CS276785B6 - PROCESS FOR PREPARING NOVEL DERIVATIVES OF 1H,3H-PYRROLO-(1,2-c)THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING NOVEL DERIVATIVES OF 1H,3H-PYRROLO-(1,2-c)THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE Download PDFInfo
- Publication number
- CS276785B6 CS276785B6 CS901252A CS125290A CS276785B6 CS 276785 B6 CS276785 B6 CS 276785B6 CS 901252 A CS901252 A CS 901252A CS 125290 A CS125290 A CS 125290A CS 276785 B6 CS276785 B6 CS 276785B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyridyl
- group
- phenyl
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- AALKFJNRZXKTRD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical class C1SCC2=C(C(=O)N)C=CN21 AALKFJNRZXKTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 202
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 126
- -1 thieno[2,3-b]thienyl Chemical group 0.000 claims abstract description 122
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 111
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 82
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- GBJCWBWQIQXFLH-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[2,3-d][1,3]thiazole Chemical group C1=NC2=NCSC2=C1 GBJCWBWQIQXFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 429
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 180
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 79
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 51
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 39
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 35
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 33
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 20
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 19
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 19
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 17
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- CHZXBOMLCBOXNK-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]benzenesulfonic acid Chemical compound CN1CCC(Cc2ccc(cc2)S(O)(=O)=O)CC1 CHZXBOMLCBOXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZLRCQDDNNHYKM-UHFFFAOYSA-N CN1CCCC(C1)CC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)O Chemical compound CN1CCCC(C1)CC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)O UZLRCQDDNNHYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CS1 QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWSQCMDQWGUMJT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CN(C)CCC1ON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O JWSQCMDQWGUMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTVSRNVYWUETSG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-morpholin-4-ylpropoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1OCCCN1CCOCC1 PTVSRNVYWUETSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFKPMQXBWGYSSW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O GFKPMQXBWGYSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- TTYQXLHIPIWUFC-UHFFFAOYSA-N o-(1-methylpiperidin-4-yl)hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCC(ON)CC1 TTYQXLHIPIWUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LRYRQGKGCIUVON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCCO)CC1 LRYRQGKGCIUVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCCCl)CC1 AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQLHJNRNLYDLDP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCN1C1=CC=CC=C1 AQLHJNRNLYDLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- IEVWPLDEEGIGDJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenylpropylamino)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCNCCCC1=CC=CC=C1 IEVWPLDEEGIGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PANSEAGGQGZTJR-UHFFFAOYSA-N o-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]hydroxylamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN1CCN(CCON)CC1 PANSEAGGQGZTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBVSMBHQHHGRSR-UHFFFAOYSA-N o-[2-(dimethylamino)ethyl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCON UBVSMBHQHHGRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYFGJQMBSIBLKX-UHFFFAOYSA-N o-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]hydroxylamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN1CCN(CCCON)CC1 PYFGJQMBSIBLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCCN1CCCCC1 OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKANCZCEGQDKGF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-3-ol Chemical compound CN1CCCC(O)C1 UKANCZCEGQDKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSHJLJPYBUBHO-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CCCl FGSHJLJPYBUBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1CCN(CCCO)CC1 JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPOHQIPNNIMWRL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCl KPOHQIPNNIMWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYOXDSIINDFBHD-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1COCCN1 CYOXDSIINDFBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCOCC1 VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCNCC1 LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrrole Chemical compound C1C=CN=C1 VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000919811 Collyria Species 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QGJAVGUBPSOFKS-UHFFFAOYSA-N morpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COCCN1 QGJAVGUBPSOFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTDILAZSFSAPMD-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)aniline Chemical compound ClCCNC1=CC=CC=C1 KTDILAZSFSAPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COFUQPNMLLLSLJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexa-2,4-dien-1-ylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C1CC=CC=C1 COFUQPNMLLLSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- IDKUOMVICVKMTC-UHFFFAOYSA-N o-(2-morpholin-4-ylethyl)hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NOCCN1CCOCC1 IDKUOMVICVKMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLIOBYVQPBHNN-UHFFFAOYSA-N o-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]hydroxylamine Chemical compound CN1CCN(CCCON)CC1 DLLIOBYVQPBHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- QWJGMGBBYGTFOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)ON1CCCCC1 QWJGMGBBYGTFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1CCNCC1 AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů lH,3H-pyrrolo(l,2-c)thiazol-7-karbox-amidu obecného vzorce I
(I), ve kterém
Ar
P
Z
R
Z znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu isochinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, thieno(2,3-b)-2-thienylovou skupinu nebo thieno(3,2-b)-2-thienylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou, znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a
A) znamená přímou vazbu a znamená atom vodíku,
8) znamená přímou vazbu a znamená 2-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 3-chinuklidinylovou skupinu, 3-pyrrolidinylovou skupinu, 3-plperidylovou skupinu nebo 4-piperidylovou skupinu, přičemž dvě posléze uvedené skupiny jsou popřípadě substituovány na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
O znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
znamená 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu,
3-chinuklidinylovou skupinu, 2-pyrrolidinylovou skupinu, 3-pyrrolidinylovou skupinu, 2-piperidylovou skupinu, 3-piperidylovou skupinu, 4-piperidylovou skupinu, přičemž dvě posléze uvedené skupiny jsou popřípadě substituovány na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupiCS 276 785 B6 nou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dále R2 znamená skupinu obecného vzorce II
-CON
(II),
¢.
kde
a)
R-j a R^ tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, piperazinový kruh, který je popřípadě substituován na druhém atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
b)
R-j znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylo vou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alky lové části nebo znamená skupinu obecného vzorce III kde n znamená celé číslo 1 až 4 a
R^ a Rg, které jsou stejné nebo navzájem rozdílně, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v al kýlové části nebo R^ a Rg tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, morfolinový, thiomorfolinový, pyrrolidinový piperidinový nebo piperazinový kruh, jehož druhý atom dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhl ku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylovou skupinou a
R^ znamená skupinu obecného vzorce III definovanou shora s tím, že významy n, R^ a Rg v substituentech R-j a R^ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, nebo
D) znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
CS 276 785 B6
R2 znamená skupinu obecného vzorce IV nebo V (XV) nebo - N •R5 *6 (V) kde
Rj, R^, Rj a Rg mají významy uvedené v části C), odst. a) a b), jakož i racemických produktů, enantiomerů vznikajících za přítomnosti asymetrického atomu uhlíku v poloze 3 pyrrolothiazolového kruhu, směsí uvedených enantiomerů, čistých diastereoisomerů nebo jejich směsí, vznikajících za přítomnosti jiného středu chirality, E- a Z-isomerů, tj. syn- a anti-isomerů a jejich směsí, vznikajících za přítomnosti oximové funkce C=N0-Z-R2 a farmaceuticky použitelných solí sloučenin obecného vzorce I.
Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jako takové nebo jako části jiných substituentů mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
X - Z - r2 (VI), ve kterém
X znamená skupinu -0NH2, atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, nebo zbytek reaktivního esteru, jako mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, a
Z a R2 mají shora uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce VII
..... \ ve kterém
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu =N-0H a p, R^ a Ar mají shora uvedené významy, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmaceuticky použitelné soli.
Při praktickém provedení postupu podle vynálezu, kdy X znamená skupinu H2N0- a Y znamená atom kyslíku, se hydroxylamin vzorce VI používá ve formě hydrochloridu a pracuje se v organickém rozpouštědle, jako pyridinu nebo alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, jako propanolu, za přítomnosti látky, která váže kyselinu, jako uhličitanu alkalického kovu,
CS 276 705 B6 při teplotě 20 °C až do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravovat postupy, které byly popsány v lite1 nebo 2, lze získat oxidatj. sloučenin obecného vzorrature nebo analogicky podle postupů popsaných v literatuře.
Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém p znamená číslo cí sloučenin obecného vzorce VII, ve kterém p znamená číslo 0, ce VII.
NH
Ar (»11«) ve kterém
Y, R. a Ar mají shora uvedené významy.
Oxidaci lze provádět například za použití obvyklých činidel, používaných k přeměně sulfidu na sulfoxid nebo na sulfon, ve vhodném rozpouštědle. Tak lze například používat peroxidu vodíku v acetonu nebo v kyselině octové, jodistanu alkalického kovu v alkoholu nebo acetonitrilu, perkarboxylové kyseliny, jako peroctové kyseliny, perbenzoové kyseliny, m-chlarperbenzoDvé kyseliny, p-nitrobenzochinonu nebo perftalové kyseliny, v etheru, jako v dioxanu, tetrahydrofuranu nebo diethyloxidu, nebo v chlorovaném rozpouštědle, například v dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu, v kyselině octové nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -10 °C do +20 °C.
Oe zvláště výhodné, jestliže se pracuje v dichlormethanu za přítomnosti m-chlorperbenzoové kyseliny, při teplotě v rozmezí mezi 0 °C a 20 °C.
Má-li se připravit sulfoxid, je nutno reakci provádět za použití ekvivalentního množství oxidačního činidla. Má-li se získat sulfon, je nutno použít alespoň dvou ekvivalentů oxidačního činidla. Oxidační reakce probíhá za přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu kyseliny, jako kyseliny methansulfonové, při teplotě kolem 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém index p znamená číslo 0 a Y znamená atom kyslíku, se mohou získat postupem popsaným v evropském patentovém spisu č. 253 711.
Oestliže ve sloučenině obecného vzorce VI znamená X atom halogenu nebo reaktivní zbytek esteru a Y znamená skupinu =N-0H, pracuje se v organickém rozpouštědle, jako v dimethyl formamidu při teplotě kolem 20 °C a v přítomnosti kondenzačního činidla, jako hydridu alkalického kovu, například hydridu sodného, nebo v nízkomolekulárním alkoholu, jako v ethanolu nebo v terč.butanolu, v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako ethoxidu sodného nebo terč. butoxidu draselného, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém p znamená číslo 1, je možno získat oxidací sloučenin obecného vzorce I, ve kterém index p znamená číslo 0.
Oxidace se obvykle provádí působením oxidačního činidla, jako·peroxidu vodíku nebo m-chlorperbenzoové kyseliny. Zvláště výhodné je použití peroxidu vodíku.
Pokud se při popisu vynálezu uvádí určitý produkt svým chemickým názvem, rozumí se vždy, není-li uvedeno jinak, že jde o racemický produkt nebo o směs syn- a anti-isomerů.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituenty Ar a -O-Z-R2 tvoří oximovou funkci, vyskytující se ve formě syn- nebo anti-, tj. E- nebo Z-isomerů, lze získat z odpovídajících směsí obvyklými způsoby, například vysokotlakou kapalinovou chromatografii.
CS 276 785 B6
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo ve formě čistých enantiomerů vzhledem k přítomnosti asymetrického atomu uhlíku v poloze 3 pyrrolothiazolevého kruhu. K získání sloučenin obecného vzorce I ve formě čistých enantiomerů je výhodné vycházet při výrobě těchto látek z již rozdělené výchozí látky obecného vzorce VII. Takto izolovaná výchozí látka se může získat postupem popsaným v evropském patentovém spisu č. 253 711.
Je zřejmé, že při provádění způsobu podle vynálezu může být zapotřebí chránit některé funkce nacházející se ve zbytcích Ar, a R2 výchozích látek, zavedením chránících skupin. Ty chránící skupiny je pak možno ve vhodném stupni syntézy opět odštěpit. V případě, že zbytky Ar, R^ nebo/a R2 obsahují aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu, lze tyto skupiny chránit například zavedením terč. butyloxykarbonylové skupiny. Tuto skupinu pak lze opět odštěpit působením vodného roztoku kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo působením plynného chlorovodíku v kyselině octové. V případě, že zbytky Ar, R^ nebo/a R2 obsahují hydroxyskupinu, lze tuto skupinu chránit zavedením tetrahydropyranyloxyskupiny nebo methoxymethyloxyskupiny. Tyto skupiny pak lze znovu odštěpit hydrolýzou.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit obvyklým způsobem, například krystalizací nebo chromatografií.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je rovněž možné převádět na adiční soli s kyselinami, a to reakcí uvedených sloučenin s kyselinami v organickém rozpouštědle, jako v alkoholu, ketonu, etheru nebo v chlorovaném rozpouštědle. Sůl se vyloučí po případném zahuštěni roztoku a oddělí se filtrací nebo dekantaci.
Nové sloučeniny, vyrobené postupem podle vynálezu, jakož i jejich adiční soli s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, mají zajímavé farmakologické vlastnosti, které jsou současně spojeny s jejich nízkou toxicitou. Uvedené látky jsou obvykle účinné v koncentracích, které jsou nižší než 0,5 nM při zkouškách in vitro na inhibiční účinnost při shlukování krevních destiček, které bylo vyvoláno l-0-oktadecyl-2-0-acety.l-3-glycerofosforylcholinem (PAF-acéther). Tento test se provádí způsobem popsaným v publikaci G.V.R. Borna a dalších, J. Physiol., 168, 178 (1963).
Toxická dávka, vyjádřená jako DLjg, činí u myší při perorálním podání zpravidla 300 až 900 mg/kg.
K léčebným účelům je možno sloučeniny obecného vzorce I používat jako takové nebo ve formě' jejich solí, které jsou farmaceuticky upotřebitelné, to znamená solí, které jsou v používaných dávkách netoxické.
Z těchto solí lze uvést zejména soli s anorganickými kyselinami, jako jsou hydrochloridy,. sulfáty, nitráty nebo fosfáty, nebo soli s organickými kyselinami, jako jsou acetáty, propionáty, sukcináty, benzoáty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, isethionáty, theofi linacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, methylen-bis-b-oxynaftoáty a substituční deriváty těchto látek.
Praktické provádění způsobu podle vynálezu blíže osvětlují následující příklady. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
K suspenzi 21,27 g (+)-N-(3-benzoylfenyl)3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxyamidu ve 250 ml 1-propanolu se přidá 5,30 g uhličitanu sodného a 6,95 g hydroxylaminhydrochloridu. Suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za míchání celkem 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 45 °C. Odparek se rozpustí ve 250 ml destilované vody a zahájí se krystalizace. Vzniklé krystaly se odfiltrují, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml destilované vody a pak se usuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 22,04 g produktu s teplotou tání 210 °C. 2 g tohoto produktu se rozpustí v 80 ml vroucího 1-propanolu. Získaný roztok se za tepla zfiltruje a filtrát se zchladí na teplotu přibližně 0 °C na 48 hodin. Vzniklé krystaly se odfiltrují,
CS 276 785 B6 třikrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml absolutního ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě 60 °C. Tímto způsobem se získá 1,74 g ( + )-N[oC -3-(hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3“(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z ve formě bílých krystalků s teplotou tání 151 až 155 °C.
(+)-N-(3-benzoylfeny1)-3-(3-pyridy1)-1H,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat podle evropského patentového spisu č. 253 711.
Příklad 2
Ke směsi 325 mg 50% deisperze hydridu sodíku v parafinovém oleji a 4 ml bezvodého N, N-dimethylformamidu se přidá pod proudem dusíku v průběhu 5 minut roztok 2 g ( + )-N-[oC -3-(hydroxyiminobenzen)fenyl]-3-(3-pyridy1)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Po čtvrt hodinovém míchání při teplotě místnosti se v průběhu 2 minut přidá roztok 1,19 g l-(3-chlorpropyl)-4-fenylpiperazinu ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 150 ml destilované vody a směs se nechá krystalizovat. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se získané krystaly odfiltrují, třikrát se promyjí celkovým množstvím 45 ml destilované vody a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 2,74 g produktu. Tento produkt se rozpustí v 15 ml acetonu.
K získanému roztoku se přidá 0,77 g kyseliny štavelové a směs se míchá 203 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly se odfiltrují, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 2,74 g hydrogenoxalátu (+)-N-/3-/e€-[-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propoxyimlno]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxaniidu jako směs forem E a Z ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 130 °C.
l-(3-chlorpropyl)-4-fenylpiperazin je možno získat způsobem podle publikace C. 8. Pollard, 0. Org. Chem., 24, 764 (1958).
(+)-N-[-3-(cfi -hydroxyiminobenzyDfenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 3 K roztoku 2 g (+)-N-[3-(oC -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti pod proudem dusíku a za stálého míchání 0,44 g 50% disperze hydridu sodíku v parafinovém oleji. Pak se přidá ještě roztok 0,72 g 3-dimethylamino-l-chlorpropanhydrochloridu ve 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu v průběhu 1 minuty. Vzniklý roztok se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a pak se k němu přidá 10 ml destilované vody. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě 50 °C. Odparek se rozpustí ve 100 ml acetonu. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti se pevný podíl odfiltruje a dvakrát se promyje celkovým množstvím 40 ml acetonu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 2,5 g oranžového odparku. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 3 cm s obsahem 65 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 50 : 50 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 25 ml. Prvních 19 frakci se odloží. Následující 31 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,3 g produktu. Tento produkt se rozpustí ve 40 ml ethyletheru. Získaný roztok se smísí s 1,65 ml roztoku o koncentraci 4N plynného chlorovodíku v ethyletheru a směs se míchá 15 minut při teplotě přibližně 20 °C. Získané krystalky se odfiltrují a čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml ethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 1,35 g ( + )-N-/ c£ -3[(-3-dimethylaminopropoxyimino)benzyl]feπyl·/-3-(3-pyridyl)-lH,3K-pyΓrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamiddihydrochloridu jako směs forem E a Z ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 140 °C.
CS 276 785 B6 ( + )-N-[3-( oC -hydroxyiminobenzen)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat podle příkladu 1.
Příklad 4
K roztoku 2,64 g (+)-N-[3-( -hydroxyiminobenzyDfenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti v proudu dusíku a za míchání 0,86 g 50¾ disperze hydridu sodíku v parafinovém oleji a pak po malých podílech ještě 1,24 g l-(3-chlorpropyl)piperidin hydrochloridu v průběhu 5 minut. Pak se roztok míchá- 48 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá 4,85 g oranžového pastovitého odparku, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 4 cm s obsahem 150 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 70 : 30 při tlaku 51 kPa a odebírají se frakce po 8D ml. Prvních 10 frakcí se odleží. Následujících 31 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 2,8 g produktu, který se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získá se 2,70 g produktu, který se rozpustí v 15 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se zfiltruje a lyofilizuje. Získá se 3,2 g materiálu, který se rozpustí v 50 ml destilované vody. Získaný roztok se upraví na pH 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného a pak se třikrát extrahuje celkovým množstvím 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým,zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 35 °C. Tímto způsobem se získají 2 g béžové pěny. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 3 cm a obsahem 65 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá ethylacetátem pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 250 ml. První frakce se odloží. Následujících 12 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá
1,3 g produktu, který se znovu rozpustí ve 3 ml acetonitrilu. K získanému roztoku se přidá 20 ml ethyletheru a pak ještě 2 ml 4N roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru a výsledná směs se míchá 15 minut při teplotě přibližně 20 °C. Získané krystaly se oddělí filtrací a čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml ethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá (+)-N-/3-[ dv -(3-piperidinpropoxyimino)benzyl]fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamiddihydrochloridu jako směs forem E a Z ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 142 °C.
(+)-N-[3-(cC -hydroxyiminobenzyDfenyl]-3(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat podle příkladu 1.
Příklad 5
K roztoku 5,8 g ( + )-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l,2-c]-7-thiazolkarboxamldu ve 100 ml 1-propanolu, zahřátému na teplotu varu pod zpětným chladičem se za míchání přidá 3,1 g 2-morfolinethoxyamindihydrochloridu a 1,5 g uhličitanu sodného. Suspenze se míchá 5 hodin a 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout na teplotu přibližně 20 °C. Nerozpustný podíl se odfiltruje a promyje se 20 ml 1-propanolu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C.
Tímto způsobem se získá 9 g oranžového pastovitého produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 6 cm s obsahem 1 kg aktivovaného oxidu hlinitého s průměrem částic 0,050 až 0,200 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50 : 50 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 500 ml. 20 prvních frakcí se odloží. Následujících 10 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 8,1 g produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 3 cm s obsahem 125 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru
CS 276 785 B6 : 10 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 25 ml. Prvních 19 frakcí se odloží, následujících 7 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Timto způsobem se získají 4 g žluté pěny. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 6 cm a obsahem 65 g neutrálního oxidu hlinitého s průměrem částic 0,100 až 0,125 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20 : 80 a odebírají se frakce po 300 ml. První tři frakce se odloží, následující tři frakce se spojí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získají 2 g produktu ve formě bílé pěny. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 4 cm a obsahem 25 g neutrálního oxidu hlinitého s průměrem částic 0,100 až 0,125 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50 : 50 a odebírají se frakce po 100 ml. Prvních devět frakcí se odloží, následujících sedm frakcí se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,55 g produktu. 850 mg tohoto produktu se rozpustí v 15 ml 0,21 N vodného roztoku kyseliny methansulfonové. Získaný vodný roztok se lyofilizuje. Timto způsobem se získá 0,98 g (+)-N-/3-[$ -(-2-morfolinethoxyimino)benzyl]fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamiddimethansulfonátu ve směsi forem E a Z jako jasně žluté krystalky s teplotou tání 122 °C.
2-morfolinethoxyamindihydrochlorid je možno získat způsobem podle publikace D. Favara a další, II Farmaco, Ed. Sci., 42, 697 (1987).
(+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat podle evropského patentového spisu č. 253 711.
Příklad 6
K roztoku 9,3 g ( + )-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve 160 ml 1-propanolu, zahřátému na teplotu přibližně 75 °C se za míchání přidá 6,2 g 3-(4-methyl-l-pipérazinyl)propoxyamintrihydrochloridu a 3,8 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřívá 29 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve směsi 300 ml vody a 300 ml methylenchloridu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 600 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 600 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7'kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 14,3 g surového produktu.
Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 6 cm s obsahem 450 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 50 pod tlakem 51 kPa, odebírají se frakce po 500 ml. Prvních sedm frakcí se odloží, následujících třináct frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 7,2 g produktu. Tento produkt se spojí s 0,8 g jiného vzorku z předchozí reakce a spojený materiál se rozpustí ve 200 ml acetonu. Získaný roztok se přidá při teplotě přibližně 20 °C k roztoku 2,5 g kyseliny šíavelové ve 100 ml acetonu. Získaná suspenze se míchá 1 hodinu a 30 minut při teplotě přibližně 20 °C. Vzniklé krystalky se odfiltrují, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml acetonu a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 100 ml ethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 9,1 g kyselého dioxalátu ( + )-N-/3-/-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimido] benzyl/fenyl/-3-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z ve formě bílých krystalů s teplotou tání 190 °C.
: 1,16 g ( + )-N-/3-/dC - [3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve volné formě se rozpustí v 10 ml ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 50 mg aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Nerozpustný podíl se promyje 10 ml ethylacetátu. K filtrátu se přidá 1 ml 4N etherového roztoku chlorovodíku a směs se míchá 15 minut při teplotě přibližně 20 °C. Vzniklé krystalky se odfiltrují, třikrát se promyjí celkovým množstvím 9 ml ethylacetátu a pak se suší za sní9
CS 276 785 B6
Zeného tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 1,27 g (+)-N-/3-/ cA -[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamiddihydrochloridu jako směs forem E a Z ve formě krémových krystalků s teplotou tání 150 až 155 °C.
(+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat podle evropského patentového spisu č. 253 711.
3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propoxyamintrihydrochlorid je možno získat následujícím způsobem:
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 3 hodiny zahřívá roztok 5,7 g N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propoxy]ftalimidu ve 30 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 18 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se získaná suspenze zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 6 g surového produktu, který se uvede do suspenze ve 30 mi ethanolu. Vzniklé krystalky se odfiltrují, třikrát se promyjí celkovým množstvím 45 ml ethanolu a pak třikrát celkovým množstvím 75 ml ethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 3,4 g 3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyaminu ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 240 °C.
N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxy]ftalimid je možno získat následujícím způsobem:
Roztok 8,4 g l-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazinu, 8,2 g N-hydroxyftalimidu a 13,1 g trifenylfosfinu ve 120 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu přibližně 0 °C a v průběhu 30 minut se přidá 10,1 g ethylesteru kyseliny azodikarboxylové. Získaný roztok se míchá 18 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný surový olej se chromatografuje na sloupci s průměrem 5 cm s obsahem 400 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,063 až 0,2 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu a odebírají se frakce po 500 ml. Prvních pět frakcí, získaných při použití ethylacetátu v čisté formě a následujících pět frakcí, získaných elucí .směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 70 : 30 se odloží. Následující frakce, získaná eluci směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 70 : 30, dalších pět frakcí, získaných eluci směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 50 : 50 a následující dvě frakce, získané eluci čistým methanolem se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 11,4 g N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxy]ftalimidu ve formě červeného oleje, jehož Rf = 0,2 při chromatografií na tenkě vrstvě oxidu křemičitého při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 50 : 50, jako elučního činidla.
Dělení forem E a Z je možno provést následujícím způsobem:
mg (+)-N-/3-/ oů-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo£l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z se rozpustí ve 2 ml směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 50 : 50. Získaný roztok se nanese na chromatografický sloupec o délce 25 cm a průměru 2 cm, naplněný stacionární fází oxidu křemičitého, naroubovaného na C18 (silice ULTRABASE, Société Franpaise de Chromatographie sur colonne, Neuilly-Plaisance, Francie). Sloupec se vymývá směsí acetonitrilu, vody a triethylaminu v objemovém poměru 40 : 60 : 0,5 při průtoku 5 ml za minutu. Eluáty se analyzují v ultrafialovém světle při 270 nm. Oba isomery bylo .možno prokázat po době retence 90 a 110 minut. Eluáty, obsahující hledané eluáty se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C, načež se suší za sníženého tlaku 0,7 kPa při teplotě 20 °C přes noc. Tímto způsobem se získá 14 mg formy A a 18 mg formy B shora uvedené látky, jako hydrogendioxalát.
150 mg formy A ( + )-N-/3-/c6 -[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamldhydrogendioxalátu, získaného svrchu uvedeným způsobem se rozpustí v 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Roztok se třikrát extrahuje celkovým množstvím 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spoji, vysuší se
CS 276 785 B6 bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. 145 mg získaného produktu se rozpustí v 5,23 ml O,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se lyofilizuje. Tímto způsobem se získá 153 mg (+)-N-/3-/ <A - [j5-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě A jako dihydrochlorid.
120 mg formy B (+)-N-/3-/ cC-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidhydrogendioxalátu, získaného opakováním předchozího postupu se rozpustí v 5 ml IN hydroxidu sodného. Vzniklý roztok se třikrát extrahuje celkovým množstvím 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým,zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. 100 mg získaného produktu se rozpustí ve 3,6 ml, 0,lN kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se lyofilizuje. Tímto způsobem se získá 108 mg (2)-N-/3-/ oG - [3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H, pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamiddihydrochloridu jako forma B.
Obě formy byly identifikovány svými protonovými NMR-spektry (200 MHz, DMSO, d v ppm,
J v Hz), v údajích je užito následujících symbolů: S = singlet, D = dublet, T = triplet,
Mf = masivní, Mt = multiplet, OD = dvojitý dublet, DT = dvojitý triplet.
Forma A:
2,2 (Mf, 2H : -CH2-CH2-CH2), 2,86 (S, 3H : . NCH^), 3,24 (Mf, 2H : -CH2-CH2-N), 3,3 až
3,9 (Mt, 8H : .NCH2- piperazinu), 4,24 (T, 3 = 7, 2H : -0CH2), 4,45 a 4,63 (0, 3 = 15 a DD, 3 = 15 a 1, 1H v každém případě : CH2 pyrrolothiazolu), 6,74 (D, 3 = 2,5, 1 H : CH v poloze 6 pyrrolothiazolu, 6,86 (D, 3 = 1, 1H : CH v poloze 3 pyrrolothiazolu), 7,09 (DT, = Β, 1H, aromatický v poloze para vzhledem k -NH-CO-), 7,11 (D, 3 = 2,5, 1H : CH v poloze 5 pyrrolothiazolu), 7,4 až 7,6 (Mt, 6H : aromatické), 7,8 (Mt, 2H : H v poloze 5 pyridinu a aromatické v poloze ortho k -NH-CO- a k .C=N-), 7,92 (D, široký, J = 8, 1H : H v poloze 4 pyridinu), 8,01 (DT, J = Β, 1H : aromatický v poloze ortho k -NH-CO-), 8,71 (s široký, 1H : H v poloze 2 pyridinu), 8,78 (D široký, 3 = 5, 1H : H v poloze 6 pyridinu), 9,84 (S, 1H : -CONH-), 11,8 (Mf, 1H : .NHs-).
Forma B:
2,19 (Mt, 2H : -CH2-CH2-CH2), 2,87 (S, 3H : .NCHj), 3,20 (Mf, 2H : -CH2-CH2-N), 3,3 až
3,9 (Mt, 8H : .NCH2- piperazinu), 4,23 (T, 3 = 7, 2H : -OCHj-), 4,44 a 4,63 (D, 3 = 15 a DD, 3 = 15 a 1, 1H ve všech případech : CH2 pyrrolothiazolu), 6,73 (D, 3 = 2,5, 1H : CH v poloze 6 pyrrolothiazolu), 6,86 (D, 3 = 1, 1H : CH v poloze 3 pyrrolothiazolu), 7,08 (D, 3 = 2,5, 1H : CH v poloze 5 pyrrolothiazolu), 7,08 (Mt, 1H : aromatický v poloze para k -NH-CO-), 7,3 až 7,65 (Mt, 6H : aromatické), 7,77 (DD, 3 = 8 a 5, 1H : H v poloze 5 pyridinu), 7,85 až 8,05 (Mt, 3H-: aromatické v poloze ortho k -NH-CO- a v poloze 4 pyridinu). 8.7 (S, široký, 1H : H v poloze 2 pyridinu), 8,77 (0, 3 = 5, 1H : H v poloze 6 pyridinu), 9,79 (S, 1H : -C0NH-), zs/11,7 (Mf rozšířený, ~ 1H : .NHs-).
Příklad 7
K roztoku 9,15 g (+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve 110 ml 1-propanolu, zahřátému na teplotu přibližně BO °C se za míchání přidá 3,8 g 2-dimethylaminoéthoxyamindihydrochloridu a 2,3 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřívá 8 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, přidá se 0,23 g uhličitanu sodného a pak se směs zahřívá dalších 8 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.
Po zchlazení se získaný odparek rozpustí ve směsi 250 ml vody a 250 ml methylenchloridu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát celkovým množstvím 500 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 500 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 11 g
CS 276 785 B6 surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 6 cm s obsahem 450 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce o 500 ml. První čtyři frakce, získané elucí sloupce směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10 se odloží. Následujících devět frakcí, získaných elucí směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10 a dalších sedm frakcí, získaných elucí směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20 se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 5,9 g produktu. 4 g tohoto produktu se chromatografují na sloupci s průměrem 6 cm a obsahem 450 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu při tlaku 51 kPa a odebírají se frakce po 500 ml. Prvních deset frakcí, získaných elucí směsí ethylacetátu. a methanolu v objemovém poměru 50 : 50 se odloží. Následujících šestnáct frakcí, získaných elucí čistým methanolem se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Získá se 2,9 g produktu, který se rozpustí v 57 ml 0,lN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný zakalený roztok se upraví na pH přibližně 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného a pak se třikrát extrahuje celkovým množstvím 750 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnátým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 2,2 g produktu, který se znovu rozpustí v 43 ml 0,lN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se pak lyofilizuje. Tímto způsobem se získá 2,1 g (+)-N-/3- JoG-(2-dimethylaminoethoxyimino)benzyl]fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidhydrochloridu jako směs forem E a Z, jde o bleděžlutý lyofilizát.
(+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat způsobem podle evropského patentového spisu č. 253 711.
2- dimethylaminoethoxyamindihydrochlorid je možno získat způsobem podle publikace D. Favara a další, II Farmaco, Ed. Sci., 42, 697 (1987).
Příklad 8
K roztoku 3 g (+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu v 50 ml 1-propanolu, zahřátému na teplotu přibližně 70 °C se za míchání přidá 1,6 g 3-morfolinpropoxyamindihydrochloridu a 0,74 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřívá 8 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zfiltruje a filtrát se odpaří za sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem -se získá 4,7 g surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem -.5 cm a obsahem 500 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 50 : 50 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 500 ml. Prvních 26 frakcí se odloží, následujících 14 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získaný surový produkt se rozpustí ve 20 ml ethanolu. Vzniklá suspenze se zfiltruje a získaný filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 1,08 g produktu, který se rozpustí v 9,3 ml 0,205N vodného roztoku kyseliny methansulfonové. Zakalený roztok se zfiltruje a filtrát se lyofilizuje. Tímto způsobem se získá 1,2 g ( + )-N-/3-[ -(3-morfolinpropoxyimino)benzyl]fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,
3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidmethansulfonátu jako směs forem E a Z a jako béžové zbarvený lyofilizát.
(+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 253 711.
3- morfolinpropoxyamindihydrochlorid je možno získat následujícm způsobem:
13,8 g N-(3-morfolinpropoxy)-ftalimidu v roztoku v 50 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 18 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se získaná suspenze zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 6,8 g surovéCS 276 785 B6 ho produktu, který se uvede do suspenze v 10 ml ethanolu. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 6,1 g 3-morfolinpropoxyamindihydrochloridu ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 160 °C.
N-(3-morfolinpropoxy)-ftalimid je možno získat následujícím způsobem:
Roztok 27,5 g 3-morfolinpropanolu, 30,2 g N-hydroxyftalimidu a 47,2 g trifenylfosfinu ve 400 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu přibližně 0 °C a v průběhu 1 hodiny a 30 minut se k němu přidá 37,65 g ethylesteru kyseliny azodikarboxylové. Získaný roztok se míchá 18 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Odparek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a výsledná suspenze se zfiltruje. Filtrát se extrahuje 200 ml ΙΝ-vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se slije a pak se třikrát extrahuje celkovým množstvím 600 ml ethylacetátu. Pak se vodná fáze upraví na pH 10 přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, třikrát se promyji celkovým množstvím 150 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se ziská 25,8 g surového produktu, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 8 cm a s obsahem 1 kg oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,060 mm. Sloupec se vymývá čistým ethylacetátem a odebírají se frakce po 500 ml. Prvních 12 frakcí se odloží. Následujících 48 frakcí se spoji a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 15,5 g N-(3-morfolinpropoxy)ftalimidu ve formě bílých krystalků s teplotou tání 98 °C.
3-morfolinpropanol je možno získat způsobem, popsaný v publikaci 0. Hromatka, Ber.,
75, 131. (1942).
Příklad 9
K roztoku 4,7 g (+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu v 85 ml 1-propanolu, zahřátému na teplotu přibližně 70 °C se přidá za míchání 3 g 2-(4-methyl-l-piperyzinyl)ethoxyamintrihydrochloridu a 1,8 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřívá 10 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se reakčni směs odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa a při teplotě přibližně 40 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se extrahuje třikrát celkovým množstvím 150 ml ethyletheru, upraveného na pH přibližně 7 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 ml ethyletheru. Etherové extrakty se spojí, promyji se 100 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 3,1 g surového produktu, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 5 cm a obsahem 300 g oxidu křemičitého s prů měrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí acetonitrilu a amoniaku (d = 0,92) v objemovém poměru 95 : 5 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce o 200 ml. Prvních deset frakcí se odloží. Následující dvě frakce se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,55 g produktu. Tento produkt se znovu rozpustí v 5 ml acetonu. Vzniklý roztok se přidá při teplotě přibližně 20 °C k roztoku 0,46 g kyseliny štavelové v 10 ml acetonu. Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyji celkovým množstvím 5 ml acetonu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 QC. Tímto způsobem se získá 1,7 g ( + )-N-/3-/ot -[2-(4-methyl-l-piperazinyl)~ ethoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidhydrogendioxalát jako směs forem E a Z ve formě bílých krystalků s teplotou tání 172 °C.
( + )-N-(3-benzoylfeny1)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat způsobem podle evropského patentového spisu č. 253 711.
CS 276 785 B6
2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethoxyamintrihydrochlorid je možno získát způsobem podle publikace R. Cricchio a další, J. Med. Chem., 17, 396 (1974).
Příklad 10
K roztoku 3 g (+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu v 50 ml 1-propanolu, zahřátému na teplotu přibližně 70 °C se přidá 2,1 g (1-methyl-4-piperidyl)oxyamindihydrochloridu a 0,72 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřívá 2 hodiny a 30 minut na teplotu přibližně 90 °C a pak se míchá ještě 18 hodin při teplotě přibližně 20 °C, načež se zfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 35 °C. Tímto způsobem se získá 6,1 g surového produktu, který se rozpustí v 60 ml acetonitrilu. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací a pak se rozpustí ve směsi 30 ml IN hydroxidu sodného a 20 ml ethylacetátu. Organická fáze se i slije a vodná fáze se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 40 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, třikrát se promyji celkovým množstvím 45 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 35 °C. Získá se 3,2 g produktu, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 4 cm a obsahem 35 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02. až 0,045 mm. Sloupec se vymývá, 200 ml směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 60 : 30. Získaná frakce se odpaří, do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 35 °C. Tímto způsobem se získá 1,25 g produktu, který se znovu rozpustí v 5 ml ethylacetátu. Pak se přidá k roztoku ještě 0,42 ml 5,6N roztoku plynného chlorovodíku v'ethyletheru. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací a suší se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 0,82 g produktu, který se znovu rozpustí ve 20 ml destilované vody. Získaný roztok se upraví na pH přibližně 10 přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se roztok třikrát extrahuje celkovým množstvím 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, dvakrát se promyji celkovým množstvím 20 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,65 g výsledného produktu, který se spojí s 0,55 g produktu, získaného již dříve stejným způsobem a produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 4 cm a obsahem 300 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a diethylaminu v objemovém poměru 95 : 5 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 500 ml. Prvních sedm frakcí se odloží. Následujících pět frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 880 mg produktu, který se rozpustí v 16,4 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,lN. Získaný roztok se extrahuje dvakrát celkovým množstvím 40 ml ethyletheru a vodná fáze se upraví na pH 10 přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se třikrát extrahuje celkovým množstvím 60 ml ethylacetátu. Organické extrak ty se spojí, dvakrát se promyji celkovým množstvím 20 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získá se 630 mg produktu. 530 mg tohoto produktu se rozpustí v 5 ml acetonu. Získaný roztok se přidá k roztoku 0,17 g kyseliny šíavelové v 5 ml acetonu. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, promyji se 2 ml acetonu a pak 2 ml směsi acetonu a ethyletheru v objemovém poměru 50 : 50 a nakonec se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 570 mg (+)-N-/-3/cG-[(l-methyl-4-piperidyl)oxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[i,2-c]-7-thiazolkarboxamidhydrogendioxalátu ve formě směsi E a Z jako krémové zbarvené krystalky s teplotou tání 170 °C.
1,0 g svrchu uvedené sloučeniny ve volné formě se rozpustí ve 4 ml absolutního ethanolu. K získanému roztoku se přidá 0,93 ml etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4N a směs se zředí 20 ml ethylacetátu a 100 ml diethyletheru. Po 15 hodinách míchání při teplotě 20 °C se vytvořené krystalky oddělí filtrací, čtyřikrát se promyji celkovým množstvím 20 ml diethyletheru a pak se suší na vzduchu při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 1,1 g (+)-N-/3-/oů-[(l-methyl-4-piperidyl)oxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l,2-c]-7-thiazolkarboxamiddihydrochloridu jako směs forem E a Z ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 200 až 205 °C.
CS 276 7S5 B6
Výchozí (+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-cJ-7-thiazolkarboxamid je možno získat způsobem podle evropského patentového spisu č. 253 711.
(l-methyl-4-piperidyl)oxyamindlhydrochlorid je možno získat následujícím způsobem:
Roztok 18,7 g N-(l-methyl-4-piperidinyloxy)ftalimidu ve 100 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 45 °C. Získaný produkt se uvede do suspenze ve 100 ml ethanolu a vzniklé krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 11,2 g (l-methy-4-piperidyl)oxyamindihydrochloridu jako bílé krystalky s teplotou tání 220 °C.
N-(l-methyl-4-piperidyloxy)ftalimid je možno získat následujícím způsobem:
K suspenzi 30,6 g 4-hydroxy-l-methylpiperidinu, 43,7 g N-hydroxyftalimidu a 68,3 g trifenylfosfinu ve 450 ml tetrahydrofuranu se v průběhu 90 minut při teplotě 0 °C přidá
53,8 g diethylazodikarboxylátu. Vzniklá suspenze se míchá 18 hodin při teplotě 20 °C a pak se odpaří do sucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 40 °C. Získaný produkt se smísí s 500 ml ethylacetátu a vzniklá suspenze se zfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha při sníženém tlaku 2,7 kPa a teplotě 40 °C. Získaný produkt se znovu rozpustí v 500 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze se zfiltruje a filtrát se třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 ml ethyletheru, pH se upraví na 10 přidáním 500 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného, vytvořené krystalky se odfiltrují, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml destilované vody a suší při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C. Získá se 19 g N-(l-methyl-4-piperidyloxy)ftalimidu jako béžové krystalky s teplotou tání 90 °C.
Příklad 11
K roztoku 3 g ( + )-N-[3-(cC -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve. směsi forem E a Z v 15 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti za míchání v proudu dusíku 0,36 g 50¾ disperze hydridu sodíku v oleji. Pak se přidá roztok 2,61 g 3-(benzylethylamino)propanol-p-toluensulfonátu ve 13 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu v průběhu 5 minut a pak se roztok míchá 12 hodin při teplotě 20 °C. Pak se přidá 250 ml destilované vody a roztok se třikrát extrahuje celkovým množstvím 240 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 80 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,lN. Vodná fáze se upraví na pH 8 přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se roztok třikrát extrahuje celkovým množstvím 240 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 45 °C. Tímto způsobem se získá 1,61 g pastovitého špinavě bílého zbytku, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 4 cm a obsahem 200 g neutrálního oxidu hlinitého s průměrem částic 0,032 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá nejprve 2,8 litru ethylacetátu a pak 750 ml směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 50 ml. Prvních 27 frakcí se odloží. Následujících 39 frakcí se spojí a odpaří do sucha při tlaku
2,7 kPa a teplotě 40 °C. Získá se 1 g produktu, který se rozpustí v 5 ml ethylacetátu.
K roztoku se přidá 0,1 g aktivního uhlí a pak se směs zfiltruje za tepla a filtr se propláchne 5 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá 0,8 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru a směs se 15 minut míchá při teplotě 20 °C. Získané krystalky se odfiltrují, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml ethyletheru a pak se suší při sníženém tlaku
13,5 Pa při teplotě 60 °C. Tímto způsobem se získá 0,96 g (+)-N-/3-/e£-[3-(benzylethylamino)propoxyimino]benzyl/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamiddihydrochloridu jako směs forem E a Z a jako krémové krystalky s teplotou tání 175 °C.
Výchozí (+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thi azolkarboxamid je možno získat podle evropského patentového spisu č. 253 711.
3-(benzylethylamino)propanoltosylát je možno získat následujícím způsobem:
CS 276 785 86
K roztoku 3,86 g 3-(benzylethylamine)propanolu v 10 ml pyridinu se přidá za míchání v průběhu 20 minut při teplotě 20 °C roztok 3,8 g p-toluensulfonylchloridu v 10 ml pyridinu a reakční směs se míchá 20 minut při' teplotě 20 °C. Pak se k roztoku přidá 200 ml destilované vody a roztok se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 160 ml ethylacetátu, Organické extrakty se spojí, promyji se 200 ml destilované vody, vysuší síranem hoř.ečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 4,78 g 3-(benzylethylaminQ)propanol-p-toluensulfonátu ve formě oranžového oleje, který se užije jako takový v dalším stupni.
3-(benzylethylamino)prepanol je možno připravit následujícím způsobem:
Roztek 6,76 g benzylethylaminu, 6,15 ml 3-chlorpropylacetátu a 5,3 g uhličitanu sodného ve 25 ml 2-propanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a za míchání 48 hodin a pak se směs zchladí na teplotu 20 °C. Vzniklý chlorid sodný se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha při tlaku 7,2 kPa a teplotě 45 °C. Získá se 17,4 g oranžového oleje, který se rozpustí ve 30 ml destilované vody a 30 ml 10N vodného roztoku kyseli ny chlorovodíkové. Získaný roztok se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu 20 °C. Přidá se 200 mg aktivního uhlí, roztok se zfiltruje a filtr se promyje 50 ml.destilované vody. Přidá se 40 ml amoniaku s hustotou 0,92 a směs se třikrát extrahuje celkovým množstvím 240 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 45 °C. Odparek se destiluje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 5,38 g N-ethyl-N-(3-acetoxypropyDbenzylaminu s teplotou varu. 95 °C při tlaku 13,4 Pa.
Příklad 12
K 0,62 g 50% suspenze hydridu sodíku v parafinovém oleji se pod dusíkem v průběhu 45 minut při teplotě přibližně 20 °C přidá roztok 4 g N-[3-(eC -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboamidu jako směs forem E a Z ve 40 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. K získanému roztoku se v průběhu 40 minut při teplotě 18 °C přidá roztok 1,77 g N-(2-chlorethyl)morfolindihydrochloridu ve 40 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Získaná suspenze se míchá 18 hodin při teplotě 20 °C. Pak se přidá ještě 0,21 g 50% suspenze hydridu sodíku v parafinovém oleji a pak 0,85 g N-(2-chlorethyl)morfelinhydrochloridu. Získaná suspenze se zahřívá 20 hodin na teplotu 65 °C, pak se zchladí na teplotu 20 °C, přidá se 650 ml destilované vody a směs se třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, extrahují se 100 ml 0,lN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodná fáze se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 100 ml ethyletheru. Vodná fáze se upraví na pH přibližně 10 přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se třikrát extrahuje 300 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, třikrát se promyji celkovým množstvím 150 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým,zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 30 °C. Tímto způsobem se získá 5 g produktu, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 5 om a s obsahem 600 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 500 ml. Prvních osm frakcí se odloží. Následujících 32 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získají se 3 g produktu, který se znovu rozpustí ve 30 ml ethylacetátu. K získanému produktu se přidá 1,95 ml 5,6N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru. Vytvoří se krystalky, které se odfiltrují, dvakrát se promyji celkem 10 ml ethylacetátu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Získá se 2,8 g produktu, který se rozpustí ve 30 ml destilované vody, roztok se upraví na pH 10 přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje 60 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruji a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 35 °C. Získá se 1,77 g produktu, který se rozpustí ve 23,2 ml 0,13N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se lyofilizuje. Tímto způsobem se získá 1,64 g N-/3-/Λ -[(2-morfolin)ethoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem Ea Z
CS 276 785 B6 ve formě krémově zbarveného lyofilizátu.
Výchozí N-[3-( «C -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxyamid jako směs forem E a Z je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 23 g N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve 270 ml 1-propanolu, zahřátému na teplotu 70 °C se přidá 7,5 g hydroxylaminuhydrochloridu a 5,7 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se 18 hodin míchá při teplotě 20 °C. Vzniklé krystalky se odfiltrují, třikrát se promyji celkovým množstvím 150'ml destilované vody za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 8,3 g N-[3-(cC -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 210 °C.
N-(3-benzoylfeny1)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat způsobem popsaným v evropském patentovém spisu č. 253 711.
Příklad 13
K roztoku 1,63 g (+)-N-[3-(4 -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo(l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z v 16 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti pod dusíkem a za míchání 0,22 g 50¾ disperze hydridu sodíku v parafinovém oleji. Pak se přidá roztok 0,9 g l-(2-chlorethyl)-4-benzylpiperazindihydro-: chloridu v 5 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu v průběhu 5 minut. Roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Pastovitý odparek se rozetře se 40 ml acetonu, vzniklý chlorid sodný se odfiltruje a promyje 15 ml acetonu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 3,1 g oranžového pastovitého odparku. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 3 cm a s obsahem 65 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 90 ml. Prvních 15 frakcí se odloží, následujících 19 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,45 g produktu, který se rozpustí v 5 ml ethylacetátu. Získaný roztok se smísí s 10 ml ethyletheru a přidají se 2 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru, směs se zředí 20 ml ethyl etheru a míchá se 15 minut při teplotě 20 °C. Vzniklé krystalky se odfiltrují, čtyřikrát se promyji celkovým množstvím 40 ml ethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 1,5 g (+)-N-/3-/<£ ~[2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyimlno]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolofl,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z ve formě bílých krystalků s teplotou tání 186 °C.
Výchozí (+)-Ν-[3-(Λ -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat způsobem podle příkladu 1.
l-benzyl-4-(2-chlor-l-ethyl)piperazindihydrochlorid je možno získat způsobem podle publikace D. C. Kriesel, 0. Grisvold, 3. Pharm. Sel., 56, 325 (1967).
Příklad 14
K roztoku 3,0 g (+)-N-[3-(d& -hydroxyiminobenzyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z ve 22 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti pod dusíkem a za míchání 0,68 g hydridu sodíku ve formě 50¾ disperze v parafinovém oleji. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 0,9 g (2-chlorethyl)-methylaminhydrochloridu a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do 250 ml destilované vody. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se pevný podíl odfiltruje, promyje se destilovanou vodou až do neutrální reakce a pak se rozpustí v 16 ml ethylacetátu a roztok se zfiltruje. Pak se přidá 1,57 ml 4,1N roztoku kyselinychlorovodíkové v ethyletheru, směs se 1 hodinu míchá pří teplotě místnosti, vzniklé krystalky se odfiltrují, promyji se 6 ml ethylacetátu a 40 ml diethyletheru a pak se suší za
CS 276 785 Bč sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě 20 °C. 3,04 g získaného hydrochloridu se rozpustí ve 30 ml destilované vody, přidá se 6 ml IN hydroxidu sodného a směs se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 40 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 15 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořeěnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 2,4 g okrově zbarvené pěny, která se chromatografuje na sloupci s průměrem 4 cm a obsahuje 150 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí acetonitrilu a amoniaku o hustotě 0,92 v objemovém poměru 95 : 5 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 80 ml. Prvních 14 frakcí se odloží. Následující tři frakce se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Získá se 1,47 g produktu, který se rozpustí v 9 ml ethylacetátu, přidá se 0,2 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a přidá se 1,50 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a pak ještě 15 ml diethyletheru. Vzniklé krystalky se odfiltrují, promyjí se celkem 15 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,6 g (+)-N-/3-[oC-(2-methylaminoethoxyimino)benzol feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z ve formě bílých krystalků s teplotou tání 150 až 155 °C.
Výchozí (+)-N-[3-(oG -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 15
K roztoku 1 g ( + )-N-/3-/ oC -[(l-methyl-4-piperidyl)oxyiminoJbenzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z ve 20 ml 100¾ kyseliny octové se postupně přidá 3,8 ml IN ethanolového roztoku kyseliny methansulfonové a pak 0,2 ml 30¾ peroxidu vodíku, směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 30 °C. Odparek se rozpustí ve 25 ml destilované vody, roztok se alkalizuje 8 ml hydroxidu sodného s hustotou 1,33 a zředí se 15 ml acetonu a 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se slije, vodná fáze se extrahuje 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 40 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořeěnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá 814 mg růžové pěny. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 3 cm a obsahem 50 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se vymývá směsí acetonitrilu a amoniaku s hustotou 0,92 v objemovém poměru 95 : 5 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 25 ml. Prvních 10 frakci se odloží. Následující 4 frakce se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 430 mg produktu, který se rozpustí ve 3 ml ethylacetátu, přidá se 100 mg aktivního uhlí, směs se zfiltruje a promyje se 1,5 ml ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 0,47 ml, 3,25N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a směs se míchá 30 minut při teplotě přibližně 20 °C. Přidá se 9 ml diethyletheru a směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se krystalky odfiltrují a promyjí se 10 ml diethyletheru, načež se suší na vzduchu při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 460 mg (+)-N-/3-/eC -[(l-methyl-4-piperidyDoxyimino]benzyl/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid-2-oxidu ve formě dihydrochloridu (2 RS, 3R) jako směs forem E a Z s teplotou tání 200 °C.
Výchozí ( + )-N-/3-/ oG -[(l-methyl-4-piperidyl)oxyimino] benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z je možno získat způsobem podle příkladu 10.
Příklad 16
Roztok 4,24 g (+)-N-/3-/-f3-(4-tercbutoxykarbonyl-l-pxperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamxdu jako směs forem E a Z ve 100 ml ethylacetátu se míchá 5 hodin za přítomnosti 8 ml, 3,2N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru při teplotě místnosti a pak se směs zfiltruje. Získaný pevný podíl
CS 276 7Θ5 B6 se promyje 10 ml diethyletheru a 15 ml ethylacetátu a pak se rozpustí v 50 ml 10¾ uhličitanu sodného a roztok se třikrát extrahuje celkovým množstvím 150 ml dichlormethanu. Organické extrakty se promyjí 50 ml chloridu sodného s obsahem 250 g chloridu na 1 litr, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. 3,6 g produktu se uvede do suspenze v 50 ml diethyletheru, přidá se 25 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíko vé v diethyletheru, směs se zředí 20 ml ethylacetátu a pak se 4 hodiny a 30 minut míchá při teplotě místnosti. Vzniklé krystalky se odfiltrují, promyjí se 20 ml diethyletheru, pak se rozpustí v 50 ml destilované vody, roztok se alkalizuje na pH 9 přidáním 10¾ roztoku uhličitanu sodného a pak se extrahuje celkovým množstvím 450 ml dichlormethanu. Organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 2,7 g růžové pěny. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 1,8 cm s obsahem 50 g neutrálního oxidu hlinitého se středním průměrem částic 0,032 až 0,063 mm, deaktivovaného 10 ¾ vody. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 20 ml. Prvních pět frakcí se odloží. Následujících 17 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,82 g béžové pěny, která se spojí s 0,4 g téhož materiálu, získaného v jiném pokusu a výsledná směs se ·chromatografuje na sloupci o průměru 1,4 cm s obsahem 20 g neutrálního oxidu hlinitého se středním průměrem částic 0,032 až 0,063 mm, deaktivovaného 10 ¾ vody. Sloupec se vymývá nejprve 300 ml ethylacetátu, pak 180 ml směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5, pak 180 ml téže směsi v objemovém poměru 90 : 10 a 400 ml směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 100 ml. První frakce se odloží. Následných deset frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,7 g produktu, který se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá 0,7 ml 3,05N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a směs se míchá 10 minut při teplotě přibližně 20 °C. Vzniklé krystalky se odfiltrují, promyjí se 10 ml ethylacetátu a 10 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 0,6 g (+)-N-/3-/ 06 -[3-(l-piperazinyl)propoxyiminolbenzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-thiazolkarboxamiddihydrochloridu jako směs forem E a Z s teplotou tání 195 °C.
Výchozí (+)-N-/3-/<£ [3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z je možno připravit následujícím způsobem:
K roztoku 5,5 g (+)-N-[3-( <6 -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo- [1,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z v 50 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti v proudu dusíku a za míchání 0,56 g hydridu sodíku ve formě 60¾ disperze v parafinovém oleji. Směs se míchá 1 hodinu a 25. minut při teplotě místnosti a pak se přibližně v průběhu 5 minut přidá roztok 6,25 g 3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)propyl-p-toluensulfonátu ve 25 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Pak se směs míchá ještě 19 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří do sucha za sníženého tlaku 13,5 Pa a při teplotě přibližně 45 °C. Získaný odparek se uvede do suspenze ve 100 ml ethylacetátu při teplotě místnosti, nerozpustný podíl se oddělí filtrací, promyje se 40 ml ethylacetátu a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 35 °C. Získá se 13,5 g odparku, který se chromatografuje na sloupci s průměrem
3,5 cm a s obsahem 250 g neutrálního oxidu hlinitého se středním průměrem částic 0,032 až 0,063 mm, deaktivovaného 10 ¾ vody. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu v ob jemovém poměru 80 : 20 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 50 ml. První dvě frakce se odloží. Následující dvě frakce se spojí a odpař! se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá 7,1 g produktu, který se znovu chromatografuje podruhé na sloupci s průměrem 2,7 cm a s obsahem 150 g neutrálního oxidu hlinitého s průměrem částic 0,032 až 0,063 mm, deaktivovaného 10 ¾ vody. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu v abjemavéni poměru 50 : 50. První čtyři frakce se odloží.
CS 276 785 B6.
Následujících sedm frakcí se spojí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při tep lotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 4,4 g ( + )-74-/3-/ & [3-(4-terc.butoxykarbonyl -l-piperazinyl)propoxyimino]benzy1/feny1/-3-(3-pyridy1)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z ve formě oranžového oleje.
3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)propyl-p-toluensulfonyl je možno připravit následujícím způsobem:
Roztok 11,6 g p-toluensulfonylchloridu v 50 ml pyridinu se v průběhu 1 hodiny a 50 mi nut přidá k roztoku 13,5 g l-(3-hydroxypropyl)-4-terc.butoxykarbonylpiperazinu v 50 ml pyridinu, zchlazenému na teplotu 0 °C a vzniklá směs se míchá 15 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se teplota sníží na 10 až 15 °C, přidá se 8,5 ml triethylaminu, pak 170 ml destilované vody a pak ještě 170 ml ethylacetátu. Organická fáze se slije a vodná fáze se extrahuje celkem 300 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 750 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, ke směsi se přidá 0,2 g aktivního uhlí k odbarvení, směs se zfiltruje a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá 16,3 g 3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)propyl-p-toluensulfonátu ve formě červeného oleje.
l-(3-hydroxypropyl)-4-terc.butoxykarbonylpiperazin je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 12 g di-terc.butyldikarbonátu ve 100 ml dichlormethanu se přidá roztok 7,2 g l-(3-hydroxypropyl)piperazinu ve 100 ml dichlormethanu. Směs se míchá 24 hodin při teplo tě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 45 °C. Tímto způsobem se získá 13,8 výsledného l-(3-hydroxypropyl)-4-terc.butoxykarbonylpiperazinu ve formě žlutého oleje. Rf = 0,25 při chromatografií na tenké vrstvě oxidu křemičitého při použití ethylacetátu jako elučního činidla.
Příklad 17
Roztok 0,5 g (+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid-2,2-dioxidu a 0,23 g (l-methyl-4-piperidyl)-oxyaminhydrochloridu v 10 ml pyridinu se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě 0,12 g (1-methyl-4-piperidyl)oxyamindihydrochloridu a směs se ještě 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu přibližně 20 °C, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C, odparek se zředí 30 ml destilované vody a pak se přidá ještě 3,4 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, promyjí se celkem 20 ml destilované vody a suší se za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Získá se 0,59 g béžového prášku, který se rozpustí ve 4 ml acetonu. Roztok se zfiltruje, přidá se 2,5 ml ethylacetátu a pak ještě 0,49 ml 4,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Vzniklé krystalky se odfiltrují, promyjí se celkovým množstvím 15 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě 60 °C. 590 mg získaného dihydrochloridu se rozpustí v 10 ml destilované vody, roztok se alkalizuje přidáním 2 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného, vzniklé krystalky se odfiltrují, promývají se destilovanou vodou až do neutrální reakce a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Získá se 416 mg pevné látky, která se rozpustí ve 2 ml absolutního ethanolu, přidá se 10 mg aktivního uhlí k odbarvení, směs se zfiltruje, promyje se 6 ml ethylacetátu a pak se přidá 0,36 ml 3,65N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po 15 hodinách míchání při teplotě místnosti se vzniklé krystalky odfiltrují, promyjí se' celkem 30 ml ethyletheru a pak se čistí na vzduchu. Tímto způsobem se získá 470 mg N-/cC-3-[(l-methyl-4-piperidyl)oxyiminobenzyl]fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid-2,2-dioxidu-(3RS) jako směs forem E a Z ve formě krémových krystalků s teplotou tání 200 °C.
Výchozí (+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid-2,2-dioxyd je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 253 711
CS 276 785 B6 (l-methyl-4-piperidyl)-oxyamindihydrochlorid je možno získat způsobem, který byl popsán v příkladu 10.
'Příklad 18
K roztoku 1,74 g (+)-N-/3-[ -hydroxyimino)-4-methoxybenzyl)]fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z v 17,5 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti v proudu dusíku a za míchání 0,10 o hydridu sodíku ve formě 50% disperze v parafinovém oleji. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se v průběhu 5 minut přidá ke směsi roztok 2,61 g l-(3-chlorpropyl)-4-methyrpiperazinu ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu a pak se roztok 15 hodin míchá při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 67,5 Pa při teplotě přibližně 50 °C, přidá se 25 ml destilované vody a zahájí se krystalizace. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se krystalky odfiltrují, promyjí se destilovanou vodou až do neutrální reakce a pak se suší na vzduchu. Získá se 2,30 g pevné látky, která se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a přidá se 37 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se slije, promyje se 20 ml ethylacetátu, alkalizuje se přidáním 3,7 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje 40 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 50 mg aktivního uhlí k odbarvení, směs se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá 1,41 g bleděžluté pěny, která se rozpustí v 10 ml ethylacetátu, roztok se zfiltruje, promyje se 8 ml ethylacetátu a pak se přidá 1,3 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě přibližně 20 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 12 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 1,53 g ( + )-N-/3-/ cC -[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimino] -(4-methoxybenzyl)/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z ve formě krémově zbarvené krystalické látky s teplotou tání 170 °C.
Výchozí (+)-N-/3- Λ -[hydroxyimino)-4-methoxybenzyl)Jfenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z je možno získat následujícím způsobem:
K suspenzi 1,82 g (+)-N-[3-(4-methoxybenzoyl)fenyl]-3~(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve 22 ml 1-propanolu se přidá 425 mg uhličitanu sodného a 280 mg hydroxylaminhydrochloridu. Získaná suspenze se vaří za míchání pod zpětným chladičem celkem 2 hodiny, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Získaný odparek se zředí 25 ml destilované vody a zahájí se krystalizace. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, promyjí se>destilovanou vodou až do neutrální reakce a pak se suší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 1,80 g (+)-N-/3- «0 -[hydroxyimino)-4-methoxybenzyl)]feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z ve formě bílých krystalků s teplotou tání 235 °C.
(+ )-N- [3-(4-methoxybenzoyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat podle evropského patentového spisu č. 253 711.
Příklad 19
K roztoku 480 mg (+)-N-[3- oG-(hydroxyiminobenzyl)-6-chlorfenyl]-3-(3-pyridyl)-lH, 3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě směsi E a Z v 5 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se při teplotě místnosti, pod dusíkem a za stálého míchání přidá 9 mg hydridu sodíku jako 60% disperze v parafinovém oleji. Po 40 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 190 mg 4-(2-chlorethyl)-morfolinu a roztok se míchá 23 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se přidá ještě 23 mg hydridu sodíku ve formě 60% disperze v parafinovém oleji a 43 mg 4-(2-chlorethyl)morfolinu a směs se míchá ještě 24 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 60 °C.. Přidá se 15 ml ethylacetátu, vysrážený chlorid sodný se oddělí filtrací a promyje se 20 ml ethylacetátu. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně
CS 276 785 B6 °C se 660 mg takto získaného odparku chromatografuje na sloupci s průměrem 1,4 cm a s obsahem 20 g bazického oxidu hlinitého s průměrem částic 0,050 až 0,200 mm. Sloupec se vymývá ethylacetátem pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 5 ml. Prvních osm frakcí se odloží. Následujících 58 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 370 mg produktu, který se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a přidá se 0,42 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Směs se míchá 10 minut při teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystalky se oddělí filtrací, promyjí se 5 ml ethylacetátu a 10 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku
13,5 Pa při teplotě přibližně 25 °C. Tímto způsobem se získá 388 mg (+)-N-/3-/ -Q<2-morfolin)ethoxyimino]benzyl/-6-chlorfenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 154 °C.
Výchozí (+)-N-[3-(«6J -hydroxyiminobenzyl)-6-chlorfenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z je možno připravit následujícím způsobem;
K suspenzi 490 mg ( + )-N- [3-benzoyl-6-chlorfenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu v 5,5 ml 1-propanolu se přidá 113 mg uhličitanu sodného a 150 mg hydroxylaminhydrochloridu. Suspenze se 2 hodiny zahřívá za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se zředí 40 ml destilované vody a zahájí se krystalizace. Krystalky se oddělí filtrací, promyjí se 20 ml destilované.vody a suší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 490 mg (+)-N-[3-(<£ -hydroxyiminobenzyl)-6-chlorfenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E.aZve formě bílých krystalků s teplotou tání 135 °C.
Výchozí (+)-N-[3-benzoyl-6-chlorfenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č.
253 711.
Příklad 20
K roztoku 2,02 g (+)-N-/3-£hydroxyimino-(2-pyridyl)-methyl]fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH, 3H-pyrrolofl,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti v proudu dusíku a za stálého míchání 220 mg hydridu sodíku ve formě 50¾ disperze v parafinovém oleji. Po 25 minutách míchání při teplotě 20 °C se v průběhu 25 minut přidá roztok 813 mg l-(3-chlorpropyl)-4-methylpiperazln ve 2 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, načež se roztok míchá 21 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 67,5 Pa při teplotě přibližně 50 °C, pak se přidá 40 ml destilované vody a 40 ml ethylacetátu. Organická fáze se slije a vodná fáze se extrahuje 40 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 50 mg aktivního uhlí k odbarvení, směs se zfiltruje a odpař! za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá 2,32 g béžově zbarvené pěny, která se rozpustí ve 23 ml ethylacetátu. Roztok se zfiltruje, promyje se 8 ml ethylacetátu a přidá se 2,6 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru.
Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, vzniklé krystalky se odfiltrují, třikrát se promyjí celkovým množstvím 12 ml ethylacetátu a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 50 °C. 2,29 g dihydrochloridu se rozpustí ve 40 ml destilované vody se 4 ml 2N hydroxidu sodného. Pak se přidá ještě 30 ml acetonu k rozpuštění pevného podílu, 40 ml ethylacetátu a 40 ml destilované vody. Organická fáze se slije, vodná fáze se extrahuje 40 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Ziská se 1,74 g béžově zbarvené pěny, která se rozpustí v 10 ml ethylacetátu. Roztok se zfiltruje, promyje se 7,5 ml ethylacetátu a pak se přidá 1,87 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, promyjí se 15 ml ethylacetátu a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se
CS 276 785 86 získá 1,65 g (+)-N-/3-/[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimino](2-pyridyl)methyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z ve formě krémových krystalků s teplotou tání 180 °C.
Výchozí (+)-N-/3-[hydroxyimino-(2-pyridyl)-methyl]fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z je možno získat následujícím způsobem:
K suspenzi 2,13 g ( + )-N-[-(2-pyridylkarbonyl)-fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve 26 ml 1-propanolu se přidá 530 mg uhličitanu sodného a 350 mg hydroxylaminhydrochloridu. Suspenze se zahřívá za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem celkem 1 hodinu a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 67,5 Pa při teplotě přibližně 50 °C. Odparek se zředí 25 ml destilované vody a zahájí se krystalizace. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se vzniklé krystalky oddělí filtrací, promyji se destilovanou vodou až do neutrální reakce a pak se suší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 2,11 g (+)-N-/3-[hydroxyimino-(2-pyridyl)methyl] fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH, 3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z ve formě bílých krystalků s teplotou tání 150 až 160 °C.
Výchozí (+)-N-[3-(2-pyridylkarbonyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l, 2-c]-7-thiazolkarboxamid se získá podle evropského patentového spisu č. 253 711.
Příklad 21
Suspenze 1 g (+)-N-/3-/ Λ - [3-(l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z, 134 mg uhličitanu draselného a 0,134 ml 2-bromethanolu ve 20 ml acetonitrilu se míchá 24 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získá se 1,13 g žlutého oleje, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 1,7 cm s obsahem 50 g neutrálního oxidu hlinitého s průměrem částic 0,032 až 0,063 mm, deaktivovaného 10 ’-í vody. Sloupec se promývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 25 ml. První dvě frakce se odloží. Další dvě frakce se spojí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získá se 800 mg žlutého pánovitého produktu, který se chromatografuje podruhé na sloupci s průměťem 1,4 cm a s obsahem 25 g neutrálního oxidu hlinitého, deaktivovaného 10 % vody s průměrem částic 0,032 až 0,063 mm. Sloupec se promývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce s objemem 15 ml. Prvních pět frakcí se odloží.
V následujících sedm frakcí se spojí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získá se 465 mg produktu, který se rozpustí v 5 ml ethylacetátu, k roztoku se přidá 0,51 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po 15 minutách míchání při teplotě přibližně 20 °C se vzniklé krystalky odfiltrují, promyji se 2 ml ethylacetátu a 5 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 460 mg ( + )-N-/3-//3-o6 -[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]propoxyimino/benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-.thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z jako bílá krystalická látka s teplotou tání 178 °C.
Výchozí (+5-N-/3-/«O - [3-(l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH, 3H,pyrrala[l,2.-cl-7-thiazolkarbaxamxd. ve směsi, forem E a Z. se získá způsohom-r popsaným v příkladu 16.
Příklad 22
Suspenze 3,11 g (+)-N-/3-//2- cC -fN-(2-chlorethyl)anilin]ethoxyimino/benzyl/fenyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směs forem E a Z, 680 mg methylaminhydrochloridu, 2,07 g uhličitanu draselného, 950 mg jodidu měSného v 62.ml acetonitrilu se zahřívá 6 hodin v autoklávu na teplotu 100 °C. Nerozpustný podíl se odfiltruje, třikrát se promyje celkovým množstvím 60 mi acetonitrilu, filtrát šě odpaří do sucha
CS 276 785 B6 za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá 1,30 g zeleného lakovitého produktu. Tato pevná látka se uvede do suspenze ve 300 ml amoniaku s hustotou 0,92, přidá se 300 ml ethylacetátu, organická fáze se slije, promyje 200 ml destilované vody, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Odparek se zředí 20 ml ethylacetátu, přidá se 20 ml 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se slije, alkalizuje se 5N vodným roztokem hydroxidu sodného v množství 2,2 ml a extrahuje celkem 40 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,15 g okrově zbarvené pěny, k níž se přidá 1,7 g dříve získaného zeleně zbarveného lakovitého produktu a směs se chromatografuje na sloupci s průměrem 3,5 cm s obsahem 125 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se promývá směsí acetonitrilu a amoniaku s hustotou 0,92 v objemovém poměru 95 : 5 pod tlakem 30,6 kPa a odebírají se frakce po 80 ml. Prvních 15 frakcí se odloží, další tři frakce se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 370 mg žluté pěny, která se rozpustí ve 3,7 ml ethylacetátu, směs se zfiltruje a nerozpustný podíl se promyje 1,7 ml ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 0,39 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru, směs se míchá 15 minut při teplotě 20 °C, pak se suspenze zředí 20 ml diethyletheru, ještě 1 hodinu se míchá při teplotě přibližně 20 °C a pak se krystalky oddělí filtrací, promyji se celkem 20 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 370 mg (+)-N-/3-//2- «ú -[N-(2-methy1aminoethyl)anilin]ethoxyimino/benzyl/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z jako žlutavá krystalická pevná látka s teplotou tání 150 až 155 °C.
Výchozí (+)-N-/3-//2- oó -[N-(2-chlorethyl).anilin]ethoxyimino/be'nzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid ve směsi forem E a Z je možno získat následujícím způsobem:
K suspenzi 480 mg hydridu sodíku ve formě 50¾ disperze v parafinovém oleji v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá v proudu dusíku v průběhu 25 minut roztok 4,4 g (+)-N-[3- có -(hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako směsi forem E a Z v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a pak se v průběhu 2 minut přidá roztok 2,18 g N,N-bis(2-chlorethyDanilinu v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří do sucha za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 45 °C. Odparek se uvede do suspenze v 80 ml destilované vody. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystalky se oddělí filtrací, promyjí se celkem 20 ml destilované vody a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 6,32 g odparku, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 5,5 cm a s obsahem 250 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se promývá ethylacetátem pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 100 ml. Prvních deset frakcí se odloží. Dalších osm frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá 3,41 g (+)-N-/3-//2-oC -[n-(2-chlorethyl)anilin]ethoxyimino/benzyl/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolbarboxamidu ve směsi forem E a Z jako žlutý pěnovitý produkt, Rf = 0,54 při chromatografií na tenké vrstvě oxidu křemičitého při použití ethylacetátu jako elučního činidla.
(+)-N-[3-(<£ -hydroxyiminobenzyDfenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z se získá podle příkladu 1.
Příklad 23
K roztoku 4,18 g (+)-N-[3-(«C -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z ve 40 ml bezvodého N, N-dimethylformaCS 276 785 B6 midu se přidá při teplotě místnosti v proudu dusíku a za míchání 0,42 g hydridu sodíku jako 60¾ disperze v parafinovém oleji. Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 20 °C a pak se přidá roztok 3,27 g 3-chinuklidin-p-toluensulfonátu-(3RS) ve 25 ml bezvodého dimethylformarnidu v průběhu 5 minut. Výsledný roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se 6 hodin zahřívá na teplotu 70 °C. Pak se teplota upraví na 20 °C, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 40 °C. Odparek se smísí se 40 ml ethylacetátu, nerozpustný podíl se odfiltruje a promyje 20 ml ethylacetátu a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 7,5 g červeného pastovitého odparku. Tento produkt se chromatografuje na sloupci s průměrem 2,4 cm s obsahem 150 g neutrálního oxidu hlinitého s průměrem částic 0,050 až 0,200 mm. Sloupec se promývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10 a odebírají se frakce po 100 ml. Prvních 12 frakcí se odloží. Následující čtyři frakce se spojí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C.
Získá se 3,34 g produktu, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 1,9 cm a obsahem 60 g oxidu hlinitého s průměrem částic 0,050 až 0,200 mm. Sloupec se promyje 1000 ml ethylacetátu a 1000 ml směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10 a odebírají se frakce po 100 ml. Prvních deset frakcí se odloží. Následujících deset frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,97 g oranžově zbarvené pěny, která se chromatografuje na sloupci s průměrem 3 cm a obsahem 65 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se promývá směsí ethylacetátu a diethylaminu v objemovém poměru 95 : 5 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 40 g. Prvních 21 frakcí se odloží. Následujících 19 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 47 °C. Tímto způsobem se získá 0,64 g produktu, který se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá 0,81 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti se získané krystalky odfiltrují, promyjí 20 ml ethylacetátu a 20 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 14,5 Pa při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se získá 0,64 g (D-N-/3-/[](3-chinuklidinyl)oxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3Hpyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamiddihydrochloridu ve směsi forem E a Z jako béžové zbarvená práškovitá-pevná látka s teplotou tání 200 °C.
Výchozí (+)-N-[3-(<6 -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo(l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat způsobem podle příkladu 1.
3-chinuklidin-p-toluensulfonát (3RS) je možno získat následujícím způsobem:
V proudu dusíku a za stálého mícháni se v průběhu 1 hodiny a 30 minut přidá roztok
6,3 g p-toluensulfonylchloridu v 15 ml pyridinu. K roztoku 3,8 g 3-chinuklidinolu (3RS) v 15 ml pyridinu, zchlazeného na 0 °C a výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C a pak 12 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Teplota se upraví na 15 °C a přidá se 4,63 ml triethylaminu. Pak se reakční směs vlije do 100 ml destilované vody. Přidá se 100 ml ethylacetátu, vodná fáze se slije a promyje se celkem 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spoji, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 200 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 35 °C. Tímto způsobem se získá 6,5 g 3-chinuklidin-p-toluensulfonátu (3RS) ve formě červené olejovité kapaliny, která se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Příklad 24
K roztoku 2,0 g (+)-N-[3-( oO -hydroxyiminobenzyDfenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se přidá při teplotě přibližně 20 °C v proudu dusíku a za míchání 220 mg hydridu sodíku ve formě 50¾ disperze v parafinovém oleji. Suspenze se 30 minut míchá při teplotě přibližně 20 °C, pak se zchladí na 0 °C a pak se v průběhu 30 minut přidá roztok 1,2 g 1-méthyl-3-piperidyl-p-toluensulfonátu (3RS) v 6 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledný roz25
CS 276 785 B6 tok se míchá dvě hodiny při teplotě 0 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti, načež se vlije do 100 ml destilované vody. Suspenze se třikrát extrahuje celkovým množstvím 150 ml ethylacetátu a pak se dvakrát promyje celkovým množstvím 100 ml destilované vody. Organická fáze se okyselí přidáním 50 ml 0,lN roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se slije a neutralizuje se 1,2 ml roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu, přidá se 100 mg aktivního uhlí k odbarvení, směs se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá i,6 g okrově zbarvené pěny, která se chromatografuje na sloupci s průměrem 3,5 cm a obsahem 125 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,020 až 0,045 mm. Sloupec se promývá směsí acetonitrilu a amoniaku s hustotou 0,92 v objemovém poměru 97 : 3 při tlaku 21 kPa a odebírají se frakce po 80 ml. Prvních 20 frakcí se odloží. Dalších sedm frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 45 °C. Tímto způsobem se získá 1,6 g bleděžluté pěny. Tento produkt se rozpustí v 6,6 ml ethylacetátu, roztok se zfiltruje, přidá se 1,4 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a roztok se dále zředí 20 ml diethyletheru. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se vzniklé krystalky oddělí filtrací, promyji se celkem 20 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 1,3 g (+)-N-/3-/- [(l-methyl-3-piperidyl)oxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu-(3R) ve směsi forem E a Z jako žlutý prášek s teplotou tání 165 až 170 °C.
Výchozí ( + )-N-[3-( oO -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH-3H-pyrrolo[l,2-c] -7-thiazolkarboxamid se získá podle příkladu 1.
Výchozí l-methyl-3-piperidyl-p-toluensulfonát-(3RS) je možno získat následujícím způsobem:
Za míchání se v průběhu 30 minut přidá roztok 9,5 g p-toluensulfonylchloridu ve 25 ml pyridinu k roztoku 5,8 g l-methyl-3-piperidinolu (3RS) ve 25 ml pyridinu, zchlazeného na 0 °C a směs se 2 hodiny míchá při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C a pak ještě 12 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Přidá se 7,1 ml triethylaminu, přičemž teplota se udržuje na 20 °C. Reakční směs se vlije do 150 ml destilované vody. Přidá se 150 ml ethylacetátu, vodná fáze se slije a promyje se celkovým množstvím 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, dvakrát se promyji celkovým množstvím 80 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 45 °C Tímto způsobem se získá 8,8 g l-methyl-3-piperidyl-p-toluensulfonátu (3RS) jako červená olejovitá kapalina, Rf = 0,72 při chromatografii na tenké vrstvě oxidu křemičitého, jako rozpouštědlo se užije směs acetonitrilu a amoniaku s hustotou 0,92 v objemovém poměru 95 “: 5.
Příklad 25
K roztoku 2,2 g (+)-N-[3-( ¢5 -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z v 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti v produ dusíku a za míchání 0,29 g hydridu sodíku ve formě 50% disperze v parafinovém oleji. Po 45 minutách míchání při teplotě místnosti se v průběhu přibližně 1 minuty přidá roztok 0,75 g N,N-diethylchloracetamidu v 5 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu za míchání a směs se dále míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpař! do sucha za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se zředí 30 ml acetonu, nerozpustný podíl se zfiltruje a dvakrát se promyje celkovým množstvím 20 ml acetonu. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 3,4 g oranžového produktu, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 3 cm a obsahem 150 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se promývá ethylacetátem pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 30 ml. Prvních 18 frakcí se odloží. Dalších 13 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Získá se 2,15 g produktu,
CS 276 785 B6 který se rozpustí v 6 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá 2,9 ml 4N roztoku kyseliny chlo rovodíkové v diethyletheru. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti se vzniklé krystalky oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získají 2 g (+)-N-/3-[dC -(diethylkarbamoylmethoxyimino)benzyl]fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamiddihydrochloridu ve směsi forem E a Z jako bílé krystalky s teplotou tání 135 °C.
Výchozí ( + )-N-[3-( JC -hydroxyiminobenzyDfenyl]-3-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z je možno získat způsobem podle příkladu 1
Příklad 26
K roztoku 2,2 g (+)-N- [3-( <£> -hydroxyiminobenzyDfenyl]-3-(3-pyridyl)-lH, 3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z ve 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti v proudu dusíku a za míchání 0,5 g hydridu sodíku ve formě 60% disperze v parafinovém oleji. Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se k ní přidá 0,72 g 4-(2-chlorethyl)morfolinhydrochloridu. Po 15 hodinách míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří do sucha za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá 3,8 g organžového pastovitého odparku, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 3 cm a s obsahem 65 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se promývá ethylacetátem pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 50 ml. Prvních sedm frakcí se odloží. Následujících 43 frakcí se spojí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získá se 1,8 g odparku, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 3 cm a s'obsahem 65 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se promývá ethylacetátem pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 150 ml. Prvních 15 frakcí se odloží. Následujících 21 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získá se 1,4 g pěny, která se uvede do roztoku ve 40 ml ethylacetátu a přidají se 2 ml 4N roztoku kyseliny chlorvodíkové v diethyletheru. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, postupně se promyjí 15 ml ethylacetátu a 20 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě 60 °C. Získá se 1,4 g bílého odparku, který se rozpustí v 10 ml des tllované vody. Pak se přidá 10 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, načež se roztok třikrát extrahuje celkovým množstvím 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 40 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,2 g aktivního uhlí k odbarvení, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 35 °C. Tímto způsobem se získá 0,95 g bleděžluté pěny, která se chromatografuje na sloupci s průměrem 1,7 cm a s obsahem 30 g neutrálního oxidu hlinitého, deaktivovaného 10 % vody, s průměrem částic 0,032 až 0,063 mm. Sloupec se promyje 200 ml ethylacetátu a pak 210 ml směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5 pod tla kem 51 kPa a odebírají se frakce po 10 ml. Prvních 21 frakcí se odloží. Následujících 25 frakcí se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získá se 0,55 g odparku, který se rozpustí ve 2 ml ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 0,58 ml 3,9N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru, 2 ml ethylacetátu a 5 ml diethyletheru. Po 5 minutách míchání při teplotě přibližně 20 °C se získané krystalky oddělí filtrací, promyjí se 2 ml ethylacetátu a 5 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 0,58 g ( + )-N-/3-[oC -(2-morfolinethoxyimino)benzyl]fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z ve formě dihydrochloridu s teplotou tání 163 °C.
Výchozí ( + )-N-[3-(«A -hydroxyiminobenzyDfenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat podle příkladu 1.
Příklad 27
K roztoku 1 g (+)-N-[3-( JC -hydroxyiminobenzyl)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo27
CS 276 785 B6
-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z v 7,4 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti do proudu dusíku a za míchání 0,12 g hydridu sodíku ve formě 50¾ disperze v parafinovém oleji. Pak se přidá, v průběhu přibližně 5 minut roztok 0,67 g l-methyl-4-piperidyl-p-toluensulfonátu v 6,7 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Roztok se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se přidá ještě 0,14 g l-methyl-4-piperidyl-p-toluensulfonátu a směs se míchá další 3 hodiny. Postup se ještě třikrát opakuje a reakční prostředí se zředí 100 ml destilované vody. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti se pevný podíl odfiltruje a dvakrát se promyje celkovým množstvím 40 ml destilované vody. Odparek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a přidá se 46 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se slije a alkalizuje se 5 ml hydroxidu sodného s hustotou
I, 33. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se krystalky oddělí filtrací a promyjí se celkem 20 ml destilované vody. Tímto způsobem se získá 0,82 g (+)-N-/3-/ cO R-l-methyl -4-piperidyl)oxyimino]benzyl/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxami du ve směsi forem E a Z jako krémově zbarvený prášek, Rf = 0,33 při chromatografií na ten ké vrstvě, jako rozpouštědlo se užije směs acetonitrilu a amoniaku s hustotou 0,92 v obje movém poměru 95 : 5.
Výchozí (+)-N-[3-( oG -hydroxyiminobenzen)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l,2-c]-7-thiazolkarboxamid je možno získat způsobem, který byl popsán v příkladu 1.
Výchozí l-methyl-4-piperidyl-p-toluensulfonát je možno získat následujícím způsobem:
V průběhu 1 hodiny a 30 minut se přidá 19,60 g p-toluensulfonylchloridu k roztoku
II, 50 g 4-hydroxy-l-methylpiperidinu v 50 ml pyridinu, ochlazeného na 0 °C, směs se míchá 4 hodiny při teplotě 0 °C a pak ještě 12 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se přidá ještě 14,10 g triethylaminu a směs se míchá ještě 15 minut, načež se přidá 300 ml destilované vody a 300 ml ethylacetátu. Vodná fáze se slije a promyje se 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se celkem 500 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Poslední stopy pyridinu se odstraní za ještě více sníženého tlaku 13,5 Pa. Tímto způsobem se získá 19,6 g l-methyl-4-piperidyl-p-toluensulfonátu jako hnědá olejovitá kapalina, Rf = 0,56 při chromatografii na tenké vrstvě oxidu křemičitého; jako rozpouštědlo se užije směs acetonitrilu a amoniaku s hustotou 0,92 v objemovém poměru : 5.
Příklad 28 g (+)-N-/3-/cG -[(l-methyl-4-piperidyl)oxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě směsi E a Z se chromatografuje na sloupci s průměrem 4 cm a s obsahem 100 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se promývá směsí diethyletheru a diethylaminu v objemovém poměru 85 : 15 pod tlakem 20 kPa a odebírají se frakce s objemem 25 ml. Prvních 20 frakcí se odloží. Následujících 11 frakcí odpovídá první formě získaného oximu, tj. formě A. Tyto frakce se spojí, dále se spojí také 15 následujících frakcí, které obsahují směs obou frakcí, obohacenou na 70 % druhou frakcí B výsledného oximu. Rozpouštědlo se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C, čímž se získá 0,4 g formy A a 0,6 g směsi obou forem, obohacené na 70 < o frakci B.
Příklad 29
0,4 g formy A se rozpustí v 1 ml absolutního ethanolu, roztok se zfiltruje a pak se postupně přidá 0,9 ml 0,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru, 3 ml ethylace tátu, 0,9 ml 0,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a 5 ml diethyletheru.
Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se vzniklé krystalky oddělí filtrací a pak se suší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 0,18 g dihydrochloridu (+)-N-/3-/ <8/ [(l-methyl-4-piperidyl)oxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě A s teplotou tání 175 až 180 °C.
CS 276 785 B6
Příklad 30
0,6 g produktu, obohaceného na 70 % formou B se chromatografuje na sloupci o průměru 4 cm s obsahem 150 g oxidu křemičitého o průměru částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se eluuje směsí diethyletheru a diethylaminu v objemovém poměru 85 : 15 pod tlakem 20 kPa a ode bírají se frakce po 25 ml. Prvních 20 frakcí se odloží. Následujících 18 frakcí se spojí a odpaří se k suchu za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,39 g formy B v čistém stavu. Tento produkt se rozpustí ve 2 ml absolutního ethanolu, k odbarvení se přidá 1 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a přidají se 2 ml absolutního ethanolu a pak 10 ml ethylacetátu. Pak se za míchání přidá ještě 0,18 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru, směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti, pak se krystalky oddělí filtrací a vysuší se za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 0,31 g (+)-N-/3-/[(l-mothyl-4-piperidyl)oxyimino]-benzyl/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c] -7-thiazolkarboxamidmonohydrochloridu ve formě B s teplotou tání 264 °C.
Příklad 31
11,8 g (+)-N-/3-/ oG - Q(l-methyl-4-piperidyl)oxyimino] benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH, 3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve směsi forem E a Z se rozpustí v 55 ml absolutního ethanolu a přidá se 6 ml 3,65N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se krystalky oddělí filtrací a vysuší se za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 8,0 g produktu, obohaceného na 85 % formou B. Filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 4,9 g zakaleného oleje, obohaceného na 90 % o formu A.
Pevný podíl (převážně forma B) se uvede do suspenze ve 100 ml absolutního ethanolu a suspenze se zahřívá 5 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí na 20 °C. Krystalky se oddělí filtrací a vysuší se za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Získá se 6,6 g čistého hydrochloridu formy B. Filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C, čímž se získá 3,7 g žluté pěny, z níž je možno získat oxim ve formě A. K 6,6 g monohydrochloridu formy B v čistém stavu se přidá 25 ml acetonu a pak 14 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje celkem 50 ml ethylacetátu. Organický extrakt se promyje destilovanou vodou až do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získá se 6,2 g bílé pěny. Ke 4 g tohoto produktu, který se rozpustí ve 140 ml acetonitrilu se přidá 7,4 ml IM roztoku kyseliny sírové v ethanolu. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, vzniklé krystalky se oddělí filtrací, promyjí se 20 ml acetonitrilu a 40 ml diethyletheru a pak se vysuší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 3,5 g (+)-N-/3-/ oQ -[(1-methy1-4-piperidyl)oxyimino]benzyl/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidhydrogensíranu ve formě B s teplotou tání 145 °C.
4,9 g získané olejovité kapaliny (90 % formy A) se rozpustí ve 35 ml acetonu a přidá se 20 ml IM roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Vodná fáze se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se destilovanou vodou do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Tímto způsobem se získá 4,85 g oranžového pastovitého odparku. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm a obsahu 500 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se eluuje směsí diethyletheru a diethylaminu v objemovém poměru 85 : 15 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 100 ml. Prvních 33 frakcí se odloží. Následujících 19 frakcí s obsahem čisté formy A se spojí, dalších 17 frakcí, obohacených o formu A se rovněž spojí. Rozpouštědlo se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 2,0 g čisté formy A a 1,5 g produktu, který je tvořen převážně formou A.
CS 276 7Θ5 B6
1,5 g čistého produktu A a 3,7 g pěny, svrchu získané při čištění formy B se spojí a chromatografuje na sloupci o průměru 4 cm a s obsahem 150 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,043 až 0,063 mm. Sloupec se eluuje směsí diethyletheru a diethylaminu v objemovém poměru 88 : 12 pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce o objemu 100 ml. Prvních 46 frakcí se odloží. Dalších 20 frakcí se spojí a odpaří k suchu za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 2,5 g čisté formy A.
Toto množství a 2 g produktu z jiného pokusu se spojí a rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a přidá se 0,2 g aktivního uhlí k odbarvení. Po filtraci se k roztoku přidá 4,1 ml 3,65N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a směs se míchá 15 minut při teplotě přibližně 20 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, postupně se promyjí 20 ml ethylacetátu a 20 ml diethyletheru a pak se vysuší za sníženého tlaku 13,5 Pa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 4,1 g ( + )-N-/3-/c£ -[(l-methyl-4-piperidyl)oxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamiddihydrochloridu ve formě A s teplotou tání 166 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují jako svou účinnou složku ve volné formě nebo ve formě adičnich solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, popřípadě spolu s dalšími běžnými pomocnými látkami nebo dalšími fyziologicky účinnými látkami. Jde o. prostředky pro perorál ní, parenterálni, rektální nebo místní podání.
Z pevných prostředků pro perorálni podání jde zejména o tablety, pilulky, prášky nebo granulované látky, zejména uložené do kapslí nebo oplatek. Účinná látka je smísena s jedním nebo větším počtem inertních ředidel jako jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktoza nebo oxid křemičitý. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, jako kluzné látky, jako stearan hořečnatý nebo mastek, barviva, povlaky (zejména pro dražé) nebo laky.
Z kapalných prostředků pro perorálni podání je možno užít roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry s obsahem inertních ředidel, jako jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou ještě obsahovat další látky, například změkěovadla, sladidla, zahuštovadla, aromatické látky nebo stabilizátory.
Sterilními prostředky pro parenterálni podání jsou s výhodou roztoky vodné nebo nevodné povahy, suspenze nebo emulze. Nosným prostředím může být voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olej olivový, injekčně aplikovatelné, organické estery, například ethyloleát a jiná organická rozpouštědla.
Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat pomocné složky, jako změkěovadla, látky pro isotonické prostředí, emulgátory, dispergační činidla a stabilizátory. Sterilizaci je možno provést více způsoby, například sterilní filtrací, ozářením, zahřátím nebo přidáním sterilizačních činidel. Je rovněž možno připravit pevné sterilní prostředky pro zředěni těsně před použitím sterilním rozpouštědlem.
Prostředky pro rektální podání jsou ěípky a rektální kapsle, obsahující kromě účinné látky jako nosné prostředí kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoiy.
Pro místní podání je možno užít například krémů, pomády, lotiony, kollyria, nosní kapky nebo aerosoly.
V lidském lékařství je možno uvedené prostředky užít zejména k léčbě pathologických stavů, při jejich vzniku se účastní PAF-acether přímo nebo nepřímo. Jde zejména o alergické a zánětlivé stavy, o vředovou chorobu, záněty střeva, poruchy po ozáření a šok, vzniklý působením endotoxinů.
Dávka závisí na požadovaném účinku a na trvání léěby, pohybuje se v rozmezí 25 až
CS 276 785 86
300 mg perorálně, nitrožilně nebo inhalací u dospělého a je možno ji rozdělit na dílčí dávky. Záleží také na věku, hmotnosti a dalších faktorech.
Zvláště účinné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar znamená fenyl nebo pyridyl, p znamená číslo 0, 1 nebo 2 a
A - Z znamená chemickou vazbu a R2 znamená atom vodíku,
B - Z znamená chemickou vazbu a R2 znamená chinuklidinyl, 3-piperidyl nebo 4-piperidyl s atomem dusíku, popřípadě substituovaným alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku ,
C - Z znamená alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a R2 znamená 2-, 3- nebo 4-piperidyl, s atomem dusíku, popřípadě substituovaným alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo R2 znamená zbytek obecného vzorce , kde R-j znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl a R^ znamená zbytek vzorce
-<0Η2)η N;
, kde ri znamená celé číslo 1 až 4 a Rg a Rg stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech a uhlíku, nebo R2 znamená zbytek
- N , kde Rt a Rz, stejné \ 5 6 R6 nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří tyto substituenty s atomem dusíku, na nějž jsou vázány morfolinový, piperidinový nebo piperazinový kruh, jehož druhý atom dusíku je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkylovým nebo fenylalkylovým zbytkem s alkylovou částí vždy o. 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i jejich enantiomery, diastereoisomery a isomery E a Z jako takové nebo ve vzájemné směsi jakož i farmaceuticky použitelné soli.
Zvláště zajímavé jsou následující účinné látky:
(+)-N-/3-/oC -[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z, ( + )-14-/3-[-(2-dimethylaminoethoxyimino)benzyl]fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamid ve směsi forem E a Z, (+)-N-/3-[t£ -(2-morfolinethoxyimino)benzyl]feny1/-3-(3-pyridy1)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamld jako směs forem E a Z, ( + )-14-/3-/ <£ -[2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethoxyimino]benzy1/feny1/-3-(3-pyridy1)-1H,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z, ( + )-14-/3-/ 06 -[(l-methyl-4-piperidyl)oxyimino]benzyl/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrroloví, 2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z,
CS 276 785 B6 (+)-N-/3-/oC -[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid ve formě A, (+)-N-/3-/(0 -[l-methyl-4-piperidyl)oxyimino]benzy1/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamid ve formě B, ( + )-N-/3-/ o6 -[(1-methy1-4-piperidyDoxyimino] benzy1/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z, ( + )-N-/3-/oC -[(l-methyl-4-piperidyl)oxyimino]benzyl/fenyl/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid-2-oxid (2RS,3R) jako směs forem E a Z, (+)-Ν-/3-/<Λ -[3-(1-piperaz1ny1)propoxyimino]benzy1/feny1/-3-(3-pyridy1)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c)-7-thiazolkarboxamid ve směsi forem E a Z, ( + )-N-/3-//oC -3-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl] propoxyimino/benzy1/feny1/-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamid jako směs forem E a Z a ( + )-N-/3-/eC -[(1-methyl-3-piperidyl-(3RS))-oxyimino] benzy1/fenyl/-3-(3-pyridy1)-1H,3H-pyrrólo [l,2-c]-7-thiazolkarboxamid-(3R) jako směs forem E a Z.
V následujícím příkladu bude uveden způsob výroby farmaceutického prostředku.
Příklad A
Obvyklým způsobem se připraví injekční roztok, obsahující v jedné ampuli 25 mg účin né látky tak, že se rozpustí 366,79 mg ( + )-N-/3- (2-morfolinethoxyimino)benzyl]fenyl/ -3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l,2-c]-7-thiazolkarboxamiddimethansulfonátu ve směsi forem E a Z ve 25 ml destilované vody a získaný roztok se rozdělí po stejných podílech do 10 ampuli.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob výroby nových derivátů lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazol-7-karboxamidu obecného vzorce IC - ArNO - Z - R2 (I) ve kterém znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy ' uhlíku v obou alkylových částech, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, fenylovou sku pinu nebo fenoxyskupinu.CS 276 785 B6Ar znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, thieno[2,3-b]-2-thienylovou skupinu nebo thieno[3,2-b]-2-thienylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou, znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 aA) znamená přímou vazbu a znamená atom vodíku,B) znamená přímou vazbu a znamená 2-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 3-chinuklidinylovou skupinu, 3-pyrrolidinylovou skupinu, 3-piperidylovou skupinu nebo 4-piperidylovou skupinu, přičemž dvě posléze uvedené skupiny jsou popřípadě substituovány na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,C) znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aznamená 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 3-chinuklidinylovou skupinu, 2-pyrrolidinylovou skupinu, 3-pyrrolidinylovou skupinu, 2-piperidylovou skupinu, 3-piperidylovou skupinu, 4-piperidylovou skupinu, přičemž dvě posléze uvedené skupiny jsou popřípadě substituovány na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dále R2 znamená skupinu obecného vzorce II kdea)Rj a R^ tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, piperazinový kruh, který je popřípadě substituován na druhém atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebob)Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo znamená skupinu obecného vzorce IIICS 276 785 B6 (III),-(CH2)nH kde n znamená celé číslo 1 až 4 aRj a Rg, které jsou stejné nebo navzájem rozdílné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fénylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo R^ a Rg tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, morfolinový, thiomorfolinový, pyrrolidinový, piperidinový nebo piperazinový kruh, jehož druhý atom dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, fénylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonylovou skupinou aR^ znamená skupinu obecného vzorce III definovanou shora s tím, že významy n, Rj a Rg v substituentech Rj a R^ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, neboD) znamená alkylenovou skupinu s 1 aznamená skupinu obecného vzorce až 4 atomy uhlíkuIV nebo V nebo - N (IV) R6 (V), kdeRj, R^, R5 a Rg mají významy uvedené v části C), odst. a) a b), jakož i racemických produktů, enantiomerů vznikajících za přítomnosti asymetrie kého atomu uhlíku v poloze 3 pyrrolothiazolového kruhu, směsí uvedených enantio merů, čistých diastereoisomerů nebo jejich směsí, vznikajících za přítomnosti jiného středu chirality, E- a Z-isomerů, tj, syn- a anti-isomerů, a jejich směsí, vznikajících za přítomnosti oximové funkce C=N0-Z-R2 a farmaceuticky použitelných solí sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se nechají rea govat sloučeniny obecného vzorce VIX - Z - r2 (VI), ve kterém znamená skupinu -0NH2, atom halogenu, jako atom chloru, atom bromuCS 276 785 B6 nebo atom jodu, nebo zbytek reaktivního esteru, jako mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, aZ a Rj ’ mají shora uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce VII ve kterémY znamená atom kyslíku nebo skupinu =N-OH a p, R·^ a Ar mají shora uvedené významy, získané sloučeniny, ve kterých p znamená číslo 0, se popřípadě oxidují na sloučeniny, ve kterých p znamená číslo .1, načež se reakční produkty popřípadě převedou na své farmaceutic ky použitelné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8903510A FR2644456B1 (fr) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS125290A3 CS125290A3 (en) | 1992-03-18 |
| CS276785B6 true CS276785B6 (en) | 1992-08-12 |
Family
ID=9379793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS901252A CS276785B6 (en) | 1989-03-17 | 1990-03-15 | PROCESS FOR PREPARING NOVEL DERIVATIVES OF 1H,3H-PYRROLO-(1,2-c)THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE |
| CS904389A CS438990A3 (en) | 1989-03-17 | 1990-03-15 | Process for preparing novel derivatives of 1h,3h-pyrrolo-(1,2-c)thiazole-7-carboxamide |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS904389A CS438990A3 (en) | 1989-03-17 | 1990-03-15 | Process for preparing novel derivatives of 1h,3h-pyrrolo-(1,2-c)thiazole-7-carboxamide |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5086051A (cs) |
| EP (1) | EP0388309B1 (cs) |
| JP (1) | JPH02289586A (cs) |
| KR (1) | KR900014408A (cs) |
| AT (1) | ATE102210T1 (cs) |
| BG (1) | BG51159A3 (cs) |
| CA (1) | CA2012343A1 (cs) |
| CS (2) | CS276785B6 (cs) |
| DD (1) | DD297822A5 (cs) |
| DE (1) | DE69006872T2 (cs) |
| DK (1) | DK0388309T3 (cs) |
| ES (1) | ES2062432T3 (cs) |
| FI (1) | FI92069C (cs) |
| FR (1) | FR2644456B1 (cs) |
| IE (1) | IE63313B1 (cs) |
| IL (1) | IL93760A (cs) |
| MA (1) | MA21771A1 (cs) |
| MX (1) | MX26542A (cs) |
| NO (1) | NO172392C (cs) |
| NZ (1) | NZ232960A (cs) |
| PL (1) | PL284321A1 (cs) |
| PT (1) | PT93485B (cs) |
| TN (1) | TNSN90030A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA902033B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW214545B (cs) * | 1992-02-17 | 1993-10-11 | Ciba Geigy Ag | |
| US5530141A (en) * | 1992-03-04 | 1996-06-25 | Center For Innovative Technology | 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| US5639782A (en) * | 1992-03-04 | 1997-06-17 | Center For Innovative Technology | Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5358938A (en) * | 1992-07-13 | 1994-10-25 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| US5648486A (en) * | 1992-07-13 | 1997-07-15 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders |
| US5463083A (en) * | 1992-07-13 | 1995-10-31 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| PT650485E (pt) | 1992-07-13 | 2001-03-30 | Millennium Pharm Inc | 2,5-diaril-tetra-hidro-tiofenos -furanos e analogos para o tratamento de desordens inflamatorias e imunitarias |
| US5434151A (en) * | 1992-08-24 | 1995-07-18 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| TW266206B (cs) * | 1993-04-28 | 1995-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5792776A (en) * | 1994-06-27 | 1998-08-11 | Cytomed, Inc., | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5703093A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-30 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5750565A (en) | 1995-05-25 | 1998-05-12 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5891895A (en) * | 1996-04-15 | 1999-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Hydroxypyridine derivatives their production and use |
| WO2007020945A1 (ja) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | 色可逆変化表示装置用電極体及びその製造方法、並びに色可逆変化表示装置及び色可逆変化調光装置 |
| WO2009125434A2 (en) * | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Cadila Healthcare Limited | Oxime derivatives |
| WO2014192023A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2601015B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601016B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-10-07 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1989
- 1989-03-17 FR FR8903510A patent/FR2644456B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-12 MA MA22035A patent/MA21771A1/fr unknown
- 1990-03-14 US US07/493,439 patent/US5086051A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-15 MX MX2654290A patent/MX26542A/es unknown
- 1990-03-15 IL IL9376090A patent/IL93760A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 DD DD90338778A patent/DD297822A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 CS CS901252A patent/CS276785B6/cs unknown
- 1990-03-15 CS CS904389A patent/CS438990A3/cs unknown
- 1990-03-15 PL PL28432190A patent/PL284321A1/xx unknown
- 1990-03-16 PT PT93485A patent/PT93485B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 KR KR1019900003553A patent/KR900014408A/ko not_active Withdrawn
- 1990-03-16 CA CA002012343A patent/CA2012343A1/fr not_active Abandoned
- 1990-03-16 DE DE69006872T patent/DE69006872T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-16 BG BG091500A patent/BG51159A3/bg unknown
- 1990-03-16 ES ES90400704T patent/ES2062432T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-16 DK DK90400704.4T patent/DK0388309T3/da active
- 1990-03-16 IE IE98490A patent/IE63313B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 EP EP90400704A patent/EP0388309B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-16 NZ NZ232960A patent/NZ232960A/xx unknown
- 1990-03-16 FI FI901325A patent/FI92069C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 NO NO901237A patent/NO172392C/no unknown
- 1990-03-16 AT AT90400704T patent/ATE102210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 ZA ZA902033A patent/ZA902033B/xx unknown
- 1990-03-16 TN TNTNSN90030A patent/TNSN90030A1/fr unknown
- 1990-03-17 JP JP2068010A patent/JPH02289586A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2286491T3 (es) | Piperidina-ftalazonas sustituidas con pirrolidinadiona, como agentes inhibidores de la pde4. | |
| CS276785B6 (en) | PROCESS FOR PREPARING NOVEL DERIVATIVES OF 1H,3H-PYRROLO-(1,2-c)THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE | |
| DE3546658C2 (cs) | ||
| SK31793A3 (en) | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof | |
| KR20200028423A (ko) | Rock의 억제제로서의 5-원 및 비시클릭 헤테로시클릭 아미드 | |
| JP2004505975A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造及び治療上の使用 | |
| KR20200027989A (ko) | 심부전의 치료를 위한 rock의 5원-아미노헤테로사이클 및 5,6- 또는 6,6-원 비시클릭 아미노헤테로시클릭 억제제 | |
| CZ284896A3 (en) | Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised | |
| JPH0499768A (ja) | ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体 | |
| WO1993024480A1 (en) | Pyridine compound and medicinal use thereof | |
| JP3001978B2 (ja) | ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体 | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| US5079255A (en) | Thiazolo [4,5-6] pyridine derivatives and anti-ulcerative composition containing same | |
| CS262417B2 (en) | Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin | |
| JP2004502773A (ja) | 抗癌剤としてのバリオリン誘導体 | |
| FI93109C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-3-heterosyklyylialkyylibentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4465683A (en) | Anti-psychotic agents | |
| CN102858772A (zh) | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 | |
| HU199467B (en) | Process for producing new pyrrolo-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these derivatives as active ingredient | |
| US5200407A (en) | Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same | |
| EP0543307B1 (en) | Nootropic agent | |
| JPH10508617A (ja) | ピリダジノキノリン化合物 | |
| AU669416B2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives, their production and use | |
| JP2811962B2 (ja) | ピリジン化合物およびその医薬用途 |