JP2021527069A - 肝疾患治療又は予防のための化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物、光学異性体、又はその薬学的に許容される塩である肝疾患の治療又は予防のための化合物、及びこの化合物、光学異性体、又はその薬学的に許容される塩の、肝疾患の治療又は予防のための薬物の調製における使用を開示した。
【化１】

Description

本発明は薬物化学分野に属し、具体的には、肝疾患治療又は予防に効果を有する化合物に関する。

人々のライフスタイルと食事の継続的な改善に従い、長期的な過剰栄養により、非アルコール性脂肪性肝疾患（Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ， ＮＡＦＬＤ）が発生しやすい。ＮＡＦＬＤは、その病理学的過程により、非アルコール性単純脂肪性肝臓（Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｉｍｐｌｅ Ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ，ＮＡＦＬ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ＮＡＳＨ）並びに関連する肝硬変及び肝癌（非特許文献１）に分類される。ＮＡＳＨは、肝細胞水疱性脂肪症、バルーニング変性、小葉内炎症などアルコール性肝炎に類似する変化を言うが、患者は過度飲酒の病歴がない。現在、一般人におけるＮＡＦＬＤの有病率は１５％〜２０％に達するが、肥満患者におけるＮＡＦＬＤの有病率は７６％〜９０％に達する（非特許文献２）。世界の人口におけるＮＡＦＬＤのリスクは、将来、Ｂ型及びＣ型肝炎を大幅に超えると推定される。同時に、ＮＡＦＬＤは慢性肝疾患の主な原因でもあるため、関連する深刻な健康問題、例えば、肝硬変、肝転移、肝がん、更には死などが発生する（非特許文献３及び４）。

ＮＡＳＨの病因は、肥満、高脂血症、糖尿病などの代謝症候群と密接に関連しているが、その病因は複雑であり、これまで完全には解明されていない。比較的経典的なのは「セカンドブロー」理論である（非特許文献５）。「ファーストブロー」（肝脂肪症変性発症）は、主にインスリン抵抗性（ＩＲ）が原因であると考えられている。遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、周囲脂肪の分解、摂取した食品、又は新たな脂質の生成に由来する。ＦＦＡは、酸化、リン脂質形成、トリグリセリド（ＴＧ）合成中に使用され、その生成と体内での利用の間で動的なバランスが実現される。しかしながら、ＩＲが発生すると、インスリン媒介のシグナル通路によって調節される生理学的及び生化学的反応が妨げられ、脂肪組織の脂肪分解に対するその阻害効果がブロックされ、脂肪組織の過剰な脂肪分解が生じ、それによって、血漿中のＦＦＡのレベルが上昇し、ＴＧの形成はその変換とクリアランスの速度を大幅に上回り、ＴＧが肝臓に蓄積するため、肝細胞は水疱性脂肪症を発症する（非特許文献６）。「セカンドブロー」（脂肪性炎症）は、反応性酸素種（ＲＯＳ）の過剰産生と抗酸化防御メカニズムの低下によるもので、酸化ストレス効果につながる。大量のＦＦＡ代謝プロセスがＲＯＳを生成し、ＲＯＳは細胞膜のリン脂質双分子層で脂質過酸化反応が発生し、マロンジアルデヒドや４−ヒドロキシノネノールなどの活性代謝物を生成し、細胞膜の構造と機能に損傷を与える。同時に、ＲＯＳはミトコンドリアの損傷を引き起こす可能性があり、これによって、二次ミトコンドリア脂肪酸β酸化経路の損傷を引き起こす可能性があり、さらに肝細胞の脂肪変性を促進し、悪循環を形成する。他のセカンドヒット要因には、エンドトキシンの増加、鉄イオンの過負荷、Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞の活性化と過剰発現が含まれる（非特許文献７）。

現在、ＮＡＳＨに対する治療薬はまだない。単純なライフスタイルの調整だけでは不十分な場合、一部のインスリン増感剤、減量薬、抗酸化剤、肝臓保護薬、脂質低下薬が臨床的にＮＡＳＨの治療計画に組み込まれる。しかしながら、これらの薬には通常、潜在的な安全上のリスクがあり、治療効果が不十分であり、期待される治療を達成することができない。

米国のＩｎｔｅｒｃｅｐｔが開発したオベチコール酸など、臨床研究に参入した一部の薬剤は、第ＩＩＩ相臨床研究段階にある。これはファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストであり、様々な方法で血中脂質レベルを低下させる。肝臓でのＴＧの蓄積が減少し、酸化ストレスと脂質過酸化の程度が減少するが、重大なかゆみアレルギー反応があり（非特許文献８）、更に、過度用量は深刻な肝臓の損傷と死のリスクを引き起こす可能性がある（非特許文献９）。この薬は第ＩＩＩ相臨床試験で、患者の３％が重篤な心血管系有害事象を発症したことがわかる。（非特許文献１０）。Ｇａｌｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＡｒａｍｃｈｏｌは、初期のＮＡＳＨの治療に使用される新たなタイプの脂肪酸−コール酸コンジュゲートであるが、その第ＩＩａ相臨床では、投与量が多く、肝脂肪を大幅に減らすには３００ｍｇ／日に達する必要があることが示される（非特許文献１１）。Ｇｉｌｅａｄによって開発されたＧＳ−４９９７は、選択性の高い小分子アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤であり、ＲＯＳに対する線維化促進反応を低減するために使用でき、その第ＩＩ相臨床結果、被験者の４３％は線維症の程度が改善したことを示したが、研究のサンプル数が少なすぎ、データはプラセボと比較されなかったため、その後の研究にはまだ多くの不確実性がある（非特許文献１２）。フランスのＧｅｎｆｉｔ社のＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒは、ＰＰＡＲα／δのデュアルアゴニストであり、インスリン感受性と脂質代謝障害を改善し、炎症を軽減することができる。しかしながら、第ＩＩ相臨床試験では、この薬は肝線維悪化がない脂肪性肝炎の消失割合の予め設定したエンドポイントを達成できなく、軽度から中等度の患者に対する評価のみが予め設定したメッシュ標を達成する（非特許文献１３）。これによって、現在臨床研究段階にある様々な候補薬は、有効性の点で顕著ではなく、全てが特定の毒性及び副作用を有することがわかる。

シリビニンは抗酸化作用があり、肝臓を保護する効果がある。それはミトコンドリアの機能を改善し、酸素フリーラジカルを除去し、一酸化炭素の生成を低減することにより、脂質過酸化のレベルを低減し、肝細胞の脂肪変性を抑制する効果を達成する（非特許文献１４）。同時に、シリビニンは様々な方法でＮＡＳＨ病を包括的に治療することもできる。それは、ＮＦ−ｋＢ、ＩＬ１、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ等の様々な炎症性因子の産生を抑制することができる（非特許文献１５）。また、血小板由来因子（ＰＤＧＦ）によって誘発される星状細胞の増殖を抑制し、ＩＩＩ型プロコラーゲン、α−ＳＭＡ、ＴＧＦ−βのレベルをダウンレギュレートすることで、肝線維症のプロセスを緩和又は予防する（非特許文献１６）。ＮＡＦＬＤ動物モデルは、シリビニンが優れた肝臓保護効果を持っていることも証明した。シリビニンはウイルス性慢性肝炎の症状や肝臓の生化学的機能を改善することができる。臨床的には、肝臓の組織病理学の改善の程度が異なる患者もいることがわかる。また、初期の肝硬変にも一定の効果がある。

現在、シリビニン単独又はメトホルミン及びロシグリタゾンとの組み合わせによるＮＡＳＨの治療に関する臨床報告があるが（非特許文献１７及び１８）、その初期の有効性は限られる。ＮＡＦＬＤの治療におけるシリビニンに関する臨床研究もある。４８週間の連続投与後、患者の脂質化レベルはプラセボと比較して明らかに改善されなかったが、肝線維症の程度は大幅に減少した（非特許文献１９）。しかしながら、シリビニンには、溶解性の低下、経口吸収の低下、生物学的利用能の低下などの問題も存在し、臨床効果に影響を与える。

ＮＡＳＨの治療は長期的な臨床投薬プロセスであるが、現在の薬物の臨床研究段階では、有効性が不明確で、副作用が大きく、長期使用ができない等の様々な問題が存在するので、ＮＡＳＨ市場では有効性が高く毒性の低い薬剤が急務となっている。

中華医学会肝臓病学部門脂肪性肝臓及びアルコール性肝臓病グループ。非アルコール性脂肪性肝疾患診断及び治療のためのガイドライン。中華肝臓病雑誌，２００６，１４：１６１−１６３ Ｎ．Ｂｅｌｅｍｅｔｓ，Ｎ．Ｋｏｂｙｌｉａｋ，Ｏ．Ｖｉｒｃｈｅｎｋｏ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｍｅｌａｎｉｎ ｏｎ ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１７，８８：２６７−２７６ Ｎ．Ｋｏｂｙｌｉａｋ，Ｌ．Ａｂｅｎａｖｏｌｉ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｂｉｏｐｓｙ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｎ Ｒｅｃｅｎｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．２０１４，９：１５９−１６９ Ｇ．Ｍｕｓｓｏ，Ｒ．Ｇａｍｂｉｎｏ，Ｍ．Ｃａｓｓａｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ：ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ） ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｎｃｉｎｅ，２０１１，４３：６１７−６４９ Ｃ．Ｐ．Ｄａｙ，Ｏ．Ｆ．Ｗ．Ｊａｍｅｓ．Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ａ ｔａｌｅ ｏｆ ｔｗｏ "ｈｉｔｓ"．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９８，１１４（４）：８４２−８４５ Ｃ．Ｐｏｓｔｉｃ，Ｊ．Ｇｉｒａｒｄ．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅ ｎｏｖｏ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｔｏ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｍｉｃｅ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００８，１１８（３）：８２９−８３８ Ｐ．Ｚ．Ｌｉ，Ｋ．Ｈｅ，Ｊ．Ｚ．Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１７，８５：２２２−２２９）。 Ｔｈｅ Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＦＸＲ） Ｌｉｇａｎｄ Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ Ａｃｉｄ ｉｎ ＮＡＳＨ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｔｒｉａｌ（ＦＬＩＮＴ）． ＮＣＴ０１２６５４９８．２０１５ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ：ＦＤＡ ｗａｒｎｓ ａｂｏｕｔ ｓｅｒｉｏｕｓ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｗｉｔｈ Ｏｃａｌｉｖａ（ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ） ｆｏｒ ｒａｒｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２１，２０１７ Ｐｈａｓｅ ３ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ Ａｃｉｄ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ（ＰＯＩＳＥ）．ＮＣＴ０１４７３５２４．２０１７ Ｒ．Ｓａｆａｄｉ，Ｆ．Ｍ．Ｋｏｎｉｋｏｆｆ，Ｍ．Ｍａｈａｍｉｄ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ−ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ａｒａｍｃｈｏｌ ｒｅｄｕｃｅｓ ｌｉｖｅｒ ｆａｔ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４（１２）： ２０８５−２０９１ Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＧＳ−４９９７ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ（ＳＩＭ） ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＮＡＳＨ） ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｓｔａｇｅｓ Ｆ２−Ｆ３．ＮＣＴ０２４６６５１６．２０１５ Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ＧＦＴ５０５ ｖｅｒｓｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｅｉｔｈｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＮＡＳＨ）．ＮＣＴ０１６９４８４９．２０１２ Ｐ．Ｆ．Ｓｕｒａｉ．Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ ａｓ ａ ｎａｔｕｒａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ（Ｂａｓｅｌ），２０１５（４）：２０４−２４７ Ａ．Ｆｅｄｅｒｉｃｏ，Ｍ．Ｄａｌｌｉｏ，Ｃ．Ｌｏｇｕｅｒｃｉｏ．Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ／ｓｉｌｙｂｉｎ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｍａｒｒｉａｇｅ ｏｆ ｍａｎｙ ｙｅａｒｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１７（２２）：２ Ｓ．Ｃｌｉｃｈｉｃｉ，Ｄ．Ｏｌｔｅａｎｕ，Ａ． Ｆｉｌｉｐ， ｅｔ ａｌ．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｉｌｙｍａｒｉｎ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣｌ４−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｆｏｏｄ， ２０１６（１９）：７８９−７９７ 劉忠キン，７６例の非アルコール性脂肪性肝疾患の治療におけるピオグリタゾンと組み合わせたシリビニンの有効性，臨床消化病雑誌，２０１２，２４（５）：２８８−２９０ 魯社玲，非アルコール性脂肪性肝臓の治療におけるメトホルミンと組み合わせたシリビニン，医薬フォーラム雑誌，２０１６，３７（４）：１５３−１５４ Ｗ．Ｋ．Ｃｈａｎ，Ｎ．Ｒａｉｈａｎ．Ｎ．Ｍｕｓｔａｐｈａ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｓｉｌｙｍａｒｉｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１７（１５）：１９４０−１９４９

本発明の目的は、先行技術に基づいて、肝疾患に対する潜在的な治療又は予防効果を有するある化合物を提供することにある。

本発明のもう１つの目的は、疾患の治療又は予防における上記の化合物の使用を提供することにある。

本発明の目的は、以下の手段によって達成することができる。

本発明は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物、光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、Ｒ^１又はＲ^２はそれぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−５アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、置換Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルチオ又は置換Ｃ_１−３アルキルチオから選ばれた一種又は多種であり；
Ｒ^３又はＲ^４それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−５アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３アルキル、又はグリコシルから選ばれた一種又は多種であり；
Ｒ^５は水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−５アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、置換Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルチオ、又は置換Ｃ_１−３アルキルチオから選ばれた一種又は多種であり；
Ｒ^６は水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、Ｃ_１−５アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、又はＣ_１−３アルキルから選ばれた一種又は多種であり；
Ｒ^７又はＲ^８はそれぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、又はシアノから選ばれた一種又は多種であり、
Ａは酸素、硫黄、又はＣＨＲ’から選ばれたものであり、Ｒ’はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、又は置換Ｃ_１−５アルキルから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又はカルボキシから選ばれた一種又は多種であり；
Ａ’又はＡ’’はそれぞれ独立して酸素、硫黄、ＣＯ、又はＣＨＲから選ばれたものであり、Ｒは水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−５アルキル、又は置換Ｃ_１−５アルキルから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ハロゲン、又はシアノから選ばれた一種又は多種であり；
Ｅ又はＧはそれぞれ独立してＣ又はＣＨから選ばれたものであり、ＥとＧの間は炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合であり；
Ｘ、Ｙ、Ｚ、又はＺ’はそれぞれ独立してＣＨ又はＮから選ばれたものであり；
ｍ、ｎ、ｐ、又はｑは０、１、２、又は３である。
Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^５における前記置換基はそれぞれ独立して重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、又はグリコシルから選ばれた一種又は多種であり、
式（ＩＩ）で表される化合物では、Ａ’とＡ’’は酸素から同時に選択されない。

好ましい実施形態において、Ｒ^１又はＲ^２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、置換Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルチオ、又は置換Ｃ_１−３アルキルチオから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、又はグリコシルから選ばれた一種又は多種である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ^１又はＲ^２はそれぞれ独立してヒドロキシ、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、又は置換Ｃ_１−２アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、フッ素、塩素、シアノ、又はカルボキシルから選ばれた一種又は多種である。

本発明のｍ、ｎ、ｐ、又はｑが２より大きい場合、限定された対応グループ（例えば、ｍによって限定されるＲ^１）は複数あってもよいが、これらの複数のグループは限定範囲（例えば、Ｒ^１の限定範囲）内の同じグループを選択してもよく、限定範囲内の異なるグループを選択してもよい。

好ましい実施形態において、ｍ又はｎは０、１、又は２である。

他の好ましい実施形態において、ｍ又はｎは１又は２である。

Ｒ^１又はＲ^２はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−２アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、又はカルボキシルから選ばれたものであり、ｍ又はｎは０、１、又は２である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ^３又はＲ^４はそれぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、又はグリコシルから選ばれた一種又は多種である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ^３又はＲ^４はそれぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−３アルキル、又はＣ_１−３アルコキシから選ばれたものである。

他の好ましい実施形態において、Ｒ^３又はＲ^４はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、フッ素又はカルボキシルから選ばれたものである。

好ましい実施形態において、Ｒ^５は水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれた一種または多種であり、その置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル又はグリコシルから選ばれた一種または多種である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ^５は水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ_１−２アルコキシから選ばれた一種または多種である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ^５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−２アルコキシ又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシ、フッ素又はカルボキシルから選ばれたものである。

好ましい実施形態において、Ｒ^６は水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれた一種または多種であり、その置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ又はカルボキシルから選ばれた一種または多種である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ^６は水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、カルボキシル又はシアノから選ばれた一種または多種である。

好ましい実施形態において、ｐは０、１、２、又は３である。

他の好ましい実施形態において、ｐは０又は１である。

好ましい実施形態において、ｑは０、１、又は２である。

他の好ましい実施形態において、ｑは０又は１である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ^６は水素、重水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、その置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、又はカルボキシルから選ばれたものである。

好ましい実施形態において、Ｒ^７又はＲ^８はそれぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、又はハロゲンから選ばれた一種又は多種である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ^７又はＲ^８はそれぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、又はハロゲンから選ばれた一種又は多種である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ^７又はＲ^８はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、又はフッ素から選ばれた一種又は多種である。

好ましい実施形態において、Ａは酸素、硫黄又はＣＨＲ’から選ばれたものであり、Ｒ’はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、又は置換Ｃ_１−３アルキルから選ばれたものであり、前記置換基はヒドロキシ、アミノ、シアノ、又はカルボキシルから選ばれた一種又は多種である。

他の好ましい実施形態において、Ａは酸素、硫黄又はＣＨＲ’から選ばれ、Ｒ’はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−３アルキル、又はアミノ置換Ｃ_１−３アルキルから選ばれたものである。

好ましい実施形態において、Ａは酸素又は硫黄から選ばれたものである。

他の好ましい実施形態において、Ａは酸素から選ばれたものである。

好ましい実施形態において、Ａ’又はＡ’’はそれぞれ独立して酸素、硫黄、ＣＯ又はＣＨＲから選ばれたものである。

他の好ましい実施形態において、Ａ’又はＡ’’はそれぞれ独立して酸素、硫黄又はＣＯから選ばれたものである。

好ましい実施形態において、Ｒは水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル又は置換Ｃ_１−３アルキルから選ばれたものであり、その置換基はヒドロキシ、アミノ、カルボキシル又はシアノから選ばれた一種または多種である。

他の好ましい実施形態において、Ｒはヒドロキシ、アミノ又は置換Ｃ_１−３アルキルから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシ又はアミノから選ばれたものである。

本発明の“Ｅ又はＧはそれぞれ独立してＣ又はＣＨ”から選ばれたものであり、Ｅ又はＧはそれぞれＣ、又はＥ又はＧそれぞれＣＨである。Ｅ又はＧはそれぞれＣである場合に、ＥとＧの間は炭素−炭素二重結合であり、Ｅ又はＧはそれぞれＣＨである場合に、ＥとＧの間は炭素−炭素単結合である。好ましい実施形態において、Ｅ又はＧはそれぞれ独立してＣＨから選ばれたものであり、ＥとＧの間は炭素−炭素単結合である。

好ましい実施形態において、Ｘ又はＹはそれぞれ独立してＣＨ又はＮから選ばれたものである。

他の好ましい実施形態において、ＸとＹがＮから同時に選択されない。

好ましい実施形態において、Ｚ又はＺ’はＣＨから選ばれたものである。

本発明の置換基としては、例えば置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルキルチオ、置換アミノ等が挙げられ、特定されない場合に、その置換基は重水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又はグリコシルから選ばれた一種又は多種である。

本発明の基（例えばＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８等）における置換基が複数ある場合、これらの置換基は同じ置換基又は異なる置換基から選ばれたものである。

好ましい実施形態において、本発明の化合物は下記各化合物から選ばれたものである。
２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（４）；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（５）；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（６）；
２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（７）；
２−｛３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（２２）；
２−｛３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（３８）；
２−｛３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（４５）；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（４７）；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−［３−メトキシ−４−（トリジュウテロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５，７−ジ（トリジュウテロメトキシ）クロマン−３−オール（５５）；
２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−７−メトキシ−クロマン−３，４，５−トリオール（６６）；
２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−７−メトキシクロマン−３，５−ジオール（６７）；
７−｛（３−ヒドロキシ−５，７ジメトキシクロマン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル） −３−ヒドロキシメチル−２，３ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン｝− ５−オール（７８）；
２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５−メトキシクロマン−３， ７ −ジオール（８５）；
２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５，７−ジメトキシクロマン−３，４−ジオール（９２）；
７−フルオロ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５−トリオール（１０１）；
７−エトキシ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３， ５−ジオール（１０５）；
５−エトキシ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３， ７−ジオール（１０９）；
２−｛８−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（１１７）；
２−｛８−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５， ７−トリオール（１１８）；
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−（３，５，７−トリヒドロキシクロマン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−カルボニトリル（１１９）；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−アミノメチル− （２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）− ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（１２６）；
２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，６，７−テトラオール（１３６）；
２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，６，７−トリオール（１３７）；
２−｛３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，６，７−トリオール（１４０）。

本発明は更に、本発明の各化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩を活性成分又は主な活性成分として使用し、薬学的に許容される賦形剤を補充する医薬組成物を提供する。即ち、本願の医薬組成物において、本発明の活性成分としての化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩に加えて、他のタイプの活性成分を更に添加して、併用投薬及び相乗効果又は副作用低減などを達成することができる。

本発明にかかる化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩は、肝疾患の治療又は予防のための薬物の調製、特に脂肪性肝臓、肝線維症及び肝硬変の治療又は予防のための薬物の調製に使用することができる。他方、本発明の化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩は、肝疾患の治療又は予防、特に脂肪肝、肝線維症及び肝硬変の治療又は予防に使用することができる。

特に明記しない限り、特許請求の範囲及び明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。

「水素」とは、水素の主要な安定同位体であるプロチウム（^１Ｈ）を指す。

「重水素」は、水素の安定同位体を指し、その要素記号はＤである。

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。

「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。

「アミノ」は−ＮＨ_２基を指す。

「シアノ基」は−ＣＮ基を指す。

「ニトロ」は−ＮＯ_２基を指す。

「カルボキシル」は−ＣＯＯＨ基を指す。

「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子の飽和脂肪族炭化水素基を指し、直鎖及び分岐鎖基を含む（本願で言及される数値範囲は、例えば「１−１０」は基を指し、この場合はアルキルを指し、１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子等を最大１０個まで含むことができる）。１〜４個の炭素原子を含むアルキルは低級アルキルと呼ばれる。低級アルキルに置換基がない場合、非置換低級アルキルと呼ばれる。アルキルはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_２−３アルキル、Ｃ_２−４アルキル等から選ばれたものである。特定のアルキルには、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルは置換又は非置換であってよい。

「アルコキシ」は、−Ｏ−（非置換アルキル）及び−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基を意味し、さらに−Ｏ−（非置換アルキル）を意味する。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。

「アルキルチオ」は、−Ｓ−（非置換アルキル）及び−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基を意味し、さらに−Ｓ−（非置換アルキル）を意味する。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロプロピルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。

「ＣＯ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。

「Ｅ又はＧはそれぞれ独立してＣ又はＣＨから選択される」とは、ＥとＧの間が炭素−炭素単結合である場合、Ｅ又はＧはそれぞれ独立してＣＨから選ばれたものであり、ＥとＧの間が炭素−炭素二重結合である場合、Ｅ又はＧはそれぞれ独立してＣから選ばれたものである。

「グリコシル」は、単糖残基又は多糖残基を意味する。本明細書で使用される単糖は、３−Ｃ単糖から８−Ｃ単糖、好ましくは化学式Ｃ_６Ｈ_１２Ｏ_６を有する６炭素単糖（即ち、ヘキソース）である。このヘキソースは、Ｄ構成、Ｌ構成、又はそれらの組み合わせでよい。ヘキソースは一般的に機能グループによって分類される。例えば、アルドヘキソースは、アロース、アルトローズ、グルコース、マンノース、グロス、イドース、ガラクトース、タロース等のアルデヒドを１位に有するが、ケトヘキソースは、サイコース、フルクトース、ソルボース、タガトース等のケトンを２位に有する。ヘキソースには６つのヒドロキシ基も含まれ、ヘキソースのアルデヒド又はケトン官能基は、隣接するヒドロキシ基と反応して、それぞれ分子内のヘミアセタール又はヘミケタールを形成する。得られた環状糖は５員環の場合、フラノースである。得られた環状糖は６員環の場合、ピラノースである。環は自発的に開閉し、カルボニル基と隣接する炭素原子との間の結合を回転させ、２つの異なる構成（αとβ）を生じる。ヘキソースは、Ｓ構成又はＲ構成でよい。

「薬学的に許容される塩」とは、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と有機酸又は無機酸とによって形成される塩が含まれ、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を表す。このような塩には次のものが含まれる。

（１）酸と塩を形成し、親化合物の遊離塩基と無機酸又は有機酸との反応によって得られ、無機酸は例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸、過塩素酸などが挙げられるが、これらに限られない。有機酸は例えば、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）又は（Ｌ）リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ−ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸又はマロン酸などが挙げられるが、これらに限られない。

（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンにより置換され又は有機塩基との配位によって形成される塩において、金属イオンは例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオンなどが挙げられ、有機塩基は例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが挙げられる。

「医薬組成物」は、本明細書に記載の１つ又は複数の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体及び賦形剤などの他の化学成分の混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることにある。

「プロドラッグ」とは、生物体内に変換された後に薬理学的効果を有する化合物を指す。プロドラッグ自体は生物学的活性がなく、又は、活性が非常に低く、体内で代謝された後、活性物質になる。このプロセスの目的は、薬物の生物学的利用能を高め、ターゲティングを強化し、薬物の毒性と副作用を減らすことにある。

更に、本発明は上記の化合物のいずれか、その薬学的に許容される塩又は容易に加水分解可能なプロドラッグアミドおよび他の薬学的な活性成分を含む医薬組成物の保護を主張する。

更に、本発明は上記の化合物のいずれか、その薬学的に許容される塩、若しくは容易に加水分解可能なプロドラッグアミド、又はその異性体を含み、これらは、当技術分野で知られている方法で臨床的又は薬学的に許容される任意の投与形態に調製できる。経口投与に使用する場合、錠剤、カプセル、ピル、顆粒等の従来の固体製剤にすることができる。また、経口溶液、経口懸濁液、シロップ等の経口液体製剤にすることもできる。

製剤は、一般的に使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤等の希釈剤又は賦形剤を使用して製造される。経口投与用の固形製剤は、前記化合物を、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、又はゼラチン等の複数の賦形剤と混合することによって調製することができる。かつ、単純な賦形剤に加えて、ステアリン酸マグネシウムやタルク等の潤滑剤も使用される。経口投与用の液体製剤は、単純な希釈剤としての水、及び液体パラフィン以外の様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味料、香料、保存剤等が挙げられる。非経口投与の調製において、非水性溶媒及び懸濁液として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及び他の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能なエステルを使用することができる。アジュバントのベースとして、ウィテプソル、ポリエチレングリコール、トゥイーン６１、ココアバター、ラウリン酸グリセリル、グリセリン化ゼラチン等を使用することができる。

本発明の医薬組成物の有効成分としての化合物の投与量は、患者の年齢、性別、体重、及び疾患に従って決定することができ、特定の投与量は、投与経路、疾患の程度、性別、体重、及び年齢等に従って決定することができる。従って、前記投与量は、いかなる形態においても本発明の範囲を制限するものではない。前記医薬組成物は、マウス、白ネズミ、家畜、ヒト等の哺乳動物に様々な方法で投与することができる。全ての投与方法が予測され、例えば、経口、直腸または静脈内、筋肉内、皮下、気管支内、子宮内、硬膜、又は脳血管内注射によって投与できる。

本発明の化合物は、既存の薬剤（特にシリビニン）と比較して、異なる溶液への溶解度が大幅に改善され、人体による薬剤の吸収効率をより効果的に高め、関連する治療効果を大幅に高めることができる。本発明によって提供される式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩は、肝疾患、特に脂肪性肝臓に対して良好な治療および低毒性効果を有する。実験によると、本発明に関する化合物の一部は、ゼブラフィッシュ非アルコール性脂肪肝に対して著しい治療効果を有し、マウスの非アルコール性脂肪肝を改善及び治療することもできる。従って、肝疾患治療又は予防に使用され、特に脂肪肝、肝線維症、及び肝硬変の薬物に良い応用の見通しがある。

各試験化合物投与後のゼブラフィッシュオイルレッドＯ染色の顕微鏡検査写真である。図において、点線リニアは肝臓部分を示し、ａは正常対照組、ｂはモデル対照組、ｃは陽性対照物Ｓ−アデノシルメチオニン組（５０μＭ）、ｄは陽性対照物シリビニン組（２００μＭ）、ｅは化合物４組（２００μＭ）、ｆは化合物６組（２００μＭ）、ｇは化合物７組（２００μＭ）である。 各試験化合物投与後のゼブラフィッシュオイルレッドＯ染色の顕微鏡検査写真である。図において、点線リニアは肝臓部分を示し、ａは正常対照組、ｂはモデル対照組、ｃは陽性対照物Ｓ−アデノシルメチオニン組（５０μＭ）、ｄは陽性対照物シリビニン組（１００μＭ）、ｅは化合物４組（１００μＭ）、ｆは化合物６組（１００μＭ）、ｇは化合物７組（１００μＭ）、ｈは化合物６７組（１００μＭ）、ｉは化合物８５組（１００μＭ）、ｊは化合物９２組（１００μＭ）である。 組織病理学的染色写真（ＨＥ染色、４００×）である。図において、Ａは空白対照組、Ｂはモデル組、Ｃは化合物７低用量組（３５ｍｇ／ｋｇ）である。

以下、実施例を参照して本発明を更に説明するが、本発明の保護範囲は、以下の実施例に限定されない。

実施例１：２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（４）の合成

工程Ａ：４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、エトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン（５．０４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４０ｍＬ）を含む混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０〜１：１０溶出）、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリル酸エチル（１）（２．５ｇ）を取得した。収率は８５．９％である。

工程Ｂ：−５０℃で、化合物１（２．４８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。その後、室温まで加熱し、０．５時間継続して攪拌した。反応溶液を緩慢に氷水（４０ｍＬ）に入れ、２Ｍクエン酸溶液でｐＨを５〜６に調整する。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝５：１〜２：１溶出）、４−（３−ヒドロキシプロピル−１−アルケン−１−イル）−２−メトキシフェノール（２）（１．６２ｇ）を取得した。収率は８０．３％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．１４（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。

工程Ｃ：３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロマン−４−ケトン（６２２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、化合物２（３５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、及びベンゼン（２０ｍＬ）を含む混合物を５０℃で１０分間攪拌し、炭酸銀（５３６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を入れ、その後、取得した混合物をこの温度で一晩攪拌した。室温まで冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れ、不溶物を濾過して除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝１：１００〜１：６０溶出）、３，５，７−トリヒドロキシ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトン（３）（２００ｍｇ）を取得した。収率は２０．７％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．５８−６．５３（ｍ、２Ｈ）、５．９１−５．７９（ｍ、３Ｈ）、４．９９−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８７−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４９７．４［Ｍ−Ｈ］⁻。

工程Ｄ：化合物３（１７０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温下で２時間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を入れ、取得した混合物を室温で一晩攪拌した。水（１５ｍＬ）を入れ、２Ｍクエン酸溶液でｐＨ値を５〜６に調整した。酢酸エチル／ＴＨＦ（３Ｖ／１Ｖ、１５ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル：ＴＨＦ＝５：１：１〜２：１：１溶出）、２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（４）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ ＭＨｚ）δ９．２０（ｂｓ、４Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．６９−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４９９．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（５）の合成

化合物５の合成の実験操作は、（２Ｒ，３Ｒ）−３，５，７−トリヒドロキシ−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトン（上海笛柏生物科技有限公司から購入し、製造バッチ番号はＥＥ０９である）を原料とし、実施例１の工程Ｄの調製方法によるものである。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２８−９．１４（ｓ、３Ｈ）、７．０２−６．７９（ｍ、６Ｈ）、５．８８−５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．９５−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４８３．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例３：（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（６）の合成

化合物５（１０３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）をバッチで入れ、その後、取得した混合物を室温下で０．５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝５：１溶出）、（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（６）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９９−６．７８（ｍ、６Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、４．９６−４．８６（ｍ、３Ｈ）、４．５９−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、３．８９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４６７．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例４：２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（７）の合成

化合物７の合成の実験操作は、化合物４を原料とし、実施例３の調製方法によるものである。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ ＭＨｚ）δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９８−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．３２ （ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４８３．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例５：３，５，７−トリヒドロキシ−２−｛３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトン（２１）及び２−｛３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（２２）の合成

工程Ａ：２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノン（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（９．７ｇ、１２０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７．１ｇ、２６９ｍｍｏｌ）及びアセトン（１００ｍＬ）を含む混合物を還流下で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相用飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：石油エーテル＝１：１５〜１：８溶出）、１−［２−ヒドロキシ−４，６−ジ（メトキシメトキシ）］アセトフェノン（８）（５．１ｇ）を取得した。収率は６７．０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１３．３４（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。

工程Ｂ：氷水浴下で、化合物８（４．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．８４ｇ、４６ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２５２ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（６０ｍＬ）を含む混合物にクロロメチルメチルエーテル（２．５２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、取得した混合物を室温で１時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（６０ｍＬ×２）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、２，４，６−トリ（メトキシメトキシ）アセトフェノン（９）（４．６ｇ）を取得した。収率は９８．２％である。

工程Ｃ：３，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２５．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５００ｍＬ）を含む混合物に臭化ベンジル（２５．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、取得した混合物を還流下で一晩攪拌した。減圧下で大部分溶媒を除去し、水（４００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル：ジクロロメタン＝１：５０：１〜１：５０：２溶出）、３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０）（４．７ｇ）及び４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１１）（１１．３ｇ）を取得した。収率はそれぞれ１２．２％及び２９．４％である。

工程Ｄ：５−アセチル−２−メトキシピリジン（２．５４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解させ、４７％臭化水素酸水溶液（５．７９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を入れ、臭素（２．９５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を滴下し、その後、４０℃までに加熱し、約３時間攪拌した後、臭素（６００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を入れ、継続して５時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を入れ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ×４）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１００ 〜 １：１０溶出）、２−ブロモ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチルケトン（１２）（１．９１ｇ）を取得した。収率は４９．４％である。

工程Ｅ：化合物１０（１．８４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、化合物１２（１．６４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２５ｍＬ）を含む混合物を３０℃で２時間攪拌した。水（１２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を順に水（４０ｍＬ）及び飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、３−ベンジルオキシ−４−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸メチル（１３）（２．８３ｇ）を取得した。収率は９７．４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．９０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。

工程Ｆ：化合物１３（２．８３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５２６ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をバッチで入れ、その後、取得した混合物を室温下で４時間攪拌した。水（１２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を順に水（４０ｍＬ）と飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、３−ベンジルオキシ−４−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ］安息香酸メチル（１４）（２．６１ｇ）を取得した。収率は９１．７％である。

工程Ｇ：化合物１４（２．６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に５％炭素−パラジウム（２６０ｍｇ）を入れ、取得した混合物を水素下で３０℃、常圧で３時間攪拌した。ダイアトマイトで濾過し、減圧下で溶媒を除去し、３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５，７−ジ（メトキシメトキシ）クロマン−４−ケトン（１５）（１．９６ｇ）を取得した。収率は９６．７％である。

工程Ｈ：化合物１５（１．９４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．１５ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジアセテート（１．６６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を入れ、その後、取得した混合物を窒素還流下で３．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１〜１０：１溶出）、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−ギ酸メチル（１６）（１．７５ｇ）を取得した。収率は９５．５％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｉ：氷水浴下で、水素化アルミニウムリチウム（４４１ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を含む混合物に化合物１６（１．７５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を滴下した。その後、継続して５分間攪拌し、そして、室温まで加熱し、継続して３０分間攪拌した。反応が終了した後、０〜５℃までに冷却し、反応混合物に順に緩慢に水（０．５ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を入れ、その後、室温まで加熱し、継続して５分間攪拌した。ダイアトマイトで不溶物を濾過して除去し、ろ液に酢酸エチル（６０ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−メタノール（１７）（１．５２ｇ）を取得した。収率は９５．７％である。

工程Ｊ：化合物１７（１．５０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（２．３９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（１５ｍＬ）を含む混合物を４３℃で一晩攪拌した。ダイアトマイトで不溶物を濾過して除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２５〜１：１２溶出）、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−ホルムアルデヒド（１８）（１．２６ ｇ）を取得した。収率は８４．６％である。

工程Ｋ：室温下で、化合物１８（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び化合物９（３３２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（１８６ｍｇ、３．３２ｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に入れ、その後、取得した混合物を３０℃で一晩攪拌した。減圧下で大部分の溶媒を除去し、水（７０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０〜１：２溶出）、３−｛３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−１−［２，４，６−トリ（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン−２−アルケン−１−ケトン（１９）（５１０ｍｇ）を取得した。収率は８３．０％である。

工程Ｌ：水酸化ナトリウム（３６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、順に化合物１９（５００ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）と３０％過酸化水素（１．０３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を入れ、取得した混合物を２５℃で一晩攪拌した。飽和食塩水（４０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を除去し、｛３−｛３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝エチレンオキシド−２−イル｝［２，４，６−トリ（メトキシメトキシ）フェニル］ケトン（２０）（５００ ｍｇ）を取得した。収率は９７．２％である。

工程Ｍ：化合物２０（４９０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に濃塩酸（１．２ｍＬ）を滴下し、その後、取得した混合物を６５℃で２時間攪拌した。減圧下で大部分の溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル：ジクロロメタン＝１：１５：１〜１：４：１溶出）、３，５，７−トリヒドロキシ−２−｛３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトン（２１）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．８８−５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．８３−５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．２７（ｍ、１Ｈ）、５．１１−５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

工程Ｎ：化合物２１を水素化ホウ素ナトリウムで還元させ、２−｛３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（２２）を取得し、具体的な実験操作は実施例１の工程Ｄの調製方法による。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４３８．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例６：３，５，７−トリヒドロキシ−２−｛３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトン（３７）及び２−｛３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（３８）の合成

工程Ａ：氷水浴下で、塩化アセチル（３．２２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を化合物１１（５．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．１１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に滴下した。その後、取得した混合物を室温下で２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を順に水（４０ｍＬ）と飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、製品をジクロロメタン／石油エーテルで再結晶させ、３−アセトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸メチル（２３）（５．５ｇ）を取得した。収率は８９．３％である。

工程Ｂ：化合物２３（８．６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に５％炭素上のパラジウム（８００ｍｇ）を入れ、取得した混合物を水素に２５℃常圧で一晩攪拌した。ダイアトマイトで濾過し、減圧下で溶媒を除去し、製品を石油エーテルで再結晶させ、３−アセトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２４）（５．７ｇ）を取得した。収率は９４．８％である。

工程Ｃ：０〜５℃下で、ベンジルアルコール（７．６８ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を６０％水素化ナトリウム（２．８４ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液に滴下した。その後、継続して１０分間攪拌し、そしてバッチで５−ブロモ−２−シアノピリジン（１０．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を入れた。取得した混合物をこの温度下で継続して１５分間攪拌した。水（１８０ｍＬ）を入れ、濾過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ）でリンスし、そして酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、５−ベンジルオキシ−２−シアノピリジン（２５）（９．２ｇ）を取得した。収率は８０．２％である。

工程Ｄ：−５〜０℃下で、２ＭエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２６．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）溶液を化合物２５（８．６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に滴下させた。その後、取得した混合物をこの温度下で継続して１時間攪拌した。緩慢に水（９０ｍＬ）を入れ、２Ｍ塩酸でｐＨ値を３〜４に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を順に水（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、１−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）プロパン−１−ケトン（２６）（９．７４ｇ）を取得した。収率は９８．７％である。

工程Ｅ及びＦの実験操作は、実施例５の工程Ｄ及びＥの調製方法により、３−アセトキシ−４−｛［１−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）−１−プロパノイル−２−イル］オキシ｝安息香酸メチル（２８）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

工程Ｇ：化合物２８（５．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１２０ｍＬ）を含む混合物を５〜１０℃で１５分間攪拌し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を入れ、取得した混合物を室温で０．５時間攪拌した。飽和食塩水（３６０ｍＬ）を入れ、２Ｍクエン酸溶液でｐＨ値を７〜８に調整した。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして短いシリコンパッドで濾過した。減圧下で溶媒を除去し、４−｛［１−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル−２−イル］オキシ｝−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２９）（４．４９ ｇ）を取得した。収率は９８．８％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、７Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．８５−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。

工程Ｈ：化合物２９（４．４９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジアセテート（２．９９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を入れ、その後、取得した混合物を窒素下で還流して２．５時間攪拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：１０溶出）、３−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−ギ酸メチル（３０）（３．８７ｇ）を取得した。収率は８９．９％である。

工程Ｉ：化合物３０（２．７８ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に５％炭素上のパラジウム（２８０ｍｇ）を入れ、取得した混合物を水素に４０℃に常圧下で４時間攪拌した。ダイアトマイトで濾過し、水（１２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を順に水（３０ｍＬ×２）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−ギ酸メチル（３１）（１．８０ｇ）を取得した。収率は８４．１％である。

工程Ｊ：化合物３１（５７５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４０６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を含む混合物を３０℃で一晩攪拌した。水（４０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を順に水（１５ｍＬ×２）と飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−ギ酸メチル（３２）（６１７ｍｇ）を取得した。収率は１００％である。

工程Ｋ及びＬの実験操作は、実施例６の工程Ｇ及びＨの調製方法により、３−（５−メトキシメトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−ホルムアルデヒド（３４）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

工程Ｍ、Ｎ、及びＯの実験操作は、実施例６の工程Ｉ、Ｊ、及びＫの調製方法により、３，５，７−トリヒドロキシ−２−｛３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトン（３７）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、２Ｈ）、７．１１−６．９６（ｍ、３Ｈ）、５．９２−５．８４（ｍ、３Ｈ）、５．１０−５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４５０．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

工程Ｐ：化合物３７を水素化ホウ素ナトリウムで還元させ、２−｛３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（３８）を取得し、具体的な実験操作は実施例１の工程Ｄの調製方法による。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４５２．１ ［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例７：３，５，７−トリヒドロキシ−２−｛３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトン（４４）及び２−｛３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（４５）の合成

化合物３０を原料とし、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥの実験操作は、実施例５の工程Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭの調製方法により、２−｛３−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−３，５，７−トリヒドロキシクロマン−４−ケトン（４３）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．３６（ｍ、７Ｈ）、７．１１−６．９４（ｍ、３Ｈ）、５．９２−５．８２（ｍ、３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．１０−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８７−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。

工程Ｆ：化合物４３（７８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に５％炭素上のパラジウム（８０ｍｇ）を入れ、取得した混合物を４０℃で水素雰囲気下、常圧下で一晩攪拌した。ダイアトマイトで濾過した後、水（４０ｍＬ）を入れ、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で溶解させ、そして飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、取得した製品を酢酸エチル／石油エーテルで再結晶させ、３，５，７−トリヒドロキシ−２−｛３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトン（４４）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０３−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．９２−５．８２（ｍ、３Ｈ）、５．１０−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．３９（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

工程Ｇ：化合物４４を水素化ホウ素ナトリウムで還元させ、２−｛３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（４５）を取得し、具体的な実験操作は実施例１の工程の調製方法によるものである。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４３８．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例８：（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，７−トリヒドロキシ−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトオキシム（４６）及び（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（４７）の合成

工程Ａ：（２Ｒ，３Ｒ）−３，５，７−トリヒドロキシ−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトン（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５ｍＬ）を含む混合物を７０℃に一晩攪拌した。反応が終了した後、製品をカラムクロマトグラフィーで純化し（２００〜３００メッシュシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１：１００〜１：４０溶出）、（２Ｒ，３Ｓ）−３，５，７−トリヒドロキシ−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトオキシム（４６）（４８１ｍｇ）を取得した。収率は９３．０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．３４−１１．３２（ｍ、１Ｈ）、１１．０９−１０．８０（ｍ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．１５−９．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０８−６．７２（ｍ、５Ｈ）、６．５６−６．４６（ｍ、１Ｈ）、５．９３−５．８５（ｍ、２Ｈ）、５．３６−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．９６−４．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．６０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４９６．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

工程Ｂ：化合物４６（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ラニーニッケル（１０ｍｇ）及びメタノール（１５ｍＬ）を含む混合物を水素で逆流して一晩攪拌した。室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを少量の酢酸エチルでリンスした。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝１：５０〜１：２０溶出）、（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（４７）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２７−９．０２（ｍ、３Ｈ）、７．０３−６．８１（ｍ、７Ｈ）、５．７８−５．６４（ｍ、３Ｈ）、５．１８−５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９６−４．９０（ｍ、３Ｈ）、４．６１−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例９：（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−［３−メトキシ−４−（トリジュウテロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５，７−ジ（トリジュウテロメトキシ）クロマン−３−オール（５５）の合成

化合物６（１１０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、重水素代ヨウ化メチル（１３６ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を含む混合物を室温下で一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ＴＨＦ：ジクロロメタン＝１：１：４０〜１：１：２０溶出）、（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−［３−メトキシ−４−（トリジュウテロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５，７−ジ（トリジュウテロメトキシ）クロマン−３−オール（５５）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．０３−６．８６（ｍ、６Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７−４．９２（ｍ、２Ｈ）、４．６９−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１８．３［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例１０：２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−７−メトキシ−クロマン−３，４，５−トリオール（６６）の合成

工程Ａ：没食子酸メチル（３０．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２６ｇ、９７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、そして氷水浴下でクロロメチルメチルエーテル（５２．５ｇ、６５２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、室温までに加熱し、継続して１．５時間攪拌し、水（２４０ｍＬ）を入れ、層別化し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出させ、混合した有機相を順に水（５０ｍＬ×２）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１：１０〜１：１：６溶出）、３，４，５−トリ−メトキシメトキシ−安息香酸メチル（５６）（４７．９ｇ）を取得し、収率は９３．０％である。

工程Ｂ：水素化アルミニウムリチウム（２．８８ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁させ、氷水浴下で緩慢に化合物５６（２０．０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、その後、継続して保温で４０分間攪拌した。反応液に順に水（３ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム溶液（６ｍＬ）、及び水（９ｍＬ）を滴下し、１０分間攪拌し、ダイアトマイトで濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（３，４，５−トリメトキシメトキシフェニル）メタノール（５７）（１８．１ｇ）を取得し、収率は９９．５％である。

工程Ｃ：４３℃で、化合物５７（１８．０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、トリクロロメタン（１５０ｍＬ）、及び二酸化マンガン（２７．３ｇ、３１２ｍｍｏｌ）を含む混合物を一晩攪拌し、反応液をダイアトマイトパッドで濾過し、ジクロロメタンでリンスし、減圧下で溶媒を除去し、３，４，５−トリ−メトキシメトキシ−ベンゼンホルムアルデヒド（５８）（１７．９ ｇ）を取得し、収率は１００％である。

工程Ｄ：２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノン（２５．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（２８．１ｇ、２２３ｍｍｏｌ）、及びアセトン（２５０ｍＬ）を含む混合物を還流下で２時間攪拌した。反応液を室温までに冷却し、不溶物を濾過して除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１：４０〜１：１：６溶出）、１−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）エチルケトン（５９）（８．５１ｇ）を取得し、収率は３１．４％である。

工程Ｅ：化合物５９（８．５０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、そして、氷水浴下でクロロメチルメチルエーテル（５．６３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、室温までに加熱し、継続して１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を入れ、層別化し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄させ、混合した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４０〜１：２０溶出）、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メトキシメトキシ−フェニル）エチルケトン（６０）（８．３１ｇ）を取得し、収率は７８．６％である。

化合物６４の合成の実験操作は、化合物６０を原料とし、実施例５の工程Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｍの調製方法により、３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）クロマン−４−ケトン（６４）（１．７０ ｇ）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。

化合物６５の合成の実験操作は、化合物６４を原料とし、実施例１の工程Ｃの調製方法により、３，５−ジヒドロキシ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−７−メトキシクロマン−４−ケトン（６５）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．８５（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ、３Ｈ）。

化合物６６の合成の実験操作は、化合物６５を原料とし、実施例１の工程Ｄの調製方法により、２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−７−メトキシ−クロマン−３，４，５−トリオール（６６）を取得した。ＭＳ （ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１：２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−７−メトキシクロマン−３，５−ジオール（６７）の合成

化合物６７の合成の実験操作は、化合物６６を原料とし、実施例３の操作工程の調製方法により、（６７）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、９．１３−９．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４−４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２：７−｛（３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシクロマン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン｝−５−オール（７８）の合成。

工程Ａ：没食子酸メチル（２０．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０．１ｇ、６５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）、及び臭化ベンジル（７４．３ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を含む混合物を４０℃で一晩攪拌し、水（２４０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１２０ｍＬ×２）で抽出し、混合した有機相を順に水（５０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、３，４，５−トリベンジルオキシ−安息香酸メチル（６８）（４６．５ｇ）を取得し、収率は９４．２％である。

化合物７０の合成の実験操作は、化合物６８を原料とし、実施例１０の工程Ｂ、Ｃの調製方法により、３，４，５−トリベンジルオキシ−ベンゼンホルムアルデヒド（７０）を取得した。

化合物７３の合成の実験操作は、化合物７０を原料とし、実施例５の工程Ｋ、Ｌ、Ｍの調製方法により、３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３，４，５−トリベンジルオキシ−フェニル）クロマン−４−ケトン（７３）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．２６（ｍ、１５Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７−５．０９（ｍ、６Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．７６−４．７２（ｍ、１Ｈ）。

化合物７４の合成の実験操作は、化合物７３を原料とし、実施例１の工程Ｄの調製方法により、２−（３，４，５−トリベンジルオキシ−フェニル）クロマン−３，４，５，７−テトラオール（７４）を取得した。

化合物７５の合成の実験操作は、化合物７４を原料とし、実施例３の調製方法により、２−（３，４，５−トリベンジルオキシ−フェニル）クロマン−３，５，７−トリオール（７５）を取得した。

工程Ｉ：化合物７５（１．１０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９２ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（６８２ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２５ｍＬ）を含む混合物を室温下で一晩攪拌した。水（５０ｍｌ）を入れ、酢酸エチル（２５ｍｌ×２）で抽出し、混合した有機相を順に水（５０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１：２０〜１：１：８溶出）、５，７−ジ−メトキシ−２−（３，４，５−トリベンジルオキシフェニル）クロマン−３−オール（７６）（１．００ｇ）を取得し、収率は８６．７％である。

化合物７７の合成の実験操作は、化合物７６を原料とし、実施例５の工程Ｇの調製方法により、５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジ−メトキシ−クロマン−２−イル）−ベンゼン−１，２，３−トリオール（７７）（５００ｍｇ）を取得し、収率は９１．４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．７９（ｓ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、１Ｈ）。

化合物７８の合成の実験操作は、化合物７７を原料とし、実施例１の工程Ｃの調製方法により、７−（３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−クロマン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−オール（７８）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．１７−９．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．８４−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３：２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５−メトキシクロマン−３， ７ −ジオール（８５）の合成。

工程Ａ：化合物７３（２．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６９ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、そして、氷水浴下でクロロメチルメチルエーテルを滴下し、その後、室温までに加熱し、継続して１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）を入れ、層別化し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：４溶出）、３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリベンジルオキシ−フェニル）クロマン４−ケトン（７９）（１．８２ｇ）を取得し、収率は８４．７％である。

化合物８０の合成の実験操作は、化合物７９を原料とし、実施例１の工程Ｄの調製方法により７−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリベンジルオキシ−フェニル）クロマン−３，４，５−トリオール（８０）を取得した。

化合物８１の合成の実験操作は、化合物８０を原料とし、実施例３の調製方法により７−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリベンジルオキシ−フェニル）クロマン−３， ５−ジオール（８１）を取得した。

工程Ｄ：化合物８１（１．００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３４３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を含む混合物を、室温下で５時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５〜１：６溶出）、５−メトキシ−７−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリベンジルオキシ−フェニル）クロマン−３−オール（８２）（６１０ ｍｇ）を取得し、収率は５９．７％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．４４−７．２７（ｍ、１５Ｈ）、６．８３（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５−５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、１Ｈ）。

工程Ｅ：化合物８２（５８０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、及び濃塩酸（２ｍＬ）を含む混合物を、４０℃で３０分間攪拌し、水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、５−メトキシ−２−（３，４，５−トリベンジルオキシ−フェニル）クロマン−３，７−ジオール（８３）（５１０ ｍｇ）を取得し、収率は９８．１％である。

化合物８４の合成の実験操作は、化合物８３を原料とし、実施例５の工程Ｇの調製方法により、５−（３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシクロマン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオール（８４）を取得した。

化合物８５の合成の実験操作は、化合物８４を原料とし、実施例１の工程Ｃの調製方法により、２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５−メトキシクロマン−３，７−ジオール（８５）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．８４−６．７（ｍ、２Ｈ）、６．４１ （ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例１４：２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５，７−ジメトキシクロマン−３，４−ジオール（９２）の合成。

工程Ａ：２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノン（２５．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（２８．１ｇ、２２３ｍｍｏｌ）、及びアセトン（２５０ｍＬ）を含む混合物を還流下で２時間攪拌した。室温まで冷却させ、不溶物を濾過して除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１：４０〜１：１：６溶出）、１−（４−ヒドロキシ−２，６−メトキシ−フェニル）エチルケトン（８６）（１６．０ｇ）を取得し、収率は５４．９％である。

化合物９１の合成の実験操作は、化合物８６を原料とし、実施例１の工程Ｄの調製方法により、３−ヒドロキシ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５，７−ジメトキシクロマン−４−ケトン（９１）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．４６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４９．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

化合物９２の合成の実験操作は、化合物９１を原料とし、実施例１の工程Ｄの調製方法により、２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５，７−ジメトキシクロマン−３，４−ジオール（９２）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施例１５：７−フルオロ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５−トリオール（１０１）の合成。

工程Ａ：化合物１，３−ジメトキシ−５−フルオロベンゼン（６．５０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６５ｍｌ）に溶解させ、氷水浴下で三臭化ホウ素（２４．０ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、室温まで加熱し、継続して一晩攪拌した。反応液を氷水に滴下し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ値を７〜８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０〜１：１０溶出）、５−フルオロベンゼン−１，３−ジオール（９３）（４．８２ｇ）を取得し、収率は９０．４％である。

工程Ｂ：化合物９３（４．８０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、三塩化アルミニウム（１５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、及びクロロベンゼン（５０ｍｌ）の混合物を４５℃で１０分間攪拌し、塩化アセチル（４．１２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を緩慢に反応系に滴下し、７５℃で一晩攪拌した。反応系を氷水に滴下し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ値を３〜４に調整し、酢酸エチル（６０ｍｌ×２）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４０〜１：２０溶出）、１−（４−フルオロ−２，６−ジヒドロキシ−フェニル）エチルケトン（９４）（２．４８ｇ）を取得し、収率は３８．９％である。

化合物１０１の合成の実験操作は、化合物９４を原料とし、実施例１０の工程Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋの調製方法により、７−フルオロ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５−トリオール（１０１）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．９１（ｂｒ、１Ｈ）、９．２１（ｂｒ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２−６．１９（ｍ、１Ｈ）、６．１４−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０１．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例１６：７−エトキシ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５−ジオール（１０５）の合成。

工程Ａ：化合物８１（７５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３１０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ ｍＬ）を含む混合物を室温下で一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出させ、混合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０ 〜１：５溶出）、５−ベンジルオキシ−７−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリベンジルオキシ−フェニル）クロマン−３−オール（１０２）（６４０ｍｇ）を取得し、収率は７４．５％である。

化合物１０５の合成の実験操作は、化合物１０２を原料とし、実施例１２の工程Ｅ、Ｆ、Ｇの調製方法により、７−エトキシ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５−ジオール（１０５）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８４−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．３［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例１７：５−エトキシ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，７−ジオール（１０９）の合成。

工程Ａ：化合物８１（６３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を含む混合物を室温下で一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出させ、混合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：５溶出）、５−エトキシ−７−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリベンジルオキシ−フェニル）クロマン−３−オール（１０６）（６２０ｍｇ）を取得し、収率は９４．２％である。

化合物１０９の合成の実験操作は、化合物１０６を原料とし、実施例１２の工程Ｅ、Ｆ、Ｇの調製方法により、５−エトキシ−２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，７−ジオール（１０９）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．０７（ｔ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．３［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例１８：２−｛８−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（１１７）の合成。

工程Ａ：３−メトキシ−４−ヒドロキシ（５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．２３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍｌ）に溶解させ、室温下で臭素（５．７８ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の酢酸（５ Ｌ）溶液を滴下した。その後、室温まで加熱し、継続して１．５時間攪拌した。反応液に亜硫酸塩飽和溶液（５ｍｌ）及び水（５０ｍＬ）を入れ、濾過し、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１１０）（６．９８ｇ）を取得し、収率は９２．０％である。

工程Ｂ：化合物１１０（６．９５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、三塩化アルミニウム（４．４１ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０．７ｇ、１３５．４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を含む混合物を還流下で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）を入れ、２Ｍ塩酸溶液でｐＨ値を３〜４に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンゼンホルムアルデヒド（１１１）（６．５０ｇ）を取得し、収率は９９．５％である。

工程Ｃ：化合物１１１（６．４０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴下でクロロメチルメチルエーテル（５．９３ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、室温まで加熱し、継続して１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を入れ、層別化し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０〜１：２０溶出）、３−ブロモ−４，５−ジメトキシメトキシベンズアルデヒド（９．００ｇ）（１１２）を取得し、収率は９３．１％である。

化合物１１５の合成の実験操作は、化合物１１２を原料とし、実施例５の工程Ｋ、Ｌ、Ｍの調製方法により、２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシクロマン−４−ケトン（１１５）（２．６ｇ）を取得した。工程Ｄ、Ｅ、Ｆの３工程の合計収率は２３．０％である。

化合物１１６の合成の実験操作は、化合物１１５を原料とし、実施例１の工程Ｃの調製方法により、２−｛８−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−３，５，７−トリヒドロキシクロマン−４−ケトン（１１６）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｂｒ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９５−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５ （ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８３．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

化合物１１７の合成の実験操作は、化合物１１６を原料とし、実施例１の工程Ｄの調製方法により、２−｛８−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５， ７−テトラオールを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施例１９：２−｛８−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（１１８）の合成。

化合物１１８の合成の実験操作は、化合物１１７を原料とし、実施例３の調製方法により、２−｛８−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール（１１８）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９８−６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．９７ （ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施例２０：２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−（３，５，７−トリヒドロキシクロマン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−カルボニトリル（１１９）の合成。

化合物１１８（２１８ｍｇ、３９．８μｍｏｌ）、シアン化第一銅（３９．２ｍｇ、４３．８μｍｏｌ）、及びＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）を含む混合物を１５０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、メタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１００：１００〜１：５０：５０溶出）、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−（３，５，７−トリヒドロキシクロマン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−カルボニトリル（１１９）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８８−６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．９５（ｍ、４Ｈ）、４．６０−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、２．６８−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１：（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−アミノメチル−（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（１２６）の合成

工程Ａ：化合物６（１．５０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、４，４’−ビスメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴＣｌ）（１．４１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７８．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３８９ｍｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩攪拌した。大部分のピリジンを減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）及び水（２０ｍＬ）を入れて抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１０〜１：５溶出）、（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［ジ−（４−メトキシフェニル）フェニル−メトキシメチル］−（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（６）（１．１５ｇ）を取得し、収率は４６．６％である。

工程Ｂ：化合物１２０（１．１３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２．９９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５ｍＬ）の混合物を室温下で一晩攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ×２）及び水（２０ｍＬ）を入れて抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１０：１０〜１：５：５溶出）、３，５−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−２−［ジ−（４−メトキシフェニル）フェニル−メトキシメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−７−グリコアセテート（１２１）（１．３８ｇ）を取得した。この化合物を純化せずに直接次の工程に移行させた。

工程Ｃ：化合物１２１（１．３８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％ギ酸のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を入れ、室温で１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）を入れて抽出し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、混合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１０〜１：５溶出）、３，５−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−７−イルアセテート（１２２）（８５５ ｍｇ）を取得し、収率は９１．４％である。

工程Ｄ：化合物１２２（８５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でメタンスルホニルクロリド（１８４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）を入れ抽出し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、混合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１０〜１：６溶出）、３，５−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニルオキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−７−イルアセテート（１２３）（９０５ｍｇ）を取得し、収率は９４．９％である。

工程Ｅ：化合物１２３（３００ｍｇ、４２０μｍｏｌ）、ＮａＮ_３（８１．９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を７０℃で一晩攪拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）及び水（１５ｍＬ）を入れて抽出し、混合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１０〜１：５溶出）、３，５−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−２−アジドメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−７−イルアセテート（１２４）（１２５ｍｇ）を取得し、収率は４５．０％である。

工程Ｆ：化合物１２４（１２０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）、濃塩酸（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物を５０℃で０．５時間攪拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）及び水（１０ｍＬ）を入れて抽出させ、混合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：５〜１：３溶出）、（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−アジドメチル−（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（１２５）（５５．０ｍｇ）を取得し、収率は６１．５％である。

工程Ｇ：化合物１２５（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）の混合物を室温下で一晩攪拌した。ダイアトマイトパッドで濾過し、ろ液溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：３〜２：１溶出）、（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−アミノメチル−（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）− ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール（１２６）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｂｒ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｂｒ、２Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６６．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２２：２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，６，７−テトラオール（１３６）の合成

工程Ａ：２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（６．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴上でメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ、１３．３ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、氷浴上で継続して２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）で急冷させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を入れて抽出し、混合した有機相を飽和食塩水で洗浄させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０〜１：６溶出）、１−（２，４，５−トリメトキシフェニル）エタノール（１２７）（４．６６ｇ）を取得し、収率は７１．８％である。

工程Ｂ：化合物１２７（４．６５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ_２（９．５２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３５ ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応液をダイアトマイトパッドで濾過させ、ろ液溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５〜１：１０溶出）、１−（２，４，５−トリメトキシフェニル）エチルケトン（１２８）（２．３３ｇ）を取得し、収率は５０．５％である。

工程Ｃ：化合物１２８をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２保護、氷浴下でＢＢｒ_３を滴下し、その後、室温で一晩攪拌した。反応液をクラッシュアイスに入れ、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ値を４〜５に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を入れて抽出し、混合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：５〜１：１溶出）、１−（２，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチルケトン（１２９）（１．４１ｇ）を取得し、収率は７６．６％である。

化合物１３１の合成の実験操作は、化合物１２９を原料とし、実施例５の工程Ａ、Ｂの調製方法により、１−（２，４，５−トリメトキシメトキシフェニル）エチルケトン（１３１）（１．８２ｇ）を取得した。

化合物１３５の合成の実験操作は、化合物１３１を原料とし、実施例１０の工程Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊの調製方法により、３，６，７−トリヒドロキシ−２−｛３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−４−ケトン（１３５）（１５０ｍｇ）を取得した。

化合物１３６の合成の実験操作は、化合物１３５を原料とし、実施例１の工程Ｄの調製方法により、２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，６，７−テトラオール（１３６）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９９．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２３：２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，６，７−トリオール（１３７）の合成

化合物１３７の合成の実験操作は、化合物１３６を原料とし、実施例３の調製方法により、２−｛８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，６，７−トリオール（１３７）を取得した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．００−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．４６−６．３８（ｔ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２４：２−｛３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，６，７−トリオール（１４０）の合成

工程Ａ：化合物１２２（１３０ｍｇ、２０４μｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３１．０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（３０．４ｍｇ、２６５μｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物を室温下で１．５時間攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）及び水を入れて抽出し、混合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、３，７−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニルオキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−５−イルアセテート（１３８）（１４３ｍｇ）を取得し、純化せずに直接次の工程に移行させた。

工程Ｂ：化合物１３８（１４０ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（３１１ｍｇ、３１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（６６６ｍｇ、２５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及びアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）及び水（１０ｍＬ）を入れて抽出し、混合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１：１５〜１：１：５溶出）、３，７−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−２−シアノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−５−イルアセテート（１３９）（１２０ｍｇ）を取得した。

工程Ｃ：化合物１３９（１１０ｍｇ、１７０μｍｏｌ）及び４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。２Ｎ塩酸でｐＨ値を３〜４に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）及び水（１０ｍＬ）を入れて抽出し、混合した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル溶出）、｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−６−（３，５，７−トリヒドロキシクロマン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−２−イル｝酢酸（１４０）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２５：化合物の溶解度の測定

一、試験材料
試験化合物はそれぞれ７、６７及び８５である。対照化合物はシリビニンであり、上海笛柏生物科技有限公司から購入し、バッチ番号がＨＨ０６である。試験化合物と対照化合物はそれぞれＤＭＳＯで１０ｍＭのストック溶液を調製した。リン酸緩衝液（ＰＢＳ）は、ｐＨ値がそれぞれ４．０及び７．４であり、試験化合物溶解度のテストに用いられる。

二、試験方法
試験化合物と対照化合物の処理：特別な溶解度サンプルプレートに各孔３０μＬに試験化合物又は対照化合物ストック溶液（１０ｍＭ）を入れ、各孔にそれぞれ９７０μＬの異なるｐＨ値のＰＢＳ（ｐＨ値はそれぞれ４．０及び７．４である）を入れ、試験に重複孔が設置された。各孔に攪拌棒を入れ、テフロン（登録商標）又はシリコンプラグをカバーし、２５℃条件で、１１００ｒｐｍで２時間攪拌した。各孔から１０μＬサンプルを取り、９９０μＬの水とアセトニトリル混合液（内部標準物が含まれる）を入れて均一に混合し、濾過板で濾過させた。

標準物処理：１０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯで３００μＭまで希釈し、１０μＬ化合物希釈液を取り、９９０μＬの水とアセトニトリル混合液（内部標準物が含まれる）を均一に混合し、最終濃度が３μＭの標準物溶液を調製した。

溶解度サンプルプレートをオートサンプラーに置き、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法で分析し、試験化合物と標準物の応答値、及び標準物濃度で試験化合物濃度を算出させた。

三、試験結果
表１によれば、ｐＨ４．０と７．４のＰＢＳ緩衝液において、テスト化合物７、６７、及び８５のＰＢＳ緩衝液における溶解度は、明らかにシリビニンより高い。

シリビニンは溶解度が極めて低いため、その生物利用度が低い問題となり、化合物７、６７、及び８５の溶解度が明らかに高くなり、この化合物の体内の吸収を高め、これで、化合物の生物利用度を高め、化合物の薬理活性を改善させた。

実施例２６：ゼブラフィッシュ非アルコール性脂肪肝に対する化合物の脂肪低減又は除去効果試験

一、試験材料
試験化合物
試験化合物４、５、６、７、４６、６７、７８、８５、９２、及び１０１はそれぞれＤＭＳＯで４０ｍＭの母液を調製しており、−２０℃冷蔵庫で保存した。陽性対照化合物Ｓ−アデノシルメチオニン（以下、ＳＡＭと略称）はアラジン試剤（上海）有限公司から購入され、バッチ番号がＦ１５２３０５１であり、ＤＭＳＯで５０ｍＭの母液を調製しておいた。対照化合物シリビニンは上海笛柏生物科技有限公司から購入され、バッチ番号がＥＥ０９であり、ＤＭＳＯで４０ｍＭの母液を調製しておいた。チオアセトアミドはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入され、バッチ番号がＢＣＢＶ３０３１であり、ＤＭＳＯで１Ｍの母液を調製しておいた。オイルレッドＯはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入され、バッチ番号がＳＬＢＰ５２４８Ｖである。４％パラホルムアルデヒドは鼎国生物科技有限公司から購入され、バッチ番号が７７３００１８００である。プロパングリコールは国薬集団化学試剤有限公司から購入され、バッチ番号が２０１７０６１５である。

試験動物
メラニン対立遺伝子変異体半透明Ａｌｂｉｎｏ株ゼブラフィッシュは、自然なペアで繁殖する。魚の年齢は受精後３日で、各実験群には３０匹の魚がいた。

上記ゼブラフィッシュは２８℃の養殖水で飼育され（水質：逆浸透水１Ｌごとにインスタント海塩２００ｍｇを加え、導電率は４８０−５１０μＳ／ｃｍ、ｐＨは６．９−７．２、硬度は５３．７−７１．６ｍｇ／Ｌ ＣａＣＯ_３である。）、実験動物使用ライセンス番号はＳＹＸＫ（浙）２０１２−０１７１である。給餌管理は、国際ＡＡＡＬＡＣ認証の要件を満たす。

二、試験方法
ゼブラフィッシュ非アルコール性脂肪肝モデルの確立
受精の３日後に正常なメラニン対立遺伝子変異体半透明Ａｌｂｉｎｏ株ゼブラフィッシュをランダムに選択して６ウェルプレートに入れ、孔あたり（即ち、各実験グループ）に３０匹の魚があり、最終濃度が７ｍＭのチオアセトアミドを使用してゼブラフィッシュを７２時間処理し、ゼブラフィッシュの非アルコール性脂肪肝モデルを確立した。

テスト化合物の薬力学的評価
ゼブラフィッシュを６ウェルプレートに移転させ、孔あたり（即ち、各実験グループ）に３０匹の魚を無作為に入れた。チオアセトアミドを使用してゼブラフィッシュを誘発させ、非アルコール性脂肪肝モデルを確立した。４０ｍＭ試験化合物４、５、６、７、４６、６７、７８、８５、９２、及び１０１を定量的に６ウェルプレートに入れ、水で対応濃度までに希釈させた。試験化合物４、５、６、及び７を水でそれぞれ最終濃度が１００μＭ及び２００μＭの２つの濃度剤量組に調製した。試験化合物４６は最終濃度が２００μＭの剤量組に調製した。試験化合物６７、７８、８５、９２、及び１０１は最終濃度が１００μＭの剤量組に調製した。５０ｍＭ陽性対照物ＳＡＭは水で最終濃度が５０μＭの剤量組に調製し、４０ｍＭ陽性対照物シリビニンは水で最終濃度が１００μＭ及び２００μＭの２つの濃度剤量組に調製し、同時に正常対照組（魚用水処理ゼブラフィッシュ）及びモデル対照組が設置され、各孔の液体合計体積が３ｍＬである。正常対照組以外の他の実験組をそれぞれチオアセトアミドと共に７２時間処理した後、オイルレッドＯで染色し、染色後の各実験組から無作為に１０匹のゼブラフィッシュを選択し、解剖顕微鏡で撮影し、ＮＩＳ−Ｅｌｅｍｅｎｔｓ Ｄ ３．１０ 高度画像処理ソフトウェアにより画像分析及びデータ収集を行い、ゼブラフィッシュ肝臓脂肪光密度合計（Ｓ）に対し分析統計を行い、各実験組について、ゼブラフィッシュ肝臓脂肪変性抑制作用に対して、以下の算出公式で、それぞれ各テスト化合物のゼブラフィッシュ肝臓脂肪変性に対する抑制率％を評価し、統計学処理結果は平均±ＳＥで表示される。

肝臓脂肪変性抑制率（％）＝［Ｓ（モデル対照組）−Ｓ（テスト化合物組）］／［Ｓ（モデル対照組）−Ｓ（正常対照組）］×１００％

分散分析とＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ Ｔ−テストを使用して統計分析を行い、ｐ＜０．０５となると明らかな差異を有することが分かる。肝臓脂肪変性抑制率はゼブラフィッシュ肝臓脂肪に対する試験化合物のモデリング後の低減程度を示し、数が大きいほど、肝臓脂肪に対する試験化合物の低減又は除去効果が明らかになる。

三、試験結果
表２及び表３に示すように、モデル対照組ゼブラフィッシュの肝臓脂肪光密度合計の平均値は２２８１６であり、正常対照組の平均値（１７７３４）より明らかに大きく、モデル対照組と正常対照組との間の統計学分析によれば、ｐ値＜０．００１となり、モデル確立成功がわかる。ゼブラフィッシュ肝臓脂肪光密度合計とモデル対照組との比較により、陽性対照物ＳＡＭ（５０μＭ）のゼブラフィッシュ肝臓脂肪変性抑制率が８９％（ｐ値＜０．００１）である。シリビニンは、濃度１００μＭ及び２００μＭの場合に、ゼブラフィッシュ肝臓脂肪変性抑制率がそれぞれ４９％及び６９％であり、関連するｐ値はそれぞれ＜０．０５と＜０．０１となる。陽性対照物ＳＡＭ及びシリビニンはいずれもゼブラフィッシュ非アルコール性脂肪肝に対して保護作用を有する。

試験結果は表２及び図１に示すように、試験化合物４、５、６、及び７は、濃度が２００μＭである場合に、モデリング後のゼブラフィッシュ肝臓脂肪変性抑制率がそれぞれ９９％、８６％、９２％と９３％であり、各組の試験化合物でゼブラフィッシュ肝臓部位の脂肪滴（オイルレッドＯ染色）が明らかに低減され、同一濃度で、陽性対照物シリビニンの抑制率がただ６９％である。試験結果によれば、２００μＭ濃度で、試験化合物４、５、６、７、及び４６がゼブラフィッシュ非アルコール性脂肪肝に対して明らかな治療作用を有し、ゼブラフィッシュ非アルコール性脂肪肝の脂肪低減又は除去効果がシリビニンより優れている。

試験化合物４、５、７、６７、８５、９２、及び１０１は、濃度が１００μＭである場合に、モデリング後のゼブラフィッシュ肝臓脂肪変性抑制率がそれぞれ８３％、８４％、９８％、＞１００％、＞１００％、９８％、及び９３％であり、各組試験化合物ゼブラフィッシュ肝臓部位の脂肪滴（オイルレッドＯ染色）が明らかに低減されるが、陽性対照物シリビニンの抑制率がただ４９％であり、ゼブラフィッシュ非アルコール性脂肪肝に対するこれらの化合物の脂肪低減又は除去効果がシリビニンより優れている。１００μＭ濃度下で、試験化合物４、５、６、７、６７、７８、８５、９２、及び１０１はゼブラフィッシュ非アルコール性脂肪肝に対して明らかな治療作用を有し、試験結果は表３及び図２から分かる。

試験結果から見れば、本願に関する一部化合物４、５、７、６７、８５、９２、及び１０１の肝臓脂肪変性抑制率は、いずれもシリビニンより大きく、ゼブラフィッシュ非アルコール性脂肪に対して優れた治療作用を有する。

実施例２７：非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）マウスに対する化合物の薬力学的評価
試験材料
試験化合物及び溶液調製
試験化合物はそれぞれ４と７である。陽性対照物はシリビニンであり、上海笛柏生物科技有限公司から購入され、バッチ番号がＨＨ０６である。

低用量組（３５ｍｇ／ｋｇ）溶液調製：定量の試験化合物を精密に取り、一定量の生理食塩水を入れ、それぞれ濃度３．５ｍｇ／ｍＬ経口懸濁液溶液に調製した。薬供給体積が１０ｍＬ／ｋｇ体重である。

高用量組（７０ｍｇ／ｋｇ）溶液調製：定量の試験化合物を精密に取り、一定量の生理食塩水を入れ、それぞれ濃度７．０ｍｇ／ｍＬ経口懸濁液溶液に調製した。薬供給体積が１０ｍＬ／ｋｇ体重である。

モデリング餌
高脂餌：原料はとうもろこし、小麦粉、輸入魚粉、大豆粉、二次粉、酵母粉、大豆油等である。高脂餌は７３．６％基礎餌に１０％のラード、１０％の卵黄粉、５％のスクロース、１．２％のコレステロール、及び０．２％のブタ胆汁塩を入れた。

試験動物
出典、系統：Ｃ５７ＢＬ／６マウス、北京唯通利華実験動物技術有限公司南京分公司から提供（実験動物生産ライセンス：ＳＣＸＫ（蘇）２０１６−０００３）；実験動物使用ライセンス：ＳＹＸＫ（陸軍）２０１２−００４９;年齢：投与開始時６−８週間；体重：１８−２２ｇ；性別：雌雄半分。

試験方法
通常の飼料でマウスに適応給餌を３日間行った後、体重に応じてランダムに割り当てた。８匹のマウスに通常の飼料を与え、通常の対照組（ＮＣ）として設定した。他のマウスには、実験が終了するまで高脂肪の飼料を与えた。マウスの体重を測定し、３日ごとに記録した。マウスに高脂肪食を５６日間（８週間）与えた後、マウスの眼窩静脈から血液を取り、血液生化学的指標をテストしてモデルが成功したか否かを判断した。

モデリングが成功した後、高脂餌組のマウスをランダムに６つの組に分け、組ごとに８匹の動物を入れ、それぞれモデル組、化合物４低用量組、化合物４高用量組、化合物７低用量組、化合物７高用量組、及び陽性シリビニン高用量組であり、２８日間（４週間）で、毎日動物の体重に応じて胃内投与された。同時に、各投与組及びモデル組の動物は、実験が終了するまでの投与期間中、高脂肪飼料を与えられ続けた。正常対照群に、対応する量の生理食塩水が与えられた。

実験最終日、各組のマウスを８時間絶食させ、眼窩から採血し、血清を分離し、血清を分離した後、−２０℃で保存した。採血後、マウスを犠牲にし、肝臓を素早く分離し、重量を量り、−８０℃の冷蔵庫に保管した。血清サンプル及び肝臓組織サンプルを、血清トリグリセリド（ＴＧ）、血清総コレステロール（ＴＣ）、血清高密度リポタンパク質（ＨＤＬ−Ｃ）、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、血清腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、肝臓トリグリセリド（ＴＧ）、肝臓総コレステロール（ＴＣ）、肝臓マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、肝臓スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、及びその他の生化学的指標の検出を行った。更に、ブランク対照組、モデル組、化合物７低用量組、及びシリビニン高用量組のマウスの肝臓の一部を中性ホルムアルデヒド固定液で固定し、ＨＥ染色を行い、肝臓組織の病理を分析した。

試験結果
表４、表５、表６、及び表７に示すように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスには高脂餌を与え、モデリングの３か月後、モデル組の肝臓係数はブランク対照組の肝臓係数よりも有意に高かった（ｐ＜０．０１）。モデル組の血清インデックス（ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ−Ｃ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＴＮＦα）及び肝臓組織インデックス（ＴＣ、ＴＧ、ＭＤＡ、及びＳＯＤ）は、ブランク対照組のものとは大幅に差異があった（ｐ＜０．０１）。モデル組に比べると、陽性化合物シリビニンは、７０ｍｇ／ｋｇで１ヶ月間継続的に胃内投与され、これにより、血中のＡＬＴ、ＡＳＴ、ＬＤＬ−Ｃ、及びＴＮＦαのレベル、並びに肝臓組織中のＴＣ、ＴＧ、及びＭＤＡのレベルを有意に低下させることができる。ＳＯＤ活性の増加（全てのｐ値＜０．０１）、及び肝臓係数の有意な減少（ｐ＜０．０５）は、陽性化合物シリビニンがＮＡＳＨマウスに対して特定の治療効果があることを示した。

化合物４、７はそれぞれ３５又は７０ｍｇ／ｋｇで１ヶ月間継続的に胃内投与され、モデル組に比べると、血中のＡＬＴとＡＳＴのレベルを大幅に低下させると同時に、肝臓組織のＴＣ、ＴＧ、ＭＤＡを大幅に改善し（全てｐ＜０．０１）、炎症性因子ＴＮＦαの発現レベルを大幅に低下させることができる。化合物７も大幅に低下する可能性がある。血中のＴＧとＬＤＬ−Ｃのレベルを下げ、その低用量組もＳＯＤの活性を有意に増加させることができる（ｐ＜０．０５）。

ＮＡＳＨマウスモデル組の組織病理学結果から見れば（図３）、モデル組には明らかな脂肪変性と肝細胞の壊死が存在し、炎症性細胞病巣が存在し、ＮＡＳＨモデルが確立されたことを示した。化合物７低用量群のマウス肝細胞には、脂肪症による脂肪滴の空胞はなく、個別のマウスの肝組織には炎症細胞が極めて少ない。従って、化合物７は、ＮＡＳＨマウスの肝臓組織の脂質化度を効果的に改善し、炎症を軽減できることが示された。

試験結果から見れば、本願に関する化合物４及び７が、マウスの非アルコール性脂肪性肝炎に対して、有意な治療効果を有することを示した。

実施例２８：化合物のマウス単一回薬供給急性毒性試験研究
試験材料
試験化合物及び溶液調製
試験化合物は化合物７である。陽性対照物はシリビニンであり、上海笛柏生物科技有限公司から購入し、バッチ番号がＨＨ０６である。使用直前に、懸濁液を通常の生理食塩水超音波で調製して、対応する濃度の懸濁液を調製した。

低用量組（１．５ｇ／ｋｇ）溶液調製：定量の試験化合物７又は陽性対照物を精密に取り、一定量の生理食塩水を入れ、超音波で均一に分散させ、濃度が７５ｍｇ／ｍＬの経口懸濁液に調製させた。薬供給体積が２０ｍＬ／ｋｇである。

高用量組（３．０ｇ／ｋｇ）溶液調製：定量の試験化合物７又は陽性対照物を精密に取り、一定量の生理食塩水を入れ、超音波で均一に分散させ、濃度が１５０ｍｇ／ｍＬの経口懸濁液に調製させた。薬供給体積が２０ｍＬ／ｋｇである。

試験動物及び給餌条件
ＩＣＲマウス、ＳＰＦグレード、体重：１６〜１８ｇ、６〜８週齢。南通大学提供、実験動物生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（蘇）２０１４−０００１）；実験動物使用ライセンス：ＳＹＸＫ（蘇）２０１７−０００７。

試験方法
１６匹のＩＣＲマウスをランダムに化合物７低用量群、化合物７高用量群、シリビニン低用量群、及びシリビニン高用量群に分け、各組は４匹で、半分は雄、半分は雌であり、６時間絶食させた。化合物７懸濁液又はシリビニン懸濁液を２０ｍＬ／ｋｇで１回強制経口投与した

試験結果
各組のマウスの投与量と死亡率を表８に示す。投与後、各投与組で即時毒性は見られず、２４時間から１４日までの観察期間中に遅延毒性反応は見られなかった。動物は良好な状態であり、全てのマウスが生存していた。マウスの急性毒性試験における化合物７とシリビニンの最大耐量は３ｇ／ｋｇである。

Claims (10)

1. 一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩：
   

   

   
   式中、
   Ｒ^１又はＲ^２は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−５アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、置換Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルチオ、又は置換Ｃ_１−３アルキルチオから選ばれた一種又は多種であり、
   Ｒ^３又はＲ^４は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−５アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−３アルキル、又はグリコシルから選ばれた一種又は多種であり、
   Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−５アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、置換Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルチオ、又は置換Ｃ_１−３アルキルチオから選ばれた一種又は多種であり、
   Ｒ^６は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、Ｃ_１−５アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、又はＣ_１−３アルキルから選ばれた一種又は多種であり、
   Ｒ^７又はＲ^８は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、又はシアノから選ばれた一種又は多種であり、
   Ａは、酸素、硫黄又はＣＨＲ’から選ばれたものであり、Ｒ’はヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル又は置換Ｃ１−５アルキルから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ又はカルボキシルから選ばれた一種又は多種であり、
   Ａ’又はＡ’’は、それぞれ独立して酸素、硫黄、ＣＯ、又はＣＨＲから選ばれたものであり、Ｒは水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−５アルキル、又は置換Ｃ_１−５アルキルから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、又はシアノから選ばれた一種又は多種であり、
   Ｅ又はＧは、それぞれ独立してＣ又はＣＨから選ばれたものであり、ＥとＧの間は炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合であり、
   Ｘ、Ｙ、Ｚ、又はＺ’は、それぞれ独立してＣＨ又はＮから選ばれたものであり、
   ｍ、ｎ、ｐ、又はｑは、０、１、２又は３であり、
   Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^５における前記置換基は、それぞれ独立して重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、又はグリコシルから選ばれた一種又は多種であり、
   式（ＩＩ）で表される化合物では、Ａ’とＡ’’は、酸素から同時に選択されない。
2. Ｒ^１又はＲ^２は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、置換Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルチオ、又は置換Ｃ_１−３アルキルチオから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル又はグリコシルから選ばれた一種又は多種であり、
   好ましくは、Ｒ^１又はＲ^２は、それぞれ独立してヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、又は置換Ｃ_１−２アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、フッ素、塩素、シアノ又はカルボキシルから選ばれた一種又は多種であり、
   ｍ又はｎは、０、１又は２であり、
   好ましくは、ｍ又はｎは１又は２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^３又はＲ^４は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、又はグリコシルから選ばれた一種又は多種であり、
   好ましくは、Ｒ^３又はＲ^４は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−３アルキル、又はＣ_１−３アルコキシから選ばれたものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、又はグリコシルから選ばれた一種又は多種であり、
   好ましくは、Ｒ^５は水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、又はＣ_１−２アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、
   Ｒ^６は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、又はカルボキシルから選ばれた一種又は多種であり、
   好ましくは、Ｒ^６は水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、カルボキシル、又はシアノから選ばれた一種又は多種であり
   ｐは、０、１、２又は３であり、ｑは０、１又は２であり、
   好ましくは、ｐは０又は１であり、ｑは０又は１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ^７又はＲ^８は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、又はハロゲンから選ばれた一種又は多種であり、
   好ましくは、Ｒ^７又はＲ^８はそれぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、前記置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、又はハロゲンから選ばれた一種又は多種であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
6. Ａは酸素、硫黄又はＣＨＲ’から選ばれたものであり、Ｒ’はヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、又は置換Ｃ_１−３アルキルから選ばれたものであり、前記置換基はヒドロキシル、アミノ、シアノ、又はカルボキシルから選ばれた一種又は多種であり、
   Ａ’又はＡ’’は、それぞれ独立して酸素、硫黄、ＣＯ、又はＣＨＲから選ばれたものであり、Ｒは水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、又は置換Ｃ_１−３アルキルから選ばれたものであり、その置換基はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、又はシアノから選ばれた一種又は多種であり、
   Ｅ又はＧは、それぞれ独立してＣＨから選ばれたものであり、ＥとＧの間が炭素−炭素単結合であり、
   Ｘ又はＹは、それぞれ独立してＣＨ又はＮから選ばれたものであり、
   Ｚ又はＺ’はＣＨから選ばれたものであることを特徴とす、る請求項１に記載の化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ^１又はＲ^２は、それぞれ独立してヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−２アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、又はカルボキシルから選ばれたものであり、ｍ又はｎは０、１又は２であり、
   Ｒ^３又はＲ^４はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、又はカルボキシルから選ばれたものであり、
   Ｒ^５は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−２アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、その置換基は重水素、ヒドロキシル、フッ素、又はカルボキシルから選ばれたものであり、
   Ｒ^６は水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、又はカルボキシルから選ばれたものであり、ｐ又はｑはそれぞれ独立して０、１又は２であり、
   Ｒ^７又はＲ^８は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、置換Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、又は置換Ｃ_１−３アルコキシから選ばれたものであり、置換基は重水素、ヒドロキシル、アミノ、又はフッ素から選ばれた一種又は多種であり、
   Ａは酸素、硫黄又はＣＨＲ’から選ばれたものであり、Ｒ’はヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシル置換Ｃ_１−３アルキル、又はアミノ置換Ｃ_１−３アルキルから選ばれたものであり、
   Ａ’又はＡ’’は、それぞれ独立して酸素、硫黄、ＣＯ、又はＣＨＲから選ばれたものであり、Ｒはヒドロキシル、アミノ、又は置換Ｃ_１−３アルキルから選ばれたものであり、その置換基は重水素、ヒドロキシル、又はアミノから選ばれたものであり、
   Ｅ又はＧは、それぞれ独立してＣＨから選ばれ、ＥとＧの間が炭素−炭素単結合であり、
   Ｘ又はＹは、それぞれ独立してＣＨ又はＮから選ばれたものであり、
   Ｚ又はＺ’はＣＨから選ばれたものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
8. 前記化合物は、
   ２−｛８−ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール；
   （２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール；
   （２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール；
   ２−｛８−ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール；
   ２−｛３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール；
   ２−｛３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール；
   ２−｛３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール；
   （２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール；
   （２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−［３−メトキシ−４−（トリジュウテロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５，７−ジ（トリジュウテロメトキシ）クロマン−３−オール；
   ２−｛８−ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−７−メトキシ−クロマン−３，４，５−トリオール；
   ２−｛８−ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−７−メトキシクロマン−３，５−ジオール；
   ７−｛（３−ヒドロキシル−５，７ジメトキシクロマン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチル−２，３ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン｝− ５−オール；
   ２−｛８−ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５−メトキシクロマン−３，７−ジオール；
   ２−｛８−ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝−５，７−ジメトキシクロマン−３，４−ジオール；
   ７−フルオロ−２−｛８−ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５−トリオール；
   ７−エトキシ−２−｛８−ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５−ジオール；
   ５−エトキシ−２−｛８−ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，７−ジオール；
   ２−｛８−ブロモ−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，５，７−テトラオール；
   ２−｛８−ブロモ−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール；
   ２−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−７−（３，５，７−トリヒドロキシクロマン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−カルボニトリル；
   （２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−アミノメチル−（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，５，７−トリオール；
   ２−｛８ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，４，６，７−テトラオール；
   ２−｛８−ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，６，７−トリオール；
   ２−｛３−（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル｝クロマン−３，６，７−トリオールから選ばれたものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩。
9. 請求項１に記載の化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩を活性成分又は主な活性成分として使用し、薬学的に許容される賦形剤を補充する医薬組成物。
10. 肝疾患の治療又は予防のための薬物の調製、特に脂肪肝、肝線維症及び肝硬変の治療又は予防のための薬物の調製における請求項１に記載の化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩の用途、又は肝疾患の治療又は予防のための方法、特に脂肪性肝臓、肝線維症及び肝硬変の治療又は予防のための方法における請求項１に記載の化合物若しくは光学異性体又はその薬学的に許容される塩の用途。

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