JP7214247B2 - 肝疾患治療又は予防のための化合物 - Google Patents
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Description
R3又はR4それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、C1-5アルキル、置換C1-5アルキル、C1-3アルコキシ、又は置換C1-3アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、C1-3アルキル、又はグリコシルから選ばれた一種又は多種であり;
R5は水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、C1-5アルキル、置換C1-5アルキル、C1-3アルコキシ、置換C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、又は置換C1-3アルキルチオから選ばれた一種又は多種であり;
R6は水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、C1-5アルキル、置換C1-5アルキル、C1-3アルコキシ、又は置換C1-3アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、又はC1-3アルキルから選ばれた一種又は多種であり;
R7又はR8はそれぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ニトロ、シアノ、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は置換C1-3アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、又はシアノから選ばれた一種又は多種であり、
Aは酸素、硫黄、又はCHR’から選ばれたものであり、R’はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、又は置換C1-5アルキルから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又はカルボキシから選ばれた一種又は多種であり;
A’又はA’’はそれぞれ独立して酸素、硫黄、CO、又はCHRから選ばれたものであり、Rは水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-5アルキル、又は置換C1-5アルキルから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ハロゲン、又はシアノから選ばれた一種又は多種であり;
E又はGはそれぞれ独立してC又はCHから選ばれたものであり、EとGの間は炭素-炭素単結合又は炭素-炭素二重結合であり;
X、Y、Z、又はZ’はそれぞれ独立してCH又はNから選ばれたものであり;
m、n、p、又はqは0、1、2、又は3である。
R1、R2、又はR5における前記置換基はそれぞれ独立して重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、又はグリコシルから選ばれた一種又は多種であり、
式(II)で表される化合物では、A’とA’’は酸素から同時に選択されない。
2-{8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール(4);
(2R,3S)-2-{(2R,3R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール(5);
(2R,3S)-2-{(2R,3R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,5,7-トリオール(6);
2-{8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,5,7-トリオール(7);
2-{3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール(22);
2-{3-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール(38);
2-{3-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール(45);
(2R,3S)-4-アミノ-2-{(2R,3R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,5,7-トリオール(47);
(2R,3S)-2-{(2R,3R)-2-ヒドロキシメチル-3-[3-メトキシ-4-(トリジュウテロメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}-5,7-ジ(トリジュウテロメトキシ)クロマン-3-オール(55);
2-{8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}-7-メトキシ-クロマン-3,4,5-トリオール(66);
2-{8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}-7-メトキシクロマン-3,5-ジオール(67);
7-{(3-ヒドロキシ-5,7ジメトキシクロマン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル) -3-ヒドロキシメチル-2,3ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン}- 5-オール(78);
2-{8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}-5-メトキシクロマン-3, 7 -ジオール(85);
2-{8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}-5,7-ジメトキシクロマン-3,4-ジオール(92);
7-フルオロ-2-{8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5-トリオール(101);
7-エトキシ-2-{8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3, 5-ジオール(105);
5-エトキシ-2-{8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3, 7-ジオール(109);
2-{8-ブロモ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール(117);
2-{8-ブロモ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,5, 7-トリオール(118);
2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシメチル-7-(3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-5-カルボニトリル(119);
(2R,3S)-2-{2-アミノメチル- (2R,3R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)- 2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,5,7-トリオール(126);
2-{8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,6,7-テトラオール(136);
2-{8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,6,7-トリオール(137);
2-{3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,6,7-トリオール(140)。
試験化合物はそれぞれ7、67及び85である。対照化合物はシリビニンであり、上海笛柏生物科技有限公司から購入し、バッチ番号がHH06である。試験化合物と対照化合物はそれぞれDMSOで10mMのストック溶液を調製した。リン酸緩衝液(PBS)は、pH値がそれぞれ4.0及び7.4であり、試験化合物溶解度のテストに用いられる。
試験化合物と対照化合物の処理:特別な溶解度サンプルプレートに各孔30μLに試験化合物又は対照化合物ストック溶液(10mM)を入れ、各孔にそれぞれ970μLの異なるpH値のPBS(pH値はそれぞれ4.0及び7.4である)を入れ、試験に重複孔が設置された。各孔に攪拌棒を入れ、テフロン(登録商標)又はシリコンプラグをカバーし、25℃条件で、1100rpmで2時間攪拌した。各孔から10μLサンプルを取り、990μLの水とアセトニトリル混合液(内部標準物が含まれる)を入れて均一に混合し、濾過板で濾過させた。
表1によれば、pH4.0と7.4のPBS緩衝液において、テスト化合物7、67、及び85のPBS緩衝液における溶解度は、明らかにシリビニンより高い。
試験化合物
試験化合物4、5、6、7、46、67、78、85、92、及び101はそれぞれDMSOで40mMの母液を調製しており、-20℃冷蔵庫で保存した。陽性対照化合物S-アデノシルメチオニン(以下、SAMと略称)はアラジン試剤(上海)有限公司から購入され、バッチ番号がF1523051であり、DMSOで50mMの母液を調製しておいた。対照化合物シリビニンは上海笛柏生物科技有限公司から購入され、バッチ番号がEE09であり、DMSOで40mMの母液を調製しておいた。チオアセトアミドはSigma-Aldrichから購入され、バッチ番号がBCBV3031であり、DMSOで1Mの母液を調製しておいた。オイルレッドOはSigma-Aldrichから購入され、バッチ番号がSLBP5248Vである。4%パラホルムアルデヒドは鼎国生物科技有限公司から購入され、バッチ番号が773001800である。プロパングリコールは国薬集団化学試剤有限公司から購入され、バッチ番号が20170615である。
メラニン対立遺伝子変異体半透明Albino株ゼブラフィッシュは、自然なペアで繁殖する。魚の年齢は受精後3日で、各実験群には30匹の魚がいた。
ゼブラフィッシュ非アルコール性脂肪肝モデルの確立
受精の3日後に正常なメラニン対立遺伝子変異体半透明Albino株ゼブラフィッシュをランダムに選択して6ウェルプレートに入れ、孔あたり(即ち、各実験グループ)に30匹の魚があり、最終濃度が7mMのチオアセトアミドを使用してゼブラフィッシュを72時間処理し、ゼブラフィッシュの非アルコール性脂肪肝モデルを確立した。
ゼブラフィッシュを6ウェルプレートに移転させ、孔あたり(即ち、各実験グループ)に30匹の魚を無作為に入れた。チオアセトアミドを使用してゼブラフィッシュを誘発させ、非アルコール性脂肪肝モデルを確立した。40mM試験化合物4、5、6、7、46、67、78、85、92、及び101を定量的に6ウェルプレートに入れ、水で対応濃度までに希釈させた。試験化合物4、5、6、及び7を水でそれぞれ最終濃度が100μM及び200μMの2つの濃度剤量組に調製した。試験化合物46は最終濃度が200μMの剤量組に調製した。試験化合物67、78、85、92、及び101は最終濃度が100μMの剤量組に調製した。50mM陽性対照物SAMは水で最終濃度が50μMの剤量組に調製し、40mM陽性対照物シリビニンは水で最終濃度が100μM及び200μMの2つの濃度剤量組に調製し、同時に正常対照組(魚用水処理ゼブラフィッシュ)及びモデル対照組が設置され、各孔の液体合計体積が3mLである。正常対照組以外の他の実験組をそれぞれチオアセトアミドと共に72時間処理した後、オイルレッドOで染色し、染色後の各実験組から無作為に10匹のゼブラフィッシュを選択し、解剖顕微鏡で撮影し、NIS-Elements D 3.10 高度画像処理ソフトウェアにより画像分析及びデータ収集を行い、ゼブラフィッシュ肝臓脂肪光密度合計(S)に対し分析統計を行い、各実験組について、ゼブラフィッシュ肝臓脂肪変性抑制作用に対して、以下の算出公式で、それぞれ各テスト化合物のゼブラフィッシュ肝臓脂肪変性に対する抑制率%を評価し、統計学処理結果は平均±SEで表示される。
表2及び表3に示すように、モデル対照組ゼブラフィッシュの肝臓脂肪光密度合計の平均値は22816であり、正常対照組の平均値(17734)より明らかに大きく、モデル対照組と正常対照組との間の統計学分析によれば、p値<0.001となり、モデル確立成功がわかる。ゼブラフィッシュ肝臓脂肪光密度合計とモデル対照組との比較により、陽性対照物SAM(50μM)のゼブラフィッシュ肝臓脂肪変性抑制率が89%(p値<0.001)である。シリビニンは、濃度100μM及び200μMの場合に、ゼブラフィッシュ肝臓脂肪変性抑制率がそれぞれ49%及び69%であり、関連するp値はそれぞれ<0.05と<0.01となる。陽性対照物SAM及びシリビニンはいずれもゼブラフィッシュ非アルコール性脂肪肝に対して保護作用を有する。
試験材料
試験化合物及び溶液調製
試験化合物はそれぞれ4と7である。陽性対照物はシリビニンであり、上海笛柏生物科技有限公司から購入され、バッチ番号がHH06である。
高脂餌:原料はとうもろこし、小麦粉、輸入魚粉、大豆粉、二次粉、酵母粉、大豆油等である。高脂餌は73.6%基礎餌に10%のラード、10%の卵黄粉、5%のスクロース、1.2%のコレステロール、及び0.2%のブタ胆汁塩を入れた。
出典、系統:C57BL/6マウス、北京唯通利華実験動物技術有限公司南京分公司から提供(実験動物生産ライセンス:SCXK(蘇)2016-0003);実験動物使用ライセンス:SYXK(陸軍)2012-0049;年齢:投与開始時6-8週間;体重:18-22g;性別:雌雄半分。
通常の飼料でマウスに適応給餌を3日間行った後、体重に応じてランダムに割り当てた。8匹のマウスに通常の飼料を与え、通常の対照組(NC)として設定した。他のマウスには、実験が終了するまで高脂肪の飼料を与えた。マウスの体重を測定し、3日ごとに記録した。マウスに高脂肪食を56日間(8週間)与えた後、マウスの眼窩静脈から血液を取り、血液生化学的指標をテストしてモデルが成功したか否かを判断した。
表4、表5、表6、及び表7に示すように、C57BL/6マウスには高脂餌を与え、モデリングの3か月後、モデル組の肝臓係数はブランク対照組の肝臓係数よりも有意に高かった(p<0.01)。モデル組の血清インデックス(TC、TG、LDL-C、ALT、AST、及びTNFα)及び肝臓組織インデックス(TC、TG、MDA、及びSOD)は、ブランク対照組のものとは大幅に差異があった(p<0.01)。モデル組に比べると、陽性化合物シリビニンは、70mg/kgで1ヶ月間継続的に胃内投与され、これにより、血中のALT、AST、LDL-C、及びTNFαのレベル、並びに肝臓組織中のTC、TG、及びMDAのレベルを有意に低下させることができる。SOD活性の増加(全てのp値<0.01)、及び肝臓係数の有意な減少(p<0.05)は、陽性化合物シリビニンがNASHマウスに対して特定の治療効果があることを示した。
試験材料
試験化合物及び溶液調製
試験化合物は化合物7である。陽性対照物はシリビニンであり、上海笛柏生物科技有限公司から購入し、バッチ番号がHH06である。使用直前に、懸濁液を通常の生理食塩水超音波で調製して、対応する濃度の懸濁液を調製した。
ICRマウス、SPFグレード、体重:16~18g、6~8週齢。南通大学提供、実験動物生産ライセンス番号:SCXK(蘇)2014-0001);実験動物使用ライセンス:SYXK(蘇)2017-0007。
16匹のICRマウスをランダムに化合物7低用量群、化合物7高用量群、シリビニン低用量群、及びシリビニン高用量群に分け、各組は4匹で、半分は雄、半分は雌であり、6時間絶食させた。化合物7懸濁液又はシリビニン懸濁液を20mL/kgで1回強制経口投与した
各組のマウスの投与量と死亡率を表8に示す。投与後、各投与組で即時毒性は見られず、24時間から14日までの観察期間中に遅延毒性反応は見られなかった。動物は良好な状態であり、全てのマウスが生存していた。マウスの急性毒性試験における化合物7とシリビニンの最大耐量は3g/kgである。
Claims (8)
- 一般式(I)で表される化合物若しくはその光学異性体又はその薬学的に許容される塩:
式中、
i)pは1であり、
R1及びR2は、それぞれ独立してヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、C1-2アルコキシ、及び置換C1-2アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は、重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、フッ素、塩素、シアノ、及びカルボキシルから選ばれた一種又は多種であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキル、及びC1-3アルコキシから選ばれたものであり、
R5は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、及び置換C1-3アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は、重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、及びグリコシルから選ばれた一種又は多種であり、
R6は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-5アルキル、置換C1-5アルキル、C1-3アルコキシ、及び置換C1-3アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、及びカルボキシルから選ばれた一種又は多種であり、
R7及びR8は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、及び置換C1-3アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、及びハロゲンから選ばれた一種又は多種であり、
Aは、酸素、硫黄、及びCHR’から選ばれたものであり、R’はヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、及び置換C1-3アルキルから選ばれたものであり、前記置換基はヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びカルボキシルから選ばれた一種又は多種であり、
A’及びA’’は、それぞれ独立して酸素、硫黄、CO、及びCHRから選ばれたものであり、Rは水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-3アルキル、及び置換C1-3アルキルから選ばれたものであり、前記置換基はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、及びシアノから選ばれた一種又は多種であり、
E及びGは、それぞれ独立してCHから選ばれたものであり、EとGの間は炭素-炭素単結合であり、
X及びYは、それぞれ独立してCH及びNから選ばれたものであり、
Z及びZ’は、CHであり、
m、n、及びqは、0、1、2又は3であり、
あるいは、
ii)pは0であり、m及びnは1であり、
R1及びR2は、それぞれ独立してヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、C1-2アルコキシ、及び置換C1-2アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は、重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、フッ素、塩素、シアノ、及びカルボキシルから選ばれた一種又は多種であり、
R3及びR4は、それぞれ独立してヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキル、及びC1-3アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、
R6は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-5アルキル、置換C1-5アルキル、C1-3アルコキシ、及び置換C1-3アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、及びカルボキシルから選ばれた一種又は多種であり、
R7及びR8は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、及び置換C1-3アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、及びハロゲンから選ばれた一種又は多種であり、
Aは、酸素、硫黄、及びCHR’から選ばれたものであり、R’はヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、及び置換C1-3アルキルから選ばれたものであり、前記置換基はヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びカルボキシルから選ばれた一種又は多種であり、
A’及びA’’は、それぞれ独立して酸素、硫黄、CO、、及びCHRから選ばれたものであり、Rは水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-3アルキル、、及び置換C1-3アルキルから選ばれたものであり、前記置換基はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、、及びシアノから選ばれた一種又は多種であり、
E及びGは、それぞれ独立してCHから選ばれたものであり、EとGの間は炭素-炭素単結合であり、
X及びYは、それぞれ独立してCH及びNから選ばれたものであり、
Z及びZ’は、CHであり、
qは、0、1、2又は3である。 - R5は水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、及びC1-2アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、
R6は水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキル、置換C1-5アルキル、C1-3アルコキシ、及び置換C1-3アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、カルボキシル、及びシアノから選ばれた一種又は多種であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物若しくはその光学異性体又はその薬学的に許容される塩。 - R7及びR8はそれぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、及び置換C1-3アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、及びハロゲンから選ばれた一種又は多種であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物若しくはその光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2は、それぞれ独立してヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、及び置換C1-2アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、及びカルボキシルから選ばれたものであり、m及びnは0、1又は2であり、
R3及びR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキル、置換C1-5アルキル、C1-3アルコキシ、及び置換C1-3アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、及びカルボキシルから選ばれたものであり、
R5は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-2アルコキシ、及び置換C1-3アルコキシから選ばれ、その置換基は重水素、ヒドロキシル、フッ素、及びカルボキシルから選ばれたものであり、
R6は水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、及び置換C1-3アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、及びカルボキシルから選ばれたものであり、p及びqはそれぞれ独立して0、1又は2であり、
R7及びR8は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、及び置換C1-3アルコキシから選ばれたものであり、置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、及びフッ素から選ばれた一種又は多種であり、
Aは酸素、硫黄及びCHR’から選ばれたものであり、R’はヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシル置換C1-3アルキル、及びアミノ置換C1-3アルキルから選ばれたものであり、
A’及びA’’は、それぞれ独立して酸素、硫黄、CO、及びCHRから選ばれたものであり、Rはヒドロキシル、アミノ、及び置換C1-3アルキルから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、及びアミノから選ばれたものであり、
E及びGは、それぞれ独立してCHから選ばれ、EとGの間が炭素-炭素単結合であり、
X及びYは、それぞれ独立してCH及びNから選ばれたものであり、
Z及びZ’はCHから選ばれたものであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物若しくはその光学異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、
2-{8-ヒドロキシル-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール;
(2R,3S)-2-{(2R,3R)-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール;
2-{8-ヒドロキシル-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,5,7-トリオール;
2-{3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール;
2-{3-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール;
2-{3-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール;
(2R,3S)-4-アミノ-2-{(2R,3R)-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,5,7-トリオール;
2-{8-ヒドロキシル-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}-7-メトキシ-クロマン-3,4,5-トリオール;
2-{8-ヒドロキシル-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}-7-メトキシクロマン-3,5-ジオール;
7-{(3-ヒドロキシル-5,7ジメトキシクロマン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシルメチル-2,3ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン}- 5-オール;
2-{8-ヒドロキシル-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}-5-メトキシクロマン-3,7-ジオール;
2-{8-ヒドロキシル-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}-5,7-ジメトキシクロマン-3,4-ジオール;
7-フルオロ-2-{8-ヒドロキシル-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5-トリオール;
7-エトキシ-2-{8-ヒドロキシル-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,5-ジオール;
5-エトキシ-2-{8-ヒドロキシル-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,7-ジオール;
2-{8-ブロモ-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,5,7-テトラオール;
2-{8-ブロモ-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,5,7-トリオール;
2-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシメチル-7-(3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-5-カルボニトリル;
2-{8-ヒドロキシル-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,4,6,7-テトラオール;及び
2-{8-ヒドロキシル-3-(4-ヒドロキシル-3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル}クロマン-3,6,7-トリオールから選ばれたものであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物若しくはその光学異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 活性成分又は主な活性成分としての請求項1に記載の化合物若しくはその光学異性体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 肝疾患の治療又は予防のための薬物の調製における請求項1に記載の化合物若しくはその光学異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 脂肪肝、肝線維症及び肝硬変の治療又は予防のための薬物の調製における請求項1に記載の化合物若しくはその光学異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
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