JP5265550B2 - 増殖性疾患の治療に有用なキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本特許出願は、２００６年９月１４日に出願の米国仮特許出願第６０／８４４５５２号の優先権を主張する。この特許出願の内容を、本願明細書において援用する。
本発明は様々な疾患の治療用の新規なキナーゼ阻害剤及び有用なモジュレーター化合物に関する。より詳細には、本発明はかかる化合物、キナーゼ／化合物付加物、疾患を治療する方法、及び化合物の合成方法に関する。好適には当該化合物は、Ｒａｆキナーゼのキナーゼ活性、及びそれによるの疾患の多形の調節にとり有用である。
プロテインキナーゼファミリーの幾つかのメンバーは、様々な増殖性疾患の病因に明らかに関与し、すなわちこれらの疾患における重要な治療標的である。本発明に関連する増殖性疾患の幾つかとして、癌、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び網膜症が挙げられる。これらの疾患の病理の原因である又は関与するキナーゼの重要な例としては、限定されないが、ＢＲａｆ、ＣＲａｆ、Ａｂｌ、ＫＤＲ（ＶＥＧＦ）ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＰＤＧＦＲ−ｂ、ｐ３８、ｃＫＩＴ及びＪＡＫ２が挙げられる。
細胞表面成長因子受容体活性化の下流の主なシグナリング経路は、Ｒａｓ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路であり（非特許文献１：Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ（２００１）９３：５３−６２）、突然変異がこのシグナル伝達カスケードに関与するタンパク質の１つ以上で生じるときに、癌が生じる。細胞の増殖及び分化が異常に調整され、細胞生存メカニズムが活性化され、無秩序な癌細胞がプログラムされた細胞死を凌駕してしまう。すなわちｐ２１−Ｒａｓタンパク質の突然変異は、このシグナリング経路の調節不全の大きな原因であり、ヒト癌の増殖を生じさせることが示された。Ｐ２１−Ｒａｓ突然変異は、約３０％のヒト癌において同定されている（非特許文献２：Ｂｏｌｔｏｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）２９：１６５−１７４）。Ｐ２１−Ｒａｓタンパク質の発癌性突然変異は構成的なシグナル伝達カスケード活性化につながり、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路の下流の構成要素の無秩序な活性化を引き起こす（非特許文献３：Ｍａｇｎｕｓｏｎら、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．（１９９４）５：２４７−２５３）。このシグナル伝達カスケードに関与する３つのＲＡＦキナーゼは、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦとして公知である（非特許文献４：Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ（２００１）９３：５３−６２、非特許文献５：Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．（２００１）５６：１２７−１５５、非特許文献６：Ｋｏｌｃｈ，Ｗ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２０００）３５１：２８９−３０５）。これらのＲＡＦキナーゼアイソフォームの全ては、Ｒａｓによって活性化され、それにより、変異を受け上方制御されたｐ２１−Ｒａｓタンパク質活性の結果生じる癌において活性化される。初期のｐ２１−Ｒａｓタンパク質レベルにおける、このシグナル伝達カスケードの活性化に加えて、ｐ２１−Ｒａｓの下流カスケードの活性化を生じさせるＢＲＡＦキナーゼにおける突然変異もまた発見されている（非特許文献７：Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２）４１７：９４９−９５４）。ＢＲＡＦキナーゼの位置６００におけるドミナントな１部位突然変異は、特に顕著であり、観察されたヒト悪性黒色腫の約８０％に関与することが示されている。この突然変異では、負荷電アミノ酸であるグルタミン酸で、天然の中性アミノ酸であるバリンが置換されている。この１部位突然変異は、変異ＢＲＡＦキナーゼを構成的に活性化するのに十分であり、シグナリング経路調節不全及びヒト癌に結びつく。それゆえ、ＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤は、シグナリング突然変異が上流のｐ２１−Ｒａｓタンパク質のレベルで生じるものであれ、又はＢＲＡＦキナーゼのレベルで生じるものであれ、ヒト悪性の治療への合理的なアプローチである。
報告された大多数の小分子キナーゼ阻害剤は、３つの方法のうちのいずれか１つに結合することがわかっている。大部分の報告された阻害剤は、活性部位のＡＴＰ結合領域と相互作用し、ＡＴＰと占有を争うことによってそれらの効果を及ぼす。他の阻害剤は、「ＤＦＧインコンホメーション」ポケットとして公知のタンパク質の別の疎水性領域と結合することが示されており、またその他のものは、ＡＴＰ領域及び「ＤＦＧインコンホメーション」ポケットの両方と結合することが示されている。ＲＡＦキナーゼの阻害剤に特有の例は、非特許文献８：Ｌｏｗｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（２００２）８：２２６９−２２７８、非特許文献９：Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００４）７：６００−６１６、特許文献１：Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ら、国際公開第２００３／０６８２２３Ａ１号（２００３）、特許文献２：Ｄｕｍａｓ，Ｊ．，ら、国際公開第９９／３２４５５Ａ１号（１９９９）、及び非特許文献１０：Ｗａｎ，Ｐ．Ｔ．Ｃ．，ら、Ｃｅｌｌ（２００４）１１６：８５５−８６７に記載されている。
生理的に、キナーゼは、キナーゼタンパク質の特異的な活性化ループ配列がスイッチ制御ポケット（詳しくは特許文献３：国際公開第２００４／０６１０８４号を参照）と呼ばれる同じタンパク質上の特異的なポケットに結合する、共通の活性化／非活性化メカニズムにより制御される。活性化ループの特定のアミノ酸残基が、例えばリン酸化、酸化又はニトロシル化によって修飾されると、かかる結合が行われる。スイッチポケットへの活性化ループの結合により、そのタンパク質の高次構造が活性型に変化する（非特許文献１１：Ｈｕｓｅ，Ｍ．ａｎｄ Ｋｕｒｉｙａｎ，Ｊ．Ｃｅｌｌ（１０９）２７５−２８２）。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００３／０６８２２３Ａ１号
【特許文献２】国際公開第９９／３２４５５Ａ１号
【特許文献３】国際公開第２００４／０６１０８４号
【非特許文献】
Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ（２００１）９３：５３−６２ Ｂｏｌｔｏｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）２９：１６５−１７４ Ｍａｇｎｕｓｏｎら、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．（１９９４）５：２４７−２５３ Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ（２００１）９３：５３−６２ Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．（２００１）５６：１２７−１５５ Ｋｏｌｃｈ，Ｗ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２０００）３５１：２８９−３０５ Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２）４１７：９４９−９５４ Ｌｏｗｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（２００２）８：２２６９−２２７８ Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００４）７：６００−６１６ Ｗａｎ，Ｐ．Ｔ．Ｃ．，ら、Ｃｅｌｌ（２００４）１１６：８５５−８６７ Ｈｕｓｅ，Ｍ．ａｎｄ Ｋｕｒｉｙａｎ，Ｊ．Ｃｅｌｌ（１０９）２７５−２８２
本発明の化合物は、限定されないが、悪性黒色腫、結腸直腸癌、卵巣癌、乳頭甲状腺の癌、肺癌、腎臓癌、膵癌、神経膠芽腫、脊髄増殖性疾患及び中皮腫などの、哺乳類の癌（特にヒト癌）の治療に有効利用できる。本発明の化合物はまた、慢性関節リウマチ、網膜症（糖尿病性網膜神経障害及び黄斑変性）、心血管疾患及び代謝性疾患などの炎症性疾患の治療に有効利用できる。
以下の説明は、様々な化合物及びその部分に関するものである。
カルボシクリル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプタニル基、シクロオクタニル基、ノルボラニル基、ノルボレニル基、ビシクロ［２．２．２］オクタニル基及びビシクロ［２．２．２］オクテニル基などの炭素環をいう。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。
アリール基とは、少なくとも１つの環状炭素上の炭素原子間で分配される脱分極したπ電子を有する（芳香族性を有する）ことを特徴とする基であり、好適なアリール環としては、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基及びインダニル基などの単環若しくは縮合二環系のことをいう。
ヘテロアリール基とは、少なくとも１つの炭素環上、又は複素環上の炭素原子又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含むヘテロ原子間で分配される脱分極したπ電子を有する（芳香族性を有する）、単環若しくは縮合二環系のことを指し、かかるヘテロアリール環としては、限定されないがピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアゾロニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾキサゾロニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾロニル基、ベンズトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、イミダゾロノピリジニル基、チアゾロピリジニル基、チアゾロノピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾロノピリジニル基、イソキサゾロピリジニル基、イソチアゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾロノピリミジニル基、チアゾロピリジミニル基、チアゾロノピリミジニル基、オキサゾロピリジミニル基、オキサゾロノピリミジニル基、イソキサゾロピリミジニル基、イソチアゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、ジヒドロプリノニル基、ピロロピリミジニル基、プリニル基、ピラゾロピリミジニル基、フタリミジル基、フタリミジニル基、ピラジニルピリジニル基、ピリジノピリミジニル基、ピリミジノピリミジニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ベンゾジオキシル基、ベンズイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル基、ジヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾキサピニル基又はベンゾキサゼピニル基などが挙げられる。
ヘテロシクリル基とは、炭素、並びに酸素、窒素又は硫黄原子などのヘテロ原子を含む単環のことを指し、環上の炭素原子又はヘテロ原子間で脱分極したπ電子が分配されている（芳香族性を有する）ことを特徴とし、当該ヘテロシクリル環としては、オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニル Ｓ−オキシド、チオモルホリニル Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、トロパニル基及びホモトロパニル基などが挙げられるが、これに限定されない。
ポリアリール基とは、少なくとも１つの炭素環上の炭素原子間で分配されている脱分極したπ電子（芳香族性）を有する、２つ以上の単環若しくは縮合二環アリール系のことを指し、そこに含まれる環は任意に結合してもよい。
ポリヘテロアリール基とは、少なくとも１つの炭素環若しくは複素環上の炭素原子、又は窒素、酸素若しくは硫黄などのヘテロ原子間で分配される脱分極したπ電子を有する（芳香族性を有する）、２つ以上の単環式若しくは縮合二環式系のことを指し、そこに含まれる環は任意に結合してもよく、ポリヘテロアリール系中の単環若しくは縮合二環のうちの少なくとも１つは、上記で大まかに定義したヘテロアリール基であり、また他の環は、上記で大まかに定義したアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基である。
ポリヘテロシクリル基とは、カーボン、及び酸素、窒素若しくは硫黄などのヘテロ原子を含む２つ以上の単環若しくは縮合二環系をいう。また、環上炭素原子又はヘテロ原子で分配される脱分極されたπ電子（芳香族性）がなく、その中に含まれる環は任意に連結されてもよく、ポリヘテロアリール系中の単環若しくは縮合二環のうちの少なくとも１つは、上記で大まかに定義したヘテロアリール基であってもよく、また他の環は、上記で大まかに定義したアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基であってもよい。
低級アルキル基とは、直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基をいう。
部分に関して「置換された」というときは、更なる置換基が、当該部分上のいかなる部位にも結合しうるという事実を指す。
塩という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩、及び遊離塩基の付加塩などを形成するために共通に使用される薬理学的に許容できる塩のことを指す。薬理学的に許容できる限り、塩の性質は特に限定されない。適切な薬理学的に許容できる酸付加塩は、無機酸、又は有機酸から調製できる。かかる無機酸の例としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族及びカルボン酸及びスルホン酸を含むヘテロシクリル化合物から選択でき、その例としては蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸などが挙げられる。本発明の遊離酸含有化合物の薬理学的に許容できる好適な塩には、金属塩及び有機塩が包含される。より好適な金属塩としては、適切なアルカリ金属（グループＩａ）塩、アルカリ土類金属（グループＩＩａ）塩及び他の生理的に許容できる金属の塩が包含されるが、これらに限定されない。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製できる。好適な有機塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン及び第四級アンモニウム塩（例えばトロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカイン）から調製できる。
プロドラッグという用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで活性型に戻る、活性化合物の派生物をいう。例えば、活性医薬品のカルボン酸をエステル化してプロドラッグを調製し、当該エステルはｉｎ ｖｉｖｏでその後変化し、カルボン酸の形に復帰する。Ｅｔｔｍａｙｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００４，４７（１０），２３９３−２４０４、及びＬｏｒｅｎｚｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ，２００５，８８３−８９００を参照のこと。
１．本発明の第１の態様：化合物、調製及び方法：
本発明の第１の態様において、当該化合物は式Ｉａで表される。
Figure 0005265550
 Ｅ１はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニルピペリジニル基、フェニル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基及びナフチル基からなる群から選択され、
Ａはフェニル基、ナフチル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、インダニル基、テトラリニル基、インデニル基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び−ＣＨＲ４Ｒ８からなる群から選択され、
Ｇ１はピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピリジニル基及びピリミジニル基からなる群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｇ２は以下からなる群から選択される縮合二環式ヘテロアリール基であり：インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアゾロニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾキサゾロニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾロニル基、ベンズトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、イミダゾロノピリジニル基、チアゾロピリジニル基、チアゾロノピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾロノピリジニル基、イソキサゾロピリジニル基、イソチアゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾロノピリミジニル基、チアゾロピリジミニル基、チアゾロノピリミジニル基、オキサゾロピリジミニル基、オキサゾロノピリミジニル基、イソキサゾロピリミジニル基、イソチアゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、ジヒドロプリノニル基、ピロロピリミジニル基、プリニル基、ピラゾロピリミジニル基、フタリミジル基、フタリミジニル基、ピラジニルピリジニル基、ピリジノピリミジニル基、ピリミジノピリミジニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ベンゾジオキシル基、ベンズイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル基、ジヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾキサピニル基及びベンゾキサゼピニル基、
Ｇ３は以下からなる群から選択される非縮合二環式ヘテロアリール基であり：ピリジルピリジミニル基、ピリミジニルピリミジニル基、オキサゾリルピリミジニル基、チアゾリルピリミジニル基、イミダゾリルピリミジニル基、イソキサゾリルピリミジニル基、イソチアゾリルピリミジニル基、ピラゾリルピリミジニル基、トリアゾリルピリミジニル基、オキサジアゾイルピリミジニル基、チアジアゾイルピリミジニル基、モルホリニルピリミジニル基、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル基及びチオモルホリニルピリミジニル基、
Ｇ４は以下からなる群から選択されるヘテロシクリル基であり：オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾロニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニル Ｓ−オキシド、チオモルホリニル Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、トロパニル基及びホモトロパニル基、
Ａ環は１つ以上の−Ｘ１−Ａ１部分で任意に置換されてもよく、
Ｘ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｓ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、式中、アルキレン基はいずれも直鎖状若しくは分岐鎖状であってもよく、
Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキル基及び直接の結合からなる群から選択され、式中、Ｅ１は式ＩａのＮＲ３基に直接結合し、
Ａ１は水素、アリール基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり（式中、アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ２混成炭素原子は、Ｚ１又はＺ３置換基によって任意に置換されてもよく、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ３混成炭素原子は、Ｚ２又はＲ３置換基によって任意に置換されてもよく、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能な窒素原子を有するとき、各窒素原子はＺ４置換基によって任意に置換されてもよく、
各Ｚ１は水素、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、−ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、フェノキシ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ８からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ２は水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ（ＯＲ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎＲ５からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ、ヒドロキシ基、メトキシ、オキソ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ３がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＮＲ４（ＣＨ２）ｑＲ５及び−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑＲ５、
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ６は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、シアノ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、−（Ｏ）ｒ−Ｒ１７、−（Ｓ）ｒ−Ｒ１７及び−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７、
Ｚ６がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
式中、各Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基及びＺ３置換されたフェニル基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
各Ｒ５は以下からなる群から各々独立に選択され、
Figure 0005265550
 式中、シンボル（＃＃）はＲ５部分の結合部位であり、
各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、Ｇ１及びＧ４からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ７は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、分岐ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
各Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、フルオロアルキル基、（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ３置換されたフェニル基、Ｚ３置換されたフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ３置換されたＧ１、Ｚ３置換されたＧ１−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ２置換されたＧ４、Ｚ２置換されたＧ４−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２及びＲ５からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ１０はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ２−Ｃ３アルキニル基及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ１７は以下からなる群から選択され：フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基、
式中、Ｒ１７は１つ以上のＺ２、Ｚ３又はＺ４部分で更に置換されてもよく、
Ｒ１９は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３かＲ４部分の２つは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基からなる群から各々独立に選択され、同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成でき、ｋは１又は２であり、ｎは０から６であり、ｐは１から４であり、ｑは２から６であり、ｒは０又は１であり、ｔは１から３である。
１．１：
好適なＥ１−Ｘ２部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｂの構造を有する。
Figure 0005265550
１．２：
好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｃの構造を有する。
Figure 0005265550
１．３：
好適なＡ１部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．２節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｄの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．３ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｄの化合物：
第１．３節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｅの構造を有する。
Figure 0005265550
１．３ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｄの更なる化合物：
第１．３節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｆの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．４：
更なる好適なＡ１部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．２節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は、式Ｉｇの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．４ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｇの更なる化合物：
第１．４節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｈの構造を有する。
Figure 0005265550
１．４ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｇの更なる化合物：
第１．４節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｉの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．５：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｊの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１は分岐Ｚ２置換されたＣ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．５ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｊの更なる化合物：
第１．５節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｋの構造を有する。
Figure 0005265550
１．５ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｊの更なる化合物：
第１．５節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｌの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．６：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｍの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．６ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｍの更なる化合物：
第１．６節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｎの構造を有する。
Figure 0005265550
１．６ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｍの更なる化合物：
第１．６節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｏの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．７：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｐの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．７ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｐの更なる化合物：
第１．７節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｑの構造を有する。
Figure 0005265550
１．７ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｐの更なる化合物：
第１．７節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｒの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．８：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｓの構造を有する。
Figure 0005265550
 式中、点線で表される結合は、飽和若しくは不飽和結合であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．８ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｓの更なる化合物：
第１．８節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｔの構造を有する。
Figure 0005265550
１．８ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｓの更なる化合物：
第１．８節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｕの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はメチル基、シアノ基、若しくは−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．９：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｖの構造を有する。
Figure 0005265550
 式中、点線で表される結合は飽和若しくは不飽和結合であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基である、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．９ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｖの更なる化合物：
第１．９節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｗの構造を有する。
Figure 0005265550
１．９ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｖの更なる化合物：
第１．９節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｘの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．１０：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｙの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．１０ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｙの更なる化合物：
第１．１０節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｚの構造を有する。
Figure 0005265550
１．１０ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｙの更なる化合物：
第１．１０節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉａａの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．１１：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａのの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｂｂの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．１１ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｂｂの更なる化合物：
第１．１１節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｃｃの構造を有する。
Figure 0005265550
１．１１ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｂｂの更なる化合物：
第１．１１節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｄｄの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．１２：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｅｅの構造を有する。
Figure 0005265550
 式中、Ｑ１及びＱ２は個々独立にＮ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．１２ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｅｅの更なる化合物：
第１．１２節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｆｆの構造を有する。
Figure 0005265550
１．１２ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｅｅの更なる化合物：
第１．１２節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｇｇの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．１３：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａのの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｈｈの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．１３ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｈｈの更なる化合物：
第１．１３節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｉｉの構造を有する。
Figure 0005265550
１．１３ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｈｈの更なる化合物：
第１．１３節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｊｊの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．１４：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｋｋの構造を有する。
Figure 0005265550
 式中、Ｑ６はＮ又はＣＡ１であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．１４ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｋｋの更なる化合物：
第１．１４節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｌｌの構造を有する。
Figure 0005265550
１．１４ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｋｋの更なる化合物：
第１．１４節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｍｍの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．１５：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｎｎの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．１５ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｎｎの更なる化合物：
第１．１５節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｏｏの構造を有する。
Figure 0005265550
１．１５ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｎｎの更なる化合物：
第１．１５節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｐｐの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．１６：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｑｑの構造を有する。
Figure 0005265550
 式中、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５はＮ−Ａ１及びＣＡ１からなる群から選択され、Ｑ３、Ｑ４又はＱ５のうちの１つのみはＮ−Ａ１であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
１．１６ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｑｑの更なる化合物：
第１．１６節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｒｒの構造を有する。
Figure 0005265550
１．１６ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｑｑの更なる化合物：
第１．１６節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｓｓの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
１．１７：
方法：
１．１７ａ：
タンパク質の調節方法：
本発明は、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路における、ＲＡＦキナーゼ及び他のキナーゼのキナーゼ活性（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びＣ−Ｒａｆを含むがこれに限らない）を調整する方法に関する。上記キナーゼは、前述のいずれかの野生型キナーゼ、その発癌形態、その異常な融合タンパク質形態又は多形体であってもよい。上記の方法は、本発明の化合物（特にセクション１．１−１．１６に記載されるそれら）とキナーゼとを接触させるステップを有してなる。キナーゼは活性化されてもよく、又は活性化されなくともよく、それらはリン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化グリコシル化、ニトロシル化、シスチニル化（すなわちキナーゼの近位側のシステイン残基を各々反応させてジスルフィド結合を形成させる）又は酸化により調整されうる。キナーゼ活性とは、リン酸転移反応触媒、キナーゼの細胞内局在化、及びキナーゼ形態の調節を通じたシグナリング複合体形成への他のタンパク質の補充からなる群から選択される。
１．１７ｂ：
治療方法：
本発明の方法（特にセクション１．１−１．１６）はまた、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、消化管間質腫瘍、好酸球増加症候群、神経膠芽腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、頸部癌腫、主要固形腫瘍の二次転移、糖尿病性網膜症及び年齢関連性黄斑変性などの様々な網膜症を含む、失明につながる過剰な増殖を特徴とする眼性疾患、慢性関節リウマチ、黒色腫、大腸癌、甲状腺ガン、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路の突然変異によって生じる疾患、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、喘息、痛風の関節炎、敗血症、感染性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、最潅流障害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨再吸収疾患、対宿主性移植片反応、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される症状に罹患する患者を治療することを包含する。
１．１８：
医薬用調製物：
本発明の化合物（特にセクション１．１−１．１６）は、１つ以上のかかる化合物を薬理学的に許容できる担体と組み合わせることにより、医薬組成物を形成しうる。更に当該組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤及び安定化剤からなる群から選択される添加物を含有してもよい。
２．
本発明の第２の態様−化合物、方法、調製及び付加物：
式ＩＩａで表される化合物が更に挙げられる。
Figure 0005265550
 式中、Ｑ１及びＱ２のうちの１つはＮであり、その他はＣＲ３であり、
Ｅ１はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニルピペリジニル基、フェニル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基及びナフチル基からなる群から選択され、
Ａはフェニル基、ナフチル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、インダニル基、テトラリニル基、インデニル基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び−ＣＨＲ４Ｒ８からなる群から選択され、
Ｇ１はピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピリジニル基及びピリミジニル基からなる群から選択されるヘテロアリール基であり、Ｇ２は以下からなる群から選択される縮合二環式ヘテロアリール基であり：インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアゾロニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾキサゾロニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾロニル基、ベンズトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、イミダゾロノピリジニル基、チアゾロピリジニル基、チアゾロノピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾロノピリジニル基、イソキサゾロピリジニル基、イソチアゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾロノピリミジニル基、チアゾロピリジミニル基、チアゾロノピリミジニル基、オキサゾロピリジミニル基、オキサゾロノピリミジニル基、イソキサゾロピリミジニル基、イソチアゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、ジヒドロプリノニル基、ピロロピリミジニル基、プリニル基、ピラゾロピリミジニル基、フタリミジル基、フタリミジニル基、ピラジニルピリジニル基、ピリジノピリミジニル基、ピリミジノピリミジニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ベンゾジオキシル基、ベンズイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル基、ジヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾキサピニル基及びベンゾキサゼピニル基、
Ｇ３は以下からなる群から選択される非縮合二環式ヘテロアリール基であり：ピリジルピリジミニル基、ピリミジニルピリミジニル基、オキサゾリルピリミジニル基、チアゾリルピリミジニル基、イミダゾリルピリミジニル基、イソキサゾリルピリミジニル基、イソチアゾリルピリミジニル基、ピラゾリルピリミジニル基、トリアゾリルピリミジニル基、オキサジアゾイルピリミジニル基、チアジアゾイルピリミジニル基、モルホリニルピリミジニル基、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル基及びチオモルホリニルピリミジニル基、
Ｇ４は以下からなる群から選択されるヘテロシクリル基であり：オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾロニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニル Ｓ−オキシド、チオモルホリニル Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、トロパニル基及びホモトロパニル基、
Ａ環は１つ以上の−Ｘ１−Ａ１部分で任意に置換されてもよく、
Ｘ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｓ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、式中、アルキレン基はいずれも直鎖状若しくは分岐鎖状であってもよく、
Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキル基及び直接の結合からなる群から選択され、式中、Ｅ１は式ＩａのＮＲ３基に直接結合し、
Ａ１は水素、アリール基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり（式中、アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ２混成炭素原子は、Ｚ１又はＺ３置換基によって任意に置換されてもよく、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ３混成炭素原子は、Ｚ２又はＲ３置換基によって任意に置換されてもよく、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能な窒素原子を有するとき、各窒素原子はＺ４置換基によって任意に置換されてもよく、
各Ｚ１は水素、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、−ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、フェノキシ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ８からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ２は水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ（ＯＲ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎＲ５からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ、ヒドロキシ基、メトキシ、オキソ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ３がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＮＲ４（ＣＨ２）ｑＲ５及び−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑＲ５、
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ６は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、シアノ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、−（Ｏ）ｒ−Ｒ１７、−（Ｓ）ｒ−Ｒ１７及び−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７、
Ｚ６がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、式中、
各Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基及びＺ３置換されたフェニル基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
各Ｒ５は以下からなる群から各々独立に選択され、
Figure 0005265550
 式中、シンボル（＃＃）はＲ５部分の結合部位であり、
各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、Ｇ１及びＧ４からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ７は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、分岐ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
各Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、フルオロアルキル基、（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ３置換されたフェニル基、Ｚ３置換されたフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ３置換されたＧ１、Ｚ３置換されたＧ１−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ２置換されたＧ４、Ｚ２置換されたＧ４−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２及びＲ５からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ１０はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ２−Ｃ３アルキニル基及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ１７は以下からなる群から選択され：フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基、式中、
Ｒ１７は１つ以上のＺ２、Ｚ３又はＺ４部分で更に置換されてもよく、
Ｒ１９は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３かＲ４部分の２つは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基からなる群から各々独立に選択され、同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成でき、
ｋは１又は２であり、ｎは０から６であり、ｐは１から４であり、ｑは２から６であり、ｒは０又は１であり、ｔは１から３である。
２．１：
好適なＥ１−Ｘ２部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｂの構造を有する。
Figure 0005265550
２．２：
好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｃの構造を有する。
Figure 0005265550
２．３：
好適なＡ１部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．２節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｄの構造を有する
Figure 0005265550
 Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．３ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｄの化合物：
第２．３節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｅの構造を有する。
Figure 0005265550
２．３ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｄの更なる化合物：
第２．３節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｆの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．４：
付加的な好適なＡ１部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．２節の異なる実施形態において、更なる好適な化合物は式ＩＩｇの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．４ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｇの更なる化合物：
第２．４節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｈの構造を有する。
Figure 0005265550
２．４ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｇの更なる化合物：
第２．４節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｉの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．５：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物： 第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｊの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１は分岐Ｚ２置換されたＣ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．５ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｊの更なる化合物：
第２．５節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｋの構造を有する。
Figure 0005265550
２．５ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｊの更なる化合物：
第２．５節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｌの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．６：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｍの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．６ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｍの更なる化合物：
第２．６節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｎの構造を有する。
Figure 0005265550
２．６ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｍの更なる化合物：
第２．６節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｏの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．７：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｐの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．７ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｐの更なる化合物：
第２．７節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｑの構造を有する。
Figure 0005265550
２．７ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｐの更なる化合物：
第２．７節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｒの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．８：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｓの構造を有する。
Figure 0005265550
 式中、点線で表される結合は、飽和若しくは不飽和結合である、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．８ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｓの更なる化合物：
第２．８節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｔの構造を有する。
Figure 0005265550
２．８ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｓの更なる化合物：
第２．８節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｕの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．９：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｖの構造を有する。
Figure 0005265550
 式中、点線で表される結合は、飽和若しくは不飽和結合であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基、（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．９ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｖの更なる化合物：
第２．９節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｗの構造を有する。
Figure 0005265550
２．９ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｖの更なる化合物：
第２．９節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｘの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．１０：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｙの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．１０ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｙの更なる化合物：
第２．１０節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｚの構造を有する。
Figure 0005265550
２．１０ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｙの更なる化合物：
第２．１０節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩａａの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．１１：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｂｂの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、若しくは−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．１１ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｂｂの更なる化合物：
第２．１１節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｃｃの構造を有する。
Figure 0005265550
２．１１ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｂｂの更なる化合物：
第２．１１節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｄｄの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．１２：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｅｅの構造を有する。
Figure 0005265550
 式中、Ｑ１及びＱ２は個々独立にＮ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．１２ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｅｅの更なる化合物：
第２．１２節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｆｆの構造を有する。
Figure 0005265550
２．１２ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｅｅの更なる化合物：
第２．１２節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｇｇの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．１３：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｈｈの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．１３ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｈｈの更なる化合物：
第２．１３節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｉｉの構造を有する。
Figure 0005265550
２．１３ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｈｈの更なる化合物：
第２．１３節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｊｊの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．１４：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｋｋの構造を有する。
Figure 0005265550
 式中、Ｑ６はＮ又はＣＡ１であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．１４ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｋｋの更なる化合物：
第２．１４節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｌｌの構造を有する。
Figure 0005265550
２．１４ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｋｋの更なる化合物：
第２．１４節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｍｍの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．１５：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｎｎの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．１５ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｎｎの更なる化合物：
第２．１５節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｏｏの構造を有する。
Figure 0005265550
２．１５ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｎｎの更なる化合物：
第２．１５節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｐｐの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．１６：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｑｑの構造を有する。
Figure 0005265550
 式中、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５はＮ−Ａ１及びＣＡ１からなる群から選択され、Ｑ３、Ｑ４又はＱ５のうちの１つのみがＮ−Ａ１であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（式中、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
２．１６ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｑｑの更なる化合物：
第２．１６節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｒｒの構造を有する。
Figure 0005265550
２．１６ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｑｑの更なる化合物：
第２．１６節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｓｓの構造を有する。
Figure 0005265550
 Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
２．１７：
方法：
２．１７ａ：
タンパク質の調節方法：
本発明は、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路における、ＲＡＦキナーゼ及び他のキナーゼのキナーゼ活性（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びＣ−Ｒａｆを含むがこれに限らない）を調整する方法に関する。上記キナーゼは、前述のいずれかの野生型キナーゼ、その発癌形態、その異常な融合タンパク質形態又は多形体であってもよい。上記の方法は、本発明の化合物（特にセクション２．１−２．１６に記載されるそれら）とキナーゼとを接触させるステップを有してなる。キナーゼは活性化されてもよく、又は活性化されなくともよく、それらはリン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化グリコシル化、ニトロシル化、シスチニル化（すなわちキナーゼの近位側のシステイン残基を各々反応させてジスルフィド結合を形成させる）又は酸化により調整されうる。キナーゼ活性とは、リン酸転移反応触媒、キナーゼの細胞内局在化、及びキナーゼ形態の調節を通じたシグナリング複合体形成への他のタンパク質の補充からなる群から選択される。
２．１７ｂ：
治療方法：
本発明の方法（特にセクション２．１−２．１６）はまた、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、消化管間質腫瘍、好酸球増加症候群、神経膠芽腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、頸部癌腫、腫瘍固形腫瘍の二次転移、糖尿病性網膜症及び年齢関連性黄斑変性などの様々な網膜症を含む、失明につながる過剰な増殖を特徴とする眼性疾患、慢性関節リウマチ、黒色腫、大腸癌、甲状腺ガン、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路の突然変異によって生じる疾患、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、喘息、痛風の関節炎、敗血症、感染性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、最潅流障害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨再吸収疾患、対宿主性移植片反応、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される症状に罹患する患者を治療することを包含する。
２．１８：
医薬用調製物：
本発明の化合物（特にセクション２．１−２．１６）は、１つ以上のかかる化合物を薬理学的に許容できる担体と組み合わせることにより、医薬組成物を形成しうる。更に当該組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤及び安定化剤からなる群から選択される添加物を含有してもよい。
３．
本発明の化合物の合成
式Ｉａ及びＩＩａの化合物は、以下の反応式において例示される一般合成方法、及び添付の実施例により調製される。
Figure 0005265550
式Ｉａの化合物は、反応式１に示すように調製される。ステップ１において、適切なクロロピリミジンエステル１をＲ４−置換アミンと反応させ、式２の化合物を得る。反応式１（ステップ１）の好適な条件は、任意に塩基（例えばトリエチルアミン）を添加した極性溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、水又はその混合物）及び０℃〜１００℃の温度である。エステル２の還元により、アルコール３が得られる。ステップ２の変換における好適な試薬は、０℃〜室温の、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムである。ステップ３に示すように、オキシダント（例えば二酸化マンガン）でアルコール３を酸化することによりアルデヒド４を調製できる。エステル５（ステップ４）でアルデヒド４を縮合させ、ピリドピリミジノン６を得る。ステップ４の好適な条件は、１時間〜４日間、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下、ＤＭＦ又はＤＭＡｃ中で任意に加熱（３０〜１５０℃）することである。反応式１（ステップ４）のその他の好適な条件は、例えばＤＭＡｃ中で、アルデヒド４、エステル５及びアルミナに担持されたフッ素化カリウムを、３０分〜４８時間にわたり、撹拌及び任意に超音波処理及び／又は任意に加熱（３０〜１５０℃）しながら混合することである。式５から８の基“Ｐ”は、水素原子又は任意のアミン保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド等）を表す。式５から８のＲ３−Ｎ−Ｐ−Ｘ２部分は、ステップ７で適切な条件下で還元することにより、アミノ基又はアミノメチル基に変換できるニトロ基若しくはシアノ基のようなアミノ基の代わりを表してもよいことは、当業者に周知である。
反応式１（ステップ５）において、６のチオメチル部分をスルホキシド又はスルホンに酸化して７を得ることができる。かかる変換における好適な試薬としては、過酸化安息香酸、オキソン、オキサジリジン又は当業者にとり、硫黄原子の標準的なオキシダントとして公知の他のオキシダントが挙げられる。実際には、スルホキシド及びスルホンの混合物を、事前の分離なしでステップ６で使用できる。ステップ６において、７のスルホン又はスルホキシド部分を、任意にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム水素化物等などの塩基の存在下で、又は強酸（例えば塩酸）の存在下で、Ｚ６−Ｈ（例えばＮＨ（Ｒ４）２、ＨＯＲ４又はＨＳＲ４）部分と７を接触させることにより、ヘテロ原子を介してピリドピリミジノンに連結したＺ６部分に変換し、８を得ることができる。かかる変換のための好適な溶媒としては、０℃〜２００℃の温度のジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アルコール溶媒又はニートのＺ６−Ｈが挙げられる。当業者に自明のように、特定の例では、式８の化合物を、ステップ６の条件を使用して、式６の化合物から直接に調製できる。Ｚ６が水素である場合、好適な方法は、適切な水素化触媒（例えばエタノール、メタノール、酢酸エチル又はＴＨＦなどの適切な溶媒中のレーニーＮｉｃｋｅｌ（登録商標）又はカーボン上のＰｄ）の存在下で、水素ガスへ式６又は７の化合物を曝すことである。
反応式１（ステップ７）において、適当な脱保護条件（例えばＢｏｃの場合には酸加水分解又はＣｂｚの場合には水素化処理）により式８の任意の保護基Ｐを必要に応じて除去し、式９の化合物を得ることができる。ステップ７では、適当な化学反応（例えばＺｎ／塩化アンモニウムによるニトロ基の還元、又はＰｄ触媒による水素化処理）によって、アミンの代替基（例えばニトロ基）のアミンへの変換を行ってもよい。最後に、式９の化合物の式１０の化合物への変換（式Ｉａの一態様）を、ステップ８において、式Ａ−ＮＣＯのイソシアネート（１１）との反応によって実施できる。イソシアネート１１は、直接反応に導入してもよく、又は例えば、９の存在下で、アシルアジドの分解（クルティウス転位）によりｉｎ ｓｉｔｕで調製できることも理解されるであろう。特定のカルバメート（例えばトリクロロエチルカルバメート（１２）及びイソプロペニルカルバメート（１３））もイソシアネート同等物として機能し、ステップ８で使用できることは当業者に自明である。
中間体６の代替調製方法が、反応式２に示される。エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートによる、反応式１のアルデヒド４の処理により、式１４の化合物が得られる。Ｎ−ブロモスクシニミド（ステップ２）による１４の臭素化により、臭化物１５が得られる。ステップ３において、パラジウム触媒の存在下で、ホウ酸１６と１５をスズキカップリングすることにより、反応式１に図示するような、式１０の化合物の調製に有用な式６の化合物が得られる。
Figure 0005265550
市販されていないピリミジン１は、周知の中間体１７［瀬戸その他、Ｂｉｏｒｇ，Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５、１５、１４８５］から容易に調製できる（反応式３）。即ちＬＤＡによる１７のリチル化、次にＣＯ２によるクエンチにより酸１８が得られる。酸１８のエステル１９への変換により、本発明のＺ６基を導入するための足場が形成される。Ｚ６部分を、Ｚ６窒素原子、Ｚ６酸素原子又はＺ６硫黄原子を介してピリミジン環に結合させる場合、式１の化合物は、−７８℃〜２００℃の温度で、ニート（溶媒としてのＺ６−Ｈ）で、又はＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアルコール溶媒などの適切な溶媒中で、適切な塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、式１９の化合物と、アミンＺ６−Ｈ、アルコールＺ６−Ｈ又はチオールＺ６−Ｈとを接触させることにより調製できる。Ｚ６部分がＺ６炭素原子を介してピリミジンに結合する場合、好適な方法は、例えばパラジウム触媒の存在下で、式Ｚ６−Ｍの物質と、化合物１９とを接触させることであり、その場合、Ｍは遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応に関与する物質である。適切なＭ基としては、限定されないが、ホウ酸及びホウ酸エステル、亜鉛、銅、スズ、シリコン、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムなどである。
Figure 0005265550
式Ｉａ及びＩＩａの化合物は、反応式４（下記）に表す更なる方法により調製できる。ステップ１に示すように、Ｒ４−置換アミンを、５−ブロモ−２，６−ジクロロピリミジン（２２、市販品）、３−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（２１、Ｐｉｅｒｒａｔその他の手順により調製可能、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００５、７、８７９−８８６）、又は５−ブロモ−２，４−ジクロロピリジン（２０、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒその他の手順により調製可能、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、２４９４−２５０２）と反応させることにより、それぞれ化合物２３ないし２５が得られる。ステップ２において、パラジウム触媒の存在下、トリブチルビニルスズで臭化物２３から２５を処理することにより、式２６から２８の化合物が得られる。ステップ３において、オレフィン部分の酸化裂開により式２９から３１のアルデヒドが得られる。
Figure 0005265550
反応式４（ステップ４）において、エステル５による２９から３１の縮合により、３２から３４が得られる。ステップ４の好適な条件は、例えば１時間から４日間にわたり、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、ＤＭＦ又はＤＭＡｃ中で任意に加熱（３０〜１５０℃）することである。反応式４（ステップ４）のその他の好適な条件は、例えばＤＭＡｃ中で、アルデヒド２９から３１、エステル５及びアルミナに担持されたフッ素化カリウムを、３０分〜４８時間にわたり、撹拌及び任意に超音波処理及び／又は任意に加熱（３０〜１５０℃）しながら混合することである。反応式１にて説明したように、式３２から３７の基“Ｐ”は、水素原子又は任意のアミン保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド等）を表す。式３２から３７のＲ３−Ｎ−Ｐ−Ｘ２部分は、ステップ７で適切な条件下で還元することにより、アミノ基又はアミノメチル基に変換できるニトロ基若しくはシアノ基のようなアミノ基の代わりを表してもよいことは、当業者に周知である。
反応式４（ステップ５）に示すように、式３２から３４の化合物を、Ｚ６部分による３２から３４のクロリド部分の置換によって、式３５から３７の化合物に変換できる。Ｚ６の性質に応じて、これを実施するための幾つかの方法が存在する。Ｚ６部分がＺ６窒素原子を介してＱ１を有する環に結合するとき、好適な方法は、例えばニート又は溶媒（例えばＮ−メチルピロリジノン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアルコール溶媒）中のアミンＺ６−Ｈの過剰量とともに、室温から２００℃の温度で、式３２から３４の化合物を加熱することである。アリール及びヘテロアリールアミンＺ６−Ｈである場合、別の好適な方法は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアルコール溶媒）中で、アミンＺ６−Ｈの過剰量、及び酸触媒（例えばＴｓＯＨ、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ等）とともに、化合物３２から３４を加熱することである。アリール及びヘテロアリールアミンＺ６−Ｈである場合の別の好適な方法は、例えば遷移金属触媒（例えば１，４−ジオキサン又はＤＭＦなどの適切な溶媒中のパラジウム触媒）の存在下で、化合物３２から３４を加熱することである。Ｚ６部分がＺ６酸素又は硫黄原子を介してＱを有する環に結合する場合、好適な方法は、室温から２００℃の温度で、ニート又は極性溶媒（例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ）中のＺ６−Ｈを使用して、強塩基（例えばＮａＨ又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、アルコール又はチオールＺ６−Ｈと３２から３４を加熱することである。Ｚ６部分がＺ６炭素原子を介してピリドピリミジンに結合する場合、好適な方法は、パラジウム触媒の存在下で、式Ｚ６−Ｍの物質と化合物３２−３４とを接触させることであり、その場合、Ｍは遷移金属により触媒されるクロスカップリング反応に関与する物質である。適切なＭ基としては、限定されないが、ホウ酸及びホウ酸エステル、亜鉛、トリアルキルスズ、シリコン、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムなどである。Ｚ６が水素である場合、好適な方法は、適切な水素化触媒（例えばエタノール、酢酸エチル又はＴＨＦなどの適切な溶媒中のレーニーＮｉｃｋｅｌ（登録商標）又はカーボン上のＰｄ）の存在下で、水素ガスへ式３２から３４の化合物を曝すことである。
反応式４（ステップ６）に示すように、任意の保護基Ｐの除去により式３８から４０の化合物が得られ、それは反応式１に記載の方法により、式４１から４３（式Ｉａ及びＩＩａの例）の化合物に更に変換することができる（ステップ７）。
反応式５は、アミン３２及び一般式ＩＩａの化合物の調製にとり有用な、クロロピリジンアルデヒド２９の調製のための、他の好適な方法を例示する。すなわち、反応式１と同様、エチル４，６−ジクロロニコチネート（４４）をＲ４−置換アミンと反応させ、式４５の化合物を得る。反応式５（ステップ１）の好適な条件は、任意に塩基（例えばトリエチルアミン）を添加した極性溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、水又はその混合物）及び０℃〜１００℃の温度である。エステル４５の還元により、アルコール４６が得られる。ステップ２の変換における好適な試薬としては、０℃から室温の、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。ステップ３に示すように、オキシダント（例えば二酸化マンガン）によるアルコール４６の酸化によりアルデヒド２９を調製できる。反応式４によるアルデヒド２９のエステル５による縮合により、３２（式ＩＩａの化合物の調製のために有用）が得られる。
Figure 0005265550
上記の反応式及び添付の実施例において、Ｚ６部分を保護基と共に導入できることが理解されるが、更なる脱保護処置が必要となることは当然である。例えば、反応式６は、Ｚ６がＮＨＭｅである式４８のピリドピリジンを調製する際の好適な経路を示す。反応式６（ステップ１）において、クロロピリジン３２を（４−メトキシベンジル）メチルアミンと反応させ、４７を得る。ステップ１は、１５０℃〜２００℃の温度で、ニート（４−メトキシベンジル）メチルアミン中で実施できる。又は更に好ましくは、ステップ１は、１５０℃〜２００℃の温度で、Ｎ−メチルピロリジノン中のわずかに過剰量の（４−メトキシベンジル）メチルアミン及びＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン）を使用して実施できる。ステップ２では、トリフルオロ酢酸により、４７から４−メトキシベンジル保護基を除去することによりアミン４８が得られる。
Figure 0005265550
上記の反応式１及び４に記載されている尿素の形成方法に加えて、式Ｉａ及びＩＩａの尿素は、反応式７に示すように調製することもできる。反応式７（ステップ１）において、式４９から５１のアミンをイソプロペニルクロロホルメートと反応させ、対応するイソプロペニルカルバメート５２ないし５４を得る。ステップ２において、カルバメート５２から５４を式Ａ−ＮＨＲ３（５５）のアミンと反応させ、式５６から５８の尿素を得る。Ｒ３がＨでない場合、一置換尿素５６から５８を更に任意に、Ｒ３で二置換された尿素５９から６１に変換することができる。すなわち、ステップ３では、ＤＭＦなどの適切な溶媒中の、塩基（例えば炭酸カリウム、ＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシド又はＢＥＭＰ）の存在下で、ＮＨ−尿素５６から５８をハロゲン化アルキルに曝することにより、新規に導入されたＲ３基がアルキル基である尿素５９から６１が得られる。あるいは、酢酸銅（ＩＩ）及びフェニルホウ酸に尿素５６から５８を曝すことにより、新規に導入されたＲ３がフェニル基である、同様の化合物５９から６１が得られる（Ｃｈａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３，４４，３８６３−３８６５；Ｃｈａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９３３−２９３６；Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，９０１３−９０１６）。
Figure 0005265550
一般的方法Ａ：
開始材料のＥｔＯＡｃ中のピラゾールアミン（１当量）溶液に、０℃において、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（１．１当量）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２−３当量）を添加した。室温で３時間撹拌した後、層分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、ピラゾールアミンの粗ＴＲＯＣカルバメートを得た。ＤＭＳＯ中のカルバメート（１当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（２当量）及び適切なアミン（２当量）を添加し、混合液を６０℃で１６時間（又は全ての開始カルバメートが消費されるまで）撹拌した。水を混合液に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を得た。
一般的方法Ｂ：
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のアミン（通常０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。反応混合液を０℃に冷却し、３０秒間、イソプロペニルクロロホルメート（０．１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を０℃で１５分、及び室温で１時間撹拌した。反応液を、ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：１、４０ｍＬ）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィ精製し、標題の（プロプ−１−エン−２−イル）カルバメートを得た。上記カルバメート（通常０．２６ｍｍｏｌ）に、６０℃で１８時間にわたり、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の適切なアミン（通常０．２６ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（触媒量）を添加した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びヘキサン（０．５ｍＬ）溶液で希釈し、１０分間撹拌した。得られる固体をフィルターで濾過し、乾燥させ、得られる固体を０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理し、凍結乾燥することにより、アミン塩酸に変換した。
一般的方法Ｃ：
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｌ）中のアミン（２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を撹拌し、それにＴｒｏｃ−Ｃｌ（１．８７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。４時間後に、反応液を３Ｍ ＨＣｌ（１×）（飽和）、ＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発濃縮し、標題の２，２，２−トリクロロエチルカルバメートを得た。上記の材料を次の反応でそのまま用いた。
２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、適当量（０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（１．５４ｍｍｏｌ、２．２０当量）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）中で混合し、７０℃で加熱しながら撹拌した。１８時間後、反応完了後の反応液を塩水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。
一般方法Ｄ：
カルボン酸（０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）中のＤＰＰＡ（０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を含む溶液を室温で撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、適切なアミン（０．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合液を１００℃で加熱した。２時間後、反応完了後の反応液を室温に冷却し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相を３Ｍ ＨＣｌ（１×）（飽和）、ＮａＨＣＯ３（２×）及び塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題の尿素を得た。
一般方法Ｅ：
ＴＨＦ中のアリールスルホン及び／又はアリールスルホキシド（０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、適切なアミン（２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、得られる固体を濾過し、洗浄し、乾燥させ、所望の生成物アリールアミンを得た。
一般方法Ｆ：
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のイソシアネート（０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（０．０４１８ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液を撹拌し、それに適切なアミン（０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。濃い懸濁液が徐々に形成された。３．５時間後、固体を濾過して回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で十分洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、所望の尿素を得た。
一般的方法Ｇ：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアミン（１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後に、プロプ−１−エン−２−イルクロロホルメート（１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０分間撹拌した。混合液を−７８℃で２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。それを塩水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ又は再結晶により精製し、適切なプロプ−１−エン−２−イルカルバメートを得た。
上記のカルバメート（通常０．２６ｍｍｏｌ）に、６０℃で１８時間にわたり、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の適切なアミン（通常０．２６ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピロリジン（触媒量）を添加した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びヘキサン（０．５ｍＬ）溶液で希釈し、１０分間撹拌した。得られる固体をフィルターで濾過し、乾燥させ、得られる固体を０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理し、凍結乾燥し、アミン塩酸に変えた。
実施例Ａ１：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の実施例Ａ３（６．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過酸化安息香酸（ｍＣＰＢＡ、６．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液及びＮａＨＳＯ３水溶液を添加し撹拌を２、３分間継続した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残余物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中のアンモニア（２Ｍ、２００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残余物を逆相調製用−ＨＰＬＣで精製し、２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．９ｇ、３５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｍ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ２８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ２：
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、実施例Ａ９（３．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（２．８７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、７０重量％）で酸化し、中間体の６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．３５ｇ、６１％の収率）を得た。ジオキサン（１５．５ｍＬ、２ｅｑ）中の中間体（１．４０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び０．５Ｍのアンモニアを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．６５ｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｍ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ： ３００．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ３：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の実施例Ｃ１（１５ｇ、８２ｍｍｏｌ）、エチル２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）酢酸塩（１９．４ｇ、９８ｍｍｏｌ；久世ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００５）６１、５７５４−５７６２の方法により調製）及びＫ２ＣＯ３（３４．０ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩１１０℃で加熱した。混合液を水に注ぎ、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１３．０ｇ、５０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、８．４、１Ｈ）６．８０（ｍ，１Ｈ）５．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ４：
一般的方法Ｅを使用して、実施例２（０．９４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）からの６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン及び２．０Ｍのメチルアミン／ＴＨＦ（２．７３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、１０分間６０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン溶液（１０ｍＬ）と一緒に撹拌した。得られる固体を、フィルターで濾過し、６０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン溶液で洗浄し、乾燥させ、固体として６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−エチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．３２ｇ、３７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ）７．８２−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）４．３９−４．３５（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２６−１．２２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ５：
実施例Ａ２７と同様のツーステップ手順を使用して、実施例Ａ５５（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（１０ｍＬ）を、７−アミノ−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５５ｇ、５４％の収率、２ステップ）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｍ，１Ｈ）６．７５（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８５．３。
実施例Ａ６：
実施例Ａ１と同様の手順を使用し、実施例Ａ１０（０．２００ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．３３４ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色の泡状物として６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．０９５ｇ、４２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）２．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．２９（ｓ，６Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ７：
実施例Ａ１１（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩Ｎ２下で１７５℃で加熱した。反応を室温に冷却し溶媒を減圧下で除去した。残余物を、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（６ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、淡黄色の泡状物として３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、８６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）６．０６（ｓ，１Ｈ）５．５８（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．４０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．２８（ｓ、６Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ８：
実施例Ｃ２及び実施例Ａ２と同様の手順を使用して、ジオキサン（２ｍｌ）中のエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート、シクロプロピルアミン、エチル２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アセテート（久世ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００５）６１、５７５４−５７６２の方法によって調製）及び０．５Ｍのアンモニアを反応させ、オフホワイトの固体（６７ｍｇ）として２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−シクロプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ）２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ）１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ）０．８３−０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ９：
方法１：
ＤＭＡｃ（２００ｍＬ）中の実施例Ｃ２（８．０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）及びエチル２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アセテート（８．０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、４０ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾過液を乾燥させ濃縮した。残余物をエチルエーテルで洗浄し、６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０．９ｇ、８１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｍ，１Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）４．３６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法２：
実施例Ｃ２からの化合物（２．０８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、エチル２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アセテート（２．２９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及び粉末状のＫ２ＣＯ３（４．３７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に添加し、Ｎ２雰囲気下で１１０℃で加熱しながら激しく撹拌した。反応完了後の反応液を、部分的に冷却し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、生成物を沈殿させた。懸濁液を氷中で完全に冷却した。固体を、フィルターで濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、粗生成物（６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３．５０ｇ、１００％の収率）を得た。
実施例Ａ１０：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例Ｄ４（２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分にわたり窒素でバブリングし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、更に窒素バブリングを３０分間継続した。得られる混合物を、８０℃で１６時間加熱した。過剰なＤＭＦを減圧下で除去し、残余物を水及びＥｔＯＡｃで分けた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮しフィルターで濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．１ｇ、４２．３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｂｒｓ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法２：
実施例Ｃ１（３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ１（３．４６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）に添加した。ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、１９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られるスラリーを室温で３０分間激しく撹拌した。固体を濾過して除去し、瀘過物ケーキをＤＭＡｃで洗浄した。合わせた有機相を真空濃縮し、残余物を得、更に水によってスラリー化し、濾過し、６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（７００ｍｇ、１３％の収率）を得た。
方法３：
Ｃｓ２ＣＯ３（４０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の実施例Ｄ１（１０．００ｇ、４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液及び実施例Ｃ１（８．０ｇ、４４ｍｍｏｌ、０．９２当量）に添加した。反応混合液を室温で１５時間撹拌した。水（８００ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、粗生成物を得た。５０℃で２０分間加熱しながら粗生成物をメタノール中でスラリー化した。熱い懸濁液を濾過して固体を回収し、真空内で乾燥させ、６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１１．４ｇ、７３％の収率）を得た。
実施例Ａ１１：
実施例Ｃ３（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（４０ｍＬ）中の溶液に、実施例Ｄ１（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、次にＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾過液を水に注ぎ、沈殿物を濾過して回収し、乾燥させ、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５ｇ、６９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ１２：
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、実施例Ａ３（４．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（３．４３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１．７３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色の固体（３．００ｇ、７９％の収率）として６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０及び８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）３．５９及び３．５４（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ１３：
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の実施例Ａ３（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液はレーニーＮｉｃｋｅｌ（登録商標）（水中の５０％スラリー、１０ｇ、８５ｍｍｏｌ）で処理し、混合液を３時間還流した。冷却した反応液をフィルターで濾過し、濾過液を濃縮し、粗生成物を得、それを冷却したＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、６−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］にピリミジン−７−オン（１．０ｇ、４７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ、Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｍ，１Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１４：
ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例Ａ１０（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液及びＮＨ３Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を、３時間鋼製容器中で１８０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、２−アミノ−６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、２４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｓ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｓ，２Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ１５：
実施例Ａ３と同様に、４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ、Ｂａｒｖｉａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）４３、４６０６−４６１６に従い調製）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−酸エチルエステル（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を反応させ、６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．１ｇ（５６％）の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｍ，１Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ１６：
ＤＭＡｃ中の実施例Ｃ１（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）、実施例Ｄ２（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。反応混合液を水に注ぎ、混合液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィを行い、６−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．５ｇ、５８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）７．１３−７．０６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ１７：
実施例Ｄ３（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び実施例Ｃ１（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、室温で１時間撹拌した。反応をフィルターで濾過し、濾過液を真空濃縮し、水に注いだ。沈殿物を、濾過して回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、６−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２．９ｇ、６４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ１８：
無水ＤＭＡｃ（５０ｍＬ）中の実施例Ｃ２（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、実施例Ｄ３（２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量部、４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、６−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．５ｇ、６７．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ１９：
ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）中の実施例Ｃ４（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、エチル（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−アセテート（０．８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡｃ（１０ｍＬ）中のＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、２ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ１７の手順により反応させ、６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１ｇ、６４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８、８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｍ，１Ｈ）６．０５（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．１３−２．０５（ｍ，２Ｈ）１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ２０：
実施例Ａ１０（１．３０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、レーニーＮｉｃｋｅｌ（登録商標）（水中の５０％スラリー、５．０８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を一晩還流した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾過液を蒸発させた。残余物をＥｔＯＡｃで処理し、固体をフィルターで濾過し、６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．６５ｇ、５８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｂｒｓ，２Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ２１：
実施例Ｃ４（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ１（１．７８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ１９の手順により反応させ、６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．９ｇ、２７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｍ，２Ｈ）２．０３−１．９７（ｍ，５Ｈ）１．８５−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ２２：
メタノール（５０ｍＬ）中の実施例Ａ２５（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、１０％のＰｄ（ＯＨ）２（Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒、０．５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の存在下、５０℃で一晩水素化した（４５ｐｓｉ）。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８１ｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｍ，１Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８４．２。
実施例Ａ２３：
鋼製容器に、実施例Ａ２５（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−ベンジルアミン（２０ｍＬ）を添加した。容器を封止し、混合液を１８０℃で６時間加熱した。冷却した反応液混合液を氷水（１００ｍＬ）中でＡｃＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を、塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．８ｇ、８５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｓ（Ｊ＝、６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）６．７４（ｍ，１Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２、１４．０Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡの溶液（１０％、５０ｍＬ）に、３−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−７−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−［１，６］のナフチリジン−２−オン（２．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、一晩５０℃で撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮した。残余物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、７−アミノ−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４５ｇ、３２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｍ，１Ｈ）６．４４（ｓ，２Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）５．０９の（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９９．３。
実施例Ａ２４：
実施例Ａ２３の２−ステップ手順を使用して、実施例Ａ２５（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルメチルアミン（１０ｍＬ）を反応させ、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４５ｇ、３２％の収率、２ステップ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｍ，２Ｈ）６．７６（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）４．１４（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｂｒｓ，３Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝６．０、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１３．３。
実施例Ａ２５：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の実施例Ｃ５（６．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、エチル２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アセテート（６．４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．１７ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液を、一晩８０℃で加熱した。反応混合液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィにより精製し、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７．０ｇ、６７．９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｍ，１Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ２６：
実施例Ａ１１（１．３６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（０．９７１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＢＵ（０．９６０ｍｌ、６．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、ＮＭＰ（２０ｍｌ）に添加し、Ａｒ下で１８０℃で一晩加熱しながら撹拌した。反応完了後の反応液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）上に注いだ。固体を直ちに分離し、濾過して回収し、Ｈ２Ｏで十分に洗浄した。固体をフィルタ上で湿り気がある程度まで乾燥させ、次にＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濾過し、蒸発させ、もろい茶色の泡状物として７−（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８６ｇ、１００％の収率）を得た。次の反応においてそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｓ，１Ｈ）４．８８（ｂｒｓ，２Ｈ）４．８５（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８６ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９．５ｍｌ、１３．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ、２８当量）を混合し、室温で一晩撹拌した。混合物がわずかにアルカリ性となるまで、反応完了後の反応液を徐々に２ＭのＮａ２ＣＯ３で処理した。得られる懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで十分洗浄し、空気中で部分的に乾燥させ、更に６５℃で高真空下で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１００％のＥｔＯＡｃ〜２５％のＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、オフホワイトの固体として３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８６ｇ、６４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）４．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ２７：
４−メトキシベンジルアミン（３０ｍｌ）中の実施例Ａ１１（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で２時間還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸の２０％の水溶液に注ぎ、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、７−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３ｇ、７９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．８１−７．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ（Ｊ＝、９Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）５．０５−５．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）４．８６（ｍ，１Ｈ）４．２０（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合液を５０℃で２時間還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を水で洗浄し、合わせた水性層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７−８に中和した。次に、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、７−アミノ−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、５３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）４．８７（ｓ，２Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ２８：
実施例Ｄ３（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ３（２．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０％、６ｇ、４１ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（４０ｍＬ）に添加し、得られる混合液を室温で約１時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾過液を真空濃縮した。残余物をＥｔ２Ｏで洗浄し、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．６ｇ、５９．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（４ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で約３時間、１８０℃で加熱した。冷却後、反応混合液をＥｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）４．８７（ｓ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、混合液を一晩還流加熱した。混合液を減圧下で濃縮し、残余物を１０％のＨＣｌ（５０ｍＬ）水溶液に溶解させ、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和し、更にＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、７２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６、ｓ，１Ｈ７．６６（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１）６．１５（ｓ，１Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ａ２９：
実施例Ｃ３（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、実施例Ｄ２（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０％、５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃに添加し、１０分間撹拌した。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残余物を、クロマトグラフィで精製し、３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、６８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ）６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（１０ｍＬ）を、密封容器で混合し、一晩２００℃で加熱した。揮発性物質を真空内で除去し、残余物をカラムクロマトグラフィで精製し、７−（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、９１％の収率）を得た。それをそれ以上精製せずに次のステップで用いた。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、得られる混合液を２５℃で６時間撹拌した。水を添加し、混合液を水で抽出した。合わせた水性層を、ＮＨ３Ｈ２ＯでｐＨ７に中和した。沈殿物を濾過して回収し、乾燥させ、３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６６１ｍｇ、３０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．０８−６．９３（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）５．００（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ３０：
実施例Ａ２６の調製において記載されているのと同様の方法で、実施例Ａ３４（１．６１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１６ｇ、２ステップで７３％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）６．９４−６．９２（ｂｒｍ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）１．１８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例Ａ３１：
実施例Ａ３４（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（３０ｍｌ）を、実施例Ａ２７の２−ステップ手順によって反応させ、７−アミノ−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９ｇ、４６％の収率、２ステップ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｓ，２Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）４．８５（ｓ，２Ｈ）４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ３２：
実施例Ｃ５（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、実施例Ｄ３（４．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ１７の手順により反応させ、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、６０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）４．２６−４．２４（ｍ，２Ｈ）１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ３３：
実施例Ａ２８、ステップ２及び３の手順を使用して、実施例Ａ３２（３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、２つステップで３２％）に変えた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）４．１４（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ３４：
実施例Ｄ１（１．３２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、実施例Ｃ５（１．１５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０．００重量部、９．０８ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を、ＤＭＡｃ（３５ｍｌ）に添加し、２時間超音波で破砕した。反応完了後の反応液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾過液を、Ｈ２Ｏ（３×５０〜７５ｍｌ）で洗浄し、合わせた水性層を、ＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、もろい泡状物として３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−クロロ−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６１ｇ、７８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．０（Ｍ＋Ｈ）、３３４．０、Ｍ＋２＋Ｈ。
実施例Ａ３５：
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル４，６−ジクロロニコチネート（１６ｇ、７３ｍｍｏｌ）、アニリン（８．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の溶液を一晩還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、溶液をｐＨ８にアルカリ化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、残余物をクロマトグラフィで精製し、エチル６−クロロ−４−（フェニルアミノ）ニコチネート（１０ｇ、５０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７３（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル６−クロロ−４−（フェニルアミノ）ニコチネート（１９ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（８．５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に滴加した。添加終了後、反応混合液を室温で３時間撹拌した。混合液を、１０％のＮａＯＨ水溶液（８．５ｍＬ）及び水（８．５ｍＬ）を添加してクエンチした。固体を濾過して除去し、有機相を真空濃縮し、（６−クロロ−４−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（１２ｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．１０（ｍ，５Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）５．３７（ｓ，１Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ）。
ＭｎＯ２（３９ｇ、４４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の（６−クロロ−４−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過して除去し、濾過液を濃縮し、６−クロロ−４−（フェニルアミノ）ニコチンアルデヒド（１１ｇ、８６％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１８（ｓ，１Ｈ）９．９９（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）７．４９−７．３１（ｍ，５Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）。ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（フェニルアミノ）ニコチンアルデヒド（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、エチル２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アセテート（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で２時間撹拌した。固体を濾過して除去し、濾過液を真空濃縮した。再結晶（ＥｔＯＡｃ）し、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．６ｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｍ，１Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ３６：
４−メトキシベンジルメチルアミン（５ｍｌ）中の実施例Ａ３５（２．５ｇ、７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３時間１６０℃で加熱した。反応混合液を室温に冷却し、エーテルで希釈した。得られる白い沈殿物を濾過して回収し、乾燥させ、７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、７７％）を得た。それをそれ以上精製せずに次のステップで用いた。ＣＦ３ＣＯ２Ｈ及びＣＨ２Ｃｌ２（３：７、３０ｍＬ）の混合液中の７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩還流加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残余物を再結晶化し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−（メチルアミノ）−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．１０−６．７５（ｍ，４Ｈ）５．２６（ｓ，１Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）２．６３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ３７：
密封容器中の実施例Ａ６０（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び２８％の水酸化アンモニウム（６．０ｍＬ）の混合液を１６０℃で２時間加熱した。室温への冷却後、反応混合液を濾過し、固体を冷却したＥｔＯＡｃで洗浄し、２−アミノ−６−（３−アミノフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４４０ｍｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６１（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｂｒｓ，２Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）５．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ３８：
実施例Ａ２８と同様の手順を使用して、実施例Ａ５５を、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、５９％の収率）に変えた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−６．９３（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｍ，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ３９：
ＴＨＦ（１１．４００ｍｌ、２２．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）中の実施例Ａ１０（１．５００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−クロロ過安息香酸（７０重量％、２６９ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び２．０ＭのＭｅＮＨ２を、実施例Ａ１と同様の手順を使用して反応させ、橙色泡状物として粗製の６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．５６ｇ、１０５％の収率）を得た。それをそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例Ａ４０：
ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中に、４−アミノニコチンアルデヒド（１．５０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びエチル２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アセテート（２．４２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。これに、４０％のＫＦ／アルミナ（８．９２ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で４８時間撹拌した。混合液をセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濾過液を水（１００ｍＬ）で希釈し、その二相混合液から沈殿させた。固体を濾過して回収し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、アブデルハルデン中で３時間６５℃、高真空ライン中で乾燥させ、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５５ｇ、４９％の収率）として同定した。それをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ４１：
実施例Ｃ２（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、実施例Ｄ１（５．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で混合し、６０℃で一晩撹拌した。得られる混合液を減圧下で濃縮し、残余物をエチルエーテルで洗浄し、６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３．５９ｇ、４２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）１．９６（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ４２：
実施例Ｃ６（４．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、実施例Ｄ１（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６．８６ｇ、５１．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）に添加し、一晩還流加熱した。反応混合液を水に注ぎ、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．４７ｇ、２０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｍ，１Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ４３：
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、実施例Ａ１０（０．２００ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）及びＮ’，Ｎ’−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．３７８ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色の固体として６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．０７６ｇ、３３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例Ａ４４：
塩化メチレン（５０ｍＬ）中に、２−メチル−５−ニトロ安息香酸（３．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及び微小滴のジメチルホルムアミドを添加した。溶液を０℃に冷却し、これに塩化オキサリル（３．１５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、混合液を室温に加温し、更に２時間撹拌した。混合液を、減圧下で蒸発させ、残余物をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。これに、２．００Ｎ ＴＭＳ−ジアゾメタン（１８．６ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を０℃で５時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、新規な残余物をベンジルアルコール（１５ｍＬ）及び２，４，６−コリジン（１０ｍＬ）で処理し、１８０℃で１５分間加熱した。室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後に、得られる溶液を水（２×１００ｍＬ）、５％のクエン酸（１００ｍＬ、水性相のｐＨが酸性となるまで）、水（１００ｍＬ）次に塩水（１００ｍＬ）の順番で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られる油状物を大過剰のベンジルアルコールを除去するために６５℃、高真空ラインで乾燥させ、油状物をクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ−４０カラム、１０−４０％の酢酸エチル／ヘキサン−１３９８ｍＬ）で精製し、油状物（２．４６５ｇ、５２％の収率）としてベンジル２−（２−メチル−５−ニトロフェニル）アセテートを得た。それをそのまま用いた。
ＴＨＦ：エタノール（１：１、１００ｍＬ）の溶液に、粗ベンジル２−（２−メチル−５−ニトロフェニル）アセテート（２．４６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．６１ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を添加した。これに、亜鉛末（５．６４ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られるスラリーを室温で４時間撹拌した。スラリーをセライトで濾過し、エタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾過液を減圧下で蒸発させ、油状の塊を得た。これを、酢酸エチル（７５ｍＬ）及び塩水（７５ｍＬ）の混合液に溶解させた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、油状物としてベンジル２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセテートを得た。生成物：非同定化合物＝６：４の混合物であると考えられる。それをそのまま使用した。
ジメチルアセトアミド（３５ｍＬ）中に、実施例Ｃ１（１．３１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及び粗ベンジル２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセテート（２．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。これにＫＦ／アルミナ（１１．１ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１．５時間室温で超音波を使って破砕した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶物を含まない状態とした。濾過液を、水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮してジメチルアセトアミドを除去し、油状物を得た。油状物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で処理し、一晩にわたり、沈殿物を形成させた。固体を濾過して回収し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次に真空内で乾燥させ、単離された固体を、メタノール（１５ｍＬ）中で還流しながら加温し、濾過し、高真空ラインで乾燥させ、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８７９ｍｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９３（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）４．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）６．４８−６．５０（ｍ，１Ｈ）６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ４５：
実施例Ａ６０の手順の後に、実施例Ｃ２（０．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、エチル２−（３−アミノフェニル）アセテート（０．３８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を反応させ、、６−（３−アミノフェニル）−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．４４ｇ、６６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｍ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）１．２６、ｔ、Ｊ＝３Ｈ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ４６：
−１５℃で攪拌している発煙ＨＮＯ３（１５ｍＬ）に、内部温度を−１０℃以下に維持しながら、２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加終了後、反応液を１５分にわたり撹拌し、＋５℃に加温した。混合液を、氷（５００ｇ）上に注いだ。わずかに粘着性の固体として生成物が得られ、それをスパチュラで砕いて粉状にした。氷が完全に溶けるまで、懸濁液を激しく撹拌した。まだ冷たいうちに、固体を濾過によって回収し、十分にＨ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、淡黄色の固体として２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（６．０４ｇ、５１％の収率）を得た。それを次の反応においてそのまま用いた。
２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（６．０４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１．２ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に添加し、８５℃で加熱しながら撹拌した。１．５時間後、反応完了後の反応液を室温に冷却し、できるだけ完全に濃縮し、残余物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×）、塩水（２×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、濃いオレンジ色の油状物を得た。粗製の油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、エチル２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（５．８ｇ、８７％の収率）を得た。
エチル２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（１．００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）に溶解させた。混合液から真空により直ちにガスを除去し、フラスコにＮ２を添加した。混合液を、５０℃で一晩加熱した。水を添加し、次に溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を、ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、次に残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、エチル２−（４−フルオロ−５−ニトロ−２−（２−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（０．６６ｇ、６２％の収率）を得た。
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）中のエチル２−（４−フルオロ−５−ニトロ−２−（２−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（０．６６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．０９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、次にＺｎの粉末（１．３３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、混合液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。合わせた濾過液を濃縮し、塩水で希釈し、ＴＨＦ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、エチル２−（５−アミノ−４−フルオロ−２−（２−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（０．５４ｇ、９０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）３．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｓ，２Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）０．００（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
４ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（５−アミノ−４−フルオロ−２−（２−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（０．３０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び実施例Ｃ１（０．１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．８７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、更に反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を水（５０ｍｌ）で希釈し、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物を濾過し、真空下で乾燥させ、６−（５−アミノ−２−エチニル−４−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３００ｍｇ、７１％の収率）を得た。それを次の反応にそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）３．７７（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、６−（５−アミノ−２−エチニル−４−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．２５０ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（０．２１７ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）及び２Ｍのメチルアミン（１．５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を反応させ、６−（５−アミノ−２−エチニル−４−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、５９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｓ，２Ｈ）３．７８（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ４７：
エチル２−（４−フルオロ−５−ニトロ−２−（２−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（０．８５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．６ｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５：１、３０ｍＬ）に溶解させ、混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮し、残余物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、エチル２−（２−エチニル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸を得た。
エチル２−（２−エチニル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸及び濃Ｈ２ＳＯ４を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に添加し、８５℃で加熱しながら撹拌した。４時間後、反応完了後の反応液を室温に冷却し、できるだけ完全に濃縮し、残余物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×）、塩水（２×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、濃いオレンジ色の油状物として所望の生成物を得た。粗製の油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、エチル２−（２−エチニル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（１６０ｍｇ、２１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
エチル２−（２−エチニル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させ、更にＰｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合液を室温で一晩Ｐａｒｒ水素化装置（４６ｐｓｉ）に入れ、振盪した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮し、エチル２−（５−アミノ−２−エチル−４−フルオロフェニル）アセテート（１３５ｍｇ、９３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
エチル２−（５−アミノ−２−エチル−４−フルオロフェニル）アセテート（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び実施例Ｃ１（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、撹拌し、濾過し、洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物を、室温で一晩ＥｔＯＨ中で撹拌した。固体をフィルターで濾過し、洗浄し、乾燥させ、６−（５−アミノ−２−エチル−４−フルオロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１００ｍｇ、４８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、主な異性体）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ４８：
エチル２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．７７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に添加し、真空下でガスを除去し、アルゴン（４×）を充填した。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をマイクロ波を使い１６０℃で３０分間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、更に固体をフィルターで濾過し、濾過液を塩水（３×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、エチル２−（２−シアノ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（０．３ｇ、３７％の収率）を得た。
メタノール及びＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）中のエチル２−（２−シアノ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテートの溶液に、１０％のＰｄ／Ｃを添加した。溶液を室温で３日間、Ｈ２（１気圧）下で撹拌した。溶液を濾過し、蒸発させ、エチル２−（５−アミノ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（０．２１ｇ、８１％の収率）を得た。
４ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（５−アミノ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（０．２１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び実施例Ｃ１（０．１７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、更に反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を水（５０ｍｌ）で希釈し、撹拌し、濾過し、水で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物を濾過し、真空下で乾燥させ、４−アミノ−５−フルオロ−２−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（１２５ｍｇ、３９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，２Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ４９：
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例Ａ５９（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ メチルアミンを反応させ、淡黄色の固体（１０５ｍｇ、６１％の収率）として６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７２−６．６８（ｍ，１Ｈ）５．７７−５．７４（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｂｒｓ，２Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．５７−１．５１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ５０：
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ＴＨＦ（３当量）中の実施例Ａ４１（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び２Ｍのメチルアミンを反応させ、白色固体（０．３１、５４％の収率）として６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−エチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）６．８５−６．８２（ｍ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４６−４．４３（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．３１−１．２７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ５１：
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ＴＨＦ（３当量）中の実施例Ａ４２（０．５、１．４ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２Ｍのメチルアミンを反応させ、泡状物（０．３３ｇ、６９％の収率）として６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２−８．５４（ｍ，１Ｈ）７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ）４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）１．５６−１．５０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ５２：
ＤＭＥ（１０ｍｌ）中の６−ブロモ−８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．７８ｇ、２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８、２３７１、２００５）のガス除去された溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、５％のｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ニトロフェニルホウ酸（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１６時間８０℃で加熱した。混合液を水（４０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体（０．８２ｇ、８８％の収率）として、６−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８１−５．７８（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ジオキサン（８ｍＬ）中の６−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．８２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（０．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び０．５Ｍのアンモニアを反応させ、黄色の固体（０．５２ｇ、６９％の収率）として２−アミノ−６−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−８−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９６−５．９２（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＡｃ及びメタノール（５：１、３０ｍＬ）中の２−アミノ−６−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−８−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カーボン上のパラジウム（１０％ｍｏｌ、５０ｍｇ）を添加し混合液を室温で１６時間水素雰囲気下で撹拌した。混合液をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾過液を真空濃縮、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体（０．３４ｇ、７２％の収率）として、２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｓ，２Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７４−６．７０（ｍ，１Ｈ）５．７８−５．７６（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ５３：
実施例Ａ７と同様の手順を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（３．２７ｇ、３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１１（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９３ｍｇ、７７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ５４：
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２： １、１５ｍｌ）中の実施例Ａ１１（０．２００ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．０９３ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（０．３３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。混合液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。合わせた濾過液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黄色の固体として３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６１ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ５５：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アセテート（３．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．１ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で３０分間撹拌した。実施例Ｃ３（２．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を上記の混合液に添加し、得られる混合液を１０時間８０℃で撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し粗残余物をＨ２Ｏに懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、９０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．１３−７．００（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｍ，１Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ５６：
実施例Ａ７と同様の手順を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６．０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５５（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色の固体として３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１５１ｍｇ、８６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ５７：
実施例Ａ６０（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び２５％のＣＨ３ＮＨ２／ＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）の混合液を、２時間鋼製容器中で１６０℃で加熱した。冷却した反応液混合液を濾過し、固体を再結晶させ（ＥｔＯＨ）、６−（３−アミノ−フェニル）−８−メチル−２−メチルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（６１０ｍｇ、５９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６９及び８．６１（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）５．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）３．５６及び３．５２（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ５８：
ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡｃ（８０ｍＬ）中の実施例Ｃ７（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びエチル（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アセテート（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合液を室温で１時間撹拌した。混合液を濾過し、濾過液を真空下で濃縮し、残余物を水に注ぎ、沈殿物を濾過して回収し、エチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させ、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７ｇ、７０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｍ，１Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｍ，１Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシベンジル）メチルアミン（１５ｍＬ）の混合液から減圧下でガスを除去し、４時間Ｎ２下で、１８０℃で加熱した。冷却後、反応混合液をＥｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空内で乾燥させ、（４−メトキシベンジル）メチルアミンＨＣｌ塩で汚染された固体として３−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７−［（４−メトキシベンジル）−メチル−アミノ］−１Ｈ−［１，６］のナフチリジン−２−オン（５．３ｇ）を得た。
上記の調製された３−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチルアミノ］−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（５．３ｇ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中でＴＦＡ（５０ｍＬ）と混合し、得られる混合液を一晩還流加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残余物を１０％のＨＣｌ水溶液に溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、水性層をｐＨ１１にアルカリ化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、３−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７−メチルアミノ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（１．２６ｇ、２ステップの収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｍ，１Ｈ）６．７２（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）５．０７（ｍ，１Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ５９：
方法１：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例Ａ１５（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（０．０４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、２−ヨードプロパン（０．５６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、生成物を酢酸エチル（２ｘ３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、粗残余物を得た。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、淡い橙色固体（０．１８ｇ、３２％の収率）として、６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ）５．７８−５．７４（ｍ，１Ｈ）５．１９（ｂｒｓ，２Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法２：
実施例Ｃ６（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、エチル２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アセテート（２．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、９ｇ、６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させ、６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．１ｇ、４２．９％の収率）を得た。
実施例Ａ６０：
クロロトリメチルシラン（１３．３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル（１０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合液を一晩還流した。反応混合液を減圧下で濃縮し、水を添加し混合液をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液ｐＨ＝７に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチル２−（３−ニトロフェニル）アセテート（１２ｇ、９４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，２Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
メタノール（１００ｍＬ）中のエチル２−（３−ニトロフェニル）アセテート（１２ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１．２ｇ、１０％）の混合液を、１２時間室温で水素化した（４５ｐｓｉ）。混合液を濾過し、濾過液を濃縮し、エチル２−（３−アミノフェニル）アセテート（１０ｇ、９７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４２−６．４０（ｍ，２Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．４１（ｓ，２Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ｃ１（５．１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、エチル２−（３−アミノフェニル）アセテート（５．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．７ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に添加し、得られる混合液を１０時間１００℃で撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、６−（３−アミノフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５．２ｇ、６２．７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ６１：
実施例Ｃ３（３．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、実施例Ｄ６（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に添加し、４時間撹拌しながら８０℃に加熱し、反応混合液を水（６００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過して回収し、減圧下で乾燥させ、３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５．０ｇ、８３％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）５．３１（ｓ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）。
３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルメチルアミン（３．６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（８０ｍＬ）中のＤＢＵ（３．７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合液を、Ｎ２下、４時間１８０℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、水（６００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過して回収し、真空内で乾燥させ、７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６．５ｇ、９５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）６．５４−６．５１（ｍ，２Ｈ）６．２９（ｓ，１Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）４．８５（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を、３時間還流加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、水性層を、ｐＨ８の飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残余物を、クロマトグラフィで精製し、３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７ｇ、５８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ）６．５４−６．５０（ｍ，２Ｈ）６．１４（ｓ，１Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ６２：
実施例６１の３−ステップ手順を使用して、実施例Ｃ５（３．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、実施例Ｄ６（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルメチルアミン（３．６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を反応させ、３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６８ｇ、３つのステップで２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５４−６．５０（ｍ，２Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ６３：
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ＴＨＦ（６ｍＬｌ）中の実施例Ａ１８（１．０１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び２Ｍのメチルアミンを反応させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、オレンジ色の固体（０．５５ｇ、５７％の収率）として６−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−エチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３３（ｓ，２Ｈ）４．３５−４．３０（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ６４：
実施例Ｄ６（１．０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ１（０．８５８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．９６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ１０（方法３）の手順によってＤＭＦ（１８ｍＬ）中に添加し、６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．３７ｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）５．３３（ｓ，２Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．５００ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（０．４８１ｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（０．７６ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．５２ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ１と同様に反応させ、６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．３７８ｇ、８０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ６５：
実施例Ｃ５（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びエチル２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセテート（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０％、５．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ１１の手順によって、ＤＭＡｃ（４０ｍＬ）に添加し、３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−７−クロロ−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、６１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｍ，１Ｈ）４．８９（ｓ，２Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ａ２６と同様の手順を使用して、３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−７−クロロ−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルメチルアミン（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を反応させ、３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８４ｇ、４３％の収率、２ステップ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）６．９１−６．８２（ｍ，２Ｈ）６．４７−６．３９（ｍ，２Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）４．８０（ｓ，２Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｂ１：
フェニルヒドラジン及び４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを、文献手順に従って反応させ、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンを得た。国際公開第２００６／０７１９４０号を参照。
実施例Ｂ２：
メチルヒドラジン及び４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを、文献手順に従って反応させ、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンを得た。国際公開第２００６／０７１９４０号を参照。
実施例Ｂ３：
３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニルヒドラジン及び４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを、文献手順に従って反応させ、２−（３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル）アセトアミドを得た。ＷＯ ２００６／０７１９４０を参照。
実施例Ｂ４：
ＭｅＯＨ中の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（２．０ｇ）の混合液を、一晩Ｈ２（１気圧）下で撹拌した。濾過後、濾過液を濃縮し、黄色の固体として１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（２０ｇ、９７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（２０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（１９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を０℃で添加し、得られる混合液を、１時間撹拌した。次に濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）（０℃に予め冷却）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（９０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応溶液を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、黄色の固体として（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ヒドラジン塩酸塩を得た。それを精製せずに次の反応にそのまま用いた。。
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−ヒドラジン塩酸塩及び４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（１９ｇ、１．０５当量）の混合液を、一晩還流加熱した。反応液を濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィで精製し、３−ｔ−ブチル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（２３ｇ、２ステップで６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，１Ｈ）１．３１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジオキサン（１００ｍＬ）中の３−ｔ−ブチル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１４ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の１０％のＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、混合液を０．５時間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（１２ｇ、１．２当量）を混合液に添加し、溶液を３時間撹拌した。混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、ｔ−ブチル５−（５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（７．８ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４４（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）５．３９（ｓ，１Ｈ）５．２４（ｂｒｓ，２Ｈ）１．６５（ｓ、９Ｈ）１．２１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ５：
フェニルヒドラジン及び３−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパンニトリルを、文献手順に従って反応させ、１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンを得た。国際公開第２００６／０７１９４０号を参照。
実施例Ｂ６：
メチルヒドラジン（０．３５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び２−チオニルアセトニトリル（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、１８時間、エタノール中で、濃塩酸（１滴）の存在下、８０℃で加熱した。溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３５ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、固体として１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１．２５ｇ、９２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｓ，１Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ７：
３−フルオロフェニルホウ酸（０．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．９８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．９０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．４５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）及び４Ａ ＭＳ（１．９ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍｌ）に添加し、４日間室温で空気に曝しながら撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、無色油状物としてエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７８６ｇ、５４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１：１：１＝ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３６ｍｌ）中の、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７８６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５６８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後に、反応混合液を３Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、白色固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．６０２ｇ、８５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１，４−ジオキサン（９ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．２６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（０．１６ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した後、２，２，２−トリクロロエタノール（０．５８ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２時間１００℃で加熱した。反応混合液を塩水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、５％のクエン酸（１０ｍｌ）、（飽和）ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、無色油状物として２，２，２−トリクロロエチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（０．１８０ｇ、７３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ８：
方法１：
キノリン−６−イルアミン（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（２．４２ｇ、３５ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）を０℃で滴加した。得られる混合液を、１時間撹拌し、次に０℃で濃塩酸（１５ｍＬ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１５．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。反応混合液を室温で２時間撹拌した。沈殿物を集められて、ＥｔＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、黄色の粉末として１−（キノリン−６−イル）ヒドラジン塩酸塩（４．３ｇ、７７％の収率）を得た。それを精製せずに次の反応にそのまま用いた。
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）中の１−（キノリン−６−イル）ヒドラジン塩酸塩（４．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びの４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（３．６ｇ、３０ｍｏｌ）の混合液を、一晩還流加熱した。溶媒を除去した後、残余物をカラムクロマトグラフィで精製し、３−ｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（２．８ｇ、５１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｓ，２Ｈ）７．５２、ｍ，１Ｈ５．４６（ｓ，１Ｈ）５．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）１．２９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６７．２。
方法２：
メチレンクロライド（１００ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４２．８ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を、メチレンクロライド（５００ｍＬ）中の６−ヒドロキシキノリン（２０．００ｇ、０．１３８ｍｏｌ）及びピリジン（２３ｇ、０．２７７ｍｏｌ）の０℃の溶液に滴加した。冷却浴槽を除去し、得られる溶液を４時間室温で撹拌した。反応混合液を水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、油状物として粗キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（４０ｇ、＞１００％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）８．５０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ガスを除去されたトルエン（１Ｌ）中のキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（３５．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）炭酸セシウム（７４ｇ、０．２３ｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パラジウムアセテート（０．０１３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を、窒素雰囲気下で９０℃に加熱した。１６時間後、混合液を真空濃縮し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中の２０−３０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、１−（ジフェニルメチレン）−２−（キノリン−６−イル）ヒドラジン（３２ｇ、６８．６％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．５１（ｍ，４Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３３−７．３９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール（５００ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチレン）−２−（キノリン−６−イル）ヒドラジン（３２ｇ、９９ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（２６ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ（８０ｍｌ、１２Ｎ、０．９６ｍｏｌ）で処理し、混合液を一晩還流加熱した。冷却した反応液混合液を真空下で濃縮し、残余物をＥｔ２Ｏで洗浄してジフェニルケトンを除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した（ｐＨ８）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、残余物を、シリカゲルクロマトグラフィで更に精製し、３−ｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（２３ｇ、８７％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１１−８．０２（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）５．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）１．２３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６７．２。
実施例Ｂ９：
メチルヒドラジン（０．４６、１０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロフェニルアセトニトリル（１．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中、濃塩酸（１滴）の存在下、８０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３５ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、クロマトグラフィ（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、濃厚な残余物として３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１．２５ｇ、６５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．１５（ｍ，３Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．２８（ｂｒｓ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
酢酸エチル（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中の３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１．１９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の二相溶液に、イソペンチルクロロホルメート（１．２８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を２４時間室温で撹拌した。両方の層を分離し、水性層を酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得、それをクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、糊のような塊としてプロプ−１−エン−２−イル３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（１．１５ｇ、８２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．２２（ｍ，３Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７９−４．７７（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）１．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１０：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の実施例Ｂ２７（５．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）からの塩酸５−ヒドラジニル−２−メチルピリジン及び４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（８．３ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）の混合液を、一晩還流加熱した。反応液を濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５．２ｇ、７１％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｓ，１Ｈ）３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１１：
無水ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の実施例Ｂ３５（０．２４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に、室温でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合液を室温で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（０．１０ｍＬ）、３Ｍ ＮａＯＨ（０．１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ）の添加により慎重にクエンチし、混合液を室温で一晩撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色の油状物として２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オル（０．２０８、１０５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オル（０．２０８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．３２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（０．３９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を、室温で５時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、淡黄色油状物として３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（０．１２５ｇ、４２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１２：
実施例Ｂ１１と同様の手順を使用して、実施例Ｂ３６を、４２％の収率で、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンに変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５９（ｓ，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）１．２６（ｓ、６Ｈ）０．８９（ｓ、９Ｈ）０．００（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１３：
カリウムｔ−ブトキシド（０．５１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にエチル３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．０１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、１５分間Ａｒ下で撹拌した。この溶液に、徐々に２−ヨードプロパン（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、糊のような塊（０．８８ｇ、７３％の収率）として、エチル１−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ）５．５７−５．５１（ｍ，１Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル１−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．８８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加し、混合液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、濃い液体を水（５ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化（ｐＨ４〜５）した。生成物を沈殿させ、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体（０．６９ｇ、８８％の収率）として１−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．６８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．９５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びトリクロロエタノール（０．８６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を９０℃で４時間加熱した。混合液を３ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体として２，２，２−トリクロロエチル １−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（０．８８ｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３６−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ）５．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）４．６６−４．６２（ｍ，１Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１４：
実施例Ｂ８（方法１）と同様の手順において、２−メチルキノリン−６−アミン（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．０３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（４２８ｍｇ、２４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４（ｓ、９Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）５．３７（ｓ，２Ｈ）５．４３（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ）７．９７（ｓ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１５：
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＫＣＮ（１．９０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＭｅＯＨ（７２ｍＬ）中の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンなオキシム（５．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を室温で３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、次に残余物をＥｔＯＡｃに溶解させ、室温で撹拌した。固体をフィルターで濾過し、濾過液を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ：２５Ｍ（１０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：５５０ｍＬ）により精製し、３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−アミン（１．３８ｇ、３７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｇを使用して、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１８ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）の存在下、３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−アミン（１．３８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びイソプロペニルクロロホルメート（１．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を反応させ、プロプ−１−エン−２−イル３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イルカルバメート（０．８２ｇ、３８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）４．８３（ｍ，１Ｈ）４．８０（ｍ，１Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１６：
カリウムｔ−ブトキシド（０．２９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にアルゴン雰囲気下で、実施例Ｂ３７（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１５分後に、２−ヨードエタン（０．３１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、徐々に添加し、１．５時間撹拌した後に、ＬＣ−ＭＳで解析し、出発原料の消失及び生成物の形成が示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、生成物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ：２５Ｍ、５％〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３４０ｍＬ、３５％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３００ｍＬ）により精製し、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．３５ｇ、６１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール：ジオキサン：水（１：１：１、６ｍＬ）混合液中のエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（０．１５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び５％のクエン酸（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、黄色の固体として３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．３０ｇ、９８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６４（ｓ，１Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）１．２２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１７：
カリウムｔ−ブトキシド（２．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に実施例Ｂ３７（４．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、１５分間Ａｒ下で撹拌した。この溶液に、室温で４５分間撹拌しながら０℃のｔ−ブチル−ブロモアセテート（５．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、糊のような塊として（７．０ｇ）結合生成物を得た。上記の糊のような塊を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残余物に水（１００ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、糊のような塊として２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）酢酸（５．８ｇｍ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ６．７８（ｓ，１Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．３５−１．３０（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏｐ（０．８４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（０．２６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間混合液を撹拌した後に、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３Ｍ ＨＣｌ溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、濃厚なペーストとしてエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．２５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）１．３３−１．２８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で０℃の１Ｍのボラン／ＴＨＦ（１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１２時間撹拌を続けた。混合液を０℃に冷却し、３Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチし、３０分間６０℃で加熱した。混合液を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８周辺にアルカリ化し、生成物をＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、糊のような塊（０．４７ｇ、４３％の収率）として、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ）４．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）２．３４（ｓ、６Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．３１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．２２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加し、混合液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、濃い液体を水（５ｍＬ）で希釈し、５０％の酢酸水溶液によって、ｐＨ５−６に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、糊のような塊（０．１２ｇ、２９％の収率）として３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５６（ｓ，１Ｈ）４．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．５３（ｓ、６Ｈ）１．１７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１８：
３−ｔ−ブチルイソキサゾル−５−アミンを、国際公開第９９／３２１１１号に開示される方法に従って調製した、０．２５０。
実施例Ｂ１９：
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（３７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジン塩酸塩（２８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（６０ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）の混合液を、一晩還流加熱した。混合液を水に注ぎ、得られる混合液をエーテルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）１．４７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＮＯ３（１１．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を、０℃の濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（２３ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の混合液に滴下して添加した。得られる混合液を、０℃で３０分間撹拌し、粉砕された氷上に注いだ。水性混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、６４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）１．５２（ｓ、９Ｈ）。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合液を、１６時間室温で、１気圧の水素雰囲気下で水素化した。反応混合液を濾過し、濾過液を真空濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルアミン（１５ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０８（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）３．７０（ｓ，２Ｈ）１．４１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｂ２０：
国際公開第９９／３２１１１号に開示される方法に従って調製した。
実施例Ｂ２１：
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル及びフェニルヒドラジンを、実施例Ｂ２２の手順によって反応させ、１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９−７．５０（ｍ，４Ｈ）７．４２（ｍ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．７３（ｂｒｓ，２Ｈ）。
実施例Ｂ２２：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチルトリフルオロアセテート（１４．２ｇ、０．１ｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（５．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を８０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、６．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。得られる混合液を、一晩還流加熱し、次に室温に冷却した。反応混合液を真空濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃ及び１０％のＨＣｌ水溶液で希釈した。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、粗製の４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル（１５ｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（５．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル（９．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸（５ｍＬ）で処理し、得られる混合液を一晩還流加熱した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物はＥｔＯＡｃに溶解し、洗浄液がｐＨ８となるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、調製用ＨＰＬＣで精製し、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（２．０７ｇ、２１％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５７（ｓ，１Ｈ）５．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２３：
実施例Ｂ３７（３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応液を１５分間のアルゴン下で撹拌した。２−ブロモプロパン（２．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。次に水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィで、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．６５ｇ、４１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．６４（ｓ，１Ｈ）５．３１（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）２３９．２。
水（１２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．３ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２．３ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合液を一晩５０℃で加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、水で希釈した。溶液のｐＨを５に調整し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．８５ｇ、９３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．６２（ｓ，１Ｈ）５．３７（ｍ，１Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）１．２２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）２１１．２
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７．９２ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合液を室温で３０分撹拌した。２，２，２−トリクロロエタノール（７８ｇ、５２７ｍｍｏｌ）を添加し反応液を１００℃で加熱した。４時間後、反応完了後の反応液を塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィで残余物の精製を行い、２，２，２−トリクロロエチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（４．０ｇ、３１％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）４．３７（ｍ，１Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）１．１８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２４：
４−フルオロフェニルホウ酸（１．０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１５ｍＬ）中で、銅（ＩＩ）アセテート（１．９５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ３８（１．５６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と８０℃で３時間反応させ、生成物エチル１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．９５ｇ、４８％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｍ，２Ｈ）６．９（ｓ，１Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。エチルエステル（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／エタノール／水混合液中の水酸化リチウム一水和物（０．６７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）で加水分解し、１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．７１ｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４７（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）２．９７（ｍ，１Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２５：
３−シアノフェニルホウ酸（０．４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３．５ｍｌ）中、銅（ＩＩ）アセテート（０．５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ３８（０．５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）と８０℃で３時間反応させ、エチル１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．１８ｇ、２４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）３．００（ｍ，１Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。水酸化リチウム一水和物によるエステルの加水分解で、９４％の収率で１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）３．００（ｍ，１Ｈ）１．２６（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２６：
６−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）キノリン（４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び４−メチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（１．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｂ８（方法２）の手順により反応させ、５−イソプロピル−２−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（１．１ｇ、３５．５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１−８．１８（ｍ，２Ｈ）８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｓ，１Ｈ）３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ）２．９７（ｍ，１Ｈ）１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２７：
濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の６−メチルピリジン−３−アミン（１２ｇ、０．１１ｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＮＯ２（７．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を添加し、得られる混合液を１時間０℃で撹拌した。濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。沈殿物を濾過して回収し、５−ヒドラジニル−２−メチルピリジン塩酸塩（１０ｇ、５７％の収率）を得た。それをそれ以上精製しないで用いた。
エタノール（５０ｍＬ）中の５−ヒドラジニル−２−メチルピリジン塩酸塩（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル（９．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）の混合液を、濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合液を一晩還流加熱した。溶媒を真空内で除去し、残余物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液により中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、調製用ＨＰＬＣで精製し、２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（１．３ｇ、２つのステップで１０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２８：
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のエチルシクロペンタンカルボキシレート（市販のシクロペンタンカルボキン酸のエステル化により調製、３０ｇ、０．２１ｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０．１ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮａＨ（１２．５ｇ、０．３１ｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、得られる混合液を一晩還流した。反応混合液を減圧下で濃縮し、水及びＥｔＯＡｃで分けた。水性層を分離し、ｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリル（２６ｇ、９０％の収率）を得た。それをそれ以上精製せずに次のステップで用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０６（ｓ，２Ｈ）２．９２（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．７７（ｍ，８Ｈ）。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６ｇ、８６ｍｍｏｌ）及び３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリル（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に添加し、得られる混合液を一晩５０℃で加熱した。沈殿物を濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥させ、３−シクロペンチルイソキサゾル−５−アミン（６．７ｇ、６１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．４３（ｓ，２Ｈ）４．７７（ｓ，１Ｈ）２．８４（ｍ，１Ｈ）１．８７−１．５１、ｍ、８Ｈ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２９：
ヘキサン（２４２ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ）中のｎＢｕＬｉの溶液を、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３９．１ｇ、３８７ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加し、得られる混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチルシクロペンタンカルボキシレート（５０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）の溶液を混合液に滴加し、反応混合液を１時間−７８℃で撹拌した。ヨードメタン（７９．２ｇ、５５８ｍｍｏｌ）を滴加し、得られる混合液を室温に加温し、一晩撹拌した。混合液を、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、エチル１−メチルシクロペンタンカルボキシレート（４７ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）（１．３７）−２．０３（ｍ，８Ｈ）１．１５−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
エチル１−メチルシクロペンタンカルボキシレート（４７ｇ、３０１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１４．５ｇ、３６３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１８ｇ、４５０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６．８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｂ２８と同様の手順によって、順次反応させ、３−（１−メチルシクロペンチル）イソキサゾル−５−アミン（７ｇ、２つのステップで７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．４１（ｓ，２Ｈ）４．８１（ｓ，１Ｈ）１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．４８（ｍ，６Ｈ）１．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３０：
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３６ｇ、３３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、実施例Ｂ１９からの１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（２１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（９ｍＬ）を添加し、得られる混合液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過して除去し、瀘過物ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾過液を、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗４−ブロモ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（２９ｇ、８５％）を得た。それをそれ以上精製をせずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）１．５３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（１５ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、Ｎ２下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。過剰なドライアイスを−７８℃で添加し、混合液を室温に徐々に加温し、一晩撹拌した。反応液を真空濃縮し、水を添加し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ３に調整した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、残余物を再結晶させ（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）、１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８．０ｇ、６７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１．６４（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｂ３１：
シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリル（８ｇ、０．０５８ｍｏｌ）、メチルヒドラジン（４０％の水溶液、３２．５ｇ、０．２９ｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（４０ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に添加し、反応混合液を一晩還流加熱した。混合液を真空濃縮し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水性の部分はＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８にアルカリ化し、混合液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃから結晶化させ、５−シクロペンチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（２．１ｇ、２２％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０５（ｓ，１Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｍ，１Ｈ）１．７８（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．５０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｂ３２：
飽和重炭酸ナトリウム：トルエン：エタノール（１：２：１）の混合液（２０ｍＬ）に、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（２．７１ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（２．８８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を溶解させ、これにテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ）を添加した。反応液を一晩、Ａｒ下、７５℃で撹拌した。酢酸エチル（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）で希釈した後、混合液をセライトでろ過し、有機相を分離した。有機相を５％のクエン酸（７５ｍＬ）、塩水、７５ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、半固体／油状物を得た。この固体をクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ−４０カラム、５−３０％の酢酸エチル／ヘキサン−９００ｍＬ）で精製し、澄んだ濃い油状物を得た。それはメチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（２．５８ｇ、８１％の収率）として同定される白色固体に凝固した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｓ、９Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）７．４９−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１：１：１＝メタノール：ジオキサン：水（１５ｍＬ）の混合液に、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（２．５８ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（１．２０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合液を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、５％のクエン酸（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸（２．３１ｇ、９４％の収率）として同定される白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ、９Ｈ）７．４８−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．６４−７．６７（ｍ，２Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）１２．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３３：
エタノール（２５ｍＬ）中に、ピバルアミジン塩酸塩（１．１３８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加した。これをエタノール（２．７０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）中の２１％のナトリウムエトキシドで処理し、１５分間室温で撹拌した。これに、エタノール（１０ｍＬ）中のエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（２．００ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合液を、１時間還流加温し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、スラリーを得た。そのスラリーを、酢酸エチル（７５ｍＬ）及び５％のクエン酸（７５ｍＬ）の混合液に溶解させ、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．６７ｇ、７２％の収率）として同定される濃い油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３４：
実施例Ｂ３２と同様の手順を使用して、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．８４９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルインドル−５−ホウ酸（１．３０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６ｍｇ）を反応させ、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（８９８ｍｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０（ｓ、９Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄ（Ｊ＝、８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３２と同様の手順を使用して、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（８９８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（４６６ｍｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を反応させ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（８３３ｍｇ、９７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９（ｓ、９Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）１２．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３５：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の無水アセトニトリル（２．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）及びメチル２−シアノ−２−メチルプロパノエート（６ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合液に８０℃で滴加した。得られる反応混合液を８時間還流加熱した。溶媒を真空内で除去し、残余物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＨＣｌ、水及び塩水で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、粗２，２−ジメチル−３−オキソペンタンジニトリル（４ｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに次のステップ反応に用いた。
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−オキソペンタンジニトリル（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びフェニルヒドラジンＨＣｌ塩（４．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を４時間還流加熱した。冷却後、混合液をＮａＨＣＯ３によりｐＨ７−８に中和し、次にＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、残余物をクロマトグラフィで精製し、２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（３．５ｇ、３３％の収率、２ステップ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６−７．３１（ｍ，５Ｈ）５．５２（ｓ，１Ｈ）５．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）１．６１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を７０℃で１２時間加熱した。反応混合液をエーテル及び水との間に分割し、水性相をＨＣｌによってｐＨ４−５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を真空濃縮し、粗２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−メチルプロパン酸（０．７ｇ、３９％の収率）を得た。それをそれ以上精製しないで用いた。
濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−メチルプロパン酸（０．７ｇ、２８．５のｍｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応液を４５℃で２時間加熱した。反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液により中和し、次にＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、エチル２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−メチルプロパノエート（７１０ｍｇ、９１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｓ，１Ｈ）５．３５（ｂｒｓ，２Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．５０（ｓ、６Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３６：
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタンジニトリル（９ｇ、６６ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（３ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液を、濃ＨＣｌ（１６．５ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合液を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残余物をクロマトグラフィで精製し、２−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（２．７ｇ、２５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５６（ｓ，１Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）１．６７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合液を、濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）で処理し、得られる混合液を１０日間還流した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、再結晶（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）させ、エチル２−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−メチルプロパノエート（０．８ｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．１３（ｓ，１Ｈ）５．０４（ｓ，２Ｈ）４．００（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）１．１１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｂ３７：
ナトリウム金属（１３．８ｇ、０．５ｍｏｌ）を、氷冷無水ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）に少しずつ添加した。Ｎａの完全な溶解の後、３，３−ジメチルブタン−２−オン（５０ｇ、０．５ｍｏｌ）とシュウ酸ジエチルエステル（７７ｍｌ、０．５ｍｏｌ）の混合液を滴加した。反応混合液を氷−塩浴槽において撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。酢酸（３８．１ｍｌ、０．５ｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を氷−塩浴槽において冷却し、ヒドラジン水和物（２９．４ｇ、０．５ｍｏｌ）で処理した。添加終了後、混合液を室温に加温し、ＴＬＣによって反応が完了したと判断されるまで撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させた。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ３、塩水及び水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、得られる固体を冷却した石油エーテルで洗浄し、白色固体としてエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４９ｇ、２つのステップで５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６５（ｓ，１Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３８：
実施例Ｂ３７と同様の手順を使用して、３−メチルブタン−２−オン（１００ｇ、１．１６ｍｏｌ）を、オフホワイトの固体であるエチル３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９０ｇ、４２％の収率、２ステップ）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．００（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｍ，１Ｈ）１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３９：
硝酸（２ｍＬ）を、０℃で酢酸（４０ｍＬ）中のインダゾール（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られる混合液を、室温で３０分間撹拌した。無水酢酸（６ｍＬ）を一度に添加し、混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残余物をクロマトグラフィで精製し、３−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．４ｇ、４９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．４６（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｍ，１Ｈ）。
濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を２−メチル−プロパン−２−オル（３０ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られる混合液を鋼製容器中で１８０℃に加熱した。反応混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．４ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８−８．１５（ｍ，２Ｈ）７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ）１．７６（ｓ、９Ｈ）。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１ｇ）の混合液を、室温で２時間、水素化した（１気圧）。反応混合液を濾過し、濾過液を濃縮し、クロマトグラフィで精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン（１．７ｇ、６８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｍ，１Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例Ｂ４０：
エタノール（４０ｍＬ）に、ｔ−ブチルカルバミジンヒドロクロリド（３．７１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。これを、エタノール中の２１％のナトリウムエトキシド（８．８０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間室温で撹拌した。これに、ジエチルエトキシシメチレンマロネート（５．８７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を１時間還流し、次に室温に冷却した。溶液を蒸発し、残余物を水（１００ｍＬ）に溶解させ、酢酸でｐＨ３−４（湿式のリトマス）に調整した。混合液から沈殿物が形成された。固体を、濾過して回収し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート（２．１８ｇ、３６％の収率）を得た。、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）１．２５（ｓ、９Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
冷却（〜０℃）ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に、撹拌しながらトリエチルアミン（０．５５ｍＬ）を添加した。これに、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート（２．１８ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次に混合液を４０℃に加温し、１時間Ａｒ下で撹拌した。ＰＯＣｌ３がなくなるまで混合液を蒸発させ、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈し、慎重に氷（３００ｍＬ）に注いだ。溶液を溶解させるため、室温で撹拌した。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（２．０ｇ、８５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ）４．３４（ｑ，、Ｊ＝６．８Ｈｚ２Ｈ）１．３３（ｓ、９Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のエチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．５４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１．５時間加熱した。反応液をＬＣ−ＭＳによりチェックし、水を添加し、溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
室温で１：１：１のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９ｍｌ）中のエチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液をＬＣ−ＭＳによりチェックし、反応完了後の反応液を濃縮して水性残余物を得、３Ｍ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ３−４）、溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。塩水（１×）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をイソプロパノール中に溶解させ、固体（ＬｉＣｌ及びＮａＣｌ）をフィルターで濾過し、イソプロパノールで洗浄した。濾過液を濃縮し、所望の生成物２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（０．１５ｇ、４６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ４１：
飽和ＮａＨＣＯ３：トルエン：エタノール（１：２： １）の混合液（８ｍＬ）に、実施例Ｂ４０のエチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルホウ酸（３５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を溶解させ、これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ）を添加した。混合液をＡｒ下で７５℃で一晩加熱した。混合液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。混合液を不溶物を取り除くために濾過し、５％のクエン酸（２５ｍＬ）、次に飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し及び有機相た。溶媒を減圧で蒸発させ、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ： ２５Ｍ、５−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン−５５０ｍＬ）で精製し、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２７ｇ、７２％の収率）を得た。
実施例Ｂ４０の手順を使用して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）で処理し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（０．２３ｇ、９２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ４２：
実施例Ｂ４１と同様の手順を使用して、実施例Ｂ４０のエチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルホウ酸（１．８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１０ｇ、２８％の収率）を得た。
実施例Ｂ３９と同様の手順を使用して、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（０．１１ｇ、７２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ４３：
実施例Ｂ４０と同様の手順を使用して、実施例Ｂ４０からのエチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．２４ｍｍｏ）及び１−メチルピペラジン（０．６２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（触媒量）の存在下で反応させ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（０．１１ｇ、３２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ４４：
実施例Ｂ４０と同様の手順を使用して、実施例Ｂ４０からの２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．２４ｍｍｏ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（触媒量）の存在下で反応させ、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−カルボン酸（０．３６ｇ、８０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ４５：
エタノール（１０ｍＬ）に、（１．３５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩及びエチル２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタノエート（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を還流加温し、２時間撹拌し、室温に冷却し、一晩撹拌した。混合液を減圧下で蒸発させて油状物を得、それをエーテル（２５ｍＬ）に溶解させ、水（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓ１−２５カラム、１０−４０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、油状物としてエチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．４８ｇ、６５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール：水：ジオキサン（１：１：１、２１ｍＬ）の混合液に、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．４８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（８８６ｍｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を４０℃で３時間、更に室温で一晩撹拌した。反応液を水（２５ｍＬ）及びエーテル（２５ｍＬ）で希釈した。エーテル層を廃棄し、水性相を１Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ〜＝４）にした。酸性相を次に酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、白色固体（１．１２ｇ、８７％の収率）として１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６（ｓ、９Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）１２．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ４６：
実施例Ｂ４５と同様の手順を使用して、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム水和物（３５７ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を使用して１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６４６ｍｇ、９４％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（ｓ、９Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例Ｂ４７：
実施例Ｂ１７と同様の手順を使用して、１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、白色固体（０．３５ｇ）として、エチル３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５６（ｓ，１Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）２．９２−２．８８（ｍ，４Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ４８：
ＮａＨ（６．８ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の０℃溶液に少しずつ添加し、得られる混合液を室温で３０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（３０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を０℃で上記の混合液に滴加し、反応混合液を１０時間室温で撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合液をエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、残余物を減圧下で蒸留し、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（６．６ｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．１７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫＮＯ３（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加の後、得られる混合液を５００℃で８時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、氷水に注ぎ、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで、１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．２ｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）４．６５（ｍ，１Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の存在下で、２時間水素雰囲気下で撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾過液を減圧下で濃縮し、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルアミン（１．８ｇ、７５．０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９９（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）４．２３（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，２Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｂ４９：
冷却した（〜０℃）リン酸オキシクロリド（４０ｍＬ）に、撹拌しながら慎重にトリエチルアミン（１．８７ｍＬ）添加した。これに、エチル４−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（５．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合液を次に４０℃に加温し、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。リン酸オキシクロリドを含まなくなるまで混合液を蒸発させ、クロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、慎重に氷（〜４００ｍＬ）に注ぎ、室温に加温した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）、次に塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、濃い油状物を得、それをクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ−４０カラム、１５−４０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、澄んだ油状物（２．９６のｇ，５３％の収率）としてエチル４−クロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｔ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｑ，２Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
飽和ＮａＨＣＯ３：トルエン：エタノール（１：２：１）（１２ｍＬ）の混合液に、エチル４−クロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルインドル−５−ホウ酸（８７２ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を溶解させ、これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５８ｍｇ）を添加した。反応液を一晩、Ａｒ下、７５℃で撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈し、フィルターで濾過し不溶物を除去した。有機相を、５％のクエン酸（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発して、赤みがかった濃厚な泡状物を得、クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ−２５カラム、１５−４０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、濃い澄んだ油状物としてエチル２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。油状物は一晩で凝固した（３９１ｍｇ、５３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール：水：ジオキサン（１：１：１、９ｍＬ）の混合液に、エチル２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（３９１ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（２２２ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を酢酸エチル（２５ｍＬ）及び５％のクエン酸（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄褐色の固体（１３２ｍｇ、３７％の収率）として２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ５０：
水（１５０ｍＬ）中の１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１３．６ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びＮ２−シクロペンチル−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン（１６．６ｇ、８３ｍｍｏｌ、Ｒａｎａｔｕｎｇｅその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）４７、ｐ２１８０−２１９３）の混合液を、濃ＨＣｌ（２１ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合液を、一晩還流加熱した。反応完了後の反応混合液をエーテルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾールを得た（８．０ｇ、７１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）４．６８（ｍ，１Ｈ）２．２０−１．７１（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３７．１［Ｍ＋Ｈ＋］
Ｎａ２ＣＯ３（１３ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（１００ｍＬ）中の懸濁液に、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール（８．３５ｇ、６２ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（３．２ｍＬ）を添加した。得られる混合液を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過して除去し、瀘過物ケーキをＤＣＭで洗浄し、合わせた濾過液を、水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮乾燥し、４−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール（１４ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）４．６４（ｍ，１Ｈ）２．１８−１．６７、ｍ、８Ｈ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｂ３０の手順を使用して、４−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１８．５ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）及びＣＯ２を反応させ、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．５ｇ、４７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）４．７８（ｍ，１Ｈ）１．７０−２．５６（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｃ１：
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（４２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のメチルアミン（１２．３ｇ、３９７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合液を３時間撹拌した。混合液を濃縮し、次にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で分けた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、白色固体（３６．０ｇ、８８％の収率）としてエチル４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５９（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（３０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７．５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応を、１０ｍＬの水及び７ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液で慎重にクエンチした。混合液を１時間撹拌し、濾過し、濾過液を濃縮し、（４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（２２．０ｇ、９０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７９（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｍ，１Ｈ）５．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中の（４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（２２．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（４４ｇ、５０６ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で３時間撹拌した。反応液をフィルターで濾過し、濾過液を濃縮し、薄い色の固体（２０ｇ、９２％の収率）として４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７１（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）２．９６（ｄ，４．８ＨｚＪ＝、３Ｈ）２．４８の（ｓ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｃ２：
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９ｇ、８２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、エチルアミン水溶液（７０％、８．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を、８時間室温で撹拌した。有機溶液を減圧下で除去し、残余物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分けた。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチル４−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９．５ｇ、９９．１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル４−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９．５ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１２．３ｇ、３２７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３０分間撹拌した後に、水及び２ＮのＮａＯＨ水溶液を添加して反応をクエンチした。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、（４−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１５ｇ、９２．０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）５．０５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．３６（ｍ，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）１．１０（ｍ，３Ｈ）。
活性ＭｎＯ２（５２ｇ、０．６ｍｏｌ）を、ＣＨ２ＣＬ２（３００ｍＬ）中の（４−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１５ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾過液を濃縮し、４−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１４ｇ、９３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）３．５１（ｍ，２Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ｃ３：
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中のエチル４，６−ジクロロニコチネート（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチルアミン水溶液（６５％、５．２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られる混合液を、８時間室温で撹拌した。有機溶液を減圧下で除去して粗生成物を得、それをＨ２Ｏに懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチル６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチネート（４ｇ、８２％の収率）を得た。それをそれ以上精製せずに次のステップで用いた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）４．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチネート（４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＡｌＨ４（１．４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２０分間撹拌した後、水、次に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で反応液を慎重にクエンチした。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、（６−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２．９ｇ、９０．６％の収率）を得た。精製せずに次のステップで用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）５．０４（ｓ，１Ｈ）４．３９（ｍ，２Ｈ）２．８１−２．６８（ｍ，３Ｈ）。
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（６−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（１１．７ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）の混合液を、３０℃で６時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、濾過した。濾過液を真空濃縮し、６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（２．５ｇ、８７％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８３（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）６．７５（ｓ，１Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｃ４：
エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１７ｇ、７３ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルアミン（１２．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｃ１の３−ステップ手順により反応させ、４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（８．５ｇ、３つのステップで４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７３（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）４．４３（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ、（ＤＭＳＯにより不明瞭化）２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ）１．６９−１．４８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｃ５：
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のエチル４，６−ジクロロニコチネート（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン水溶液（６５％、２．７ｇ、３９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、得られる混合液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残余物を水で洗浄し、エチル６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチネート（３．９ｇ、９１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｍ，１Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．７８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチネート（３．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、−５０℃でＬｉＡｌＨ４（３．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合液を０℃に加温し、１時間撹拌した。次に、混合液を１０％のＮａＯＨ水溶液（３．６ｍＬ）を添加してクエンチした。混合液を濾過し、濾過液を水及びＥｔＯＡｃで分けた。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、（６−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２．５ｇ、７９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）７６．５５（ｓ，１Ｈ）６．１７（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｍ，２Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（６−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（５．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、濾過液を真空濃縮し、６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチンアルデヒド（２．２ｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｃ６：
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１５ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でイソプロピルアミン水溶液（７．６ｇ、０．１３ｍｏｌ）を滴加した。得られる混合液を８時間室温で撹拌した。有機溶液を減圧下で除去し、残余物を水及びＥｔＯＡｃとの間に分割し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチル４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１６．４ｇ、９９．６％の収率）を得た。それをそれ以上精製せずに次のステップで用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３１−４．２２（ｍ，３Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１６．４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でＬＡＨ（６．１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合液を３０分間室温で撹拌した。反応を、水（６ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、（４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１３．５ｇ、９８．４％の収率）を得た。それをそれ以上精製せずに次のステップで用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．２８−４．２０（ｍ，３Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１３．５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（４５ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、濾過液を濃縮し、４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１２．２ｇ、９１％の収率）を得た。それをそれ以上精製せずに次のステップで用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ｃ７：
実施例Ｃ５の３ステップ手順を使用して、エチル４，６−ジクロロニコチネート（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（水中６０％、１８ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド（１６ｇ、８１％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ）８．４３−８．３９（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）３．８４（ｍ，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ｄ１：
−１５℃で発煙ＨＮＯ３（９０．００重量％、３０．０ｍｌ、４５ｇ、６４３ｍｍｏｌ、７．２１当量）を撹拌し、４−フルオロ−２−メチルフェニル酢酸（１５．００ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、内部温度を−１０℃より低い温度に維持できるように少しずつ添加した。添加終了後、反応液を１５分にわたり、＋５℃に加温しながら撹拌した。混合液を、氷（４００ｇ）に注いだ。わずかに粘着性の固体として生成物を分離した。スパチュラで操作すると粉末状になった。氷が完全に溶解するまで懸濁液を激しく撹拌した。まだ冷たいうちに、固体を濾過して回収し、十分にＨ２Ｏで洗浄し、フィルタで乾燥させ、淡黄色の固体として粗２−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）酢酸（１８．４３ｇ、９７％の収率）を得た。それを次の反応でそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ３．８４（ｓ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）
２−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）酢酸（１８．４３ｇ、８６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４（４．００ｍｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に添加し、８５℃で加熱撹拌した。２．５時間後、反応完了後の反応液を室温に冷却し、できるだけ完全に濃縮し、残余物をＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×）及び塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、濃いオレンジ色の油状物としてエチル２−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）アセテート（１６．７９ｇ、８１％の収率）を得た。これを次の反応において直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｈ２取り込みが終了するまで室温で２時間、ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中のエチル２−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）アセテート（１６．７９ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、１．００）を、Ｈ２（３．５気圧）下、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％のＨ２Ｏ）（７．４１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、０．０５０当量）とともに振盪した。反応完了後の反応液をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ケーキをＥｔＯＨで十分洗浄し、合わせた濾過液を濃縮し、ポンプを使い、茶色の油状物としてエチル２−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）アセテート（１３．１８ｇ、９０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６，５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｓ，２Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｄ２：
０℃のＨ２ＳＯ４（６０ｍＬ）中の（２，４−ジフルオロ−フェニル）酢酸（１４．５ｇ、０．０８４ｍｏｌ）の溶液に、６９％のＨＮＯ３（６ｍＬ）を滴加した。０℃で３５分間撹拌した後に、反応混合液を氷水に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、残余物をクロマトグラフィで精製し、（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１６ｇ、８７．５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）。
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及び９８％のＨ２ＳＯ４（１４ｍＬ）中の、（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１６ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で８０℃で２．５時間還流した。反応混合液を氷水に注ぎ、得られる溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィで精製し、エチル２−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（１６ｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，２Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥｔＯＡｃ中のエチル２−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（１６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で１２時間、３０ｐｓｉで水素化した。触媒をろ過して除去し、濾過液を蒸発させ、次に、残余物をカラムクロマトグラフィで精製し、エチル２−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）アセテート（１４ｇ、９９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｄ３：
ＨＮＯ３（１０．３５ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）を、−１０℃の濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸（１６．９ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。添加終了後、得られる混合液を０℃で１０分間撹拌し、氷水に慎重に注いだ。オフホワイトの固体を濾過して回収し、乾燥させ、２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（２０．５ｇ、９８．２％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，２Ｈ）。
エタノール（１５０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（２０．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でスルフリルジクロリド（２１ｇ、０．１７ｍｏｌ）で処理し、混合液を１時間還流加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨを７−８との間に調整した。次に、得られる混合液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチル２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（２２．５ｇ、９７．８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
エタノール（２００ｍＬ）中のエチル２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（２２．５ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間水素（３０ｐｓｉ）雰囲気下で、レーニーＮｉ（水中の２０％のスラリー、〜５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾過液を濃縮し、エチル２−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセテート（１９ｇ、９５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｓ，２Ｈ）１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｄ４：
濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン（３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＮＯ３（１６．１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られる混合液を０℃で３０分間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（２０ｇ、５３．６％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）。
メタノール（３００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（２０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、レーニーＮｉ（２０重量％、〜２．０ｇ、水中懸濁液（数回アセトンで洗浄））を添加し、得られる混合液を２時間水素雰囲気下で水素化した。触媒を濾過し、濃縮し、残余物を再結晶化（石油エーテル）させ、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルフェニルアミン（１０ｇ、５７．５％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｓ，２Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｓ、１２Ｈ）。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルフェニルアミン（３．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４．２ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間窒素でバブリングした。上記の混合液に、ｄｐｐｆ（９５４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（１５１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間窒素でバブリングを継続し、得られる混合液を窒素下で８０℃で１６時間加熱した。過剰なＤＭＦを減圧下で除去し、残余物を水及びＥｔＯＡｃで分けた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、フィルターで濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、２−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニルアミン（２ｇ、４７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｓ，２Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｄ５：
３−オキソ−ペンタンジオン酸（１０１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジエチルエステル、トリエチルオルトホルメート（８１．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）及び無水酢酸（１０２ｇ、１ｍｏｌ）を混合し、２時間１２０℃で加熱した。得られる混合液を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解させた。更に０℃へ冷却後、アンモニア（３０％、８０ｍＬ）を添加し、反応混合液を一晩室温に加温した。生成物を水（２×１０００ｍＬ）で抽出した。次に、水性層を濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。沈殿物を濾過して回収し、エチル４，６−ジヒドロキシニコチネート（６０．０ｇ、６０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ）５．５８（ｓ，１Ｈ）４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８、１４．０Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
エチル４，６−ジヒドロキシニコチネート（６０ｇ、０．３２８ｍｏｌ）を徐々に、ＰＯＣｌ３（５００ｍＬ）が入っている２Ｌのフラスコに添加した。添加終了後、反応混合液を２時間還流加熱した。得られる混合液を、減圧下でＰＯＣｌ３を取り除くために蒸留した。残余物を氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）によって抽出した。合わせた抽出液を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、エチル４，６−ジクロロニコチネート（６５ｇ（９０．１％）の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）４．３４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｄ６：
濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の（２−クロロフェニル）酢酸（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）の混合液を、−２０℃に冷却し、濃ＨＮＯ３（９．４ｇ、９７ｍｍｏｌ）で処理（滴加）した。得られる混合液を、更に３０分間−２０℃で撹拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、混合液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、（２−クロロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１５ｇ、７９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｓ，２Ｈ）。
チオニルクロリド（１６．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の（２−クロロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１５ｇ、０．０７ｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、得られる混合液を一晩還流加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＮａＨＣＯ３溶液を飽和させて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、エチル２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）アセテート（１７ｇ、９９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｓ，２Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
鉄粉（２．５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）アセテート（８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１２Ｍ、３．９ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。得られる混合液を、５０℃で２時間加熱した。混合液を濾過し、濾過物ケーキをｐＨ８となるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、瀘過物ケーキをＥｔＯＡｃで更に洗浄し、合わせた濾過液をＥｔＯＡｃ及び水で分けた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、エチル２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）アセテート（５．６ｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｓ（Ｊ＝、２．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応させ、アミンヒドロクロリド塩（８５ｍｇ、３８％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．５８−７．５２（ｍ，４Ｈ）７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ２（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を反応させ、アミンヒドロクロリド塩（８０ｍｇ、３７％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ３（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応させ、アミンヒドロクロリド塩（４１ｍｇ、４２％の収率）として１−（１−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）８．４４−８．４２（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．２６（ｍ，４Ｈ）６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）１．２８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ４（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応させ、次にジオキサン溶液中のＨＣｌによって脱保護し、アミンヒドロクロリド塩として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．４５−８．４２（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５：
一般的方法Ｂを使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（０．０７１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．０５４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させ、アミンヒドロクロリド塩（３６ｍｇ、３８％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．５７−７．４４（ｍ，５Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）２．８９−２．８６（ｍ，１Ｈ）１．２３（ｓ（Ｊ＝、７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例Ｂ１７で得たエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．２１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残余物を３Ｍ ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、糊のような塊として３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．４、９３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６９（ｓ，１Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｄを使用して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０５５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．２３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を反応させ、アミンヒドロクロリド塩（８１ｍｇ、７０％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）８．４７−８．４２（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ）６．２８（ｓ，１Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ２１のカルバメート（０．０５５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、アミンヒドロクロリド塩（５５ｍｇ、５８％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．４１−８．３９（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．５６（ｍ，５Ｈ）７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ２（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、アミンヒドロクロリド塩（３２ｍｇ、２９％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）１．２４−１．２０（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ５（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（２８８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を反応させ、ＨＣｌ塩として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（２０８ｍｇ、３９％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５８（ｓ，３Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．１０−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．６１（ｍ，７Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．７０−８．３０（ｂｒｓ，２Ｈ）８．４３（ｄ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）９．１９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ６（０．０７１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．０５７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応させ、アミンヒドロクロリド塩（２５ｍｇ、２５％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．４５−８．４３（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．０７５ｇ）を反応させ、アミンヒドロクロリド塩（５６ｍｇ、４１％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．４２−８．４０（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．５８−７．５２（ｍ，４Ｈ）７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．２７（ｍ ２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．２８（ｓ、９Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ２（０．５００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（０．３８２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１２−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、泡状物として１−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１８０ｇ、３０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１８０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（０．０５０２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、２．００当量）を反応させ、ＨＣｌ塩として１−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０４５１ｇ、２４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）８．４４−８．４１（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ７（０．１８０ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．１３８ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を反応させ、白い泡状物として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．０８ｇ、３３％の収率）を得た。これを、ＨＣｌと反応させ、対応するＨＣｌ塩に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，２Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．２６（ｍ，３Ｈ）６．４２（ｓ，１Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ８（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、ＨＣｌ塩（４３ｍｇ、３２％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．２、３．６Ｈｚ，１Ｈ）８．９７（ｍ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｂｒｍ，１Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ９（０．０７１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．０７４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（４９ｍｇ、３８％の収率）を得た。この固体を、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理し、アミンヒドロクロリド塩に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．２１（ｍ，５Ｈ）６．６７、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ １Ｈ３．８０（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１０（８５のｍ ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、ＨＣｌ塩（６８ｍｇ、５４％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）９．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．２９（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）１．２９（ｓ，９Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ２のＴＲＯＣカルバメート（０．０７１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（０．０７１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（４５ｍｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）４．３６（ｂｒｓ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８：
実施例１２と同様の手順を使用して、実施例Ｂ１０（０．０５１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、実施例Ａ３（０．０７２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びメチルアミンを反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（５７ｍｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び５．６Ｈｚ（１Ｈ）８．１５（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｂｒｍ、３Ｈ）２．９３（ｂｒｓ，３Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９：
一般的方法Ｂを使用して、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンのカルバメート（０．０５１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（０．０７２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（７８ｍｇ、７１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９６−７．８７（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｂｒｓ，２Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ）１．２５−１．１７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例Ｂ１７で得た２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）酢酸（０．７７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．７５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．３９ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間混合液を撹拌した後に、水（５０ｍＬ）及び３Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、固体としてエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．６７ｇ、６９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ６．７４（ｓ，１Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３，７３（ｂｒｓ，２Ｈ）３．６５−３．６２（ｍ，４Ｈ）３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下で、０℃のＴＨＦ（４ｍｌの１Ｍ溶液、４ｍｍｏｌ）中のボランを添加し、混合液を１２時間６０℃で撹拌した。混合液を０℃に冷却し、３Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチし、６０℃で３０分間加熱した。固体のＮａＨＣＯ３によって混合液をｐＨ〜８にアルカリ化し、生成物をＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、糊のような塊としてエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートアミン（０．２５ｇ、７６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ６．６９（ｓ，１Ｈ）４．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）３，５９−３．５３（ｍ，４Ｈ）２．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）２．４３−２．３８（ｍ，４Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートアミン（０．４３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加し、混合液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、次に濃い液体を水（５ｍＬ）で希釈し、５０％の酢酸水溶液でｐＨを４−５に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、糊のような塊として３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１６ｇ、４１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６５（ｓ，１Ｈ）４．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）３．５８−３．５２（ｍ，４Ｈ）２．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）２．４４（ｂｒｓ，４Ｈ）１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｄを使用して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０４８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（０．０９７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応させ、アミンヒドロクロリド塩として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（３８ｍｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９０（ｓ，１Ｈ）９．２０（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）４．５０−４．４８（ｍ，２Ｈ）３．８９−３．８０（ｍ，４Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）３．３３−３．３０（ｍ，４Ｈ）１．２４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１：
実施例２０と同様の手順を使用して、実施例Ｂ１７からの２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）酢酸、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート及び実施例Ａ１を反応させ、固体としてベンジル４−（２−（５−（３−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ウレイド）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．４２−８．４０（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．２８（ｍ，９Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）５．０５（ｓ，２Ｈ）４．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）３．３６（ｂｒｓ，４Ｈ）２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）２．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）１．１８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のベンジル４−（２−（５−（３−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ウレイド）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（１０ｍｇの１０％）を添加し、混合液を室温で１８時間Ｈ２雰囲気下で撹拌した。次に、混合液をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾過液を濃縮して固体を得、溶離剤としてアセトニトリル及び水を使用するクロマトグラフィで精製し、アミンヒドロクロリド塩（６２ｍｇ、７０％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．４１−８．３９（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）４．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）３．５２−３．３９（ｍ，８Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２：
一般的方法Ｅを使用して、実施例１２からの１−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１９９ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．２１４ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ、５．００当量）を反応させ、１−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。それをＨＣｌで処理し、白色固体としてヒドロクロリド塩（２０．８ｍｇ、１０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８０−８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４７−８．４４（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ）６．１０（ｓ，１Ｈ）３．７７−３．７２（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｂｒｓ，３Ｈ）３．３７−３．３３（ｂｒｍ，２Ｈ）２．８６（ｍ，６Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ１（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６７ｍｇ、５３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｓ，２Ｈ）８．４１（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．０３２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ１７（０．０５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応させ、アミンヒドロクロリド塩（０．０３６ｇ、３２％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．４１−８．３８（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ）７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ２（０．０７１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ８（０．０６７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、ヒドロクロリド塩（０．０６２ｇ、５９％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−シクロプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ）１．２１（ｓ、９Ｈ）１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）０．８５−０．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ１（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０５０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素（４６ｍｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．３４−７．２５（ｍ，４Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１３（０．０８１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．０６３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、ヒドロクロリド塩（０．０５９ｇ、５２％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）８．４２−８．４０（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）４．５４−４．４９（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１３（０．０８１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、ヒドロクロリド塩（０．０４９ｇ、４５％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−イソプロピル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）８．４４−８．４１（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）４．５２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ９（０．６１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．０６６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、ヒドロクロリド塩（０．０７１ｇ（６２％）の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．２１（ｍ，５Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０：
一般的方法Ｆを使用して、４−クロロ−２−イソシアナト−１−メチルベンゼン（０．１１２ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．１００ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中で反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）尿素を得た。更にヒドロクロリド塩に変えた（１２０ｍｇ、７７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１：
一般的方法Ｆを使用して、４−クロロ−１−イソシアナト−２−メチルベンゼン（０．１１２ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．１００ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中で反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）尿素を得た。更にそれをヒドロクロリド塩に変えた（１２５ｍｇ、８０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｍ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．４６−８．４３（ｍ，２Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．２７（ｍ，３Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトナフタレン（０．１１２ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．１００ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中で反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素を得た。更にそれをヒドロクロリド塩に変えた（１３０ｍｇ、８３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｓ，１Ｈ）９．２６（ｓ，１Ｈ）８．７７、ｍ，１Ｈ８．５０（ｄ（Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｍ，１Ｈ）７．６６−７−４６（ｍ，４Ｈ）７．３１（ｍ，４Ｈ）４．３２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ：４６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３：
一般的方法Ｆを使用して、１−クロロ−３−イソシアナト−２−メチルベンゼン（０．１１２ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．１００ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中で反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）尿素を得た。更にそれをヒドロクロリド塩に変えた（１２８ｍｇ、８２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｍ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ（Ｊ＝、８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｍ，１Ｈ）．２９（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３４：
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェノール（１．０５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物（０．８３ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）で処理した。得られるオレンジ色の反応液を０℃で３０分、更に室温で３０分撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、ベージュ色の固体として４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．９４ｇ、１０２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．６４５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７２ｇ、２．８５モル）及びカリウムアセテート（０．６４５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に添加した。得られる混合液のガスを真空下で除去し、アルゴンで充填した（４回）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩９５℃に加温した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィを使って、白色固体として２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（５０４ｍｇ、８６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）１．３９（ｓ，１２Ｈ）。
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．５０４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（１．１９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）で処理した。得られるスラリーを、室温で５時間撹拌した。氷酢酸（０．２１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１時間撹拌し、濾過した。フィルタ処理した固体を酢酸エチル（７５ｍＬ）及びＴＨＦ−メタノール（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、濾過液を真空濃縮し、白色固体を得た。固体を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）及び０．１ＭのＨＣｌ水溶液１０ｍＬに懸濁し、溶解を促進するために超音波で破砕した。不溶物をフィルターで濾過し、有機層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍの Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、白色粉体として４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニルホウ酸（３０４ｍｇ、８６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｓ，２Ｈ）７．９９（ｓ、４Ｈ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニルホウ酸（３０３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び粉末状の４Ａのモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）の混合液を、２時間還流加熱した。エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２４時間還流した。反応液をフィルターで濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾過液及び洗浄液を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で分けた。有機相を水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、油状の残余物をクロマトグラフィで精製し、開始エステルの混入した粘度の高い油状物としてエチル１−（４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４４０ｍｇ、＞１００％の収率）を得た。混合液をそれ以上精製せず用いた。
ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）からなる混合液中のエチル１−（４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、水酸化リチウム（６２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を０℃で３時間撹拌し、次に、４時間室温で加温した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合液をエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水性部分を、１ＭのＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、１−（４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３５５ｍｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）９．４０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）１．３２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｄを使用して、１−（４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０１５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させ、粗生成物を得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、ＥｔＯＡｃから更に結晶化し、１−（１−（４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３３−７．２４（ｍ，４Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３５：
一般的方法Ａを使用して、実施例３７のピラゾールアミンのＴＲＯＣカルバメート（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．１６０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。それをヒドロクロリド塩（１４０ｍｇ、５０％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｍ，４Ｈ）７．４３（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）４．３２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｍ，１Ｈ）１．２２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ：５２７．２，（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１４（４２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＬＣ分析に基づいて、７３％のモノＴｒｏｃ、２，２，２−トリクロロエチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート及び１６％のビスＴｒｏｃに変えた。それを次の反応でそれ以上精製しないで用いた（６６７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例Ａ１（１３６ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及び上記のＴｒｏｃ混合液（２００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を反応させ、ヒドロクロリド塩（２２ｍｇ、８％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｓ、９Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）７．２６−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）８．３１−８．３５（ｍ，２Ｈ）８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ）８．５０（ｍ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｍ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）９．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３７：
一般的方法Ｂを使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンのカルバメート（１．０１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．６９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体（０．７５ｇ（６２％）の収率）として１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）８．７５−８．６６（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．５１（ｍ，４Ｈ）７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）３．６３−３．５６（ｍ，３Ｈ）２．９３−２．８７（ｍ，４Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１（１．０１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（１．２５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体（１．３９ｇ（６２％）の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）８．７５−８．６７（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．５１（ｍ，４Ｈ）７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）３．６３−３．５６（ｍ，３Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９：
一般的方法Ｂを用いて、実施例Ｂ９（０．６１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．０６６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、ヒドロクロリド塩（０．０７１ｇ（６２％）の収率）として１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）８．４４−８．４１（ｍ，１Ｈ）７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．２１（ｍ，５Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０：
一般的方法Ｆを使用して、４−ビフェニルイソシアネート（０．１００ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ３（０．１６２ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、桃色の固体として１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（４−ビフェニル）尿素（０．１８８４ｇ、７２％の収率）を得た。次のステップで直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５４−８．５１（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）７．６６−７．５６（ｍ，７Ｈ）７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．３（Ｍ＋Ｈ＋），５３４．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（４−ビフェニル）尿素及びＭｅＮＨ２・ＨＣｌを反応させ、淡黄色の固体として１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（４−ビフェニル）尿素（５９．９ｍｇ）を得た。それをＨＣｌ塩（５６．７ｍｇ）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４８（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．６５７．５６（ｍ，７Ｈ）７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．２６（ｍ，３Ｈ）３．６４（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９４（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．０７７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．０７７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ１７（０．０６１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３７（０．１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を反応させ、ヒドロクロリド塩（０．０６３ｇ、４９％の収率）として１−（３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６２、ｂｒｓ，１Ｈ９．４６、ｓ，１Ｈ９．２４（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．３１（ｍ，４Ｈ）７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４２：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ１（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−３−メチルベンゼン（０．０４９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−ｍ−トリル尿素（５７ｍｇ、５２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１（ｂｒｓ，１つのＨ） ８．６９（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．３４−７．２７（ｍ，４Ｈ）７．２２−７．１４（ｍ，３Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４３：
一般的方法Ｃを使用して、ＴＲＯＣカルバメートとしての実施例Ｂ１８（０．２５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ３（０．２１１ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、油状物として１−（３−ｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１８０ｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｍ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を用いて、１−（３−ｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１８０ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＭＣＰＢＡ（７０．００重量％、０．２７６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）で酸化し、次にＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（０．０１９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）で処理し、オフホワイトの固体として１−（３−ｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０３４６ｇ、５３％の収率）を得た。このようにして得られた遊離塩基を、淡黄色の固体であるヒドロクロリド（３２．３ｍｇ）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４５（ｓ，１Ｈ）８．８４０（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ）６．０９（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９３（ｂｒｓ，３Ｈ）１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ２５（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．２３４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。更にそれをヒドロクロリド塩（５２ｍｇ、２４％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｍ，３Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｍ，１Ｈ）１．２２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４５：
一般手順Ｄを使用して、ビフェニル−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ３（０．２３９ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を反応させ、泡状物として１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−ビフェニル）尿素（０．１１０ｇ、４３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ）８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．５０−７．４６（ｍ，３Ｈ）７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−ビフェニル）尿素（０．１１０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＭＣＰＢＡ（７０．００重量％、０．１５９ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、３．００当量）で酸化し、次にＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（０．００８７０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、２．００当量）で処理し、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−ビフェニル）尿素（０．０２２７ｇ、７１％の収率）を得た。これを、オフホワイトの固体であるＨＣｌ塩（０．０２１ｇ）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４４（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ）３．６４（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ１（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６２ｍｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４７：
６−ｔ−ブチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．０７５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量、国際公開第９９／３２１１１号に開示される方法に従って調製）及び実施例Ａ１２（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（３．３ｍｌ）に添加し、７０℃で１６時間、１１０℃で２４時間加熱しながら撹拌した。反応完了後の反応液を室温に冷却し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、クリーム状の黄色の固形物として１−（５−ｔ−ブチルチオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０６０ｇ、３８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４９（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６３９（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８：
一般的方法Ｂを使用して、１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンのカルバメート（１．０１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．９７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体（１．４１ｇ（７９％）の収率）として１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．６４−７．５４（ｍ，５Ｈ）７．３２−７．２０（ｍ，２Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）３．６０−３．５７（ｍ，３Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９：
一般的方法Ｄを使用して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０４１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５２（０．０８５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０４６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．０９３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、白色固体（０．０６８ｇ、６１％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３７−８．３５（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．２９−７．２６（ｍ，４Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）５．８０−５．７６（ｍ，１Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５０：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ２４（０．１５０ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．２７１ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。更にそれをメシラート塩（１８４ｍｇ、６３％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｍ，２Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）２．９０（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｓ、６Ｈ）１．２４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５１：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ２５（０．１５０ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．２ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。更にそれをメシラート塩（７８ｍｇ、５１％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６δ９．００（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．９３−７．８５（ｍ，３Ｈ）７．７５（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｓ、６Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ：５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５２：
一般的方法Ｄを使用して、１−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１０ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．２４１ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。更にそれをメシラート塩（７０ｍｇ、６３％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｍ，２Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｓ、６Ｈ）１．２４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５３：
２２℃のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例Ａ４５（０．４６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、２．２００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．０４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合液を１時間還流加熱した。反応完了後の反応液を室温に冷却し、濃縮して残余物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の０−３５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、高真空下で固形化する油状物であるビス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−エチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバメート（０．５４ｇ、７０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、１．６及び８．０Ｈｚ（１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、２．０及び８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｓ，１８Ｈ）１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋），５３５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）中のビス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−エチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバメート（０．５４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１１ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）の中のＭＣＰＢＡ（７０．００重量％、０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び０．５ＭのＮＨ３を反応させ、もろい泡状物として所望の生成物（０．５０ｇ、９９％の収率）を得た。それを次の反応において直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）６．６５（ｂｒｓ，２Ｈ）４．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）１．４７（ｓ，１８Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２２℃のＭｅＯＨ（５．００ｍｌ）中のビス−ｔ−ブチル３−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバメート（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、３Ｍ ＨＣｌ（５．００ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ、１４．４当量）を添加した。３日後、反応完了後の反応液をＭｅＯＨ及び過剰なＨＣｌを除去するために濃縮し、水性残余物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、凍結させ、凍結乾燥させ、２−アミノ−６−（３−アミノフェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン ヒドロクロリド（０．３３０ｇ、１００％の収率）を得た。それを次の反応において直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び８．０Ｈｚ（１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２、２．０及び８．０Ｈｚ（１Ｈ）４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２６のＴＲＯＣカルバメート（０．３０４ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（３−アミノフェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン塩酸塩（０．２２６ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色がかった固体として不純な生成物（０．３００ｇ）を得た。これを、０℃でＣＨ２Ｃｌ２によって粉末にした。固体を濾過して回収し、氷冷ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、オフホワイトの固体として所望の生成物（０．１５８４、４０％の収率）を得た。固体をＭｓＯＨで処理し、ビスメシラート塩として１−（３−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．１７９３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ）９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び４．４０Ｈｚ（１Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．７３−８．７１（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．８Ｈｚ（１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．４及び８．４Ｈｚ（１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び４．０Ｈｚ（１Ｈ）７．４１（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｍ，１Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）２．９６（七重項，Ｊ＝、６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．３６（ｓ，６Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５４：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ａ２２（１９７ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）及び実施例Ｂ１８の２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を反応させ、ヒドロクロリド塩として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（９８ｍｇ、３４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｓ，９Ｈ）１．２６−１．３０（ｄ，３Ｈ）４．３９（ｑ，２Ｈ）６．０６（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．９８−８．００（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．４９−８．５１（ｍ，１Ｈ）８．７８−８．８０（ｍ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５５：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．０８３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５２（０．０８２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体（０．０５１ｍｇ、４０％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３７（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）７．３５−７．２７（ｍ，４Ｈ）６．０９（ｓ，１Ｈ）５．８２−５．７６（ｍ，１Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５６：
一般的方法Ｂを使用して、プロプ−１−エン−２−イル３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバメート（０．１８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．０９０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色の固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０５７ｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．６、２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．３２−７．１９（ｍ，４Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５７：
０℃のＤＭＦ（２．５０ｍｌ）中の実施例４３から得た１−（３−ｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１２５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｕｎｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（０．１３８ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。１時間後、反応完了後の反応液を塩水（５ｍｌ）で希釈し、一晩撹拌した。固体を濾過して回収し、よくＨ２Ｏで洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、薄い色のピンクの固体として所望の粗生成物（７６ｍｇ）を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィ（５−４０％のＭｅＣＮ（重量／０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥後、ＴＦＡ塩として１−（３−ｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（３７．３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。このようにして得られたＴＦＡ塩を、ＭＰ−カーボネート樹脂及び認定０．１Ｎ ＨＣｌ（１．０当量）で処理し、凍結させ、凍結乾燥させ、ＨＣｌ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４４（ｓ，１Ｈ）９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び７．６Ｈｚ（１Ｈ）８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）３．７３（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｂｒｓ，３Ｈ）３．４１（ｂｒｓ，２Ｈ）２．８５（ｂｒｓ，６Ｈ）１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５８：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ａ２４（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（４２１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、泡状物として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（２４２ｍｇ）を得た。泡状物を、メタンスルホン酸（４７ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）で処理し、メタンスルホン酸塩（２４８ｍｇ、８７％の収率）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０−１．２８（ｍ，３Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）４．１５−４．１８（ｑ，２Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）１０．３（ｓ，１Ｈ）酸性プロトン喪失；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５９：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ａ１４（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）尿素（４５ｍｇ、５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｓ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．０３（ｓ，１Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６０：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ａ１（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３７（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．２８（ｍ，４Ｈ）６．０９（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６１：
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、実施例Ａ３（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びｕｎｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（１．７４ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を反応させ、黄褐色の固体として６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．８６４０ｇ、７７％の収率）を得た。それを次の反応においてそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｂｒｔ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び９．２Ｈｚ（１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１１．２Ｈｚ（１Ｈ）６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０、４．４０及び８．４０Ｈｚ（１Ｈ）５．１４（ｂｒｓ，２Ｈ）３．５８（ｂｒｓ，３Ｈ）３．４７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）２．４７（ｂｒｍ、２Ｈ）２．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｆを用いて、６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１０００ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びα，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリルイソシアネート（０．０５８９ｍｌ、０．４２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を反応させ、粗生成物を得た。その粗残余物を逆相クロマトグラフィにより精製し、１−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６３ｍｇ）のＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）９．５９（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ）３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｂｒｓ，３Ｈ）３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）２．８３（ｂｒｓ，６Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６２：
一般的方法Ａを用いて、実施例Ｂ３（０．３０００ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び実施例６１からの６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．０７９６ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、目的の粗生成物を得、さらにその粗生成物を逆相クロマトグラフィにより精製し、凍結乾燥の後、ＴＦＡ塩（３４．２ｍｇ）を得た。このようにして得られたＴＦＡ塩を、所望の生成物である１−（１−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（２−（２−、ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（３０ｍｇ）のＨＣｌに変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４５（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．２５（ｍ，４Ｈ）６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）３．７６（ｂｒｍ，２Ｈ）３．６６（ｂｒｓ，３Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）３．３４（ｂｒｍ，２Ｈ）２．８５（ｂｒｓ，６Ｈ）１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６３：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２７（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（４３５ｍｇ、４３％の収率）のビス（２，２，２−トリクロロエチル）カルバメートに変えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．７／５９４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンのビス（２，２，２−トリクロロエチル）カルバメート（４３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びトリクロロエタノール（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られる反応混合液を７時間室温で撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィを使って、白い泡状物として２，２，２−トリクロロエチル １−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（２７０ｍｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）４．８９（ｓ，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．０／４１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ａを使用して、実施例Ａ１（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリクロロエチル １−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、不純な所望の生成物を得た。その残余物をクロマト精製し、沸騰ＣＨ２Ｃｌ２で粉末にし、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（３５ｍｇ、２７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）９．０２（ｍ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．２２（ｍ，４Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）３．５５（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６４：
一般的方法Ａを使用して、１−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素塩酸塩（２１０ｍｇ、４５％の収率）を、実施例Ｂ２０のＴｒｏｃカルバメート（０．３５５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例６１の６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．３００ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、１．００当量）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ，１Ｈ）９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び７．６Ｈｚ（１Ｈ）７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）３．７３（ｂｒｍ，２Ｈ）３．６３（ｂｒｓ，３Ｈ）３．３２（ｂｒｍ、２Ｈ）２．８９（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．８５（ｂｒｓ，６Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６５：
修飾された一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１９のカルバメート（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（０．４３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、１−メチルピロリジン（触媒量）の存在下、マイクロ波照射を使って、１２０℃で１．５時間加熱し、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．３ｇ、４７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４８−８．４６（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（１．３ｍｌの１Ｍ溶液、１．３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．１３５ｇ、６６％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３−８．７０（ｍ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４１−８．３９（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｂｒｓ，２Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ）３．６１−３．５７（ｍ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６６：
一般的方法Ｂを使用して、Ｂ２のカルバメート（０．０４５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１４（０．０５７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．０７６ｇ、８４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｍ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６７：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ３（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３１１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５００ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４４０ｍｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６０（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．５０−７．５１（ｍ，２Ｈ）８．０４−８．０８（ｍ，２Ｈ）８．４３−８．４６（ｍ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ＴＨＦ（１．９３ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）中で１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４３６ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及び２．００Ｎメチルアミンを反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１４１ｍｇ、７５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８９（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６１（ｍ，３Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ）７．４９−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．６５−７．７５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）７．７９（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ）８．６５−８．７３（ｍ，２Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６８：
一般的方法Ｃを用いて、２，２，２−トリクロロエチル−（２−フェニル）フェニルカルバメート（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３８（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−フェニル）フェニル尿素を得た。生成物をＭｓＯＨで処理し、１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−フェニル）フェニル尿素メシラート塩（３３ｍｇ、１９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｍ，１Ｈ）７．１−７．５（ｍ，１１Ｈ）６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）２．８９（ｂｒｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６９：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１のカルバメート（０．０８１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３８（０．０８１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応させ、メタンスルホン酸塩（０．１０５ｇ、７２％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．４８（ｍ，４Ｈ）７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ）６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７０：
一般的方法Ｂを使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンのカルバメート（０．０８１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３８（０．０８５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、メタンスルホン酸塩（０．０９５ｇ、６４％の収率）として１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．４９（ｍ，４Ｈ）７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ）６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）２．９０−２．８３（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７１：
一般的方法Ｂを使用して、プロプ−１−エン−２−イル３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバメート（０．１８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３８（０．０９０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応させ、淡い黄色の固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（０．１０３ｇ、７２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７２：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ２０のＴＲＯＣカルバメート（０．２５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．２４８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（１８０ｍｇ、４８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）３．６１（ｂｒｓ，３Ｈ）２．８９（ｂｒｓ，３Ｈ）１．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７３：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．１７０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３８（０．１６０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（８１ｍｇ、３２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．３５−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｍ，１Ｈ）６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．０６（ｓ，１Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７４：
一般的方法Ｂを使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンのカルバメート（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（０．１１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（１３０ｍｇ、６８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．５０（ｍ，４Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ）６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）２．８５（ｍ，４Ｈ）１．２２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ：５４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７５：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１２５ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．２ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中で反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１８８ｍｇ、５８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，５Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７６：
一般的方法Ｂを使用して、プロプ−１−エン−２−イル３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバメート（０．１００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（０．１３４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（５０ｍｇ、２４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．４１（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｂｒｓ，２Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）１．２５（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７７：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ２１のＴＲＯＣカルバメート（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（０．０７８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（９８ｍｇ、７０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．６３−７．５０（ｍ，５Ｈ）７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ）６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７８：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ１６（０．０５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．０９９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（３３ｍｇ、２６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、主要ロトマー）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．４Ｈｚ（１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）６．０８（ｓ，１Ｈ）３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｓ，
９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７９：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ３（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）をピリジン（１５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０５５ｇ、２２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ＴＨＦ（４．００ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中の１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（５５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び２．００Ｎメチルアミンを反応させ、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（３６ｍｇ、６７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６１（ｍ，３Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．７５（ｂｒ． ｍ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３３−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．６４−８．７７（ｍ，２Ｈ）９．４９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８０：
実施例５７の手順を使用して、実施例４３の１−（３−ｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１５０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬ−アラニノール（４８．４μＬ、０．６２２ｍｍｏｌ、２．００当量）を反応させ、オフホワイトの固体として（Ｓ）−１−（３−ｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（７２ｍｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．０Ｈｚ（１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ）６．０６（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）３．５８−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）１．２３（ｓ、９Ｈ）１．１７−１．１５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８１：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ２１のカルバメート（０．０７１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３８（０．０６８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、メタンスルホン酸塩として１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．０７６ｇ、６０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．６４−７．５６（ｍ，６Ｈ）７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８２：
一般的方法Ｄを使用して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０５１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３８（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応させ、メタンスルホン酸塩（０．０８９ｇ、６７％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）６．０８（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）１．１８（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８３：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２０のカルバメート（２．７０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ３（０．５２５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、淡黄色の泡状物として１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（０．３４４ｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．００及び８．０Ｈｚ（１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ）６．０２（ｓ，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）２．８９（七重項，Ｊ＝、６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を酸化し、Ｌ−アラニノール（４１．４μＬ、０．５３３ｍｍｏｌ、２．００当量）と反応させ、オフホワイトの固体として（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（６７ｍｇ、５１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．０Ｈｚ（１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ）６．０６（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）３．５８−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）２．８９（ｍ，１Ｈ）１．２３（ｓ、９Ｈ）１．１７−１．１５（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８４：
ピバロニトリル（２．７５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、硫化水素ナトリウム水和物（１４．７ｇ、１９８ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン塩酸塩（２１．８ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を混合し、混合液を４８時間５５℃で撹拌した。水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡＣ（１×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、オフホワイトの固体（３．００ｇ、８９％の収率）として２，２−ジメチルプロパンチオアミドを得た。
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルプロパンチオアミド（１．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に添加し、溶液を４８時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残余物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ精製し、無色の液体（１．１６ｇ、５５％の収率）として、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾル−５−カルボキシレート（１．１６ｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾル−５−カルボキシレート（１．１６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、濃い液体を水（５ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ溶液によって、ｐＨ４〜５に酸性化した。生成物を沈殿させ、濾過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、白色固体（０．５５ｇ、５５％の収率）として２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾル−５−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ）（１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾル−５−カルボン酸（０．４６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．０４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びトリクロロエタノール（１．１３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を添加し混合液を３時間９０℃で加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、糊のような塊（０．５５ｇ、６６％の収率）として、２，２，２−トリクロロエチル２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾル−５−イルカルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ）４．９４（ｓ，２Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｃを使用して、２，２，２−トリクロロエチル ２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾル−５−イルカルバメート（０．０８１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．７３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体（０．０２５ｇ、２１％の収率）として１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８５：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ２２のカルバメート（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．１２ｇ、６１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．２７（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｍ，１Ｈ）７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８６：
一般的方法Ｂを使用して、Ｂ１５のカルバメート（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．０６３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（５５ｍｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び６．４Ｈｚ（１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｍ，１Ｈ）７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）３．６１（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８７：
一般的方法Ｂを使用して、プロプ−１−エン−２−イル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２４（０．１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を反応させ、メシラート塩（１３０ｍｇ、４７％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ（１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．０９（ｓ，１Ｈ）４．１８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｂｒｓ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８８：
一般的方法Ｂを使用して、プロプ−１−エン−２−イル３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバメート（０．５４５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（０．５９２ｇ、０１．８７ｍｍｏｌ）を反応させ、淡黄色の固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．５７４ｇ、６２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．２００ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１８１ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を反応させ、淡黄色の固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（０．１５０ｇ、８６％の収率）を得た。それを、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ、１．０当量）と反応させ、対応するＨＣｌ塩に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔｔ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（広く、２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．３０（広く、２Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８９：
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、実施例６７（５５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）からの１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素及び２−アミノ−１−プロパノール（２４９ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４８９ｍｇ、２２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．５６（ｍ，４Ｈ）３．９０−４．１５（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｓ，１Ｈ）７．２２−７．５５（ｍ，６Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．３６−８．３８（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）９．３８（ｓ，１Ｈ）ＯＨ喪失；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９０：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２３のＴＲＯＣカルバメート（１５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（１３２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１３ｍｇ、６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｓ，９Ｈ）１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）３．５０−３．６１（ｍ，３Ｈ）４．３３（Ｈｅｐ，Ｊ＝６．３，１Ｈ）６．０３（ｓ，１Ｈ）７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．６５−７．８４（ｍ，２Ｈ）８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ）８．６２−８．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９１：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ１６（０．０６０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（０．０９６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（５７ｍｇ、３７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｍ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．４Ｈｚ（１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）６．０８（ｓ，１Ｈ）４．３０（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｍ，６Ｈ）１．１９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９２：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ３８（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１２３ｍｇ、８７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ）７．０３（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９３：
一般手順Ｂを使用して、実施例Ｂ１１（０．１２５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．１０４ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を反応させ、粗生成物である１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を上記の濾過液に添加し、混合液を２日間３０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残余物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィで精製し、白色固体として１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．０９６ｇ、５２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）８．６５５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．４９（ｍ，４Ｈ）７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）４．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｓ，２Ｈ）３．５４（ｓ，１Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９４：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．０７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の存在下、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０４１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４９（０．０８１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．８６ｇ、７５％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．３６−８．３４（ｍ，１Ｈ）７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ）６．０８（ｓ，１Ｈ）５．７７−５．７４（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．５８−１．５１（ｍ，６Ｈ）１．１８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９５：
一般的方法Ｄを使用して、４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（６８７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（３０５ｍｇ、３１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ＴＨＦ（２．３ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）中の１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（３００ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及び２．０Ｎメチルアミンを反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（７５ｍｇ、３８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４５（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）３．５０−３．５７（ｍ，３Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．６７−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．３９−８．４２（ｍ，１Ｈ）８．６０（ｓ，３Ｈ）８．６８（ｓ，２Ｈ）９．１３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９６：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（０．５２３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（４４０ｍｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９、ｓ，１Ｈ）８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．６１の（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１．７０ｇ、３．４２６ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（９２ｍｇ、４２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９７：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ２１のＴＲＯＣカルバメート（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（０．１５６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（２１０ｍｇ、７５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，６Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９８：
修飾された一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ２１のカルバメート（０．０７１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３８（０．０６８ｇ、０．２３）を、マイクロ波照射を使って、１時間１３０℃で加熱し、メタンスルホン酸塩（０．０４８ｇ、４５％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．２９−７．１９（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９９：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１のカルバメート（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（０．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．２５ｇ、３６％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．４７（ｍ，４Ｈ）７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．２５、０．４３ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（０．０８１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２Ｍのメチルアミンを反応させ、白色固体（０．１７ｇ、７２％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．４７（ｍ，４Ｈ）７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１００：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１５（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（０．１９ｇ、６０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、主要回転異性体）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０１：
一般的方法Ｆを使用して、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（０．１１３ｇ、０．５１のｍｍｏｌｌ）を酢酸エチル中で反応させ、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１５０ｍｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ）８．６（ｓ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）７．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ：５３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０２：
一般手順Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．２１２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ２６（０．２１００ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、所望の粗生成物を得た。その生成物を逆相クロマトグラフィ（５−４２％のＭｅＣＮ（重量／０．１％のＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％のＴＦＡ））により精製し、ＴＦＡ塩を得た。このようにして得られたＴＦＡ塩をＭＰカーボネート樹脂で処理して遊離塩基を得、次に２重量％のＭｓＯＨ／ＴＨＦで処理し、ＭｓＯＨ塩として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（６０ｍｇ、１６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｂｒｓ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０３：
一般手順Ｄを使用して、３−（ｔ−ブチル）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１１１ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ２６（０．２１０ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を反応させ、所望の生成物を得た。遊離塩基をＴＨＦでスラリー化し、２％のＭｓＯＨ／ＴＨＦ溶液（１．４４ｇ、１．００当量）で処理し、濃い懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過して回収し、ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥させ、ＭｓＯＨ塩として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（１５０ｍｇ、４２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．１７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０４：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ２のカルバメート（０．１７１ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（０．１５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１０５ｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４、１Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）３．５９−３．５７（ｍ，６Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０５：
修飾された方法Ｂを使用して、ＴＨＦ中の実施例Ｂ１９のカルバメート（０．０６１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５９からの６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．０９４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射を使って１時間１３０℃で撹拌した。溶媒を除去し、粗残余物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体（６８ｍｇ、４９％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）５．９４−５．８９（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．５４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２Ｍのメチルアミンを反応させ、白色固体（３９ｍｇ、６２％）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ）５．７７−５．７４（ｍ，１Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．５９−１．５５（ｍ，６Ｈ）１．４６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０６：
一般的方法Ｄを使用して、６−フェニルピリミジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（６−フェニルピリミジン−４−イル）尿素（２６５ｍｇ、４１％の収率）を得た。それを精製なしで用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５９（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．５５（ｍ，３Ｈ）８．０３−８．１２（ｍ，４Ｈ）８．５０−８．５２（ｍ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）１０．２（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、ＴＨＦ（３．８７ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）中の１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（６−フェニルピリミジン−４−イル）尿素（２６５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）及び２．００Ｎメチルアミンを反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（６−フェニルピリミジン−４−イル）尿素（１３９ｍｇ、５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８９（ｍ，３Ｈ）３．５４−３．６２（ｍ，３Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．５５（ｍ，３Ｈ）７．７０−７．８２（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０３−８．０６（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．４４−８．４６（Ｓ，１Ｈ）８．６０−８．７５（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）１０．１（ｂｒｓ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０７：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例６５で得た１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０５４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を逆相クロマトグラフィにより精製し、ＴＦＡ塩として生成物を得た。このように得られたＴＦＡ塩（０．２ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ、ＭＰカーボネート樹脂（０．２ｇ）を添加し、スラリーを２、３時間、軌道を描くように振盪した。溶液を分離し、濃縮し、ヒドロクロリド塩（４５ｍｇ、４２％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０−８．６９（ｍ，２Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ）７．９５−７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．５２（ｍ，７Ｈ）２．７９（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｓ、９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０８：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１５（０．０６０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３０（０．０８３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（０．０６０ｇ、４７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０９：
修飾された一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１９のカルバメート（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１０（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジン（触媒量）を、ＴＨＦ中で、マイクロ波照射を使って１時間、１２０℃で撹拌した。溶媒を除去し、粗残余物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体（０．１９２ｇ、５１％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１９２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２Ｍのメチルアミン（１ｍＬ、５当量）を反応させ、オフホワイトの固体（０．１７４ｇ、９４％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）３．５９−３．５１（ｍ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１０：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１５及び実施例Ａ３０（０．０８３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（６０ｍｇ、４７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１１：
実施例１０２と同様の手順を使用して、実施例Ａ３４（１．６１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１６ｇ、２ステップで７３％）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）６．９４−６．９２（ｂｒｍ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）１．１８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
一般手順Ｃを使用して、Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．２１２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２１０ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、所望の生成物を得、それをＭｓＯＨで処理し、メシラート塩として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（９６ｍｇ、２４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５２６（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）４．１６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．２３−１．１９（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１２：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ１７（０．０６１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（０．０８８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０７７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の存在下、反応させ、ヒドロクロリド塩（７０ｍｇ、５０％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ）９．２６（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）４．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．１９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１３：
修飾された一般的方法Ｇを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、実施例Ａ３９（８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジン（２．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に添加し、一晩６０℃で加熱した。反応混合液をアセトニトリルで希釈し、濾過した。その濾過した固体を、アセトニトリルで洗浄し、真空内で乾燥させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（５３ｍｇ、４１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７８（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）３．５９−３．５２（ｍ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１４：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１５（０．０６５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（０．０９１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（０．０９０ｇ、６４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（０．０９０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ｍＣＰＢＡ（７０重量％、０．０５２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、次にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０３９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、１−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（０．０７１ｇ、７３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｂｒｓ，３Ｈ）３．４８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）２．５３（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，６Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１５：
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、実施例１０９からの１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０８１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−フェニルエタナミン（０．０５８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させ、白色固体（０．０４８ｇ、５３％の収率）として（Ｒ）−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−７−オキソ−２−（１−フェニルエチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）３．５４−３．４６（ｍ，３Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１６：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１０９で得た１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌を継続した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヒドロクロリド塩（０．０５８、７４％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６７−８．６４（ｍ，２Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）７．９５−７．８８（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．２６（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１７：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（３６ｍｇ、１７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．８４（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）３．６１（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１８：
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、実施例１０９からの１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−フェニルエタナミン（０．０５３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させ、白色固体（０．０４８ｇ、５８％の収率）として（Ｓ）−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−７−オキソ−２−（１−フェニルエチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５５−３．４６（ｍ，３Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１９：
一般的方法Ｃを使用して、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（２９５ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（１５ｍｇ、２．３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８９（ｓ，３Ｈ）３．５４−３．６１（ｍ，３Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．７０−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．３３−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）９．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２０：
実施例５７と同様の手順を使用して、実施例４３からの１−（３−ｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１５０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬ−（−）−α−メチルベンジルアミン（０．０８４６ｍｌ、０．６５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を反応させ、白色固体として（Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−７−オキソ−２−（１−フェニルエチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（３６ｍｇ、３０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．４４７．３８（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．２５（ｍ，４Ｈ）７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ）６．０６（ｓ，１Ｈ）５．１６−５．０９（ｍ，１Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２１：
実施例５７と同様の手順を使用して、実施例４３からの１−（３−ｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１５０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．０８４６ｍｌ、０．６５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を反応させ、白色固体として（Ｒ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−７−オキソ−２−（１−フェニルエチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（５１ｍｇ、４２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．４４７．３８（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．２５（ｍ，４Ｈ）７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ）６．０６（ｓ，１Ｈ）５．１６−５．０９（ｍ，１Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２２：
一般手順Ｇを使用して、Ｂ３１のカルバメート（２１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（２８５ｍｇ、６８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．４６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（２８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中のメチルアミン（２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（３４ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｂｒｓ，３Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）２．９１−２．８５（ｍ，４Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．８６（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．５０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２３：
一般的方法Ｂを使用し、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（０．２１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１５ｇ、４６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、０．０９２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、次にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０７０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（０．１５ｇ、９２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、主要ロトマー）：δ９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｍ，１Ｈ）７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｂｒｓ，３Ｈ）３．４６（ｍ，４Ｈ）２．１９（ｓ、６Ｈ）１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２４：
実施例１３６と同様の手順を使用して、実施例１０９からの１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０７１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（０．０５５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させ、白色固体（０．０４７ｇ、６３％の収率、２ステップ）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）４．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．５９−３．５２（ｍ，５Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２５：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１５（０．０７０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（０．０９３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（８０ｍｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ（Ｊ＝１２）。０Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２６：
一般的方法Ｂを使用し、実施例Ｂ１５（０．０３７８ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ７（０．０４５５ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（０．０１８ｇ、２７％の収率）を得た。それをＭｓＯＨ（１．０当量）と反応させ、対応するメシラート塩に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９（ｓ，１Ｈ）９．３１（ｍ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）３．６５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２７：
一般的方法Ｂを使用して、Ｂ２のカルバメート（０．０４６３ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ６（０．０４８２ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．０４６ｇ、６４％の収率）を得た。それをＨＣｌ（ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ、１．０当量）と反応させ、対応するＨＣｌ塩に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ）９．６１（ｓ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．０６（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｍ，３Ｈ）３．５４（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．１７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２８：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（２０８ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４０（１２０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（３５ｍｇ、１８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２（ｓ、９Ｈ）６．０７（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．４３−８．４６（ｍ，２Ｈ）８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）１０．３（ｂｒｓ，１Ｈ）１２．２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２９：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．２５６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ６（０．３００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素を得た。更にそれをメシラート塩（２７ｍｇ、６％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ，１Ｈ）９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）３．２８（ｂｒｓ，２Ｈ）２．９０（ｂｒｓ，６Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ：５３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３０：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（０．０２９ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ６（０．０３２ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．０１１ｇ、２４％の収率）を得た。それをＭｓＯＨ（１．０当量）と反応させ、対応するメシラート塩に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ）９．３４（ｍ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｓ，１Ｈ）３．７０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．６１（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，６Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．３３（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３１：
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例１２２で得た１−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０８０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィを行い、１−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（３３ｍｇ、３９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６５及び８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７５及び７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）３．５９−３．４３（ｍ，８Ｈ）２．８６（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｂｒｓ，６Ｈ）２．４９（ｍ，溶媒で不明瞭化している２Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．８７（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．４８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３２：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１２０ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ６（０．２４０ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中で反応させ、１−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１０６ｍｇ、２８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｍ，１Ｈ）８．６５（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｍ，４Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）３．４５−３．６（ｍ，４Ｈ）２．１８（ｓ，６Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ：５５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３３：
一般的方法Ｅを使用して、実施例１０９からの１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０８１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−アミン（０．０２９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させ、白色固体（０．０４２ｇ、５０％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（イソプロピルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ）３．５６−３．５４（ｍ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ、９Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３４：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（０．０７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（６６ｍｇ、６２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７８（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３５：
実施例９３と同様の手順を使用して、実施例Ｂ１２（０．１１９ｇ）及び実施例Ａ１２（０．０８６ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を反応させ、淡黄色の固体として１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．０４３ｇ、３２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）３．７５−３．６８（ｍ，６Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３６：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、実施例６５で得た１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０８２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（０．０６５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間撹拌した後に、溶媒を除去し、粗残余物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（５−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（６４ｍｇ）を得た。
この中間体を、室温で２時間、ＴＨＦ及び２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、４：１）中で撹拌した。反応混合液を１ｍＬまで濃縮し、溶液のｐＨが約８となるまで２Ｎ ＮａＯＨを添加した。得られる固体をフィルターで濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体（５３ｍｇ、６１％の収率、２ステップ）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）４．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）３．７３−３．４８（ｍ，５Ｈ）３．３８−３．３３（ｍ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３７：
一般的方法Ｇを使用して、２−アミノ−５−ｔ−ブチル−１，３，４−チア・ジアゾール（０．５０００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（０．３４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．３４５ｇ、６５％の収率）を得た。それを次の反応においてそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）７．６７（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）３．９１（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．３４５ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及び２．００ＭのＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（３．３６ｍｌ、６．７２ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．３１１ｇ、９３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２２−７．７５（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３８：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１９のカルバメート（０．０８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ７（０．０８８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．０４６９ｇ、３７％の収率）を得た。それをＭｓＯＨ（１．０当量）と反応させ、対応するメシレート塩に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．４４−８．４３（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）３．６８（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）２．８３（ｓ，６Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３９：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１５（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１６（１１６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を反応させ、油状物として１−（２，４−ジフルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（６５ｍｇ、３７％の収率）を得た。それを次の反応で精製なしで用いた。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（２，４−ジフルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（６５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（０．６３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２，４−ジフルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（８ｍｇ、１３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４０：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１５（１２０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１７（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（７５ｍｇ、５０％の収率）を得た。それをそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（７５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．７１ｍＬ）中の２．０Ｎメチルアミンを反応させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（１５ｍｇ、２１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８９（ｓ，３Ｈ）３．５１−３．５８（ｍ，３Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ（Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．８８−７．９０（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｄ（Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６１−８．６９（ｍ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）１１．０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４１：
エタノール：水：ジオキサン（１：１：１、９ｍＬ）の溶液に、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（３５７ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を３時間４０℃で、更に室温で一晩撹拌した。混合液を水（２５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、固体として１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６４６ｍｇ、９４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（ｓ，９Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。一般的方法Ｄを使用して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（２６８ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（２４７ｍｇ、５３％の収率）を得た。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（２４７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（２．２５ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１５２ｍｇ、６３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１．６４（ｓ、９Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｍ，３Ｈ）６．８０−６．９５（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５７−８．５９（ｍ，１Ｈ）８．６０−８．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４２：
２２℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０７５０ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、実施例Ａ２５（０．１２５ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。反応液が均一になり、次に固体が沈殿した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応液を０−５℃で充分冷却した。固体を濾過して回収し、氷冷ＴＨＦでよく洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、このようにして得られた遊離塩基を、ＴＨＦ中のＭｓＯＨ（２重量％、１．６４ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、ほぼ白い固体のメシラート塩として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１８２ｍｇ、７６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４３：
実施例１４２と同様の手順を使用して、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１０００ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ２６（０．１４１ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、ほぼ白い固体として１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素メシラート（１６８ｍｇ、５９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．８Ｈｚ（１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４４：
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０７５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び実施例Ａ１０（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に添加し、室温で一晩撹拌した。得られる懸濁液を０−５℃に冷却し、固体を濾過して回収した。固体を、氷冷ＴＨＦによって穏やかに洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、白色固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（９２ｍｇ、４４％の収率）を得た。それを次の反応においてそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１６−８．０８（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０１６。４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ（Ｊ＝１２）。４Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．０９２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２．００ＭのＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（０．８９ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２８ｍｇ、３１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．１２−８．０９（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）７．６８ｓ，１Ｈ）７．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１６．０Ｈｚ（１Ｈ）７．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ（Ｊ＝、１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４５：
一般的方法Ｅを使用して、実施例１０９からの１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０８１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（０．０２７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させ、白色固体（０．０５１ｇ、６４％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（５−（２−（シクロプロピルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）３．６１−３．５４（ｍ，３Ｈ）２．７８−２．８３（ｍ，１Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）０．７２５（ｂｒｓ，２Ｈ）０．５５−０．５３（ｍ，２Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４６：
一般的方法Ｅを使用して、実施例１０９からの１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０８１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オル（０．０３６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させ、白色固体（０．０６２ｇ、７５％の収率）として（Ｓ）−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．５３（ｍ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４７：
一般的方法Ｅを使用して、実施例１０９からの１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０８５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オル（０．０３７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させ、白色固体（０．０５５ｇ、６３％の収率）として（Ｒ）−１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ）３．５６−３．５３（ｍ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４８：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１７（０．１１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（４８ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０４８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、０．０２７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、次にＮ−メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（３０ｍｇ、６５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、主要ロトマー）：δ９．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４９：
一般的方法Ｂを用いて、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４１（０．１１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（９７ｍｇ、６１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．０９７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、０．０５６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、次にＮ−メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（５９ｍｇ、６３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、主要ロトマー）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）４．３５（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ、９Ｈ）１．１９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５０：
一般的方法Ｂを使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンのカルバメート（０．０６１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５０（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体（５３ｍｇ、４５％の収率）として１−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）８．６７−８．６０（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．４７（ｍ，４Ｈ）７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）４．３６−４．３２（ｍ，２Ｈ）２．８９−２．８０（ｍ，４Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）１．２３−１．１７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５１：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ３０（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５０（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０９２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（６５ｍｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３６−４．３２（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．２４−１．２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５２：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１７（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１７５ｍｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｄ（Ｊ＝、８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．０３（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素及びメチルアミンを反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（８８ｍｇ、５０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）９．００（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５３：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４１（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジン（０．０８０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（３２０ｍｇ、７２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｔ（Ｊ＝６Ｈｚ）３Ｈ）１．２１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．１６ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及びメチルアミンを反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（６２ｍｇ、２０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）４．３４（ｂｒ，２Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｂｒ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５４：
一般手順Ｃを使用して、実施例Ｂ２０のＴＲＯＣカルバメート（０．１５０ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ１０（０．１６４ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、淡黄色の固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（０．２０３ｇ、８５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．８７（七重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（０．２０３ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．００ＭのＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（２．１０ｍｌ、４．２１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を反応させ、淡黄色の粉末として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（４１ｍｇ、２１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｂｒｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７ ９ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．８９（七重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５５：
一般的方法Ｂを使用し、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１６（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（８０ｍｇ、５０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０８０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、０．０４７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、次にＮ−メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（５８ｍｇ、７５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．８１（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０及び１１．２Ｈｚ（１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５６：
一般的方法Ｄを使用して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０６１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５０（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、白色固体（１４０ｍｇ、８３％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．２３−１．１６（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５７：
一般的方法Ｄを使用して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１７（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、白色固体（０．４９ｇ、８０％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｂｒｓ，２Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．２、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２Ｍのメチルアミン（３当量）を反応させ、Ｃ−１８クロマトグラフィで精製し、白色固体（０．０４５ｇ、２３％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｂｒｓ，２Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）３．５８−３．５１（ｍ，６Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５８：
一般手順Ｂを使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンのカルバメート（０．０７５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び実施例Ａ２６（０．０８２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応させ、わずかに不純な所望の生成物を得た。これをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中にスラリー化し、０−５℃で充分冷却し、固体を濾過して回収し、冷却したＨ２Ｏでリンスした。固体を、高真空下で乾燥させ、得られた遊離塩基を、熱い最少量のＴＨＦ（７０℃）中に溶解させ、２％のＭｓＯＨ／ＴＨＦ（０．８２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）で処理し、オフホワイトの固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素メシラート（９２ｍｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．５６−７．４８（ｍ，４Ｈ）７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）２．８５（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５９：
一般手順Ｄを使用して、３−（ｔ−ブチル）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１２５ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ３０（０．２１０ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を反応させ、所望の生成物を得、それを２％のＭｓＯＨ／ＴＨＦ（０．６７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）で処理し、白色固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素メシラート（７０ｍｇ、１７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｔ，７．２ＨｚＪ＝、３Ｈ）１．１６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６０：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．６６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４２（０．６８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素（４４０ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）５．７５（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びメチルアミンを反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素（４５ｍｇ、５０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）５．７４（ｍ，１Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６１：
一般的方法Ｄを使用して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１６（２９８ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（８０ｍｇ、９５％の収率）を得た。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（８０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．００Ｎメチルアミン（０．９ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（３１ｍｇ、３６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３（ｓ、９Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５２−３．５９（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．９０（ｍ，３Ｈ）８．１２−８．１６（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．６３−８．７０（ｍ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６２：
実施例１４１と同様の手順を使用して、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、実施例Ａ３（２６０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（２．０ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１０６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ、９Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６０（ｍ，３Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．６０−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３９−８．４１（ｍ，１Ｈ）８．５４−８．７２（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６３：
一般的方法Ａを使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンのＴＲＯＣカルバメート（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（０．２２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体（０．２４ｇ、６５％の収率）として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．４８（ｍ，４Ｈ）７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．２４、０．４３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２Ｍのメチルアミン（３当量）を反応させ、白色固体（０．１２ｇ、５２％の収率）として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）８．６８−８．６０（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．４７（ｍ，４Ｈ）７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）３．５９−３．５２（ｍ，３Ｈ）２．９１−２．８０（ｍ，４Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６４：
一般手順Ｄを使用して、５−イソプロピルイソキサゾル−３−カルボン酸（０．０７５０ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ１０（０．１９２ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を反応させ、オフホワイトの固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（５−イソプロピルイソキサゾル−３−イル）尿素（６３．５ｍｇ、２７％の収率）を得た。それを次の反応においてそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）２．９９（七重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順に従い、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（５−イソプロピルイソキサゾル−３−イル）尿素（０．０６３５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２．０ＭのＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（０．６６ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を反応させ、淡黄色の固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（５−イソプロピルイソキサゾル−３−イル）尿素（３８ｍｇ、６２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｂｒｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９９（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６５：
一般手順Ｄを使用して、５−イソプロピルイソキサゾル−３−カルボン酸（０．０７５０ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ１７（０．２０３ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を反応させ、オフホワイトの固体として１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（５−イソプロピルイソキサゾル−３−イル）尿素（０．１１３ｇ、４７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ）８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．００（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．０（Ｍ＋Ｈ＋），５０５．０（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（５−イソプロピルイソキサゾル−３−イル）尿素（０．１１３ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び２．０ＭのＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（１．１２ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、かすかに黄色の固体として１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（５−イソプロピルイソキサゾル−３−イル）尿素（５２ｍｇ、４８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｂｒｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）３．００（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋），４８８．３（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
実施例１６６：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．０６６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４３（０．０７６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．０２２ｇ、２０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ）９．２１（ｍ，１Ｈ）８．６８−８．６４（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）３．６３−３．５１（ｍ，３Ｈ）３．４４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．１４−２．９８（ｍ，２Ｈ）２．７７（ｓ，６Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６７：
実施例Ａ１１（０．１２５ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアニリン（０．１０８ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮＭＰ（４ｍｌ）に添加し、２２０℃で７時間、電子レンジで加熱した。約半分反応完了した反応液をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（５０： ５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、オフホワイトの固体として３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−７−（フェニルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５１ｍｇ、１７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）７．７０−７．６４（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ）６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）４．９１（ｂｒｓ，２Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）１．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般手順Ａを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．０４３１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−７−（フェニルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５１１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を反応させ、所望の生成物を得た。このようにして得られた遊離塩基を、オフホワイトの固体であるメシレート塩、すなわち１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素メシラート（１９ｍｇ、２１％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び８．４Ｈｚ（２Ｈ）７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８の９ｄｄ、Ｊ＝７．２及び１３．６Ｈｚ（１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６８：
実施例Ａ１１（０．２５０ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルホウ酸（０．１１５ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び２ＭのＫ２ＣＯ３（１．０６ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ、２．７０当量）をＤＭＥ（０．９０ｍｌ）に添加し、Ａｒによってガスを除去した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５５ｇ、０．０３９３ｍｏｌ、０．０５当量）を次に添加し、混合液を９０℃で加熱しながら撹拌した。１６時間後、反応完了後の反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃによって十分希釈し、セライトで濾過し、更にＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾過液を、塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃い橙色固体となるまで蒸発させ、これを、冷却したＥｔＯＡｃによって粉末にした。固体生成物を濾過して回収し、穏やかに氷冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、金色の固体として所望の生成物（０．１１２ｇ、４０％の収率）を得た。それを次の反応においてそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）８．２６−８．２３（ｍ，２Ｈ）７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｂｒｓ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般手順Ａを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．１００ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−７−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１４ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、所望の生成物を得た。このようにして得られた遊離塩基を、白色固体であるメシラート塩、すなわち１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素メシラート（５３ｍｇ、２７％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．２６−８．２３（ｍ，２Ｈ）８．０３−７．９６（ｍ，３Ｈ）７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６９：
一般的方法Ｄを使用して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０５１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５１（０．０９６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０８５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、白色固体（０．０９５ｇ、６５％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）５．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．５７−１．４９（ｍ，６Ｈ）１．１６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７０：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ３０（０．０４１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５１（０．０８３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０７４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、白色固体（０．０５５ｇ、４５％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６９−５．６６（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）１．５２−１．５１（ｍ，６Ｈ）１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７１：
一般手順Ｂを使用して、実施例Ｂ２１のカルバメート（０．１００ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ４４（０．１００ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、淡黄色の固体として１−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．１２３１ｇ、６８％の収率）を得た。それを次の反応においてそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．５５（ｍ，５Ｈ）７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．１２３１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及び２．０ＭのＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（１．０８８ｍｌ、２．１７７ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（９３ｍｇ、７８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｂｒｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．６３−７．５２（ｍ，５Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．４Ｈｚ（１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７２：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（１５０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２７（１４２ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）尿素（１０５ｍｇ、４８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ（Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｓ，２Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７３：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ３０（１５０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１７（３１３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１４３ｍｇ、３１％の収率）を得た。実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１４３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及び２．０Ｎを反応させ、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８−２５カラム、０−１００％のアセトニトリル／水、７５０ｍＬ）で精製し、１０％の炭酸カリウム溶液（２ｍＬ）で処理し、沈殿させた。固体を濾過して回収し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、高真空ラインにて乾燥させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（５９ｍｇ、４２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５１−３．５９（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）８．６２−８．６９（ｍ，２Ｈ）８．７０−８．７２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７４：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．０７４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ３０（０．０４１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（０．０７６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０５５ｇ、４７％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７５：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ３０（０．０２７ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５３（０．０９２５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（５−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．０２９ｇ、３３％の収率）を得た。それをＭｓＯＨ（２．０当量）と反応させ、対応するビスメシラート塩に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，２Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｓ、６Ｈ）２．３５（ｓ，６Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７６：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．６６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４２（０．６８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素（０．４４ｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）５．７５（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用し、ＭＣＰＢＡによる中間体硫化物の酸化、次に過剰な（Ｓ）−アラニノールによる反応で、（Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−８−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素（３３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）３．５０（ｍ，１Ｈ）３．３５（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７７：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ２のカルバメート（１２０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２８（１６８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（１２８ｍｇ、４９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（ｓ、９Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）８．１５−８．１７（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．９３−８．９４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７８：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２８（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（０．０５０ｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）６．０３（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７９：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２９（９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（０．１５ｇ、１００％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．６及び１０．８Ｈｚ（１Ｈ）７．１３（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）６．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８０：
一般的方法Ｄを使用して、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（３７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、中間体の１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（４８７ｍｇ、９３％の収率）に変えた。これを次に、ＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（５．５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１と同様の手順を使用して更に、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（４８ｍｇ、９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９３（ｓ，３Ｈ）３．５９（ｍ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３６−８．３８（ｍ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）９．２０（ｓ，１Ｈ）９．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８１：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ３２（１５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５７（１６５ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を反応させ、クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ−２５カラム、５０−１００％の酢酸エチル）で精製し、オフホワイトの泡状物（８１ｍｇ、２５％の収率）として１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピリミジン−５−イル）−３−（３−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３７（ｓ、９Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５２−３．５９（ｍ，３Ｈ）７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．４３−７．５７（ｍ，４Ｈ）７．７０−７．８８（ｍ，５Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．６２−８．７０（ｍ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８２：
一般的方法Ｇを使用して、実施例Ｂ３２（１５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（１９３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を反応させ、中間体である硫化物（２２４ｍｇ、６５％の収率）を得た。実施例Ａ１と同様の手順を使用して、その硫化物及びＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（１．９１７ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１５０ｍｇ、６９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５（ｓ、９Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５２−３．５９（ｍ，３Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．９１（ｍ，８Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．５９−８．６４（ｍ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８３：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ３２（６１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（７４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（６９ｍｇ、５１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５（ｓ，９Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）７．０３−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．５１−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例１８４：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ３９（０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中の１−イソシアナトナフタレン（０．０５４ ｇ（０．３１９ｍｍｏｌ）と室温で１４時間反応させ、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素（０．０５２ｇ、３３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ）９．００（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．６３−７．４（ｍ，４Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８５：
実施例１８６と同様の手順を使用して、（Ｒ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素を、Ｂ１８のカルバメート、実施例Ａ１０及びＲ（−）２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｓ，１Ｈ）４．５９（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｍ，２Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）０．９１（ｍ．６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８６：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（０．５２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．４４ｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ、Ｍ＋Ｈ）４９７．２。
実施例Ａ１と同様の手順を用いて、硫化物をＭＣＰＢＡで酸化し、過剰なＳ（＋）２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールと反応させ、（Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素（４７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｓ，１Ｈ）４．５９（ｍ，１Ｈ）３．９７の（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｍ，２Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）０．９１（ｍ．６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８７：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．０９１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３３（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０５１ｇ、３５％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．０２（ｓ，１Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）１．２１−１．１７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８８：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．０９１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３１（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．１２ｇ、８７％の収率）として１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２１−１．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８９：
一般的方法Ｂを使用し、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４７（１０８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−エチル−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０８５ｇ、５３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−エチル−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０８５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、０．０４９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、次にＮ−メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−エチル−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（７２ｍｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）２．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）１．２５（ｓ，９Ｈ）１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９０：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（２１２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４４（１５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ−２５カラム、２５−８５％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、中間体の硫化物１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（６８ｍｇ、２９％の収率）を得た。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（５６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（０．７１ｍＬ、１．４２１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（２９ｍｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）３．５２−３．６０（ｍ，３Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）７．０８−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．６８−７．８２（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．６０−８．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９１：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ３０（１５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４４（１６５ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を反応させ、中間体の硫化物１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（５６ｍｇ、２４％の収率）を得た。実施例Ａ１と同様の手順を使用して、硫化物（５６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（０．５９ｍＬ、１．１７３ｍｍｏｌ）と反応させ、所望の生成物１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（４３ｍｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｓ，９Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６０（ｍ，３Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）７．１４−７．１６（ｄ，１Ｈ）７．２７−７．２９（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．６８−７．８１（ｍ，１Ｈ）８．６０−８．６５（ｍ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９２：
一般的方法Ｆを使用して、ピリジン（５２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の存在下、１−イソシアナト−３−メチルベンゼン（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−ｍ−トリル尿素（９１ｍｇ、６４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．１４（ｍ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９３：
一般的方法Ｆを使用して、ピリジン（５２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の存在下、１−クロロ−３−イソシアナトベンゼン（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−クロロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１２３ｍｇ、８３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｍ，２Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９４：
一般的方法Ｆを使用して、ピリジン（５２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の存在下、１−ブロモ−３−イソシアナトベンゼン（６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ブロモフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１１５ｍｇ、７１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．１−７．３（ｍ，４Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９５：
ピリジン（５２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の存在下で、一般的方法Ｆ使用し、１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼン（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（９２ｍｇ、６４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄｔ、Ｊ＝２．０及び１１．６Ｈｚ（１Ｈ）７．２８（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｄｔ、Ｊ＝２．４及び８．４Ｈｚ（１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９６：
ピリジン（４１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の存在下で、一般的方法Ｆを使用し、１−クロロ−３−イソシアナト−２−メチルベンゼン（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（９８ｍｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｍ，３Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９７：
ピリジン（４１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の存在下で、一般的方法Ｆを使用し、１，２−ジクロロ−３−イソシアナトベンゼン（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、７８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．２及び６．８Ｈｚ（１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９８：
ピリジン（３６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の存在下で、一般的方法Ｆを使用し、１−クロロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、８４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０の（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ（１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９９：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（０．０７５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２８（０．１１１ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（０．０４２ｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２００：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（５８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の存在下、２−メチル−５−（トリフルオロメンチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（８３ｍｇ、６６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０１：
一般的方法Ｆを使用し、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２８（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をピリジン（３９μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の存在下で反応させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５５ｍｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）６．１７の（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０２：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（５５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の存在下、３−ブロモ−２−メチル安息香酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１０５ｍｇ、８６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６主要回転異性体）：δ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０３：
ピリジン（３８μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の存在下で、一般的方法Ｆを使用し、３−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（７５ｍｇ、６９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び、６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０４：
一般的方法Ｂを使用して、４−ブロモナフタレン−１−アミンのカルバメート（０．０６１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１４（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体（３５ｍｇ、３２％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−ブロモナフタレン−１−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．２４−８．２１（ｍ，１Ｈ）８．１５−８．１３（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．６８（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｂｒｓ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０５：
ＤＭＥ（８ｍＬ）中の、２−ブロモ−４−メチルベンゼンアミン（０．３０１ｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（０．２９６ｇ、２．４２７ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１８７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のガス除去した溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を８０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、濃いシロップ（０．２２ｇ、７５％の収率）として２−フェニル−４−メチルベンゼンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．４１（ｍ，４Ｈ）７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）６．９９−６．９６（ｍ，２Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）中の２−フェニル−４−メチルベンゼンアミン（０．２９ｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）の二相溶液に、プロプ−１−エン−２−イルカルボノクロリデート（０．２５９ｍｌ、２．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で１６時間撹拌した。層を分離させ、水性層をＥｔＯＡｃ（１×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、オフホワイトの固体（０．３３ｇ、７８％の収率）としてプロプ−１−エン−２−イル２−フェニル−４−メチルフェニルカルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）４．７２（ｓ，１Ｈ）４．６８（ｓ，１Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
一般的方法Ｃを使用して、プロプ−１−エン−２−イル２−フェニル−４−メチルフェニルカルバメート（０．０６１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（０．０７１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０３４ｇ、２８％の収率）として１−（２−フェニル−４−メチルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｓ，１Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０６：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．０７３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．１３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の存在下、［１，１’−ビフェニル］−２カルボキシル酸、２’−メチル（０．０５１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（０．０７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（８３ｍｇ、６６％）として１−［２−（２’−メチルフェニル）］−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ）７．１４−７．０２（ｍ，５Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０７：
一般的方法Ｂを使用して、２−アミノビフェニルのカルバメート（０．０７１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（０．０８８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．１０７ｇ、７５％の収率）として１−（２−フェニルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．４２−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．０２（ｍ，３Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０８：
エチル５−クロロ−２−ヨードベンゾアート（０．６２１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２０ｍＬ）、フェニルホウ酸（０．２６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８２９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）のガス除去した混合液を、６時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残余物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、無色油状物としてエチル５−クロロ−２−フェニルベンゾアート（０．４７３ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
エチル５−クロロ−２−フェニルベンゾアート（０．４７３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム一水和物で加水分解し、５−クロロ−２−フェニル安息香酸（０．３３６ｇ、８０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
一般的方法Ｄを使用して、３−クロロ−６−フェニル安息香酸（０．０８４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２７を反応させ、白色固体として１−（３−クロロ−６−フェニルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（０．１１７ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．２０−７．０３（ｍ，４Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０９：
一般的方法Ｂを使用して、４−クロロナフタレン−１−アミンのカルバメート（０．０６１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１４（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体（２５ｍｇ、２１％の収率）として１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロナフタレン−１−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．２７−８．２４（ｍ，１Ｈ）８．１８−８．１６（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１０：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３３（９３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（０．０４５ｇ、３３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）１．２６（ｓ，９Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１１：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ３３（２００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（２５５ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を反応させ、中間体の硫化物（１３２ｍｇ、２９％の収率）を得た。実施例Ａ１と同様の手順を使用して、上記硫化物及びＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（１．２ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（７９ｍｇ、６１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５（ｓ，９Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６０（ｍ，３Ｈ）７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．７０−７．８０（ｂｒ ｍ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ）８．６３−８．７０（ｍ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）９．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１２：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ３（０．１７３ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）及び１−ナフチルイソシアネート（０．０８６ｍｌ、０．６０２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素（２４６ｍｇ、９４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素（２４４ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（１３６ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素（１１０ｍｇ、１００％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．６７及び８．６１（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）３．５５及び３．５０（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）２．４１（ｍ，２Ｈ）２．１４及び２．１１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１３：
一般的方法Ｇを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（１．３４０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３０（１．５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（１．９９ｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ）（８．７４（ｓ，１Ｈ、８．４０（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）４．１５（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｓ，９Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１４：
一般的方法Ｂを使用して、２−フェニルアニリンのカルバメート（０．０８９ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５４（０．１００ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（２−フェニルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（０．１２８ｇ、７６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．０３−７．９７（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１５：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４８（１２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−シアノ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０４６ｇ、２５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−シアノ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０４６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、０．０２７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び次にＮ−メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−シアノ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１５ｍｇ、３４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｓ，１Ｈ）９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１６：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ３４（２００ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（２０５ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を反応させ、中間体の硫化物（２１５ｍｇ、５３％の収率）を得た。実施例Ａ１と同様の手順を使用して、上記硫化物及びＴＨＦ中の２．００Ｎメチルアミン（１．３５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（２２ｍｇ、１３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８（ｓ、９Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６０（ｍ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．３８−８．４０（ｍ，１Ｈ）８．６３−８．７０（ｍ，２Ｈ）９．０１−９．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１７：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ３０（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４３ｍｇ、３９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１８：
一般的方法Ｂを使用して、２−フェニルアニリンのカルバメート（０．１０７ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５６（０．１００ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルフェニル）尿素（０．２７６ｇ、１８％）を得た。それをＭｓＯＨ（２．０当量）と反応させ、対応するビスメチレート塩に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．３２（ｍ，５Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）３．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｓ，６Ｈ）２．７２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１９：
一般的方法Ｂを使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンのカルバメート（０．１００ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２８（０．１１１ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．０７５ｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）６．２９（ｓ，１Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）２．９７−２．９１（ｍ，４Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２０：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（５７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の存在下、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（９０ｍｇ、７６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）９．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び７．６Ｈｚ（１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２１：
実施例１３７の調製において記載されているのと同様の方法において、プロプ−１−エン−２−イル５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ１７（１４５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中のＮ−メチルピロリジン（０．０４３ｍｌ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の存在下で反応させた。次にｍＣＰＢＡ（４４．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）で更に酸化し、ＴＨＦ中の２．０Ｍのメチルアミン（０．７４９ｍｌ、１．４９８ｍｍｏｌ、１０．００当量）で置換し、白色固体として１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１４ｍｇ、６．５％の全収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）７．８５（ｂｒｑ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）３．５５（ｂｒｓ，３Ｈ）２．８６（ｂｒｄ，３Ｈ）１．３０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２２：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１９のカルバメート（３．００ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２８（３．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（１．８５ｇ、４１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｍ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２３：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４６（７２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−エチニル−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０５８ｇ、５３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主な異性体）：δ９．９０（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）４．０８（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）１．２６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２４：
２２℃のＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｌ）中の３−ｔ−ブチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン塩酸塩（０．５００ｇ、１．６８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（０．４１２ｍｌ、５．０５ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌懸濁液に、Ｔｒｏｃ−Ｃｌ（０．２４４ｍｌ、１．７６９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応完了後の反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ（２×）で洗浄した。混合水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１×）によって抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１００％のヘキサン−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、油状物として２，２，２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（０．６７ｇ、９１％の収率）を得た。
ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中の２，２，２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（０．６７ｇ、１．５３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３２７ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ、５０％のＨ２Ｏ）で２２℃で一晩、Ｈ２（３．５気圧）下で振盪した。反応完了後の水素化処理物をＡｃ２Ｏ（３ｍｌ）で処理し、室温で撹拌した。４５分後に、混合液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液を、ほぼ当量の飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、室温で３時間、激しく撹拌した。層を分離させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄した。。合わせた水性層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、白色固体として２，２，２−トリクロロエチル １−（３−アセト・アミドフェニル）−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（０．５０ｇ、７３％の収率）を得た。それを次の反応において直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）４．８４（ｓ，２Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．０（Ｍ＋Ｈ）（４４９．０）（Ｍ＋２＋Ｈ）。
一般的方法Ｃを使用して、２，２，２−トリクロロエチル １−（３−アセトアミドフェニル）−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（０．１００ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ３９（０．０７０ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、オフホワイトの固体として１−（１−（３−アセトアミドフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（２０ｍｇ、１５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１７（ｓ，２Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒｑ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１６．４Ｈｚ（１Ｈ）７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｂｒｄ，３Ｈ）２．０５（ｂｒｓ，３Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２５：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ３０（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３０（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（４１ｍｇ、２７％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ（２Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２６：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ２２（０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１−ナフチルイソシアネート（０．０３３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素（７２ｍｇ、７５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．５４−８．５１（ｍ，２Ｈ）８．１３−８．１１（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．４７（ｍ，４Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２７：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（６０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の存在下、２，３−ジフルオロ安息香酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（９０ｍｇ、７６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９−８．０（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｍ，１Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２８：
一般的方法Ｃを使用して、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンのＴＲＯＣカルバメート（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（０．１０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０２７ｇ、２０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び７．６Ｈｚ（１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２９：
一般的方法を用いて、Ｃ、実施例Ａ１（１２７ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリクロロエチルキノリン−８−イルカルバメート（１４２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を１２０℃で反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（キノリン−８−イル）尿素（１８ｍｇ、８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５５（ｓ，３Ｈ）７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．５１−７．６４（ｍ，３Ｈ）７．５０−８．００（ｂｒｓ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．３７−８．４０（ｍ，１Ｈ）８．４５−８．４８（ｍ，１Ｈ）８．５４−８．５６（ｍ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．９２−８．９３（ｍ，１Ｈ）９．８２（ｓ，１Ｈ）１０．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３０：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２０のＴＲＯＣカルバメート（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１７（１１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（０．０８７ｇ、５２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（０．０８７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、０．０５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、次にＮ−メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．３５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理し、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（６５ｍｇ、７７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要回転異性体）：δ１０．４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｍ，４Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３１：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ１（０．１５０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナトナフタレン（０．１００ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素（０．１１ｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．３１（ｍ，４Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３２：
一般的方法Ｂを使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンのカルバメート（０．１００ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３０（０．１００ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（０．１４ｇ、７２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｍ，４Ｈ）７．４１（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）２．８５（４Ｈ ｍ）２．０６（ｓ，３Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３３：
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｌ）中の、実施例Ｂ２８（０．２００ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（０．２１３ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、イソプロペニルクロロホルメート（０．１５８ｍｌ、１．４４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。０℃で４５分経過後、反応完了後の反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ（２×）で洗浄し、合わせた水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１×）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、油状物として粗生成物であるプロプ−１−エン−２−イル３−シクロペンチルイソキサゾル−５−イルカルバメート（０．４１ｇ、１３２％の収率）を得た。それを次の反応においてそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
プロプ−１−エン−２−イル３−シクロペンチルイソキサゾル−５−イルカルバメート（０．３１０ｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ３９（０．４１１ｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（０．０２７ｍｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍｌ）に添加し、一晩６０℃で加熱撹拌した。反応完了後の反応液を室温に冷却し、サンプレットにアプライし、乾燥させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１０−７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、更に逆相クロマトグラフィ（１０−６０％のＭｅＣＮ（重量／０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％ＴＦＡ））により精製し、凍結乾燥し、オフホワイトの固体として１−（３−シクロペンチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（７５ｍｇ、１２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｂｒｑ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｂｒｓ，３Ｈ）３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ）２．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．６９−１．５４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３４：
実施例２３３の調製において記載されているのと同様の方法で、実施例Ｂ２９（０．２００ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ３９（０．３７７ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（１−メチルシクロペンチル）イソキサゾル−５−イル）尿素（１０７ｍｇ、１８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｂｒｑ、１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９５（ｂｒｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）１．９５−１．９１（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．５２（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３５：
５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（１００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、実施例Ａ３１（１３９ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（９．２７μｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に添加し、密封したねじ蓋付きバイアル中で、６０℃に加熱しながら２４時間撹拌した。反応完了後の反応液を室温に冷却し、濃縮乾燥し、粗生成物を逆相クロマトグラフィ（５−４５％のＭｅＣＮ（重量／０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％ＴＦＡ））により精製した。純粋な生成物を含んでいる画分をプールし、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。これをＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、固体残留物となるまで蒸発させ、これをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解／懸濁させ、凍結、凍結乾燥させ、ベージュ色の固体として１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）尿素（１０８ｍｇ、５０．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，９Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３６：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾル−３−アミンのカルバメート（１０８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４４（１５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を反応させ、中間体の硫化物１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（３５ｍｇ、１５％の収率）を得た。実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１５８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中のメチルアミノ２．０Ｎ溶液（１．７ｍＬ）を反応させ、クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ−２５カラム、６０−１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（４９ｍｇ、３２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（ｓ、９Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６０（ｍ，３Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．８０（ｂｒ ｍ，１Ｈ）８．６０−８．６５（ｍ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）９．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３７：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（４６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ４０（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。これをＨＣｌ水溶液（０．１００Ｍ）で処理し、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素ＨＣｌ塩（１４ｍｇ、１３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主な異性体）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ（１Ｈ）７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）４．００（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｍ，４Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３８：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の存在下、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０６１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ６３（０．１１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０４５ｇ、２５％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６−８．９５（ｍ，２Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）４．３６−４．３１（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝、４．４Ｈｚ３Ｈ）１．２４−１．１７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３９：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アリールアジド（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の存在下、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０５５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ６３（０．１１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０３７ｇ、２２％の収率）として１−（４−クロロ−５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）４．３６−４．３１（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４０：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ４５（１００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、実施例Ａ３８（１６４ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１７４ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（８１ｍｇ、３０％の収率）を得た。これをモノメシラート塩（９１ｍｇ）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５３（ｓ、９Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）６．５３（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１８−８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４１：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ４６（１２４ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、実施例Ａ３８（１５７ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１６６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（６２ｍｇ、２２％の収率）を得た。これをモノメシラート塩（５５ｍｇ）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５７（ｍ，９Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３９−８．４１（ｍ，１Ｈ）８．５６（ｄ，２Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４２：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ３９（７５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルイソシアネート（０．２７０ｍｌ、２．３９６ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−シクロペンチル−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（８１ｍｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｂｒｑ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｍ（Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５９（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．４６（ｍ，４Ｈ）１．３６−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４３：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ２のカルバメート（１１４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４４（１５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を反応させ、淡黄色の固体（２１７ｍｇ、９２％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（２１７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（２．２ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８−２５カラム、１０−１００％のアセトニトリル／水）により精製し、１０％の炭酸ナトリウムにより中和し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−メチル−３−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（６０ｍｇ、２８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｓ，９Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６３（ｍ，６Ｈ）６．０２（ｓ，１Ｈ）７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．６６−７．８０（ｍ，２Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．５８−８．６８（ｍ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４４：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．１５０ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ６４（０．１００ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−３−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０５５ｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｍ，３Ｈ）１．２３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４５：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（５２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ４１（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（６８ｍｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主な異性体）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ（１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４６：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ１２（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチルフェニルイソシアネート（０．０２５ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ（ｗ／０．１％のＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（ｗ／０．１％のＴＦＡ））により精製し、白色固体として１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（３４ｍｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４８−８．４５（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｂｒｑ，１Ｈ）７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ）６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９３（ｂｒｓ，３Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．０。
実施例２４７：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ１２（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．０２４ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）を反応させ、固体として１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（７０ｍｇ、８６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７５−８．６８（ｍ，２Ｈ）８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｂｒｑ、１Ｈ）７．５４−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．０（Ｍ＋Ｈ＋），４８９．０（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
実施例２４８：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ４５（６９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１０（１２５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１２０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を反応させ、クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ−２５カラム、５０−１００％の酢酸エチル／ヘキサン−１２００ｍＬ）で精製し、黄褐色の固体（３１ｍｇ、１６％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（３１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（１９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（０．４ｍＬ）を、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１５ｍｇ、５０％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（ｓ，９Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）３．６０−３．７０（ｍ，３Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．７０−７．９０（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｍ，１Ｈ）８．７０−８．８０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４９：
一般的方法Ｄを使用して、キノリン−５−カルボン酸（９２ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２２（１５０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１７５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（キノリン−５−イル）尿素を得た。これを４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを使用して二塩化物、すなわち１−（５−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（キノリン−５−イル）尿素ジヒドロクロリド（１３９ｍｇ、４９％の収率）に変えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｔ，３Ｈ）４．３７（ｑ，２Ｈ）７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．８６−８．００（ｍ，４Ｈ）８．２９−８．３５（ｍ，２Ｈ）８．５７（ｄ，１Ｈ）８．７５−８．８０（ｍ，１Ｈ）９．１４−９．１９（ｍ，２Ｈ）９．２９（ｓ，１Ｈ）９．５３（ｓ，１Ｈ）１０．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５０：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ４６（１０１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（５２ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１７（１５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１４１ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（２３０ｍｇ、９２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（２３０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（１２６ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（１．９７ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１２７ｍｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（ｓ，９Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６２（ｍ，３Ｈ）７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．１５−８．２５（ｍ，１Ｈ）８．４５−８．７０（ｍ，２Ｈ）９．２５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５１：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（５５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ４２（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（７８ｍｇ、６０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主な異性体）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９６（ｍ，１Ｈ）８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び５．２Ｈｚ（１Ｈ）８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び７．６Ｈｚ（１Ｈ）８．１９（ｄｔ，Ｊ＝１．６及び７．６Ｈｚ（１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５２：
一般的方法Ｄを使用して、Ｂ４６（８９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１０（１２５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１２０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１２４ｍｇ、５８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１４８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（８１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミン（１．３ｍＬ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１０３ｍｇ、７１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５９（ｓ、９Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）３．５５−３．６２（ｍ，３Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．２０−８．２５（ｍ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５３：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（４３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ４３（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（７８ｍｇ、６０％の収率）を得た。これを次に、ＨＣｌ水溶液（０．１００Ｍ）で処理し、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素ＨＣｌ塩（２７ｍｇ、３７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主な異性体）：δ９．９２（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び８．０Ｈｚ（１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｍ，２Ｈ）
実施例２５４：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ３９（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．０２７５ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（７３ｍｇ、９４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９−８．６１（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒｑ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９２（ｂｒｓ，３Ｈ）２．８０−２．６５（ｍ ，２Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ）１．８１−１．７１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５５：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ４５（７８ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（５２ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１７（１５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１４１ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（８０ｍｇ、３５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．０２（Ｍ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（８０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（４７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．０Ｎメチルアミ（０．８ｍＬ）ンを反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（４８ｍｇ、６２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４９（ｓ、９Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）３．４９−３．５６（ｍ，３Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．６２−８．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５６：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ４５（８４ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（５６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ３０（１５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１５２ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（５２ｍｇ、２２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｔ，３Ｈ）１．４９（ｓ、９Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｑ，２Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５７：
（Ｒ）−アミノインダンヒドロクロリド（８１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（５６．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中に添加し、１１０℃で加熱撹拌した。３時間後、実施例Ａ３９（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃で一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏ（１×）及び塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗残余物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによって粉末にした。固体を濾過して回収し、ヘキサンで十分洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、薄い色の黄褐色の固体として（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（９２ｍｇ、６２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｂｒｑ、１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．２９−７．１６（ｍ，４Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）５．１７−５．０７（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）２．８７−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５８：
実施例２５７と同様の手順を使用して、（Ｓ）−アミノインダン ＨＣｌ（８１ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（７１．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を反応させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、オフホワイトの固体として（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（４１ｍｇ、２７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｂｒｑ、１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．２９−７．１６（ｍ，４Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）５．１７−５．０７（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）２．８７−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５９：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３６（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（３１ｍｇ、２５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ（１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）７．２−７．７（ｍ，７Ｈ）７．０１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｓ，１Ｈ）５．３２（ｓ，１Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６０：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２１（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（１１５ｍｇ、６６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、次に２Ｍのメチルアミン（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（９１ｍｇ、８２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主な異性体）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．０３（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｍ，１Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）２．３３（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）１．９８（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｍ，２Ｈ）１．６３（ｍ，２Ｈ）１．２４（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６１：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１９（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（１０５ｍｇ、６２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７。（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、次に２Ｍのメチルアミン（０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（６１ｍｇ、６０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主な異性体）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）５．９７（ｍ，１Ｈ）２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．４２（ｍ，２Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）１．９８（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｍ，２Ｈ）１．６５（ｍ，２Ｈ）１．２８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６２：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．１８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ５０（０．０６１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３８（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０６１ｇ、３８％の収率）として１−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．３５−８．３３（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）４．５８−４．５１（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．８５−１．６４（ｍ，４Ｈ）１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６３：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトナフタレン（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３０（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．１１５ｇ、７７％の収率）として１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．６７−７．５８（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ）６．２８（ｓ，１Ｈ）４．２１−４．１６（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６４：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５９（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（９０ｍｇ、５６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、次に２Ｍのメチルアミン（０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（４８ｍｇ、５７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主な異性体）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．８５の（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ）６．１４（ｓ，１Ｈ）５．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）２．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）１．３０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６５：
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の実施例Ａ３９（０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｈＭｅ中の２０重量％ＣＯＣｌ２（０．１８５ｍｌ、０．３５１ｍｍｏｌ）を急速に添加した。０℃で１０分後、Ｅｔ３Ｎ（０．２００ｍｌ、１．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を更に１０分間０℃で撹拌し、次に８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンジヒドロクロリド（０．０６８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で十分に希釈し、塩水（２×）で洗浄し、合わせた水性相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で逆抽出した。合わせた有機相を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ（重量／０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％ＴＦＡ））で精製し、このようにして得られたＴＦＡ塩をＭＰカーボネート樹脂の存在下で遊離塩基に変え、白色固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）尿素（４３ｍｇ、２８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｂｒｑ、１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ）３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．６３−３．５１（ｂｒｓ，３Ｈ）２．９１（ｂｒｓ，３Ｈ）２．６９（ｂｒｓ，３Ｈ）２．３２−２．３０（ｍ，６Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．９５−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６６：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５５ｍｌ、０．４０１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５８（０．１３１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）反応させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、更に逆相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ（重量／０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％ＴＦＡ））で精製し、このようにして得られたＴＦＡ塩をＭＰカーボネート樹脂で遊離塩基に変え、淡黄色の固体として１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７０ｍｇ、３４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）２．９１（ｂｒｓ，３Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６７：
一般的方法Ｆを使用して、シクロヘキシルイソシアネート（０．０５１ｍｌ、０．３９９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５８（０．１３０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ（重量／０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％ＴＦＡ））によって直接精製し、塩基性化（２ＭのＮａ２ＣＯ３）及びＥｔＯＡｃによる抽出の後、不純生成物を得た。この不純生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって再度精製し、ふわふわした白色固体として１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（４０ｍｇ、２２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）３．４７−３．４５（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，３Ｈ）１．８０−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ）＜１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３４−１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６８：
実施例２６５と同様の手順を使用して、実施例Ａ３９（０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ＰｈＭｅ）中の２０重量％ ＣＯＣｌ２（０．１８５ｍｌ、０．３５１ｍｍｏｌ及び１−メチルピペリジン−４−アミン（０．０３６ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（６３ｍｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｂｒｑ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｂｒｓ，３Ｈ）３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．９１（ｂｒｓ，３Ｈ）２．８１（ｂｒｓ，３Ｈ）２．０４０（ｓ，３Ｈ）２．０２−１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６９：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトナフタレン（０．０４５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０６２ｇ、４８％の収率）として１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）８．５６−８．５４（ｍ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．７１−７．５９（ｍ，３Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．０７（１Ｈ ｍ）６．２９（ｓ，１Ｈ）４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７０：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．０９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ４７（０．０７１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、 ＤＰ−２２０１）を反応させ、白色固体（０．０７５ｇ、４７％の収率）として１−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）６．１５−６．１０（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．９０−２．８５（ｍ，４Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７１：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（５５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ４４（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、３９％の収率）を得た。これを次にＨＣｌ（４．０Ｍ、ジオキサン中）で処理し、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ塩（４０ｍｇ、９４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主な異性体）：δ９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び７．６Ｈｚ（１Ｈ）８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｍ，２Ｈ）４．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）４．２９（ｂｒｍ、４Ｈ）３．３５（ｂｒｍ、４Ｈ）１．４７（ｓ、９Ｈ）１．３１（ｂｒｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７２：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ３１のカルバメート（０．１２３ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（０．１３０ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０６８ｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０６８ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．４ｍＬ）を反応させ、白色固体として１−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０１３ｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）３．７０−３．６８（ｍ，６Ｈ）２．９９−２．９４（ｍ，４Ｈ）１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７３：
一般的方法Ｄを使用して、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（７５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．１１６ｍｌ、０．５４１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５８（１２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を反応させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１１１ｍｇ、５８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）８．６３−８．６１（ｍ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．３７−８．３５（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．３８（１Ｈ）７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）６，９６（ｂｒｍ，１Ｈ）６．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．５３（ｄ（Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７４：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３３（０．０９３ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．１１５ｍｇ、８１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）４．１８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｂｒｓ，３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７５：
一般的方法Ｆを使用して、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１００ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２４（０．１４１ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（０．１７２ｇ、７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．５４（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｍ，１Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）４．１８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７６：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトベンゼン（０．０５ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３３（０．１４６ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニル尿素（０．１８０ｇ、９２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｍ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）４．１８（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７７：
一般的方法Ｄを使用して、２，３−ジフルオロ安息香酸（０．１００ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３３（０．２１９ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素（０．１７２ｇ、５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｓ，１Ｈ）９．２４（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．００（ｍ，３Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７８：
実施例２６５と同様の手順を使用して、実施例Ａ３９（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ＰｈＭｅ中の２０％のＣＯＣｌ２（０．１８５ｍｌ、０．３５１ｍｍｏｌ）及び４−アミノテトラヒドロピラン（３２．３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ（重量／０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％ＴＦＡ））によって直接精製し、ほぼ白い固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素（４６ｍｇ、３３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｂｒｑ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８１−３．７６（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｂｒｓ，３Ｈ）３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７９：
実施例２６５と同様の手順を使用して、実施例Ａ３９（０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ＰｈＭｅ中の２０の重量％ＣＯＣｌ２（０．１８５ｍｌ、０．３５１ｍｍｏｌ）及び１−Ｃｂｚ−４−アミノピペリジン（０．０７５ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を反応させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固体としてベンジル４−（３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、４４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ベンジル４−（３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％のＨ２Ｏ）（９８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）上で水素化した（１気圧）。３時間後、反応混合液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。合わせた濾過液を濃縮乾燥し、粗生成物を、逆相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ（重量／０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％ＴＦＡ））により精製し、白色固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）尿素のトリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ １５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３８（ｂｒｍ，１Ｈ）８．１４（ｂｒｍ，１Ｈ）８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８４−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｂｒｓ，３Ｈ）３．１５−３．１３（ｍ，２Ｈ）２．９７−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８０：
一般的方法Ｃを使用して、Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５８（８３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（４３ｍｇ、３４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び７．６Ｈｚ（１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）２．９４の（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８１：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ２４（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及びα，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリルイソシアネート（０．０６６ｍｌ、０．４８０ｍｍｏｌ）を反応させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（８ｍｇ、５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４７（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）８．４０−８．３７（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．６７−７．６２（ｍ，３Ｈ）７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｂｒｑ，１Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）４．１６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８２：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトベンゼン（０．０３６ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５８（０．１ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素（０．９４ｇ、７０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｍ，４Ｈ）７．０３（ｍ，２Ｈ）６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）３．４０（ｓ，１Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８３：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ４８のカルバメート（０．０８４ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）尿素（０．０７４ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９６−７．７９（ｍ，３Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｍ，３Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８４：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトナフタレン（０．０５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３３（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．１２１ｇ、７９％の収率）として１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．７１−７．５８（ｍ，４Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８５：
一般的方法Ｄを使用して、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（７５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．１１６ｍｌ、０．５４１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２４（１２４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を反応させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６６ｍｇ、３５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６４−８．６２（ｍ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）８．４４−８．４１（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｂｒｑ，１Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８６：
一般的方法Ｂを使用して、プロプ−１−エン−２−イル５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバメート（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２４（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０８ｇ、６４％の収率）として１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）９．００（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８７：
一般的方法Ｂを用いて、プロプ−１−エン−２−イル５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバメート（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３０（０．０９６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０９ｇ、６０％の収率）として１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１２（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８８：
一般的方法Ｄを使用し、トリエチルアミン（０．０６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の存在下、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０５１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５８（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０８５ｇ、６０％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．４４−８．４２（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．０４（１Ｈ ｍ）６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８９：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ５０（０．０４１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１２（０．０６９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、茶色の固体として１−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０３３ｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９６−７．７９（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ）４．７０（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｍ，３Ｈ）２．１４−２．０９（ｍ，２Ｈ）１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９０：
一般的方法Ｂを使用して、プロプ−１−エン−２−イル５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバメート（０．０８１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４９（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０９ｇ、５２％の収率）として１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１７（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ）５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９１：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１９のカルバメート（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３６（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（５５ｍｇ、３３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び７．６Ｈｚ（１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）１．５７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９２：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２０のＴＲＯＣカルバメート（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３６（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（５５ｍｇ、３３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び７．６Ｈｚ（１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｍ，４Ｈ）７．０９（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）５．４０（ｓ，１Ｈ）２．９８（ｍ，１Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９３：
一般的方法Ｆを使用して、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（５０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４０（７０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６９ｍｇ、５７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２（ｓ，１Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４４（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．５２（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９４：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２０のＴＲＯＣカルバメート（０．１４５ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（０．０７５ｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（０．０６１２ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４４（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．０４−２．９９（ｍ，４Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９５：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２０のＴＲＯＣカルバメート（０．１４５ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３０（０．０７９ｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（０．０１７ｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｍ，１Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）４．１５（ｍ，１Ｈ）２．９１−２．８６（ｍ，４Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）１．２４−１．１６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９６：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ１８のＴＲＯＣカルバメート（０．１５２ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ６２（０．０７９ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（０．０４２３ｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｍ，１Ｈ）６．２８（ｓ，１Ｈ）６．０８（ｓ，１Ｈ）４．１８（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２７−１．１９（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９７：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の、実施例９６で得た１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ｍＣＰＢＡ（７０％、８．９４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後に、メタノール（０．０５０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合液を一晩４０℃で加熱した。反応液を真空内で濃縮し、クロマトグラフィで精製し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−メトキシ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素を得た（８．６ｍｇ、５９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９８：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ３３（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルイソシアネート（０．０７４ｍｌ、０．５７７ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−シクロヘキシル尿素（３７ｍｇ、２７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．４１（Ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．６１−６．５８（ｍ，２Ｈ）６．２８（ｓ，１Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．４０（ｂｒｍ，１Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．４６−１．４０（ｍ，１Ｈ）１．２５−１．０５（ｍ，５Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋），４７４．２（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
実施例２９９：
実施例Ａ１１と同様に、実施例Ａ４１（１２５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（１０７ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２ＭのＭｅＮＨ２を反応させ、６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−エチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を得た。次に、一般的方法Ｆに従い、それをシクロヘキシルイソシアネート（０．１０５ｍＬ、０．８２２ｍｍｏｌ）と反応させ、白色固体として１−シクロヘキシル−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（１１ｍｇ、１２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ）７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｂｒｍ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｂｒｑ，２Ｈ）３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）２．０２（ｓ，３Ｈ）１．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ）１．３４−１．０５（ｍ，５Ｈ）１．２２（ｂｒｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３００：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ２６（０．１００ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルイソシアネート（０．０４１ｍｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体として１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（７７ｍｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．５６（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．４５（ｍ，１Ｈ）１．３８−１．０９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０１：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ３９（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（１１４ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（７７ｍｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１４．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）１．７２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０２：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ３９（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２８（１３８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（４７ｍｇ、２１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４ｖＨｚ，１Ｈ）７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．７２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．３（Ｍ＋Ｈ＋），５５０．３（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
実施例３０３：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（６５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の存在下、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１９（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、次に２Ｍのメチルアミン（１．４ｍＬ）で処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（６７ｍｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、主な異性体）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｂｒｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｍ，２Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）６．０４（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．１１（ｂｒｓ，２Ｈ）１．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）１．７４（ｂｒｓ，２Ｈ）１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０４：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ４５（１００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、実施例Ａ５８（１７９ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１７４ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（１０１ｍｇ、３６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６８（ｄ，６Ｈ）１．６９（ｓ、９Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．００（ｄ，３Ｈ）４．１６−４．１８（ｈｅｐ、１Ｈ）６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．４９−８．５１（ｍ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０５：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ４９（１３４ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１３（１３５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１５９ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８−２５カラム、３０−１００％のアセトニトリル／水）で精製し、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−イル）尿素（３４ｍｇ、１２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６０（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．４７−８．４９（ｍ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）９．１０−９．２５（ｍ，２Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０６：
一般的方法Ｄを使用して、２，３−ジフルオロ安息香酸（０．０３０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．０５８ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＰＰＡ（０．０１０４ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）と室温で１時間反応させ、更に８０℃で２時間、実施例Ａ４９（０．０６２ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）で処理し、１−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０６５ｇ、７１％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０７：
一般的方法Ｇを使用して、２，２，２−トリクロロエチル ピリジン−３−イルカルバメート（０．０６０ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、９０℃で１５時間、ジオキサン（３ｍｌ）中のＮ−メチルピロリジン（０．０１９ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ａ４９（０．０７３ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素（０．０２５ｇ、２５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０８：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０６０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を、メチレンクロライド（２ｍｌ）中で実施例Ａ４９（０．０６０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）と６時間反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．０９０ｇ、９５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０９：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトベンゼン（０．０５０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を、メチレンクロライド（２ｍｌ）中で実施例Ａ４９（０．０６０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）と６時間反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−フェニル尿素（０．０６５ｇ、７９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｍ，４Ｈ）７．１０（ｍ，１Ｈ）５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１０：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトナフタレン（０．０６０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を、メチレンクロライド（２ｍｌ）中で実施例Ａ４９（０．０６０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）と６時間反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素（０．０７０ｇ、４２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ，１Ｈ）９．２０（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．７７−７．５５（ｍ，４Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１１：
一般的方法Ｆを使用して、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０６ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を、メチレンクロライド（２ｍｌ）中で実施例Ａ４９（０．０６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）と６時間反応させ、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０８０ｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６２（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｍ，２Ｈ）５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１２：
一般的方法Ｆを使用して、１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０６０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を、メチレンクロライド（２ｍｌ）中で実施例Ａ４９（０．０６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）と６時間反応させ、１−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．０７５ｇ、４８．２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５１（ｓ，１Ｈ）９．３１（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｍ，２Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１３：
一般的方法Ｆを使用して、３−イソシアナトベンゾニトリル（０．０６ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、メチレンクロライド（２ｍｌ）中で実施例Ａ４９（０．０６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）と６時間反応させ、１−（３−シアノフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０６８ｇ、７９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５１（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１４：
一般的方法Ｆを使用して、イソシアナトシクロヘキサン（０．０５０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中で実施例Ａ４９（０．０７０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と５０℃で３時間反応させ、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（８−イソプロピル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０３ｇ、３１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）３．５８（ｍ，１Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．９５−１．２０（ｍ，１０Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１５：
一般的方法Ｆを使用して、イソシアナトシクロヘキサン（０．０５０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中の実施例Ａ１２（０．０７０ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）と５０℃で３時間反応させ、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（０．０４５ｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｍ，１Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．９５−１．２０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１６：
一般的方法Ｆを使用して、イソシアナトシクロヘキサン（０．１００ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を、５０℃で２時間、ピリジン（２ｍｌ）中で実施例Ａ２８（０．１００ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−シクロヘキシル尿素（０．０８２ｇ、６０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．８５−１．４５（ｍ，５Ｈ）１．３５−１．２０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１７：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトベンゼン（０．０５０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を、１３時間、酢酸エチル（２ｍｌ）中で実施例Ａ２８（０．０７０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素（０．０８０ｇ、８４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｍ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１８：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトナフタレン（０．０５０ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、室温で１３時間、酢酸エチル（２ｍｌ）中で実施例Ａ２８（０．０７０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素（０．０７ｇ、６７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，２Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｍ，１Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１９：
一般的方法Ｆを使用して、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０７０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を、１３時間、酢酸エチル（２ｍｌ）中で実施例Ａ２８（０．０７０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．１０４ｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２０：
一般的方法Ｆを使用して、１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０７０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、１３時間、酢酸エチル（２ｍｌ）中で実施例Ａ２８（０．０７０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．０９５ｇ、８４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｍ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２１：
一般的方法Ｆを使用して、３−イソシアナトベンゾニトリル（０．０５０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を１３時間、酢酸エチル（２ｍｌ）中で実施例Ａ２８（０．０７０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）尿素（０．０９０ｇ、９０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２２：
一般的方法Ｄを使用して、２，３−ジフルオロ安息香酸（０．０７１ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９１ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．１２４ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２８（０．１００ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素（０．０７０ｇ、４８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｍ，１Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２３：
一般的方法Ｆを使用して、イソシアナトシクロヘキサン（０．１００ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を、５０℃で３時間、ピリジン（２ｍｌ）中で実施例Ａ６２（０．１００ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−シクロヘキシル尿素（０．０７５ｇ、５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）７．０４（ｍ，１Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）１．８５−１．５０（ｍ，５Ｈ）１．３５−１．２０（ｍ，５Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２４：
一般的方法Ｃを使用して、２，２，２−トリクロロエチル ３−イソプロピルイソキサゾル−５−イルカルバメート（０．０７７ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、８０℃で４時間、Ｎ−メチルピロリジン（０．０１８ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の存在下、ジオキサン（２ｍｌ）中の実施例Ａ６２（０．０７０ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素（０．０８０ｇ、７８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ，１Ｈ）９．００（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｍ，１Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２５：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（６５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の存在下、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２１（０．１０２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素を得た。
実施例Ａ１と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（７０重量％、７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、次に２Ｍのメチルアミン（１．４ｍＬ）で処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（５−（８−シクロペンチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（８５ｍｇ、５８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主な異性体）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）６．０６（ｂｒｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｂｒｓ，２Ｈ）１．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）１．７２（ｂｒｓ，２Ｈ）１．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
以下の実施例を、反応式１から１２、一般的方法ＡからＧ、上記の実施例、及び国際公開第２００６／０７１９４０号に記載されている方法により調製した。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾル−５−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソキサゾル−３−イル）−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素、１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素、１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−イソプロピル尿素、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１−フェニルエチル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−イソプロピル尿素、１−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（８−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−シクロヘキシル尿素、１−シクロヘキシル−３−（２，４−ジフルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素、１−（４−シアノ−２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−シクロヘキシル尿素、１−シクロヘキシル−３−（５−（８−エチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（８−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）尿素及び１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）尿素。
以下の実施例を、反応式１から１２、一般的調製法ＡからＧ、上記の実施例及び国際公開第２００６／０７１９４０号に記載されている方法により調製した。
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチオフェン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロチオフェン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチオフェン−２−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾル−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソキサゾル−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフラン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフラン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルフラン−２−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−イソプロピル尿素、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（１−フェニルエチル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）尿素、１−（５−（１−シクロペンチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−イソプロピル尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−イソプロピル尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３、−（４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル
）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素、１−シクロヘキシル３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（５−（１−シクロペンチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（１−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（１−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−シクロヘキシル尿素、１−シクロヘキシル−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−シアノ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（５−（１−シクロペンチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−シクロペンチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）尿素、１−（３−シクロペンチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４、−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロイソキサゾル−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素
、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素及び１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素。
Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼアッセイ：
Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼの活性を、ピルビン酸塩キナーゼ／乳酸脱水素酵素系（例えばＳｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９，１９３８−１９４２）とのカップリング反応からのＡＤＰの生成を基に測定した。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（即ちＡ３４０ｎｍの減少）を、分光測定により連続的にモニターした。反応混合液（１００μｌ）の組成は、６０ｍＭのトリスバッファ（ｐＨ７．５）（０．１３％のオクチルグルコシド及び３．５％のＤＭＳＯを含有）中、Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼ（２．１ｎＭ名目濃度）、脱リン酸化された全長ＭＥＫ１（４５ｎＭ）、ＭｇＣｌ２（１３ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５ユニット）、乳酸脱水素酵素（５．５ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）であった。試験化合物を３０℃で２時間又は４時間、反応混合液と共にインキュベートした。ＡＴＰ（０．２ｍＭ、最終濃度）を添加して反応を開始した。３４０ｎｍの吸光度を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて、３０℃で３時間にわたり、連続的にモニターした。反応速度は、１．５時間〜２．５時間の時間枠から算出した。コントロール（すなわち試験化合物なし）の場合との、反応速度の比較により、阻害（％）を算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージなどのソフトウェアルーチンを使用し、所定の範囲の阻害剤濃度における阻害値（％）から、ＩＣ５０値を算出した。
Figure 0005265550
Figure 0005265550
Ｃ−Ｒａｆキナーゼアッセイ：
Ｃ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼの活性を、ピルビン酸塩キナーゼ／乳酸脱水素酵素系（例えばＳｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９，１９３８−１９４２）とのカップリング反応からのＡＤＰの生成を基に測定した。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（即ちＡ３４０ｎｍの減少）を、分光測定により連続的にモニターした。反応混合液（１００μｌ）の組成は、６０ｍＭのトリスバッファ（ｐＨ７．５）（０．１３％のオクチルグルコシド及び３．５％のＤＭＳＯを含有）中、Ｃ−Ｒａｆキナーゼ（０．２８ｎＭ名目濃度、Ｕｐｓｔａｔｅから入手可能、カタログ＃１４−３５２）、脱リン酸化された全長ＭＥＫ１（２７ｎＭ）、ＭｇＣｌ２（１３ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５ユニット）、乳酸脱水素酵素（５．５ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）であった。試験化合物を３０℃で２時間又は４時間、反応混合液と共にインキュベートした。ＡＴＰ（０．２ｍＭ、最終濃度）を添加して反応を開始した。３４０ｎｍの吸光度を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて、３０℃で３時間にわたり、連続的にモニターした。反応速度は、１．０時間〜２．０時間の時間枠から算出した。コントロール（すなわち試験化合物なし）の場合との、反応速度の比較により、阻害（％）を算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージなどのソフトウェアルーチンを使用し、所定の範囲の阻害剤濃度における阻害値（％）から、ＩＣ５０値を算出した。
一般に、本願明細書において開示される化合物１から３２５は、上記のアッセイ条件において、０．２〜２μＭ濃度でＶ６００Ｅ ＢＲａｆ及びＣＲａｆキナーゼに対して＞５０％の阻害活性を示した。
培養細胞：
Ａ−３７５細胞はＡＴＣＣ（ロックビル、ＭＤ）から得た。簡単に言えば、細胞を４．５ｇ／Ｌのグルコース、６ｍＭのＬ−グルタミン、１０％の認定ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールズバッド、ＣＡ）を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの修飾イーグル培地で、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度条件で増殖させた。細胞を、８０％のコンフルエンシーに至るまで増殖させ、その時点で継代培養またはアッセイ用に回収した。
細胞増殖アッセイ：
試験化合物の連続希釈系列を調製し、９６ウェルの透明底の黒いプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、コーニング、ＮＹ）に添加した。５０００個の細胞（Ａ３７５）を更に、各ウェル中の増殖培地中に添加した。プレートを３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度条件で７２時間インキュベートした。インキュベート期間終了後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、マディソン、ＷＩ）を各ウェルに添加し、更に４．５時間にわたり、３７℃、５％のＣＯ２及び９５％の湿度条件でインキュベートした。プレートを５４４ｎＭの励起及び６１２ｎＭの放出により、ＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ社、ダラム、ＮＣ）で測定した。データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ、サンディエゴ、ＣＡ）を使用して分析し、ＩＣ５０値を算出した。
一般に、本願明細書において開示される化合物１から３２５は、上記のアッセイ条件を利用して、Ａ３７５細胞に対して１〜１０μＭ濃度で＞５０％の増殖阻害を示した。

Claims (34)

  1. 式ＩＩａの化合物またはその塩：
    Figure 0005265550
     ［式中、Ｑ１はＮであり、Ｑ２はＣＲ３であり、
    Ｅ１はフェニル基であり、
    Ａはフェニル基、ナフチル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、−ＣＨＲ４Ｒ８、ピリジニル基及びベンゾチエニル基からなる群から選択され、
    Ａが１つ以上の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ２混成炭素原子は、Ｚ３置換基によって任意に置換されてもよく、
    Ａが１つ以上の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ３混成炭素原子は、Ｒ３置換基によって任意に置換されてもよく、
    各Ｚ３は水素、メチル、エチル、イソプロピル、Ｃ３−Ｃ４カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的又は完全にフッ素化されてもよい）及びシアノからなる群から各々独立に選択され、
    Ｚ６は（Ｒ３）２Ｎ−であり、
    各Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基及びＣ３−Ｃ８カルボシクリル基からなる群から各々独立に選択され、
    各Ｒ４は以下からなる群から各々独立に選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ５アルキル基及びＣ３−Ｃ５カルボシクリル、
    各Ｒ８はＣ３−Ｃ８カルボシクリル基及びＺ３置換されたフェニル基からなる群から各々独立に選択され、
    各Ｒ１６は水素、メチル、エチル、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ基及びＣ２−Ｃ３アルキニル基からなる群から各々独立に選択され、
    ｔは１から３である］。
  2. 式ＩＩｂで表される、請求項１記載の化合物。
    Figure 0005265550
  3. 式ＩＩｖで表される、請求項２記載の化合物：
    Figure 0005265550
     ［式中、Ｒ１６はメチル、エチル、シアノ基、−エチニル基又はハロゲンであり、Ｚ３はナフチル環を含む縮合フェニル環であることができる］。
  4. 式ＩＩｗで表される、請求項３記載の化合物。
    Figure 0005265550
  5. 式ＩＩｘで表される、請求項３記載の化合物：
    Figure 0005265550
     ［式中、Ｒ１６はメチル、エチル、シアノ基、−エチニル基又はハロゲンである］。
  6. 式ＩＩｙで表される、請求項２記載の化合物：
    Figure 0005265550
     ［式中、Ｒ１６はメチル、エチル、シアノ基、−エチニル又はハロゲンである］。
  7. 式ＩＩｚで表される、請求項６記載の化合物。
    Figure 0005265550
  8. 式ＩＩａａで表される、請求項６記載の化合物：
    Figure 0005265550
     ［式中、Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−エチニル又はハロゲンである］。
  9. 式ＩＩｂｂで表される、請求項２記載の化合物：
    Figure 0005265550
     ［式中、Ｒ１６はメチル、エチル、シアノ基、−エチニル又はハロゲンである］。
  10. 式ＩＩｃｃで表される、請求項９記載の化合物。
    Figure 0005265550
  11. 式ＩＩｄｄで表される、請求項９記載の化合物：
    Figure 0005265550
     ［式中、Ｒ１６はメチル、エチル、シアノ基、−エチニル又はハロゲンである］。
  12. 式ＩＩｅｅで表される、請求項２記載の化合物：
    Figure 0005265550
     ［式中、Ｒ１６はメチル、エチル、シアノ基、−エチニル又はハロゲンである］。
  13. 式ＩＩｆｆで表される、請求項１２記載の化合物。
    Figure 0005265550
  14. 式ＩＩｇｇで表される、請求項１２記載の化合物：
    Figure 0005265550
     ［式中、Ｒ１６はメチル、エチル、シアノ基、−エチニル又はハロゲンである］。
  15. 式ＩＩｈｈで表される、請求項２記載の化合物：
    Figure 0005265550
     ［式中、Ｒ１６はメチル、エチル、シアノ基、−エチニル又はハロゲンである］。
  16. 式ＩＩｉｉで表される、請求項１５記載の化合物。
    Figure 0005265550
  17. 式ＩＩｊｊで表される、請求項１５記載の化合物：
    Figure 0005265550
     ［式中、Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−エチニル又はハロゲンである］。
  18. 以下からなる群から選択される化合物：
    １−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニル尿素、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−シクロヘキシル尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−シクロヘキシル尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−シクロヘキシル尿素、１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（１−フェニルエチル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（５−（１−シクロペンチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素、１−（４−シアノ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−シクロヘキシル尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）尿素及び１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）尿素。
  19. １−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニル尿素である化合物。
  20. １−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素である化合物。
  21. １−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素である化合物。
  22. １−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素である化合物。
  23. １−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素である化合物。
  24. 請求項１〜２３のいずれか記載の化合物又はその塩と薬理学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物であって、前記担体が補助剤、賦形剤、希釈剤及び安定化剤からなる群から選択される添加物を含有する、医薬組成物。
  25. １−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニル尿素又はその塩と薬理学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物であって、前記担体が補助剤、賦形剤、希釈剤及び安定化剤からなる群から選択される添加物を含有する、医薬組成物。
  26. １−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニル尿素又はその塩と薬理学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物であって、前記担体が補助剤、賦形剤、希釈剤及び安定化剤からなる群から選択される添加物を含有する、医薬組成物。
  27. １−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素又はその塩と薬理学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物であって、前記担体が補助剤、賦形剤、希釈剤及び安定化剤からなる群から選択される添加物を含有する、医薬組成物。
  28. １−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素又はその塩と薬理学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物であって、前記担体が補助剤、賦形剤、希釈剤及び安定化剤からなる群から選択される添加物を含有する、医薬組成物。
  29. １−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素又はその塩と薬理学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物であって、前記担体が補助剤、賦形剤、希釈剤及び安定化剤からなる群から選択される添加物を含有する、医薬組成物。
  30. 癌、過剰増殖性疾患、転移に起因する二次的癌成長、過剰な血管新生によって特徴づけられる疾患、炎症、骨関節炎、呼吸器疾患、脳卒中、全身ショック、免疫疾患、心血管疾患及び脈管形成を特徴とする疾患からなる群から選択される病状の治療剤であって、請求項１〜２３のいずれか記載の化合物を含む、治療剤。
  31. 慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、消化管間質腫瘍、好酸球増加症候群、神経膠芽腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、頸部癌腫、一次固形腫瘍の二次転移、糖尿病性網膜症及び年齢関連性黄斑変性などの様々な網膜症を含む、失明につながる過剰な増殖を特徴とする眼性疾患、慢性関節リウマチ、黒色腫、大腸癌、甲状腺ガン、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、喘息、痛風の関節炎、敗血症、感染性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再潅流障害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨再吸収疾患、対宿主性移植片反応、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱及びそれらの組み合わせからなる群から選択される病状の治療剤であって、請求項１〜２３のいずれか記載の化合物を含む、治療剤。
  32. 経口投与、非経口投与、吸入投与及び皮下投与からなる群から選択される投与形態である、請求項３０又は３１のいずれか記載の治療剤。
  33. 癌、過剰増殖性疾患、転移に起因する二次的癌成長、過剰な血管新生によって特徴づけられる疾患、炎症、骨関節炎、呼吸器疾患、脳卒中、全身ショック、免疫疾患、心血管疾患及び脈管形成を特徴とする疾患からなる群から選択される病状に罹患する個体を治療するための医薬の製造における請求項１〜２３のいずれか記載の化合物の使用。
  34. 慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、消化管間質腫瘍、好酸球増加症候群、神経膠芽腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、頸部癌腫、一次固形腫瘍の二次転移、糖尿病性網膜症及び年齢関連性黄斑変性などの様々な網膜症を含む、失明につながる過剰な増殖を特徴とする眼性疾患、慢性関節リウマチ、黒色腫、大腸癌、甲状腺ガン、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、喘息、痛風の関節炎、敗血症、感染性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再潅流障害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨再吸収疾患、対宿主性移植片反応、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱及びそれらの組み合わせからなる群から選択される病状に罹患する個体を治療するための医薬の製造における請求項１〜２３のいずれか記載の化合物の使用。
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