CN111166847A - 一种含姜黄的药物组合物及其片剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种含姜黄的药物组合物及其片剂和制备方法，所述药物组合物包括姜黄提取物、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。本发明解决了原片剂成型困难，硬度低，物料粘度大，片剂难崩解等问题。

Description

一种含姜黄的药物组合物及其片剂和制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及含姜黄提取物的固体制剂，以及制剂的制备方法。

背景技术

中药是中华民族的宝贵资源，越来越多的现代药理研究表明，很多中药具有确切的疾病治疗作用，而且毒副作用低，有利于长期用药的慢性病患者。

中药较常见的一种用法是经提取后制备成各种制剂使用。然而，中药提取物往往存在含糖多、含油脂、粘性大，水溶性差，有效成分易挥发、易氧化等问题，制备符合要求的制剂实际难度大。以往因为药品管理制度和相关政策滞后，使得在较低生产工艺技术水平下生产的产品批次间一致性较差、崩解和溶出差，但这些药品已经不能满足当下日益严格的药物管理制度和法律法规要求。

姜黄的主要活性成分是姜黄素，姜黄素具有多种药理活性，将姜黄素制成一定的剂型，以制剂的形式给予患者才能到达治病防病的目的。但姜黄素难溶于水，遇光遇热均不稳定，在体外易氧化分解，生物利用度差，极大地限制了它的临床应用。近年来，虽然广大研究者通过微乳、微球、微囊、脂质体、固体分散体、纳米粒等先进的药物递送系统技术提高姜黄素制剂的体外稳定性和体内生物利用度，但是這些技术本身造价高，稳定性和临床疗效尚不明确，都只是处于研究阶段，而且也不适用于含多组分的姜黄提取物。目前，制备含姜黄提取物的产品，国内还是以传统的片剂、胶囊剂和丸剂为主。

姜黄入药用于降脂的制剂有姜黄清脂片、姜黄清脂胶囊、姜黄固体分散体、降脂通络软胶囊、姜黄清脂丸。片剂是制剂中成本较低、方便服用的剂型之一。其中，已经有文献(贺珊珊，姜黄清脂片的二次开发应用研究)对姜黄清脂片的原制剂工艺进行分析研究，结果发现根据原工艺制得的三批次姜黄清脂片的硬度和崩解度都无法达到标准要求。

姜黄清脂片原工艺为：(1000片量)，姜黄药材2500g，药材9倍量的85％乙醇，浸渍24h后，收集渗漉液，浓缩，浓缩液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液溶解，静置8h以上，弃去油层，收集水层，加3倍量水稀释，用盐酸稀调pH值至1-2，固体析出，过滤，纯化水洗至中性，稠浸膏，加入糊精210g、淀粉38.25g的混合物，混匀，低温(50℃)干燥，粉碎成细粉(过80目筛)，用50％乙醇制软材，20-24目筛制粒，颗粒于60℃干燥，过20-24目筛，加入硬脂酸镁1.75g，混匀，压制成1000片。

贺珊珊(《姜黄清脂片的二次开发应用研究》)通过改进姜黄提取工艺和制剂工艺，使姜黄清脂片的硬度和崩解时限得到了改善。但是这种方法要求同时改进提取工艺，而本领域技术人员知晓，当中药提取工艺发生变化后，提取物的成分也会发生变化，特别是该工艺基本完全除去了提取物中的油脂类成分，而该文章作者在背景中阐述，姜黄油和姜黄素都是发挥药效的主要成分，这种工艺变化已经可能导致临床效果的改变。此外，其制剂工艺要求用淀粉浆两次制粒，操作繁琐。

发明内容

针对上述问题，本发明通过对制剂的配方进行研究，经过大量实验后创造性地获得了能够通过简单工艺即可制备优质姜黄清脂片的组合物，此外，还进一步地提供了这些片剂的制备方法。

为此，本发明采用的技术方案是：

一种含姜黄的药物组合物，其包括姜黄提取物和药用辅料，所述药用辅料包括微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁，且不含有糊精。

在《姜黄清脂片的二次开发应用研究》中，作者通过改进提取工艺，去除提取物中的大量油脂，制得了无粘性呈粉末状的姜黄浸膏。在这种情况下，采用姜黄清脂片原制剂配方(含糊精)并改进制剂工艺，得到的片剂能够满足药典要求。然而，经过本发明的大量试验发现，在不采用改进的提取工艺下，常规姜黄提取物作为原料，采用原制剂的辅料难以制得符合要求的产品。经研究认为，是糊精对产品的崩解产生较大影响，即便将其用量降到较低水平，崩解时限也难以达标。基于该研究结果，本发明提供了上述的技术方案。

进一步地，上述含姜黄的药物组合物仅含有姜黄提取物一种中药活性组分。

中药活性组分大多为提取物或者原料打粉，这些组分对制剂的性状具有极大的影响，因此，本发明更优选组合物中仅有姜黄提取物一种中药活性组分。

进一步地，根据本发明的一些实施例，上述含姜黄的药物组合物，以重量计，含有：姜黄提取物35-45％、微晶纤维素35-45％、预胶化淀粉15-20％和硬脂酸镁0.3-0.6％。

进一步地，根据本发明的一些实施例，上述含姜黄的药物组合物，以重量计，含有：姜黄提取物40-43％、微晶纤维素38-42％、预胶化淀粉16-18％和硬脂酸镁0.3-0.6％。

进一步地，根据本发明的一些实施例，上述含姜黄的药物组合物，以重量计，含有：姜黄提取物41.7％、微晶纤维素40％、预胶化淀粉17.9％和硬脂酸镁0.4％。

本发明还提供了一种含姜黄的片剂，所述片剂由上述任一药物组合物制备经常规片剂制备工艺得到。

此外，本发明还提供了上述含姜黄的片剂的制备方法，该方法包括以下步骤：按照配方量称取姜黄提取物和药用辅料，向提取物中加入药用辅料，混匀，干燥，粉碎成细粉，用50％乙醇制软材，20-24目筛制粒，颗粒干燥后，过20-24目筛，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

在一些具体实施例中，上述药用辅料为微晶纤维素和预胶化淀粉。

本发明所用的姜黄提取物对提取工艺没有特别限制，不需要将其中的油脂成分去除，因而可使活性成分充分保留，在一些具体实施例中采用的是姜黄清脂片的原提取工艺，即：姜黄药材2500g，药材9倍量的85％乙醇，浸渍24h后，收集渗漉液，浓缩，浓缩液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液溶解，静置8h以上，收集水层，加3倍量水稀释，用盐酸稀调pH值至1-2，固体析出，过滤，纯化水洗至中性，得稠浸膏提取物。

本发明的有益效果在于：通过调整姜黄清脂片的制剂配方改善片剂的硬度、外观和崩解度，无需更改提取工艺，从活性成分和剂型两方面保证临床疗效。

具体实施方式

以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

本发明的姜黄提取物可以但是不必采用如下工艺，当采用该工艺时保证了原姜黄清脂片的活性成分及其疗效：姜黄药材2500g，药材9倍量的85％乙醇，浸渍24h后，收集渗漉液，浓缩，浓缩液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液溶解，静置8h以上，收集水层，加3倍量水稀释，用盐酸稀调pH值至1-2，固体析出，过滤，纯化水洗至中性，得稠浸膏。

本发明的片剂可以但不必采用如下工艺，各物料的加料顺序可以在与本领域常识不矛盾的情况下做适当调整：按照配方量称取姜黄提取物稠浸膏和药用辅料，向提取物中加入配方量的微晶纤维素、预胶化淀粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，用50％乙醇制软材，20-24目筛制粒，颗粒干燥后，过20-24目筛，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

以下实施例未特殊说明时均采用以上工艺进行提取和片剂制备。片剂的硬度、含水量和崩解时限按照《中国药典》2015版的方法进行测试。

实施例1

由于原姜黄清脂片崩解时限不符合要求，影响生物利用度，进而可能导致疗效不稳定，且片子硬度低，储存、运输容易碎片，因此本发明在原处方基础上，考虑调整原辅料的用量，同时增加新的辅料，对新的制剂配方进行初步的筛选。

表1处方筛选

表2处方筛选结果

通过比较表2中数据可以看出，低取代羟丙基纤维素崩解效果强于微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，微晶纤维素提高硬度的性能强于羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，对片子顶裂有较好的改善。考虑将羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素分别与微晶纤维素合用。

实施例2

表3处方筛选(单位g)

表4处方筛选结果

结果表明：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素分别与微晶纤维素合用，硬度有较好的提高，对设备压力要求明显降低，顶裂现象得到很好的改善。但是，以上辅料筛选实验制备的成品，在40℃环境中存放5天后，崩解时限均不符合要求。

实施例3

在前面的实验中，一些配方在室温条件下，产品崩解和硬度均有很好的改善，但在40℃环境下，崩解时限在第5天超出内控标准。综合前面的实验结果，继续调整处方，希望改善硬度不够的问题，同时使崩解效果更好的保留，见表5、6。

表5处方筛选表

表6处方筛选结果

从本次实验结果可以看出，采用新配方的片子，其硬度基本维持，并没有得到进一步地提高，可以进行铝塑，但是患者取用药品时，有烂片的风险。另外，有两批次产品发生裂片。但是可喜地是，产品的崩解时限均有所改善，甚至在180119-4批产品中发现，崩解时限完全符合要求。研究人员综合前期所有研究结果，推测原方中的糊精并不适合用作姜黄提取物的辅料，所以在加入其它辅料减少糊精用量时，崩解时限逐步转好。后期将进一步考察取消糊精后的崩解效果，同时继续优化配方提高硬度以及改善裂片情况。

实施例4

由于预胶化淀粉和糊精均是淀粉系列产品，产品结构基本上一致，在肠道中的吸收一致，对药物吸收的影响没有明显差异，所以后续实验中将考虑用预胶化淀粉作为新的辅料。

下面实验中分别采用提高微晶纤维素的比例和新增预胶化淀粉辅料，进行考察，见表7、8。

表7处方筛选表

表8处方筛选结果

由上表可见，180206-3批产品的效果最好，崩解时限和硬度满足要求，片面光洁，无裂片，40℃、60℃下放置10天仍符合标准要求。180206-1、180206-2批中有裂片和花片。180206-4和180206-5批将微晶纤维素全部改为预胶化淀粉，硬度有下降，且片面不够光滑。

根据本发明的试验研究结果，采用原姜黄提取工艺得到的提取物含油脂类较多，可能辅料糊精的存在会极大影响此类产品的崩解时限，即便更换或新增多种辅料，以及采用多种辅料组合方式也很难使崩解时限达到要求。在获知该配伍缺陷的基础上，本发明完全去除糊精，选用含姜黄提取物35-45％、微晶纤维素35-45％、预胶化淀粉15-20％和硬脂酸镁0.3-0.6％的组合物制备片剂，所得片子硬度大，能适应运输和存储条件，崩解效果好，能够提高原片剂的生物利用度，而且无需对姜黄提取物进行除油脂操作，保证了活性成分的种类和含量充分，进而保障了临床疗效。

Claims (8)

1.一种含姜黄的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括姜黄提取物和药用辅料，所述药用辅料包括微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁，且不含有糊精。

2.如权利要求1所述的含姜黄的药物组合物，其特征在于，所述组合物仅含有姜黄提取物一种中药活性组分。

3.如权利要求1或2所述的含姜黄的药物组合物，其特征在于，以重量计，含有：姜黄提取物35-45%、微晶纤维素35-45%、预胶化淀粉15-20%和硬脂酸镁0.3-0.6%。

4.如权利要求1或2所述的含姜黄的药物组合物，其特征在于，以重量计，含有：姜黄提取物40-43%、微晶纤维素38-42%、预胶化淀粉16-18%和硬脂酸镁0.3-0.6%。

5.如权利要求1或2所述的含姜黄的药物组合物，其特征在于，以重量计，含有：姜黄提取物41.7%、微晶纤维素40%、预胶化淀粉17.9%和硬脂酸镁0.4%。

6.一种含姜黄的片剂，其特征在于，所述片剂由权利要求1-4任意一项所述的药物组合物制备得到。

7.一种制备权利要求6所述的含姜黄的片剂的方法，其特征在于，按照配方量称取姜黄提取物和药用辅料，向提取物中加入药用辅料，混匀，干燥，粉碎成细粉，用50%己醇制软材，20-24目筛制粒，颗粒干燥后，过20-24目筛，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

8.如权利要求7所述的制备含姜黄的片剂的方法，其特征在于，所述姜黄提取物按照以下步骤提取：姜黄药材2500ｇ，药材9倍量的85％乙醇，浸渍24h后，收集渗漉液，浓缩，浓缩液中加入1mol/L氧化钠水溶液溶解，静置8h以上，收集水层，加３倍量水稀释，用盐酸稀调pH值至1-2，固体析出，过滤，纯化水洗至中性，得稠浸膏提取物。