CN107303292A - 异硫氰酸酯类化合物在预防和/或治疗高血脂症中的应用 - Google Patents

异硫氰酸酯类化合物在预防和/或治疗高血脂症中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了异硫氰酸酯类化合物在预防和/或治疗高血脂症中的应用，具体地，本发明公开了一种式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗高血脂症。本发明的化合物可显著降低哺乳动物(如大鼠、人)血清中甘油三酯和低密度脂蛋白水平，以及提高血清中高密度脂蛋白的水平，有效治疗高血脂症。与此同时，意外的发现，还可显著降低哺乳动物(如大鼠、人)血清中总胆红素水平。

Description

异硫氰酸酯类化合物在预防和/或治疗高血脂症中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及异硫氰酸酯类化合物在预防和/或治疗高血脂症中的应用。
背景技术
高血脂症是指脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常。高血脂症是一种全身性疾病，是指血中胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。脂质不溶或微溶于水，必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂症通常为高脂蛋白血症，即血清脂蛋白浓度升高。
该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高血脂症密切相关。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。
此外，高血脂症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高血脂症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。
随着人们生活水平的提高，高血脂的发病率日益增高。血脂水平过高的人，除了减少饮食中的胆固醇摄入、增加运动等非药物治疗以外，大多数往往还需要服用降脂药物。
目前已经公认高血脂症，包括高胆固醇血症(Hypercholesterolemia)、高甘油三脂血症(Hypertriglyceridemia)及二者都高的复合性高血脂症。因而降血脂药物根据药理作用不同，分为主要降低胆固醇和主要降低甘油三脂两大类。
由于降血脂药物种类繁多，专属性强、不良反应较多，因此本领域迫切需要开发能够预防和/或治疗高血脂病的各种药物和功能食品。
发明内容
本发明的目的是提供一种预防和/或治疗高血脂症的药物和/或功能食品。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或如式(I I)所示的衍生物的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗高血脂症，
A-NCS(I)
式(I)中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为-XR1或-CR2R3R4；其中，X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
式(II)中：
A如式(I)中所定义；
R5为氢或通过硫原子与的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-6烷基)酯。
在另一优选例中，所述氨基酸选自：甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。
在另一优选例中，所式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合；其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷(莱菔硫烷)、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、异硫氰酸二苯乙酯。
较佳地选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合；其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷或其组合。
在另一优选例中，所述式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、L-苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物、莱菔硫烷或其组合。
在另一优选例中，所述式(I)所示的化合物或如式(I I)所示的衍生物来自：动植物体、化学合成或半化学合成。
在另一优选例中，所述的组合物选自下组：药物组合物、保健品组合物、食品组合物、膳食补充剂、或其组合。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物还包括选自下组的额外组分：考来烯胺、考来替泊、地维烯胺、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、烟酸、阿西莫司、烟酸肌醇酯、利贝特、氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、普罗布考、泛硫乙胺、弹性酶、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、或其组合。
在另一优选例中，所述的药物组合物含有(a)式I所示的化合物、或式II所示的衍生物以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述组分(a)占所述药物组合物总重量的0.01-99.99wt％,较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。
在另一优选例中，所述药物组合物为液态、固体、或半固体。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、丸剂、软膏剂、乳剂、喷雾剂、植入剂、栓剂、霜剂或注射剂。
在另一优选例中，所述组合物或制剂用于(i)降低哺乳动物血清中甘油三酯的水平；(ii)降低哺乳动物血清中低密度脂蛋白水平；和/或(iii)提高哺乳动物血清中高密度脂蛋白的水平。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括人或非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物，如小鼠、大鼠。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括患有高血脂症的哺乳动物。
在另一优选例中，所述组合物为口服制剂。
在另一优选例中，所述的组合物(如药物组合物)通过以下方式施用于哺乳动物：口服、注射、经皮给药、腔道给药、或手术注射。
在另一优选例中，所述高血脂症选自下组：高胆固醇血症、高甘油三脂血症、复合性高血脂症、或其组合。
在另一优选例中，所述组合物或制剂在预防和/或治疗高血脂症的应用中，可单独使用，或联合使用。
在另一优选例中，所述的联合使用包括：与其它预防和/或治疗高血脂症的药物联合使用。
在另一优选例中，所述其它预防和/或治疗高血脂症的药物选自下组：考来烯胺、考来替泊、地维烯胺、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、烟酸、阿西莫司、烟酸肌醇酯、利贝特、氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、普罗布考、泛硫乙胺、弹性酶、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、或其组合。
在另一优选例中，所述组合物或制剂还用于预防和/或治疗高胆红素血症。
在另一优选例中，所述组合物或制剂还用于降低哺乳动物血清中总胆红素的水平。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括患有高胆红素血症的哺乳动物。
在另一优选例中，所述高胆红素血症选自下组：溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁郁积性、先天性非溶血性黄疸、或其组合。
在另一优选例中，所述组合物或制剂在预防和/或治疗高胆红素血症的应用中，可单独使用，或联合使用。
在另一优选例中，所述的联合使用包括：与其它预防和/或治疗高胆红素血症的药物联合使用。
在另一优选例中，所述其它预防和/或治疗高胆红素血症的药物选自下组：泼尼松(强地松)、苯巴比妥、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、利福平、门冬氨酸钾镁、甘草酸二铵、或其组合。
本发明第二方面提供了一种药物组合物，包括：
(a1)用于治疗高血脂症的第一活性成分，所述第一活性成分为式I所示的化合物、式II所示的衍生物；和
(a2)用于治疗高血脂症的第二活性成分，所述第二活性成分选自其他的预防和/或治疗高血脂症的药物；
(b)药学上可接受的载体，
其中式I所示的化合物、式II所示的衍生物的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述其他的预防和/或治疗高血脂症的药物选自下组：他汀类化合物、烟酸类化合物、贝特类化合物、胆酸螯合剂、ω-3脂肪酸、或其组合。
在另一优选例中，所述其他的预防和/或治疗高血脂症的药物选自下组：考来烯胺、考来替泊、地维烯胺、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、烟酸、阿西莫司、烟酸肌醇酯、利贝特、氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、普罗布考、泛硫乙胺、弹性酶、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、或其组合。
在另一优选例中，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1:100至100：1，较佳地为1:10至10：1。
在另一优选例中，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为0.1％-99％，较佳地，1％-90％。
在另一优选例中，所述的药物剂型为口服给药或非口服给药剂型。
在另一优选例中，所述的口服给药剂型是片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂、糖浆剂、丸剂、或口服液。
在另一优选例中，所述的非口服给药剂型是注射剂、针剂、喷雾剂、植入剂、栓剂、霜剂。
在另一优选例中，所述的式I所示的化合物、或式II所示的衍生物的浓度为0.001mg-10000mg/ml，较佳地为0.01mg-1000mg/ml，更佳地，0.1mg-500mg/ml。
本发明第三方面提供了一种筛选治疗高血脂症的候选药物的方法，包括步骤：
(a)提供一待测化合物以及阳性对照化合物，所述的阳性对照化合物为式I所示的化合物、或式II所示的衍生物；
(b)在测试组中，检测所述待测化合物对非人动物模型的甘油三酯水平的影响，并与阳性对照组以及阴性对照组中相应的实验结果进行比较，其中，在阳性对照组中，检测阳性对照化合物对甘油三酯水平的影响；
其中，如果所述待测化合物对非人动物模型的甘油三酯的降低程度显著高于阴性对照组，则提示所述待测化合物是治疗高血脂症的候选药物。
在另一优选例中，在步骤(b)中，将测试组与阳性对照组相比，并比较V1与V2的比值，其中V1为所述待测化合物对非人动物模型的甘油三酯的降低幅度V1，而V2为阳性对照化合物对非人动物模型的甘油三酯的降低幅度，如果V1/V2≥80％，则提示所述待测化合物是治疗高血脂症的候选药物。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤(c)：对步骤(b)中筛选出的待测化合物，进一步测定其对高血脂症的治疗效果。
在另一优选例中，所述的“显著高于”指V1/V0≥2，较佳地≥3，更佳地≥4，
其中，V1为所述待测化合物对非人动物模型的高血脂症的降低幅度；而V0为阴性对照组(或模型组)中人动物模型的高血脂症的降低幅度。
在另一优选例中，所述的方法是非诊断和非治疗性的。
本发明第四方面提供了一种治疗高血脂症的方法，包括步骤：给需要的哺乳动物施用式I所示的化合物或式II所示的衍生物，其中式I所示的化合物或式II所示的衍生物的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括患有高血脂症的哺乳动物。
在另一优选例中，所述高血脂症选自下组：高胆固醇血症、高甘油三脂血症、复合性高血脂症、或其组合。
在另一优选例中，所述的哺乳动物包括人。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠。
在另一优选例中，施用剂量为0.01-100mg/kg/天，较佳地，0.1-50mg/kg/天，更佳地，0.5-20mg/kg/天。
在另一优选例中，施用频率为1-5次/天，较佳地1-3次/天。
在另一优选例中，施用包括一个或多个周期，各周期为2-60天，较佳地7-30天。
本发明第五方面提供了一种体外非治疗性的降低哺乳动物甘油三酯水平的方法，包括步骤：给需要的哺乳动物施用式I所示的化合物或式II所示的衍生物，其中式I所示的化合物或式II所示的衍生物的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括患有高血脂症的哺乳动物。
在另一优选例中，所述的哺乳动物包括人。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述哺乳动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠。
在另一优选例中，施用剂量为0.01-100mg/kg/天，较佳地，0.1-50mg/kg/天，更佳地，0.5-20mg/kg/天。
在另一优选例中，施用频率为1-5次/天，较佳地1-3次/天。
在另一优选例中，施用包括一个或多个周期，各周期为2-60天，较佳地7-30天。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了与0mg/kg组比较，雌性大鼠、雄性大鼠的20mg/kg、60mg/kg、120mg/kg剂量组血清中的甘油三酯均显著降低，且呈剂量相关。
图2显示了与基线相比，给药组(A组、B组和D组)的血清中高密度脂蛋白水平均显著升高，升高幅度的顺序依次为：A组(给药30mg组)＜B组(给药90mg组)＜D组(给药60mg组)；而C组(0mg组)的血清中高密度脂蛋白水平明显下降；与C组相比，给药组(A组、B组和D组)的低密度胆固醇水平均有显著下降，分别为：-0.88％、6.92％和0.05％，其中，A组下降最显著；与C组相比较，给药组(A组、B组和D组)用药前后，甘油三酯水平均有显著下降，其中B组和D组的下降幅度最显著。
图3显示了给药组(A组、B组和D组)用药前后总胆红素的水平与C组相比都有一定幅度的下降，其中A组、D组用药前后总胆红素的下降幅度与C组相比差异较大。
图4显示了用药8周前总胆红素较基线的平均变化百分率：A组和B组基本同步、C组和D组基本同步。用药8周后，与C组相比，给药组(A组、B组和D组)的总胆红素水平显著下降。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外发现，给前列腺增生的患者服用异硫氰酸酯类化合物及其衍生物(式I、式II化合物)，不仅可有效地用于(i)预防和/或治疗高血脂症；(ii)降低哺乳动物的甘油三酯水平；(iii)降低哺乳动物的低密度脂蛋白水平；和/或(iv)提高哺乳动物的高密度脂蛋白水平，意外的发现还可显著降低前列腺增生患者血清中的总胆红素水平。在此基础上，本发明人完成了本发明。
活性成分
本发明所述的活性成分即为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物，所述的活性成分为式(I)所示的化合物或其式(II)所示的衍生物，或它们的组合：
A-NCS (式I)
式I中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为-XR1或-CR2R3R4，其中
X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
式II中：
A如通式I中所定义；
R5为氢或通过硫原子与的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-6烷基)酯。
在另一优选例中，所述氨基酸选自：甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸、或蛋氨酸。
一类优选的活性成分选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其组合；
其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷(莱菔硫烷)、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、异硫氰酸二苯乙酯。
较佳地选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合；
其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷或其组合。
在另一优选例中，所述活性成分选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物、莱菔硫烷、或其组合。
上述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物可以单独使用或者以两种或更多种方式组合使用，当组合使用时，在达到治疗目的的前提下，各个化合物的质量比无特别限制。
在本发明中，对于获得异硫氰酸酯类化合物的方法没有特别的限制，比如其可以从天然植物(例如芥菜或萝卜)中提取、采用化学合成或半化学合成的方法制备等。本发明中所使用的异硫氰酸酯类化合物可通过市售途径获得，例如可购自Sigma-Aldrich公司。
组合物及其应用
本发明的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式I I所示的衍生物)以及含有本发明化合物为主要活性成分的组合物可用于治疗、预防以及缓解高血脂症，还可治疗高胆红素血症。
本发明所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、食品组合物、保健组合物、膳食补充剂等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.1-1000mg异硫氰酸酯类化合物/剂，更佳地，含有1-500mg异硫氰酸酯类化合物/剂，最佳地含有2-300mg异硫氰酸酯类化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药，优选的给药方式为口服给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药(如其他预防和/或治疗高血脂症或高胆红素血症的药物)。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为0.1～1000mg，优选1～600mg，更优选为2-300mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
甘油三酯和脂蛋白胆固醇
血中甘油三酯(TG)和/或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。
在本发明中，通过检测哺乳动物(如人)血清中的甘油三酯(TG)和/或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，从而判断异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)在治疗血脂异常的有效性。
总胆红素
总胆红素(total bilirubin，TBIL)是直接胆红素和间接胆红素二者的总和。血清中的胆红素大部分来源于衰老红细胞被破坏后产生出来的血红蛋白衍化而成，在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做直接胆红素，未在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做间接胆红素。
在本发明中，通过检测哺乳动物(如人)血清中的总胆红素水平，从而判断异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)在治疗高胆红素血症的有效性。
在一个优选的实施方式中，当哺乳动物(如人)血清中的总胆红素水平显著降低时，表明异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)对高胆红素血症有治疗作用。
降低甘油三酯的方法
在另一优选例中，所述方法包括：摄取本发明的药物组合物、食品组合物、或其组合。所述实验对象为人。
在另一优选例中，所述方法包括：摄取本发明的药物组合物、食品组合物、或其组合。所述实验对象为动物，较佳地为鼠类，兔类。
降低总胆红素的方法
在另一优选例中，所述方法包括：摄取本发明的药物组合物、食品组合物、或其组合。所述实验对象为人。
在另一优选例中，所述方法包括：摄取本发明的药物组合物、食品组合物、或其组合。所述实验对象为动物，较佳地为鼠类，兔类。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明首次发现异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)具有预防和/或治疗高血脂症的活性。
(2)本发明首次发现异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)能够(i)显著降低哺乳动物的甘油三酯和低密度脂蛋白水平；和/或(ii)显著提高哺乳动物的高密度脂蛋白水平。
(3)本发明首次发现异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)不仅可预防和/或治疗高血脂症，意外的发现，还可预防和/或治疗高胆红素血症。
(4)本发明首次发现异硫氰酸酯类化合物或其衍生物(式I所示的化合物、式II所示的衍生物)可显著降低哺乳动物的胆红素水平。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例在统计学上均以*p<0.05、**p<0.01vs基线视为显著差异。
实施例1：大鼠降血脂活性的研究
材料与方法：
试剂：苯乙基异硫氰酸酯，由无锡杰西医药科技有限公司合成，经NMR、UV、IR、MS等确定其化学结构，以HPLC测定其含量及纯度(>99％)；福临门牌玉米油，由东粮工业(张家港)有限公司制造。
动物：清洁级SD大鼠，雌雄各半，体重80-100g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供。自由摄食饮水，环境温度20-25℃，相对湿度40％-70％。
实验方法：称重后选择123-149g体重的雄性大鼠按体重随机分为4组，选择116-142g体重的雌性大鼠按体重随机分为4组，对照组、高剂量组每组60只，中剂量、低剂量组每组40只，雌、雄各半。经口灌胃给予苯乙基异硫氰酸酯0、20、60、120mg/kg，受试药物用玉米油稀释，连续给药6个月，每周给药6天，于每天上午相同时间给药。
观察项目：血液生化学检查。
实验结果如表1所示。
表1苯乙基异硫氰酸酯对大鼠血清中甘油三酯(TG)水平的影响(给药末期)n＝14
注：*与0mg/kg组相比p<0.05；**与0mg/kg组相比p<0.01。
结果和讨论：
结果显示，雌性大鼠20mg/kg组的TG水平低于0mg/kg组(p﹤0.05)，60mg/kg、120mg/kg组的TG水平显著低于0mg/kg组(p﹤0.01)。雄性大鼠20mg/kg组的TG水平低于0mg/kg组(p﹤0.05)，60mg/kg、120mg/kg组的TG水平显著低于0mg/kg组(p﹤0.01)。
结果如图1所示。与0mg/kg组比较，雌性大鼠、雄性大鼠的20mg/kg、60mg/kg、120mg/kg剂量组血清中的甘油三酯均显著降低，并且呈现剂量相关性，即：给药浓度越高，血清中甘油三酯浓度的下降越明显。与0mg/kg组相比，雌性大鼠的20mg/kg、60mg/kg、120mg/kg剂量组血清中的甘油三酯分别显著降低了25.5％，41.2％，52.8％；雄性大鼠的20mg/kg、60mg/kg、120mg/kg剂量组血清中的甘油三酯分别显著降低了24.1％，44.3％，56.1％。
结果表明，给清洁级SD大鼠喂食本发明的异硫氰酸酯类化合物(如苯乙基异硫氰酸酯)6个月，苯乙基异硫氰酸酯可显著降低大鼠血清中的甘油三酯水平。
实施例2：对前列腺增生的患者进行降血脂和总胆红素活性的研究
实验目的：研究口服苯乙基异硫氰酸酯胶囊治疗前列腺增生(BPH)的临床疗效和安全性。
实验设计：采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计，初步评价苯乙基异硫氰酸酯胶囊治疗BPH患者的安全性和有效性。
符合入排标准的受试者按照1:1:1:1的比例被随机分配至下述四组中的任意一组：给药组(A组)：苯乙基异硫氰酸酯10mg/次，每日3次；给药组(D组)：苯乙基异硫氰酸酯20mg/次，每日3次；给药组(B组)：苯乙基异硫氰酸酯30mg/次，每日3次；安慰剂组(C组)：苯乙基异硫氰酸酯安慰剂1粒/次，每日3次。口服给药，疗程24周。
研究基地：北京4家医院、上海4家医院、江苏6家医院。
实验参与者：50到75周岁之间的男性，身体健康，患有中度良性前列腺增生，无前列腺癌迹象。共有240名男性参加了六个月的试验。
实验结果评价：有效性：①良性前列腺增生：IPSS、QOL、前列腺体积、最大尿流率、残余尿；②甘油三酯；③脂蛋白胆固醇；④总胆红素。安全性：治疗期间所有不良事件的发生、过程及解决方法。
实验结果：
(一)甘油三酯和脂蛋白胆固醇水平
①甘油三酯：
用药24周，与基线相比较，A组(给药30mg组)、B组(给药90mg组)及D组(给药60mg组)甘油三酯水平平均下降了6.54％、8.59％和8.58％。统计分析结果表明，个体治疗前后自身比较，D组具有统计学显著性差异(P<0.05)。相应地C组(安慰剂组)仅平均下降2.33％(P＞0.05)。该结果提示，受试药物有降低甘油三酯之功效。临床前动物实验结果也支持这一结论。
表2用药24周甘油三酯均值较基线变化情况
A组(研究药30mg) B组(研究药90mg) C组(安慰剂) D组(研究药60mg)
N(缺失) 50(10) 48(12) 50(10) 56(4)
平均变化百分率 -6.54％ -8.59％ -2.33％ -8.58％
P值 0.114 0.477 0.228 0.016
结果如表2和图2所示。以直方图表示，与C组相比较，A组、B组和D组用药前后，甘油三酯水平均有显著下降，其中B组和D组的下降幅度最显著。D组具有统计学显著性差异(P<0.05)。
结果表明，本发明的异硫氰酸酯类化合物(如苯乙基异硫氰酸酯)能够显著降低受试者血清中的甘油三酯的水平。
②脂蛋白胆固醇
本次临床的14家中心中，11中心、13中心和14中心在检测血清中甘油三酯的同时，还检测了受试者血清中的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的水平。
结果：
高密度脂蛋白：与基线相比，给药组(A组、B组和D组)的血清中高密度脂蛋白水平均显著升高，升高幅度的顺序依次为：A组(给药30mg组)＜B组(给药90mg组)＜D组(给药60mg组)；而C组(0mg组)的血清中高密度脂蛋白水平明显下降。
表311、13、14中心用药24周血清中高密度脂蛋白较基线的变化情况
A组(30mg) B组(90mg) C组(安慰剂) D组(60mg)
N(缺失) 8(3) 8(3) 8(3) 9(2)
平均变化值 0.0063 0.0938 -0.0356 0.1013
平均变化百分率 1.45％ 7.77％ -2.76％ 9.15％
P值 0.926 0.007 0.565 0.359
结果如表3和图2所示。与基线相比，A组(给药30mg组)、B组(给药90mg组)及D组(给药60mg组)高密度脂蛋白水平均有所上升，其中B组和D组上升幅度更为明显。与安慰剂组(C组)相比，B组(给药90mg组)具有统计学显著性差异(P<0.05)。这说明本发明的异硫氰酸酯类化合物(如苯乙基异硫氰酸酯)能够显著提高受试者血清中高密度脂蛋白的水平。
低密度脂蛋白：
表4用药24周低密度脂蛋白较基线的变化情况
A组(30mg) B组(90mg) C组(安慰剂) D组(60mg)
N(缺失) 8(3) 8(3) 8(3) 9(2)
平均变化值 0.0062 0.1925 0.2678 -0.0425
平均变化百分率 -0.88％ 6.92％ 8.88％ 0.05％
P值 0.971 0.429 0.098 0.818
结果如表4和图2所示，与C组升高8.88％相比，给药组(A组、B组和D组)的低密度胆固醇水平均有显著下降，分别为：-0.88％、6.92％和0.05％。其中，A组下降最显著。结果表明，本发明的异硫氰酸酯类化合物(如苯乙基异硫氰酸酯)可显著降低受试者血清中的低密度脂蛋白的水平。
讨论：用药24周，与基线相比较，A组(给药30mg组)、B组(给药90mg组)及D组(给药60mg组)的甘油三酯水平平均下降了6.54％、8.59％和8.58％。统计分析结果表明，个体治疗前后自身比较，D组具有统计学显著性差异(P<0.05)。而C组(安慰剂组)仅平均下降了2.33％(P＞0.05)。低密度脂蛋白的下降趋势和甘油三酯基本一致。而与C组相比，给药组(A组、B组和D组)中高密度脂蛋白的水平都有明显的升高。这些结果都说明本发明的异硫氰酸酯类化合物(如苯乙基异硫氰酸酯)不仅能降低哺乳动物血清中甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，还能提高血清中高密度脂蛋白的水平。
(二)总胆红素水平
用药24周，与基线相比较，A组(给药30mg组)、B组(给药90mg组)及D组(给药60mg组)总胆红素水平平均下降了8.91％、6.10％和8.55％。统计分析结果表明，个体治疗前后自身比较，A组、B组、D组具有统计学显著性差异(P<0.05)。而C组(安慰剂组)平均下降了仅1.57％，没有统计学差异(P＞0.05)。
结果如表5、表6、图3和图4所示。结果表明，与基线相比，A组(给药30mg组)、B组(给药90mg组)及D组(给药60mg组)总胆红素水平均有显著下降，其中A组的P值<0.01、B组的P值<0.05，D组的P值<0.001。与安慰剂组(C组)相比，给药组(A组、D组)的总胆红素水平的降幅更为明显。
表5用药24周总胆红素较基线变化情况
表6用药后总胆红素较基线变化情况
如表5、表6和图3所示，A组、B组和D组用药前后总胆红素的水平与C组相比都有一定幅度的下降，其中A组、D组用药前后总胆红素的下降幅度与C组相比差异较大。A组的P值<0.01、B组的P值<0.05，D组的P值<0.001。
如图4所示，用药8周前总胆红素较基线的平均变化百分率：A组和B组基本同步、C组和D组基本同步。用药8周后，与C组相比，A组、B组和D组的总胆红素水平显著下降。
讨论：
用药4周、8周、16周和24周的研究结果表明：随着用药时间的增加，受试者总胆红素水平的下降逐步明显。统计分析结果的P值以数字化的方式体现了这一趋势。
用药24周，与基线相比较，A组(给药30mg组)、B组(给药90mg组)及D组(给药60mg组)的总胆红素水平平均下降8.91％、6.10％和8.55％。
用药24周，A组、B组、D组均具有统计学显著性差异(P<0.05)，而C组(安慰剂组)没有统计学意义(P＞0.05)。
上述结果表明，异硫氰酸酯类化合物(如苯乙基异硫氰酸酯)还可显著降低人血清中总胆红素的水平。
综上，无论是SD大鼠动物实验，还是临床人体实验，结果都表明，本发明的异硫氰酸酯类化合物(如苯乙基异硫氰酸酯)能显著降低血清中的甘油三酯水平。并且，临床人体实验同时还表明异硫氰酸酯类化合物(如苯乙基异硫氰酸酯)也能降低血清中低密度脂蛋白的水平，同时显著提高高密度脂蛋白的水平。
目前临床上使用的降血脂药物往往是通过单一靶点，从成千上万的化合物库中经高通量筛选，得到的对某一靶点有效的合成的化合物。然而目前的研究往往局限于对单一靶点作用的了解，这一化合物对体内其他基因的影响、对药物单一靶点的作用所导致的人体的调节与反馈常常是不清楚的。高血脂症是慢性病，意味着需要长期服用，上述不清楚的作用有可能对受试者的其他方面造成负面影响。
然而，本发明所研究的异硫氰酸酯类化合物源自天然，例如：苯乙基异硫氰酸酯就源自青菜、萝卜、大白菜等十字花科蔬菜。由于源自天然，并且不是单一靶点筛选，因此本发明的化合物同时兼顾降低低密度脂蛋白、甘油三脂，提高高密度脂蛋白的作用。
实施例3对总胆红素和血脂的辅助检测
采用实施例2中相同方法，招募24名良性前列腺增生同时伴有胆红素升高的志愿者，采用实施例2中相同的方式，符合入排标准的受试者按照1:1:1:1的比例被随机分配至下述四组中的任意一组：给药组(A组)：苯乙基异硫氰酸酯10mg/次，每日3次；给药组(D组)：苯乙基异硫氰酸酯20mg/次，每日3次；给药组(B组)：苯乙基异硫氰酸酯30mg/次，每日3次；安慰剂组(C组)：苯乙基异硫氰酸酯安慰剂1粒/次，每日3次。口服给药，疗程24周。
对实验的有效性和安全性给予评价。有效性：①良性前列腺增生：IPSS、QOL、前列腺体积、最大尿流率、残余尿；②甘油三酯；③脂蛋白胆固醇；④总胆红素。安全性：治疗期间所有不良事件的发生、过程及解决方法。
结果表明，志愿者服用本发明的异硫氰酸酯类化合物(如苯乙基异硫氰酸酯)后，总胆红素水平、甘油三酯和低密度脂蛋白水平均有显著下降，其中，总胆红素水平下降幅度达到15-25％，高密度脂蛋白水平有显著上升，上升幅度达到10-20％。
实施例4对血脂的辅助检测
采用实施例3相同的方法，区别在于，招募8名只患有高血脂的志愿者，采用实施例3相同的方式，按照1:1:1:1的比例被随机分配至下述四组中的任意一组：给药组(A组)：苯乙基异硫氰酸酯10mg/次，每日3次；给药组(D组)：苯乙基异硫氰酸酯20mg/次，每日3次；给药组(B组)：苯乙基异硫氰酸酯30mg/次，每日3次；安慰剂组(C组)：苯乙基异硫氰酸酯安慰剂1粒/次，每日3次。口服给药，疗程6周。
结果表明，志愿者服用本发明的异硫氰酸酯类化合物(如苯乙基异硫氰酸酯)后，甘油三酯和低密度脂蛋白水平均有显著下降，其中，甘油三酯和低密度脂蛋白水平下降幅度达到10-25％，高密度脂蛋白水平有显著上升，上升幅度达到10-20％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的化合物或如式(II)所示的衍生物的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗高血脂症，
A-NCS (I)
式(I)中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为-XR1或-CR2R3R4；其中，X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
式(II)中：
A如式(I)中所定义；
R5为氢或通过硫原子与的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-6烷基)酯。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物选自下组：药物组合物、保健品组合物、食品组合物、膳食补充剂、或其组合。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的药物还包括选自下组的额外组分：考来烯胺、考来替泊、地维烯胺、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、烟酸、阿西莫司、烟酸肌醇酯、利贝特、氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、普罗布考、泛硫乙胺、弹性酶、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、或其组合。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物或制剂用于(i)降低哺乳动物血清中甘油三酯的水平；(ii)降低哺乳动物血清中低密度脂蛋白水平；和/或(iii)提高哺乳动物血清中高密度脂蛋白的水平。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物或制剂还用于降低哺乳动物血清中总胆红素的水平。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括：
(a1)用于治疗高血脂症的第一活性成分，所述第一活性成分为式I所示的化合物、式II所示的衍生物；和
(a2)用于治疗高血脂症的第二活性成分，所述第二活性成分选自其他的预防和/或治疗高血脂症的药物；
(b)药学上可接受的载体，
其中式I所示的化合物、式II所示的衍生物的定义如权利要求1中所述。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述第一活性成分和所述第二活性成分的重量比为1:100至100：1，较佳地为1:10至10：1。
8.一种筛选治疗高血脂症的候选药物的方法，其特征在于，包括步骤：
(a)提供一待测化合物以及阳性对照化合物，所述的阳性对照化合物为式I所示的化合物、或式II所示的衍生物；
(b)在测试组中，检测所述待测化合物对非人动物模型的甘油三酯水平的影响，并与阳性对照组以及阴性对照组中相应的实验结果进行比较，其中，在阳性对照组中，检测阳性对照化合物对甘油三酯水平的影响；
其中，如果所述待测化合物对非人动物模型的甘油三酯的降低程度显著高于阴性对照组，则提示所述待测化合物是治疗高血脂症的候选药物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤(c)：对步骤(b)中筛选出的待测化合物，进一步测定其对高血脂症的治疗效果。
10.一种体外非治疗性的降低哺乳动物甘油三酯水平的方法，其特征在于，包括步骤：给需要的哺乳动物施用式I所示的化合物或式II所示的衍生物，其中式I所示的化合物或式II所示的衍生物的定义如权利要求1中所述。
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