或降低成本。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
附图说明
图1为各组肝纤维化程度的比较图，其中，1为对照组，2为CCl4组，3为BBR组；4为OCA组；5为OCA+BBR高剂量组；6为OCA+BBR低剂量组。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明的内容。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器，可参见《中国药典》以及SFDA的相关规定和指引等。
实施例1肝硬化模型大鼠的药效实验
取清洁级SD大鼠(体重180-220g)随机分为假手术组与造模组，大鼠给予10％水合氯醛溶液(300mg/kg)腹腔注射麻醉后，沿腹正中线开腹，找到并暴露胆总管，假手术组仅分离胆总管后关腹，造模组在肝门部胆管周围的近端结扎胆总管后，常规关腹，术后连续3d注射青霉素40万单位/只，正常喂养。
将造模成功的肝硬化模型大鼠随机分为模型组(仅给药1％甲基纤维素)、黄连素组(给药BBR，100mg.kg-1.d-1)、奥贝胆酸组(给药OCA，10mg.kg-1.d-1)，奥贝胆酸+黄连素高剂量组(给药OCA+BBR，10mg.kg-1.d-1+100mg.kg-1.d-1)，奥贝胆酸+黄连素低剂量组(给药OCA+BBR，5mg.kg-1.d-1+50mg.kg-1.d-1)，并于第8天开始各组大鼠按10mL/kg的体积灌胃相应药物，1次/天，连续给药7天。假手术组及模型组按等体积1％甲基纤维素灌胃。于最后1次灌胃后24h，大鼠尾静脉取血，分离血清，随后处死各组大鼠并测定谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)及碱性磷酸酶(ALP)等肝功能指标。
表1各组大鼠治疗后肝功能指标
结果如表1所示，模型组的肝功能指标相对于假手术组的大幅升高，表明造模成功；单独给药黄连素和奥贝胆酸，均能降低大鼠的肝功能指标；联合给药黄连素和奥贝胆酸，能进一步降低大鼠的肝功能指标，尤其是低剂量组的疗效启示了联合给药可能协同增加疗效，而且由于降低了奥贝胆酸的剂量，因此启示了可能降低奥贝胆酸引起的副作用或不良反应。
实施例2高脂肪饮食所致肝和血液指标失常大鼠的药效实验
取SD大鼠以基础饲料喂养一周，作为适应期，然后随机分为6：组(1)正常组(control)，喂予低脂肪饮食；(2)高脂饲料组，以高脂饲料(78.85％原粮，21％猪油，0.15％胆固醇)喂养；(3)BBR组，高脂饲料(同上)喂养+黄连素(灌胃，180mg/kg，qd)；(4)OCA组，高脂饲料(同上)喂养+奥贝胆酸(灌胃，10mg/kg，qd)；(5)OCA+BBR高剂量组，高脂饲料(同上)喂养+奥贝胆酸联合黄连素高剂量组(灌胃，10mg/kg+180mg/kg，qd)；(6)OCA+BBR低剂量组，高脂饲料(同上)喂养+奥贝胆酸联合黄连素高剂量组(灌胃，5mg/kg+90mg/kg，qd)。相应地，正常组及高脂饲料组灌胃给予等体积的1％甲基纤维素。连续给药12周后处死动物，并测定各项指标，包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-c)、高密度脂蛋白(HDL-c)、甘油三酯(TG)及血糖(Glucose)等。
表2各组大鼠治疗后肝功能及血液指标
结果如表2所示，长期喂食高脂饲料会导致血糖、血脂升高，并且肝功能指标也升高，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白同时得以提升；单独给药黄连素和奥贝胆酸，均能降低甘油三酯、血糖和肝功能指标的水平，但是奥贝胆酸无法降低、甚至提高总胆固醇和低密度脂蛋白的水平，降低高密度脂蛋白的水平，而黄连素能降低总胆固醇和低密度脂蛋白的水平，但对高密度脂蛋白的水平影响不大；联合给药黄连素和奥贝胆酸，除了对高密度脂蛋白的水平几乎没有影响之外，能降低、甚至进一步降低血糖、血脂、低密度脂蛋白和肝功能指标等水平，尤其是低剂量组的疗效启示了联合给药可能对这些水平的降低起到了超越简单叠加效果的协同疗效，尤其是启示了可能降低奥贝胆酸在总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白方面引起的副作用或不良反应。
实施例3肝纤维化模型小鼠的药效实验
取雄性C57/B6小鼠经1周适应性喂养后随机分为正常组(Control)、CCL4组、BBR组(给药BBR100mg/kg)、OCA组(给药OCA10mg/kg)、OCA+BBR高剂量组(10mg/kg+100mg/kg)、OCA+BBR低剂量组(5mg/kg+50mg/kg)。除正常组外，其他各组均每周3次腹腔注射10％CCl42μl/g，连续4周，正常组腹腔注射等量橄榄油。自造模第一天开始同时灌胃给予相应药物，正常组与CCL4组给予等体积的1％甲基纤维素。实验结束后，取血检测谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)等肝功能指标；取肝脏，进行肝脏HE病理检测，胶原染色检测肝纤维化程度。
表3CCl4诱导的肝纤维化小鼠的肝功能指标
CCl4诱导的肝纤维化小鼠的肝功能指标结果如表3所示，肝纤维化程度如图1所示。CCl4组的肝功能指标相对于正常组的大幅升高，表明经过CCl4诱导成功导致小鼠肝损伤；单独给药黄连素和奥贝胆酸，均能降低肝损伤小鼠的肝功能指标；联合给药黄连素和奥贝胆酸，能进一步降低肝损伤小鼠的肝功能指标，尤其是低剂量组的疗效启示了联合给药可能协同增加疗效并通过降低奥贝胆酸的剂量来降低其引起的副作用或不良反应。经观察，小鼠经CCl4注射后，其相对于正常组的肝纤维程度明显加剧，经单独给药黄连素和奥贝胆酸治疗后，均能在一定程度上防止纤维化程度进一步发展；而联合给药黄连素和奥贝胆酸，无论是高、低剂量组，对肝纤维化的抑制作用均要强于单独用药组。

Claims (10)

1.药物组合物，其包括奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐，优选其由奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐组成。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐是奥贝胆酸；和/或，小檗碱或其药学上可接受的盐是盐酸小檗碱。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中，以奥贝胆酸和盐酸小檗碱计，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐的重量比为3～30：30～300，优选为4～20：50～250，更优选为5～10：90～180，例如10：100或5：90。
4.权利要求1～3之一所述的药物组合物的制备方法，其包括奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐混合的过程。
5.药物制剂，其包括权利要求1～3之一所述的药物组合物和药学上可接受的辅剂。
6.奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐联合在制备用于降低血糖、血脂(如，胆固醇和/或甘油三酯)、低密度脂蛋白、转氨酶(如，谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶)和/或碱性磷酸酶水平的药物中的应用。
7.奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和小檗碱或其药学上可接受的盐联合在制备用于预防和/或治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖和/或肝纤维化的药物中的应用。
8.小檗碱或其药学上可接受的盐在制备用于降低奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的副作用或不良反应的药物中应用。
9.权利要求8所述的应用，其中，副作用或不良反应是提高胆固醇和/或低密度脂蛋白水平和/或降低高密度脂蛋白水平。
10.权利要求6～8之一所述的应用，其中药物是权利要求1～3之一所述的药物组合物或是权利要求5所述的药物制剂。
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