JP2024001048A - フルオロフェニルベータ－ヒドロキシエチルアミンおよび高血糖症の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

フルオロフェニルベータ－ヒドロキシエチルアミンおよび高血糖症の治療におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

【課題】β２－アドレナリン作動性受容体にて作動薬として作用する、フッ素置換されたβ－ヒドロキシエチルアミンを提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。JPEG2024001048000114.jpg24161（Ｒ１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ４－１２アルキル；Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、又は１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキル等；各Ｘは、各々独立に、Ｃｌ、Ｂｒ等；ｍは１～５；ｎは０～４；但し、ｍとｎの合計は、５以下）【選択図】なし

Description

本発明は、新規な化合物および組成物、ならびに高血糖症および２型糖尿病などの高血糖症を特徴とする障害の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、β２アドレナリン作動性受容体の活性化を介する、２型糖尿病などの状態の治療のための、新規な化合物、組成物および方法に関する。重要なことに、このような化合物は、有意なｃＡＭＰ放出を介するそれらの効果を発揮しないので、有益な副作用プロファイルを有すると考えられる。
本明細書で明らかに先に公表された文献のリストまたは議論は、その文献が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
高血糖症または高血糖は、過剰量のグルコースが血漿中を循環する状態である。治療されない場合、高血糖症は重大な問題となり得、潜在的にケトアシドーシスなどの生命を脅かす状態に発展する可能性がある。例えば、慢性的な高血糖症は、心臓への損傷を引き起こすこともあり、冠動脈性心疾患または心不全の病歴のない対象における心臓発作と死亡とに強く関連する。糖尿病および重度のインスリン抵抗性を含む高血糖症の原因は多岐にわたる。
重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）は、患者が、非常に低いレベルの（または極端な場合には、有意でない）インスリンに対する応答を患っている状態である。ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ型症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症および脂肪異栄養症を含む、ＳＩＲを特徴とするいくつかの症候群がある。これらの状態の大部分は、インスリン受容体遺伝子の突然変異のような遺伝的原因を有する。ドナヒュー症候群、ラブソン・メンデンホール症候群およびインスリン抵抗性のＡ型症候群の有病率は、１００，０００例中、約５０例の報告事例から１例まで変動することが報告されている。しかしながら、いくつかの疾患は重度で非常にまれであるため、特に世界の途上地域では、多くの患者が死亡する前に診断されない可能性が高い。したがって、これらの症候群を有する患者の正確な数を評価することは困難である。
ＳＩＲを有する患者における高血糖症治療のための現在の標準は、メトホルミンのようなインスリン受容体感受性に影響する薬物を補充した制御食またはインスリン補充である。しかしながら、特にインスリン受容体遺伝子の変異によって引き起こされる障害については、この治療は十分に効果的ではなく、最終的には不成功であることが判明する。
糖尿病は、グルコース恒常性の機能不全を伴う２つの異なる疾患、すなわち１型（またはインスリン依存性糖尿病）および２型（インスリン非依存性糖尿病）を含む。２型糖尿病は世界の４億人以上の人々に影響を及ぼし、その数は急速に増加している。２型糖尿病の合併症には、重度の心血管障害、腎不全、末梢神経障害、失明が含まれ、かつ該疾患の後期には、さらには手足の喪失、最終的には死亡が含まれる。２型糖尿病は、骨格筋および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を特徴とし、現在のところ決定的な治療法はない。今日使用されるほとんどの治療法は、機能不全のインスリンシグナル伝達を改善することか、または肝臓からのグルコース産出を阻害することに焦点を当てているが、それらの治療の多くはいくつかの欠点および副作用を有する。したがって、２型糖尿病を治療するためのインスリン非依存性の新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
２型糖尿病では、インスリンシグナル伝達経路は、脂肪組織および骨格筋などの末梢組織で鈍くなる。２型糖尿病を治療するための方法には、典型的には、生活習慣の変更、ならびにグルコース恒常性を調節するためのインスリン注射または経口薬が含まれる。この疾患の後期段階の２型糖尿病を有する人々は、「ベータ細胞障害」、すなわち、高血糖値に応答して膵臓がインスリンを放出できないという障害を発症する。この疾患の後期段階では、患者はしばしば、糖尿病を管理するために経口薬と組み合わせてインスリン注射を必要とする。さらに、最も一般的な薬物は、インスリン経路のダウンレギュレーションまたは脱感作および／または脂肪組織、肝臓および骨格筋における脂質取り込みの促進を含む副作用を有する。したがって、これらの副作用を含まない２型糖尿病を含む代謝性疾患を治療するための新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
食事後、血糖値の上昇は膵臓からのインスリン放出を刺激する。インスリンは、血糖値の正常化を媒介する。グルコース代謝に対するインスリンの重要な効果は、骨格筋および脂肪細胞へのグルコースの取り込みの促進、および肝臓におけるグリコーゲン貯蔵の増加を含む。骨格筋および脂肪細胞は、摂食状態でのインスリン媒介性のグルコース取り込みおよび利用に関与し、グルコース代謝にとって非常に重要な部位となる。
インスリン受容体の下流のシグナル伝達経路は、詳細に理解することが困難であった。要約すると、インスリンによるグルコースの取り込みの制御は、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化を含み、したがってホスファチジルイノシトール（３，４，５）－トリホスフェート（ＰＩＰ３）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ラパマイシンの機序標的、ｍＴＯＲとも呼ばれる）、Ａｋｔ／ＰＫＢ（Ａｋｔ）およびＴＢＣ１Ｄ４（ＡＳ１６０）の刺激を含み、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の細胞膜への転位をもたらす。Ａｋｔ活性化はＧＬＵＴ４転位に必要と考えられる。
骨格筋は哺乳動物の体重の大部分を構成し、全身グルコース処理の最大８５％までを担う全身グルコース代謝の調節に重要な役割を果たすことに留意すべきである。骨格筋におけるグルコース取り込みは、いくつかの細胞内および細胞外シグナルによって調節される。インスリンは最もよく研究された介在物質であるが、他にも存在する。例えば、ＡＭＰ活性化キナーゼ（ＡＭＰＫ）は細胞内のエネルギーセンサーとして機能し、グルコース取り込みおよび脂肪酸酸化を増加させることができる。骨格筋がグルコース恒常性に及ぼす大きな影響のために、さらなる機序が存在すると考えられる。２型糖尿病の罹患率の増加に照らして、筋肉細胞におけるグルコース取り込みを増加させる新規なインスリン非依存性機序を見出し、特徴づけることは非常に興味深い。
血糖値はインスリンとカテコールアミンの両方によって調節され得るが、それらは異なる刺激に応答して体内で放出される。インスリンは、血糖値の上昇（例えば、食事後）に応答して放出されるが、エピネフリンおよびノルエピネフリンは、運動、感情およびストレスなどの様々な内的および外的刺激に応答して、ならびに組織恒常性の維持のために、放出される。インスリンは、グルコース取り込み、グリコーゲンおよびトリグリセリド形成を含む成長に関与する多くのプロセスを刺激する同化ホルモンであり、一方、カテコールアミンは主に異化作用を有する。
インスリンおよびカテコールアミンは、通常反対の効果を有するが、これらは骨格筋におけるグルコースの取り込みに関して同様の作用を有することが示されている（非特許文献１）。具体的には、カテコールアミンは、アドレナリン受容体を介してグルコースの取り込みを刺激して、筋肉細胞にエネルギーが豊富な基質を供給することが報告されている（非特許文献２；非特許文献３）。したがって、ヒトを含む哺乳動物では、アドレナリン系およびインスリン系は、異なる状況において骨格筋のエネルギー需要を調節するために独立して働き得る可能性がある。インスリンはまた、組織への脂質取り込みの刺激などの望ましくない効果を促進し、例えば肥満につながるいくつかのものを含む多くの同化プロセスを刺激するので、他の手段により、例えば、アドレナリン作動性受容体（ＡＲ）の刺激により、グルコース取り込みを刺激することが可能であれば有益であろう。
全てのＡＲは、細胞膜に位置するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、細胞外Ｎ末端、それに続く７回膜貫通αヘリックス（ＴＭ－１～ＴＭ－７）、それに連結する３つの細胞内（ＩＬ－１～ＩＬ－３）および３つの細胞外ループ（ＥＬ－１～ＥＬ－３）、ならびに最終的な細胞内Ｃ末端を特徴とする。ＡＲには、異なる発現パターンおよび薬理学的プロファイルを有する３つの異なるクラス、α１－、α２－およびβ－ＡＲがある。α１－ＡＲは、α１Ａ、α１Ｂ、およびα１Ｄサブタイプを含むが、α２－ＡＲは、α２Ａ、α２Ｂ、およびα２Ｃに分類される。β－ＡＲもまたサブタイプβ１、β２、およびβ３に分類されるが、そのうちのβ２－ＡＲは、骨格筋細胞における主要なアイソフォームである。ＡＲは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）およびホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）などの古典的な二次メッセンジャーを介してシグナル伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。
骨格筋におけるＡＲの下流に生じる多くの影響は、ｃＡＭＰレベル、ＰＬＣ活性およびカルシウムレベルの上昇などの古典的な二次メッセンジャーシグナル伝達に起因すると考えられる。古典的な二次メッセンジャーに関与する刺激は、異なる組織において多くの効果を有する。例えば、上記刺激は、心拍数、血流、肺における気流および肝臓からのグルコースの放出を増大させ、ＡＲの刺激が２型糖尿病治療とみなされるべきである場合、それらは全てが有害であるか、または望ましくない副作用とみなされ得る。古典的なＡＲ作動薬の有害作用は、例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越および血液中のグルコースレベル（肝臓からのグルコース産出）の増加である。したがって、ｃＡＭＰなどのこれらの古典的な二次メッセンジャーを活性化せずにＡＲを活性化して、望ましくない副作用を刺激することなく末梢組織におけるグルコース取り込みを増加することができれば、有益となるだろう。
グルコース取り込みは、ほとんどの細胞へのグルコース取り込みを媒介する促進性グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）を介して主に刺激される。ＧＬＵＴは、濃度勾配下で細胞膜にわたってグルコースおよび／またはフルクトースの輸送を媒介する輸送体タンパク質である。ＧＬＵＴファミリーには、それらの基質特異性および組織発現に依存して、３つのクラス（クラスＩ、クラスＩＩおよびクラスＩＩＩ）に分類される、ＧＬＵＴ１～１４と命名された１４の既知のメンバーがある。ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ４は、最も集中的に研究されたアイソフォームであり、ＧＬＵＴ２およびＧＬＵＴ３とともに、（フルクトースも輸送するクラスＩＩとは対照的に）主にグルコースを輸送するクラスＩに属する。ＧＬＵＴ１は、遍在的に発現し、基礎的なグルコース輸送に関与する。ＧＬＵＴ４は、骨格筋、心筋および脂肪組織のような末梢組織においてのみ発現する。ＧＬＵＴ４はまた、例えば、脳、腎臓および肝臓において発現することが報告されている。ＧＬＵＴ４は、インスリン刺激グルコースの取り込みに関与する主要なアイソフォームである。インスリンシグナル伝達がグルコースの取り込みを増加させる機序は、主に細胞内貯蔵から細胞膜へのＧＬＵＴ４転位を介して行われる。ＧＬＵＴ４転位はβ２アドレナリン作動性受容体の刺激によって誘導されることが知られている。
したがって、２型糖尿病のような、哺乳動物におけるグルコース恒常性またはグルコース取り込みの調節不全を伴う状態の治療候補には、細胞膜へのＧＬＵＴ４転位をもたらすβ２アドレナリン作動性受容体の活性化、ならびに全身のグルコース恒常性の正常化につながる骨格筋へのグルコース取り込みの促進が含まれ得る。さらに、治療がｃＡＭＰによるシグナル伝達を伴わない場合、好都合な副作用プロファイルにつながるので有利であろう。
末梢血管障害の治療に使用されている血管拡張薬、４－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェノールは、はじめ、血糖を上昇させることが判明し、糖尿病および前糖尿病において禁忌であった（非特許文献４参照）。
Ｎｅｖｚｏｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３７，９，（２００２） Ｎｅｖｚｏｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１４７，４４６，（２００６） ；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４６，９０１，（２００５） Ｕｎｇｅｒ，Ｈ．，Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ ｄｉｅ Ｇｅｓａｍｔｅ Ｉｎｎｅｒｅ Ｍｅｄｉｚｉｎ ｕｎｄ Ｉｈｒｅ Ｇｒｅｎｚｇｅｂｉｅｔｅ，１６，７４２（１９６１）
ここで、本発明者らは、驚くべきことに、β２－アドレナリン作動性受容体にて作動薬として作用する特定のフッ素置換されたβ－ヒドロキシエチルアミンが、骨格筋におけるグルコース取り込みを増大させることを見出した。
また、本発明者らは、この効果が有意なｃＡＭＰ放出を介して媒介されず、伝統的なβ２アドレナリン作動薬で見られる一般的に記載されている副作用の多く（例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越など）が軽減され得ることを見出した。
医薬におけるそのような化合物の使用は、２型糖尿病などの高血糖値を特徴とする状態（すなわち、高血糖症）の治療のための有望な戦略となる。
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ４－１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキルを表し、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、３～６員環を一緒に形成してもよく、この環は、ハロおよび１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｘは独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－ＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表し、
Ｒａは、独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは独立して、Ｈか、または独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
あるいは代替的に、ＲｂおよびＲｃならびに／またはＲｆおよびＲｇのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４～６員環を一緒に形成してもよく、この環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、この環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｇは、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒａ１）Ｒｂ１、－ＯＲｃ１、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ１、－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｅ１）Ｒｆ１、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、およびＲｆ１は独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ｒａ１およびＲｂ１ならびに／またはＲｅ１およびＲｆ１のいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４～６員環を一緒に形成してもよく、この環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、この環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｍは１～５を表し、
ｎは０～４を表し、
但し、ｍとｎの合計は、５以下であり、
各ｐは独立して、０、１、または２を表し、
各ｑは独立して、１または２を表し、
かかる化合物（薬学的に許容される塩を含む）は、本明細書において「本発明の化合物」として言及されてもよい。
疑義を避けるために、当業者は、明細書中での本発明の特定の態様の化合物（例えば、本発明の第１の態様、例えば式Ｉの化合物）への言及は、その全ての実施形態および特定の特徴への言及を含み、その実施形態および特定の特徴を組み合わせて、さらなる実施形態が形成されてもよいことを理解するだろう。
他に示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。このような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意の溶媒中で、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥または濾過によって）、前記溶媒または前記媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。
言及され得る特定の酸付加塩としては、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、
アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α－ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ－アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホネート塩（例えば、ベンゼンスルホネート塩、メチル－、ブロモ－、またはクロロ－ベンゼンスルホネート塩、キシレンスルホネート塩、メタンスルホネート塩、エタンスルホネート塩、プロパンスルホネート塩、ヒドロキシエタンスルホネート塩、１－または２－ナフタレンスルホネート塩、または１、５－ナフタレンジスルホネート塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩などが含まれる。
言及され得る特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリジンなど）および無機塩基（例えば、アンモニアおよび水酸化アルミニウム）によって形成される塩が含まれる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、また最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。
疑義を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶および部分結晶形を含み、油として存在してもよい。本発明の第１の態様の化合物が結晶および部分結晶形で存在する場合、このような形態は溶媒和物を含んでもよく、これも本発明の範囲に含まれる。本発明の第１の態様の化合物はまた、溶液中に存在してもよい。
本発明の第１の態様の化合物は、二重結合を含んでいてもよく、したがって、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。全てのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の第１の態様の化合物は、互変異性を示してもよい。全ての互変異性形およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の第１の態様の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されてもよい。種々の立体異性体（すなわちエナンチオマー）は、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣの技法を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離されてもよい。代替的には、所望の光学異性体は、適切な光学活性をもつ出発物質から、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」とを反応させることにより得られてもよく、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解）により得られてもよく、例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離することにより得られてもよく、あるいは適切なキラル試薬またはキラル触媒と反応させることにより得られてもよく、これらの全ては当業者に知られた全ての条件下で行われる。全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で使用する場合、ハロおよび／またはハロゲン基への言及は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード（例えば、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ））を意味する。
別記されない限り、本明細書で定義されるＣ１－ｚアルキル基（ｚは範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、または十分な数（すなわち最低３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状および／または環状であってもよい（したがって、Ｃ３－ｚ－シクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち最低４個）の炭素原子が存在する場合、そのような基は部分的に環状であってもよい。言及され得る部分環状アルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルエチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、そのような基は、多環式（例えば、二環式または三環式）またはスピロ環式であってもよい。そのようなアルキル基は、飽和されていてもよく、または十分な数（すなわち最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２－ＺアルケニルまたはＣ２－Ｚアルキニル基を形成する）。言及され得る特定のアルキル基には、飽和アルキル基が含まれる。
疑義を回避するために、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者によって理解されるようにそれらの通常の意味をとるであろう。言及され得る特定のヘテロ原子には、リン、セレン、テルル、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素および硫黄（例えば酸素、窒素および硫黄）が含まれる。
疑義を避けるために、多環式（例えば、二環式または三環式）基（例えば、シクロアルキル基の文脈で使用する場合）への言及は、そのような環を直鎖に変換するために少なくとも２つの切断が必要とされ得る環系を意味し、そのような切断の最小数は定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、その環を直鎖に変換するために最低２つの切断が必要とされ得ることを示してもよい）。疑義を避けるために、二環式（例えば、アルキル基の文脈で使用される場合）という用語は、二環系の第２の環が第１の環の２つの隣接する原子の間に形成される基を意味してもよく、また２つの隣接していない原子がアルキレン基によって連結されている基を意味してもよく、後者の基は架橋されているものを意味してもよい。
本発明はまた、１個以上の原子が、通常自然界で見られる原子量または質量数（または自然界に見られる最も豊富なもの）とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。したがって、本発明の化合物はまた、重水素化化合物、すなわち、１個以上の水素原子が、水素同位体重水素で置き換えられている化合物も含む。
疑義を避けるために、本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存しない。例えば、２個以上のＸ基が存在する状況では、それらのＸ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、２個以上のＸ基が存在し、それぞれがハロを表す場合、問題となるハロ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、複数のＲａが存在し、それぞれが独立して１個以上のＧ基で置換されたＣ１－６アルキルを表す場合、各Ｇの同一性は決して相互依存性ではない。
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が、安定であるものを含むことを認識するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば、反応混合物からの、有用な純度までの単離に耐えるほどに十分に頑強なものを含む。
本発明の開示から逸脱することなく、本明細書で言及される本発明の全ての実施形態および特定の特徴を単独で、または本明細書で言及される他のいずれかの実施形態および／または特定の特徴と組み合わせて採用することができる（したがって、本明細書に開示されるように、より具体的な実施形態および具体的な特徴を記載する）。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ４－１０アルキルを表し、例えば、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ４－８アルキルを表す。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＦで任意に置換されたＣ４－１０アルキルを表し、例えば、１個以上のＦで任意に置換されたＣ４－８アルキルを表す。
より特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４－１０アルキル、例えば、Ｃ４－８アルキルを表す。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４－７アルキル（例えば、Ｃ４－５アルキル）を表す。例えば、Ｒ１は、Ｃ４アルキル（例えば、直鎖Ｃ４アルキル）またはＣ５アルキル（例えば、分岐状Ｃ５アルキル）を表してもよい。
Ｒ１が、Ｃ４－１２アルキル（例えば、Ｃ４－５アルキルなどのＣ４－７アルキル）を表す、ある特定の実施形態では、必須－ＮＨ－基に結合した炭素は非分枝状であり、例えば、－ＣＨ２－部分で表される。
Ｒ１が、Ｃ４－１２アルキル（例えば、Ｃ４－５アルキルなどのＣ４－７アルキル）を表す代替的な実施形態では、必須－ＮＨ－基に結合した炭素は分岐状であり、例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）－部分で表される。
言及され得る特定のＲ１基には、アルキル基（例えば、Ｃ４－８アルキルなどのＣ４－１０アルキル）が直鎖状（例えば、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、またはｎ－オクチル）であるものが挙げられる。
言及され得るある特定のさらなるＲ１基には、アルキル基（例えば、Ｃ４－８アルキル、または特にＣ４－６アルキルなどのＣ４－１０アルキル）が直鎖であるもの（例えば、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシルまたはｎ－オクチル（ｎ－ブチルなど）、分岐状（例えば、ｔ－ブチル、ネオペンチルまたは２－メチル－ペンタニル）、または環式／部分環式（例えば、メチルシクロブチルまたはメチルシクロプロピル）であるものが挙げられる。
言及され得るさらにより特定のＲ１基には、アルキル基がＣ４－１２アルキル（例えば、Ｃ４－５アルキルなどのＣ４－７アルキル）を表すものが含まれ、ここで、必須－ＮＨ－基に結合した炭素は１つの置換基で置換されており、例えば、－ＣＨ（Ｒ４）－部分によって表され、式中、Ｒ４はＣ１－２アルキル（例えば、メチル）を表し、例えば、Ｒ１は２－ペンチルを表す。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルまたは２－ペンチルを表す。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、２－ペンチルを表す。
言及され得るさらなる実施形態において、Ｒ１は、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－ペンチル、２－メチル－ペンタ－２－イル、１－メチルシクロブチル、１－メチルシクロプロピルまたはネオペンチルを表す。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルを表さない。
疑義を避けるために、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルを表す。
特定の実施形態では、Ｒ１は、構造（すなわち、部分構造）の基を表し、
式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－１１アルキル（例えば、Ｃ１アルキル）を表し、
あるいは代替的に、ＲｘおよびＲｚは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、４～６員環を一緒に形成してもよく、この環は、１つ以上のＦで任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、当業者は、
で終わる結合が結合点（例えば、そのすべての実施形態を含む式Ｉの化合物の必須Ｎ原子への）を表すことを理解するであろう。
疑義を避けるために、当業者であれば、Ｒ１が、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚ基を担持する部分構造によって表される場合、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚ基に存在する炭素の総数が、それらが結合している炭素と一緒に、本明細書で定義される対応するＲ１基に存在する炭素を超えてはならない（そのすべての実施形態を含む）ことを理解するであろう。
疑義を避けるために、Ｒ１（例えば、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚ、およびそれらが結合する炭素）を表す構造の一部を形成する基は、Ｒ１について本明細書で定義されるように任意に置換されてもよい。
さらなる特定の実施形態では、Ｒ１は、下記を表すことができ、
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－１１アルキルを適宜表す。
より特定の実施形態では、Ｒ１は、下記を表すことができ、
式中、ＲｘおよびＲｚは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－１１アルキル（例えば、ｎ－プロピル）を適宜表す。特定の実施形態では、ＲｘおよびＲｚがＨでない場合、それらは同じであってもよい。
代替的な実施形態では、ＲｘおよびＲｚがＨではない場合、それらは異なっていてもよい（例えば、Ｒｘがプロピルであってもよく、Ｒｚがメチルであってもよく、すなわち、Ｒ１が２－ペンチルであってもよい）。
そのような場合、当業者は、ＲｘおよびＲｚが立体中心であり、したがってＲ１が、下記のように表示されてもよいことを理解するであろう。
当業者は、そのような立体中心が、ＲｘまたはＲｚがより高い優先度を割り当てられているかどうかに応じて、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置にあると呼ばれることを理解するであろう（当業者に理解されるように、カーン・インゴルド・プレローグシステムによる）。
特定のこのような実施形態では、ＲｘおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｃ１－１１アルキル基を表すことができ、ここでは、ＲｘがＲｚより大きなアルキル基である（すなわち、該アルキル基を形成する炭素原子のより大きな数を有する）。例えば、このような実施形態では、Ｒｚは、Ｃ１－２アルキルを表してもよく、Ｒｘは、Ｃ３－１０アルキルを表してもよい。
このような特定の実施形態では、Ｒ１は、
Ｒｚが、Ｃ１－２アルキルを表すことができ、Ｒｘが、Ｃ３－８アルキルを表すことができるような構造の基である。
このような特定の実施形態では、
Ｒｚはメチルを表し、および／または（例えば、および）
Ｒｘはｎ－プロピルを表す。
このような代替実施形態では、Ｒ１は、
Ｒｚが、Ｃ１－２アルキルを表すことができ、Ｒｘが、Ｃ３－８アルキルを表すことができるような構造の基である。
このような特定の代替的な実施形態では、
Ｒｚはメチルを表し、および／または（例えば、および）
Ｒｘはｎ－プロピルを表す。
さらなる代替実的な施形態では、Ｒ１は、下記を表し、
式中、Ｒｘは、ＨまたはＣ３－９アルキル、例えばｎ－プロピルを表す（すなわち、Ｒ１は、ｎ－ブチルであってもよい）。
当業者であれば、アルキル基に適用される場合、接頭辞「ｎ－」、「ｓｅｃ－」、および「ｔｅｒｔ－」は、用語「ノルマル」、「二級」、および「三級」を示すことを理解するであろう。「ノルマル」という用語は、分子の残りへの基の結合点が、炭素鎖の末端の炭素原子を介しており、したがって、その炭素原子が他の１つの炭素原子に結合している、直鎖アルキル基を示す。「二級」という用語は、分子の残りのアルキル基への結合点が、炭素鎖の末端に隣接する炭素原子を介しており、したがって、その炭素自体が２つの他の炭素原子に結合していることを示す。「三級」という用語は、分子の残りの部分へのアルキル基の結合点が、３つの他の炭素原子に結合している炭素原子を介していることを示す。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、各Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１－２アルキル（例えば、メチル）を表す。
本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチル（例えば、メチル）を表す。
より特定の実施形態では、Ｒ２はＨを表し、Ｒ３は、Ｈまたはメチルを表す。
さらにより特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨを表す。
本発明の化合物のある特定の実施形態では、ｍは、１、２、または３を表す。例えば、ｍは、１または２を表し得る。
本発明の化合物のある特定の実施形態では、ｍが３を表す場合、Ｆ原子は、２位、３位、および４位に位置するか、または３位、４位、５位に位置する。
本発明の化合物のある特定の実施形態では、ｍが２を表す場合、Ｆ原子は、２位および４位に位置するか、または３位および４位に位置するか、または３位および５位に位置する（例えば、３位および４位に位置する）。
さらなる実施形態では、ｍが２を表す場合、Ｆ原子は、２位および３位に位置するか、２位および４位に位置するか、または３位および４位に位置するか、または３位および５位に位置する。
本発明の化合物のある特定の実施形態では、ｍが１を表す場合、Ｆ原子は、３位または４位に位置する（例えば、３位に位置する）。
例えば、当業者であれば、ある特定の実施形態では、ｍが２を表す場合、Ｆ原子は、３位および４位に位置し、ｍが１を表す場合、Ｆ原子は、３位または４位に位置する（例えば、３位に位置する）ことを理解するであろう。
さらなる実施形態では、ｍが１を表す場合、Ｆ原子は、２位、３位、または４位に位置する（例えば、３位に位置する）。
本発明の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、０、１、２、または３を表し、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表し、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１－４を表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す。
例えば、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、またはＯＲｄを表してもよく、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦまたは＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す。
さらなる実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表してもよく、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｄは、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す。
より特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｒａ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＣＮ、または－ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキル（例えばＣ１－２アルキル）を表し（例えば、Ｒａは、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３（例えば、－ＣＦ３）を表し）、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す（例えば、Ｒｃは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を表す）。
さらにより特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｒａ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または－ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表し（例えば、Ｒａは、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３（例えば、－ＣＦ３）を表し）、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す（例えば、Ｒｃは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を表す）。
さらなる特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｒａ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表す。
なおさらなる特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す。さらなる実施形態では、各Ｘは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、例えば、－ＮＨ２または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、－ＮＨ２）である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０、１、または２（例えば、１または２、例えば、１）を表す。
本発明の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、０、１、または２（例えば、０または１）を表す。
本発明の化合物のある特定の実施形態では、ｎは１を表す。
本発明の化合物の代替的な実施形態では、ｎは０を表す。
ｎが２を表す、ある特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す。ｎが２を表す、さらなるある特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表す。このような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の２位および３位、または２位および４位、または３位および５位（例えば、２位および３位）に位置してもよい。
ｎが１を表す、ある特定の実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｒａ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキル（例えば、ＣＦ３）を表す。ｎが１を表す、さらなるある特定の実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表す。ｎが１を表す、特定の実施形態では、Ｘは、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表す。このような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位、４位、または５位に位置してもよい。さらなるこのような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の２位に（または代えて）位置してもよい。
ｎが１を表す、ある特定の実施形態では、Ｘは、－ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、－ＮＨ２）を表す。このような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位または４位に位置してもよい。さらなるこのような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の２位または３位（例えば、２位）に位置してもよい。
ｎが１を表す、ある特定の実施形態では、Ｘは、－ＯＨを表す。このような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位、４位、または５位に位置してもよい。さらなるこのような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の２位または３位（例えば、２位）に位置してもよい。
言及され得る、ある特定の実施形態では、ｎが２以上を表す場合（すなわち、２つ以上のＸ置換基が存在する場合）、１つ以下のＸが、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃおよび－ＯＲｄから選択される基を表してもよい（特に、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈを表す場合）。
さらなる実施形態では、ｍは、１または２（例えば、１）を表し、
ｎは１を表し、
Ｘは、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
特に、Ｆ原子が必須ベンゼン環の２位、３位、４位、または５位にある場合にそうであり、かつ
特に、Ｘ基が、必須ベンゼン環の３位、４位、および５位にある場合にそうである。
言及され得る特定の実施形態では、ｍとｎの合計は、２を超えない。
さらなる実施形態では、必須ベンゼン環が２位、３位、５位、および６位で置換されていない、式Ｉの化合物、またはその薬学的医許容される塩が提供される。例えば、ある特定の実施形態では、必須ベンゼン環は、５位および６位で非置換である。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、
ｍは１を表し、
Ｆ原子は、必須ベンゼン環の３位または４位（例えば、３位）に位置し、
ｎは０を表す。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、
ｍは１を表し、
Ｆ原子は、必須ベンゼン環の３位に位置し、
ｎは１を表し、
Ｘは、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
Ｘ基は、必須ベンゼン環の４位または５位にある。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、
ｍは１を表し、
Ｆ原子は、必須ベンゼン環の４位に位置し、
ｎは１を表し、
Ｘは、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位にある。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、
ｍは２を表し、
Ｆ原子は、必須ベンゼン環の３位および５位に位置し、
ｎは０を表す。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、
ｍは２を表し、
Ｆ原子は、必須ベンゼン環の３位および４位に位置し、
ｎは０を表す。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、
ｍは２を表し、
Ｆ原子は、必須ベンゼン環の２位および４位に位置し、
ｎは１を表し、
Ｘは、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位にある。
例えば、本発明の第１の態様の特定の一実施形態では、
Ｒ１は、ｎ－ブチルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈを表し、
ｍは１を表し、
Ｆ原子は、必須ベンゼン環の４位に位置し、
ｎが１を表し、
Ｘは－ＮＨ２を表し、かつ、それが結合しているフェニル基上の３位にある。
同様に、特定の実施形態では、
Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈを表し、
ｍは１を表し、
Ｆ原子は、必須ベンゼン環の３位に位置する。
疑義を避けるために、Ｒ１がｎ－ブチルを表し、Ｒ２およびＲ３がＨを表し、ｍが１を表し、Ｆ原子が必須ベンゼン環の４位にあり、ｎが１を表す場合、Ｘは、－ＮＨ２を表し、かつ必須ベンゼン環の３位にあり、式Ｉの化合物は下記のように表示され得る。
本発明の化合物のさらなる特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義されるとおりであり（疑義を避けるために、その全ての実施形態を含む）、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＸを表し、Ｘは、本明細書で定義されるとおりであり（疑義を避けるために、その全ての実施形態を含む）、
但し、Ｙ１～Ｙ５のうちの少なくとも１つはＦを表す。
ある特定の実施形態では、
Ｙ１およびＹ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
但し、Ｙ１～Ｙ５のうちの少なくとも１つはＦを表す。
特定の実施形態では、式中、Ｙ１およびＹ３はＦを表す（例えば、式中、Ｙ２は、例えば、－ＮＨ２または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３などのＸを表し、Ｙ４およびＹ５はＨを表す）式ＩＡの化合物が提供される。
さらなる実施形態では、式中、Ｙ２はＦを表す（例えば、式中、Ｙ３は、－ＮＨ２などのＸを表し、Ｙ１、Ｙ４、およびＹ５はＨを表すか、またはＹ１、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５はＨを表す）、式ＩＡの化合物が提供される。
さらなる実施形態では、式中、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ２およびＹ４、またはＹ２およびＹ３のいずれかはＦを表し、Ｙ１～Ｙ５の残りは、Ｈを表す式ＩＡの化合物が提供される。
ある特定の実施形態では、式中、Ｙ２またはＹ３の一方または両方（例えば、一方）は、Ｃｌ、Ｆ、および－ＯＨから選択される基（例えば、ＣｌまたはＦ、例えばＦ）を表し、Ｙ１～Ｙ５の残りはＨを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
特定の実施形態では、
Ｙ１およびＹ５は、それぞれ、ＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または－ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表し（例えば、Ｒａは－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２を表す）、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し（例えば、Ｒｃは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を表し得る）、
但し、Ｙ１～Ｙ５のうちの１つまたは２つはＦを表す。
さらなる特定の実施形態では、
Ｙ１およびＹ５は、それぞれＨを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＣＮ、または－ＯＨを表し、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し（例えば、Ｒｃは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を表し得る）、
但し、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１つまたは２つはＦを表す。
より特定の実施形態では、
Ｙ１およびＹ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
但し、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１つまたは２つはＦを表す。
代替的な実施形態では、
Ｙ１はＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
Ｙ５はＨを表し、
但し、Ｙ１～Ｙ４のうちの１つはＦを表す。
さらなる代替的な実施形態では、
Ｙ１はＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または－ＯＨを表し、式中、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
Ｙ５はＨを表し、
但し、Ｙ１～Ｙ４のうちの１つはＦを表す。
さらにより特定の実施形態では、
Ｙ１はＨまたはＦを表し、
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
Ｙ５はＨを表し、
但し、Ｙ１～Ｙ４のうちの１つはＦを表す。
さらにより特定の実施形態では、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ５は、それぞれＨを表し、
Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
但し、Ｙ１～Ｙ４のうちの１つはＦを表す。
さらにより特定の実施形態では、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ５は、Ｈを表し、
Ｙ４はＦを表す。
さらにより特定の実施形態では、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、およびＹ５は、Ｈを表し、
Ｙ３はＦを表す。
代替的な実施形態では、
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、Ｈを表し、
Ｙ２はＦを表す。
より代替的な実施形態では、
Ｙ１およびＹ５は、それぞれＨを表し、
Ｙ２およびＹ４は、それぞれ独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
Ｙ３はＦを表す。
さらにより代替的な実施形態では、
Ｙ１およびＹ５は、それぞれＨを表し、
Ｙ２およびＹ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
Ｙ３は、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表す。
ある特定の実施形態では、
Ｙ１およびＹ３は、それぞれＦを表し、
Ｙ２は、－ＮＨ２または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、
Ｙ４およびＹ５は、それぞれＨを表す。
さらなるある特定の実施形態では、
Ｙ１、Ｙ３、およびＹ５は、Ｈを表し、
Ｙ２およびＹ４は、それぞれＦを表す。
代替的なある特定の実施形態では、
Ｙ１、Ｙ４、およびＹ５は、Ｈを表し、
Ｙ２およびＹ３は、それぞれＦを表す。
当業者であれば、言及され得る特定のＸ基（ならびに、例えば、式ＩＡの化合物中のＹ１～Ｙ５基に対応し得るような、その位置および数）には、本明細書で提供される実施例に示されるものが含まれることを理解するだろう。
同様に、当業者であれば、言及され得る特定のＲ１、Ｒ２、およびＲ３基には、本明細書で提供される実施例に示されるものが含まれることを理解するであろう。
例えば、本発明の第１の態様の特定の一実施形態では、
Ｒ１は、ｎ－ブチルまたはシクロプロピルメチルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈを表し、
ｍは１を表し、
ｎは０を表し、
Ｆ原子は、それが結合しているフェニル基上の４位にある（すなわち、式ＩＡの化合物において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、およびＹ５は、Ｈを表し、Ｙ３はＦを表す）。
本発明の第１の態様の特定の実施形態の代替例では、
Ｒ１は、ｎ－ブチルまたはシクロプロピルメチルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈを表し、
ｍは１を表し、
ｎは０を表し、
Ｆ原子は、それが結合しているフェニル基上の３位にある（すなわち、式ＩＡの化合物において、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、Ｈを表し、Ｙ２はＦを表す）。
本発明の第１の態様の特定の実施形態のさらなる例では、
Ｒ１は、ｔ－ブチルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈを表し、
ｍは１を表し、
ｎは０を表し、
Ｆ原子は、それが結合しているフェニル基上の３位にある（すなわち、式ＩＡの化合物において、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、Ｈを表し、Ｙ２はＦを表す）。
言及され得る本発明の第１の態様の特定の化合物には、本明細書で提供される実施例の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。したがって、言及され得る式Ｉの化合物には、
２－（ブチルアミノ）－１－３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール
２－（ブチルアミノ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール、
１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
Ｎ－（３－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド、
１－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
式Ｉのより特定の化合物には、
２－（ブチルアミノ）－１－３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール、
２－（ブチルアミノ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
式Ｉのある特定の化合物には、
１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
Ｎ－（３－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド、
１－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
言及され得る式Ｉのある特定の化合物には、
２－（ブチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
２－（ブチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
２－（ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
１－（４－フルオロフェニル）－２－（（ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
言及され得る式Ｉのさらなる化合物には、
１－（３－フルオロフェニル）－２－（（２－メチルペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール、
２－（ブチルアミノ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール、
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
２－（ブチルアミノ）－１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
２－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェノール、
２－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェノール、
１－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－メチルシクロブチル）アミノ）エタン－１－オール、
１－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－メチルシクロプロピル）アミノ）エタン－１－オール、
５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール、
５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール、
３－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール、
３－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール、
１－（３－アミノ－２－フルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール、
１－（３－アミノ－２－フルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
１－（３－フルオロフェニル）－２－（ネオペンチルアミノ）エタン－１－オール、
１－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）エタン－１－オール、
１－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール、
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
本明細書に記載されているように、本発明の第１の態様の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって、光学的および／またはジアステレオ異性を示してもよい。さらに、ある種のこのような光学異性体および／またはジアステレオ異性体は、本明細書に記載のような高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療において有用性の増大を示し得ることが見出された。
本発明の第１の態様の特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、当業者に理解されるように、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ立体）配置であるようなものである。
したがって、特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物であり、

式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである（すなわち、
本発明の第１の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む）。
特定の実施形態では、
ｍは１を表し、
ｎは０を表し、
Ｒ１は、Ｃ４－８アルキル（例えば、ｎ－ブチルなどのＣ４アルキル）を表し、ならびに／または（例えば、ならびに）
Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨを表す。
より特定の実施形態では、
ｎは１を表し、Ｆ原子はフェニル基の４位にあり、
Ｒ１は、Ｃ４－８アルキル（例えば、ｎ－ブチルなどのＣ４アルキル）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨを表す、式ＩＢの化合物が提供される。
言及され得る特定の実施形態では、式Ｉの化合物中の必須－ＯＨ基は（Ｒ立体）配置にある。
さらにより特定の一実施形態では、式Ｉの化合物（あるいは式ＩＡまたはＩＢの化合物）は、式ＩＣの化合物であり、
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである（すなわち、本発明の第１の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む）。
例えば、
Ｙ１、Ｙ４、およびＹ５が、それぞれＨを表し、
Ｙ２およびＹ３の一方がＦを表し、もう一方がＨを表し、
Ｒ１がＣ４－５アルキルを表し、ならびに／または
Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨを表す、式ＩＣの化合物が提供される。
本明細書に記載されているように、言及され得る本発明の第１の態様の特定の化合物に
は、本明細書で提供される実施例の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
したがって、言及され得る式ＩＢまたはＩＣの化合物には、
（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（（Ｒ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（（Ｒ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
式Ｉのより特定の化合物（例えば、式ＩＢまたはＩＣの化合物）には、
（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
式Ｉのある特定の化合物には、
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（（Ｒ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（（Ｒ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
言及され得る式Ｉのさらなる化合物（例えば、式ＩＢまたはＩＣの化合物）には、
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（２－メチルペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェノール、
（Ｒ）－２－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェノール、
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－メチルシクロブチル）アミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－メチルシクロプロピル）アミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール、
（Ｒ）－５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール、
（Ｒ）－３－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール、
（Ｒ）－３－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール、
（Ｒ）－１－（３－アミノ－２－フルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（３－アミノ－２－フルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ネオペンチルアミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
言及され得るある特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下からなるリストから選択される化合物ではない：
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール、および
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール。
言及され得るさらなる実施形態において、本発明の化合物は、以下からなるリストから選択される化合物ではない：
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール、および、
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
当業者であれば、式Ｉの化合物の特定の立体異性体への言及（例えば、式Ｉの化合物の場合、式ＩＢおよび式ＩＣの化合物により表されるように、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）立体配置である場合）は、対応する反対の立体異性体の実質的に不在下で存在する特定の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｓ）立体配置である場合）を意味し得ることを理解するだろう。
例えば、対応する反対の立体異性体（すなわち、（Ｓ）立体配置）の実質的に不在下で存在する式ＩＣの化合物への言及は、以下に示すような、対応する化合物の実質的な不在を意味し得る。
本明細書で使用される場合、他の立体異性体（例えば、対応する反対の立体異性体）の実質的な不在への言及は、所望の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）立体配置である場合）が、他の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｓ）立体配置である場合）に対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％）の純度で存在することを意味し得る。あるいは、そのような例において、化合物は、他の構成では、化合物の実質的な不存在下で存在することが示されてもよい（すなわち、（Ｓ）立体配置）、これは、関連する立体配置の化合物が、少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または特に少なくとも９９％、例えば少なくとも９９．９％）のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）またはジアステレオマー率（ｄ．ｅ．）で適宜存在することを示し得る。
疑義を避けるために、定義された位置に特定の立体化学を有するものとして言及された化合物（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）立体配置にある場合）は、１個以上の他の位置に立体化学を有してもよく、したがって、それらの位置での立体化学に関連するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の混合物として存在してもよい。
医薬用途
本明細書で示すように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
したがって、本発明の第２の態様によれば、医薬品として使用するための、上に定義された本発明の第１の態様の化合物（すなわち、全ての実施形態およびそれらの特定の特徴を含むが、本発明の第１の態様で定義された化合物）が提供される。
疑義を避けるために、本発明の第１の態様で定義された化合物への言及には、式Ｉの化合物（そのすべての実施形態を含む）およびその薬学的に許容される塩への言及が含まれる。
本明細書に示されるように、本発明の化合物は、高血糖または高血糖を特徴とする障害の治療に特に有用であり得る。
したがって、本発明の第３の態様では、高血糖または高血糖を特徴とする障害の治療で使用するための、上記で定義した本発明の第１の態様の化合物が提供される。
本発明の代替的な第３の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる代替的な第３の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
疑義を避けるために、本明細書で使用する「高血糖症」という用語は、過剰量のグルコースがその症状を患っている対象の血漿中を循環している状態を意味することが、当業者に理解されよう。特に、前記用語は、約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い（例えば、約１１．１ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い、例えば、約１５ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い）血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）を意味してもよいが、前記用語は、また、長期間（例えば、
２４時間超、例えば、４８時間超など）、約７ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）も意味してもよい。
当業者は、特定の状態の「治療」（または同様に、その状態を治療すること）についての言及は、医学分野におけるそれらの通常の意味であると理解するであろう。特に、この用語は、上記状態に関連する１つ以上の臨床症状の重篤度の低下を達成することを意味してもよい。例えば、２型糖尿病の場合、この用語は、血糖値の低下を達成することを意味してもよい。特定の実施形態では、高血糖症または高血糖症を特徴とする症状を治療する場合、この用語は、血糖値の低下を達成すること（例えば、約１０．０ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／ｍＬ～約１０．０ｍｍｏｌ／ｍＬの範囲のレベルに）、
例えば、約７．５ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ～約７．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに）、または約６ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ～約６．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに））を意味してもよい。
本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む、
治療される生体を指す。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療は哺乳動物（例えば、ヒト）において行われる。
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を与える化合物の量を意味し得る。その効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるか、および／または効果を感じる）であってもよい。
本発明の第１の態様の化合物は、それ自体で薬理学的活性を有してもよいが、かかる活性を有しないこともある、本発明の化合物のある種の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が、存在または調製されてもよく、それらは、非経口的にまたは経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、本発明の化合物を形成してもよい。したがって、そのような化合物（該化合物はいくらかの薬理学的活性を有し得るが、但し、そのような活性は該化合物が代謝される活性化合物の活性よりもかなり低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載され得る。
本明細書で使用される場合、プロドラッグについての言及は、経腸または非経口投与（例えば経口または非経口投与）後の所定の時間内に、実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含む。本発明の第１の態様の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
疑義を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は、薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するので、有用である。特に、本明細書に記載されているように、本発明の第１の態様の化合物は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療に有用であり、この用語は、（本明細書に記載されているように）当業者によって容易に理解されよう。
特定の一実施形態では、治療は、高血糖症を特徴とする障害（状態または疾患として言及されてもよい）の治療である。
特定の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、その全ての実施形態を含む、式Ｉの化合物）は、２型糖尿病の治療における使用のためである（または、本明細書に記載のように、かかる治療のための医薬の製造において有用であるか、または、かかる治療のための方法において有用である）。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、障害は、２型糖尿病であり、例えば、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人型ケトーシス性（ｋｅｔｏｓｉｓ－ｐｒｏｎｅ）糖尿病、成人型潜伏性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、および妊娠糖尿病からなる群より選択されるサブタイプの２型糖尿病である。
さらなる特定の実施形態では、２型糖尿病の治療は、非肥満患者で行われる。
疑義を避けるために、当業者は、３０を超える体格指数（ＢＭＩ）を有する患者が肥満であると考えられることを理解するであろう。
特定の実施形態では、治療は、２型糖尿病を発症する危険性のある患者における高血糖症の治療であってもよく、この状態は前糖尿病と定義され得る。したがって、本発明の化合物は、２型糖尿病の予防に（例えば、前糖尿病を患っている患者において）有用であり得る。
本明細書で使用される場合、予防（および同様に、予防すること）という用語は、疾患または障害の予防への言及を含む（逆もまた同様である）。そのようなものとして、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及はまた、防止（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及であってもよく、逆もまた同様である。特に、この用語は、患者（または健康な対象）が状態を発症する可能性の低下（例えば、少なくとも１０％の減少、少なくとも２０％、３０％、または４０％の減少、例えば、少なくとも５０％の減少）を達成することを意味してもよい。
より特定の実施形態では、２型糖尿病は、重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）を示す患者を特徴とする。
さらなる実施形態では、治療は、１型糖尿病を有する患者の高血糖症の治療であってもよい。したがって、本発明の化合物は、１型糖尿病の高血糖症の治療に有用であってもよい。
当業者は、本発明の化合物が、嚢胞性線維症を有する患者のような、インスリン産生の障害を有する患者における高血糖症を治療するのに有用であってもよいことを理解するであろう。したがって、さらなる実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、嚢胞性線維症関連糖尿病である。
言及され得る特定の実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、重篤なインスリン抵抗性（ＳＩＲ）である（またはそれを特徴とする）が、典型的に対象が正常なインスリン産生を有するか、またはいくつかの場合には、増大したインスリン産生を有するが、インスリン感受性が有意に低下している障害を意味することが、当業者に理解され得る。特定の場合では、そのような患者は非肥満（例えば、健康的な体重であるもの）であってもよい。したがって、特定の実施形態では、このような治療は、肥満であると定義されていない患者（例えば、健康的な体重であると定義されている患者）において行われる。
例えば、ＳＩＲは、患者において、該患者の絶食時インスリンが＞１５０ｐｍｏｌ／Ｌ、および／またはグルコース耐性試験におけるピークインスリンが＞１，５００ｐｍｏｌ／Ｌであることに基づいて、特に、ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ２を有する個人において（この患者はあるいは正常な耐糖能を有してもよい）、同定されてもよい。
より具体的には、ＳＩＲは、インスリン受容体の機能における欠陥（例えば、遺伝子欠損）に起因してもよい、インスリンの存在に対して有意な応答を有しない患者を特徴とし得る。
ＳＩＲを特徴とし得る特定の障害は、ラブソン・メンデンホール症群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ型症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、ならびに脂肪異栄養症を含む。
ＳＩＲを特徴とし得るより具体的な障害には、ドナヒュー症候群およびインスリン抵抗性のＡ型症候群が含まれ、さらにより具体的には、ラブソン・メンデンホール症候群が含まれる。
当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療は、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせられてもよい）ことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、２型糖尿病の治療のための他の手段、例えば、当業者に知られている２型糖尿病の治療に有用な１個以上の他の治療薬を用いた治療、例えば、患者に食事の変更および／または一連の運動を義務づけることを含む療法、ならびに／または（例えば、胃バンド手術のような）体重減少を促進するように設計された外科的処置と組み合わされてもよい。
特に、本発明の化合物を用いた治療は、（例えば、治療されている患者において）、１つ以上の（例えば、１つの）さらなる化合物（すなわち、治療薬）と組み合わせて、実施されてもよく、この組み合わされる化合物は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる、および／または
（ｉｉ）インスリン増感剤である、および／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強するものであり、
これらの全ては本明細書中、以下に記載されている。
代替的な実施形態では、本発明の第１の態様の化合物（すなわち、本発明の化合物）は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に有用であり得る。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓におけるトリグリセリドの形での過度の脂肪蓄積（脂肪症）として定義される（組織学的に肝細胞の５％超の蓄積として指定される）状態である。これは、先進国において、最も一般的な肝障害であり（例えば、
米国の成人の約３０％が罹患している）、ほとんどの患者は、無症候性である。未治療のまま放置すると、状態が次第に悪化し、最終的に肝硬変に至ることがある。ＮＡＦＬＤは、肥満患者において特に一般的であり、約８０％がこの疾患を有すると考えられる。
ＮＡＦＬＤ患者のサブグループ（例えば、米国の成人の２～５％）は、過剰な脂肪の蓄積に加えて、肝細胞の損傷および炎症を示す。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として示されるこの状態は、実質的にアルコール性脂肪性肝炎と組織学的に区別できない。ＮＡＦＬＤで見られる単純な脂肪症は、短期の罹患率または死亡率の増加と直接相関していないが、この状態からＮＡＳＨへの進行は、肝硬変、肝不全、および肝細胞癌のリスクを劇的に増加させる。実際、ＮＡＳＨは現在、先進国の肝硬変（原因不明の肝硬変を含む）の主な原因の１つであると考えられている。
ＮＡＳＨの正確な原因はまだ解明されておらず、全ての患者で同じとは限らない。インスリン抵抗性、肥満、およびメタボリックシンドローム（２型糖尿病、インスリン抵抗性、中枢性（トルン）肥満、高脂血症、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、高トリグリセリド血症、および高血圧に関連する疾患が含まれる）と最も密接に関連している。しかしながら、これらの状態の全ての患者がＮＡＳＨを有しているわけではなく、ＮＡＳＨの全ての患者がこれらの状態の１つに罹患しているわけでもない。それにもかかわらず、ＮＡＳＨは肝硬変、肝不全、および肝細胞癌に繋がる潜在的に致命的な状態であることを考えると、効果的な治療が明らかに必要である。
特定の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、その全ての実施形態を含む、式Ｉの化合物）は、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療における使用のためである（または、本明細書に記載のように、かかる治療のための医薬の製造において有用であるか、または、かかる治療のための方法において有用である）。
トリグリセリド脂肪が肝細胞に蓄積するプロセスは、脂肪症（すなわち、肝臓脂肪症）と呼ばれる。当業者は、「脂肪変性」という用語が、細胞内の脂肪（すなわち脂質）の異常な保持を包含することを理解するであろう。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療または予防は、脂肪変性を特徴とする脂肪性肝疾患の治療または予防である。
脂肪変性の間、過剰な脂質が小胞に蓄積し、これが細胞の細胞質に置き換わる。時間が経つにつれて、小胞は核を歪めるほど大きく成長する可能性があり、その状態は大胞性脂肪変性として知られている。それ以外の場合には、状態は微小胞性脂肪症と呼ばれる場合がある。脂肪変性は、軽度の場合にはほとんど無害であるが、肝臓に脂肪が大量に蓄積すると、重大な健康上の問題を引き起こす可能性がある。脂肪変性に関連する危険因子には、真性糖尿病、タンパク質栄養不良、高血圧、肥満、無酸素症、睡眠時無呼吸症、および細胞内の毒素の存在が挙げられる。
本明細書に記載されるように、脂肪性肝疾患は、アルコールまたはメタボリックシンドローム（例えば、糖尿病、高血圧、肥満、または脂質異常症）と最も一般的に関連している。したがって、根本的な原因に応じて、脂肪性肝疾患はアルコール関連脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と診断される場合がある。
アルコールに関連しない脂肪性肝疾患に関連する特定の疾患または状態には、糖尿病、高血圧、肥満、脂質異常症、無ベータリポタンパク血症、グリコーゲン蓄積症、ウェーバークリスチャン病、妊娠の急性脂肪肝、および脂肪異栄養症などの代謝状態が挙げられる。脂肪性肝疾患に関連するその他の非アルコール関連因子には、栄養失調、完全非経口栄養、重度の体重減少、再摂食症候群、空腸バイパス、胃バイパス、多嚢胞性卵巣症候群、および憩室症が挙げられる。
本発明の化合物は、アルコール関連ではない脂肪性肝疾患と呼ばれることがあるＮＡＦＬＤの治療または予防に特に有用であることが判明した。「アルコール関連ではない」脂肪性肝疾患は、患者のアルコール消費が主要な原因因子とみなされない場合に診断され得る。脂肪性肝疾患を「アルコール関連ではない」と診断するための典型的な閾値は、女性被験者では２０ｇ未満、男性被験者では３０ｇ未満である。
治療せずに放置した場合、脂肪肝疾患に罹患している対象は、肝臓の炎症（肝炎）を経験し始める可能性がある。この炎症の考えられる原因の１つは、肝臓細胞の膜への脂質過酸化損傷であり得ると仮定されている。脂肪肝の炎症は多くの重篤な状態を引き起こす可能性があるため、炎症が起こる前に脂肪性肝疾患を治療または予防することが望ましい。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療または予防は、炎症に関連するＮＡＦＬＤのものである。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）はＮＡＦＬＤの最も攻撃的な形態であり、過剰な脂肪蓄積（脂肪変性）が肝臓の炎症を伴う状態である。進行すると、ＮＡＳＨは肝臓の瘢痕組織の発達（線維症）を引き起こし、最終的に肝硬変を引き起こす。上記のように、本発明の化合物は、特に肝臓の炎症を伴う場合、ＮＡＦＬＤの治療または予防に有用であることが判明した。したがって、本発明の化合物は、ＮＡＳＨの治療または予防にも有用である。したがって、本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、治療または予防は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のものである。
当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療は、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせられてもよい）ことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、本明細書に記載される脂肪性肝疾患の治療のための他の手段、例えば、当業者に知られている脂肪性肝疾患の治療に有用な１つ以上の他の治療薬を用いた治療、例えば、患者に食事の変更および／または一連の運動を義務づけることを含む療法、ならびに／または（例えば、胃バンド手術のような）体重減少を促進するように設計された外科的処置と組み合わされてもよい。
特に、本発明の化合物を用いた治療は、（例えば、治療されている患者において）、肝臓の脂肪（例えば、トリグリセリド）のレベルを減少させることができる１つ以上の（例えば、１つの）さらなる化合物（すなわち、治療薬）と組み合わせて、実施されてもよい。
脂肪性肝疾患の治療への言及は、肝細胞の治療上有意な脂肪（例えば、トリグリセリドレベル）の減少の達成（例えば、少なくとも５重量％の減少、例えば、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、またはさらには２５％の減少）。
薬学的組成物
本明細書に記載されるように、本発明の第１の態様の化合物（すなわち、本発明の化合物）は、医薬として有用である。そのような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物／製剤を経由して投与されてもよい。
本発明の第４の態様では、本発明の第２または第３の態様で定義された化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、薬学的組成物が提供される。
当業者であれば、特定の用途のためである本発明の第１の態様の化合物（ならびに同様に、本発明の化合物に関する使用および使用方法）への本明細書における言及は、本明細書に記載される本発明の化合物を含む薬学的組成物に適用されてもよいことを理解するであろう。
本発明の第５の態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書に定義されるような、２型糖尿病など）の治療に用いるための、本発明の第１の態様で定義した化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、薬学的組成物が提供される。
本発明の代替の第５の態様では、本明細書で定義される非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防で使用するための薬学的組成物が提供される。
当業者は、本発明の第１の態様の化合物が、全身および／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用してもよいことを理解するであろう。
当業者は、本発明の第１～第５の態様に記載された化合物および組成物が、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下、鼻腔内、局所的、任意の他の非経口経路または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与され得ることを理解するであろう。本明細書に記載の薬学的組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物を含み得る。あるいは、特に本発明のそのような化合物が局所的に作用する場合、薬学的組成物は局所投与用に製剤化され得る。
したがって、本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、薬学的製剤は、錠剤またはカプセル剤、経口的にまたは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば、鼻腔内投与される）、または局所投与に好適な形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑義を避けるために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
例えば、経口投与のための薬学的製剤の調製において、化合物は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは他の好適な成分などの固体粉末成分と、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどの崩壊剤および滑沢剤と、混合されてもよい。次いで、混合物は、顆粒に加工されるか、または錠剤に圧縮されてもよい。
軟質ゼラチンカプセル剤は、例えば、植物油、脂肪、または軟質ゼラチンカプセルのための他の好適なビヒクルと一緒に、１種以上の活性化合物（例えば、本発明の第１の態様の化合物、したがって、ならびに第２および第３の態様の化合物、ならびに任意に追加の治療剤）を収容するカプセル剤で調製されてもよい。同様に、硬質ゼラチンカプセル剤は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固体粉末成分と組み合わせてそのような化合物（複数可）を含有してもよい。
直腸投与のための投薬単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された化合物（複数可）を収容する坐剤の形態で、（ｉｉ）植物油、パラフィン油、またはゼラチン直腸用カプセル用の他の好適なビヒクルとの混合物中に活性物質を収容するゼラチン直腸用カプセルの形態で、（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤の形態で、あるいは（ｉｖ）投与直前に好適な溶媒中で再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態で、調製されてもよい。
経口投与のための液体製剤は、化合物（複数可）、ならびに砂糖または糖アルコールからなる製剤の残り、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物を収容する、シロップまたは懸濁液、例えば、溶液または懸濁液の形態で、調製されてもよい。所望であれば、そのような液体調製物は、着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有してもよい。経口投与のための液体製剤は、使用前に好適な溶媒で再構成する乾燥粉末の形態で調製されてもよい。
非経口投与のための溶液は、薬学的に許容される溶媒中の化合物（複数可）の溶液として調製されてもよい。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含有してもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配されてもよい。非経口投与のための溶液は、使用前に好適な溶媒で即座に再構成される乾燥調製物として調製されてもよい。
当業者は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を、様々な用量で（例えば、上記の製剤として）投与することができ、好適な用量は、当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口的、肺的および局所的投薬量（ならびに皮下投薬量、但し、これらの投薬量は相対的により低くてもよい）は、約０．０１μｇ／ｋｇ体重／日（μｇ／ｋｇ／日）～約２００μｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよく、好ましくは、約０．０１～約１０μｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１～約５．０μｇ／ｋｇ／日であってもよい。例えば、経口投与される場合、そのような化合物での治療は、約０．０１μｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ～約５００ｍｇ、または１μｇ～約１００ｍｇ（例えば約２０μｇ～約８０ｍｇ）の有効成分（複数可）を典型的に収容する製剤の投与を含んでいてもよい。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１～約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、このような化合物および組成物の１日１回用量での投与を含んでいてもよく、または１日総投薬量を、１日２回、３回または４回の分割用量で（例えば、本明細書で記載の用量に関連して、１日２回、例えば、１日２回、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇまたは４０ｍｇの用量で、または、１日２回、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇまたは４０μｇの用量で）投与してもよい。
いずれの場合でも、当業者（例えば、医師）は、個々の患者に最も好適な実際の投薬量を決定することができ、これは、投与経路、治療されるべき症状の種類および重篤度、ならびに治療されるべき特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および応答によって様々である可能性が高い。上述の投与量は、平均の場合の例であり、当然のことながら、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内に含まれる。
上記のように、当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療が、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加／他の）治療をさらに（すなわち、組み合わせて）含んでもよいことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書で定義されるように、２型糖尿病など）の治療のための他の手段と、例えば、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書で定義されるような、２型糖尿病など）の治療に有用な１種以上の他の治療薬での治療と、組み合わされてもよい。
本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、薬学的組成物は、１種以上の追加の（すなわち、他の）治療薬をさらに含んでもよい。
より具体的な実施形態では、１種以上のさらなる治療剤は、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、カルバタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド．グリピジド（グルコトール）、グリクラジド、グリベンクラミド、グリブリド（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ）、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリコピラミド、グリメプリド（Ａｍａｒｙｌ）、グリミプリム、ＪＢ２５３またはＪＢ５５８）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ロベグリタゾン（Ｄｕｖｉｅ）およびトログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ））、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、ゲミグリプチン、ドゥトグリプチンおよびオマリグリプチン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、およびエルツグリフロジン）、ならびにグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）類似体などの、当業者に既知の２型糖尿病の治療のための薬剤である。
当業者であれば、治療剤の組み合わせは、組み合わせ製品として記載されてもよく、および／またはパーツキットとして提供されてもよいことを理解するであろう。
本発明の第６の一態様では、
（Ａ）本発明の第１の態様で定義した化合物と、
（Ｂ）１種以上の追加の治療剤と、を含む、組み合わせ製品が提供され、
成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が、任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
本発明の第７の一態様では、
（ａ）本発明の第１の態様で定義される化合物（またはそれを含む薬学的組成物）あるいは本発明の第４または第５の態様で定義される薬学的組成物と、
（ｂ）１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合された１種以上の他の治療剤と、を含むパーツキットが提供され、
構成成分（ａ）および（ｂ）が各々、他方と共に投与するのに好適な形態で提供される。
特定の実施形態（例えば、本発明の第６および第７の態様の）において、さらなる治療剤は、当業者に知られているように（例えば、本明細書に記載されているもの）、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用な治療剤である。
例えば、本発明の第４～第７の態様の特定の実施形態では、追加の治療剤は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる、および／または
（ｉｉ）インスリン増感剤である、および／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強することができる、薬剤であり、
上記の薬剤は、当業者によって容易に同定され、特に、市販されているそのような治療剤（例えば、欧州または米国での販売許可のような１地域以上における販売許可の対象である薬剤）を含む。
当業者であれば、血糖値を低下させることができる治療剤への言及は、関連する化合物での治療前の血糖値と比較して、その血液レベルを少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％）低下させることができる化合物を意味してもよいことを理解するであろう。
本発明の第６および第７の態様の代替的な実施形態では、追加の治療剤は、当業者によって容易に特定され、特に、市販のそのような治療薬が含まれる、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＳＨなど）の治療または予防のための薬剤（例えば、欧州または米国の販売承認などの、１つ以上の地域での販売承認の対象となる薬剤）である。
化合物／組成物の調製
本明細書で定義される薬学的組成物／製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準的および／または容認されている薬務に従って調製することができる。
したがって、本発明のさらなる態様では、上に定義された薬学的組成物／製剤を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、上に定義された本発明の化合物を１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と関連付けることを含む。
本発明のさらなる態様では、本明細書にて上記で定義した組み合わせ製品またはパーツキットの調製方法であって、本明細書中にて上記で定義した本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、血糖症または血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用である他の治療剤、および少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを関連付けることを含む方法が、提供される。
本明細書で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの構成要素が互いに組み合わせて投与するのに適格とすることを意味し得る。
したがって、２つの成分を互いに「関連付ける」ことによって、上に定義されたパーツキットを調製するためのプロセスに関して、該パーツキットの２つの成分が、
（ｉ）別々の製剤（すなわち、互いに独立して）として提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または（ｉｉ）併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され提示されてもよい、ということを含める。
本発明の第１の態様で定義される化合物（すなわち、本発明の化合物）は、以下に提供される実施例に記載されるような、当業者に周知の技法に従って調製されてもよい。
例えば、本発明の第１の態様において定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法が提供され（これは、例えば、本発明の第２の態様において定義される化合物の調製に利用されてもよい）、この方法は、以下を含む。（ｉ）式ＩＩの化合物
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、およびＲ３は、上記で定義したとおりである）と、式ＩＩＩの化合物
ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、本明細書中上記で定義したとおりである）との反応、
（ｉｉａ）好適な触媒の存在下での、式ＩＶの化合物
（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記で定義したとおりであり、Ｙ１は、ＨまたはＰＧ１を表し、ＰＧ１は、当業者に既知であるような好適な保護基（例えば、
－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたは－ＳＯ２ＣＨ３）である）を、当業者に既知であるような好適な還元剤（ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４、もしくは好適なキラル還元剤など）との反応、または好適な触媒（キラル触媒または添加剤など）の存在下での水素化による反応、
（ｉｉｂ）式ＩＢの化合物（および同様に、式ＩＣの化合物）のための、好適な触媒（例えば、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－（４－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミンと［ＲＵ（シメン）Ｃｌ２］２）との錯体）の存在下、水素または好適な水素供与体（ギ酸など）の存在下、および任意に塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下、
および好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下での、本明細書に上記で定義したものであるが、式中、Ｙ１が、ＰＧ１を表し、ＰＧ１が、当業者に知られている好適な保護基（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ）である、式ＩＶの化合物の反応、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、－ＯＨを表す化合物のための、式Ｖの化合物
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記で定義されるとおりであり、Ｙ２は、
ＨまたはＰＧ２を表し、ＰＧ２は、当業者に既知の好適な保護基を表し、ＰＧ３は、当業者に既知の好適な保護基（例えば、ベンジルまたはアルキル、例えば、メチル）を表す）の当業者に周知の条件下（例えば、ベンジルの場合、水素および好適な触媒または好適な酸の存在下、メチルのようなアルキルの場合、ＢＢｒ３、ＨＢｒ、またはアルキルスルフィドの存在下）での脱保護、
（ｉｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３を表す化合物のための、式ＶＩの化合物
（式中、Ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記で定義されるとおりであり、Ｙ３は、
ＨまたはＰＧ５を表し、ＰＧ５は、当業者に既知の好適な保護基を表し、Ｙ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＰＧ６を表し、ＰＧ６は、当業者に既知の好適な保護基を表し、ＰＧ４は、当業者に既知の好適な保護基を表す（例えば、カルバメート保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）およびアミド保護基（例えば、アセチルおよびベンゾイル）））の当業者に既知の条件下（例えば、Ｂｏｃの場合、好適な酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ）での脱保護（ＰＧ４、ＰＧ５（存在する場合）およびＰＧ６（存在する場合）は、それぞれ同じ保護基を表してもよく、したがって、単一セットの条件下で脱保護されてもよい）、
（ｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物のための、式ＶＩＩの化合物
（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記で定義したとおりである）の、当業者に既知の条件下（例えば、水素ガスおよび当業者に既知であるような好適な触媒（例えば、Ｐｄ－Ｃ、ＰｔＯ２、ラネーニッケル）、産生媒体（例えば、ＡｃＯＨ）中のＦｅまたはＺｎ、ホウ化水素と共に好適な触媒（例えば、ＮａＢＨ４およびラネーニッケル）、または例えば、ＳｎＣｌ２、ＴｉＣｌ３、ＳｍＩ２などの薬剤を使用する水素化などの水素化による）還元。当業者であれば、必須－ＯＨおよび／または－ＮＨＲ１基などの特定の官能基は、反応中に１回以上保護（および脱保護）する必要があってもよく、このような保護（および脱保護）は、当業者に既知の技法を用いて実施されてもよいことを理解するだろう。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、市販されているか、文献中にて知られているか、または本明細書に記載の方法と同様にしてか、または慣用的な合成法により、適切な試薬および反応条件を使用して、利用可能な出発材料（例えば、適切に置換されたベンズアルデヒド、スチレンまたは臭化フェナシル（または塩化フェナシルなど））から、標準的な技法に従って、得られてもよい。これに関して、当業者は、特に、
Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照することができる。使用されてもよいさらなる参考文献には、”Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ ９－１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ ＲｉｎｇＳｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，２００６が含まれる。
上記で定義された置換基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、当業者に周知の方法により、
式Ｉの化合物の調製のための上記方法の間または後に、１回以上修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の間いつでも、異なるそのような基または式Ｉで定義された基に変えることができる。当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ－ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９５、および／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，１９９９を参照し得る。
そのような化合物は、それらの反応混合物から単離されてもよく、必要であれば、当業者に周知の慣用的技法を用いて精製されてもよい。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製方法は、最終工程として、本発明の化合物の単離および任意の精製（例えば、式ＩまたはＩＡの化合物の単離および任意の精製）を含んでもよい。
当業者であれば、本明細書に記載の方法において、必要とされる立体化学を有する好適な出発物質を反応させることによって、特定の立体化学を有する式Ｉの化合物（例えば、
式ＩＢおよびＩＣの化合物）が提供されてもよいことを理解するであろう。
例えば、式ＩＢおよびＩＣの化合物は、本明細書に記載の上記の工程において、工程（ｉ）または工程（ｉｉｉ）に記載の方法において、必要とされる立体化学を有する化合物を反応させることによって、提供されてもよい。
さらに、当業者であれば、必要な立体化学を有する好適な出発物質（例えば、式ＩＩおよびＶの好適な化合物、ここで、必須酸素で置換された炭素は、式ＩＢの化合物およびＩＣの調製に必要とされるように、（Ｒ）立体配置である）が、本明細書に記載の上記の工程（ｉｉｂ）に記載の方法と同様にして調製されてもよいことを理解するであろう。
上記および下記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることは当業者によって理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、先に言及したスキームにおける反応の前または後に行ってもよい。
保護基は、当業者に周知であって以下に記載されるような技法に従って適用および除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて、保護されていない化合物に化学的に変換することができる。関与する化学の種類は、保護基の必要性および種類および合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記載されている。
本明細書に記載の化合物（特に、本発明の第１の、ならびにしたがって、第２および第３の態様で定義された化合物）は、前述した症状において使用するためであるかに関わらず、先行技術において知られている化合物よりも、より有効であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効能があり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、および／またはより優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、および／または他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を有する、という利点を有してもよい。特に、このような化合物は、
それらがより有効であり、および／またはインビボで有利な特性を示すという利点を有してもよい。
理論に束縛される意図はないが、本明細書に記載の化合物は、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増大を可能にする、β２－アドレナリン作動性受容体の強力な作動薬であると考えられる。
加えて、本明細書に記載の化合物は、ｃＡＭＰ産生を誘導しない（または最小の効果だけを有する）、β２－アドレナリン作動性受容体の作動薬であると考えられている。このことは、他の治療により生じ得るものより低いレベルの副作用を伴って、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増加を可能にする、と考えられている。さらに、本明細書に記載の化合物を、血糖値を低下させることができる治療剤（複数可）と組み合わせることは、有効な併用療法を提供すると考えられる。
さらに、本発明の化合物は、代謝（例えば、初回通過代謝）、すなわち、排泄を助けるために薬剤が生体内変換されるプロセスに対して特に耐性があり得る。
本発明を以下の実施例により説明する。
別記しない限り、化学製品および試薬は、商業的供給元から入手し、受け取った状態で使用した。水分に敏感な試薬を含む全ての反応は、窒素またはアルゴンの正圧下で、オーブンまたはフレーム乾燥ガラス器具内で行った。
略語
本明細書で使用される省略形は、当業者に知られているだろう。特に、以下の省略形が本明細書で使用されてもよい。
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ 水性
ａｔｍ 気圧
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑ 等量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｐｄ－Ｃ パラジウム炭素
ｒｔ 室温
ｓａｔ 飽和
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
実施例化合物
命名法とグラフで示される化合物の構造との間に食い違いがある場合には、後者が支配的である（与えられ得る実験的詳細と矛盾しない限りおよび／または文脈から明らかでない限り）。
実施例２：２－（ブチルアミノ）－１－（３，５－クロロフェニル）エタン－１－オール
（ａ）２－（３，５－ジフルオロフェニル）オキシラン
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（４１３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮａＨ（２．１ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏによる洗浄によって、鉱油中８４ｍｇの６０％ＮａＨから調製した）の氷冷した懸濁液に滴加した。氷冷した混合物を３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２．４５ｍＬ）中の３，５－メトキシベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を２０分間撹拌し、冷却浴を取り外し、室温で２時間撹拌を続けた。混合物を氷に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。混合物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、副題化合物（２５７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、９４％）を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｂ）２－（ブチルアミノ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール
２－（３，５－ジフルオロフェニル）オキシラン（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、
ｎ－ブチルアミン（１５８μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、還流で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９７－６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｔｔ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２－２．５５（ｍ、３Ｈ）、１．５２－１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２：２－（ブチルアミノ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール
（ａ）２－（ベンジル（ブチル）アミノ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール
実施例１、工程（ａ）および（ｂ）の手順に従って、３，４－ジフルオロベンズアルデヒドおよびＮ－ベンジルブチルアミンから、副題化合物を調製した。
（ｂ）２－（ブチルアミノ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール
２－（ベンジル（ブチル）アミノ）－１－（３，４－（ジフルオロフェニル）エタン－１－オール（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ－Ｃ（２３．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、室温で２時間６．５気圧にて水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣にＮａＨＣＯ３（水性、飽和）を添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１５－７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６－２．６９（ｂｒ ｓ、２Ｈ重複）、２．７４－２．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５４～１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３：（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルブチル（２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の４－フルオロフェナシルブロミド（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ－ブチルアミン（２０５μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３９μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物に、０℃で１０分かけて添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｂｏｃ２Ｏ（３．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ブチル（２－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート
（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）（１６．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）（Ｋａｗａｍａｔｏ，Ａ．Ｍ．およびＷｉｌｌｓ，Ｍ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ １，１９１６（２００１）に記載されているように調製）を、ギ酸／Ｅｔ３Ｎ（５：２、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルブチル（２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で６４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
（ｃ）（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ブチル（２－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、水（１．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（４２１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を、密封バイアル瓶中で、１２０℃にて１６時間加熱した。冷却後、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）でｐＨを６に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０４－６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６－３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９０－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４５～１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４：（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール
実施例３の手順に従って、３－フルオロフェナンシルブロミドから、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９８－６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．００－６．８２（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８－２．７２（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．６３－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール
（ａ）（Ｒ）－２－ブロモ－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール
ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ、０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．８ｍＬ）との混合物に、室温で滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中の３－フルオロフェナシルブロミド（１８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した（０．０９ｍＬ／分）。室温で６時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、副題化合物（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
（ｂ）（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）オキシラン
Ｋ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．９９ｍｏｌ）を（Ｒ）－２－ブロモ－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール（１４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．８ｍＬ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、副題化合物（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、７７％）を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｃ）（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール
（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）オキシラン（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（６６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物を還流で１６時間撹拌し、冷却し、濃縮して、Ｅｔ２Ｏ中に溶解した。Ｅｔ２Ｏ／ペンタン（１：３）を添加し、溶液を－２０℃で一晩保持した。形成した固形物を集め、表題化合物（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９８－６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）。
実施例６：１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
（ａ）１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン
ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（１０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、３，６－ジフルオロ－４－ヨードアニリン（２．００ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、ＺｎＯ（８３０ｍｇ、１０．２ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．７９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の混合物に、室温で添加した。混合物を周囲大気中１００℃で１６時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎの別の部分（０．３７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を３時間続けた。混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、副題化合物（２７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
（ｂ）１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オン
臭素（０．１６ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）とＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）との混合物を、１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（２７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）との混合物に還流した状態で３０分かけて添加した。１５分の還流後、混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。亜リン酸ジエチル（０．２２ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を、ゆっくりと添加した。混合物をゆっくりと室温に到達させ、室温で１７時間撹拌し、濃縮した。氷／水を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
（ｃ）１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オン塩酸塩
ＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてｎ－ブチルアミン（４７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。混合物を７５℃で１時間加熱し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、５６０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えたときに４０～５０℃に冷却させた。混合物を室温に冷却し、固形物を集めて副題化合物（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４０％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（ｄ）１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
ＮａＯＨ（１Ｍ、約０．１５ｍＬ）を、１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合物に添加し、ｐＨを９に調整した。Ｈ２Ｏ中のＮａＢＨ４（１０．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した。ペンタン（５ｍＬ）を添加し、固形物を集めて、副題化合物（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８９－６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５－３．６０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０－２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．７３－２．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ、重複）、１．５１－１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例７：１－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
（ａ）Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミド
２，６－ジフルオロ－３－メチルアニリン（４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５．３ｍＬ）との混合物を６０℃で２時間加熱した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、副題化合物（５．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
（ｂ）３－アセトアミド－２，４－ジフルオロ安息香酸
ＫＭｎＯ４（１０．７ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミド（２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（７０ｍＬ）の混合物に、７０℃で慎重に添加した。混合物を１０時間加熱還流し、熱いうちにセライトのパッドを通して濾過し、パッドを熱Ｈ２Ｏで洗浄した。濾液を室温に冷却し、濃縮し、ＨＣｌ（水溶液、６Ｍ）で注意深く酸性化した。混合物を氷浴で冷却し、濾過した。固形物を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２．１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
（ｃ）Ｎ－（３－（２－ブロモアセチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド
３－アセトアミド－２，４－ジフルオロ安息香酸（１．１ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（８ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、真空乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（５．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を４時間かけて室温にし、０℃に冷却した。ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、２．８ｍＬ）を滴加した。混合物を２．５時間かけて室温にし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、副題化合物定量的収率を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
（ｄ）１－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オン
ＨＢｒ（水溶液、４８％、０．０５ｍＬ）をＮ－（３－（２－ブロモアセチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を１００℃に加熱し、その温度で４０分間撹拌し、冷却し、Ｈ２Ｏに注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮により、副題化合物（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、８３％）が得られた。
（ｅ）２，６－ジフルオロ－３－（オキシラン－２－イル）アニリン
ＮａＢＨ４（３．７８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１－（３－ミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、中性アルミナを通して濾過した。濃縮により、副題化合物（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５８％）が得られた。
（ｆ）１－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
２，６－ジフルオロ－３－（オキシラン－２－イル）アニリン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルアミン（１２．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）の混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９０－６．７２（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２－２．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５２～１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例８：Ｎ－（３－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド
表題化合物を、実施例７、工程（ｅ）および（ｆ）の手順に従って、Ｎ－（３－（２－ブロモアセチル）－２，６－ジフルオロフェニル）－アセトアミドから調製した（実施例７、工程（ｃ）を参照されたい）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ－ｄ８）：δ８．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８、３．６Ｈｚ １Ｈ）、２．６６－２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．４８－１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例９：１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
（ａ）３－アミノ－２－フルオロアセトフェノン
Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）中のＦｅ粉末（５９５ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、続いてＮＨ４Ｃｌ（５７０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、５５℃で２－フルオロ－３－ニトロアセトフェノンの溶液に添加した。混合物を、２．５時間加熱還流し、室温に冷却し、セライトで濾過した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を濾液に加え、次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンで抽出し、抽出物を濃縮した。残渣を、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１０：１）で抽出し、抽出物を濃縮して、副題化合物を得た（３５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、８４％）。
（ｂ）Ｎ－（３－アセチル－２－フルオロフェニル）アセトアミド
副題化合物を、３－アミノ－２－フルオロアセトフェノンから実施例７、工程（ａ）の手順に従って調製した。
（ｃ）Ｎ－（３－（２－ブロモアセチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド
ＣｕＢｒ（６５２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、室温でＥｔＯＡｃ（４．８ｍＬ）中のＮ－（３－アセチル－２－フルオロフェニル）－アセトアミド（３８０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０時間加熱還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、中性アルミナを通して濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
（ｄ）１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
実施例７の工程（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）の手順に従って、Ｎ－（３－（２－ブロモアセチル）－２，６－ジフルオロフェニル）－アセトアミドから表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７－６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０－２．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５１～１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１０および１１：（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（（Ｒ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）（ペンタン－２－イル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（６．６ｍＬ）中の４－フルオロフェナシルブロミド（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて２－アミノペンタン（３０１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＢｏｃ２（１．２６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製により、副題化合物（５２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
（ｂ）（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（（Ｒ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オールおよび（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール
実施例３の工程（ｂ）の手順を使用して、実施例３の工程（ｃ）の手順に従って個々のＢｏｃ保護中間体のクロマトグラフィー分離および加水分解を行うことにより、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９－２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４７～１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。および７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４－１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７２－１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５１～１．３４（ｍ、５Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１２および１３：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（（Ｒ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オールおよび（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル））－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール
表題化合物を、実施例１０および１１に従って、３－フルオロフェナシルブロミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４－７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．００－６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７－２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７２－２．６２（ｍ、３Ｈ）、１．４７～１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３～０．８９（ｍ、３Ｈ）。および７．３３－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２１－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．００－６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝１１．４、Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３－１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７２－１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．３３（ｍ、５Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１４：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（２－メチルペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール
（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）オキシラン（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－メチルペンタン－２－アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）の混合物を、還流で１６時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーおよびＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：４）から結晶化により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３２～７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９８－６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８－１．２７（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１５：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール
（ａ）２－ブロモ－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン
三臭化トリメチルフェニルアンモニウム（１．５９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２，３－ジフルオロアセトフェノン（０．６０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水に注いだ。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（０．８０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
（ｂ）２－クロロ－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン
ＮａＣｌ（飽和水溶液、４ｍＬ）を、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を密封チューブ内で７０℃で１６時間加熱し、冷却させた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびブラインで希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（３５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
（ｃ）（Ｒ）－２－クロロ－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール
ＲｈＣｌＣｐ＊［（１Ｓ，２Ｓ）－ｐ－ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］／ＨＣｌ．Ｅｔ３Ｎ（２０．４ｍｇ、２６μｍｏｌ）（ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－（４－トルエン－スルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミンおよびＥｔ３ＮからＷＯ２００８／０５４１５５に記載されているように調製）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ギ酸／Ｅｔ３Ｎ（５：２、１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で８０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、副題化合物（４２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、８３％、ｅｅ＝８８％）を得た。
（ｄ）（Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン
ＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ、５．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール（３８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴加した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、層を分離した。水相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、慎重に濃縮した。生成物は揮発性であり、材料は副題化合物とｉＰｒＯＨとの約１：１の混合物であり、さらに精製することなく次の工程で使用した。
（ｅ）（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール
（Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン（ｉＰｒＯＨを含有する２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．３０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１６時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣を２０℃でＥｔ２Ｏ／ペンタン（３＋１０ｍＬ）で処理し、固形物を集め、冷Ｅｔ２Ｏ／ペンタンで洗浄して、表題化合物（１３５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、４６％、ｅｅ＝８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．００（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０－２．０（ｂｒ ｓ
２Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）。
実施例１６：（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール
（Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン（ｉＰｒＯＨを含有する、２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とｎ－ブチルアミン（２．５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波照射下で１００℃で１時間加熱した。残渣を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３４－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．００（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３－２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．７４－２．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５４－１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４１－１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１７：（Ｒ）－－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール
実施例１５、工程（ｆ）の手順に従って、（Ｒ）－２－（２－フルオロフェニル）オキシランおよびｔｅｒｔ－ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９７－７．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５－２．５７（ｂｓ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）。
実施例１８：（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール
表題化合物を、実施例１６の手順に従って、（Ｒ）－２－（２－フルオロフェニル）オキシランおよびｎ－ブチルアミンおよびｎ－ブチルアミンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２９－７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、８．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０－２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．５２－２．０９（ｂｓ、２Ｈ）、１．５４－１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４２－１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１９：（Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェノールアセテート
（ａ）１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン
４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノン（３１９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．２９ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびアセトン（１２ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（５０１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
（ｂ）１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オン
臭素（０．１２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（５６２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で少しずつ添加した。３０分後、臭素の別の部分（０．０６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴で冷却し、亜リン酸ジエチル（０．３０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で６０分間撹拌した。混合物に氷を添加し、一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
（ｃ）（Ｒ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オール
副題化合物を、実施例５、工程（ａ）の手順に従って、１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オンから調製した。
（ｄ）（Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）オキシラン
副題化合物を、実施例５、工程（ｂ）の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オールから調製した。
（ｅ）（Ｒ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール
（Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）オキシラン（１９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルアミン（０．１８０ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
（ｆ）（Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェノールアセテート
（Ｒ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール（１５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（１０％、５２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）の混合物を、６バールで２時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。物質をＭｅＯＨ中のＡｃＯＨ（１％）に溶解し、Ｅｔ２Ｏを添加した。混合物を－２０℃で２日間維持し、固形物を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４－６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、０Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
実施例２０：（Ｒ）－２－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェノールアセテート
（ａ）（Ｒ）－（１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ブロモエトキシ）トリエチルシラン
クロロトリエチルシラン（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オール（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（実施例１９、工程（ｃ）を参照されたい）、イミダゾール（５８．５ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、５℃で一度に添加した。温度を１５℃に到達させ、混合物をその温度で１時間撹拌した。混合物を石油エーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、副題化合物（２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
（ｂ）（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）ブタン－１－アミン
（Ｒ）－（１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ブロモエトキシ）トリエチルシラン（２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルアミン（０．３０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。ｎ－ブチルアミンの別の部分（０．３０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０５℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏを添加した。有機層を集め、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）およびブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、フッ化トリブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、５℃で滴加した。混合物を５０℃で２０分間撹拌し、冷却させ、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏを添加した。有機層を集め、Ｈ２Ｏ（飽和水溶液）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（９４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
（ｃ）（Ｒ）－２－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェノールアセテート
標題化合物を、実施例１９、工程（ｆ）の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オールから表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０－６．６８（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７－３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｔｔ、Ｊ＝７．９、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２１：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－メチルシクロブチル）アミノ）エタン－１－オール
（Ｒ）－２－（２－フルオロフェニル）オキシラン（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、（１－メチルシクロブチル）アミン塩酸塩（２９８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）を７０℃で３時間撹拌し、冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９９－６．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５－２．０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０３－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８７－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）。
実施例２２：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－メチルシクロプロピル）アミノ）エタン－１－オール
表題化合物を、（Ｒ）－２－（２－フルオロフェニル）－オキシランおよび（１－メチルシクロプロピル）アミン塩酸塩から、実施例２１に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７７．３５－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１７－７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６－２．０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．７０－０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．４８－０．３３（ｍ、２Ｈ）。
実施例２３：（Ｒ）－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノールアセテート

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．２５－７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０１－６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝３．２、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
実施例２４：（Ｒ）－５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノールアセテート

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．２５－７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９８－６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７－３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１９－３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．７５－１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４７－１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２５：（Ｒ）－３－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール
（ａ）１－（３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン
副題化合物を、実施例２０、工程（ａ）の手順に従って、４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノンおよび臭化ベンジルから調製した。
（ｂ）１－（３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オン
臭素（０．１３ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）とＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物を、１－（３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（５９９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１８ｍＬ）との混合物に、室温で滴加した。１０分後、混合物をＮａＨＳＯ４（飽和水溶液）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
（ｃ）（Ｒ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オール
副題化合物を、実施例５、工程（ａ）の手順に従って、１－（３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オンから調製した。
（ｄ）（Ｒ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール
ＮａＯＨ（１８．４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オール（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．４９ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に、室温で添加した。混合物を７０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
（ｅ）（Ｒ）－３－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール
Ｅｔ３ＳｉＨ（０．６０ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（１０％、８０．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に、室温で滴加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。物質をＥｔ２Ｏで粉砕して、表題化合物（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０４－６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９１－６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．３、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。
実施例２６：（Ｒ）－３－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール
（ａ）（Ｒ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
副題化合物を、実施例２５、工程（ｄ）の手順に従って、（Ｒ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）－２－ブロモエタン－１－オールから調製した。
（ｂ）（Ｒ）－３－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェノール
標題化合物を、実施例２５、工程（ｅ）の手順に従って、（Ｒ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オールから表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９６－６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８６－６．８１（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２－７．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５４－１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３６－１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２７：（Ｒ）－１－（３－アミノ－２－フルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール
（ａ）２－フルオロ－３－イソブチルアミド安息香酸

３－アミノ－２－フルオロ安息香酸（２．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、無水イソ酪酸（４．３ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２の混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィーによる精製により、副題化合物（１．２４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
（ｂ）Ｎ－（３－（２－ブロモアセチル）－２－フルオロフェニル）イソブチルアミド

２－フルオロ－３－イソブチルアミド安息香酸（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１．９ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、５０℃で１２時間加熱し、濃縮し、真空乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（１．３３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却した。ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、０．９１ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間、および室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を、ｐＨが約７になるまで添加した。残渣のクロマトグラフィーによる精製により、副題化合物（０．２２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
（ｃ）（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）イソブチルアミド

副題化合物は、実施例５、ステップ（ａ）の手順に従って、Ｎ－（３－（２－ブロモアセチル）－２－フルオロフェニル）－イソブチルアミドから調製した。
（ｄ）（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）イソブチルアミド

（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）イソブチルアミド（２４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．８３ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３１．６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（０．６０ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
（ｅ）（Ｒ）－１－（３－アミノ－２－フルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール二塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）イソブチルアミド（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（１Ｍ水溶液、１ｍＬ）との混合物を、８５℃で３時間加熱し、濃縮し、乾燥させて、表題化合物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９０％）を得た。ｅｅ＝９４％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、９．４、７．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）。
実施例２８：（Ｒ）－１－（３－アミノ－２－フルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール二塩酸塩

表題化合物を、実施例２７の手順に従って、工程（ｄ）でｎ－ブチルアミンおよびＭｅＯＨを使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．６２（ｔｄ、Ｊ＝７．４、６．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１－３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｔｔ、Ｊ＝７．９、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２９：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ネオペンチルアミノ）エタン－１－オール塩酸塩

（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）オキシラン（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とネオペンチルアミン（３７９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）との混合物を、７５℃で一晩加熱し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、０．１７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。固形物を集め、乾燥させて、表題化合物（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．５０－７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２８－７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１９－７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５、３．００（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。
実施例３０：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）エタン－１－オール塩酸塩

（Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）オキシラン（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と１－トリフルオロメチル－１－シクロプロピルアミン（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）との混合物を、７５℃で一晩加熱した。１－トリフルオロメチル－１－シクロプロピルアミンの別の部分（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３３ｍＬ）を添加し、加熱を続けた。Ｈ２Ｏ（７７μＬ、４．３ｍｍｏｌ）および１－トリフルオロメチル－１－シクロプロピルアミン（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、１－トリフルオロメチル－１－シクロプロピルアミンの部分（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を毎日添加しながら、加熱を３日間続けた。［１－トリフルオロメチル－１－シクロプロピルアミンの総量は、（３２６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）であった］。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、０．２１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、固形物を集め、乾燥させて、表題化合物（２０ｍｇ、６７μｍｏｌ、１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２８－７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１２－７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．２５（ｍ、１Ｈ、ＣＤ３ＯＤと重複）、１．６５－１．４４（ｍ、４Ｈ）。
実施例３１：（Ｒ）－１－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール塩酸塩
（ａ）Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミド
副題化合物を、実施例６、工程（ａ）の手順に従って、２，６－ジフルオロ－３－メチルアニリンから調製した。
（ｂ）３－アセトアミド－２，４－ジフルオロ安息香酸
副題化合物を、実施例７、工程（ｂ）の手順に従って、Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミドから調製した。
（ｃ）Ｎ－（３－（２－クロロアセチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド
３－アセトアミド－２，４－ジフルオロ安息香酸（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（２．６ｍＬ）との混合物を、６０℃で４時間加熱し、冷却させた。トルエンを添加し、混合物を濃縮した。トルエンを添加し、続いて濃縮する手順を、３回繰り返した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（１．１６ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１８時間かけて室温にし、０℃に冷却した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．４５ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間かけて室温にし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３ （飽和水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
（ｄ）（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－クロロ－１－ヒドロキシエチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド
ＲｈＣｌＣｐ＊［（１Ｓ，２Ｓ）－ｐ－ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］／ＨＣｌ．Ｅｔ３Ｎ（５．０２ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）（ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－（４－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミンおよびＥｔ３ＮからＷＯ２００８／０５４１５５に記載されているように調製）を、ＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＮ－（３－（２－クロロアセチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ギ酸／Ｅｔ３Ｎ（５：２、０．９０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して、副題化合物を得た（１０１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６３％、ｅｅ＝９７％）。
（ｅ）（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド
副題化合物を、実施例２５、工程（ｄ）の手順に従って、（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－クロロ－１－ヒドロキシエチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミドから調製した。
（ｆ）（Ｒ）－１－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール塩酸塩
ＮａＯＨ（水溶液、１０％、０．５２ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（０．５２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を７５℃で２０時間加熱した。ＥｔＯＨを真空で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解した。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、０．１３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。固形物を集め、乾燥させて、表題化合物（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．１１－７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．２９－５．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６－３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
実施例３２：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）エタン－１－オール
Ｎ、Ｎ’－ビス［（１１ｂＳ）－３，５－ジヒドロ－３，５－ジメチル－４－オキシド－４Ｈ－ジナフト［２，１－ｄ：１’、２’－ｆ］－［１，３，２］ジアザホスフェピン－４－イル］－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，５－ペンタンジアミン（１５ｍｇ、１８μｍｏｌ）および蒸留したばかりのＳｉＣｌ４（４５．６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３４ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に－７８℃で添加した。ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（４９．１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３４ｍＬ）溶液を、－７８℃で４時間かけて加え、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。ＢＨ３ＮＨ３（２２．３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）で希釈した。混合物を慎重に［ガス発生］Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、１０％、５ｍＬ）に添加し、室温で３０分間撹拌し、セライトを通して濾過した。固形物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、水相を集め、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９６－６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）。
生物学的実施例
Ｌ６－筋芽細胞を、１０％ ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５０Ｕ／ｍｌ ペニシリン、５０μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充した、４．５ｇ／ｌ グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）にて、増殖させた。細胞を、２４ウェルプレートに、１×１０５細胞／ｍｌで播種した。９０％コンフルエンスに達した後、細胞を２％ＦＢＳを含む培地中で７日間増殖させ、そこで細胞を筋管に分化させた。
生物学的実施例１：グルコース取り込み
分化したＬ６－筋管を、０，５％の脂肪酸不含ＢＳＡを含む培地中で一晩血清飢餓状態にし、作動薬で刺激し、最終濃度を１×１０－５にした。１時間４０分後、細胞を、温かいグルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、追加部分の作動薬をグルコース不含培地に加えた。２０分後、細胞を、５０ｎＭの３Ｈ－２－デオキシ－グルコースにさらに１０分間暴露した後、氷冷のグルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、次いで、６０℃で１時間、０．２ＭのＮａＯＨで溶解した。細胞溶解物をシンチレーション緩衝液（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ Ｓａｆｅ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）と混合し、放射能をβ－カウンター（Ｔｒｉ－Ｃａｒｂ ２８００ＴＲ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で検出した。各化合物の活性は、イソプロテレノールの活性と比較される。化合物がイソプレナリンの７５％を超える活性を示す場合、その活性は＋＋＋で示され、７５～５０％の場合、＋＋で示される。 ５０～２５％の場合、＋で示され、２５％未満の場合は、－で示される。
生物学的実施例２：細胞内ｃＡＭＰレベルの測定
分化した細胞を、一晩血清不足状態にし、刺激緩衝液（１％のＢＳＡ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１ｍＭのＩＢＭＸ、ｐＨ７．４を補充したＨＢＳＳ）中、最終濃度１ｘ１０－５の作動薬で１５分間刺激した。次いで、培地を吸引し、反応を終了させるために、１００μＬの９５％ＥｔＯＨを２４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を－２０℃で一晩維持した。ＥｔＯＨを蒸発させておき、５００μＬの溶解バッファ（１％ ＢＳＡ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０，３％ Ｔｗｅｅｎ－２０、ｐＨ７．４）を各ウェルに加え、その後、８０℃で３０分間放置し、次いで－２０℃で保持した。アルファスクリーンｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、６７６０６３５Ｄ）を用いて、細胞内ｃＡＭＰレベルを検出した。各化合物の活性は、イソプロテレノールの活性と比較される。化合物がイソプレナリンの７５％を超える活性を示す場合、その活性は＋＋＋で示され、７５～５０％の場合、＋＋で示される。５０～２５％の場合、＋で示され、２５％未満の場合は、－で示される。
生物学的実施例１および２に記載のアッセイを用いて、以下の結果を得た。

Claims (47)

  1. 式Ｉの化合物、
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ４－１２アルキルを表し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換された
    Ｃ１－３アルキルを表し、
    あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、３～６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、ハロ、および１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
    各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－ＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表し、Ｒａは、独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
    各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈか、または独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
    あるいは代替的に、ＲｂおよびＲｃならびに／またはＲｆおよびＲｇのうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４～６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
    Ｇは、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒａ１）Ｒｂ１、－ＯＲｃ１、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ１、－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｅ１）Ｒｆ１、または＝Ｏを表し、
    各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、およびＲｆ１は、独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
    あるいは代替的に、Ｒａ１およびＲｂ１ならびに／またはＲｅ１およびＲｆ１のうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４～６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
    ｍは１～５を表し、
    ｎは０～４を表し、
    但し、ｍとｎの合計は、５以下であり、
    各ｐは、独立して、０、１、または２を表し、
    各ｑは、独立して、１または２を表す、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ４－１０アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は表し、Ｒ１は、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、または１－メチルブチルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２はＨを表し、Ｒ３はＨまたはメチルを表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨを表す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ｍは１、２、または３を表す、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ｍは３を表し、Ｆ原子は、２位、３位、および４位に位置するか、または３位、４位、および５位に位置する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ｍは２を表し、Ｆ原子は、２位および３位に位置するか、または３位および４位に位置するか、または３位および５位に位置する、請求項６に記載の化合物。
  9. ｍは１を表し、Ｆ原子は２位または３位に位置する、請求項６に記載の化合物。
  10. 各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、またはＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒａ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または－ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表し、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 各Ｘは、独立して、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ｎは０、１、または２を表す、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ｎは２を表し、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ｎは２を表し、各Ｘは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表す、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記Ｘ基が、２位および３位に位置するか、または２位および４位に位置するか、または３位および５位に位置する、請求項１４または請求項１５に記載の化合物。
  17. ｎは１を表す、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｘは、Ｃｌ、Ｒａ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表す、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｘは、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表す、請求項１７または請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｘは、３位、４位、または５位に位置する、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、式ＩＡの化合物であり、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１～２０のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＸを表し、Ｘは、請求項１～２０のいずれか一項で定義されたとおりであり、
    但し、Ｙ１～Ｙ５のうちの少なくとも１つはＦを表す、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｙ１およびＹ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
    Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表し、
    Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
    Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
    但し、Ｙ１～Ｙ５のうちの少なくとも１つはＦを表す、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｙ１およびＹ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
    Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または－ＯＨを表し、
    Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表し、
    ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
    但し、Ｙ１～Ｙ５のうちの１つまたは２つはＦを表す、請求項２１または請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｙ１およびＹ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
    Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＣＮ、または－ＯＨを表し、
    ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
    但し、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１つまたは２つはＦを表す、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｙ１およびＹ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
    Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
    但し、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１つまたは２つはＦを表す、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｙ１はＨまたはＦを表し、
    Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表し、
    Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
    Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
    Ｘ５はＨを表し、
    但し、Ｙ１～Ｙ４のうちの１つはＦを表す、請求項２１に記載の化合物。
  27. Ｙ１はＨまたはＦを表し、
    Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または－ＯＨを表し、
    式中、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈか、または＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
    Ｙ５はＨを表し、
    但し、Ｙ１～Ｙ４のうちの１つはＦを表す、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｙ１はＨまたはＦを表し、
    Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
    Ｙ５はＨを表し、
    但し、Ｙ１～Ｙ４のうちの１つはＦを表す、請求項２６または請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｙ１、Ｙ２、およびＹ５は、それぞれ、Ｈを表し、
    Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
    但し、Ｙ１～Ｙ４のうちの１つはＦを表す、請求項２６～請求項２８に記載の化合物。
  30. 前記式Ｉまたは式ＩＡの化合物が、式ＩＣの化合物であり、
    式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１～２９のいずれか一項で定義されたとおりである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｙ１、Ｙ４、およびＹ５は、それぞれＨを表し、
    Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
    Ｒ１はＣ４－５アルキルを表し、
    かつ／またはＲ２およびＲ３は、両方ともＨを表す、請求項３０に記載の化合物。
  32. 前記化合物が、２－（ブチルアミノ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール、
    ２－（ブチルアミノ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール、
    およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 前記化合物が、１－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
    Ｎ－（３－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアミド１－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
    １－（４－アミノ－３，５－ジフルオロフェニル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
    およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 前記化合物が、（Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
    （Ｒ）－２－（ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
    （Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール、
    およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 前記化合物が、（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（（Ｒ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
    （Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
    （Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（（Ｒ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
    （Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール、
    およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 医薬品で使用するための、請求項１～３５のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. 請求項１～３５のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、薬学的組成物。
  38. 高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療で使用するための、請求項１～３５のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. 高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項１～３５のいずれか一項で定義された化合物の使用。
  40. 高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１～３５のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  41. 請求項１～３５のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体を含む、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、薬学的組成物。
  42. 前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
  43. 前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の、使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
  44. 前記高血糖を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項３６～４１または４３のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
  45. 組み合わせ製品であって、
    （ａ）請求項１～３５のいずれか一項で定義された化合物と、
    （ｂ）高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
    成分（ａ）および（ｂ）の各々が、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
  46. パーツキットであって、
    （ａ）請求項１～３５のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む薬学的組成物と、
    （ｂ）１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合した、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
    前記成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに好適な形態で提供される、パーツキット。
  47. 請求項１～３５のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、（ｉ）式ＩＩの化合物
    （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、およびＲ３は、上記で定義したとおりである）と、式ＩＩＩの化合物
    （式中、Ｒ１は、請求項１～３５のいずれか一項で定義されたとおりである）とを、任意に当業者に既知の好適な溶媒の存在下で反応させる工程、（ｉｉａ）式ＩＶの化合物
    （式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１～３５のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｙ１は、ＨまたはＰＧ１を表し、ＰＧ１は、当業者に既知であるような好適な保護基である）と、当業者に既知であるような好適な還元剤とを反応させる工程、（ｉｉｂ）式ＩＢの化合物（および同様に、式ＩＣの化合物）のための、好適な触媒（例えば、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－（４－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニル、
    エチレンジアミンと［ＲＵ（シメン）Ｃｌ２］２）との錯体）の存在下、水素または好適な水素供与体（例えば、ギ酸）の存在下、および任意に塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下、および好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下で、請求項１～３５のいずれか一項で定義されたものであるが、式中、Ｙ１はＰＧ１を表し、ＰＧ１は、当業者に既知であるような好適な保護基（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ）である、式ＩＶの化合物を反応させる工程、（ｉｉｉ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、－ＯＨを表す化合物について、式Ｖの化合物
    （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１～３５のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｙ２は、ＨまたはＰＧ２を表し、ＰＧ２は、当業者に既知であるような好適な保護基を表し、ＰＧ３は、当業者に既知であるような好適な保護基を表す）を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、（ｉｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３を表す化合物について、式ＶＩの化合物
    （式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１～３５のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｙ３は、ＨまたはＰＧ５を表し、ＰＧ５は、当業者に既知であるような好適な保護基を表し、Ｙ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＰＧ６を表し、ＰＧ６は、当業者に既知であるような好適な保護基を表し、ＰＧ４は、当業者に既知であるような好適な保護基を表す）を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、または（ｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩＩの化合物
    （式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１～３５のいずれか一項で定義されたとおりである）を、当業者に既知の条件下で還元する工程を含む、プロセス。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
CN111333513B (zh) * 2020-04-17 2021-08-27 江苏恒沛药物科技有限公司 一种2,4-二氟-3-硝基苯甲酸的制备方法
GB202205895D0 (en) * 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE45721C (ja)
DE638650C (de) 1934-06-08 1936-11-20 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von 3, 4-Dioxyphenylmonoalkylaminobutanolen-1
US2308232A (en) 1939-01-17 1943-01-12 Scheuing Georg Isopropylaminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl) carbinol
US2460144A (en) 1946-04-11 1949-01-25 Sterling Drug Inc Hydroxyphenyl alkanolamines
FR1165845A (fr) 1955-05-28 1958-10-29 Philips Nv Amines secondaires portant des substituants et leur préparation
FR1324914A (fr) 1961-01-11 1963-04-26 Philips Nv Procédé de préparation d'aralkylamines substituées optiquement actives
DE1275069B (de) 1960-02-15 1968-08-14 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL6401871A (ja) 1964-02-27 1965-08-30
GB1142508A (en) 1966-04-27 1969-02-12 Whitefin Holding Sa Pyrrole derivatives
SE335359B (ja) 1966-10-19 1971-05-24 Draco Ab
AT285583B (de) 1968-10-10 1970-11-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin und seinen Salzen
GB1298771A (en) 1969-04-01 1972-12-06 Sterling Drug Inc Carboxylic esters of hydroxyphenylalkanolamines
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US3910934A (en) 1970-05-21 1975-10-07 Minnesota Mining & Mfg Process for the preparation of {60 -(hydroxy and alkoxy substituted)phenyl-{60 -(2-piperidinyl)-methanols
GB1298494A (en) 1970-06-17 1972-12-06 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
DE2157040A1 (de) 1971-11-17 1973-05-24 Thomae Gmbh Dr K Neues verfahren zur herstellung von 4-amino-3,5-dihalogen-phenyl-aethanolaminen
US3801631A (en) 1972-02-16 1974-04-02 Mead Johnson & Co 2'-hydroxy-5'-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts
DE2300614A1 (de) 1973-01-08 1974-07-18 Thomae Gmbh Dr K Neue optisch aktive verbindungen
DE2259282A1 (de) 1972-12-04 1974-06-12 Thomae Gmbh Dr K Neue aminoaethanole
NL176168C (nl) * 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
US4119710A (en) * 1972-12-18 1978-10-10 Boehringer Ingelheim Gmbh Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts
US3985887A (en) 1973-10-19 1976-10-12 Smithkline Corporation 3-Substituted-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols as β-adrenergic stimulants
US3910933A (en) 1973-10-19 1975-10-07 Smithkline Corp 3-Substituted-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols
JPS539227B2 (ja) 1973-12-26 1978-04-04
DE2413102C3 (de) 1974-03-19 1980-09-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-t-hydroxy-2- eckige Klammer auf 1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)- äthyl] -aminoäthan
CA1030146A (en) 1974-04-18 1978-04-25 American Home Products Corporation Thiophene ethanolamines
FR2289185A1 (fr) 1974-10-30 1976-05-28 Scherico Ltd Composes azacycliques
US3952101A (en) 1975-04-14 1976-04-20 Smithkline Corporation α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols
CH624395A5 (ja) 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
JPS6048503B2 (ja) 1976-02-27 1985-10-28 興和株式会社 新規な１−フエニル−２−アミノエタノ−ル誘導体
JPS609713B2 (ja) 1976-10-08 1985-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
AR214005A1 (es) 1977-05-02 1979-04-11 Pfizer Procedimiento para preparar 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(1-hidroxi-2-t-butilaminoetil)piridina
NZ187066A (en) 1977-05-03 1981-02-11 Hoffmann La Roche 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)-benzimidazolidin-2-(ones or thiones)
JPS5852640B2 (ja) 1977-06-06 1983-11-24 味の素株式会社 ペルオキシダ−ゼ活性の測定方法
DE2838923A1 (de) * 1978-09-07 1980-04-03 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von phenylaethanolaminen als antiphlogistica
FR2436779A1 (fr) 1978-09-22 1980-04-18 Pharmindustrie Derives de pyrrolidine-2 methanol utilisables comme medicaments
DE3061334D1 (en) 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460929A1 (fr) 1979-07-06 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'a-phenyl 2-pyrrolidinemethanol et leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
JPS5655355A (en) 1979-10-15 1981-05-15 Paamakemu Asia:Kk Preparation of alkylenediamine derivative
FR2486074A1 (fr) 1979-12-14 1982-01-08 Lafon Labor Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3163871D1 (en) 1980-07-09 1984-07-05 Draco Ab 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates
JPS57169450A (en) * 1981-04-13 1982-10-19 Lafon Labor Fluorophenacyl-amine derivative and application to remedy
DE3481754D1 (de) 1983-01-31 1990-05-03 Lilly Co Eli Wachstumsfoerderung von tieren mit phenaethanolaminen.
EP0128120A3 (de) 1983-06-02 1985-11-13 Ciba-Geigy Ag Trisubstituierte Oxazolidinone
ES524680A0 (es) 1983-08-02 1984-12-16 Espanola Farma Therapeut Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos derivados de la difenil-metilen-etilamina.
CA1249992A (en) 1983-11-10 1989-02-14 Marcel Muller Oxazolidines
GB2151612B (en) 1983-11-25 1988-08-03 Lafon Labor The use of the family of 2-amino-1-(methoxyphenyl)-1- ethanol derivatives for the manufacture of a medicament for use as a vasodilating agent
US4614746A (en) 1985-03-21 1986-09-30 American Cyanamid Company 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals
DE3514725A1 (de) * 1985-04-24 1986-10-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, 6507 Ingelheim Ss(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)-mimetica vom typ der 4-amino-phenylaethanolamine zur verhinderung von peptischen magen-geschwueren
US4863959A (en) * 1985-10-17 1989-09-05 American Cyanamid Company Anthranilonitrile derivatives as useful agents for promoting growth, improving feed efficiency, and for increasing the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals
DE3678252D1 (de) 1985-10-17 1991-04-25 American Cyanamid Co Anthranilonitrilderivate und verwandte verbindungen als nuetzliche stoffe zur wachstumsbeschleunigung, zur verbesserung der futterqualitaet und zur steigerung des fleisch/fett-verhaeltnisses bei warmbluetigen tieren.
DE3615293A1 (de) 1986-05-06 1987-11-12 Bayer Ag Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung
GB8714901D0 (en) 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
IE60964B1 (en) 1986-12-11 1994-09-07 Roussel Uclaf Zootechnical compositions containing a beta-adrenergic
AU598644B2 (en) 1987-03-10 1990-06-28 Beecham Group Plc Compounds and treatment
DE3725084A1 (de) 1987-07-29 1989-02-09 Bayer Ag Substituierte pyridinethanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren
ES2067483T3 (es) 1987-08-12 1995-04-01 Sanofi Sa Procedimiento para la o-alquilacion de n-(hidroxi)aralquilfeniletanolaminas.
US5019578A (en) 1987-11-27 1991-05-28 Merck & Co., Inc. β-adrenergic agonists
FR2647310B1 (fr) 1989-05-29 1992-01-17 Roussel Uclaf Utilisation de beta-adrenergiques pour la fabrication de compositions zootechniques
IE65511B1 (en) 1989-12-29 1995-11-01 Sanofi Sa New phenylethanolaminomethyltetralins
EP0509036B1 (en) 1990-01-05 1996-03-27 Sepracor, Inc. Optically pure r(-) albuterol for treating asthma
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
GB9107196D0 (en) 1991-04-05 1991-05-22 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
NO179246C (no) 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
IL104567A (en) 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5726165A (en) 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
WO1997025311A1 (fr) 1996-01-10 1997-07-17 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques et compositions medicamenteuses contenant ces composes
WO1998022480A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Smithkline Beecham Plc Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives
EP0968209A1 (en) 1997-01-28 2000-01-05 Merck & Co., Inc. THIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS $g(b) 3? AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
KR100506568B1 (ko) 1997-10-17 2006-04-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아미드유도체및이의염,및이를포함하는약제학적제제
JP4652566B2 (ja) 1998-01-12 2011-03-16 ロビン・エイ・フェルダー 本態性高血圧症におけるｇタンパク質関連変異体
AU2781899A (en) 1998-02-24 1999-09-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Use of a cardiac purinoceptor to effect cellular glucose uptake
GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE215778T1 (de) 1998-06-18 2002-04-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Zusammensetzung zum abschrecken von schädlingen
ES2182543T3 (es) 1998-06-18 2003-03-01 Novartis Ag Composicion para ahuyentar parasitos.
MY126489A (en) 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1258253A1 (en) 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
US6403612B2 (en) 2000-01-31 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Thrombin receptor antagonists
DK1277736T3 (da) 2000-04-28 2007-10-01 Asahi Kasei Pharma Corp Hidtil ukendte bicykliske forbindelser
EA200300305A1 (ru) 2000-10-20 2003-08-28 Пфайзер Продактс Инк. Альфа-арилэтаноламины и их применение в качестве агонистов бета-адренергических рецепторов
US20100022658A1 (en) 2000-11-01 2010-01-28 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating cognitive impairment in humans
AU782148B2 (en) 2001-03-29 2005-07-07 Molecular Design International, Inc. Beta3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
CN1276911C (zh) 2001-09-30 2006-09-27 沈阳药科大学 具有β2－受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法
EP1435930A2 (en) 2001-10-15 2004-07-14 National Research Council Of Canada Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications
CA2487636A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Janice Catherine Parker Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
JP2005535317A (ja) 2002-07-03 2005-11-24 デューク ユニヴァーシティー Ｇｒｋ６調節活性について化合物をスクリーニングする方法
AU2003265383A1 (en) 2002-09-04 2004-03-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-OXO-4,7-DIHYDROTHIENO(2,3-b)PYRIDINE-5-CARBOXAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
US7550133B2 (en) 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
WO2004110375A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2003904237A0 (en) 2003-08-08 2003-08-21 Garvan Institute Of Medical Research Novel translocation assay
US20070238762A1 (en) 2003-09-15 2007-10-11 Diamedica Inc. Use of Antagonists of Hepatic Sympathetic Nerve Activity
JP2005097149A (ja) 2003-09-24 2005-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ［３−［（２ｒ）−［［（２ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物
FR2861073B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2005209310B2 (en) 2004-01-29 2011-01-06 Neuromolecular, Inc. Combination of a NMDA receptor antagonist and a MAO-inhibitor or a GADPH-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
DE102004019539A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US20050250944A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Jian Chen Synthesis and uses of synephrine derivatives
WO2005110990A1 (de) 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP1595873A1 (de) 2004-05-13 2005-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Cycloalkylderivate zur Behandlung von Atemswegerkrankungen
WO2005114195A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g protein-coupled receptor kinase 4 (grk4)
MX2007000142A (es) 2004-06-30 2007-03-26 Combinatorx Inc Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes metabolicos.
US20080064736A1 (en) 2004-07-12 2008-03-13 Bayer Cropscience Ag Substituted 2-Pyrrolidone Derivatives as Fungicides and Insecticides
AU2005281495A1 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Sosei R & D Ltd. The treatment of inflammatory disorders and pain
US20100173928A1 (en) 2005-01-28 2010-07-08 Sabatini David M Phosphorylation and regulation of AKT/PKB by the rictor-mTOR complex
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200740779A (en) * 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
CN101252952A (zh) 2005-08-29 2008-08-27 橘生药品工业株式会社 用于由泪液减少所引起的疾病的预防或治疗剂
BRPI0616463A2 (pt) * 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP2007217368A (ja) 2006-02-17 2007-08-30 Japan Health Science Foundation ＰＧＣ−１α発現促進剤及びＰＧＣ−１α発現抑制剤、並びにそれらの使用方法
EP1829534A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
WO2007098939A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
GB0604826D0 (en) 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain
JP2009531334A (ja) 2006-03-24 2009-09-03 ナショナル リサーチ カウンセル オブ カナダ 抗糖尿病性白内障化合物及びそれらの用途
WO2008011453A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLβ-HSD-1
AU2007286051B2 (en) 2006-08-10 2013-01-10 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Preparation of (R,R)-fenoterol and (R,R)- or (R,S)-fenoterol analogues and their use in treating congestive heart failure
KR100821567B1 (ko) 2006-11-01 2008-04-15 한국화학연구원 광학 활성 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체의 제조방법
GB0624757D0 (en) 2006-12-12 2007-01-17 Sosei R & D Ltd Novel compounds
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
PE20091825A1 (es) 2008-04-04 2009-12-04 Merck & Co Inc Hidroximetil pirrolidinas como agonistas del receptor adrenergico beta 3
FR2932818B1 (fr) 2008-06-23 2015-12-04 Centre Nat Rech Scient Lignee d'adipocytes bruns humains et procede de differenciation a partir d'une lignee de cellules hmads.
US9260391B2 (en) 2008-08-08 2016-02-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Hypoglycemic dihydropyridones
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
US20110055367A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Dollar James E Serial port forwarding over secure shell for secure remote management of networked devices
US8735604B2 (en) 2009-09-22 2014-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidines as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
AU2011224241B2 (en) 2010-03-10 2014-05-08 Sri International The use of fenoterol and fenoterol analogues in the treatment of glioblastomas and astrocytomas
EP2547792A4 (en) 2010-03-14 2013-11-27 Globeimmune Inc PHARMACOGENOMIC TREATMENT AND ADAPTATION TO THE RESPONSE OF AN INFECTIOUS DISEASE USING YEAST IMMUNOTHERAPY
EP2426202A1 (en) 2010-09-03 2012-03-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Kinases as targets for anti-diabetic therapy
US20120122843A1 (en) 2010-11-11 2012-05-17 Astrazeneca Ab Compounds and Their Use for Treatment of Amyloid Beta-Related Diseases
US9034839B2 (en) 2012-04-20 2015-05-19 Aptamir Therapeutics, Inc. miRNA modulators of thermogenesis
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
US9657348B2 (en) 2013-01-13 2017-05-23 Atrogi Ab Method of screening compounds for the treatment of diabetes
CN103565784A (zh) 2013-11-04 2014-02-12 匡仲平 一种减肥药剂
WO2015090350A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
US20170153225A1 (en) 2014-07-09 2017-06-01 Atrogi Ab A method of screening for a compound capable of stimulating glucose transport into brown and/or brite adipocytes of a mammal, a kit for use in such a method
CN105078946A (zh) 2015-08-07 2015-11-25 重庆理工大学 沙美特罗在治疗二型糖尿病、胰岛素抵抗药物上的应用
KR20180117696A (ko) 2016-03-07 2018-10-29 아트로기 에이비 과혈당증의 치료를 위한 화합물
CN106083837B (zh) 2016-05-27 2018-08-31 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法
GB201612165D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 Atrogi Ab Combinations for the treatment of type 2 diabetes
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
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