CN113262218A - 异硫氰酸酯类化合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及异硫氰酸酯类化合物的用途。具体地，本发明提供一种式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制备用于选自下组的一个或多个用途：(i)预防和/或治疗脂肪肝；(ii)预防和/或治疗炎症；(iii)预防和/或治疗肝损伤；(iv)预防和/或治疗脂质代谢紊乱；和/或(v)预防和/或治疗纤维化。本发明所述式I所示的化合物或式II所示的衍生物在对脂肪肝、炎症、肝损伤、脂质代谢紊乱、和纤维化具有优异治疗作用。A‑NCS(I)
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地，本发明提供异硫氰酸酯类化合物的用途。
背景技术
肝病是常见的一种疾病，包括脂肪肝、肝炎、肝损伤、肝纤维化、肝癌等等，严重威胁人体的身体健康。其中，对于脂肪肝而言，随病程进展可发展成肝炎、肝纤维、肝硬化、肝癌等，其已成为近十年来影响公众健康的全球广泛分布性疾病。脂肪肝可以分为酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)，其中，非酒精性脂肪性肝病是以肝细胞脂肪过度沉积为主要病理特征的一种临床综合征，随着病程的发展，脂肪肝的肝细胞的损伤逐渐加重，可发展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。NAFLD已经成为全球范围内最常见的慢性疾病，严重威胁着人类的健康，近年来，我国NAFLD患病率逐年增加，若未对该疾病进行有效的管理和治疗，未来NAFLD将给整个社会带来沉重的疾病负担。目前尚无批准临床使用的针对 NAFLD的特效药，因此研发一种有效的治疗NAFLD的药物具有重大的意义
此外，对于其它肝脏疾病如肝炎、肝纤维化、脂质代谢紊乱等疾病，现有临床中也尚无有效的治疗药物。
因此，本领域亟需开发一种能够安全、有效治疗肝病的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物用于预防和/或治疗脂肪肝、炎症、肝损伤、脂质代谢紊乱和纤维化。
本发明第一方面，提供一种式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制备用于选自下组的一个或多个用途：(i)预防和/或治疗脂肪肝；(ii)预防和/或治疗炎症；(iii)预防和/或治疗肝损伤；(iv) 预防和/或治疗脂质代谢紊乱；和/或(v)预防和/或治疗纤维化；
A-NCS(I)
式(I)中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为-XR1或-CR2R3R4；其中，X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H(优选为1、2、3或4个)被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C3-C8环烷基、卤素、溴甲基、甲氧基、硝基、叠氮基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-C4烷基；
式(II)中：
A如式(I)中所定义；
R5为氢或通过硫原子与
的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸 (C1-C6烷基)酯。
在另一优选例中，所述氨基酸选自：甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。
在另一优选例中，n为1、2、3、4、5或6。
在另一优选例中，R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、或取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基。
在另一优选例中，R1为C6-C12芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基。
在另一优选例中，R1为苯基或萘基。
在另一优选例中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
在另一优选例中，所述的C1-C4环烷基为环甲基、环乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在另一优选例中，所述的卤代C1-C4烷基为被一个或多个(优选为1、2、3或4 个)卤素取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，所述的卤代C3-C8环烷基为被一个或多个(优选为1、2、3 或4个)卤素取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，卤素为F、Cl、Br或I。
在另一优选例中，所式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合；其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯乙基异硫氰酸酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷(莱菔硫烷)、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、 3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉) 乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、 2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、 3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸 2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5- 三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、 2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、异硫氰酸二苯乙酯。
在另一优选例中，所式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合；其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、苯丙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷或其组合。
在另一优选例中，所述式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物、莱菔硫烷或其组合。
在另一优选例中，所述式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物来自：动植物体、化学合成或半化学合成。
在另一优选例中，所述的组合物选自下组：药物组合物、保健品组合物、食品组合物、膳食补充剂、或其组合。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物含有(a)式I所示的化合物、或式II所示的衍生物以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述组分(a)占所述药物组合物总重量的0.01-99.99wt％,较佳地 0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。
在另一优选例中，所述药物组合物为液态、固体、或半固体。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、丸剂、软膏剂、乳剂、喷雾剂、植入剂、栓剂、霜剂或注射剂。
在另一优选例中，所述组合物为口服制剂。
在另一优选例中，所述的组合物(如药物组合物)通过以下方式施用于哺乳动物：口服、注射、经皮给药、腔道给药、或手术注射。
在另一优选例中，所述的式(I)所示的化合物为
在另一优选例中，所述的式(II)所示的衍生物为
在另一优选例中，所述的脂肪肝为酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝。
在另一优选例中，所述的脂肪肝为高脂饮食或肥胖引起的脂肪肝。
在另一优选例中，所述脂肪肝为肥胖型脂肪肝。
在另一优选例中，所述的脂肪肝为脂质代谢紊乱引起的脂肪肝。
在另一优选例中，所述的脂肪肝为炎症引起的脂肪肝。
在另一优选例中，所述的脂肪肝为肝损伤引起的脂肪肝。
在另一优选例中，所述的脂肪肝的患者为炎症患者。
在另一优选例中，所述的脂肪肝的患者为肝损伤患者。
在另一优选例中，所述的脂肪肝的患者为脂质代谢紊乱患者。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂肪肝包括：
(i-1)抑制、缓解和/或逆转脂肪肝生长。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂肪肝包括：
(i-2)降低肝脏中的脂质蓄积。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂肪肝包括：
(i-3)改善肝脏组织的脂肪变性。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂肪肝包括：
(i-4)抑制炎症。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂肪肝包括：
(i-5)改善肝损伤。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂肪肝包括：
(i-6)改善脂质代谢紊乱。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱为血液中的脂代谢紊乱和/或肝脏中的脂代谢紊乱。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱包括高血脂。
在另一优选例中，所述的高血脂症选自下组：高甘油三酯、高总胆固醇、高低密度脂蛋白胆固醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱选自下组：高甘油三酯、高总胆固醇、高低密度脂蛋白胆固醇，或其组合
在另一优选例中，所述的脂质选自下组：血清脂质、血浆脂质、血液脂质、肝脏脂质，或其组合。
在另一优选例中，所述的炎症包括肝炎。
在另一优选例中，所述的炎症包括脂肪肝炎。
在另一优选例中，所述的肝炎为酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎。
在另一优选例中，所述的炎症由高脂饮食引起的炎症。
在另一优选例中，所述的炎症由肥胖引起的炎症。
在另一优选例中，所述的炎症由脂肪肝引起的炎症。
在另一优选例中，所述的炎症由脂质代谢紊乱引起的炎症。
在另一优选例中，所述的炎症由肝损伤引起的炎症。
在另一优选例中，所述的炎症由炎症因子引起炎症。
在另一优选例中，所述的炎症的患者为高脂饮食或肥胖患者。
在另一优选例中，所述的炎症的患者为脂肪肝患者。
在另一优选例中，所述的炎症的患者为肝损伤患者。
在另一优选例中，所述的炎症的患者为脂质代谢紊乱患者。
在另一优选例中，所述的炎症的患者患有肝炎，优选为非酒精性脂肪肝炎。
在另一优选例中，所述的炎症因子选自下组：TNF-α、IL-1β、IL-6，或其组合。
在另一优选例中，所述的炎症因子为血清、血浆、血液和/或肝脏中的炎症因子。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗炎症包括：
(ii-1)降低炎症因子的水平或表达。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗炎症包括：
(ii-2)抑制、缓解和/或逆转脂肪肝生长。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗炎症包括：
(ii-3)改善肝损伤。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗炎症包括：
(ii-4)改善脂质代谢紊乱。
在另一优选例中，所述的肝损伤由高脂饮食引起的肝损伤。
在另一优选例中，所述的肝损伤由肥胖引起的肝损伤。
在另一优选例中，所述的肝损伤由脂肪肝引起的肝损伤。
在另一优选例中，所述的肝损伤由炎症引起的肝损伤。
在另一优选例中，所述的肝损伤由脂质代谢紊乱引起的肝损伤。
在另一优选例中，所述的肝损伤由肝损伤因子引起的肝损伤。
在另一优选例中，预防和/或治疗肝损伤包括：
(iii-1)降低肝损伤因子的水平或表达。
在另一优选例中，预防和/或治疗肝损伤包括：
(iii-2)改善肝脏组织细胞的变性。
在另一优选例中，预防和/或治疗肝损伤包括：
(iii-3)改善脂质代谢紊乱。
在另一优选例中，预防和/或治疗肝损伤包括：
(iii-4)抑制炎症。
在另一优选例中，所述的肝脏组织细胞的变性包括肝脏脂肪组织细胞的变性。
在另一优选例中，所述的肝损伤因子为血清、血浆、血液和/或肝脏中的肝损伤因子。
在另一优选例中，所述的肝损伤因子选自下组：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，或其组合。
在另一优选例中，所述的表达选自下组：蛋白表达、RNA表达(如mRNA表达)，或其组合。
在另一优选例中，所述的水平选自下组：蛋白水平、RNA水平(如mRNA水平)，或其组合。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱由高脂饮食引起的脂质代谢紊乱。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱由肥胖引起的脂质代谢紊乱。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱由脂肪肝引起的脂质代谢紊乱。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱由炎症引起的脂质代谢紊乱。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱由肝损伤引起的脂质代谢紊乱。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱由纤维化引起的脂质代谢紊乱。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂质代谢紊乱包括：
(iv-1)降低脂质含量。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂质代谢紊乱包括：
(iv-2)抑制脂质合成。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂质代谢紊乱包括：
(iv-3)加速脂质分解。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂质代谢紊乱包括：
(iv-4)降低脂质蓄积。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂质代谢紊乱包括：
(iv-5)改善肝损伤。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂质代谢紊乱包括：
(iv-6)抑制炎症。
在另一优选例中，所述的脂质选自下组：TG、TC、LDL-C，或其组合。
在另一优选例中，所述的脂质选自下组：血清脂质、血浆脂质、血液脂质、肝脏脂质，或其组合。
在另一优选例中，所述的脂质蓄积为肝脏部位的脂质蓄积。
在另一优选例中，所述的纤维化选自下组：肝纤维化、肺纤维化，或其组合。
在另一优选例中，所述的纤维化选为肝纤维化。
在另一优选例中，所述的纤维化选为肺纤维化。
在另一优选例中，所述的纤维化由高脂饮食引起的纤维化。
在另一优选例中，所述的纤维化由肥胖引起的纤维化。
在另一优选例中，所述的纤维化由脂肪肝引起的纤维化。
在另一优选例中，所述的纤维化由脂质代谢紊乱引起的纤维化。
在另一优选例中，所述的纤维化由炎症引起的纤维化。
在另一优选例中，所述的纤维化由肝损伤引起的纤维化。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗肝纤维化包括：
(v-1)抑制、缓解和/或逆转脂肪肝生长。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗肝纤维化包括：
(v-2)抑制炎症。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗肝纤维化包括：
(v-3)改善肝损伤。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗肝纤维化包括：
(v-4)改善脂质代谢紊乱。
本发明的第二方面，提供一种组合物，所述的药物组合物含有(a)如本发明第一方面所述的式I所示的化合物、或式II所示的衍生物以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于选自下组的一个或多个用途：(i)预防和/或治疗脂肪肝；(ii)预防和/或治疗炎症；(iii)预防和/或治疗肝损伤；(iv) 预防和/或治疗脂质代谢紊乱；和/或(v)预防和/或治疗纤维化。
本发明的第三方面，提供一种(i)预防和/或治疗脂肪肝；(ii)预防和/或治疗炎症；(iii)预防和/或治疗肝损伤；(iv)预防和/或治疗脂质代谢紊乱；和/或(v) 预防和/或治疗纤维化的方法，所述的方法包括步骤：给予所需对象如本发明的第一方面所述的式I所示的化合物、或式II所示的衍生物。
在另一优选例中，所述的对象为人或非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠。
在另一优选例中，施用剂量为0.01-100mg/kg/天，较佳地，0.1-50mg/kg/天，更佳地，0.5-20mg/kg/天。
在另一优选例中，施用频率为1-5次/天，较佳地1-3次/天。
在另一优选例中，施用包括一个或多个周期，各周期为2-60天，较佳地7-30天。
本发明第四方面，提供一种筛选(i)预防和/或治疗脂肪肝；(ii)预防和/或治疗炎症；(iii)预防和/或治疗肝损伤；(iv)预防和/或治疗脂质代谢紊乱；和/或(v) 预防和/或治疗纤维化的候选药物的方法，包括步骤：
(a)提供一待测化合物以及阳性对照化合物，所述的阳性对照化合物为式I所示的化合物、或式II所示的衍生物；
(b)在测试组中，检测所述待测化合物对非人动物模型的脂肪肝、炎症、肝损伤、脂质代谢紊乱、和/或纤维化的影响，并与阳性对照组化合物中相应的实验结果进行比较，其中，在阳性对照组中，检测阳性对照化合物对脂肪肝、炎症、肝损伤、脂质代谢紊乱、和/或纤维化的影响；
其中，如果所述待测化合物对非人动物模型的脂肪肝、炎症、肝损伤、脂质代谢紊乱、和/或纤维化的降低程度显著高于阴性对照组化合物，则提示所述待测化合物是治疗脂肪肝、炎症、肝损伤、脂质代谢紊乱、和/或纤维化的候选药物。
在另一优选例中，所述的方法是非诊断和非治疗性的。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例1中对照组、模型组、低剂量JC-5411L组、高剂量JC-5411H组和阳性药(奥贝胆酸)组的高脂饲料诱导的NAFL模型小鼠肝脏组织切片油红染色(20X)。
图2为实施例1中对照组、模型组、低剂量JC-5411L组、高剂量JC-5411H组和奥贝胆酸组的高脂饲料诱导的NAFL模型小鼠肝脏组织切片H&E染色(20X)。
图3为实施例2中对照组、模型组、高剂量JC-5411H组和奥贝胆酸组的高脂饲料诱导的NASH模型小鼠肝脏组织切片油红染色(20X)。
图4为实施例2中对照组、模型组、高剂量JC-5411H组和奥贝胆酸组的高脂饲料诱导的NASH模型小鼠肝脏组织切片H&E染色(20X)。
图5为实施例2中对照组、模型组、高剂量JC-5411H组和奥贝胆酸组的高脂饲料诱导的NASH模型小鼠肝脏组织切片马松染色(20X)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外发现，本发明的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)能够用于预防和/或治疗脂肪肝、炎症、肝损伤、脂质代谢紊乱和纤维化。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和取代型式以产生化学上稳定的化合物，所述化合物可以通过本领域己知的技术以及下文所阐述的方法合成。如果被超过一个取代基团取代，应当理解，这多个基团可以是在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，术语“取代”或“取代的”是基团上的氢原子被非氢原子基团，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的化合物，即不会自发进行诸如环化、消除等转变的化合物。代表性地，所述的“取代”指基团中一个或多个H(优选为1、2、3或4个)被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C3-C8 环烷基、卤素、溴甲基、甲氧基、硝基、叠氮基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C10烷基)指所述的烷基含有1-10个碳原子，例如，C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的烷基，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的烷基和卤素如上所定义，当烷基前具有碳原子数限定(如卤代C1-C10 烷基)指所述的烷基含有1-10个碳原子，例如，卤代C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的卤代烷基，代表性实例包括但不限于-CF3、-CHF2、单氟代异丙基、双氟代丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C12)时，指所述的环烷基具有3-12个环碳原子。在一些优选实施例中，术语“C3-C8环烷基”指具有 3-8个环碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。如下是环烷基的代表性实例，包括但不限于：
如本文所用，术语“卤代环烷基”是指环烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷基和卤素如上所定义，当环烷基前具有碳原子数限定(如卤代C3-C10环烷基)指所述的环烷基含有3-10个碳原子，例如，卤代C3-C8环烷基指含有3-8个环碳原子的卤代环烷基，代表性实例包括但不限于单氟代环异丙基、单氟代环丁基、双氟代环丁基、或类似基团。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，是一种芳香环状烃类化合物基团，当芳基前面具有碳原子数限定，如C6-C12芳基，则指所述的芳基具有6-12个环碳原子，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和或不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧、或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。如下是芳基代表性实例，包括但不限于：
术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系基团，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个多个(如1、2、3、4个)各自独立选自下组的杂原子：氧、硫和氮。当杂芳基前有元数限定时，指的是杂芳基的环原子个数，例如5-12元杂芳基指的是具有5-12个环原子的杂芳基，代表性的例子包括但不限于：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。
如本文所用，“A-NCS”与“A-N＝C＝S”可相互替换使用，其中，NCS为异硫氰酸酯基。
如本文所用，缩写代表的含义如表A所示：
表A术语
| 术语 | 术语 | ||
| TNF-α | 肿瘤坏死因子-α | LDL | 低密度脂蛋白 |
| IL-1β | 白细胞介素-1β | HDL | 高密度脂蛋白 |
| IL-6 | 白细胞介素-6 | HDL-C | 高密度脂蛋白胆固醇 |
| TC | 总胆固醇 | LDL-C | 低密度脂蛋白胆固醇 |
| ALT | 谷丙转氨酶 | TG | 甘油三酯 |
| AST | 谷草转氨酶 | NAFL | 非酒精性脂肪性肝 |
| NASH | 非酒精性脂肪性肝炎 |
活性成分
本发明所述的活性成分即为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物，所述的活性成分为式(I)所示的化合物或其式(II)所示的衍生物，或它们的组合：
A-NCS(I)
式(I)中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为-XR1或-CR2R3R4；其中，X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H(优选为1、2、3或4个)被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C3-C8环烷基、卤素、溴甲基、甲氧基、硝基、叠氮基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-C4烷基；
式(II)中：
A如式(I)中所定义；
R5为氢或通过硫原子与
的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸 (C1-C6烷基)酯。
在另一优选例中，所述氨基酸选自：甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。
在另一优选例中，n为1、2、3、4、5或6。
在另一优选例中，R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；
在另一优选例中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
在另一优选例中，所述的C1-C4环烷基为环甲基、环乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在另一优选例中，所述的卤代C1-C4烷基为被一个或多个(优选为1、2、3或4 个)卤素取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，所述的卤代C3-C8环烷基为被一个或多个(优选为1、2、3 或4个)卤素取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，卤素为F、Cl、Br或I。
在另一优选例中，所式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合；其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯乙基异硫氰酸酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷(莱菔硫烷)、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、 3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉) 乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、 2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、 3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5- 三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、 2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、异硫氰酸二苯乙酯。
在另一优选例中，所式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合；其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、苯丙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷或其组合。
在另一优选例中，所述式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物、莱菔硫烷或其组合。
代表性对，所述的式(I)所示的化合物为
代表性地，所述的式(II)所示的衍生物为：
PEITC-NAC化合物为上述JC-5411在体内的代谢产物。
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明的式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物”、或“式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物”可互换使用，指具有式I结构或如式II结构的化合物，或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
上述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物可以单独使用或者以两种或更多种方式组合使用，当组合使用时，在达到治疗目的的前提下，各个化合物的质量比无特别限制。
在本发明中，对于获得异硫氰酸酯类化合物的方法没有特别的限制，比如其可以从天然植物(例如芥菜或萝卜)中提取、采用化学合成或半化学合成的方法制备等。本发明中所使用的异硫氰酸酯类化合物可通过市售途径获得，例如可购自Sigma-Aldrich公司。
脂肪肝
脂肪肝(fatty liver)是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，是一种常见的肝脏病理改变。通常，正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的3％～5％，如果肝内脂肪蓄积太多，超过肝重量的5％或在组织学上肝细胞50％以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。
脂肪肝的形成通常与肥胖、高脂饮食、饮酒等因素有关，这些因素导致肝细胞内脂肪堆积过多，从而引起脂肪肝，随病程进展可发展成肝炎(NASH)、肝硬化、肝癌等。根据病因分类，脂肪性肝病可分为酒精性脂肪性肝病(Alcoholic fatty liver disease)和非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。非酒精性脂肪性肝(NAFL)是指除酒精和其他明确的损肝因素外所致的肝细胞内脂肪过度沉积和弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。
在本发明的一个优选例中，所述的脂肪肝为包括(但不限于)选自下组的一种或多种因素引起的脂肪肝：高脂饮食、肥胖、脂质代谢紊乱、炎症、肝损伤。
炎症
炎症(inflammation)是机体的一种以防御反应为主的基本病理过程，此过程主要表现为局部组织发生变质(变性、坏死)、渗出(血管反应、液体和细胞渗出)和增生改变，
在本发明的一个优选例中，所述的炎症为肝炎。
代表性地，所述的肝炎为脂肪肝炎。
典型地，所述的肝炎为酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝的一种发展形式，是定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象。其肝细胞脂肪化与炎症程度较单纯性非酒精性脂肪肝更为严重。NASH的常见损伤有:脂肪沉积、小叶炎症(典型者伴有多形核白细胞浸润)、肝细胞气球样变、窦周纤维化,可能还有Mallory小体,糖生成核 (glycogenated nuclei)也常出现。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的炎症(如酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎)为包括(但不限于)选自下组的一种或多种因素引起的炎症：高脂饮食、肥胖、脂肪肝、脂质代谢紊乱、肝损伤、炎症因子。
在本发明的另一优选例中，所述的炎症因子包括(但不限于)：TNF-α、IL-1β、 IL-6，或其组合。
在另一优选例中，所述的炎症因子为血清、血浆、血液和/或肝脏中的炎症因子。
肝损伤
肝损伤是指由损伤因素导致肝细胞损伤和肝功能异常。一种常见的肝损伤是在非酒精性脂肪性肝病中的肝损伤。在非酒精性脂肪性肝病中的肝损伤是常常是指由肝细胞代谢应激异常所致的肝细胞损伤，肝功能异常。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的炎症(如酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎)为包括(但不限于)选自下组的一种或多种因素引起的肝损伤：高脂饮食、肥胖、脂肪肝、脂质代谢紊乱、炎症、肝损伤因子。
在本发明的另一优选例中，所述的肝损伤因子为血清、血浆、血液和/或肝脏中的肝损伤因子。
在另一优选例中，所述的肝损伤因子包括(但不限于)：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，或其组合。
脂质代谢紊乱
脂质代谢紊乱是指先天性或获得性因素造成的血液及其他组织器官(如肝脏)中脂质(脂类)及其代谢产物质和量的异常。
在本发明的的一个优选例中，本发明所述的脂质代谢紊乱为包括(但不限于) 选自下组的一种或多种因素引起的脂质代谢紊乱：高脂饮食、肥胖、脂肪肝、脂质代谢紊乱、炎症、肝损伤、纤维化(如肝纤维化)。
在本发明的的另一优选例中，所述的脂质包括(但不限于)：TG、TC、LDL-C，或其组合。
在另一优选例中，所述的脂质包括(但不限于)：血清脂质、血浆脂质、血液脂质、肝脏脂质，或其组合。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱为血液中的脂代谢紊乱和/或肝脏中的脂代谢紊乱。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱包括高血脂。
在另一优选例中，所述的高血脂症包括(但不限于)：高甘油三酯、高总胆固醇、高低密度脂蛋白胆固醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的脂质代谢紊乱包括(但不限于)：高甘油三酯、高总胆固醇、高低密度脂蛋白胆固醇，或其组合
纤维化
纤维化是一种器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少的一种病理性改变，持续进展可导致器官组织结构破坏，功能损伤减退甚至丧失。其中，肝纤维和肺纤维化是两种常见且严重的纤维化疾病。
肝纤维化是一个病理生理过程，是指由致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝脏结构和功能异常的一组临床和病理学综合征。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化。
肺纤维化(pulmonaryfibrosis，PF)是一种以弥漫性肺炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，是一类临床上称为间质性肺病共有的一种严重的病理特征。间质性肺病可包括原发于肺的、伴随系统性风湿性病发生的、药物或者放射等治疗引起的、伴随环境或职业发生、伴随肺血管发生、肺泡淤积性疾病和遗传性疾病等七大类。按其发病原因可以分成特发性和继发性两类。其共同的特征是先由各种原因所致的炎症损伤正常的肺泡结构，即产生肺泡炎；代之以胶原疤痕组织累积修复该损伤，即产生纤维化而使肺组织逐渐丧失正常呼吸功能，产生呼吸困难、缺氧等症状，最终导致呼吸衰竭。各种原因引起的肺纤维化尤其是特发性的肺纤维化近年来其发病率里不断上升的趋势。
在本发明的的一个优选例中，本发明所述的纤维化(如肝纤维化)为包括(但不限于)选自下组的一种或多种因素引起的纤维化：高脂饮食、肥胖、脂肪肝、脂质代谢紊乱、炎症、肝损伤。
用途
本发明的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物) 以及含有本发明化合物为主要活性成分的组合物或制剂可用于选自下组的一个或多个用途：(i)预防和/或治疗脂肪肝；(ii)预防和/或治疗炎症；(iii)预防和/或治疗肝损伤；(iv)预防和/或治疗脂质代谢紊乱；和/或(v)预防和/或治疗纤维化。
在本发明的一个优选例中，所述的预防和/或治疗脂肪肝包括(但不限于)：
(i-1)抑制、缓解和/或逆转脂肪肝生长；
(i-2)降低肝脏中的脂质蓄积；
(i-3)改善肝脏组织的脂肪变性；
(i-4)抑制炎症；
(i-5)改善肝损伤；和/或
(i-6)改善脂质代谢紊乱。
在本发明的另一优选例中，所述的预防和/或治疗炎症(如非酒精性脂肪肝炎) 包括(但不限于)：
(ii-1)降低炎症因子的水平或表达。
(ii-2)抑制、缓解和/或逆转脂肪肝生长；
(ii-3)改善肝损伤；和/或
(ii-4)改善脂质代谢紊乱。
在本发明的另一优选例中，预防和/或治疗肝损伤包括(但不限于)：
(iii-1)降低肝损伤因子的水平或表达；和/或
(iii-2)改善肝脏组织细胞的变性；
(iii-3)改善脂质代谢紊乱；和/或
(iii-4)抑制炎症。
在本发明的另一优选例中，所述的预防和/或治疗脂质代谢紊乱包括(但不限于)：
(iv-1)降低脂质含量；
(iv-2)抑制脂质合成；
(iv-3)加速脂质分解；
(iv-4)降低脂质蓄积；
(iv-5)改善肝损伤；和/或
(iv-6)抑制炎症。
在本发明的另一优选例中，所述的预防和/或治疗肝纤维化包括(但不限于)：
(v-1)抑制、缓解和/或逆转脂肪肝生长；
(v-2)抑制炎症；
(v-3)改善肝损伤；和/或
(v-4)改善脂质代谢紊乱。
本发明还提供一种(i)预防和/或治疗脂肪肝；(ii)预防和/或治疗炎症；(iii) 预防和/或治疗肝损伤；(iv)预防和/或治疗脂质代谢紊乱；和/或(v)预防和/或治疗纤维化的方法，所述的方法包括步骤：给予所需对象如本发明的第一方面所述的式I 所示的化合物、或式II所示的衍生物。
在另一优选例中，所述的对象为人或非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠。
在另一优选例中，施用剂量为0.01-100mg/kg/天，较佳地，0.1-50mg/kg/天，更佳地，0.5-20mg/kg/天。
在另一优选例中，施用频率为1-5次/天，较佳地1-3次/天。
在另一优选例中，施用包括一个或多个周期，各周期为2-60天，较佳地7-30天。
如本文所用，术语“预防”指在疾病之前施用治疗有效量本发明的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)，从而使得所述疾病被预防，发生时间延迟、或仍然发生，但是比不施用本发明的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物 (式I所示的化合物、式II所示的衍生物)的程度减轻。
如本文所用，术语“治疗”指施用治疗有效量的本发明的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)，从而减少、减轻或减缓疾病、障碍或病症的进展或发展。本发明所述的“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消除疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)观察到的水平相比，本发明所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)将脂肪肝、炎症、肝损伤、脂质代谢紊乱、和/或纤维化减轻、预防、抑制和/或逆转了例如至少约1％、至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。
如本文所用，术语“改善”包括减少、减轻、减缓或逆转疾病、障碍或病症的进展或发展。
组合物和施用
本发明所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、食品组合物、保健组合物、膳食补充剂等。
本发明的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物) 以及含有本发明化合物为主要活性成分的组合物可用于选自下组的一个或多个用途：(i)预防和/或治疗脂肪肝；(ii)预防和/或治疗炎症；(iii)预防和/或治疗肝损伤； (iv)预防和/或治疗脂质代谢紊乱；和/或(v)预防和/或治疗纤维化。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.1-1000mg异硫氰酸酯类化合物或其衍生物/剂，更佳地，含有1-500 mg异硫氰酸酯类化合物或其衍生物/剂，最佳地含有2-300mg异硫氰酸酯类化合物/ 剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物或制剂的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药，优选的给药方式为口服给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡； (f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h) 吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药(如其他预防和/或治疗动脉粥样硬化、炎症、氧化和/或脂质代谢紊乱的药物)。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为0.1～1000mg，优选1～600mg，更优选为2-300mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
本发明首次发现异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)对脂肪肝、炎症、肝损伤、脂质代谢紊乱、和/或纤维化具有优异的治疗作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例
JC-5411化合物的结构式如下所示：
实施例1
1.1.非酒精性脂肪性肝(NAFL)动物模型的建立与处理
建立NAFL模型，选用8周龄雄性C57BL/6J小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，以高脂饲料喂养(HFD,D12492,Biopike)造模组小鼠24周，得到非酒精性脂肪性肝模型小鼠，同时正常健康小鼠给予相同时间的普通标准小鼠维持饲料喂养。24 周后，非酒精性脂肪性肝模型小鼠分成四组，其中两组NAFL模型小鼠以灌胃的方式分别给予不同剂量的JC-5411化合物(溶解于0.5％羟甲基纤维素钠(CMC-Na)，给药剂量分别为20mg/kg(JC-5411L组)和60mg/kg(JC-5411H组)，另外两组NAFL模型小鼠以灌胃的方式分别给予0.5％CMC-Na(模型组)和阳性药物奥贝胆酸(奥贝胆酸组，给药剂量30mg/kg,溶解于0.5％CMC-Na)，同时正常健康小鼠给予0.5％CMC-Na作为对照组，一天两次给药(bid),给药期间，JC-5411L组、JC-5411H组、模型组和奥贝胆酸组的NAFL模型小鼠给予高脂饲料(HFD,D12492,Biopike)喂养，对照组的正常健康小鼠给予普通标准饲料喂养，共给药4周。在给药结束后，对禁食小鼠进行眼眶取血后施行安乐死处理，并解剖取材备用，使用全自动生化仪对小鼠血浆中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)、以及谷草转氨酶(AST) 水平进行测定；血浆炎症因子肿瘤坏死因子α(TNFα),白细胞介素-1β(IL-1β)，白细胞介素-6(IL-6)水平则分别使用相应的Elisa试剂盒(南京森贝伽生物科技有限公司) 进行测定。
取下一部分新鲜小鼠肝脏后迅速放入液氮中速冻，并至于-80℃保存用于肝脏脂质水平测定。肝脏TC以及TG水平则分别利用相应试剂盒(组织细胞甘油三酯(TG)酶法测定试剂盒E1013，组织细胞总胆固醇(TC)酶法测定试剂盒E1015，北京普利莱基因技术有限公司)进行抽提及测定(北京普利莱基因技术有限公司)。另取一部分肝脏组织在4％多聚甲醛中固定过夜后置于20％蔗糖溶液中保存。分别制作石蜡切片用于苏木素 &伊红(H&E，北京普利莱基因技术有限公司)染色，冰冻切片用于油红(Sigma-Aldrich) 染色，随后随机挑选有代表性的视野于显微镜下拍照。
所有实验动物均饲养于中国医学科学院医药生物技术研究所实验动物房(SPF级)，恒温20-24℃，自由饮水，12h明暗循环照明。所有动物实验均经药物生物技术研究所动物保护与使用委员会批准，并按规定进行。
1.2.统计学分析
本研究数据以均数±标准差(SD)表示，使用Student's t-test或者one-wayANOVA analysis方法进行计算分析，p<0.05视为有统计学差异。
1.3.实验结果
1.3.1JC-5411化合物降低高脂诱导的NAFL小鼠血浆及肝脏中脂质水平
血浆及肝脏中脂质水平升高，脂质代谢紊乱是NAFLD重要的临床特征。不同处理组的高脂诱导的NAFL小鼠血浆及肝脏中脂质水平如表1、表2所示，肝脏组织切片油红染色结果如图1所示。
表1不同处理组的NAFL模型小鼠血浆脂质水平(mmol/L)(χ±SD)(每组n＝7-10)
注：##p<0.01vs对照组，###p<0.001vs对照组，*p<0.05vs模型组，**p<0.01vs模型组，***p<0.001vs模型组。
表2不同处理组的NAFL模型小鼠肝脏脂质水平(μmol/克蛋白)(χ±SD) (每组n＝6-10)
注：#p<0.05vs对照组，##p<0.01vs对照组，*p<0.05vs模型组，**p<0.01vs模型组，***p<0.001vs模型组。
从表1可以看出，JC-5411能够显著降低NAFL小鼠血浆中TC、TG、LDL-C的水平，从表2中可以看出，JC-5411也能显著降低NAFL小鼠肝脏中TC以及TG水平，且从图 1的肝脏组织切片油红染色结果可以看出，与模型组相比，给予JC-5411后的阳性红色区域面积明显减少，表明JC-5411能够减少NAFL小鼠肝脏中脂质蓄积水平，且减少变性的肝细胞内空泡的数量，改善肝脏损伤情况。
1.3.2JC-5411化合物减轻高脂诱导的NAFL小鼠肝脏细胞损伤
转氨酶(包括ALT和AST)是评价肝脏细胞是否受损的敏感指标，也是临床诊断NAFLD的重要依据。不同处理组的高脂诱导的NAFL小鼠血浆中ALT与AST水平如表 3所示，NAFL小鼠肝脏细胞切片的苏木素&伊红(H&E染色)染色如图2所示。
表3不同处理组的NAFL模型小鼠血浆ALT和AST水平(U/L)(χ±SD)(每组n＝7-10)
注：##p<0.01vs对照组，###p<0.001vs对照组,**p<0.01vs模型组，***p<0.001vs模型组。
从表3中可以看出，与模型组相比，JC-5411化合物能够呈剂量依赖性降低小鼠血浆中ALT与AST水平，表明JC-5411可以减轻NAFL小鼠肝脏细胞损伤。同时从图2的肝脏组织H&E染色显示，模型组小鼠肝索结构紊乱，肝脏细胞出现明显脂肪变性，表现为肝细胞气球样变和空泡样变，并有伴有点状坏死，在给予JC-5411后，小鼠肝脏脂肪变性程度明显减轻，空泡样改变细胞减少，病理性损伤得到明显改善。
1.3.3JC-5411化合物降低高脂诱导的NAFL小鼠血浆炎症因子水平
炎症是NAFLD发生与发展的重要始动因素。不同处理组的高脂诱导的NAFL小鼠血浆中促炎因子TNFα、IL-1β、IL-6如表4所示。
表4不同处理组的NAFL模型小鼠血浆炎症因子水平(ng/L)(χ±SD)(每组n＝6-8)
注：#p<0.05vs对照组，##p<0.05vs对照组,*p<0.05vs模型组，**p<0.01vs模型组。
从表4中可以看出，与模型组相比，JC-5411组小鼠血浆中促炎因子TNFα、IL-1β、IL-6水平显著降低(表4)，表明JC-5411在高脂诱导的NAFL小鼠体内具有良好的抗炎作用。
实施例2
2.1.非酒精性脂肪性肝炎(NASH)动物模型的建立与处理
建立NAFH模型，选用购自北京维通利华实验动物技术有限公司的8周龄雄性C57BL/6J小鼠。造模组小鼠给予高脂饲料HFD(M10640,Biopike)喂养40周，得到非酒精性脂肪性肝炎模型小鼠，同时正常健康小鼠给予相同时间的普通标准小鼠维持饲料喂养。40周后，非酒精性脂肪性肝炎模型小鼠分成三组，分别给予NASH模型小鼠JC-5411 化合物(溶解于0.5％羟甲基纤维素钠(CMC-Na)，给药剂量为60mg/kg(JC-5411H 组))、0.5％CMC-Na(模型组)和阳性药物奥贝胆酸(奥贝胆酸组，给药剂量30mg/kg,溶解于0.5％CMC-Na)，同时正常健康小鼠给予0.5％CMC-Na作为对照组，一天两次给药 (bid)，给药期间，JC-5411H组、模型组和奥贝胆酸组的NASH模型小鼠给予高脂饲料HFD(M10640,Biopike)喂养，对照组的正常健康小鼠给予普通标准饲料喂养，共给药 4周。实验结束后解剖取材及检测操作实施例1。为评价化合物JC-5411对NASH小鼠肝脏纤维化的影响，取各组小鼠肝脏石蜡切片行马松染色处理，并随机挑选有代表性的视野于显微镜下拍照。
所有实验动物均饲养于中国医学科学院医药生物技术研究所实验动物房(SPF级)，恒温20-24℃，自由饮水，12h明暗循环照明。所有动物实验均经药物生物技术研究所动物保护与使用委员会批准，并按规定进行。
2.2统计学分析
本研究数据以均数±标准差(SD)表示，使用student's t-test或者one-wayANOVA analysis方法进行计算分析，p<0.05视为有统计学差异。
2.3实验结果
2.3.1JC-5411化合物降低高脂诱导的NASH小鼠血浆及肝脏中脂质水平
不同处理组的高脂诱导的NASH小鼠血浆及肝脏中脂质水平如表5、表6所示，肝脏组织切片油红染色结果如图3所示。
表5不同处理组的NASH模型小鼠血浆脂质水平(mmol/L)(χ±SD)(每组n＝7-9)
注：###p<0.001vs对照组，*p<0.05vs模型组，**p<0.01vs模型组，***p<0.001vs模型组。
表6不同处理组的NASH模型小鼠肝脏脂质水平(μmol/克蛋白)(χ±SD)(每组n＝6-9)
注：###p<0.001vs对照组，*p<0.05vs模型组，**p<0.01vs模型组。
从表5可以看出，JC-5411能够显著降低NASH小鼠血浆中TC、TG、LDL-C的水平，从表6中可以看出，JC-5411也能显著降低NASH小鼠肝脏中TC以及TG水平，且从图 3的肝脏组织切片油红染色结果可以看出，与模型组相比，给予JC-5411后的阳性红色区域面积明显减少，表明JC-5411能够减少NASH小鼠肝脏中脂质蓄积水平，且减少变性的肝细胞内空泡的数量，改善肝脏损伤情况。
1.3.2JC-5411化合物减轻高脂诱导的NASH小鼠肝脏细胞损伤及肝脏纤维化情况
不同处理组的高脂诱导的NASH小鼠血浆中ALT与AST水平如表7所示，NASH 小鼠肝脏细胞切片的苏木素&伊红(H&E染色)和马松染色分别如如图4和图5所示。表7不同处理组的NASH模型小鼠血浆ALT和AST水平(U/L)(χ±SD)(每组n＝6-9)
注：#p<0.05vs对照组，###p<0.001vs对照组,*p<0.05vs模型组，**p<0.01vs模型组。
从表7中可以看出，模型组小鼠血浆ALT与AST水平显著上升，与模型组相比，给予JC-5411化合物后，小鼠血浆中ALT与AST水平显著降低，表明JC-5411在高脂诱导的NASH模型小鼠中具有良好的肝脏保护作用。图4的小鼠肝脏组织切片H&E染色表明，在给予高脂饲料造模后，模型组小鼠肝脏细胞出现大量空泡状，气球样脂肪变性，硬化性玻璃性坏死，中性粒细胞大量浸润。给予JC-5411后，小鼠肝细胞脂肪变性显著减少，坏死灶消失，中性粒细胞浸润显著降低，肝细胞结构趋于正常化。表明JC-5411化合物具有良好的减缓、阻止甚至逆转NASH的发生与发展效果。作为脂肪肝发展的末期阶段，肝纤维化的发生对肝脏结构及功能有毁灭性的危害，马松染色对高脂诱导的NASH小鼠肝脏纤维化程度进行了评价，图5的马松染色结果表明与模型组肝脏出现明显广泛纤维组织增生相比，JC-5411能显著降低小鼠肝脏组织纤维结缔组织数量，提示JC5411化合物能够有效得减轻小鼠肝脏纤维化程度。
此外，由于肺纤维化和肝纤维化均为纤维化，在产生机制方面具有许多相似之处，在JC-5411化合物对脏纤维化具有优异治疗的基础上，JC-5411对肺纤维化也具有抑制作用。
1.3.3JC-5411化合物降低高脂诱导的NASH小鼠血浆炎症因子水平
2.3JC-5411降低高脂诱导的NASH小鼠血浆炎症因子水平
不同处理组的高脂诱导的NASH小鼠血浆中促炎因子TNFα、IL-1β如表8所示。
表8不同处理组的NASH模型小鼠血浆炎症因子水平(ng/L)(χ±SD)(每组n＝6-7)
注：#p<0.05vs对照组，##p<0.05vs对照组,*p<0.05vs模型组。
从表8中可以看出，与模型组相比，JC-5411能够有效降低小鼠血浆中TNFα以及IL-1β的水平，表明JC-5411在高脂诱导的NASH小鼠体具有良好的抗炎作用。
综上，JC-5411在高脂饲料诱导的NAFL以及NASH模型中均表现出了良好的抗NAFLD的效果与潜力，表现为改善脂质代谢，降低血浆及肝脏中脂质水平；降低小鼠体内炎症水平；减轻小鼠肝脏组织纤维化程度；显著改善小鼠肝脏组织病理性结构损伤。因此JC-5411具有成为NAFLD治疗药物的应用价值。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制备用于选自下组的一个或多个用途：(i)预防和/或治疗脂肪肝；(ii)预防和/或治疗炎症；(iii)预防和/或治疗肝损伤；(iv)预防和/或治疗脂质代谢紊乱；和/或(v)预防和/或治疗纤维化；
A-NCS(I)
式(I)中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为-XR1或-CR2R3R4；其中，X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H(优选为1、2、3或4个)被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C3-C8环烷基、卤素、溴甲基、甲氧基、硝基、叠氮基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-C4烷基；
式(II)中：
A如式(I)中所定义；
R5为氢或通过硫原子与
的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-C6烷基)酯。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物为
所述的式(II)所示的衍生物为
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的脂肪肝为酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的预防和/或治疗脂肪肝包括：
(i-1)抑制、缓解和/或逆转脂肪肝生长；
(i-2)降低肝脏中的脂质蓄积；
(i-3)改善肝脏组织的脂肪变性；
(i-4)抑制炎症；
(i-5)改善肝损伤；和/或
(i-6)改善脂质代谢紊乱。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肝炎为酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的预防和/或治疗炎症包括：
(ii-1)降低炎症因子的水平或表达；
(ii-2)抑制、缓解和/或逆转脂肪肝生长；
(ii-3)改善肝损伤；和/或
(ii-4)改善脂质代谢紊乱。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肝损伤由脂肪肝引起的肝损伤。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，预防和/或治疗肝损伤包括：
(iii-1)降低肝损伤因子的水平或表达；
(iii-2)改善肝脏组织细胞的变性；
(iii-3)改善脂质代谢紊乱；和/或
(iii-4)抑制炎症。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的预防和/或治疗脂质代谢紊乱包括：
(iv-1)降低脂质含量；
(iv-2)抑制脂质合成；
(iv-3)加速脂质分解；
(iv-4)降低脂质蓄积；
(iv-5)改善肝损伤；和/或
(iv-6)抑制炎症。
10.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的纤维化选自下组：肝纤维化、肺纤维化，或其组合。
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