TWI851687B

TWI851687B - 適用於治療高血糖症的雜芳基（雜環基）甲醇化合物

Info

Publication number: TWI851687B
Application number: TW109109483A
Authority: TW
Inventors: 班傑明佩爾曼; 托爾本傑森
Original assignee: 瑞典商阿特羅吉有限公司
Priority date: 2019-03-20
Filing date: 2020-03-20
Publication date: 2024-08-11

Abstract

本發明提供一種式I化合物

或其醫藥學上可接受的鹽，其中包括Q¹至Q⁵的環、R¹、m、X¹以及環A具有如本說明書中所提供的含義。

Description

適用於治療高血糖症的雜芳基(雜環基)甲醇化合物

本發明是關於新穎化合物及組成物，以及其在治療高血糖症(hyperglycaemia)及特徵為高血糖症的病症(諸如第2型糖尿病)中的用途。特定而言，本發明是關於新穎化合物、組成物以及用於經由活化β₂-腎上腺素激導性受體(adrenergic receptor)，治療諸如第2型糖尿病的病況的方法。重要的是，由於此類化合物不經由顯著cAMP釋放來發揮其作用，因此其被認為具有有益的副作用概況。

在本說明書中對明顯先前已出版文獻的列舉或論述不一定應視為承認所述文獻為目前先進技術的一部分或為公共常識。

高血糖症或高血糖為血漿中有過量葡萄糖循環的病況。若不經治療，則高血糖症可為嚴重問題，潛在地發展成危及生命的病況，諸如酮酸中毒(ketoacidosis)。舉例而言，慢性高血糖症可造成對心臟的損傷，且很大程度上與未患有冠心病或無心臟衰竭病史的個體的心臟病發作及死亡相關。造成高血糖症的原因有多種，包含糖尿病及嚴重胰島素抵抗(severe insulin resistance)。

嚴重胰島素抵抗(SIR)是患者經歷極低水準的對胰島素的反應(或在極端情況下，無顯著的對胰島素的反應)的病況。數種症候群的特徵在於SIR，包含拉布森-門登霍爾症候群(Rabson-Mendenhall syndrome)、多諾霍氏症候群(Donohue's syndrome)(矮妖症(leprechaunism))、A型胰島素抵抗症候群及B型胰島素抵抗症候群、HAIR-AN(雄激素過多症、胰島素抵抗以及黑棘皮病(hyperandrogenism,insulin resistance,and acanthosis nigricans))症候群、假性肢端肥大症(pseudoacromegaly)以及脂質營養不良(lipodystrophy)。這些病況中的大部分具有遺傳學原因，諸如胰島素受體基因中的突變。據報導，多諾霍氏症候群、拉布森-門登霍爾症候群以及A型胰島素抵抗症候群的盛行率在總計約50例報導病例與100,000人中1人的盛行率之間變化。然而，由於一些疾病嚴重且極罕見，因此有可能許多患者在死亡之前未得到診斷，尤其在世界上低度開發區域中。因此，患有這些症候群的患者的精確數目難以評定。

患有SIR的患者的高血糖症治療的當前標準是控制飲食，補充有影響胰島素受體敏感度的藥物(諸如二甲雙胍(metformin))，或胰島素補充劑。然而，尤其對於由胰島素受體基因中的突變引起的病症，此治療不夠有效並且最終證明不成功。

糖尿病包括兩種相異的疾病，第1型(或胰島素依賴型糖尿病)及第2型(非胰島素依賴型糖尿病)，兩者均涉及葡萄糖穩態功能失常。第2型糖尿病影響世界上大於4億人且數字快速升高。第2型糖尿病的併發症包含嚴重心血管問題、腎衰竭、周邊神經病變(peripheral neuropathy)、失明以及在疾病後期，甚至肢體喪失及最終死亡。第2型糖尿病的特徵在於骨胳肌及脂肪組織中的胰島素抵抗，且當前不存在決定性治癒。現今使用的大部分治療聚焦於補救功能異常的胰島素信號傳導或抑制葡萄糖自肝臟輸出，但那些治療中的多種具有數種缺點及副作用。因此鑑別治療第2 型糖尿病的新穎非胰島素依賴型方法受到極大關注。

特定而言，眾所周知在第2型糖尿病中，胰島素信號傳導路徑在周邊組織(諸如脂肪組織及骨胳肌)中鈍化(blunted)。用於治療第2型糖尿病的方法通常包含改變生活方式，以及胰島素注射或調節葡萄糖穩態的口服藥劑。患有第2型糖尿病的人在疾病後期出現『β細胞衰竭(beta-cell failure)』，亦即胰臟不能回應於高血糖水準釋放胰島素。此類患者通常需要胰島素注射與口服藥劑組合來處理其糖尿病。此外，大多數常用藥物具有副作用，包含胰島素路徑下調或減敏(desensitization)及/或促進脂肪組織、肝臟以及骨胳肌中的脂質併入。因此鑑別不包含這些副作用的治療包含第2型糖尿病的代謝疾病的新穎方法受到極大關注。

餐後，提高的血糖水準刺激胰島素自胰臟釋放。胰島素介導血糖水準正常化。胰島素對葡萄糖代謝的重要影響包含促進葡萄糖攝入至骨胳肌及脂肪細胞中，及增加肝臟中的肝糖貯積。骨骼肌及脂肪細胞對攝食狀態中的胰島素介導的葡萄糖攝入及利用負責，使其成為葡萄糖代謝的極重要位點。

胰島素受體下游的信號傳導路徑難以詳細理解。簡言之，胰島素對葡萄糖攝入的控制涉及活化胰島素受體(insulin receptor；IR)、胰島素受體受質(insulin receptor substrate；IRS)、磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase；PI3K)，且因此刺激磷脂醯肌醇(3,4,5)-三磷酸(phosphatidylinositol(3,4,5)-triphosphate；PIP3)、哺乳動物雷帕黴素目標(mammalian target of rapamycin)(亦稱作雷帕黴素機制性目標(mechanistic target of rapamycin)，mTOR)、Akt/PKB(Akt)以及TBC1D4(AS160)，引起葡萄糖運輸蛋白4(glucose transporter 4；GLUT4)移位至質膜中。Akt活化被認為是GLUT4移位所必需的。

應注意，骨骼肌構成哺乳動物體重的主要部分，且具有調節全身葡萄糖代謝的重要作用，負責高達85%的全身葡萄糖處置(disposal)。骨骼肌中的葡萄糖攝入由數種細胞內信號及細胞外信號調節。胰島素是得到最充分研究的介體，但亦存在其他介體。舉例而言，AMP活化激酶(AMP activated kinase；AMPK)充當細胞中的能量感測子，其可增加葡萄糖攝入及脂肪酸氧化。由於骨骼肌對葡萄糖穩態影響很大，因此存在額外機制似乎合理。鑒於第2型糖尿病的盛行率提高，發現且表徵增加肌肉細胞中葡萄糖攝入的新穎非胰島素依賴型機制受到極大關注。

血糖水準可由胰島素及兒茶酚胺兩者調節，但此兩者在體內回應於不同刺激而釋放。胰島素回應於血糖水準上升(例如餐後)釋放，而腎上腺素(epinephrine)及正腎上腺素(norepinephrine)回應於各種內部及外部刺激(諸如運動、情緒以及壓力)且亦出於維持組織穩態而釋放。胰島素是刺激生長中所涉及的許多過程，包含葡萄糖攝入、肝糖及三酸甘油酯形成的合成代謝(anabolic)激素，而兒茶酚胺是主要分解代謝(catabolic)的。

儘管胰島素與兒茶酚胺通常具有相反效應，但已展示其對骨骼肌中的葡萄糖攝入具有類似作用(涅夫佐羅娃(Nevzorova)等人，《英國藥理學雜誌(Br.J.Pharmacol)》,137,9,(2002))。特定而言，已報導兒茶酚胺經由腎上腺素激導性受體刺激葡萄糖攝入(涅夫佐羅娃等人，《英國藥理學雜誌》，147,446,(2006))；哈欽森，本特森(Hutchinson,Bengtsson)《內分泌學(Endocrinology)》 146,901,(2005))來以富能(energy-rich)受質供應肌肉細胞。因此，有可能在哺乳動物，包含人類中，腎上腺素激導性系統及胰島素系統可獨立地工作，以調節骨骼肌在不同情境下的能量需求。由於胰島素亦刺激許多合成代謝過程，包含一些促進非所要效應(諸如刺激脂質併入至組織中，引起例如肥胖症)的過程，因此能夠藉由其他手段刺激葡萄糖攝入將是有益的；例如，藉由刺激腎上腺素激導性受體(adrenergic receptor；AR)。

所有AR均為位於細胞膜中的G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor；GPCR)，且特徵在於細胞外N端，後接由三個細胞內環(IL-1至IL-3)及三個細胞外環(EL-1至EL-3)連接的七個跨膜α-螺旋(TM-1至TM-7)，及最後細胞內C端。存在具有相異之表現模式及藥理學概況的三種不同類別的AR：α₁-AR、α₂-AR以及β-AR。α₁-AR包括α_1A亞型、α_1B亞型以及α_1D亞型，而α₂-AR分成α_2A、α_2B以及α_2C。β-AR亦分成亞型β₁、β₂以及β₃，其中β₂-AR是骨骼肌細胞中的主要同功異型物。AR是經由典型第二傳訊者(secondary messenger)，諸如環單磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate；cAMP)及磷脂酶C(phospholipase C；PLC)傳導信號的G蛋白偶聯受體(GPCR)。

骨骼肌中在AR下游發生的許多效應歸因於典型第二傳訊者信號傳導，諸如cAMP水準、PLC活性以及鈣水準提高。涉及典型第二傳訊者的刺激在不同組織中具有許多效應。舉例而言，其提高心跳速率、血流量、肺中的氣流以及葡萄糖自肝臟的釋放，若對AR的刺激應視為第2型糖尿病治療，則所有這些可為不利的或視為非所需副作用。典型AR促效劑的不良影響是例如心搏過速(tachycardia)、心悸(palpitation)、顫抖症(tremor)、出汗、精神激越(agitation)以及血液中葡萄糖水準提高(葡萄糖自肝臟輸出)。因此能夠在不活化這些典型第二傳訊者(諸如cAMP)的情況下活化AR將是有益的，以增加周邊組織中的葡萄糖攝入而不刺激非所需副作用。

葡萄糖攝入主要經由介導葡萄糖攝入至大部分細胞中的促進性葡萄糖運輸蛋白(GLUT)刺激。GLUT是介導葡萄糖及/或果糖沿濃度梯度向下跨質膜運輸的運輸蛋白。GLUT家族有十四種已知成員，被命名為GLUT1-14，視其受質特異性及組織表現而定分成三類(第I類、第II類以及第III類)。GLUT1及GLUT4是得到最集中研究的同功異型物，且與GLUT2及GLUT3一起屬於第I類，其主要運輸葡萄糖(與亦運輸果糖的第II類形成對比)。GLUT1廣泛表現且負責基礎葡萄糖運輸。GLUT4僅在周邊組織，諸如骨骼肌、心肌以及脂肪組織中表現。亦報導GLUT4在例如大腦、腎臟以及肝臟中表現。GLUT4是胰島素刺激的葡萄糖攝入中所涉及的主要同功異型物。胰島素信號傳導藉以增加葡萄糖攝入的機制主要是經由GLUT4自細胞內貯積移位至質膜。眾所周知，GLUT4移位由對β₂-腎上腺素激導性受體的刺激誘導。

因此，涉及哺乳動物中葡萄糖穩態或葡萄糖攝入失調的病況(諸如第2型糖尿病)的可能治療將涉及活化β₂-腎上腺素激導性受體，引起GLUT4移位至質膜及促進葡萄糖攝入至骨骼肌中，引起全身葡萄糖穩態的正常化。另外，若治療不涉及經cAMP的信號傳導，則將有利，因為此將產生有利的副作用概況。

WO 99/65308描述作為用於驅除害蟲(deterring vermin)的非治療方法的組成物的組分的各種5,5-二甲基吡咯啶。

吾人目前已出人意料地發現在β₂-腎上腺素激導性受體處充當促效劑的某些雜芳基(雜環基)甲醇增加骨骼肌中的葡萄糖攝入。

另外，吾人已發現此效果不經由顯著cAMP釋放介導，使得可減少在傳統β₂-腎上腺素激導性促效劑的情況下發現的許多通常描述的副作用(例如心搏過速、心悸、顫抖症、出汗、精神激越以及類似副作用)。

此類化合物在醫藥中的使用提供用於治療特徵在於高血糖水準(亦即高血糖症)的病況(諸如第2型糖尿病)的手段。

本發明化合物

在本發明的第一態樣中，提供式I化合物

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：

環A表示4員至8員雜環烷基；

各R¹獨立地表示視情況經一或多個鹵基取代的C_1-6烷基；

任何兩個R¹基團在連接至同一碳時可在一起形成3員至6員環，所述環視情況經一或多個獨立地由以下中選出的基團取代：鹵基及視情況經再一個鹵基取代的C_1-6烷基；

m視需要表示0至13；

包括Q¹至Q⁵的環表示視情況經一或多個X¹取代的5員或6員雜芳基；

各X¹視需要獨立地表示鹵基、R^a、-CN、-N₃、-N(R^b)R^c、-NO₂、-ONO₂、-OR^d、-S(O)_pR^e或-S(O)_qN(R^f)R^g；

R^a表示視情況經一或多個獨立地由G¹中選出的基團取代的C_1-6烷基；

各R^b、R^c、R^d、R^e、R^f以及R^g獨立地表示H或視情況經一或多個獨立地由G²中選出的基團取代的C_1-6烷基；

或替代地，R^b及R^c及/或R^f及R^g中的任一者可鍵聯在一起以與其所連接的氮原子一起形成4員至6員環，所述環視情況含有另一雜原子且所述環視情況經一或多個獨立地由以下中選出的基團取代：鹵基、視情況經一或多個鹵基取代的C_1-3烷基以及=O；

G¹及G²表示鹵基、-CN、-N(R^a1)R^b1、-OR^c1、-S(O)_pR^d1、-S(O)_qN(R^e1)R^f1 或=O；

各R^a1、R^b1、R^c1、R^d1、R^e1以及R^f1獨立地表示H或視情況經一或多個鹵基取代的C_1-6烷基；

或替代地，R^a1及R^b1及/或R^e1及R^f1中的任一者可鍵聯在一起以與其所連接的氮原子一起形成4員至6員環，所述環視情況含有另一雜原子且所述環視情況經一或多個獨立地由以下中選出的基團取代：鹵基、視情況經一或多個鹵基取代的C_1-3烷基以及=O；

各p獨立地表示0、1或2；且

各q獨立地表示1或2，

所述化合物(包含醫藥學上可接受的鹽)在本文中可被稱作「本發明化合物」。

為避免疑問，技術人員應理解，本文中對本發明的特定態樣的化合物(諸如本發明的第一態樣，例如式I化合物)的參考將包含對所有實施例及其特定特徵的參考，所述實施例及特定特徵可組合以形成其他實施例。

除非另外指明，否則本文所用的所有技術及科學術語均具有與於本發明所屬領域具有通常知識者通常所理解相同的含義。

醫藥學上可接受的鹽包含酸加成鹽及鹼加成鹽。此類鹽可藉由習知手段，例如藉由以下形成：視情況在溶劑中，或在所述鹽不溶的介質中使本發明化合物的自由酸或自由鹼形式與一或多個當量的適當酸或鹼反應，接著使用標準技術(例如真空，藉由冷凍乾燥或藉由過濾)移除所述溶劑，或所述介質。鹽亦可藉由例如使用適合的離子交換樹脂，將呈鹽形式的本發明化合物的相對離子與另一相對離子交換來製備。

可提及的特定酸加成鹽包含羧酸鹽(例如甲酸鹽 (formate)、乙酸鹽(acetate)、三氟乙酸鹽(trifluoroacetate)、丙酸鹽(propionate)、異丁酸鹽(isobutyrate)、庚酸鹽(heptanoate)、癸酸鹽(decanoate/caprate)、辛酸鹽(caprylate)、硬脂酸鹽(stearate)、丙烯酸鹽(acrylate)、己酸鹽(caproate)、丙炔酸鹽(propiolate)、抗壞血酸鹽(ascorbate)、檸檬酸鹽(citrate)、葡萄糖醛酸鹽(glucuronate)、麩胺酸鹽(glycolate)、α-羥丁酸鹽(α-hydroxybutyrate)、乳酸鹽(lactate)、酒石酸鹽(tartrate)、苯乙酸鹽(phenylacetate)、杏仁酸鹽(mandelate)、苯丙酸鹽(phenylpropionate)、苯丁酸鹽(phenylbutyrate)、苯甲酸鹽(benzoate)、氯苯甲酸鹽(chlorobenzoate)、甲基苯甲酸鹽(methylbenzoate)、羥基苯甲酸鹽(hydroxybenzoate)、甲氧基苯甲酸鹽(methoxybenzoate)、二硝基苯甲酸鹽(dinitrobenzoate)、鄰乙醯氧基苯甲酸鹽(o-acetoxy-benzoate)、水楊酸鹽(salicylate)、菸鹼酸鹽(nicotinate)、異菸鹼酸鹽(isonicotinate)、肉桂酸鹽(cinnamate)、草酸鹽(oxalate)、丙二酸鹽(malonate)、丁二酸鹽(succinate)、辛二酸鹽(suberate)、癸二酸鹽(sebacate)、反丁烯二酸鹽(fumarate)、蘋果酸鹽(malate)、順丁烯二酸鹽(maleate)、羥基順丁烯二酸鹽(hydroxymaleate)、馬尿酸鹽(hippurate)、鄰苯二甲酸鹽(phthalate)或對苯二甲酸鹽(terephthalate))、鹵鹽(例如氯鹽、溴鹽或碘鹽)、磺酸鹽(例如苯磺酸鹽(benzenesulphonate)、甲苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽或氯苯磺酸鹽(methyl-,bromo-or chloro-benzenesulphonate)、二甲苯磺酸鹽(xylenesulphonate)、甲磺酸鹽(methanesulphonate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽(ethanesulphonate)、丙磺酸鹽(propanesulphonate)、羥基乙磺酸鹽(hydroxy-ethanesulphonate)、1-萘磺酸鹽或2-萘磺酸鹽(1-or 2-naphthalene-sulphonate)或1,5-萘二磺酸鹽(1,5-naphthalenedisulphonate))或硫酸鹽(sulphate)、焦硫酸鹽(pyrosulphate)、硫酸氫鹽(bisulphate)、亞硫酸鹽(sulphite)、亞硫酸氫鹽(bisulphite)、磷酸鹽(phosphate)、單氫磷酸鹽(monohydrogenphosphate)、二氫磷酸鹽(dihydrogenphosphate)、偏磷酸鹽(metaphosphate)、焦磷酸鹽(pyrophosphate)或硝酸鹽(nitrate)，以及其類似物。

可提及的特定酸加成鹽包含乙酸鹽、硫酸氫鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽以及硫酸鹽。

可提及的更特定酸加成鹽包含硫酸氫鹽、鹽酸鹽以及順丁烯二酸鹽。

為避免疑問，技術人員應理解，酸加成鹽可包含二酸鹽(例如二鹽酸鹽)。

可提及的特定鹼加成鹽包含由以下形成的鹽：鹼金屬(諸如Na鹽及K鹽)、鹼土金屬(諸如Mg鹽及Ca鹽)、有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺(tromethamine)以及離胺酸)以及無機鹼(諸如氨及氫氧化鋁)。更特定地，可提及的鹼加成鹽包含Mg鹽、Ca鹽以及最特定地，K鹽及Na鹽。

為避免疑問，本發明的第一態樣的化合物可以固體的形式存在，且因此本發明的範疇包含其所有非晶形形式、結晶形式以及部分結晶形式，且亦可以油的形式存在。在本發明的第一態樣的化合物以結晶形式及部分結晶形式存在時，此類形式可包含溶劑合物，其包含於本發明的範疇中。本發明的第一態樣的化合物亦可存在於溶液中。

本發明的第一態樣的化合物可含有雙鍵且可因此以圍繞各單獨雙鍵的E(異側(entgegen))幾何異構體及Z(同側(zusammen))幾何異構體的形式存在。所有此類異構體及其混合物均包含於本發明的範疇內。

本發明的第一態樣的化合物亦可展現互變異構現象(tautomerism)。所有互變異構形式及其混合物均包含於本發明的範疇內。舉例而言，本發明的第一態樣的化合物可為Q¹、Q²以及Q⁵表示C-H，Q⁴表示N且Q³表示C-OH(亦即，經X¹取代的C，其中X¹表示OH)的一種化合物。在此類情況下，技術人員應理解，此類化合物可以如下文所描繪的2-羥基吡啶形式(化合物A)或2-吡啶酮形式(化合物B)存在。

本發明的第一態樣的化合物亦可含有多於一個不對稱碳原子且可因此展現光學及/或非對映異構現象(diastereoisomerism)。非對映異構體可使用習知技術，例如層析或分步結晶分離。各種立體異構體(亦即對映異構體)可藉由使用習知(例如分步結晶或HPLC)技術，分離化合物的外消旋或其他混合物而分離。替代地，所要光學異構體可在不引起外消旋或差向異構化(epimerisation)的條件下，藉由使適當起始物質與『對掌性助劑(chiral auxiliary)』反應，自適當光學活性起始物質獲得(亦即『對掌性池(chiral pool)』法)，所述對掌性助劑可隨後在適合階段藉由衍生(亦即離析，包含動態離析(dynamic resolution))移除；舉例而言，使適當起始物質與同對掌性(homochiral)酸反應，接著藉由習知手段(諸如層析)或藉由與適當對掌性試劑或對掌性催化劑反應分離非對映異構衍生物，所述反應均在技術人員已知的條件下進行。所有立體異構體及其混合物均包含於本發明的範疇內。

如本文所用，對鹵基(halo/halogen group)的參考將各自獨立地指代氟、氯、溴以及碘(例如，氟(F)及氯(Cl)，諸如F)。

除非另外規定，否則本文所定義的C_1-z烷基(其中z為範圍上限)可為直鏈，或當存在足夠數目(亦即最少三個)碳原子時，為分支鏈及/或環狀的(因此形成C_3-z環烷基)。當存在足夠數目(亦即最少四個)碳原子時，此類基團亦可為部分環狀的。可提及的部分環狀烷基包含環丙基甲基及環己基乙基。當存在足夠數目的碳原子時，此類基團亦可為多環(例如雙環或三環)或螺環的。此類烷基亦可為飽和的，或當存在足夠數目(亦即最少兩個)碳原子時，為不飽和的(形成例如C_2-z烯基或C_2-z炔基)。可提及的特定烷基包含飽和烷基。

如本文所描述，包括Q¹至Q⁵的環(其可被稱作環Q)表示視情況經一或多個X取代的5員或6員雜芳基。

如此，技術人員應理解，代表Q¹至Q⁵，環將包括除碳原子以外的一或多個雜原子，以便形成如本領域的技術人員已知的適合雜芳基。此外，技術人員應理解，在含有Q¹至Q⁵的環為5員環時，Q¹至Q⁵中的一個(例如Q⁵)將表示直接鍵(亦即所述基團將不存在)。

為避免疑問，含有Q¹至Q⁵基團的環中帶有圓形(circle)的描繪(例如，如式I中)應理解為指示環為芳族的。

各種雜芳基將為本領域的技術人員所熟知，諸如吡啶基(pyridinyl)、吡啶酮基(pyridonyl)、吡咯基(pyrrolyl)、呋喃基(furanyl)、噻吩基(thiophenyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)以及其類似基團。雜芳基/雜芳族基團的氧化物亦包涵於本發明的範疇內(例如N-氧化物)。

特定而言，術語雜芳基(或雜芳族)包含對含有至少一個N 原子及視情況一個額外所選雜原子(例如由氧、氮及/或硫中選出)的5員雜芳族基團或6員雜芳族基團的參考。可提及的特定雜芳基包含在雜芳基環中包括至少一個N原子(例如一個N原子)的雜芳基。

可提及的特定雜芳基(例如表示環Q)包含噻唑基(例如噻唑-4-基及噻唑-5-基，此外噻唑-2-基)、吡嗪基、噠嗪基(例如噠嗪-3-基或噠嗪-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)以及吡啶酮基(吡啶酮-4-基或吡啶酮-5-基)。為避免疑問，技術人員應理解，吡啶酮基可以其芳族互變異構體形式，亦即以羥基吡啶基形式存在。

特定而言，可提及的雜芳基(例如表示環Q)包含吡啶-3-基。

如本領域的技術人員應理解，雜芳基(例如表示X¹的基團)上的取代基可視需要位於環系統中的任何原子，包含雜原子(亦即N原子)上。在此類情況下，技術人員應理解，對「視需要」存在的取代基的參考將表明某些取代基僅可存在於一定位置中，其中此類取代基的存在是化學上可允許的，如本領域的技術人員所理解。

舉例而言，在X¹存在於N原子上時(在此情況下，其可被稱作X^1a)，可提及的特定X¹基團包含R^a。類似地，在X¹存在於C原子上時(在此情況下，其可被稱作X^1b)，各X¹可獨立地表示鹵基、R^a、-CN、-N₃、-N(R^b)R^c、-NO₂、-ONO₂、-OR^d、-S(O)_pR^e或-S(O)_qN(R^f)R^g。

為避免疑問，技術人員應理解，Q¹至Q⁵的身分(identities)將經選擇以使得所得雜芳基為如本領域的技術人員已知的適合雜芳基。舉例而言，在某些情況下，在含有Q的環為5員環時，Q¹至Q⁵中的一個將表示直接鍵。

類似地，技術人員應理解，在5員雜芳基環中僅可存在一個 O或S，但可存在最多四個N原子(其中總共最多四個雜原子)，所述N原子可視需要以N或NX^1a形式存在(特定言之，其中最多一個以NX^1a形式存在且其餘以N形式存在)。類似地，在6員雜芳基環中，環中將不存在O或S但存在最多四個(例如一或兩個)N原子，其將以N形式存在。

為避免疑問，如本文所用，對雜原子的參考將具有如本領域的技術人員所理解的其通常含義。可提及的特定雜原子包含磷、硒、碲、矽、硼、氧、氮以及硫(尤其是氧、氮以及硫)。

為避免疑問，對多環(例如雙環或三環)基團的參考(例如在環烷基情形下採用)將指代需要至少兩次切斷(scission)以將環轉化成直鏈的此類環系統，其中對應於環數目的此類切斷的最小數目已確定(例如術語雙環可表明將需要最少兩次切斷以將環轉化成直鏈)。為避免疑問，術語雙環(例如在烷基情形下採用)可以指雙環系統的第二環在第一環的兩個相鄰原子之間形成的基團，且亦可指代兩個不相鄰原子由伸烷基鍵聯的基團，後面的基團可被稱作橋接的。

為避免疑問，如式I化合物中所描述，環A含有必需的氮原子及必需的碳原子，碳原子如環A的2位中(亦即處於A環的必需的氮原子及帶有必需的-OH基團的碳兩者的α位的位置中)所表示。

為避免疑問，環A可經數個如本文所定義的R¹基團取代，其數目由如本文所定義的m定義。技術人員應理解，此類取代基的(最大)數目及位置將由雜環性質決定，諸如由環的大小及其中包括的雜原子的數目及類型決定。因此，在m定義為0至9時，應理解，值9表示當考慮可以環A形式存在的雜環時的理論最大值，且如將由技術人員容易地確定，對於表示環A的某些雜環基，m的實際最大值可能更低。此外，技術人員應理解，此類取代基可存在於包括於環A內的適合部分，諸如C(碳)部分及二級N(氮)部分上。

特定而言，如本文所定義的環A可包括一或兩個雜原子(包含必需的NH部分)，其可(除必需的NH部分以外)由O、S以及N(例如O及N，諸如N)中選出。舉例而言，除必需的NH部分以外，如本文所定義的環A可包括最多一個額外雜原子，其可由O、S以及N(例如O及N，諸如N)中選出。因此，為避免疑問，在特定實施例中，環A應理解為含有作為必需的N原子的一個雜原子。

特定而言，如本文所定義的環A可為4員至7員的。舉例而言，如本文所定義的環A可為4員至7員的，包括一或兩個(或一個、兩個或三個)雜原子(亦即4員環可包括最多一個雜原子，5員或6員環可包括最多1或2個雜原子且7員環可包括1或2個或1、2或3個雜原子)，其可由O、S以及N(例如O及N，諸如N)中選出。

更特定地，如本文所定義的環A可為5員或6員的。舉例而言，如本文所定義的環A可為5員或6員的，包括一或兩個雜原子(亦即最多一個額外雜原子，諸如當環A包括一個雜原子時)，其可由O、S以及N(例如O及N，尤其N)中選出。

替代地，如本文所定義的環A可為4員的。舉例而言，如本文所定義的環A可為4員的，包括作為必需的N原子的一個雜原子。

更特定地，如本文所定義的環A可為7員的。舉例而言，如本文所定義的環A可為7員的，包括一或兩個雜原子(亦即最多一個額外雜原子，諸如當環A包括一個雜原子時)，其可由O、S以及N(例如O及N，尤其N)中選出。

可(例如相對於如針對式I化合物，包含其所有實施例所定義的環A)提及的特定雜環烷基包含氮雜環丁烷基(azetidinyl)(例如氮雜環丁烷-2-基，其中位置1為N原子)、吡咯啶基(例如吡咯啶-2基)、哌啶基(例如哌啶-2-基)以及氮雜環庚烷基(azepanyl)(例如氮雜環庚烷-2-基)。

可提及的更特定的雜環烷基包含吡咯啶基(例如吡咯啶-2-基)及哌啶基(例如哌啶-2-基)。

可提及的更特定的雜環烷基包含氮雜環丁烷基(例如氮雜環丁烷-2-基)及氮雜環庚烷基(例如氮雜環庚烷-2-基)。

本發明亦涵蓋經同位素標記的本發明化合物，除一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在的原子質量或質量數(或自然界中存在的豐度最高的一者)的原子置換的事實外，所述化合物與本文中所列舉的化合物相同。本文中所指定的任何特定原子或元素的所有同位素均涵蓋於本發明化合物的範疇內。因此，本發明化合物亦包含氘化化合物，亦即其中一或多個氫原子經氫同位素氘置換。

為避免疑問，在本發明化合物中的兩個或更多個取代基的身分可相同的情況下，各別取代基的實際身分不以任何方式相互依賴(interdependent)。舉例而言，在存在兩個或更多個X¹基團的情況下，那些X¹基團可相同或不同。類似地，在存在兩個或更多個X¹基團且各自表示鹵基時，所討論的鹵基可相同或不同。同樣地，當存在多於一個R^a且各自獨立地表示經一或多個G¹基團取代的C_1-6烷基時，各G¹基團的身分絕不相互依賴。

技術人員應瞭解，作為本發明主題的本發明化合物包含穩定的本發明化合物。亦即，本發明化合物包含足夠穩健從而經受得住例如自反應混合物分離的本發明化合物。

在不脫離本發明的揭露內容的情況下，本文中所提及的本發明的所有實施例及特定特徵可與本文中所提及的任何其他實施例及/或特定特徵分開或組合(因此描述如本文中所揭露的更多特定實施例及特定特徵)。

在本發明的第一態樣的一特定實施例中，式I化合物不為由下列化合物所構成的清單中選出的化合物：

(1)(R*)-((S*)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇

(2)(R*)-((R*)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇

(3)(5-環丙基吡咯啶-2-基)(嘧啶-5-基)甲醇

(4)(5-環丙基吡咯啶-2-基)(吡嗪-2-基)甲醇。

技術人員應理解，以*標示的對掌性中心指示立體化學為相對的。

在本發明的第一態樣的一更特定實施例中，式I化合物不為由下列化合物所構成的清單中選出的化合物：

(1)(5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇

(2)(5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇

(3)(5-環丙基吡咯啶-2-基)(嘧啶-5-基)甲醇

(4)(5-環丙基吡咯啶-2-基)(吡嗪-2-基)甲醇。

在本發明的第一態樣的某些實施例中，提供式IA化合物(亦即式I化合物可為式IA化合物)

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：

R¹及Q¹至Q⁵(亦即環Q)如本文所定義；且

z表示1至2；且其中

若z表示1，則m表示0至7，或若z表示2，則m表示0至9。

此外，在本發明的第一態樣的某些實施例中，提供式IX化合物(亦即式I化合物可為式IX化合物)

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：

R¹及Q¹至Q⁵(亦即環Q)如本文所定義；且

z表示0；且其中

若z表示0，則m表示0至5。

此外，在本發明的第一態樣的某些實施例中，提供式IY化合物(亦即式I化合物可為式IY化合物)

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：

R¹及Q¹至Q⁵(亦即環Q)如本文所定義；且

z表示3；且其中

若z表示3，則m表示0至11。

為避免疑問，技術人員應理解：

若z表示0(亦即含有必需的氮原子的環是氮雜環丁烷環)，則m可為0、1、2、3、4或5(例如0或1)，諸如1、2、3、4或5(亦即1至5)；

若z表示1(亦即含有必需的氮原子的環是吡咯啶環)，則m可為0、1、2、3、4、5、6或7(例如0或1)，諸如1、2、3、4、5、6或7(亦即1至7)；

若z表示2(亦即含有必需的氮原子的環是哌啶環)，則m可為0、1、2、3、4、5、6、7、8或9(例如0或1)，諸如1、2、3、4、5、6、7、8 或9(亦即1至9)；且

若z表示3(亦即含有必需的氮原子的環是氮雜環庚烷環)，則m可為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11(例如0或1)，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11(亦即1至11)。

在某些實施例中，z表示0。

在某些實施例中，z表示1。

在某些實施例中，z表示2。

在某些實施例中，z表示3。

在某些實施例中，z表示1或2。

在其他實施例中，z表示0或3。

在某些實施例中，各R¹表示視情況經一或多個鹵基取代的C_1-3烷基(例如甲基、乙基或正丙基，諸如甲基或正丙基)。

在某些實施例中：各R¹表示視情況經一或多個鹵基取代的C_1-3烷基(例如甲基、乙基或正丙基，諸如甲基或正丙基)；且/或m表示1或2。

在某些實施例中：各R¹表示視情況經一或多個鹵基取代的C_1-3烷基(例如甲基或正丙基)；且/或m表示1。

在特定實施例中，各R¹表示C_1-3烷基(例如甲基或正丙基)，m表示1且R¹基團：

在z表示0時，在4位；

在z表示1時，在5位；

在z表示2時，在6位；或

在z表示3時，在7位，

在各種情況下假定將為必需的C-OH基團的鍵在2位。

在特定實施例中，各R¹表示C_1-3烷基(例如甲基)，m表示2且兩個R¹基團：

在z表示0時，在4位；

在z表示1時，在5位；

在z表示2時，在6位；或

在z表示3時，在7位，

在各種情況下假定將為必需的C-OH基團的鍵在2位。

在更特定實施例中，各R¹表示C_1-3烷基(例如C₁烷基，亦即甲基)且/或m表示2，且/或兩個R¹基團在位置2(亦即兩個R¹基團為環A中的同一碳)。在特定實施例中，各X¹視需要獨立地表示鹵基、R^a、-CN或-OR^d。

在更特定實施例中，各X¹視需要獨立地表示鹵基、視情況經一或多個氟取代的C_1-3烷基、-CN或-OR^d(例如其中R^d表示H)。

在更特定實施例中，各X¹視需要獨立地表示F、Cl、視情況經一或多個氟取代的C₁烷基(例如甲基)(例如CF₃)、-CN或-OH。

在更特定實施例中，各X¹視需要獨立地表示F或-OH(例如F)。

在某些實施例中，提供本發明化合物，其中：

Q¹至Q⁵中的任一個視需要表示O、S、N或NX^1a，且Q¹至Q⁵中的另外最多三個(例如最多一個)可表示N，

其中Q¹至Q⁵的其餘部分各自表示CX^1b，或替代地，Q⁵可表示直接鍵；

各X^1a在存在時獨立地表示H或R^a；

各X^1b獨立地表示H、鹵基、R^a、-CN、-N₃、-N(R^b)R^c、-NO₂、-ONO₂、-OR^d、-S(O)_pR^e或-S(O)_qN(R^f)R^g。

可提及的特定X^1b基團包含H及如本文所描述的特定X¹基團。

在更特定的此類實施例中，其中包括Q¹至Q⁵的環表示6員雜芳基：

Q¹至Q⁵中的任何一個至四個(例如一或兩個，尤其一個)表示N，

且Q¹至Q⁵的其餘部分表示CX^1b。

因此，在特定實施例中：

Q¹至Q⁵中的任何一個至四個(例如一或兩個，諸如一個)表示N，

且Q¹至Q⁵的其餘部分各自表示CX^1b(例如其中至少一個X^1b表示除H外的基團)。

可提及的特定雜芳基是包括至少一個N原子的雜芳基。可提及的更特定雜芳基是Q¹至Q⁵中的一個表示N(例如Q²或Q⁴表示N)且Q¹至Q⁵的其餘部分表示CX^1b的雜芳基。

在特定實施例中，各X^1a存在，表示H。

在某些實施例中，提供本發明化合物，其中各X^1b獨立地表示H、鹵基、OH、-NH₂、CN或CF₃。

在特定實施例中，各X^1b獨立地表示H、OH或鹵基(例如Cl或F，諸如F)，尤其H或F。

在更特定實施例中，存在至少一個X^1b獨立地表示OH或F(例如F)且其餘的X^1b基團表示H。

在更特定實施例中，存在至少一個表示Cl或F，尤其F的X^1b，且其餘的X^1b基團各自表示H。

在更特定實施例中，一個X^1b表示F且其餘的X^1b基團表示H。

為避免疑問，技術人員應理解，可在不脫離本發明的教示內容的情況下相對於式I化合物描繪表示Q¹至Q⁵的基團。

在更特定實施例中，提供式IB化合物

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：

環A、R¹、X¹以及m如本文所定義；且

n1表示0至4。

在特定實施例中，n1表示0或1(例如1)。

因此，在更特定實施例中，式I化合物是式IB化合物。

技術人員應理解，可提及的特定Q基團(及其位置及數目，諸如可對應於式I化合物中的Q¹至Q⁵基團，其限制條件為Q¹至Q⁵中的至少一個表示N)包含本文所提供的實例中存在的Q基團。

在更特定實施例中，提供式IC化合物

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：

R¹、X¹、m、n1以及z如本文所定義。

在更特定實施例中，提供式ID化合物

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：

R¹、X¹、m以及z如本文所定義。

在一特定實施例中，對於式I化合物至式ID化合物，X¹表示鹵基、R^a、-CN、-N₃、-N(R^b)R^c、-NO₂、-ONO₂、-OR^d、-S(O)_pR^e或-S(O)_qN(R^f)R^g。

在一更特定實施例中，對於式I化合物至式ID化合物，X¹表示OH、Cl以及F。

在一更特定實施例中，對於式I化合物至式ID化合物，X¹表示F。

在某些實施例中，m表示1或2。

在某些實施例中，各R¹基團獨立地表示視情況經一或多個鹵基取代的C_1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基，諸如甲基或正丙基)。

在另一實施例中，當m表示1時，R¹表示視情況經一或多個鹵基取代的C₁烷基(例如甲基)。

在一特定實施例中，當m表示1時，R¹表示視情況經一或多個鹵基取代的C₃烷基(例如正丙基)。

在另一實施例中，當m表示2且各R¹表示視情況經一或多個鹵基取代的C_1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基，諸如甲基或正丙基)時，其中各R¹基團位於同一碳原子上。

在另一實施例中，當m表示2時，各C₁表示視情況經一或多個鹵基取代的C₁烷基(例如甲基)，其中各R¹基團位於同一碳原子上。

在另一實施例中，當m表示2時，各R¹表示視情況經一或多個鹵基取代的C₃烷基(例如正丙基)，其中各R¹基團位於同一碳原子上。

在某些實施例中，當m表示1或2(諸如在本文上文所提及的實施例中)時，各R¹基團：

在z表示0時，在4位；

在z表示1時，在5位；

在z表示2時，在6位，或

在z表示3時，在7位，

假定將為必需的C-OH基團的鍵在2位。

為避免疑問，在特定實施例中，形成環A的片段可如下表示：

其中：

z如本文所定義；且

R^1x及R^1y中的一個表示R¹基團(例如正丙基)且另一個表示H，或

R^1x及R^1y均表示R¹基團(例如甲基)。

在其他實施例中，形成環A的片段可如下表示：

其中：

z如本文所定義；

R^1x及R^1y均表示R¹基團(例如甲基)；

R¹如本文所定義；且

若R^1x及R^1y的一個表示R¹基團且另一個表示H，則mx表示如本文所定義的m，但其中mx的上限比m的上限小一，且

若R^1x及R^1y均表示R¹基團，則mx表示如本文所定義的m，但其中mx的上限比m的上限小二。

可提及的本發明的第一態樣的特定化合物包含本文所提供的實例的化合物，及其醫藥學上可接受的鹽。為避免疑問，為鹽的實例的化合物亦可以非鹽形式或其醫藥學上可接受的任何(其他)鹽形式提供。

舉例而言，可提及的式I化合物包含：

(1)(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,6S)-6-丙基哌啶-2-基)甲醇(例如(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,6S)-6-丙基哌啶-2-基)甲醇二鹽酸鹽)；

(2)(S)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,6S)-6-丙基哌啶-2-基)甲醇；

(3)(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,5R)-5-丙基吡咯啶-2-基)甲醇(例如(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,5R)-5-丙基吡咯啶-2-基)甲醇順丁烯二酸鹽)；

(4)(S)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,5R)-5-丙基吡咯啶-2-基)甲醇(例如(S)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,5R)-5-丙基吡咯啶-2-基)甲醇順丁烯二酸鹽)；

(5)(R)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇；

(6)(S)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇；

(7)(5-((R)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(羥基)甲基)吡啶-3-醇；以及

(8)5-((S)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(羥基)甲基)吡啶-3-醇，

及其醫藥學上可接受的鹽。

可提及的其他式I化合物包含：

(9)(R)-((R)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇(例如(R)-((R)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇二鹽酸鹽)；

(10)(R)-((S)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇(例如(R)-((S)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇二鹽酸鹽)；

(11)(S)-((S)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇((S)-((S)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇二鹽酸鹽)；

(12)(S)-((R)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇(例如(S)-((R)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇二鹽酸鹽)；

(13)(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,7R)-7-丙基氮雜環庚烷-2-基)甲醇；

(14)(S)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,7R)-7-丙基氮雜環庚烷-2-基)甲醇；

(15)(R)-(5-氟吡啶-3-基)(S,7S)-7-丙基氮雜環庚烷-2-基)甲醇(例如(R)-(5-氟吡啶-3-基)(S,7S)-7-丙基氮雜環庚烷-2-基)甲醇二鹽酸鹽)；以及

(16)(S)-(5-氟吡啶-3-基)(S,7S)-7-丙基氮雜環庚烷-2-基)甲醇，

及其醫藥學上可接受的鹽。

特定而言，可提及的式I化合物包含：

(a)(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,5R)-5-丙基吡咯啶-2-基)甲醇順丁烯二酸鹽(例如(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,5R)-5-丙基吡咯啶-2-基)甲醇順丁烯二酸鹽)；及/或

(b)(R)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇，

及其醫藥學上可接受的鹽。

如本文所描述，本發明的第一態樣的化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子且可因此展現光學及/或非對映異構現象。此外，已發現某些此類光學及/或非對映異構體可顯示治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症(諸如第2型糖尿病)的效用提高，如本文所描述。

在本發明的第一態樣的某一實施例中，化合物的右側可如下描繪：

其中經必需的-OH基團取代的碳(以(a)標示)是對掌性的，且可呈(R)或(S)組態，且在羥基β位且鄰接環A的碳(以(b)標示)是對掌性的，且可呈(R)或(S)組態。

在一特定實施例中，其中z表示0(在此情況下，技術人員應理解，環A為氮雜環丁烷-2-基)，碳(a)呈(R)組態。

在一特定實施例中，其中z表示0，碳(a)呈(R)組態且碳(b)呈(R)組態。

在一特定實施例中，其中z表示1(在此情況下，技術人員應理解，環A為吡咯啶-2-基)，碳(a)呈(R)組態。

在一特定實施例中，其中z表示1，碳(a)呈(R)組態且碳(b)呈(R)組態。

在另一實施例中，其中z表示2(在此情況下，環A為哌啶-2-基)，碳(a)呈(S)組態。

在一更特定實施例中，其中z表示2，且碳(a)呈(S)組態且碳(b)呈(R)組態。

在一特定實施例中，其中z表示3(在此情況下，技術人員應理解，環A為氮雜環庚烷-2-基)，碳(a)呈(S)組態。

在一特定實施例中，其中z表示1，式IA化合物可描繪為IA¹及IA²：

在一特定實施例中，其中z表示2，式IA化合物可描繪為IA³及IA⁴：

在一特定實施例中，其中z表示0，式IX的化合物可描繪為IX¹及IX²：

在一特定實施例中，其中z表示3，式IY化合物可描繪為IY³及IY⁴：

在一特定實施例中，其中z表示1，式IC化合物可描繪為IC¹及IC²：

在一特定實施例中，其中z表示2，式IC化合物可描繪為IC³及IC⁴：

在一特定實施例中，其中z表示0，式IC化合物可描繪為IC⁵及IC⁶：

在一特定實施例中，其中z表示3，式IC化合物可描繪為IC⁷及IC⁸：

在一特定實施例中，其中z表示1，式ID化合物可描繪為ID¹及ID²：

在一特定實施例中，其中z表示2，式ID化合物可描繪為ID³及ID⁴：

在一特定實施例中，其中z表示0，式ID化合物可描繪為ID⁵及ID⁶：

在一特定實施例中，其中z表示3，式ID化合物可描繪為ID⁷及ID⁸：

為避免疑問，在本文中描繪為具有某一立體化學的化合物亦可描繪為相關立體化學經標記。舉例而言，式ID4化合物可描繪為：

技術人員應理解，在本發明化合物被稱為具有特定立體化學時，所述化合物在其他立體異構體實質上不存在的情況下提供。

如本文所用，對實質上不存在其他立體異構體的參考將指代所要立體異構體(例如在式IA化合物的情況下，當碳(a)呈(R)組態時)相對於相反立體異構體(例如在式I化合物的情況下，當碳(b)呈(S)組態時)，以至少80%(例如至少90%，諸如至少95%)的純度存在。替代地，在此類情況下，可指示化合物在呈其他組態(亦即例如(S)組態)的化合物實質上不存在的情況下存在，其可表明呈相關組態的化合物以至少90%(諸如至少95%，至少98%或尤其至少99%，例如至少99.9%)的對映異構體過量(enantiomeric excess；e.e.)或非對映異構體過量(diastereomeric excess；d.e.)存在。

為避免疑問，被稱作在確定的位置處具有特定立體化學(例如在式I化合物的情況下，呈(R)或(S)組態的碳(a))的化合物亦可在一或多個其他位置處具有立體化學，且因此可以相對於那些位置處的立體化學的對映異構體或非對映異構體的混合物形式存在。

技術人員應理解，本發明化合物是β₂-腎上腺素激導性受體的促效劑。在特定實施例中，此類化合物可使用本領域的技術人員已知的技術，諸如本文下文生物實例1中所描述的分析來鑑別，其中促效劑可鑑別為顯示同一分析中異丙基腎上腺素(isoproterenol)活性的大於25%(例如大於50%，尤其大於75%)的活性的化合物。

技術人員亦應理解，本發明化合物可在不誘導cAMP產生的情況下(或在僅具有極小的誘導cAMP產生的效果的情況下)起作用。在特定實施例中，此類化合物可使用本領域的技術人員已知的技術，諸如本文下文生物實例2中所描述的分析來鑑別，其中在不誘導cAMP產生的情況下(或在僅具有極小的誘導cAMP產生的效果的情況下)起作用的化合物可鑑別為顯示同一分析中異丙基腎上腺素活性的小於75%(例如小於50%，尤其小於25%)的活性的化合物。

醫學用途

如本文中所指示，本發明化合物及因此包括所述化合物的組成物及套組適用作藥劑。

因此，根據本發明的第二態樣，提供如上文中所定義的本發明的第一態樣的化合物(亦即如本發明的第一態樣，包含其所有實施例及特定特徵中所定義的化合物)，其用作藥劑(或用於醫藥)。

為避免疑問，對如本發明的第一態樣中所定義的化合物的參考將包含對式I化合物(包含其所有實施例)及其醫藥學上可接受的鹽的參考。

如本文中所指示，本發明化合物可具有治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症的特定用途。

因此，在本發明的第三態樣中，提供如上文中所定義的本發明的第一態樣的化合物，其用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症。

在本發明的替代第三態樣中，提供式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽在製造用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症的藥劑中的用途。

在本發明的另一替代第三態樣中，提供治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症的方法，其包括向有需要的患者投與治療有效量的式I化合物，或其醫藥學上可接受的鹽。

為避免疑問，如本文所用，術語「高血糖症」將由本領域的技術人員理解為指代一種病況，其中經歷所述病況的個體的血漿中有過量葡萄糖循環。特定而言，其可以指血糖水準高於約10.0mmol/L(諸如高於約11.1mmol/L，例如高於約15mmol/L)的個體(例如人類個體)，不過其亦可以指具有高於約7mmol/L的血糖水準持續延長時段(例如大於24小時，諸如大於48小時)的個體(例如人類個體)。

技術人員應理解，對特定病況的治療(或類似地，治療所述病況)的參考具有其在醫藥領域的通常含義。特定而言，術語可以指達成與病況相關的一或多種臨床症狀的嚴重程度減輕。舉例而言，在第2型糖尿病的情況下，術語可以指達成血糖水準降低。在特定實施例中，在治療高血糖症或特徵為高血糖症的病況的情況下，術語可以指達成血糖水準降低(例如，降低至或低於約10.0mmol/mL(例如降低至在約4.0mmol/L至約10.0mmol/L範圍內的水準)，諸如降低至或低於約7.5mmol/mL(例如降低至在約4.0mmol/L至約7.5mmol/L範圍內的水準)或降低至或低於約6mmol/mL(例如降低至在約4.0mmol/L至約6.0mmol/L範圍內的水準))。

如本文所用，對患者的參考將指代所治療的活個體，包含哺乳動物(例如人類)患者。因此，在本發明的第一態樣的特定實施例中，治療在哺乳動物(例如人類)中進行。

如本文所用，術語治療有效量將指代賦予對經治療的患者的治療效果的化合物的量。效果可為客觀的(亦即可藉由某種測試或標記量測)或主觀的(亦即個體給出效果指示或感覺到效果)。

儘管本發明的第一態樣的化合物可具有如此的藥理學活性，但可能不具有此類活性，而是可非經腸或經口投與且其後在體內代謝，形成本發明化合物的本發明化合物的某些醫藥學上可接受(例如「受保護」)的衍生物可能存在或經製備。因此，此類化合物(其可具有一定藥理學活性，其限制條件為此類活性明顯低於其代謝形成的活性化合物的活性)可被描述為本發明化合物的「前藥(prodrug)」。

如本文所用，對前藥的參考將包含在經腸或非經腸投與(例如經口或非經腸投與)之後，在預定時間內以可實驗偵測的量形成本發明化合物的化合物。本發明的第一態樣的化合物的所有前藥包含於本發明的範疇內。

為避免疑問，本發明的第一態樣的化合物是適用的，因為其具有藥理學活性，且/或在經口或非經腸投與之後在體內代謝形成具有藥理學活性的化合物。特定而言，如本文所描述，本發明的第一態樣的化合物適用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症(諸如第2型糖尿病)，所述術語將為本領域的技術人員容易地理解(如本文所描述)。

在一特定實施例中，治療是針對特徵為高血糖症的病症(其亦可被稱作病況或疾病)。

在特定實施例中，本發明化合物(亦即式I化合物，包含其所有實施例)用於治療第2型糖尿病(或適用於製造用於此類治療的藥劑，或適用於用於此類治療的方法，如本文所描述)。

在本發明的第一態樣的特定實施例中，病症是第2型糖尿病，諸如由下列次型所構成的清單中選出的亞型的第2型糖尿病：年輕人成年型糖尿病(maturity-onset diabetes in the young；MODY)、成人易酮病型糖尿病(ketosis-prone diabetes in adults)、潛伏性成人自體免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes of adults；LADA)以及妊娠期糖尿病(gestational diabetes)。

在另外的特定實施例中，第2型糖尿病的治療在非肥胖患者中進行。

為避免疑問，技術人員應理解，身體質量指數(Body Mass Index；BMI)大於30的患者視為肥胖。

在特定實施例中，治療可針對具有罹患第2型糖尿病的風險的患者的高血糖症，所述病況可定義為前期糖尿病(pre-diabetes)。因此，本發明化合物可適用於預防(例如患有前期糖尿病的患者的)第2型糖尿病。

如本文所用，術語預防(prevention)(及類似地，預防 (preventing))包含對疾病或病症防治(prophylaxis)的參考(且反之亦然)。如此，對預防的參考亦可為對防治的參考，且反之亦然。特定而言，術語可以指達成患者(或健康個體)罹患病況的似然度(likelihood)降低(例如，降低至少10%，諸如降低至少20%、30%或40%，例如降低至少50%)。

在更特定實施例中，第2型糖尿病的特徵在於患者呈現嚴重胰島素抵抗(SIR)。

在其他實施例中，治療可針對患有第1型糖尿病的患者的高血糖症。因此，本發明化合物可適用於治療第1型糖尿病中的高血糖症。

技術人員應理解，本發明化合物可適用於治療胰島素產生受損的患者，諸如患有囊腫性纖維化(cystic fibrosis)的患者的高血糖症。因此，在其他實施例中，特徵為高血糖症的病症是囊腫性纖維化相關糖尿病。

在可提及的特定實施例中，特徵為高血糖症的病症是(或特徵在於)嚴重胰島素抵抗(SIR)，其可由本領域的人員理解為指代通常個體具有正常胰島素產生，或在一些情況下增加的胰島素產生，但胰島素敏感度顯著降低的病症。在特定情況下，此類患者可為非肥胖的(例如具有健康體重)。因此，在特定實施例中，此類治療在未被定義為肥胖的患者中(例如在被定義為具有健康體重的患者中)進行。

舉例而言，可基於患者空腹(fasting)胰島素>150pmol/L且/或葡萄糖耐受性測試峰值胰島素>1,500pmol/L，鑑別所述患者，尤其BMI<30kg/m²的個體(所述患者原本可具有正常葡萄糖耐受性)的SIR。

更特定地，SIR的特徵可在於患者對胰島素的存在不起顯著反應，其可能由胰島素受體功能缺陷(例如遺傳缺陷)引起。

特徵可在於SIR的特定病症包含：拉布森-門登霍爾症候群、多諾霍氏症候群(矮妖症)、A型胰島素抵抗症候群及B型胰島素抵抗症候群、HAIR-AN(雄激素過多症、胰島素抵抗以及黑棘皮病)症候群、假性肢端肥大症以及脂質營養不良。

特徵可在於SIR的更特定病症包含多諾霍氏症候群及A型胰島素抵抗症候群，且更特定地，拉布森-門登霍爾症候群。

技術人員應理解，用本發明的第一態樣的化合物進行的治療可更包括針對同一病況的另外(亦即額外/其他)(多種)治療(亦即與所述另外治療組合)。特定而言，用本發明化合物進行的治療可與用於治療第2型糖尿病的其他手段組合，諸如用如本領域的技術人員已知的適用於治療第2型糖尿病的一或多種其他治療劑進行的治療，諸如包括需要患者經歷飲食變化及/或執行運動方案的療法，及/或經設計以促進體重減輕的外科程序(諸如胃束帶(gastric band)手術)。

特定而言，用本發明化合物進行的治療可與一或多種(例如一種)額外化合物(亦即治療劑)組合(例如在亦經所述額外化合物治療的患者中)進行，所述額外化合物：

(i)能夠降低血糖水準；且/或

(ii)為胰島素增敏劑(sensitizer)；且/或

(iii)增強胰島素釋放，

其均在本文下文描述。

在替代性實施例中，本發明的第一態樣的化合物(亦即本發明化合物)可適用於治療非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)。

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)由肝臟中呈三酸甘油酯形式的過度脂肪蓄積(脂肪變性(steatosis))定義(指定為組織學上大於5%的肝細胞的蓄積)。其為已開發國家中最常見的肝臟病症(例如，影響約30% 的美國成人)，且大部分患者無症狀。若不經治療，則病況可逐漸惡化且可最終導致肝硬化。NAFLD在肥胖患者中尤其盛行，其中約80%被認為患有所述疾病。

NAFLD患者的子群(例如，2%與5%之間的美國成人)除過度脂肪蓄積以外展現肝細胞損傷及發炎。此病況被指定為非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)，與酒精性脂肪變性肝炎在組織學上幾乎不可區分。儘管見於NAFLD中的單純脂肪變性不與短期罹病率或死亡率提高直接相關，但此病況進展為NASH顯著提高肝硬化、肝功能衰竭以及肝細胞癌的風險。實際上，NASH目前被視為已開發世界中肝硬化(包含隱原性(cryptogenic)肝硬化)的主要原因之一。

NASH的確切原因尚待闡明，且其在每一患者中幾乎必然不相同。其與胰島素抵抗、肥胖症以及代謝症候群(其包含與第2型糖尿病、胰島素抵抗、中央型(軀幹(truncal))肥胖症、高脂質血症、低高密度脂蛋白(high-density lipoprotein；HDL)膽固醇、高三酸甘油酯血症以及高血壓相關的疾病)最密切相關。然而，患有這些病況的患者並非全部患有NASH，且患有NASH的患者並非全部罹患這些病況中的一種。儘管如此，鑒於NASH為潛在致死性病況，導致肝硬化、肝功能衰竭以及肝細胞癌，存在對有效治療的明確需求。

在特定實施例中，本發明化合物(亦即式I化合物，包含其所有實施例)用於治療非酒精性脂肪肝病(或適用於製造用於此類治療的藥劑，或適用於用於此類治療的方法，如本文所描述)。

三酸甘油酯脂肪在肝細胞中蓄積的過程被稱作脂肪變性(亦即肝臟脂肪變性)。技術人員應理解，術語「脂肪變性」涵蓋細胞內脂肪(亦即脂質)異常滯留。因此，在本發明的第一態樣的特定實施例中，治療或預防針對特徵在於脂肪變性的脂肪肝病。

在脂肪變性過程中，過量脂質在取代細胞的細胞質的囊泡中蓄積。隨時間推移，囊泡可生長到足夠大以使細胞核變形，且病況被稱為大泡型(macrovesicular)脂肪變性。否則，病況可被稱作微泡型(microvesicular)脂肪變性。在輕度病例中，脂肪變性在很大程度上無害；然而，脂肪在肝臟中大量蓄積會導致顯著健康問題。與脂肪變性相關的風險因素包含糖尿病、蛋白質營養不良、高血壓、肥胖症、缺氧症(anoxia)、睡眠呼吸暫停(sleep apnea)以及細胞內毒素的存在。

如本文所描述，脂肪肝病最常與酒精或代謝症候群(例如，糖尿病、高血壓、肥胖症或血脂異常(dyslipidemia))相關。因此，視潛在原因而定，脂肪肝病可診斷為酒精相關脂肪肝病或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。

不與酒精相關的與脂肪肝病相關的特定疾病或病況包含代謝病況，諸如糖尿病、高血壓、肥胖症、血脂異常、無β脂蛋白血症(abetalipoproteinemia)、肝糖貯積病(glycogen storage disease)、偉柯二氏疾病(Weber-Christian disease)、妊娠急性脂肪肝以及脂質營養不良。與脂肪肝病相關的其他非酒精相關因素包含營養不良、全非經腸營養、嚴重重量減輕、再餵食症候群(refeeding syndrome)、空腸迴腸旁路術(jejunoileal bypass)、胃旁路術、多囊性卵巢症候群以及憩室病(diverticulosis)。

已發現本發明化合物尤其尤其適用於治療或預防NAFLD，NAFLD可被稱作非酒精相關的脂肪肝病。可診斷「非酒精相關」的脂肪肝病，其中患者飲酒不被視為主要致病因素。將脂肪肝病診斷為「非酒精相關」的典型臨限是對於女性個體少於20g的每日消耗量，及對於男性個體少於30g的每日消耗量。

若未經治療，則罹患脂肪肝病的個體可能開始經歷肝臟發炎(肝炎)。已假定此發炎的可能原因之一可為對肝細胞膜的脂質過氧化損傷(lipid peroxidative damage)。脂肪肝發炎可導致數種嚴重病況，且因此需要在出現發炎之前治療或預防脂肪肝病。因此，在本發明的第一態樣的特定實施例中，治療或預防針對與發炎相關的NAFLD。

非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)為最具侵襲性的NAFLD形式，且為過度脂肪蓄積(脂肪變性)伴有肝臟發炎的病況。若進展，則NASH可導致肝臟中出現瘢痕組織(纖維化)，及最終肝硬化。如上文所描述，已發現本發明化合物適用於治療或預防NAFLD，尤其當伴有肝臟發炎時。由此可見本發明化合物亦適用於治療或預防NASH。因此，在本發明的第一態樣的另一實施例中，治療或預防針對非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。

技術人員應理解，用本發明的第一態樣的化合物進行的治療可更包括針對同一病況的另外(亦即額外/其他)(多種)治療(亦即與所述另外治療組合)。特定而言，用本發明化合物進行的治療可與用於治療如本文所描述的脂肪肝病的其他手段組合，諸如用如本領域的技術人員已知的適用於治療脂肪肝病的一或多種其他治療劑進行的治療；例如包括需要患者經歷飲食變化及/或執行運動方案的療法，及/或經設計以促進體重減輕的外科程序(諸如胃束帶手術)。

特定而言，用本發明化合物進行的治療可與一或多種(例如一種)額外化合物(亦即治療劑)組合(例如在亦經所述額外化合物治療的患者中)進行，所述額外化合物能夠降低肝臟中的脂肪(例如三酸甘油酯)水準。

對治療脂肪肝病的參考可以指達成肝細胞中脂肪(例如三酸甘油酯水準)的治療學顯著減少(諸如減少至少5重量%，例如減少至少10%，或至少20%或甚至25%)。

醫藥組成物

如本文所描述，本發明的第一態樣的化合物適用作藥劑。此類化合物可單獨投與或可藉助於已知醫藥組成物/調配物投與。

在本發明的第四態樣中，提供一種醫藥組成物，其包括如本發明的第一態樣中所定義的化合物(亦即本發明化合物)，及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑及/或載劑。

技術人員應理解，本文中對用於特定用途的本發明的第一態樣的化合物的參考(及類似地，對與本發明化合物相關的用途及使用方法的參考)亦可適用於包括如本文所描述的本發明化合物的醫藥組成物。

在本發明的第五態樣中，提供一種用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症(如本文所定義，諸如第2型糖尿病)的醫藥組成物，其包括如本發明的第一態樣中所定義的化合物，及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑及/或載劑。

在本發明的替代第五態樣中，提供一種用於治療或預防如本文所定義的非酒精性脂肪肝病的醫藥組成物。

技術人員應理解，本發明的第一(及因此，第二及第三)態樣的化合物可全身及/或局部(亦即在特定位點處)起作用。

技術人員應理解，如本發明的第一至第五態樣中所描述的化合物及組成物將通常以醫藥學上可接受的劑型經口、靜脈內、皮下、頰內、經直腸、經皮、經鼻、氣管、支氣管、舌下、鼻內、局部，藉由任何其他非經腸途徑或經由吸入投與。如本文所描述的醫藥組成物將包含呈用於經口投與的錠劑、膠囊或酏劑，用於直腸投與的栓劑，用於非經腸或肌肉內投與的無菌溶液或懸浮液形式及其類似形式。替代地，尤其在此類本發明化合物局部起作用時，醫藥組成物可調配用於局部投與。

因此，在本發明的第四及第五態樣的特定實施例中，醫藥調配物以醫藥學上可接受的劑型提供，包含錠劑或膠囊、待經口或藉由注射取用的液體形式、栓劑、乳膏、凝膠、泡沫、吸入劑(例如待鼻內施用)，或適於局部投與的形式。為避免疑問，在此類實施例中，本發明化合物可以固體(例如固態分散體)、液體(例如在溶液中)形式或以其他形式，諸如以微胞(micelle)形式存在。

舉例而言，在用於經口投與的醫藥調配物的製備中，化合物可與以下物質混合：固體粉末狀成分，諸如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、支鏈澱粉(amylopectin)、纖維素衍生物、明膠或另一適合成分，以及崩解劑及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉以及聚乙二醇蠟。隨後可將混合物加工成顆粒劑或壓製成錠劑。

軟明膠膠囊可用含有一或多種活性化合物(例如本發明的第一及因此第二及第三態樣的化合物，及視情況額外治療劑)以及例如植物油、脂肪或適用於軟明膠膠囊的其他媒劑的膠囊製備。類似地，硬明膠膠囊可含有(多種)此類化合物與固體粉末狀成分，諸如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物或明膠的組合。

用於直腸投與的劑量單位可以以下形式製備：(i)含有與中性脂肪基混合的(多種)化合物的栓劑形式；(ii)含有活性物質與植物油、石蠟油或適用於明膠直腸膠囊的其他媒劑的混合物的明膠直腸膠囊形式；(iii)現成微灌腸劑(enema)形式；或(iv)緊接在投與之前在適合溶劑中復原的乾微灌腸劑調配物形式。

用於經口投與的液體製劑可以以下形式製備：糖漿或懸浮液，例如溶液或懸浮液，其含有(多種)化合物，且調配物的其餘部分由糖或糖醇，及乙醇、水、甘油、丙二醇以及聚乙二醇的混合物組成。必要時，此類液體製劑可含有著色劑、調味劑、糖精以及羧甲基纖維素或其他增稠劑。用於經口投與的液體製劑亦可以在使用前用適合溶劑復原的乾粉形式製備。

用於非經腸投與的溶液可製備為(多種)化合物於醫藥學上可接受的溶劑中的溶液。這些溶液亦可含有穩定成分及/或緩衝成分且分配至呈安瓿或小瓶形式的單位劑量中。用於非經腸投與的溶液亦可製備為在使用之前臨時用適合溶劑復原的乾製劑。

技術人員應理解，本發明化合物及其醫藥學上可接受的鹽可以變化劑量投與(例如，以如上文所描述的調配物形式)，其中適合劑量由本領域的技術人員容易地測定。經口、經肺以及局部劑量(及皮下劑量，不過這些劑量可相對較低)可在每天每公斤體重約0.01微克(微克/公斤/天)至約200微克/公斤/天，較佳約0.01微克/公斤/天至約10微克/公斤/天，且更佳約0.1微克/公斤/天至約5.0微克/公斤/天範圍內。舉例而言，當經口投與時，用此類化合物進行的治療可包括投與調配物，所述調配物通常含有在約0.01μg與約2000mg之間，例如在約0.1μg與約500mg之間，或在1μg與約100mg之間(例如約20μg至約80mg)的(多種)活性成分。當靜脈內投與時，在恆定速率輸注期間最佳劑量將在約0.001微克/公斤/小時至約10微克/公斤/小時範圍內。有利地，治療可包括以單次日劑量投與此類化合物及組成物，或總日劑量可以每天兩次、三次或四次的分次劑量(例如參考本文所描述的劑量，每天兩次，諸如10mg、20mg、30mg或40mg每天兩次，或10μg、20μg、30μg或40μg每天兩次的劑量)投與。

在任何情況下，技術人員(例如醫師)將能夠確定最適合於個別患者的實際劑量，其可能隨投與途徑、待治療的病況的類型及嚴重程度以及待治療的特定患者的物種、年齡、重量、性別、腎功能、肝功能以及反應而變化。上文所提及的劑量為對平均案例的例示；當然可存在需要更高或更低劑量範圍的個別實例，且此類劑量在本發明的範疇內。

如上文所描述，技術人員應理解，用本發明的第一態樣的化合物進行的治療可更包括針對同一病況的另外(亦即額外/其他)(多種)治療(亦即與所述另外治療組合)。特定而言，用本發明化合物進行的治療可與用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症(如本文所定義，諸如第2型糖尿病)的其他手段，諸如用適用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症(如本文所定義，諸如第2型糖尿病)的一或多種其他治療劑進行的治療組合。

在本發明的第四及第五態樣的特定實施例中，醫藥組成物可更包括一或多種額外(亦即其他)治療劑。

在更特定實施例中，一或多種額外治療劑為如本領域的技術人員已知的用於治療第2型糖尿病的藥劑，諸如二甲雙胍、磺醯脲(例如胺磺丁脲(carbutamide)、醋磺環己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列吡嗪(glipizide)(瑞易寧(glucotrol))、格列齊特(gliclazide)、格列本脲(glibenclamide)、格列瑞得(glyburide)(糖必鎮(Micronase))、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)(瑪爾胰(Amaryl))、格列普利(glimiprime)、JB253或JB558)、噻唑啶二酮(thiazolidinedione)(例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)(文迪雅(Avandia))、洛貝格列酮(lobeglitazone) (杜維(Duvie))以及曲格列酮(troglitazone)(瑞株林(Rezulin)))、二肽基肽酶-4抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、多格列汀(dutogliptin)以及奧格列汀(omarigliptin))、SGLT2抑制劑(例如達格列淨(dapagliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、舍格列淨依碳酸鹽(sergliflozin etabonate)、瑞格列淨(remogliflozin)依碳酸鹽以及艾托格列淨(ertugliflozin))以及類升糖素肽-1(glucagon-like peptide-1；GLP-1)類似物(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、利司那肽(lixisenatide)、阿必魯肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)以及索馬魯肽(semaglutide))。

技術人員應理解，治療劑的組合亦可描述為組合產品及/或以分裝部分的套組(kit-of-parts)提供。

在本發明的第六態樣中，提供一種組合產品，其包括：

(A)如本發明的第一態樣中所定義的化合物；及

(B)一或多種額外治療劑，

其中組分(A)及組分(B)中的每一者視情況與一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑調配成摻合物。

在本發明的第七態樣中，提供一種分裝部分的套組，其包括：

(a)如本發明的第一(或第二及/或第三)態樣中所定義的化合物，(或包括其的醫藥組成物)或如本發明的第四或第五態樣中所定義的醫藥組成物；及

(b)一或多種其他治療劑，視情況與一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合，

所述組分(a)及組分(b)各自以適於與另一者一起投與的形式提供。

在(例如本發明的第六及第七態樣的)特定實施例中，額外治療劑為適用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症(例如第2型糖尿病)的治療劑，如本領域的技術人員已知(諸如本文所描述的那些)。

舉例而言，在本發明的第四至第五態樣的特定實施例中，額外治療劑為一種藥劑，其：

(i)能夠降低血糖水準；且/或

(ii)為胰島素增敏劑；且/或

(iii)能夠增強胰島素釋放，

所述藥劑將由本領域的技術人員容易地鑑別，且尤其包含市售治療劑(例如一或多個地域行銷授權，諸如歐洲或美國行銷授權主體藥劑)。

技術人員應理解，對能夠降低血糖水準的治療劑的參考可以指當與用相關化合物治療之前的血糖水準相比時，能夠降低血液水準至少10%(諸如至少20%、至少30%或至少40%，例如至少50%、至少60%、至少70%或至少80%，例如至少90%)的化合物。

在本發明的第六及第七態樣的替代性實施例中，額外治療劑為用於治療或預防非酒精性脂肪肝病(諸如NASH)的藥劑，所述藥劑將由本領域的技術人員容易地鑑別，且包含尤其市售治療劑(例如一或多個地域行銷授權，諸如歐洲或美國行銷授權主體藥劑)。

化合物/組成物的製備

如本文所描述的醫藥組成物/調配物、組合產品以及套組可根據標準及/或公認醫藥規範製備。

因此，在本發明的另一態樣中，提供一種用於製備如上文中所定義的醫藥組成物/調配物的製程，所述製程包括使如上文中所定義的本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑締合。

在本發明的另外態樣中，提供一種用於製備如上文中所定義的組合產品或分裝部分的套組的製程，所述製程包括使如上文中所定義的本發明化合物或其醫藥學上可接受的鹽與適用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症(例如第2型糖尿病)的其他治療劑，及至少一自醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑締合。

如本文所用，對使之締合的參考將意謂致使兩種組分適於與彼此一起投與。

因此，相對於用於製備如上文中所定義的分裝部分的套組的製程，使兩種組分「與」彼此「締合」包含分裝部分的套組的兩種組分可：

(i)以單獨調配物形式(亦即彼此獨立地)提供，隨後使所述單獨調配物結合在一起以與彼此一起用於組合療法；或

(ii)以與彼此一起用於組合療法的「組合封裝」的單獨組分形式共同包裝且呈現。

如本發明的第一(及因此，第二及第三)態樣中所定義的化合物(亦即本發明化合物)可根據本領域的技術人員熟知的技術製備，所述技術諸如下文中所提供的實例中所描述的技術。

舉例而言，提供一種用於製備如本發明的第一態樣中所定義的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽的製程(其可用於製備例如如本發明的第二態樣中所定義的化合物)，所述製程包括：

(i)使式II化合物與式III化合物在本領域的技術人員已知的條件下反應：

其中m、R¹以及環A如本文所定義，且其中M¹表示適合的金屬或金屬鹵化物，

其中Q¹至Q⁵(及因此，環Q)如本文所定義；

(ii)使式IV化合物與式V化合物在本領域的技術人員已知的條件下反應；

其中Q¹至Q⁵如本文所定義，且其中M²表示適合的金屬或金屬鹵化物，

其中m、R¹以及環A如本文所定義；

(iii)對於存在至少一個X¹且其表示-OH的化合物，使式VI化合物在本領域的技術人員已知的條件下(例如，在苯甲基保護基的情況下，在氫氣及適合的催化劑或適合的酸存在下；在烷基，諸如甲基的情況下，在BBr₃、HBr或硫化烷基存在下)脫除保護基

其中Q¹至Q⁵、環A、n、m、X¹以及R¹如上文所定義，PG¹表示如本領域的技術人員已知的適合保護基(例如苯甲基)；

(iv)對於存在至少一個X¹且其表示-NH₂的化合物，使式VII化合物在本領域的技術人員已知的條件下(例如在Boc的情況下，在適合的酸(例如三氟乙酸或HCl)存在下)脫除保護基

其中Q¹至Q⁵、環A、n、m、X¹以及R¹如上文所定義，且Z表示H或PG³，其中PG²及PG³各自表示如本領域的技術人員已知的適合保護基(例如胺基甲酸酯保護基，諸如第三丁氧羰基(tert-butyloxycarbonyl；Boc)、芴基甲氧羰基(fluorenylmethyloxycarbonyl；Fmoc)或羧基苯甲基(carboxybenzyl；Cbz)，或醯胺保護基，諸如乙醯基及苯甲醯基)；

(v)對於存在至少一個X¹且其表示NH₂的化合物，使式VIII化合物在本領域的技術人員已知的條件下還原(例如，藉由氫化，諸如使用氫氣及如本領域的技術人員已知的適合催化劑(例如Pd-C、PtO₂、雷尼鎳(Raney-Nickel))、酸性介質(例如AcOH)中的Fe或Zn、硼氫化物連同適合的催化劑(例如NaBH₄及雷尼鎳)，或諸如SnCl₂、TiCl₃、SmI₂以及其類似物的試劑)：

其中Q¹至Q⁵、環A、m、n、X¹以及R¹如上文所定義。本領域的技術人員應理解，在反應期間可能需要對某些官能基(諸如必需的-OH及/或-NHR¹基團)進行一或多次保護(及脫除保護基)，所述保護(及脫除保護基)可使用本領域的技術人員已知的技術進行；

(vi)使式IX化合物在本領域的技術人員已知的條件下(例如在Boc的情況下，在適合的酸(例如三氟乙酸或HCl)存在下脫除保護基：

其中環Q、環A、n、m、X¹以及R¹如上文所定義，且PG⁴表示如本領域的技術人員已知的適合保護基(例如胺基甲酸酯保護基，諸如第三丁氧羰基(Boc)、芴基甲氧羰基(Fmoc)或羧基苯甲基(Cbz)，或醯胺保護基，諸如乙醯基及苯甲醯基)；或

(vii)使式X化合物在適合的催化劑(諸如對於在帶有必需的OH基團的碳處具有立構中心的化合物，例如式IA^1-4化合物，適合的催化劑可為(1S,2S)-(+)-N-(4-甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺與[Ru(異丙基甲苯)Cl₂]₂之間的錯合物)存在下，在氫氣或適合的氫供體(諸如甲酸)存在下且視情況在鹼(例如Et₃N)存在下且在適合的溶劑(諸如CH₂Cl₂)存在下還原：

其中環Q、環A、n、m、X¹以及R¹如上文所定義，且Y¹表示H或PG⁵，其中PG⁵為如本領域的技術人員已知的適合保護基。

式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX以及X化合物為市售的、文獻中已知的或可藉由類比本文所描述的製程，或藉由習知合成程序，根據標準技術使用適當試劑及反應條件，由可用的起始物質(例如經適當取代的苯甲醛、苯乙烯或苯甲醯甲基溴(或苯甲醯甲基氯，及其類似物))獲得。在此態樣中，技術人員可參考尤其B.M.特羅斯特(B.M.Trost)及I.弗萊明(I.Fleming)「綜合有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)」，培格曼出版社(Pergamon Press),1991。可採用的其他參考文獻包含「合成科學(Science of Synthesis)」，第9-17卷(雜芳烯及相關環系統(Hetarenes and Related Ring Systems))，格奧爾格蒂墨出版社(Georg Thieme Verlag), 2006。

可在上文所描述的用於製備式I化合物的製程之後或期間，藉助於本領域的技術人員所熟知的方法對如上文中所定義的取代基X及R¹進行一或多次修飾。此類方法的實例包含取代、還原、氧化、去氫化、烷基化、脫烷基化、醯化、水解、酯化、醚化、鹵化以及硝化。可在反應序列期間的任何時間將前驅基團改變為不同的此類基團，或式I中所定義的基團。技術人員亦可參考A.R.卡特里茨基(A.R.Katritzky),O.麥斯-科恩(O.Meth-Cohn)以及C.W.里斯(C.W.Rees)「綜合有機官能基轉化(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)」，培格曼出版社，1995及/或R.C.拉洛克(R.C.Larock)「綜合有機轉化(Comprehensive Organic Transformations)」，懷利-VCH(Wiley-VCH),1999。

必要時，可使用如本領域的技術人員已知的習知技術將此類化合物自其反應混合物分離。因此，用於製備如本文所描述的本發明化合物的製程可包含分離及視情況純化本發明化合物(例如分離及視情況純化式I化合物)作為最終步驟。

技術人員應理解，具有特定立體化學的式I化合物可藉由使具有所需立體化學的適合起始物質在如本文所描述的製程中反應而提供。此外，技術人員應理解，具有所需立體化學的適合起始物質可藉由類比本文所描述的製程製備。

本領域的技術人員應瞭解，在上文及下文中所描述的製程中，中間化合物的官能基可能需要由保護基保護。官能基的保護及脫除保護基可在上文所提及的方案中的反應之前或之後進行。

可根據本領域的技術人員所熟知且如下文所描述的技術施加及移除保護基。舉例而言，本文所描述的受保護化合物/中間物可使用標準脫除保護基技術化學轉化為未受保護的化合物。所涉及的化學方法的類型將決定對保護基的需要及保護基類型，以及用於實現合成的序列。保護基的使用在「有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第3版，T.W.格林(T.W.Greene)及P.G.M.伍茨(P.G.M.Wutz)，懷利-跨學科(Wiley-Interscience)(1999)中充分描述。

如本文所描述的化合物(特定而言，如本發明的第一及因此第二及第三態樣中所定義的化合物)可具有與先前技術中已知的化合物相比，其更有效、毒性更低、作用時間更長、更強效、產生更少副作用、更易於吸收及/或藥物動力學概況更好(例如經口生物可用性更高及/或清除率更低)，且/或具有優於先前技術中已知的化合物的其他適用藥理學、物理或化學特性的優點，無論用於上述適應症抑或其他。特定而言，此類化合物可具有更有效且/或在活體內展現有利特性的優點。

在不希望受理論束縛的情況下，認為如本文所描述的化合物是β₂-腎上腺素激導性受體的強效促效劑，其允許增加骨骼肌細胞中的葡萄糖攝入。

另外，認為如本文所描述的化合物是不誘導cAMP產生(或僅具有極小的誘導cAMP產生的效果)的β₂-腎上腺素激導性受體的促效劑。認為此允許在副作用水準比將由其他處理引起的副作用水準低的情況下，增加骨骼肌細胞中的葡萄糖攝入。此外，認為將如本文所描述的化合物與能夠降低血糖水準的治療劑組合提供有效組合療法。

實例

本發明藉助於以下實例說明。

化學品及試劑自供應商獲得且除非另外說明，否則按原樣使用。涉及濕敏試劑的所有反應均在烘箱或火焰乾燥玻璃器皿中在氮氣或氬氣正壓下進行。

縮寫

如本文所用的縮寫將為本領域的技術人員所知。特定而言，本文中可使用以下縮寫。

實例化合物

在化合物的命名與如以圖形方式描繪的化合物結構之間存在不一致情況下，以後者為準(除非與可給出的任何實驗細節矛盾及/或除非由上下文清楚可見)。

實例1：(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,6S)-6-丙基哌啶-2-基)甲醇二鹽酸鹽

(a)(2R,6S)-2-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6-丙基哌啶-1-羧酸第三丁酯及(2R,6S)-2-((S)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6-丙基哌啶-1-羧酸第三丁酯

將sec-BuLi(1.3M環己烷溶液，1.5mL，2.0mmol)逐滴添加至(S)-2-丙基哌啶-1-羧酸第三丁酯(300mg，1.32mmol)、TMEDA(0.30mL，2.0mmol)以及Et₂O(8mL)的攪拌混合物中，保持溫度低於-70℃。使混合物歷時1小時溫熱至-30℃，在所述溫度下保持1小時且冷卻至-78℃。逐滴添加於Et₂O(4mL)中的5-氟菸鹼醛(0.165mg，1.3mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。添加H₂O(4mL)且使混合物溫熱至rt且用Et₂O萃取。合併的萃取物經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到(2R,6S)-2-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6-丙基哌啶-1-羧酸第三丁酯(50mg，11%)及(2R,6S)-2-((S)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6-丙基哌啶-1-羧酸第三丁酯(86mg，19%)。

(b)(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,6S)-6-丙基哌啶-2-基)甲醇二鹽酸鹽

將(2R,6S)-2-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6-丙基哌啶-1-羧酸第三丁酯(40mg，0.11mmol)、CeCl₃.7H₂O(63mg，0.17mmol)、NaI(22mg，0.15mmol)以及MeCN(4mL)的混合物在密封小瓶中在100℃下加熱1小時，且冷卻至rt。添加NaOH(水溶液，1M，20mL)及EtOAc(20mL)且振盪混合物直至其變為無色。分離各層且將有機相用H₂O洗滌，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於Et₂O(5mL)及HCl(2M Et₂O溶液，125μL，0.25mmol)中。收集沈澱物且將其乾燥，得到標題化合物(18mg，49%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD))：δ 8.55(br s,2H),7.89-7.84(m,1H),4.98(d,J=9.3Hz,1H),3.57-3.44(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.85-1.57(m,6H),1.57-1.36(m,3H),1.03(t,J=7.3Hz,3H)。

實例2：(S)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,6S)-6-丙基哌啶-2-基)甲醇

根據實例1，步驟(b)中的程序由(2R,6S)-2-((S)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6-丙基哌啶-1-羧酸第三丁酯製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.98-8.94(m,1H),8.87-8.85(m,1H),8.57-8.51(m,1H),5.36(dd,J=3.2,0.7Hz,1H),3.83-3.71(m,1H),3.57(dq,J=8.6,4.0Hz,1H),1.98-1.85(m,1H),1.84-1.74(m,3H),1.72-1.56(m,3H),1.55-1.35(m,3H),1.03(t,J=7.3Hz,3H)。

實例3：(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,5R)-5-丙基吡咯啶-2-基)甲醇順丁烯二酸鹽

(a)(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基辛酸甲酯

將正丙基氯化鎂(1M THF溶液，4.12mL，4.12mmol)及TMEDA(616μL，4.12mmol)在rt下攪拌1小時，且在-78℃下經注射泵(0.1毫升/分鐘)添加至1-(第三丁基)2-甲基(R)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(500mg，2.06mmol)於THF(5mL)中的溶液中。將混合物在-78℃下攪拌2小時，添加NH₄Cl(水溶液，飽和)且用Et₂O萃取混合物。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(535mg，91%)。

(b)1-(第三丁基)2-甲基(2R,5R)-5-丙基吡咯啶-1,2-二羧酸酯

在rt下將TFA(1.34mL，17.4mmol)添加至(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基辛酸甲酯(500mg，1.74mmol)於CH₂Cl₂(1.5mL)中的溶液中，且將混合物在rt下攪拌3小時且濃縮。將殘餘物溶解於iPrOH(97mL)中，且添加Pd-C(10%，93mg，0.087mmol)。將混合物在8atm下氫化2小時，經矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物溶解於CH₂Cl₂(10mL)中，且添加三乙胺(485μL，3.48mmol)、DMAP(43mg，0.35mmol)以及Boc₂O(950mg，4.35mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，用HCl(水溶液， 1M)及鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(422mg，89%)。

(c)(2R,5R)-2-(羥甲基)-5-丙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯

在0℃下，將LiBH₄(4M THF溶液，0.72mL，2.88mmol)添加至於THF中的1-(第三丁基)2-甲基(2R,5R)-5-丙基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(390mg，1.44mmol)中。將混合物於rt下攪拌隔夜且冷卻至0℃。添加水且用Et₂O萃取混合物。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥且濃縮，得到子標題化合物(324mg，93%)。

(d)(2R,5R)-2-甲醯基-5-丙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯

在0℃下，將戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(962mg，2.27mmol)逐份添加至混合物(2R,5R)-2-(羥甲基)-5-丙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(368mg，1.51mmol)及NaHCO₃(318mg，3.78mmol)以及CH₂Cl₂(12mL)中。將混合物在rt下劇烈攪拌90分鐘。添加Na₂S₂O₃(水溶液，10%)及NaHCO₃(水溶液，飽和)且將混合物攪拌30分鐘且用Et₂O萃取。合併的萃取物經MgSO₄乾燥且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(310mg，85%)。

(e)(2R,5R)-2-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-5-丙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯及(2R,5R)-2-((S)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-5-丙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯

在rt下，將LnCl₃．2LiCl(0.6M THF溶液，1.1mmol，1.83ml)添加至(2R,5R)-2-甲醯基-5-丙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(175mg，0.727mmol)於THF(1ml)中的溶液中。將混合物在rt下攪拌1小時且在冰浴中冷卻。逐滴添加新製備的(5-氟-吡啶-3-基)氯化鎂(0.41M THF溶液，2.68ml，1.1mmol)，參見實例5，步驟(a)，且將混合物在0℃下攪拌1小時。添加NH₄Cl(水溶液，飽和)且用CH₂Cl₂萃取混合物。合併的萃取物經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到(2R,5R)-2-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-5-丙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(83mg，34%)及(2R,5R)-2-((S)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-5-丙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(81mg，33%)；

(f)(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,5R)-5-丙基吡咯啶-2-基)甲醇順丁烯二酸鹽

將(2R,5R)-2-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-5-丙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(67mg，0.20mmol)、CeCl₃．7H₂O(111mg，0.30mmol)、NaI(39mg，0.26mmol)以及MeCN(3mL)的混合物在100℃下攪拌1小時。添加EtOAc(10mL)及NaOH(水溶液，1M，10mL)且振盪混合物直至其變為無色。分離各層，且將有機相用水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(0.2mL)中，且添加於EtOAc(0.8mL)中的順丁烯二酸(23mg，0.20mmol)。濃縮混合物且藉由反相層析純化殘餘物，得到標題化合物(29mg，41%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.54-8.50(m,1H),8.49-8.46(m,1H),7.83-7.76(m,1H),6.26(s,2H),4.92-4.88(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.60-3.49(m,1H),2.32-2.18(m,1H),1.99-1.85(m,2H),1.85-1.64(m, 3H),1.53-1.39(m,2H)1.01(t,J=7.3Hz,3H)。

實例4：(S)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,5R)-5-丙基吡咯啶-2-基)甲醇順丁烯二酸鹽

根據實例3，步驟(f)中的程序，由(2R,5R)-2-((S)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-5-丙基吡咯啶-1-羧酸酯(參見實例3，步驟(e))製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.52-8.34(m,2H),7.76-7.71(m,1H),6.26(s,2H),5.20-5.13(m,1H),4.00-3.88(m,1H),3.65-3.53(m,1H),2.24-2.02(m,2H),1.89-1.65(m,4H),1.46(h,J=7.5Hz,2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H)。

實例5：(R)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇

(a)(R)-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮

在0℃下，將NaBH₄(132mg，3.49mmol)逐份添加至(R)-5-側氧基吡咯啶-2-羧酸甲酯(250mg，1.75mmol)及MeOH(2mL)的混合物中。將混合物在0℃下攪拌90分鐘且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(190mg，95%)。

(b)(R)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮

在rt下，將咪唑(545mg，8.01mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(966mg，6.41mmol)添加至(R)-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(615mg，5.34mmol)於DMF(7mL)中的溶液中。將混合物在rt下攪拌隔夜，且添加Et₂O及H₂O。用Et₂O萃取水相且將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮，得到子標題化合物(1.25g，99%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。

(c)(R)-1-苯甲基-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮

在0℃下，將於THF(18.5mL)中的(R)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(1.24g，5.42mmol)逐滴添加至NaH(於礦物油中的60%分散液，325mg，8.13mmol，用戊烷洗滌)及THF(7ml)的混合物中。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，且添加苯甲基溴(0.97mL，8.13mmol)。移除冰浴且將混合物在rt下攪拌10分鐘且在回流下攪拌90分鐘。用H₂O小心地淬滅反應。添加EtOAc且用EtOAc萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(1.35g，78%)。

(d)(R)-1-苯甲基-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶

在-78℃下，將新蒸餾的三氟甲磺酸酐(1.66mL，10.14mmol)逐滴添加至(R)-1-苯甲基-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(2.70 g，8.45mmol)、2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶(2.08g，10.14mmol)以及CH₂Cl₂(70mL)的溶液中。將混合物在-78℃下攪拌45分鐘，且逐滴添加甲基溴化鎂(3M Et₂O溶液，8.45mL，25.35mmol)。使經攪拌的混合物歷時2小時緩慢到達rt，用NH₄Cl(水溶液，飽和，10mL)淬滅且用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機相乾燥(Na₂SO₄)且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題產物(2.45g，87%)。

(e)(R)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯

將(R)-1-苯甲基-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶(0.74g，2.22mmol)於EtOAc(24.4mL)中的溶液添加至Pd(OH)₂/碳(20%，1.56g，1.11mmol)、Boc₂O(0.58g，2.66mmol)以及EtOAc(9.6mL)的混合物中。將混合物在環境溫度及壓力下氫化20小時，經矽藻土過濾且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題產物(0.61g，81%)。

(f)(R)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯

在rt下，將四丁基氟化銨於THF中的溶液(1M THF溶液，3.58mL，3.58mmol)添加至(R)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.61g，1.79mmol)於THF(4.5mL)中的溶液中。將混合物在rt下攪拌16小時，用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併的萃取物用水、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(0.40g，99%)。

(g)(R)-5-甲醯基-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯

在-78℃下，將DMSO(0.31mL，4.41mmol)於CH₂Cl₂(1.9mL)中的溶液添加至乙二醯氯(0.18mL，2.12mmol)及CH₂Cl₂(1.9mL)的攪拌混合物中。-78℃ 30分鐘後，在-78℃下逐滴添加(R)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.40g，1.76mmol)於CH₂Cl₂(3.6mL)中的溶液。在-78℃下30分鐘後，添加三乙胺(1.23mL，8.83mmol)且使混合物溫熱至0℃，在0℃下攪拌1小時，使其溫熱至rt且在rt下攪拌30分鐘。添加水且收集有機相。用CH₂Cl₂萃取水相，且合併的有機相經MgSO₄乾燥且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題產物(0.35g，87%)。

(h)(R)-5-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯及(R)-5-((S)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯

在0℃下，將於THF(0.5mL)中的3-溴-5-氟吡啶(139mg，0.79mmol)逐滴添加至i-PrMgCl．LiCl錯合物(1.3M THF溶液，0.58mL，0.75mmol)中。使混合物到達rt且在rt下攪拌30分鐘，且在-78℃下添加至於THF(0.5mL)中的CeCl₃(0.56g，2.29mmol)中。將混合物在-78℃下攪拌1小時，且逐滴添加於THF(5mL)中的第三丁基(R)-5-甲醯基-2,2-二甲基吡咯(0.33g，1.45mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加NH₄Cl(水溶液，飽和)。分離各層且用EtOAc萃取水相。合併的有機相經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到(R)-5-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.050g，11%)及(R)-5-((S)-(5-氟吡啶-3- 基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.19g，40%)。

(i)(R)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇

將(R)-5-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(50mg，0.15mmol)、CeCl₃．7H₂O(86mg，0.23mmol)、NaI(30mg，0.20mmol)以及MeCN(2mL)在100℃下攪拌1小時。使混合物冷卻且添加EtOAc及NaOH(水溶液，1M)，且混合振盪直至其變為無色。分離各層且將有機相用水、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(25mg，72%)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.44-8.28(m,2H),7.48-7.38(m,1H),4.39(d,J=4.8Hz,1H),3.42(ddd,J=8.0,5.9,4.8Hz,1H),2.07-1.91(m,1H),1.90-1.52(m,3H),1.22(s,3H),1.18(s,3H)。

實例6：(S)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇

根據實例5，步驟(i)中的程序，由(R)-5-((S)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(參見實例5，步驟(h))製備標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 8.43-8.28(m,2H),7.56-7.45(m,1H),4.74(d,J=3.6Hz,1H),3.68(td,J=7.6,3.7Hz,1H),3.40-2.84(br s,2H),1.74-1.45(m,3H),1.45-1.30(m,1H),1.23(s,3H),1.21(s,3H)。

實例7：(5-((R)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(羥基)甲基)吡啶-3-醇

(a)(R)-(1-苯甲基-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)甲醇

在rt下，將四丁基氟化銨(1M THF溶液，14.7mL，14.7mmol)添加至(R)-1-苯甲基-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基吡咯啶(2.45g，7.34mmol)(參見實例5，步驟(d))於THF(18mL)中的溶液中。將混合物在rt下攪拌隔夜，用H₂O稀釋，且用EtOAc萃取。將合併的萃取物用H₂O、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題產物(1.31g，81%)。

(b)((R)-1-苯甲基-5,5-二甲基吡咯啶-2-甲醛

在-78℃下，將於CH₂Cl₂(6.5mL)中的DMSO(1.05mL，14.82mmol)逐滴添加至於CH₂Cl₂(1mL)中的乙二醯氯(0.62mL，7.11mmol)中。在-78℃下30分鐘後，添加(R)-(1-苯甲基-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)甲醇(1.30g，5.93mmol)於CH₂Cl₂(11.5mL)中的溶液。在-78℃下30分鐘後，逐滴添加三乙胺(4.1mL，29.6mmol)。在-78℃下10分鐘後，使混合物在冰水浴中冷卻且攪拌30分鐘。添加H₂O且分離各相。用CH₂Cl₂洗滌水相，且將合併的萃取物乾燥(MgSO₄)且濃縮。將殘餘物用Et₂O處理，且經棉墊過濾且濃縮，得到子標題產物(1.25g，97%)，其不經純化即用於下一步驟中。

(c)(R)-((R)-1-苯甲基-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(5-(苯甲氧基) 吡啶-3-基)甲醇及(S)-((R)-1-苯甲基-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(5-(苯甲氧基)吡啶-3-基)甲醇

在-100℃下，歷時10分鐘將正丁基鋰(1.4M己烷溶液，0.96mL，1.34mmol)逐滴添加至於THF(25mL)中的3-(苯甲氧基)-5-溴吡啶(394mg，1.49mmol)中。在-100℃下1小時後，逐滴添加於THF(15mL)中的(R)-1-苯甲基-5,5-二甲基吡咯啶-2-甲醛(270mg，1.24mmol)，且將混合物在-100℃下攪拌1小時，且使其溫熱至-60℃且攪拌30分鐘。添加NH₄Cl(水溶液，飽和)且用EtOAc萃取混合物)。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到(R)-((R)-1-苯甲基-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(5-(苯甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(73mg，15%)及(S)-((R)-1-苯甲基-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(5-(苯甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(160mg，32%)。

(d)5-((R)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(羥基)甲基)吡啶-3-醇

將(5-((R)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(羥基)甲基)吡啶-3-醇(110mg，0.27mmol)、Pd-C(10%，116mg，0.11mmol)以及iPrOH(7ml)的混合物在6巴下在rt下氫化16小時。將混合物經矽藻土過濾，濃縮且藉由反相層析純化，得到標題化合物(21mg，35%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.85(d,J=2.6Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.09(t,J=2.3Hz,1H),4.46(d,J=7.3Hz,1H),3.53(q,J=7.1 Hz,1H),1.87-1.52(m,4H),1.26(s,3H),1.17(s,3H)。

實例8：5-((S)-((R)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(羥基)甲基)吡啶-3-醇

根據實例7，步驟(h)中的程序，由(S)-((R)-1-苯甲基-5,5-二甲基吡咯啶-2-基)(5-(苯甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(參見實例7，步驟(g))製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.32-7.22(m,1H),7.16-7.06(m,2H),6.97-6.86(m,1H),4.72(d,J=3.5Hz,1H),3.39-2.79(br s,2H),1.80-1.65(m,1H),1.65-1.45(m,2H),1.45-1.30(m,2H),1.26(s,3H),1.23(s,3H)。

實例9：(R)-((R)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇二鹽酸鹽

(a)2-(苯甲基胺基)-2-甲基丙-1-醇

在rt下，將苯甲醛(3.4mL，33.7mmol)逐滴添加至2-胺基-2-甲基丙-1-醇(3.0g，33.7mmol)、5Å分子篩(5g)以及CH₂Cl₂(30mL)的攪拌混合物中。將混合物在rt下攪拌3小時，經棉墊過濾且濃縮。添加MeOH(20mL)，接著添加NaBH₄(1.5g，40.4mmol)，且將混合物在rt下攪拌1小時。添加NH₄Cl(水溶液，飽和，10mL)，且將混合物濃縮，用NaOH(1M，20mL)處理且用EtOAc萃取。將合併的萃取物乾燥(Na₂SO₄)且濃縮，得到子標題化合物(5.8g，33.3mmol，96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

(b)(2-(苯甲基(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)乙腈

在rt下，將溴乙腈(5.3mL，78.1mmol)及K₂CO₃(5.8g，41.8mmol)添加至2-(苯甲基胺基)-2-甲基丙-1-醇(5.0g，27.9mmol)於MeCN(40mL)中的溶液中。將混合物在密封小瓶中在100℃下加熱16小時，且濃縮。將殘餘物用H₂O處理且用Et₂O萃取。將合併的萃取物乾燥(Na₂SO₄)，濃縮，且藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(5.0g，22.8mmol，82%)。

(c)1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-甲腈

在-20℃下，將氯磷酸二乙酯(2.1mL，14.4mmol)逐滴添加至2-(苯甲基(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)乙腈(3.0g，13.7mmol)於THF(30mL)中的溶液中。逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鉀(1M THF溶液，28.9mL，28.9mmol)，保持溫度低於-15℃，且將混合物在-20℃下攪拌1小時。添加H₂O且用EtOAc萃取混合物。將合併的萃取物乾燥(Na₂SO₄)，濃縮，且藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(2.1g，10.5mmol，76%)。

(d)1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-羧酸

在rt下，向1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-甲腈(2.0g，9.1mmol)於EtOH(10mL)中的溶液中添加H₂O(5mL)，接著添加NaOH(0.8g，20mmol)。將混合物在密封小瓶中在80℃下加熱24小時，且使其冷卻。將 pH用HCl(水溶液，1M)調節至7，且濃縮混合物。用CH₂Cl₂萃取殘餘物。過濾且濃縮，得到子標題化合物(2.1g，9.6mmol，96%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。

(e)(1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)甲醇

在0℃下，將LiAlH₄(2.4M THF溶液，7.6mL，18.2mmol)逐滴添加至1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-羧酸(2.1g，9.6mmol)及THF(40mL)的混合物中。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，移除冷卻浴且繼續攪拌15分鐘。藉由添加NH₄Cl(水溶液，飽和，10mL)小心地淬滅混合物，且將其用CH₂Cl₂萃取。將合併的萃取物乾燥(Na₂SO₄)且濃縮，得到子標題化合物(1.4g，6.8mmol，75%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

(f)4-(羥甲基)-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯

將(1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)甲醇(1.4g，6.8mmol)、Boc₂O(2.4mL，10.2mmol)、Pd-C(10%，0.72g，0.7mmol)以及EtOH(15mL)的混合物在常壓及常溫下氫化16小時，且經矽藻土過濾。將固體用EtOH洗滌，且將合併的液體濃縮且藉由層析純化，得到子標題化合物(1.1g，5.1mmol，75%)。

(g)4-甲醯基-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯

在rt下，將戴斯-馬丁高碘烷(1.30g，3.1mmol)於CH₂Cl₂(10mL)中的懸浮液經注射器緩慢添加至4-(羥甲基)-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(550mg，2.6mmol)於CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中。將混合物在rt下攪拌1小時且用Na₂S₂O₃(水溶液，10%)及NaHCO₃(水溶液，飽和)淬滅，攪拌10分鐘且用CH₂Cl₂萃取。將合併的萃取物用NaHCO₃(水溶液，飽和)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮，得到子標題化合物(495mg，2.32mmol，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

(h)(R)-4-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯

在-20℃下，將由3-溴-5-氟吡啶及iPrMgCl.LiCl(1M THF溶液，3.52mL，3.52mmol)，參見實例5，步驟(h)新製備的(5-氟吡啶-3-基)溴化鎂逐滴添加至4-甲醯基-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(495mg，2.34mmol)於THF(10mL)中的溶液中。將混合物在-20℃下攪拌30分鐘，且隨後在rt下攪拌1小時。添加NH₄Cl(水溶液，飽和，20mL)且用Et₂O萃取混合物。將合併萃取物乾燥(Na₂SO₄)且濃縮，且殘餘物以層析純化，得到立體異構體的混合物，其藉由製備型對掌性層析分離，得到子標題化合物(85mg，0.27mmol，12%)連同(R,S)-異構體(53mg，0.17mmol，7%)、(S,R)-異構體(50mg，0.16mmol，7%)以及(S,S)-異構體(73mg，0.23mmol，10%)。不同立體異構體的ee為99%。

(i)(R)-((R)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(2-氟苯基)甲醇二鹽酸鹽

實例10：(R)-((S)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇二鹽酸鹽

根據實例9，步驟(i)中的程序，由(R)-4-((S)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，參見實例9，步驟(h)製備標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ 8.38(t,J=1.7Hz,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),4.19(d,J=6.9Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,1H),2.30(br s,2H),2.12(dd,J=12.8,7.6Hz,1H),1.77(dd,J=12.8,7.2Hz,1H),1.36(s,3H),1.25(s,3H)。

實例11：(S)-((S)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇二鹽酸鹽

根據實例9，步驟(i)中的程序，由(S)-4-((S)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，參見實例9，步驟(h)製備標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ 8.92(t,J=2.2Hz,1H),8.86(br s,1H),8.51-8.45(m,1H),5.22(d,J=3.8Hz,1H),4.71(td,J=9.0,3.8Hz,1H),2.66(dd,J=11.9,9.0Hz,1H),2.35(dd,J=11.9,8.9Hz,1H),1.66(s,3H),1.62(s,3H)。

實例12：(S)-((R)-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇二鹽酸鹽

根據實例9，步驟(i)中的程序，由(S)-4-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，參見實例9，步驟(h)製備標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ 8.39(t,J=1.7Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),4.19(d,J=6.8Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,1H),2.34(br s,2H),2.13(dd,J=12.8,7.6Hz,1H),1.77(dd,J=12.8,7.2Hz,1H),1.37(s,3H),1.25(s,3H)。

實例13：(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,7R)-7-丙基氮雜環庚烷-2-基)甲醇

(a)N,N-二苯甲基-D-麩胺酸二苯甲酯

向D-麩胺酸(1.0g，6.8mmol)於H₂O(12mL)中的溶液中逐份添加K₂CO₃(3.76g，27.2mmol)，接著添加NaOH(0.54g，13.6mmol)。將混合物加熱至回流，且歷時15分鐘逐滴添加苯甲基溴(3.3mL，27.8mmol)。將混合物在回流下加熱45分鐘，使其冷卻且用Et₂O稀釋。分離各層，且用Et₂O萃取水相。將合併的有機相乾燥(Na₂SO₄)，濃縮，且藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(1.31g，2.59mmol，38%)。

(b)(R)-2-(二苯甲基胺基)-5-羥基戊酸苯甲酯

在-10℃下，將二異丁基氫化鋁(1M CH₂Cl₂溶液，3.8mL，3.82mmol) 逐滴添加至N,N-二苯甲基-D-麩胺酸二苯甲酯(970mg，1.91mmol)及THF(10mL)的混合物中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，添加H₂O(1mL)且將混合物在0℃下攪拌25分鐘。用THF(5mL)稀釋混合物，添加Na₂SO₄，且將混合物在rt下攪拌15分鐘且經矽藻土過濾。用EtOAc洗滌濾餅且濃縮合併的濾液。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(626mg，1.55mmol，81%)。

(c)(R)-2-(二苯甲基胺基)-5-側氧基戊酸苯甲酯

在-78℃下，將DMSO(0.28mL，3.88mmol)於CH₂Cl₂(1.6mL)中的溶液逐滴添加至乙二醯氯(0.17mL，1.94mmol)於CH₂Cl₂(3.2mL)中的溶液中。在-78℃下30分鐘後，逐滴添加(R)-2-(二苯甲基胺基)-5-羥基戊酸苯甲酯(626mg，1.55mmol)於CH₂Cl₂(1.0mL)中的溶液，且將混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加Et₃N(1.2mL，8.53mmol)，且在-78℃下繼續攪拌1小時，且在0℃下繼續攪拌30分鐘。添加H₂O且用CH₂Cl₂萃取混合物。將合併的有機相用HCl(水溶液，1M)、NaHCO₃(水溶液，飽和)以及鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮，得到子標題化合物(0.606mg，1.51mmol，97%)，其不經進一步純化即使用。

(d)(2-側氧基戊基)膦酸二甲酯

在-78℃下，將甲基膦酸二甲酯(0.67mL，6.29mmol)添加至Buli(2.5M己烷溶液，2.51mL，6.29mmol)及THF(7mL)的混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌45分鐘。逐滴添加丁酸乙酯(1.00mL，7.54mmol)且將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且使其歷時2小時到達rt。添加EtOAc 且將混合物用H₂O及鹽水洗滌。將合併的洗滌液用EtOAc萃取且將合併的有機相乾燥(Na₂SO₄)且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(531mg，2.73mmol，44%)。

(e)(R,E)-2-(二苯甲基胺基)-7-側氧基壬-5-烯酸苯甲酯

在rt下，向LiCl(352mg，8.30mmol)及MeCN(10mL)的攪拌混合物中添加於MeCN(10mL)中的(2-側氧基戊基)膦酸二甲酯(351mg，1.81mmol)，接著添加DIPEA(1.2mL，6.8mmol)。在rt下2小時後，添加(R)-2-(二苯甲基胺基)-5-側氧基戊酸苯甲酯(606mg，1.51mmol)於MeCN(12mL)中的溶液，且將混合物在rt下攪拌18小時。添加鹽水(30mL)，且用EtOAc萃取混合物。將合併的萃取物乾燥(Na₂SO₄)且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(557mg，1.19mmol，79%)。

(f)(2R,7R)-7-丙基氮雜環庚烷-2-羧酸甲酯

將(R,E)-2-(二苯甲基胺基)-7-側氧基壬-5-烯酸苯甲酯(2.00g，4.26mmol)、Pd(OH)₂/碳(潤濕，10%，448mg，0.32mmol)、AcOH(2.8mL)以及MeOH(28mL)的混合物在100℃及10atm及壓力下氫化4小時，經矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(23mL)中且在冰浴中冷卻。逐滴添加SOCl₂(0.89mL，12.3mmol)，移除冰浴且將混合物在rt下攪拌18小時且濃縮。將殘餘物用CH₂Cl₂處理，用NaHCO₃(水溶液，飽和)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(460mg，2.31mmol，66%)以及對應的(2R,7S)非對映異構體(67mg，0.34mmol， 10%)。

(g)2-甲基(2R,7R)-7-丙基氮雜環庚烷-1,2-二羧酸1-(第三丁基)酯

將(2R,7R)-7-丙基氮雜環庚烷-2-羧酸甲酯(460mg，2.31mmol)及Boc₂O(1.01g，4.62mmol)的混合物在60℃下加熱18小時。將混合物溶解於EtOH(20mL)中，且添加咪唑(471mg，6.92mmol)。將混合物在rt下攪拌15分鐘，濃縮，且將殘餘物溶解於CHCl₃中。將混合物用冰冷HCl(水溶液，1M)、鹽水洗滌且乾燥(Na₂SO₄)，且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(530mg，1.77mmol，77%)。

(h)(2R,7R)-2-(羥甲基)-7-丙基氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯

在0℃下，將1-(第三丁基)2-甲基(2R,7R)-7-丙基氮雜環庚烷-1,2-二羧酸酯(330mg，1.10mmol)於THF(1.7mL)中的溶液添加至LiAlH₄(2.4M THF溶液，0.92mL，2.20mmol)於THF(1.7mL)中的冰冷卻的攪拌混合物中。將混合物在0℃下攪拌1小時，藉由添加NaOH(水溶液，1M)小心地淬滅且用EtOAc萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(250mg，0.92mmol，84%)。

(i)(2R,7R)-2-甲醯基-7-丙基氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯

在-78℃下，將DMSO(163μL，2.30mmol)於CH₂Cl₂(1mL)中的溶液緩慢添加至乙二醯氯(96μL，1.10mmol)於CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中。在-78℃下30分鐘後，逐滴添加(2R,7R)-2-(羥甲基)-7-丙基氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(250mg，0.92mmol)於CH₂Cl₂(1.9mL)中的溶液，且將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加Et₃N(0.64mL，4.60mmol)。使溫度到達0℃，且在0℃下繼續攪拌1小時，且在rt下繼續攪拌30分鐘。添加H₂O且分離各層。用CH₂Cl₂萃取水層，且將合併的有機相乾燥(MgSO₄)且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到子標題化合物(230mg，0.85mmol，93%)。

(j)(2R,7R)-2-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-7-丙基氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯

在-78℃下，將由3-溴-5-氟吡啶及iPrMgCl.LiCl(0.5M THF溶液，1.11mL，0.56mmol)，參見實例5，步驟(h)新製備的(5-氟吡啶-3-基)溴化鎂逐滴添加至(2R,7R)-2-甲醯基-7-丙基氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.37mmol)於THF(1mL)中的溶液中。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後在rt下攪拌18小時。添加NH₄Cl(水溶液，飽和，3mL)且用CH₂Cl₂萃取混合物。將合併的萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且濃縮，且藉由製備型對掌性層析純化殘餘物，得到子標題化合物(22mg，60μmol，16%)以及(R,R,S)-異構體(36mg，98μmol，26%)。

(k)(R)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,7R)-7-丙基氮雜環庚烷-2-基)甲醇

將(2R,7R)-2-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-7-丙基氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(16mg，44μmol)、CeCl₃.7H₂O(24.4mg，66μmol)、NaI(8.5mg，57μmol)以及MeCN(0.5mL)的混合物在密封小瓶中在100℃下加熱1小時，且冷卻至rt。添加NaOH(水溶液，1M，5mL)及EtOAc(2mL)，且振盪混合物直至其變為無色。分離各層，且將有機相用H₂O、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於石油醚/Et₂O(20：1)中，且將溶液經胺基官能化矽膠過濾。濃縮濾液，得到標題化合物(8mg，30μmol，69%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.38(m,2H),7.48(dt,J=9.2,2.3Hz,1H),4.11(d,J=9.0Hz,1H),2.86-2.66(m,1H),2.66-2.42(m,1H),1.94-1.74(m,1H),1.70-1.17(m,11H),0.94(t,J=6.8Hz,3H)。

實例14：(S)-(5-氟吡啶-3-基)((2R,7R)-7-丙基氮雜環庚烷-2-基)甲醇

根據實例13，步驟(k)中所描述的程序，由(2R,7R)-2-((S)-(5-氟吡啶-3-基)(經基)甲基)-7-丙基氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯，參見實例13，步驟(j)製備標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.43-8.25(m,2H),7.37(dt,J=9.4,2.2Hz,1H),4.66(d,J=4.8Hz,1H),3.11-2.90(m,1H),2.84-2.62(m,1H),1.91-1.15(m,12H),0.92(t,J=6.8Hz,3H)。

實例15：(R)-(5-氟吡啶-3-基)((S,7S)-7-丙基氮雜環庚烷-2-基)甲醇二鹽酸鹽

根據實例13，步驟(a)至步驟(k)中的程序由L-麩胺酸獲得標題化合物，接著根據實例9，步驟(i)中的程序形成二鹽酸鹽，且自MeCN再結晶。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.52-8.50(m,1H),8.43(d,J=2,4Hz,1H),7.85-7.67(m,1H),5.37(d,J=2.8Hz,1H),3.74-3.59(m,1H),3.47-3.35(m,1H),2.09-1.95(m,1H),1.92-1.35(m,11H),1.02(t,J=7.4Hz,3H)。

實例16：(S)-(5-氟吡啶-3-基)((S,7S)-7-丙基氮雜環庚烷-2-基)甲醇

根據實例13，步驟(a)至步驟(k)中的程序由L-麩胺酸獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.40-8.33(m,2H),7.53-7.39(m,1H),4.09(d,J=9.1Hz,1H),2.80-2.64(m,1H),2.64-2.43(m,1H),1.92-1.70(m,1H),1.67-1.03(m,11H),0.93(t,J=6.9Hz,3H)。

生物實例

使L6-肌母細胞在含4,5g/l葡萄糖，補充有10%胎牛血清、2mM L-麩醯胺酸、50U/ml青黴素、50mg/ml鏈黴素以及10mM HEPES的達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium；DMEM)中生長。將細胞以1×10⁵個細胞/毫升接種於24孔培養盤中。到達90%融合後，使細胞在含2% FBS的培養基中生長7天，之後細胞分化成肌管。

生物實例1：葡萄糖攝入

使分化的L6-肌管在含0,5%無脂肪酸BSA的培養基中無血清(serum-starved)隔夜，且用促效劑，最終濃度1×10^-5刺激。1小時40分鐘後，用溫熱、無葡萄糖培養基或PBS洗滌細胞，且將促效劑的另一部分添加至無葡萄糖培養基中。20分鐘後，使細胞再暴露於50nM ³H-2-去氧-葡萄糖10分鐘，隨後在冰冷無葡萄糖培養基或PBS中洗滌，且在60℃下在0,2M NaOH中溶解1小時。將細胞溶解產物與閃爍緩衝液(scintillation buffer)(Emulsifier Safe，珀金埃爾默(Perkin Elmer))混合，且在β-計數器(Tri-Carb 2800TR，珀金埃爾默)中偵測放射活性。將各化合物的活性與異丙基腎上腺素的活性進行比較。若化合物顯示異丙基腎上腺素活性的大於75%的活性，則活性以+++標示，若活性在75%與50%之間，則其以++標示；若活性在50%與25%之間，則其以+標示；若活性則小於25%，則其以-標示。

生物實例2：細胞內cAMP水準的量測

使分化細胞無血清隔夜，且在刺激緩衝液(補充有1% BSA、5mM HEPES以及1mM IBMX的HBSS，pH 7,4)中用促效劑，最終濃度1×10^-5刺激15分鐘。隨後抽吸培養基，且為了結束反應，將100μL 95% EtOH添加至24孔培養盤的各孔中，且將細胞在-20℃下保持隔夜。使EtOH蒸發，且將500μL溶解緩衝液(1% BSA、5mM HEPES以及0,3%吐溫(Tween)-20，pH 7,4)添加至各孔中，隨後置於-80℃下30分鐘，且隨後在-20℃下保持。使用α篩選cAMP套組(alpha screen cAMP kit)(6760635D，來自珀金埃爾默)偵測細胞內cAMP水準。將各化合物的活性與異丙基腎上腺素的活性進行比較。若化合物顯示異丙基腎上腺素活性的大於75%的活性，則活性以+++標示，若活性在75%與50%之間，則其以 ++標示；若活性在50%與25%之間，則其以+標示；若活性則小於25%，則其以-標示。

使用生物實例1及生物實例2中所描述的分析，獲得表1及表2中所示的結果(na=不可獲得)。

Claims

一種式IC’化合物
或其醫藥學上可接受的鹽，其中：z表示1或2；n1表示0至4；各R¹獨立地表示視情況經一或多個鹵基取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；任何兩個R¹基團在連接至同一碳時可在一起形成3員至6員環，所述環視情況經一或多個獨立地由以下中選出的基團取代：鹵基及視情況經再一個鹵基取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；R^1x和R^1y其中一者表示一個R¹基團，另一者表示H，或R^1x和R^1y皆表示一個R¹基團；其中，若R^1x和R^1y其中一者表示一個R¹基團，另一者表示H，則當z表示1，mx表示0至6；當z表示2，mx表示0至8；若R^1x和R^1y皆表示一個R¹基團，則當z表示1，mx表示0至5；當z表示2，mx表示0至7；各X¹視需要獨立地表示鹵基、R^a、-CN或-OR^d；R^a表示視情況經一或多個獨立地由G¹中選出的基團取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；各R^d獨立地表示H或視情況經一或多個獨立地由G²中選出的基團取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基； G¹及G²表示鹵基、-CN、-N(R^a1)R^b1、-OR^c1、-S(O)_pR^d1、-S(O)_qN(R^e1)R^f1或=O；各R^a1、R^b1、R^c1、R^d1、R^e1以及R^f1獨立地表示H或視情況經一或多個鹵基取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；或替代地，R^a1及R^b1及/或R^e1及R^f1中的任一者可鍵聯在一起以與其所連接的氮原子一起形成4員至6員環，所述環視情況含有另一雜原子且所述環視情況經一或多個獨立地由以下中選出的基團取代：鹵基、視情況經一或多個鹵基取代的C_1-3烷基、C_2-3烯基或C_2-3炔基以及=O；各p獨立地表示0、1或2；且各q獨立地表示1或2，其中前述烷基、烯基、炔基為直鏈，或在碳原子數足夠時為分支鏈及/或環鏈及/或部分環鏈。
如請求項1所述之式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中各R¹基團獨立地表示視情況經一或多個鹵基取代的C_1-3烷基。
如請求項1所述之式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中mx表示1至2。
如請求項1所述之式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中n1表示1。
如請求項1至4中任一項所述式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽，供用於醫藥。
一種醫藥組成物，其包括如請求項1至4中任一項所述式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽，及視情況存在的一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑及/或載劑。
如請求項1至4中任一項所述式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症。
一種如請求項1至4中任一項所述式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽的用途，其用於製造用以治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症的藥劑。
如請求項6所述之醫藥組成物，其用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症。
如請求項7所述之式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述高血糖症或特徵為高血糖症的病症為所述患者呈現嚴重胰島素抵抗，或特徵在於所述患者呈現嚴重胰島素抵抗。
如請求項8所述之用途，其中所述高血糖症或特徵為高血糖症的病症為所述患者呈現嚴重胰島素抵抗，或特徵在於所述患者呈現嚴重胰島素抵抗。
如請求項9所述之醫藥組成物，其中所述高血糖症或特徵為高血糖症的病症為所述患者呈現嚴重胰島素抵抗，或特徵在於所述患者呈現嚴重胰島素抵抗。
如請求項7所述之式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所述特徵為高血糖症的病症是由下列病症所構成的族群中選出：第2型糖尿病、拉布森-門登霍爾症候群、多諾霍氏症候群(矮妖症)、A型胰島素抵抗症候群及B型胰島素抵抗症候群、HAIR-AN(雄激素過多症、胰島素抵抗以及黑棘皮病)症候群、假性肢端肥大症以及脂質營養不良。
如請求項8所述之用途，其中所述特徵為高血糖症的病症是由下列病症所構成的族群中選出：第2型糖尿病、拉布森-門登霍爾症候群、多諾霍氏症候群(矮妖症)、A型胰島素抵抗症候群及B型胰島素抵抗症候群、HAIR-AN(雄激素過多症、胰島素抵抗以及黑棘皮病)症候群、假性肢端肥大症以及脂質營養不良。
如請求項9所述之醫藥組成物，其中所述特徵為高血糖症的病症是由下列病症所構成的族群中選出：第2型糖尿病、拉布森-門登霍爾症候群、多諾霍氏症候群(矮妖症)、A型胰島素抵抗症候群及B型胰島素抵抗症候群、HAIR-AN(雄激素過多症、胰島素抵抗以及黑棘皮病)症候群、假性肢端肥大症以及脂質營養不良。
一種組合產品，其包括：(a)如請求項1至4中任一項所述式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽；及(b)適用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症的一或多種其他治療劑，其中組分(a)及組分(b)中的每一者視情況與一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑調配成摻合物。
一種分裝部分的套組，其包括：(a)醫藥組成物，所述醫藥組成物包括如請求項1至4中任一項所述式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽，及視情況存在的一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑及/或載劑，及(b)適用於治療高血糖症或特徵為高血糖症的病症的一或多種其他治療劑，所述一或多種其他治療劑視情況與一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合，所述組分(a)及組分(b)各自以適於與另一者一起投與的形式提供。
如請求項1至4中任一項所述式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其用於治療非酒精性脂肪肝病。
一種如請求項1至4中任一項所述式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽的用途，其用於製造用以治療或預防非酒精性脂肪肝病的藥劑。
如請求項6項所述之醫藥組成物，其用於治療或預防非酒精性脂肪肝病。
一種組合產品，其包括：(a)如請求項1至4中任一項所述之式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽；及(b)適用於治療或預防非酒精性脂肪肝病的一或多種其他治療劑，其中組分(a)及組分(b)中的每一者視情況與一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑調配成摻合物。
一種分裝部分的套組，其包括：(a)醫藥組成物，所述醫藥組成物包括如請求項1至4中任一項所述之式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽，及視情況存在的一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑及/或載劑；及(b)適用於治療或預防非酒精性脂肪肝病的一或多種其他治療劑，所述一或多種其他治療劑視情況與一或多種醫藥學上可接受的佐劑、稀釋劑及/或載劑摻合，所述組分(a)及組分(b)各自以適於與另一者一起投與的形式提供。
一種用於製備如請求項1至4中任一項所述之式IC’化合物或其醫藥學上可接受的鹽的方法，其包括以下步驟：(i)使式II化合物
其中mx、R¹、R^1x、R^1y以及z如請求項1中所定義，且其中M¹表示適合的金屬或金屬鹵化物，與式III化合物
其中X¹和n1如請求項1中所定義，進行反應；(ii)使式IV化合物
其中X¹和n1如請求項1中所定義，且其中M²表示適合的金屬或金屬鹵化物，與式V化合物
其中mx、R¹、R^1x、R^1y以及z如請求項1中所定義，進行反應；(iii)對於存在至少一個X¹且其表示-OH的化合物，使式VI 化合物
其中n1、mx、z、X¹、R¹、R^1x以及R^1y如請求項1中所定義，PG¹表示已知的適合保護基；(iv)使式IX化合物
其中n1、mx、z、X¹、R¹、R^1x以及R^1y如請求項1中所定義，且PG⁴表示已知的適合保護基；或(v)使式XI化合物
其中n1、mx、z、X¹、R¹、R^1x以及R^1y如請求項1中所定義，且Y¹表示H或PG⁵，其中PG⁵為已知的適合保護基，在適合的催化劑存在下，在氫氣或適合的氫供體存在下且視情況在鹼存在下且在適合的溶劑存在下還原。