DE2208542A1 - Synthetische Nucleoside vom Polyoxintyp und Verfahren zur Herstellung von Hexofuranosyluronamidnucleosiden - Google Patents

Description

Synthstische Nucleoside vom Polyoxintyp und Verfahren zur Herstellung von llexofuranosyluronamidnucieosiden

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf PoIyoxin und auf Nucleoside vom Polyoxintyp sowie auf Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Ferner bezieht

■· ·

sich die Erfindung auf Isomere und epimere Mischungen von 5 '-Amino-^ '--desoxyhexofuranosyluronsäurenuoleosiddFfL und Isomere und epimere Gemische von 5'-Amino-5'-desoxyhexofuranosylHMcleoöiden sowie auf Verfahren zur Herstellung derartiger Nucleoside. Ausserdem bezieht sich die Erfin-

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BAD ORIGINAL

dung auf Isomere und epimere Mischungen von Hexofuranosyluronamidnucleosiden und auf Isomere und epimere Mischungen von 5'-Amino-5'-desoxyhexofuranosyluronamidnucleosiden sowie auf Verfahren zur Herstellung derartiger Nucleoside.
Schliesslich bezieht sich die Erfindung auch auf ein allgemeines Verfahren zur Ueberführung von Nucleosid-5'-aldehyden oder -aldehydhydraten in die entsprechenden epimeren Mischungen von Hexofuranosyluronamidnucleosiden.

In den letzten Jahren hat man festgestellt, dass bestimmte Nucleosidderivate der Polyoxingruppe eine ausserordentliche antibiotische Wirkung haben, und zwar insbesondere hinsichtlich bestimmter phytopathogener Pilze. Daher hat man sich besonders für diese Verbindungen als landwirtschaftliche Fungizide interessiert. Diese Polyoxine werden im typischen Falle durch mikrobiologische Verfahren hergestellt; eine Beschreibung derartiger Verfahren und der bekannten Polyoxine findet sich in der britischen Patentschrift Nr. 1 196 853 und bei Isono et al, J. Am. Chem.
Soc. 91, 7490 (1969).

Es wurden nun neue Verbindungen vom Polyoxintyp mit antibiotischer V/irkung und Antimetabolitwirkung gefunden. Ferner wurden chemische Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen entwickelt.

Die Verbindungen gemass der Erfindung können
zusammenfassend durch die folgenden allgemeinen Formeln

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dargestellt- werden:

OH OH

(D

CONH₂ B

OH OH

(II)

worin R die Gruppe -CH₂OH oder -COOH, X die Gruppe -OH oder -1I1I_O5 wobei die gewellte Linie in der 5 '-Stellung bedeutet, dass es sich sowohl um die 3'-Alloepimeren als auch um die 5 '-Taloepimeren handeln kann, B den Refit einer Pyrimidinbase der Formel:

NHOH

worin R* oder R¹'' Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niederalkyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Nitro, Methylamine oder Dimethylarni.no und Y ein ?Iohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bedeuten, wobei R¹ oder R¹'' Wasserstoff oder Methyl darstellt, wenn Y Stickstoff ist, und wobei R"' in do' ß-D-Allorei he nicht V.'acserstof f, Methyl oder Hydroxy

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methyl sein kann, wenn R Carboxyl und Y Kohlenstoff bedeuten, oder B einen der Purinbasenreste Adenin-9-yl* 2-Fluoradeniri-9-yl, 2-Azaadenin-9-yl» 6-Methylaminopurin-9-yl, 6-Dimethylaminopurin-9-yl, 7-Desazaadenin-9-yl» 8-Azaadenin-9-yl, 8-Aza-9-desazaadenin-9-yl> Guanin-9-yl, 8-Azaguanin-9-yl > 7-Desazaguanin-9-yl und Hypoxanthin-9-yl bedeuten.

Ferner bezieht sich die Erfindung auf die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der obigen Verbindungen.

Das allgemeine Verfahren gemäss der Erfindung zur Ueberführung von Nucleosid-5'-aldehyden oder den entsprechenden Aldehydhydraten in das entsprechende epimere Gemisch von Hexofuranosyluronamidnucleosiden ist dadurch gekennzeichnet, dass man den 5'-Aldehyd oder das 5 '-Aldehydhydrat in Gegenwart eines geeigneten basischen Salzes unter milden Reaktionsbedingungen mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt und dann, vorzugsweise nachdem die Reaktion teilweise eingetreten ist, Wasserstoffperoxyd oder ein gleichwertiges Oxydationsmittel zusetzt.

Die Verbindungen und Verfahren gemäss der Erfindung werden im folgenden genauer beschrieben.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung der allgemeinen Formel I können durch die folgenden weniger allgemeinen Formeln wiedergegeben werden:

ORIGINAL 209843/1169 - ^mL

CH₂OH

OH OH _(Ia) D-ALLO

COOH

OH OH D-ALLO

(lc)

(Ib)

OH OH L-TALO

(Id)

worin B den Rest einer Pyrimidinbase der Formel:

HN

-N

NH.

R"

? I

NHOH

worin R¹ oder R"' Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niederalkyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Nitro, Methyl·

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amino oder Dimethylamino, R" Wasserstoff oder Methyl und in der Formel Ic R"' Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niederalkyl ' mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Nitro, Methylamino oder Dimethylamino bedeuten, oder einen der Purinbasenreste Adenin-9-yl> 2-Fluoradenin-9-yl> 2-Azaadenin-9-yl, 6-Methylaminopurin-9-yl* 6-Dimethylaminopurin-9-yl> 7-Desazaadenin-9-yl> 8-Azaadenin-9-yl> 8-Aza-9-desazaadenin-9-yl> Guanin-9-yl, 8-Azaguanin-9-yl> 7-Desazaguanin-9-yl und Hypoxanthin-9-yl bedeutet.

Zu den Verbindungen der Formel I gemäss der Erfindung gehören auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der obigen Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic und Id.

Typische Verbindungen der Formel Ia und Ib sind' beispielsweise in Beispiel 16 angegeben.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel la sind: l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-uracil; l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-methyluracil; 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-hydroxymethyluracil; 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-alIofuranosyl)-5-fluoruracil; l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-cytosin; l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-methylcytosin; l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-hydroxymethylcytosin;

l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-fluorcytosin; 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-adenin;

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9-(^-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-guanin und ^tJ-(5-Amino-f3-desoxy-ß-D-alloi'uranosyl)-2-azaadenin.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel Ib sind die entsprechenden ot-L-Talofuranosylisomere der bevorzugten ß-D-Allofuranosy!verbindungen der Formel Ia [beispielsweise l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-uracil].

Typische Verbindungen der Formel Ic und Id sind beispielsvieise in den Beispielen TJ, 25 und 25a beschrieben.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel Ic sind: l-(5-Ainino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-fluor-

uracil;
1-(5-Amino-5-deEoxy~ß-D-allofuranosyluronsäure)-cytosin; 1- (5-Amino-5-desoxy-ß~D-allofuranosyluronsäure)-5-methyl-

cytosin;
l-(5-Amino-5-dGCoxy-ß~D-allofuranosyluronsäure)-5-hydroxy-

methylcytosin;
1—(s-Amino-S-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäureJ-S-fluorcytosin;

9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-adenin; 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-guanin und 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-2-azaadenin,

Die bevorzugten Verbindungen der Formel Id sind die entsprechenden a-L-Talofuranosyluronsäureisomere der bevorzugten Verbindungen der Formel Ic und ausserdem: l_(5_Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-uracil;

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l-(5-Ainino-3-deGoxy-a-L-talof urano.syluronüäure ) -5-methy.1-uracil und

1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-^-hydroxy methyluracil.

Die Verbindungen der Formel II gemäss der Erfindung können durch die folgenden, weniger allgemeinen Formeln wiedergegeben v/erden:

CONH,

H₂N-f

OH OH D-ALLO CONH₀

(Ha)

HO-

OH OH D-ALLO

(Hc)

CONH,

- -NH

OH OH

L-TALO

(Hb)

CONH, -OH

OH OH L-TALO

(lld)

worin B die oben angegebene Bedeutung hat.

Zu den Verbindungen der Formel II gemäss der Erfindung gehören auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der obigen Verbindungen der Formeln Ha und Hb.

Typische Verbindungen der Formeln Ha und Hb

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finden sieh beispielsweise in Beispiel .23.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel Ha sind: 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-uracil; l-(5~Amino~5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-methyl-

uracil;
l-(5-Amino~5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-hydroxymethyluracil;

1-(5-Amino-3-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-fluoruracil; 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-cytosin; 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-methyleyto-

sin;
1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-hydroxymethy!cytosin;

l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-fluorcytosin; 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-adenin; 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-guanin und 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-2-azaadenin. Die bevorzugten Verbindungen der Formel Hb sind die entsprechenden a-L-Talofuranosyluronamidisomeren der bevorzugten ß-D-Allofurariosyluronamidverbindungen der Formel Ha [beispielsweise l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-uracil].

Typische Verbindungen der Formeln He und Hd finden sich beispielsweise in den Beispielen 19 und 20.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel Hg sind;

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1- (ß-D-Allofuranosyluronarnid) -uracil; l-( ß-D-A llofuranosyluronarnid )-5-methyluracil; 1-(ß-D-A Hof uranosyluronamid)-5-hydroxymet hy luracil; l-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-fluoruracil; 1-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-cytosin; l-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-methyIcytosin; l-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-hydroxymethylcytosin; 1- (ß-D-A Hof uranosyluronamid) -5-f luorcytosin; 9-(β-D-AHofuranosyluronamid)-adenin; 9-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-guanin und 9-(ß-D-AHofuranosyluronamid)-2-azaadenin.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel Hd sind die entsprechenden a-L-Talofuranosylisomere der bevorzugten ß-D-Allofuranosy!verbindungen der Formel Hc [beispielsweise l-(a-L-Talofuranosyluronamid)-uracil].

Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der Formeln Ia und Ib gemäss der Erfindung kann zweckmässig durch die folgenden schematische Gesamtreaktionsgleichung wiedergegeben werden:

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22085

H₂C=CH

Ν-Λ

κ- -

(D

ο S.

2b

CH₂OTr

HO'

ι I

CH₂OTr

CH₂OTr

R.

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22085

(τ

CH₂OH

CH₂OTr

CH₂OH

^Η2^Ν'

HO OH

Ia und Ib

12
worin R und R Niederalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, Tr einen Tritylrest und Ms einen Mesylrest bedeuten und B die obige Bedeutung hat.

Mehr im einzelnen kann die erste Stufe des obigen Verfahrens, d.h. die Ueberführung der Nucleosid-5'-aldehyde in die entsprechenden 5'-Enonucleosidderivate_; zweckmässig ausgeführt werden, indem man den in geeigneter Weise geschützten Nucleosid-5'-aldehyd in einem inerten organischen Reaktionsmedium mit Methylen-trisubstituierten jPhosphoranverbindungen,. yorzugsw.eise Metbylentriphenylphospborane und Methylentrialkylphosphorane» be-

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handelt. Diese Behandlung wird im typischen Falle bei einer Temperatur im Bereich von ca. -10 bis 6o ⁰C, vorzugsweise
ca. 5 bis 20 ⁰C, 5 Minuten bis 16 Stunden lang, vorzugsweise ca. 15 Minuten bis 1 Stunde lang, unter Anwendung
von Molverhältnissen im Bereich von ca. 2 bis 5 Mol Methylentriarylphosphoran pro Mol Nucleosid-5'-aldehyd ausgeführt. Es können aber auch Temperaturen, Reaktionsdauern und Molverhältnisse sowohl oberhalb als auch unterhalb der angegebenen Vierte angewandt werden,- Vorzugsweise wird die
Behandlung unter einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt.
Geeignete inerte organische Reaktionsmedien, d.ie verwendet werden können, sind beispielsweise wasserfreies Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Benzol und dergleichen. Als Methylentriarylphosphoranverbindungen kann man beispielsweise Methyl ent riphenylphospho ran, Methylentri-p-tolylphosphoran
und dergleichen verwenden. Die Methylentriarylphosphoranverbindungen sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Zugabe von Methyltriarylphosphoniumbromid zu einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak. Die Nucleosid-5'-aldehydverbindungen der Formel A können beispielsweise durch Oxydation des entsprechenden, in geeigneter V/eise geschützten Nucleosides nach dem in der USA-Patentschrift Nr. 3 2^8 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die zweite Stufe des vorliegenden Verfahrens (d.h.

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Stufe 2) kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man das Zwischenprodukt der Formel B in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels mit einem geeigneten Oxydationsmittel behandelt. Im typischen Falle wird die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis 40 ⁰C, vorzugsweise von ca. 0 bis 5 °C> ca. )0 Minuten bis 4 Stunden lang, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis 1 Stunde lang, unter Verwendung von 1 bis 2 Aequivalenten Oxydationsmittel pro Mol Nucleosid ausgeführt. Geeignete Oxydationsmittel für diesen Zweck sind beispielsweise Ka-1iumpermanganat, Osmiumtetroxyd, ein Gemisch aus Osmiuntetroxyd und Kaliumchlorat und dergleichen. Geeignete organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind beispielsweise Methanol, Aethanol,Isopropanol, Aceton und dergleichen. Das resultierende Produkt ist ein epimeres Gemisch von ß-D-Allo- und a-L-Talofuranosylnucleosidderivaten der Formel C. Das epimere Gemisch kann als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe des Verfahrens gemäss der Erfindung verwendet werden, oder das Gemisch kann auch in die entsprechenden ß-D-Allo- und a-L-Talofuranosylisomere aufgespalten werden, v/o rauf die betreffenden Isomere einzeln nach den folgenden Stufen des Verfahrens behandelt werden. Bei der Ausführung dieses Verfahrens wurde festgestellt, dass es zweckrnässig ist, das epimere Gemisch als Ausgangsmaterial für die restlichen Reaktionsfolgen des

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Verfahrens zu verwenden und dann gewünschtenfalls die Trennung der betreffenden Isomere in einer späteren Stufe auszuführen. Daher werden die folgenden Stufen dieses Verfahrens mit Bezug auf das epimere Gemisch beschrieben, obgleich man sich vor Augen halten muss, dass das Verfahren in gleicher Weise auf die einzelnen Isomere anwendbar ist.

Das Zwischenprodukt der Formel C kann auch aus dem Zwischenprodukt der Formel B über die Herstellung des 5 ' ,ö'-Epoxyzwischenproduktes der Formel B-, hergestellt werden. Dieses Zwischenprodukt kann zweekmässig hergestellt werden, indem man das Zwischenprodukt der Formel B in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einer Persäure behandelt. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von 1 bis 3 Aequivalenten m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchloridlosung bei 20 ^CC j> bis 4 Tage' lang ausgeführt. Das Zwischenprodukt der Formel B-, kann dann zweckmässig in das Zwischenprodukt der Formel C übergeführt werden, indem man das erstere in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, mit 1 bis 5 Aequivalenten eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise Natriumbenzoat, 2 bis 16 Stunden lang, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden lang, auf 80 bis l6o °C, vorzugsweise 90 bis 100 ⁰C, erhitzt und dann mit einer geeigneten Base behandelt, vorzugsweise mit einer katalytischen Menge Natriummethylat in Methanol. Dieses alternative Verfahren ist besonders geeignet

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für die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel C, in denen der basische Anteil aus Uracil oder einem substituierten Uracil besteht, da in diesem Falle höhere Ausbeuten erzielt worden.

Die dritte Stufe des vorliegenden Verfahrens, d.h. Stufe 3, kann zweekmässig ausgeführt werden, indem man das epimere Gemisch von Verbindungen der Formel C mit einem geeigneten Halogentriphenylmethan oder Substitutionsprodukt davon in Gegenwart eines geeigneten organischen Reaktionsmediums behandelt.

Die Behandlung wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis 100 ⁰C, vorzugsweise ca. 0 bis 20 ⁰C, ca. 1 bis 30 Stunden lang, vorzugsweise ca. 16 bis 24 Stunden lang, unter Anwendung von Molverhältnissen im Bereich von ca. 1 bis 1,1 Mol Halogentriphenylmethan pro Mol Mucleosid ausgeführt. Geeignete Halogentriphenylmethanverbindungen, die verwendet werden können, sind beispielsweise Chlortriphenylmethan, Anisylchlordiphenylmethan, Dianisylchlorphenylmethan, Bromtriphenylmethan und dergleichen. Geeignete organische Reaktionsmedien, die verwendet werden können,'sind beispielsweise Pyridin, Dimethylformamid in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, und dergleichen. Die besten Ergebnisse werden bei Verwendung von Pyridin erhalten. Das resultierende Produkt ist ein epimeres Gemisch von 6'-O-Tritylnucleosiden der Formel D.

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Die vierte Stufe des obigen Verfahrens kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man das epimere Gemisch von Verbindungen der Formel D in einem geeigneten inerten organischen Reaktionsmedium mit einem geeigneten Niederalkylsulfonylchlorid oder Arylsulfonylchlorid behandelt. Diese Behandlung wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis 25 ⁰C, vorzugsweise 0 bis 10 ⁰C, ca. 1 bis 16 Stunden lang, vorzugsweise ca. 8 bis 12 Stunden lang, unter Anwendung von Molverhältnissen im Piereich von ca. 1 bis 2 Mol Niederalkylsulfonylchlorid oder Arylsulfonylchlorid pro Mol Nucleosid ausgeführt. Jedoch können auch Temperaturen, Reaktionsdauern und Molverhältnisse sowohl oberhalb als auch unterhalb der angegebenen Bereiche angewandt werden. Für diesen Zweck geeignete organische Reaktionsmedien sind beispielsweise Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel, wie Aethylacetat, Dimethylformamid usvi., in Gegenwart von Pyridin und dergleichen. Geeignete Niederalkylsulfonylhalogenide, die verwendet werden können, sind beispielsweise Methansulfonylchlorid, Aethansulfonylchlorid und dergleichen. Geeignete Arylsulfonylchloride für diesen Zweck sind beispielsweise Benzolsulf onylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylohlorid und dergleichen. Das resultierende Produkt ist ein epimeres Gemisch von Verbindungen der Formel E.

Die fünfte Stufe des obigen Verfahrens kann

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zweckmässig ausgeführt werden, indem man das epimere Gemisch von Verbindungen der Formel E in einem geeigneten flüssigen organischen Reaktionsmediurn mit einem geeigneten Stickstoffwasserstoffsäuresalz (Azid) behandelt. Im typischen Falle wird diese Behandlung bei Temperaturen im Bereiche von ca. 50 bis 150 ⁰C, vorzugsweise ca. 70 bis 90 ⁰C, ca. 1 bis 24 Stunden lang, vorzugsweise ca. h bis 6 Stunden lang, unter Anwendung von Molverhältnissen im Bereich von ca. 3 bis 5 Mol des Azides pro Mol Hucleosid ausgeführt. Jedoch können auch Temperaturen, Reaktionsdauern und Molverhältnisse sowohl oberhalb als auch unterhalb der angegebenen Werte angewandt werden. Für diesen Zweck geeignete Azide sind beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natriumazid oder Lithiumazid, und organische Salze, wie Tetraäthy!ammoniumazid, Tetramethylguanidiniumazid und dergleichen. Geeignete flüssige inerte organische Reaktionsmedien, die verwendet werden können, sind beispielsweise Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäureamid, Aceton, Acetonitril und dergleichen. Das resultierende Produkt ist ein epimeres Gemisch von Verbindungen der Formel F.

Die sechste Stufe des vorliegenden Verfahrens kann zweckmässig durch Hydrierung des epimeren Gemisches von Verbindungen der Formel F oder eines der reinen Isomeren ausgeführt werden. Dies kann zweckmässig so erfolgen, dass man beispielsweise durch eine Lösung des epimeren Ge-

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misches von Verbindungen der Formel F in einem geeigneten inerten organischen Reaktionsinedium in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators gasförmigen Wasserstoff hindurchperlen lässt. Im typischen Falle wird die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 20 bis 30 ⁰C so lange ausgeführt, bis der gewünschte Hydrierungsgrad erzielt ist. Für diesen Zvieck geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium oder mit Palladium imprägnierte Katalysatoren, Nickel oder mit Nickel imprägnierte Katalysatoren und dergleichen. Geeignete organische Reaktionεmedien, die verwendet werden können, sind beispielsweise Methanol, Aethanol, Tsopropanol, Aethylaeetat, Chloroform und dergleichen. Das resultierende epiraere Gemisch von Produkten der Formel G kann dann mittels jedes beliebigen geeigneten Verfahrens gewonnen werden»

Die siebte Stufe des vorliegenden Verfahrens kann zweckmässig mittels eines beliebigen Hydrolyseverfahrens ausgeführt werden, durch das die 6^!-O-Trity!gruppe selektiv entfernt wird, ohne dass der Nucleosidanteil oder Substituenten desselben nachteilig beeinflusst werden. Diese Hydrolyse kann zweckmässig erfolgen, indem man das epimere Gemisch von Verbindungen der Formel G bei Temperaturen von ca. 50 bis 100 ⁰C ca. 10 bis 300 Minuten lang mit 80 /6-iger Essigsäure behandelt. Die Behandlung sollte überwacht werden, um zu gewährleisten, dass keine Neben-

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reaktionen, wie Hydrolyse dos 2' , j5 '-Acetals (falls diete unerwünscht ist), eintreten. Das resultierende Produkt kann dann mittels beliebiger geeigneter Verfahren, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, abgetrennt werden.

Die achte Stufe des vorliegenden Verfahrens

kann mittels einer beliebigen geeigneten Hydrolysenmethode

selektiv ausgeführt werden, durch welche die 2 ', "5 ' -Schutzgruppe J~ entfernt werden, ohne dass der Rest des Nucleosides in nachteiliger V/eise beeinflusst wird. Zweckmässiger wird die achte Stufe aber ausgeführt, indem man die Hydrolysenstufen sieben und acht miteinander kombiniert, wobei man die Bedingungen sorgfältig regelt und die Reaktion überwacht. Das resultierende epimere Gemisch von Verbindungen der Formel Ia und Ib gemäss der Erfindung kann mittels beliebiger geeigneter Methoden isoliert werden, wie beispielsweise wiederum durch Eindampfen, Kristallisation, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie. Nach der Isolierung und Reinigung können die betreffenden ß-D-Allofuranosylisomere der Formel Ia und oc-L-Talofuranösylisomere der Formel Ib durch Dünnschichtchromatographie oder IonenaustauEcherchromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

Die 5'-Amino-5'-desoxy-ß-D-hexofuranosyluron-

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- Pl -

säurenucleoside der Formeln Ic und Id gemäss der Erfindung können aus der Verbindung der Formel H durch selektive Acylierung der 5'-Aminofunktion mit Chloressigsäureanhydrid in Methanol und anschließende Oxydation der 6'-Hydroxylgruppe zu einer Carboxylfunktion unter Verwendung von Chromoxyd in einem wasserhaltigen Gemisch aus Pyridin und Essigsäure hergestellt werden [siehe z.B. Watanabe, Kotick und Fox, J. Org. Chem. ^5, 2j51 (1970)]. Die Chloracetylgruppe kann dann durch Behandlung mit Thioharnstoff in heissem Aethanol nach der allgemeinen Methode von Masaki et al, JACS 90, 4508 (1968) entfernt werden. Schliesslich liefert die Entfernung der 2',3'-Acetalfunktion durch Behandlung mit 80 $-iger Essigsäure wie oben beschrieben die Aminosäuren der Formeln Ia und Ib.

Diese Behandlung kann zweckmässig durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:

CH₂OH

CH₂OH

COOH

ClCH₂CII'

COOH

P =2

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OH OH

Ic und Id

Da während der Reduktion der Azidofunktionen (z.B. Formel P) Nitrogruppen oder Jod- oder Bromatome mindestens teilweise reduziert bzw. hydrogenolytisch abgespal~ ten werden, muss man dafür sorgen, dass die katalytische Hydrierung beendet wird, sobald die Azidogruppe in das Amin übergeführt worden ist. Die Azidofunktion in der Verbindung der Formel F kann aber, wenn die Base durch Nitrogruppen oder Jod- oder Bromatome substituiert ist, gewünschtenfalls auch durch Behandlung mit einem Ueberschuss Natriumborhydrid in einem Alkohol, wie Aethanol oder Isopro panol, reduziert v/erden, und zwar nach dem allgemeinen

Verfahren von Smith, Hall und Kan, JACS 84, 485 (1962) oder von Goodman und Christensen, J. Org. Chem. 28, I58 (1963) oder von Ali und Richardson, Carb. Res. 5^, 44l (1967).

Die N -Hydroxycytosinderivate der Formeln Ia bis Id werden zweckmässig durch mehrtägige Umsetzung der entsprechenden Cytosinverbindungen mit einem Ueberschuss (2 bis 3 Aequivalente) an wässrigem Hydroxylaminhydrochlorid bei Raumtemperatur hergestellt.

Die Zwischenprodukte der Formel D können gemäss einer Ausführungsform der Erfindung auch in die entsprechenden 5'-Oximderivate übergeführt werden. Diese Ausführungsform kann zweckmässig durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben, werden:

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CH₂OTr

HO

(D)

CH₂OTr

O=C

HON=C

CH₀OTr

I ²

ι/¹

worin Tr Trityl bedeutet und B die obige Bedeutung hat.

Die erste Stufe des obigen Verfahrens kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man das epimere Gemisch von Verbindungen der Formel D mit einem Gemisch aus einem 1-liederalkylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid behandelt. Diese Behandlung wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereich von ca. 10 bis 4o ⁰G, vorzugsweise 20 bis 30 ⁰C, ca. 24 bis 36 Stunden lang unter Anwendung von Kolverhältnissen im Bereich von ca. 10 bis 4o Mol liiederalkylsulfoxyd und ca. 5 bis 20 Mol Essigsäureanhydrid pro Pfol Nucleosid ausgeführt. Das resultierende Produkt der Formel D-, kann dann beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie auf Kieselsäure abgetrennt werden. Für diesen Zweck geeignete Alkylsulfoxydverbindungen sind beispielsweise
Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd, Tetramethylensulfoxyd und dergleichen. Anstelle von Essigsäureanhydrid können
auch Benzoesäureanhydrid bzw. Phosphorpentoxyd verwendet werden.

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Die zweite ,Stufe der; obigen Verfahrens kann zweckmassig ausgeführt werden, Indern man die Verbindung der Formel D-, mit einem Gemisch aus Hydroxylaminhydrochlorid, Pyridin, Aethanol und Wasser behandelt. Im typischen Falle wird diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 20 bis [)O ⁰C 1 bis IP .Stunden lang unter Anwendung von Molverhältnissen im Bereich von ca. 1 bis 5 Mol HydroxylaminhydrochlorJ d und ca. 1 bi s 'j Mol Pyriuln • pro KoI Nueleosid in wässriger äthanolischer· Lösung ausgeführt. Anstelle von Hydroxylarninhydrochlorid könnten

Hyd_roxy lamin-hydroeh 1 orid ,
aueh/ilydroxy lnrni nsull'at und dergleichen verwendet werden.

Anstelle von Pyridin können Triethylamin, α-Picolin und dergleichen verwendet werden. Kbenso könnte anstelle von Aethanol ] sopropanol und dergleichen verwendet v/erden. Das resultierende epimere Gemisch von Verbindungen der Formei Dp kann dann mittels einer¹ beliebigen geeigneten Reduktion: methode, wie beispielsweise durch katuJytische Reduktion über Raneyriicke] , in die 5 ' -Aminorme] eosi dderivate der Formel G übergeführt werden, die ihrcrselts nach den oben beschriebenen Vorfahrqn in die Verbindungen der Formeln Ia und Ib übergeführt werden können.

Das Verfahren gcmäss der Erfindung zur· Herstellung der Verbindungen der Formeln Tc, Id und TJ kann zweck· massig durch das folgende Gesamtreaktionsschema wiedergegeben werdet}»

BAD ORIGINAL

209843 Π 169

R =CII B

rK⁴

rK⁴ (ζ)

(Γ)

CONH. OH

2 ν

(A¹)

(2'a)

CONH.

+OSO

(B¹)

(3'a) CONH,

HO-+

ο. ο

(2'b)

CONH.

OO

(3'b)

2 O 9 8 A 3 / 1 re

(Va)

CONH₂

N₃ ■+■

Χ«

(C)

(4'a)

COOH

B*

HO OH

(D¹)

(5'a)

ν t

COOH

B*

OH OH

CONPL

O. O

rK⁴

(4'b)

COOH

-N-

B*

S—r

Ah oh

COOH

•b)

B*

OH OH

(IC) (Id)

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ν/or in R Oxo oder =(0Ιί)_ο und R- und P. , die gleich oder verschieden sein können, ^liederalkyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder V und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das-sie gebunden sind, eine gesättigte Cycloalkylgruppe mit ^lj bis '( Ringatomen bilden und B den Rest einer pyrirnidinbase der Formel:

NH₂ NHOH

bedeutet, wobei H¹ oder R"¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, :üedoralkyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Nitro, ["ethylamino oder Dimethylamine und Y ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bedeuten und wobei R¹ oder R"' Wasserstoff oder Methyl darstellen, wenn Y Ctick- stoff ist.

Im einzelnen wird die erste Stufe des obigen Verfahrens, nämlich die Herstellung der a-L-Talof'uranosyluronamid- und ß-D-Allofuranosyluronamidzwischenprodukte der Formel A* bzw. A", zweckmässig ausgeführt, indem man die entsprechenden Nucleosid-5'-aldehyde oder deren Hydrate der Formel Z mit einem geeigneten Salz der Blausäure (Cyanid) behandelt und das Produkt dann mit einem Oxydationsmittel behandelt. Diese Behandlung wird im typischen und bevorzugten Falle in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen

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BAD ORiGJNAL

Losungsmittels, wie Methanol, und vorzugsweise auch in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, ausgeführt. Die Behandlung wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis 20 ⁰C, vorzugsweise 0 bis 5 ⁰C, unter Anwendung von Molverhältnissen im Bereich von ca. 0,2 bis 0,5 Mol Nucleosidausgangsmaterial pro Mol Cyanid ausgeführt. Jedoch können auch Temperaturen und Molverhältnisse sowohl oberhalb als auch unterhalb der angegebenen Bereiche angewandt werden. Die anschliessende Zugabe eines Oxydationsmittels, wie beispielsweise Wasserstoff peroxyd, führt zur Bildung von Verbindungen der Formeln A' und A". Im typischen Falle wird das Oxydationsmittel ca. 5 bis 3° Minuten nach dem Mischen der zuerst genannten Reaktionsteilnehmer zugesetzt. Die gesamte Reaktionsdauer liegt im typischen Falle im Bereich von ca. ^5 bis 6o Minuten. Nachdem die gewünschte Reaktion stattgefunden hat, wird die Reaktionslr5sung durch Zugabe einer geeigneten Säure, beispielsweise Essigsäure, bis zu einem pH von ca. 7 neutralisiert, worauf das resultierende Produkt, das ein epimeres Gemisch der betreffenden Zwischenprodukte der P'ormeln A¹ und A" darstellt, mittels beliebiger geeigneter Methoden gewonnen werden kann, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation und Chromatographie auf Kieselsäure. Geeignete Cyanide, die verwendet werden können, sind beispielsweise Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Ammoniumcyanid,

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Tetraätliylammoniumcyanid und dergleichen. Geeignete verwenbare inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Aethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen. Geeignete verwendbare Basen sind beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen. Geeignete Säuren, die zum Neutralisieren des Reaktionsgemisches verwendet werden können, sind beispielsweise Essigsäure,die Ionenausrtauscherharze'Oowex 50" (H⁺) und "Amberlite IRC-50" (H⁺), Phosphorsäure und dergleichen. Der Nucleosid-5'-aldehyd oder das Nucleosid-5'-aldehydhydrat, die als Ausgangsmaterialien dienen, können mittels beliebiger geeigneter Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Oxydation des in 2',3'-Stellung eine Schutzgruppe tragenden Nucleosid-5 '-alkohoIs nach dem in der USA-Patentschrift Nr. 3 248 3°Ό■beschriebenen Verfahren.

Das resultierende epimere Gemisch kann dann für , die folgenden Stufen des Verfahrens gemäss der Erfindung verwendet werden oder vorzugsweise in die betreffenden a-L-Talo- und ß-D-Alloisomere getrennt werden, die dann einzeln den restlichen Stufen des vorliegenden Verfahrens unterworfen werden können. Es wurde festgestellt, dass durch Behandlung der betreffenden getrennten Isomere reinere Endprodukte erhalten werden können als bei Verwendung eines epimeren Gemisches, wobei die Reinigung weniger Schwierigkeiten bietet. Die Trennung der L-TaIo- und D-

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Alloisomere kann mittels beliebiger geeigneter Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, eri'Qlgen.

Die zweite Stufe des vorliegenden Verfahrens, d.h. Stufe 2'a oder 2'b, kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man die entsprechenden Zwischenprodukte der Formeln A¹ und/oder A" (entweder einzeln oder in Form eines epimeren Gemisches) in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, z.B. Pyridin, mit einem geeigneten Alkylsulfonylhalogenid oder Arylsulfonylhalogenid behandelt, wodurch die entsprechenden 5'-Alkylsulfonyl- oder 5*-Arylsulfonylpyrimidinderivate der Formeln B¹ und/oder B" erhalten werden. Diese Behandlung wird im typiscnen Falle bei Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis 20 ⁰C, vorzugsweise im Bereich von ca. 0 bis 5 ⁰C* ca. 5 bis 24 stunden lang, vorzugsweise 10 bis 16 Stunden lang, unter Anwendung von Molverhältnissen im Bereich von ca. 0,5 bis 1,0 Mol, vorzugsweise im Bereich von ca. 0,9 bis 1,0 Mol, des Nuclßosidausgangsmaterials pro Mo] Alkylsulfonylhalogenid oder Arylsulfonylhalogenid ausgeführt. Jedoch können auch Temperaturen, Reaktionsdauern und Molverhältnisse sowohl oberhalb als auch unterhalb dieser Bereiche angewendet werden. Das resultierende Produkt der Formel B¹ und/oder B" kann dann mittels beliebiger geeigneter Methoden, wie durch Kristallisation oder Chromatographie auf Kieselsäure,

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isoliert werden. Geeignete verwendbare Alkylsulfonylhalogenide sind beispielsweise Methansulfonylchlorid und Aethansulfonylchloi'id, und geeignete Arylsuli'onylhalogenide sind beispielsweise Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid und dergleichen. Geeignete verwendbare organische Lösungsmittel sind beispielsweise Gemische von Dimethylformamid und Triäthylamin und dergleichen.

Die dritte Stufe des vorliegenden Verfahrens, d.h. die Stufe 3'^a und/oder 3'k* kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man die Zwischenprodukte der Formeln B¹ und/oder B" (wiederum entweder einzeln oder in Form eines epimeren Gemisches) mit einem geeigneten Stickstoffwasserstoff säuresalz (Azid) in einem geeigneten inerten organischen Medium behandelt. Diese Behandlung bewirkt eine Inversion des 5 '-Substituenten, so dass das L-Taloisomere der Formel B¹ das entsprechende 5'-Azido-D-alloisomere der Formel C¹ liefert und entsprechend das D-Alloisomere der Formel B" das entsprechende 5'-Azido-L-taloisomere der Formel C" ergibt. Diese Behandlung wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereich von ca. 50 bis 90 ⁰C, vorzugsweise bei ca. 6o bis 70 ⁰C, ca. 3 bis 6 Stunden lang unter Anwendung von Molverhältnissen im Bereich von ca. 0,2 bis 0,5 Mol Nucleosid pro Mol Azid ausgeführt. Jedoch können auch Temperaturen, Reaktionsdauern und Molverhältnisse sowohl ober-

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- 52 -

halb als auch unterhalb dieser Bereiche angewandt werden. Geeignete verwendbare Azide sind z.B. Uatriumazid, Lithiumazid, Kaliumazid, Tetraäthylammoniumazid und dergleichen. Geeignete verwendbare inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Aceton, Hexamethylphosphorsäureamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen. Es wurde ferner gefunden, dass die besten Resultate im typischen Fall erhalten werden, wenn man Matriumazid als Azid und Dimethylformamid als organisches Medium verwendet. Das resultierende Produkt der Formel C¹ und/oder C" kann mittels beliebiger geeigneter Methoden, beispielsweise durch Kristallisation und Chromatographie an Kieselsäure oder Aluminiumoxyd, aus der Reaktionsmasse abgetrennt und weiter gereinigt werden.

Die vierte Stufe des vorliegenden Verfahrens, d.h. die Stufe. Va und/oder Vb, besteht in der Entfernung der Schutzgruppe in 2',3'-Stellung und der Ueberführung der 6-Amidgruppe in die entsprechende Carboxylgruppe; sie kann mittels beliebiger geeigneter Methoden ausgeführt werden. Beispielsweise wurde gefunden, dass diese Stufe zweckmässig durch Hydrolyse der Pyrimidinzwischenprodukte der Formeln C¹ und/oder C" (entweder einzeln oder in Form eines epimeren Gemisches) durch Erhitzen mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz in der Wasserstoffionenform ausgeführt werden kann. Das resultierende Produkt der Formel D¹ und/oder D" kann dann mittels beliebiger geeigneter Methoden,

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beispielsweise durch Ionenaustauscherchromatographie und Kristallisation, isoliert und gereinigt werden. Geeignete verwendbare Ionenaustauscherharze sind beispielsweise die Markenprodukte "Dowex 50" (H⁺), "Amberlite IR-120" (H⁺) und dergleichen.

Die Verbindungen der Formeln D^! und/oder D" können zweckmässig durch Hydrierung in die Verbindungen der Formeln Ic und/oder Id gemäss der Erfindung übergeführt werden. Diese Hydrierung kann mittels beliebiger geeigneter Methoden erfolgen, beispielsweise zweckmässig durch Behandeln der Verbindungen der Formeln D¹ und/oder D" mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Nickel oder mit Nickel imprägnierte Katalysatoren oder Palladium oder mit Palladium imprägnierte Katalysatoren. Das resultierende Produkt kann wiederum mittels beliebiger geeigneter Methoden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie an Cellulose oder Ionenaustauscherchromatographie, abgetrennt werden. Wenn ein epimeres Gemisch verwendet worden ist, können die betreffenden D-AlIo- und L-Taloisomeren mittels beliebiger Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie.

Die Verbindungen der Formeln Hc und Hd können erfindungsgemäss durch Hydrolyse der betreffenden epimeren AlIo- und Talozwischenprodukte der Formeln A" bzw. A* her-

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gestellt werden. Dies kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben v/erden;

CONH.

--OH

CONH,

HO-

N-/I

O. O (A")

rK⁴

CONH.

-OH

IH OH

L-TALO

CONH..

HO-

)H OH D-ALLO

(lld)

(lic)

Diese Behandlung kann beispielsweise zweckmässig erfolgen, indem man die entsprechenden Zwischenprodukte der Formeln A' und/oder A" (entweder einzeln oder in Form eines epimeren Gemisches) ca. 3 Stunden lang bei ca. 100 ⁰C mit 80 $-iger Essigsäure behandelt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eindampft. Jedoch können auch Temperaturen und Reaktionsdauern sowohl oberhalb als auch unterhalb der angegebenen angewandt werden. Die Produkte der Formeln Hd und Hc werden durch Verteilung des Rückstandes zwischen Wasser und Aether, Eindampfen der wässrigen Phase zur Trockene und Kristallisation des Rückstandes aus einem

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geeigneten Lösungsmittel, wie Aethanol, Methanol oder Mischungen derselben mit V/asser und dergleichen, erhalten.

Die Verbindungen der Formeln Ha und Hb können erfindungsgemäss durch Behandlung der entsprechenden D-AlIo- und L-Taloderivate der Formeln C¹ bzw. C" hergestellt werden. Diese Behandlung kann durch das folgende zweistufige Reaktionsschema wiedergegeben werden:

CONIL

CONIL

CONH,

(C)

OH OH

OH OH

(Ha)

D-ALLO

CONE

CONH,

-■Ν.

CONH.

--NH,

ic")

OH OH ^V 1

OH OH

L-TALO

(Hb)

Die erste Stufe dieser Behandlung kann beispielsweise zweckmässig ausgeführt werden, indem man die Zwischenprodukte der Formeln C¹ und/oder C" (entweder einzeln oder in Form eines epimeren Gemisches) in gleicher Weise mit

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8O %-ißer Essigsäure behandelt wie oben im Zusammenhang mit der Ueberi'ührung des Zwischenproduktes A¹ in die Verbindungen der Formel Hd beschrieben. Die resultierenden Produkte der Formel C-[ und C" werden dann zweckmässig durch Hydrierung über einem geeigneten Katalysator, beispielsweise Palladium oder Nickel,vorzugsweise einem mit Palladium imprägnierten Bariumsulfatkatalysator, in die entsprechenden Verbindungen der Formeln Ha und Hb gemäss der Erfindung übergeführt. Die Hydrierungsstufe kann aber auch vor der Hydrolysenstufe vorgenommen werden.

Da während der Reduktion von Azidofunktionen (z.B. Formel F) Nitrogruppen bzw. Jod- und Bromatome mindestens teilweise reduziert bzw. hydrogenolytisch abgespalten werden, muss man wiederum dafür sorgen, dass die katalytische Hydrierung beendet wird, sobald die Azidogruppe in das Amin übergeführt worden ist. Die Azldofunktion in der Verbindung der Formel F kann aber, falls die Base durch Nitrogruppen oder Jod- oder Bromatome substituiert ist, gewünschtenfalls auch durch Behandlung mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem Alkohol, wie Aethanol oder Isopropanol, reduziert v/erden, und zwar nach dem allgemeinen Verfahren von Smith, Hall und Kan, JACS 84,485 (1962) oder von Goodman und Christensen, J. Org. Chem. £8, I58 (1963) oder von Ali und Richardson, Carb. Res. 5_, 44l (I967).

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4
Die N -Hydroxycytosinderivate der Formeln Ila

bis Hd werden zweckmässig durch mehrtägige Umsetzung der entsprechenden Cytosinverbindungen mit einem Ueberschuss von 2 bis 3 Aequivalenten an wässrigem Hydroxylaminhydrochlorid bei Raumtemperatur (ca. 20 ⁰C) hergestellt.

In allen oben und im folgenden beschriebenen Verfahrensstufen werden die betreffenden Zwischenprodukte vorzugsweise vor ihrer Verwendung als Ausgangsmaterialien für die nächste Verfahrensstufe aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt. Diese Abtrennung und Reinigung kann mittels beliebiger bekannter Methoden erfolgen; typische Trennmethoden sind beispielsweise Filtration, Extraktion, Eindampfen, und typische Reinigungsmethoden sind Kristallisation und sowohl Dünnschichtchrornatographie als auch Säulenchromatographie. Die günstigsten Trenn- und Isolierungsmethoden können für jede gegebene Stufe durch routinemässige Versuche festgestellt werden.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung haben antibiotische und insbesondere fungistatische und fungizide Wirkung sowie allgemeine Antimetabolitwirkung und sind daher¹ sowohl als Mittel zur Pilzbekämpfung (z.B. landwirtschaftliche Fungizide) als auch als Sterilisierungsmittel, wenn d:ie wirtschaftlicheren herkömmlichen Sterilisierun^G-verfahren entweder unwirksam oder für Organismen, die erhalten bleiben sollen, schädlich sind, brauchbar. Die Vor-

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bindungen gemäss der Erfindung sind auch brauchbar zur Bekämpfung oder Zerstörung ungewunschter Organismen bei Menschen und Säugetieren.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung; Mengen sind in Gramm oder Mol und Temperaturen in ⁰C ausgedrückt, und Raum- oder Umgebungstemperatur bedeutet ca. 20 ⁰C. Die Beispiele 1 bis 4A erläutern Methoden zur Herstellung von Ausgangsmaterialien.

Der oben und im folgenden verwendete Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" bezieht sich auf diejenigen Salze, welche die pharmazeutischen Eigenschaften von Verbindungen der Formel I nicht nachteilig beeinflussen und beispielsweise gewöhnlich in der Pharmazie verwendet werden. Typische pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind daher beispielsweise Salze von anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Sulfonsäure, Sulfaminsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Salzsäure und dergleichen, und Salze von organischen Säuren, wie beispielswejse Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Palmitinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure und dergleichen, und auch Sa] ze mit Kationen, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Ammonium und dergleichen.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 122 g (0,5 Mol) Uridin, 129 g (0,75 Mol) 1,1-Diäfchoxycyclohexan und 2,5 ml 70 ^-iger Perchlorsäure in 1 Liter Dimethylformamid wird bei 15 mm Druck in einem Rundkolben auf 70 ¹^ erhitzt. Das Reaktionsgefäss ist mit einem Rückflusskühler \'ersehen, der so lang ist, dass Dimethylformamid zurückfliesst, während Aethanol, das Nebenprodukt der Reaktion, abdestilliert. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Triäthylamin neutralisiert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Salzlösung und Chloroform verteilt;, die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Sirup eingeengt. Durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan erhält man 135 g 2¹,3'-0-Cyclohexylidenuridin.

V/enn man die obige Verfahrensweise v/iederholt, aber das entsprechende Kucleosid anstelle von Uridin verwendet und, falls es sich um basische Nucleoside, z.B. 5-Methylaminouridin, handelt, ein Aequivalent p-Toiuolsulfonsäure zusetzt, werden die folgenden Verbindungen erzeugt:

2' ,3 '-O-Cyclohexyliden^-f luoruridin, 2',3'-O-Cyclohexy1iden-5-chloruridin, 2¹,3'-0-Cyclohexyliden-5-bromuridin, 2¹ ,3 '-O-Cyclohexyliden^-joduridin,

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- J40 - . .

2',S'-O-Cyclohexyliden-S-methyluridin , 2', 3^l-0-Cyclohexyliden-5-iso--propyluridin, 2', 3'-O-Cyclohexyliden-S-n-butyluridin, 2',S'-O-Cyclohcxyliden-S-trifluorvmethyluridin, 2',3'-O-Cyclohoxylidcn-S-benzyloxyraethyluridin, 2 ', 3'-O-Cyclohexyliden-S-nitrouridin, 2',3•-O-Cyclohcxyliden-S-methylaminouridin, 2·, 3'-O-Cyclohoxyliden-S-dimethylaminouridin, 2',3'-O-Cyclohexyliden-G-azauridin,

2',3'-O-Cyclohexyliden-ö-aza-S-methyluridin, 2',3'-O-Cyclohexyliden inosin,

2', S'-O-Cyclohexylidenguanosin,

2',3'-O-Cyclohexyliden-S-azaguanosin, 2 ', S'-O-Cyclohexyliden-T-cJesazaguanosin und 2*, S'-O-Cyclohexyliden-N -dimethyladenosin·

Beispiel 2

Eine Lösung von 26,7 g (0,1 Mol) Adenosin, 26 g (0,15 Mol) 1,1-Diäthoxycyclchexan, 1,72 g (0,1 Mol) p-Toluolsuli'onsäure und 0,5 ml 70 ^-iger Perchlorsäure in 200 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 1 beschrieben bei 15 mm Druck auf 70 ⁰C erhitzt. Nach 2 stunden wird das Reaktionsgemisch mit Triethylamin neutralisiert und im Vak.uur. zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen ChIo-

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ro forin und Wasser verteilt; die ChloroiOrrnpha.se wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Sirup eingeengt. Durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan erhält man 25,2 g 2' ,j5 '-O-Cyclohexylidenadenosin.

Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber das entsprechende Nucleosid anstelle von Adenosin verwendet, erh'rilt man die folgenden Verbindungen:

2',3'-O-Cyclohexylidencvtidin, ²'/3'-O-Cyclohexyliden-S-fluor^cytidin, 2', 3'-O-Cyclohexyliden-S-chlor/cytidin, 2 *,3'-O-Cyclohexyliden-S-brom/cytidin, 2',3'-0-Cyclohexyliden-5-jod/cytidin, 2',3'-O-Cyclohexyliden-S-methylcytidin, 2', 3'-O-Cyclohexyliden-S-iso/propylcytidin, ²'»3'-O-Cyclohexyliden-S-n-butylcytidin, 2',3'-O-Cyclohexyliden-S-trifluor•methylcytidin, 2', 3'-O-Cyclohexyliden-S-benzyloxymethylcytidin, 2',S'-O-Cyclohexyliden-5-nitrocytidin, 2¹^' -O-Cyclohexyliden-S-methylaminocytidin, 2',S'-O-Cyclohexyliden-S-dimethylaminocytidin, 2 ', 3 '-O-Cyclohexylideri-ö-azacytidin, 2',S'-O-Cyclohexyliden-ö-aza-S-methylcytidin, 2' _#3¹"0-Cyclohexyliden-2-fluor/adenosin_i 2 ' , 3 ' -O- Cy c J.ohoxyli(l-:n-2—azaiadenosin ,

ν Γ; '-ι ^;" ■'. 7 / ι '^; :■;= 1

2 ' ,3 '-O-Cyclohexyliden-H -rnethyladenosin, 2^!,3'-O-Cyclohexyliden-Y-dcsazaadenosin, 2',3'-O-Cyclohexyliden-ß-azaadenosin und 2' ,3 '-0-Cyclohexyliden-8-aza-9-desazaaderjosin.

Beispiel 3

Eine Lösung von Γ/,23 g (0,05 Mol) 2^f,3'-0-CyCIohexylidenadenosin und 30 ^m^ Benzoylchlorid in 200 tnl Pyridin wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, worauf das Reaktionsgemisch in einen Ueberschuss Eiswasser gegor;-sen v;ird, wobei sich ein gummi artiger niederschlag bildet. Dieser wird mit 2 χ 350 ml Chloroform extrahiert; die Chloroformextrakte werden mit wässrigem I.'atriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem roten Sirup eingedampft. Der Sirup wird in einem Gemisch aus 250 ml Pyridin und 250 ml 2-normalem Natriumhydroxyd gelöst und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang geschüttelt, mit Essigsäure neutralisiert und zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 500 ml Chloroform und 250 ml Wasser verteilt; die Chloroformsohicht v.ird mit wässrigem Natriumbicarbonat und V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aothnnol kristallisiert, wobei man l6,6o g M -J'ienzoy 1-? ' ,3 '-0-cy^lohexylicienadonorin er'näil.

Wenn ni::ii li.· ol;i_:v Vei fahrenswelse anwendet, ab-r

dio entsprechenden Produkte von Beispiel 2 anstelle von 2',3'-0-Cyelohexylidenadenosin verwendet, so erhält man

4
die entsprechenden N -benzoylierten Cytidinderivate und N -benzoylierten Adenosinderivate.

Deispiel 4

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von als Ausgangsmaterialien dienenden Nucleosid-5'-aldehyden und lIucleosid-5 '-aldehydhydraten. In diesem Beispiel werden 37»°" S (0»3 Mol) Diisopropylcarbodiimid und 4,0 Til (0,05 Mol) Dichloressigsäure bei Raumtemperatur zu einem Gemisch aus 32,4 g (0,1 Mol) 2^I,3^I-0-Cyclohexylidenuridin und 250 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Man lässt die resultierende Lösung 60 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen und setzt dann 25»0 g Oxalsäuredihydrat in 1 Liter Methanol zu, um das überschüssige Carbodiimid zu zerstören. Nach dieser Zugabe werden 23,0 g KiN'-Diphenyläthylendiainiri zugesetzt, worauf die resultierende Lösung ca. 5 Stunden lang bei Raumtemperatur (ca. 20 ⁰C) aufbex^ahrt wird. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert und gründlich mit Methanol gewaschen, wobei man 2^!,3^l-0-Gyclohexyliden-5'-desoxy-5 ' ,5 '-(NjIT'-diphenyläthylendiamino)-uridin erhält, das dann durch Umkristallisation unter Verwendung eines aus Chloroform und Methanol bestehender. Lösungsmittels weiter gereinigt wird. Das gereinigte Produkt wird darauf auf eine

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"7

der bej.den folgenden Weisen behandelt: '

(a) 3>^° ß eines Teiles des obigen gereinigten Produktes werden in 350 ml Methylenchlorid gelöst und unter dauerndem Rühren bei Raumtemperatur langsam mit einer Lösung von 3>^0 G p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml Aceton versetzt. Die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang dauernd gerührt und der resultierende Niederschlag von N,N'-Diphenyläthylendiammoniump-toluolsulfonat abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Flltrat und die Methylenchloridwaschflücsigkeiten werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird in 1 Liter Aethylacetat gelöst und nacheinander mit 500 ml wässriger Natriumbisulfatlösung, dann mit 500 ml wässriger Natriumbiearbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Aethyl-' acetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen im Vakuum eingeengt, wobei man 2',3'-O-Cyclohexylidenuridin-5'-aldehyd in Form eines chromatographisch homogenen Schaumes erhält.

(b) '48,8 g eines zweiten Teiles von 2' ,3 '-O-Cyclohexyliden-5 '-desoxy-5 ^f',5 ' -(Ν,Ν'-diphenyläthylendiamino)-uridin werden in einem Gemisch aus 500 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wird auf 60 ⁰C erhitzt und mit 150 g eines sulfonierten Polystyrolionenaustauscherharzes (z.B. "Dowex 50") in der H⁺-Form

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versetzt, worauf das resultierende Gemisch 45 Minuten lang bei 6o ⁰C gerührt und dann mit weiteren 150 g des gleichen Harzes versetzt wird. Das Gemisch wird weitere Minuten lang auf 6o ⁰C erhitzt und dann filtriert, um das Ionenaustauscherharz zu entfernen. Das resultierende FiItrat wird durch Eindampfen im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit ca. 100 ml V/asser verrieben, wobei man kristallines 2' ,3 '-O-Cyclohexylidenuridin-5 '-aldehydhydra'c erhält, das abfiltriert wird. Weiteres Hydrat wird durch Eindampfen des Filtrates gewonnen.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, aber die entsprechenden Nucleoside als Ausgangsmaterialien verwendet, v/erden die folgenden Verbindungen und auch die entsprechenden 5 ' -Aldehydhydratderivate erhalten: 2^f ^'-O-Cyclohexyliden^-fluor-uridin^ '-aldehyd, 2',3'-0-Cyclohexyliden-5-chloruridin-5'-aldehyd, 2 ' ,3 ' -0-Cycloiiexylideri-5-bromuridiri-5 ' -aldehyd, 2' ,jü'-O-Cyclohexyliden-S-joduridin-S '-aldehyd, 2',3'-O-Cyclohexyliden-S-methyluridin-S'-aldehyd, 2 ' ,3 '-0-Cyclohexyliden-5-j.sopropyluridin-5 ' -aldehyd, 2' ,3'-0-Cyclohexyliden-5-n-butyluridin-5 '-aldehyd, 2 ' ,3 '-0-Cyclohexyliden-5-trlf.luormethyluridin-5 '-aldehyd, 2 ' ,3 '-O-Cyclohcxyliden-S-berizyloxymethyluridin-^ '-aldehyd, 2 ' ,3 ' -Q-Cyclohexylidcn-b-nitrouridin-iJ' -aldohyd, 2 ' ,3 '-()-Cyc:lohGxylidor:-b-azaurid:iri-5 ' -aldehyd.

2Q9fU3/1

2 ', 3 ' -O-Cyclohexyliden-o-aza-^-nvet.hyXuridin-i) ' -aldehyd und 2 ' ^'-O-CyclohexylideninoEin-^ '-aldehyd.

Beispiel 4a

Ein Gemisch aus 4,51 g (10 mMol) N -Benzoyl-?',)'-O-cyclohexylidenadenosin, 6,2 g Dicyelohexyloarbodiimid, 0,8 ml Pyridin, 0,4 ml Trifluoressigsäure und 25 ml Dimethylsulfoxyd wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Eine Lösung von 2,6 g Oxalsäuredihydrat in 10 ml Methanol wird zugesetzt; nach ^O Minuten wird der ausgefällte Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und gut mit 200 ml Aethylacetat gewaschen. Das mit den Waschfl Ussif;kcit.en vereinigte Filtrat wird mit wässrigem Natriumbicarbonat und 2mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man rohes M -3enzoyl-2',3 '-O-cyclohexylidenadenosin-5'-aldehydhydrat mit für die anschliessenden Reaktionen genügender Reinheit erhrilt.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, aber die entsprechenden geschützten Nucleoside anstelle vor; von M -Benzoyl-2',3'-O-cyelohexylidenadenosin verwendet, so werden die folgenden Verbindungen entweder als freie Aldehyde oder als Aldehydhydrate erhalten:

N -Benzoyl-2 ' ,3 ' -O-isc-propy lidenadenorn n-3 ' -aldehyd , N -Benzoyl-2 ', 3 ' -0-cyclohexyl :i don-?-fluoradenosin-^ ' -aldchy.i , N '-Benzoyl-2¹ ,3 ' -0-cyclohexy l.iden-2-ctx.aailenosin-.5 '-aldehyd ,

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-·7- W /t

IJ ^J-Benzoyl-2', 3' -O-eyelohexyliden-H -methyladenosin-5 ' aid ehyd,

N ³-Benzoyl-2' ,3 '-O-cyclohexyliden-Y-desazaadenosin^ '-aldehyd,

N -Benzoyl-2¹,3'-O-eyelohexyliden-S-azaadenosin^'-aldehyd, N -Benzoyl-2' ,3 '-O-eyclohexylidon-S-aza-tj-desazaadenosin-5 '-aldehyd,

2',3'-O-Cyclohexyliden-W -dimethyladenosin-5'-aldehyd, N -Benzoyl-2',3'-O-cyclohexylidenejrtidin-S '-aldehyd, N -Benzoyl -2', 3' -O-cyclohexyliden^-f luorcytidin-5 ' -aldehyd > N -Benzoyl-2' ,3 '-O-eyelohexyliden^-chlorcytidin^ '-aldehyd,

4
N -Benzoyl-2',3^t-0-eyelohexyliden~5-bromcytidin-5'-aldehyd, N -Benzoyl-2',3'-O-cyclohexyliden^-jodeytidin-S'-aldehyd, N -Benzoyl-2',3'-0-cyclohexyliden-3-Jnethylcyridin-5 '-aldehyd ,

N -Benzoyl-2¹,3'-O-eyelohexyliden-S-isopropylcytidin-S'-aldehyd,

N -Benzoyl-2¹,3'-O-cyclohexyliden^-n-butylcytidin-S'-aldehyd,
N -Benzoyl-2¹,3^l-0-^cy^cl°l¹e^xyli^ti^en-5-trifluorniethylcytidin-5'-aldehyd,

M -Benzoyl-2',3'-O-eyclohexyliden^-benzyloxymethylcytidin-5'-aldehyd,

N -Benzoyl-2',3'-0-eyGlohexyliden-5-nitrocytidin-5'-aldehyd, N -Benzoyl-2',3'-O-cyclohexyliden-S-methylaminocytidin^'-aldehyd.

209843/1169

N -Benzoyl-2 ',3' -O-cyclohcxyliden-^-dimethylariiinocytid.iri-5'-aldehyd,

N -Benzoyl-2¹,3'-O-cyclohexyliden-o-azacytidin^'-aluehyd.

N -Benzoyl-? ', 3' -O-eyelohexyliden-b-aza-^-methylcytid iri--.^;; ' aldehyd,

2 ' ,3 ^l-0-Cyelo)ioxylidenguariosin-5 ' -aldehyd, 2',3'~0-Cyclohexyliden-8-a*a£uanosin-5'-aldehyd, 2 ' ,3 '-O-Cyclohexyliden-y-desazaguanosin-^'-aldehyd, 2 ' ,3 ' -O-Cyclohexyliden-tJ-methylamJ.nouridin-5 ' -aldehyd und 2 ', 3 ^? -O-Cyclohoxyliden-^-methylaminouridin-iJ ' -aldehyd .

Beispiel 5

Dieses Verfahren erläutert Methoden gerr.äss der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel B gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel wird eine Suspension von Natriumarnid in flüssigem Ammoniak hergestellt, indem man unter Stickstoff in Gegenwart einer katalytischen Menge Ferrichlorid 1,6 g Natrium zu 100 ml flüssigem Ammoniak zusetzt. Diese Suspension wird mit 26,2 g Methyltriphenylphosphoniumhrornid und dann mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das resultierende Gemisch wird darauf zum Rückfluss erhitzt, bis alles Ammoniak entfernt ist (nach ca. 2 Stunden). Mach der Entfernung des Ammoniaks wird eine Lösung vcn 7,5 g 2' ,3 '-O-C./clohexylidenuridin-5'-aldehydhydrat in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran

BAD ORIGINAL

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unter dauerndem Rühren bei 20 ⁰C zugetropft. Man lässt das resultierende Gemisch unter dauerndem Ruhren bei Raumtemperatur ctehen, bis die Untersuchung mittels Dünnschichtchromatographie zeigt, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist (gewöhnlich genügen ca. 5 Minuten)» Dann werden 10 ml Aceton zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch filtriert w.ird. Das Plltrat wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlosung und dann mit V/asser gewaschen und darauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wird dann eingedampft und der resultierende Sirup an Kieselgel chromatographiert, wobei man mit Diäthyläther eluiert und l-(2,3-ü-Cyclohexyliden-5j6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-uracil erhält, das dann durch Kristallisation unter Verwendung eines aus Diäthyläther und Hexan bestehenden Lösungsmittels weiterjgereinigt wird.

Wenn man die gleiche Verfahrensweise anwendet, aber die entsprechenden Nucleosid-5'-aldehydderivate au& den Beispielen 4 und 4a verwendet, werden die folgenden Verbindungen erhalten:

1-(2,3-0-Cyclohexyliden-5,6~didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-^-fluoruracil,

furanosy1)-5-chloruracil,

furanosy.1 ) -^-bromiraci L,

BADORIGJNAL

2 0 9 !"' ' "3 / ¹ 1 e 9

1-(2,3-0-Cyclohexyliden^»o-didesoxy-ß-D-ribo-hcx-^-enofuranosyl)-5-joduraeil,

1-(2,^-0-Cyclohexyliden-5»6-didesoxy-β-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-methyluracil,

1-(2,3-0-Cyclohexyliden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-isopropyluracil,

1-(2,3-0-Cyclohexyliden-5>6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-n-butyluracil,

l-(2,3-0-Cyclohexyliden-5>6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-i3-enofuranosyl )-5-trii'luorniGthyluracil,

1-(2,3-0-Cyelohexyliden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hcx-5-enofuranoyyl)-5-benzyloxymethyluracii,

1-(2,3-0-Cyclohexyliden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-nitrouridin,

1-(2,3~0-Cyclohexyliden-5.6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-methylaminouracil,

l-(2_J3-0-Cyclohexyliden-5j6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-dimethylaminouraeil,

1-(2,3~0-Cyclohexyliden-5,6-didesoxy-β-D-ribo-hex-^-enofuranosyl)-6-azauracil,

l-(2,3-0-Cyclohexyliden-5,6-d!desoxy-β-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-6-aza-5-methyluracil,

1-(2,3-0-Cyclohexy1ide η-S,6-dide soxy-β-D-ri bo-hex-5-enof uranosyi ) -tuiani π ,

l-(2, 3-0 -Cyclohexyl idon-^r>,6-d ide coxy- ß-D-ribo -hox-^-eno-

BAD ORIGINAL

? 0 9 .■·■ ^ ? / 1 1 € 9

furano ayl)-8-azafcruanin,

1- (?, 3-0 -Cyclohexyl! den-5 > 6-didecoxy- ß-D-ribo-hex-5 -eno furanotyl)-7-denazaguanin,

1-(2,3-0-Cyclohexyliden-5>6-didecoxy-ß-D-ribo-hex-5-eno furiinofjy 1) -ö-dinsethylaminopurin und

furanosy1)-hypoxanihin.

Beispiel 5 a

Diesel Beispiel erläutert weitere Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel B gemäss der Erfindung, in denen der Basenanteil des NuoleoßidausganEsmaterials durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist. In diesem Beispiel wird eine Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak hergestellt, indem man unter Stickstoff 0,14 g Natrium zu 25 ml Ammoniak und einer katalytischen Menge Ferriehlorid zusetzt. Dann versetzt man die Suspension mit 2,5 g Methyltriphenylphosphoniumbromid und danach mit 25 ml trockenem Benzol. Das resultierende Gemisch wird zum Rückfluss erhitzt, bis alles Ammoniak entfernt ist (nach ca. 2 Stunden). Dann wird unter dauerndem Rühren bei 20 ⁰C eine Lösung von 0,25 g N -Benzoyl-2¹,3'-0-isopropylidenadenosin-5'-aldehyd in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man lässt das resultierende Gemisch unter dauerndem Rühren bei 20 ⁰C stehen,

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bis die Untersuchung (durch Dünnschichtchromatographie) zeigt, dass kein Aldehydaursgangsmaterial mehr vorhanden ist. Dann werden ca. 2 ml Aceton zugesetzt, um das überschüssige Reagens zu zersetzen, worauf das resultierende Gemisch filtriert wird. Das erhaltene Filtrat wird mit gesättigter wässriger Ammoniumohloridlosung und dann mit V'asser gewaschen und darauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wird durch Eindampfen im Vakuum eingeengt, wobei man ein rohes ^^O-O-I 6

didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-N -benzoyladenin erhält, das danach durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit Aether isoliert wird. Das isolierte rohe benzoylierte Produkt wird dann in 20 ml eines Gemisches von Methanol und konzentriertem wässrigem Ammoniak im Volumenverhältnis 1:1 gelost und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Danach wird das Lösungsmittel irn Vakuum verdampft, wobei man einen festen Rückstand erhält, der durch präparative Dünnsohichtchromatographie unter Eluieren mit Aether gereinigt wird·, man erhält 9-(2,3-0-I^£°- propyliden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-adenin, das durch Umkristallisation aus Aether weiter gereinigt wird.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, aber

6 h

das entsprechende U -benzoylierte Adeninderivat bzw. M benzoylierte Cytidinderivat aus Beispiel 4a als Ausgangs-

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material verwendet, so erhält man die folgenden Verbindungen:

9-(2,3-0-Cyclohexyliden-5,6~didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enof urario sy I) -adenin,

9-(2,3-0-Cyolohexyliden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex~5-enofuranoßyl)~2-fluoradenin,

9-(2,3-0-CyGlohexyliden-5,6-did3Soxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosy1)-2-azaadenin,

9-(2,3-0-Cyclohexyliden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofurariOEyl)-6-rnethylaminopurin,

9-(2,3-0-CyGlohexyliden-5,6~didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranoey1)-7-deaazaadenin,

9-(2j 3-0-Cyclohexyliden-5,6-άidesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-8-azaadenin,

9-(2,3-0-Cyclohexyliden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-8-aza-9-desazaadenin,

l-(2,3-0-Cyclohexyliden-5_i6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-cytosin,

l-(2,3-0-Cyclohexyliden^^e-didesoxy-ß-D-ribo-hex-S-enofuranosyl)-5-i'luorcytosin,

l-(2,j3-0-Cyclohexyliden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-chlorcytosin,

1-(2,3-0-Cyclohexylidon-5*6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl )-53-bromcytosin,
l-(2,3-0-Cyolohexyllden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-eno-

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furanosyl)-5-jodcytosin,

1-(2,3-0-Cyclohexyliden^jö-didesoxy-ß-D-ribo-hex-S-enofuranosyl)-5-methylcytosin,

l-(2,3-0-Cyclohexyliden-5i6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-isopropylcytosin,

1-(2,^-0-Cyclohexyliden-^,o-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enof uranosyl.)-5-n-butylcytoKin,

l-(2,3-0-C3^rclohexyliden-5,6-dideEoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-trifluormethylcytosin,

1-(2,3-0-Cyclohexyliden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-benzyloxymethyleytosin,

1-(2,3-0-Cyclohexyliden-5>6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-nitrocytidin,

l-(2,3-0-Cyclohexy]iden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofurariosyl)-5-methylaminocytosin,

l-(2,3-0-Cyclohexyliden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-5-dimethylaminocytosin,

l-(2,3-0-Cyclohexyliden-5,6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-6-azacytosin und

l-(2,3-0-Cyclohexyliden-5i6-didesoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-6-aza-5-methylcytosin.

Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemüse der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel C.

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-55- 2208S42 t

In diesem Beispiel tropft man unter dauerndem Rühren bei 0 ⁰C im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von k g Kaliurnpermanganat in 80 ml Wasser zu einer Lösung von 4,25 g l-(2,3-0-Cyclohex5^rliden-5,6-dideßoxy-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-uracil in 80 ml Aethanol zu. Das resultierende Gemisch wird dann filtriert und der erhaltene Filterkuchen mit 100 ml heissem Aethanol gewaschen. Die Aethanolwasohflüssigkeiten werden mit dem Filtrat vereinigt und dann durch Eindampfen im \fakuum zu einem viskosen Sirup eingeengt, der einer ehromatographischen Fraktionierung an Kieselgel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform im Volumenverhältnis 1:10 unterworfen wird; man erhält ein Gemisch der ß-D-Allo- und ct-L-Taloepimeren von l-(2,3-0-Cyclohexylidenhexofuranosyl)-uracil, d.h. l-(2,3-0-Cycl-ohexyliden-ß-D-allofuranosyl)-uracil und l-(2,3-0-Cyclohexyliden-a-L-talofuranosyl)-uracil.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, können die Produkte der Beispiele 5 und 5a in epimere Gemische der entsprechenden ß-D-Allofuranosyl- und a-L-Talofuranosylderivate übergeführt werden.

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert ein von dem Verfahren von Beispiel 6 verschiedenes Verfahren gernäss der Erfindung zur Herstellung der ß-D-Allofuranosy1- und a-L-Talo-

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furanosylnucleoslde aus den olefinischen Produkten der Beispiele 5 und [ja. über ein !'Jpoxydzwischenprodukt. In diesem Beispiel v/ird eine Lösung von 2 g 1- (2,3-0-Cyal.ohexylicien-3 ,6-didesoxy-ß-D-ribo-hox-3-enof uranosyl) -uraci i und 3,0 £ m-Chloi'perbenzoesMure in 100 ml Methylenchlorid 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei, die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Aethe überwacht wird. Die Lösung wird dann mit wässrigem IJatriurnbicarbonat und darauf mit l'asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein epiineres Gemisch von 1- ([3,6-Anhydro-2, J-cyolohcxyli.uenß-D-allofuranosyl )-uracil und ] - ('j ,6-Anhydro-2, 3-cyclohexyliden-a-L-talofuranosy1)-uracil erhä]t. Dieses Gemisch von epimeren Epoxyden wird zusammen mit Y,3 g Natriumbenzo^ in 250 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden lang auf 100 ⁰C erhitzt. Das Gemisch v/ird dann filtriert und der niederschlag mit Dimethylformamid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand zwischen Aethylacetat und Wasser verteilt wird. Die organische Phase v/ird mit V.'asser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt ein Gemisch von Benzogsäureestern. Dieses Material wird in ^O ml Methanol, die I60 mg Hatriummethylat enthalten, gelöst und über !lacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Gem::.ich wird dann mit Dowex 50"-Harz (H ) neutralisiert, filtriert und das l· :i Jt, rot

2098Ai/ 1169 BADORiGINAL

zur Trockene eingedampft, wobei man ein epimeres Gemisch
von l-(2,3-0-Cyclohexyiiden-ß-D-alloi'uranoßyl)-uracil und
1.- {?., ^-O-Cyclohexyliden-or-L-talof urariosyl )-uracil erhält,
das durch Chromatographie wie in Beispiel 6 weiter gereinigt wird.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, werden die Produkte der Beispiele 5 und 5a in epimere Gemische der entsprechenden ß-D-Allofuranosyl- und a-L-Talofuranosyiderivate übergeführt.

Beispiel 8

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemäss der
Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel D.
In diesem Beispiel wird eine Lösung von 2 g eines epimeren Gemisches der nach den Beispielen 6 oder 7 hergestellten
Uridinderivate in 25 ml wasserfreiem Pyridin -bei 20 ⁰C mit
2,7 g Chlortriphenylmethan versetzt- Das resultierende Gemisch wird 2>\ Stunden lang bei Umgebungstemperatur gehalten und dann mit 50 ml Chloroform verdünnt und nacheinander mit 2-normaler wässriger Salzsäure, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und sehliesslich mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Chloroform!"sung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum zu einem Sirup eingeengt. Der resultierende Sirup wird dann der präparativen DUnnschichtchromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch

209843/ 1 169

aus Methanoi und Chloroform im Volumenverhältnis 1:1 unterworfen, wobei man ein epimeres Gemisch von l-(2,VO-Cyclohexyliden-6-O-trityl-ß-D-allofuranosyl)-uracil und l-(2,j-0-Cyclohexy].iden-6-0-trityl-a-L-talof uranosyl) -uracil erhält.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, worden die anderen epirneren Produktgemische der Beispiele 6 und 7 in Gemische der entsprechenden 6-O-Trityl-ß-D-alio- und -α-L-taloepimere übergeführt.

Beispiel 9

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemass der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel E. In diesem Beispiel wird eine Lösung von 1,19 g eines epimeren Gemisches von l-(2,^-O-Cyclohexyliden-o-O-trilyl-ß-D-allofuranosyl)-uracil und l-(2,3-0-Cyclohexyiiden-6-0-trityl-a-L-talofuranosyl)-uracil, das nach Beispiel 8 hergestellt wurde, in 10 ml Pyridin bei Raumtemperatur mit 0,^1 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gehalten und dann in 50 ml Eiswasser gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltene Chloroformlösung nacheinander mit 2-normaler wässriger Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen. Die Chloroformlnsung wird danach über Magnesiumsulfat getrock-

BAD ORIGINAL 2 0 9 8 A 3 / 1 1 6 9

_ ι

22085Α2

net und durch Eindampfen im Vakuum zu einem Sirup eingeengt, der, wio man durch DünnGchiehtehromatographie unter Verwendung von Aether als Eluierungcrnittel zeigen kann, aus zv:ei Komponenten besteht. 1-(2, ^-O-Cyolohexyliden^- 0-mesyl-6-0-trityl-p-D-allofuranoHyl)-uracJ1 und l-(2,3-0-Cyclohexylidon-fj-O-mesyl-b-O-trltyl-a-L-talofuranoEyl)-uraoil v/erden durch präparative Dünnschichtehromatographie unter Vorwendung von Aether ale Eluierungsmittel und anschließend? Kristallisation aus Aether in reiner kristalliner Form isoliert. Das epimere Gemisch kann aber auch direkt fur die folgenden Stufen verwendet werden.

V/enn man die obige Verfahrensweise anwendet, Vierden die anderen epimeren Gemi^chp von 6-G-Trity]derivaten au;' Beispiel B in epj niere Gemische der entsprechenden 3-0-riesyl-6-O-trityl-ß-D-allo- und 5-O-Meeyl-6-O-trityi-a-L-tri] ofuranopylnucl eosidderivate übergeführt.

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemass der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel F (epiir.eren (■■-mischen von ^-Azldo-^-desoxy-ß-D-allo- und -ct-L-talofuranosylderivaten). In diesem Beispiel werden 1,25 g eines nach Beispiel 9 hergestellten epimeren Gemisches von 1 -(2,3-0-Cyclohexyliden-5-0-mocyl-6-0-tratyl-ß-D-allofur.';^>iosy 1) -u rau. j 1 und 1- (2,3-0-Cyclohexyliden-5-0-me.iyl-6-0-trutyl.

BAU ORiGlNAL

?09BA3/ 1 ι ι 9 ^-—-

α-Ι,-talofuranosyl) --uraci 1 ii.it 0,75 g i.'atrJ urnazJ.cl in ?J^:) irJ Dimethy li'oi'rnamid auf ¹JO ⁰C erhitzt, b:i η die Untersuchung durch DünnGchiehtehroniatographie zeigt, dacs dio Umsetzung beendet ist (nach ca. h Stunden). Das Lösungsmiittci Dimethylformamid wird durch Verdampfern im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroforrnextrakte werden v-ereinigt, über Ka_c-;-nesiurnsi;] fat getrocknet und dann durch Eindampfen im Vakuum zu einen: festen Rückstand eingeengt, der dann der Dünnsohj.chtchrornatographj e unter Kluieren rr.it Aether unterworfen wird; man erhält ein epimere.'j Gemisch von 1 - (^-Azido-2.3-0 -eye ] ohexy ].i den -5 -desoxy -6-0 - tri ty 1 - ρ -D-al Io furane-sy 1; uracil und 1- (5-Λζϊ do-? , 3-0-cy:: lohc.xy liden-^-deiJoxy-o-O-trityl-a-L-talof ui'ansoy 1) -uraoi 1.

Wenn man die obige Verfahrensweise atwendet, v/erden die anderen epimcren Produktgemische von jieispiel S¹ in die entsprechenden epirneren Gemische von 5-Azido-3-desoxyderivaten übergeführt.

Bcispie] I 1

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel G durch Hydrierung der 5'-Azidofunktion zum entsprechenden 5'-Aminoderivat. In diesem Beispiel wird 0,8 g eines mrjh Beispiel 10 hergestellten epimeren Gemisches von !-(^-A^ido-

209813/1169 _f BAD ORIGINAL

Ό r,,of}

2,3-0 -cyclohexyl iden~5 -de:soxy-6-O-t rl ty 1-ß-D-allof uranoay 1)~ uracil und 1~(3-Azido-2,_5-0-cyclohexyl iden-5-desoxy-6-0-trityl-a-L-talofuranoyyl)-uracil in 25 ml Aethanol bei 20 ⁰G in einer V/asserstof !'atmosphäre 6 Stunden lang über einem 5 $-igen Palladium/Barxurnsulfat-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das resultierende FlItrat durch Eindampfen im Vakuum zu einem Sirup eingeengt, der ein e pi mores Gemisch von l-(5-Amino-2",3-0~cyclohexyliden-5-deEoxy-6-0-trityl-ß-D-al]ofuranosyl)-uracll und l-(5-Amino-2, J)-O-^yClohexyliden-5-desoxy-6-0-trityloc-L-talofuranosyl)-uracil enthält. Das Gemisch wird dann durch präparative Dunnschichtchromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform im Vol.-Verhältnis 1:5 in die entsprechenden Isomere getrennt.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, werden die anderen nach Beispiel 10 hergestellten epimeren Gemische von 5-Asidoderivateri in die entsprechenden epimeren Gemische von 5-Aminoderivaten übergeführt und dann in die entsprechenden 5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl- und -a-L-talofuranosylisorneren getrennt.

Beispiel 11a

Dieses Beispiel erläutert ein anderes Verfahren gomäss der Erfindung zur Reduktion der Azidofunktion in den epimeren S-Azido^^-Q-eyclohexyliden-o-O-tritylhexo-

209843/1169 _BAD ORIGINAL

furanosylnucleosj den zu den entsprechenden ii-Aminoepiineren. , Diesen Verfahren ist besonders wertvoll, wenn man Verbindungen der Formel F verarbeitet, in denen B 5-Nitrouracil, 5-Joduracil, 5-Bromuracil, 5-Nitrocytosin, 5-Jodcytosir oder 5-Bromcytosin darstellt, da die gewünschte Reaktion bei Anwendung des katalytischem Reduktionsverfahrens von Beispiel 11 von einer gewissen Reduktion dieser Nitro- und Halogensubstituenten begleitet ist. In diesem Beispiel v.'ird 0,8 g eines epimeren Gemisches von l-(i3-Azido-2,3-0-cyciohexyliden-5-desoxy-6-0-trityl-ß-D-allofuranosyl )'-5-nitrouracil und l-(5-Azido-2,3-0-cyclohexyliden-!3-desoxy-6-0-trityl-a-L-talofuranoEyl)-5-nitrouracil und oOO mg Natriumborhydrid in einem Gemisch aus 2 ml Dimethylformamid und 10 ml Methanol bei Raumtemperatur gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 5:1 zeigt, dass die Reduktion beendet ist. Das Lösungsmittel wird dann in Vakuum verdampft undder Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser extrahiert. Die getrocknete Chloroformlösung wird darauf im Vakuum eingedampft, wobei ein Gemisch von l-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-6-0-trityl-ß-D-allofuranosyl)-5-nitrouracil und l-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-6-0-trityl-a-L-talofuranosyl)-5-nitrouracil zurückbleibt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform und Methanol

209843/1169 BAD ORIGINAL

im Verhältnis 5:1 in die? einzelnen Epimere getrennt wird.

Beispiel 12

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemäss der Erfindung zur Ueberi'ührung der 5 ' -Hydroxynucleosidepimere (z.B. Verbindungen der Formel D) in die entsprechenden 5'-Ketoverbindungen (der Formel D₁). In diesem Beispiel wird 0,5 G eines nach Beispiel 8 hergestellten epiineren Gemisches aus l-(2,3-0-Cyclohexyliden-o-0-trityl-ß-D-allofuranor-;yl)-uracil und l-(2,j-O-Cyclohexyliden-o-O-trityl-a-L-talo- ' furanosyl)-uracil bei Umgebungstemperatur in einem Gemisch aus 5 ml Dimethylrulfoxyd und 2,5 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird 12 Stunden lang auf Umgebungstemperatur gehalten und dann mit 0,5 ml Pyridin versetzt, worauf man tropfenweise V/asser zugibt, bis Kristallisation eintritt. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert und dann durch Umkristallisation aus Methanol weiter gereinigt, wobei man l-(2,3-0-Cyclohexyliden-6-0-trityl-ß-D-ribo-hexo-l,^-furanos-5-ulosyl)-uracil erhält.jWenn man die obige Verfahrensweise anwendet, werden die anderen in Beispiel δ aufgezählten epimeren Gemische in die entsprechenden 5-Ketoderivate übergeführt.

Beispiel 13
Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemäss der

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Erfindung zur Herstellung von ^lj ' -OxirninonucleoE.i.dderivaten (Formel Dp). In diesem Beispie] werden 8OO rng 1-(2,J-O-Cyclohexyl J den-6-O-trityl-ß-D-rJbo-hexo-1, 4-f uranos-!5 ulosyl)-uraeil bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 150 mg Hydroxylarninhydrochlorid, ^rj,0 nl Pyridin, 5>0 ml Aethanol und ^cj>,0 ml V/asser gelöst. Man lässt das resultierende Gemisoh 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, verdünnt es dann mit 100 ml V/asser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakto v/erden vereinigt und die vereinigten Extrakte nacheinander mit 1-normaler wässriger Salzsäure, wässriger Hatriumblcarbonatlüsung und Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen im Vakuum zu einem Girup eingeengt, der aus wäcsrjgem Aethanol kristallisiert wird; man erhält 1-(2,3-0-Cyclohexyliden-6-0-trityl-ß-D-ribo-hexo-l,4-furan.os-5-ulosyl )-uraciloxim.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, werden die anderen 5 ' -Ketoprodukto von Beispiel 12 in die entsprechenden 5'-Oximinoderivate übergeführt.

Beispiel 14

Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von epimeren D-AlIo- und L-Ta] oisomeren von 5-Amino-?, ^-O-cyclohexy liden-i)-decoxy-6-0-tri'tyl-hexofuranosylnucleosiden (z.B. Formel G) durch

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Reduktion der entsprechenden 5-Oximinoverbindungen (z.B. Formel D_?). In diesem Beispiel werden 1,5 β l-(2,3-Q-Oyulohexyliden-6-Q-trityl-ß-D-ribo-hexo-l,4-furanos-5-ulosyl)~ uraciloxim in 50 rnl Methanol gelöst und in einer WasserctoffatmoSphäre 27 Stunden lang kräftig mit 1 g aktiviertem Raneynickelkatalysator gerührt. Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei man ähnlich wie in Beispiel 11 bzw. 11a ein Gemisch aus l-(5-Amino-2,3-O-eyclohexyliden-^-desoxy-o-O-trityl-ß-D-allofuranosyl)-uraeil und l-(5-Aniino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-6-0-trityl-oc-L-talofuranosyl)-uracil erhält. Die weitere Trennung dieser Isomeren wird dann nach Beispiel 11 ausgeführt.

V/enn man die obige Verfahrensweise anwendet,

aber die anderen Oximinoprodukte von Beispiel 13 als Ausgangsmaterialien verwendet, erhält man die entsprechenden 5-Amino-5-desoxy-D-allo- und S-Amino-S-desoxy-L-talofuranosylnucleoside.

Beispiel 15

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel H (Entfernung der Schutzgruppe in 6'-Stellung durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel G). In diesem Beispiel wird eine Lösung von 0,¹I g eines epimeren Gemisches aus !-(^-Amino-Po-O-cyclohexyliden-^-desoxy-ö-O-trityl-ß-

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- 6b - '

D-allofuranosyl )-uracil und l-(5-Amino-2, 3-0-cyclohexyl:i :Km-5-desoxy-6-0-trJ tyl-a-L-talofuranosyl)-uracil in 10 ml wänt-;-riger 8o $-iger Essigsäure 30 Minuten lang auf 100 ⁰C erhitzt und dann durch Eindampfen im Vakuum zu einem Sirup eingeengt, der noch mehrere Male mit Toluol eingedampft wird. Der erhaltene Rückstand wird dann in 5 ml he issern Aethanol gelobt. Die Lösung wird mit Wasser versetzt, um das bei der Reaktion erzeugte Nebenprodukt Triphenylcarbino1 zu kristallisieren. Die erhaltenen Triphenylcarbinolkristalle werden abfiltriert und das resultierende Filtrat dann durch Eindampfen im Vakuum eingeengt; Spuren restliches V/asser werden durch azeotrope Destillation mit Aethanol entfernt. Der Ruckstand der azeotropen Destillation besteht überwiegend aus einem epimeren Gemisch von l-(5-Amino~2, 3-0-eyclohexyliden-5-desoxyß-D-allofuranosyl)-uracil und l-(5-Amino-2,3-0-eyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-uracil, das durch Dünnschichtchromatographie unter Elui.er.en mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform im VoI.-Verhältnis 1:5 in die betreffenden Isomeren getrennt wird.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, werden die nach den Beispielen 11, 11a bzw. Ik hergestellten epimeren Gemische in die entsprechenden .epimeren Gemische von 5-Ainirio-2,3-0-cyclohexyl!den-5-desoxy^hexofuranosylderivaten übergeführt. Die betreffenden epimeren Gemische werden dann durch präparative Dünnschichtchromatographlo

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in die entsprechenden D-AlIo- und L-Taloisomere getrennt, wobei rean die folgenden Verbindungen erhält:

l-(5-A!nino-2₃ 3-0-cyclohexyliden-3-deGoxy-ß-D-allof uranocyl)-5-fluoruracil,

J-(5-Am:ino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-5-fluoruracil,

1 - (5-A!(iirio-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofurano-

1-(3-Amjno-2,3-0-cyclohexyliden-5-denoxy-a-L-talofuranosyl )-3-chloruracil,

l-(5-Amino-2,3-0-cyc]ohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofurano-EyI )-3-tir'otnuracil,

1-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-^-decoxy-a-L-talofuranocyl)-5-bromuracil,

1- (5-Amino--2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-allof uranosyl)-i3-joduraci] ,

1-(5-Amino-2,3~0~^Gy^Gl°hexyliden-5-deEOxy-a-L-talofurano-^Kyl)-5-J°duracil,

1-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-decoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-methyluracil,

l-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-S-methyluracil,

l-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-isopropyluracil,

1-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofurano-

209843/1169 BADORIG₁NAl

syl) ~3 -i so prony luraci 1,

1 - (^-Amino-2, 5-0-eye iohexyliden-'j-doso./.y-ß-D-alΙοι'ί rano- :3yl) -5-n-butyl uracil ,

1- (.^-Amino-?., ^-O-cyr:.L· iy.ocyl.i den-3-dei;o;>:y-'jr-L-talof uranosy.l ) -3-n-buty .1 uraei.l ,

1-(3-Amino-?, ;-0-cycl o]n>).,\ Ii den-'j-deEoxy-^-D-allofu ranosyl )-5-trifluorniethylui"-nciJ,

syl) -¹J-IrIi'] uroniethylin.'acil ,

1-(3-Amino-2,^-O-oyclohexylidon-^-desoxy-p-D-allofuranosyl) -^-hydroxymoUiyluracil,

1- (5-A mi no-?, 3-0-cyclohexyl id en-t)-do soxy-a-L-ta Io Tu rar:ofsyl )-5-hydroxymethyluraoil,

1-(5-A mi no-2, ^-O-cyclohoxy] iden-'j-de^oxy-ß-D-alloi'uranosy 1)-3-nitrouraci1,

1- (|j-A mn no -2, J-O-oyo] ohoxy 1 id en-3-desoxy -a-L-talofn.ranosyl) -¹J-ni trouraoil,

1 - ('j -A mi no-2, jj-O-eyc ] olic Ky 1 iden-^ -d ecoxy- ß-D-al lofurano^syl)~5-methylarninouraci 1,

1- (5 -Amino-2, j>-O-cyc l'ohcxyli dor.-[)-desoxy-a-L-talofuranofjyl) -5-rnetliy] aminoura j j 1,

1- (3-Amino-2, ^-O-eyclohexyliden-^-dc-i.'oxy-ß-D-alloi'urano^syl )-i3-dimethy laminouraci J ,

1-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyl iden-3-d r-rjoxy-a-L-t aloi'uran.o ■ syl )-b"-dirnethy laminouraci]., . ■ .. ...

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209 8 A3/ 1 16 9- , _> _; -

l.-(5-Ami!:o-2,5~0-c:yf:lohexylKlen-5-doK.oxy-ß-D-allofuranosyl)-6-azauracil,

l-(5-Arnino-2,3-0-cyclohoxylicIen-5-dosozy~a-L-talofuranosyl)-6-azauracil,

l-(5~Amino~2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofurano~ syl)-6-aza-5-methyluracil,

1-(5-Amino-2,3-0-eyelohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyl) -6-aza-5-rnethy] uraoil,

1-(5-Amino-2,3-O-eyelohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-cytosin,

l-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliclen-5-desoxy-a-L-taloi'uranosyl)-cytosin,

l-(5-Amlno-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-al.lofuranosyl)-5-fluorcytosin,

l-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-5-i'luorcytosin,

l-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-chlorcytosini

1 -(5-Arr.ino-2,3-O -cyclohexyl iden -5 -desoxy-a-L-talof uranosyl)-5-chlorcytosin,

l-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-bromcytosin,

l-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-tälofuranosyl)-5-bromcytosin,

l-(5-Am:lno-2,3-0-oynlohexy3 iden-5-doKQxy-ß-D-allofurano-

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syl )-5-Jodcytosin,

.1- (5-Amino-2,3-O -eye lohexyliden-ij -de:soxy-a -L-1 alofurano syl)-5-jodcytosin,

1-(5-Amino-2,3-0-eye lohexyliden-5-desoxy-β-D-allofura.no ·- syl) -'j -me thy Icy to si n,

1- (5-Amino-2,"3-0-eye lohexyliden-5-desoxy-a-I.--talofura:;osyl)-5-methyIcytosin,

1-(5-Amino-2,3-0-cyclohexy]lden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-isopropylcytosin,

1-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofurano^syl)-5-isopropylcytosin,

1-(3-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-β-D-allofuranosy 1 )-5-n-butylcytosin,

1-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-decoxy-a-L-talofuranosyl)-5-n-butylcytosin,

1-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofuranosy 1) -5 -tri fluorine thy Icy tosin,

1-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofurano syl)-5-trifluormethylcytosin,

1-(5-Amino-2,3-0-eyelohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofurano syl)-5-hydroxymethylcytosin,

1-(5-Amino-2,3-0-eyelohexyliden-5-desoxy-a-L-talofurano syl)-5-hydroxymethylcytosin,

1-(5-Amino-2,3-0-eyelohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-nitrocytosin,

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1- (5-Amino-2, 3-0-cyulohoxyliden-3-desoxy-a-L-talofurirⁱ.o^i: y ^-) ~ -^ri -1'- i t rο G y' · ο s i η,

l-(5-Amino--2_J3-0-cyclohoxyliden-3-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-i3-methylaminocyto&in,

l-(5-Amino-2_J3-0-cyclohexyliden-iJ-desoxy-a-L-talofuriinosyl)-5-methylaminocytos:in,

1- (5-Amino-2,3-0-cyclohexyl lderi-.5-desoxy-ß-D-al Io furanosyl)-^-dimethylamlnocytosin,

1-(^-Ami no-2,3-0-cyclohexyliden-3-desoxy-a-L-talofuranosyl )-5-dimethylarninocytosin,

1 -(5-Ainino-2,3-C-cyelohe;>:yliden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-ü-s. ",Q.C y t ο s i π,

l-(5>-Amino-2,3-0-c5^rcloh.exylidGn-.^Ij-desoxy-a-L-talofurano-KyI )-6-azacytocin,

l-(3-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-dGSOxy-ß-D-allofurano· syl)-6-aza-5-ir.othylcytosin,

1-(5-Amino-2,3-0-eye 1ohexyIiden-5-desoxy-α-L-taIofuranosyl)-6-aza-5-rriet hylcytosin,

9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyl iden-53-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-guanin,

9-(^-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-guanin,

9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-hypoxanthin,

9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a:-L-talofurano-

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syl)-hypoxanthin,

9-(5~Amino-2,3-0-oy(,'l ohexy] iüen-5-desoxy-ß-D-a] lofuranosyl)-adenin,

9-(5-Amino-2, 3-O-eye 1 ohexy lid en-5-de i^oxy-rt-L-ta] of uranosyl)-adenin,

9-(5-Amino-2, 3-0-cyclohexyl id en-5-desoxy-β-D-all oi'uranosyl )-i'luoradenin,

9- (5-Amino-2, 3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-cx-L-talofuranosyl)-fluoradenin,

9-(5-Amino-?,3-0-cyclohexyliden-5-decoxy-ß-D-alloi'uranosyl)-2-azaadenin,

9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-α-L-talofuranosyl)-2-azaadenin,

9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-3-der:oxy-ß-D-alloi'urano-KyI)-6-methylaminopurin,

9-(13-Amino-2, 3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-6-methylaminopurin,

9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-β-D-allofuranosyl)-6-dimethylaminopurin,

9-(5-Amino-2,3-O-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-6-dimethylaminopurin,

9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-det;oxy-ß-D-allofuranosyl)-7-deKazaadenin,

9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-dei.Oxy-a-L-talofuranosyl)-7-desazaadenin,

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9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexy.l'Jden-5-de£oxy-ß-D-allofuranO-sy1)-8-azaadenln,

-9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyl idori-5-desoxy-a-L-t alofuranosyl)-8-azaadenin,

9-(5-Anri no-2,3~0-eye lohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-B-aza-9-desazaadenin,

9-(5-Amino-2,3-0-cyolohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-8-aza~9-desazaadenin,.

9 -(5 -Amino -2,3-O -cyclohexyl ideri-5 -desoxy- β -D- al lofurano syl)-8-azaguanin,

9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-8-azaguanin,

9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofurano-Gyl)-7-desazaguanin und

9-(5-Amino-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-7-desazaguanin.

Beispiel l6

Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia und Ib gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel wird eine Losung von 300 mg l-(5-Amino~2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-uracil in 10 ml 80 fo-igev Essigsäure 3 bis 4 Stunden lang auf 100 ⁰G erhitzt, wobei man das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatogra-

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phie unter Verwendung von Chloroform und Methanol im Verhältnis 5:1 verfolgt. Das Lösungsmittel wird dann irn Vakuum vordampft und der Rückstand mit Hexan verrieben, um das Cyclohexanon zu entfernen. Der zurückbleibende Rückstand wird durch präparative Dünriochichtcliromatographle an mikrokristalliner Cellulose unter Verwendung von I3utanol und Wasser im Verhältnis' 86 zu 14 als lüluierungsmittei gereinigt. Die ninhydrin- und perjodatpositive Bande v.'ird mit wässrigem Methanol (1:9) ^aus der Cellulose eluiert und die Losung zur Trockene eingedampft, wobei man homogenes 1-(5-Amino-5 -desoxy-β-D-al.1 of uranosy 1 ) -uracil erhält, das dann aus Aethanol kristallisiert v.'ird.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, aber die anderen Produkte von Beispiel 15 als Ausgangsmaterialien verwendet , erhält man die entsprechenden 5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl- und 5-Arnino-5-desoxyoc-L-talofuranosylnucleoside.

Es ist klar, dass man die Verfahren der Beispiele 15 und 16 kombinieren kann, wenn man die in Beispiel 15 erhaltenen 2,3-O-Cyelohexylidenzwischenprodukte nicht als solche benötigt. V/enn man daher die Produkte der Beispiele 11, 11a und 14 wie oben 3 bis 4 Stunden lang mit 8θ ^-iger Essigsäure bei 100 ⁰C behandelt, werden sowohl die 6-0-Tritylgruppe als auch die 2,3-0-Cyclohexylidengruppc in einer einzigen Reaktion direkt entfernt, wobei man die entspre-

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chenden 5-Amino-^cJ-desioxy-ß-D-al]ofuranoGyl- und 5-Amino-5-desoxy-a-L-ta]ofuranosylnucleoside der Formeln Ia und Ib erhält:

1-(5-Anüno-5-desoxy~ß-D-allofuranosyl)-5-fluoruracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-chloruracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-bromuracil, l-(5-Arnino-5-desoxy-ß-D-allofuranoP3'-i)-5-joduracil, 1- (5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofurano£?yl )-5-methyluracil, l-(5-Amirio-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-isopropyluracil, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-n-butyluracil, l-(5-Amino-5-deEOxy-ß-D-allofuranosyl)-5-trifluormethyl-

uracil,
l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-hydroxymethyluracil,

l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-nitrouracil, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofui'anosyl)-5-methylamiriouracil, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-dimethylaminouracil,

1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosy1)-6-azauracil, l-(5-Ainino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-6-aza-5-methyluracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyI)-cytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-fluorcytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-chlorcytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosy1)-5-bromcytosin, 1-(5-Arnino-5-desoxy-ß-D-allof urano sy 1)-5-j odcytosin,

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1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl) -5-ifiethylcytosin, 1-(5-Amino-5-deKoxy-ß-D-allüfuranosyl)-5-isopropylcytoßin, 1-(5-AnUnO^-decoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-n-butylcytosin, 1-(5-Amino-5-dosoxy-ß-D-allofuranosyl)-5-trifluormethyl-

cytosin,
1-(5-Amino-5-desoxy-β-D-alIofuranosyl)-5-hydroxymethy1-cytosin,

1-(5-Amino-5-desoxy-β-D-alIofuranosyl)-5-nitro cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-β-D-alIoΓuranosyl)-5-methylaminocytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-β-D-al Io f uranosyl)-5-dime thy larninocytosin,

1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-6-azacytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-6-aza-5-methylcytosin,

9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyI)-adenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-2-fluoradenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-2-azaadenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-6-methylaminopurin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-6-dimethylaminopurin,

9-(5-Amino-5-desoxy-ß'-D-allofuranosyl) -7-desazaadenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofurano2yl)-8-azaadenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-8-aza-9-desazaadenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-hypoxanthin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyI)-guanin,

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9-(5,-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl) -8-azaguanin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-7-desazaguanin, l-(3-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-uracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosy1)-5-fluoruracil j l-(5-Aniino-5-desoxy-a-L-talofurⁱanosyl)-5-Ghloruracil_i l-(5-Amino-5-deöoxy-a-L-talofuranosyl)-5-bromuracil, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosy_l)-5-joduracil, l-(5-Air)ino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-5-methyluracil_i l-(5-Arnirio-5-deöoxy-a-L-talofuranosyl)-5-isopropyluraGilj l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-5-n-butyluracil, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-5-trifluormethyl-

uracil,
l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-5-hydroxymethyluracil,

l-(5-Amino-5-desoxy-a-L~talofuranosyl)-5-nitrouracil, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-5-methylaminouracil, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-5-dimethylaminouracil,

1- (5 -Amino -5 -desoxy-oc-L-talofurano sy I) -6-azauracil, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-6-aza-5-met'hyluracil_i 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-cytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-5-i'luorcytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-5-c?ilorcytosin, 1- (5-Amino-5-desoxy-a-I,-talofuranosyl )-5-bromcytosin, 1- (5-Arnino-5-dosoxy-a-L-talofuranosy.l· )-5-jodcytosin,

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78 - 2209542

l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-taloi'uranosyl )-b-methyloytosin, l-(5-Amino-5-decoxy-a-L-talofurano£yl)-5-iEopropylcytoi-in, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-5-n-butylcytoEin, l-(5-Arnino-5-desoxy-a-L-talofuranoiiyl)-5-trii'luormethyl-

cytosin,
l-(5-Amino-5-dosoxy-a-L-talofuranosyl)-5-hydroxymethylcytosin,

l-(5-Amino-5-de£oxy-a-L-talofuranosyl)-5-nitrocytosin, l-(5-Amino-5-deGoxy-a-L-talofuranoEyl)-5-methylaminocytoEin, l-(5-Ain:Lno-5-de£oxy-a-L-talofurano2yl)-5-dimet-,hylaminocytosin,

l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-6-azacytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-6-aza-5-methylcytosin,

9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-adenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-2-fluoradenin, 9~(5-Amino-5-deaoxy-a-L-talofuranosyl)-2-azaadenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-taloi'uranosyl )-6-methylaminopurin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ot-L-talofuranosyl )-6-dimethylaminopurin, 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-7-desazaadenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-8-azaadenin, 9~(5-Amino-5-desoxy-a-L-ta]ofuranosyl)-8-aza-9-desazaadenin, 9-(5-Amino-5-det3oxy-a-L-talofuranoi3yl )-hypoxanthin, 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranoi3yl)-guanin, 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-8-azaguanin und

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- 79 - 22Q8542

9-(5-Amino-5-de;.:oxy-a-L-taloi'uranosyl)-7~desazaguanin.

Beispiel YJ

Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren gemäss . der Erfindung zur Ueberführung der 5-Amino-5-desoxy-ß-D-allo- und/oder 5-'^rmino-5-desoxy-a-L-talofuranosylnucleoside gemäss der Erfindung in die entsprechenden 5'-Amino-5-desoxyhexofuranouronsäurederivate (z.B. zur Ueberführung einer Verbindung der Formel H in die Verbindungen der Formeln Ic und Id gemäss der Erfindung). In diesem Beispiel wird eine Lösung von 1 g l-(5-Arnino-2,jS-O-cyclohexyliden-^-desoxyß-D-allofuranosyl)-uracil und 5 g Chloressigsäureanhydrid in 25 ml Methanol 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt; dann zeigt die Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform und Methanol im Verhältnis von 5:I* das das Ausgangsamin vollständig in sein Chloracetamidderivat übergeführt worden ist. Das Lösungsmittel wird dann weitgehend im Vakuum verdampft und der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Hatriumbicarbonatlösung und danach mit V/asser gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus 12 ml Pyridiri und 4 ml Essigsäure gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 67O mg Chromoxyd in 1 ml Wasser und 9 ml Essigsäure versetzt und das resultierende Gemisch 20 Stunden lang auf 70 ⁰C erhitzt. Es-wird dann in Eiswasser gegos-

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sen und der resultierende Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene rohe Produkt wird in 80 !Ü-iger Essigsaure gelöst und 3 Stunden lang auf 100 ⁰C erhitzt, um die Cyclohexylidengruppe zu entfernen. Nach Verdampfen des Losungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Aether verrieben und der unlösliche Rückstand zusammen mit 380 mg Thioharnstoff in 25 ml Aethanol gelöst und 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. 10 ml Wasser werden zugesetzt, worauf man weitere 15 Minuten lang erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft und der Rückstand in V/asser gelöst, mit Salzsäure auf pH = 2 gebracht und durch eine Säule mit Aktivkohle geleitet. Die Kohle wird dann gründlich mit V/asser gewaschen, worauf die Nucleoside mit einer Lösung von 2 % Ammoniak in 50 $-igem Aethanol eluiert wird. Die endgültige Reinigung des gewünschten l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-uracils v/ird dann durch Chromatographie an mikrokristalliner Cellulose ("Avicel") unter Verwendung eines Gemisches aus Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 5:2:3 erzielt.

V/enn man die obige Verfahrensweise anwendet, aber die anderen Produkte von Beispiel 15 als Ausgangsmaterialien verwendet, werden die entsprechenden 5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure- und 5-Arnino-5-dcsoxya-L-talofuranosyluronsäurenucleoside erhalten:

209843/1169 ^{BAD 0RIQ1NAL}

1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosylurorisäure)-5-fluoruracil, l-(5-Amino-5-desoxy~ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-chloruracil,

1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-bromuracil, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-joduraoil, 1-(5-Aniino-5-deüoxy-ß-D-allof uranosyluronsäure)-5-methyl-

uraci1, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-isopropyl-

uracil, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-n-butyl-

uracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsaure)-5-trifluor-

methyluracil, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-hydroxy-

methyluracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-β-D-allofuranosyluronsäure)-5-nitro-

uracil, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-methyl-

aminouracil, 1_(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-dimethylaminouracil,

1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-6-azauracil, l-(5~Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-6-aza-5-methyluracil,

2098A3/1169

l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofurano£yluronsäure)-cytosin,

1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-fluör-

cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-chlor-

cytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-bromcytosln,

1_(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-jodcytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-methyl-

cytosin, l-(5-Amlno-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-isopropyl-

cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-β-D-allofuranosyluronsäure)-5-n-buty1-

cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-trifluor-

methylcytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-hydroxy-

methylcytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-nitro-

cytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-methyl-

cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-dimethyl-

aminocytosini l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allof uranosyluronsäure) -6-azacytosin,

209 84 3/1169

1- (5-Amino-5-desoxy-ß-D-alloi'uranosylurorisäure )-6-aza-5-methyleytosin,

9-(5-Amino-5-desoxy-ß-I)-allof urano sy Iu ronsäure)-adenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-2-fluoradenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-2-azaadenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-6-methyl-

aminopurin,
9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-6-dimethyl-

aminopurin,
9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-7-desazaadenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-8-azaadenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-alloi¹uranoeyluronsä.ure)-8-aza-9-desazaadenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-hypoxanthin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-guanin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranoi:yluronsäure)-8-azaguanin_J 9-(!5-Arnino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-7-deEazaguanin,

!-(S-Amino-^-deßoxy-a-L-talofuranosyluiOnsäureJ-uracil, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-5-i"luor-

uracil,
l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-5-chloruracil,

209843/1169

l-(5-Amino-5-desoxy-or-L-tnJ ο i'urano sy Iu ronsäure )-i5-bro niuracil,

1- (S-Amino-^-dcsoxy-a-L-taloi'uranosyluronsäure ) -5-joduracil, 1-(5-Ami no-5-OCKOXy-G-L-talo i'urano sy Iu ron säure)-5-me thy 1-

uracil, ].-(5-Amino-5-dcsoxy-a-L-ta].oruranoi.'yluronsäure) -5-isopropy] -

uracil, l-(5-Amino-5-doEoxy-a-L-taloi'uranosyluronsäure)-5-n-buty] -

uracil, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-taloi'uranosyluronsäure)-5-trif]uor-

methyluracil, l-(5-Amino-5-dcsoxy-a-L-taloi"urano3yl. uronsäure)-5-hydroxy-

methyluracil, l-(5-Amino-5-dcsoxy-a-L-taloi'uranosy] uronsHurc) -5-nitro-

uracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranoijyl uronsäurc )-5-methyl-

aminouraeil, 1-(5-Amino-5-desoxy-oc-L-talofurano sy luronsäure)-5-dime thy 1-aminouracil,

l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-taloi"uranosyluronsäure) -6-azaurat:i 1, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talof uranosy ] uronsäurc )-6-aza-')-methyluracil,

l-(5-Amino-5-dci:oxy-a-L-ta;ioi.'ui^>ano.^<:;y] uronsäure ) -cytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-taloi'uranoi;,yluronsäuro)-5-riuorcytosin,

2098A3/1169 BAD ORIQINAL

l-(5-Amino-5-desoxy-a~I;-talofurano3yluronsäure)-5~ohlor-

cytosin, *

1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-5-brom-

cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-5-jod-

cytosin, l-(5-Arnino-5-desoxy-a-L-talof uranosyluronsäure )-5-methyl-

cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-5-isopropyl-

cytosin, 1-(5-A rnino-5-desoxy-a-L-talof uranosy luronsäure)-5-n-butyl-

cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-5-trifluor-

methylcytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-5-nitro-

cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-5-methy1-

aminocytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-5-dimethylaminocytosin,

1- (5 -Arnino-5 -desoxy-a-L-talof uranosy luronsäure) -6-azacytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-6-aza-5-methylcytosin,

9- (5 -Arnino-5 -desoxy-a-L-talof uranosyluronsäure) -adenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-2-fluor-

„ ,.■ 209843/ 1 1

adenin,

9-(5-Aniino-5-desoxy-a-L-ta].ci'uranosyluronEäure)-2-azaarJer!:ln', 9-C5-Amino-5-deizoxy-a-L-talofuranoi:yluronsäure)-6-rr:ethyl-

aminopurin,
9-(5-Amino-5-det:oxy-a-L-talofuranoEyluronEäure)-6-ditr.eth,7l-

aminopurin, .
9-(5-Arnino-5-desoxy-a-L-talof uranoeylui^onEäure )-7-derazaadenin,

9-(5-Arnino-5-desoxy-<x-L-talofurano£ylurons;iure)-8-azaadenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluroncäure)-8-aza-9-desazaadenin,

9~(5-Amino-5-desoxy-a-L-talof uranosylurons3ui'e)-hypoxanthin, 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsaure)-guanin, 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-8-aza-

guanin und ·
9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-7-desazaguanin.

Beisoiel 18

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der Formeln A¹ und A". In disem Beispiel wird eine Lösung von 13,6 g 2',3' O-Cyclohexylidenuridin-5'-aldehydhydrat in 100 ml Methanol auf 0 ⁰C abgekühlt und dann unter dauerndem Rühren mit 120 m einer eiskalten wässrigen Lösung von 8 g Matriumcyanid und

209843/1169 ^D ORIGINAL

12 g Kaliumcarbonat versetzt. Das resultierende Reaktionsgemiseh wird l^lj Minuten lang bei 0 ⁰C gerührt und dann mit
52 ml Vj #-igem wässrigem Wasserstoffperoxyd versetzt; das . resultierende Gemisch v/ird v/eitere jüO Minuten lang bei 0 ⁰C gerührt. Danach v/ird das Reaktionsgemiseh durch Zugabe von 20 $-iger wässriger Essigsäure auf einen pH-Wert von ca. 7 gebracht und dann mit natriumchlorid gesättigt. Die gesättigte Lösung v/ird mit 500 ml Aethylacetat extrahiert, wobei sich an der gebildeten Grenzfläche ein kristallines Material bildet. Das kristalline Material wird abfiltriert und dann durch Umkristallisation aus v/ässrigem Aethanol weiter gereinigt, wobei man l-^^-O-Cyclohexyliden-a-L-talofuranosyluronamid)-uracil erhält. Die Aethylacetatphase v/ird von dem resultierenden Filtrat abgetrennt und die wässrige
Phase mit 4 Portionen von je 100 ml Aethylacetat weiter
extrahiert. Die Aethylacetatextrakte werden mit der extrahierten Aethylacetatphase vereinigt und mit wässrigem Natriumbicarbonat, dann mit wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrockneten Aethylacetatextrakte werden durch Eindampfen im Vakuum eingeengt, v/obei sich ein kristalliner Rückstand bildet,
der gemäss Dünnschichtchromatographie aus einem epimeren
Gemisch von l-(2,^-O-Cyclohexyliden-ß-D-allofuranosyluronamid)-uracil und .l-(2,3-0-Cyelohexyliden-a-L-talofuranosyluronarnid)-uracil besteht, v/obei das D-Alloepimere aber

2098 A3/1169

überwiegt. Das cpiniere Gemisch v;lrd Oi'.nn durch fraktionierte Kristallisation au:.-: Λ ethanol in die betreffenden D-AlJo- und L-Taloisomere . getrennt.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, vor·- den die Produkte von Beispiel 4 in epimere Gemische der entsprechenden Uronarnj dderivate übergof ührt. FaI 1:5 die Purin- oder Pyrimidinbase durch eine IJ-Benzoylfunktion substituiert ist, werden die; ro hon Uronamide in 25 ml eines Gemisches aus Methanol und konzentriertem Ammoniak (1:1) pro Gramm rohem Produkt gelöst und über Macht bei Raumtemperatur gerührt, um die Acylgruppe abzuspalten. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum verdampft, worauf die Gemische von epimeren Uronamiden wie oben in die entsprechenden D-AlIo- und L-Taloisomere getrennt werden.

Beispiel 1[)

Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren genäss der Erfindung zur Herstellung, von ß-D-Allofuranosyluronamid- und a-L-Talofuranosyluronamidnucleosideri der Formeln lic und Hd gemäss vorliegender Erfindung durch Entfernung der 2 ', 3 '-Acetal-Cchutzgruppen von dem Zucker und der !·■'- ■ Acylschutzgruppe (falls vorhanden) von der Purin- oder Pyrimidinbase (z.B. Formeln A¹ und A"). In diesem Beispiel werden 2,5 g l-(2,^-O-Cyclohexyliden-ß-D-allofuranosyluronamid)-!! -benzoyleytosin in 25 ml Methanol gelost und

209843/1169 BAD ORIGINAL

mit 2^lj ml konzentriertem Ammoniak versetzt. Das resultierende Go mi cc ii wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Das restliche
Ammoniak wird dann durch gemeinsame Verdampfung mit Aeth.ar.ol entfernt und der am Knde erhaltene Rückstand in 50 ml °"0 ';'— iger Esidgsaure gelöct. Dieses Gemisch v/j rd 3 Stunden lang auf 100 ⁰C erhitzt, um die Cyclohoxylidengruppe zu entfernen; das Fortschreiten der Reaktion kann leicht durch Dünnschicht· Chromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (⁽J:1) verfolgt werden. Mach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird dann durch
Chromatographie an Cellulose unter Verwendung von Butanol/ Essigsäure/Wasser (5:2:3) gereinigt, wobei man l-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-cytosin erhält, das aus Aethanol kristallisiert wird.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet,-wobei man aber die AinmoniakhydroDyse weglässt, wenn keine
N-acylierten Purin- oder Pyrimidinbasen vorhanden sind,
können die anderen Produkte von Beispiel 18 in die entsprechenden ß-D-Allofuranosyluronarnid- und a-L-Talofuranosyluronamidr.ucleoside übergeführt werden:
l-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-uracil,
1- (ß-D-Allofuranosyluronarnid) ^-fluoruracil,
l-(ß-D-A]lofuranosyluronamid)-5-chloruracil,

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1- (ß-D-Allofuranosyluronamid) -S-1-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-jod^uracil; 1-(ß-D-Allcfuranosyluronamid)-5-methyluracil; 1- (ß-D-Allofuranosyluronamid) -S-isoz-propyluracil; 1-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-n-butyluracil; 1-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-trifluor^methyluracil; 1-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-nitrouracil; 1- (ß-D-Allofuranosyluronamid) -5-metliylaminouracil; 1-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-S-dimethylaminouracil; 1~(ß-D-Allofuranonyluronamid)-6-azauracil; 1- (ß-D- Allof uranoiiy ]\ironamid) -6~aza-5-methyluracil; 1-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-fluor>cytosinj 1- (ß-D-Allofuranosyluronamid) -5- chlor •cytosin·,

1-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-brom'cytosin; 1- (ß-D-AllofuranosyluronamicJJ-S-jod/cytosin; 1-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-methylcytosin; 1- (ß-D-Allofuranosyluronamid) -S-iso^propylcytosin*, 1-(ß-D-Allofuranosyluronemid)-5-n-butylcytosin; 1-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-trifluorymethylcytosin; 1-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-nitrocytosinj 1~(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-methylaminocytosin; I-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-S-dimethylaminocytosinj 1-(ß-D- Allofuranosyluronamid)-6-azacytosin; 1- (ß-D-Allofuranosyluronamid) -6-aza-5-methylcytosin;i 9-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-adenin^

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22085A2

9- (ß-D-Al.lof uranosyluronamid) -2-fluor·'adenin; 9-(ß-D-Λllofuranosyluronamid)-2-azaadcnin; 9-(ß-D~A Hof uranosyluronamid)-G-inethylarainopurin^; 9-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-6-dimethylaminopurin; 9- (ß-D-Allofuranosyluronamid)-7-desazaadenin; 9- (ß-D-Allofuranosyluronamid)-8-azaeidcnin; 9- (ß-D-Allofuranosyluronamid) -S-aza-9-desazaadenin; 9-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-hypoxanthin; 9-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-guanin; 9-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-8-azaguanin; 9-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-7-desazaguanin; 1-(a-L-Talofuranosyluronamid)-uracil; 1-(a-L-Talofuranosyluronamid)-5-fluor/uracil; 1-(a-L-Talofuranosyluronamid)-5-chlor^uracil; 1-(a-L-Talofuranosyluronamid)-5-bronuuracil; 1-(a-L-Talofuranosyluronamid)-5-jod/uracil; 1-(a-L-Talofuranosyluronamid)-5-methyluracil; 1-(a-L-Talofuranosyluronamid)-5-iso^propyluracil; 1-(a-L-Talofuranosyluronamid)-5-n-butyluracil; 1~(a-L-Talofuranosyluronamid)-5-trifluor^methyluracil; 1-(a-L-Talofuranosyluronamid)-5~nitrouracil; 1-(a-L-Talofuranosyluronamid)-5-methylaminouracil; 1- (a-L-Talofuranosyluronamid) -5-diniethylaminouracil; 1-(a-L-Talofuranosyluronamid) -6-azauracil; !-(a-L-'l'alofuranosyluronamidJ-e-aza-S-methyluracil;

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1- (α-L-Talofuranosyluronamid) -cytosin-, 1-(α-L-Talofuranosyluronamid,)-5-fluor/cytosin; 1- (a-L-Talofuranosyluronamicj) -5-chlor/ cytosin; l-(a-L-Talofuranosyluronamid)-5-brom/cytosin·, 1-(α-L-Talofuranosyluronamid)-5-jod/cytosin; 1-(α-L-Talofuranosyluronamid)-5-methylcytosin; 1- (cf-L-Talofuranosyluronamid) -5-iso'propylcytosin; 1-(α-L-Talofuranosyluronamid)-5-n-butylcytosin', 1- (α-L-Talofuranosyluronamid) -5-trif luor/rnethvlcytosin; 1-(α-L-Talofuranosyluronamid)-5-nitrocytosin; 1-(α-L-Talofuranosyluronamid)-5-methylaminocytosin; 1-(α-L-Talofuranosyluronamid)-5-diniethylaminocytosin, 1-(α-L-Talofuranosyluronamid)-6-azacytosin; 1-(α-L-Talofuranosyluronamid)-e-aza-S-methylcytosin/ 9-(α-L-Talofuranosyluronamid)-adenin j 9- (α-L-Talofuranosyluronamid)-2-fluor/adenin; 9-(α-L-Talofuranosyluronamid)-2-azaadenin; 9-(α-L-Talofuranosyluronamid)-6-methylaminopurin; 9-(α-L-Talofuranosyluronamid)-6-dimethylaminopurin; 9- (a-L-Talofuranosyluronamid)—T^des azaadenin; 9-(a-L-Talofuranosyluronamid)-8-azaadenin; 9-(α-L-Talofuranosyluronamid)-8-aza-9~desazaadenin; 9-(α-L-Talofuranosyluronamid)-hypoxanthin; 9-(α-L-Talofuranosyluronamid)-guanin; 9-(α-L-Talofuranosyluronamid)-8-azaguanin und 9-(α-L-Talofuranosyluronamid)-7-dorszaguanin.

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Beispiel 20

Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren gemäss der Erfindung, nach welchem die l-(ß-D-Allofuranosyluronamid)- und l-(a-L-Talofuranosyluronamid)-derivate von 5-Benzyloxymethyluracil und 5-Benzyloxymethylcytosin in die entsprechenden Hexofuranosyluranamidderivate von 5-Hydroxymethyluracil und 5-Hydroxymethylcytosin (Formeln lic und Hd gemäss der Erfindung) übergeführt werden. In diesem Beispiel wird eine Lösung von 1 g l-(ß-D-Allofuranosy luronamid)-5-benzyloxymethyluracil in 25 ml Methanol in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 200 mg eines 10 /£-igen Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysators kräftig gerührt. Nach Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei man im wesentlichen reines l-(ß-D-Allofuranosyluronamid)-5-hydroxymethylracil erhält, das aus Aethanol kristallisiert wird.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, aber von 1-(α-L-Talofuranosyluronamid)-5-benzyloxymethyluracil sowie den 1-ß-D-Allo- und 1-a-L-Talo-furanosyluronamidderivaten von 5-Benzyloxymethylcytosin ausgeht, werden die entsprechenden Nucleosidderivate von 5-Hydroxymethy1-uracil und 5-Hydroxymethylcytosin erhalten.

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Beispiel 21 '

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von 5'-O-Methansulfonyl-a-L-talofuranosyluronamidderivaten (<lev Formel B^f). In diesen Beispiel werden l,8l [c Methansulfonylohlorid bei 4 °ü zu einem Gemisch aus 4,29 G (HJ mMol) l-(2,j>-0-C;/clohcxyliden-a-L-talofuranosyluronamid)-uracil und 100 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden lang auf 4 X gehalten und dann durch Dünnschichtchromatographie untersucht. Wenn noch nicht umgesetztes Ausgangsmaterial vorhanden ist, setzt man nochmals 0,6 g Methansulfonylchlorid zu und hält das resultierende Gemisch 2 Stunden lang auf Raumtemperatur. Danach werden 5 ml Wasser zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch durch Eindampfen im Vakuum eingeengt v/ird. Der erhaltene Rückstand wird mit 200 ml V/asser und 200 ml Chloroform behandelt und dann filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Das unlösliche Material besteht, wie man feststellt, aus l-(2,3-0-Cyclohexyliden-5-0-methansulfonyl-a-L-talofuranosyluronamid)-uracil. Die Chloroformschicht wird aus dem Filtrat abgetrennt und die zurückbleibende wässrige Schicht mit 3 weiteren Portionen von je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum eingeengt, wobei man einen weiteren Rückstand von !-(2,3-0-Cyclohexyli-

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BAD ORIGINAL

den-5-O-methansuli'ony] -a-L-talofuranosyluronamid)-uracil erhält. Die beiden rohen Produkte werden dann vereinigt und durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Methanol weiter gereinigt.

Wenn man die obige Verfahrensweise anv/endet, können die restlichen oc-L-Talofuranosyluronamidderivate von Beispiel 18 in die entsprechenden 5-O-Methansulfonylderivate übergeführt werden.

Beispiel 21a

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von 5'-O-Methansulfonyl-ß-D-allofuranosyluronamidderivaten (der Formel B¹¹). In diesem Beispiel werden 3,20 g (7 mMol) l-(2,3-0-Cyclohexylidenß-D-allofuranosyluronamid)-uracil in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die resultierende Lösung wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das Reinigungsverfahren durch Auflösen in Pyridin und Eindampfen wird 2 weitere Male wiederholt, worauf der erhaltene Rückstand in 75 ml trockenem Pyridin gelöst wird. Die Lösung wird bei 4 ⁰C mit 0,88 g (7,7 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt und das resultierende Gemisch dann unter dauerndem Rühren 20 Stunden lang auf 4 ⁰C gehalten; danach setzt man nochmals 0,22 g Methansulfonylchlorid zu. Das resultierende Gemisch wird dann weitere 2 Stunden lang auf Raumtempera-

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tür foa. 20 ^C'C) {rehalten, worauf man 'j ml V.'a sr. er zusetzt. Das Reaktionsger.isch wird daim durch Eindampfen im Va >;u:.;.':; eingeengt und der resultierende Rückstand zwischen TOO nil Wasser und 100 ml Chloroform verteilt. Darauf wird die wässrige Phase mit weiteren K Portionen von je 100 ml Chlorofor: extrahiert; die erhaltenen Extrakte v.'erden mit der urr.prünr· liehen Chloroformphase vereinigt und mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der resultierende Ruckstand wird über Kieselgel chromatographiert, wobei man zuerst mit Chloroform, dann mit 5 Vol.-J^ Methanol enthaltendem Chloroform und cohiiesslieh mit 10 Vo].->j Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Die Hauptfraktion wird eingeengt und ergibt l-(2,^-0-Cyclchexyliden-5-0-methansulfonyl-ß-l)-a] lofuranosyluronamid)-uracil.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, werden die anderen ß-D-Allo-furanosyluronamidisomeren von Beispiel l8 in die entsprechenden 5'-O-Methansulfonyl-ß-D-allofuranosyluronamidderivate übergeführt.

Beispiel 2?

Dieses Beispiel erläutert Veri'ahren gerrrss der Erfindung zur Herstellung von 5'-Azido-ß-D-allofuranosyluronamidnucle/osldderivaten (der Formel C¹). In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus j>,[)? g (ti rrMol) l-(?,3-0-

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Cyclohexyliden-^-O-methansulfonyl-a-L-talofuranosylurcnamid)-uracil und 200 ml Dimethylformamid bei 60 ⁰C mit 2,54 (37 ml-lol) Natriumazid versetzt. Das Gemisch wird unter dauerndem Rühren 6 Stunden lang auf 60 ⁰C gehalten und dann durch Eindampfen im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform verteilt. Die wässrige Phase wird dann weitere 3^mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase und die Chloroformextrakte v/erden vereinigt und danach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum zur Trockene eingedampft; man erhält einen Rückstand, der über eine Kieselgelsäule chromatographiert V'ird, wobei man nacheinander mit Chloroform, 2 Vol.-^ Methanol enthaltendem Chloroform und 10 Vol.-# Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Die Hauptfraktion wird eingeengt und liefert chromatographisch reines l-(5-Azido-2-,3-0-cyclchexy liden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-uraci1.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, können die anderen 5'-O-Methansulfonyl-a-L-talofuranosyluronamidderivate von Beispiel 21 in die entsprechenden 5'-Azido 5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamidnucleosidderivate übergeführt werden.

Beispiel 22a
Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemäss der

¹ 209 843/1169 ' --ί0S

Erfindung zur Herstellung von 5-Azido-5-du3Cxy-a-L-talofuranosyluronamidmicleosidderivaten (der Forrel C"). In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 2,90 g (6,5 mf-'ol) 1-(2,3-0-Cyclohcxyliden-^-O-methansuIfonyl-ß-D-allofuranosyluronarnid)-uracil und 150 rnl Dimethyl formamid bei 60 ^CC mit 1,88 g (29 mflol) Natriumazid vernetzt. Das resultierende Gemisch wird unter dauerndem Rühren 6,5 Stunden lang auf 60 ⁰C gehalten und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird zv;i sehen 100 ml Wasser und 100 rnl Chloroform verteilt und die erhaltene wässrige Phase ~j>mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die ursprüngliche Chloroformpha^e und die Chloroformextrakte wurden vereinigt und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und' zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird" über eine Kieselgelsäule chromatographiert, v/obei man nacheinander mit Chloroform, 2 VoI.-^ !-'ethanol enthaltender-Chloroform und 5 Vo1.-$ Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Die Hauptfraktion wird eingeengt und liefert chromatographisch reines 1-(5-Azido-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-uracil.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, können die anderen 5'-O-Methansulfonyl-ß-D-allofuranosyluronamidderivate von Beispiel 21a in die entsprechenden 5-Azido-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamidnucleosidderivate übergeführt werden.

BAD ORIGINAL 2098 A3/1 169 —

Beispiel

Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren gemUsn der Erfindung zur Herstellung von 5-Amino-5-decoxy-p-D-allofuranosyluror-ar.id- und ^-Ainirio^-desoxy-cx-L-talofuranosyluronamidnucleosiden der Formeln Ha und Hb aus den Verbindungen der Formeln C¹ und C". In diesem Beispiel werden 2,2 g l-(5-A-r;ido-2,3-0-eyclohexyliden-5-desoxyß-D-allofuranosylui'onamid)-uracil in 25 ml 8θ >j-iger Essigsäure gelost und 3 Stunden lang auf 100 ^CC erhitzt, um die Cyelohexylidensehutzgruppe hydrolytisch abzuspalten. Dieses Verfahren kann leicht durch Dünnrchiehtchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9:1) verfolgt werden. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Hexan verrieben, um das Cyclohexanon zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und in einer V.'asserstof !"atmosphäre 3 Stunden lang kräftig mit 100 mg 10 $-igem Palladium-auf-BariuhiL-ul fat· Katalysator gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit V/asser gewaschen, worauf das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie auf 6 Platten von 20 χ 100 cm, die mit einer 1,5 mm dicken Schicht von mikrokristalliner Cellulose ("Avicel") beschichtet sind, unter Ven·.'endung von Butanol/Essigsäure/Wasser (5:2:5) als Lösungsmittel gereinigt.

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Die wichtigste ninhydrinpositive und perjodatpositive Bande v/ird mit Methanol eluiert; lösliche Verunreinigungen aus der Celluloseplatte werden entfernt, indem man das Produkt auf einer 1 χ 10 cm-Säule mit ⁿDov;ex 50"-Harz (H ) absorbiert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und dann mit 2-molarem Ammoniumhydroxyd eluiert. Durch'Verdampfen des Lösungsmittels erhält man l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-uracil als homogenen Schaum.

Wenn man die obige Verfahrensweise-? unter Verwendung der Produkte der Beispiele 2? und 22a als Ausgang:; materialien wiederholt, werden die unten angegebenen entsprechenden 5-Amino-5-de£oxy-ß-D~allofuranosyluronam:i.ci- und 5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranoi:yluronarriidnucleor;ide erhalten (Im -Falle der von den 5-Nitro--, 5-Jod- und 5-Bromderivaten von Uracil und Cytosin abgeleiteten Verbindungen wird das in Beispiel 11a beschriebene alternative Reduktionsverfahren unter Verwendung von Matriumborhydrid angewendet, um die gleichzeitige Reduktion dieser &i;br-:'ituenten der Base zu verringern und dadurch das Icolierurirrverfahren zu vereinfachen)I

1- (5-Amino-5-desoxy-β-D-allof urariosy luronar.'ild ) -5-f luorurac:' 1, l-(5-Amino-5-dosoxy-ß-D-allofuranor:y.luroj!amid)-5-chloruracii .' l-(5-Arnino-5-de.^riOxy-ß-D-a] lofurancsyluronamiri )-5-brorr.urc.ci 1 , l-(5-AmJ.no-5-de::oxy-ß-D-allofuranor._i:,^rlurona:nid ) -^uj- jociuracil .

BAD ORIGINAL 2098A3/1169

l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-methyl-

uracil,
l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-isopropyl-

uracil,
l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-n-butyl-

uracil,
l-(5-Arnino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-trifluor-

methyluracil,
l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-alloi'uranosyluronamid)-5-hydroxy-

methyluracil,
1-(5-Amlno-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronaraid)-5-nitro-

uracil,
l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronarald)-5-methylamlno-

uracil,
l-(5-Amirio-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-dimethylaminouracil,

l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-6-azauraGil, l-(5-Arnlno-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-6-aza-5·" methyluracil,

l-(5-Arnino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-cytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-i^>luor-

cytosln,
X_(5_Amino-5-decoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-chlor-

cytosln,
l-(5-Amino-5-deüoxy-ß-D-allofurariosyluronarnid)-5-brom-

2098A3/1169

cytosin,

l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofurano£yluronair.ifi)-5-jodcyto£in,. l"(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosylurcnamid)-5-methyl--

cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-β-D-allofuranosyluronamid)-5-isopropyl-

cytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofurano£yluronarnid)-5-n-butyl-

cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-trifluor-

methylcytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-iJ-hydroxy-

methylcytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-nitro-

cytosin,. l-(5-Arnino-5-deGoxy-ß-D-allofuranosyluronamid ) -5-methy 1-

arninocytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-5-dimethylaminocytosin,

l-(5-Aniino-5-desoxy-ß-D-allof uranosyluronamid )-6-azacytooin, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-6-aza-5-methylcytosin,

9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-aHofuranosyluronamid)-adenin, 9-'(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-2-fluor-

adenin, 9-(5-Aniino-5-desoxy-ß-D-allofuranoGyluronamid )-2-azaadenin,

BAO ORIGINAL 209843/1169

9-(5-Amirio-5-deeoxy-ß-D-alloi'uranosyluronamid)-6-rnei;hyl-

aminopurin,
9-(5-Amino-5-desoxy-p-D-allofurano£yluronamid)-6-dimethyl-

aminopurin,
9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-7-desazaadenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-alloi¹uranosy].uronamid)-8-azaadenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-8-aza-9-desazaadenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-a] loi^>uranosyluronamid)-hypoxanthin_i 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-guanin, 9-(5-Amino-5-de£oxy-ß-D-allofuranoEyluronamid)-8-azaguanin. 9-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-7-desazaguanin,

l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosy3uronatnid)-uracil, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-5-fluorurac:il, l-(5-Amino-5-decoxy-cc-L-talofuranosyluronamid)-5-chlor'jracil_i 1-(5-Amino-3-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-5-bromuracil, l-(5-Amirio-5-desoxy-a-L-talofurano.^r?yluronamid)-5-joduracil, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranüsyluronarnid)-5-methyl-

uracil,
l-(i3-Amino-5-dePOxy-o[-L-talofuranoGyluronamid)-5-isoprOpyl-

uracil,
l-(5-Aniino-5-desoxy-ci-L-talofurar-osyluronaniid)-5-n-butyluraoil,

2098A3/1 169

1-(5-Amino-5-desoxy-α-L-taloi'u ranosyluronamid )-i3-tri fluor-

methyluracil,
l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosy]uronamid )-'3-hydroxy-

methyluracil,
1-(5-Amino-5-desoxy-ct-L-talofuranosyluronamid)-5-nitro-

uracil,
1-(5-Amino-5-desoxy-oc-L-talofurano sy luronamid)-5-methyl-

aminouraoil,
l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofurano8yluronamid)-5-dirnelhyl-

aminouracil,
1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-6-azauracil,

methyluracil,

l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-α-L-talofuranosyluronamid)-5-fluor-

cytosin,
1- (5-Amino-5-decoxy-a-L-ta] ofuranoiiyluronamid )-5-chlor-

cytösin,
l-(5-Amino-5-desoxy-r»L-talofuranosyluronamid) -5-bromcytosin,

1 -(5-Amino-5-desoxy-a-L-ta] ofuranosy] uronarrd.d )-3-jodcytor;in, 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-5-methyl-

cytosin,
1-(5-Amino-5-desoxy-α-L-taIofuranosyluronamid)-3-isopropyicytosin,

209843/1169 BAD ORIGINAL

1-(3-Amino-5-(JeEOXy-K-L-talof urano sy luronamid)-5-n-butyl-

cytosin,
l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronatnid)-5-trifluor-

methy!cytosin,
l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-taloi^>uranosyluronamid)-5-hydroxy-

methylcytosin,
l-(5-Amino-5-desoxy-cx-L-talofurano8yluiOnarnid)-5-nitro-

cytosin,
l-(5-Amino-5-deGoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-5-rnethyl-

aminocytosin,
l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluroriamid)-5-dimethylarninocytosin,

1-(5-Amino-5-de Goxy-a-L-talofurano sy luronaraid)-6-azacytosJ.ro l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-6-aza-5-methylcytosin,

9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talc)furanosyluronainid)-adenir.i 9-(5-Arriino-5-deEo;iy-a-L-talofuranosyluronamid)-2-fluoradenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-o:-L— talofuranosyluronamid )-2-azaadenin, 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-6-methylaminopurin,

9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-6-dimethylami no purl η ,
9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-7-desazaadenin,

'-209843/1169

9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronaniid) -8-azaacleriin., 9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronarnid)-8-aza-9-

desazaadenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-hypoxanthin, 9~(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-guanin,
9-(5-Amino-5-desoxy-a-Li-talofurarioEyluronarnid)-8-azaguanin.

Beispiel 24

Dieses Beispiel erläutert Verfahren geiräss der
Erfindung zur Herstellung von l-(5-Azido-i3-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-uracilderivaten (der Formel D'). In
diesem Beispiel werden 13,5 g eines sulfonierten Polystyrol-Ionenaustauseherharzes in der Ii -Form (Markenprodukt ⁿDov;ex 50") zu einem Gemisch aus 1,176 g (3 mMol) l-(5-Azido-2,3-O-cyclohexyliden-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-uracil und einer Mischung von 45 rnl Dioxan und OO ml Wasser gegeben. Die resultierende Suspension wird l8 Stunden lang unter kräftigem Rühren auf 90 ⁰C erhitzt; danach wird das Harz
abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und dann mit Wasser auf ein Volumen
von 250 ml verdünnt. Die Lösung wird durch Zusatz von wässrigem Ammoniak auf pH = 7 gebracht und dann über eine Säule mit einem quaternäre Ainmoniumgruppen enthaltenden lonenaustauscherharz in der Acetat form (vorzugsweise "Bio Rad AG
IX 8") chromatographiert. Die Säule wird dann nacheinander

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mit 1250 ml Wasser., 500C ml wässriger 0,2-norraaler Triäthylammoniumbicarbonatlösung und 2000 ml wässriger Oj^-norrnaler Triäthylammoriiuinbicarbonatlosung gewaschen. Die Hauptfraktionen werden eingeengt und liefern das TrläthylammoniUiT.-calz von l-(5-Azido~5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-uracil, das dann in die freie Säure, d.h. 1 -(5-Azido-5-doKOxy-p-D-allofuranosyluroni.-äure)-uracil, übergeführt vrird, indem man es durch eine Säule mit einem Ionenaustauscherharz in der H -Form (z.B. "Dowex 50"), leitet. Die gebildete freie Säure wird dann durch Verreiben mit Aether in ein trockenes weisses Pulver übergeführt.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, kennen die anderen l-(5-Azido-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluroriamid)-uraci]derivate von Beispiel 22 in die entsprechenden l-(5-Azido-5-desoxy-0-D-allofuranosyluronsäure)-uracildorJ-vate übergeführt werden.

Beispiel 24a

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von l-(5-Azido-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-uracilderivaten (der Formel D"). In diesem Beispiel werden 8,7 g eines trockenen sulfonierten Polystyrol-Ionenaustauscherharzes in der H -Form ("Dowex 50") zu einem Gemisch aus 76O mg l-(5~Azido-2,3-0-cyclohexyliden-5-desoxy-a-L-talofura.nosyluronarnid)-uracil, 20 ml

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A ethanol und 50 ml Wasser gegeben. Die resultierende Suspension wird bei 100 ⁰C 20 Stunden lang kräftig gerührt; danach wird das Harz abfiltriert. Die Filtrate werden vei'-einigt und dann mit Wasser auf ein Volumen von 250 ml verdünnt, worauf sie durch Zugabe von wässrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von '( gebracht werden. Die Lösung wird dann über eine Säule mit einem quaternäre Ammoniuingruppen enthaltenden Ionenaustauscherharz in der Acetatform (z.B. "Bio Rad AG 1 X 8") chromatographiert. Die Säule wird dann nacheinander mit 1000 ml Wasser und 2000 ml wässriger G,'fjnormalcr Triäthylatnmoniumblcarbonatlosung gewaschen. Die Hauptfraktionen v/erden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, der dann in Wasser gelöst und durch ein lonenaustauscherharz in der H Form (z.B. "Dowex 50") geleitet wird. Das Ionenaustauscherharz wird darauf mit 500 ml V/asser gewaschen; di e vereinigten Eluate werden dann zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Isopropanol kristallisiert, wobei man l-(5-Azido-5-desoxy-a-L-talofurariosy]uronsäure) -urac.il erhält.

Wenn man die obige Verfahrensweise anwendet, können die anderen l-(5-Azido-5-desoxy-a.-L-talofuranoEyluror!- amid)-uracilderivate von Beispiel 2?a in die entsprechenden 5 '-Azido-5 ' -desoxy-oi-L-talofuranosyluronsäurederivate übergeführt werden.

209843/1169 BAD ORIGINAL

Beispiel 2;3

Dieses Beispiel erläutert Verfahren gernäss der
Erfindung zur Herstellung von l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)~uraeilderivaten der Formel Ic
gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel werden 31j3 rng
(1 rnMol) l-(5-Azido-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-uracil und 100 mg 5 /&-iger Palladium-auf -Bariumsulf at-Katalysator zu 15 ml V/asser gegeben; das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre 1 Stunde lang hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das erhaltene Filtrat zur
Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird
aus wässrigem Aethanol kristallisiert und liefert l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofurariosyluronsäure)-uracil. Weiteres l-(5-Amino~5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-uracii wird durch präparative Papierchrornatographie der wässrigen Aethanolmutterlaugen unter Verwendung von Butanol/Essigsäure/VJasser (5:2:^) als Lösungsmittel gewonnen.

Wenn man die obige Verfahrensweise unter Verwendung der entsprechenden l-(5-Azido-5-desoxy~ß-D-allofuranoi3yluronsäure)-uracilder:i.vate von Beispiel 24 als Ausgangsrnatcrial wiederholt, v/erden die folgenden Verbindungen der Formol Ic erhalten:

l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-fluoruraoil,

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l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosylurom-:äure) -5-chiοr-

uracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-β-D-allofuranosyluronsäure)-5-bromuracil,

l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronEäure)-5-joduracil, · 1- (5-Amino-5-desoxy-ß-D-allof uranoüyluronsriure) -5-methyl-·

uracil, 1- (5-Amino-5-desoxy-ß-D-al lof uranosyluronsh'.ure ) -5-isopropy 1-

uraoil, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-3-n-butyl-

uracil, 1- (5-Amino-5-desoxy-ß-D-allof uranocy luronsMure ) -5-tI^-1If 1.uor-

methyluracil, l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranofc-yluronsäure)-5-hydro}:y-

methyluracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-nitro-

uracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-methy1-

aminouracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-5-dimethylaminouracil,

l-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronHäurc)-6-azaurac;il, 1-'(5-Amino-5-de coxy-β-D-allof u ranosy Iu ronsäure )-6-aza-dimethyl uracil.

Im Falle der Derivate von 3-Hitrouracil, ii-

BAD ORIGINAL

209843/1

* ι

uracil und 5-Brornuracil kann die Reduktion auch und vorteilhaft durch Behandlung der Azidoverbindung mit Natriumborhydrid in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol wie in Beispiel 11a erfolgen. Im vorliegenden Fall wird das Reaktionsgemisch am besten durch Verdünnen mit V/asser, Ansäuern, Adsorption der Nucleoside an Aktivkohle und Eluleren mit 2 % Ammoniak, enthaltendem 530 $-igem wässrigem Aethanol aufgearbeitet. Die Aminosäurenucleoside werden dann durch praparative Dünnschichtchromatographie auf mikrokristalliner Cellulose unter Verwendung von Butanol/EssigsKure/ Wasser (5:2:3) vielter gereinigt.

Beispiel 25a

Dieses Beirpie] erläutert Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosylurons;'ure)-uracilderivate der Formel Id gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel werden 65 mg (0,21 γγ.Γ·!ο1) l-(5-Azido-5-de.'-:oxy-a-L-talofuranosylurons^:iure)-uracil und 20 mg 5 /5-iger Palladium/Bariumsulfat-Katalysator zu 30 rr.l Wasser gegeben, worauf man unter einem V/asserstoffdx'uck von 1 Atmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur (ca. 20 ^CC) hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltrier*: und das erhaltene l-'iltrat durch Eindampfen im Vakuum zur TrGkke:ie eingeengt. Der resultierende Rückstand wird aus v.'ässri/"cn Λ ethanol umkristallisiert, wobei mm l-(5-Arnino-5-

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BAD ORIGINAL

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desoxy-a-L-talofuranoEyluronsäureJ-uraoil erhält.

Wenn man die ο bißt» Verfahrencv/einc anwendet, können die entsprechenden l-(5-Azido-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-uracilderivate von Beispiel ?Aa. in die folgenden Verbindungen übergeführt werden: 1-(5-Amino-5-deeoxy-a-L-talofuranosyluronsäure)-5~fluor-

uracil, 1- (5-Arnirio-5-dosoxy-a-L-talofuranoi3yluron£p.ure) -5-chlor-

uracil, 1- (5-Amino-5 -desoxy-oc-L-talof uranosyluroni;äure) -5-bromuracil,

l-(5-Amino-5-de.'-3oxy-a-L-talofuranoKy] uron:;;iuro)-5-joduracil l-(5-Arnino-i3-deyoxy-a-L-talofuranüsy Iu ronsäure)-5-met hy 1-

uracil, 1-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyluroneäure)-3-isopropyl■

uracil, 1- (5-Amino-5-de^oxy-a-L-talof uranosyluronsriure) -5-n-buty 1-

uracil, l-(5-Amino-5-dosoxy-a-L-talofurario:-jy] ui^<on;::'ure)-5-trif luor-

methyl.uracil, 1 - (5 -A mi no -3 -d ο .voxy.-o: - L-1 a Io fu rar: ο i.y 1 u ro η ε üu re ) -5 - hy d ro;-; ν -

methyluracil, 1- (5-Amlno-i3-dp::oxy-a-^r--tal ofuranocyluruiKiVure ) -L>-nitro-

uracil, 1 - (^-Amino-S -eic ;;oxy -a -},-{. a lcfura;:?;..:;.- l-iront: 'ώινο ) -5 -rr.^V. :;/l -

2 0 9 8 U 3 / 1 1 β

BAD ORIGINAL

aminouracil,
1-(5-Amlno-5-desoxy-:x-L-talof uranosyluronsaure)-5-dimethyl-

aminouracil,
l-(5-Amino~5-desoxy-a-L-talofurariosyluronsäure)-6-azauracil

und
l-(5-Amino-5-dcsoxy~a-L-talofuranosyluronsäure)-6-aza-5-methyluracil.

Im Falle der Derivate von 5-nitrouracil, 5~Joduracil und 5-Bromuracil kann die Reduktion auch und vorteilhaft durch Behandlung der Azidoverbindung mit Natriunborhydrid in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol wie in Beispiel lla erfolgen. Im vorliegenden Falle wird das Reaktionsgemisch am besten durch Verdünnen mit Wasser, Ansäuern, Adsorption der Nucleoside an Aktivkohle und EIuleren mit 2 % Ammoniak enthaltendem 50 /a-lgem wässrigem Aethanol aufgearbeitet. Die Aminosäurenucleoslde werden dann durch preparative Dünnschiohtchromatographie an mikrokristalliner Cellulose unter Verwendung von Butanol/Essigsäurc/V/asser (5:2:3) v/eiter gereinigt.

Beispiel 26

Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren gemäss

der Erfindung zur Ueberführur.g von 5 '-Amlnocytosinnucleo-

si den gernnss der Erfindung in die entsprechenden M -Hydroxycytosinnucleoside gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel

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BAD ORIGINAL

wird eine Lösung von 200 mg l-(5-Amino-5-der;oxy-ß-D-allofuranosyluronsäure)-cytosin und 100 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 1,0 ml V/asser 7 Tage lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, rrit Salzsäure auf pH = 3 gebracht und 30 Minuten lang mit 10 £ Aktivkohle gerührt. Die Kohle wird dann abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und dann mit 2 fj konzentriertes Ammoniak enthaltendem 50 ^-igern wässrigem Aethanol eluiert, bis alles nucleosidische Material entfernt ist. Durch Eindampfen der Eluate erhält man l-(5-Aniino-5-desoxy-ß-D-allo-

furanosyluronsäure)-N -hydroxycytosin, das durch preparative Dünnschichtohromatographie an mikrokristalliner Cellulose unter Verwendung von Butanol/Ersigsäure/Viasser (5:2:3) als Eluiermittel weiter gereinigt wird.

Wenn man die gleiche Verfahrensweise anwendet, aber als Ausgangsmaterialien l-(5-Arnino-5-desoxy-cx-L-talofuranosyluronsäure )-cytosin, 1- (5-Arnino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyluronamid)-cytosin, 1-(5-AmJno-5-desoxy-a-L-talofuranosyluronamid)-cytosin, 1-(5-Amino-5-desoxy-ß-D-allofuranosyl)-cytosin, l-(5-Amino-5-desoxy-a-L-talofuranosyl)-cytosin, l-( ß-D-Allof uranosy luronamid ) -cytosin bzv/. l-(a-L-Talofuranosyluronamid)-cytosin verwendet, .orden die ent-

4
sprechenden N -Hydroxycytosinnucleoside erhalten.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   worin R -CH₂OH oder -COOH und X -OH oder -MH₂ bedeuten und die gewellte Linie in der 5'-Stellung bedeutet, dass es sich sowohl um das ß-D-Alloepimere als auch um das oc-L-Taloepimere handeln kann, und B einen Pyrimidinbasenrest der Formel:

   II«

   NHOH

   oder

   worin R¹ und R¹¹¹, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niederalkyl mit 1 bi; 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxymethyl. Nitro, Methylamino oder Dimethylamino und Y CH oder N bedeuten,

   209343/ 1 1 69

   wobei R¹ und R¹¹¹, die gleich oder verschieden sein können, V/asserstoff oder Methyl bedeuten, wenn Y M darstellt und wobei R"' Fluor, Chlor, Brom, Jod, niederes Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Nitro, Methylamino oder Dimethylami.no darstellt, wenn die Verbindung der Formel I die ß-D-Allokonfiguration hat und R Carboxyl bedeutet, oder einen der Purinbasenreste Adenin-9-yl> 2-Fluoradenin-9-yl, 2-Azaadenin-9-yl> ö-Methylaminopurin-9-yl 6-Dimethylaminopurin-9-yli 7-Desazaadenin-9-yl> 8-Azaadeni:: 9-yl, 8-Aza-9-decazaadenin-9-ylj Guanin-9-yl> 8-Azaguar.in-9-yli 7-ße^sazaguanin-9-yl und Hypoxanthin-9-yl darstellt, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze derselben. 2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel:

   CH₂OH

   OH OH

   (la)

   entspracht, worin B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen CaIze davo

   3) Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Pyrimidlnbasenre^te Uracil-1-

   209043/1 1 B 9

   BAD ORIGINAL

   ylj 3-Methyluracil-l-yl, 5-Hydroxymethyluracil-l-yl, 5-Fluoruracil-1-yl, Cytosin-1-yl, 5-Methylcytosin-l-yl, 5-Hydroxymethylcytosin-l-yl und 5-Fluorcytosin-l-yl darstellt.

   4) Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Purinbasenreste Adenin-9-yl* Guanin-9-ylj 2-Azaadenln-9-yl und 8-Aza-9-desazaadenin--9 yl darstellt.

   5) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel:

   CH₂OH

   -NH

   Os

   OH OH

   (Ib)

   entspricht, worin B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch hat, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   6) Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Pyrimidinbasenreste Uracil-1-yl, 5-Methyluracil-l-yl, 5-Hydroxymethyluracil-l-yl, 5-Fluoruracil-1-yl, Cytosin-1-yl, 5-Methylcytosin-l-yl, 5-Hydroxymethyloytosin-1-yl und 5-Fluorcytosin-l-yl darstellt.

   7) Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekenn-

   209843/1169

   zeichnet, dass B einen der Purinbasenreste Adenin-1-yl, Guanin-9-yl, 2-Azaadenin-9-yl und 8-Aza-9-desazaadenin-9-yl darstellt.

   8) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sieder Formel:

   COOH

   H OH

   (ic)

   entspricht, worin B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   9) Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Pyrimidinbasenreste 5-Fluoruracil-1-yl, Cytosin-1-yl, 5-Methylcytosin-l-yl, 5-Hydroxymethy1-cytosin-1-yl und 5-Fluorcytosin-l-yl darstellt.

   10) Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Purinbasenreste Adenin-9-yl> Guanin-9-yl> 2-Azaadenin-9-yl und 8-Aza-9-desazaadenin-9~ yl darstellt.

   11) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel:

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   COOH

   NIL

   OH OH

   (Id)

   entspricht, worin B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   12) Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Pyrimidinbasenreste Uracil-1-yl, 5-Methyluracil-l-yl, 5-Hydroxymethyluracil-l-yl, 5-Fluoruracil-1-yl, Cytosin-3-yl, 5-Methylcytosin-l-yl, 5-Hydroxymethylcytosin-1-yl und 5-Fluorcytosin-l-yl darstellt.

   13) Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Purinbasenreste Adenin-1-yl, Guanin-9-yl> 2-Azaadenin-9-yl und 8-Aza-9~desazaadenin-9-yl darstellt.

   14) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel:

   ÖDNH,

   (Ha)

   209843/1 1G9

   entspricht, worin B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   15) Verbindung nach Anspruch I¹I, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Pyrimidinbasenreste Uracil-1-yl, 5-Methyluracil-l-yl, 5-Hydroxymethyluraeil-l-yl, 5-Fluoruracil-1-yl, Cytosin-1-yl, 5-Methylcytosin-l-yl, 5-Hydroxymethylcytosin-1-yl und 5-Fluorcytosin-l-yl darstellt.

   16) Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Purinbasenreste Adenin-9-yl> Guanin-9-ylj 2-Azaadenin-9-yl und 8-Aza-9-desazaadenin~9-yl darstellt.

   17) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel:

   CONIL

   --NH.

   OH OH

   (Hb)

   entspricht, worin B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   l8) Verbindung nach Anspruch 17* dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Pyrimidinbasenreste Uracil-1-yl, 5-Methyluracil-l-yl, 5-Hydroxymethyluracil-l-yl, 5-Pluor-

   209843/ 1 169

   Liracil-l-yl, Cytosin-1-yl, 5-Methylcytosin-l-yl, 5-Hydroxymethylcytosin-1-yl und 5~Fluoreytosin-l~yl darstellt.

   19) Verbindung nach Anspruch 17* dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Purinbasenreste Adenin-9-yl* Guanin-9-ylj 2-Azaadenin-9-yl und 8-Aza-9-desazaadenin-9-yl darstellt.

   20) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel:

   COKH₉

   ^Δ Β

   HO-

   OH OH

   (lic)

   entspricht, worin B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.

   21) Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Pyrimidinbasenreste Uracil-1-yl, 5-Methyluracil-l-yl, 5-Hydroxymethyluracil-l-yl, 5-Fluoruracil-1-yl, Cytosin-1-yl, 5-Methylcatosin-l-yl, 5-Hydroxymethylcytosin-1-yl und 5-Pluorcytosin-l-yl darstellt.

   22) Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Purinbasenreste Adenin-9-yl>

   209843/ 1162

   Guanin-9-yl* 2-Azaadenin-9-yl und 8-Aza-9-desazaadenin-9-yl darstellt.

   2j) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel:

   CONH₀

   OH ^B

   OH OH

   (Hd)

   entspricht, worin B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.

   2h) Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Pyrirnidinbasenreste Uracil-1-yl, 5-Methyluracil-l-yl, 5-Hydroxymethyluracil-l-yl, 5-Fluoruracii-1-yl, Cytosin-1-yl, 5-Methylcytosin-l-yl, 5-Hydroxymethylcytosin-1-yl und 5-Fluorcytosin-l-yl darstellt.

   25) Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass B einen der Purinbasenreste Adenin-9-yl* Guanin-9-yl* 2-Azaadenin-9~yl und 8-Aza-9-desazaadenin-9-yl darstellt.

   26) Verfahren zur Herstellung von Hexofuranosyluronamidnucleosiden, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Furanosylnucleosid-5'-aldehyd und/oder ein Furanosylnucleo-

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   sld-5'-aldehydhydrat in Gegenwart einer Base unter reaktiven Bedingungen mit einem Cyanid und Uasserstoffperoxyd behandelt, wodurch das epirnere Gemisch der entsprechenden ß-D-Alio- und a-L-Talo-hexofuranosyluronamidnucleoside gebildet wird.

   27) Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man einem Reaktionsgemisch des Nucleosidausgangsmaterials und eines Alkalimetalleyanides ca. 5 bis 30 Minuten nach der Zugabe des Alkalimetalleyanides das Wasserstoffperoxyd zusetzt.

   28) Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallcyanid Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Ammoniumcyanid oder Mischungen davon verwendet.

   29) Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung in einem inerten organischen Lösungsmittel ausführt.

   30) Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis 20 ⁰C ausführt.

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