RS65231B1 - Fluorofenil beta-hidroksietilamini i njihova upotreba u lečenju hiperglikemije - Google Patents

Fluorofenil beta-hidroksietilamini i njihova upotreba u lečenju hiperglikemije

Info

Publication number
RS65231B1
RS65231B1 RS20240140A RSP20240140A RS65231B1 RS 65231 B1 RS65231 B1 RS 65231B1 RS 20240140 A RS20240140 A RS 20240140A RS P20240140 A RSP20240140 A RS P20240140A RS 65231 B1 RS65231 B1 RS 65231B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
fluorophenyl
ethan
compounds
mixture
Prior art date
Application number
RS20240140A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Pelcman
Tore Bengtsson
Original Assignee
Atrogi Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atrogi Ab filed Critical Atrogi Ab
Publication of RS65231B1 publication Critical patent/RS65231B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja i kompozicije, i njihovu upotrebu u lečenju hiperglikemije i poremećaja koje karakteriše hiperglikemija, kao što je dijabetes tipa 2. Konkretno, pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, kompozicije i njihovu upotrebu u postupcima za lečenje stanja kao što je dijabetes tipa 2 kroz aktivaciju β-adrenergičkog receptora. Važno je, smatra se da takva jedinjenja imaju koristan profil nuspojava jer ne ispoljavaju svoj efekat kroz značajno oslobađanje cAMP-a.
Stanje tehnike
[0002] Navođenje ili razmatranje očigledno ranije objavljenog dokumenta u ovoj specifikaciji ne treba nužno uzeti kao potvrdu da je dokument deo stanja tehnike ili da je opšte poznatog znanja.
[0003] Hiperglikemija ili visok nivo šećera u krvi je stanje u kome prekomerna količina glukoze cirkuliše u krvnoj plazmi. Ako se ne leči, hiperglikemija može biti ozbiljan problem, koji se potencijalno razvija u stanja koja ugrožavaju život kao što je ketoacidoza. Na primer, hronična hiperglikemija može izazvati povredu srca i snažno je povezana sa srčanim udarima i smrću kod osoba bez koronarne bolesti srca ili istorije srčane insuficijencije. Postoje različiti uzroci hiperglikemije, uključujući dijabetes i tešku insulinsku rezistenciju.
[0004] Teška insulinska rezistencija (TIR) je stanje u kome patent doživljava veoma niske nivoe (ili, u ekstremnim slučajevima, bez značajnog) odgovora na insulin. Postoji nekoliko sindroma koje karakteriše TIR, uključujući Rabson-Menden-halov sindrom, Donohueov sindrom (leprehaunizam), sindrome insulinske rezistencije tipa A i tipa B, HAIR-AN (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i akantoza (lat. acanthosis nigricans) sindrom, pseudoakromegalija, i lipodistrofija. Većina ovih stanja ima genetičke uzroke, kao što su mutacije gena za insulinski receptor. Prevalencija Donohueovog sindroma, Rabson-Mendenhalovog sindroma i sindroma insulinske rezistencije tipa A varira od oko 50 prijavljenih slučajeva do 1 na 100.000. Međutim, pošto su neke bolesti teške i izuzetno retke, verovatno je da mnogi pacijenti ne dobiju dijagnozu pre nego što umru, posebno u manje razvijenim delovima sveta. Prema tome, teško je proceniti tačan broj pacijenata sa ovim sindromima.
[0005] Trenutni standard za lečenje hiperglikemije kod pacijenata sa TIR je kontrolisana ishrana, dopunjena lekovima koji utiču na osetljivost insulinskih receptora, kao što je metformin ili suplement insulina. Međutim, posebno za poremećaje uzrokovane mutacijama gena za insulinski receptor, ovaj tretman nije dovoljno efikasan i na kraju se pokazuje neuspešnim.
[0006] Dijabetes obuhvata dve različite bolesti, tip 1 (ili dijabetes zavisan od insulina) i tip 2 (dijabetes nezavisan od insulina), od kojih obe uključuju zastoj u homeostazi glukoze. Od dijabetesa tipa 2 boluje više od 400 miliona ljudi u svetu i taj broj se brzo povećava. Komplikacije dijabetesa tipa 2 uključuju teške kardiovaskularne probleme, otkazivanje bubrega, perifernu neuropatiju, slepilo i, u kasnijim stadijumima bolesti, čak i gubitak udova i, na kraju, smrt. Dijabetes tipa 2 karakteriše insulinska rezistencija u skeletnim mišićima i masnom tkivu i trenutno ne postoji definitivan lek. Većina tretmana koji se danas koriste fokusirani su na otklanjanje disfunkcionalne insulinske signalizacije ili inhibiranje izlaza glukoze iz jetre, ali mnogi od tih tretmana imaju nekoliko nedostataka i neželjenih efekata. Stoga postoji veliko interesovanje za identifikaciju novih načina lečenja dijabetesa tipa 2 koji su nezavisni od insulina.
[0007] Kod dijabetesa tipa 2, put signalizacije insulina je zatupljen u perifernim tkivima kao što su masno tkivo i skeletni mišići. Metode za lečenje dijabetesa tipa 2 obično uključuju promene u načinu života, kao i injekcije insulina ili oralne lekove za regulisanje homeostaze glukoze. Ljudi sa dijabetesom tipa 2 u kasnijim stadijumima bolesti razvijaju „insuficijenciju beta ćelija“, odnosno nemogućnost pankreasa da oslobodi insulin kao odgovor na visok nivo glukoze u krvi. U kasnijim stadijumima bolesti, pacijentima su često potrebne injekcije insulina u kombinaciji sa oralnim lekovima za kontrolu dijabetesa. Dalje, najčešći lekovi imaju neželjene efekte uključujući smanjenje ili desenzibilizaciju insulinskog puta i/ili promociju inkorporacije lipida u masno tkivo, jetru i skeletne mišiće. Stoga postoji veliko interesovanje za identifikaciju novih načina lečenja metaboličkih bolesti uključujući dijabetes tipa 2 koji ne uključuju ove neželjene efekte.
[0008] Nakon obroka, povećani nivoi glukoze u krvi stimulišu oslobađanje insulina iz pankreasa. Insulin posreduje u normalizaciji nivoa glukoze u krvi. Važni efekti insulina na metabolizam glukoze uključuju olakšavanje preuzimanja glukoze u skeletne mišiće i adipocite i povećanje skladištenja glikogena u jetri. Skeletni mišići i adipociti su odgovorni za preuzimanje i korišćenje glukoze posredovane insulinom u nahranjenom stanju, što ih čini veoma važnim mestima za metabolizam glukoze.
[0009] Signalni put nizvodno od insulinskog receptora je teško razumeti do detalja. Ukratko, kontrola preuzimanja glukoze insulinom uključuje aktivaciju insulinskog receptora (IR), supstrata insulinskog receptora (IRS), fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) i time stimulaciju fosfatidilinozitol (3,4,5)-trifosfata ( PIP3), meta rapamicina kod sisara (koji se takođe naziva mehanička meta rapamicina, mTOR), Akt/PKB (Akt) i TBC1D4 (AS160), što dovodi do translokacije transportera glukoze 4 (GLUT4) u plazma membranu. Akt aktivacija se smatra neophodnom za translokaciju GLUT4.
[0010] Treba napomenuti da skeletni mišići čine glavni deo telesne težine sisara i da imaju vitalnu ulogu u regulaciji sistemskog metabolizma glukoze, jer su odgovorni za do 85% odlaganja glukoze u celom telu. Preuzimanje glukoze u skeletne mišiće je regulisan nekoliko intra- i ekstracelularnih signala. Insulin je najbolje proučavan medijator, ali postoje i drugi. Na primer, AMP aktivirana kinaza (AMPK) funkcioniše kao energetski senzor u ćeliji, što može povećati preuzimanje glukoze i oksidaciju masnih kiselina. Zbog velikog uticaja skeletnih mišića na homeostazu glukoze, moguće je da postoje dodatni mehanizmi. U svetlu povećane prevalencije dijabetesa tipa 2, od velikog je interesa pronaći i okarakterisati nove mehanizme nezavisne od insulina za povećanje preuzimanje glukoze u mišićnim ćelijama.
[0011] Nivo glukoze u krvi može da se reguliše i insulinom i kateholaminima, ali se oni oslobađaju u telu kao odgovor na različite stimuluse. Dok se insulin oslobađa kao odgovor na porast nivoa šećera u krvi (na primer, posle obroka), epinefrin i norepinefrin se oslobađaju kao odgovor na različite unutrašnje i spoljašnje stimuluse, kao što su vežbanje, emocije i stres, kao i za održavanje homeostaze tkiva. Insulin je anabolički hormon koji stimuliše mnoge procese uključene u rast uključujući preuzimanje glukoze, formiranje glikogena i triglicerida, dok su kateholamini uglavnom katabolički.
[0012] Iako insulin i kateholamini normalno imaju suprotne efekte, pokazano je da imaju slična dejstva na preuzimanje glukoze u skeletne mišiće (Nevzorova et al., Br. J. Pharmacol, 137, 9, (2002)). Konkretno, prijavljeno je da kateholamini stimulišu preuzimanje glukoze preko adrenergičkih receptora (Nevzorova etal., Br. J. Pharmacol, 147, 446, (2006); Hutchinson, Bengtsson Endocrinology 146, 901, (2005)) za snabdevanje mišićnih ćelija sa supstratom koji je bogat energijom. Stoga je verovatno da kod sisara, uključujući ljude, adrenergički i insulinski sistemi mogu da rade nezavisno da regulišu energetske potrebe skeletnih mišića u različitim situacijama. Pošto insulin takođe stimuliše mnoge anaboličke procese, uključujući i neke koji promovišu neželjene efekte kao što je stimulacija inkorporacije lipida u tkiva, što dovodi do npr. gojaznost, bilo bi korisno da se može stimulisati preuzimanje glukoze na druge načine; na primer, stimulacijom adrenergičkih receptora (AR).
[0013] Svi AR su receptori kuplovani sa G proteinom (GPCR) koji se nalaze u ćelijskoj membrani i karakteriše ih ekstracelularni N-terminus, praćen sa sedam transmembranskih α-heliksa (TM-1 do TM-7) povezanih sa tri intracelularne (IL -1 do IL-3) i tri ekstracelularne petlje (EL-1 do EL-3), i konačno intracelularni C-terminus. Postoje tri različite klase AR, sa različitim obrascima ekspresije i farmakološkim profilima: α1-, α2- i β-AR. α1-AR obuhvataju podtipove α1A, α1Bi α1D, dok su α2-AR podeljeni na α2A, α2Bi α2C. β-AR su takođe podeljeni na podtipove β1, β2i β3, od kojih je β2-AR glavni izooblik u ćelijama skeletnih mišića. AR su receptori vezani za G protein (GPCR) koji signaliziraju preko klasičnih sekundarnih glasnika kao što su ciklični adenozin monofosfat (cAMP) i fosfolipaza C (PLC).
[0014] Mnogi efekti koji se javljaju nizvodno od AR u skeletnim mišićima pripisani su klasičnom sekundarnom prenosu signala, kao što je povećanje nivoa cAMP-a, aktivnosti PLC-a i nivoa kalcijuma. Stimulacija koja uključuje klasične sekundarne glasnike ima mnogo efekata u različitim tkivima. Na primer, povećava broj otkucaja srca, protok krvi, protok vazduha u plućima i oslobađanje glukoze iz jetre, što sve može biti štetno ili se smatra neželjenim nuspojavama ako se stimulacija AR smatra tretmanom dijabetesa tipa 2. Neželjeni efekti klasičnih AR agonista su, na primer, tahikardija, palpitacija, tremor, znojenje, agitacija i povećan nivo glukoze u krvi (izlaz glukoze iz jetre). Stoga bi bilo korisno biti u mogućnosti da se aktiviraju AR bez aktiviranja ovih klasičnih sekundarnih glasnika, kao što je cAMP, da bi se povećalo preuzimanje glukoze u periferna tkiva bez stimulisanja neželjenih neželjenih efekata.
[0015] Preuzimanje glukoze se uglavnom stimuliše preko olakšavajućih transportera glukoze (GLUT) koji posreduju u preuzimanju glukoze u većini ćelija. GLUT su proteini transporteri koji posreduju u transportu glukoze i/ili fruktoze preko plazma membrane niz gradijent koncentracije. Postoji četrnaest poznatih članova porodice GLUT, nazvanih GLUT1-14, podeljenih u tri klase (Klasa I, Klasa II i Klasa III) u zavisnosti od njihove specifičnosti supstrata i ekspresije tkiva. GLUT1 i GLUT4 su najintenzivnije proučavani izooblici i zajedno sa GLUT2 i GLUT3 pripadaju klasi I koja uglavnom transportuje glukozu (za razliku od klase II koja takođe transportuje fruktozu). GLUT1 je sveprisutno izražen i odgovoran je za bazalni transport glukoze. GLUT4 se eksprimira samo u perifernim tkivima kao što su skeletni mišići, srčani mišić i masno tkivo. Takođe je prijavljeno da se GLUT4 eksprimuje u, na primer, mozgu, bubrezima i jetri. GLUT4 je glavna izoforma uključena u insulin stimulisano preuzimanje glukoze. Mehanizam kojim insulinska signalizacija povećava preuzimanje glukoze je uglavnom preko translokacije GLUT4 iz intracelularnog skladištenja u plazma membranu. Poznato je da je translokacija GLUT4 indukovana stimulacijom β2-adrenergičkog receptora.
[0016] Prema tome, mogući tretman stanja koje uključuje disregulaciju homeostaze glukoze ili preuzimanja glukoze kod sisara, kao što je dijabetes tipa 2, bi uključivao aktivaciju β2-adrenergičkog receptora koji bi doveo do translokacije GLUT4 na plazma membranu i promocija preuzimanja glukoze u skeletne mišiće što dovodi do normalizacije homeostaze glukoze u celom telu. Pored toga, bilo bi korisno ako tretman ne uključuje signalizaciju preko cAMP-a, jer bi to dovelo do povoljnog profila neželjenih efekata.
[0017] Utvrđeno je da vazodilatator 4-(2-(butilamino)-1-hidroksietil)fenol, koji se koristi u lečenju perifernih vaskularnih poremećja, u početku povećava šećer u krvi i kontraindikovan je kod dijabetesa i predijabetesa (videti Unger, H., Zeitschrift füćr die Gesamte Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete, 16, 742 (1961)).
[0018] Chariot et al, Eur. J. Pharmacol., 1988, 17-25 opisuje efekte CRL 40827 i salbutamola na lučenje egzokrinog pankreasa kod pacova. US 3954871 opisuje 1-(4-alkiltiofeni)-2-substituisane aminoalkohole. US 4119710 opisuje jedinjenja koja su korisna kao mimetici β2-receptora i blokatori β1-receptora. US 2005/250944 opisuje sinteze sinefrina i njegovih derivata. Shou-Fu L. et al, J. Med. Chem, 2000, 1611-1619 opisuje sinteze (R)- i (S)-2- i 6-fluoronorepinefrina i (R)- i (S)-2- i 6-Fluoroepinefrina: Effect of Stereochemistry on Fluorine- Induced Adrenergic Selectivities. Qunqun Y. et al, Chem. Cat. Chem., 2015, 1801-1805 opisuje kaskadu u jednom sudu Hidratacija-Asimetrična trnasfer hidrogenizacija kao praktična strategija za konstruisanje blokatora hiralnih β-adrenergičkih receptora.
Opis pronalaska
[0019] Izvođenja iz pronalaska su opisana u patentnim zahtevima.
[0020] Sada smo iznenađujuće otkrili da određeni fluoro supstituisani β-hidroksietilamini koji deluju kao agonisti na β2-adrenergičkom receptoru povećavaju preuzimanje glukoze u skeletne mišiće.
[0021] Pored toga, otkrili smo da ovaj efekat nije posredovan značajnim oslobađanjem cAMP-a, tako da mnogi od uobičajeno opisanih neželjenih efekata koji se vide kod tradicionalnih β2-adrenergičkih agonista (npr. tahikardija, palpitacija, tremor, znojenje, agitacija i slično) mogu biti smanjeni.
[0022] Upotreba ovakvih jedinjenja u medicini predstavlja obećavajuću strategiju za lečenje stanja koje karakteriše visok nivo šećera u krvi (tj. hiperglikemija), kao što je dijabetes tipa 2.
Farmaceutska kompozicija iz pronalaska
[0023] U prvom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule IC
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih adjuvansa, razblaživača i/ili nosača, pri čemu:
Y1 , Y<4>i Y<5>svaki predstavlja H;
jedan od Y<2>i Y3predstavlja F i drugi predstavlja H;
R<1>predstavlja C4-5alkil; i
R<2>i R<3>oba predstavljaju H,
pri čemu alkil grupe mogu biti pravog lanca ili, kada postoji dovoljan broj atoma ugljenika, biti razgranate, i/ili ciklične ili delimično ciklične, i gde je jedinjenje prisutno u enantiomernom višku (e.e.) od najmanje 90 %.
[0024] Jedinjenja formule IC (uključujući farmaceutski prihvatljive soli) mogu se ovde navesti kao "jedinjenja pronalaska" ili "jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska".
[0025] Radi izbegavanja sumnje, stručnjak u oblasti tehnike će razumeti da će reference ovde na jedinjenja određenih aspekata pronalaska (kao što je prvi aspekt pronalaska, npr. jedinjenja formule IC) uključivati reference na sva izvođenja i njihove posebne karakteristike, pri čemu izvođenja i posebne karakteristike mogu da se kombinuju da bi se formirala dalja izvođenja.
[0026] Osim ako nije drugačije naznačeno, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak iz oblasti na koju se ovaj pronalazak odnosi.
[0027] Farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele adicione soli i bazne adicione soli. Takve soli mogu da se formiraju na konvencionalne načine, na primer reakcijom slobodne kiseline ili slobodne baze jedinjenja pronalaska sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze, opciono u rastvaraču, ili u medijumu u gde je so nerastvorljiva, nakon čega sledi uklanjanje pomenutog rastvarača, ili pomenutog medijuma, korišćenjem standardnih tehnika (npr. u vakuumu, sušenjem zamrzavanjem ili filtracijom). Soli se takođe mogu pripremiti izmenom suprotnih jona jedinjenja pronalaska u obliku soli sa drugim suprotnim, na primer korišćenjem pogodne jonoizmenjivačke smole.
[0028] Posebne kisele adicione soli koje se mogu pomenuti uključuju karboksilatne soli (npr. formijat, acetat, trifluoroacetat, propionat, izobutirat, heptanoat, dekanoat, kaprat, kaprilat, stearat, akrilat, kaproat, propiolat, askorbat, citrat, glukuronat, glutamat, glukolat, α-hidroksibutirat, laktat, tartarat, fenilacetat, mandelat, fenilpropionat, fenilbutirat, benzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, dinitrobenzoat, o-acetoksitbenzotinikolat, satoksiteksitinikolat malonat, sukcinat, suberat , sebakat, fumarat, malat, maleat, hidroksimaleat, hipurat, ftalat ili tereftalatne soli), soli halogenida (npr. hloridne, bromidne ili jodidne soli), sulfonatne soli (npr., metansulfonat, etansulfonat, propansulfonat, hidroksi-etansulfonat, 1- ili 2-naftalen-sulfonat ili 1,5-naftalendisulfonatne soli) ili sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat ili nitratne soli i slično.
[0029] Posebne adicione soli baza koje se mogu pomenuti uključuju soli formirane sa alkalnim metalima (kao što su Na i K soli), zemnoalkalnim metalima (kao što su Mg i Ca soli), organskim bazama (kao što su etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin i lizin) i neorganske baze (kao što su amonijak i aluminijum hidroksid). Određenije, bazne adicione soli koje se mogu pomenuti uključuju Mg, Ca i, posebno, K i Na soli.
[0030] Radi izbegavanja sumnje, jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska mogu postojati kao čvrste materije, i stoga obim pronalaska obuhvata sve njihove amorfne, kristalne i delimično kristalne oblike, a mogu postojati i kao ulja. Tamo gde jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska postoje u kristalnim i delimično kristalnim oblicima, takvi oblici mogu uključivati solvate, koji su uključeni u obim pronalaska. Jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska mogu takođe postojati u rastvoru.
[0031] Jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska mogu da sadrže dvostruke veze i stoga mogu postojati kao E (entgegen) i Z (zusammen) geometrijski izomeri oko svake pojedinačne dvostruke veze. Svi takvi izomeri i njihove smeše su uključeni u obim pronalaska.
[0032] Jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska mogu takođe da ispolje tautomerizam. Svi tautomerni oblici i njihove smeše su uključeni u obim pronalaska.
[0033] Jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska mogu takođe da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i stoga mogu da ispolje optički i/ili dijastereoizomerizam. Diastereoizomeri se mogu razdvojiti korišćenjem konvencionalnih tehnika, npr. hromatografija ili frakciona kristalizacija. Različiti stereoizomeri (tj. enantiomeri) mogu se izolovati odvajanjem racemske ili druge smeše jedinjenja korišćenjem konvencionalnih, npr. frakciona kristalizacija ili HPLC, tehnika. Alternativno, željeni optički izomeri se mogu dobiti iz odgovarajućih optički aktivnih polaznih materijala pod uslovima koji neće izazvati racemizaciju ili epimerizaciju (tj. postupak 'hiral pool'), reakcijom odgovarajućeg početnog materijala sa 'hiralnim pomoćnim sredstvom' koji se naknadno može uklonjen u pogodnoj fazi, derivatizacijom (tj. rezolucijom, uključujući dinamičku rezoluciju); na primer, sa homohiralnom kiselinom nakon čega sledi odvajanje diastereomernih derivata konvencionalnim sredstvima kao što je hromatografija, ili reakcijom sa odgovarajućim hiralnim reagensom ili hiralnim katalizatorom, sve pod uslovima poznatim stručnjaku u oblasti tehnike. Svi stereoizomeri i njihove smeše su uključeni u obim pronalaska.
[0034] Kako se ovde koristi, reference na halo i/ili halogene grupe će se nezavisno odnositi na fluoro, hloro, bromo i jodo (na primer, fluoro (F) i hloro (Cl)).
[0035] Osim ako nije drugačije naznačeno, C1-zalkil grupe (gde je z gornja granica opsega) definisane ovde mogu biti pravog lanca ili, kada postoji dovoljan broj (tj. najmanje tri) atoma ugljenika, biti razgranate i/ili ciklične (tako obrazuju C3-z-cikloalkil grupu). Kada postoji dovoljan broj (tj. najmanje četiri) atoma ugljenika, takve grupe mogu takođe biti delimično ciklične. Deo cikličnih alkil grupa koje se mogu pomenuti uključuju ciklopropilmetil i cikloheksiletil. Kada postoji dovoljan broj atoma ugljenika, takve grupe mogu takođe biti multiciklične (npr. biciklične ili triciklične) ili spirociklične.
[0036] Radi izbegavanja sumnje, kako se ovde koristi, reference na heteroatome će imati svoje normalno značenje koje razume stručnjak u ovoj oblasti. Posebni heteroatomi koji se mogu pomenuti uključuju fosfor, selen, telur, silicijum, bor, kiseonik, azot i sumpor (npr. kiseonik, azot i sumpor).
[0037] Radi izbegavanja sumnje, reference na policiklične (npr. biciklične ili triciklične) grupe (npr. kada se koriste u kontekstu cikloalkil grupa) odnosiće se na sisteme prstenova u kojima bi bila potrebna najmanje dva cepanja da bi se takvi prstenovi pretvorili u pravi lanac, sa minimalnim brojem takvih cepanja koji odgovara broju definisanih prstenova (npr. termin bicikličan može ukazivati na to da bi bila potrebna najmanje dva cepanja da bi se prstenovi pretvorili u pravi lanac). Radi izbegavanja sumnje, termin biciklični (npr. kada se koristi u kontekstu alkil grupa) može se odnositi na grupe u kojima se drugi prsten sistema sa dva prstena formira između dva susedna atoma prvog prstena, a može se odnositi i na na grupe u kojima su dva nesusedna atoma povezana alkilenskom grupom, gde poslednje grupe mogu biti označene kao premošćene.
[0038] Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska koja su identična onima ovde navedenim, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili maseni broj koji se obično nalazi u prirodi (ili je najzastupljeniji koji se može naći u prirodi).
[0039] Svi izotopi bilo kog određenog atoma ili elementa kao što je ovde navedeno su razmatrani u okviru jedinjenja pronalaska. Prema tome, jedinjenja pronalaska takođe uključuju deuterisana jedinjenja, tj. u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno izotopom vodonika deuterijumom.
[0040] Radi izbegavanja sumnje, u slučajevima u kojima identitet dva ili više supstituenata u jedinjenju prema pronalasku može biti isti, stvarni identiteti odgovarajućih supstituenata nisu ni na koji način međusobno zavisni.
[0041] Stručnjak u oblasti tehnike će razumeti da jedinjenja pronalaska koja su predmet ovog pronalaska uključuju ona koja su stabilna. Odnosno, jedinjenja pronalaska uključuju ona koja su dovoljno robusna da prežive izolaciju, npr. iz reakcione smeše, do korisnog stepena čistoće.
[0042] Svako izvođenje pronalaska i posebne karakteristike koje su ovde pomenute se mogu uzeti izolovano ili u kombinaciji sa bilo kojim drugim aspektima i/ili posebnim karakteristikama koje su ovde pomenute (dakle opisujući konkretnija izvođenja i posebne karakteristike kako su ovde otkrivene) bez odstupanja od otkrivanja pronalaska.
[0043] R<1>predstavlja C4-5alkil. Na primer, R<1>može predstavljati C4alkil (npr. linearni C4alkil) ili C5alkil (npr. razgranati C5alkil).
[0044] U određenim izvođenjima, ugljenik koji je vezan za esencijalnu -NH- grupu nije razgranat, npr. predstavljen je -CH2- ostatkom.
[0045] U alternativnim izvođenjima, ugljenik koji je vezan za esencijalnu -NH- grupu je razgranat, npr. predstavljen je -CH(CH3)- ostatkom.
<1>[0046] Određene R grupe koje mogu biti pomenute obuhvataju one u kojima je alkil grupa linearna (npr. n-butil).
[0047] Određene dodatne R<1>grupe koje mogu biti pomenute obuhvataju one u kojima je alkil grupa linearna (npr. n-butil), razgranata (npr. t-butil, neopentil), ili ciklična/delimično-ciklična (npr. metil ciklobutil ili metil ciklopropil).
[0048] U određenim izvođenjima, R<1>predstavlja n-butil, terc-butil ili 2-pentil.
[0049] U određenim izvođenjima, R<1>predstavlja 2-pentil.
[0050] U daljim izvođenjima koja mogu biti pomenuta, R<1>predstavlja n-butil, terc-butil, 2-pentil, 1-metil ciklobutil, 1-metil ciklopropil ili neopentil.
[0051] U posebnim izvođenjima, R<1>ne predstavlja terc-butil.
[0052] Radi izbegavanja sumnje, u određenim izvođenjima R<1>predstavlja terc-butil.
1
[0053] U posebnim izvođenjima, R predstavlja grupu koja ima strukturu (tj. podstrukturu)
gde:
Rx , R<y>i R<z>svaki nezavisno predstavlja H ili C1alkil
ili alternativno R<x>i R<z>su povezani zajedno da obrazuju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, 4—člani prsten.
[0054] Kako se ovde koristi, stručnjak u oblasti tehnike će razumeti da veze koje se završavaju sa predstavljaju tačku vezivanja (npr. za esencijalni N atom u jedinjenjima formule IC, uključujući sva njihova izvođenja).
[0055] Radi izbegavanja sumnje, stručnjak će razumeti da, gde je R<1>predstavljen podstrukturom koja nosi grupe R<x>, R<y>i R<z>, zbir ugljenika predstavljenih u grupama R<x>, R<y>i R<z>, zajedno sa ugljenikom za koji su su vezani, ne smeju da prelaze one prisutne u odgovarajućim R<1>grupama, kako je ovde definisano (uključujući sva njihova izvođenja).
[0056] U alternativnim izvođenjima, kada R<x>i R<z>nisu H, mogu se razlikovati (npr. R<x>može biti propil i R<z>metil, tj. R<1>može biti 2-pentil).
[0057] U takvim slučajevima, stručnjak će prepoznati da ugljenik za koji je R<x>i R<z>stereocentar i stoga R<1>može biti prikazan kao
[0058] Stručnjak u oblast tehnike će razumeti da se takav stereocentar može nalaziti ili u (R) ili (S) konfiguraciji, u zavisnosti od toga da li je R<x>ili R<z>dodeljen viši prioritet (prema sistemu Cahn-Ingold-Prelog, kao razumeju stručnjaci u ovoj oblasti).
[0059] U takvim posebnim izvođenjima, R<1>je grupa koja ima strukturu
[0060] U takvim posebnim izvođenjima:
R<z>predstavlja metil; i/ili (npr. i)
<x>R predstavlja n-propil.
[0061] U takvim alternativnim izvođenjima, R<1>je grupa koja ima strukturu
[0062] Posebno, u takvim alternativnim izvođenjima:
R<z>predstavlja metil; i/ili (npr. i)
R<x>predstavlja n-propil.
[0063] U daljim alternativnim izvođenjima, R<1>može predstavljati
gde R<x>predstavlja H ili n-propil (tj. R<1>može biti n-butil).
[0064] Stručnjak u oblasti tehnike će razumeti da prefiksi "n-", "sek-" i "terc-" kada se primenjuju na alkil grupe označavaju termine "normalni", "sekundarni" i "tercijarni". Termin "normalni" označava linearnu alkil grupu gde je tačka vezivanja grupe za ostatak molekula preko atoma ugljenika na kraju ugljeničnog lanca i tako da je taj atom ugljenika vezan za jedan drugi atom ugljenika. Termin "sekundarni" označava da je tačka vezivanja ostatka molekula za alkil grupu preko atoma ugljenika koji se nalazi pored kraja ugljeničnog lanca i da je sam taj ugljenik vezan za dva druga atoma ugljenika. Termin "tercijarni" označava da je tačka vezivanja alkil grupe za ostatak molekula preko atoma ugljenika koji je vezan za tri druga atoma ugljenika.
[0065] Svaki R<2>i R<3>nezavisno predstavlja H.
[0066] U određenim izvođenjima jedinjenja pronalaska, F atom se nalazi na 3- ili 4- poziciji (npr. na poziciji 3).
[0067] U određenom izvođenju:
R<1>prestavlja terc-butil;
<2 3>R i R predstavljaju H; i
atom F se nalazi na poziciji 3 esencijalnog benzenskog prstena.
[0068] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da određene R<1>, R<2>i R<3>grupe koje se mogu pomenuti uključuju one prisutne u ovde navedenim primerima.
[0069] Na primer, u posebnom izvođenju prvog aspekta pronalaska:
R<1>predstavlja n-butil ili ciklopropilmetil;
R<2>i R<3>predstavljaju H; i
atom F se nalazi na poziciji 4 na fenil grupi za koju je vezan.
[0070] U alternativnom primeru posebnog izvođenja prvog aspekta pronalaska:
R<1>predstavlja n-butil ili ciklopropilmetil;
R2i R<3>predstavljaju H; i
atom F se nalazi na poziciji 3 na fenil grupi za koju je vezan.
[0071] U daljem primeru posebnog izvođenja prvog aspekta pronalaska:
R<1>predstavlja t-butil;
R<2>i R<3>predstavlja H; i
atom F se nalazi na poziciji 3 na fenil grupi za koju je vezan.
[0072] Kao što je ovde opisano, jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska takođe sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i stoga mogu da ispolje optički i/ili dijastereoizomerizam. Osim toga,
1
nađeno je da određeni takvi optički i/ili dijastereoizomeri mogu pokazati povećanu korisnost u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koje karakteriše hiperglikemija (kao što je dijabetes tipa 2), kao što je ovde opisano.
[0073] U jedinjenjima pronalaska, ugljenik supstituisan sa esencijalnom -OH grupom je u (R) konfiguraciji, kao što razume stručnjak u ovoj oblasti.
[0074] Jedinjenja iz pronalaska su formule IC
1 2 3 4 5 1
pri čemu Y , Y , Y , Y , Y , R , R<2>i R<3>su ovde opisani (tj. kao što je opisano u prvom aspektu pronalaska, uključujući sva izvođenja i posebne karakteristike, i njihove kombinacije), pri čemu:
Y1 , Y<4>i Y<5>svaki predstavlja H;
jedan od Y<2>i Y<3>predstavlja F i drugi predstavlja H;
<1>R predstavlja C4-5alkil; i
<2 3>R i R oba predstavljaju H.
[0075] Kao što je ovde opisano, određena jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska koja se mogu pomenuti uključuju jedinjenja iz ovde obezbeđenih primera, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Stoga, jedinjenja formule IC koja se mogu pomenuti uključuju:
(R)-2-(Butilamino)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ol
(R)-2-(Butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol
(R)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol
(R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol
(R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol
(R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol;
i (R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0076] Specifičnija jedinjenja formule IC obuhvataju:
(R)-2-(Butilamino)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ol
(R)-2-(Butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol
(R)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0077] Određena posebna jedinjenja formule IC obuhvataju:
(R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol
(R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol
(R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol
(R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0078] Dalja jedinjenja formule IC koja se mogu pomenuti obuhvataju:
(R)-1-(3-fluorofenil)-2-((1-metilciklobutil)amino)etan-1-ol
(R)-1-(3-fluorofenil)-2-((1-metilciklopropil)amino)etan-1-ol
(R)-1-(3-Fluorofenil)-2-(neopentilamino)etan-1-ol
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0079] U određenim izvođenjima koja se mogu pomenuti, jedinjenje iz pronalaska nije jedinjenje koje je izabrano sa liste koju čine:
(R)-2-(terc-butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol; i
(R)-1-(4-fluorofenil)-2-((-pentan-2-il)amino)etan-1-ol.
[0080] U daljim izvođenjima koja se mogu pomenuti, jedinjenje pronalaska nije jedinjenje izabrano sa liste koju čine:
(R)-2-(terc-butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol; i
(R)-1-(4-fluorofenil)-2-((-pentan-2-il)amino)etan-1-ol,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0081] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da će se reference na specifični steroizomer jedinjenja formule IC (u kome ugljenik supstituisan sa esencijalnom -OH grupom u (R) konfiguraciji) će se odnositi na specifični stereoizomer koji je prisutan u značajnom odsustvu odgovarajućeg suprotnog stereoizomera (npr. u slučaju jedinjenja formule IC, gde je ugljenik supstituisan esencijalnom -OH grupom u (S) konfiguraciji).
[0082] Na primer, reference na jedinjenje formule IC koje je prisutno u suštinskom odsustvu odgovarajućeg suprotnog steroizomera (tj. u (S) konfiguraciji) odnosiće se na suštinsko odsustvo odgovarajućeg jedinjenja kao što je prikazano ispod u nastavku.
[0083] Kako se ovde koristi, reference na suštinsko odsustvo drugih stereoizomera (npr. odgovarajući suprotni stereoizomer) odnosiće se na željeni stereoizomer (npr. u slučaju jedinjenja formule IC, gde je ugljenik supstituisan esencijalnom -OH grupom u (R) konfiguraciji) koja je prisutna u čistoći od najmanje 90% (npr. najmanje 95%) u odnosu na druge stereoizomere (npr. u slučaju jedinjenja formule IC, gde je ugljenik supstituisan esencijalnom -OH grupom u (S) konfiguraciji). Alternativno, u takvim slučajevima, za jedinjenja može biti naznačeno da su prisutna u značajnom odsustvu jedinjenja u drugoj konfiguraciji (tj. (S) konfiguraciji), što može ukazivati da je jedinjenje u relevantnoj konfiguraciji prisutno u enantiomernom višku (npr. ) ili dijastereomernog viška (d.e.), prema potrebi, od najmanje 90% (kao što je najmanje 95%, najmanje 98% ili, posebno, najmanje 99%, na primer najmanje 99.9%).
[0084] Radi izbegavanja sumnje, jedinjenja za koja se govori da imaju specifičnu stereohemiju na definisanoj poziciji (npr. u slučaju jedinjenja formule IC, ugljenik koji je supstituisan esencijalnom -OH grupom je u (R) konfiguraciji) takođe mogu imati stereohemiju na jednoj ili više drugih pozicija, i tako mogu postojati kao smeše enantiomera ili dijastereoizomera u odnosu na stereohemiju na tim pozicijama.
Upotrebe u medicini
[0085] Pozivanja na postupke lečenja u paragrafima koji slede u nastavku ovog opisa treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja humanog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za uspostavljanje dijagnoze).
[0086] Kao što je ovde naznačeno, jedinjenja iz pronalaska, i prema tome kompozicije i kompleti koji sadrže iste, su korisni kao farmaceutski proizvodi.
[0087] Stoga, prema drugom aspektu iz pronalaska obezbeđeno je jedinjenje iz prvog aspekta pronalaska, kao što je ovde prethodno definisano (tj. jedinjenje kao što je definisano iz prvog aspekta pronalaska, uključujući sva izvođenja i njihove posebne karakteristike), za upotrebu kao farmaceutski proizvod (ili za upotrebu u medicini).
[0088] Radi izbegavanja sumnje, reference na jedinjenja kako su definisane u prvom aspektu pronalaska će uključivati reference na jedinjenja formule IC (uključujući sva njihova izvođenja) i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0089] Kao što je ovde naznačeno, jedinjenja iz pronalaska može biti od posebne koristi u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji karakteriše hiperglikemija.
[0090] Stoga, u trećem aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje iz prvog aspekta pronalaska, kao što je ovde prethodno definisano, za upotrebu u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji karakteriše hiperglikemija.
[0091] Radi izbegavanja sumnje, termin "hiperglikemija" kao što se ovde koristi će biti jasan stručnjacima iz oblasti tehnike da se odnosi na stanje gde prekomerna količina glukoze cirkuliše u krvnoj plazmi subjekta koji prolazi kroz isto stanje. Naročito, može se odnositi na subjekta (npr., humanog subjekta) koji ima nivoe glukoze u krvi koji su veći od oko 10.0 mmol/L (kao što je veći od oko 11.1 mmol/L, npr. veći od oko 15 mmol/L), iako takođe može da se odnosi na subjekta (npr. humanog subjekta) koji ima nivoe glukoze u krvi veće od oko 7 mmol/L tokom dužeg vremenskog perioda (npr. duže od 24 h, kao što je više od 48 h).
[0092] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da reference na lečenje određenog stanja (ili, slično, na lečenje određenog stanja) imaju svoja normalna značenja u oblasti medicine. Naročito, termini se mogu odnositi na postizanje smanjenja ozbiljnosti u jednom ili više kliničkih simptoma koji su povezani sa stanjem. Na primer, u slučaju dijabetesa tipa 2, termin se može odnositi na postizanje smanjenja u nivoima glukoze u krvi. U određenim izvođenjima, u slučaju lečenja hiperglikemije ili stanja koja se karakterišu hiperglikemijom, termin se može odnositi na postizanje smanjenja nivoa glukoze u krvi (na primer, na ili ispod približno 10.0 mmol/mL (npr. na nivoe u opsegu od oko 4.0 mmol/L do oko 10.0 mmol/L), kao što je na ili ispod približno 7.5 mmol/mL (npr. na nivoe u opsegu od približno 4.0 mmol/L do približno 7.5 mmol/L) ili na ili ispod približno 6 mmol/mL (npr. na nivoima od približno 4.0 mmol/L do približno 6.0 mmol/L)).
1
[0093] Kao što se ovde koristi, reference na pacijente će se odnositi na živog subjekta koji se leči, uključujući sisarske (npr. humane) pacijente. Prema tome, u određenim izvođenjima prvog aspekta iz pronalaska, lečenje je za sisara (npr. čoveka).
[0094] Kao što je ovde korišćeno, termin terapeutski efikasna količina se odnosi na količinu jedinjenja koji daje terapijski efekat na tretiranog pacijenta. Efekat može biti objektivan (tj. merljiv nekim testom ili markerom) ili subjektivan (tj. subjekt daje indikaciju i/ili oseća efekat).
[0095] Radi izbegavanja sumnje, jedinjenja iz prvog aspekta iz pronalaska su korisna zbog toga što poseduju farmakološku aktivnost, i/ili se metabolišu u telu nakon oralnog ili parentalnog davanja da se obrazuju jedinjenja koja sadrže farmakološku aktivnost. Naročito, kao što se ovde opisuje, jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska su korisna u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji su karakterisana hiperglikemijom (kao što je dijabetes tip 2), termine koje će lako razumeti stručnjak iz oblasti tehnike (kao što je ovde opisano).
[0096] U posebnom izvođenju, lečenje je poremećaja (koji se takođe može nazvati stanjem ili bolesti) koji se karakteriše hiperglikemijom.
[0097] U posebnim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska (tj. jedinjenja formule IC, uključujući sva njihova izvođenja) su za upotrebu u lečenju dijabetesa tipa 2 (ili su korisni u proizvodnji leka za takvo lečenje, ili su korisni u postupku za takvo lečenje, kao što je ovde opisano).
[0098] U posebnim izvođenjima prvog aspekta iz pronalaska, poremećaj je dijabetes tipa 2, kao što je dijabetes tipa 2 podtipa odabranog iz liste koja se sastoji od dijabetesa sa početkom mladosti kod mladih (MODY), dijabetes sklon ketozi kod odraslih, latentni autoimuni dijabetes odraslih (LADA), i gestacijski dijabetes.
[0099] U daljim posebnim izvođenjima, lečenje dijabetesa tipa 2 je kod negojaznih pacijenata.
[0100] Radi izbegavanja sumnje, stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da se pacijenti koji imaju indeks telesne mase (eng. Body Mass Index (BMI)) veći od 30 smatraju gojaznim.
[0101] U određenim izvođenjima, tretman može biti hiperglikemija kod pacijenta koji je u riziku od razvoja dijabetesa tipa 2, gde se stanje može definisati kao pred-dijabetes. Prema tome, jedinjenja iz pronalaska mogu biti korisna u prevenciji dijabetesa tipa 2 (npr. kod pacijenta koji ima pred-dijabetes).
[0102] Kako se ovde koristi, termin prevencija (i, slično, sprečavanje) uključuje reference na profilaksu bolesti ili poremećaja (i obrnuto). Kao takve, reference na prevenciju mogu biti takođe reference na profilaksu, i obrnuto. Naročito, termin može da se odnosi na postizanje smanjenja u verovatnoći da pacijent (ili zdrav pojedinac) razvije stanje (na primer, bar 10% smanjenje, kao što je bar 20%, ili-ili 40% smanjenje, npr. bar 50% smanjenje).
[0103] U određenijim izvođenjima, dijabetes tip 2 je karakterisan pacijentom koji ispoljava tešku insulinsku rezistenciju (SIR).
[0104] U daljim izvođenjima, tretman može biti hipreglikemija kod pacijenta kojima ima dijabetes tip 1. Prema tome, jedinjenja iz pronalaska mogu biti korisna u lečenju hiperglikemije dijabetesa tipa 1.
[0105] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da jedinjenja iz pronalaska mogu biti korisna u lečenju hiperglikemije kod pacijenata koji imaju narušenu proizvodnju insulina, kao što je kod pacijenata sa cističnom fibrozom. Prema tome, u ostalim izvođenjima, poremećaj koji karakteriše hipoglikemija je dijabetes povezan sa cističnom fibrozom.
[0106] U određenim izvođenjima koja se mogu pomenuti, poremećaj koji karakteriše hiperglikemija je (ili je karakterisan sa) teškom insulinskom rezistencijom (SIR), što stručnjaci iz oblasti tehnike mogu razumeti da se odnosi na poremećaje u kojima tipično pojedinac ima normalnu, ili u nekim slučajevima povećanu, proizvodnju insulina ali značajno smanjenu insulinsku osetljivost. U određenim slučajevima, takvi pacijenti mogu biti negojazni (npr. imaju zdravu težinu). Prema tome, u određenim izvođenjima, takvi tretmani su sprovedeni kod pacijenata koji nisu definisani kao gojazni (npr. kod pacijenata koji su definisani da imaju zdrave težine).
[0107] Na primer, TIR može se identifikovati kod pacijenta bazirano na pomenutom pacijentu sa insulinom u gladovanju >150 pmol/L i/ili maksimum insulina na testu tolerancije na glukozu >1,500 pmol/L, posebno kod individua sa BMI < 30kg/m<2>(gde pacijent može inače imati normalnu toleranciju na glukozu).
[0108] Određenije, TIR se može karakterisati time što pacijent nema značajan odgovor na prisustvo insulina, što može biti rezultat defekta (npr. genetički defekt) u funkciji insulinskog receptora.
[0109] Određeni poremećaji koji se mogu karakterisati sa TIR obuhvataju: Rabson-Mendenhall sidrom, Donohueov sindrom (leprehaunizam), Tip A i Tip B sindromi insulinske rezistencije, HAIR-AN (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija, i akantoza (lat.acanthosis nigricans) sindromi, pseudoakromegalija, i lipodistrofija.
[0110] Specifičniji poremećaji koji se mogu okarakterisani sa TIR obuhvataju Donohueov sindrom i Tip A sindroma insulinske rezistencije i, još određenije, Rabson-Mendenhall sindrom.
[0111] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da tretman sa jedinjenjima prvog aspekta iz pronalaska može dalje obuhvatiti (tj. može se kombinovati sa) dodatnim (tj. dodatnim/ostalim) tretmanom(ima) za isto stanje. Posebno, tretman sa jedinjenjima iz pronalaska može se kombinovati sa drugim sredstvima za lečenje dijabetesa tip 2, kao što je tretman sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa koji je koristan u lečenju dijabetesa tip 2 kao što je poznato stručnjaku iz oblasti tehnike, kao što su terapije koji se sastoji od zahteva od pacijenta da se podvrgne promeni ishrane i/ili preduzme režime vežbanja, i/ili hirurške postupke koji su osmišljeni da promovišu gubitak u težini (kao što je operacija podvezivanja želudca).
[0112] Posebno, tretman sa jedinjenjima iz pronalaska mogu se sprovesti u kombinaciji sa (npr. u pacijentu koji je takođe tretiran sa) jedinim ili više (npr. jednim) dodatnim jedinjenjima (tj. terapeutskim sredstvima) koja:
(i) su sposobna da snize nivoe šećera u krvi; i/ili
(ii) su insulinski senzibilizatori; i/ili
(iii) pojačavaju oslobađanje insulina,
koje su sve opisane u nastavku.
[0113] U alternativnim izvođenjima, jedinjenja prvog aspekta iz pronalaska (tj. jedinjenja iz pronalaska) mogu biti korisna u lečenju nealkoholne bolesti jetre (NAFLD).
[0114] Nealkoholna bolest jetre (NAFLD) je definisana prekomernim nakupljanjem masti u obliku triglicerida (steatoza) u jetri (označena kao nakupljanje veće od 5% hepatocita histološki). To je
1
najčešći poremećaj jetre u razvijenim zemljama (na primer, pogađa oko 30% odraslih u Sjedinjenim Državama) i većina pacijenata je asimptomatska. Ako se ne leči, stanje se može progresivno pogoršavati i može na kraju dovesti do ciroze jetre. NAFLD je naročito rasprostranjen kod pacijenata koji su gojazni, pri čemu se smatra da oko 80% ima bolest.
[0115] Podgrupa NAFLD pacijenata (na primer, između 2 i 5% odraslih u Sjedinjenim Državama) ispoljava povredu i zapaljenje ćelije jetre pored prekomernog nakupljanja masti. Ovo stanje, naznačeno sa nealkoholnim steatohepatitisom (NASH), histološki se praktično ne razlikuje od alkoholnog steatohepatitisa. Dok jednostavna steatoza koja je uočena u NAFLD nema direktnu korelaciju sa povećanim kratkoročnim morbiditetom ili mortalitetom, progresija ovog stanja u NASH dramatično povećava rizike od ciroze, otkazivanja jetre i hepatocelularnog karcinoma. Zaista, NASH se sada smatra jednim od glavnih uzroka ciroze (uključujući kriptogenu cirozu) u razvijenom svetu.
[0116] Tačan uzrok NASH tek treba da se razjasni, i skoro je sigurno da nije isti za svakog pacijenta. Najbliže je povezan sa insulinskom rezistencijom, gojaznošću i metaboličkim sindromom (koji uključuje bolesti povezane sa dijabetesom melitusom tipa 2, insulinskom rezistencijom, centralnom (trunkalnom) gojaznošću, hiperlipidemijom, holesterolom lipoproteina niske gustine (HDL), hipertrigliceridemiju i hipertenziju). Međutim, nemaju svi pacijenti sa ovim stanjima NASH, i ne pate svi pacijenti sa NASH od jednog od ovih stanja. Osim toga, imajući u vidu da je NASH potencijalno fatalno stanje koje dovodi do ciroze, otkazivanja jetre i hepatocelularnog karcinoma, postoji jasna potreba za efikasnim lečenjem.
[0117] U određenim izvođenjima, jedinjenja pronalaska (tj. jedinjenja formule IC, uključujući sva njihova izvođenja) su za upotrebu u lečenju nealkoholne bolesti masne jetre (ili korisna u proizvodnji leka za takav tretman, ili korisna u postupku za takav tretman, kao što je ovde opisano).
[0118] Proces kojim se trigliceridna mast akumulira u ćelijama jetre naziva se steatoza (tj. steatoza jetre). Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da izraz "steatoza" obuhvata abnormalno zadržavanje masti (tj. lipida) unutar ćelije. Prema tome, u posebnim izvođenjima prvog aspekta iz pronalaska, lečenje ili prevencija se odnosi na bolest masne jetre koju karakteriše steatoza.
[0119] Tokom steatoze, višak lipida se akumulira u vezikulama koje zamenjuju citoplazmu ćelije. Vremenom, vezikule mogu porasti dovoljno velike da iskrive jezgro, a stanje je poznato kao makrovezikularna steatoza. U suprotnom, stanje se može nazvati mikrovezikularna steatoza. Steatoza je uglavnom bezopasna u blagim slučajevima; međutim, velike akumulacije masti u jetri mogu izazvati značajne zdravstvene probleme. Faktori rizika povezani sa steatozom uključuju dijabetes melitus, proteinsku malnutriciju, hipertenziju, gojaznost, anoksiju, apneju u snu i prisustvo toksina unutar ćelije.
[0120] Kao što je ovde opisano, bolest masne jetre je najčešće povezana sa alkoholom ili metaboličkim sindromom (na primer, dijabetes, hipertenzija, gojaznost ili dislipidemija). Stoga, u zavisnosti od osnovnog uzroka, bolest masne jetre može se dijagnostikovati kao bolest masne jetre uzrokovana alkoholom ili nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD).
[0121] Posebne bolesti ili stanja koja su povezana sa oboljenjem masne jetre koja nisu povezana sa alkoholom uključuju metabolička stanja kao što su dijabetes, hipertenzija, gojaznost, dislipidemija, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja glikogena, Veber-Kristijanova bolest, akutna masna jetra u trudnoći, i lipodistrofija. Drugi faktori koji nisu povezani sa alkoholom koji se odnose na masne bolesti jetre uključuju pothranjenost, potpunu parenteralnu ishranu, ozbiljan gubitak težine, sindrom ponovnog hranjenja, jejunoilealni bajpas, gastrični bajpas, sindrom policističnih jajnika i divertikulozu.
1
[0122] Utvrđeno je da su jedinjenja pronalaska posebno korisna u lečenju ili prevenciji NAFLD, koji se može nazvati oboljenjem masne jetre koje nije povezano sa alkoholom. Može se dijagnostikovati bolest masne jetre koja "nije povezana sa alkoholom" pri čemu se konzumacija alkohola kod pacijenta ne smatra glavnim uzročnim faktorom. Tipičan prag za dijagnozu bolesti masne jetre kao „nepovezane sa alkoholom“ je dnevna konzumacija manje od 20 g za žene i manje od 30 g za muškarce.
[0123] Ako se ne leče, subjekti koji pate od bolesti masne jetre mogu početi da doživljavaju upalu jetre (hepatitis). Pretpostavlja se da jedan od mogućih uzroka ove upale može biti lipidno peroksidativno oštećenje membrana ćelija jetre. Zapaljenje masne jetre može dovesti do brojnih ozbiljnih stanja i stoga je poželjno lečiti ili sprečiti bolest masne jetre pre nego što dođe do upale. Prema tome, u posebnim izvođenjima i prvog aspekta pronalaska, lečenje ili prevencija je za NAFLD koji je povezan sa upalom.
[0124] Nealkoholni steatohepatitis (NASH) je najagresivniji oblik NAFLD-a i predstavlja stanje u kome je prekomerna akumulacija masti (steatoza) praćena upalom jetre. Ako je uznapredovao, NASH može dovesti do razvoja ožiljnog tkiva u jetri (fibroze) i, na kraju, ciroze. Kao što je gore opisano, nađeno je da su jedinjenja pronalaska korisna u lečenju ili prevenciji NAFLD, posebno kada su praćena upalom jetre. Sledi da su jedinjenja pronalaska takođe korisna u lečenju ili prevenciji NASH. Stoga, u daljem izvođenju prvog aspekta pronalaska, lečenje ili prevencija je za nealkoholni steatohepatitis (NASH).
[0125] Stručnjak će razumeti da tretman sa jedinjenjima iz prvog aspekta pronalaska može dalje da obuhvata (tj. da se kombinuje sa) dalje (tj. dodatnim/drugim) tretmanom(ima) za isto stanje. Naročito, tretman sa jedinjenjima pronalaska može se kombinovati sa drugim sredstvima za lečenje bolesti masne jetre, kao što je ovde opisano, kao što je tretman sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa koji su korisni u lečenju bolesti masne jetre kao što je poznati stručnjacima u ovoj oblasti; na primer, terapije koje se sastoje od zahteva od pacijenta da se podvrgne promeni ishrane i/ili preduzimanju režima vežbanja, i/ili hirurških procedura osmišljenih da promovišu gubitak težine (kao što je operacija postavljanja trake oko želudca).
[0126] Posebno, tretman sa jedinjenjima pronalaska može se izvesti u kombinaciji sa (npr. kod pacijenta koji se takođe leči) jednim ili više (npr. jednim) dodatnih jedinjenja (tj. terapeutskih agenasa) koji mogu da smanje nivo masti (npr. triglicerida) u jetri.
[0127] Reference na lečenje bolesti masne jetre mogu da se odnose na postizanje terapijski značajnog smanjenja masnoća (npr. nivoa triglicerida) u ćelijama jetre (kao što je smanjenje za najmanje 5% u odnosu na masu, npr. smanjenje od najmanje 10%, ili najmanje 20% ili bar 25%).
Farmaceutske kompozicije
[0128] Kao što je ovde opisano, jedinjenja prema prvom aspektu iz pronalaska (tj. jedinjenja iz pronalaska) su korisna kao farmaceutici. Takva jedinjenja mogu se primeniti pojedinačno ili se mogu primeniti pomoću poznatih farmaceutskih kompozicija / formulacija.
[0129] U prvom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule IC kao što je ovde definisano, pri čemu se jedinjenje nalazi u enantiomernom višku (e.e.) od najmanje 90%, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač i/ili nosač.
[0130] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da su ovde reference na jedinjenja prema prvom aspektu iz pronalaska od posebne upotrebe (i, slično, na upotrebe i postupke upotrebe u vezi sa jedinjenjima iz pronalaska) mogu se takođe primeniti na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja iz pronalaska kao što je ovde opisano.
1
[0131] U petom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji karakteriše hiperglikemija (kao što je ovde definisano, kao što je dijabetes tipa 2) koji sadrži jedinjenje kao što je definisano u prvom aspektu pronalaska, gde je jedinjenje prisutno u enantiomernom višku (e.e.) od najmanje 90%, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih adjuvansa, razblaživača i/ili nosača.
[0132] U alternativnom petom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju ili prevenciji nealkoholne bolesti masne jetre, kao što je ovde definisano.
[0133] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska mogu delovati sistemski i/ili lokalno (tj. na određenom mestu).
[0134] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da će jedinjenja i kompozicije kao što su opisane u prvom do petom aspektu pronalaska normalno biti primenjene oralno, intravenozno, subkutano, bukalno, rektalno, dermalno, nazalno, trahealno, bronhijalno, sublingvalno, intranazalno, lokalno, bilo kojim drugim parenteralnim putem ili inhalacijom, u farmaceutski prihvatljivom doznom obliku. Farmaceutske kompozicije kao što su ovde opisane će uključivati kompozicije u obliku tableta, kapsula ili eliksira za oralnu primenu, supozitorije za rektalnu primenu, sterilne rastvore ili suspenzije za parenteralnu ili intramuskularnu primenu i slično. Alternativno, posebno kada takva jedinjenja pronalaska deluju lokalno, farmaceutske kompozicije se mogu formulisati za lokalnu primenu.
[0135] Prema tome, u određenim izvođenjima prvog i petog aspekta pronalaska, farmaceutska formulacija je obezbeđena u farmaceutski prihvatljivom doznom obliku, uključujući tablete ili kapsule, tečne oblike koji se uzimaju oralno ili injekcijom, supozitorije, kreme, gelove , pene, inhalanti (npr. za intranazalno primenu) ili oblici pogodni za lokalnu primenu. Radi izbegavanja sumnje, u takvim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska mogu biti prisutna kao čvrsta (npr. čvrsta disperzija), tečnost (npr. u rastvoru) ili u drugim oblicima, kao što je u obliku micela.
[0136] Na primer, u pripremi farmaceutskih formulacija za oralnu primenu, jedinjenje se može mešati sa čvrstim, sprašenim sastojcima kao što su laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, skrob, amilopektin, derivati celuloze, želatin ili drugi pogodni sastojak, kao i sa agensima za dezintegraciju i agensima za podmazivanje kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat i voskovi polietilen glikola. Smeša se zatim može preraditi u granule ili komprimovati u tablete.
[0137] Meke želatinske kapsule se mogu pripremiti sa kapsulama koje sadrže jedno ili više aktivnih jedinjenja (npr. jedinjenja prvog i, prema tome, drugog i trećeg aspekta pronalaska, i opciono dodatnih terapeutskih agenasa), zajedno sa, na primer, biljnim uljem , mast ili drugo pogodno sredstvo za meke želatinske kapsule. Slično, tvrde želatinske kapsule mogu sadržati takva jedinjenja u kombinaciji sa čvrstim sprašenim sastojcima kao što su laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, krompirov skrob, kukuruzni skrob, amilopektin, derivati celuloze ili želatin.
[0138] Dozne jedinice za rektalnu primenu mogu se pripremiti (i) u obliku supozitorija koje sadrže jedinjenje(a) pomešano sa neutralnom bazom masti; (ii) u obliku želatinozne rektalne kapsule koja sadrži aktivnu supstancu u smeši sa biljnim uljem, parafinskim uljem ili drugim pogodnim nosačem za želatinske rektalne kapsule; (iii) u obliku gotove mikro klistira; ili (iv) u obliku suve formulacije za mikro klistir koja se rekonstituiše u odgovarajućem rastvaraču neposredno pre primene.
[0139] Tečni preparati za oralnu primenu mogu se pripremiti u obliku sirupa ili suspenzija, npr. rastvori ili suspenzije, koji sadrže jedinjenje(a) i ostatak formulacije koji se sastoji od šećera ili šećernih alkohola, i smeše etanola, vode, glicerola, propilen glikola i polietilen glikola. Po želji, takvi tečni preparati mogu sadržati sredstva za bojenje, arome, saharin i karboksimetil celulozu ili drugo sredstvo
1
za zgušnjavanje. Tečni preparati za oralnu primenu mogu se takođe pripremiti u obliku suvog praha koji se rekonstituiše sa odgovarajućim rastvaračem pre upotrebe.
[0140] Rastvori za parenteralnu primenu mogu se pripremiti kao rastvor jedinjenja(a) u farmaceutski prihvatljivom rastvaraču. Ovi rastvori takođe mogu da sadrže stabilizirajuće sastojke i/ili sastojke za puferiranje i daju se u jedinične doze u obliku ampula ili bočica. Rastvori za parenteralnu primenu mogu se takođe pripremiti kao suvi preparati koji se odmah rekonstituišu sa odgovarajućim rastvaračem pre upotrebe.
[0141] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da se jedinjenja pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu davati (na primer, kao formulacije kao što je gore opisano) u različitim dozama, sa odgovarajućim dozama koje će lako odrediti stručnjak iz ove oblasti. umetnost. Oralne, plućne i lokalne doze (i subkutane doze, iako ove doze mogu biti relativno niže) mogu biti u opsegu od oko 0.01 µg/kg telesne težine dnevno (µg/kg/dan) do oko 200 µg/kg/dan, poželjno oko 0.01 do oko 10 µg/kg/dan, a poželjnije oko 0.1 do oko 5,0 µg/kg/dan. Na primer, kada se daje oralno, tretman sa takvim jedinjenjima može da obuhvata davanje formulacija koje tipično sadrže između oko 0.01 µg do oko 2000 mg, na primer između oko 0.1 µg do oko 500 mg, ili između 1 µg do oko 100 mg (npr.20 µg do oko 80 mg) aktivnog(ih) sastojka(a). Kada se daju intravenozno, najpoželjnije doze će se kretati od oko 0.001 do oko 10 µg/kg/sat tokom infuzije konstantne brzine. Povoljno, lečenje može da obuhvata davanje takvih jedinjenja i kompozicija u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može primeniti u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta dnevno (npr. dva puta dnevno u odnosu na doze opisane ovde, kao što su doza od 10 mg, 20 mg, 30 mg ili 40 mg dva puta dnevno ili 10 µg, 20 µg, 30 µg ili 40 µg dva puta dnevno).
[0142] U svakom slučaju, stručnjak u oblasti (npr. lekar) će moći da odredi stvarnu dozu koja će biti najpogodnija za pojedinačnog pacijenta, a koja će verovatno varirati u zavisnosti od puta primene, tipa i težine stanje koje treba lečiti, kao i vrstu, starost, težinu, pol, funkciju bubrega, funkciju jetre i odgovor određenog pacijenta koji se leči. Gore navedene doze su primeri prosečnog slučaja; mogu, naravno, postojati pojedinačni slučajevi u kojima su zaslužni viši ili niži rasponi doza, a takvi su obuhvaćeni u okviru ovog pronalaska.
[0143] Kao što je gore opisano, stručnjak će razumeti da tretman sa jedinjenjima iz prvog aspekta pronalaska može dalje da obuhvata (tj. da se kombinuje sa) daljim (tj. dodatnim/drugim) tretmanom za isto stanje. Posebno, tretman sa jedinjenjima pronalaska može se kombinovati sa drugim sredstvima za lečenje hiperglikemije ili poremećaja koji se karakteriše hiperglikemijom (kao što je ovde definisano, kao što je dijabetes tipa 2), kao što je tretman sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa koji su korisna u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji se karakteriše hiperglikemijom (kao što je ovde definisano, kao što je dijabetes tipa 2).
[0144] U posebnim izvođenjima prvog i petog aspekta pronalaska, farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži jedan ili više dodatnih (tj. drugih) terapeutskih agenasa.
[0145] U konkretnijim izvođenjima, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa je agens za lečenje dijabetesa tipa 2 kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti, kao što su metformin, sulfoniluree (npr. karbutamid, acetoheksamid, hlorpropamid, tolbutamid. glipizid (glukotrol), gliklazid, glibenklamid, gliburid (Micronase), glibornurid, glikvidon, glisoksepid, gliklopiramid, glimepirid (Amaril), glimiprim, JB253 ili JB558), tiazolidindioni (npr. ) i troglitazon (Rezulin)), inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (npr. sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin, gemigliptin, dutogliptin, dutogliptin. flozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sergliflozin etabonat, remogliflozin etabonat i ertugliflozin) i analozi peptida-1 (GLP-1) slični glukagonu.
1
[0146] Stručnjak će razumeti da se kombinacije terapeutskih agenasa mogu takođe opisati kao kombinovani proizvod i/ili obezbediti kao komplet delova.
[0147] U sedmom aspektu pronalaska, obezbeđen je komplet delova koji sadrži:
(a) farmaceutsku kompoziciju kako je definisano u prvom ili petom aspektu pronalaska; i
(b) jedan ili više drugih terapeutskih agenasa koji su korisni u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji karakteriše hiperglikemija, opciono u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava, razblaživača ili nosača,
koje su komponente (a) i (b) svaka obezbeđena u obliku koji je pogodan za primenu u kombinaciji sa drugom.
[0148] U određenim izvođenjima (npr. iz šestog i sedmog aspekta pronalaska), dodatni terapeutski agens je terapeutski agens koji je koristan za lečenje hiperglikemije ili poremećaja koji karakteriše hiperglikemija (npr. dijabetes tipa 2), kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti (kao što su oni koji su ovde opisani).
[0149] Na primer, u određenim izvođenjima od prvog do sedmog aspekta pronalaska, dodatni terapeutski agens je agens koji:
(i) je sposoban da smanji nivo šećera u krvi; i/ili
(ii) je insulinski senzibilizator; i/ili
(iii) može da pojača oslobađanje insulina,
pri čemu će agensi biti lako identifikovani od strane stručnjaka u ovoj oblasti i uključuju, posebno, terapijski agensi koji su komercijalno dostupni (npr. agensi koji su predmet dozvole za stavljanje leka u promet na jednoj ili više teritorija, kao što je dozvola za stavljanje leka u promet u Evropi ili SAD).
[0150] Stručnjak iz oblasti tehnie će razumeti da se reference na terapeutske agense sposobne da smanje nivo glukoze u krvi mogu odnositi na jedinjenja koja mogu da smanje nivoe glukoze u krvi za najmanje 10% (kao što je najmanje 20%, najmanje 30% ili najmanje 40%, na primer najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70% ili najmanje 80%, npr. najmanje 90%) u poređenju sa nivoima glukoze u krvi pre tretmana sa relevantnim jedinjenjem.
[0151] U alternativnim izvođenjima iz šestog i sedmog aspekta pronalaska, dodatni terapeutski agens je agens za lečenje ili prevenciju nealkoholne bolesti masne jetre (kao što je NASH), pri čemu će agensi lako identifikovati stručnjak u ovoj oblasti i obuhvataju, posebno, takve terapeutske agense koji su komercijalno dostupni (npr. agense koji su predmet dozvole za stavljanje leka u promet na jednoj ili više teritorija, kao što je dozvola za stavljanje leka u promet u Evropi ili SAD).
[0152] U osmom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule IC, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je definisano u prvom aspektu pronalaska za upotrebu u medicini, pri čemu je jedinjenje prisutno u enantiomernom višku (e.e.) od najmanje 90%.
Dobijanje jedinjenja/kompozicija
[0153] Farmaceutske kompozicije/formulacije i kompleti kao što su ovde opisani mogu biti pripremljeni u skladu sa standardnom i/ili prihvaćenom farmaceutskom praksom.
2
[0154] Prema tome, u daljem aspektu pronalaska obezbeđen je postupak za pripremu farmaceutske kompozicije/formulacije, kao što je ranije definisano, gde postupak obuhvata dovođenje u vezu jedinjenja pronalaska, kao što je ranije definisano, sa jednim ili farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0155] U daljim aspektima pronalaska, obezbeđen je postupak za pripremu kombinovanog proizvoda ili kompleta delova kao što je prethodno definisano, gde postupak obuhvata dovođenje u vezu jedinjenja pronalaska, kao što je ranije definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa drugim terapeutskim agensom koji je koristan u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji karakteriše hiperglikemija (npr. dijabetes tipa 2), i najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0156] Kako što se ovde koristi, reference na dovođenje u vezu će značiti da su dve komponente učinjene pogodnim za primenu u kombinaciji jedna sa drugom.
[0157] Stoga, u vezi sa postupkom za pripremu kompleta delova kao što je gore definisano, dovođenjem dve komponente „u vezu“ jedna sa drugom, mi uključujemo da dve komponente kompleta delova mogu biti:
(i) obezbeđene kao odvojene formulacije (tj. nezavisno jedna od druge), koje se zatim spajaju za upotrebu u kombinaciji jedna sa drugom u kombinovanoj terapiji; ili
(ii) upakovane i predstavljene zajedno kao zasebne komponente "kombinovanog pakovanja" za upotrebu u kombinaciji jedna sa drugom u kombinovanoj terapiji.
[0158] Jedinjenja kao što su definisana u prvom aspektu iz pronalaska (tj. jedinjenja iz pronalaska) mogu se dobiti u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike, kao što su oni opisani u primerima datim dalje u tekstu.
[0159] Na primer, obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, (koja se može koristiti za dobijanje, na primer, jedinjenja kao što je definisano u drugom aspektu pronalaska), gde postupak obuhvata:
(i) reakciju jedinjenja formule II
pri čemu su R<2>i R<3>su kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule III
H2N-R<1>(III)
pri čemu R<1>je kao što je gore definisano, po potrebi u prisustvu pogodnog rastvarača poznatog stručnjacima iz oblasti tehnike;
(iia) reakciju jedinjenja formule IV
gde R1 , R<2>i R<3>su kao što je gore definisano i Y<1>predstavlja H ili PG<1>pri čemu je PG<1>pogodna zaštitna grupa kao što je to poznato stručnjaku iz oblasti tehnike (npr. -C(O)OtBu ili -SO2CH3) sa pogodnim redukujućim agensom kao što je to poznato stručnjaku iz oblasti tehnike (kao što su NaBH4ili LiAlH4, ili pogodni hiralni redukujući agens), ili hidrogenizacijom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora (kao što je hiralni katalizator ili aditiv);
(iib) za jedinjenja formule IC reakcija jedinjenja formule IV kao što je ovde gore definisano ali gde Y<1>predstavlja PG<1>pri čemu PG<1>je pogodna zaštitna grupa kao što je to poznato stručnjaku iz oblasti tehnike (npr. -C(O)OtBu) u prisustvu pogodnog katalizatora (kao što je kompleks između (1S, 2S)-(+)-N-(4-toluensulfonil)-1,2-difeniletilen diamina i [Ru(cimen)Cl2]2)) u prisustvu vodonika ili pogodnog donora vodonika (kao što je mravlja kiselina) i po potrebi u prisustvu baze (npr. Et3N) i u prisustvu pogodnog rastvarača (kao što je CH2Cl2);
(iii) za jedinjenja gde je prisutan bar jedan X i predstavlja -OH, uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule V
1<2 3 2>mu su R , R i R kao što j<2>2
pri če e gore definisano, Y predstavlja H ili PG , pri čemu PG predstavlja pogodnu zaštitnu grupu kao što je to poznato stručnjacima iz oblasti tehnike, i PG<3>predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je to poznato stručnjacima iz oblasti tehnike (npr. benzil ili alkil, kao što je metil) pod uslovima poznatim stručnjacima iz oblasti tehnike (na primer: u slučaju benzila, u prisustvu vodonika i pogodnog katalizatora ili odgovarajuće kiseline; u slučaju alkila, kao što je metil, u prisustvu BBr3, HBr ili alkil sulfida);
(iv) za jedinjenja gde je prisutan bar jedan X i predstavlja NH2ili NHC(O)CH3, uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule VI
pri čemu su R1 , R<2>i R<3>kao što je gore definisano, Y<3>predstavlja H ili PG5 , pri čemu PG<5>predstavlja pogodnu zaštitnu grupu kao što je to poznato stručnjacima iz oblasti tehnike, Y<4>predstavlja H, C(O)CH 6
3ili PG , pri čemu PG<6>predstavlja pogodnu zaštitnu grupu kao što je to poznato stručnjacima u oblasti tehnike, i PG<4>redstavlja pogodnu zaštitnu grupu kao što je to poznato stručnjacima u oblasti tehnike (npr. karbamatne zaštitne grupe (kao što je terc-butiloksikarbonil (Boc), fluorenoilmetiloksoikarbonil (Fmoc) i karboksibenzil (Cbz) i amidne zaštitne grupe (kao što su acetil i benzoil)) pod uslovima poznatim stručnjacima iz oblasti tehnike (na primer u slučaju Boc, u prisustvu odgovarajuće kiseline (npr. trifluorosirćetne kiseline ili HCl). PG4 , PG<5>(ako je prisutan) i PG<6>(ako je prisutan) mogu svaki predstavljati istu zaštitnu grupu, i prema tome zaštita može biti uklonjena pod jednim setom uslova;
(v) za jedinjenja gde je prisutan bar jedan X i predstavlja NH2, redukovanje jedinjenja formule VII
pri čemu su X, R1 , R<2>i R<3>kao što je gore definisano, pod uslovima poznatim stručnjaku iz oblasti tehike (na primer, hidrogenizacijom, kao što je hidrogenizacija korišćenjem gasovitog vodonika i pogodnog katalizatora kao što je to poznato stručnjaku iz oblasti tehnike,(npr. Pd-C, PtO2, Raney-Nickel), Fe ili Zn u kiselom medijumu (npr. AcOH), borohidridima zajedno sa odgovarajućim katalizatorom (npr. NaBH4i Raney-Nickel), ili sredstvima kao što su SnCl2, TiCl3, SmI2, i slično. Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da određene funkcionalne grupe, kao što su esencijalne -OH i/ili -NHR<1>grupe) moraju biti zaštićene (i sa uklonjenom zaštitom) jednom ili više puta tokom reakcije, pri čemu zaštita (i uklanjanje zaštite) se mogu sprovesti upotrebom postupaka poznatih stručnjaku iz oblasti tehnike.
[0160] Jedinjenja formula II, III, IV, V VI i VII su ili komercijalno dostupna, poznata su u literaturi, ili se mogu dobiti ili analogijom sa procesima opisanim ovde, ili konvencionalnim sintetičkim postupcima, u skladu sa standardnim tehnikama, od dostupnih početnih materijala (npr. odgovarajuće supstituisani benzaldehidi, stireni ili fenacil bromidi (ili fenacilhlorid i slično) korišćenjem odgovarajućih reagensa i reakcionih uslova. U tom pogledu, stručnjak može da se pozove, između ostalog, na "Comprehensive Organic Synthesis" by B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991. Ostale reference koje se mogu koristiti obuhvataju "Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Het- arenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006.
1<2>3
[0161] Supstituenti R , R i R , kao što je ovde prethodno definisano, mogu se modifikovati jednom ili više puta, posle ili tokom procesa opisanih gore za dobijanje jedinjenja formule IC pomoću postupaka koji su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Primeri takvih postupaka uključuju supstitucije, redukcije, oksidacije, dehidrogenizacije, alkilacije, dealkilacije, acilacije, hidrolize, esterifikacije, eterifikacije, halogenacije i nitracije. Prekursorske grupe se mogu promeniti u drugu takvu grupu, ili u grupe definisane u formuli I, u bilo kom trenutku tokom reakcionog redosleda. Stručnjak iz oblasti tehnike se takođe može pozvati na "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" by A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995 i/ili "Comprehensive Organic Transformations" by R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999.
[0162] Takva jedinjenja se mogu izolovati iz njihovih reakcionih smeša i, ukoliko je potrebno, prečistiti korišćenjem konvencionalnih postupaka koji su poznati stručnjacima u oblasti tehnike. Stoga, postupci za dobijanje jedinjenja iz pronalaska kao što su ovde opisani mogu uključiti, kao završni korak, izolovanje i po potrebi prečišćavanje jedinjenja iz pronalaska (npr. izolovanje i opciono prečišćavanje jedinjenja formule IC).
[0163] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da se jedinjenja formule IC koja imaju specifičnu stereohemiju mogu dobiti reakcijom odgovarajućih polaznih materijala koji imaju potrebnu stereohemiju u procesima kako je ovde opisano.
[0164] Na primer, jedinjenja formule IC mogu se dobiti reakcijom jedinjenja koja imaju potrebnu stereohemiju u procesima kao što je opisano u koraku (i) ili koraku (iii) u procesima opisanim gore.
2
[0165] Dalje, stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da su pogodni polazni materijali koji imaju potrebnu stereohemiju (kao što su pogodna jedinjenja formule II i V gde je ugljenik supstituisan esencijalnim kiseonikom u konfiguraciji (R), kao što je potrebno za dobijanje jedinjenja formule IC) se mogu pripremiti analogno sa postupkom ovde opisanim u koraku (iib) gore.
[0166] Stručnjaci će razumeti da, u postupcima opisanim iznad i dalje u tekstu, funkcionalne grupe intermedijarnih jedinjenja možda treba da budu zaštićene zaštitnim grupama. Zaštita i uklanjanje zaštite sa funkcionalnih grupa može se desiti pre ili posle reakcije u gore pomenutim šemama.
[0167] Zaštitne grupe se mogu primeniti i ukloniti u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima u oblasti tehnike i kao što je opisano u nastavku. Na primer, ovde opisana zaštićena jedinjenja/intermedijari mogu se hemijski konvertovati u nezaštićena jedinjenja korišćenjem standardnih postupaka uklanjanja zaštite. Vrsta hemije koja je uključena će diktirati potrebu i vrstu zaštitnih grupa, kao i redosled za postizanje sinteze. Upotreba zaštitnih grupa je u potpunosti opisana u"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
[0168] Jedinjenja kao što su ovde opisana (posebno, jedinjenja kao što su definisana u prvom i, prema tome, u drugom i trećem aspektu iz pronalaska) mogu imati prednost u tome što mogu biti efikasnija od, biti manje toksična, imati duže dejstvo nego, biti potentnija od, proizvode manje neželjenih efekata nego, lakše se apsorbuje od, i/ili imaju bolji farmakokinetički profil (npr. veću oralnu bioraspoloživost i/ili manji klirens) od, i/ili imaju druga korisna farmakološka, fizička ili hemijska svojstva u odnosu na , jedinjenja poznata u prethodnom stanju tehnike, bilo za upotrebu u gore navedenim indikacijama ili na drugi način. Naročito, takva jedinjenja mogu imati prednost u tome što su efikasnija i/ili pokazuju povoljna svojstva in vivo.
[0169] Bez želje za vezivanjem za teoriju, smatra se da su jedinjenja koja su ovde opisana moćni agonisti β2-adrenergičkog receptora, što omogućava povećano preuzimanje glukoze u ćelijama skeletnih mišića.
[0170] Pored toga, smatra se da su jedinjenja koja su ovde opisana agonisti β2-adrenergičkog receptora bez (ili sa samo minimalnim efektom u) indukovanju proizvodnje cAMP-a. Smatra se da ovo omogućava povećano preuzimanje glukoze u ćelijama skeletnih mišića sa nižim nivoima neželjenih efekata nego što bi to bio rezultat iz drugih tretmana. Dalje, smatra se da kombinovanje jedinjenja kao što je ovde opisano sa terapeutskim agensima koji mogu da smanje nivoe glukoze u krvi obezbeđuje efikasnu kombinovanu terapiju.
[0171] Dalje, jedinjenja iz pronalaska mogu biti posebno otporna na metabolizam (npr. prvi prošli metabolizam), tj. proces kojim se farmaceutski agensi biotransformišu da bi pomogli izlučivanje. Primeri
[0172] Ovaj pronalazak je ilustrovan sledećim primerima.
[0173] Hemikalije i reagensi su dobijeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni su kako su primljeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Sve reakcije koje uključuju reagense osetljive na vlagu su izvedene u staklenoj posudi osušenoj u pećnici ili plamenu pod pozitivnim pritiskom azota ili argona. Skraćenice
[0174] Skraćenice koje se ovde koriste će biti poznate stručnjaku iz oblasti tehnike.
Određenije, ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice.
AcOH sirćetna kiselina
aq vodeni
atm atmosfera
Boc2O di-terc-butildikarbonat
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
eq ekivalent
EtOAc Etil acetat
HPLC Tečna hromatografija visokih performansi
iPrOH izopropanol
MeCN acetonitril
MeOH metanol
Pd-C Paladijum na ugljeniku
st Sobna temperatura
sat zasićeni
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Primeri jedinjenja
[0175] U slučaju da postoji neslaganje između nomenklature i strukture jedinjenja u grafičkom prikazu, prevagnuće grafički prikaz (osim ukoliko nije u suprotnosti sa bilo kakvim eksperimentalnim detaljima koji se mogu dati i/ili osim ako je jasno iz konteksta).
Primer 1: 2-(Butilamino)-1-(3,5-difluorofenil)etan-1-ol (Referentni primer)
[0176]
(a) 2-(3,5-Difluorofenil)oksiran
[0177]
[0178] Rastvor trimetilsulfonijum jodida (413 mg, 2.02 mmol) u DMSO (6 mL) je dodat u kapima u ledeno hladnu suspenziju NaH (2.1 mmol, koja je dobijena iz 84 mg 60 % NaH u mineralnom ulju
2
ispiranjem sa Et2O) u THF-u (6 mL). Smeša koja je ohlađena u ledu je mešana tokom 30 min i rastvor 3,5-difluorobenzaldehida (250 mg, 1.76 mmol) u THF-u (2.45 mL) je dodavan polako. Smeša je mešana tokom 20 min, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i mešanje je nastavljeno na st tokom 2 h. Smeša se sipa na led i ekstrahuje sa Et2O. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz podnaslova (257 mg, 1.65 mmol, 94 %) koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
(b) 2-(Butilamino)-1-(3,5-difluorofenil)etan-1-ol
[0179] Smeša 2-(3,5-difluorofenil)oksirana (100 mg, 0.64 mmol), n-butilamina (158 µL, 1.60 mmol) i MeOH (1 mL) je mešana u refluksu tokom 6 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (98 mg, 0.43 mmol, 67 %).
[0180] 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 - 6.84 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 3H), 1.52 - 1.27 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Primer 2: 2-(Butilamino)-1-(3,4-difluorofenil)etan-1-ol (Referentni primer)
[0181]
(a) 2-(Benzil(butil)amino)-1-(3,4-difluorofenil)etan-1-ol
[0182]
[0183] Jedinjenje iz podnaslova je dobijeno u skladu sa postupkom iz Primera 1, Koraka (a) i (b) iz 3,4-difluorobenzaldehida i N-benzilbutilamina.
(b) 2-(Butilamino)-1-(3,4-difluorofenil)etan-1-ol
[0184] Smeša 2-(benzil(butil)amino)-1-(3,4-difluorofenil)etan-1-ol (70 mg, 0.22 mmol), 10 % Pd-C (23.3 mg, 0.022 mmol) i AcOH (2 mL) je hidrogenizovana na 6.5 atm na st tokom 2 h, proceđena kroz Celit i koncentrovana. NaHCO3(vod, zas) je dodat u ostatak, koji se ekstrahuje sa Et2O. Kombinovani ekstrakti su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), koncentrovani i pročišćeni hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (30 mg, 0.13 mmol, 60 %).
[0185] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.19 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 4.67(dd, J=9.2, 3.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=12.2, 3.6 Hz, 1H), 2.86-2.69 (br s, 2H preklapanje), 2.74-2.58 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.35 (h, J=7.2 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
2
Primer 3: (R)-2-(Butilamino)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ol
[0186]
(a) terc-Butil butil(2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil)karbamat
[0187]
[0188] Rastvor 4-fluorofenacil bromida (300 mg, 1.38 mmol) u CH2Cl2(4 mL) je dodavan tokom 10 min u smešu n-butilamina (205 µL, 2.07 mmol), DIPEA (239 µL, 1.38 mmol) i CH2Cl2(1 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, Boc2O (3.4 mL, 15 mmol) je dodat i smeša je mešana na st tokom 2 h. Smeša je isprana sa H2O i slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i proceđena. Ostatak od ceđenja je koncentrovan i prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (270 mg, 0.87 mmol, 63 %).
(b) terc-Butil (R)-butil(2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietil)karbamat
[0189]
[0190] (S,S)-N-(p-Toluensulfonil)-1,2-difeniletandiamin(hloro)(p-cimen)rutenijum(II) (16.4 mg, 0.026 mmol) (dobijen kao što je opisano u kao što se opisuje u Kawamato, A.M. and Wills, M., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1916 (2001)) se dodaje u smešu terc-butil butil(2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil)karbamat (200 mg, 0.65 mmol) u mravljoj kiselini/Et3N (5:2, 2 mL). Smeša je mešana na st tokom 64 h i dodaju se H2O (15 mL) i CH2Cl2(15 mL). Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze su isprane sa H2O, slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (164 mg, 0.53 mmol, 82 %).
(c) (R)-2-(Butilamino)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ol
[0191]
2
[0192] Rastvor NaOH (421 mg, 10.5 mmol) u vodi (1.5 mL) se dodaje u rastvor terc-butil (R)-butil(2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietil)karbamata (164 mg, 0.53 mmol) u EtOH (1.5 mL). Smeša je zagrevana na 120 °C u zatvorenoj fioli na 16 h. Nakon hlađenja, pH je podešena na 6 sa HCl (1 M, vod) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), koncentrovani i prečišćeni hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (64 mg, 0.30 mmol, 58 %).
1
[0193] H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 12.5, 2.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12.5, 10.5 Hz, 1H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Primer 4: (R)-2-(Butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol
[0194]
[0195] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u skladu sa postupkom u Primeru 3 iz 3-fluorofenacil bromida.
1
[0196] H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 7.00 -6.82 (br s, 3H), 4.93 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 5: (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol
[0197]
(a) (R)-2-bromo-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol
[0198]
[0199] Boran (1 M u THF, 0.68 mL, 0.68 mmol) je u kapima dodat u smešu (R)-2-metil-CBS-oksazaborolidina (1 M u toluenu, 0.85 mL, 0.85 mmol) i THF (0.8 mL) na st. Smeša je mešana 15 min na st i rastvor 3-fluorofenacil bromida (185 mg, 0.85 mmol) u THF (1.9 mL) je dodat u kapima (0.09 mL/min). Nakon 6 h na st, MeOH (10 mL) je dodat. Smeša je mešana tokom 30 min i koncentrovana. Prečišćavanjem hromatografijom dobijeno je jedinjenje iz podnaslova (150 mg, 0.68 mmol, 80 %). (b) (R)-2-(3-fluorofenil)oksiran
2
[0201] K2CO3(137 mg, 0.99 mol) je dodato u smešu (R)-2-bromo-1-(3-fluorofenil)etan-1-ola ( 145 mg, 0.66 mmol) u MeOH (6.8 mL) na st. Smeša je mešana u trajanju od 30 min, proceđena i koncentrovana. Оstatak je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani ekstrakti su koncentrovani da se dobije jedinjenje iz podnaslova (70 mg, 0.51 mmol, 77 %), koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
(c) (R)-2-(terc-butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol
[0202]
[0203] Smeša (R)-2-(3-fluorofenil)oksirana (30 mg, 0.22 mmol), terc-butilamina (66 mg, 0.90 mmol) i MeOH (0.2 mL) je mešana na refluksu tokom 16 h, ohlađena i koncentrovana i razblažena u Et2O. Et2O/pentan (1:3) je dodat i rastvor je držan na - 20 °C preko noći. Obrazovana čvrsta supstanca je sakupljena da se dobije jedinjenje iz naslova (25 mg, 0.12 mmol, 54 %).
1
[0204] H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H).
Primer 6: 1-(4-Amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol (Referentni primer)
[0205]
(a) 1-(4-Amino-3,5-difluorofenil)etan-1-on
[0206]
2
[0207] PdCl2(MeCN)2(102 mg, 0.39 mmol) je dodat u smešu 3,6-difluoro-4-jodoanilina (2.00 g, 7.84 mmol), ZnO (830 mg, 10.2 mol), tetrabutilamonijum bromida (3.79 g, 11.8 mmol), Et3N (0.37 mL, 2.67 mmol) i DMSO (20 mL) na st. Smeša je mešana na 100 °C u ambijentalnoj atmosferi na 16 h. Druga porcija Et3N (0.37 mL, 2.67 mmol) je dodata i zagrevanje je nastavljeno tokom 3 h. Smeši je dozvoljeno da se ohladi, razblažena je sa Et2O i isprana sa H2O. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et2O. Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (270 mg, 1.58 mmol, 20 %)
(b) 1-(4-Amino-3,5-difluorofenil)-2-bromoetan-1-on
[0208]
[0209] Smeša broma (0.16 mL, 3.15 mmol) i CHCl3(10 mL) je dodata tokom 30 min u smešu 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)etan-1-ona (270 mg, 1.58 mmol) i CHCl3(15 mL) na refluksu. Nakon 15 min na refluksu, smeši je dozvoljeno da se ohladi i koncentrovana je. Ostatak je rastvoren u THF (6 mL) i ohlađen u ledenom kupatilu. Rastvor dietilfosfita (0.22 mL, 1.74 mmol) i Et3N (0.24 mL, 1.74 mmol) u THF (9 mL) je polako dodavan. Smeši je polako dozvoljeno da dostigne st, mešana je na st tokom 17 h i koncentrovana. Led u/vodi je dodat u ostatak i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (250 mg, 1.00 mmol, 63 %).
(c) 1-(4-Amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-on hidrohlorid
[0210]
[0211] DIPEA (83 µL, 0.48 mmol) praćeno sa n-butilaminom (47 µL, 0.48 mmol) su dodati u rastvor 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-2-bromoetan-1-ona (100 mg, 0.40 mmol) u CHCl3(1 mL) na st. Smeša je zagrevana na 75 °C tokom 1 h i omogućeno je hlađenje do 40- 50 °C kada je HCl (1 M u Et2O, 560 µL, 0.56 mmol) dodat. Smeša je ohlađena do st i čvrste supstance su sakupljene da se dobije jedinjenje iz podnaslova (44 mg, 0.16 mmol, 40 %), koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
(d) 1-(4-Amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol
[0212]
[0213] NaOH (1 M, ∼0.15 mL) je dodat u smešu 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-on hidrohlorida (40 mg, 0.14 mmol), MeOH (0.2 mL) i H2O (0.3 mL) da se pH podesi na 9. Rastvor NaBH4 (10.9 mg, 0.29 mmol) u H2O je dodat u kapima i smeša je mešana na st tokom 2 h. Smeša je koncentrovana da se ukloni MeOH. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je razblažen u Et2O (1 mL). Pentan (5 mL) je dodat i čvrsta supstanca je sakupljena da se dobije jedinjenje iz podnaslova (20 mg, 0.082 mmol, 57 %)
1
[0214] H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89-6.80 (m, 2H), 4.54 (dd, J=8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.75-3.60 (br s, 2H), 2.84 (dd, J=12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.70-2.57 (m, 3H), 2.73-2.03 (br s, 2H, overlapping), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Primer 7: 1-(3-Amino-2,4-difluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol (Referentni primer)
[0215]
(a) N-(2,6-Difluoro-3-metilfenil)acetamid
[0216]
[0217] Smeša 2,6-difluoro-3-metilanilina (4 g, 27.9 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (5.3 mL) je zagrevana na 60 °C tokom 2 h. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Prečišćavanjem hromatografijom dobijeno je jedinjenje iz podnaslova (5.1 g, 27.5 mmol, 99 %).
(b) 3-Acetamido-2,4-difluorobenzojeva kiselina
[0218]
1
[0219] KMnO4(10.7 g, 67.7 mmol) je pažljivo dodavan u smešu N-(2,6-difluoro-3-metilfenil)acetamida (2.5 g, 13.5 mmol), piridina (20 mL) i H2O (70 mL) na 70 °C. Smeša je zagrevana na refluksu tokom 10 h, proceđena dok je vrela kroz uložak od Celita i uložak je ispran vrelom H2O. Ostaci nakon ceđenja su ohlađeni do st, koncentrovani i pažljivo zakišeljeni sa HCl (vod, 6 M). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i proceđena. Ostaci nakon ceđenja su isprani sa hladnom H2O, osušeni i proceđeni hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (2.1 g, 9.76 mmol, 72 %).
(c) N-(3-(2-Bromoacetil)-2,6-difluorofenil)acetamid
[0220]
[0221] Smeša 3-acetamido-2,4-difluorobenzojeve kiseline (1.1 g, 5.11 mmol), SOCl2(8 mL) i CH2Cl2(20 mL) je mešana na st tokom 2 h, koncentrovana i osušena in vacuo. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(60 mL) i trimetilsilil diazometan (5.1 mL, 10.2 mmol) je dodavan u kapima na 0 °C. Smeši je dozvoljeno da dođe do st tokom 4 h i ohlađena je na 0 °C. HBr (33 % u AcOH, 2.8 mL) je dodavan u kapima. Smeši je omogućeno da dođe do st tokom 2.5 h, razblažena je sa CH2Cl2i isprana NaHCOs (vod, zas) i NH4Cl (vod, zas) i osušena je preko MgSO4i koncentrovana da se dobije kvantitativni prinos jedinjenja iz podnaslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
(d) 1-(3-Amino-2,4-difluorofenil)-2-bromoetan-1-on
[0222]
[0223] HBr (vod, 48 %, 0.05 mL) je dodat u N-(3-(2-bromoacetil)-2,6-difluorofenil)acetamid (70 mg, 0.24 mmol) na st. Smeša je zagrejana do 100 °C i mešana na toj temperaturi u trajanju od 40 min, ohlađena i sipana u H2O. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani ekstrakti su isprani sa H2O, NaHCO3(vod, zas), slanim rastvorom i osušena preko MgSO4. Koncentrovanjem je dobijeno jedinjenje iz podnaslova (50 mg, 0.20 mmol, 83 %).
(e) 2,6-Difluoro-3-(oksiran-2-il)anilin
[0224]
2
[0225] NaBH4(3.78 mg, 0.10 mmol) je dodat u smešu 1-(3-mino-2,4-difluorofenil)-2-bromoetan-1-ona (50 mg, 0.20 mmol) na 0 °C. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na st tokom 1 h. MeOH (1 mL) i K2CO3(41.5 mg, 0.30 mmol) su dodati i smeša je mešana na st tokom 3 h i koncentrovana. Voda je dodata u ostatak i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovani ekstrakti su isprani sa H2O, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i proceđeni kroz neutralni aluminijum oksid. Koncentrovanjem je dobijeno jedinjenje iz podnaslova (20 mg, 0.12 mmol, 58 %).
(f) 1-(3-Amino-2,4-difluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol
[0226]
[0227] Smeša 2,6-difluoro-3-(oksiran-2-il)anilina (30 mg, 0.18 mmol), n-butilamina (12.8 mg, 0.18 mmol) i EtOH (0.9 mL) je mešana na 50 °C tokom 18 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (22 mg, 0.09 mmol, 51 %).
1
[0228] H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 - 6.72 (m, 2H), 4.97 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.94 (dd, J = 13.0, 3.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 3H), 1.52 - 1.30 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Primer 8: N-(3-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)-2,6-difluorofenil)acetamid (Referentni primer)
[0229]
[0230] Jedinjenje iz naslova je dobijeno iz N-(3-(2-bromoacetil)-2,6-difluorofenil)-acetamida (videti Primer 7, Korak (c)) u skladu sa postupcima u Primeru 7, Koraci (e) i (f).
[0231] 1H NMR (400 MHz, THF-d8): δ 8.69 (br s, 1H), 7.41 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 8.4, 4.8, 3.6 Hz 1H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Primer 9: 1-(4-Amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol (Referentni primer)
[0232]
(a) 3-Amino-2-fluoroacetofenon
[0234] Fe prah (595 mg, 10.6 mmol) koji prati NH4Cl (570 mg, 10.6 mmol) u H2O (1.2 mL) su dodati u rastvor 2-fluoro-3-nitroacetofenona na 55 °C. Smeša je zagrejana na refluksu tokom 2.5 h, ohlađena do st i proceđena kroz Celit. NaHCOs (vod, zas) je dodat u ostatak nakon ceđenja, koji je nakon toga ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani. Ostatak je ekstrahovan sa heksanom i ekstrakt je koncentrovan. Ostatak je ekstrahovan sa heksanom/Et2O (10:1) i ekstrakt je koncentrovan da se dobije jedinjenje iz podnaslova (350 mg, 2.28 mmol, 84 %).
(b) N-(3-Acetil-2-fluorofenil)acetamid
[0235]
[0236] Jedinjenje iz podnaslova je dobijeno u skladu sa postupkom u Primeru 7, Korak (a) iz 3-amino-2-fluoroacetofenona.
(c) N-(3-(2-Bromoacetil)-2,6-difluorofenil)acetamid
[0237]
[0238] CuBr (652 mg, 2.92 mmol) je dodat u rastvor N-(3-acetil-2-fluorofenil)-acetamida (380 mg, 1.95 mmol) u EtOAc (4.8 mL) na st. Smeša je zagrejana na refluksu tokom 20 h, omogućeno je hlađenje i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, proceđeni kroz neutralni aluminijum oksid i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (135 mg, 0.49 mmol, 25%).
(d) 1-(4-Amino-3,5-difluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol
[0239] Jedinjenje iz naslova je dobijen iz N-(3-(2-bromoacetil)-2,6-difluorofenil)-acetamida u skladu sa postupcima u Primeru 7, Koracima (d), (e) i (f).
1
[0240] H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.67 -6.64 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 3H), 1.51 - 1.30 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4
Primeri 10 i 11: (R)-1-(4-Fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol i (R)-1-(4-Fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol
[0241]
(a) terc-Butil (2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil)(pentan-2-il)karbamat
[0242]
[0243] Rastvor 4-fluorofenacil bromida (500 mg, 2.31 mmol) u CH2Cl2(6.6 mL) je dodavan tokom 10 min u rastvor 2-aminopentana (301 mg, 3.46 mmol) i DIPEA (298 mg, 2.31 mmol) u CH2Cl2(1.6 mL) na 0 °C. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na st tokom 2 h. Rastvor Boc2O (1.26 g, 5.76 mmol) u CH2Cl2(6 mL) je dodat i smeša je mešana na st tokom 2h, isprana sa H2O, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Koncentrovanje i prečišćavanjem hromatografijom dobijeno je jedinjenje iz podnaslova (520 mg, 1.61 mmol, 70 %).
(b) (R)-1-(4-Fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol i (R)-1-(4-Fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol
[0244] Jedinjenja iz naslova su dobijena korišćenjem postupka u Primeru 3, Koraku (b) koji prati hromatografsko razdvajanje i hidroliza pojedinačnih Boc-zaštićenih intermedijara u skladu sa postupkom u Primeru 3, koraku (c).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 9.4, 3.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J =12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 4H), 1.06 (d, J =6.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J =6.8 Hz, 3H). i
7.42 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.40 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.99 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 5H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Primer 12 i 13: (R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol i (R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol
[0245]
[0246] Jedinjenja iz naslova su dobijena u skladu sa Primerima 10 i 11 iz 3-fluorofenacil bromida.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 1.47 - 1.26 (m, 4H), 1.07 (dd, J =6.4, 1.2 Hz, 3H), 0.93 - 0.89 (m, 3H). i
7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.31 -3.20 (m, 2H), 2.98 (t, J = 11.4, Hz, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 5H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Primer 14: (R)-1-(3-Fluorofenil)-2-((2-metilpentan-2-il)amino)etan-1-ol (Referentni primer)
[0247]
[0248] Smeša (R)-2-(3-fluorofenil)oksirana (40 mg, 0.29 mmol), 2-metilpentan-2-amin hidrohlorida (80 mg, 0.58 mmol), DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i MeOH (0.3 mL) je mešana na refluksu tokom 16 h, ohlađena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom i kristalizacijom iz Et2O/heksana (1:4) da se dobije jedinjenje iz naslova (10 mg, 0.042 mmol, 14 %).
1
[0249] H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, H), 4.85 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 4.07 (br s, 1H), 2.99 (dd, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 12.2, 9.4 Hz, 1H), 1.48 -1.27 (m, 4H), 1.18 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Primer 15: (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ol (Referentni primer)
[0250]
(a) 2-Bromo-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-on
[0251]
[0252] Trimetilfenilamonijum tribromid (1.59 g, 4.22 mmol) je dodat u porcijama u mešani rastvor 2,3-difluoroacetofenona (0.60 g, 3.84 mmol) u CH2Cl2(10 mL) na st. Smeša je mešana na st preko noći, razblažena sa CH2Cl2i sipana u vodu. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), proceđeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (0.80 g, 3.40 mmol, 89 %).
(b) 2-hloro-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-on
[0253]
[0254] NaCl (vod., zas, 4 mL) je dodat u rastvro 2-bromo-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ona (600 mg, 2.55 mmol) u THF (10 mL) na st. Smeša je zagrejana u zatvorenoj epruveti na 70 °C tokom 16 h i omogućeno je hlađenje. Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i slanim rastvorom i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4), proceđene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (350 mg, 1.84 mmol, 72 %).
(c) (R)-2-hloro-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ol
[0255]
[0256] RhClCp*[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2]/HCl.Et3N (20.4 mg, 26 pmol), dobijen iz dihloro(pentametilciklopentadienil)rodijum (III) dimer, (1S,2S)-(+)-N-(4-toluen-sulfonil)-1,2-difeniletilen diamin i Et3N kao što je opisano u WO 2008/054155, je dodat u smešu 2-hloro-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ona (500 mg, 2.62 mmol) u THF (10 mL). Mravlja kiselina/Et3N (5:2, 1 mL) je dodata i smeša je mešana na st tokom 80 min. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana dva puta sa H2O, osušena (Na2SO4), proceđena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (420 mg, 2.18 mmol, 83 %, ee = 88 %). ;(d) (R)-2-(2,3-Difluorofenil)oksiran ;[0257] ;;; ;; [0258] NaOH (vod, 1 M, 5.9 mL, 5.9 mmol) je dodat u kapima u rastvor (R)-2-hloro-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ola (380 mg, 1.97 mmol) u iPrOH (4 mL) na 0 °C. Smeša je razblažena sa Et2O i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa Et2O i kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4), proceđene i pažljivo koncentrovane. Proizvod je isparljiv i materijal je ~1:1 smeša jedinjenja iz podnaslova i iPrOH, i korišćen je u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. ;(e) (R)-2-(tert-Butilamino)-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ol ;[0259] ; ;; [0260] Smeša (R)-2-(2,3-difluorofenil)oksirana (200 mg, 1.28 mmol, koji sadrži iPrOH) i terc-butilamina (0.30 mL, 2.8 mmol) je mešana na 70 °C toko 16 h, ohlađena i koncentrovana. Ostatak je tretiran sa Et2O/pentanom (3+10 mL) na -20 °C i čvrste supstance su sakupljene i isprane sa hladnim Et2O/pentanom da se dobije jedinjenje iz naslova (135 mg, 0.59 mmol, 46 %, ee = 88 %). ;[0261]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 12.0, 3.7, 1.1 Hz, 1H), 3.0-2.0 (br s 2H), 2.55 (ddd, J = 12.1, 8.4, 0.7 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H). ;Primer 16: (R)-2-(Butilamino)-1-(2,3-difluorofenil)etan-1-ol (Referentni primer) ;[0262] ;;; ;; [0263] Smeša (R)-2-(2,3-difluorofenil)oksirana (200 mg, 1.28 mmol, koji sadrži iPrOH) i n-butilamina (2.5 mL, 25.6 mmol) je zagrejana pod mikrotalasnim zračenjem na 100 °C tokom 1 h Ostatak se koncentruje i prečišćen je hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (220 mg, 0.96 mmol, 75 %). ;[0264] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 5.01 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.40 (br s, 2H), 2.74-2.57 (m, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ;Primer 17: (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(2-fluorofenil)etan-1-ol (Referentni primer) ;[0265] ;;; ;; [0266] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u skladu sa postupkom u Primeru 15, Korak (f), od (R)-2-(2-fluorofenil)oksirana i terc-butilamina. ;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (m, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (ddd, J = 10.5, 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 11.9, 3.8, 0.9 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 11.7, 8.5 Hz, 1H), 1.85 - 2.57 (bs, 2H), 1.12 (s, 9H) ;Primer 18: (R)-2-(Butilamino)-1-(2-fluorofenil)etan-1-ol (Referentni primer) ;[0267] ; ;; [0268] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u skladu sa postupkom u Primeru 16 iz (R)-2-(2-fluorofenil)oksirana i n-butilamina. ;[0269] 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 10.6, 8.1, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 12.2, 3.6, 1.1 Hz, 1H), 2.80 -2.54 (m, 3H), 2.52 - 2.09 (bs, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Primer 19: (R)-2-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)-5-fluorofenol acetata (Referentni primer) ;[0270] ;;; ;; (a) 1-(2-(Benziloksi)-4-fluorofenil)etan-1-on ;[0271] ;;; ;; [0272] Smeša 4-fluoro-2-hidroksiacetofenona (319 mg, 2.07 mmol), benzilbromida (0.29 mL, 2.48 mmol), K2CO3(572 mg, 4.14 mmol) i acetona (12 mL) je mešana na st tokom 24 h i proceđena. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (501 mg, 2.05 mmol, 99 %). ;(b) 1-(2-(Benziloksi)-4-fluorofenil)-2-bromoetan-1-on ;[0273] ;;; ;; [0274] Brom (0.12 mL, 2.30 mmol) je dodat u delovima u smešu 1-(2-(benziloksi)-4-fluorofenil)etan-1-ona (562 mg, 2.30 mmol) u Et2O (20 mL) na st. Nakon 30 min drugi deo broma (0.06 mL, 1.15 mmol) je dodat i smeša je mešana na st tokom 90 min. Smeša je koncentrovana i THF (5 mL) je dodat. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodata je smeša dietilfosfita (0.30 mL, 2.30 mmol) i Et3N (0.32 mL, 2.30 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na st tokom 60 min. Led je dodat u smešu, koja je ostavljena da se meša preko noći. Smeša je razblažena sa CH2Cl2i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4), proceđene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (700 mg, 2.17 mmol, 94 %). ;(c) (R)-1-(2-(Benziloksi)-4-fluorofenil)-2-bromoetan-1-ol ;[0275] ;;; ;; [0276] Jedinjenje iz podnaslova je dobijeno iz 1-(2-(benziloksi)-4-fluorofenil)-2-bromoetan-1-ona u skladu sa postupkom u Primeru 5, Koraku (a). ;(d) (R)-2-(2-(Benziloksi)-4-fluorofenil)oksiran ;[0277] ;;; ;; [0278] Jedinjenje iz podnaslova je dobijeno iz (R)-1-(2-(benziloksi)-4-fluorofenil)-2-bromoetan-1-ola u skladu sa postupkom u Primeru 5, Koraku (b). ;(e) (R)-1-(2-(Benziloksi)-4-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol ;[0279] ;;; ;; [0280] Smeša (R)-2-(2-(benziloksi)-4-fluorofenil)oksirana (190 mg, 0.78 mmol), n-butilamina (0.180 mL, 1.71 mmol) i MeOH (0.6 mL) je mešana na 70 °C tokom 3 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (135 mg, 0.42 mmol, 55 %). ;(f) (R)-2-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)-5-fluorofenol acetat ;[0281] ;;; ;;;; 4 ;[0282] Smeša (R)-1-(2-(benziloksi)-4-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-1-ola (157 mg, 0.49 mmol), Pd-C (10 %, 52.6 mg, 0.05 mmol) i AcOH (4 mL) je hidrogenizovana na 6 bara tokom 2 h. Smeša je proceđena kroz Celit, koncentrovana i prečišćena hromatografijom. Materijal je razblažen u AcOH (1 %) u MeOH i dodat je Et2O. Smeša je držana na -20 °C tokom 2 d i čvrste supstance su sakupljene i isprane su sa Et2O da se dobiju jedinjenja iz naslova (60 mg, 0.21 mmol, 42 %). ;;1 ;[0283] H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.40 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 2H), 5.21 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.7, 9.4 Hz, 1H), 1.94 (s, 0H), 1.41 (s, 9H). Primer 20: (R)-2-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)-5-fluorofenol acetat (Referentni primer) ;[0284] ;;; ;; (a) (R)-(1-(2-(Benziloksi)-4-fluorofenil)-2-bromoetoksi)trietilsilan ;[0285] ;;; ;; [0286] hlorotrietilsilan (0.12 mL, 0.73 mmol) je dodat u jednom delu u smešu (R)-1-(2-(benziloksi)-4-fluorofenil)-2-bromoetan-1-ol (215 mg, 0.66 mmol) (Videti Primer 19, Korak (c)), imidazol (58.5 mg (0.86 mmol) i DMF (5 mL) na 5 °C. Omogućeno je da temperatura dostigne 15 °C i smeša je mešana na toj temperaturi od 1 h. Smeša je razblažena sa petroleum etrom, isprana tri puta sa H2O, osušena (Na2SO4), proceđena i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz podnaslova (270 mg, 0.61 mmol, 93 %). ;(b) (R)-N-(2-(2-(benziloksi)-4-fluorofenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)butan-1-amin ;[0287] ;;; ;; [0288] Smeša (R)-(1-(2-(benziloksi)-4-fluorofenil)-2-bromoetoksi)trietilsilana (270 mg, 0.61 mmol), nbutilamina (0.30 mL, 3.07 mmol) i dioksana (2 mL) je zagrejana na 80 °C tokom 16 h. Drugi deo nbutilamina (0.30 mL, 3.07 mmol) je dodat i smeša je zagrevana na 105 °C tokom 48 h. Smeši je dozvoljeno hlađenje i dodata je H2O i Et2O. Organski sloj je sakupljen i ispran tri puta sa NH4Cl (vod, zas), NaHCO3(vod, zas) i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), proceđen i koncentrovan. Ostatak je razblažen u THF (3 mL) i u kapima je dodat tributilamonijumfluorid (1 M u THF, 0.74 mL, 0.74 mmol) na 5 °C. Smeša je mešana na 50 °C tokom 20 min, omogućeno je hlađenje i dodaje se H2O i Et2O. Organski sloj je sakupljen i ispran sa H2O (vod, zas) i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (94 mg, 0.30 mmol, 48 %). ;(c) (R)-2-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)-5-fluorofenol acetata ;[0289] ;;; ;; [0290] Jedinjenje iz naslova je dobijeno iz (R)-1-(2-(benziloksi)-4-fluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol u skladu sa postupkom u Primeru 19 Koraku (f). ;[0291] 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.40 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 12.9, 8.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.71 (tt, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H), 1.41 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ;Primer 21: (R)-1-(3-fluorofenil)-2-((1-metilciklobutil)amino)etan-1-ol ;[0292] ;;; ;; [0293] Smeša (R)-2-(2-fluorofenil)oksirana (130 mg, 0.94 mmol), (1-metilciklobutil)amina hidrohlorid (298 mg, 2.45 mmol), DIPEA (0.33 mL, 1.88 mmol) i iPrOH (0.5 mL) je mešana na 70 °C tokom 3 h, ohlađena i sipana u NaHCO3(vod., zas). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2CO3) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (60 mg, 0.27 mmol, 29 %). ;;1 ;[0294] H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (td, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m,2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 1H), 2.5-2.0 (br s, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.28 (s, 3H). ;Primer 22: (R)-1-(3-fluorofenil)-2-((1-metilciklopropil)amino)etan-1-ol ;[0295] ; [0296] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Primeru 21 iz (R)-2-(2-fluorofenil)-oksirana i (1-metilciklopropil)amin hidrohlorida. ;[0297] 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 77.35 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.95 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 1H), 2.6-2.0 (br s, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.70 - 0.53 (m, 2H), 0.48 - 0.33 (m, 2H). ;Primer 23: (R)-5-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)-2-fluorofenol acetat (Referentni primer) ;[0298] ;;; ;; [0299] 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 3.2, 9.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.14 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). ;Primer 24: (R)-5-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)-2-fluorofenol acetat (Referentni primer) ;[0300] ;;; ;;; 1 ;[0301] H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 4.0, 9.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 0.93 (t, J =7.4 Hz, 3H) ;Primer 25: (R)-3-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)-2-fluorofenol (Referentni primer) ;[0302] ;;; ;; (a) 1-(3-(Benziloksi)-2-fluorofenil)etan-1-on ;[0303] ;;; ;;;; 4 ;[0304] Jedinjenje iz podnaslova je dobijeno iz 4-fluoro-2-hidroksiacetofenona i benzilbromida u skladu sa postupkom iz Primera 20, Korak (a). ;(b) 1-(3-(Benziloksi)-2-fluorofenil)-2-bromoetan-1-on ;[0305] ;;; ;; [0306] Smeša broma (0.13 mL, 2.45 mmol) i Et2O (2 mL) je dodata u kapima u smešu 1-(3-(benziloksi)-2-fluorofenil)etan-1-ona (599 mg, 2.45 mmol) i Et2O (18 mL) na st. Nakon 10 min smeša je isprana sa NaHSO4 (vod., zas) i slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (600 mg, 1.86 mmol, 76 %). ;(c) (R)-1 -(3-(Benziloksi)-2-fluorofenil)-2-bromoetan-1-ol ;[0307] ;;; ;; [0308] Jedinjenje iz podnaslova je dobijeno iz 1-(3-(benziloksi)-2-fluorofenil)-2-bromoetan-1-ona e u skladu sa postupkom iz Primera 5, Korak (a). ;(d) (R)-1 -(3-(Benziloksi)-2-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol ;[0309] ;;; ;; [0310] NaOH (18.45 mg, 0.46 mmol) je dodat u smešu (R)-1-(3-(benziloksi)-2-fluorofenil)-2-bromoetan-1-ol (150 mg, 0.46 mmol), terc-butilamin (0.49 mL, 4.61 mmol) i MeOH (0.2 mL) na st. Smeša je zagrevana na 70 °C tokom 16 h, ohlađena do st, razblažena sa EtOAc, isprana vodom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (120 mg, 0.38 mmol, 82 %). ;(e) (R)-3-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)-2-fluorofenol ;[0311] ;;; ; [0312] Et3SiH (0.60 mL, 3.78 mmol) je dodat u kapima u smešu (R)-1-(3-(benziloksi)-2-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol (120 mg, 0.38 mmol), Pd-C (10 %, 80.5 mg, 0.08 mmol) i MeOH (1 mL) na st. Smeša je mešana na st tokom 10 min, proceđena kroz Celit, koncentrovana i prečišćena hromatografijom. Materijal je triturisan sa Et2O da se dobije jedinjenje iz naslova (56 mg, 0.25 mmol, 65 %). ;;1 ;[0313] H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 12.0, 3.3, 0.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 12.0, 9.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H). ;Primer 26: (R)-3-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)-2-fluorofenol (Referentni primer) ;[0314] ;;; ;; (a) (R)-1-(3-(Benziloksi)-2-fluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol ;[0315] ;;; ;; [0316] Jedinjenje iz podnaslova je dobijeno iz (R)-1-(3-(benziloksi)-2-fluorofenil)-2-bromoetan-1-ola u skladu sa postupkom iz Primera 25, Korak (d). ;(b) (R)-3-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)-2-fluorofenol ;[0317] ;;; ;; [0318] Jedinjenje iz naslova je dobijeno iz (R)-1-(3-(benziloksi)-2-fluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ola u skladu sa postupkom iz Primera 25, Korak (e) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.86 -6.81 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 4.43 (br s, 3H), 2.92 (dd, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.1, 8.8 Hz, 1H), 2.72 - 7.59 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). Primer 27: (R)-1-(3-Amino-2-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol (Referentni primer) ;[0319] ;;; ;;;; 4 ;(a) 2-Fluoro-3-izobutiramidobenzojeva kiselina ;[0320] ;;; ;; [0321] Smeša 3-amino-2-fluorobenzojeva kiselina (2.00 g; 12.9 mmol), anhidrid izobuterne kiseline (4.3 mL, 25.8 mmol) i CH2Cl2je zagrevana na 50 °C tokom 2 h. Smeši je dozvoljeno da se ohladi i koncentruje. Prečišćavanje ostatka hromatografijom dobija se jedinjenje iz podnaslova (1.24 g, 5.51 mmol, 43 %). ;(b) N-(3-(2-Bromoacetil)-2-fluorofenil)izobutiramid ;[0322] ;;; ;; [0323] Smeša 2-fluoro-3-izobutiramidobenzojeva kiselina (300 mg, 1.33 mmol), SOCl2(1.9 mL) i dioksana (3 mL) je zagrevana na 50 °C tokom 12 h, koncentrovana i osušena in vacuo. Ostatak je razblažen u CH2Cl2(15 mL) i trimetilsilil diazometanu (1.33 mL, 2.66 mmol) je dodat u kapima na 0 °C. Smeša je mešana na st tokom 2 h i ohlađena na 0 °C. HBr (33 % u AcOH, 0.91 mL) je dodat u kapima. Smeša je mešana na 0 °C toko 30 min i na st tokom 2 h. NaHCO3(vod, zas) je dodat do postizanja pH ~7. Prešićavanjem ostatka hromatografijom dobija se jedinjenje iz podnaslova (0.22 mg, 0.73 mmol, 55 %). ;(c) (R)-N-(3-(2-bromo-1-hidroksietil)-2-fluorofenil)izobutiramid ;[0324] ;;; ;; [0325] Jedinjenje iz podnaslova je dobijeno iz N-(3-(2-Bromoacetil)-2-fluorofenil)-izobutiramida u skladu sa postupkom iz Primera 5, Korak (a). ;(d) (R)-N-(3-(2-(terc-butilamino)-1-hidroksietil)-2-fluorofenil)izobutiramid ;[0326] ;;; ;;;; 4 ;[0327] Smeša (R)-N-(3-(2-bromo-1-hidroksietil)-2-fluorofenil)izobutiramida (240 mg, 0.79 mmol), terc-butilamina (0.83 mL, 7.89 mmol), NaOH (31.6 mg, 0.79 mmol) i iPrOH (0.60 mL, 7.89 mmol) je zagrejana na 65 °C tokom 3 h, ohlađena do st, razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (180 mg, 0.61 mmol, 77 %). ;;(e) (R)-1-(3-Amino-2-fluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol dihidrohlorid ;;[0328] Smeša (R)-N-(3-(2-(terc-butilamino)-1-hidroksietil)-2-fluorofenil)izobutiramida (55 mg, 0.19 mmol) i HCl (1 M, aq, 1 mL) je zagrejana na 85 °C tokom 3 h, koncentrovana i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (50 mg, 0.17 mmol, 90 %). ee = 94 %. ;;1 ;[0329] H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.94 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (dddd, J = 14.7, 9.4, 7.2, 1.8 Hz, 2H), 5.05 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.17 (s, 9H). ;;Primer 28: (R)-1-(3-Amino-2-fluorofenil)-2-(butilamino)etan-1-ol dihidrohlorid (Referentni primer) ;;[0330] ;;; ;;; [0331] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u skladu sa postupcima iz Primera 27, korišćenjem nbutilamina i MeOH u Koraku (d). ;;1 ;[0332] H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.62 (td, J = 7.4, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.4, 3.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 13.2, 9.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 1.72 (tt, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H), 1.42 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ;Primer 29: (R)-1-(3-Fluorofenil)-2-(neopentilamino)etan-1-ol hidrohlorid ;;[0333] ;;; ;;; [0334] Smeša (R)-2-(3-fluorofenil)oksirana (60 mg, 0.43 mmol) i neopentilamina (379 mg, 4.34 mmol) je zagravana na 75 °C preko noći i koncentrovana je. Ostatak je rastvoren u Et2O (5 mL) i HCl (2 M u Et2O, 0.17 mL, 0.35 mmol) je dodat. Čvrste supstance su sakupljene i osušene da se dobije jedinjenje iz naslova (92 mg, 0.35 mmol, 81 %). ;;[0335] 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.50-7.44 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.2, 10.0 Hz, 1H), 3.05, 3.00 (ABq, JAB=12.5 Hz, 2H) , 1.08 (s, 9H). ;;;4 ;Primer 30: (R)-1-(3-fluorofenil)-2-((1-(trifluorometil)ciklopropil)amino)etan-1-ol hidrohlorid (Referentni primer) ;[0336] ;;; ;; [0337] Smeša (R)-2-(3-fluorofenil)oksirana (60 mg, 0.43 mmol) i 1-trifluorometil-1-ciklopropilamina (54 mg, 0.43 mmol) je zagrejana na 75 °C preko noći. Drugi deo 1-trifluorometil-1-ciklopropilamina (54 mg, 0.43 mmol) i DMF (0.33 mL) je dodat i zagrevanje je nastavljeno. H2O (77 µL, 4.3 mmol) i 1-trifluorometil-1-ciklopropilamin (54 mg, 0.43 mmol) je dodat i zagrevanje je nastavljeno tokom 3 d dodavanjem porcija 1-trifluorometil-1-ciklopropilamina (54 mg, 0.43 mmol) svakog dana. [Ukupna količina 1-trifluorometil-1-ciklopropilamina bila je (326 mg, 2.60 mmol)]. Smeša je koncentrovana i razblažena u Et2O (2 mL) .HCl (2 M u Et2O, 0.21 mL, 0.43 mmol) je dodat i čvrste supstance su sakupljene i osušene da se dobije jedinjenje iz naslova (20 mg, 67 pmol, 15 %). ;[0338] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H, preklapanje sa CD3OD), 1.65 - 1.44 (m,4H). ;Primer 31: (R)-1-(3-amino-2,4-difluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol hidrohlorid (Referentni primer) ;[0339] ;;; ;; (a) N-(2,6-difluoro-3-metilfenil)acetamid ;[0340] ;;; ;; [0341] Jedinjenje iz podnaslova je dobijeno iz 2,6-difluoro-3-metilanilina u skladu sa postupkom iz Primera 6, Korak (a). ;(b) 3-acetamido-2,4-difluorobenzojeva kiselina ;[0342] ;;;4 ; ;; [0343] Jedinjenje iz podnaslova je dobijeno iz N-(2,6-difluoro-3-metilfenil)acetamida u skladu sa postukom iz Primera 7, Korak (b). ;(c) N-(3-(2-hloroacetil)-2,6-difluorofenil)acetamid ;[0344] ;;; ;; [0345] Smeša 3-acetamido-2,4-difluorobenzojeve kiseline (250 mg, 1.16 mmol) i SOCl2(2.6 mL) je zagrejana na 60 °C tokom 4 h i omogućeno je hlađenje. Toluen je dodat u smešu i smeša je koncentrovana. Postupak dodavanja toluena koji prati koncentrovanje je ponovljen tri puta. Ostatak je razblažen u CH2Cl2i trimetilsilil diazometan (1.16 mL, 2.32 mmol) je dodat u kapima na 0 °C. Smeša je ostavljena da dođe do st tokom 18 h i ohlađena je do 0 °C. HCl (4 M u dioksanu, 1.45 mL, 5.81 mmol) je dodat u kapima. Smeši je omogućeno da dođe do st tokom 1 h, razblažena sa EtOAc i isprana sa Na2CO3(vod, zas), osušena preko MgSO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (198 mg, 0.80 mmol, 69 %). ;(d) (R)-N-(3-(2-hloro-1-hidroksietil)-2,6-difluorofenil)acetamid ;[0346] ;;; ;; [0347] RhClCp*[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2]/HCl.Et3N (5.02 mg, 0.0065 mmol), dobijen iz dihloro(pentametilciklopentadienil)rodijum (III) dimera, (1S, 2S)-(+)-N-(4-toluenesulfonil)-1,2-difeniletilen diamin i Et3N kao što je opisano u WO 2008/ 054155, je dodato u smešu N-(3-(2-hloroacetil)-2,6-difluorofenil)acetamida (160 mg, 0.65 mmol) u DMF-u (2.7mL). Mravlja kiselina/Et3N (5:2, 0.90 mL) je dodata i smeša je mešana na st tokom 20 min. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa H2O i slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), proceđena i koncentrovana. Ostatak se kristalizuje iz CH2Cl2/heksan da se dobije jedinjenje iz podnaslova (101 mg, 0.41 mmol, 63 %, ee = 97 %).
(e) (R)-N-(3-(2-(terc-butilamino)-1-hidroksietil)-2,6-difluorofenil)acetamid
[0348]
4
[0349] Jedinjenje iz podnaslova je dobijeno iz (R)-N-(3-(2-hloro-1-hidroksietil)-2,6-difluorofenil)acetamida u skladu sa postupkom iz Primera 25, Korak (d).
(f) (R)-1-(3-amino-2,4-difluorofenil)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol hidrohlorid
[0350]
[0351] NaOH (vod, 10 %, 0.52 mL) je dodat u (R)-N-(3-(2-(terc-butilamino)-1-hidroksietil)-2,6-difluorofenil)acetamid (52 mg, 0.18 mmol) u EtOH (0.52 mL) i smeša je zagrevana na 75 °C tokom 20 h. EtOH je uklonjen in vacuo i ostatak je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani ekstrakti su isprani vodom, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je razblažen u Et2O. HCl (2 M u Et2O, 0.13 mL, 0.27 mmol) je dodat. Čvrste supstance su sakupljene i osušene da se dobije jedinjenje iz naslova (32 mg, 0.11 mmol, 63 %).
1
[0352] H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.11 - 7.01 (m, 2H), 5.29 - 5.15 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Primer 32: (R)-2-(terc-butilamino)-1-(3-fluoro-2-metilfenil)etan-1-ol (Referentni primer)
[0353]
[0354] N,N’-bis[(11bS)-3,5-dihidro-3,5-dimetil-4-oksido-4H-dinafto[2,1-d:1’,2’-f]-[1,3,2]diazafosfepin-4-il]-N,N’-dimetil-1,5-pentandiamin (15 mg, 18 pmol) i sveže destilovani SiCl4(45.6 µL, 0.40 mmol) su dodati u 3-fluoro-2-metilbenzaldehid (50 mg, 0.36 mmol) u CH2Cl2(0.34 mL) n -78 °C. Rastvor tercbutilizocijanida (49.1 µL, 0.43 mmol) u CH2Cl2(0.34 mL) su dodavani tokom 4 h na -78 °C i smeša je mešana na -78 °C tokom 2 h. BH3NH3(22.3 mg, 0.72 mmol) je dodat i kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana u trajanju od 1h na st i razblažena sa CH2Cl2(2.5 mL). Smeša je pažljivo dodavana [razvijanjem gasa] do Na2CO3(vod, 10 %, 5 mL), mešani na st tokom 30 min i proceđena je kroz Celit. Čvrste supstance su isprane sa CH2Cl2(5 mL) i vod faza je sakupljena i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (53 mg, 0.24 mmol, 65 %).
[0355] H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H).
Biološki primeri
[0356] L6-mioblasti su uzgajani u Dulbekovom Modifikovanom Eagle Medijumu (DMEM) koji sadrži 4,5 g/l glukoze dopunjen sa 10% serumom fetusa govečeta, 2 mM L-Glutamin, 50 U/ml penicilin, 50 µg/ml streptomicin i 10 mM HEPES. Ćelije su zasejene u 1x 10<5>ćelija po ml u pločama sa 24-bunarića. Nakon dostizanja 90 % konfluentnosti ćelije su uzgajane u medijumu koji sadrži 2% FBS tokom 7 dana gde su se ćelije diferencirale u miotube.
Biološki primer 1: Unos glukoze
[0357] Diferencirane L6-miotube su izgladnjivane za serum preko noći u medijumu koji sadrži 0,5 % BSA bez masnih kiselina i stimulisan agonistom, finalne koncentracije 1x10-5. Nakon 1 h 40 min ćelije su isprane sa toplim, medijumom bez glukoze ili PBS i druga porcija agonista je dodata u medijum bez glukoze. Nakon 20 min ćelije su izložene 50 nM 3H-2-deoksi-glukozi dodatnih 10 min pre ispiranja u ledeno hladnom medijumu bez glukoze ili PBS i liziran u 0,2 M NaOH tokom 1 h u 60° C. Ćelijski lizat je pomešan sa scintilacionim puferom (Emulsifier Safe, Perkin Elmer i radioaktivnost je detektovana u βbrojaču (Tri-Carb 2800TR, Perkin Elmer). Aktivnost svakog jedinjenja je poređena sa onom kod izoproterenola. Ukoliko jedinjenje pokazuje aktivnost više od 75 % od izoprenalina, aktivnost je označena sa ++, ukoliko je između 75 i 50 % označena je sa +; ukoliko je između 50 i 25 % označena je sa ; ukoliko je manja od 25 % označena je sa -.
Biološki primer 2: Merenje unutarćelijskih nivoa cAMP
[0358] Diferencirane ćelije su izgladnjivane za serum preko noći i stimulisane agonistom, finalne koncentracije 1x10<-5>, tokom 15 min u puferu za stimulaciju (HBSS dopunjen sa 1% BSA, 5 mM HEPES i 1 mM IBMX, pH 7,4). Medijum je zatim aspiriran i da bi se reakcija završila 100 µL 95 % EtOH je dodato u svaki bunarčić u ploču sa 24-bunarčića i ćelije su držane na -20° C preko noći. EtOH je ostavljen da ispari i 500 µL pufera za lizu (1 % BSA, 5 mM HEPES i 0,3 % Tween-20, pH 7,4) je dodat u svaki bunarčić pre stavljanja na -80° C tokom 30 min i zatim su držani na -20° C. Nivoi unutarćelijskog cAMP su detektovani korišćenjem alfa skrining cAMP kita (6760635D iz Perkin Elmer). Aktivnost svakog jedinjenja je upoređena sa onom kod izoproterenola. Ukoliko jedinjenje pokazuje aktivnost veću od 75 % od izoprenalina, aktivnost je naznačena sa ++, ukoliko je između 75 i 50 % naznačena je sa +; ukoliko je između 50 i 25 % naznačena je sa ; ukoliko je manja od 25 % naznačena je sa -.
[0359] Korišćenjem testova opisanih u Biološkim Primerima 1 i 2 dobijeni su sledeći rezultati. Samo jedinjenja iz primera br. 3-5, 10-13, 21, 22, i 29 su deo pronalaska. Ostale treba posmatrati kao referentne primere.
1
(nastavak)
2

Claims (6)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule IC
    ili njegovu farmaceutski prihvatiljivu so, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih adjuvanasa, razblaživača i/ili nosača, gde: Y1 , Y<4>i Y<5>svaki predstavljaju H; jedan od Y<2>i Y<3>predstavlja F i drugi predstavlja H; R<1>predstavlja C4-5alkil; i <2 3>R i R oba predstavljaju H, pri čemu alkil grupe mogu biti pravog lanca ili, kada je dovoljan broj atoma ugljenika, biti razgranatog lanca, i/ili ciklične ili delimično ciklične, i kada se jedinjenje nalazi u enantiomernom višku (e.e.) od najmanje 90%.
  2. 2. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je jedinjenje formule IC odabrano iz grupe koja obuhvata: (R)-2-(butilamino)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ol; (R)-2-(butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol; (R)-2-(terc-butilamino)-1-(3-fluorofenil)etan-1-ol; (R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol; (R)-1-(4-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol; (R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((R)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol; i (R)-1-(3-fluorofenil)-2-(((S)-pentan-2-il)amino)etan-1-ol, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija kao što je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2 za upotrebu u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji karakteriše hiperglikemija.
  4. 4. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3, gde: tretman je za dijabetes tipa 2, koji po potrebi karakteriše pacijent koji pokazuje tešku insulinsku rezistenciju (TIR); ili hiperglikemiju ili poremećaj koji karakteriše hiperglikemija je, ili se karakteriše, pacijentom koji pokazuje tešku insulinsku rezistenciju, opciono pri čemu se poremećaj bira iz grupe koju čine Rabson-Mendenholov sindrom, Donohueov sindrom (leprehaunizam), tip A i tip B sindromi insulinske rezistencije, sindromi HAIR-AN (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i akantoza (lat. acanthosis nigricans)), pseudoakromegalija i lipodistrofija.
  5. 5. Komplet iz delova koji se sastoji iz: (a) farmaceutske kompozicije kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, i (b) jednog ili više terapijskog agensa koji je koristan u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji karakteriše hiperglikemija, po potrebi u smeši sa jednim ili više farmaceutski-prihvatljivih adjuvanasa, razblaživača ili nosača, gde je svaka od komponenti (a) i (b) obezbeđena u obliku koji je pogodan za davanje u kombinaciji sa drugom.
  6. 6. Jedinjenje formule IC, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2 za upotrebu u medicini. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20240140A 2017-09-13 2018-09-13 Fluorofenil beta-hidroksietilamini i njihova upotreba u lečenju hiperglikemije RS65231B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1714734.9A GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-09-13 New compounds and uses
EP18773825.7A EP3681857B1 (en) 2017-09-13 2018-09-13 Fluorophenyl beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycaemia
PCT/GB2018/052594 WO2019053426A1 (en) 2017-09-13 2018-09-13 FLUOROPHENYL BETA-HYDROXYETHYLAMINES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF HYPERGLYCEMIA

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65231B1 true RS65231B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=60117143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240140A RS65231B1 (sr) 2017-09-13 2018-09-13 Fluorofenil beta-hidroksietilamini i njihova upotreba u lečenju hiperglikemije

Country Status (23)

Country Link
US (2) US11648216B2 (sr)
EP (2) EP3681857B1 (sr)
JP (2) JP7441784B2 (sr)
KR (3) KR102849497B1 (sr)
CN (2) CN118930444A (sr)
AU (2) AU2018332146B2 (sr)
CA (1) CA3075706A1 (sr)
DK (1) DK3681857T3 (sr)
ES (1) ES2966644T3 (sr)
FI (1) FI3681857T3 (sr)
GB (1) GB201714734D0 (sr)
HR (1) HRP20240173T1 (sr)
HU (1) HUE065152T2 (sr)
IL (2) IL296282B2 (sr)
LT (1) LT3681857T (sr)
MX (2) MX2020002823A (sr)
PL (1) PL3681857T3 (sr)
PT (1) PT3681857T (sr)
RS (1) RS65231B1 (sr)
SI (1) SI3681857T1 (sr)
SM (1) SMT202300485T1 (sr)
WO (1) WO2019053426A1 (sr)
ZA (1) ZA202001513B (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
CN111333513B (zh) * 2020-04-17 2021-08-27 江苏恒沛药物科技有限公司 一种2,4-二氟-3-硝基苯甲酸的制备方法
GB202205895D0 (en) * 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
CN115010624B (zh) * 2022-07-27 2023-12-22 阿尔塔(天津)标准物质研究院有限公司 一种氘标记西布特罗的制备方法
EP4651867A1 (en) 2023-01-20 2025-11-26 Atrogi AB Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting
GB202304661D0 (en) * 2023-03-29 2023-05-10 Atrogi Ab New compounds and medical uses thereof
GB202403169D0 (en) * 2024-03-05 2024-04-17 Atrogi Ab New medical uses
WO2025238248A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Atrogi Ab USE OF β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS IN TREATING MUSCLE WASTING

Family Cites Families (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE45721C (sr)
DE638650C (de) 1934-06-08 1936-11-20 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von 3, 4-Dioxyphenylmonoalkylaminobutanolen-1
US2308232A (en) 1939-01-17 1943-01-12 Scheuing Georg Isopropylaminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl) carbinol
US2460144A (en) 1946-04-11 1949-01-25 Sterling Drug Inc Hydroxyphenyl alkanolamines
FR1165845A (fr) 1955-05-28 1958-10-29 Philips Nv Amines secondaires portant des substituants et leur préparation
FR1324914A (fr) 1961-01-11 1963-04-26 Philips Nv Procédé de préparation d'aralkylamines substituées optiquement actives
DE1275069B (de) 1960-02-15 1968-08-14 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL6401871A (sr) 1964-02-27 1965-08-30
GB1142508A (en) 1966-04-27 1969-02-12 Whitefin Holding Sa Pyrrole derivatives
SE335359B (sr) 1966-10-19 1971-05-24 Draco Ab
AT285583B (de) 1968-10-10 1970-11-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin und seinen Salzen
GB1298771A (en) 1969-04-01 1972-12-06 Sterling Drug Inc Carboxylic esters of hydroxyphenylalkanolamines
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
US3910934A (en) 1970-05-21 1975-10-07 Minnesota Mining & Mfg Process for the preparation of {60 -(hydroxy and alkoxy substituted)phenyl-{60 -(2-piperidinyl)-methanols
GB1298494A (en) 1970-06-17 1972-12-06 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
DE2157040A1 (de) 1971-11-17 1973-05-24 Thomae Gmbh Dr K Neues verfahren zur herstellung von 4-amino-3,5-dihalogen-phenyl-aethanolaminen
US3801631A (en) 1972-02-16 1974-04-02 Mead Johnson & Co 2'-hydroxy-5'-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts
DE2300614A1 (de) 1973-01-08 1974-07-18 Thomae Gmbh Dr K Neue optisch aktive verbindungen
DE2259282A1 (de) 1972-12-04 1974-06-12 Thomae Gmbh Dr K Neue aminoaethanole
US4119710A (en) * 1972-12-18 1978-10-10 Boehringer Ingelheim Gmbh Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts
NL176168C (nl) * 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
US3910933A (en) 1973-10-19 1975-10-07 Smithkline Corp 3-Substituted-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols
US3985887A (en) 1973-10-19 1976-10-12 Smithkline Corporation 3-Substituted-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols as β-adrenergic stimulants
JPS539227B2 (sr) 1973-12-26 1978-04-04
DE2413102C3 (de) 1974-03-19 1980-09-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-t-hydroxy-2- eckige Klammer auf 1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)- äthyl] -aminoäthan
CA1030146A (en) 1974-04-18 1978-04-25 American Home Products Corporation Thiophene ethanolamines
GB1517934A (en) 1974-10-30 1978-07-19 Scherico Ltd Azacyclic compounds
US3952101A (en) 1975-04-14 1976-04-20 Smithkline Corporation α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols
CH624395A5 (sr) 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
JPS6048503B2 (ja) 1976-02-27 1985-10-28 興和株式会社 新規な１−フエニル−２−アミノエタノ−ル誘導体
JPS609713B2 (ja) 1976-10-08 1985-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
AR214005A1 (es) 1977-05-02 1979-04-11 Pfizer Procedimiento para preparar 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(1-hidroxi-2-t-butilaminoetil)piridina
NZ187066A (en) 1977-05-03 1981-02-11 Hoffmann La Roche 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)-benzimidazolidin-2-(ones or thiones)
JPS5852640B2 (ja) 1977-06-06 1983-11-24 味の素株式会社 ペルオキシダ−ゼ活性の測定方法
FR2424278A1 (fr) 1978-04-24 1979-11-23 Parcor Procede de preparation de thieno(2,3-c) et thieno(3,2-c)pyridines
DE2838923A1 (de) 1978-09-07 1980-04-03 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von phenylaethanolaminen als antiphlogistica
FR2436779A1 (fr) 1978-09-22 1980-04-18 Pharmindustrie Derives de pyrrolidine-2 methanol utilisables comme medicaments
DE3061334D1 (en) 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460929A1 (fr) 1979-07-06 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'a-phenyl 2-pyrrolidinemethanol et leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
JPS5655369A (en) 1979-10-12 1981-05-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridinemethanol derivative
JPS5655355A (en) 1979-10-15 1981-05-15 Paamakemu Asia:Kk Preparation of alkylenediamine derivative
FR2486074A1 (fr) 1979-12-14 1982-01-08 Lafon Labor Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ATE7689T1 (de) 1980-07-09 1984-06-15 Aktiebolaget Draco 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-aethanol-derivate, verfahren und mittel zu ihrer herstellung sowie diese derivate enthaltende mittel.
US4342692A (en) 1980-10-20 1982-08-03 Usv Pharmaceutical Corporation Pyrrolidines
JPS57169450A (en) 1981-04-13 1982-10-19 Lafon Labor Fluorophenacyl-amine derivative and application to remedy
ZA825227B (en) 1981-07-22 1984-03-28 Syntex Inc Substituted pyrrolidine cardiovascular system regulators antihypertensives
EP0117647B1 (en) 1983-01-31 1988-08-17 Eli Lilly And Company Improvements in or relating to phenethanolamines
EP0128120A3 (de) 1983-06-02 1985-11-13 Ciba-Geigy Ag Trisubstituierte Oxazolidinone
ES8502099A1 (es) 1983-08-02 1984-12-16 Espanola Farma Therapeut Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos derivados de la difenil-metilen-etilamina.
CA1249992A (en) 1983-11-10 1989-02-14 Marcel Muller Oxazolidines
GB2151612B (en) 1983-11-25 1988-08-03 Lafon Labor The use of the family of 2-amino-1-(methoxyphenyl)-1- ethanol derivatives for the manufacture of a medicament for use as a vasodilating agent
US4614746A (en) 1985-03-21 1986-09-30 American Cyanamid Company 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals
DE3514725A1 (de) 1985-04-24 1986-10-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, 6507 Ingelheim Ss(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)-mimetica vom typ der 4-amino-phenylaethanolamine zur verhinderung von peptischen magen-geschwueren
ATE61794T1 (de) * 1985-10-17 1991-04-15 American Cyanamid Co Anthranilonitrilderivate und verwandte verbindungen als nuetzliche stoffe zur wachstumsbeschleunigung, zur verbesserung der futterqualitaet und zur steigerung des fleisch/fett-verhaeltnisses bei warmbluetigen tieren.
US4863959A (en) * 1985-10-17 1989-09-05 American Cyanamid Company Anthranilonitrile derivatives as useful agents for promoting growth, improving feed efficiency, and for increasing the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals
DE3615293A1 (de) 1986-05-06 1987-11-12 Bayer Ag Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung
GB8714901D0 (en) 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
US4814350A (en) 1986-09-10 1989-03-21 American Cyanamid Company Method of treating diabetes with 5-[1-hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl]anthranilonitrile
IE60964B1 (en) 1986-12-11 1994-09-07 Roussel Uclaf Zootechnical compositions containing a beta-adrenergic
AU598644B2 (en) 1987-03-10 1990-06-28 Beecham Group Plc Compounds and treatment
DE3725084A1 (de) 1987-07-29 1989-02-09 Bayer Ag Substituierte pyridinethanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren
ATE116284T1 (de) 1987-08-12 1995-01-15 Sanofi Sa Verfahren zur o-alkylierung von n- (hydroxy)aralkylphenylethanolamin.
US5019578A (en) 1987-11-27 1991-05-28 Merck & Co., Inc. β-adrenergic agonists
FR2647310B1 (fr) 1989-05-29 1992-01-17 Roussel Uclaf Utilisation de beta-adrenergiques pour la fabrication de compositions zootechniques
IE65511B1 (en) 1989-12-29 1995-11-01 Sanofi Sa New phenylethanolaminomethyltetralins
AU7174191A (en) 1990-01-05 1991-07-24 Sepracor, Inc. Optically pure r(-) albuterol for treating asthma
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
GB9107196D0 (en) 1991-04-05 1991-05-22 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
NO179246C (no) 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
IL104567A (en) 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5726165A (en) 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
AU715233B2 (en) 1996-01-10 2000-01-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same
WO1998022480A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Smithkline Beecham Plc Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives
EP0968209A1 (en) 1997-01-28 2000-01-05 Merck & Co., Inc. THIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS $g(b) 3? AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
KR100506568B1 (ko) 1997-10-17 2006-04-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아미드유도체및이의염,및이를포함하는약제학적제제
WO1999035279A1 (en) 1998-01-12 1999-07-15 Georgetown University Medical Center G protein-related kinase mutants in essential hypertension
US6015824A (en) 1998-02-10 2000-01-18 Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and treatment of neurodegenerative disorders
AU2781899A (en) 1998-02-24 1999-09-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Use of a cardiac purinoceptor to effect cellular glucose uptake
GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100594551B1 (ko) 1998-06-18 2006-07-03 노파르티스 아게 해충 방제용 조성물
ATE221726T1 (de) 1998-06-18 2002-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Zusammemsetzung zum fernhalten von ungeziefer
MY126489A (en) 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US20030018061A1 (en) 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
US6403612B2 (en) 2000-01-31 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Thrombin receptor antagonists
WO2001083451A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel bicyclic compounds
CN1469876A (zh) 2000-10-20 2004-01-21 �Ʒ� α-芳基乙醇胺及其用作β-3肾上腺素能受体激动剂的用途
US20100022658A1 (en) 2000-11-01 2010-01-28 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating cognitive impairment in humans
WO2001074782A1 (en) 2001-03-29 2001-10-11 Molecular Design International, Inc. β3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME
CN1276911C (zh) 2001-09-30 2006-09-27 沈阳药科大学 具有β2－受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法
WO2003032969A2 (en) 2001-10-15 2003-04-24 National Research Council Of Canada Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications
AU2003232405A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2004004451A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Duke University Methods of screening compounds for grk6 modulating activity
AU2003265383A1 (en) 2002-09-04 2004-03-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-OXO-4,7-DIHYDROTHIENO(2,3-b)PYRIDINE-5-CARBOXAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
WO2004041795A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7550133B2 (en) 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
BRPI0408759A (pt) 2003-03-26 2006-03-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc processo para produzir 1-aril- e 1-heteroaril-2-aminoetanóis enantiomericamente enriquecidos
US20070099884A1 (en) 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2003904237A0 (en) 2003-08-08 2003-08-21 Garvan Institute Of Medical Research Novel translocation assay
CA2538415A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Wilfred Wayne Lautt Use of antagonists of hepatic sympathetic nerve activity
JP2005097149A (ja) 2003-09-24 2005-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ［３−［（２ｒ）−［［（２ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物
FR2861073B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005072705A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
DE102004019539A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US20050250944A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Jian Chen Synthesis and uses of synephrine derivatives
WO2005110990A1 (de) 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP1595873A1 (de) 2004-05-13 2005-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Cycloalkylderivate zur Behandlung von Atemswegerkrankungen
WO2005114195A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g protein-coupled receptor kinase 4 (grk4)
RU2007103178A (ru) 2004-06-30 2008-08-10 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы и реагенты для лечения метаболических нарушений
EP1771411A1 (en) 2004-07-12 2007-04-11 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituted 2-pyrrolidone derivatives as fungicides and insecticides
WO2006027579A2 (en) * 2004-09-07 2006-03-16 Sosei R & D Ltd. The treatment of inflammatory disorders and pain
GB0419828D0 (en) * 2004-09-07 2004-10-13 Arakis Ltd The treatment of inflammatroy disorders and pain
US20100173928A1 (en) 2005-01-28 2010-07-08 Sabatini David M Phosphorylation and regulation of AKT/PKB by the rictor-mTOR complex
US8426475B2 (en) 2005-04-13 2013-04-23 Astion Development A/S Treatment of connective tissue diseases of the skin
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
ZA200801589B (en) * 2005-07-22 2009-08-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
RU2008112176A (ru) 2005-08-29 2009-10-10 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Профилактическое или терапевтическое средство для заболевания, вызванного уменьшением количества слезной жидкости
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP2007217368A (ja) 2006-02-17 2007-08-30 Japan Health Science Foundation ＰＧＣ−１α発現促進剤及びＰＧＣ−１α発現抑制剤、並びにそれらの使用方法
EP1991211A1 (en) 2006-02-28 2008-11-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
EP1829534A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
GB0604826D0 (en) 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain
AU2007231488A1 (en) 2006-03-24 2007-10-04 National Research Council Of Canada Anti-diabetic cataract compounds and their uses
US7666888B2 (en) 2006-07-20 2010-02-23 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11β-HSD-1
CA2660707C (en) 2006-08-10 2014-07-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Preparation of (r,r)-fenoterol and (r,r)- or (r,s)-fenoterol analogues and their use in treating congestive heart failure
KR100821567B1 (ko) 2006-11-01 2008-04-15 한국화학연구원 광학 활성 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체의 제조방법
GB0624757D0 (en) 2006-12-12 2007-01-17 Sosei R & D Ltd Novel compounds
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
PE20091825A1 (es) 2008-04-04 2009-12-04 Merck & Co Inc Hidroximetil pirrolidinas como agonistas del receptor adrenergico beta 3
EP2274296B1 (en) 2008-04-04 2012-10-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl pyrrolidines as beta 3 adrenergic receptor agonists
US8389561B2 (en) 2008-04-30 2013-03-05 Universiteit Gent Substituted 7-azabicyclo[2.2.1]heptyl derivatives useful for making pharmaceutical compositions
US7884125B2 (en) 2008-04-30 2011-02-08 Universiteit Gent Straightforward entry to 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonitriles and subsequent synthesis of epibatidine analogues
FR2932818B1 (fr) 2008-06-23 2015-12-04 Centre Nat Rech Scient Lignee d'adipocytes bruns humains et procede de differenciation a partir d'une lignee de cellules hmads.
WO2010016939A1 (en) 2008-08-08 2010-02-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Hypoglycemic dihydropyridones
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
AU2010286694B2 (en) 2009-08-27 2013-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
US20110055367A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Dollar James E Serial port forwarding over secure shell for secure remote management of networked devices
WO2011037815A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Schering Corporation Novel pyrrolidines as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
WO2011112867A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services The use of fenoterol and fenoterol analogues in the treatment of glioblastomas and astrocytomas
JP2013522302A (ja) 2010-03-14 2013-06-13 グローブイミューン，インコーポレイテッド 酵母系免疫療法を使用した感染症の薬理ゲノミクス及び治療反応性ガイド治療
US20120053180A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Chemizon, A Division Of Optomagic Co., Ltd. Cyclohexane analogues as gpr119 agonists
EP2426202A1 (en) 2010-09-03 2012-03-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Kinases as targets for anti-diabetic therapy
US20120122843A1 (en) 2010-11-11 2012-05-17 Astrazeneca Ab Compounds and Their Use for Treatment of Amyloid Beta-Related Diseases
US9034839B2 (en) 2012-04-20 2015-05-19 Aptamir Therapeutics, Inc. miRNA modulators of thermogenesis
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
WO2014108531A1 (en) 2013-01-13 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
HRP20191546T1 (hr) 2013-03-15 2019-11-29 Merck Sharp & Dohme Postupak za pripravu beta 3 agonista i intermedijera
WO2015050798A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
CN103565784A (zh) 2013-11-04 2014-02-12 匡仲平 一种减肥药剂
US9891212B2 (en) 2013-12-16 2018-02-13 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
TWI659019B (zh) 2014-02-28 2019-05-11 日商帝人製藥股份有限公司 吡唑醯胺衍生物
US20170153225A1 (en) 2014-07-09 2017-06-01 Atrogi Ab A method of screening for a compound capable of stimulating glucose transport into brown and/or brite adipocytes of a mammal, a kit for use in such a method
CN105078946A (zh) 2015-08-07 2015-11-25 重庆理工大学 沙美特罗在治疗二型糖尿病、胰岛素抵抗药物上的应用
US20190119196A1 (en) 2016-03-07 2019-04-25 Atrogi Ab Compounds for the treatment of hyperglycaemia
CN106083837B (zh) 2016-05-27 2018-08-31 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法
GB201612165D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 Atrogi Ab Combinations for the treatment of type 2 diabetes
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903827D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
CA3130291A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Anthony P. FORD Beta adrenergic agonist and methods of using the same
EP3993878A4 (en) 2019-07-01 2023-11-08 Curasen Therapeutics, Inc. BETA-ADRENERGIC AGONIST AND RELATED METHODS OF USE
GB202015044D0 (en) 2020-09-23 2020-11-04 Atrogi Ab New compounds and methods
GB202015035D0 (en) 2020-09-23 2020-11-04 Atrogi Ab New compounds and methods

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202001513B (en) 2024-06-26
EP4249054A3 (en) 2023-12-06
IL296282B1 (en) 2024-10-01
KR20200051777A (ko) 2020-05-13
EP3681857B1 (en) 2023-11-08
WO2019053426A1 (en) 2019-03-21
FI3681857T3 (fi) 2023-11-15
KR102849497B1 (ko) 2025-08-21
US11648216B2 (en) 2023-05-16
RU2020108514A3 (sr) 2022-03-18
SMT202300485T1 (it) 2024-01-10
NZ763060A (en) 2023-11-24
ES2966644T3 (es) 2024-04-23
KR102727636B1 (ko) 2024-11-08
HRP20240173T1 (hr) 2024-04-12
AU2023200999A1 (en) 2023-03-23
LT3681857T (lt) 2024-01-25
MX2023000418A (es) 2023-02-09
CN111148731B (zh) 2024-07-09
SI3681857T1 (sl) 2024-03-29
EP3681857A1 (en) 2020-07-22
KR20240118891A (ko) 2024-08-05
MX2020002823A (es) 2020-09-14
PT3681857T (pt) 2024-01-31
JP7441784B2 (ja) 2024-03-01
JP2020533352A (ja) 2020-11-19
AU2018332146A1 (en) 2020-04-23
US20230364035A1 (en) 2023-11-16
IL273177B2 (en) 2023-02-01
GB201714734D0 (en) 2017-10-25
DK3681857T3 (en) 2024-01-08
JP2024001048A (ja) 2024-01-09
IL296282A (en) 2022-11-01
IL273177B (en) 2022-10-01
KR20250130703A (ko) 2025-09-02
IL296282B2 (en) 2025-02-01
CN111148731A (zh) 2020-05-12
BR112020005045A2 (pt) 2020-09-15
RU2020108514A (ru) 2021-10-15
AU2023200999B2 (en) 2024-04-11
IL273177A (en) 2020-04-30
AU2018332146B2 (en) 2023-02-16
US20200268688A1 (en) 2020-08-27
EP4249054A2 (en) 2023-09-27
CA3075706A1 (en) 2019-03-21
PL3681857T3 (pl) 2024-05-06
AU2023200999C1 (en) 2024-08-08
US12280023B2 (en) 2025-04-22
CN118930444A (zh) 2024-11-12
HUE065152T2 (hu) 2024-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65231B1 (sr) Fluorofenil beta-hidroksietilamini i njihova upotreba u lečenju hiperglikemije
EP3596053B1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
RS62895B1 (sr) Heteroaril substituisani beta-hidroksietilamini za upotrebu u lečenju hiperglikemije
JP7046842B2 (ja) 高血糖症の治療のための化合物
WO2017049177A1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
BR112020005064A2 (pt) aminas beta-hidróxi heterocíclicas e seu uso no tratamento de hiperglicemia
US11793774B2 (en) Chiral beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycemia
CA3133768A1 (en) Heterocyclyl(phenyl)methanol compounds useful in the treatment of hyperglycaemia
EP4217344A1 (en) Arylazabicyclo[2.1.1]hexylmethanol derivatives and medical uses thereof
RU2801096C2 (ru) Фторфенил-бета-гидроксиэтиламины и их применение для лечения гипергликемии
BR112020005045B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo betahidroxietilaminas de fluorofenila, seu uso e kit de partes para o tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio tendo hiperglicemia como um sintoma