CN110946858A - 吲哚满酮衍生物在治疗肥胖及其相关疾病中的应用 - Google Patents

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CN110946858A CN201811135612.6A CN201811135612A CN110946858A CN 110946858 A CN110946858 A CN 110946858A CN 201811135612 A CN201811135612 A CN 201811135612A CN 110946858 A CN110946858 A CN 110946858A
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Abstract

本发明涉及吲哚满酮衍生物在治疗肥胖及肥胖相关的疾病中的应用。更具体而言，本发明涉及下式I所示的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖及肥胖相关的疾病的药物中的应用，式中各基团如文中所定义。

Description

吲哚满酮衍生物在治疗肥胖及其相关疾病中的应用
技术领域
本发明涉及肥胖治疗，具体涉及吲哚满酮衍生物在治疗肥胖及其相关疾病中的应用。
背景技术
已经发现许多吲哚满酮衍生物表现出药物活性。由于能够调节蛋白激酶的活性，已经建议将它们用于治疗如各种类型的癌症。
Sutent(索坦，也称舒尼替尼)是一种吲哚满酮衍生物，为新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，已在美国通过了FDA的审批，广泛用于肾细胞癌、胃肠间质瘤、肺癌、肝癌等实体瘤。索坦是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR2、PDGFRβ、KIT和RET。
肥胖症是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加致体脂占体重的百分比异常增高并在某些局部过多沉积脂肪为特点。目前的抗肥胖药物主要是通过减少脂肪的吸收或抑制食欲来限制能量摄入，然而临床的效果还不是很明显，而且有副作用。临床上还没有通过增加能量的利用来治疗肥胖的药物，通过增加褐色脂肪组织BAT的产热功能将身体的能量以热能的形式消耗，可以作为治疗肥胖及相关代谢型疾病的靶点。
发明内容
本发明涉及吲哚满酮衍生物在治疗肥胖及肥胖相关的疾病中的应用。
本发明涉及的吲哚满酮衍生物优选如下式I所示：
Figure BDA0001813556920000021
式中，
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、卤素或C1-C4烷基；
Y为NH；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为-C(O)NR’R”，其中，R’为H或C1-C4烷基，R”为H或任选被-NRaRb取代的C1-C4烷基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基，或Ra、Rb与其所连接的N一起形成5或6元含氮杂环；
R5为H或C1-C4烷基。
本发明的吲哚满酮衍生物也包括式I所示化合物的药学上可接受的盐。
在一个或多个实施方案中，式I中，R1为H。
在一个或多个实施方案中，式I中，R2为卤素。
在一个或多个实施方案中，式I中，R3和R5各自独立为C1-C4烷基。
在一个或多个实施方案中，式I中，R4为-C(O)NHR”，其中，R”为被-NRaRb取代的C1-C4烷基。
在一个或多个实施方案中，式I中，R1为H；R2为卤素；R3和R5各自独立为C1-C4烷基；和R4为-C(O)NHR”，其中，R”为被-NRaRb取代的C1-C4烷基。
在一个或多个实施方案中，式I中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基，或Ra、Rb与其所连接的N一起形成5或6元含氮杂环，如哌啶基或吡咯烷基。
在一个或多个实施方案中，式I中，Ra和Rb各自独立为C1-C4烷基。
在一个或多个实施方案中，式I化合物为：
Figure BDA0001813556920000031
在某些实施方案中，本发明提供式I所示的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖及肥胖相关的疾病的药物中的应用。
在某些实施方案中，本发明提供式I所示的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备抑制对象体重、降低体脂含量和/或改善对象代谢的产品中的应用。
附图说明
图1：索坦抑制高脂喂养条件下小鼠体重的增加。
图2：索坦给药后能降低小鼠体脂含量。
图3：索坦能改善高脂饮食小鼠的代谢。
图4：索坦给药后，小鼠的耗氧量和二氧化碳呼出量均显著增加。
图5：索坦给药后，小鼠的活动量没有差异。
图6：索坦不影响常规饮食小鼠的体重。
图7：索坦不影响常规饮食小鼠的代谢。
图8：高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠的三种脂肪组织重量均显著减少。
图9：高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠的三种脂肪组织细胞大小均明显变小(左图)，肝脏组织的脂滴明显减少(右图)。
图10：高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠肝脏组织的甘油三脂和胆固醇含量均显著减少；肝脏炎症指标谷丙转氨酶和谷草转氨酶含量均没有显著差异。
图11：高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠褐色脂肪组织Ucp1基因在RNA和蛋白水平的表达均上调，且在RNA水平增加有显著性差异。
图12：高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠褐色脂肪组织、附睾白色脂肪组织、皮下白色脂肪组脂、肝脏组织中分别有392、1440、520、98种基因有显著性差异，其中分别有258、497、121、41种基因被激活。而且在褐色脂肪组织中被激活的基因主要富集在氧化磷酸化、线粒体呼吸链和代谢相关通路中。
图13：高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠褐色脂肪组织中线粒体呼吸链上的显著上调的具体基因、脂质代谢中显著下调的具体基因和促进褐脂分化的显著上调的基因。
图14：高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠附睾白色脂肪组织、皮下白色脂肪组织和肝脏组织中有差异变化的基因。附睾白色脂肪组织中炎症反应相关基因和脂质合成相关基因显著下调；皮下白色脂肪组织中细胞外基质和脂质合成相关基因显著下调；肝脏组织中脂质合成相关基因显著下调。
图15：高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠褐色脂肪组织中信号通路影响。STAT3蛋白磷酸化被激活，而其它的与褐化相关的通路p38、ERK1/2、ATF2及CREB无明显影响。
具体实施方式
应理解，在本发明范围中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成优选的技术方案。
本发明人发现，吲哚满酮衍生物，尤其是索坦，能够显著促进UCP1表达。本发明人利用小鼠模式动物，通过体内验证，吲哚满酮衍生物(尤其是索坦)可以促进机体非颤抖性产热和抑制脂质合成，从而抵抗由高脂饮食诱导的肥胖，并改善机体代谢。
因此，本发明提供吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖及肥胖相关的疾病的药物中的应用。
本文中，肥胖是一种慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加致体脂占体重的百分比异常增高并在某些局部过多沉积脂肪为特点。通常，可以体质指数(BMI)来评价对象是否属于肥胖：BMI＝体重(千克)/身高(米)的平方。如果BMI大于30，则认为对象肥胖。或者，也可采用腰围(WC)或腰臀比(WHR)来判断对象是否肥胖。肥胖除脂肪在体内贮存量多外，还有一种肥胖是体脂分布在内脏和腹壁，表现为大腹便便，被称之为向心性肥胖或腹部肥胖。腰围男性超过94cm，女性超过80cm，可作为肥胖的标准；腰臀比男性超过0.9，女性超过0.8可视为中心性肥胖。
本文中，肥胖相关的疾病包括但不限于2型糖尿病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高尿酸血症(通风)、冠心病、高血压、胆石症、脂肪肝、肥胖性低通气综合征、肺心综合征、骨关节炎、骨质疏松和内分泌失调等。在某些实施方案中，肥胖相关的疾病为肥胖导致的代谢性疾病，如2型糖尿病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高尿酸血症、脂肪肝等。
适用于本发明的吲哚满酮衍生物可参见US 6573293 B2、US 7211600 B2、US7125905 B2等中公开的通式化合物及具体化合物。在某些实施方案中，优选的吲哚满酮衍生物的结构式如下式I所示：
Figure BDA0001813556920000061
式中，
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、卤素或C1-C4烷基；
Y为NH；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为-C(O)NR’R”，其中，R’为H或C1-C4烷基，R”为H或任选被-NRaRb取代的C1-C4烷基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基，或Ra、Rb与其所连接的N一起形成5或6元含氮杂环；和
R5为H或C1-C4烷基。
式I中，优选的R1为H；优选的R2为卤素；优选的R3和R5各自独立为C1-C4烷基；优选的R4为-C(O)NHR”，其中，R”为被-NRaRb取代的C1-C4烷基；优选的Ra和Rb各自为C1-C4烷基。
在某些优选的实施方案中，式I中，R1为H；R2为卤素；R3和R5各自独立为C1-C4烷基；和R4为-C(O)NHR”，其中，R”为被-NRaRb取代的C1-C4烷基。在进一步优选的实施方案中，Ra和Rb各自独立为C1-C4烷基，或Ra、Rb与其所连接的N一起形成5或6元含氮杂环，如哌啶基或吡咯烷基，更优选地，Ra和Rb各自独立为C1-C4烷基。
本文中，卤素包括F、Cl、Br和I。烷基包括直链和支链烷基。含氮杂环中的杂原子通常仅为氮，通常可含有1-2个氮；但在某些实施方案中，含氮杂环中的杂原子除氮外，还可含有氧。因此，本文中，含氮杂环的例子包括但不限于哌啶基、吡咯烷基和吗啉基。
示例性的吲哚满酮衍生物包括但不限于以下化合物：
Figure BDA0001813556920000071
在某些实施方案中，本发明的吲哚满酮衍生物是索坦，它是下式化合物的苹果酸盐：
Figure BDA0001813556920000072
本文中，药学上可接受的盐指保留了母体化合物的生物效力和性质的那些盐。这些盐包括：通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸反应得到的酸加成盐，无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等，有机酸的实例包括乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等。优选盐酸或(L)-苹果酸；或当母体化合物中存在的酸质子被金属离子(例如碱金属离子，碱土离子或铝离子)置换形成的盐，或与有机碱(如乙醇胺，二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺等)形成的配位化合物。
如本发明实施例所证实，吲哚满酮衍生物能抑制高脂喂养条件下小鼠体重的增加、降低高脂饮食小鼠体脂含量、改善高脂饮食小鼠的代谢、减少高脂饮食小鼠三种脂肪组织(褐色脂肪组织、皮下白色脂肪组织和附睾白色脂肪组织)重量、减少高脂饮食小鼠肝脏组织的脂滴和/或减少高脂饮食小鼠肝脏组织的甘油三脂和胆固醇含量。因此，本发明也包括吲哚满酮衍生物，尤其是本文所述的式I所示的吲哚满酮衍生物在制备能抑制高脂饮食条件下体重增加、降低体脂含量、改善代谢、减少脂肪组织重量、减少肝脏组织的脂滴和/或减少肝脏组织的甘油三脂和胆固醇含量的产品中的应用。
本文中，“药物组合物”是含有本文所述的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐以及生理上/药学上可接受的载体和赋形剂的一种组合物。“生理上/药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害所服用吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐的生物活性及性能的那些载体和稀释剂。“生理上/药学上可接受的赋形剂”是指加到药物组合物中进一步有利于吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐的服用的惰性物质。赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
药物组合物中吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐以治疗有效量或预防有效量存在。有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的给药量。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量，可根据对象的年龄、性别、身体状态等由本领域普通技术人员加以确定。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。通常，单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐。单位剂量可给予一次或多次，例如，每天为一片或多片，每片含有约0.01到50毫克的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物可被配制成任何合适的剂型，用于口服、静脉注射、局部或外用给药。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物中用于治疗或预防肥胖或肥胖相关疾病的活性成分除本发明所述的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐外，还含有其它的治疗肥胖或肥胖相关疾病的药物，如现有已知的其它减肥药物或治疗2型糖尿病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高尿酸血症(通风)、冠心病、高血压、胆石症、脂肪肝、肥胖性低通气综合征、肺心综合征、骨关节炎、骨质疏松和/或内分泌失调的药物(指活性成分)。
本文中，产品指除药物以外的其他产品，例如食品或保健品。例如，对于高脂饮食对象，可在其饮食中加入适量的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐，由此可起到预防肥胖或肥胖相关疾病的作用。当然，食品或保健品中吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐的量应当予以控制，这可由本领域技术人员采取常规手段加以确定。
在某些实施方案中，本发明还提供肥胖或肥胖相关疾病的治疗或预防方法，所述方法包括给予需要的对象治疗或预防有效量的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的步骤。优选的是，所述吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐如本文式I所示。
本文中，对象为哺乳动物，尤其指人。
还包括的是用于治疗或预防肥胖或肥胖相关疾病的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐，尤其是本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
下文将以具体实施例的方式阐述本发明。应理解，这些实施例仅仅是阐述性的，并非意图限制本发明的范围。实施例中所用到的方法和试剂，除非另有说明，否则为本领域常规的方法和试剂。
实施例1：高脂饮食条件下的体内验证实验
高脂(Research Diets，60kcal％脂肪)饮食条件下，以20mg/kg/天的索坦灌胃给药8周龄的C57BL/6J雄鼠(斯莱克)。
1、索坦可以抑制高脂喂养条件下小鼠体重的增加
每周分别统计进食量和体重。结果如图1所示。图1显示，高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠体重明显下降，喂药3周后，小鼠体重下降有显著性差异，而且随着时间的增加体重差异越来越大(左图)。而两组小鼠之间的进食量并没有差异(右图)，每组10只小鼠。
2、高脂饮食小鼠体重的减少是由于脂肪含量的减少
给药14周后用核磁共振仪器NMR(Echo MRI)检测小鼠的体脂和肌肉含量。结果如图2所示。图2显示，高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠体脂含量明显降低，而肌肉含量没有差异。
3、高脂饮食条件下，索坦给药后小鼠代谢改善
在小鼠给药13周后，将小鼠饥饿14小时，通过腹腔注射葡萄糖(1.5g/kg小鼠体重，国药集团化学试剂有限公司)，尾静脉采血方式，用血糖试纸(Abbott)检测2小时内小鼠的血糖变化，检测小鼠的葡萄糖耐受性(GTT)；在小鼠给药14周后，将小鼠饥饿4小时，通过腹腔注射胰岛素(0.75U/kg体重，Nono Nordisk)，尾静脉采血方式，用血糖试纸(Abbott)检测2小时内小鼠的血糖变化，检测小鼠的胰岛素敏感性(ITT)；在小鼠给药15周后，将小鼠饥饿4小时，通过小鼠的尾静脉取血，血样放冰上，4℃、3000rpm离心15min，取上清，分别用TG和TC试剂盒(上海申索佑福公司)检测小鼠血液中的甘油三酯(TG)和胆固醇(TC)含量。
结果如图3。图3显示，高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠的葡萄糖耐受性(右二)和胰岛素敏感性(右一)显著改善，而且血液中的胆固醇含量也明显下降(左一)，但血液中的甘油三酯含量没有明显变化(左二)。
4、高脂饮食下，索坦给药后小鼠代谢加快
在小鼠给药15周后，通过代谢笼(Columbus Instruments)检测小鼠的耗氧量(VO2)，二氧化碳呼出量(VCO2)及运动量。
结果如图4和5所示。图4显示，高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠的耗氧量和二氧化碳呼出量均显著增加，而且白天和晚上的耗氧量和二氧化碳呼出量均显著增加。图5显示，高脂饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠的活动量没有差异。
实施例2：常规饮食条件下的体内验证实验
常规(大小鼠繁殖饲料，斯莱康)饮食条件下，每天20mg/kg/天索坦灌胃给药8周龄的C57BL/6J雄鼠(斯莱克)，每周分别统计进食量和体重。在小鼠给药16周后，用核磁共振仪器(Echo MRI)NMR检测小鼠的体脂和肌肉含量。在小鼠给药11周后，将小鼠饥饿14小时，通过腹腔注射葡萄糖(1.5g/kg体重，国药集团化学试剂有限公司)，尾静脉采血方式，用血糖试纸(Abbott)检测2小时内小鼠的血糖变化，检测小鼠的葡萄糖耐受性(GTT)；在小鼠给药12周后，将小鼠饥饿4小时，通过腹腔注射胰岛素(0.75U/kg小鼠体重，Nono Nordisk)，尾静脉采血方式，用血糖试纸(Abbott)检测2小时内小鼠的血糖变化，检测小鼠的胰岛素敏感性(ITT)。
结果如图6和7所示。图6显示，常规饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠体重无明显差异(左图)，两组小鼠之间的进食量没有差异(中间)，小鼠体脂和肌肉含量也没有差异(右图)，每组10只小鼠。图7显示，常规饮食条件下，与对照组相比，索坦给药后，小鼠的葡萄糖耐受性(左)和胰岛素敏感性(右)均没有明显差异。
以上结果表明，常规饮食条件下，索坦不影响常规饮食小鼠体重及代谢。
实施例3：高脂喂养同时索坦给药16周后，小鼠脂肪组织和肝脏组织中脂滴积累减少
按实施例1所述方法，在高脂饮食条件下同时小鼠给药16周后，分别取小鼠的褐色脂肪组织(BAT)、皮下白色脂肪组织(iWAT)和附睾白色脂肪组织(eWAT)并称重。同时将新鲜的三种脂肪组织和肝脏组织用4％PFA(多聚甲醛，国药集团化学试剂有限公司)固定过夜，分别做苏木精-伊红染色(HE-staining)，以及将肝脏组织做油红染色(Oil-staining)。分别用相应的试剂盒(上海申索佑福公司)测量小鼠的肝脏组织的甘油三脂和胆固醇含量以及谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的含量。
结果如图8、9和10所示。
实施例4：索坦通过增加褐色脂肪产热相关基因的表达和减少脂滴的积累抵抗高脂饮食诱导的肥胖
分别用Trizol(ThermoFisher)和RIPA裂解液(Millipore)提取高脂饮食小鼠褐色脂肪组织的RNA和蛋白，通过qPCR和western blot检测Ucp1基因在RNA和蛋白水平的表达。分别提取高脂饮食小鼠四种组织(褐色脂肪组织BAT、附睾白色脂肪组织eWAT、皮下白色脂肪组脂iWAT、肝脏组织Liver)的总RNA，做RNAseq转录组分析(无锡阿普泰克有限公司)。
结果如图11-15所示。

Claims (10)

1.下式I所示的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖及肥胖相关的疾病的药物中的应用：
Figure FDA0001813556910000011
式中，
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、卤素或C1-C4烷基；
Y为NH；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为-C(O)NR’R”，其中，R’为H或C1-C4烷基，R”为H或任选被-NRaRb取代的C1-C4烷基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基，或Ra、Rb与其所连接的N一起形成5或6元含氮杂环；和
R5为H或C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，
R1为H；和/或
R2为卤素；和/或
R3和R5各自独立为C1-C4烷基；和/或
R4为-C(O)NHR”，其中，R”为被-NRaRb取代的C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，
R1为H；
R2为卤素；
R3和R5各自独立为C1-C4烷基；和
R4为-C(O)NHR”，其中，R”为被-NRaRb取代的C1-C4烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，Ra和Rb各自独立为C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吲哚满酮衍生物选自：
Figure FDA0001813556910000021
6.索坦在制备治疗或预防肥胖或肥胖相关的疾病的药物中的应用。
7.下式I所示的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备抑制对象体重、降低对象体脂含量和/或改善对象代谢的产品中的应用：
Figure FDA0001813556910000031
式中，
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、卤素或C1-C4烷基；
Y为NH；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为-C(O)NR’R”，其中，R’为H或C1-C4烷基，R”为H或任选被-NRaRb取代的C1-C4烷基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基，或Ra、Rb与其所连接的N一起形成5或6元含氮杂环；和
R5为H或C1-C4烷基。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述式I化合物如权利要求2-5中任一项所述。
9.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有第一活性成分、第二活性成分以及药学上可接受的载体，其中，所述第一活性成分为下式I所示的吲哚满酮衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0001813556910000032
式中，
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、卤素或C1-C4烷基；
Y为NH；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为-C(O)NR’R”，其中，R’为H或C1-C4烷基，R”为H或任选被-NRaRb取代的C1-C4烷基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基，或Ra、Rb与其所连接的N一起形成5或6元含氮杂环；和
R5为H或C1-C4烷基；
所述第二活性成分为不同于第一活性成分用于治疗肥胖及肥胖相关的疾病的药物；
优选地，所述第一活性成分如权利要求2-5中任一项所述。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有第一活性成分、第二活性成分和药学上可接受的载体，其中，所述第一活性成分为索坦，第二活性成分为不同于第一活性成分用于治疗肥胖及肥胖相关的疾病的药物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20090090792A (ko) * 2008-02-22 2009-08-26 한국화학연구원 Ｍｃｈ1ｒ 억제 활성을 가지는 퀴녹살린 유도체 및약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그 제조방법 및비만치료용 그의 용도
US20170273901A1 (en) * 2014-12-15 2017-09-28 The Johns Hopkins University Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of ocular disorders

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