NO752192L

NO752192L -

Info

Publication number: NO752192L
Application number: NO752192A
Authority: NO
Inventors: D P R L Giudicelli; H Najer; P A L Lardenois; J P G Lefevre; B Iliesco-Branceni; I A G Cavero
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1974-09-24
Filing date: 1975-06-19
Publication date: 1976-03-25
Also published as: IE41260B1; US4011330A; JPS5139699A; DE2528609C3; DE2528609B2; DK277975A; IL47590A; CA1031344A; AU8257175A; DE2528609A1; ES438799A1; NL7508740A; LU72792A1; IE41260L; SE7507088L; GB1460235A; FI751840A; DK138427C; IL47590A0; CH603651A5

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling

av amider av apovincamin- og desoksyvincaminsyre.

Disse forbindelser har interessante terapeutiske egenskaper som

gjør dem anvendelige for behandling av patologiske lidelser som har en anoxia-komponent, særlig i forbindelse med sentralnervesystemet.

Enkelte amider av disse to syrer er allerede beskrevet i litteraturen, f.eks. i den franske ansøkning 69.40188 (publisert under nr.

2.023.918) såvel som de franske ansøkninger 72.09951 og 72.46386 (publisert under nr. 2.176.516 henhv. 2.211.225).

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte

for fremstilling av amider av apovincamin- og'desoksyvincaminsyre med formel I

hvori

A og B' hver står for et hydrogenatom og R er -et hydrogenatom eller

en rest

eller

A og B står sammen for en ytterligere binding og R er en rest

hvori

m er lik 1, 2, 3 eller 4 og

n er lik 0,11, 2 eller 3

og syreaddisjonssalter derav med farmasøytisk tålbare organiske eller uorganiske syrer.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at

et funksjonelt derivat av apovincaminsyre eller desoksyvincaminsyre omsettes med et amin RNH^hvori R har den ovennevnte'betydning.

Denne reaksjon gjennomføres i nøytralt miljø, eller i basisk miljø

i et ikke polart løsningsmiddel, eventuelt i ..nærvær av en halogen-hydrogensyre-akseptor som en organisk tertiær base, som f.eks. pyridin.

Syrehalogenidet oppnås på konvensjonell måte, ved omsetning av syren eller et av dens alkalimetal1 sal ter ved hjelp av et tionylhalogenid

eller oksalylhalogenid, f.eks. kloridet.

Denne reaksjon gjennomføres foretrukket i et ikke polart løsningsmiddel som 1,2-dikloretan og eventuelt i nærvær av en halogenhydrogensyre-akseptor valgt f.eks. blant tertiære baser som pyridin.

Ved en utførelsesform av fremgangsmåten kan et annet funksjonelt derivat av syren, f.eks. en alkylester, omsettes med aminet RNH2hvori R har den ovennevnte betydning.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1:

Desoksyvincaminamid.

Betegnelse: SL C 156.

Til en suspensjon av 9.7 g (0.03 mol) av desoksyvincaminsyre i

,400-ml vahnfri benzen tilsettes 2.5 g (0.03 mol) pyridin og 3.6 g eller 2.5 ml (0.03 mol) tionylklorid og blandingen omrøres i 3 timer ved omgivelsenes temperatur.

Blandingen anbringes deretter på et oljebad ved 80°C og en strøm

av ammoniakk gjennomledes i 1 time. Det avkjøles, løsningsmidlet avdrives'på vannbad under redusert trykk og resten gjøres alkalisk ved hjelp av en 10% ammoniakkløsning. Det ekstraheres med etylacetat, det organiske lag filtreres på aktivt kull og'.løsningsmidlet avdampes fra filtratet.

Det oppnås 8.2 g (utbytte = 85%) desoksyvincaminamid som rekrystal1 iser i toluen eller etanol. Smp. = 250°C.

Analyse:<C>20H25N3^ (323,4)

Hydrokloridet av desoksyvincaminamidet kan fremstilles ved oppløsning av basen i alkohol og en strøm av hydrogenkloridgass ledes gjennom denne oppløsning.

EKSEMPEL 2:

N- cyklopropyl- desoksyvincaminamid ^~(m =1): betegnelse S.L.D. 105/

Til en suspensjon av 9.7 g (0.03 mol) desoksyvincaminsyre i 100 ml vannfri dikloretan tilsettes under omrøring 2.5 ml (0.03 mol)

pyridin og deretter 2.5 mol (0.03 mol) tionylklorid. Blandingen omrøres i omtrent 30 minutter og til den oppnådde løsning tilsettes under avkjøling på isbad 2.3 g (0.04 mol) cyklopropylamin.

Omrøringen opprettholdes i 3 timer og blandingen helles ut i 100 ml 10% ammoniakkløsning, blandingen omrøres kraftig og det organiske lag dekanteres, vaskes med vann til nøytral reaksjon<p>g tørres' over vannfritt natriumsulfat og filtreres på aktivkull. Løsningsmidl et avdampes på vannbad under vakuum og den oljeaktige rest kromatografere: på en kolonne med 100 g aluminiumoksyd "Merck" med aktivitet II-III, og elueres med metylenklorid. Det sistnevnte avdampes og resten behandles med 60 ml cykloheksan og omrøres kraftig i noen timer.

Det oppnås tilslutt 5.5,g (utbytte = 60$ N-cyklopropyl desoksyvincaminamid, uoppløselig i vann og med smp. 184°C.

Analyse<C>23<H>29N3° C363.4)

EKSEMPEL 3:

N- cykloheksyl desoksyvincaminamid /Tm = 4), betegnelse S.L.D. 135/

Til en suspensjon av 9.7 g (0.03 mol) desoksyvincaminsyre i 100 ml vannfri 1,2-dikloretan tilsettes under omrøring 2.5 ml (0.03 mol) pyridin og deretter 2.5 ml (0.03 mol) tionylklorid. Blandingen Blandingen omrøres i omtrent 20 minutter til oppnåelse av en oppløsing og det • tilsettes under avkjøling på isbad 4.1 g (0.04 mol) nydestillert cykloheksylamin. Omrøringen opprettholdes i 2 timer og 30 minutter og det tilsettes 100 ml ay en 10% ammoniakkløsning, det omrøres kraftig og det organiske lag dekanteres og vaskes med vann til nøytral reaksjon og tørres over natriumsulfat. Det filtreres på aktivkull og løsningsmidlet avdampes på vannbad under vakuum og den oljeaktige rest kromatograferes på en kolonne med 150 g aluminiumoksyd "Merck" med aktivi*tet II-III, og det elueres med metylenklorid. Løsningsmidlet avdampes og resten behandles med 100 ml cykloheksan. Det omrøres til fullstendig utfelling, filtreres og forbindelsen tørres i 3 timer ved 110°C/10 mm;

Det oppnås tilslutt 8.3 g (utbytte = 66.5%) N-cykloheksyl desoksyvincaminamid, som er uoppløselig i vann og har smp.208°C.

Analyse C26<H>35<N>3°<C4>05-6)

EKSEMPEL 4:

N- cyklobutyl desoksyvincaminamid / (m = 2), betegnelse SlL.D. 142/

Til/-en suspensjon av 9.7 g (0.03 mol) desoksyvincaminsyre i 100 ml 1 ,2-dikloretan tilse.ttes under omrøring 2.5 ml (0.03 mol)'pyridin og deretter 2.5 ml (0.03 mol) tionylklorid. Oppløsningen ble hurtig brunfarget. Det fremstilles likeledes en oppløsning av 5.5 g (0.05 mol) av hydrokloridet av cyklobutylamin i 15 ml vannfritt dimetylformamid hvortil det er tilsatt 2.55g(0.05 mol) .av en oljeaktig suspensjon av 50% natriumhydrid i mineralolje, og det omrøres i 2 timer.

Til oppløsningen av desoksyvincaminsyrekloridet tilsettes under avkjøling på et isblandet vannbad under omrøring oppløsningen av cyklobutylamin.

Blandingen får stå i 3 timer ved romtemperatur og gjøres alkalisk med 100 ml av en 10% ammoniakkløsning, omrøres kraftig i 15 minutter, det organiske lag dekanteres og vaskes med vann til nøytral reaksjon. Det tørres over natriumsulfat, filtreres over aktivkull og løsningsmidlet i filtratet avdampes på vannbad under vakuum. Resten kromatograferes på en kolonne med 150 g aluminiumoksyd "Merck" aktivitet II-III, og det elueres med metylenklorid. Det sistnevnte løsningsmiddel avdampes og den oljeaktige rest løses i 250 ml 0.5 N saltsyre og basen utfelles på nytt ved dråpevis til-setting av en 20% ammoniakkløsning. Bunnfallet filtreres og vaskes grundig med vann og tørres i en eksikator under vakuum over fosforsyreanhydrid.

Det oppnås 4.5 g (utbytte = 50%) hemihydrat av N-cyklobutyl desoksyvincaminamid som smelter mot 110°C (uklart smeltepunkt).

Analyse c24<H>3i<N>3°<>><1/>2H2°(385.4)

EKSEMPEL 5:

N- cykl open tyl desoksyvincaminamid/Tm = 3) , betegnelse S.L.D. 143<_>^

Til en suspensjon av 9.7 g (0.03 mol) desoksyvincaminsyre i 100 ml 1,2-dikloretan tilsettes 2.5 ml (0.03 mol) pyridin og deretter 2.5 ml (0.03 mol) tionylklorid. Under nitrogenatmosfære tilsettes under omrøring og avkjøling på et isblandet vannbad 5.7 g(0.06 mol) cyklopentylamin og nitrogenatmosfære og omrøringen opprettholdes i 3 timer. Blandingen gjøres alkalisk med 100 ml av en 10% ammoniakkløsning og blandingen omrøres kraftig i 15 minutter. Det organiske lag dekanteres og vaskes med vann til nøytral reaksjon og tørres over natriumsulfat. Det filtreres på aktivkull og løsningsmidlet i filtratet avdampes på vannbad under vakuum, og den ol^aktige rest kromatograferes på en kolonne med 150 g aluminiumoksyd "Merck" aktivitet II-III. Det elueres med metylenklorid og det sistnevnte avdampes, resten oppløses i 250 ml 0.5 N saltsyre og basen utfelles på nytt ved forsiktig tilsetning av en 20% ammoniakkløsning. Bunn fallet vaskes med vann og tørres i eksikator under vakuum over svovel syreanhydrid.

Det oppnås 5.3 g (utbytte = 60%) N-cyklopentyl desoksyvincaminamid i fo^m av et monohydrat som smelter mot 110°C (uklart smeltepunkt).

Analyse C25<H>33<N>3°<>><H>2° (<4>07.4)

EKSEMPEL 6:

N- monocyklopropylapovincaminamid /Tm = 1, n = 0) betegnelse S.L.D. 121/

Til 10 g (0.03 mol) apovincaminsyre i 100 ml 1,2-dikloretan tilsettes 2.5 ml tionylklorid og 2.5 ml pyridin. Blandingen omrøres i 14 minutter ved romtemperatur og deretter tilsettes dråpevis en oppløsning av 2.3 g (0.04 mol) cyklopropylamin i 25 ml 1,2-dikloretan. Denne oppløsning omrøres i 4 timer og løsningsmidlet avdampes på vannbad under vakuum. Resten oppløses i 300 ml vann pg oppløsningen gjøres alkalisk med ammoniakk og det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes med vann og tørres. Det omkrystalliseres i en minimal mengde etylacetat.

/

Det oppnås 5.8 g (utbytte = 54%) N-monocyklopropylapovincaminamid

som smelter mot 210°C.

EKSEMPEL 7:

N- monocykl ohek syl apovincamin amid /Tm = 4, n = 0) betegnelse S.L.D.13_2/

Til 10 g (0.03 mol) apovincaminsyre i 100 .ml 1,2-dikloretan

tilsettes 2.5 ml tionylklorid og 2.5 ml pyridin. Blandingen omrøres i 14 minutter ved romtemperatur for oppnåelse av en uklar løsning og det tilsettes dråpevis en oppløsning av 4 g (0.04 mol) cykloheksylamin i 40 ml 1,2-dikloretan. Blandingen omrøres i 4 timer og løsningsmidlet avdampes på vannbad under vakuum og resten oppløses i 200 ml vann, oppløsningen gjøres alkalisk med ammoniakk,

det dannede bunnfall samles på filter og vaskes med vann og tørres.

Det omkrystal1iseres i en minimal mengde etylacetat.

Det oppnås 5.8 g (utbytte = 47.5%) N-monocykloheksylapovincaminamid som smelter mot 130°C.

Analyse:<C>2<gH>33<N>3<0>(403.6)

EKSEMPEL 8:

N- cyklobutyl apovincaminamid / Tm = 2, n = O) betegnelse S.L.D. 141/ 11 g (0.1 mol) hydroklorid av cyklobutylamih oppløses i 50 ml

vannfritt dimetylformamid og til denne oppløsning tilsettes 5.1 g'

(0.1 mol) av en oljesuspensjon av 50% natriumhydrid. Blandingen omrøres i 5 timer og tilsettes sakte en oppløsning av apovincamin-syreklorid fremstilt på forhånd ved blanding av 20 g (0.062 mol) apovincaminsyre, 5 ml pyridin og 5 ml tionylklorid i 200 ml 1,2-dikloretan. Etter avsluttet tilsetning settes blandingen bort i 5 timer ved romtemperatur under kraftig røring. Natriumklorid frafiltreres og løsningsmidlet avdrives fra fil tratet,,resten oppløses i vann og den vandige oppløsning gjøres alkalisk ved hjelp av ammoniakk. Det adskilte bunnfall samles, vaskes med vann, tørres og omkrystal1iseres i en minste mengde etylacetat.

Det oppnås 7.5 (utbytte » 32%) N-cyklobutylapovincaminamid- som smelter mot 208°C.

Analyse: C24H2 NgO (375.52)

EKSEMPEL 9:

N- cyklopentyl- apovincaminamid /Tm=3, n=0) betegnelse S.L.D. 149/

Til en suspensjon av 20 g (.0.062 mol) apovincaminsyre i 200 ml vannfri 1,2-dikloretan tilsettes 5 ml tionylklorid og deretter 5 ml pyridin. Det oppnås en oppløsning som omrøres i 15 minutter og som dråpevis tilsettes 6.8 g (0.08 mol) cyklopentylamin oppløst i 70 ml vannfri .1,2-dikloretan. Blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur, løsningsmidlene avdampes på vannbad under vakuum og den oljeaktige rest oppløses i 1.5 liter vann,

og den vandige oppløsning gjøres alkalisk ved hjelp av konsentrert ammoniakk. Det dannede bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørres over fosforsyreanhydrid. Det omkrystalliseres fra en minste mengde etylacetat.

Det oppnås 11.2 g (utbytte = 46%) N-cyklopentyl-apovincaminamid som smelter mot 175°C.

Analyse:<c>25H3iN3° (389.5)

EKSEMPEL 10:

N- cyklopropyl- metyl- apovincaminamid / Tm=l, n=l) betegnelse SIL.D.158/

Til en suspensjon av 20 g (0.062 mol) apovincaminsyre i 200 ml

vannfri 1,2-dikloretan tilsettes 5 ml tionylklorid og deretter 5 ml pyridin. Til den uklare løsning som omrøres i 15 minutter tilsettes dråpevis 6.3 g (0-.08 mol) cyklopropylmetylamin oppløst i 65 ml 1,2-diklore.tan. Blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur løsningsmidlene avdampes og den oljeaktige rest oppløses i 1 liter vann. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk med ammoniakk,

den vandige oppløsning dekanteres fra en harpiksaktig rest som er avs±t på bunnen av kolben. Denne harpiksaktige rest behandles

på nytt med 1 liter, vann, syres på nytt til oppløsning av den harpiksaktige rest, og det utfelles på nytt ved tilsetning av ammoniakk under kraftig røring. De dannede krystaller samles og vaskes med vann til nøytral reaksjon og tørres i eksikator over fosforsyreanhydrid.

Det oppnås 12 g (utbytte = 52%) N-cyklopropylmetyl-apovincaminamid som omkrystal1iseres i en minste mengde etylacetat.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen underkastes forskjellige farmakologiske prøver.

Akutt giftighet

Forbindelsene tilføres oralt til mus av stammen CD1. Dødeligheten ble bestemt i en observasjonsperiode på 7 dager og dosene for 50% dødelighet (LD50) ble.bestemt grafisk.

Giftighetene ved intraperitoneal og intravenøs tilførsel ble beiemt • i henhold til. metoden til Miller og Taniter (Proe. Soc . Exp. Biol. Med. 1944 - bind 57, side 261).

Hypobar anoxiaprøve med mus

Mus av stammen GDI holdes i en atmosfære fattig på oksygen ved opprettelse av et delvis vakuum (190 mm kvikksølv tilsvarende 5.25% oksygen).

Tiden for overleving for dyrene ble bestemt. Denne tid kan økes ved midler som er i stand til å begunstige oksygenopptagningen i vevet og spesielt i hjernen. De undersøkte forbindelser tilføres i flere doser på intraperitoneal måte 10 minutter før forsøket. Den prosentvise økning av overlevelsestiden i forhold til de verdier som ble oppnådd med blindprøvedyr ble beregnet. Den midlere aktive dose (DAM), som er den dose som øker overlevelsestiden med 100% bestemmes grafisk.

De oppnådde resultater er samlet i den følgende tabell

Den ovenstående tabell viser at de terapeutiske indekser for forbindelsene er meget gode.

Videre, i henhold til tabellen for giftighet, er for forbindelsen SLD 105 forholdet mellom dens LD50 ved oral tilførsel og dens LD50 ved intravenøs tilførsel meget lav og resorbsjonen av denne forbindelse i fordøyelseskanalen er derfor utmerket.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anvendes i medisinen for mennesker og dyr, særlig på området av kretsløps-insuffisienser og på området hjer.ne-karsykdommer.

Forbindelsene kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater med et innhold av aktiv forbindelse i blanding med passende tilsetningsmidler for tilførsel, spesielt for oral eller parenteral tilførsel. Disse farmasøytiske preparater kan likeledes inneholde andre farmasøytiske substanser hvormed forbindelsene er farmakologisk og terapeutisk tålbare.

Alle farmasøytiske preparater kan inneholde en forbindelse I og/eller et av dens salter i forbindelse med ascorbinsyre, enten i form av fri syre eller i form avet av dens kjente salter, eller i form av et kompleks som det ekvimolekylære kompleks ascorbinsyre-nikotinamid eller det ekvimolekylære kompleks ascorbinsyre-pyridoksin idet disse sammensetninger har den fordel at de tillater en bedre resorbsjon av forbindelsen I i fordøyelseskanalen.

For oral tilførsel anvendes alle de vanlige former som tabletter, drageer, kapsler, oppløsninger eller drikkbare suspensjoner, idet enhetsdosen av den aktive forbindelse kan variere mellom 0.5 og 25 mg og samlet dose mellom 0.5 og 100 mg.

For parenteral tilførsel anvendes oppløsninger fremstilt på forhånd eller samtidig, pufret til fysiologisk pH. Disse oppløsninger inneholder i et volum på 1 til 5 ml 0.5 til 20 mg aktiv forbindelse. I praksis distribueres med ampuller med et innhold på 1' til 5 ml

for tilførsel ved intramuskulær eller intravenøs tilførsel, eller for tilførsel ved sakte intravenøs infusjon. Samlet dose for parenteral tilførsel kan variere mellom 0.5 og 100 mg.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I

hvori A og B hver står for et hydrogenatom og R er et hydrogenatom eller en rest

eller A og B står sammen for en ytterligere binding og R er et radikal

hvori m er lik 1, 2, 3 eller 4 og n er lik 0, 1, 2 eller 3, samt deres syreaddisjonssalter med farmasøytisk tålbare organiske eller uorganiske syrer, karakterisert ved at et funksjonelt derivat av apovincaminsyre eller desoksyvincaminsyre omsettes med et amin RNH^ , hvori R har den ovennevnte betydning.