EA016055B1 - Соединения, ингибирующие киназы, и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Соединения, ингибирующие киназы, и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
EA016055B1
EA016055B1 EA200970280A EA200970280A EA016055B1 EA 016055 B1 EA016055 B1 EA 016055B1 EA 200970280 A EA200970280 A EA 200970280A EA 200970280 A EA200970280 A EA 200970280A EA 016055 B1 EA016055 B1 EA 016055B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mmol
methyl
urea
oxo
Prior art date
Application number
EA200970280A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970280A1 (ru
Inventor
Дэниел Л. Флинн
Майкл Д. Кауфман
Уилльям К. Патт
Питер А. Петилло
Original Assignee
ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи. filed Critical ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи.
Publication of EA200970280A1 publication Critical patent/EA200970280A1/ru
Publication of EA016055B1 publication Critical patent/EA016055B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам киназ и соединениям, модулирующим киназы, которые можно применять для лечения различных заболеваний. В частности, изобретение относится к таким соединениям, киназа/соединениям присоединения, способам лечения заболеваний и способам синтеза соединений. Соединения можно применять преимущественно для модуляции киназной активности киназ Raf и различных полиморфных форм Raf-киназ, встречающихся при заболеваниях. Соединения согласно настоящему изобретению находят применение в лечении различных видов рака млекопитающих и, в частности, человека, включая, но не ограничиваясь, злокачественную меланому, рак кишечника, рак яичника, сосочковую карциному щитовидной железы, немелкоклеточный рак легкого и мезотелиому. Соединения согласно настоящему изобретению также находят применение при лечении ревматоидного артрита и ретинопатии, включая диабетическую нейропатию сетчатки и дегенерацию желтого пятна.

Description

Данная заявка устанавливает приоритет предварительной заявки 60/844552, поданной 14 сентября 2006 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам киназ и соединениям, модулирующим киназы, которые можно применять при лечении различных заболеваний. В частности, изобретение относится к таким соединениям, киназа/соединениям присоединения, способам лечения заболеваний и способам синтеза соединений. Соединения можно применять преимущественно для модуляции киназной активности КаГ-киназ и различных полиморфных форм таких киназ, обнаруживаемых при заболеваниях.
Уровень техники
Было четко продемонстрировано, что некоторые члены семейства белков-киназ вовлечены в патогенез различных пролиферативных заболеваний и, следовательно, представляют собой важные мишени для лечения этих заболеваний. Некоторые пролиферативные заболевания, имеющие отношение к настоящему изобретению, включают рак, ревматоидный артрит, атеросклероз и ретинопатии. Важные примеры киназ, которые, как показано, вызывают эти заболевания или участвуют в их патогенезе, включают, но не ограничиваются ими: ВКаГ. СКаГ, ЛЫ, ΚΌΒ(νΕΟΕ), ЕСЕК/НЕК1. НЕК2, НЕК3, сМЕТ, ЕЬТ-3, ΡΌΟΕΕ-а, ΡΌΟΕΕ-Ь, р38, сК1Т и 1ΆΚ2.
Основным путем передачи сигнала после активации поверхностного рецептора фактора роста в клетку является сигнальный путь -Кав-КАЕ-МЕК-ЕКК-МАР (Реуввоппаих, С. е! а1., Вю1. Се11 (2001) 93: 53-62). Рак возникает, когда происходят мутации в одном или более из белков, входящих в этот сигнальный каскад. Пролиферация и дифференцировка клеток становятся нерегулируемыми, активируются механизмы выживания клеток, которые позволяют нерегулируемым раковым клеткам избегать защитного механизма программируемой гибели клеток. Показано, что мутации в белке р21-Кав являются основной причиной нарушения регуляции этого сигнального пути, приводящей к развитию рака у человека. Мутации Р21-Кав выявлены приблизительно 30% видов рака у человека (Во1!оп е! а1., Апп. Кер. Мей. Скет. (1994) 29: 165-174). Вызывающие рак мутации в белке Р21-Кав порождают конститутивно активный сигнальный каскад, что приводит к нерегулируемой активации следующих компонентов сигнального пути КАЕ-МЕК-ЕКК-МАР (Мадпивоп е! а1., 8етш. Сапсег Βίο1. (1994) 5: 247-253). Три КАЕ-киназы, которые участвуют в этой сигнализации каскада, известны как АКАЕ, ВКАЕ и СКАЕ (Реуввоппаих, С. е1 а1., Вю1. Се11 (2001) 93: 53-62; Аутиск, 1., Кесеп! Ргод. Ногт. Кев. (2001) 56: 127-155; Ко1ск, А., Вюскет. 1. (2000) 351: 289-305). Все эти изоформы КАЕ киназ активируются белком Кав и таким образом они активируются при тех видах рака, причиной которых являются мутации и повышение активности белка р21-Кав. Помимо активации этого сигнального каскада при исходном уровне белка р21-Кав, обнаружены также мутации в ВКАЕ-киназе, которые приводят к активации каскада на уровне ниже р21-Кав (Оау1ев, Н., е! а1., №1иге (2002) 417: 949-954). Было показано, что одна доминантная мутация в одном сайте в положении 600 ВКАЕ-киназы, особенно агрессивна и связана приблизительно с 80% наблюдаемых злокачественных меланом человека. При этой мутации происходит замена присутствующей в норме нейтральной аминокислоты валина на отрицательно заряженную аминокислоту - глютаминовую кислоту. Такой односайтовой мутации достаточно для того, чтобы обеспечить конститутивную активность мутированной ВКАЕ, что приводит к потере регуляции сигнального пути и раку человека. Соответственно, небольшие молекулы-ингибиторы ВКАЕ-киназы представляют собой рациональный подход к лечению злокачественных опухолей человека независимо от того, произошла ли мутация в сигнальном каскаде на уровне р21-белка Кав или на уровне ВКАЕ-киназы.
Было показано, что большинство описанных небольших молекул-ингибиторов киназ связываются одним из трех способов. Большинство известных ингибиторов взаимодействуют с АТФ-связывающим доменом активного центра и оказывают свое действие путем конкуренции с АТФ за связывание с сайтом. Показано также, что другие ингибиторы связываются с отдельным гидрофобным участком белка, известным как карман ПЕО-в-конформации, а третья группа ингибиторов связывается как с АТФсвязывающим доменом, так и с карманом ПЕО-в-конформации. Примеры специфических ингибиторов КАЕ-киназ можно найти в Ьо^тдет е! а1., Сиггеп! Ркаттасеийса1 Оев1дп (2002) 8: 2269-2278; Питав, 1. е! а1., Сиггеп! Ортюп т Отид П1всоуету & Пеуе1ортеп1 (2004) 7: 600-616; Питав, 1. е! а1., АО 2003068223 А1 (2003); Питав, 1., е! а1., АО 9932455 А1 (1999), Аал, Р.Т.С., е! а1., Се11 (2004) 116: 855-867.
С точки зрения физиологии, регуляция киназ осуществляется по обычному механизму активации/инактивации, в котором последовательность петли специфической активации белка киназы связывается с определенным карманом в таком же белке, который называется переключающим карманом (см. АО 200380110049 для дальнейших подробностей). Такое связывание происходит, когда определенные остатки аминокислот петли активации модифицированы, например, путем фосфорилирования, окисления или нитрозилирования. Связывание петли активации с переключающим карманом приводит к изменению конформации белка в его активную форму (Ниве, М. и Кцтхуап, 1. Се11 (109) 275-282.)
Краткое описание
Соединения настоящего изобретения находят применение при лечении различных видов рака млекопитающих и, в частности, человека, включая, но не ограничиваясь ими: злокачественную меланому,
- 1 016055 рак кишечника, рак яичника, сосочковую карциному щитовидной железы, немелкоклеточный рак легкого и мезотелиому. Соединения настоящего изобретения также находят применение при лечении ревматоидного артрита и ретинопатий, включая диабетическую нейропатию сетчатки и дегенерацию желтого пятна, сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений метаболизма.
Описание предпочтительных вариантов реализации
Приведенные ниже описания относятся к различным соединениям и их фрагментам (группам).
Карбоциклил относится к углеродным кольцам, выбранным из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептанила, циклооктанила, норборанила, норборенила, бицикло[2.2.2]октанила и бицикло[2.2.2]октенила.
Галоген относится к фтору, хлору, брому и иоду.
Арил относится к моноциклической или конденсированной бициклической системе колец, характеризующейся делокализованными π-электронами (ароматичностью), распределенными среди атомов углерода, образующих по меньшей одно карбоциклическое кольцо; предпочтительными арильными кольцами являются фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инденил и инданил.
Гетероарил относится к моноциклической или конденсированной системе колец, характеризующейся делокализованными π-электронами (ароматичностью), распределенными среди атомов углерода или гетероатомов кольца, включая азот, кислород или серу по меньшей мере одного карбоциклического или гетероциклического кольца; гетероарильные кольца включают, но не ограничиваются ими: пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, индолил, индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензотиазолонил, бензоксазолил, бензоксазолонил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, бензимидазолонил, бензтриазолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил, имидазолонопиридинил, тиазолопиридинил, тиазолонопиридинил, оксазолопиридинил, оксазолонопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, триазолопиридинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазолонопиримидинил, тиазолопиридиминил, тиазолонопиримидинил, оксазолопиридиминил, оксазолонопиримидинил, изоксазолопиримидинил, изотиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, дигидропуринонил, пирролопиримидинил, пуринил, пиразолопиримидинил, фталимидил, фталимидинил, пиразинилпиридинил, пиридинопиримидинил, пиримидинопиримидинил, циннолинил, хиноксалинил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, бензодиоксил, бензизотиазолин-1,1,3-трионил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолинил, бензоазепинил, бензодиазепинил, бензоксапинил или бензоксазепинил.
Гетероциклил относится к моноциклическим кольцам, содержащим углерод и гетероатомы, выбранные из кислорода, азота или серы, и в которых нет делокализованных π-электронов (ароматичности), распределенных среди атомов углерода или гетероатомов кольца; гетероциклические кольца включают, но не ограничиваются ими: оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил 8-оксид, тиоморфолинил 8-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил и гомотропанил.
Полиарил относится к двум или более моноциклическим или конденсированным бициклическим арильным системам колец, характеризующимися делокализованными π-электронами (ароматичностью), распределенными среди атомов углерода по меньшей мере одного карбоциклического кольца; причем кольца, входящие в систему, возможно, соединены друг с другом.
Полигетероарил относится к системе двух или более моноциклических или конденсированных бициклических колец, характеризующейся делокализованными π-электронами (ароматичностью), распределенными среди атомов углерода или гетероатомов кольца, включая азот, кислород или серу, по меньшей мере одного карбоциклического или гетероциклического кольца, в которой кольца, входящие в систему, возможно, соединены друг с другом, причем по меньшей мере одно из моноциклических или конденсированных бициклических колец полигетероарильной системы выбрано из определенных в целом выше гетероарилов, и другие кольца выбраны из арилов, гетероарилов или гетероциклов, определенных в целом выше.
Полигетероциклил относится к системе двух или более моноциклических или конденсированных бициклических колец, содержащих углерод и гетероатомы, выбранные из кислорода, азота или серы, и в которых нет делокализованных π-электронов (ароматичности), распределенных среди атомов углерода или гетероатомов кольца, причем кольца, входящие в систему, возможно, соединены, причем по меньшей мере одно из моноциклических или конденсированных бициклических колец полигетероарильной системы выбрано из определенных в целом выше гетероциклов, и другие кольца выбраны из арилов, гетероарилов или гетероциклов, определенных в целом выше.
Низший алкил относится к С1-С6-алкилам с линейной или разветвленной цепью.
Замещенный применительно к группе означает, что дополнительный заместитель может быть связан с радикалом в любом приемлемом положении данного радикала.
- 2 016055
Термин соль подразумевает фармацевтически приемлемые соли, обычно используемые с получением солей щелочных металлов и свободных кислот и с получением солей свободных оснований. Природа соли не имеет критического значения при условии, что она будет фармацевтически приемлемой. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются соляная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты можно выбрать из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических и содержащих гетероциклы карбоксилсодержащих кислот и сульфоновых кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винно-каменная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глютаминовая, бензоевая, антраниловая, мезиловая, стеариновая, салициловая, п-гидроксибензойная, фенилуксусная, манделовая, эмбоновая (памоевая), метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, толуолсульфоновая, 2гидроксиэтансульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, альгеновая, 3гидроксимасляная, галактаровая и галактуроновая кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые соли содержащих свободные кислоты соединений согласно настоящему изобретению включают соли металлов и органические соли. Более предпочтительные соли металлов включают, но не ограничиваются ими, подходящие соли щелочных металлов (группы 1а), соли щелочно-земельных металлов (группа 11а) и других физиологически приемлемых металлов. Такие соли могут быть получены для алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Предпочтительные органические соли можно получить из первичных аминов, вторичных аминов, третичных аминов и четверичных солей аммония, включая, среди прочего, трометамин, диэтиламин, тетра-Ы-метиламмоний, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (Ν-метилглюкамин) и прокаин.
Термин пролекарство относится к производным активных соединений, которые ΐπ νίνο переходят в активную форму. Например, активное начало в форме карбоновой кислоты можно этерифицировать с получением пролекарства, а затем сложный эфир ΐπ νίνο преобразуется обратно в форму карбоновой кислоты, см. Ейшауег е! а1., I. Меб. Сйеш., 2004, 47(10), 2393-2404 и когеп/ί е! а1., I. Рйагш. Ехр. ТйегреиЕез, 2005, 883-8900 для обзора.
1. Первый аспект изобретения - соединения, способы, препараты и аддукты.
1.1. Соединения формулы 11а
где С)1 представляет собой Ν;
представляет собой СК3;
Е1 представляет собой фенил;
А выбран из группы, включающей тетралинил, инденил, С1 и С2;
О1 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, тиадиазолил и пиримидинил;
представляет собой индазолил, хинолинил и изохинолинил;
кольцо А необязательно замещено одной или несколькими группами -Х1-А1;
Х1 выбран из группы, включающей -(СН2)п-(О)г-(СН2)п-, (СН2)П-(ЫК3)Г-(СН2)П-, -(СН2)п-(8)г-(СН2)п-, -(СН2)П-(С=О)Г-(СН2)П-, -(СН2)п-(С(=О)-ЫК3)г-(СН2)п- и -(СН2)п-(8О2-ЫК3)г-(СН2)п-, где любой из алкиленов может иметь линейную или разветвленную цепь;
Х2 представляет собой прямую связь, причем Е1 непосредственно связан с группой ΝΕ3 формулы 1а;
А1 выбран из группы, включающей водород, арил, О1, 02, С1-С6-алкил, разветвленный С3-С8алкил, К19-замещенный С3-С8-карбоциклил, С1-С6-фторалкил, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, галоген, циано, гидроксил, -Ν(Κ4)2, -К5, -С(О)Ы(К4)2, С(О)К5, С1-С6алкокси и С1-С6-фторалкокси, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована;
если А и А1 имеют один или более подходящих для замещения зр2-гибридизированных атомов углерода, каждый такой зр2-гибридизированный атом необязательно содержит в качестве заместителя Ζ1 или Ζ3;
если А и А1 имеют один или более подходящих для замещения зр3-гибридизированных атомов углерода, каждый такой зр3-гибридизированный атом углерода необязательно дополнительно содержит в качестве заместителя Ζ2 или К3;
если А и А1 имеют один или более подходящих для замещения атомов азота, каждый такой атом азота необязательно содержит в качестве заместителя Ζ4;
каждый Ζ1 независимо и отдельно выбран из группы, включающей водород, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, (Κ4)2N-С1-С6-алкил, (Κ4)2N-С2-С6-алкил-N(Κ4)-(СН2)η, (Κ4)2Ν- 3 016055
С2-С6-алкил-О-(СН2)п, (КЗ)2Ы-С(=О)-, (К4)2Ы-С(=О)-, (К4)2Ы-СО-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксикарбонил, карбокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксикарбонил-С1-С6-алкил, (КЗ)2Ы8О2-, -8ОК3, (К4)2Ы8О2-, -8О2К3, -8ОК4, -С(=О)К6, -С(=ЫОН)К6, -С(=ЫОК3)К6, -(СН2)пЫ(К4)С(О)К8, -(СН2)п-С1, -(СН2)п-С4, фенокси, -(СН2)п-О-(СН2)п-О1, -(СН2)п-О-(СН2)п-О4, -(СН2)п-ЫК3-(СН2)п-арил, -(СН2)п-КК3-(СН2)п-О1, -(СВДпЫК3-(СН2)п-О4, -8(О)2К5, -Ы=8(О)К6К8, -8(О)(=ЫК3)К6, -(СН2)пЫНС(О)ЫН8(О)2К8,
-(СН2)пКН8(О)2ЫНС(О)К8, -С(О)ЫН8(О)2К8, -8(О)2ЫНС(О)К8, -(СН2)пЫНС(О)(СН2)пК5,
-(СН2)пЫН8(О)2(СН2)пК5, -(СН2)пС(О)ЫН(СН2\К5, -(СН2)пС(О)К5, -(СН2)пОС(О)К5,
-(сН2)п8(О)2Ын(сН2\К5, -СН(ОН)(СН2)рК5, -СН(ОН)СН(ОН)К4, -(СВДпМ^Ь, -(СВДпКД -С(=Ын)к5, -С(=ЫН)Ы(К4)2, -С(=ЫОК3)К5, -С(=ЫОК3)Ы(К4)2 и -ЫНС(=ЫН)К8;
в случае, если Ζ1 содержит алкильную или алкиленильную группу, такая группа может быть дополнительно замещена одним или несколькими С1-С6-алкилами;
каждый Ζ2 независимо и отдельно выбран из группы, включающей водород, арил, С1-С6-алкил, С3С8-карбоциклил, гидроксил, гидрокси-С1-С6-алкил-, циано, (Κ3)2Ν-, (Κ4)2Ν-, (К4)2Ы-С1-С6-алкил-, (Κ4)2ΝС2-С6-алкил-Ы(К4)-(СН2)п-, (К4)2^С2-С6-алкилО-(СН2)п-, (К3^-С(=О)-, (К4^-С(=О)-, (К4^-СО-С1С6-алкил-, карбоксил, карбокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксикарбонил-, С1-С6-алкоксикарбонил-С1-С6алкил, (КЗ)^8О2-, (К4)2ЖО2-, -8О2К5, -8О2К8, -(СН2)да)С(О)К8, -С(О)К8, =О, =ΝΘΗ, =МОК6), -(СН2)п-О1, -(СН2)п-О4, -(СН2)п-О-(СН2)п-О1, -(СН2)п-О-(СН2)п-О4, -(СН2)п-КК3-(СН2)п-арил, -№^-N£3(СН2)п-О1, -(СН2)п-ККЗ-(СН2)п-О4, -(СН2)пКНС(О)МН8(О)2К8, -(СН2)пКН8(О)2КНС(О)К8,
-С(О)КН8(ОЬК8, -(СН2)КНС(О)(СН2)пК5, -(СН2)пКН8(ОЬК5, -(СН2)пС(О)КН(СН2)чК5, -(СН2)пС(О)К5, -(СН2)пОС(О)К5 и -(СН2)пК5;
в случае, если Ζ2 содержит алкильную или алкиленильную группу, такая группа может быть дополнительно замещена одним или несколькими С1-С6-алкилами;
каждый Ζ3 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, С3-С8-карбоциклил, галоген, фторалкил, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, циано, гидроксил, метокси, оксо, (К3)^-С(=О)-, (К4)2№С(=О)-, -Ν(Κ4)С(=О)К8, (К3)2ЖО2-, (К4ЬЖО2-, -МК4)8О2К5, ^(К4)8О2К8, -(СВДп-МКЗЬ, -(СВДп-М^Ь, -О-(СН2>ЧΝ(Κ4)2, -О-(СН2)ч-О-алкил, -^К3)-(СН2)ч-О-алкил, -Ν(Κ3)-^Η2)ς-Ν(Κ4)2, -О-(СН2>Ч-К5, -Ν(Κ3>^Η2)4К5, -С(=О)К5, -С(=О)К8 и нитро;
в случае, если Ζ3 содержит алкильную или алкиленильную группу, такая группа может быть дополнительно замещена одним или несколькими С1-С6-алкилами;
каждый Ζ4 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, С2-С6гидроксиалкил, С1-С6-алкокси-С2-С6-алкил, (К4)^-С2-С6-алкил, (К4)^-С2-С6-алкил -№(К4)-С2-С6-алкил, (К4)^-С2-С6-алкил-О-С2-С6-алкил, (КД^-СО-С^С^алкил, карбокси-С1-С6-алкил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С6-алкил, -С2-С6-алкил-№(К4)С(О)К8, К8-С( ΝΚ3)-, -8О2К8, -СОК8, -(СН2)п-О1, -(СН2)п-О4, -(СН2)ч-О-(СН2)п-О1, -(СН2)ч-О-(СН2)п-О4, -(СН2)ч-КК3-(СН2)п-О1, -(СН2\-КК3-(сН2)п-СД, -(СН2\КНС(О)(СН2)пК5, -(СН2\С(О)№(СН2\К5, -(СН2\С(О)К5, -(СН2\ОС(О)К5, -№)4Κ5, -(СН2)чКК4(СН2)чК5 и -(СН2)чО(СН2)чК5;
в случае, если Ζ4 содержит алкильную или алкиленильную группу, такая группа может быть дополнительно замещена одним или несколькими С1-С6-алкилами;
каждый Ζ6 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, гидроксил, С1-С6-алкокси, -ОК4, С1-С6-тиоалкил, (Κ3)2Ν-, (Κ4)2Ν-, -К5, -№(К3)СОК8, -№(КД)СОК8, -^К3)8О2К6-, -СО^КЭХ -СО^КДХ -СОК5, -8О2^К4Х галоген, СгС6-фторалкил, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, циано, С1-С6-фторалкокси, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, -О-(СН2)Ч-№(КД)2, -№(К3)-(СН2)ЧΝ(Κ4)2, -О-(СН2\-О-алкил, -^К3)-(СН2)ч-О-алкил, -О-(СН2\-К5, -^К3)-(СН2)Ч-К5, -(№3)г-(СН2)п-К17, -(О)г-К17, -(8)Г-К17 и -(СН2)г-К17;
в случае, если Ζ6 содержит алкильную или алкиленильную группу, такая группа может быть дополнительно замещена одним или несколькими С1-С6-алкилами;
каждый К3 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, С3-С8-карбоциклил и Ζ3-замещенный фенил;
каждый К4 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6-дигидроксиалкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, разветвленный С1-С6-гидроксиалкил, разветвленный С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, разветвленный С1-С6дигидроксиалкил, -(СВДр-М^Ь, -(СН2)р-К5, -(СН2)р-С(О)МК7)2, -(СН2)пС(О)К5, -(СН2)п-С(О)ОК3, С3С8-карбоциклил, замещенный С3-С8-гидроксикарбоциклил, замещенный С3-С8-алкоксикарбоциклил, замещенный С3-С8-дигидроксикарбоциклил и -(СН2)п-К17;
каждый К5 независимо и отдельно выбран из группы, включающей
- 4 016055 и где символом (##) обозначена точка присоединения группы К5;
каждый Кб независимо и отдельно выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, разветвленный С3С7-алкил, С3-С8-карбоциклил, фенил, О1 и 04;
каждый К7 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, С1-Сб-алкил, С2-Сбгидроксиалкил, С2-Сб-дигидроксиалкил, С1-Сб-алкокси-С2-Сб-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, разветвленный С2-Сб-гидроксиалкил, разветвленный С1-Сб-алкокси-С2-Сб-алкил, разветвленный С2-Сбдигидроксиалкил, -(СН2)Ч-К5, -(СН2)П-С(О)К5, -(СН2)П-С(О)ОК3, С3-С8-карбоциклил, гидроксизамещенный С3-С8-карбоциклил, алкоксизамещенный С3-С8-карбоциклил, дигидроксизамещенный С3-С8карбоциклил и -(СН2)П-К17;
каждый К8 независимо и отдельно выбран из группы, включающей С1-Сб-алкил, разветвленный С3С7-алкил, фторалкил, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, С3-С8карбоциклил, 23-замещенный фенил, 23-замещенный фенил-С1-Сб-алкил, 23-замещенный 01, Ζ3замещенный О1-С1-Сб-алкил, Ζ2-замещенный 04, Ζ2-замещенный О4-С1-Сб-алкил, ОН, С1-Сб-алкокси, Ν(Κ3)2, Ν(Κ4)2 и К5;
каждый К10 независимо и отдельно выбран из группы, включающей СО2Н, СО2С1-Сб-алкил, СОΝ(Κ4)2, ОН, С1-Сб-алкокси и -Ν(Κ4)2;
К1б независимо и отдельно выбран из группы, включающей водород, С1-Сб-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, С3-С8-карбоциклил, галоген, фторалкил, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, циано, гидроксил, С1-Сб-алкокси, С1-Сб-фторалкокси, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, -Ν(Κ3)2, -Ν(Κ4)2, С2-С3-алкинил и нитро;
каждый К17 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, оксазолинил, оксазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, пирролидинил и пиперидинил;
где К17 может быть дополнительно замещена одним или несколькими Ζ2, Ζ3 или Ζ4;
К19 представляет собой Н или С1-Сб-алкил;
где два фрагмента КЗ или К4 независимо и отдельно выбраны из группы, включающей С1-Сб-алкил и разветвленный С3-Сб-алкил, гидроксиалкил и алкоксиалкил, и соединены с одним и тем же атомом азота, причем указанные группы могут быть замкнуты в цикл с образованием С3-С7-гетероциклического кольца;
и к равно 1 или 2; η равно 0-б; р равно 1-4; с] равно 2-б; г равно 0 или 1; ΐ равно 1-3.
1.1. Соединения формулы 11а, которые содержат примеры предпочтительных групп Е1-Х2.
В одном варианте реализации раздела 1 предпочтительные соединения имеют структуры формулы ИЪ
I Н4
1.2. Соединения формулы 11а, которые содержат дополнительные примеры предпочтительных групп А.
В другом варианте реализации раздела 1.1 дополнительные предпочтительные соединения имеют структуры формулы 11т
I Н4 где А1 выбран из группы, состоящей из водорода, Ζ2-замещенного разветвленного С3-С8-алкила, К19-замещенного С3-С8-карбоциклила, Ζ2-замещенного С1-Сб-алкила, С1-Сб-фторалкила, в котором алкильная группа может быть фторирована частично или полностью, Ζ3-замещенного фенила и Ζ3замещенного 01;
и где К1б представляет собой С1-Сб-алкил, циано, -ССН или галоген.
1.ба. Дополнительные соединения формулы 11т, которые содержат примеры более предпочтительных групп Х2-Е1.
В одном варианте реализации раздела 2. б, предпочтительные соединения имеют структуры формулы ΙΙη
I
Н4
1.бЪ. Дополнительные соединения формулы 11т, которые содержат примеры более предпочтитель
- 5 016055 ных групп Х2-Е1.
В другом варианте реализации раздела 1.6 предпочтительные соединения имеют структуры формулы ΙΙη
А1 А1
Пп ’Ζ6
2.17. Способы.
2.17а. Способы модулирования белков.
Настоящее изобретение включает способы модулирования киназной активности ВЛЕ-киназ и других киназ сигнального пути ВЛ8-ВЛЕ-МЕК-ЕВК-МЛР. включая, но не ограничиваясь ими, А-ВаГ. В-ВаГ и С-ВаГ. Киназы могут представлять собой нативные киназы. онкогенные формы киназ. абберантные рекомбинантые белки. включающие киназы. и любые полиморфные формы перечисленных выше вариантов. Способ включает стадию осуществления контакта киназ с соединениями согласно настоящему изобретению и. в частности. с соединениями. описанными в разделах 2.1-2.16. Молекулы киназ можно активировать или инактивировать. а также можно осуществлять модулирование путем фосфорилирования. сульфатирования. ацилирования жирной кислотой. гликозилирования. нитрозилирования. цистинилирования (то есть реакции внутренних остатков цистеина в киназе друг с другом с образованием дисульфидной связи) или окисления. Активность киназы может быть выбрана из группы. состоящей из катализа реакций передачи фосфата. локализации киназы в клетке и вовлечения других белков в комплекс передачи сигнала путем модулирования конформации киназы.
2.17В. Способы лечения.
Способы согласно настоящему изобретению. в частности разделам 2.1-1.26. также включают лечение пациентов с состоянием. выбранным из группы. состоящей из хронической миелоидной и острой лимфоцитарной лейкемии. опухоли стромы желудочно-кишечного тракта. гиперэозинофильного синдрома. глиобластомы. рака яичника. рака поджелудочной железы. рака простаты. рака легкого. рака груди. рака почек. карциномы шейки матки. вторичных метастазов первичной солидной опухоли. заболеваний глаз. характеризующихся гиперпролиферацией. которые приводят к слепоте. включая различные ретинопатии. включая диабетическую ретинопатию и возрастную дегенерацию желтого пятна. ревматоидного артрита. меланомы. рака кишечника. рака щитовидной железы. заболеваний. вызванных мутацией в пути передачи сигнала ВЛ8-ВЛЕ-МЕК-ЕВК-МЛР. воспалений у человека. ревматоидного спондилита. остеоартрита. астмы. артрита при подагре. сепсиса. септического шока. эндотоксического шока. грамотрицательного сепсиса. синдрома токсического шока. респираторного дистресс-синдрома взрослых. паралича. реперфузионных нарушений. травмы нервов. ишемии нервов. псориаза. рестеноза. хронической обструктивной болезни легких. резорбтивных заболеваний костей. отторжения трансплантата. болезни Крона. язвенного колита. воспалительных заболеваний кишечника. пареза и перечисленных заболеваний.
2.18. Фармацевтические препараты.
Соединения согласно настоящему изобретению. в частности. из разделов 2.1-2.16 могут составлять часть фармацевтической композиции путем комбинирования одного или нескольких таких соединений вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Дополнительно композиция может включать добавки. выбранные из группы. включающей адъюванты. наполнители. растворители и стабилизаторы.
3. Синтез соединений согласно настоящему изобретению.
Соединения формулы 11а получают общими способами синтеза. проиллюстрированными в приведенных ниже схемах и сопутствующих примерах.
- 6 016055
Соединения формулы 11а получают, как показано на схеме 1. На стадии 1 проводят реакцию подходящего хлорпиримидинового эфира 1 с К4-замещенным амином с получением соединения формулы 2. Предпочтительные условия для схемы 1, стадии 1 включают полярные растворители, такие как ДМФ, ТГФ, ацетонитрил, диоксан, вода или их смеси, возможно, в присутствии добавленных оснований, таких как триэтиламин, при температурах от 0 до 100°С. Восстановление эфира 2 дает спирт 3. Предпочтительные реагенты для превращения на стадии 2 включают алюмогидрид лития в ТГФ при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры. Как показано на стадии 3, альдегид 4 можно получить путем окисления спирта 3 с использованием окислителей, таких как диоксид марганца. Конденсация альдегида 4 с эфиром 5 (стадия 4) дает пиридопиримидинон 6. Предпочтительные условия для стадии 4 включают нагревание (необязательное, 30-150°С) в ДМФ или диметилацетамиде (ΌΜΑο) в присутствии карбоната калия или карбоната цезия на протяжении периода времени от 1 ч до 4 дней. Другие предпочтительные условия для схемы 1, стадии 4 включают объединение 4, сложного эфира 5 и фторида калия на кремнеземе в диметилацетамиде при перемешивании и, возможно, обработке ультразвуком и/или необязательном нагревании (30-150°С) в течение периода от 30 мин до 48 ч. Группа Р в формулах 5-8 представляет атом водорода или защитную группу амина (которая может присутствовать или нет), такую как трет-бутилкарбамат (Вос), бензил карбамат (ΟΓζ), ацетамид и т.п. Для специалистов в данной области, очевидно, что фрагмент Κ3-Ν-Ρ-Χ2 в формулах 5-8 может также представлять заменитель аминогруппы, такой как нитро или циано, который можно превратить в аминогруппу на стадии 7 путем восстановления в подходящих условиях.
На схеме 1, стадия 5 фрагмент тиометила соединения 6 можно окислить до сульфоксида или сульфона с получением 7. Предпочтительные реагенты для таких превращений включают пероксибензойную кислоту, оксон, оксазиридины и другие окислители, которые специалисты в данной области признают как стандартные окислители атомов серы. На практике смеси сульфоксидов и сульфонов можно использовать на стадии 6 без предварительного разделения. На стадии 6 фрагмент сульфона или сульфоксида соединения 7 можно превратить в фрагмент Ζ6, связанный с пиридопиримидиноном через гетероатом с получением 8 путем осуществления контакта 7 с Ζ6-Η [например, ΝΗ(Κ4)2, ИОК4 или И8К4], возможно, в присутствии основания, такого как калия трет-бутоксида, гидрида натрия и т.д., или в качестве альтернативы в присутствии сильной кислоты, такой как соляная кислота. Предпочтительные растворители для таких превращений включают диоксан, ДМФ, ТГФ, спиртовые растворители или чистый Ζ6-Η при температуре в диапазоне от 0 до 200°С. Специалисты в данной области понимают, что в некоторых случаях соединения формулы 8 можно получить прямо из соединения формулы 6, используя условия стадии 6. В случае, если Ζ6 представляет собой водород, предпочтительные способы включают осуществление контакта соединений 6 или 7 с газообразным водородом в присутствии подходящего катализатора гидрогенирования, например Капеу №еке1® (никель Ренея) или Ρά на угле в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, этилацетат или ТГФ.
На схеме 1, стадия 7 защитную группу Р, которая может присутствовать в соединении формулы 8, можно, при необходимости, удалить путем снятия защиты в подходящих условиях (например, кислотный гидролиз для Вос или гидрогенирование для ΟΓζ) с получением соединения формулы 9. Стадия 7 может также включать превращение заменителей амина (например, нитро) в амины при помощи соответствующих реагентов (например, путем восстановления нитрогруппы Ζη/аммония хлоридом или путем гидрогенирования с палладиевым катализатором). Наконец, на стадии 8 можно осуществить превраще
- 7 016055 ние соединения формулы 9 в соединение формулы 10, которая является примером формулы 1а, путем реакции с изоцианатами формулы А-ЫСО, 11. Очевидно, что изоцианаты 11 можно либо непосредственно ввести в реакцию, либо приготовить ίπ ы!и, например, путем разложения ацил азидов (перегруппировка Курциуса) в присутствии 9. Кроме того, для специалиста в данной области очевидно, что некоторые карбаматы, например трихлорэтилкарбаматы (12) и изопропенил карбаматы (13), также действуют как эквиваленты изоцианатов и могут найти применения на стадии 8.
Альтернативный способ получения промежуточного соединения 6 показан на схеме 2. Обработка альдегида 4 из схемы 1 этил (трифенилфосфоранилиден)ацетатом дает соединения формулы 14. Бромирование 14Ν бромсукцинимидом (стадия 2) дает бромид 15. На стадии 3 реакция сочетания типа Сузуки 15 с бороновыми кислотами 16 в присутствии палладиевого катализатора дает соединения формулы 6, которые можно применять с получением соединения формулы 10, как показано на схеме 1.
Пиримидины 1, которые нельзя свободно приобрести, можно легко получить из известного промежуточного соединения 17 [см., 8е!о, е! а1. Ыогд. Меб. Сйет. Бей., 2005, 15, 1485] (схема 3). Таким образом, литирование 17 под действием БЭЛ с последующим гашением СО2 дает кислоту 18. Превращение кислоты 18 в сложный эфир 19 дает каркас для введения группы Ζ6 согласно настоящему изобретению. Если фрагмент Ζ6 связан с пиримидином через атом азота Ζ6, атом кислорода Ζ6 или атом серы Ζ6, соединения формулы 1 можно получить путем осуществления контакта амина Ζ6-11, спирта Ζ6-Η или тиола Ζ6-Η с соединением 19, либо чистого (Ζ6-Η как растворитель), либо в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ДМСО или спиртовой растворитель в интервале температур от -78 до 200°С в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, карбонат калия или трет-бутоксид калия. В случае, если Ζ6 связан с пиримидином через атом углерода Ζ6, предпочтительный способ включает осуществление контакта соединения 19 с молекулой формулы Ζ6-Μ в присутствии палладиевого катализатора, где М - это фрагмент, который участвует в катализируемой переходным металлом реакции перекрестного связывания. Примеры подходящих групп М включают, но не ограничиваются ими: борные кислоты и их сложные эфиры, цинк, медь, олово, кремний, магний, литий и алюминий.
Схема 3
НО2С, Л ЗОС12 С!
С1 ЕЮН
18 19
Ζ6-Η,основание или Ζ6-Μ '
Соединения формул 11а можно получить дополнительными способами, показанными на схеме 4 ниже. Как показано на стадии 1, реакция К4-замещенных аминов с 5-бром-2,6-дихлорпиримидином (22, имеется в продаже), 3-бром-2,6-дихлорпиридином (21, который можно получить, следуя процедуре согласно Р1егга! е! а1. I. СотЬ. Сйет. 2005, 7, 879-886) или 5-бром-2,4-дихлорпиридином 20, который можно получить, следуя процедуре согласно 8ей1о88ег е! а1., I. Огд. Сйет. 2004, 70, 2494-2502) дает соединения 23-25 соответственно. На стадии 2 обработка бромидов 23-25 трибутилвинилом в присутствии палладиевого катализатора дает соединения формул 26-28. На стадии 3 окислительное отщепление фрагмента олефина дает альдегиды формул 29-31.
- 8 016055
Схема 4
Катализатор Ρά
Стадия 2
На схеме 4, стадия 4 конденсирование 29-31 с эфиром 5 дает 32-34. Предпочтительные условия для стадии 4 включают нагревание (необязательное, 30-150°С) в ДМФ или ОМ Ас в присутствии карбоната калия или карбоната цезия на протяжении периода времени от 1 ч до 4 дней. Другие предпочтительные условия для схемы 4, стадия 4 включают сочетание альдегида 29-31, эфира 5 и фторида калия на кремнеземе в диметилацетамиде при перемешивании и, возможно, обработке ультразвуком и/или необязательном нагревании (30-150°С) в течение периода от 30 мин до 48 ч. Как описано на схеме 1, группа Р, присутствующая в формулах 32-37 представляет атом водорода или защитную группу амина (которая может присутствовать или нет), такую как трет-бутилкарбамат (Вос), бензил карбамат (Ο6ζ), ацетамид и т.п. Для специалиста в данной области очевидно, что фрагмент Κ3-Ν-Ρ-Χ2 в формулах 32-37 может также представлять заменитель аминогруппы, такой как нитро или циано, который можно превратить в аминогруппу на стадии 6 путем восстановления в подходящих условиях.
Как показано на схеме 4, стадия 5, соединения формул 32-34 можно превратить в соединения формул 35-37 путем замещения фрагмента хлорида 32-34 фрагментом Ζ6. Существуют несколько способов, которыми можно осуществить такое замещение в зависимости от природы Ζ6. В случае, если фрагмент Ζ6 связан с кольцом, содержащим 91 через атом азота Ζ6, предпочтительные способы включают нагревание соединения формул 32-34 с избытком амина Ζ6-Η с избытком амина Ζ6-Η либо в чистом амине, либо в растворителе, таком как Ν-метилпирролидон, ДМФ, ДМСО или спиртовой растворитель, в интервале температур от комнатной температуры до 200°С. Для случая арильных и гетероарильных аминов Ζ6-Η дополнительные предпочтительные способы включают нагревание соединений 32-34 с избытком амина Ζ6-Η и кислотным катализатором (например, ТзОН, НС1, НОАс или тому подобное) в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ДМСО или спиртовой растворитель. Дополнительные предпочтительные способы для арил- и гетероариламинов Ζ6-Η включают нагревание соединений 32-34 в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладиевый катализатор в подходящем растворителе, подобном 1,4-диоксану или ДМФ. В случае, когда радикал Ζ6 связан с кольцом, содержащим 9, через атом кислорода или серы, предпочтительные способы включают нагревание 32-34 со спиртом или триолом Ζ6-Η в присутствии сильного основания (например, ΝαΗ или калия трет-бутоксида), либо чистого, с использованием Ζ6-Η в качестве растворителя, или в полярном растворителе, таком как ДМФ или ДМСО при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 200°С. В случае, когда фрагмент Ζ6 связан с пиридопиримидином через атом углерода Ζ6, предпочтительные способы включают осуществление контакта соединения 32-34 с молекулой формулы Ζ6-Μ в присутствии палладиевого катализатора, где М - это фрагмент, который участвует в катализируемой переходным металлом реакции перекрестного связывания. Примеры подходящих групп М включают, но не ограничиваются ими: борные кислоты и их сложные эфиры, цинк, триалкилолово, кремний, магний, литий и алюминий. В случае, когда Ζ6 - это водород, предпочтительные способы включают выдерживание соединений формул 32-34 в газообразном водороде в присутствии пригодного катализатора гидрирования, например Капеу №ске1® Ρά на угле в подходящем растворителе, таком как этанол, этилацетат или ТГФ.
Как показано на схеме 4, стадия 6, удаление защитной группы Р, которая, возможно, присутствует,
- 9 016055 дает соединения формул 38-40, которые затем можно превратить (стадия 7) в соединения формул 41-43, которые представляют собой примеры формул 1а и 11а, способами, описанными на схеме 1.
На схеме 5 показан альтернативный, предпочтительный способ получения хлорпиридин альдегидов 29, которые можно использовать для приготовления аминов 32 и соединений общей формулы 11а. Так, по аналогии со схемой 1 проводят реакцию этил 4,6-дихлороникотината (44) с К4-замещенным амином, в результате чего получают соединение формулы 45. Предпочтительные условия для схемы 5, стадии 1 включают полярные растворители, такие как ДМФ, ТГФ, ацетонитрил, диоксан, воду или их смеси, возможно, в присутствии добавленных оснований, таких как триэтиламин, при температурах от 0 до 100°С. Восстановление эфира 45 дает спирт 46. Предпочтительные реагенты для превращения на стадии 2 включают алюмогидрид лития в ТГФ при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры. Как показано на стадии 3, альдегид 29 можно получить путем окисления спирта 46 окислителями, такими как диоксид марганца. Конденсация альдегида 29 с эфиром 5 согласно схеме 4 дает 32, который можно использовать с получением соединения формулы 11а.
ЕЮ;
Схема 5
Стадия 1 Κ4ΗΝ'
Стадия 3
Стадия 4
Н4
Очевидно, что в описанных выше схемах некоторые Ζ6 можно использовать с защитными группами, что потребует дополнительных стадий удаления защитных групп. Например, на схеме 6 показан предпочтительный способ получения пиридопиридина формулы 48, где Ζ6 представляет собой ЫНМе. На схеме 6, на стадии 1 проводят реакцию хлорпиридина 32 с (4-метоксибензил)метиламином и получают 47. Стадию 1 можно осуществить в чистом (4-метоксибензил)метиламине при температурах в диапазоне от 150 до 200°С. Либо, в более предпочтительном случае, стадию 1 можно провести с лишь небольшим избытком (4-метоксибензил)метиламина и ОВЕ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ена) в Νметилпирролидоне при температурах от 150 до 200°С. На стадии 2, удаление защитной группы 4метоксибензила из 47 под действием трифторуксусной кислоты дает амин 48.
Стадия 1
Н4
Стадия 6 (РИбЬ
В дополнении к способам получения мочевины, описанным на схемах 1 и 4 выше, мочевины формул 1а и 11а можно также получить, как показано на схеме 7. На схеме 7, на стадии 1 проводят реакцию аминов формул 49-51 с изопропенилхлорформатом, в результате чего получают соответствующие изопропенил карбаматы 52-54. На стадии 2 проводят реакцию карбаматов с 52-54 с аминами формулы АΝΗΚ3 (55) с получением мочевин формул 56-58. В случае, если К3 не является Н, монозамещенные мочевины 56-58 можно (но не обязательно) превратить далее в бис-К3-замещенные мочевины 59-61. Так, на стадии 3 осуществление контакта ΝΗ-мочевин 56-58 с алкилгалидами в присутствии основания, например карбоната калия, NаΗ, калия трет-бутоксида или ВЕМР, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, дает мочевины 59-61, в которых новая введенная группа К3 представляет собой алкил.
В качестве альтернативы осуществление контакта мочевин 56-58 с ацетатом меди(11) и фенилбороновыми кислотами [см. СКап е! а1., ТейаКебгоп ГеИ. 2003, 44, 3863-3865; СКап е! а1., ТейаКебгоп Гей 1998, 39, 2933-2936; СКап, Ώ.Μ.Τ. ТейаКебгоп Гей 1996, 37, 9013-9016] дает аналогичные соединения 5961, в которых новый введенный К3 представляет собой фенил.
- 10 016055
Схема 7
Α-ΝΗΚ3 (55)
Стадия 2
Общий способ А. В раствор исходного пиразоламина (1 экв.) в ЕЮАс добавили 2,2,2трихлорэтилхлорформат (1,1 экв.) и насыщенный ЫаНСО3 (2-3 экв.) при °С. Спустя 3 ч перемешивания при комнатной температуре, фазы разделили и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Смешанные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (Ыа28О4) и сконцентрировали под вакуумом с получением сырого карбамата ТК.ОС ((2,2,2-трихлороэтилоксикарбонил)пиразоламина). К карбамату (1 экв.) в ДМСО добавили диизопропилэтиламин (2 экв.), подходящий амин (2 экв.) и смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч или до полного поглощения исходного карбамата. К смеси добавили воду и продукт экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Смешанные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (Ыа28О4) и сконцентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очистили путем хроматографии на колонках с получением желаемого соединения.
Общий способ В. К суспензии амина (обычно 0,67 ммоль) в ЕЮАс (2 мл) добавили 1н. водный ЫаОН. Реакционную смесь охладили до 0°С и обработали изопропенил хлорформатом (0,1 мл, 0,94 ммоль) более 30 с. Реакционную смесь перемешивали 15 мин при 0°С и 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вылили в ТГФ-ЕЮАс (1:1; 40 мл) и отмыли Н2О (2x10 мл) и солевым раствором (2x10 мл). Органическую фракцию высушили (Ыа28О4), сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили на хроматографических колонках с получением желаемого (проп-1-ен-2-ил)карбамата. К карбамату (обычно 0,26 ммоль) добавили подходящий амин (обычно 0,26 ммоль) в ТГФ (2 мл) и 1метилпирролидин (каталитическое количество) при 60°С в течение 18 ч. Смесь разбавили СН2С12 (2 мл) и гексаном (0,5 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Полученный осадок отфильтровали и высушили, полученное твердое вещество путем обработки 0,1н. раствором НС1 превратили в гидрохлоридную соль амина и лиофилизировали.
Общий способ С. В перемешиваемый раствор амина (2 ммоль, 1,00 экв.) и пиридина (4 ммоль, 2,00 экв.) в СН2С12 (18 мл) при комнатной температуре добавили Тгос-С1 (1,87 ммоль, 1,05 экв.). Спустя 4 ч реакционную смесь промыли 3 М НС1 (1х), насыщенным раствором ЫаНСО3 (1х), высушили (Ыа28О4), отфильтровали и выпарили с получением желаемого 2,2,2-трихлорэтил карбамата. Продукт использовали в следующей реакции.
2,2,2-Трихлорэтил карбамат (0,7 ммоль, 1,00 экв.), подходящий (0,7 ммоль, 1,00 экв.) и ϊΡγ2ΝΕϊ (1,54 ммоль, 2,20 экв.) смешали в ДМСО (3 мл) и перемешивали при нагревании при 70°С. Спустя 18 ч реакционную смесь разбавили солевым раствором (30 мл) и проэкстрагировали ЕЮАс (3х). Смешанную органическую фракцию промыли солевым раствором (2х), высушили (Мд8О4), отфильтровали и выпарили с получением сырого продукта, который очистили путем импульсной колоночной хроматографии.
Общий способ Ώ. В перемешиваемый раствор карбоновой кислоты (0,50 ммоль, 1,00 экв.) и ОРРА (0,75 ммоль, 1,50 экв.) в 1,4-диоксане (5,0 мл) при комнатной температуре добавили Е1^ (1,5 ммоль, 3,00 экв.). После помешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавили подходящий амин (0,76 ммоль, 1,50 экв.) и смесь нагрели до 100°С. Спустя 2 ч реакционную смесь охладили при комнатной температуре, разбавили солевым раствором и экстрагировали ЕЮАс (2х). Смешанную органическую фракцию промыли 3 М НС1 (1х), насыщенным раствором №11СО3 (2х) и солевым раствором (1х), высушили (Мд8О4), отфильтровали и выпарили с получением сырого продукта, который очистили путем колоночной флэш-хроматографии с получением желаемой мочевины.
Общий способ Е. В раствор арилсульфона и/или аирлсульфоксида (0,4 ммоль) в ТГФ добавили подходящий амин (2 ммоль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавили ЕЮАс (3 мл) и полученный осадок отфильтровали, промыли и высушили с получением желаемого продукта ариламина.
Общий способ Е. В перемешиваемую суспензию изоцианата (0,51 ммоль, 1,00 экв.) и пиридина (0,0418 мл, 0,51 ммоль, 1,00 экв.) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре добавили подходящий амин (0,51 ммоль, 1,00 экв.). Постепенно образовалась густая суспензия. Спустя 3,5 ч осадок отобрали фильтрованием, хорошо прополоскали в СН2С12 и высушили на фильтре с получением желаемой мочевины.
- 11 016055
Общий способ О. В раствор амина (11 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавили ЫНМЭЗ (22 ммоль) при -78°С в атмосфере Аг. Спустя 20 мин добавили проп-1-ен-2-ил хлорформат (11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 30 мин. Реакцию погасили 2н. НС1 (15 мл) при -78°С и нагрели при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили солевым раствором (50 мл) и ЕЮАс (50 мл), органическую фазу отделили и промыли солевым раствором, высушили (Να38 03) и концентрировали под вакуумом. В результате путем хроматографии на силикагеле или перекристаллизации получили соответствующий проп1-ен-2-ил карбамат.
В карбамат (обычно 0,26 ммоль) добавили подходящий амин (обычно 0,26 ммоль) в ТГФ (2 мл) и 1метилпирролидин (каталитическое количество) при 60°С в течение 18 ч. Смесь разбавили СН2С12 (2 мл) и гексаном (0,5 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Полученный осадок отфильтровали и высушили, полученное твердое вещество путем обработки 0,1н. раствором НС1 превратили в гидрохлоридную соль амина и лиофилизировали.
Пример А1.
К раствору соединения из примера А3 (6,0 г, 19 ммоль) в СН2С12 (50 мл) сразу добавили мхлорпероксибензойную кислоту (м-ХПБК, 6,5 г, 38 ммоль). После перемешиваний при комнатной температуре в течение 2 ч добавили насыщенный водный раствор №1НС03 и водный раствор №1Н803 и продолжали перемешивание в течение нескольких минут. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО (5 мл) и добавили аммиак в диоксане (2 М, 200 мл, 400 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а осадок очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, в результате чего получали 2-амино-6-(3-амино-4фторфенил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (1,9 г, 35% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,63 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,39 (ушир.с, 2Н), 7,12 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 3,53 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 286,2 (М+Н+).
Пример А2.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, соединение из примера А9 (3,50 г, 10,6 ммоль) окислили хлорпероксибензойной кислотой (тСРВА, мХПБК) (2,87 г, 11,7 ммоль, 70 вес.%) с получением промежуточного 6-(3 -амино-4-фторфенил)-8-этил-2-(метилсульфинил)пиридо [2,3-6] пиримидин-7(8Н )она (2,35 г, 61% выход). Промежуточное соединение (1,40 г, 3,86 ммоль) и 0,5 М аммиак в диоксане (15,5 мл, 2 экв.) смешивали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2амино-6-(3-амино-4-фторфенил)-8-этилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,65 г, 56% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,63 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,10 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,8, 11,6 Гц, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,31 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,18 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е1) т/ζ: 300,0 (М+Н+).
Пример А3.
Смесь соединения из примера С1 (15 г, 82 ммоль), этил 2-(3-амино-4-фторфенил)ацетата (19,4 г, 98 ммоль; получен способом согласно Кике с1 а1. Тс1га11сбгоп (2005), 61, 5754-5762) и К2С03 (34,0 г, 246 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь вливали в воду и экстрагировали продукт этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Να2804) и концентрировали в вакууме. Очистка путем хроматографии на силикагеле давала 6(3-амино-4-фторфенил)-8-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (13,0 г, 50% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 8,91 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=11,4, 8,4, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 5,21 (ушир.с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 317,2 (М+Н+).
Пример А4.
Следуя общему способу Е, 6-(3-амино-4-фторфенил)-8-этил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она из примера 2 (0,94 г, 2,73 ммоль) и 2,0 М метиламин/ТГФ (2,73 мл, 5,5 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали продукт ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Να2804) и концентрировали с получением сырого продукта. Полученный сырой продукт перемешивали с раствором 60% СН2С12/гексан (10 мл) в течение 10 мин. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, промывали раствором 60% СН2С12/гексан и сушили с получением 6-(3-амино-4фторфенил)-8-этил-2-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,32 г, 37% выход) в форме твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,62 (с, 1Н), 7,82-7,77 (м, 2Н), 7,11 (дд, 1=8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=11,2 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 6,78-6,74 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,39-4,35 (м, 2Н), 2,89 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,26-1,22 (м, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 314,3 (М+Н+).
Пример А5.
Следуя двухстадийной процедуре, аналогичной примеру А27, соединение из примера А55 (1,3 г, 3,2 моль) и 4-метоксибензиламин (10 мл) превращали в 7-амино-3-(3-амино-4-фторфенил)-1-метил-1,6нафтиридин-2(1Н)-он (0,55 г, 54% выход, две стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,34 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,07 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,50 (с, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,47 (с, 3Н). МС (Е81) т/ζ (М+Н+): 285,3.
- 12 016055
Пример А6.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, соединение из примера А10 (0,200 г, 0,605 ммоль) и Ν,Ν-диметилэтилендиамин (0,334 мл, 3,03 ммоль) смешивали с получением 6-(5-амино-4-фтор-2метилфенил)-2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она (0,095 г, 42% выход) в форме желтой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,40 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,57 (кв, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 2,07 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 371,2 (М+Н+).
Пример А7.
Смесь соединения из примера А11 (0,050 г, 0,16 ммоль) и ^№диметилэтан-1,2-диамина (2,0 мл, 18 ммоль) нагревали при 175°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток гасили насыщенным раствором NаНСΟ3 (6 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (6 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали, в результате получали 3-(5-амино-4фтор-2-метилфенил)-7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (0,050 г, 86% выход) в форме светло-желтой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,28 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,58 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,40 (кв, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,28 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 370,2 (М+Н+).
Пример А8.
Следуя процедурам, аналогичным описанной в примере С2 и примере А2, этил 4-хлор-2(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат, циклопропиламин, этил 2-(3-амино-4-фторфенил)ацетат (полученный способом по Кике с1 а1. ТсЧайейгоп (2005), 61, 5754-5762) и 0,5 М аммиак в диоксане (2 мл) смешивали с получением 2-амино-6-(3-амино-4-фторфенил)-8-циклопропилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она в форме грязно-белого твердого вещества (67 мг). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,57 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,15 (ушир.с, 1Н), 7,06 (дд, 1=9,2 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=11,2 Гц, 11,6 Гц, 1Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 2,88-2,82 (м, 1Н), 1,18-1,13 (м, 2Н), 0,83-0,78 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 312,0 (М+Н+).
Пример А9.
Способ 1.
К раствору соединения из примера С2 (8,0 г, 0,041 моль) и этил 2-(3-амино-4-фторфенил)ацетата (8,0 г, 0,041 моль) в диметилацетамиде (200 мл) добавили КР на А12О3 (40 вес.%, 40 г, 0,275 моль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат до сухого состояния. Остаток промывали этиловым эфиром с получением 6-(3амино-4-фторфенил)-8-этил-2-(метилтио)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она (10,9 г, 81% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): δ 8,88 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,10 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=11,4, 8,6 Гц, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,36 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 1,22 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ:
331,1 [М+Н]+.
Способ 2.
Соединение из примера С2 (2,08 г, 10,5 ммоль), этил 2-(3-амино-4-фторфенил)ацетат (2,29 г, 11,6 ммоль) и порошок К2СО3 (4,37 г, 31,6 ммоль) смешивали в ДМФ (15 мл) и тщательно перемешивали при нагревании при 110°С в атмосфере Ν2. После завершения реакции смесь частично охлаждали и разбавляли Н2О (60 мл), в результате чего происходило осаждение продукта. Суспензию тщательно охлаждали во льду. Твердое вещество фильтровали и промывали водой (100 мл), в результате получали сырой продукт, 6-(3-амино-4-фторфенил)-8-этил-2-(метилтио)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он (3,50 г, 100% выход).
Пример А10.
Через раствор соединения из примера Ό4 (2 г, 8,0 ммоль), 6-бром-8-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-она (2,5 г, 8,8 ммоль) и карбоната калия (3,3 г, 23,9 ммоль) в ДМФ (10 мл) в течение 20 мин барботировали азот, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (460 мг, 0,4 ммоль) и продолжали обработку азотом в течение 30 мин. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Остаток ДМФ удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли между водой и ΕίΟΑα Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили, фильтровали, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получали 6-(5-амино-4-фтор-2метилфенил)-8-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он (1,1 г, 42, 3% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6: δ 8,86 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,96 (ушир.с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: 331,2 (М+Н+).
Способ 2.
Соединение из примера С1 (3 г, 16,4 ммоль) и примера Ό1 (3,46 г, 16,4 ммоль) объединяли в диметилацетамиде (30 мл). Добавляли КР/А12О3 (40 вес.%, 19 г, 130 ммоль) и полученную в результате суспензию тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат промывали диметилацетамидом. Смешанные органические фазы концентрировали в вакууме, в результате чего получали остаток, который разбавляли водой и фильтровали с получением 6-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-8-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она (700 мг, 13% выход).
- 13 016055
Способ 3.
С'УСОз (40,0 г, 123 ммоль) добавляли к раствору соединение из примера Ό1 (10,00 г, 47 ммоль, 1 экв.) и соединение из примера С1 (8,0 г, 44 ммоль, 0,92 экв.) в ДМФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли воду (800 мл) при перемешивании. Осадок фильтровали и промывали водой, в результате получали сырой продукт. Сырой продукт разбавляли в метаноле при нагревании до 50°С в течение 20 мин. Горячую суспензию фильтровали и собранные твердые вещества сушили в вакууме, в результате получали 6-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-8метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (11,4 г, 73% выход).
Пример А11.
К раствору соединения из примера С3 (2 г, 11,8 ммоль) в диметилацетамиде (40 мл) добавляли соединение из примера Ό1 (2,5 г, 11,8 ммоль), а затем КГ/А12О3 (40 вес.%, 10 г, 68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и вливали фильтрат в воду, осадок собирали фильтрованием и сушили с получением 3-(5-амино-4-фтор-2метилфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (2,5 г, 69% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб6): δ 8,72 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=6 Гц, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 318,0 [М+Н]+.
Пример А12.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, соединение из примера А3 (4,0 г, 12,6 ммоль), мХПБК (3,43 г, 13,9 ммоль) и метиламингидрохлорид (1,73 г, 25,3 ммоль) смешивали с получением 6-(3амино-4-фторфенил)-8-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она в форме желтого твердого вещества (3,00 г, 79% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,70 и 8,62 (ушир.с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=11,6, 8,0 Гц, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,59 и 3,54 (с, 3Н), 2,91 (д, 1=4,4 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 300,3 [М+Н]+.
Пример А13.
Раствор соединения из примера А3 (2,5 г, 7,9 ммоль) в Е1ОН (30 мл) обрабатывали Ваиеу №ске1® (никель Ренея) (50% суспензия в воде, 10 г, 85 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, в результате получали сырой продукт, который промывали холодным МеОН (2 мл) с получением 6-(3-амино-4фторфенил)-8-метил-8Н-пиридо[2, 3-б] пиримидин-7-она (1,0 г, 47% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОάβ): δ 9,10 (с, Н), 9,07 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=11,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 271,3 (М+Н+).
Пример А14.
Раствор соединения из примера А10 (500 мг, 1,5 ммоль) в диоксане (1 мл) и ΝΗ3·Η2Ο (5 мл) нагревали до 180°С в стальной бомбе в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, в результате получали 2-амино-6-(5-амино-4фтор-2-метилфенил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (110 мг, 24% выход). 1Н ЯМР (300 Гц, ДМСО-б6): δ 8,58 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 6,85 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 3,53 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 300,3 [М+Н]+.
Пример А15.
По аналогии с примером А3, 4-амино-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегид (1 г, 5,9 ммоль, полученный согласно Вагу1аи е! а1. 1. Меб. Сйет. (2000), 43, 4606-4616), К2СО3 (2,4 г, 17,4 ммоль) и этиловый эфир (3-амино-4-фторфенил)кислоты (1,4 г, 7,1 ммоль) объединяли с получением 6-(3-амино-4фторфенил)-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (1,1 г, 56% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,51 (ушир.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,12 (дд, 1=9,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=11,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 303,2 [М+Н]+.
Пример А16.
Смесь соединения из примера С1 (2,4 г, 13 ммоль), соединение из примера Ό2 (2,8 г, 13 ммоль) и КЕ/А12О3 (40 вес.%, 10 г, 69 ммоль) в диметилацетамиде перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесь ΕΐΟАс (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (№28О4), концентрировали в вакууме и хроматографировали, в результате получали 6-(5-амино-2,4-дифторфенил)-8-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (2,5 г, 58% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,91 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,13-7,06 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 6,86-6,80 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 335,0 [М+Н]+.
Пример А17.
К раствору соединения из примера Ό3 (3 г, 13 ммоль) соединения из примера С1 (2,4 г, 13 ммоль) в диметилацетамиде (50 мл) добавили КЕ/А12О3 (40 вес.%, 10 г, 69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и вливали в воду. Осадок собирали фильтрованием и промывали Εΐ^, в результате получали 6-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-8-метил-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3-б]пиримидин-7-он (2,9 г, 64% выход). 11 ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,59 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 6,73 (д,
- 14 016055
1=9,2 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,72 (ушир.с, 2Н), 2,62 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 351,2 [М+Н]+.
Пример А18.
Раствор соединения из примера С2 (2,0 г, 10,2 ммоль), примера Ό3 (2,3 г, 10,2 ммоль) и КГ/А12О3 (40 вес.%, 4 г, 27 ммоль) в безводном диметилацетамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Ыа28О4), концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии на силикагеле, в результате чего получали 6-(5-амино-2-хлор-4фторфенил)-8-этил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (2,5 г, 67,6% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 8,89 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,35 (кв, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,22 (т, 1=6,6 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 365,2 [М+Н]+.
Пример А19.
Соединение из примера С4 (1 г, 4,2 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл), этил (3-амино-4фторфенил)ацетат (0,83 г, 4,2 ммоль) и КГ/А12О3 (40 вес.%, 2 г, 34 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) объединяли, следуя процедуре примера А17, в результате получали 6-(3-амино-4-фторфенил)-8циклопентил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (1 г, 64% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,63 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=10,8, 8,4 Гц, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 2,41-2,32 (м, 2Н), 2,13-2,05 (м, 2Н), 1,95-1,87 (м, 2Н), 1,72-1,65 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 371,0 [М+Н]+.
Пример А20.
В раствор соединения из примера А10 (1,30 г, 3,93 ммоль) в этаноле (20 мл) помещали Каиеу №скс1® (50% суспензия в воде, 5,08 г, 43,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали через Сейбе и промывали ЕЮН. Объединенные фильтраты упаривали. Остаток обрабатывали ЕбОАс и фильтровали твердое вещество, в результате чего получали 6(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-8-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (0,65 г, 58% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,10 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,00 (ушир.с, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 285,0 (М+Н+).
Пример А21.
Соединение из примера С4 (2 г, 8,4 ммоль) и соединение из примера Ό1 (1,78 г, 8,4 ммоль) объединяли, следуя процедуре примера А19, в результате получали 6-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-8циклопентил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (0,9 г, 27% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,53 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,26 (м, 2Н), 2,03-1,97 (м, 5Н), 1,85-1,83 (м, 2Н), 1,62-1,60 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 385,0 [М+Н]+.
Пример А22.
Соединение из примера А25 (2,0 г, 6,3 ммоль) в метаноле (50 мл) гидрогенировали (45 фунт/кв.дюйм) в течение ночи при 50°С в присутствии 10% Р6(ОН)2 (катализатор Пирлмана, 0,5 г, 0,35 ммоль). Реакционную смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, в результате получали 3-(3-амино-4-фторфенил)-1-этил-1,6нафтиридин-2(1Н)-он (0,81 г, 45% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,91 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=11,6, 8,4 Гц, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,27 (кв, 7,2 Гц, 2Н), 1,21 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (Ε8Ι) т/ζ (М+Н+): 284,2.
Пример А23.
В стальную бомбу помещали соединение примера А25 (2,5 г, 7,8 ммоль) и 4-метоксибензиламин (20 мл). Бомбу закрывали и смесь нагревали до 180°С в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в раствор АсОН (15 мл) в ледяной воде(100 мл) и затем экстрагировали ΕбОАс (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, в результате получали 7-(4-метоксибензиламино)-3-(3-амино-4-фторфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (2,8 г, 85% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,39 (с, 1Н), 7,76 (с, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,45 (ушир.с, 1Н), 7,28 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,74 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,46 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,08 (кв, 1=7,2, 14,0 Гц, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 1,12 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: 419,3 (М+Н+).
К раствору ТФА в СН2С12 (10%, 50 мл) добавляли 3-(3-амино-4-фторфенил)-1-этил-7-(4метоксибензиламино)-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он (2,0 г, 4,78 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор ЫаНСО3 (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x75 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, в результате получали 7-амино-3-(3-амино-4-фторфенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (0,45 г, 32% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 8,35 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,09 (дд, 1=9,0, 2,1 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=11,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,44 (с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,08 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (Ε8Ι) т/ζ (М+Н+): 299,3.
- 15 016055
Пример А24.
Следуя двухстадийной процедуре из примера А23. соединение из примера А25 (0.85 г. 2.7 ммоль) и 4-метоксибензилметиламин (10 мл) объединяли с получением 3-(3-амино-4-фторфенил)-1-этил-7(метиламино)-1.6-нафтиридин-2(1Н)-она (0.45 г. 32% выход. 2 стадии). 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6): δ 8.40 (с. 1Н). 7.77 (с. 1Н). 7.11 (д. 1=9.0 Гц. 1Н). 6.95 (м. 2Н). 6.76 (м. 1Н). 6.19 (с. 1Н). 5.09 (с. 2Н). 4.14 (м. 2Н). 2.85 (ушир.с. 3Н). 1.20 (т. 1=6.0. 3Н); МС (Е81) т/ζ (М+Н+): 313.3.
Пример А25.
Раствор соединения из примера С5 (6.0 г. 0.033 моль). этил 2-(3-амино-4-фторфенил)ацетата (6.4 г. 0.033 моль) и К2СО3 (9.17 г. 0.066 моль) в ДМФ (100 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл). сушили (Мд8О4). концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии. в результате получали 3-(3-амино-4-фторфенил)-7-хлор-1-этил-1.6-нафтиридин-2(1Н)-он (7.0 г. 67.9% выход). !Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.75 (с. 1Н). 8.07 (с. 1Н). 7.67 (с. 1Н). 7.13 (дд. 1=8.8. 2.0 Гц. 1Н). 7.02 (дд. 1=11.6. 8.4 Гц. 1Н). 6.80 (м. 1Н). 5.20 (с. 2Н). 4.25 (кв. 1=6.8 Гц. 2Н). 1.19 (т. 1=6.8 Гц. 3Н); МС (Е81) т/ζ: 318.2 [М+Н]+.
Пример А26.
Соединение из примера А11 (1.36 г. 4.28 ммоль. 1.00 экв.). 4-метокси-Ы-метилбензиламин (0.971 г. 6.42 ммоль. 1.50 экв.) и ΌΒυ (1.8-диазобицикло[5.4.0]ундек-7-ен. 0.960 мл. 6.42 ммоль. 1.50 экв.) объединяли в ИМР (Ν-метилпирролидон. 20 мл) и перемешивали при нагревании при 180°С в атмосфере аргона в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на Н2О (200 мл). Сразу отделялись твердые вещества. которые собирали фильтрованием и тщательно промывали Н2О. Сухое вещество сушили на фильтре до влажного состояния и затем растворяли в ЕЮАс. Раствор сушили (Мд8О4). фильтровали и упаривали. в результате получали 7-((4метоксибензил)(метил)амино)-3 -(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-1.6-нафтиридин-2(1Н)-он (1.86 г. 100% выход) в форме ломкой коричневой пены. которую использовали в следующей реакции. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.45 (с. 1Н). 7.63 (с. 1Н). 7.16 (д. 1=8.8 Гц. 2Н). 6.85 (д. 1=8.8 Гц. 2Н). 6.86-6.82 (м. 1Н). 6.57 (д. 1=9.6 Гц. 1Н). 6.29 (с. 1Н). 4.88 (ушир.с. 2Н). 4.85 (с. 2Н). 3.69 (с. 3Н). 3.52 (с. 3Н). 3.07 (с. 3Н). 1.94 (с. 3Н); МС (Е81) т/ζ: 433.3 (М+Н+).
7-((4-Метоксибензил)(метил)амино)-3 -(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-1.6-нафтиридин2(1Н)-он (1.86 г. 4.3 ммоль. 1.0 экв.) и СЕ3СО2Н (9.5 мл. 13.8 г. 121 ммоль. 28 экв.) объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь медленно обрабатывали 2 М Иа2СО3 до тех пор. пока смесь не становилась лишь слабо щелочной. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием. тщательно промывали Н2О. частично сушили на воздухе. а затем в вакууме при 65°С. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (100% ЕЮАс до 25% ТГФ/ЕЮАс). в результате получали 3 -(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-7-(метиламино)-1.6-нафтиридин-2(1Н)он (0.86 г. 64% выход) в форме грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.35 (с. 1Н). 7.58 (с. 1Н). 6.99 (кв. 1=4.8 Гц. 1Н). 6.56 (д. 1=12.0 Гц. 1Н). 6.56 (д. 1=9.2 Гц. 1Н). 6.15 (с. 1Н). 4.87 (ушир.с. 2Н). 3.48 (с. 3Н). 2.84 (д. 1=5.2 Гц. 3Н). 1.94 (с. 3Н); МС (Е81) т/ζ: 313.2 (М+Н+).
Пример А27.
Раствор соединения из примера А11 (2.2 г. 6.9 ммоль) в 4-метоксибензиламине (30 мл) нагревали с обратным холодильником при 140°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в 20% водный раствор уксусной кислоты и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали. в результате получали 7-(4-метоксибензиламино)-3-(5-амино-4-фтор-2метилфенил)-1-метил-1.6-нафтиридин-2(1Н)-он (2.3 г. 79% выход). 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6): δ 8.81 (с. 1Н). 7.99 (с. 1Н). 7.81-7.78 (д. 1=9 Гц. 2Н). 7.35-7.32 (д. 1=9 Гц. 2Н). 7.26 (д. 1=12 Гц. 1Н). 7.14 (д. 1=9 Гц. 1Н). 6.79 (с. 1Н). 5.05-5.02 (д. 1=9 Гц. 2Н). 4.86 (м. 1Н). 4.20 (с. 3Н). 3.85 (с. 3Н). 2.52 (с. 3Н); МС (Е81) т/ζ: 419.1 [М+Н]+.
Трифторуксусную кислоту (2 мл. 26.9 ммоль) добавляли к раствору 7-(4-метоксибензиламино)-3-(5амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-1.6-нафтиридин-2(1Н)-она (0.8 г. 1.9 ммоль) в ДХМ (10 мл) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали водой и объединенные водные фазы нейтрализовали насыщенным водным раствором ИаНСО3 до рН 7-8. Затем водные фазы экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). экстракты сушили (Иа28О4) и концентрировали. в результате получали 7-амино-3-(5-амино-4фтор-2-метилфенил)-1-метил-1.6-нафтиридин-2(1Н)-он (0.3 г. 53% выход). 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6): δ 8.29 (с. 1Н). 7.57 (с. 1Н). 6.83 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 6.56 (д. 1=9.6 Гц. 1Н). 6.48 (с. 2Н). 6.24 (с. 1Н). 4.87 (с. 2Н). 3.45 (с. 3Н). 1.94 (с. 3Н); МС (Е81) т/ζ: 299.0 [М+Н]+.
Пример А28.
Соединение из примера Ό3 (3 г. 12.9 ммоль). соединение из примера С3 (2.2 г. 12.9 ммоль) и КЕ/А12О3 (40%. 6 г. 41 ммоль) объединяли в диметилацетамиде (40 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат
- 16 016055 концентрировали в вакууме. Остаток промывали ЕьО. в результате получали 3-(5-амино-2-хлор-4фторфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2 (1Н)-он (2.6 г. 59.6% выход). 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСОбе): δ 8.74 (с. 1Н). 8.00 (с. 1Н). 7.63 (с. 1Н). 7.23 (д. 1=11.2 Гц. 1Н). 6.75 (д. 1=9.2 Гц. 1Н). 5.40 (с. 2Н). 3.60 (с. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 338.1 [М+Н]+.
Смесь 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-7-хлор-1-метил-1.6-нафтиридин-2(1Н)-она (2.5 г. 7.4 ммоль) и 4-метокси-Ы-метилбензиламида (4 мл) нагревали до 180°С в атмосфере Ν2 в течение приблизительно 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли Е12О. Осадок фильтровали. промывали водой и сушили с получением 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-метил-1.6нафтиридин-2(1Н)-она (3 г. 89% выход). !Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.47 (с. 1Н). 7.77 (с. 1Н). 7.22 (м. 2Н). 7.17 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 6.86 (д. 1=8.4 Гц. 2Н). 5.86 (д. 1=9.6 Гц. 1Н). 6.30 (с. 1Н). 5.32 (с. 2Н). 4.87 (с. 1Н). 3.72 (с. 3Н). 3.52 (с. 3Н). 3.09 (с. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 453.2 [М+Н]+.
Раствор 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3 -(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-метил-1.6-нафтиридин-2(1Н)-она (3 г. 6.6 ммоль) в СН2С12 (50 мл) обрабатывали ТФА (20 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. остаток растворяли в 10% водном растворе НС1 (50 мл). водную фазу промывали ЕЮАс. Водную фазу нейтрализовали водным раствором №1НСОз до рН 8 и затем экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором. сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. в результате получали 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-метил-7-(метиламино)-1.6-нафтиридин-2(1Н)-он (1.6 г. 72% выход). !Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6): δ 8.36 (с. 1Н). 7.66 (с. 1Н). 7.17 (д. 1=10.8 Гц. 1Н). 7.05 (м. 1Н). 6.71 (д. 1=9.6 Гц. 1). 6.15 (с. 1Н). 5.30 (с. 2Н). 3.47 (с. 3Н). 3.42 (с. 1Н). 2.84 (д. 1=4.4 Гц. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ:
333.1 [М+Н]+.
Пример А29.
Соединение из примера С3 (2 г. 9.3 ммоль). соединение из примера Ό2 (1.6 г. 9.3 ммоль) и КГ/А12О3 (40%. 5 г. 34.4 ммоль) объединяли в диметилацетамиде и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором. сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии. в результате получали 3-(5-амино-2.4-дифторфенил)-7-хлор-1-метил-1.6-нафтиридин-2(1Н)-он (2 г. 68% выход). !Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6): δ 8.41 (с. 1Н). 7.73 (с. 1Н). 7.06-7.03 (м. 1Н). 6.81-6.75 (м. 1Н). 6.15 (с. 1Н). 4.98 (с. 2Н). 3.48 (с. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 322.7 [М+Н]+.
3-(5-Амино-2.4-дифторфенил)-7-хлор-1-метил-1.6-нафтиридин-2(1Н)-он (2.4 г. 7.5 ммоль) и 4метокси-№метилбензиламин (10 мл) объединяли в закупоренном сосуде и нагревали до 200°С в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме. остаток очищали путем колоночной хроматографии. в результате получали 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2.4-дифторфенил)-1-метил-1.6нафтиридин-2(1Н)-он (3 г. 91% выход). который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3 -(5-амино-2.4-дифторфенил)-1 -метил-1.6нафтиридин-2(1Н)-она (3 г. 6.8 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли СР3СООН (20 мл). полученную в результате смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь водой. Объединенные водные фазы нейтрализовали NН3·Н2О до рН 7. Осадок собирали фильтрованием и сушили с получением 3-(5-амино-2.4-дифторфенил)-1-метил-7-(метиламино)-1.6-нафтиридин-2(1Н)-она (661 мг. 30% выход). Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6): δ 8.39 (с. 1Н). 7.78 (с. 1Н). 7.08-6.93 (м. 2Н). 6.80 (дд. 1=10.2. 8.1 Гц. 1Н). 6.16 (с. 1Н). 5.00 (с. 2Н). 3.50 (с. 3Н). 2.84 (д. 1=4.8 Гц. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 317.0 [М+Н]+.
Пример А30.
Способом. аналогичным описанному для примера А26. соединение из примера А34 (1.61 г. 4.85 ммоль) превращали в 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1.6-нафтиридин-2(1Н)-он (1.16 г. 73% выход для двух стадий). Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.36 (с. 1Н). 7.58 (с. 1Н). 6.94-6.92 (ушир.м. 1Н). 6.83 (д. 1=12.0 Гц. 1Н). 6.57 (д. 1=9.6 Гц. 1Н). 4.87 (ушир.с. 2Н). 4.12 (кв. 1=6.8 Гц. 2Н). 2.84 (д. 1=4.8 Гц. 3Н). 1.94 (с. 3Н). 1.185 (т. 1=1.2 Гц. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 327.2 (М+Н).
Пример А31.
Соединение из примера А34 (2.5 г. 7.5 ммоль) и 4-метоксибензиламин (30 мл) объединяли. следуя процедуре 2 стадии примера А27. в результате получали 7-амино-3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1этил-1.6-нафтиридин-2(1Н)-он (0.9 г. 46% выход. 2 стадии). 1Н-ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6): δ 8.30 (с. 1Н). 7.56 (с. 1Н). 6.83 (д. 1=12.3 Гц. 1Н). 6.57 (д. 1=9.6 Гц. 1Н). 6.40 (с. 2Н). 6.32 (с. 1Н). 4.85 (с. 2Н). 4.07 (кв. 1=6.9 Гц. 2Н). 1.94 (с. 3Н). 1.19 (т. 1=6.9 Гц. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 313.3 [М+Н]+.
Пример А32.
Соединение из примера С5 (3.5 г. 19 ммоль). соединение из примера Ό3 (4.4 г. 19 ммоль) и КГ/А12О3 (40 вес.%. 10 г. 69 ммоль) объединяли. следуя процедуре примера А17. в результате получали 3-(5амино-2-хлор-4-фторфенил)-7-хлор-1-этил-1.6-нафтиридин-2(1Н)-он (4 г. 60% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.75 (с. 1Н). 8.01 (с. 1Н). 7.72 (с. 1Н). 7.24 (д. 1=10.8 Гц. 1Н). 6.76 (д. 1=9.2 Гц. 1Н). 5.40 (с. 2Н). 4.26-4.24 (м. 2Н). 1.18 (т. 1=6.8 Гц. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 352.1 [М+Н]+.
- 17 016055
Пример А33.
Следуя процедуре примера А28, стадии 2 и 3, соединение из примера А32 (3 г, 8,5 ммоль) превращали в 3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (1 г, 32% выход после двух стадий). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,46 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,1 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95 (ушир.с, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 1,14 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Ε3Ι) т/ζ: 347,2 [М+Н]+.
Пример А34.
Соединение из примера Ό1 (1,32 г, 6,25 ммоль, 1,00 экв.), соединение из примера С5 (1,15 г, 6,25 ммоль, 1,00 экв.) и КЕ/А12О3 (40,00 вес.%, 9,08 г, 625 ммоль, 10,00 экв.) объединяли в диметилацетамиде (35 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через Се1йе с промывкой ЕЮАс (3x35 мл). Объединенные фильтраты промывали Η2Ο (3х 50-75 мл). Объединенные водные фазы экстрагировали ЕЮАс (1х). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2х), сушили (МдЗО4), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (5% ЕЮАс/гексаны до 100% ЕЮАс), в результате получали 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-7-хлор-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (1,61 г, 78% выход) в форме хрупкой пленки. МС (Е31) т/ζ: 332,0 (М+Н), 334,0 (М+2+Н).
Пример А35.
Раствор этил 4,6-дихлорникотината (16 г, 73 ммоль), анилина (8,2 г, 88 ммоль) и концентрированный ΗΟ (0,5 мл) в ЕΐΟΗ (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду, раствор подщелачивали до рН 8 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили (МдЗО4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии, в результате получали этил 6-хлор-4-(фениламино) никотинат (10 г, 50% выход). !Η ЯМР (40 МГц, ДМСО-б6): δ 9,73 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,36-7,31 (м, 3Н), 6,78 (с, 1Н), 4,37 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Раствор этил 6-хлор-4-(фениламино)никотината (19 г, 89 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) добавляли по каплям к суспензии Е1АЩ4 (8,5 г, 223 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь гасили путем добавления 10% водного NаΟΗ (8,5 мл) и воды (8,5 мл). Твердые вещества удаляли фильтрованием, органическую фазу концентрировали в вакууме, в результате получали (6-хлор-4(фениламино)пиридин-3-ил)метанол (12 г, 80% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,09 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,39-7,10 (м, 5Н), 6,73 (с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н).
МпО2 (39 г, 44 8 ммоль) добавляли к раствору (6-хлор-4-фениламинопиридин-3-ил)метанола (13 г, 56 ммоль) в 0Η2Ο2 (100 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали, в результате получали 6-хлор-4(фениламино)никотинальдегид (11 г, 86% выход). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,18 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,49-7,31 (м, 5Н), 6,80 (с, 1Н).
Смесь 6-хлор-4-(фениламино)никотинальдегида (3 г, 13 ммоль), этил 2-(3-амино-4фторфенил)ацетата (2,6 г, 13 ммоль) и КЕ/А12О3 (40 вес.%, 10 г, 69 ммоль) в диметилацетамиде (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердые вещества удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали в вакууме. После рекристаллизации (ЕЮАс) получали 3-(3-амино-4фторфенил)-7-хлор-1-фенил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (2,6 г, 55% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,81 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,62-7,56 (м, 3Н), 7,40 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,02 (т, 1=10,0 Гц, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н); МС (Е81) т/ζ: 366,2 [М+Н]+.
Пример А36.
Суспензию соединения из примера А35 (2,5 г, 7 ммоль) в 4-метоксибензилметиламине (5 мл) нагревали при 160°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли эфиром. Полученный белый осадок собирали фильтрованием и сушили с получением 7-((4метоксибензил)(метил)амино)-3-(3-амино-4-фторфенил)-1-фенил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (3 г, 77%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Суспензию 7-((4-метоксибензил)(метил)амино)-3 -(3-амино-4-фторфенил)-1 -фенил-1,6-нафтиридин2(1Н)-она (3,0 г, 6 ммоль) в смеси ί'.'Ρ3,ί'.Ό2Η и СЩС12 (3:7, 30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали (ЕЮАс-петролейный эфир), в результате получали 3-(3-амино-4-фторфенил)-7-(метиламино)-1-фенил1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (1 г, 45% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,43 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,60-7,50 (м, 3Н), 7,31-7,29 (м, 2Н), 7,10-6,75 (м, 4Н), 5,26 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 2,63 (ушир.с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 361,3 [М+Н]+.
Пример А37.
Смесь соединения из примера А60 (1,1 г, 3,7 ммоль) и 28% аммония гидрохлорид (6,0 мл) в закупоренном сосуде нагревали при 160°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали холодным ЕЮАс, в результате получали 2амино-6-(3-аминофенил)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (440 мг, 45% выход). 1Η ЯМР (300
- 18 016055
МГц, ДМСО-бб): 8,61 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,24 (ушир.с, 2Н), 7,02 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,73 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,05 (ушир.с, 2Н), 3,54 (с, 3Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: 268,1 (М+Н+).
Пример Α38.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А28, соединение из примера А55 превращали в 3-(3амино-4-фторфенил)-1-метил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (1,6 г, 59% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,39 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,05-6,93 (м, 2Н), 6,75 (м, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 2,84 (д, 1=4,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 299,2 (М+Н+).
Пример Α39.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, соединение из примера А10 (1,500 г, 4,54 ммоль, 1,0 экв.), 3-хлорпербензойную кислоту (70 вес.%, 269 мг, 1,090 ммоль, 1,20 экв.) и 2,0 М ΜеNΗ2 в ТГФ (11,400 мл, 22,80 ммоль, 5,00 экв.) смешивали с получением сырым 6-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-8метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (1,56 г, 105% выход) в форме оранжевой пленки, которую использовали, как есть. МС (Ε8Ι) т/ζ: 314,3 (М+Н).
Пример А40.
В диметилацетамид (30 мл) помещали 4-аминоникотинальдегид (1,50 г, 12,3 ммоль) и этил 2-(3амино-4-фторфенил)ацетат (2,42 г, 12,3 ммоль). К полученной смеси добавляли 40% КЕ/глинозем (8,92 г, 61,4 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали через слой СеШе, промывали слой этилацетатом (2x30 мл). Фильтрат разбавляли водой (100 мл) и оставляли двухфазную смесь для осаждения. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (2x25 мл), сушили в линии высокого вакуума при 65°С в течение 3 ч и полученное вещество идентифицировали как 3-(3-амино-4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (1,55 г, 49% выход). Использовали как есть. МС (Ε8Ι) т/ζ: 256,0 (М+Н+).
Пример А41.
Соединение из примера С2 (5,0 г, 25 ммоль), соединение из примера Ό1 (5,8 г, 27 ммоль) и С§2СО3 (22,7 г, 70 ммоль) объединяли в ДМФ (150 мл) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток промывали этиловым эфиром, в результате получали 6-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-8-этил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (3,59 г, 42% выход). '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,88 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 4,38 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 1,24 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 345,2 [М+Н]+.
Пример А42.
Соединение из примера С6 (4,2 г, 19,9 ммоль), соединение из примера Ό1 (4,2 г, 20 ммоль) и С§2СО3 (16,86 г, 51,74 ммоль) объединяли в ДМФ (80 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме. Очистка путем хроматографии на силикагеле давала 6-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-8-изопропил-2-(метилтио)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он (1,47 г, 20% выход). '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,83 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,71 (м, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 1,53 (д, 1=7,2 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 359,0 [М+Н ]+.
Пример А43.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, соединение из примера А10 (0,200 г, 0,605 ммоль) и №,№-диметилпропан-1,3-диамин (0,378 мл, 3,03 ммоль) смешивали с получением 6-(5-амино-4-фтор-2метилфенил)-2-(3 -(диметиламино)пропиламино)-8-метилпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 (8Н)-она (0,076 г, 33% выход) в форме желтого твердого вещества. МС (Ε8Ι) т/ζ: 385,2 (М+Н+).
Пример А44.
В метиленхлорид (50 мл) помещали 2-метил-5-нитробензойную кислоту (3,00 г, 16,6 ммоль) и 1 микрокаплю диметилформамида. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли оксалилхлорид (3,15 г, 24,8 ммоль). Через 15 мин смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (60 мл) и охлаждали до 0°С. К полученной смеси добавляли 2,00н. ΤΜδ-диазометан (18,6 мл, 37,3 ммоль), смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Раствор упаривали при пониженном давлении, полученный остаток обрабатывали бензиловым спиртом (15 мл) и 2,4,6-коллидином (10 мл) и нагревали до 180°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры и разбавления этилацетатом (100 мл) полученный раствор промывали последовательно водой (2x100 мл), 5% лимонной кислотой (100 мл, до достижения кислотного рН водной фазы), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное масло сушили на линии высокого вакуума при 65°С до удаления большей части избытка бензилового спирта. Масло очищали путем хроматографии (колонка Вю1аде δί-40, 10-40% этилацетат/гексан 1398 мл), в результате получали бензил 2-(2-метил-5-нитрофенил)ацетат в форме масла (2,465 г, 52% выход), которое использовали без дополнительной обработки.
В раствор ТГФ:этанол (1:1, 100 мл) помещали сырой бензил 2-(2-метил-5-нитрофенил)ацетат (2,46 г, 8,62 ммоль) и аммония хлорид (4,61 г, 86,2 ммоль). К этой смеси добавляли цинковую пыль (5,64 г,
- 19 016055
86.2 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Суспензию фильтровали через Се1йе и промывали этанолом (2x50 мл). Объединенные фильтраты упаривали при пониженном давлении, в результате получали масляную массу. Массу растворяли в смеси этилацетата (75 мл) и солевого раствора (75 мл). Органическую фазу сушили (Ыа28О4) и упаривали при пониженном давлении, в результате получали бензил 2-(5-амино-2-метилфенил)ацетат в форме масла, которое оказалось смесью 6:4 продукта:соединения и неидентифицированного соединения. Использовали без дополнительной обработки.
В диметилацетамид (35 мл) помещали соединение из примера С1 (1,31 г, 7,13 ммоль) и неочищенный бензил 2-(5-амино-2-метилфенил)ацетат (2,00 г, 5,09 ммоль). К полученной смеси добавляли КР/глинозем (11,1 г, 76,4 ммоль) и смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (100 мл) и отфильтровывали нерастворимые вещества. Фильтрат промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме до удаления диметилацетамида, в результате получали масло. Масло обрабатывали этилацетатом (30 мл), осадок образовывался в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этилацетатом (2x10 мл) и затем сушили в вакууме. Выделенное твердое вещество нагревали до температуры дефлегмирования в метаноле (15 мл), фильтровали и сушили на линии высокого вакуума, в результате получали 6-(5-амино-2-метилфенил)-8-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он (879 мг, 55% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 1,93 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,48-6,50 (м, 1Н), 6,86-6,88 (м, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,87 (с, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 313,0 (М+Н+).
Пример А45.
Следуя процедуре примера А60, соединение из примера С2 (0,42 г, 2,1 ммоль), этил 2-(3аминофенил)ацетат (0,38 г, 2,1 ммоль) и К2СО3 (0,44 г, 3,2 ммоль) объединяли с получением 6-(3аминофенил)-8-этил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б] пиримидин-7(8Н)-она (0,44 г, 66% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,93 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,08 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,91 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,78 (дт, 1=7,6,
1.2 Гц, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,04 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ:
313.2 [М+Н]+.
Пример А46.
К перемешиваемой дымящейся НЫО3 (15 мл) при -15°С порциями добавляли 2-бром-4фторфенилуксусную кислоту (10 г, 43 ммоль) таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -10°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при нагревании до +5°С в течение 15 мин. Смесь выливали на лед (500 г). Отделяли продукт в форме слегка липкого твердого вещества, которое после обработки шпателем становилось порошкообразным. Суспензию тщательно перемешивали до полного расплавления льда, пока смесь оставалась очень холодной, твердые вещества собирали фильтрованием, тщательно промывали Н2О (1 л). Твердое вещество сушили в вакууме, в результате получали 2-(2-бром-4-фтор-5-нитрофенил)уксусную кислоту (6,04 г, 51% выход) в форме бледножелтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной обработки в следующей реакции.
2-(2-Бром-4-фтор-5-нитрофенил)уксусную кислоту (6,04 г, 21,7 ммоль) и концентрированную Н28О4 (1,2 мл) объединяли в ЕЮН (100 мл) и перемешивали при нагревании при 85°С. Через 1,5 ч, после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали максимально полно. Остаток растворяли в МТВЕ (50 мл) и промывали Н2О (2х) и солевым раствором (2х), сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали, в результате получали темно-оранжевое масло. Сырой продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением этил 2-(2-бром-4-фтор-5нитрофенил)ацетата (5,8 г, 87% выход).
Этил 2-(2-бром-4-фтор-5-нитрофенил)ацетат (1,00 г, 3,27 ммоль), РбС12(РРй3)2 (115 мг, 0,16 ммоль), Си1 (44 мг, 0,23 ммоль) и триметилсилиацетилен (0,7 мл, 4,9 ммоль) растворяли в Ε!3Ν (5 мл). Смесь сразу дегазировали в вакууме и в колбу помещали Ν2. Смесь нагревали в течение ночи при 50°С. Добавляли воду и затем раствор экстрагировали ЕЮАс (3х). Органическую фазу промывали ЫН4С1, солевым раствором и сушили (Мд8О4). Удаляли растворители, остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением этил 2-(4-фтор-5-нитро-2-(2-(триметилсилил)этинил)фенил)ацетата (0,66 г, 62% выход).
К перемешиваемой суспензии этил 2-(4-фтор-5-нитро-2-(2-(триметилсилил)этинил)фенил)ацетат (0,66 г, 2,04 ммоль) в МеОН/ТГФ (1:1, 20 мл) добавляли ЫН4С1 (1,09 г, 20,4 ммоль), а затем Ζη пыли (1,33 г, 20,4 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч смесь фильтровали через СеШе и промывали МеОН. Объединенные фильтраты концентрировали, разбавляли солевым раствором и экстрагировали ТГФ (2х). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1х), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, в результате получали этил 2-(5-амино-4-фтор-2-(2(триметилсилил)этинил)фенил)ацетат (0,54 г, 90% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 6,86 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,47 (ушир.с, 2Н), 3,88 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 1,00 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,00 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 294,0 (М+Н+).
К раствору этил 2-(5-амино-4-фтор-2-(2-(триметилсилил)этинил)фенил)ацетата (0,30 г, 1,02 ммоль)
- 20 016055 и соединение из примера С1 (0,19 г, 1,02 ммоль) в 4 мл ДМФ добавляли карбонат цезия (0,87 г, 2,бб ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой (50 мл), перемешивали, фильтровали и промывали водой, в результате получали сырой продукт. Сырой продукт фильтровали и сушили в вакууме, в результате получали б-(5-амино-2-этинил-4фторфенил)-8-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (300 мг, 71% выход), который использовали в следующей реакции. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,87 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), б,б9 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,б5 (с, 2Н), 3,77 (с, 1Н), 3,б0 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН); МС (Ε8Ι) т/ζ: 341,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, б-(5-амино-2-этинил-4-фторфенил)-8-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,250 г, 0,734 ммоль), м-ХПБК (0,217 г, 0,881 ммоль) и 2 М метиламин (1,5 мл, 2,95 ммоль) объединяли, в результате чего получали б-(5-амино-2-этинил-4фторфенил)-8-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (140 мг, 59% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,59 (с, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), б,71 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,б1 (с, 2Н), 3,78 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,4 Гц, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 324,2 (М+Н+).
Пример А47.
Этил 2-(4-фтор-5-нитро-2-(2-(триметилсилил)этинил)фенил)ацетат (0,85 г, 2,б ммоль) и К2СО3 (3,б г) растворяли в ТГФ/МеОН (5:1, 30 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕьО и промывали насыщенным раствором ΝΗ.4Γ1. Органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением этил 2-(2-этинил-4-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты.
Этил 2-(2-этинил-4-фтор-5-нитрофенил)уксусную кислоту и концентрированную Н28О4 объединяли в ЕЮН (5 мл) и перемешивали при нагревании при 85°С. Через 4 ч, после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали насколько возможно полно. Остаток растворяли в МТВЕ (50 мл) и промывали Н2О (2х) и солевым раствором (2х), сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали, в результате получали желаемый продукт в форме темно-оранжевого масла. Сырой продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением этил 2-(2этинил-4-фтор-5-нитрофенил)ацетата (1б0 мг, 21% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 252,0 (М+Н+).
Этил 2-(2-этинил-4-фтор-5-нитрофенил)ацетат (1б0 мг, 0,б4 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и ЕЮАс (5 мл), а затем добавляли Рб-С (20 мг). Реакционную смесь встряхивали в гидрогенаторе Парра (4б фунт/кв.дюйм) в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, промывали метанолом и концентрировали, в результате чего получали этил 2-(5-амино-2-этил-4фторфенил)ацетат (135 мг, 93% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 22б,2 (М+Н+).
К раствору этил 2-(5-амино-2-этил-4-фторфенил)ацетата (135 мг, 0,б ммоль) и соединение из примера С1 (110 мг, 0,б ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли карбонат цезия (500 мг, 1,5 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) перемешивали, фильтровали и промывали, в результате получали сырой продукт. Неочищенный продукт перемешивали в ЕЮН в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество фильтровали, промывали и сушили, в результате получали б-(5-амино-2-этил-4-фторфенил)-8-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он (100 мг, 48% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб, основные изомеры): δ 8,87 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), б,91 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), б,54 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 3,б3 (с, 3Н), 2,б0 (с, 3Н), 2,2б (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 0,97 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: 345,0 (М+Н+).
Пример А48.
Этил 2-(2-бром-4-фтор-5-нитрофенил)ацетат (1,0 г, 3,27 ммоль) и цианид цинка (0,77 г, б,54 ммоль) объединяли в ДМФ (8 мл), дегазировали в вакууме и заполняли (4х). Добавляли палладий тетракис(трифенилфосфин) (380 мг, 0,32 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 1б0°С под действием микроволн в течение 30 мин. Раствор разбавляли ЕЮАс, затем твердое вещество фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (3х) и сушили (Ыа28О4), концентрировали в вакууме и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением этил 2-(2-циано-4-фтор-5нитрофенил)ацетата (0,3 г, 37% выход).
К раствору этил 2-(2-циано-4-фтор-5-нитрофенил)ацетата в метаноле и ЕЮАс (1:1, 10 мл) добавляли 10% Рб/С. Раствор перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) при комнатной температуре в течение 3 дней. Раствор фильтровали и упаривали, в результате чего получали этил 2-(5-амино-2-циано-4фторфенил)ацетат (0,21 г, 81% выход).
К раствору этил 2-(5-амино-2-циано-4-фторфенил)ацетата (0,21 г, 0,95 ммоль) и соединению из примера С1 (0,17 г, 0,95 ммоль) в 4 мл ДМФ добавляли карбонат цезия (0,80 г, 2,4б ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), перемешивали, фильтровали и промывали водой, в результате получали сырой продукт. Сырой продукт фильтровали и сушили в вакууме, в результате получали 4-амино-5-фтор-2-(8метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)бензонитрил (125 мг, 39% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,94 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,б1 (д, 6=11,0 Гц, 1Н), б,82 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), б,35 (с, 2Н), 3,б5 (с, 3Н), 2,б2 (с, 3Н); МС (ЕЗЦ т/ζ: 342,0 (М+Н+).
- 21 016055
Пример А49.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, соединение из примера А59 (0,18 г, 0,52 ммоль), мХПБК (0,1 г, 0,57 ммоль) и 2 М метиламин в ТГФ (1 мл) смешивали с получением 6-(3-амино-4фторфенил)-8-изопропил-2-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она в форме светло-желтого твердого вещества (105 мг, 61% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,57 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=11,2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 6,72-6,68 (м, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 5,11 (ушир.с, 2Н), 2,88 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,57-1,51 (м, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 328,3 (М+Н+).
Пример А50.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, соединение из примера А41 (0,6 г, 1,7 ммоль) и 2 М метиламин в ТГФ (3 экв.) смешивали с получением 6-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-8-этил-2(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она в форме белого твердого вещества (0,31, 54% выход). 4Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 8,53 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,85-6,82 (м, 2Н), 6,70 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,464,43 (м, 2Н), 3,05 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,31-1,27 (м, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 328,0 (М+Н+).
Пример А51.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, соединение из примера А42 (0,5, 1,4 ммоль), м-ХПБК (0,26 г, 1,5 ммоль) и 2 М метиламин в ТГФ (3 экв.) объединяли с получением 6-(5-амино-4-фтор-2метилфенил)-8-изопропил-2-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она в форме пленки (0,33 г, 69% выход). 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 8,62-8,54 (м, 1Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,84 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,74 (ушир.с, 2Н), 4,90 (ушир.с, 2Н), 2,88 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 1,94 (с, 3Н), 1,56-1,50 (м, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 342,0 (М+Н+).
Пример А52.
К дегазированному раствору 6-бром-8-изопропил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,78 г, 2 ммоль; 1. Меб. Сйет., 48, 2371, 2005) в ДМЭ (10 мл) добавляли Рб(РРй3)4 (0,1 г, 5% моль), 4фтор-3-нитрофенилбороновую кислоту (0,5 г, 3 ммоль) и 2 М раствор №ьСО3 (3 мл, 6 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Смесь вливали в воду (40 мл), продукт экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Ца^О^ и концентрировали в вакууме, в результате получали сырой продукт. Очистка путем хроматографии на силикагеле давала 6-(4-фтор-3-нитрофенил)-8-изопропил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он в форме грязно-белого твердого вещества (0,82 г, 88% выход). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,94 (с, 1Н), 8,52 (дд, 1=7,2 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,15-8,12 (м, 1Н), 7,70 (дд, 1=11,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 5,81-5,78 (м, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 1,60 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 375,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 6-(4-фтор-3-нитрофенил)-8-изопропил-2(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,82 г, 2,2 ммоль), м-ХПБК (0,38 г, 2,2 ммоль) и 0,5 М аммиак в диоксане (8 мл) смешивали с получением 2-амино-6-(4-фтор-3-нитрофенил)-8изопропилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она в форме желтого твердого вещества (0,52 г, 69% выход). 4Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ 8,61 (с, 1Н), 8,44 (дд, 1=7,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 8,03-8,00 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,48 (дд, 1=10,8 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 5,96-5,92 (м, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 1,64 (д, 1=6,4 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 344,3 (М+Н+).
К раствору 2-амино-6-(4-фтор-3-нитрофенил)-8-изопропилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,52 г, 1,5 ммоль) в ΕίОАс и метанола (5:1, 30 мл) добавляли палладий на угле (50 мг, 10 моль %) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали на слой Се1бе и слой промывали ΕίОАс (2x10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме, в результате получали сырой продукт. Очистка путем хроматографии на силикагеле давала 2-амино-6-(3амино-4-фторфенил)-8-изопропилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он в форме грязно-белого твердого вещества (0,34 г, 72% выход). 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,60 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 7,08 (дд, 1=9,2 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=10,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 1,53 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 314,0 (М+Н+).
Пример А53.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А7, N,N-диметилпропан-1,3-диамин (3,27 г, 32 ммоль) и соединение из примера А11 (100 мг, 0,32 ммоль) объединяли с получением 3-(5-амино-4-фтор-2метилфенил)-7-(3-(диметиламино)пропиламино)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (93 мг, 77% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 384,2 (М+Н+).
Пример А54.
Раствор соединения из примера А11 (0,200 г, 0,629 ммоль), КОАс (0,093 г, 0,944 ммоль) и 10% Рб/С (0,33 г, 0,031 ммоль) в ТГФ/МеОН (2:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтровали на Се1бе и промывали МеОН. Объединенные фильтраты концентрировали, разбавляли насыщенным раствором NаНСО3 и экстрагировали ΕίОАс (2х). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1х), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, в результате получали 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)он (0,161 г, 90%) в форме желтого твердого вещества. МС (Ε8Ι) т/ζ: 284,0 (М+Н+).
- 22 016055
Пример А55.
Смесь этил (3-амино-4-фторфенил)ацетата (3,5 г, 17,6 ммоль) и К2СО3 (6,1 г, 44,1 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Соединение из примера С3 (2,5 г, 14,7 ммоль) добавляли к указанной смеси и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч. ДМФ удаляли при пониженном давлении и неочищенный остаток суспендировали в Н2О и экстрагировали Е!ОАс (3x20 мл). Органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали, в результате получали 3-(3-амино-4-фторфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (4 г, 90% выход). ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 8,75 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,13-7,00 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,61 (с, 3Н). МС (Е81) т/ζ: 304,2 (М+Н+).
Пример А56.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А7, Х,Х-диметилэтан-1,2-диамин (6,0 мл, 55 ммоль) и соединение из примера А55 (150 мг, 0,49 ммоль) смешивали с получением 3-(3-амино-4-фторфенил)-7-(2(диметиламино)этиламино)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (151 мг, 86% выход) в форме желтого твердого вещества. МС (Е81) т/ζ: 356,3 (М+Н+).
Пример А57.
Смесь соединения из примера А60 (1,1 г, 3,7 ммоль) и 25% раствора СН3ЫН2/Е!ОН (10 мл) нагревали при 160°С в стальной бомбе в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, твердое вещество перекристаллизовывали (Е!ОН), в результате получали 6-(3-аминофенил)-8-метил-2метиламино-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он (610 мг, 59% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): 8,69 и 8,61 (с, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,01 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 6,73 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,05 (ушир.с, 2Н), 3,56 и 3,52 (с, 3Н), 2,88 (м, 3Н). МС (Е81) т/ζ: 282,2. (М+Н+).
Пример А58.
КЕ/А12О3 (40 вес.%, 10 г, 69 ммоль) добавляли к раствору соединения из примера С7 (6 г, 30 ммоль) и этил (3-амино-4-фторфенил)ацетата (6 г, 30 ммоль) в диметилацетамиде (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток вливали в воду, осадок собирали фильтрованием, промывали этиловым эфиром, и сушили в вакууме, в результате получали 3-(3-амино-4-фторфенил)-7-хлор-1-изопропил-1,6нафтиридин-2(1Н)-он (7 г, 70% выход). Ή ЯМР (400 Гц, ДМСО-й6): δ 8,71 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,11 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=11,6, 8,4 Гц, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 1,52 (д, 1=7,2 Гц, 1Н); МС (Е81) т/ζ: 332,0 [М+Н]+.
Смесь 3-(3-амино-4-фторфенил)-7-хлор-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (4 г, 12,1 ммоль) и (4-метоксибензил)метиламина (15 мл) дегазировали при пониженном давлении и нагревали до 180°С в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли Е!2О. Осадок фильтровали, промывали эфиром и сушили в вакууме, в результате получали 3-(3-амино-4-фторфенил)-1изопропил-7-[(4-метоксибензил)метиламино]-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он (5,3 г) в форме твердого вещества, содержащего примесь - соль (4-метоксибензил)метиламина с НС1.
Полученный, как описано выше, 3-(3-амино-4-фторфенил)-1-изопропил-7-[(4-метоксибензил)метиламино]-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он (5,3 г) объединяли в ДХМ (150 мл) с ТФА (50 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в 10% водном растворе НС1. Водную фазу промывали Е!ОАс (3x100 мл), затем водную фазу подщелачивали рН 11 и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные экстракты сушили (№28О4) и концентрировали, в результате получали 3-(3-амино-4-фторфенил)-1-изопропил-7метиламино-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он (1,26 г, 32% выход для двух стадий). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОйе): δ 8,36 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=11,6, 8,4 Гц, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,72 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 2,83 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 1,51 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Е81) т/ζ: 327,1 [М+Н]+.
Пример А59.
Способ 1.
К раствору соединения из примера А15 (0,5 г, 1,7 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли NаН (0,048 г, 2,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин добавляли 2-иодопропан (0,56 г, 3,3 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο и экстрагировали продукт этилацетатом (2x35 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме, в результате получали сырой остаток. Очистка путем хроматографии на силикагеле давала 6-(3-амино-4-фторфенил)-8изопропил-2-(метилтио)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он в форме светло-оранжевого твердого вещества (0,18 г, 32% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,88 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=11,2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 6,77-6,73 (м, 1Н), 5,78-5,74 (м, 1Н), 5,19 (ушир.с, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,56 (д, 1=7,2 Гц, 6Н); МС (Е81) т/ζ: 345,2 (М+Н+).
Способ 2.
Соединение из примера С6 (3,0 г, 14,2 ммоль), этил 2-(3-амино-4-фторфенил)ацетат (2,8 г, 14,2 ммоль) и КЕ/А12О3 (40 вес.%, 9 г, 62 ммоль) объединяли в диметилацетамиде (30 мл) и перемешивали
- 23 016055 при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, промывали этиловым эфиром и сушили в вакууме, в результате получали 6-(3-амино-4-фторфенил)-8-изопропил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (2,1 г, 42,9% выход).
Пример А60.
Хлортриметилсилан (13,3 г, 122 ммоль) добавляли к раствору 2-(3-нитрофенил)ацетонитрила (10 г,
61,2 ммоль) в Е1ОН (100 мл), смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и смесь нейтрализовали до рН 7 насыщенным водным раствором №13С'О3 и экстрагировали ЕЮАс (3х70 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали, в результате получали этил 2(3-нитрофенил)ацетат (12 г, 94% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,15 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,06 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 1,15 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Смесь этил 2-(3-нитрофенил)ацетата (12 г, 57,4 ммоль) и Рб/С (1,2 г, 10%) в метаноле (100 мл) гидрогенировали (45 фунт/кв.дюйм) при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, в результате получали этил 2-(3-аминофенил)ацетат (10 г, 97% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 6,91 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,42-6,40 (м, 2Н), 6,35 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 4,03 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 1,15 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соединение из примера С1 (5,1 г, 27,9 ммоль), этил 2-(3-аминофенил)ацетат (5,0 г, 29,3 ммоль) и К2СО3 (7,7 г, 55,8 ммоль) объединяли в ДМФ (60 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл) и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х70 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, в результате получали 6-(3-аминофенил)-8-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он (5,2 г, 62,7% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 8,89 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,05 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 299,2 [М+Н]+.
Пример А61.
Соединение из примера С3 (3,2 г, 18,8 ммоль), соединение из примера Ό6 (4,0 г, 18,8 ммоль) и Сх2СО3 (12,3 г, 37,6 ммоль) объединяли в ДМФ (80 мл) и нагревали до 80°С при перемешивании в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду (600 мл), осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, в результате получали 3-(5-амино-2-хлорфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин2(1Н)-он (5,0 г, 83% выход). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,74 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 1=8,4 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н).
Смесь 3-(5-амино-2-хлорфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (5 г, 15,67 ммоль), 4метоксибензилметиламина (3,6 г, 23,5 ммоль) и ΌΒυ (3,7 г, 23,5 ммоль) в ΝΜΡ (80 мл) нагревали при 180°С в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (600 мл). Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме, в результате получали 7-((4метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2-хлорфенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (6,5 г, 95% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,46 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,54-6,51 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н).
Трифторуксусную кислоту (10 мл, 134 ммоль) добавляли к раствору 7-((4метоксибензил)(метил)амино)-3-(5-амино-2-хлорфенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (4 г, 9,2 ммоль) в СН2С12 (50 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в водном растворе НС1 и промывали ЕЮАс (3х50 мл). Водную фазу нейтрализовали насыщенным раствором №ьС’О3 до рН 8 и экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили на №138О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии, в результате получали 3(5-амино-2-хлорфенил)-1-метил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (1,7 г, 58% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,36 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,06-7,00 (м, 2Н), 6,54-6,50 (м, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 2,84 (д, 1=4,8 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 314,9 [М+Н]+.
Пример А62.
Следуя трехстадийной процедуре примера 61, соединение из примера С5 (3,5 г, 18,8 ммоль), соединение из примера Ό6 (4,0 г, 18,8 ммоль), Сх2СО3 (12,3 г, 37,6 ммоль), 4-метоксибензилметиламин (3,6 г, 23,5 ммоль) и трифторуксусную кислоту (10 мл, 134 ммоль) объединяли с получением 3-(5-амино-2хлорфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (1,68 г, 27% выход после 3 стадий). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,36 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,96 (кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,54-6,50 (м, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,11 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,84 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,18 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 329,2[М+Н]+.
Пример А63.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, соединение из примера А18 (1,01 г, 2,77 ммоль) и 2 М
- 24 016055 метиламин в ТГФ (6 мл) объединяли, очищали путем хроматографии на силикагеле, в результате получали 6-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-8-этил-2-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он в форме оранжевого твердого вещества (0,55 г, 57% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,59 (с, 1Н), 7,847,81 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 6,20 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,35-4,30 (м, 2Н), 2,89 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,21 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 348,0 (М+Н+).
Пример А64.
Соединение из примера Ό6 (1,0 г, 4,68 ммоль), соединение из примера С1 (0,858 г, 4,68 ммоль) и С82СО3 (3,96 г, 12,2 ммоль) объединяли в ДМФ (18 мл), следуя процедуре примера А10, способ 3, в результате получали 6-(5-амино-2-хлорфенил)-8-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (1,37 г, 88% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,90 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,58 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 330,0 (М+Н+).
6-(5-Амино-2-хлорфенил)-8-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,500 г, 1,5 ммоль), м-ХПБК (0,481 г, 1,953 ммоль) и метиламин (0,76 мл, 2,0 М в ТГФ, 1,52 ммоль) объединяли по аналогии с примером А1, в результате получали 6-(5-амино-2-хлорфенил)-8-метил-2(метиламино)пиридо[2,3-б] пиримидин-7(8Н)-он (0,378 г, 80% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 316,0 (М+Н+).
Пример А65.
Соединение примера С5 (1,8 г, 10 ммоль), этил 2-(5-амино-2-метилфенил)ацетат (1,9 г, 10 ммоль), и КЕ/А12Оз (40%, 5,4 г, 37 ммоль) объединяли в диметилацетамиде (40 мл), следуя процедуре примера А11, в результате получали 3-(5-амино-2-метилфенил)-7-хлор-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (1,9 г, 61% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,73 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,92 (с, 3Н), 1,16 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А26, 3-(5-амино-2-метилфенил)-7-хлор-1-этил-1,6нафтиридин-2(1Н)-он (1,9 г, 6,4 ммоль), 4-метоксибензилэтиламин (1,5 г, 9,6 ммоль), ΌΒυ (1,6 г, 9,6 ммоль) и трифторуксусную кислоту (10 мл, 134 ммоль) объединяли с получением 3-(5-амино-2метилфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (0,84 г, 43% выход, 2 стадии). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,36 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,91-6,82 (м, 2Н), 6,47-6,39 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,13 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,84 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,92 (с, 3Н), 1,19 (т, 1=6,9 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 308,9 [М+Н]+.
Пример В1.
Фенилгидразин и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил объединяли согласно описанным в литературе процедурам, в результате получали 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин, см. \УО 2006/071940.
Пример В2.
Метилгидразин и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил объединяли согласно описанным в литературе процедурам, в результате получали 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-амин, см. \УО 2006/071940.
Пример В3.
3-(2-Амино-2-оксоэтил)фенилгидразин и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил объединяли согласно описанным в литературе процедурам, в результате получали 2-(3-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1ил)фенил)ацетамид, см. \УО 2006/071940.
Пример В4.
Смесь 5-нитро-1Н-индазола (25 г, 0,153 ммоль) и 10% Рб/С (2,0 г) в МеОН перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) в течение ночи. После фильтрации фильтрат концентрировали, в результате получали 1Н-индазол-5-иламин (20 г, 97% выход) в форме желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОбе): δ 12,50 (ушир.с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,71 (ушир.с, 1Н), 3,15 (д, 1=4,8 Гц, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 134 (М+Н+).
К раствору 1Н-индазол-5-иламина (20 г, 153 ммоль) в концентрированную НС1 (50 мл) добавляли водный раствор (50 мл) NаNО2 (19 г, 158 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли раствор 8пС12-2Н2О (90 г, 306 ммоль) в концентрированную НС1 (70 мл), предварительно охлажденный до 0°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Осадок фильтровали и промывали эфиром, в результате получали (1Н-индазол-5-ил)гидразин гидрохлорид в форме желтого твердого вещества, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь (1Н-индазол-5-ил)гидразина гидрохлорида и 4,4-диметил-3-оксопентанонитрила (19 г, 1,05 экв.) в Ε1ΌΗ (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, остаток очищали путем колоночной хроматографии, в результате получали 3-трет-бутил-1(1Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-амин (23 г, 60% для двух стадий). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,24 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=9,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 5,7 (с, 1Н), 1,31 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 256 (М+Н+).
К раствору 3-трет-бутил-1-(1Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-амина (14 г, 48 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли 10% М1ОН (50 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. К смеси добавляли Вос-ангидрид (12 г, 1,2 экв.) раствор перемешивали в течение 3 ч. Смесь экстрагирова
- 25 016055 ли СН2С12 (3x100 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии, в результате получали трет-бутил 5-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1-ил)-1Ниндазол-1-карбоксилат (7,8 г, 46%). Ί1 ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 8,44 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,24 (ушир.с, 2Н), 1,65 (с, 9Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 356 (М+Н+).
Пример В5.
Фенилгидразин и 3-оксо-3-(тиофен-2-ил)пропанонитрил объединяли согласно описанным в литературе процедурам, в результате получали 1-фенил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин, см. АО 2006/071940.
Пример В6.
Метилгидразин (0,35 г, 7,6 ммоль) и 2-тионил ацетонитрил (1,1 г, 7,6 ммоль) нагревали до 80°С в этаноле в присутствии концентрированной НС1 (1 капля) в течение 18 ч. Растворители удаляли, добавляли насыщенный раствор NаНСΟз (35 мл) и экстрагировали продукт этилацетатом (230 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали, в результате получали 1-метил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин (1,25 г, 92% выход) в форме твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,34 (дд, 1=4,8 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=3,6 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=4,8 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 3,51 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 180,0 (М+Н+).
Пример В7.
3-Фторфенилбороновую кислоту (0,70 г, 5,0 ммоль), этил 3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0,981 г, 5,0 ммоль), Си(ОАс)2 (0,908 г, 5,0 ммоль), пиридин (2,45 мл, 30 ммоль) и 4А М8 (1,9 г) объединяли в СН2С12 (48 мл) и перемешивали на открытом воздухе при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляли ΕΐΟΑс (150 мл), промывали 3 М НС1 (2x50 мл), Н2О (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии, в результате получали этил 3-трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5карбоксилат (0,786 г, 54% выход) в форме бесцветного масла. МС (Ε8Ι) т/ζ: 291 (М+Н+).
К перемешиваемому раствору этил 3-трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (0,786 г, 2,71 ммоль) в 1:1:1 ТЕФ^ОН/НЮ (36 мл) при комнатной температуре добавляли Ь1ОН-Н2О (0,568 г, 13,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли 3 М НС1 (30 мл) и экстрагировали ΕΐΟΑс (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали, в результате получали 3трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,602 г, 85% выход) в форме белого твердого вещества. МС (Ε8Ι) т/ζ: 263 (М+Н+).
К перемешиваемому раствору 3-трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,26 г, 0,60 ммоль) и ТЕА (0,13 мл, 0,90 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли ЭРРА (азид дифенилфосфорил 0,16 мл, 0,75 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли 2,2,2-трихлорэтанол (0,58 мл, 6,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (10 мл) и экстрагировали ΕΐΟΑс (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали 5% лимонной кислотой (10 мл), насыщенным раствором ΝαНСО3 (10 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии, в результате получали 2,2,2-трихлорэтил 3-трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5илкарбамат (0,180 г, 73% выход) в форме бесцветного масла. МС (Ε8Ι) т/ζ: 410 (М+Н+).
Пример В8.
Способ 1.
К раствору хинолин-6-иламина (5 г, 35 ммоль) в концентрированной НС1 (12 мл) добавляли по каплям водный раствор (4 мл) NаNΟ2 (2,42 г, 35 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем в нее по каплям добавляли раствор 8пС12-2Н2О (15,8 г, 70 ммоль) в концентрированную НС1 (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Осадок собирали и промывали ΕΐΟН и Εΐ^, в результате получали 1-(хинолин-6-ил)гидразин гидрохлорид (4,3 г, 77% выход) в форме желтого порошка, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь 1-(хинолин-6-ил)гидразин гидрохлорид (4,0 г, 20,5 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентанонитрила (3,6 г, 30 моль) в ΕίΟН (50 мл) и концентрированной НС1 (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищали путем колоночной хроматографии, в результате получали 3-трет-бутил-1-(хинолин-6-ил)-1Н-пиразол-5-амин (2,8 г, 51% выход). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 8,84 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 5,40 (ушир.с, 2Н), 1,29 (с, 9Н). МС (Ε8Ι) т/ζ (М+Н+): 267,2.
Способ 2.
Раствор трифторметансульфонового альдегида (42,8 г, 0,15 моль) в метиленхлориде (100 мл) добавляли по каплям к раствору 6-гидроксихинолина (20,00 г, 0,138 моль) и пиридина (23 г, 0,277 моль) в метиленхлориде (500 мл) при 0°С. Охлаждающую ванну удаляли и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали водой (3x300 мл), органические
- 26 016055 фазы сушили (Мд804) и концентрировали в вакууме, в результате получали сырой хинолин-6илтрифторметансульфонат (40 г, >100% выход) в форме масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,00 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,50 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 8,21 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н); МС (Е81) т/ζ: 277,9 (М+Н+).
К суспензии хинолин-6-ил трифторметансульфоната (40 г, 0,14 моль), бензофенон гидразона (35,6 г, 0,18 моль), карбоната цезия (74 г, 0,23 моль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (2,5 г, 4,5 ммоль) в дегазированном толуоле (1 л) добавляли ацетат палладия (0,013 г, 0,058 ммоль). Полученную смесь нагревали до 90°С в атмосфере азота. Через 16 ч смесь концентрировали в вакууме, остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (20-30% ЕЮАс в петролейном эфире), в результате получали 1-(дифенилметилен)-2-(хинолин-6-ил)гидразин (32 г, 68,6% выход). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 9,22 (с, 1Н), 8,58 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,59-7,51 (м, 4Н), 7,50 (д, 1=3,6 Гц, 2Н), 7,33-7,39 (м, 6Н); МС (Е81) т/ζ: 324 (М+Н+).
Раствор 1-(дифенилметилен)-2-(хинолин-6-ил)гидразина (32 г, 99 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентанонитрила (26 г, 0,15 моль) в этаноле (500 мл) обрабатывали концентрированной НС1 (80 мл, 12н., 0,96 моль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток промывали Е120, что обеспечивало удаление дифенилкетона. Неочищенный продукт растворяли в ЕЮАс и нейтрализовали (рН 8) насыщенным раствором №12С03. Органическую фазу сушили (Ν;·ι2803) и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали путем хроматографии на силикагеле, в результате получали 3-трет-бутил-1-(хинолин-6-ил)-1Н-пиразол-5-амин (23 г, 87% выход). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 8,86 (м, 1Н), 8,39 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,11-8,02 (м, 3Н), 7,54,(м, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 5,42 (ушир.с, 2Н), 1,23 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ (М+Н+): 267,2.
Пример В9.
Метилгидразид (0,46, 10 ммоль) и 2-фторфенил ацетонитрил (1,63 г, 10 ммоль) нагревали до 80°С в присутствии концентрированной НС1 (1 капля) в этаноле (30 мл) в течение 18 ч. Растворители удаляли; добавляли насыщенный раствор №1НС03 (35 мл) и экстрагировали продукт этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Ν;·ι28 03) и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали путем хроматографии (метанол/СН2С12), в результате получали 3-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-амин (1,25 г, 65% выход) в форме густого остатка. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,86 (тд, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,28-7,15 (м, 3Н), 5,71 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,28 (ушир.с, 2Н), 3,58 (с, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 192,0 (М+Н+).
К двухфазному раствору 3-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-амина (1,19 г, 6,22 ммоль) в этилацетате (30 мл) и раствору №1НС03 (30 мл) добавляли изофенилхлорформат (1,28 г, 10,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Разделяли две фазы; водную фазу экстрагировали этилацетатом (1x30 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Να2804) и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали путем хроматографии (этилацетат/гексан), в результате получали проп-1-ен-2-ил 3-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5илкарбамат (1,15 г, 82% выход) в форме пастообразной массы. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 10,09 (ушир.с, 1Н), 7,90 (тд, 1=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (м, 3Н), 6,54 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 4,79-4,77 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 1,96 (м, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 276,0 (М+Н+).
Пример В10.
Смесь 5-гидразинил-2-метилпиридина гидрохлорида из примера В27 (5,0 г, 31,4 ммоль) и 4,4диметил-3-оксопентаннитрил (8,3 г, 66,3 ммоль) в ЕЮН (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в ЕЮАс и нейтрализовали насыщенным раствором Ν;·ι2ί.Ό3. Органическую фазу сушили (Ν;·ι28 03). концентрировали в вакууме и очищали путем колоночной хроматографии, в результате получали 3-трет-бутил-1-(6-метилпиридин-3-ил)1Н-пиразол-5-амин (5,2 г, 71% выход). Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,72 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 3,71 (ушир.с, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 231,2 (М+Н+).
Пример В11.
К перемешиваемому раствору соединение из примера В35 (0,240 г, 0,86 ммоль) в сухом ТГФ (8,0 мл) при комнатной температуре добавляли Ь1А1Н4 (1,0 М в ТГФ, 2,6 мл, 2,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно гасили путем добавления Н20 (0,10 мл), 3 М №0Н (0,10 мл) и Н20 (0,20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию фильтровали через Сс1йе и промывали ЕЮАс (20 мл). Фильтрат сушили (Мд804) и концентрировали, в результате получали 2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2метилпропан-1-ол (0,208 г, 105% выход) в форме желого масла. МС (Е81) т/ζ: 232,2 (М+Н+).
К раствору 2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропан-1-ола (0,208 г, 0,85 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) добавляли имидазол (0,32 г, 4,7 ммоль) и ТВ8С1 (0,39 г, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли Н20 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд804) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии, в результате
- 27 016055 получали 3-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (0,125 г, 42% выход) в форме светло-желтого масла. МС (Ε8Ι) т/ζ: 346,3 (М+Н+).
Пример В12.
Следуя процедуре, аналогичной примеру В11, соединение из примера В36 превращали в 3-(1-(третбутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-амин (42% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,59 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,55 (с, 2Н), 1,26 (с, 6Н), 0,89 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ:
284,2 (М+Н+).
Пример В13.
Трет-бутоксид калия (0,51 г, 4,5 ммоль) растворяли в ДМСО (10 мл) и к этому раствору маленькими порциями добавляли этил 3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (1,01 г, 4,5 ммоль) и перемешивали в атмосфере аргона в течение 15 мин. К этому раствору медленно добавляли 2-иодопропан (1,2 г, 6,8 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор ЫН4С1, продукт экстрагировали ΕΐОАс (2x40 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Очистка путем хроматографии на силикагеле давала этил 1-изопропил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат в форме пастообразной массы (0,88 г, 73% выход). 11 ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 7,47 (дд, 1=3,2 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=4,8 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,12-7,09 (м, 2Н), 5,57-5,51 (м, 1Н), 4,37 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,50 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,38 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 265,0 (М+Н+).
К раствору этил 1-изопропил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (0,88 г, 3,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли водный раствор ЫОН (0,42 г, 10 ммоль, 5 мл) и перемешивали смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли, густую жидкость разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 3 М раствором НС1 до рН 4-5. Продукт выпадал в осадок, его фильтровали, промывали водой и сушили, в результате получали 1-изопропил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту в форме белого твердого вещества (0,69 г, 88% выход).
К раствору 1-изопропил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,68 г, 2,9 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,44 г, 4,3 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,95 г, 3,5 ммоль) и трихлорэтанол (0,86 г, 5,8 ммоль) и смесь нагревали до 90°С в течение 4 ч. Смесь вливали в 3 М раствор НС1 (40 мл) и экстрагировали продукт ΕΐОАс (2x40 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Очистка путем хроматографии на силикагеле давала 2,2,2-трихлорэтил 1-изопропил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (0,88 г, 80% выход) в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 7,36-7,34 (м, 3Н), 7,07 (дд, 1=5,6 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,83 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 4,95 (с, 2Н), 4,66-4,62 (м, 1Н), 1,45 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 382,0 (М+Н+).
Пример В14.
Следуя процедуре, описанной в примере В8 (способ 1), 2-метилхинолин-6-амин (1,00 г, 6,32 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (1,03 г, 8,22 ммоль) объединяли с получением 3-трет-бутил-1-(2метилхинолин-6-ил)-1Н-пиразол-5-амина (428 мг, 24% выход) в форме твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,24 (с, 9Н), 2,66 (с, 3Н), 5,37 (с, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,4, 1Н), 7,97 (с, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=8,4, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 281,2 (М+Н+).
Пример В15.
К суспензии КСЫ (1,90 г, 29,1 ммоль) в МеОН (35 мл) добавляли по каплям 3-бром-1,1,1трифторпропан-2-она оксим (5,00 г, 24,3 ммоль) в МеОН (72 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор упаривали, затем остаток растворяли в ΕΐОАс и перемешивали при комнатной температуре. Твердое вещество фильтровали, и фильтрат упаривали, в результате получали сырой продукт. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (Вю1аде: 25М, 10-60% ΕΐОАс/гексан: 550 мл), в результате чего получали 3-(трифторметил)изоксазол-5-амин (1,38 г, 37% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 153,0 (М+Н+).
Следуя общему способу С, 3-(трифторметил)изоксазол-5-амин (1,38 г, 9,1 ммоль) и изопропенилхлорформат (1,1 г, 9,1 ммоль) в присутствии ЫНМ08 (1,0 М, 18 мл, 18,2 ммоль) смешивали с получением проп-1-ен-2-ил 3-(трифторметил)изоксазол-5-илкарбамата (0,82 г, 38% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,3 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 1,93 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 237,0 (М+Н+).
Пример В16.
Трет-бутоксид калия (0,29 г, 2,5 ммоль) растворяли в ДМСО (5 мл), к этому раствору маленькими порциями добавляли соединение из примера В37 (0,50 г, 2,5 ммоль) в атмосфере аргона. Через 15 мин медленно добавляли 2-иодоэтан (0,31 мл, 3,8 ммоль) добавляли. После перемешивания в течение 1,5 ч ЖХ-МС показал исчезновение исходного материала и образование продукта. Добавляли насыщенный раствор ЫН4С1, продукт экстрагировали этилацетатом (2x40 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением сырого продукта. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (Вю1аде: 25М, от 5 до 35% ΕΐОАс/гексан: 340 мл, от 35 до 100% ΕΐОАс/гексан: 300 мл), в результате получали этил 3-третбутил-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0,35 г, 61% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 225,3 (М+Н+).
- 28 016055
К раствору этил 3-трет-бутил-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (0.35 г. 1.6 ммоль) в смеси этанол:диоксан:вода (1:1:1. 6 мл) добавляли гидроксид лития (0.15 г. 6.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли ЕЮАс (50 мл) и 5% лимонной кислотой (50 мл). Органическую фазу отделяли. промывали солевым раствором (20 мл). сушили (Иа28О4) и упаривали при пониженном давлении. в результате получали 3-трет-бутил-1-этил-1Н-пиразол-5карбоновую кислоту (0.30 г. 98% выход) в форме желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСОφ): δ 6.64 (с. 1Н). 4.40 (кв. 1=7.2 Гц. 2Н). 1.27 (т. 1=7.2 Гц. 3Н). 1.22 (с. 9Н); МС (Е81) т/ζ: 197.3 (М+Н+).
Пример В17.
Калия трет-бутоксид (2.6 г. 23 ммоль) растворяли в ДМСО (10 мл). к этому раствору маленькими порциями добавляли соединение из примера В37 (4.5 г. 23 ммоль) и перемешивали в атмосфере аргона в течение 15 мин. К этому раствору медленно добавляли трет-бутилбромацетат (5.4 г. 28 ммоль) при 0°С при перемешивании в течение 45 мин при комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор ИН4С1. продукт экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором. сушили (Иа28О4) и концентрировали. в результате получали (7.0 г) смешанный продукт в форме пастообразной массы. Указанную пастообразную массу растворяли в ТФА (10 мл) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли. к остатку добавляли воду (100 мл). продукт экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором. сушили (Иа28О4) и концентрировали. в результате получали 2-(3-трет-бутил-5(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусную кислоту (5.8 г. 100%) в форме пастообразной массы. 1Н ЯМР (400 МГц. ацетон-б6): δ 6.78 (с. 1Н). 5.25 (с. 2Н). 4.30 (кв. 1=7.2 Гц. 2Н). 1.35-1.30 (м. 12Н); МС (Е81) т/ζ: 255.2 (М+Н+).
К раствору кислоты (0.41 г. 1.6 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли РуВор (0.84 г. 1.6 ммоль). О1ЕЛ (диизопропилэтиламин. 0.42 г. 3.2 ммоль) и гидрохлорид диметиламина (0.26 г. 3.2 ммоль). После перемешивания смеси в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли воду (50 мл) и экстрагировали продукт этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали 3 М раствором НС1 (1x30 мл). сушили (Иа28О4) и концентрировали с получением сырого продукта. который очищали путем хроматографии (ЕЮАс/ДХМ). в результате получали этил 3-трет-бутил-1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)1Н-пиразол-5-карбоксилат (0.25 г. 55%) в форме густой пасты. 1Н ЯМР (400 МГц. ацетон-б6): δ 6.73 (с. 1Н). 5.35 (с. 2Н). 4.27 (кв. 1=7.2 Гц. 2Н). 3.15 (с. 3Н). 2.90 (с. 3Н). 1.33-1.28 (м. 12Н); МС (Е81) т/ζ: 282.3 (М+Н+).
К раствору этил 3-трет-бутил-1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (1.16 г. 4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1 М боран/ТГФ (12 мл. 12 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и продолжали перемешивание в течение 12 ч при 60°С. Смесь охлаждали до 0°С. гасили 3 М раствором НС1 и нагревали до 60°С в течение 30 мин. Смесь подщелачивали твердым ИаНСО3 до рН около 8 и экстрагировали продукт СНС13 (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором. сушили (Иа28О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Очистка путем хроматографии на силикагеле давала этил 3-трет-бутил-1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат в форме пастообразной массы (0.47 г. 43% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. МеОН-б4): δ 6.73 (с. 1Н). 4.66 (т. 1=6.8 Гц. 2Н). 4.35 (кв. 1=7.2 Гц. 2Н). 2.80 (т. 1=7.2 Гц. 2Н). 2.34 (с. 6Н). 1.38 (т. 1=7.2 Гц. 3Н). 1.31 (с. 9Н); МС (Е81) т/ζ: 268.2 (М+Н+).
К раствору этил 3-трет-бутил-1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (0.47 г. 1.8 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли водный ЬЮН (0.22 г. 5.3 ммоль. 5 мл) и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли. густую жидкость разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 50% водным раствором уксусной кислоты до рН 5-6. Продукт экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). объединенные органические фазы промывали солевым раствором. сушили (Иа28О4) и концентрировали в вакууме. в результате получали 3-трет-бутил-1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту в форме пастообразной массы (0.12 г. 29% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 6.56 (с. 1Н). 4.66 (т. 1=6.0 Гц. 2Н). 3.17 (т. 1=6.0 Гц. 2Н). 2.53 (с. 6Н). 1.17 (с. 9Н); МС (Е81) т/ζ: 240.3 (М+Н+).
Пример В18.
3-трет-Бутилизоксазол-5-амин готовили согласно способу. раскрытому в УО 99/32111. 0.250.
Пример В19.
Смесь 1.1.3.3-тетраметоксипропана (37 г. 226 ммоль). трет-бутилгидразин гидрохлорида (28 г. 226 ммоль) и концентрированной НС1 (60 мл. 720 ммоль) в ЕЮН (300 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь вливали в воду и полученную смесь экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором. сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. в результате получали 1-трет-бутил-1Н-пиразол (25 г. 89% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 7.73 (с. 1Н). 7.38 (с. 1Н). 6.17 (с. 1Н). 1.47 (с. 9Н); МС (Е81) т/ζ: 125.1 [М+Н]+.
НИО3 (11.7 г. 185 ммоль) добавляли по каплям к смеси 1-трет-бутил-1Н-пиразола (23 г. 185 ммоль) в концентрированной Н28О4 (30 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и выливали на колотый лед. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором. сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. в результате получа
- 29 016055 ли 1-трет-бутил-4-нитро-1Н-пиразол (20 г, 64% выход). 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,85 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
Смесь 1-трет-бутил-4-нитро-1Н-пиразола (20 г, 118 ммоль) и Ρά/С (10%, 2 г, 1,9 ммоль) в МеОН (100 мл) гидрогенировали при давлении водорода = 1 атм при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, в результате получали 1-третбутил-1Н-пиразол-4-иламин (15 г, 93%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,08 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 1,41 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 140,1 [М+Н]+.
Пример В20.
Получали согласно способу, раскрытому в АО 99/32111.
Пример В21.
4,4,4-Трифтор-3-оксобутиронитрил и фенилгидразин объединяли, следуя процедуре примера В22, в результате получали 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амин. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,59-7,50 (м, 4Н), 7,42 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,73 (ушир.с, 2Н).
Пример В22.
Раствор этилтрифторацетата (14,2 г, 0,1 моль) и безводный ацетонитрил (5,0 г, 0,12 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям к суспензии ΝαΗ (60%, 6,0 г, 0,15 моль) в ТГФ (10 0 мл) при 80°С. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток разбавляли ЕЮАс и 10% водной ΗΠ. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме, в результате получали сырой 4,4,4-трифтор-3-оксобутиронитрил (15 г), который использовали без дополнительной очистки.
Раствор метилгидразина (5,0 г, 60 ммоль) и 4,4,4-трифтор-3-оксобутиронитрила (9,8 г, 71 ммоль) в ЕΐΟΗ (50 мл) обрабатывали концентрированной Ηί,Ί (5 мл), полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, неочищенный продукт растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором №ьСО3 до тех пор, пока рН промывной жидкости не становился равен 8. Органические фазы концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ, в результате получали 2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-иламин (2,07 г, 21% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6: δ 5,57 (с, 1Н), 5,54 (ушир.с, 2Н), 3,55 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 166,1 (М+Н+).
Пример В23.
Соединение из примера В37 (3,3 г, 17 ммоль) добавляли к раствору трет-бутоксида калия (1,9 г, 17 ммоль) в ДМСО (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 15 мин. Добавляли 2-бромпропан (2,9 г, 24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду и раствор экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография давала этил 3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (1,65 г, 41% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 6,64 (с, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 4,22 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,37 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,14 (с, 9Н). МС (Е81) т/ζ: (М-Η') 239,2.
Раствор, состоящий из ΕΏΗ (2,3 г, 9 ммоль) в воде (12 мл), добавляли к раствору этил 3-третбутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (2,3 г, 9 ммоль) в ТГФ (24 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой. рН раствора доводили до 5 и экстрагировали раствор ЕЮАс. Органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали 3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (1,85 г, 93% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): 6,62 (с, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 1,35 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,22 (с, 9Н). МС (Е81) т/ζ: (М-Η') 211,2.
К перемешиваемому раствору 3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (7,92 г, 38 ммоль) и триэтиламина (5,7 г, 56 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (12 г, 44 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 2,2,2-трихлорэтанол (78 г, 527 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 4 ч после завершения реакции реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем хроматографии давала 2,2,2-трихлорэтил 3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (4,0 г, 31% выход). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 9,85 (с, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 1,27 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,18 (с, 9Н). МС (Е81) т/ζ: 356,1 (М+Н+).
Пример В24.
Осуществляли реакцию 4-фторфенилбороновой кислоты (1,0 г, 7,15 ммоль) с соединением из примера В38 (1,56 г, 10,7 ммоль) в присутствии ацетата меди(11) (1,95 г, 10,7 ммоль) при 80°С в течение 3 ч в пиридине (15 мл), в результате получали продукт, этил 1-(4-фторфенил)-3-изопропил-1Н-пиразол-5карбоксилат (0,95 г, 48% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,45 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 6,9 (с, 1Н), 4,17 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 2,9 (м, 1Н), 1,25 (д, 1=6 Гц, 6Н), 1,18 (д, 1=6 Гц, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 277,0 (М+Н+). Этиловый эфир (0,9 г, 3,3 ммоль) гидролизовали моногидратом гидроксида лития (0,67 г, 16,0 ммоль) в
- 30 016055 смеси ТГФ/этанол/вода, в результате получали 1-(4-фторфенил)-3-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,71 г, 88% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,47 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 1,25 (д, 1=6 Гц, 6Н), 1,17 (т, 1=6 Гц, 3Н); Μ^ΕδΙ) т/ζ: 249,0 (М+Н+).
Пример В25.
Проводили реакцию 3-цианофенилбороновой кислоты (0,4 г, 2,74 ммоль) с соединением из примера В38 (0,5 г, 2,74 ммоль) в присутствии ацетата меди(П) (0,5 г, 2,74 ммоль) при 80°С в течение 3 ч в пиридине (3,5 мл), в результате получали этил 1-(3-цианофенил)-3-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0,18 г, 24% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,06 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 4,20 (кв, 1=6 Гц, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 1,26 (д, 1=6 Гц, 6Н), 1,20 (т, 1=6 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 284,2 (М+Н+). Гидролиз эфира с использованием моногидрата гидроксида лития давал 1-(3-цианофенил)-3изопропил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (94% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,02 (м, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 1,26 (кв, 1=6 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 256,0 (М+Н+).
Пример В26.
6-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)хинолин (4,0 г, 12,3 ммоль) и 4-метил-3-оксопентанонитрила (1,5 г, 13,5 ммоль) объединяли, следуя процедуре примера В8 (способ 2), в результате получали 5изопропил-2-хинолин-6-ил-2Н-пиразол-3-иламин (1,1 г, 35,5% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,93 (дд, 1=4,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,21-8,18 (м, 2Н), 8,05-8,02 (м, 2Н), 7,44 (дд, 1=8,4, 4,4 Гц, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 3,85 (ушир.с, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 253,2 (М+Н+).
Пример В27.
К раствору 6-метилпиридин-3-амина (12 г, 0,11 моль) в концентрированной НС1 (40 мл) при 0°С добавляли раствор NаNΟ2 (7,7 г, 110 ммоль) в воде (30 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли раствор 8иС12 (50 г, 0,22 моль) в концентрированной НС1 (60 мл) при 0°С. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Осадок собирали фильтрованием, в результате получали 5-гидразинил-2-метилпиридина гидрохлорид (10 г, 57% выход), который использовали без дополнительной очистки.
Смесь гидрохлорида 5-гидразинил-2-метилпиридина (5,0 г, 31 ммоль) и 4,4,4-трифтор-3-оксобутиронитрила (9,0 г, 65 ммоль) в этаноле (50 мл) обрабатывали концентрированной НС1 (5,0 мл, 60 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в ΕίΟАс и нейтрализовали насыщенным раствором №ьСО3. Органическую фазу сушили (Ца28О4), концентрировали в вакууме и очищали путем препаративной ВЭЖХ, в результате получали 2-(6-метилпиридин-3-ил)-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-иламин (1,3 г, 10% выход после 2 стадий). !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,17 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 2,80 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 243,2 (М+Н+).
Пример В28.
Раствор этилциклопентанкарбоксилата (полученный путем этерификации коммерчески доступной циклопентанкарбоновой кислоты, 30 г, 0,21 моль) и ацетонитрила (10,1 г, 0,25 моль) в сухом ТГФ (80 мл) добавляли по каплям к суспензии NаΗ (12,5 г, 0,31 моль) в сухом ТГФ (80 мл), полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли между водой и ΕΐΟАс. Водную фазу отделяли, доводили рН до 8 и экстрагировали ΕίΟАс. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали, в результате получали 3-циклопентил-3-оксопропанонитрил (26 г, 90% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 4,06 (с, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 1,41-1,77 (м, 8Н).
Гидрохлорид гидроксиламина (6 г, 86 ммоль) и 3-циклопентил-3-оксопропанонитрил (10 г, 73 ммоль) добавляли к раствору №1ОН (9 г, 225 ммоль) в воде (100 мл) и полученную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 3циклопентилизоксазол-5-амин (6,7 г, 61% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 6,43 (с, 2Н), 4,77 (с, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 1,87-1,51 (м, 8Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 153,1 (М+Н+).
Пример В29.
Раствор н-ВиМ в гексанах (242 мл, 387 ммоль) добавляли к раствору диизопропиламина (39,1 г, 387 ммоль) в безводном ТГФ (300 мл) при -78°С и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. В эту смесь по каплям добавляли раствор этилциклопентанкарбоксилата (50 г, 352 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям иодометан (79,2 г, 558 ммоль), полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь вливали в воду и экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, в результате получали этил 1-метилциклопентанкарбоксилата (47 г, 85%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 4,03 (кв, 1=7, 2 Гц, 2Н), 1,37-2,03 (м, 8Н), 1,15-1,12 (м, 6Н).
Этил 1-метилциклопентанкарбоксилата (47 г, 301 ммоль), ацетонитрил (14,5 г, 363 ммоль), NаΗ (18 г, 450 ммоль), №1ОН (6,8 г, 170 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (4 г, 57 ммоль) последовательно
- 31 016055 объединяли, следуя процедуре, аналогичной примеру В28, в результате получали 3-(1метилциклопентил)изоксазол-5-амин (7 г, 70% выход после 2 стадий). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 6,41 (с, 2Н), 4,81 (с, 1Н), 1,91-1,86 (м, 2Н), 1,67-1,48 (м, 6Н), 1,19 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 167,1 (М+Н+).
Пример В30.
К суспензии Ыа2СО3 (36 г, 339 ммоль) в СН2С12 (300 мл) добавляли 1-трет-бутил-1Н-пиразол из примера В19 (21 г, 170 ммоль) и Вг2 (9 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат промывали СН2С12. Фильтраты промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали, в результате получали сырой 4-бром-1-трет-бутил-1Н-пиразол (29 г, 85%), который использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,49 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 1,53 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 203 [М+Н]+.
К раствору 4-бром-1-трет-бутил-1Н-пиразола (15 г, 74,3 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли Н-ВиЫ (2,5 М в гексане, 53 мл, 132 ммоль) в атмосфере Ν2 и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли избыток сухого льда при -78°С, смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду и доводили рН до 3 путем добавления 2н. водной НС1. Водный раствор экстрагировали ΕбОАс. Экстракты промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали (ТЮЛс-петроленный эфир), в результате получали 1-трет-бутил1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (8,0 г, 67% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,10 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 1,64 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 168,9 [М+Н]+.
Пример В31.
Циклопентил-3-оксопропанонитрил (8 г, 0,058 моль), метилгидразин (40% водный, 32,5 г, 0,29 моль) и концентрированной НС1 (40 мл, 0,48 моль) объединяли в ΕбОН (200 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, вливали в воду и промывали ΕбОАс (3x100 мл). Водную фракцию подкисляли до рН 8 водным NаНСО3 и экстрагировали смесь ΕбОАс (3x100 мл). Экстракты промывали солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Кристаллизация из ΕбОАс давала 5-циклопентил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламин (2,1 г, 22% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 5,05 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 2,75 (м, 1Н), 1,78 (м, 2Н), 1,62-1,50 (м, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 166,2 [М+Н]+.
Пример В32.
В смеси насыщенный бикарбонат натрия:толуол:этанол (1:2:1) (20 мл) растворяли метил 2-третбутил-4-хлорпиримидин-5-карбоксилат (2,71 г, 11,85 ммоль), фенилбороновую кислоту (2,88 г, 23,7 ммоль) и к этому добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (300 мг). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в атмосфере аргона, в течение ночи. После разбавления этилацетатом (75 мл) и водой (75 мл) смесь фильтровали через Сейбе и отделяли органическую фазу. Органическую фазу промывали 5% лимонной кислотой (75 мл), солевым раствором (75 мл), сушили (№28О4) и упаривали при пониженном давлении, в результате получали полутвердое масло. Твердое вещество очищали путем хроматографии (колонка Вбобаде 86-40, 5-30% этилацетат/гексан - 900 мл), в результате получали прозрачное густое масло, которое затвердевало с образованием белого твердого вещества, которое идентифицировали как метил 2-трет-бутил-4-фенилпиримидин-5-карбоксилат (2,58 г, 81% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,39 (с, 9Н), 3,70 (с, 3Н), 7,49-7,52 (м, 3Н), 7,61-7,63 (м, 2Н), 9,04 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 271,3 (М+Н+).
В смесь 1:1:1 метанол:диоксан:вода (15 мл) помещали метил 2-трет-бутил-4-фенилпиримидин-5карбоксилат (2,58 г, 9,54 ммоль) и гидрат гидроксида лития (1,20 г, 28,6 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (70 мл) и промывали 5% лимонной кислотой (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (№28О4) и упаривали при пониженном давлении, в результате получали белое твердое вещество, идентифицированное как 2-трет-бутил-4-фенилпиримидин-5-карбоновая кислота (2,31 г, 94% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,38 (с, 9Н), 7,48-7,50 (м, 3Н), 7,64-7,67 (м, 2Н), 9,01 (с, 1Н), 12,75 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 257,3 (М+Н+).
Пример В33.
В этанол (25 мл) помещали гидрохлорид пиваламидина (1,138 г, 8,33 ммоль). Полученную смесь обрабатывали 21% этоксидом натрия в этаноле (2,70 г, 8,33 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К этой смеси добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3оксобутаноат (2,00 г, 8,33 ммоль) в этаноле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении, в результате получали суспензию. Суспензию растворяли в смеси этилацетата (75 мл) и 5% лимонной кислоты (75 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (№28О4) и упаривали при пониженном давлении, в результате получали густое масло, которое идентифицировали как этил 2-трет-бутил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (1,67 г, 72% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 277,0 (М+Н+).
- 32 016055
Пример В34.
Следуя процедуре, аналогичной примеру В32, метил 2-трет-бутил-4-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,849 г, 3,71 ммоль), №метилиндол-5-бороновую кислоту (1,30 г, 7,43 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (86 мг) объединяли с получением метил 2-трет-бутил-4-(1-метил-1Ниндол-5-ил)пиримидин-5-карбоксилата (898 мг, 74% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,40 (с, 9Н), 3,70 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 6,57 (с, 1Н), 7,41-7,44 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 324,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру В32, метил 2-трет-бутил-4-(1-метил-1Н-индол-5ил)пиримидин-5-карбоксилат (898 мг, 2,78 ммоль) и гидрат гидроксида лития (466 мг, 11,11 ммоль) объединяли с получением 2-трет-бутил-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (833 мг, 97% выход). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,39 (с, 9Н), 3,82 (с, 3Н), 6,54 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 12,70 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 310,0 (М+Н+).
Пример В35.
Раствор безводного ацетонитрила (2,3 г, 56 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям при 80°С к смеси ΝαΗ (60%, 2,8 г, 70 ммоль) и метил 2-циано-2-метилпропаноата (6 г, 47 ммоль) в ТГФ (100 мл). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток разбавляли ГЮЛе и промывали 10% ИС1, водой и солевым раствором. Органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, в результате чего получали сырой 2,2диметил-3-оксопентандинитрил (4 г), который использовали в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 2,2-диметил-3-оксопентандинитрил (4,0 г, 29 ммоль) и гидрохлорида фенилгидразина (4,6 г, 31 ммоль) в ПОИ (50 мл) обрабатывали 2н. раствором ИС1 (10 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смесь нейтрализовали NаΗСОз до рН 7-8 и затем экстрагировали ПОЛс (3x100 мл). Органические фазы концентрировали, остаток очищали путем хроматографии, в результате получали 2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2метилпропанонитрил (3,5 г, 33% выход, 2 стадии). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6: δ 7,56-7,31 (м, 5Н), 5,52 (с, 1Н), 5,45 (ушир.с, 2Н), 1,61 (с, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 227,1(М+Н+).
Раствор 2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метил-пропионитрила (1,0 г, 7,4 ммоль) и водный №1ОИ (2 М, 11 мл, 22 ммоль) в ПОИ (10 мл) нагревали до 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разделяли между эфиром и водой, водный раствор подкисляли ИС1 до рН 4-5. Водную фазу экстрагировали ΕΐОΑс (3x50 мл), экстракты концентрировали в вакууме, в результате получали сырую 2-(5-амино-1фенил-1Н-пиразол-3-ил)2-метилпропановую кислоту (0,7 г, 39% выход), которую использовали без дополнительной очистки.
Концентрированную И28О4 (0,5 мл) добавляли к раствору 2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2метилпропановой кислоты (0,7 г, 28,5 ммоль) в ПОИ (10 мл) и реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали водным NаΗСОз и затем экстрагировали ШОЛс (3x20 мл). Объединенные экстракты промывали водным раствором NаΗСОз, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме, в результате получали этил 2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропаноат (710 мг, 91% выход). !И ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,62 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,52 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,35 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 5,35 (ушир.с, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,50 (с, 6Н), 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 274,1 (М+Н+).
Пример В36.
Раствор 2,2-диметил-3-оксопентандинитрила (9 г, 66 ммоль) и метилгидразина (3 г, 66 ммоль) в ΕΐОИ (100 мл) обрабатывали концентрированной ИС1 (16,5 мл, 198 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали путем хроматографии, в результате получали 2-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2метилпропанонитрил (2,7 г, 25% выход). ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 5,56 (с, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 1,67 (с,
6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 165,2 [М+Н]+.
Смесь 2-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропанонитрила (1,4 г, 8,5 ммоль) в ПОИ (30 мл) обрабатывали концентрированной И28О4 (3 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 дней. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NаΗСО3 и экстрагировали смесь ШОЛс. Органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Перекристаллизация (БЮЛс/петролейный эфир) давала этил 2(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропаноат (0,8 г, 44% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 5,13 (с, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,00 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 1,11 (т, 1=6,9 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 212,0 [М+Н]+.
Пример В37.
Металлический натрий (13,8 г, 0,5 моль) порциями добавляли в ледяной безводный ПОИ (700 мл). После завершения растворения №1 добавляли смесь 3,3-диметилбутан-2-она (50 г, 0,5 моль) и по каплям добавляли диэтиловый эфир щавелевой кислоты (77 мл, 0,5 моль). Реакционную смесь перемешивали с охлаждением на бане лед-соль до тех пор, пока ТСХ не показала завершение реакции. Добавляли уксус
- 33 016055 ную кислоту (38,1 мл, 0,5 моль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали на бане со смесью льда и соли и обрабатывали гидразин гидратом (29,4 г, 0,5 моль). После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали до завершения реакции (согласно ТСХ). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и снова растворяли в Е!ОАс. Раствор в Е!ОАс промывали NаНСОз, солевым раствором и водой, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество промывали холодным петролейным эфиром, в результате получали этил 3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (49 г, 50% выход после двух стадий) в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6,65 (с, 1Н), 4,38 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,39 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,35 (с, 1Н); МС (Е81) т/ζ: 197,2 (М+Н+).
Пример В38.
Следуя процедуре, аналогичной примеру В37, 3-метилбутан-2-он (100 г, 1,16 моль) превращали в этил 3-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (90 г, 42% выход, две стадии) в форме грязно-белого твердого вещества. !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 12,00 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,30 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,28 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Е81) т/ζ: 183,3 (М+Н+).
Пример В39.
Азотную кислоту (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору индазола (5,0 г, 42 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли уксусный ангидрид (6 мл, сразу) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали путем хроматографии, в результате получали 3-нитро-1Н-индазол (3,4 г, 49% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6: δ 14,46 (с, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н).
Концентрированную Н28О4 (2 мл) добавляли к суспензии 3-нитро-1Н-индазола (3,4 г, 21 ммоль) в 2-метил-пропан-2-оле (30 мл) и полученную смесь нагревали до 180°С в стальной бомбе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали, в результате получали 1-трет-бутил-3-нитро-1Ниндазол (3,4 г, 76%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,18-8,15 (м, 2Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 1,76 (с, 9Н).
Смесь 1-трет-бутил-3-нитро-1Н-индазола (3,0 г, 14 ммоль) и Рй/С (1 г) в МеОН (50 мл) гидрогенировали (1 атм) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали путем хроматографии, в результате получали 1-трет-бутил-1Н-индазол-3иламин (1,7 г, 68% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,67 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 1,58 (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 190,1 [М+Н+].
Пример В40.
В этанол (40 мл) помещали гидрохлорид трет-бутилкарбамидина (3,71 г, 27,2 ммоль). Эту смесь обрабатывали 21% этоксидом натрия в этаноле (8,80 г, 27,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К этому добавляли диэтилэтоксиметиленмалонат (5,87 г, 27,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор упаривали, остаток растворяли в воде (100 мл) и доводили рН до 3-4 (мокрый лакмус) уксусной кислотой. В смеси образовывался осадок. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (50 мл) и сушили в вакууме, в результате чего получали этил 2-трет-бутил-4-гидроксипиримидин-5-карбоксилат (2,18 г, 36% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): δ 12,6 (ушир.с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 4,20 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,25 (с, 9Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 225,0 (М+Н+).
В холодный (~0°С) РОС13 (20 мл) по каплям добавили триэтиламин (0,55 мл) с перемешиванием. К этому порциями добавляли этил 2-трет-бутил-4-гидроксипиримидин-5-карбоксилат (2,18 г, 9,72 ммоль). Смесь нагревали до 40°С и перемешивали в атмосфере аргона в течение 1 ч. Смесь упаривали до освобождения от РОС13, разбавляли СНС13 (100 мл) и осторожно выливали на лед (300 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре до плавления. Органическую фазу отделяли, промывали бикарбонатом натрия (100 мл), водой (100 мл) и сушили (№28О4). Растворители выпаривали, в результате получали этил 2-трет-бутил-4-хлорпиримидин-5-карбоксилат (2,0 г, 85% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,12 (с, 1Н), 4,34 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,33 (с, 9Н), 1,27 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 243,0 (М+Н4).
К раствору этил 2-трет-бутил-4-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,30 г, 1,24 ммоль) в NМΡ (3 мл) добавляли морфолин (0,54 г, 6,16 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. 3а прохождением реакции следили методом ЖХ-МС, добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (№28О4) и удаляли растворитель, в результате чего получали трет-бутил 4-(5-(3-трет-бутил-5-(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1карбоксилат. МС (Е81) т/ζ: 294,0 (М+Н+).
К перемешиваемой суспензии этил 2-трет-бутил-4-морфолинопиримидин-5-карбоксилата (0,36 г, 1,24 ммоль) в 1:1:1 ТГФ/Е!ОН/Н2О (9 мл) при комнатной температуре добавляли Ь1ОН-Н2О (130 мг, 4,95 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. За прохождением реакции следили методом ЖХ-МС и после завершения реакции реакционную смесь концентрировали с получением водного остатка, подкисляли (рН 3-4) 3 М НС1 и экстрагировали раствор Е!ОАс (3х). Объединен
- 34 016055 ные органические фазы промывали солевым раствором (1х). сушили (Мд8О4). фильтровали и концентрировали. Сырой продукт растворяли в изопропаноле. твердое вещество (Ь1С1 и №1С1) фильтровали и промывали изопропанолом. Фильтрат концентрировали. в результате чего получали желаемый продукт 2-трет-бутил-4-морфолинопиримидин-5-карбоновую кислоту (0.15 г. 46% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 266.0 (М+Н+).
Пример В41.
В смеси насыщенный раствор NаНСО3:толуол:этанол (1:2:1) (8 мл) растворяли этил 2-трет-бутил-4хлорпиримидин-5-карбоксилат из примера В40 (300 мг. 1.24 ммоль). 3-фторфенилбороновую кислоту (350 мг. 2.47 ммоль) и к этому добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (29 мг). Смесь нагревали в течение ночи при 75°С в атмосфере аргона. Смесь разбавляли ΕΐОАс (25 мл) и водой (25 мл). Смесь фильтровали. что обеспечивало удаление нерастворимых веществ. органическую фазу отделяли. промывали 5% лимонной кислотой (25 мл). затем насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл). Растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (Вю1адс: 25М. 5-50% ΕΐОАс/Гекс - 550 мл). в результате получали этил 2-трет-бутил-4-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоксилат (0.27 г. 72% выход).
Следуя процедуре для примера В40. 2-трет-бутил-4-(3-фторфенил)пиримидин-5-карбоксилат (0.27 г. 0.89 ммоль) обрабатывали Ь1ОН-Н2О (86 мг. 3.57 ммоль). в результате получали 2-трет-бутил-4морфолинопиримидин-5-карбоновую кислоту (0.23 г. 92% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 275.0 (М+Н+).
Пример В42.
Следуя процедуре. аналогичной примеру В41. этил 2-трет-бутил-4-хлорпиримидин-5-карбоксилат из примера В40 (0.30 г. 1.24 ммоль) и пиридин-3-илбороновую кислоту (1.8 г. 1.4 8 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (71 мг. 0.062 ммоль) смешивали с получением этил 2-трет-бутил4-(пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоксилата (0.10 г. 28% выход).
Следуя процедуре. аналогичной примеру В39. этил 2-трет-бутил-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-5карбоксилат (0.17 г. 0.60 ммоль) обрабатывали Ь1ОН-Н2О (57 мг. 2.38 ммоль). в результате получали 2трет-бутил-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоновую кислоту (0.11 г. 72% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 258.0 (М+Н+).
Пример В43.
Следуя процедуре. аналогичной примеру В40. этил 2-трет-бутил-4-хлорпиримидин-5-карбоксилат из примера В40 (0.30 г. 1.24 ммоль) и 1-метилпиперазин (0.62 г. 6.18 ммоль) в присутствии ΝΜΡ (каталитическое количество) смешивали с получением 2-трет-бутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5карбоновой кислоты (0.11 г. 32% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 279.0 (М+Н+).
Пример В44.
Следуя процедуре. аналогичной примеру В40. 2-трет-бутил-4-хлорпиримидин-5-карбоксилат из примера В40 (0.30 г. 1.24 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (1.15 г. 6.18 ммоль) в присутствии ΝΜΡ (каталитическое количество) смешивали с получением 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-
1-ил)-2-трет-бутилпиримидин-5-карбоновую кислоту (0.36 г. 80% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 365.0 (М+Н+).
Пример В45.
В этанол (10 мл) помещали трет-бутилгидразин гидрохлорид (1.35 г. 10.8 ммоль) и этил 2((диметиламино)метилен)-3-оксобутаноат (2.00 г. 10.8 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником. перемешивали в течение 2 ч. охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении. в результате получали масло. которое растворяли в эфире (25 мл) и промывали последовательно водой (25 мл). насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл). сушили (№28О4). упаривали при пониженном давлении и очищали путем хроматографии (колонка В|о1адс 81-25. 10-40% этилацетат/гексан). в результате получали этил 1трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1.48 г. 65% выход) в форме масла. МС (Ε8Ι) т/ζ: 211.0 (М+Н+).
В смесь этанол:вода:диоксан (1:1:1. 21 мл) помещали этил 1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксилат (1.48 г. 7.04 ммоль) и гидрат гидроксида лития (886 мг. 21.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл). эфиром (25 мл). Фазу в эфире утилизировали. а водную фазу подкисляли (рН~4) 1н. раствором НС1. Затем кислую фазу экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). объединенные фазы этилацетата промывали солевым раствором. сушили (№ь8О4). упаривали при пониженном давлении. в результате получали 1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту в форме белого твердого вещества (1.12 г. 87% выход). !Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6): δ 1.56 (с. 9Н). 2.67 (с. 3Н). 7.65 (с. 1Н). 12.13 (с. 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 183.0 (М+Н+).
Пример В46.
Следуя процедуре. аналогичной примеру В45. этил 1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилат (750 мг. 2.84 ммоль) превращали в 1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоновую кислоту (646 мг. 94% выход) с использованием гидрата гидроксида лития (357 мг. 8.51 ммоль). Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6): δ 1.63 (с. 9Н). 7.92 (с. 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 259.0 (Μ+Να').
- 35 016055
Пример В47.
Следуя процедуре, аналогичной примеру В17, из этил 3-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилата синтезировали 1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту в форме белого твердого вещества (0,35 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ б,5б (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,92-2,88 (м, 4Н), 1,31 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20 (д, 1=б,8 Гц, бН); МС (ЕМ) т/ζ: 240,0 (М+Н+).
Пример В48.
NаН (б,8 г, 0,17 моль) порциями добавляли к раствору 1Н-пиразола (10 г, 0,15 моль) в ДМФ (150 мл) при 0°С, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученной смеси по каплям добавляли 2-иодопропан (30 мл, 0,3 моль) при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Добавляли Н2О и экстрагировали смесь этиловым эфиром (3х100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили на №ь8О.-| и концентрировали в вакууме. Остаток дистиллировали при пониженном давлении, в результате получали 1-изопропил-1Н-пиразол (б,б г, 40% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 7,б8 (д, 1=1,б Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), б,17 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,4б (м, 1Н), 1,37 (д, 1=б,8 Гц, бН).
К раствору 1-изопропил-1Н-пиразола (5 г, 45,5 ммоль) в концентрированную Н28О4 (50 мл) порциями добавляли КNОз (5,0 г, 50 ммоль) при 0°С. После добавления полученную смесь нагревали до 500°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в ледяную воду и экстрагировали смесь ЕЮАс. Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором №ьСО3. солевым раствором, сушили на №28О4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1-изопропил-4-нитро-1Н-пиразол (3,2 г, 4б% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,99 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 4,б5 (м, 1Н), 1,51 (д, 1=б,8 Гц, бН).
Раствор 1-изопропил-4-нитро-1Н-пиразола (3 г, 19 ммоль) в ЕЮН (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч в присутствии 10% Рб/С (300 мг). Катализатор удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате получали 1-изопропил-1Н-пиразол-4иламин (1,8 г, 75,0% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб: δ б,99 (с, 1Н), б,84 (с, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 1,28 (д, 1=б,8 Гц, бН); МС (ЕМ) т/ζ: 12б,2 [М+Н]+.
Пример В49.
В холодную (~0°С) хлорокись фосфора (40 мл) осторожно при перемешивании добавляли триэтиламин (1,87 мл). К этому порциями добавляли этил 4-гидрокси-2-метилпиримидин-5-карбоксилат (5,00 г, 27,4 ммоль). Затем смесь нагревали до 40°С и перемешивали в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь упаривали до удаления хлорокиси фосфора, разбавляли хлороформом (150 мл), осторожно выливали на лед (~400 мл) и оставляли до нагревания до комнатной температуры. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (75 мл), затем солевым раствором (100 мл) и сушили на сульфате натрия. Растворители выпаривали, в результате получали густое масло, которое очищали путем хроматографии (колонка В|о1аде δί-40, 15-40% этилацетат/гексан), в результате получали этил 4хлор-2-метилпиримидин-5-карбоксилат в форме прозрачного масла (2,9б г, 53% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 1,31 (т, 3Н), 2,бб (с, 3Н), 4,34 (кв, 2Н), 9,0б (с, 1Н); МС (ЕМ) т/ζ: 201,0 (М+Н+).
В смеси насыщенный раствор NаНСОз:толуол:этанол (1:2:1) (12 мл) растворяли этил 4-хлор-2метилпиримидин-5-карбоксилат (500 мг, 2,49 ммоль), №метилиндол-5-бороновую кислоту (872 мг, 4,98 ммоль) и к этому добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг). Реакционную смесь перемешивали при 75°С, в атмосфере аргона, в течение ночи. Реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл) и отфильтровали нерастворимые вещества. Органическую фазу промывали 5% лимонной кислотой (25 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл), упаривали при пониженном давлении, в результате получали красноватую густую пену, которую очищали путем хроматографии (колонка Вю1аде 81-25, 15-40% этилацетат/гексан), в результате получали этил 2-метил-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5карбоксилат в форме густого прозрачного масла. Масло затвердевало в течение ночи (391 мг, 53% выход). МС ^8^ т/ζ: 29б,0 (М+Н+).
В смесь этанол:вода:диоксан (1:1:1, 9 мл) помещали этил 2-метил-4-(1-метил-1Н-индол-5ил)пиримидин-5-карбоксилат (391 мг, 1,324 ммоль) и гидрат гидроксида лития (222 мг, 5,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и 5% лимонной кислотой (20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (20 мл) и сушили на сульфате натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, в результате получали 2-метил-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоновую кислоту в форме темнокоричневого твердого вещества (132 мг, 37% выход). МС (Е8!) т/ζ: 2б8,0 (М+Н+).
Пример В50.
Смесь 1,1,3,3-тетраметоксипропана (13,б г, 83 ммоль) и №-циклопентил-Ы1-(третбутоксикарбонил)гидразина (1б,б г, 83 ммоль, см. Капа1ипдс βΐ а1., 1. Меб. С11ст. (2004), 47, р. 2180-2193) в воде (150 мл) обрабатывали концентрированной НС1 (21 мл, 252 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь экстрагировали эфиром, экстракты промывали солевым раствором, сушили на безводном Мд§О4 и концентрирова
- 3б 016055 ли в вакууме, в результате получали 1-циклопентил-1Н-пиразол (8,0 г, 71% выход. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,52 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 2,20-1,71 (м, 8Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: 137,1 [М+Н+].
К суспензии МьСО3 (13 г, 124 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляли 1-циклопентил-1Н-пиразол (8,35 г, 62 ммоль) и Вг2 (3,2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат промывали ДХМ. Объединенные фильтраты промывали водой, солевым раствором и сушили на безводном Мд§О4. Растворитель концентрировали до сухого состояния, в результате получали 4-бром-1-циклопентил-1Н-пиразол (14 г, 93%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,46 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 2,18-1,67 (м, 8Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 215,0 [М+Н]+.
Следуя процедуре примера В30, 4-бром-1-циклопентил-1Н-пиразол (9,0 г, 42 ммоль), Н-ВиЫ (2,5 М, 18,5 мл, 46,2 ммоль) и СО2 объединяли с получением 1-циклопентил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (3,5 г, 47% выход). 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,31 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 1,70-2,56 (м, 8Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 181,1 [М+Н]+.
Пример С1.
Раствор этил 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (42 г, 181 ммоль) в ΕίОН (400 мл) обрабатывали раствором метиламина (12,3 г, 397 ммоль) в ΕίΠΕ (100 мл) при 0°С и перемешивали смесь в течение 3 ч. Смесь концентрировали, а затем разделяли между Н2О (200 мл) и СН2С12 (500 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили ^а^ОД и концентрировали в вакууме, в результате получали этил 4-(метиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат в форме белого твердого вещества (36,0 г, 88% выход). 4Н ЯМР (300 МГц, СПС13): 8,59 (с, 1Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 4,31 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,05 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 228,1 (М+Н+).
К раствору этил 4-(метиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (30 г, 132 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли Ь1А1Н4 (7,5 г, 198 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно гасили 10 мл воды 7 мл 10% водного №1ОН. Смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и фильтрат концентрировали, в результате получали (4(метиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)метанол (22,0 г, 90% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 7,79 (с, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 5,04 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,27 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,83 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,40 (с, 3Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: 186,1 (М+Н+).
Смесь (4-(метиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)метанола (22,0 г, 119 ммоль) и МпО2 (44 г, 506 ммоль) в СНС13 (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, в результате получали 4-(метиламино)-2(метилтио)пиримидин-5-карбальдегид в форме светлого твердого вещества (20 г, 92% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 9,71 (с, 1Н), 8,60 (ушир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 2,96 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,48 (с, 3Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: 184,0 (М+Н+).
Пример С2.
К раствору этил 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата при 0°С (19 г, 82 ммоль) в €Ή30Ν (100 мл) добавляли водный раствор этиламина (70%, 8,1 г, 126 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Органический раствор удаляли при пониженном давлении, остаток разделяли между ΕΐОАс и Н2О. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали, в результате получали этил 4-(этиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (19,5 г, 99,1% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,49 (с, 1Н), 8,26 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,23 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,48 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,13 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
К раствору этил 4-(этиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (19,5 г, 81,9 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) порциями добавляли Ь1А1Н4 (12,3 г, 327,6 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасили водой, а затем добавляли 2н. водный №1ОН. Суспензию фильтровали, фильтрат концентрировали, в результате получали (4-(этиламино)-2(метилтио)пиримидин-5-ил)метанол (15 г, 92,0% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,78 (с, 1Н), 6,74 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,05 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,26 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,10 (м, 3Н).
Активированный МпО2 (52 г, 0,6 моль) добавляли к раствору (4-(этиламино)-2(метилтио)пиримидин-5-ил)метанола (15 г, 0,075 моль) в СН2С12 (300 мл), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали, в результате получали 4-(этиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегид (14 г, 93% выход). 4Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,71 (с, 1Н), 8,67 (ушир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример С3.
К раствору этил 4,6-дихлорникотинат (5 г, 22,8 ммоль) в €Ή3ΟΝ (30 мл) добавляли по каплям водный метиламин (65%, 5,2 г, 45,6 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Органический раствор удаляли при пониженном давлении, в результате получали сырой продукт, который суспендировали в Н2О и экстрагировали ΕΐОАс (3x20 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали, в результате получали этил
- 37 016055
6-хлор-4-(метиламино)никотинат (4 г, 82% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,48 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,27 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,85 (д, 1=5,1 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
К раствору 0°С этил 6-хлор-4-(метиламино)никотината (4 г, 18,7 ммоль) в ТГФ (40 мл) порциями добавляли Ь1А1Н4 (1,4 г, 3 7,4 ммоль) в атмосфере Ν2. После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь гасили путем осторожного добавления воды, а затем водного раствора 2н. №1ОН. Суспензию фильтровали, фильтрат концентрировали, в результате получали (6-хлор-4-(метиламино)пиридин-3ил)метанол (2,9 г, 90,6% выход), который использовали на следующей стадии без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,96 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 4,39 (м, 2Н), 2,81-2,68 (м, 3Н).
Смесь (6-хлор-4-(метиламино)пиридин-3-ил)метанола (2,9 г, 16,7 ммоль) и МпО2 (11,7 г, 133,6 ммоль) в безводном ДХМ (25 мл) перемешивали при 30°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, в результате получали 6-хлор-4-(метиламино)никотинальдегид (2,5 г, 87% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,83 (с, 1Н), 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 2,87 (д, 1=5,8 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 171,0 [М+Н]+.
Пример С4.
Этил 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (17 г, 73 ммоль) и циклопентиламин (12,4 г, 146 ммоль) объединяли в соответствии с процедурой стадии 3 примера С1, в результате получали 4циклопентиламино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид (8,5 г, 49% выход после 3 стадий). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,73 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=6, 4 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 2,03-1,98 (м, 2Н), 1,69-1,48 (м, 6Н); МС (ЕМ) т/ζ: 238,3 [М+Н]+.
Пример С5.
К раствору этил 4,6-дихлорникотинат (4,4 г, 20 ммоль) в СН3С№ (50 мл) добавляли по каплям раствор этиламина в воде (65%, 2,7 г, 39 ммоль) при 0°С, затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, остаток промывали водой, в результате получали этил 6-хлор-4-(этиламино)никотинат (3,9 г, 91% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОбб): δ 8,51 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 6,53 (м, 1Н), 4,19 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,78 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,13 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 229,1 [М+Н]+.
К раствору этил 6-хлор-4-(этиламино)никотината (3,9 г, 17 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли Ь1А1Н4 (3,6 г, 95 ммоль) при -50°С, полученной смеси позволяли нагреться до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь гасили путем добавления 10% водного раствора №1ОН (3,6 мл). Смесь фильтровали и фильтрат разделяли между водой и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме, в результате получали (6-хлор-4-(этиламино)пиридин-3-ил)метанол (2,5 г, 79% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,84 (с, 1Н), 76,55 (с, 1Н), 6,17 (м, 1Н), 5,25 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,44 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
К раствору (6-хлор-4-(этиламино)пиридин-3-ил)метанола (2,5 г, 13,4 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли МпО2 (5,8 г, 67 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, в результате получали 6-хлор-4-(этиламино)никотинальдегид (2,2 г, 89% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,82 (с, 1Н), 8,51 (ушир.с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 3,28 (м, 2Н), 1,31 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 185,0 [М+Н]+.
Пример С6.
К раствору этил 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (15 г, 64,7 ммоль) в ΟΠ^Ν (100 мл) добавляли по каплям раствор изопропиламина в воде (7,6 г, 0,13 моль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Органический раствор удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли между водой и ЕЮАс, водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали, в результате получали этил 4-(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (16,4 г, 99,6% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,51 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,31-4,22 (м, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
К раствору этил 4-(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (16,4 г, 64,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) порциями добавляли ЬАН (6,1 г, 0,16 моль) при 0°С в атмосфере Ν2, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением воды (6 мл), а затем водного раствора 2н. №ЮН (6 мл). Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали, в результате получали (4-(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)метанол (13,5 г, 98,4% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,79 (с, 1Н), 6,37 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,10 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,28-4,20 (м, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 1,13 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
К раствору (4-(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)метанола (13,5 г, 63,4 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли оксид марганца(ТУ) (45 г, 0,5 моль) и перемешивали смесь при комнатной температу
- 38 016055 ре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали, в результате получали 4-(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегид (12,2 г, 91% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,71 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 1,21 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример С7.
Следуя трехстадийной процедуре примера С5, этил 4,6-дихлорникотинат (20 г, 91 ммоль) и изопропиламин (60% в воде, 18 г, 182 ммоль) превращали в 6-хлор-4-(изопропиламино)никотинальдегид (16 г, 81% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,82 (с, 1Н), 8,43-8,39 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 1,17 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример Ό1.
К перемешиваемой дымящейся НЫО3 (90,00 вес.%, 30,0 мл, 45 г, 643 ммоль, 7,21 экв.) при -15°С порциями добавляли 4-фтор-2-метилфенилуксусную кислоту (15,00 г, 89,2 ммоль, 1,00 экв.) таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -10°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали с нагреванием до +5°С в течение 15 мин. Смесь выливали на лед (400 г). Отделяли продукт в форме слегка липкого твердого вещества, которое после обработки шпателем становилось порошкообразным. Суспензию тщательно перемешивали до полного расплавления льда. Пока смесь оставалась очень холодной, твердые вещества собирали фильтрованием, тщательно промывали Н2О, сушили на фильтре, в результате получали сырую 2-(4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)уксусную кислоту (18,43 г, 97% выход) в форме светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной обработки в следующей реакции. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 8,06 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=12,0 Гц), 3,84 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
2-(4-Фтор-2-метил-5-нитрофенил)уксусную кислоту (18,43 г, 86,5 ммоль, 1,00 экв.) и концентрированную Н28О4 (4,00 мл) объединяли в ΕΐОΗ (300 мл) и перемешивали при нагревании при 85°С. Через 2,5 ч, после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали насколько возможно полно. Остаток растворяли в МТВЕ (250 мл) и промывали Н2О и солевым раствором (2x6 сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали, в результате получали этил 2-(4фтор-2-метил-5-нитрофенил)ацетат (16,79 г, 81% выход) в форме темно-оранжевого масла, которое использовали без дополнительной обработки в следующей реакции. МС (Ε8Ι) т/ζ: 242,0 (М+Н)+.
Этил 2-(4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)ацетат (16,79 г, 69,6 ммоль, 1,00) в ΕΐОΗ (60 мл) встряхивали с 10% Рб/С (50% Н2О) (7,41 г, 3,48 ммоль, 0,050 экв.) в атмосфере Н2 (3,5 атм) при комнатной температуре в течение 2 ч до полного поглощения Н2. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали на Се1бе с промывкой ΕΐΌ^ Фильтрат тщательно промывали ΕΐΌ^ объединенные фильтраты концентрировали, прокачивали, в результате получали этил 2-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)ацетат (13,18 г, 90% выход) в форме коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 6,80 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,05 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 212,2 (М+Н)+.
Пример Ό2.
К раствору (2,4-дифторфенил)уксусной кислоты (14,5 г, 0,084 моль) в Н28О4 (60 мл) при 0°С добавляли по каплям 69% ЫНО3 (6 мл). После перемешивания при 0°С в течение 35 мин реакционную смесь вливали в ледяную воду. Водную фазу экстрагировали ΕίΘΑ^ органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии, в результате получали (2,4-дифтор-5-нитрофенил)уксусную кислоту (16 г, 87, 5% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,30 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 3,75 (с, 2Н).
Раствор (2,4-дифтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (16 г, 74 ммоль) в ΕΐОΗ (200 мл) и 98% Н28О4 (14 мл) нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 2,5 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и полученный раствор экстрагировали эфиром. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии, в результате получали этил 2-(2,4-дифтор-5нитрофенил)ацетат (16 г, 89% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,22 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 1,13 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Смесь этил 2-(2,4-дифтор-5-нитрофенил)ацетата (16 г, 130 ммоль) и 10% Рб/С (1,6 г, 1,5 ммоль) в ΕίОΑс гидрогенировали при давлении 30 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Затем остаток очищали путем колоночной хроматографии, в результате получали этил 2-(5-амино-2,4-дифторфенил)ацетат (14 г, 99% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 6,98 (т, 1=9,9 Гц, 1Н), 6,70 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 1,16 (т, 1=69 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 216,2 [М+Н]+.
Пример Ό3.
НЫО3 (10,35 г, 98,6 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору 2-(2-хлор-4фторфенил)уксусной кислоты (16,9 г, 89,6 ммоль) в концентрированной Н28О4 (60 мл) при -10°С. После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и осторожно вливали в ледяную воду. Беловатое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 2-(2
- 39 016055 хлор-4-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (20,5 г, 98,2% выход). 1Н ЯМР (400 Гц, ДМСО-б6): δ 12,71 (ушир.с, 1Н), 8,33 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,85 (с, 2Н).
Раствор 2-(2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)уксусной кислоты (20,5 г, 88 ммоль) в этаноле (150 мл) обрабатывали сульфурилдихлоридом (21 г, 0,17 моль) при 0°С, затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и доводили рН до 7-8 путем добавления насыщенного раствора МьСО3. Полученную смесь экстрагировали ΕΜΆο (3x100 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали, в результате получали этил 2-(2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)ацетат (22,5 г, 97,8%). 1Н ЯМР (400 Гц, ДМСО-б6): δ 8,32 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,09 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Раствор этил 2-(2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)ацетата (22,5 г, 8 6,2 ммоль) в этаноле (200 мл) перемешивали с никелем Ренея (20% суспензия в воде, ~5,0 г, 17 ммоль) в атмосфере водорода (30 фунт/кв. дюйм) в течение 5 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали, в результате получали этил 2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)ацетат (19 г, 95% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,10 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,05 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 1,14 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 232,0 [М+Н]+.
Пример Ό4.
К перемешиваемому раствору 1-бром-4-фтор-2-метилбензола (30 г, 0,16 моль) в концентрированной Н28О4 (200 мл) порциями добавляли ΚNО3 (16,1 г, 0,16 моль) при 0°С. Затем полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, реакционную смесь вливали в ледяную воду и экстрагировали ΕΐΌΑο (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №2С.'О3 и солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали, в результате получали 1-бром-4-фтор-2-метил-5нитробензол (20 г, 53,6% выход). !Н ЯМР (300 Гц, ДМСО-б6): δ 8,15 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=12 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
К раствору 1-бром-4-фтор-2-метил-5-нитробензола (20 г, 85,8 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляли Νί Ренея (20 вес.%, ~2,0 г, суспензия в воде, промывали несколько раз ацетоном), затем полученную смесь гидрогенировали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Катализатор фильтровали, концентрировали и остаток перекристаллизовывали (петролейный эфир), в результате получали 5-бром-2-фтор-4метилфениламин (10 г, 57,5% выход). Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,12 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,26 (с, 12Н).
Через раствор 5-бром-2-фтор-4-метилфениламина барботировали азот (3,5 г, 17,2 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,9 г, 15,5 ммоль), и добавляли КОАс (4,2 г, 51,6 ммоль) в ДМФ (10 мл) в течение 20 мин. К полученной смеси добавляли бррГ (954 мг, 1,7 ммоль) и РбС12 (151 мг, 0,86 ммоль), после чего барботирование азота продолжали в течение 30 мин, полученную смесь нагревали до 80°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Избыток ДМФ удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли между водой и ΕΐОΑс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получали 2-фтор-4метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фениламин (2 г, 47% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,10 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,24 (с, 12Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 252,1 [Μ+Η]+.
Пример Ό5.
3-Оксопентандиоевую кислоту (101 г, 0,5 ммоль), диэтиловый эфир, триэтиловый ортоформат (81,4 г, 0,55 моль) и уксусный ангидрид (102 г, 1 моль) объединяли и нагревали до 120°С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворяли в ДХМ (1000 мл). После дальнейшего охлаждения до 0°С, добавляли аммиак (30%, 80 мл) и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры на ночь. Продукт экстрагировали водой (2x1000 мл). Затем водную фазу подкисляли до рН 5 концентрированной НС1. Осадок собирали фильтрованием, в результате получали этил 4,6-дигидроксиникотинат (60,0 г, 60% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 7,99 (с, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 4,23 (кв, 1=6,8, 14,0 Гц, 2Н), 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: 184,1 (М+Н+).
Этил 4,6-дигидроксиникотинат (60 г, 0,328 моль) медленно добавляли в 2-л колбу, содержащую РОС13 (500 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь дистиллировали при пониженном давлении, что позволило удалить РОС13. Остаток вливали в смесь лед-вода и перемешивали в течение 30 мин, а затем экстрагировали ΕΐОΑс (3x500 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (300 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме, в результате получали этил 4,6-дихлорникотинат (65 г, 90,1% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,80 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 4,34 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,31 (т, 1=6,9 Гц, 3Н). МС (Ε8Ι) т/ζ: 220,1 (М+Н+).
Пример Ό6.
Смесь (2-хлорфенил)уксусной кислоты (15 г, 88 ммоль) в концентрированной Н28О4 (100 мл) охлаждали до -20°С и обрабатывали (по каплям) концентрированный ΗNО3 (9,4 г, 97 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -20°С в течение еще 30 мин. Реакционную смесь вливали в смесь лед-вода и
- 40 016055 экстрагировали смесь ΕίΟΑс (3x200 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили на №ь8О.-| и концентрировали в вакууме, в результате получали (2-хлор-5-нитрофенил) уксусную кислоту (15 г, 79% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): δ 8,58 (с, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н).
Тионилхлорид (16,7 г, 0,14 моль) добавляли по каплям к раствору (2-хлор-5-нитрофенил)уксусной кислоты при 0°С (15 г, 0,07 моль) в ΕίΟН (300 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток вливали в ледяную воду и экстрагировали ΕΐΟΑс (2x300 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и насыщенным раствором NаНСΟз, сушили на №ь8О4 и концентрировали в вакууме, в результате получали этил 2-(2-хлор-5-нитрофенил)ацетат (17 г, 99% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОйе): δ 8,35 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,10 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 1,15 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Порошок железа (2,5 г, 44,7 ммоль) порциями добавляли к раствору этил 2-(2-хлор-5нитрофенил)ацетата (8 г, 4,68 ммоль) и концентрированной НС1 (12 М, 3,9 мл, 46,8 ммоль) в ΕΐΟН (100 мл). Полученную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат промывали насыщенным водным раствором №ьСО3, до рН 8. Затем фильтрат промывали ΕίΟΑс и объединенные фильтраты разделяли между ΕΐΟΑс и водой. Органические фазы сушили на №ь8О4 и концентрировали в вакууме, в результате получали этил 2-(5-амино-2-хлорфенил)ацетат (5,6 г, 56% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,44 (дд, 1=8,4 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,05 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 1,15 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 1.
Следуя общему способу А, соединение из примера В1 (0,16 г, 0,42 ммоль) и соединение из примера А1 (0,12 г, 0,42 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина (85 мг, 38% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,03 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,58-7,52 (м, 4Н), 7,45-7,42 (м, 1Н), 7,28 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 527,2 (М+Н+).
Пример 2.
Следуя общему способу А, соединение из примера В2 (0,15 г, 0,46 ммоль) и соединение из примера А1 (0,13 г, 0,46 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина (80 мг, 37% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,99 (ушир.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,31-7,29 (м, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 465,2 (М+Н+).
Пример 3.
Следуя общему способу А, соединение из примера В3 (0,075 г, 0,17 ммоль) и пример А1 (0,05 г, 0,17 ммоль) объединяли с получением 1-(1-(3-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5ил)-3-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина (41 мг, 42% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,03 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,44-8,42 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,54 (ушир.с, 1Н), 7,49-7,42 (м, 2Н), 7,38-7,26 (м, 4Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,48 (с, 2Н), 1,28 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 584,2 (М+Н+).
Пример 4.
Следуя общему способу А, соединение из примера В4 (0,075 г, 0,14 ммоль) и пример А1 (0,04 г, 0,14 ммоль) объединяли и затем защитную группу удаляли НС1 в диоксане, в результате получали 1-(5(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-й] пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-трет-бутил-1(1Н-индазол-5-ил)1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,01 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,45-8,42 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,90 (с, 2Н), 7,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 567,3 (М+Н+).
Пример 5.
Следуя общему способу В, 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (0,071 г, 0,19 ммоль) и пример А1 (0,054 г, 0,19 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина (36 мг, 38% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,05 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,57-7,44 (м, 5Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 2,89-2,86 (м, 1Н), 1,23 (с, 1=7,2 Гц, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 513,3 (М+Н+).
Пример 6.
К раствору этил 3-трет-бутил-1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата из примера В17 (0,48 г, 1,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,21 г, 5,1 ммоль) в воде (5 мл) и перемешивали смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли, остаток подкисляли 3 М НС1 и экстрагировали продукт ΕίΟΑс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты
- 41 016055 промывали солевым раствором, сушили (№2804) и концентрировали, в результате получали 3-третбутил-1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,4, 93% выход) в форме пастообразной массы. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 6,69 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,82 (с, 3Н), 1,24 (м, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 254,0 (М+Н+).
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5карбоновую кислоту (0,055 г, 0,22 ммоль) и пример А1 (0,23 г, 0,88 ммоль) объединяли с получением 1(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-трет-бутил-1(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина (81 мг, 70% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 9,55 (ушир.с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,47-8,42 (м, 1Н), 7,32-7,30 (м, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 1,24 (м, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 536,2 (М+Н+).
Пример 7.
Следуя общему способу В, карбамат из примера В21 (0,055 г, 0,18 ммоль) и соединение из примера А1 (0,05 г, 0,18 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина (55 мг, 58% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,24 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,65-7,56 (м, 5Н), 7,31-7,28 (м, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 3,65 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 539,0 (М+Н+).
Пример 8.
Следуя общему способу А, соединение из примера В2 (0,075 г, 0,23 ммоль) и соединение из примера А2 (0,07 г, 0,23 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина (32 мг, 29% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,31 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,32 (кв, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 1,24-1,20 (м, 12Н); МС (Е81) т/ζ: 479,2 (М+Н+).
Пример 9.
Следуя общему способу С, соединение из примера В5 (400 мг, 0,96 ммоль) и соединение из примера А1 (288 мг, 2,88 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(1-фенил-3-(тиофен-2-ил)1Н-пиразол-5-ил)мочевины (208 мг, 39% выход) в форме гидрохлоридной соли. Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ 3,58 (с, 3Н), 6,87 (с, 1Н), 7,10-7,12 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 2Н), 7,47-7,61 (м, 7Н), 7,91 (с, 1Н), 7,70-8,30 (ушир.с, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 9,19 (с, 2Н); МС (Е81) т/ζ: 553,0 (М+Н+).
Пример 10.
Следуя общему способу А, соединение из примера В6 (0,071 г, 0,2 ммоль) и соединение из примера А1 (0,057 г, 0,2 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(1-метил-3-(тиофен-2-ил)1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина (25 мг, 25% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,39 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,45-8,43 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,42 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,34-7,31 (м, 3Н), 7,06 (дд, 1=4,8 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 491,0 (М+Н+).
Пример 11.
Следуя общему способу А, соединение из примера В1 (0,075 г, 0,25 ммоль) и соединение из примера А2 (0,075 г) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина (56 мг, 41% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,04 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,42-8,40 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,58-7,52 (м, 4Н), 7,46-7,42 (м, 1Н), 7,29-7,27 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 4,32 (кв, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,28 (с, 9Н), 1,22 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 541,3 (М+Н+).
Пример 12.
Следуя общему способу А, соединение из примера В2 (0,500 г, 3,3 ммоль) и соединение из примера А3 (0,382 г, 1,21 ммоль) объединяли и очищали путем колоночной хроматографии (12-100% Е10Ас/гексаны), в результате получали 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,180 г, 30% выход) в форме пленки. МС (Е81) т/ζ: 496,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,180 г,
0,363 ммоль) и МсПН2-НС1 (0,0502 г, 0,743 ммоль, 2,00 экв.) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0,0451 г, 24% выход) в форме гидрохлоридной соли. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,49 (ушир.с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,44-8,41 (м, 1Н), 7,97 (ушир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,63 (ушир.с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 1,24 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 479,2 (М+Н+).
Пример 13.
Следуя общему способу А, соединение из примера В7 (0,180 г, 0,444 ммоль) и соединение из при
- 42 016055 мера А1 (0,138 г, 0,484 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-6] пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3 -(3 -трет-бутил-1 -(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5ил)мочевину (0,08 г, 33% выход) в форме белой пленки. Полученную мочевину превращали в соответствующую соль НС1 путем реакции с НС1. 1Н ЯМР (ДМСО-65): δ 9,15 (с, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,45-7,41 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, 3Н), 6,42 (с, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 545 (М+Н+).
Пример 14.
Следуя общему способу А, соединение из примера В8 (0,10 г, 0,23 ммоль) и соединение из примера А1 (65 мг, 0,23 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,36]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-трет-бутил-1-(хинолин-6-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме соли с НС1 (43 мг, 32% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,08 (ушир.с, 1Н), 9,02 (дд, 1=1,2, 3,6 Гц, 1Н), 8,97 (м, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,40 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 8,21 (м, 2Н), 8,02 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,69 (дд, 1=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,39 (ушир.м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н); ЖХ-МС (ΕΙ) т/ζ: 578,3 (М+Н+).
Пример 15.
Следуя общему способу В, соединение из примера В9 (0,071 г, 0,26 ммоль) и соединение из примера А1 (0,074 г, 0,26 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,36]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (49 мг, 38% выход). Это твердое вещество превращали в гидрохлорид амина путем обработки 0,1н. раствором НС1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,32 (ушир.с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,94-7,90 (м, 2Н), 7,35-7,21 (м, 5Н), 6,67 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 503,3 (М+Н+).
Пример 16.
Следуя общему способу А, соединение из примера В10 (85 мг, 0,21 ммоль) и соединение из примера А2 (63 мг, 0,21 ммоль) объединяли, в результате чего получали 1-(5-(2-амино-8-этил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3 -(3 -трет-бутил-1 -(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевину в форме гидрохлоридной соли (68 мг, 54% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,35 (ушир.с, 1Н), 9,13 (ушир.с, 1Н), 8,85 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,35 (дд, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 4,31 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н), 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); ЖХ-МС (ΕΙ) т/ζ: 556,3 (М+Н+).
Пример 17.
Следуя общему способу А, ТКОС-карбамат из примера В2 (0,071 г, 0,23 ммоль) и соединение из примера А4 (0,071 г, 0,23 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3(5-(8-этил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины (45 мг, 40% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,60 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,72 (ушир.с, 1Н), 8,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 4,36 (ушир.с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 1,24 (с, 12Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 493,2 (М+Н+).
Пример 18.
Следуя процедуре, аналогичной примеру 12, соединение из примера В10 (0,051 г, 0,23 ммоль), соединение из примера А3 (0,072 г, 0,23 ммоль) и метиламин объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (57 мг, 46% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,17 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,69 (ушир.с, 1Н), 8,38 (дд, 1=2,0 и 5,6 Гц, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 3,60 (ушир.м, 3Н), 2,93 (ушир.с, 3Н), 2,64 (с, 3Н),
1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (ΕΙ) т/ζ: 556,3 (М+Н+).
Пример 19.
Следуя общему способу В, карбамат 3-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-амин (0,051 г, 0,23 ммоль) и соединение из примера А4 (0,072 г, 0,23 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(8-этил-2-(метиламино)7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3 -(3-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-5ил)мочевины (78 мг, 71% выход) в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,10 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,71 (ушир.с, 1Н), 8,40 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,96-7,87 (м, 2Н), 7,35-7,27 (м, 2Н), 6,19 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,37 (ушир.с, 2Н), 3,69 (д, 1=5,2 Гц, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 2,85-2,81 (м, 1Н), 1,25-1,17 (м, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 479,2 (М+Н+).
Пример 20.
К раствору 2-(3-трет-бутил-5-(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты из примера В17 (0,77 г, 3,02 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли ЭДХ (ΕΌΟ 0,75 г, 3,93 ммоль), НОВб (0,55 г, 3,62 ммоль) и морфолин (0,39 г, 4,53 ммоль). После перемешивания смеси в течение 4 ч при комнатной температуре добавляли воду (50 мл) 3 М НС1 (5 мл) и экстрагировали продукт ΕбОАс (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали вод. ЫС1, сушили (№28О4), концентрировали и очищали путем хроматографии ^бОАс/СН^Е), в результате получали этил 3-трет-бутил-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиразол5-карбоксилат (0,67 г, 69% выход) в форме твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-66): δ 6,74 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,73 (ушир.с, 2Н), 3,65-3,62 (м, 4Н), 3,51 (ушир.с, 2Н), 1,32 (т,
- 43 016055
1=7,2 Гц, 3Н), 1,29 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 324,2 (М+Н+).
К раствору этил 3-трет-бутил-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (0,34 г, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли боран в ТГФ (4 мл, 1 М раствора, 4 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и перемешивали смесь при 60°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до 0°С и гасили 3 М раствором ΗΟ и нагревали до 60°С в течение 30 мин. Смесь подщелачивали твердым NаΗСΟ3 до рН~8 и экстрагировали продукт ΟΗ03 (2x30 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (№28О4), концентрировали, в результате получали этил 3-трет-бутил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол5-карбоксилата амин (0,25 г, 76% выход) в форме пастообразной массы. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 6,69 (с, 1Н), 4,60 (т, 1=6, 4 Гц, 2Н), 4,33 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,59-3,53 (м, 4Н), 2,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,432,38 (м, 4Н), 1,36 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,29 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 310,3 (М+Н+).
К раствору этил 3-трет-бутил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат амина (0,43 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор ΕΏΗ (0,17 г, 4,2 ммоль) в воде (2 мл) и перемешивали смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли и затем густую жидкость разбавляли водой (5 мл), рН доводили до 4-5 50% водным раствором уксусной кислоты. Продукт экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (№28О4), концентрировали, в результате получали 3-трет-бутил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,16 г, 41% выход) в форме пастообразной массы. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 6,65 (с, 1Н), 4,54 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,58-3,52 (м, 4Н), 2,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,44 (ушир.с, 4Н), 1,28 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 282,3 (М+Н+).
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,048 г, 0,17 ммоль), соединение из примера А1 (0,097 г, 0,34 ммоль), триэтиламин (0,035 г, 0,34 ммоль) и дифенилфосфарилазид (0,07 г, 0,26 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-ά] пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3 -трет-бутил-1 -(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол5-ил) мочевины (38 мг, 40% выход) в форме гидрохлоридной соли амина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,90 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 4,50-4,48 (м, 2Н), 3,89-3,80 (м, 4Н), 3,57 (с, 3Н), 3,33-3,30 (м, 4Н), 1,24 (м, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 564,3 (М+Н+).
Пример 21.
Следуя процедуре, аналогичной примеру 20, 2-(3-трет-бутил-5-(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-1ил)уксусную кислоту из примера В17, бензил пиперазин-1-карбоксилат и соединение из примера А1 объединяли с получением бензил 4-(2-(5-(3-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)уреидо)-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-1 -карбоксилата (117 мг) в форме твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,88 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,42-8,40 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 9Н), 6,11 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,04 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,36 (ушир.с, 4Н), 2,68 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,40 (ушир.с, 2Н), 1,18 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 697,0 (М+Н+).
К раствору бензил 4-(2-(5-(3-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6ил)-2-фторфенил)уреидо)-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,11 г, 0,16 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) добавляли гидроксид палладия (10%, 10 мг) и перемешивали смесь в атмосфере водорода в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали через слой Се1йе, слой промывали ЕЮАс (2x5 мл). Фильтрат концентрировали, в результате получали твердое вещество, которое очищали путем хроматографии с использованием ацетонитрила и воды в качестве элюентов, в результате получали 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)2фторфенил)-3-(3-трет-бутил-1-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина (62 мг, 70% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,20 (ушир.с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,31-7,29 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 4,44 (ушир.с, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,52-3,39 (м, 8Н), 1,23 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 562,8 (М+Н+).
Пример 22.
Следуя общему способу Е, 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2(метилсульфинил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину из примера 12 (0,199 г, 0,389 ммоль) и №,№-диметилэтан-1,2-диамин (0,214 мл, 1,94 ммоль, 5,00 экв.) объединяли с получением 1 -(3 -трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метил-7 оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины, которую затем обрабатывали ΗΟ, в результате чего получали соль-гидрохлорид (20,8 мг, 10% выход) в форме белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.): δ 9,07 (с, 1Н), 8,91 (ушир.с, 1Н), 8,80-8,75 (ушир.с, 1Н), 8,47-8,44 (м, 1Н), 8,01 (ушир.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 6,10 (с, 1Н), 3,77-3,72 (м, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,51 (ушир.с, 3Н), 3,37-3,33 (ушир.м, 2Н), 2,86 (м, 6Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 536,2 (М+Н+).
Пример 23.
Следуя общему способу Е, соединение из примера А1 (76 мг, 0,27 ммоль) и 1-изоцианато-3(трифторметил)бензол (80 мг, 0,43 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины (67 мг, 53%
- 44 016055 выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 9,43 (с, 1Н), 8,69 (с, 2Н), 8,41 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,35-7,25 (м, 5Н), 3,59 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 473,0 (М+Н+).
Пример 24.
Следуя общему способу Ό, соединение из примера В17 (0,051 г, 0,21 ммоль) и соединение из примера А1 (0,12 г, 0,43 ммоль) в присутствии триэтиламина (0,032 г, 0,32 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,07 г, 0,26 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3 -(3-трет-бутил-1 -(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли амина (0,036 г, 32% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,63 (ушир.с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,41-8,38 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,36-7,27 (м, 3Н), 7,18-7,15 (м, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,37 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,55-3,51 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,82 (с, 3Н), 1,23 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 522,2 (М+Н+).
Пример 25.
Следуя общему способу А, соединение из примера В2 (0,071 г, 0,22 ммоль) и соединение из примера А8 (0,067 г, 0,22 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-циклопропил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3 -(3 -трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли (0,062 г, 59% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,12 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,38-8,36 (м, 1Н), 7,30-7,28 (м, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,89-2,84 (м, 1Н), 1,21 (с, 9Н), 1,19-1,14 (м, 2Н), 0,85-0,81 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 491,2 (М+Н+).
Пример 26.
Следуя общему способу Е, соединение из примера А1 (75 мг, 0,26 ммоль) и 1-фтор-2-изоцианато-4метилбензол (0,050 мл, 0,39 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(2-фтор-5-метилфенил)мочевины (46 мг, 40% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,08 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,34-7,25 (м, 4Н), 7,12 (дд, 1=11,4, 8,6 Гц, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 437,3 (М+Н+).
Пример 27.
Следуя общему способу С, соединение из примера В13 (0,081 г, 0,21 ммоль) и соединение из примера А2 (0,063 г, 0,21 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-этил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-( 1 -изопропил-3 -(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли (0,059 г, 52% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,13 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,42-8,40 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,41 (дд, 1=5,2 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (м, 3Н), 7,06 (дд, 1=5,2 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,54-4,49 (м, 1Н), 4,32 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,42 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 533,3 (М+Н+).
Пример 28.
Следуя общему способу А, соединение из примера В13 (0,081 г, 0,21 ммоль) и соединение из примера А1 (0,060 г, 0,21 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(1-изопропил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли (0,049 г, 45% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,23 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,44-8,41 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,41 (дд, 1=5,2 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (м, 3Н), 7,06 (дд, 1=5,2 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,52 (кв, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 1,42 (д, 1=6,0 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 519,0 (М+Н+).
Пример 29.
Следуя общему способу В, соединение из примера В9 (0,61 г, 0,22 ммоль) и соединение из примера А2 (0,0 66 г, 0,22 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли (0,071 г, 62% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 9,46 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,94-7,88 (м, 2Н), 7,35-7,21 (м, 5Н), 6,66 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,32 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 517,3 (М+Н+).
Пример 30.
Следуя общему способу Е, 4-хлор-2-изоцианато-1-метилбензол (0,112 г, 0,668 ммоль) и соединение из примера А2 (0,100 г, 0,334 ммоль) объединяли в этилацетате, в результате получали 1-(5-(2-амино-8этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)мочевину, которую превращали в гидрохлоридную соль (120 мг, 77% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,38 (с, 1Н), 8,78 (ушир.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,30 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,22 (т, 1=6,0 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι, т/ζ: 467,0, М+Н+).
Пример 31.
Следуя общему способу Е, 4-хлор-1-изоцианато-2-метилбензол (0,112 г, 0,668 ммоль) и соединение из примера А2 (0,100 г, 0,334 ммоль) объединяли в этилацетате, в результате получали 1-(5-(2-амино-8этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(4-хлор-2-метилфенил)мочевину, которую превращали в гидрохлоридную соль (125 мг, 80% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,16 (м, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,46-8,43 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,31-7,27 (м, 3Н), 7,20 (дд,
- 45 016055
1=8.0. 2.5 Гц. 1Н). 4.32 (кв. 1=6.0 Гц. 2Н). 2.26 (с. 3Н). 1.22 (т. 1=6.0 Гц. 3Н); МС (Е81. т/ζ: 467.0. М+Н+).
Пример 32.
Следуя общему способу Е. 1-изоцианатонафтален (0.112 г. 0.668 ммоль) и соединение из примера А2 (0.100 г. 0.334 ммоль) объединяли в этилацетате. в результате получали 1-(5-(2-амино-8-этил-7-оксо7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(нафтален-1-ил)мочевину. которую превращали в гидрохлоридную соль (130 мг. 83% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-66): δ 9.36 (с. 1Н). 9.26 (с. 1Н). 8.77 (м. 1Н). 8.50 (д. 1=8 Гц. 1Н). 8.23 (д. 1=8 Гц. 1Н). 8.06 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.94 (м. 1Н). 7.66-7.46 (м. 4Н). 7.31 (м. 4Н). 4.32 (кв. 1=6.0 Гц. 2Н). 2.26 (с. 3Н). 1.22 (т. 1=6.0 Гц. 3Н); МС (Е81. т/ζ: 469.0. М+Н+).
Пример 33.
Следуя общему способу Е. 1-хлор-3-изоцианато-2-метилбензол (0.112 г. 0.668 ммоль) и соединение из примера А2 (0.100 г. 0.334 ммоль) объединяли в этилацетате. в результате получали 1-(5-(2-амино-8этил-7 -оксо-7.8-дигидропиридо [2.3-6] пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3 -хлор-2-метилфенил)мочевину. которую превращали в гидрохлоридную соль (128 мг. 82% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-66): δ 9.12 (с. 1Н). 8.74 (м. 1Н). 8.66 (с. 1Н). 8.43 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.90 (м. 1Н). 7.78 (м. 1Н). 7.29 (м. 2Н). 7.17 (м. 1Н). 4.32 (кв. 1=6. 0 Гц. 2Н). 2.26 (с. 3Н). 1.22 (т. 1=6.0 Гц. 3Н); МС (Е81. т/ζ: 467.0. М+Н+).
Пример 34.
Раствор 4-(1.3.4-оксадиазол-2-ил)фенола (1.05 г. 6.48 ммоль) и триэтиламина (1.82 мл. 13.0 ммоль) в СН2С12 (12 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторметансульфохлоридом (0.83 мл. 7.77 ммоль). Полученную в результате оранжевую реакционную смесь перемешивали 30 мин при 0°С и 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в ЕЮАс (50 мл). промывали водой (20 мл). насыщенным водным раствором ИаНСО3 (20 мл) и солевым раствором (20 мл). сушили (Иа28О4) и концентрировали в вакууме. в результате получали 4-(1.3.4-оксадиазол-2-ил)фенил трифторметансульфонат (1.94 г. 102% выход) в форме твердого вещества бежевого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-66): δ 9.43 (с. 1Н). 8.22 (д. 1=8.6 Гц. 2Н). 7.78 (д. 1=8.6 Гц. 2Н).
4-(1.3.4-Оксадиазол-2-ил)фенил трифторметансульфонат (0.645 г. 2.19 ммоль). бис- (пинаколато)дибор (0.72 г. 2.85 моль) и ацетат калия (0.645 г. 6.58 ммоль) объединяли в ДМФ (4 мл). Полученную смесь дегазировали в вакууме. наполняли сосуд аргоном (повторяли 4ж). Добавляли Рб(бррГ)С12 (96 мг. 0.12 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл). промывали водой (2x15 мл) и солевым раствором (2x10 мл). сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2-(4-(4.4.5.5-тетраметил1.3.2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1.3.4-оксадиазол (504 мг. 8 6% выход) в форме белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-66): δ 8.50 (с. 1Н). 8.10 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 7.97 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 1.39 (с. 12Н).
Раствор 2-(4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1.3.4-оксадиазол (0.504 г. 1.85 ммоль) в ТГФ (10 мл) и в воде (5 мл) обрабатывали периодатом натрия (1.19 г. 5.56 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли кристаллическую уксусную кислоту (0.21 мл. 3.7 ммоль). перемешивали смесь в течение 1 ч и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали этилацетатом (75 мл) и ТГФ-метанолом (1:1. 100 мл) и фильтраты концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в ТГФ (75 мл) и 10 мл 0.1 М водной НС1 обрабатывали ультразвуком для ускорения растворения. Следовые нерастворимые вещества фильтровали. органическую фазу разбавляли этилацетатом (25 мл). промывали 0.1 М №-ь82О3 (2x20 мл). водой (2x20 мл) и солевым раствором (20 мл). сушили (Иа28О4) и концентрировали в вакууме. в результате получали 4-(1.3.4-оксадиазол-2-ил)фенилбороновую кислоту (304 мг. 86% выход) в форме белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-66): δ 9.37 (с. 1Н). 8.32 (с. 2Н). 7.99 (с. 4Н).
Смесь 4-(1.3.4-оксадиазол-2-ил)фенилбороновой кислоты (303 мг. 1.60 ммоль) и молекулярных сит 4А в порошке (300 мг) в СН2С12 (6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли этил 3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (310 мг. 1.6 ммоль). пиридин (0.13 мл. 1.6 ммоль) и ацетат меди(11) (290 мг. 1.6 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали. твердое вещество промывали ЕЮАс (40 мл) и МеОН (40 мл). Объединенные фильтраты и промывки концентрировали в вакууме и разделяли между ЕЮАс (40 мл) и водой (20 мл). Органические фазы промывали водой (20 мл). насыщенным водным раствором ИаНСО3 (20 мл). водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). сушили (Иа28О4) и концентрировали в вакууме. Масляный остаток хроматографировали. в результате получали этил 1-(4-(1.3.4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-третбутил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (440 мг. >100% выход). в форме вязкого масла. содержащего примеси исходного эфира. Смесь использовали без дополнительной очистки.
Раствор этил 1-(4-(1.3.4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (440 мг.
1.29 ммоль) в смесь. состоящей из ТГФ (3 мл). метанола (1 мл) и воды (1 мл). охлаждали до 0°С и обрабатывали гидроксидом лития (62 мг. 2.59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 3 ч при 0°С и затем оставляли для нагревания до комнатной температуры на 4 ч. Добавляли воду (15 мл) и экстрагировали смесь эфиром (2x10 мл). Водную фракцию подкисляли путем добавления 1 М водной НС1 (2.5 мл. 2.5
- 46 016055 ммоль) и экстрагировали ПОЛс (3x20 мл). Органические фазы сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме, в результате получали 1-(4-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5карбоновую кислоту (355 мг, 88% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 13,35 (ушир.с, 1Н), 9,40 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 8,11 (м, 2Н), 7,69 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 1,32 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 313,0 (М+Н+).
Следуя общему способу Ό, 1-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5карбоновую кислоту (95 мг, 0,30 ммоль), соединение из примера А1 (87 мг, 0,30 ммоль) и пиридин (0,015 мл, 0,19 ммоль) объединяли с получением сырого продукта. Продукт хроматографировали на силикагеле (100% ПОЛс), а затем кристаллизовали из ПОЛс, в результате получали 1-(1-(4-( 1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевину. ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,39 (с, 1Н), 9,03 (ушир.с, 1Н), 8,99 (ушир.с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,39 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,33-7,24 (м, 4Н), 6,47 (с, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 595,2 (М+Н+).
Пример 35.
Следуя общему способу А, 1гос-карбамат пиразоламина из соединения 37 (0,2 г, 0,53 ммоль) и соединение из примера А2 (0,160 г, 0,53 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-этил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-ά] пиримидин-бил)-2-фторфенил)-3 -(3 -изопропил-1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины, которую превращали в гидрохлоридную соль (140 мг, 50% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,10 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,54 (м, 4Н), 7,43 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 4,32 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,89 (м, 1Н), 1,22 (м, 9Н); МС (Ε8Ι, т/ζ: 527,2, М+Н+).
Пример 36.
Следуя общему способу С, соединение из примера В14 (420 мг, 1,50 ммоль) превращали в 73% моно-Тгос, 2,2,2-трихлорэтил 3-трет-бутил-1-(2-метилхинолин-6-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата и 16% бисТгос, согласно анализу методом ЖХ, и использовали без дополнительной очистки в следующей реакции (667 мг). МС (Ε8Ι) т/ζ: 456,5 (М+Н+).
Соединение из примера А1 (136 мг, 0,475 ммоль) и описанную выше смесь Тгос (200 мг, 0,453 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6ил)2-фторфенил)-3-(3-трет-бутил-1-(2-метилхинолин-6-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли (22 мг, 8% выход). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 1,32 (с, 9Н), 2,96 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 7,26-7,28 (м, 2Н), 7,70 (ушир.с, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,7, 1Н), 8,31-8,35 (м, 2Н), 8,428,44 (м, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 9,01 (м, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 592,3 (М+И+).
Пример 37.
Следуя общему способу В, карбамат 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (1,01 г, 5,02 ммоль) и соединение из примера А12 (0,69 г, 2,3 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо [2,3 -ά] пиримидин-6-ил)фенил)-3 -(3 -изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме грязно-белого твердого вещества (0,75 г, 62% выход). ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,99 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,75-8,66 (м, 1Н), 8,42 (дд, 1=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,83-7,81 (м, 1Н), 7,58-7,51 (м, 4Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,32-7,23 (м, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 3,63-3,56 (м, 3Н), 2,93-2,87 (м, 4Н), 1,23 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 527,2 (М+Н+).
Пример 38.
Следуя общему способу В, соединение из примера В1 (1,01 г, 4,69 ммоль) и соединение из примера А12 (1,25 г, 4,18 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-
5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме грязно-белого твердого вещества (1,39 г, 62% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,00 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,75-8,67 (м, 1Н), 8,42 (дд, 1=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,83-7,81 (м, 1Н), 7,58-7,51 (м, 4Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,32-7,23 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 3,63-3,56 (м, 3Н), 2,92 (д, 1=4,0 Гц, 3Н), 1,28 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 541,3 (М+Н+).
Пример 39.
Следуя общему способу В, соединение из примера В9 (0,61 г, 0,22 ммоль) и соединение из примера А12 (0,066 г, 0,22 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-ά]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли (0,071 г, 62% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,33 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,44-8,41 (м, 1Н), 7,94-7,90 (м, 2Н), 7,35-7,21 (м, 5Н), 6,67 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 517,3 (М+Н+).
Пример 40.
Следуя общему способу Е, 4-бифенилил изоцианат (0,100 г, 0,512 ммоль, 1,00 экв.) и соединение из примера Л3 (0,162 г, 0,512 ммоль, 1,00 экв.) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(4-бифенил)мочевины (0,1884 г, 72% выход) в форме твердого вещества персикового цвета, которое использовали без дополнительной обработки на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,22 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,54-8,51 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,66-7,56 (м, 7Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,36-7,30 (м, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 512,3 (М+Н+), 534,0 (Μ+Ν+).
- 47 016055
Следуя процедуре. аналогичной примеру А1. 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7.8дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(4-бифенил)мочевину и ΜеNН2·НС1 объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3(4-бифенил)мочевины (59.9 мг) в форме бледно-желтого твердого вещества. которое затем превращали в соль НС1 (56.7 мг). Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.30 (с. 1Н). 8.71 (ушир.с. 1Н). 8.67 (ушир.с. 1Н). 8.48 (дд. 1Н. 1=2.0 и 8.0 Гц). 7.92 (с. 1Н). 7.65-7.56 (м. 7Н). 7.46-7.41 (м. 2Н). 7.34-7.26 (м. 3Н). 3.64 (ушир.с. 3Н). 2.94 (ушир.с. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 495.0 (М+Н+).
Пример 41.
Следуя общему способу Ό. соединение из примера В17 (0.0 61 г. 0.25 ммоль) и соединение из примера А37 (0.14 г. 0.51 ммоль) в присутствии триэтиламина (0.077 г. 0.76 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0.077 г. 0.28 ммоль) объединяли с получением 1-(3-(2-амино-8-метил-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-трет-бутил-1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме гидрохлоридной соли (0.063 г. 49% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.62 (ушир. с. 1Н). 9.46 (с. 1Н). 9.24 (с. 1Н). 8.67 (с. 1Н). 7.89 (с. 1Н). 7.45 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.36-7.31 (м. 4Н). 7.17-7.12 (м. 1Н). 6.15 (с. 1Н). 4.38 (т. 1=6.4 Гц. 2Н). 3.58 (с. 3Н). 3.55-3.51 (м. 2Н). 2.84 (с. 3Н). 2.83 (с. 3Н). 1.24 (с. 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 504.2 (М+Н+).
Пример 42.
Следуя общему способу Е. соединение из примера А1 (72 мг. 0.25 ммоль) и 1-изоцианато-3метилбензол (0.049 мл. 0.38 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7.8дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-м-толилмочевины (57 мг. 52% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.01 (ушир.с. 1Н). 8.69 (с. 1Н). 8.57 (д. 1=2.5 Гц. 1Н). 8.45 (м. 1Н). 7.89 (с. 1Н). 7.34-7.27 (м. 4Н). 7.22-7.14 (м. 3Н). 6.81 (д. 1=7.1 Гц. 1Н). 3.58 (с. 3Н). 2.29 (с. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 419.2 (М+Н+).
Пример 43.
Следуя общему способу С. соединение из примера В18 (0.250 г. 1.78 ммоль. 1.00 экв.) в форме ТКОС-карбамата и соединение из примера А3 (0.211 г. 0.665 ммоль. 1.00 экв.) объединяли с получением
1- (3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0.180 г. 56% выход) в форме масла. 1Н ЯМР (400 МГц. ацетон-б6): δ 9.64 (ушир.с. 1Н). 8.91 (с. 1Н). 8.62 (м. 1Н). 8.35 (ушир.с. 1Н). 8.06 (с. 1Н). 7.49 (м. 1Н). 7.26 (м. 1Н). 6.17 (с. 1Н). 3.77 (с. 3Н). 2.69 (с. 3Н). 1.32 (с. 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 483.3 (М+Н+).
Следуя процедуре. аналогичной примеру А1. 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2(метилтио)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0.180 г. 0.373 ммоль. 1.00 экв.) окисляли м-ХПБК (70.00 вес.%. 0.276 г. 1.12 ммоль. 3.00 экв.) и затем обрабатывали МеМН2-НС1 (0.019 г. 0.28 ммоль. 2.00 экв.). в результате получали 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0.0346 г. 53% выход) в форме грязно-белого твердого вещества. Полученное таким способом свободное основание превращали в гидрохлорид (32.3 мг) в форме бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 10.45 (с. 1Н). 8.840 (с. 1Н). 8.69 (ушир.с. 1Н). 8.42 (дд. 1=8.0. 2.0 Гц. 1Н). 7.92 (с. 1Н). 7.90 (ушир.с. 1Н). 7.39-7.29 (м. 2Н). 6.09 (с. 1Н). 3.64 (ушир.с. 3Н). 2.93 (ушир.с. 3Н). 1.26 (с. 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 466.2 (М+Н+).
Пример 44.
Следуя общему способу Ό. соединение из примера В25 (0.1 г. 0.3 9 ммоль) и соединение из примера А2 (0.234 г. 0.78 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-этил-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3 -(1-(3 -цианофенил)-3-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины. которую превращали в гидрохлоридную соль (52 мг. 24% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) δ 9.18 (с. 1Н). 9.10 (ушир.с. 1Н). 8.79 (с. 1Н). 8.34 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 8.05 (м. 1Н). 7.90 (м. 3Н). 7.73 (т. 1=8.5 Гц. 1Н). 7.30 (д. 1=8.5 Гц. 1Н). 6.40 (с. 1Н). 4.31 (кв. 1=8 Гц. 2Н). 2.90 (м. 1Н). 1.22 (м. 9Н); МС (Ε8Ι. т/ζ: 552.2. М+Н+).
Пример 45.
Следуя общей процедуре Ό. бифенил-3-карбоновую кислоту (0.100 г. 0.504 ммоль. 1.00 экв.) и соединение из примера А3 (0.239 г. 0.757 ммоль. 1.50 экв.) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-
2- (метилтио)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-бифенил)мочевины (0.110 г. 43% выход) в форме пленки. 1Н ЯМР (400 МГц. ацетон-б6): δ 9.23 (с. 1Н). 8.97 (с. 1Н). 8.69 (дд. 1=8.0. 2.4 Гц). 8.64 (ушир.с. 1Н). 8.09 (с. 1Н). 7.93 (м. 1Н). 7.68-7.65 (м. 2Н). 7.50-7.46 (м. 3Н). 7.43-7.36 (м. 3Н). 7.30-7.24 (м. 2Н). 3.76 (с. 3Н). 2.67 (с. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 512.0 (М+Н+).
Следуя процедуре. аналогичной примеру А1. 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7.8дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-бифенил)мочевину (0.110 г. 0.215 ммоль. 1.00 экв.) окисляли м-ХПБК (70.00 вес.%. 0.159 г. 0.645 ммоль. 3.00 экв.). а затем обрабатывали ΜеNН2·НС1 (0.00870 г. 0.129 ммоль. 2.00 экв.). в результате получали 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-бифенил)мочевину (0.0227 г. 71% выход). полученную мочевину превращали в соль НС1 (0.021 г) в форме грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.29 (ушир.с. 1Н). 8.71 (ушир.с. 1Н). 8.69 (ушир.с. 1Н). 8.44 (м. 1Н). 7.92 (с. 1Н). 7.84 (с. 1Н). 7.64-7.61 (м. 2Н). 7.50-7.46 (м. 2Н). 7.40-7.36 (м. 3Н). 7.31-7.26 (м. 3Н). 3.64 (ушир.с. 3Н).
- 48 016055
2,93 (ушир.с, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 495,2 (М+Н+).
Пример 46.
Следуя общему способу Е, соединение из примера А1 (80 мг, 0,28 ммоль) и 4-хлор-3(трифторметил)фенил изоцианат (93 мг, 0,42 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)мочевины (62 мг, 44% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,52 (с, 1Н), 8,71 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,37 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,65-7,58 (м, 2Н), 7,36-7,26 (м, 4Н), 3,58 (с, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 507,0 (М+Н+).
Пример 47.
6-трет-Бутил-1Н-тиено [3,2-ά][ 1,3]оксазин-2,4-дион (0,075 г, 0,33 ммоль, 1,0 экв., полученный согласно способу, раскрытому в АО 99/32111), и соединение из примера А12 (0,100 г, 0,33 ммоль, 1,0 экв.) объединяли в ДМСО (3,3 мл) и перемешивали при нагревании при 70°С в течение 16 ч и при 110°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли солевым раствором и экстрагировали Е!ОАс (3х). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2х), сушили (№28О4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали путем колоночной флэш-хроматографии (10% Е!ОАс/гексаны-100% Е!ОАс), в результате получали 1-(5-третбутилтиофен-3-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6ил)фенил)мочевину (0,060 г, 38% выход) в форме кремообразного желтого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,18 (с, 1Н), 8,67 (ушир.с, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 8,42 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,82 (ушир.с, 1Н), 7,287,25 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,639 (ушир.с, 3Н), 2,93 (д, 1=4,1 Гц, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 481,2 (М+Н+).
Пример 48.
Следуя общему способу В, карбамат 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амина (1,01 г, 3,24 ммоль) и соединение из примера А12 (0,97 г, 3,24 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-ά] пиримидин-6-ил)фенил)-3 -(1-фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме грязно-белого твердого вещества (1,41 г, 79% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,16 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,37 (дд, 1=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,85 (ушир.с, 1Н), 7,64-7,54 (м, 5Н), 7,32-7,20 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 3,60-3,57 (м, 3Н), 2,89 (д, 1=4,8 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 556,3 (М+Н+).
Пример 49.
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карболовую кислоту (0,041 г, 0,24 ммоль) и соединение из примера А52 (0,085 г, 0,27 ммоль) объединяли в присутствии триэтиламина (0,046 г, 0,45 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,093 г, 0,34 ммоль), в результате получали 1-(5-(2амино-8-изопропил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)2-фторфенил)-3-(3-трет-бутил-1метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевину в форме белого твердого вещества (0,068 г, 61% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,92 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,37-8,35 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,29-7,26 (м, 4Н), 6,01 (с, 1Н), 5,80-5,76 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 1,54 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 493,2 (М+Н+).
Пример 50.
Следуя общему способу Ό, соединение из примера В24 (0,150 г, 0,403 ммоль) и соединение из примера А2 (0,271 г, 0,906 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-этил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-ά] пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(1 -(4-фторфенил)-3 -изопропил-1Н-пиразол-5ил)мочевины, которую превращали в мезилатную соль (184 мг, 63% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОάβ): δ 9,06 (ушир.с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 4,31 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,37 (с, 6Н), 1,24 (м, 9Н); МС (ЕМ, т/ζ: 545,3, М+Н+).
Пример 51.
Следуя общему способу Ό, соединение из примера В25 (0,150 г, 0,588 ммоль) и соединение из примера А1 (0,2 г, 0,705 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(1-(3-цианофенил)-3-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины, которую превращали в мезилатную соль (78 мг, 51% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,00 (ушир.с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,93-7,85 (м, 3Н), 7,75 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,90 (м, 1Н), 2,37 (с, 6Н), 1,24 (д, 1=7 Гц, 6Н); МС (ЕМ, т/ζ: 538,3, М+Н+).
Пример 52.
Следуя общему способу Ό, 1-(3-фторфенил)-3-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,10 г, 0,403 ммоль) и соединение из примера А2 (0,241 г, 0,806 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2амино-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-й] пиримидин-6-ил)2-фторфенил)-3 -(1 -(3-фторфенил)-3-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины, которую превращали в мезилат (70 мг, 63% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,06 (ушир.с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 4,31 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,37 (с, 6Н), 1,24 (м, 9Н); МС (ЕМ, т/ζ: 545,3, М+Н+).
- 49 016055
Пример 53.
К перемешиваемому раствору соединение из примера А45 (0,4б0 г, 1,5 ммоль, 1,0 экв.) и (Вос)2О (0,70 г, 3,2 ммоль, 2,200 экв.) в ТГФ (15 мл) при 22°С добавляли ОМАР (0,040 г, 0,30 ммоль, 0,20 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали до получения остатка и очищали путем колоночной флэш-хроматографии (0-35% ЕЮАс в гексанах), в результате получали бис-трет-бутил 3-(8этил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенилкарбамат (0,54 г, 70% выход) в форме масла, которое отверждали в высоком вакууме. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-бб): δ 8,89 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,74 (ддд, 1=1,2, 1,б и 8,0 Гц, 1Н), 7,б8 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=7,б Гц, 1Н), 7,2б (ддд, 1=1,2, 2,0 и 8,0 Гц, 1Н), 4,54 (кв, 1=б,8 Гц, 2Н), 2,б7 (с, 3Н), 1,48 (с, 18Н), 1,35 (т, 1=б,8 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 513,3 (М+Н+), 535,2 (М+Νη').
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, бис-трет-бутил 3-(8-этил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенилкарбамат (0,540 г, 1,1 ммоль) в СН2С12 (11 мл), м-ХПБК (70,00 вес.%, 0,31 г, 1,3 ммоль) и 0,5 М №Н3 в 1,4-диоксане (11 мл, 5,3 ммоль) объединяли с получением желаемого продукта (0,50 г, 99% выход) в форме хрупкой пленки, которую использовали без дополнительной обработки в следующей реакции. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-бб): δ 8,бб (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,б5 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), б,б5 (ушир.с, 2Н), 4,42 (кв, 1=б, 8 Гц), 1,47 (с, 18Н), 1,27 (т, 1=б,8 Гц, 3Н); МС (ЕСТ) т/ζ: 482,2 (М+Н+).
К перемешиваемому раствору бис-трет-бутил 3-(2-амино-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-б-ил)фенилкарбамата (0,500 г, 1,04 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН (5,00 мл) при 22°С добавляли 3 М НС1 (5,00 мл, 15,0 ммоль, 14,4 экв.). Через 3 дня, после завершения реакции реакционную смесь концентрировали до удаления МеОН и избытка НС1. Водный остаток разбавляли МеС№/Н2О, замораживали и лиофилизировали, в результате получали 2-амино-б-(3-аминофенил)-8-этилпиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-она гидрохлорид (0,330 г, 100% выход), который использовали без дополнительной обработки в следующей реакции. 11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,79 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,52 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,б4 (дт, 1=1,2 и 8,0 Гц, 1Н), 7,5б (т, 1=7,б Гц, 1Н), 7,39 (ддд, 1=1,2, 2,0 и 8,0 Гц, 1Н), 4,33 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е^) т/ζ: 282,3 (М+Н+).
Следуя общему способу С, ТКОС-карбамат из примера В2б (0,304 г, 0,711 ммоль) и 2-амино-б-(3аминофенил)-8-этилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она гидрохлорид (0,22б г, 0,711 ммоль) объединяли с получением продукта с примесями (0,300 г) в форме желтоватого твердого вещества. Это вещество растирали в порошок с СН2С12 при 0°С. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали ледяным СН2С12 и сушили на фильтре, в результате получали желаемый продукт (0,1584, 40% выход) в форме грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали МкОН, в результате получали 1-(3-(2амино-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)-3-(3 -изопропил-1-(хинолин-б-ил)1Н-пиразол-5-ил)мочевину (0,1793 г) в форме бис-мезилата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,19 (с, 1Н), 9,15 (дд, 1=1,2 и 4,40 Гц, 1Н), 8,87 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,73-8,71 (м, 2Н), 8,38 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=2,0 и 8,8 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,88 (дд, 1=4,4 и 8,4 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=2,0 и 4,0 Гц, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,31 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), б,44 (с, 1Н), 4,31 (кв, 1=б,8 Гц, 2Н), 2,9б (с, 1=б,8 Гц, 1Н), 2,3б (с, бН), 1,28 (д, 1=б,8 Гц, бН), 1,21 (т, 1=б,8 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 5б0,2 (М+Н+).
Пример 54.
Следуя общему способу А, соединение из примера А22 (197 мг, 0,б97 ммоль) и 2,2,2трихлорэтилкарбамат соединение из примера В18 (200 мг, 0,б34 ммоль) объединяли с получением 1-(3трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,б-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины (98 мг, 34% выход) в форме гидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 1,25 (с, 9Н), 1,2б-
1,30 (д, 3Н), 4,39 (кв, 2Н), б,0б (с, 1Н), 7,40-7,43 (м, 2Н), 7,98-8,00 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,49-8,51 (м, 1Н), 8,78-8,80 (м, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 10,б (с, 1Н); МС (ЕМ) т/ζ: 450,2 (М+Н+).
Пример 55.
Следуя общему способу А, ТКОС-карбамат соединение из примера В18 (0,083 г, 0,2б ммоль) и соединение из примера А52 (0,082 г, 0,2б ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-изопропил-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)-2-фторфенил)-3-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)мочевины в форме грязно-белого твердого вещества (0,051 мг, 40% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 10,37 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,б4 (с, 1Н), 8,34 (дд, 1=7,б Гц, 1,б Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,35-7,27 (м, 4Н), б,09 (с, 1Н), 5,82-5,7б (м, 1Н), 1,55 (д, 1=7,2 Гц, бН), 1,25 (с, 9Н); МС (Е8Ц т/ζ: 480,2 (М+Н+).
Пример 5б.
Следуя общему способу В, проп-1-ен-2-ил 3-трет-бутилфенилкарбамат (0,18 г, 0,75 ммоль) и соединение из примера А12 (0,090 г, 0,30 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(2-фтор-
5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевины (0,057 г, 40% выход) в форме желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,07 (с, 1Н), 8,б8 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1=7,б, 2,4 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,32-7,19 (м, 4Н), 7,03 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 3,б7 (м, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 475,2 (М+Н+).
- 50 016055
Пример 57.
К перемешиваемому раствору 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилсульфинил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины из примера 43 (0,125 г, 0,251 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (2,50 мл) при 0°С добавляли унсим-диметилэтилендиамин (0,138 мл, 1,25 ммоль, 5,00 экв.). Через 1 ч, после завершения реакции реакционную смесь разбавляли солевым раствором (5 мл) и выдерживали при перемешивании в течение ночи. Твердые вещества собирали фильтрованием, тщательно промывали Н2О и сушили на фильтре, в результате получали сырой желаемый продукт (76 мг) в форме бледно-розового твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем обращеннофазовой хроматографии (5-40% МеСN (вода/0,1% ТФА)/Н2О (вода/0,1% ТФА)), в результате после лиофилизации получали 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метил-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевину (37,3 мг, 0,059 ммоль) в форме соли ТФА. Полученную соль ТФА обрабатывали смолой МП-карбонат и сертифицированной 0,1н. НС1 (1,0 экв.), замораживали и лиофилизировали, в результате получали соль НС1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОбе): δ 10,44 (с, 1Н), 9,56 (ушир.с, 1Н), 8,85 (ушир.с, 1Н), 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,41 (дд, 1=2,0 и 7,6 Гц, 1Н), 8,01 (ушир.с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,37-7,28 (м, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 3,58 (ушир.с, 3Н), 3,41 (ушир.с, 2Н), 2,85 (ушир.с, 6Н), 1,24 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 523,2 (М+Н+).
Пример 58.
Следуя общему способу А, соединение из примера А24 (400 мг, 1,28 ммоль) и ТВОС-карбамат из примера В18 (421 мг, 1,28 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(1-этил-
7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины (242 мг) в форме пленки. Пленку обрабатывали метансульфоновой кислотой (47 мг, 0,492 ммоль) и выделяли в форме соли метансульфоновой кислоты (248 мг, 87% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,20-1,28 (м, 3Н), 1,22 (с, 9Н), 2,28 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 4,15-4,18 (кв, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 7,31-7,33 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,37-8,39 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 10,3 (с, 1Н), отсутствие кислотного протона; МС (Ε8Ι) т/ζ: 479,2 (М+Н+).
Пример 59.
Следуя общему способу А, соединение из примера А14 (54 мг, 0,18 ммоль) и ТВОС-карбамат из примера В18 (57 мг, 0,18 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)мочевины (45 мг, 54% выход). 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 7,19 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,24 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 466,2 (М+Н+).
Пример 60.
Следуя общему способу А, соединение из примера А1 (54 мг, 0,18 ммоль) и ТВОС-карбамат из примера В18 (57 мг, 0,18 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)мочевины. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,37 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 4Н), 6,09 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 452,2 (М+Н+).
Пример 61.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, соединение из примера А3 (1,00 г, 3,16 ммоль) и диметилэтилендиамин (асим., 1,74 мл, 15,8 ммоль) объединяли с получением 6-(3-амино-4-фторфенил)-2(2-(диметиламино)этиламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,8640 г, 77% выход) в форме темно-коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной обработки в следующей реакции. 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,62 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,71 (ушир.т, 1Н), 7,10 (дд, 1=2,0 и 9,2 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,4 и 11,2 Гц, 1Н), 6,76 (ддд, 1=2,0, 4,40 и 8,40 Гц, 1Н), 5,14 (ушир.с, 2Н), 3,58 (ушир.с, 3Н), 3,47 (кв, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,47 (ушир.м, 2Н), 2,20 (с, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 357,2 (М+Н+).
Следуя общему способу Г, 6-(3-амино-4-фторфенил)-2-(2-(диметиламино)этиламино)-8метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,1000 г, 0,281 ммоль, 1,00 экв.) и α,α,α-трифтор-м-толил изоцианат (0,0589 мл, 0,421 ммоль, 1,50 экв.) объединяли с получением сырого продукта. Сырой остаток очищали путем обращенно-фазовой хроматографии и выделяли в форме гидрохлорида 1-(5-(2-(2(диметиламино)этиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3(3-(трифторметил)фенил)мочевины (63 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,62 (ушир.с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 8,78 (ушир.с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,99 (ушир.с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,51-7,49 (м, 2Н), 7,33-7,25 (м, 3Н), 3,75-3,70 (м, 2Н), 3,62 (ушир.с, 3Н), 3,32 (ушир.с, 2Н), 2,83 (ушир.с, 6Н), МС (Ε8Ι) т/ζ: 544,2 (М+Н+).
Пример 62.
Следуя общей процедуре А, соединение из примера В3 (0,3000 г, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) и 6-(3-амино4-фторфенил)-2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он из примера 61 (0,0796 г, 0,223 ммоль, 1,00 экв.) объединяли с получением сырого целевого продукта. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой хроматографии, в результате после лиофилизации получали соль ТФА (34,2 мг). Полученную соль ТФА превращали в гидрохлорид желаемого продукта, 1-(1-(3-(2
- 51 016055 амино-2-оксоэтил)фенил)-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевину (30 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,87 (ушир.с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,77 (ушир.с, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,05 (ушир.с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,55 (ушир.с, 1Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,39-7,25 (м, 4Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 3,76 (ушир.м, 2Н), 3,66 (ушир.с, 3Н), 3,48 (с, 2Н), 3,34 (ушир.м, 2Н), 2,85 (ушир.с, 6Н), 1,28 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 655,2 (М+Н+).
Пример 63.
Следуя общему способу С, соединение из примера В27 (4 00 мг, 1,7 ммоль) превращали в бис(2,2,2-трихлорэтил)карбамат 1-(6-метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амин (435 мг, 43% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 592,7/594,8 (М+Н+).
Раствор бис (2,2,2-трихлорэтил)карбамата 1-(6-метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-
5- амина (433 мг, 0,7 ммоль) и трихлорэтанола (1 мл, 10 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали К2СО3 (9 мг, 0,07 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Хроматография давала 2,2,2-трихлорэтил 1-(6метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (270 мг, 89% выход) в форме белой пленки. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,56 (ушир.с, 1Н), 8,61 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=8,3, 2,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 2,56 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 417,0/419,0 (М+Н*).
Следуя общему способу А, соединение из примера А1 (69 мг, 0,24 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтил 1-(6метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (98 мг, 0,23 ммоль) объединяли с получением желаемого продукта с примесями. Остаток хроматографировали и растирали в порошок с кипящим СН2С12, в результате получали 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-
6- ил)-2-фторфенил)-3 -(1-(6-метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевину (3 5 мг, 27% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,21 (ушир.с, 1Н), 9,02 (м, 1Н), 8,70 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,37 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,317,22 (м, 4Н), 6,89 (с, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 554,0 (М+Н+).
Пример 64.
Следуя общему способу А, 1-(5-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины гидрохлорид (210 мг, 45% выход) получали из ТКОС-карбамат из примера В20 (0,300 г, 0,995 ммоль, 1,00 экв.) и 6-(3-амино-4-фторфенил)-2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она из примера 61 (0,355 г, 0,995 ммоль, 1,00 экв.). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,40 (с, 1Н), 9,43 (ушир.с, 1Н), 8,82 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,75 (ушир.с, 1Н), 8,39 (дд, 1=2,0 и 7,6 Гц, 1Н), 7,99 (ушир.с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,37-7,28 (м, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 3,73 (ушир.м, 2Н), 3,63 (ушир.с, 3Н), 3,32 (ушир.м, 2Н), 2,89 (с, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,85 (ушир.с, 6Н), 1,18 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 509,2 (М+Н+).
Пример 65.
Следуя модифицированному общему способу В, карбамат из примера В19 (0,3 г, 1,36 ммоль) и соединение из примера А3 (0,43 г, 1,36 ммоль) в присутствии 1-метил пирролидина (каталитическое количество) нагревали при 120°С в течение 1,5 ч под действием микроволнового излучения, в результате получали 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,3 г, 47% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,95 (с, 1Н), 8,72 (ушир,с, 1Н), 8,54 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,48-8,46 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,297,26 (м, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 1,47 (с, 9Н); (Ε8Ι) т/ζ: 482,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(8метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,3 г, 0,63 ммоль) и метиламин (1,3 мл, 1 М раствор, 1,3 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме белого твердого вещества (0,135 г, 66% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,73-8,70 (м, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,81 (ушир.с, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,24-7,22 (м, 2Н), 3,61-3,57 (м, 3Н), 2,90 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н); (Ε8Ι) т/ζ: 465,2 (М+Н+).
Пример 66.
Следуя общему способу В, карбамат В'2 (0,045 г, 0,19 ммоль) и соединение из примера А14 (0,057 г, 0,19 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3 -трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (0,076 г, 84% выход). 11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,85 (с, 1Н), 8,71 (м, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 7,14 (д, 1=12,4Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,16 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 479,2 (М+Н+).
Пример 67.
Следуя общему способу Р, соединение из примера А3 (500 мг, 1,58 ммоль) и 1-изоцианато-3(трифторметил)бензол (311 мг, 1,66 ммоль) объединяли в присутствии пиридина (500 мг, 6,32 ммоль), в
- 52 016055 результате получали 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевину (440 мг, 55% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ
2,60 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 7,29-7,34 (м, 3Н), 7,50-7,51 (м, 2Н), 8,04-8,08 (м, 2Н), 8,43-8,46 (м, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н); МС (ЕМ) т/ζ: 504,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевину (436 мг, 0,866 ммоль) и 2,00н. метиламин в ТГФ (1,93 мл, 3,85 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины (141 мг, 75% выход). Ί1 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,89 (с, 3Н), 3,53-3,61 (м, 3Н), 7,24-7,31 (м, 3Н), 7,49-7,51 (м, 2Н), 7,65-7,75 (ушир.м, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,37-8,39 (м, 1Н), 8,65-8,73 (м, 2Н), 9,40 (с, 1Н); МС (ЕМ) т/ζ: 487,0 (М+Н+).
Пример 68.
Следуя общему способу С, 2,2,2-трихлорэтил-(2-фенил)фенилкарбамат (0,10 г, 0,29 ммоль) и соединение из примера А38 (87 мг, 0,29 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(1-метил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(2-фенил)фенилмочевины. Продукт обрабатывали МхОН, в результате чего получали 1-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(2-фенил)фенилмочевины мезилат (33 мг, 19% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,90 (м, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,17,5 (м, 11Н), 6,29 (ушир.с, 1Н), 2,89 (ушир.с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 494,3 (М+Н+).
Пример 69.
Следуя общему способу В, карбамат из примера В1 (0,081 г, 0,27 ммоль) и соединение из примера А38 (0,081 г, 0,27 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины в форме соли метансульфоновой кислоты (0,105 г, 72% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,00 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,55-7,48 (м, 4Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,27-7,25 (м, 2Н),
6,40 (ушир.с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 540,3 (М+Н+).
Пример 70.
Следуя общему способу В, карбамат 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (0,081 г, 0,28 ммоль) и соединение из примера А38 (0,085 г, 0,28 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(1-метил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5ил)мочевины в форме соли метансульфоновой кислоты (0,095 г, 64% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб6): δ 9,00 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,55-7,49 (м, 4Н), 7,43-7,40 (м, 1Н), 7,27-7,25 (м, 2Н), 6,40 (ушир.с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 2,90-2,83 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,20 (д, 1=6, 8 Гц, 6Н); МС (Е81) т/ζ: 526,2 (М+Н+).
Пример 71.
Следуя общему способу В, проп-1-ен-2-ил 3-трет-бутилфенилкарбамат (0,18 г, 0,75 ммоль) и соединение из примера А38 (0,090 г, 0,30 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(2-фтор5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (0,103 г, 72% выход) в форме светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,05 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,40 (дд, 1=6,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,44 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,28-7,24 (м, 3Н), 7,20 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,03-7,00 (м, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=5,2 Гц, 3Н), 1,26 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 474,2 (М+Н+).
Пример 72.
Следуя общему способу А, ТКОС-карбамат из примера В20 (0,250 г, 0,83 ммоль) и соединение из примера А12 (0,248 г, 0,83 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3 -изопропилизоксазол-5-ил)мочевины (180 мг, 48% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 8,75 (ушир.с, 1Н), 8,64 (ушир.с, 1Н), 8,38 (ушир.д, 1=8 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 7,36-7,25 (м, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 3,61 (ушир.с, 3Н), 2,89 (ушир.с, 3Н), 1,23 (с, 6Н); МС (ЕМ, т/ζ: 452,2 М+Н+).
Пример 73.
Следуя общему способу А, ТКОС-карбамат из примера В18 (0,170 г, 0,54 ммоль) и соединение из примера А38 (0,160 г, 0,54 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (81 мг, 32% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бЦ: δ 10,32 (с, 1Н), 8,72 (ушир.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,38 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,35-7,23 (м, 2Н), 7,03 (м, 1Н), 6,15 (ушир.с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 2,85 (д, 1=5 Гц, 3Н), 1,22 (с, 9Н); МС (ЕМ, т/ζ: 465,2 М+Н+).
Пример 74.
Следуя общему способу В, карбамат 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (0,100 г, 0,35 ммоль) и соединение из примера А4 (0,110 г, 0,35 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(8-этил-2-(метиламино)-
7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3 -(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5
- 53 016055 ил)мочевины (130 мг, 68% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,95 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,66 (ушир.с, 1Н), 8,38 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,78 (ушир.с, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,40 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 6,34 (ушир.с, 1Н), 4,40 (ушир.с, 2Н), 2,85 (м, 4Н), 1,22 (м, 9Н); МС (Ε8Ι, т/ζ: 541,3 М+Н+).
Пример 75.
Следуя общему способу Е, 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол (0,125 г, 0,668 ммоль) и соединение из примера А2 (0,2 г, 0,668 ммоль) объединяли в этилацетате, в результате получали 1-(5-(2-амино-8этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевину (188 мг, 58% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,46 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,70 (ушир.д, 1=8 Гц, 1Н), 8,42 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 4,37 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 1,25 (т, 1=6 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι, т/ζ: 487,2, М+Н+).
Пример 76.
Следуя общему способу В, проп-1-ен-2-ил 3-трет-бутилфенилкарбамат (0,100 г, 0,43 ммоль) и соединение из примера А4 (0,134 г, 0,43 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(5-(8этил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины (50 мг, 24% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,04 (с, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,50 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,35 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,78 (ушир.с, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, 3Н), 7,07 (ушир.д, 1=8 Гц, 1Н), 4,37 (ушир.с, 2Н), 2,89 (д, 1=5 Гц, 3Н), 1,25 (с, 12Н); МС (Ε8Ι, т/ζ: 489,2, М+Н+).
Пример 77.
Следуя общему способу А, ТЯОС-карбамат из примера В21 (0,100 г, 0,25 ммоль) и соединение из примера А4 (0,078 г, 0,25 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(8-этил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3 -(1 -фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (98 мг, 70% выход). Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,16 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,35 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,78 (ушир.с, 1Н), 7,63-7,50 (м, 5Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 4,33 (ушир.с, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 2,88 (д, 1=5 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι, т/ζ: 567,3, М+Н+).
Пример 78.
Следуя общему способу Ό, соединение из примера В16 (0,050 г, 0,25 ммоль) и соединение из примера А12 (0,099 г, 0,33 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (33 мг, 26% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, основной ротомер): δ 8,83 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1=2,0 и 8,4 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 3,93 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 2,89 (ушир.д, 1=4,0 Гц, 3Н), 1,26 (т, 1=7,2 Тц, 3Н), 1,18 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 493,2 (М+Н+).
Пример 79.
Следуя общему способу Е, соединение из примера А3 (150 мг, 0,474 ммоль) и 1-хлор-4-изоцианато2-(трифторметил)бензол (110 мг, 0,498 ммоль) объединяли в присутствии пиридина (150 мг, 1,90 ммоль), в результате получали 1 -(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,055 г, 22% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 538,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-5-(8метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (55 мг, 0,100 ммоль) и 2,00н. метиламин в ТГФ (4,00 мл, 8,0 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-3(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (36 мг, 67% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,90 (с, 3Н), 3,53-3,61 (м, 3Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,58-7,59 (м, 2Н), 7,60-7,75 (ушир.м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,33-8,35 (м, 1Н), 8,64-8,77 (м, 2Н), 9,49 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 521,0 (М+Н+).
Пример 80.
Следуя процедуре, описанной в примере 57, 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2(метилсульфинил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину из примера 43 (0,150 г, 0,311 ммоль, 1,00 экв.) и Ь-аланинол (48,4 мкл, 0,622 ммоль, 2,00 экв.) объединяли с получением (8)-1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(2-(1-гидроксипропан-2-иламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (72 мг, 46% выход) в форме грязно-белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,34 (с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,39 (дд, 1=2,4 и 8,0 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,60-7,57 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 2Н), 6,06 (с, 1Н), 4,70 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,09 (ушир.с, 1Н), 3,58-3,49 (м, 4Η), 3,35 (ушир.с, 1Н), 1,23 (с, 9Н), 1,17-1,15 (м, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 510,2 (М+Н+).
Пример 81.
Следуя общему способу В, карбамат из примера В21 (0,071 г, 0,23 ммоль) и соединение из примера А38 (0,068 г, 0,23 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)-3 -(1-фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме соли метансульфоновой кислоты (0,076 г, 60% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,18 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,38-8,36 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,64-7,56 (м, 6Н), 7,29-7,26 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,35
- 54 016055 (ушир.с, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н); (Ε8Ι) т/ζ: 552,2 (М+Н+).
Пример 82.
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,051 г, 0,28 ммоль) и соединение из примера А38 (0,1 г, 0,34 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3ил)фенил)мочевины в форме соли метансульфоновой кислоты (0,089 г, 67% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 8,94 (с, 1Н), 8,85 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,30-7,27 (м, 2Н), 6,42 (ушир.с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,18 (с, 9Н); (Ε8Ι) т/ζ: 478,3 (М+Н+).
Пример 83.
Следуя общему способу С, карбамат из примера В20 (2,70 г, 21,4 ммоль, 1,00 экв.) и соединение из примера А3 (0,525 г, 1,66 ммоль, 1,00 экв.) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины (0,344 г, 44% выход) в форме бледно-желтой пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ>): δ 10,35 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,44 (дд, 1=2,00 и 8,0 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 6,02 (с, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,89 (с, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 1,18 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 469,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевину (0,150 г, 0,322 ммоль, 1,00 экв.) окисляли и использовали в реакции с Ь-аланинолом (41,4 мкл, 0,533 ммоль, 2,00 экв.), в результате получали (8)-1-(2-фтор-5-(2-(1-гидроксипропан-2-иламино)-8-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевину (67 мг, 51% выход) в форме грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ>): δ 10,34 (с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,39 (дд, 1=2,4 и 8,0 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,60-7,57 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 2Н), 6,06 (с, 1Н), 4,70 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,09 (ушир.с, 1Н), 3,58-3,49 (м, 4Н), 3,35 (ушир.с, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 1,23 (с, 9Н), 1,17-1,15 (м, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 496,3 (М+Н+).
Пример 84.
Объединяли пивалонитрил (2,75 г, 33,1 ммоль), воду (20 мл), диоксан (20 мл), гидрат гидросульфида натрия (14,7 г, 198 ммоль) и гидрохлорид диэтиэтиламина (21,8 г, 198 ммоль) и смесь перемешивали при 55°С в течение 48 ч. Добавляли воду (150 мл) и БЮАе (60 мл), органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали БЮАе (1x60 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, в результате получали 2,2диметилпропантиоамид в форме грязно-белого твердого вещества (3,00 г, 89% выход).
Этил 3-бром-2-оксопропаноат (1,95 г, 10 ммоль) и 2,2-диметилпропантиоамид (1,17 г, 10 ммоль) объединяли в этаноле (20 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель удаляли, к остатку добавляли насыщенный раствор NаΗСОз, продукт экстрагировали БЮАе (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (№28О4), концентрировали в вакууме; очистка путем хроматографии на силикагеле давала этил 2-трет-бутилтиазол-5карбоксилат (1,16 г, 55%) в форме бесцветной жидкости (1,16 г, 55% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 214,0 (М+Н+).
К раствору этил 2-трет-бутилтиазол-5-карбоксилата (1,16 г, 5,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли гидроксид лития (0,45 г, 10,9 ммоль) в воде (5 мл) и перемешивали смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли в вакууме, густую жидкость разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 2 М раствором НС1 до рН 4-5. Продукт осаждался, смесь фильтровали, промывали водой (2x5 мл) и сушили, в результате получали 2-трет-бутилтиазол-5-карбоновую кислоту в форме белого твердого вещества (0,55 г, 55% выход). '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 8,32 (с, 1Н), 1,39 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 186,0 (М+Н+).
К раствору 2-трет-бутилтиазол-5-карбоновой кислоты (0,46 г, 2,52 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,76 г, 7,55 ммоль), дифенилфосфорилазид (1,04 г, 3,77 ммоль) и трихлорпентанол (1,13 г, 7,55 ммоль) и смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч. Добавляли насыщенный раствор NаΗСОз (30 мл) и экстрагировали продукт БЮАе (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Ца28О4), концентрировали в вакууме, очистка путем хроматографии на силикагеле давала 2,2,2-трихлорэтил 2-трет-бутилтиазол-5-илкарбамат в форме пастообразной массы (0,55 г, 66% выход). '11 ЯМР (400 МГц, ацетон-ДД: δ 8,44 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 1,38 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 333,0 (М+Н+).
Следуя общему способу С, 2,2,2-трихлорэтил 2-трет-бутилтиазол-5-илкарбамат (0,081 г, 0,24 ммоль) и соединение из примера А12 (0,73 г, 0,24 ммоль) объединяли с получением 1-(2-третбутилтиазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6ил)фенил)мочевины в форме грязно-белого твердого вещества (0,025 г, 21% выход). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 9,88 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,89 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,35 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 482,2 (М+Н+).
- 55 016055
Пример 85.
Следуя общему способу В, карбамат из примера В22 (0,10 г, 0,40 ммоль) и соединение из примера А4 (0,10 г, 0,32 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(8-этил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-( 1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (0,12 г, 61% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, основной ротомер): δ 9,27 (с, 1Н), 8,94 (ушир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,36 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 4,35 (кв, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,88 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,23 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 505,2 (М+Н+).
Пример 86.
Следуя общему способу В, карбамат В15 (0,05 г, 0,21 ммоль) и соединение из примера А12 (0,063 г, 0,21 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(8-этил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,36]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (55 мг, 55% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, основной ротомер): δ 11,0 (с, 1Н), 8,91 (ушир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,33 (дд, 1=1,6 и 6,4 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 3,61 (ушир.с, 3Н), 2,90 (ушир.д, 1=4,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 478,0 (М+Н+).
Пример 87.
Следуя общему способу В, проп-1-ен-2-ил 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (0,12 г, 0,51 ммоль) и соединение из примера А24 (0,16 г, 0,51 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-
1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2фторфенил)мочевины в форме мезилата (130 мг, 47% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,98 (с, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1Н), 8,57 (дд, 1=2,0, и 8,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,2-7,4 (м, 2Н), 6,55 (ушир.с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 2,96 (ушир.с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,22 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,18 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 492,3 (М+Н+).
Пример 88.
Следуя общему способу В, проп-1-ен-2-ил 3-трет-бутилфенилкарбамат (0,545 г, 2,34 ммоль) и соединение из примера А3 (0,592 г, 1,87 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(2фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0,574 г, 62% выход) в форме светло-желтого твердого вещества. МС (Ε8Ι) т/ζ: 475,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,200 г, 0,407 ммоль) и Ν,Ν-диметилэтилендиамин (0,181 мл, 1,65 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(5(2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины (0,150 г, 86% выход) в форме светло-желтого твердого вещества. Полученную мочевину превращали в соответствующую соль НС1 путем реакции с НС1 (4,0 М НС1 в диоксане, 1,0 экв.). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,28 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,28-7,24 (м, 3Н), 7,18 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,99 (тт, 1=7,6, 0,8 Гц, 1Н), 3,74 (ушир, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,30 (ушир, 2Н), 2,81 (д, 1=4,8 Гц, 6Н), 1,25 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 532,3 (М+Н+).
Пример 89.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-5-(8метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину из примера 67 (55 мг, 0,100 ммоль) и 2-амино-1-пропанол (249 мг, 3,31 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(2-(1гидроксипропан-2-иламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3(трифторметил)фенил)мочевины (489 мг, 22% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,15 (с, 3Н), 3,373,56 (м, 4Н), 3,90-4,15 (м, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 7,22-7,55 (м, 6Н), 7,84 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,36-8,38 (м, 1Н), 8,63 (ушир.с, 2Н), 9,38 (с, 1Н), отсутствует ОН; МС (Ε8Ι) т/ζ: 531,2 (М+Н+).
Пример 90.
Следуя общему способу С, ТКОС-карбамат из примера В23 (150 мг, 0,421 ммоль) и соединение из примера А12 (132 мг, 0,442 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (13 мг, 6% выход). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,18 (с, 9Н), 1,31 (д, 1=6,5, 6Н), 2,89 (с, 3Н), 3,50-3,61 (м, 3Н), 4,33 (геп, 1=6,3, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 7,24-7,26 (м, 2Н), 7,65-7,84 (м, 2Н), 8,37-8,39 (м, 1Н), 8,62-8,76 (м, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 507,2 (М+Н+).
Пример 91.
Следуя общему способу Ό, соединение из примера В16 (0,060 г, 0,31 ммоль) и соединение из примера А4 (0,096 г, 0,31 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(8этил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины (57 мг, 37% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, основной ротомер): δ 8,82 (с, 1Н), 8,78 (м, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,39 (дд, 1=2,0 и 8,4 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 3,93 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,89 (ушир.д, 1=4,0 Гц, 3Н), 1,25 (м, 6Н), 1,19 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 507,2 (М+Н+).
Пример 92.
Следуя общему способу Е, соединение из примера А38 (88 мг, 0,29 ммоль) и 1-изоцианато-3
- 56 016055 (трифторметил)бензол (63 мг, 0,34 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(1-метил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины (123 мг, 87% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,40 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,37 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,32-7,22 (м, 3Н), 7,03 (кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 2,85 (д, 1=5,0 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 486,2 (М+Н+).
Пример 93.
Следуя общей процедуре В, соединение из примера В11 (0,125 г, 0,362 ммоль) и соединение из примера А12 (0,104 г, 0,347 ммоль) объединяли с получением сырой 1-(3-(1-(третбутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины. К указанному фильтрату добавляли ТВАЕ (тетра-н-бутиламмония фторид 1,0 М в ТГФ, 1,0 мл, 1,0 ммоль) и перемешивали смесь при 30°С в течение 2 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток гасили Н2О (15 мл) и экстрагировали ΕίΟАс (2х25 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (15 мл), сушили (Мд§О4), концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии, в результате получали 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевину (0,096 г, 52% выход) в форме белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,98 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,655 (с, 1Н),
8,40 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,56-7,49 (м, 4Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,287,21 (м, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 4,59 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 3,54 (с, 1Н), 3,41 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,90 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,19 (с, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 557,3 (М+Н+).
Пример 94.
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,041 г, 0,23 ммоль) и соединение из примера А49 (0,081 г, 0,25 ммоль) в присутствии триэтиламина (0,07 г, 0,68 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,12 г, 0,45 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме белого твердого вещества (0,86 г, 75% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,91 (с, 1Н), 8,81 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,36-8,34 (м, 1Н), 7,79-7,76 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н),
3.60 (с, 3Н), 2,88 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,58-1,51 (м, 6Н), 1,18 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 507,2 (М+Н+).
Пример 95.
Следуя общему способу Ό, 4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту (300 мг, 2,17 ммоль) и соединение из примера А3 (687 мг, 2,17 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (305 мг, 31% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 452,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(4-метилпиримидин-5-ил)мочевину (300 мг, 0,664 ммоль) и 2,0н. метиламин в ТГФ (2,3 мл, 4,53 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (75 мг, 38% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,45 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 3,50-3,57 (м, 3Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,67-7,79 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,39-8,42 (м, 1Н), 8,60 (с, 3Н), 8,68 (с, 2Н), 9,13 (м, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 435,2 (М+Н+).
Пример 96.
Следуя общему способу А, ТКОС-карбамат из примера В18 (0,5 г, 1,58 ммоль) и соединение из примера А10 (0,523 г, 1,58 ммоль) объединяли, в результате получали 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (440 мг, 56% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,3 (ушир.с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 497,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (1,70 г, 3,426 ммоль) и метиламин (2 мл, 4 ммоль, 2,0 М в ТГФ) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (92 мг, 42% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 10,28 (ушир.с, 1Н), 8,67 (ушир.с, 1Н),
8.61 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,82 (ушир.с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=5 Гц, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); МС^М) т/ζ: 480,2 (М+Н+).
Пример 97.
Следуя общему способу А, ТКОС-карбамат из примера В21 (0,2 г, 0,5 ммоль) и соединение из примера А39 (0,156 г, 0,5 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5ил)мочевины (210 мг, 75% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,12 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,6 (м, 6Н), 7,13 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=5 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н); МС (Ε8Ι, т/ζ: 567,3, М+Н+).
- 57 016055
Пример 98.
Следуя модифицированному общему способу В, карбамат из примера В21 (0,071 г, 0,23 ммоль) и соединение из примера А38 (0,068 г, 0,23) нагревали при 130°С в течение 1 ч под действием микроволнового излучения, в результате получали 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевину в форме соли метансульфоновой кислоты (0,048 г, 45% выход). Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,72 (с, 1Н), 8,54 (ушир.с, 2Н), 8,41 (дд, 1=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,29-7,19 (м, 2Н), 6,42 (ушир.с, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,47 (с, 9Н); (Ε8Ι) т/ζ: 464,2 (М+Н+).
Пример 99.
Следуя общему способу А, карбамат из примера В1 (0,45 г, 1,5 ммоль) и соединение из примера А10 (0,4 г, 1,21 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-4метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме белого твердого вещества (0,25 г, 36% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,94 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,54-7,47 (м, 4Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,22 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 482,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,25, 0,43 ммоль), м-ХПБК (0,081 г, 0,47 ммоль) и 2 М метиламин в ТГФ (1 мл) объединяли с получением 1 -(3 -трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме белого твердого вещества (0,17 г, 72% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,90 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83-7,78 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,54-7,47 (м, 4Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,23 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 555,2 (М+Н+).
Пример 100.
Следуя общему способу В, соединение из примера В15 (0,15 г, 0,64 ммоль) и соединение из примера А39 (0,20 г, 0,64 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,19 г, 60% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, основной ротомер): δ 11,0 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 3,59 (ушир.с, 3Н), 2,90 (ушир.д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,09 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 492,3 (М+Н+).
Пример 101.
Следуя общему способу Р, 1-хлор-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (0,16 г, 0,55 ммоль) и соединение из примера А39 (0,113 г, 0,51 ммоль) объединяли в этилацетате, в результате получали 1-(4хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (150 мг, 55% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,44 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,1 (д, 1=2,5 Гц), 7,87 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=5 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н); МС (Ε8Ι, т/ζ: 535,0, М+Н+).
Пример 102.
Следуя общей процедуре С, ТКОС-карбамат из примера В18 (0,212 г, 0,672 ммоль, 1,00 экв.) и соединение из примера А26 (0,2100 г, 0,672 ммоль, 1,00 экв.) объединяли с получением сырого желаемого продукта. Продукт очищали путем обращенно-фазовой хроматографии 5-42% МсСN (вес/0,1% ТФА)/Н2О (вес/0,1 % ТФА), в результате чего получали соль ТФА. Полученную соль ТФА обрабатывали смолой МП-карбонат, в результате чего получали свободное основание, а затем - 2 вес.% МкОН/ТГФ и получали 1 -(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевину (60 мг, 16% выход) в форме соли МкОН. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 10,32 (с, 1Н), 8,71 (д, 1=2,00 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,96 (ушир.с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 479,2 (М+Н+).
Пример 103.
Следуя общей процедуре Ό, 3-(трет-бутил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,111 г, 0,611 ммоль, 1,00 экв.) и соединение из примера А26 (0,210 г, 0,672 ммоль, 1,10 экв.) объединяли с получением желаемого продукта. Свободное основание суспендировали в ТГФ и обрабатывали раствором 2% МкОН/ТГФ (1,44 г, 1,00 экв.) и густую суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали ТГФ и ΕίΟΑс и сушили в высоком вакууме, в результате получали 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевину (150 мг, 42% выход) в форме соли МкОН. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): δ 8,93 (с, 1Н), 8,79 (ушир.с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,4 Гц), 7,80 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 2,96 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,17 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 492,3 (М+Н+).
- 58 016055
Пример 104.
Следуя общему способу В. карбамат из примера В2 (0.171 г. 0.720 ммоль) и соединение из примера А39 (0.150 г. 0.48 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0.105 г. 44% выход) в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.87 (с. 1Н). 8.73 (д. 1=2.0 Гц. 1Н). 8.60 (с. 1Н). 7.93 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.80 (м. 1Н). 7.66 (с. 1Н). 7.14 (д. 1=12.4. 1Н). 6.04 (с. 1Н). 3.59-3.57 (м. 6Н). 2.90 (д. 1=4.4 Гц. 3Н). 2.06 (с. 3Н). 1.16 (с. 9Н); МС (Е81) т/ζ: 493.2 (М+Н+).
Пример 105.
Используя модифицированный способ В. карбамат из примера В19 (0.061 г. 0.27 ммоль) и 6-(3амино-4-фторфенил)-8-изопропил-2-(метилтио)пиридо[2.3-б]пиримидин-7(8Н)-он из примера А59 (0.094 г. 0.27 ммоль) в ТГФ перемешивали при 130°С в течение 1 ч под действием микроволнового излучения. Растворители удаляли и неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле. в результате получали 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(8-изопропил-2-(метилтио)-7-оксо-7.8дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину в форме грязно-белого твердого вещества (68 мг. 49% выход). !Н ЯМР (400 МГц. ацетон-б6): δ 8.89 (с. 1Н). 8.58 (дд. 1=8.0 Гц. 2.4 Гц. 1Н). 8.21 (ушир.с. 1Н). 7.99 (ушир.с. 1Н). 7.96 (с. 1Н). 7.89 (с. 1Н). 7.39-7.35 (м. 2Н). 7.17 (дд. 1=11.2 Гц. 8.4 Гц. 1Н). 5.945.89 (м. 1Н). 2.65 (с. 3Н). 1.66 (д. 1=6.8 Гц. 6Н). 1.54 (м. 9Н); МС (Е81) т/ζ: 507.2 (М+Н+).
Следуя процедуре. аналогичной примеру А1. 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(8изопропил-2-(метилтио)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0.065 г. 0.13 ммоль) и 2 М метиламин в ТГФ (1 мл) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме белого твердого вещества (39 мг. 62%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.68 (с. 1Н). 8.62 (с. 1Н). 8.48 (д. 1=2.0 Гц. 1Н). 8.34 (д. 1=7.6 Гц. 1Н). 7.80 (с. 1Н). 7.79 (с. 1Н). 7.78-7.74 (м. 1Н). 7.38 (с. 1Н). 7.22-
7.20 (м. 2Н). 5.77-5.74 (м. 1Н). 2.89 (д. 1=4.4 Гц. 3Н). 1.59-1.55 (м. 6Н). 1.46 (м. 9Н); МС (Е81) т/ζ: 493.2 (М+Н+).
Пример 106.
Следуя общему способу Ό. 6-фенилпиримидин-4-карбоновую кислоту (250 мг. 1.25 ммоль) и соединение из примера А3 объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7.8дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(6-фенилпиримидин-4-ил)мочевины (265 мг. 41% выход). которую использовали без очистки. 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-бб): δ 2.59 (с. 3Н). 3.66 (с. 3Н). 7.367.38 (м. 2Н). 7.53-7.55 (м. 3Н). 8.03-8.12 (м. 4Н). 8.50-8.52 (м. 1Н). 8.88 (с. 1Н). 8.95 (с. 1Н). 10.2 (ушир.с. 2Н); МС (Е81) т/ζ: 514.0 (М+Н+).
Следуя процедуре. аналогичной примеру А1. 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7.8дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(6-фенилпиримидин-4-ил)мочевину (265 мг. 0.516 ммоль) и 2.00н. метиламин в ТГФ (3.87 мл. 7.73 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-
2- (метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(6-фенилпиримидин-4-ил)мочевины (139 мг. 54% выход). !Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6): δ 2.89 (м. 3Н). 3.54-3.62 (м. 3Н). 7.29-7.35 (м. 2Н). 7.53-7.55 (м. 3Н). 7.70-7.82 (м. 1Н). 7.91 (с. 1Н). 8.03-8.06 (м. 2Н). 8.13 (с. 1Н). 8.44-8.46 (с. 1Н). 8.608.75 (м. 1Н). 8.98 (с. 1Н). 10.1 (ушир.с. 1Н). 10.2 (с. 1Н); МС (Е81) т/ζ: 497.2 (М+Н+).
Пример 107.
К раствору 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилсульфинил)-7-оксо-7.8дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины из примера 65 (0.1 г. 0.2 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли И1.И1-диметилэтан-1.2-диамин (0.054 г. 0.61 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой хроматографии и в результате получали продукт в форме соли ТФА. Полученную таким способом соль ТФА (0.2 г) суспендировали в ТГФ (5 мл). добавляли смолу МП-карбонат (0.2 г). суспензию встряхивали на орбитальном шейкере в течение нескольких часов. Раствор отделяли. концентрировали. в результате получали 1-(1-третбутил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(5-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метил-7 -оксо-7.8-дигидропиридо [2.3 -б] пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевину в форме гидрохлоридной соли (45 мг. 42% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.70-8.69 (м. 2Н). 8.49 (д. 1=2.0 Гц. 1Н). 8.38-8.36 (м. 1Н). 7.95-7.93 (ушир.с. 1Н). 7.87 (с. 1Н). 7.75 (с. 1Н). 7.35 (с. 1Н). 7.21-7.18 (м. 2Н). 3.67-3.52 (м. 7Н). 2.79 (с. 3Н). 2.78 (с. 3Н). 1.42 (с. 9Н); (Е81) т/ζ: 522.2 (М+Н+).
Пример 108.
Следуя общему способу В. соединение из примера В15 (0.060 г. 0.25 ммоль) и соединение из примера А30 (0.083 г. 0.25 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1.2-дигидро-1.6-нафтиридин-
3- ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (0.060 г. 47% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 11.0 (с. 1Н). 8.80 (с. 1Н). 8.39 (с. 1Н). 7.80 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.66 (с. 1Н). 7.18 (д. 1=12.0 Гц. 1Н). 6.99 (кв. 1=5.2 Гц. 2Н). 6.45 (с. 1Н). 6.23 (с. 1Н). 4.14 (кв. 1=6.8 Гц. 1Н). 2.85 (д. 1=4.8 Гц. 1Н). 2.08 (с. 3Н). 1.20 (т. 1=7.2 Гц. 3Н); МС (Е81) т/ζ: 505.2 (М+Н+).
Пример 109.
Следуя модифицированному общему способу В. карбамат из примера В19 (0.17 г. 0.76 ммоль). со
- 59 016055 единение из примера А10 (0,25 г, 0,76 ммоль) и Ν-метилпирролидин (каталитическое количество) перемешивали при 120°С в ТГФ в течение 1 ч под действием микроволнового излучения. Растворители удаляли, сырой остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, в результате получали 1-(1-трет-бутил-1Нпиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину в форме грязно-белого твердого вещества (0,192 г, 51% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,90 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н); (Е81) т/ζ: 496,3 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,192 г, 0,39 ммоль) и 2 М метиламин в ТГФ (1 мл, 5 экв.) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме грязно-белого твердого вещества (0,174 г, 94% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,63 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,80-7,77 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,59-3,51 (м, 3Н), 2,90 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н); (Е81) т/ζ: 479,2 (М-Η').
Пример 110.
Следуя общему способу В, соединение из примера В15 и соединение из примера А30 (0,083 г, 0,25 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (60 мг, 47% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 11,0 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=12, 0 Гц, 1Н), 6,99 (кв, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,13 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,85 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Ή8Ι) т/ζ: 505,2 (М+Н+).
Пример 111.
Следуя процедуре, аналогичной примеру 102, соединение из примера А34 (1,61 г, 4,85 ммоль) превращали в 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (1,16 г, 73% выход для двух стадий). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,36 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,94-6,92 (ушир.м, 1Н), 6,83 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,87 (ушир.с, 2Н), 4,12 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,84 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 1,185 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 327,2 (М+Н).
Следуя общей процедуре С, ТКОС-карбамат соединения В18 (0,212 г, 0,672 ммоль, 1,00 экв.) и 3-(5амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-этил-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (0,210 г, 0,672 ммоль, 1,00 экв.) объединяли с образованием желаемого продукта, который затем обрабатывали МзОЛ в результате чего получали 1-(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевину (96 мг, 24% выход) в форме мезилата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 10,31 (с, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н),
7,20 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 6,526 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,16 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,23-1,19 (м, 12Н); МС (Е81) т/ζ: 493,2 (М+Н).
Пример 112.
Следуя общему способу Ό, соединение из примера В17 (0,061 г, 0,25 ммоль) и соединение из примера А39 (0,088 г, 0,28 ммоль) объединяли в присутствии триэтиламина (0,077 г, 0,76 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,11 г, 0,38 ммоль), в результате получали 1-(3-трет-бутил-1-(2-(диметиламино)этил)1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме гидрохлоридной соли (70 мг, 50% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 9,50 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,82-7,80 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 4,31 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 3,51-3,46 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,19 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 550,2 (М+Н+).
Пример 113.
Следуя модифицированному общему способу С, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амин (60 мг, 0,27 ммоль), соединение из примера А39 (84 мг, 0,27 ммоль) и Ν-метилпирролидин (2,3 мг, 0,027 ммоль) объединяли в ТГФ (1 мл) и нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом, фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме, в результате получали 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (53 мг, 41% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 9,78 (с, 1Н), 8,74 (ушир.с, 1Н), 8,60 (ушир.с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (м, 1Н),
7,68 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 3,59-3,52 (м, 3Н), 2,90 (д, 1=4,5 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 480,2 (М+Н+).
Пример 114.
Следуя общему способу В, соединение из примера В15 (0,065 г, 0,28 ммоль) и соединение из примера А10 (0,091 г, 0,28 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,090 г, 64% выход). МС (Е81) т/ζ: 509,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо- 60 016055
7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевину (0,090 г, 0,18 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 0,052 г, 0,21 ммоль), а затем Ν,Ν-диметилэтилендиамином (0,039 г, 0,44 ммоль), в результате получали 1-(5-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,071 г, 73% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб, основной ротомер): δ 8,69 (ушир.с, 1Н), 8,60 (ушир.с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 3,58 (ушир.с, 3Н), 3,48 (кв, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 2,08 (с, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 523,2 (М+Н+).
Пример 115.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил5-(8-метил-2-(метилсульфинил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины из примера 109 (0,081 г, 0,16 ммоль) и (Я)-1-фенилэтиламин (0,058 г, 0,48 ммоль) объединяли в ТГФ (1 мл), в результате получали (Я)-1 -(1 -трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-7-оксо-2-( 1фенилэтиламино)-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме белого твердого вещества (0,048 г, 53% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,62 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,39 (ушир.с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,43-7,35 (м, 3Н), 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 5,12 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,54-3,46 (м, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н); (ЕМ) т/ζ: 569,3 (М+Н+).
Пример 116.
К раствору 1-( 1 -трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилсульфинил)-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины из примера 109 (0,075 г, 0,15 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли №-диметилэтан-1,2-диамин (0,04 г, 0,44 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, сырой продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, в результате получали 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(2-(2(диметиламино)этиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6] пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевину в форме гидрохлоридной соли (0,058, 74% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,61 (ушир.с, 1Н), 8,67-8,64 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 7,95-7,88 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,68-3,65 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,28-3,26 (м, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н),
1,40 (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 536,2 (М+Н+).
Пример 117.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амин (0,10 г, 0,45 ммоль) и соединение из примера А12 (0,13 г, 0,45 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (36 мг, 17% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, основной ротомер): δ 9,84 (с, 1Н), 8,81 (ушир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,2-7,4 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 3,61 (ушир.с, 3Н), 2,90 (ушир.д, 1=4,8 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 466,2 (М+Н+).
Пример 118.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил5-(8-метил-2-(метилсульфинил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину из примера 109 (0,075 г, 0,15 ммоль) и (8)-1-фенилэтанамин (0,053 г, 0,44 ммоль) объединяли в ТГФ (1 мл), в результате получали (М)-1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-7-оксо-2-(1фенилэтиламино)-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину в форме белого твердого вещества (0,048 г, 58% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,62 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,39 (ушир.с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,44-7,35 (м, 3Н), 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 5,12 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,55-3,46 (м, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н); (ЕМ) т/ζ: 569,3 (М+Н+).
Пример 119.
Следуя общему способу С, 5-(трифторметил)пиридин-3-амин (250 мг, 1,54 ммоль) и соединение из примера А12 (295 мг, 0,984 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевины (15 мг, 2,3% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 2,89 (с, 3Н), 3,54-3,61 (м, 3Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,707,85 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,33-8,35 (м, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н); (ЕМ) т/ζ: 488,3 (М+Н+).
Пример 120.
Следуя процедуре, аналогичной примеру 57, 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил2-(метилсульфинил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину из примера 43 (0,150 г, 0,311 ммоль, 1,00 экв.) и Ь-(-)-альфа-метилбензиламин (0,0846 мл, 0,656 ммоль, 3,00 экв.) объединяли с получением (М)-1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-7-оксо-2-(1фенилэтиламино)-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (36 мг, 30% выход) в форме белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 10,34 (с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,51 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,31-7,25 (м, 4Н),
- 61 016055
7,20-7,16 (м, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,16-5,09 (м, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 1,48 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,23 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 556,3 (М+Н+).
Пример 121.
Следуя процедуре, аналогичной примеру 57, 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил2-(метилсульфинил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину из примера 43 (0,150 г, 0,311 ммоль, 1,00 экв.) и (В)-(+)-альфа-метилбензиламин (0,0846 мл, 0,656 ммоль, 3,00 экв.) объединяли с получением (В)-1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-7-оксо-2-(1фенилэтиламино)-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (51 мг, 42% выход) в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,34 (с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,51 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,20-7,16 (м, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,16-5,09 (м, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 1,48 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,23 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 556,3 (М+Н+).
Пример 122.
Следуя общей процедуре О, карбамат В31 (212 мг, 0,81 ммоль) и соединение из примера А10 (260 мг, 0,79 ммоль) объединяли с получением 1-(3-циклопентил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-4метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (285 мг, 68% выход). 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,90 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,76 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 2,83 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,66-1,46 (м, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 522,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(3-циклопентил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (283 мг, 0,54 ммоль) и метиламин в ТГФ (2,0 М, 1,0 мл, 2,0 ммоль) объединяли с получением 1-(3циклопентил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (34 мг, 46%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,87 (с, 1Н), 8,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,60 (ушир.с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,59 (ушир.с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 2,91-2,85 (м, 4Н), 2,06 (с, 3Н), 1,86 (м, 2Н), 1,64-1,50 (м, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 505,2 (М+Н+).
Пример 123.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амин (0,15 г, 0,67 ммоль) и соединение из примера А3 (0,21 г, 0,67 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0,15 г, 46% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 483,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,15 г, 0,31 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 0,092 г, 0,37 ммоль), а затем Ν,Ν-диметилэтилендиамином (0,070 г, 0,78 ммоль), в результате получали 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-8метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевину (0,15 г, 92% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, основной ротомер): δ 9,88 (ушир.с, 1Н), 8,85 (ушир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,40 (дд, 1=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 3,59 (ушир.с, 3Н), 3,46 (м, 4Н), 2,19 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н); МС (Ε8Ι), т/ζ: 523,2 (М+Н+).
Пример 124.
Следуя процедуре, аналогичной примеру 136, 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил5-(8-метил-2-(метилсульфинил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину из примера 109 (0,071 г, 0,14 ммоль) и (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метиламин (0,055 г, 0,42 ммоль) объединяли в ТГФ (1 мл), в результате получали 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(2-(2,3дигидроксипропиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)2-фтор-4-метилфенил)мочевину в форме белого твердого вещества (0,047 г, 63% выход; 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,76 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,54 (ушир.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,12 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 4,82 (ушир.с, 1Н), 4,60 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,78-3,74 (м, 1Н), 3,59-3,52 (м, 5Н), 2,01 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н); (Ε8Ι) т/ζ: 539,2 (М+Н+).
Пример 125.
Следуя общему способу В, соединение из примера В15 (0,070 г, 0,30 ммоль) и соединение из примера А26 (0,093 г, 0,30 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (80 мг, 55% выход). 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 11,0 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н),
7,69 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,06 (кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 2,87 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,11 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 491,2 (М+Н+).
Пример 126.
Следуя общему способу В, соединение из примера В15 0,0378 г, 0,160 ммоль) и соединение из примера А7 (0,0455 г, 0,123 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-метил2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3 -(3-(трифторметил)изоксазол-5
- 62 016055 ил)мочевины (0,018 г, 27% выход) в форме белого твердого вещества. Полученную мочевину превращали в соответствующий мезилат путем реакции с МкОН (1,0 экв.). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,9 (с, 1Н), 9,31 (м, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,65 (кв, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,23 (м, 2Н), 2,79 (д, 1=2,0 Гц, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 548,3 (М+Н+).
Пример 127.
Следуя общему способу В, карбамат В2 (0,0463 г, 0,195 ммоль) и соединение из примера А6 (0,0482 г, 0,130 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(2-(2(диметиламино)этиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (0,046 г, 64% выход) в форме белого твердого вещества. Полученную мочевину превращали в соответствующую соль НС1 путем реакции с НС1 (4,0 М НС1 в диоксане, 1,0 экв.). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,78 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,06 (м, 1Н), 3,97 (м, 3Н), 3,54 (м, 3Н), 3,32 (м, 2Н), 2,82 (д, 1=4,4 Гц, 6Н), 2,06 (с, 3Н), 1,17 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 550,2 (М+Н+).
Пример 128.
Следуя общему способу А, ТКОС-карбамат из примера В18 (208 мг, 0,658 ммоль) и соединение из примера А40 (120 мг, 0,470 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор5-(2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (35 мг, 18% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,22 (с, 9Н), 6,07 (с, 1Н), 7,20-7,22 (м, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,43-8,46 (м, 2Н), 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,91 (ушир.с, 1Н), 10,3 (ушир.с, 1Н), 12,2 (ушир.с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ:
422,2 (М+Н+).
Пример 129.
Следуя общему способу А, ТКОС-карбамат из примера В18 (0,256 г, 0,81 ммоль) и соединение из примера А6 (0,300 г, 0,81 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(2-(2(диметиламино)этиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4метилфенил)мочевины, которую превращали в мезилат (27 мг, 6% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,36 (с, 1Н), 9,62 (ушир.с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,97 (ушир.с, 1Н), 7,85 (д, 1=9 Гц), 7,70 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=12 Гц, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 3,68 (ушир.с, 2Н), 3,28 (ушир.с, 2Н), 2,90 (ушир.с, 6Н), 2,23 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,16 (с, 9Н); МС (Ε8Ι, т/ζ: 537,3, М+Н+).
Пример 130.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амин (0,029 г, 0,130 ммоль) и соединение из примера А6 (0,032 г, 0,086 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3(5-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4метилфенил)мочевины (0,011 г, 24% выход) в форме белого твердого вещества. Полученную мочевину превращали в соответствующий мезилат путем реакции с МкОН (1,0 экв.). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,80 (с, 1Н), 9,34 (м, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 3,70 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 2,84 (с, 6Н), 2,31 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н),
1.33 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 537,3 (М+Н+).
Пример 131.
Раствор 1 -(3 -циклопентил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилсульфинил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины из примера 122 (80 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (1 мл) обрабатывали Ν,Ν-диметилэтилендиамидом (0,080 мл, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, разбавляли ΕίОΑс (15 мл) и промывали 2 М водный №ьСОз (2x10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органические фазы сушили (ИагЗОД концентрировали в вакууме и хроматографировали на обращенно-фазовом силикагеле, в результате получали 1 -(3 -циклопентил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метил-7 оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевину (33 мг, 39% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,87 (с, 1Н), 8,72 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,65 и 8,60 (ушир.с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,75 и 7,59 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,59-3,43 (м, 8Н), 2,86 (м, 1Н),
2,21 (ушир.с, 6Н), 2,49 (м, 2Н, помехи от растворителя), 2,06 (с, 3Н), 1,87 (м, 2Н), 1,66-1,48 (м, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 562,3 (М+Н+).
Пример 132.
Следуя общему способу Р, 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол (0,120 г, 0,648 ммоль) и соединение из примера А6 (0,240 г, 0,648 ммоль) объединяли в этилацетате, в результате получали 1-(5-(2-(2(диметиламино)этиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4метилфенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевину (106 мг, 28% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ
9.34 (с, 1Н), 8,65 (м, 1Н), 8,65 (м, 1Н), 8,59 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,49 (м, 4Н), 7,29 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,45-3,6 (м, 4Н), 2,18 (с, 6Н), 2,07 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н); МС (Ε8Ι, т/ζ: 558,3, М+Н+).
Пример 133.
Следуя общему способу Е, 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2- 63 016055 (метилсульфинил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевину из примера 109 (0,081 г, 0,1б ммоль) и пропан-2-амин (0,029 г, 0,49 ммоль) объединяли в ТГФ (1 мл), в результате получали 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(2-(изопропиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)-4-метилфенил)мочевину в форме белого твердого вещества (0,042 г, 50% выход). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,б3 (с, 1Н), 8,б0 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,б4 (с, 1Н), 7,3б (с, 1Н), 7,10 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 4,1б-4,13 (м, 1Н), 3,5б-3,54 (м, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,20 (д, 1=б,0 Гц, бН); (ЕМ) т/ζ: 507,2 (М+Н+).
Пример 134.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амин (0,050 г, 0,22 ммоль) и соединение из примера А2б (0,070 г, 0,22 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1 ,б-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины (бб мг, б2% выход). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,78 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,бб (с, 1Н), 7,14 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,03 (кв, 1=4,8 Гц, 1Н), б,43 (с, 1Н), б,17 (с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,85 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 479,2 (М+Н+).
Пример 135.
Следуя процедуре, аналогичной примеру 93, соединение из примера В12 (0,119 г) и соединение из примера А12 (0,08б г, 0,289 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)-3-(3 -(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-метил1Н-пиразол-5-ил)мочевины (0,043 г, 32% выход) в форме светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,57 (с, 1Н), 8,29 (дд, 1=7,б, 2,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,18 (дд, 1=10,4, 8,4 Гц, 1Н), б, 17 (с, 1Н), 3,75-3,б8 (м, бН), 3,53 (с, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 1,25 (с, бН); МС (ЕМ) т/ζ:
495,2 (М+Н+).
Пример 13б.
К раствору 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилсульфинил)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевину из примера б5 (0,082 г, 0,1б ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метиламин (0,0б5 г, 0,48 ммоль). После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре растворитель удаляли, сырой остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, в результате получали 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(2-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)метиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)-2-фторфенил)мочевину (б4 мг) в форме белого твердого вещества.
Это промежуточное соединение перемешивали в ТГФ и 2 М НС1 (5 мл, 4:1) в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до объема 1 мл и добавляли 2 Ν №ОН до достижения рН раствора около 8. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили, в результате получали 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(2-(2,3дигидроксипропиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)-2-фторфенил)мочевину в форме белого твердого вещества (53 мг, б1% выход, 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ
8,70 (ушир.с, 2Н), 8,б5 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,707,б7 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 4,79 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,58 (т, 1=5, б Гц, 1Н), 3,73-3,48 (м, 5Н), 3,38-3,33 (м, 3Н), 1,47 (с, 9Н); (ЕМ) т/ζ: 525,3 (М+Н+).
Пример 137.
Следуя общему способу О, 2-амино-5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол (0,5000 г, 3,2 ммоль) и соединение из примера А10 (0,342 г, 1,04 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевины (0,345 г, б5% выход) в форме белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной обработки в следующей реакции. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,б7 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=7,б Гц), 7,б7 (с, 1Н), б,9б (д, 1=11,2 Гц), 3,91 (с, 3Н), 2,б9 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 514,2 (М+Н).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-(2-фтор-4метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевину (0,345 г, 0,б72 ммоль) и 2,00 М МеХН2/ТГФ (3,3б мл, б,72 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутил1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевины (0,311 г, 93% выход) в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 7,822-7,75 (м, 3Н), 7,б9 (с, 1Н), 7,39-7,37 (м, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,1б (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,90 (ушир.д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,34 (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 497,0 (М+Н).
Пример 138.
Следуя общему способу В, карбамат из примера В19 (0,080 г, 0,3б ммоль) и соединение из примера А7 (0,088 г, 0,24 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(7-(2(диметиламино)этиламино)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,б-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (0,04б9 г, 37% выход, в форме белого твердого вещества. Полученную мочевину превращали в соответствующий мезилат путем реакции с МкОН (1,0 экв.). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,38 (с, 1Н), 8,бб (с, 1Н), 8,44-8,43 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,7б (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,27 (т, 1=5,б
- б4 016055
Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,68 (кв, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,27 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,83 (с, 6Н), 2,30 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 535,2 (М+Н+).
Пример 139.
Следуя общему способу В, соединение из примера В15 (100 мг, 0,381 ммоль) и соединение из примера А16 (116 мг, 0,346 ммоль) объединяли с получением 1-(2,4-дифтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-
7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (65 мг, 37% выход) в форме масла, который использовали без очистки в следующей реакции.
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(2,4-дифтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевину (65 мг, 0,130 ммоль) и 2,0н. метиламин в ТГФ (0,63 мл, 1,3 ммоль) объединяли с получением 1-(2,4-дифтор-5-(8метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (8 мг, 13% выход). МС (ЕМ) т/ζ: 496,0 (М+Н+).
Пример 140.
Следуя общему способу В, соединение из примера В15 (120 мг, 0,457 ммоль) и соединение из примера А17 (100 мг, 0,286 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-ά] пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3 -(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (75 мг, 50% выход), который использовали без дополнительной очистки. МС (ЕМ) т/ζ: 529,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевину (7,5 мг, 0,140 ммоль) и 2,0н. метиламин в ТГФ (0,71 мл) объединяли с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-
2- (метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол5-ил) мочевины (15 мг, 21% выход). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 2,89 (с, 3Н), 3,51-3,58 (м, 3Н), 6,48 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=11 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,88-7,90 (м, 1Н), 8,04 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 8,61-8,69 (м, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 11,0 (с, 1Н); МС (ЕМ) т/ζ: 512,0 (М+Н+).
Пример 141.
В раствор этанол:вода:диоксан (1:1:1, 9 мл) помещали этил 1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилат (750 мг, 2,84 ммоль) и гидрат гидроксида лития (357 мг, 8,51 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (25 мл) и 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х25 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили (№28О4) и упаривали при пониженном давлении, в результате получали 1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (646 мг, 94% выход) в форме твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф): δ 1,63 (с, 9Н), 7,92 (с, 1Н); МС (Е81) т/ζ: 259,0 (М+№+).
Следуя общему способу Ό, 1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (200 мг, 0,847 ммоль) и соединение из примера А3 (268 мг, 0,847 ммоль) объединяли с получением 1-(1-третбутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (247 мг, 53% выход).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-
3- (2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (247 мг, 0,449 ммоль) и 2,0н. метиламин в ТГФ (2,25 мл, 4,49 ммоль) объединяли с получением 1-(1-третбутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (152 мг, 63% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ацетон-й6): δ 1,64 (с, 9Н), 2,82 (с, 3Н), 3,06 (м, 3Н), 6,80-6,95 (м, 1Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 8,50 (ушир.с, 1Н), 8,57-8,59 (м, 1Н), 8,60-8,63 (м, 1Н); МС (Е81) т/ζ: 533,3 (М+Н+).
Пример 142.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианата (0,0750 г, 0,401 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (5 мл) при 22°С добавляли соединение из примера А25 (0,125 г, 0,401 ммоль, 1,00 экв.). Реакционная смесь становилась гомогенной, твердые вещества осаждались. Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь тщательно охлаждали при 0-5°С. Твердые вещества собирали фильтрованием, тщательно промывали ледяным ТГФ и сушили на фильтре. Полученное свободное основание обрабатывали МвОН в ТГФ (2 вес.%, 1,64 г, 0,342 ммоль, 1,0 экв.), в результате получали 1-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевину (182 мг, 76% выход) в форме мезилата в виде почти белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,34 (с, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,51-7,44 (м, 2Н), 7,30 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,96 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 500,3 (М+Н).
Пример 143.
Следуя процедуре, аналогичной примеру 142, 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат (0,1000 г, 0,451 ммоль, 1,00 экв.) и соединение из примера А26 (0,141 г, 0,451 ммоль, 1,00 экв.) объединяли с получением мезилата 1 -(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2
- 65 016055 оксо-1.2-дигидро-1.6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (168 мг. 59% выход) в форме почти белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.47 (с. 1Н). 8.65 (ушир.с. 1Н). 8.48 (с. 1Н). 8.12 (д. 1=2.4 Гц. 1Н). 7.91 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 7.78 (с. 1Н). 7.59 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 7.51 (дд. 1=2.4 и 8.8 Гц. 1Н). 7.18 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 6.43 (с. 1Н). 3.53 (с. 3Н). 2.94 (с. 3Н). 2.28 (с. 3Н). 2.08 (с. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 534.2 (М+Н+).
Пример 144.
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0.075 г. 0.40 ммоль. 1.0 экв.) и соединение из примера А10 (0.13 г. 0.40 ммоль. 1.0 экв.) объединяли в ТГФ (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную суспензию остужали при 0-5°С и собирали твердые вещества фильтрованием. Твердые вещества промывали небольшим количеством ледяного ТГФ и сушили на фильтре. в результате получали 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевину (92 мг. 44% выход) в форме белого твердого вещества. которую использовали без дополнительной обработки в следующей реакции. 1Н ЯМР (400 МГц. ацетонбе): δ 8.89 (с. 1Н). 8.78 (ушир.с. 1Н). 8.16-8.08 (м. 2Н). 7.88 (с. 1Н). 7.63 (ушир.д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.51 (дд. 1=8.0 и 16.4 Гц. 1Н). 7.33-7.31 (м. 1Н). 7.09 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 3.76 (с. 3Н). 2.67 (с. 3Н). 2.17 (с. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 518.0 (М+Н+).
Следуя процедуре. аналогичной примеру А1. 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-
7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевину (0.092 г. 0.18 ммоль) и 2.00 М ΜеNН2/ТГФ (0.89 мл. 1.8 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8метил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины (28 мг. 31% выход) в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ
8.78 (с. 1Н). 8.61 (с. 1Н). 8.12-8.09 (м. 2Н). 8.04 (с. 1Н). 7.68 (с. 1Н). 7.64 (ушир.д. 1=10.0 Гц. 1Н). 7.50 (дд. 1=7.6 и 16.0 Гц. 1Н). 7.31 (ушир.д. 1=7.6 Гц. 1Н). 7.06 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 6.82 (ушир.с. 1Н). 3.59 (с. 3Н). 3.08 (ушир.д. 1=4.4 Гц. 3Н). 2.16 (с. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 501.0 (М+Н+).
Пример 145.
Следуя общему способу Е. 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2(метилсульфинил)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину из примера 109 (0.081 г. 0.16 ммоль) и циклопропанамин (0.027 г. 0.48 ммоль) объединяли в ТГФ (1 мл). в результате получали 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(2-(циклопропиламино)-8-метил-7-оксо-7.8дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевину в форме белого твердого вещества (0.051 г. 64% выход). Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.64 (с. 1Н). 8.60 (ушир.с. 1Н). 8.40 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 8.06-8.04 (м. 1Н). 7.94 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 7.77 (с. 1Н). 7.66 (с. 1Н). 7.36 (с. 1Н). 7.10 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 3.61-3.54 (м. 3Н). 2.78-2.83 (м. 1Н). 2.05 (с. 3Н). 1.45 (с. 9Н). 0.725 (ушир.с. 2Н). 0.55-0.53 (м. 2Н); (Ε8Ι) т/ζ: 505.2 (М+Н+).
Пример 146.
Следуя общему способу Е. 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2(метилсульфинил)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину из примера 109 (0.081 г. 0.16 ммоль) и (8)-2-аминопропан-1-ол (0.036 г. 0.48 ммоль) объединяли в ТГФ (1 мл). в результате получали (8)-1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(2-(1-гидроксипропан-2-иламино)-8метил-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)мочевину в форме белого твердого вещества (0.062 г. 75% выход). Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.64 (с. 1Н). 8.60 (с. 1Н). 8.40 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 7.94 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.77 (с. 1Н). 7.64 (с. 1Н). 7.59 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.36 (с. 1Н). 7.10 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 4.72 (т. 1=5.6 Гц. 1Н). 4.10-4.06 (м. 1Н). 3.65-3.53 (м. 3Н). 2.05 (с. 3Н). 1.45 (с. 9Н). 1.17 (д. 1=6. 4 Гц. 3Н); (Ε8Ι) т/ζ: 523.2 (М+Н+).
Пример 147.
Следуя общему способу Е. 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2(метилсульфинил)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину из примера 109 (0.085 г. 0.17 ммоль) и (К)-2-аминопропан-1-ол (0.037 г. 0.50 ммоль) объединяли в ТГФ (1 мл). в результате получали (К)-1 -(1 -трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(2-(1-гидроксипропан-2-иламино)-8метил-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)мочевину в форме белого твердого вещества (0.055 г. 63% выход). Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.64 (с. 1Н). 8.60 (с. 1Н). 8.40 (д. 1=2.0 Гц. 1Н). 7.94 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 7.77 (с. 1Н). 7.64 (с. 1Н). 7.59 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.36 (с.1Н). 7.10 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 4.72 (т. 1=5.6 Гц. 1Н). 4.10-4.06 (м. 1Н).. 3.56-3.53 (м. 3Н). 2.05 (с. 3Н). 1.45 (с. 9Н). 1.17 (д. 1=6.4 Гц. 3Н); (Ε8Ι) т/ζ: 523.2 (М+Н+).
Пример 148.
Следуя общему способу В. карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амин (0.07 г. 0.31 ммоль) и соединение из примера А17 (0.11 г. 0.31 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (48 мг. 30% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 517.0 (М+Н+).
Следуя процедуре. аналогичной примеру А1. 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(8метил-2-(метилтио)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0.048 г. 0.093
- 66 016055 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 0,027 г, 0,11 ммоль), а затем Ν-метиламином (2,0 М в ТГФ, 0,19 мл, 0,37 ммоль), в результате получали 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (30 мг, 65% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ, основной ротомер): δ 9,86 (ушир.с, 1Н), 8,92 (ушир.с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 3,59 (ушир.с, 3Н), 2,90 (ушир.д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,25 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 500,0 (М+Н+).
Пример 149.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амин (0,07 г, 0,31 ммоль) и соединение из примера А41 (0,11 г, 0,31 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5(8-этил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (97 мг, 61% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 511,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной примеру А1, 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(8-этил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевину (0,097 г, 0,19 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 0,056 г, 0,23 ммоль), а затем Ν-метиламином (2,0 М в ТГФ, 0,38 мл, 0,76 ммоль), в результате получали 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(8-этил-2-(метиламино)7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевину (59 мг, 63% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ, основной ротомер): δ 9,79 (с, 1Н), 8,74 (ушир.с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 2,89 (ушир.д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н), 1,19 (м, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 494,2 (М+Н+).
Пример 150.
Следуя общему способу В, карбамат 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (0,061 г, 0,21 ммоль) и образец А50 (0,07 г, 0,21 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(8-этил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-ά] пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3 -(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5ил)мочевины в форме твердого вещества грязно-белого цвета (53 мг, выход 45%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 8,90 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,67-8,60 (м, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81-7,79 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,54-7,47 (м, 4Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,36-4,32 (м, 2Н), 2,89-2,80 (м, 4Н), 2,04 (с, 3Н), 1,23-1,17 (м, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 555,2 (М+Н+).
Пример 151.
Следуя общему способу Ό, образец В30 (0,051 г, 0,3 ммоль) и образец А50 (0,1 г, 0,3 ммоль) объединяли в присутствии триэтиламина (0,092 г, 0,91 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,13 г, 0,45 ммоль) с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(8-этил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (65 мг, выход 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 8,63 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1И), 7,80-7,77 (м, 2И), 7,65 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,36-4,32 (м, 2Н), 2,89 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,24-1,20 (м, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 493,2 (М+Н+).
Пример 152.
Следуя общему способу А, ТКОС-карбамат соединение из примера В18 (0,3 г, 0,95 ммоль) и соединение из примера А17 (0,3 г, 0,8 6 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(4хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (175 мг, выход 40%). Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 10,38 (ушир.с, 1Н), 8,92 (с, 1Н)), 8,90 (м, 1Н), 8,17 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 517,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере А1, 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(4хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину и метиламин объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (88 мг, выход 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 10,5 (ушир.с, 1Н), 9,00 (ушир.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 2,89 (д, 1=5 Гц, 3Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 500,3 (М+Н+).
Пример 153.
Следуя общему способу А, ТКОС-карбамат соединение из примера В18 (0,3 г, 0,95 ммоль) и соединение из примера А41 (0,3 г, 0,67 ммоль) объединяли в присутствии Ν-метилпирролидона (0,080 г, 0,95 ммоль) с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(8-этил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (320 мг, выход 72%). ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 10,3 (ушир.с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,71 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 4,38 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,24 (т, 1=6 Гц, 3Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 511,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(8этил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевину (0,16 г, 0,315 ммоль) и метиламин объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(8-этил2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (62
- 67 016055 мг, выход 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,3 (ушир.с, 1Н), 8,67 (ушир.с, 1Н), 8,61 (ушир.с, 1Н),
7,88 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,34 (ушир, 2Н), 2,89 (д, 1=6 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,21 (ушир, 12Н); МС (Е81) т/ζ: 494,2 (М+Н+).
Пример 154.
Применяя общую процедуру С, ТКОС-карбамат соединение из примера В20 (0,150 г, 0,497 ммоль, 1,00 экв.) и образец А10 (0,164 г, 0,497 ммоль, 1,00 экв.) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3 изопропилизоксазол-5-ил)мочевины (0,203 г, выход 85%) в форме бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,72 (ушир.с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,87 (с, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,16 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (ЕМ) т/ζ: 483,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере А1, 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевину (0,203 г, 0,421 ммоль, 1,00 экв.) и 2,00 М МеМН2/ТГФ (2,10 мл, 4,21 ммоль, 10,00 экв.) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины (41 мг, выход 21%) в форме бледножелтого порошка. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,28 (с, 1Н), 8,67 (ушир.с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (ушир.кв, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,67 (9с, 1Н), 7,17 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,89 (с, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,08 (с, 3Н), 1,16 (д, 1=7,2 Гц, 6Н); МС (Е81) т/ζ: 466,0 (М+Н+).
Пример 155.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амина (0,07 г, 0,31 ммоль) и образец А16 (0,10 г, 0,31 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2,4-дифтор-5-(8метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (80 мг, выход 50%). МС (ЕМ) т/ζ: 501,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере А1, 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2,4-дифтор-5(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,080 г, 0,16 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 0,047 г, 0,19 ммоль), а затем Ν-метиламином (2,0 М в ТГФ, 0,32 мл, 0,64 ммоль) с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2,4-дифтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (58 мг, выход 75%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, основной ротомер): δ 9,81 (с, 1Н), 8,78 (ушир.с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,13 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1=10,0 и 11,2 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,99 (ушир.д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,28 (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 484,2 (М+Н+).
Пример 156.
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксильную кислоту (0,061 г, 0,33 ммоль) и образец А50 (0,1 г, 0,33 ммоль) объединяли в присутствии триэтиламина (0,1 г, 1 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,14 г, 0,5 ммоль) с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5(8-этил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины в форме белого твердого вещества (140 мг, выход 83%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,86 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81-7,79 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,35-4,32 (м, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 2,89 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,23-1,16 (м, 12Н); МС (ЕМ) т/ζ:
507,2 (М+Н+).
Пример 157.
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксильную кислоту (0,21 г, 1,2 ммоль) и образец А17 (0,4 г, 1,2 ммоль) объединяли в присутствии триэтиламина (0,35 г, 3,5 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,48 г, 1,7 ммоль) с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(4хлор-2-фтор-5-(8-этил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме белого твердого вещества (0,49 г, выход 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,97 (ушир.с, 2Н), 8,92 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 2,61 (с,. 3Н), 1,16 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 530,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере А1, 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(4хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,2,
0,38 ммоль) и 2 М метиламина в ТГФ (3 экв.) объединяли и очищали путем хроматографии С-18 с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б] пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме белого твердого вещества (0,045 г, выход 23%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,95 (ушир.с, !Н), 8,61 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,87 (ушир.с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,58-3,51 (м, 6Н), 2,90 (с, 3Н), 1,16 (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 513,3 (М+Н+).
Пример 158.
Применяя общую процедуру В, карбамат 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (0,075 г, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) и образец А26 (0,082 г, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с получением желаемого про
- 68 016055 дукта с небольшими примесями. Его приводили в пастообразное состояние в МеСНЩО, тщательно охлаждали при 0-5°С и твердое вещество отбирали фильтрованием, проводимым с холодной Н2О. Твердое вещество сушили при высоком вакууме. Чистую основу, полученную таким образом, растворяли в минимальном объеме горячего ТГФ (70°С) и обрабатывали 2% МкОН/ТГФ (0,82 г, 0,17 ммоль, 1,00 экв.) с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины мезилата (92 мг, выход 56%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,95 (ушир.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 4Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,45 (ушир.с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,85 (с, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,19 (д, 1=7,6 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 540,3 (М+Н+).
Пример 159.
Применяя общую процедуру Ό, 3-(трет-бутил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксильную кислоту (0,125 г, 0,686 ммоль, 1,00 экв.) и образец А30 (0,210 г, 0,672 ммоль, 1,10 экв.) объединяли с получением желаемого продукта, который далее обрабатывали 2% МкОН/ТГФ (0,67 г, 0,14 ммоль, 1,00 экв.) с получением 1 -(3-трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(5-( 1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины мезилата (70 мг, выход 17%) в форме твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,92 (с, 1Н), 8,79 (ушир.с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н),
7,78 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,53 (ушир.с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 4,17 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,59 (с, 3Н),
2.95 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,21 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,16 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 506,2 (М+Н+).
Пример 160.
Следуя общему способу А, ТЯОС-карбамат соединение из примера В18 (0,66 г, 1,9 ммоль) и образец А42 (0,68 г, 2,09 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8изопропил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)мочевины (440 мг, выход 44%). ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,3 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,55 (д, 1=6 Гц, 6Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 525,3 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(3-трет-бутилизозоксазол-5-ил)-3-(2фтор-5-(8-изопропил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)мочевину (0,1 г, 0,2 ммоль) и метиламин объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)мочевины (45 мг, выход 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,78 (ушир.с, 1Н), 8,57 (ушир.с, 1Н),
7,85 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,75 (ушир.с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 2,89 (д, 1=5 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,56 (д, 1=6 Гц, 6Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 508,3 (М+Н+).
Пример 161.
Следуя общему способу Ό, 1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-карбоксильную кислоту (150 мг, 0,892 ммоль) и образец А16 (298 мг, 0,892 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)3-(2,4-дифтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (80 мг, выход 95%).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере А1, 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2,4дифтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (80 мг, 0,160 ммоль) и 2,00н. метиламин в ТГФ (0,9 мл, 1,80 ммоль) объединяли с получением 1-(1-третбутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2,4-дифтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (31 мг, выход 36%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,53 (с, 9Н), 2,90 (с, 3Н), 3,52-3,59 (м, 3Н), 7,31-7,38 (м, 2Н), 7,78-7,90 (м, 3Н), 8,12-8,16 (м, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,63-8,70 (м, 1Н), 8,65 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 483,3 (М+Н+).
Пример 162.
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере 141, этил-1-трет-бутил-5-метил-1Нкарбоксилат (500 мг, 2,38 ммоль), образец А3 (260 мг, 0,823 ммоль) и 2,0н. метиламин в ТГФ (2,0 мл,
3.96 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (106 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,50 (с, 9Н), 2,30 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,53-3,60 (м, 3Н), 7,20-7,24 (м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,60-7,81 (м, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,39-8,41 (м, 1Н), 8,54-8,72 (м, 1Н), 8,63 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ:
479,2 (М+Н+).
Пример 163.
Следуя общему способу А, ТЯОС-карбамат 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (0,25 г, 0,66 ммоль) и образец А10 (0,22 г, 0,66 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме грязно-белого твердого вещества (0,24 г, выход 65%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,96 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,55-7,48 (м, 4Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,87-2,80 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,18 (д, 1=7,2 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 558,3 (М+Н+).
- 69 016055
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3 -изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевину (0,24 г, 0,43 ммоль) и 2 М метиламин в ТГФ (3 экв.) объединяли с получением 1-(2фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины в форме белого твердого вещества (0,12 г, выход 52%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,90 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,68-8,60 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,82-
7,79 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 4Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,59-3,52 (м, 3Н), 2,91-2,80 (м, 4Н), 2,05 (с, 3Н), 1,18 (д, 1=7,2 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 541,3 (М+Н+).
Пример 164.
Применяя общую процедуру Ό, 5-изопропилизоксазол-3-карбоксильную кислоту (0,0750 г, 0,483 ммоль, 1,00 экв.) и образец А10 (0,192 г, 0,580 ммоль, 1,20 экв.) объединяли с получением 1-(2-фтор-4метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(5-изопропилизоксазол-3-ил)мочевины (63,5 г, выход 27%) в форме грязно-белого твердого вещества, которое использовали, как указано в следующей реакции. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,79 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,79 (ушир.с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,99 (с, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,20 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 483,3 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной процедуре в примере А1, 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(5-изопропилизоксазол-3-ил)мочевину (0,0635 г, 0,13 ммоль) и 2,0 М МеNН2/ТГФ (0,66 мл, 1,3 ммоль) объединяли с получением 1-(2фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(5изопропилизоксазол-3-ил)мочевины (38 мг, выход 62%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,77 (с, 1Н), 8,75 (ушир.с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (ушир.кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,99 (с, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,90 (ушир.д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,20 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 466,2 (М+Н+).
Пример 165.
Применяя общую процедуру Ό, 5-изопропилизоксазол-3-карбоксильную кислоту (0,075 г, 0,483 ммоль, 1,00 экв.) и образец А17 (0,203 г, 0,580 ммоль, 1,20 экв.) объединяли с получением 1-(4-хлор-2фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(5-изопропилизоксазол-3-ил)мочевины (0,113 г, выход 47%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,87 (с, 1Н), 8,97 (ушир.с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,00 (с, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 1,20 (д, 1=7,2 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 503,0 (М+Н+), 505,0 (М+2+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(5-изопропилизоксазол-3-ил)мочевину (0,113 г, 0,225 ммоль) и 2,0 М МеNН2/ТГФ (1,12 мл, 2,25 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(5-изопропилизоксазол-3-ил)мочевины (52 мг, выход 48%) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,85 (с, 1Н), 8,94 (ушир.с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,88 (ушир.кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,00 (с, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,91 (д, 1=4,8
Гц, 3Н), 1,20 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 486,2 (М+Н+), 488,3 (М+2+Н+).
Пример 166.
Следуя общему способу А, ТКОС-карбамат соединение из примера В18 (0,066 г, 0,21 ммоль) и образец А43 (0,076 г, 0,20 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(2-(3(диметиламино)пропиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4метилфенил)мочевины (0,022 г, выход 20%) в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 10,3 (с, 1Н), 9,21 (м, 1Н), 8,68-8,64 (м, 2Н), 7,98 (м, 1Н), 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 3,63-3,51 (м, 3Н), 3,44 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,14-2,98 (м, 2Н), 2,77 (с, 6Н), 2,28 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,99-1,86 (м, 2Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 551,2 (М+Н+).
Пример 167.
Образец А11 (0,125 г, 0,394 ммоль, 1,00 экв.) и анилин (0,108 мл, 1,18 ммоль, 3,00 экв.) объединяли с NМР (4 мл) и нагревали в микроволновой печи в течение 7 ч при 220°С. Приблизительно на половину завершенную реакцию разбавляли Н2О (40 мл) и экстрагировали при помощи ΕбОАс (3x20 мл). Объединенные органические вещества промывали Н2О (2ж), солевым раствором (1ж), сушили (Мд8О4), концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии на колонке для отгона легких фракций (50:50 ΕбОАс/гексаны-100% ΕбОАс) с получением 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-7-(фениламино)1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (51 мг, выход 17%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,40 (с, 1Н), 8,52, (с, 1Н), 7,70-7,64 (м, 3Н), 7,31-7,27 (м, 2Н), 6,95-6,93 (м, 1Н),
6,86 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,59 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,91 (ушир.с, 2Н), 3,52 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 375,2 (М+Н+).
Применяя общую процедуру А, ТКОС-карбамат соединение из примера В18 (0,0431 г, 0,136 ммоль) и 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-7-(фениламино)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (0,0511 г, 0,136
- 70 016055 ммоль) объединяли с получением желаемого продукта. Полученное таким образом нейтральное основание превращали в соль мезилат, 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-2-оксо-7(фениламино)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевину (19 мг, выход 21%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,69 (ушир.с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,63 (дд, 1=1,2 и 8,4 Гц, 2Н), 7,34-7,29 (м, 2Н), 7,19 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=7,2 и 13,6 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 541,3 (М+Н+).
Пример 168.
Образец А11 (0,250 г, 0,787 ммоль, 1,00 экв.), фенилборонистую кислоту (0,115 г, 0,944 ммоль, 1,20 экв.) и 2 М К2СО3 (1,06 мл, 2,12 ммоль, 2,70 экв.) объединяли в ^ΜΕ (0,90 мл) и дегазировали в аргоне, затем добавляли Рб(РРй3)4 (0,0455 г, 0,0393 ммоль, 0,05 экв.) и данную смесь перемешивали при нагревании при 90°С. Через 16 ч завершенную реакцию охлаждали до комнатной температуры, обильно разбавляли ΕίΟАс и фильтровали на СеШе, промывая с большим количеством ΕίΟАс. Объединенные фильтраты промывали солевым раствором (2х), сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали до получения темно-оранжевого твердого вещества. Его растирали в порошок при помощи холодного ΕίΟАс. Твердый продукт отбирали фильтрованием, ограниченно промывали с ледяным ΕίΟАс и сушили на фильтре с получением желаемого продукта (0,112 г, выход 40%) в форме твердого вещества золотистого цвета, который применяли, как описано в следующей реакции. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,96 (с, 1Н), 8,268,23 (м, 2Н), 7,93-7,91 (м, 2Н), 7,55-7,45 (м, 3Н), 6,89 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,96 (ушир.с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 360,0 (М+Н+).
Применяя общую процедуру А, ТКОС-карбамат соединение из примера В18 (0,100 г, 0,317 ммоль, 1,00 экв.) и 3-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-7-фенил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (0,114 г, 0,317 ммоль, 1,00 экв.) объединяли с получением желаемого продукта. Полученное таким образом нейтральное основание превращали в соль мезилат, 1-(3-трет-бутилизосоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-2оксо-7-фенил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины мезилат (53 мг, выход 27%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,72 (ушир.с, 1Н), 8,26-8,23 (м, 2Н), 8,03-7,96 (м, 3Н), 7,58-7,49 (м, 3Н), 7,23 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 526,2 (М+Н+).
Пример 169.
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксильную кислоту (0,051 г, 0,28 ммоль) и образец А51 (0,096 г, 0,2 ммоль) объединяли в присутствии триэтиламина (0,085 г, 0,84 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,12 г, 0,42 ммоль) с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-4метилфенил)мочевины в форме твердого белого вещества (0,095 г, выход 65%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,87 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76-7,73 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,74 (ушир.с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 2,88 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,57-1,49 (м, 6Н), 1,16 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 521,3 (М+Н+).
Пример 170.
Следуя общему способу Ό, образец В30 (0,041 г, 0,24 ммоль) и образец А51 (0,083 г, 0,24 ммоль) объединяли в присутствии триэтиленамина (0,074 г, 0,73 ммоль) и дифенилфосфарилазида (90,1 г, 0,37 ммоль) с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,055 г, выход 45%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,59 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н),
7,88 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,71-7,68 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,05 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 5,695,66 (м, 1Н), 2,84 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,52-1,51 (м, 6Н), 1,40 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 507,2 (М+Н+).
Пример 171.
Применяя общую процедуру В, карбамат соединения из примера В21 (0,100 г, 0,321 ммоль, 1,00 экв.) и образец А44 (0,100 г, 0,321 ммоль, 1,00 экв.) объединяли с получением 1-(4-метил-3-(8-метил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(1-фенил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил)мочевины (0,1231 г, выход 68%) в форме бледно-желтого твердого вещества, которое применяли, как описано в следующей реакции. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,12 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,65-7,55 (м, 5Н), 7,38 (ушир.с, 1Н), 7,25 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 566,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(4-метил-3-(8-метил-2-(метилтио)-7оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5ил)мочевину (0,1231 г, 0,218 ммоль) и 2,0 М ΜеNΗ2/ТГФ (1,088 мл, 2,177 ммоль) объединяли с получением 1 -(4-метил-3 -(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3 (1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (93 мг, выход 78%) в форме белого твердого вещества. 11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,08 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,81 (ушир.кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,63-7,52 (м, 5Н), 7,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=2,0 и 8,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,4 Гц,
- 71 016055
1Н), 6,85 (с, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,90 (ушир.д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,05 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 549,3 (М+Н+).
Пример 172.
Следуя общему способу С, ТКОС-карбамат соединение из примера В18 (150 мг, 0,475 ммоль) и образец А27 (142 мг, 0,475 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(7-амино-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)мочевины (105 мг, выход 48%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 10,31 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н),
7.16 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 6,54 (с, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 465,2 (М+Н+).
Пример 173.
Следуя общему способу Ό, образец В30 (150 мг, 0,892 ммоль), триэтиламин (104 мг, 1,03 ммоль) и образец А17 (313 мг, 0,892 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (143 мг, выход 31%).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (143 мг, 0,27 7 ммоль) и 2,0н. объединяли и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (колонка Вю1аде С18-25, 0-100% ацетонитрил/вода - 750 мл), обрабатывали 10% раствором карбоната калия (2 мл) и оставляли на время для преципитации. Твердое вещество отбирали фильтрованием, промывали водой (2x5 мл) и сушили при высоком вакууме с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-хлор-2фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (59 мг, выход 42%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д6): δ 1,45 (с, 9Н), 2,90 (с, 3Н), 3,51-3,59 (м, 3Н), 7,38 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,62-8,69 (м, 2Н), 8,70-8,72 (м, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 499,2 (М+Н+).
Пример 174.
Следуя общему способу Ό, образец В30 (0,041 г, 0,24 ммоль) и образец А26 (0,076 г, 0,24 ммоль) в присутствии триэтиламина (0,074 г, 0,75 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,1 г, 0,37 ммоль) объединяли с получением 1 -(1 -трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины в форме твердого вещества (0,055 г, выход 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 8,63 (с, 1Н), 8,38 (с, 2Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,85 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 478,3 (М+Н+).
Пример 175.
Следуя общему способу Ό, образец В30 (0,027 г, 0,161 ммоль) и образец А53 (0,0925 г, 0,24 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(7-(3-(диметиламино)пропиламино)-1метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (0,029 г, выход 33%). Ее превращали в соответствующую соль бис-мезилат путем реагирования с МкОН (2,0 экв.). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 8,49 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (с, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,33 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,17-7,10 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 3,43 (м, 2Н), 3,18-3,09 (м, 2Н), 2,79 (с, 6Н), 2,35 (с, 6Н), 2,06 (с, 3Н), 1,96-1,89 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 549,3 (М+Н+).
Пример 176.
Следуя общему способу С, ТКОС-карбамат соединение из примера В18 (0,66 г, 1,9 ммоль) и образец А42 (0,68 г, 2,09 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8изопропил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)мочевины (0,44 г, выход 44%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 10,3 (с, 1Н), 8,88 (с,1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,55 (д, 1=6 Гц, 6Н), 1,21 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 525,3 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, окисление промежуточного сульфида мХПБК следовало за реакцией с избытком (8)-аланинолом, давая на выходе (8)-1-(3-трет-бутилизоксазол5-ил)-3-(2-фтор-5-(2-(1-гидроксипропан-2-иламино)-8-изопропил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)мочевину (выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 8,75 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,71 (ушир.с, 1Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 1,55 (д, 1=6 Гц, 6Н), 1,21 (с, 9Н),
1.16 (д, 1=6 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 525,3 (М+Н+).
Пример 177.
Следуя общему способу В, карбамат соединения из примера В2 (120 мг, 0,506 ммоль) и образец А28 (168 мг, 0,506 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(4-хлор-2фтор-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (128 мг, выход 49%). ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д6: δ 1,16 (с, 9Н), 2,85 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 6,05 (с, 1Н),
6.16 (с, 1Н), 7,09-7,11 (м, 1Н), 7,53-7,56 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,15-8,17 (м, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,93-8,94 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 512,3 (М+Н+).
- 72 016055
Пример 178.
Следуя общему способу С, ТКОС-карбамат соединения из примера В18 (0,080 г, 0,25 ммоль) и образец А28 (85 мг, 0,25 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(4-хлор-2фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (0,050 г, выход 40%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,4 (с, 1Н), 8,86 (ушир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 7,11 (кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,21 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 499,2 (М+Н+).
Пример 179.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амина (70 мг, 0,31 ммоль) и образец А29 (99 мг, 0,31 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-хлор-5-(1-этил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины (0,15 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,91 (ушир.с, 1Н), 8,89 (ушир.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1=9,6 и 10,8 Гц, 1Н), 7,13 (кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,17 (ушир.с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,85 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,26 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 483,3 (М+Н+).
Пример 180.
Следуя общему способу Ό, 1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксильную кислоту (150 мг, 1,19 ммоль) и образец А3 (376 мг, 1,19 ммоль) превращали в промежуточный продукт 1-(2-фтор-5-(8-метил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевину (487 мг, выход 93%). Этот продукт далее подвергали превращению, следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, с 2,0н. метиламином в ТГФ (5,5 мл, 11,1 ммоль) с получением 1-(2-фтор-5-(8метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол5-ил)мочевины (48 мг, выход 9%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,93 (с, 3Н), 3,59 (м, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 6,27 (с, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 8,36-8,38 (м, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 423,3 (М+Н+).
Пример 181.
Следуя общему способу Ό, образец В32 (150 мг, 0,585 ммоль) и образец А57 (165 мг, 0,585 ммоль) объединяли и очищали путем хроматографии (колонка Вю1аде 81-25, 50-100% этилацетат), что давало на выходе 1-(2-трет-бутил-4-фенилпиримидин-5-ил)-3-(3-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину в форме пены грязно-белого цвета (81 мг, выход 25%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,37 (с, 9Н), 2,90 (с, 3Н), 3,52-3,59 (м, 3Н), 7,21-7,31 (м, 2Н), 7,43-7,57 (м, 4Н), 7,70-7,88 (м, 5Н), 8,11 (с, 1Н), 8,62-8,70 (м, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 535,2 (М+Н+).
Пример 182.
Следуя общему способу С, образец В32 (150 мг, 0,585 ммоль) и образец А10 (193 мг, 0,585 ммоль) объединяли с получением промежуточного сульфида (224 мг, выход 65%). Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, сульфид и 2,0н. метиламина в ТГФ (1,917 мл, 3,83 ммоль) объединяли с получением 1-(2-трет-бутил-4-фенилпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (150 мг, выход 69%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,35 (с, 9Н), 2,05 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,52-3,59 (м, 3Н), 7,11 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,51-7,91 (м, 8Н), 8,54 (с, 1Н), 8,59-8,64 (м, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 567,3 (М+Н+).
Пример 183.
Следуя общему способу Ό, образец В32 (61 мг, 0,237 ммоль) и образец А26 (74 мг, 0,237 ммоль) объединяли с получением 1-(2-трет-бутил-4-фенилпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (69 мг, выход 51%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,35 (с, 9Н), 2,05 (с, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 6,16 (с, 1Н), 7,03-7,04 (м, 1Н), 7,09-7,12 (м, 1Н), 7,51-7,57 (м, 3Н), 7,64 (с, 1Н), 7,71-7,74 (м, 2Н), 7,89 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 566,2 (М+№+).
Пример 184.
Следуя общему способу Р, образец А39 (0,100 г, 0,319 ммоль) вступал в реакцию с 1изоцианатонафталином (0,054 г, 0,319 ммоль) в этилацетате при комнатной температуре в течение 14 ч, образуя 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6ил)фенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевину (0,052 г, выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,12 (с, 1Н), 9,00 (ушир.с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,63-7,4 (м, 4Н), 7,16 (д, 1=12 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 3,60 (ушир.с, 3Н), 2,90 (д, 1=5 Гц, 3Н), 2,08 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 483,3 (М+Н+).
Пример 185.
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере 186, (К)-1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2фтор-5-(2-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-иламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6ил)-4-метилфенил)мочевину готовили из карбамата В18, соединение из примера А10 и К(-)2-амино-3метил-1-бутанола. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,67 (с, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,52 (м,
- 73 016055
2Н), 2,08 (с, 3Н), 1,98 (м, 1Н), 1,22 (с, 9Н), 0,91 (м, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 552,2 (М+Н+).
Пример 186.
Следуя общему способу С, ТВОС-карбамат из примера В18 (0,5 г, 1,58 ммоль) и образец А10 (0,52 г, 1,58 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0,44 г, выход 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 10,3 (ушир.с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι т/ζ, М+Н) 497,2.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере А1, сульфид подвергали окислению м-ХПБК и воздействию избытка 8(+) 2-амино-3-метил-1-бутанола с образованием (8)-1-(3-трет-бутилизоксазол-5ил)-3-(2-фтор-5-(2-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-иламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)мочевины (выход 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,67 (с, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,59 (м, 1Н),
3,97 (м, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,52 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 1,98 (м, 1Н), 1,22 (с, 9Н), 0,91 (м, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 552,2 (М+Н+).
Пример 187.
Следуя общему способу С, ТВОС-карбамат соединения из примера В18 (0,091 г, 0,29 ммоль) и образец А33 (0,1 г, 0,29 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(4-хлор-5-(1этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины в форме белого твердого вещества (0,051 г, выход 35%). Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,56 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,13 (кв, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,21-1,17 (м, 12Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 513,3 (М+Н+).
Пример 188.
Следуя общему способу С, ТВОС-карбамат соединения из примера В18 (0,091 г, 0,29 ммоль) и образец А31 (0,09 г, 0,28 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)мочевины в форме белого твердого вещества (0,12 г, выход 87%). 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,3 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н),
7,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4,09 (кв, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 1,21-1,18 (м, 12Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 479,2 (М+Н+).
Пример 189.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амина (70 мг, 0,31 ммоль) и образец А47 (108 мг, 0,31 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-этил-2-фтор-5(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0,085 г, выход 53%). МС (Ε8Ι) т/ζ: 511,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-этил2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,085 г, 0,17 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 0,049 г, 0,20 ммоль), а затем Ν-метиламином (2,0 М в ТГФ, 0,34 мл, 0,67 ммоль) с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-этил-2-фтор-5-(8метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (72 мг, выход 88%). 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, основной ротомер): δ 9,79 (с, 1Н), 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,91 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,38 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,25 (с, 9Н), 1,02 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 494,0 (М+Н+).
Пример 190.
Следуя общему способу С, ТВОС-карбамат соединения из примера В18 (212 мг, 0,672 ммоль) и образец А44 (150 мг, 0,480 ммоль) объединяли и очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии (колонка В|о1аде δί-25, 25-85% этилацетат/Гекс) с образованием промежуточного сульфида 1-(3-третбутилизоксазол-5-ил)-3-(4-метил-3-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6ил)фенил)мочевины (68 мг, выход 29%).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(4метил-3-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (56 мг, 0,117 ммоль) и 2,0н. метиламин в ТГФ (0,71 мл, 1,421 ммоль) объединяли с получением 1-(3-третбутилизоксазол-5-ил)-3-(4-метил-3-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (29 мг, выход 44%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,46 (с, 9Н), 2,04 (с, 3Н),
2,89 (с, 3Н), 3,52-3,60 (м, 3Н), 5,74 (с, 1Н), 7,08-7,10 (м, 1Н), 7,22-7,25 (м, 1Н), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,68-7,82 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,60-8,65 (м, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 462,3 (М+Н+).
Пример 191.
Следуя общему способу Ό, образец В30 (150 мг, 0,585 ммоль) и образец А44 (165 мг, 0,585 ммоль) объединяли с образованием промежуточного сульфида, 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-метил-3(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (56 мг, выход 24%). Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, этот сульфид (56 мг, 0,117 ммоль) объе
- 74 016055 диняли с 2,0н. метиламином в ТГФ (0,59 мл, 1,173 ммоль) с получением желаемого продукта 1-(1-третбутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-метил-3-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (43 мг, выход 80%). 1Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1,22 (с, 9Н), 2,06 (с, 3Н),
2,90 (с, 3Н), 3,53-3,60 (м, 3Н), 6,01 (с, 1Н), 7,14-7,16 (д, 1Н), 7,27-7,29 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,68-7,81 (м, 1Н), 8,60-8,65 (м, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н); МС (Е81) т/ζ: 461,2 (М+Н+).
Пример 192.
Следуя общему способу Е, 1-изоцианато-3-метилбензол (42 мг, 0,32 ммоль) и образец А39 (100 мг, 0,32 ммоль) в присутствии пиридина (52 мкл, 0,64 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-
5- (8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-м-толилмочевины (91 мг, выход 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, основной ротомер): 6 8,94 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 6,77 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,91 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 447,0 (М+Н+).
Пример 193.
Следуя общему способу Е, 1-хлор-3-изоцианатбензол (49 мг, 0,32 ммоль) и образец А39 (100 мг, 0,32 ммоль) в присутствии пиридина (52 мкл, 0,64 ммоль) объединяли с получением 1-(3-хлорфенил)-3(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (123 мг, выход 83%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, основной ротомер): δ 9,20 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н),
8,55 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (кв, 1=4,4.Гц, 1Η), 7,71 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,28 (т, 1=8, 0 Гц, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,91 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 467,0 (М+Н+).
Пример 194.
Следуя общему способу Е, 1-бром-3-изоцианатбензол (63 мг, 0,32 ммоль) и образец А39 (100 мг, 0,32 ммоль) в присутствии пиридина (52 мкл, 0,64 ммоль) объединяли с получением 1-(3-бромфенил)-3(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (115 мг, выход 71%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, основной ротомер): δ 9,19 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н),
8,55 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,81 (кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 3,60 (с, 3Н), 2,91 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 511,0 (М+Н+).
Пример 195.
Следуя общему способу Е, 1-фтор-3-изоцианатбензол (44 мг, 0,32 ммоль) и образец А39 (100 мг, 0,32 ммоль) в присутствии пиридина (52 мкл, 0,64 ммоль) объединяли с получением 1-(3-фторфенил)-3(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (92 мг, выход 64%). 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, основной ротомер): δ 9,23 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н),
8,55 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,46 (дт, 1=2,0 и 11,6 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=12,4 Гц, 1Η), 7,04 (м, 1Н), 6,77 (дт, 1=2,4 и 8,4 Гц, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,91 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 451,0 (М+Н+).
Пример 196.
Следуя общему способу Е, 1-хлор-3-изоцианат-2-метилбензол (43 мг, 0,26 ммоль) и образец А39 (80 мг, 0,32 ммоль) в присутствии пиридина (41 мкл, 0,51 ммоль) объединяли с получением 1-(3-хлор-2метилфенил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-
6- ил)фенил)мочевины (98 мг, выход 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ,. основной ротомер): δ 8,95 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,12 (м, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 481,0 (М+Н+).
Пример 197.
Следуя общему способу Е, 1,2-дихлор-3-изоцианатобензол (48 мг, 0,26 ммоль) и образец А39 (80 мг, 0,32 ммоль) в присутствии пиридина (41 мкл, 0,51 ммоль) объединяли с получением 1-(2,3дихлорфенил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (100 мг, выход 78%). 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, основной ротомер): δ 9,39 (ушир.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,10 (дд, 1=3,2 и 6,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 501,0 (М+Н+).
Пример 198.
Следуя общему способу Е, 1-хлор-2-изоцианато-4-(трифторметил)бензол (49 мг, 0,22 ммоль) и образец А39 (70 мг, 0,22 ммоль) в присутствии пиридина (36 мкл, 0,4 8 ммоль) объединяли с получением 1(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (100 мг, выход 84%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, основной ротомер): δ 9,49 (ушир.с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,61 (ушир.с, 1Н), 8,57 (д, 1=2, 0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,35 (дд, 1=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,08 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 535,0 (М+Н+).
Пример 199.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амина (0,075 г, 0,334 ммоль) и обра
- 75 016055 зец А28 (0,111 г, 0,334 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-хлор-2фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (0,042 г, 25%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,86 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н),
8.40 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=5,2 Гц, 3Н), 1,25 (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 499,0 (М+Н+).
Пример 200.
Следуя общему способу Ό, 2-метил-5-(трифторметил)бензойную кислоту (50 мг, 0,25 ммоль) и образец А39 (92 мг, 0,29 ммоль) в присутствии ЭРРА (58 мкл, 0,27 ммоль) и Е!^ (38 мкл, 0,27 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)мочевины (83 мг, выход 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, основной ротомер): δ 9,15 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,61 (ушир.с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 515,0 (М+Н+).
Пример 201.
Следуя общему способу Е, 3-(трифторметил)фенилизоцианат (45 мг, 0,24 ммоль) и образец А28 (80 мг, 0,24 ммоль) в присутствии пиридина (39 мкл, 0,48 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-2фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины (55 мг, 44% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,53 (ушир.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н),
8.41 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,02 (ушир.с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 7,11 (кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=4,4 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 520,0 (М+Н+).
Пример 202.
Следуя общему способу Ό, 3-бром-2-метилбензойную кислоту (50 мг, 0,23 ммоль) и образец А39 (87 мг, 0,28 ммоль) в присутствии ЭРРА (55 мкл, 0,25 ммоль) и Ε!зN (36 мкл, 0,25 ммоль) объединяли с получением 1-(3-бром-2-метилфенил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (105 мг, выход 86%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, основной ротомер): δ 8,94 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,60 (ушир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,76 (ушир.д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 525,0 (М+Н+).
Пример 203.
Следуя общему способу Е, 3-хлор-2-метилфенилизоцианат (39 мг, 0,23 ммоль) и образец А12 (70 мг, 0,23 ммоль) в присутствии пиридина (38 мкл, 0,47 ммоль) объединяли с получением 1-(2-хлор-5(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (75 мг, выход 69%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, основной ротомер): δ 9,03 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,43 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,78 (дд, 1=2,8 и 6,8 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 467,0 (М+Н+).
Пример 204.
Следуя общему способу В, карбамат 4-бромнафталин-1-амин (0,0 61 г, 0,2 ммоль) и образец А14 (0,06 г, 0,2 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-бромнафталин-1-ил)мочевины в форме твердого вещества грязно-белого цвета (35 мг, 32%, выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,24 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,24-8,21 (м, 1Н), 8,15-8,13 (м, 1Н), 8,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,74-7,68 (м, 3Н), 7,31 (ушир.с, 2Н), 7,18 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 547,0 (М+Н+).
Пример 205.
К дегазированному раствору 2-бром-4-метилбензоламина (0,301 г, 1,618 ммоль), фенилборнистой кислоты (0,296 г, 2,427 ммоль) и тетракистрифенилфосфин-палладия(0) (0,187 г, 0,162 ммоль) в ОМЕ (8 мл) добавляли 2 М раствор карбоната натрия (3 мл, 6 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Добавляли воду (30 мл) и продукт экстрагировали при помощи Е!ОАс (2х30 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили (№28О4), концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 2-фенил-4-метилбензоламина в форме густого сиропа (0,22 г, выход 75%). Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,47-7,41 (м, 4Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 6,99-6,96 (м, 2Н), 6,71 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 184,2 (М+Н+).
К двухфазному раствору 2-фенил-4-метилбензиламина (0,29 г, 1,583 ммоль) в Е!ОАс (10 мл) и ΝιНСО3 (10 мл) добавляли проп-1-ен-2-илкарбонхлоридат (0,259 мл, 2,374 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали при помощи Е!ОАс (1x30 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали до получения проп-1-ен-2-ил-2-фенил-4-метилфенилкарбамата в форме твердого вещества грязно-белого цвета (0,33 г, выход 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 8,00 (ушир.с,
- 76 016055
1Н), 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,42-7,35 (м, 3Н), 7,18 (дд, 1=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,67 (ушир.с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 290,0 (М+Να').
Следуя общему способу С, проп-1-ен-2-ил-2-фенил-4-метилфенилкарбамат (0,061 г, 0,23 ммоль) и образец А26 (0,071 г, 0,23 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фенил-4-метилфенил)-3-(2-фтор-4метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,034 г, 28% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, МсОН-й4): δ 8,35 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (м, 2Н), 7,37-7,33 (м, 3Н), 7,14 (дд, 1=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 522,2 (М+Н+).
Пример 206.
Следуя общему способу Ό, [1,1'-бифенил]-2-карбоксильную кислоту, 2'-метил (0,051 г, 0,24 ммоль) и образец А26 (0,075 г, 0,24 ммоль) в присутствии триэтиламина (0,073 г, 0,72 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,13 г, 0,48 ммоль) объединяли с получением 1-[2-(2'-метилфенил)]-3-(2-фтор-4-метил-5-(1метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (83 мг, 66%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,87 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,34-7,26 (м, 4Н), 7,14-7,02 (м, 5Н), 6,16 (с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,84 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 522,2 (М+Н+).
Пример 207.
Следуя общему способу В, карбамат 2-аминобифенил (0,071 г, 0,28 ммоль) и образец А26 (0,088 г, 0,28 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фенилфенил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,107 г, выход 75%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,82 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 3Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,13-7,02 (м, 3Н), 6,16 (с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,84 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,05 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 508,0 (М+Н+).
Пример 208.
Дегазированную смесь этил-5-хлор-2-йодобензоата (0,621 г, 2,00 ммоль), Рй(РРй3)4 (0,116 мг, 0,1 ммоль), диметоксиэтана (20 мл), фенилборнистой кислоты (0,268 г, 2,2 ммоль), К2СО3 (0,829 г, 6,0 ммоль) и воды (5 мл) нагревали при отливе в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разводили насыщенным раствором №Н4С1 (15 мл) и экстрагировали при помощи ΕίΟΑс (2x30 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд28О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии, в результате получали этил-5-хлор-2-фенилбензоат (0,473 г, 91%) в форме бесцветной маслянистой жидкости. МС (Ε8Ι) т/ζ: 261,0 (М+Н+).
Этил-5-хлор-2-фенилбензоат (0,473 г, 1,81 ммоль) гидролизовали гидроксидом моногидратом лития с получением 5-хлор-2-фенилбензойной кислоты (0,336 г, 80% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 233,0 (М+Н+).
Следуя общему способу Ό, 3-хлор-6-фенилбензойную кислоту (0,084 г, 0,36 ммоль) и образец А27 объединяли с получением 1-(3-хлор-6-фенилфенил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (0,117 г, 60%) в форме твердого вещества белого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,00 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,53-7,50 (м, 2Н), 7,45-7,37 (м, 3Н), 7,20-7,03 (м, 4Н), 6,17 (с, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,06 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 542,0 (М+Н+).
Пример 209.
Следуя общему способу В, карбамат 4-хлорнафталин-1-амина (0,061 г, 0,23 ммоль) и образец А14 (0,07 г, 0,23 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-хлорнафталин-1-ил)мочевины в форме твердого вещества грязно-белого цвета (25 мг, 21% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,25 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,27-8,24 (м, 1Н), 8,18-8,16 (м, 1Н), 8,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,72-7,63 (м, 3Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,26 (ушир.с, 2Н), 7,13 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 503,0 (М+Н+).
Пример 210.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амина (60 мг, 0,27 ммоль) и образец А33 (93 мг, 0,27 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-хлор-5-(1-этил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридинн-3-ил)-2-фторфенил)мочевины (0,045 г, выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,86 (с, 1Н), 8,91 (ушир.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 7,06 (кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,24 (ушир.с, 1Н), 4,14 (кв, 1=6, 8 Гц, 2Н), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,26 (с, 9Н), 1,20 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 513,3 (М+Н+).
Пример 211.
Следуя общему способу Ό, образец В33 (200 мг, 0,806 ммоль) и образец А3 (255 мг, 0,806 ммоль) объединяли с образованием промежуточного сульфида (132 мг, выход 29%). Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, сульфид и 2,0н. метиламин в ТГФ (1,2 мл, 2,35 ммоль) объединяли с получением 1-(2-трет-бутил-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо
- 77 016055
7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевины (79 мг, выход б1%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 1,35 (с, 9Н), 2,90 (с, 3Н), 3,53-3,б0 (м, 3Н), 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,70-7,80 (ушир.м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,37-8,39 (м, 1Н), 8,б3-8,70 (м, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н); МС (ЕМ) т/ζ: 545,3 (М+Н+).
Пример 212.
Следуя общему способу Р, образец А3 (0,173 г, 0,547 ммоль) и 1-нафтилизоциат (0,08б мл, 0,б02 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-б-ил)фенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины (24б мг, выход 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОбб): δ 9,20 (с, 1Н), 9,1б (с, 1Н), 8,9б (с, 1Н), 8,57 (м, 1Н), 8,17 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=б,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,б5-7,52 (м, 3Н), 7,4б (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 3,б7 (с, 3Н), 2,б1 (с, 3Н).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере А1, 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевину (244 мг, 0,503 ммоль), м-ХПБК (13б мг, 0,553 ммоль) и Ν,Ν-диметилэтилендиамин (0,11 мл, 1,01 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидинб-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины (110 мг, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,13 (с, 1Н), 9,05 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,б7 и 8,б1 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,71 (т, 1=5,б Гц, 1Н), 7,б0-7,47 (м, 3Н), 7,41 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,55 и 3,50 (с, 3Н), 3,41 (кв, 1=б,5 Гц, 2Н), 2,41 (м, 2Н), 2,14 и 2,11 (с, бН); МС (Е^) т/ζ: 52б,2 (М+Н+).
Пример 213.
Следуя общему способу О, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амина (1,340 г, 5,97 ммоль) и образец А30 (1,50 г, 4,б0 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(1-этил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,б-нафтиридин-3 -ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (1,99г, выход 88%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,79 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,бб (с,
1Н), 7,15 (д, 1=13 Гц, 1Н), 7,00 (м, 1Н), б,44 (с, 1Н), б,23 (с, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 2,8б (д, 1=5 Гц, 3Н), 2,07 (с,
3Н), 1,2б (с, 9Н), 1,20 (т, 1=б Гц, 3Н): МС (ЕМ) т/ζ: 493,2 (М+Н+).
Пример 214.
Следуя общему способу В, карбамат 2-фениланилина (0,089 г, 0,353 ммоль) и образец А54 (0,100 г, 0,353 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фенилфенил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,б-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (0,128 г, выход 7б%) в форме твердого вещества белого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,92 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,б0 (д, 1=5,б Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,03-
7,97 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53-7,48 (м, 3Н), 7,43-7,37 (м, 3Н), 7,29 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,21-7,12 (м, 3Н), 3,б5 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 479,2 (М+Н+).
Пример 215.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амина (80 мг, 0,3б ммоль) и образец А48 (122 мг, 0,3б ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-циано-2-фтор-5(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевины (0,04б г, выход 25%). МС (ЕМ) т/ζ: 508,2 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4циано-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевину (0,04б г, 0,091 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 0,027 г, 0,11 ммоль), а затем Ν-метиламином (2,0 М в ТГФ, 0,18 мл, 0,3б ммоль) с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-циано-2-фтор-5-(8метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевины (15 мг, выход 34%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 10,0 (с, 1Н), 9,24 (ушир.с, 1Н), 8,б7 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=7,б Гц, 1Н),
7,98 (д, 1=11,2Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,88 (м, 1Н), б,49 (с, 1Н), 3,б1 (с, 3Н), 2,92 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,2б (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 491,2 (М+Н+).
Пример 21б.
Следуя общему способу Ό, образец В34 (200 мг, 0,б4б ммоль) и образец А3 (205 мг, 0,б4б ммоль) объединяли с получением промежуточного сульфида (215 мг, выход 53%). Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, этот сульфид и 2,00н. метиламин в ТГФ (1,35 мл, 2,70 ммоль) объединяли с получением 1-(2-трет-бутил-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевины (22 мг, выход 13%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 1,38 (с, 9Н), 2,90 (с, 3Н), 3,53-3,б0 (м, 3Н), 3,83 (с, 3Н), б,55 (с, 1Н), 7,237,29 (м, 3Н), 7,41 (м, 1Н), 7,5б-7,б1 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,38-8,40 (м, 1Н), 8,б3-8,70 (м, 2Н), 9,01-9,05 (ушир.с, 2Н); МС (ЕМ) т/ζ: б0б,2 (М+Н+).
Пример 217.
Следуя общему способу Р, образец А30 (70 мг, 0,21 ммоль) и 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол (0,035 мл, 0,25 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,бнафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины (43 мг, выход 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,37 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,4 Гц,
- 78 016055
1Н). 7.67 (с. 1Н). 7.52-7.45 (м. 2Н). 7.30 (ушир.д. 1=6.2 Гц. 1Н). 7.14 (д. 1=12.2 Гц. 1Н). 7.00 (кв. 1=4.8 Гц. 1Н). 6.24 (с. 1Н). 4.15 (кв. 1=7.0 Гц. 2Н). 2.86 (д. 1=4.8 Гц. 3Н). 2.07 (с. 3Н). 1.21 (т. 1=7.0 Гц. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 514.2 (М+Н+).
Пример 218.
Следуя общему способу В. карбамат 2-фениланилина (0.107 г. 0.422 ммоль) и образец А56 (0.100 г. 0.281 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-метил-2-оксо-1.2дигидро-1.6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2-фенилфенил)мочевины (0.276 г. 18%) в форме твердого вещества белого цвета. Ее превращали в соответствующую соль бис-метилат путем ее реагирования с М8ОН (2.0 экв.). Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.54 (с. 1Н). 8.36 (дд. 1=7.6. 2.0 Гц. 1Н). 7.94 (с. 1Н). 7.82 (дд. 1=8.4. 0.8 Гц. 1Н). 7.50-7.46 (м. 2Н). 7.41-7.32 (м. 5Н). 7.27 (дд. 1=7.6. 1.6 Гц. 1Н). 7.22-7.13 (м. 2Н). 6.72 (с. 1Н). 3.90 (т. 1=6.0 Гц. 2Н). 3.70 (с. 3Н). 3.50 (т. 1=6.0 Гц. 2Н). 3.01 (с. 6Н). 2.72 (с. 6Н); МС Ε8Ι) т/ζ: 551.2 (М+Н+).
Пример 219.
Следуя общему способу В. карбамат 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (0.100 г. 0.350 ммоль) и образец А28 (0.111 г. 0.334 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7(метиламино)-2-оксо-1.2-дигидро-1.6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5ил)мочевины (0.075 г. выход 40%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСОбе): δ 8.36 (с. 1Н). 8.13 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.74 (с. 1Н). 7.57-7.52 (м. 2Н). 7.49-7.45 (м. 3Н). 7.29 (д. 1=10.8 Гц. 1Н). 6.39 (с. 1Н). 6.29 (с. 1Н). 3.62 (с. 3Н). 2.97-2.91 (м. 4Н). 1.27 (д. 1=6.8 Гц. 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 560.2 (М+Н+).
Пример 220.
Следуя общему способу Ό. 2-фтор-5-(трифторметил)бензойную кислоту (50 мг. 0.24 ммоль) и образец А39 (75 мг. 0.24 ммоль) в присутствии ΩΡΡΛ (57 мкл. 0.26 ммоль) и Εΐ3Ν (37 мкл. 0.26 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо [2.3б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины (90 мг. выход 76%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6. основной ротомер): δ 9.33 (д. 1=2.4 Гц. 1Н). 9.12 (ушир.с. 1Н). 8.61 (с. 1Н). 8.59 (дд. 1=2.4. и 7.6 Гц. 1Н). 7.97 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.81 (кв. 1=4.4 Гц. 1Н). 7.69 (с. 1Н). 7.48 (м. 1Н). 7.37 (м. 1Н). 7.16 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 3.60 (с. 3Н). 3.54 (с. 3Н). 2.91 (д. 1=4.4 Гц. 3Н). 2.08 (с. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 519.0 (М+Н+).
Пример 221.
Аналогично тому. как описано для приготовления в примере 137. проп-1-ен-2-ил-5-трет-бутил1.3.4-тиазидол-2-илкарбамат (100 мг. 0.414 ммоль. 1.00 экв.) и образец А17 (145 мг. 0.414 ммоль. 1.00 экв.) реагировали в присутствии Ν-метилпирролидон (0.043 мл. 0.041 ммоль. 0.10 экв.) в ТГФ (4 мл). Последующее окисление при помощи м-ХПБК (44.3 мг. 0.180 ммоль. 1.20 экв.) и замещение 2.0 М метиламином в ТГФ (0.749 мл. 1.498 ммоль. 10.00 экв.) давало 1-(5-трет-бутил-1.3.4-тиадиазол-2-ил)-3-(4-хлор2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (14 мг. общий выход 6.5%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): 8.98 (ушир.с. 1Н). 8.66 (ушир.с. 1Н). 8.58 (ушир.с. 1Н). 8.05 (д. 1Н. 1=8.0 Гц). 7.85 (ушир.кв. 1Н). 7.73 (с. 1Н).
7.56 (д. 1Н. 1=10.8 Гц). 3.55 (ушир.с. 3Н). 2.86 (ушир.д. 3Н). 1.30 (с. 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 517.0 (М+Н).
Пример 222.
Следуя общему способу В. карбамат соединения из примера В19 (3.00 г. 13.44 ммоль) и образец А28 (3.00 г. 9.02 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1.2-дигидро-1.6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (1.85 г. выход 41%). !Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.72 (с. 1Н). 8.63 (ушир.с. 1Н). 8.40 (с. 1Н). 8.18 (д. 1=9 Гц. 1Н). 7.79 (с. 1Н). 7.73 (с. 1Н). 7.50 (д. 1=11 Гц. 1Н). 7.39 (с. 1Н). 7.10 (м. 1Н). 6.17 (с. 1Н). 3.50 (с. 3Н). 2.85 (д. 1=5 Гц. 3Н). 1.46 (с. 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 498.0 (М+Н+).
Пример 223.
Следуя общему способу В. карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амина (50 мг. 0.223 ммоль) и образец А46 (72 мг. 0.223 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-зтинил-2-фтор-5(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевина (0.058 г. выход 53%). Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6. основные изомеры): δ 9.90 (с. 1Н). 8.99 (с. 1Н). 8.62 (с. 1Н). 8.22 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.87 (кв. 1=4.8 Гц. 1Н). 7.80 (с. 1Н). 7.48 (д. 1=11.6 Гц. 1Н). 6.47 (с. 1Н). 4.08 (с. 1Н). 3.60 (с. 3Н). 2.91 (д. 1=4.8 Гц. 3Н). 1.26 (с. 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 490.2 (М+Н+).
Пример 224.
Для перемешивания суспензии из 3-трет-бутил-1-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-5-амина гидрохлорида (0.500 г. 1.685 ммоль. 1.00 экв.) и пиридина (0.412 мл. 5.05 ммоль. 3.00 экв.) в СН2С12 (17 мл) при 22°С добавляли Тгос-С1 (0.244 мл. 1.769 ммоль. 1.05 экв.). Реагенты объединяли. перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Завершенную реакцию разбавляли СН2С12 и промывали 3 М НС1 (2х). Объединенные водные растворы экстрагировали при помощи СН2С12 (1х). Объединенные органические вещества промывали Н2О (2х). солевым раствором (1х). сушили (Ыа28О4). фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии с колонкой для отгона мелких фракций (100%
- 79 016055 гексанов до 30% ЕЮАс/гексанов) с получением 2.2.2-трихлорэтил-3-трет-бутил-1-(3-нитрофенил)-1Нпиразол-5-илкарбамат (0.67 г. выход 91%) в форме маслянистой жидкости.
2.2.2-Трихлорэтил 3-трет-бутил-1-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (0.67 г. 1.538 ммоль. 1.00 экв.) в ЕЮАс (30 мл) взбалтывали при Н2 (3.5 атм) при 22°С над 10% Рб/С (0.327 г. 0.154 ммоль. 0.10 экв.. 50% Н2О) в течение ночи. После завершения гидрогенизации его обрабатывали Ас2О (3 мл) объединяли при комнатной температуре. Через 45 мин смесь фильтровали через Целит. промывая при помощи ЕЮАс. Фильтрат обрабатывали приблизительно равным объемом насыщенным раствором Ν;·ιНСО3 и интенсивно объединяли при комнатной температуре в течение 3 ч. Фазы разделяли. и слой органических веществ промывали насыщенным раствором ИаНСО3 (2ж). Объединенные водные фазы экстрагировали при помощи ЕЮАс (1ж). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (1ж). сушили (Мд8О4). фильтровали и выпаривали с получением 2.2.2-трихлорэтил 1-(3ацетамидофенил)-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (0.50 г. выход 73%) в форме твердого вещества белого цвета. которое применяли. как описано в следующей реакции. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 10.10 (с. 1Н). 9.95 (ушир.с. 1Н). 7.74 (ушир.с. 1Н). 7.54-7.51 (м. 1Н). 7.37-7.31 (м. 1Н). 7.08 (д. 1=7.6 Гц. 1Н). 6.26 (с. 1Н). 4.84 (с. 2Н). 2.03 (с. 3Н). 1.26 (с. 9Н); МС (Е81) т/ζ: 447.0 (М+Н). 449.0 (М+2+Н).
Следуя общему способу С. 2.2.2-трихлорэтил 1-(3-ацетамидофенил)-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5илкарбамат (0.100 г. 0.223 ммоль. 1.00 экв.) и образец А39 (0.070 г. 0.223 ммоль. 1.00 экв.) объединяли с получением 1-(1-(3-ацетамидофенил)-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (20 мг. выход 15%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 10.17 (с. 2Н). 8.92 (с. 1Н). 8.85 (с. 1Н). 8.61 (ушир.с. 1Н). 7.95 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.82 (ушир.кв. 1Н). 7.68 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 7.44 (дд. 1=7.6 и 16.4 Гц. 1Н). 7.16-7.11 (м. 2Н). 6.35 (с. 1Н). 3.60 (с. 3Н). 2.90 (ушир.д. 3Н). 2.05 (ушир.с. 3Н). 1.23 (с. 9Н); МС (Е81) т/ζ: 612.3 (М+Н).
Пример 225.
Следуя общему способу Ό. образец В30 (0.051 г. 0.3 ммоль) и образец А30 (0.1 г. 0.3 ммоль) в присутствии триэтиламина (0.12 г. 1.2 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0.25 г. 0.91 ммоль) объединяли с получением 1 -(1 -трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1.2-дигидро-1.6нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (41 мг. выход 27%). ΊI ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.64 (с. 1Н). 8.41 (с. 1Н). 8.40 (с. 1Н). 7.94 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 7.78 (с. 1Н). 7.64 (с. 1Н). 7.36 (с. 1Н). 7.10 (д. 1=12.0 Гц. 1Н). 7.01-6.97 (м. 1Н). 6.23 (с. 1Н). 4.14 (кв. 1=6.8 Гц. 2Н). 2.85 (д. 1=4.8 Гц. 3Н). 2.05 (с. 3Н). 1.45 (с. 9Н). 1.20 (т. 1=6.8 Гц. 3Н); МС (Е81) т/ζ: 492.3 (М+Н+).
Пример 226.
Следуя общему способу Е. образец А22 (0.060 г. 0.21 ммоль) и 1-нафтилизоциат (0.033 мл. 0.23 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(1-этил-2-оксо-1.2-дигидро-1.6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3(нафталин-1-ил)мочевины (72 мг. выход 75%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.14 (с. 1Н). 9.08 (д. 1=2.0 Гц. 1Н). 8.92 (с. 1Н). 8.54-8.51 (м. 2Н). 8.13-8.11 (м. 2Н). 7.99 (д. 1=7.8 Гц. 1Н). 7.88 (д. 1=7.4 Гц. 1Н). 7.607.47 (м. 4Н). 7.42 (т. 1=7.8 Гц. 1Н). 7.31 (д. 1=9.0 Гц. 2Н). 4.26 (кв. 1=7.0 Гц. 2Н). 1.19 (т. 1=7.0 Гц. 3Н); МС (Е81) т/ζ: 453.3 (М+Н+).
Пример 227.
Следуя общему способу Ό. 2.3-дифторбензойную кислоту (40 мг. 0.25 ммоль) и образец А39 (80 мг. 0.25 ммоль) в присутствии ЭРРА (60 мкл. 0.28 ммоль) и Е13И (40 мкл. 0.28 ммоль) объединяли с получением 1-(2.3-дифторфенил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (90 мг. выход 76%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6. основной ротомер): δ 9.16 (ушир.с. 1Н). 9.02 (ушир.с. 1Н). 8.61 (ушир.с. 1Н). 7.9-8.0 (м. 2Н). 7.80 (м. 1Н). 7.69 (с. 1Н). 7.16 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 7.10 (м. 1Н). 7.00 (м. 1Н). 3.60 (с. 3Н). 2.91 (д. 1=4.4 Гц. 3Н). 2.07 (с. 3Н); МС (Е81) т/ζ: 469.0 (М+Н+).
Пример 228.
Следуя общему способу С. ТВОС-карбамат 4-бром-3-(трифторметил)анилина (0.10 г. 0.24 ммоль) и образец А12 (72 мг. 0.24 ммоль) (0.10 мл. 0.54 ммоль) объединяли с получением 1-(4-бром-3(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0.027 г. выход 20%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6. основной ротомер): δ 9.52 (с. 1Н). 8.70 (д. 1=2.0 Гц. 1Н). 8.66 (с. 1Н). 8.35 (дд. 1=1.6. и 7.6 Гц. 1Н). 8.11 (д. 1=2.4 Гц. 1Н). 7.90 (с. 1Н). 7.73. м. 1Н). 7.76 (д. 1=9.2 Гц. 1Н). 7.51 (дд. 1=2.8. и 8.8 Гц. 1Н). 7.30 (м. 2Н). 3.62 (с. 3Н). 2.91 (д. 1=4.8 Гц. 3Н); МС (Е81) т/ζ: 566.0 (М+Н+).
Пример 229.
Следуя общему способу С. образец А1 (127 мг. 0.444 ммоль) и 2.2.2-трихлорэтилхинолин-8илкарбамат (142 мг. 0.444 ммоль) при 120°С объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7.8дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3-(хинолин-8-ил)мочевины (18 мг. выход 8%). 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6): δ 3.55 (с. 3Н). 7.29-7.31 (м. 2Н). 7.51-7.64 (м. 3Н). 7.50-8.00 (ушир.с. 2Н). 7.94 (с. 1Н). 8.37-8.40 (м. 1Н). 8.45-8.48 (м. 1Н). 8.54-8.56 (м. 1Н). 8.75 (с. 1Н). 8.92-8.93 (м. 1Н). 9.82 (с. 1Н).
- 80 016055
10,20 (с, 1Н); МС (ЕМ1) т/ζ: 456,0 (М+Н+).
Пример 230.
Следуя общему способу С, ТЯ0С-карбамат соединение из примера В20 (0,10 г, 0,33 ммоль) и образец А17 (116 мг, 0,33 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины (0,087 г, выход 52%). МС (ЕМ1) т/ζ: 503,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-
7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевину (0,087 г, 0,17 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 0,051 г, 0,21 ммоль), а затем Ν-метиламином (2,0 М в ТГФ, 0,35 мл, 0,69 ммоль) с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины (65 мг, выход 77%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, основной ротомер): δ 10,4 (ушир.с, 1Н), 8,93 (ушир.с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,90 (м, 4Н), 1,16 (д, 1=7,2 Гц, 6Н); МС (ЕМ1) т/ζ: 486,0 (М+Н+).
Пример 231.
Следуя общему способу Е, образец А1 (0,150 г, 0,526 ммоль) и 1-изоцианатонафталин (0,100 г, 0,591 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(2-амино-8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины (0,11 г, выход 40%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,16 (с, 1Н), 9,10 (ушир.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 8,18 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,05 (ушир.д, 1=8 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.д, 1=8 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,65-7,45 (м, 4Н), 7,31 (м, 4Н), 3,56 (с, 3Н); МС (ЕМ1) т/ζ: 455,0 (М+Н+).
Пример 232.
Следуя общему способу В, карбамат 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (0,100 г, 0,350 ммоль) и образец А30 (0,100 г, 0,306 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5ил)мочевины (0,14 г, выход 72%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,89 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,41 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=12 Гц, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,14 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 2,85 (м, 4Н), 2,06 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=6 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1=6 Гц, 6Н); МС (ЕМ1) т/ζ: 554,2 (М+Н+).
Пример 233.
Для смешивания раствора соединение из примера В28 (0,200 г, 1,314 ммоль, 1,00 экв.) и пиридина (0,213 мл, 2,63 ммоль, 2,00 экв.) в СН2С12 (13 мл) при 0°С добавляли изопропенил хлорформат (0,158 мл, 1,446 ммоль, 1,10 экв.). Через 45 мин при 0°С завершившуюся реакцию разбавляли СН2С12 и промывали 3 М НС1 (2ж). Объединенные водные растворы экстрагировали при помощи СН2С12 (1ж). Объединенные органические вещества промывали Н20 (1ж) и солевым раствором (1ж), сушили (№2804), фильтровали и выпаривали, получая неочищенный проп-1-ен-2-ил 3-циклопентилизоксазол-5-илкарбамат (0,41 г, выход 132%) в форме маслянистой жидкости, которую применяли, как указано в следующей реакции. МС (ЕМ1) т/ζ: 237,0 (М+Н).
Проп-1-ен-2-ил 3-циклопентилизоксазол-5-илкарбамат (0,310 г, 1,312 ммоль), образец А39 (0,411 г, 1,312 ммоль) и 1-метилпирролидин (0,027 мл, 0,262 ммоль) объединяли в ТГФ (13 мл) и объединяли при нагревании при 60°С в течение ночи. После завершения реакции продукты охлаждали до комнатной температуры, наносили на пластинку и давали высохнуть. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке для отгона мелких фракций (10-75% ЕЮАс/гексаны), а затем путем обращенно-фазовой хроматографии (10-60% МсСN (м/0,1% ТФА)/Н20 (м/0,1% ТФА)) с получением 1-(3-циклопентилизоксазол-5-ил)-3(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (75 мг, выход 12%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета после лиофилизации. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 10,30 (с, 1Н), 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,61 (ушир.с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (ушир.кв, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 3,60 (ушир.с, 3Н), 3,03-2,95 (м, 1Н), 2,90 (ушир.с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,96-1,90 (м, 2Н), 1,69-1,54 (м, 6Н); МС (ЕМ1) т/ζ: 492,3 (М+Н).
Пример 234.
Аналогично тому, как описано для приготовления в примере 233, образец В29 (0,200 г, 1,203 ммоль, 1,00 экв.) и образец А39 (0,377 г, 1,203 ммоль) вступали в реакцию с образованием 1-(2-фтор-4-метил-5(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-6] пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3 -(1 -метилциклопентил)изоксазол-5-ил)мочевины (107 мг, выход 18%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б): δ 10,30 (с, 1Н), 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (ушир.кв, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 3,60 (ушир.с, 3Н), 2,95 (ушир.с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,95-1,91 (м, 2Н), 1,70-1,52 (м, 6Н), 1,23 (с, 3Н); МС (ЕМ1) т/ζ: 506,2 (М+Н).
Пример 235.
Карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амина (100 мг, 0,446 ммоль), образец А31 (139 мг, 0,446 ммоль) и 1-метилпирролидин (9,27 мкл, 0,089 ммоль) объединяли в ТГФ (5 мл) и объединяли при нагревании до 60°С в герметичном флаконе с завинчивающейся крышкой в течение 24 ч. После завершения реакции продукты охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухого состояния. Неочищенный
- 81 016055 продукт очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (5-45% МеСN (м/0,1% ТФА)/Н2О (м/0,1% ТФА)). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и подвергали нейтрализации насыщенным раствором NаНСО3. Его экстрагировали при помощи ЕЮАс (2х). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (2х), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали до получения сухого остатка. Его растворяли/переводили в суспензию в МеСН/НЮ, замораживали и лиофилизировали до получения 1-(5-(7-амино-1 -этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(5-третбутилизоксазол-3-ил)мочевины (108 мг, выход 50,6%) в форме твердого вещества бежевого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,79 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,49 (ушир.с, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,09 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,07 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н), 1,20 (т, 1=6, 8 Гц, 3Н); МС (Е81) т/ζ: 479,2 (М+Н).
Пример 236.
Следуя общему способу В, карбамат 5-трет-бутилизоксазол-3-амина (108 мг, 0,480 ммоль) и образец А44 (150 мг, 0,480 ммоль) объединяли с получением промежуточного сульфида, 1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3-(4-метил-3 -(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3 -б] пиримидин6-ил)фенил)мочевины (35 мг, 15% выход). Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(5трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-метил-3-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (158 мг, 0,330 ммоль) и 2,0н. раствор метиламина в ТГФ (1,7 мл) объединяли и очищали путем хроматографии (колонка В|о1аде 81-25, 60-100% этилацетат/Гекс) с получением 1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3-(4-метил-3 -(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (49 мг, выход 32%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,26 (с, 9Н), 2,06 (с, 3Н),
2,90 (с, 3Н), 3,53-3,60 (м, 3Н), 6,46 (с, 1Н), 7,14-7,16 (м, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,65-7,80 (ушир.м, 1Н), 8,60-8,65 (м, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н); МС (Е81) т/ζ: 462,0 (М+Н+).
Пример 237.
Следуя общему способу Ό, образец В40 (50 мг, 0,19 ммоль) и образец А12 (56 мг, 0,19 ммоль) в присутствии ЭРРА (4 6 мкл, 0,21 ммоль) и ЕЦЛ (30 мкл, 0,21 ммоль) объединяли с получением 1-(2-третбутил-4-морфолинпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины. Ее обрабатывали водным раствором НС1 (0,100 М) с получением 1(2-трет-бутил-4-морфолинпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины гидрохлорида (14 мг, выход 13%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, основные изомеры): δ 9,17 (с, 1Н), 8,90 (ушир.с, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,30 (дд, 1=2,0 и 8,0 Гц, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 4,00 (м, 4Н), 3,73 (м, 4Н), 3,60 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 1,36 (с, 9Н); МС (Е81) т/ζ: 562,3 (М+Н+).
Пример 238.
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксильную кислоту (0,061 г, 0,33 ммоль) и образец А63 (0,116 г, 0,33 ммоль) в присутствии триэтиламина (0,1 г, 0,97 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,14 г, 0,5 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-3-(4-хлор-5-(8-этил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,045 г, выход 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОбб): δ 8,96-8,95 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 4,36-4,31 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 2,89 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,24-1,17 (м, 12Н); МС (Е81) т/ζ: 527,2 (М+Н+).
Пример 239.
Следуя общему способу Ό, 3-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксильную кислоту (0,055 г, 0,33 ммоль) и образец А63 (0,114 г, 0,33 ммоль) в присутствии триэтиламина (0,1 г, 0,97 ммоль) и дифенилфосфарилазида (0,14 г, 0,5 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-5-(8-этил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)-3 -(3 -изопропил-1 -метил-1Н-пиразол-5ил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,037 г, выход 22%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОбе): δ 8,98 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4,36-4,31 (м, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 1,22 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,0 Гц, 6Н); МС (Е81) т/ζ: 513,0 (М+Н+).
Пример 240.
Следуя общему способу Ό, образец В45 (100 мг, 0,549 ммоль), триэтиламин (64 мг, 0,631 ммоль), образец А38 (164 мг, 0,549 ммоль) и дифенилфосфарилазид (174 мг, 0,631 ммоль) объединяли с получением 1 -(1 -трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (81 мг, выход 30%). Ее превращали в соль мономезилат (91 мг). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,53 (с, 9Н), 2,31 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 6,53 (с, 1Н), 7,20-7,29 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,18-8,35 (ушир.с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,63 (ушир.с, 1Н); МС (Е81) т/ζ: 478,3 (М+Н+).
Пример 241.
Следуя общему способу Ό, образец В46 (124 мг, 0,525 ммоль), триэтиламин (61 мг, 0,604 ммоль), образец А38 (157 мг, 0,525 ммоль) и дифенилфосфарилазид (166 мг, 0,604 ммоль) объединяли с получе
- 82 016055 нием 1-(1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (62 мг, выход 22%). Ее превращали в соль мономезилат (55 мг). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,57 (м, 9Н), 2,29 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 6,46 (с, 1Н), 7,24-7,30 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,05 (ушир.с, 1Н), 8,39-8,41 (м, 1Н), 8,56 (д, 2Н), 9,15 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 532,0 (М+Н+).
Пример 242.
Следуя общему способу Е, образец А39 (75 мг, 0,239 ммоль) и циклопентилизоцианат (0,270 мл, 2,396 ммоль) объединяли с получением 1-циклопентил-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (81 мг, выход 80%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,05 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,81 Гц, 1Н), 7,80 (ушир.кв, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,05 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=7,21 Гц, 1Н), 3,87 (м, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,59 (ушир.с, 3Н), 2,90 (ушир.с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,84-1,75 (м, 2Н), 1,64-1,46 (м, 4Н), 1,361,28 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 425,2 (М+Н+).
Пример 243.
Следуя общему способу В, карбамат соединения из примера В2 (114 мг, 0,480 ммоль) и образец А44 (150 мг, 0,480 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(4-метил-3(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме твердого вещества светло-желтого цвета (217 мг, выход 92%). МС (Ε8Ι) т/ζ: 492,3 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере А1, 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-3-(4-метил-3-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (217 мг, 0,441 ммоль) и 2,0н. метиламин в ТГФ (2,2 мл, 4,41 ммоль) объединяли и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (колонка ВюГаде С18-25, 10-100% ацетонитрил/вода) и нейтрализовывали 10% карбонатом натрия с образованием 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(4-метил-3-(8метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (60 мг, выход 28%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,15 (с, 9Н), 2,06 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,53-3,63 (м, 6Н), 6,02 (с, 1Н), 7,12-7,14 (м, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,66-7,80 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,58-8,68 (м, 1Н), 8,79 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 475,2 (М+Н+).
Пример 244.
Следуя общему способу С, ТЯОС-карбамат соединение из примера В18 (0,150 г, 0,475 ммоль) и образец А64 (0,100г, 0,317 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(4-хлор-3-(8метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0,055 г, 36%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,20 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,56 (т, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,44-7,42 (м, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,91 (м, 3Н), 1,23 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 482,0 (М+Н+).
Пример 245.
Следуя общему способу Ό, образец В41 (60 мг, 0,22 ммоль) и образец А12 (65 мг, 0,22 ммоль) в присутствии ЭРРА (52 мкл, 0,26 ммоль) и Εΐ3Ν (34 мкл, 0,26 ммоль) объединяли с получением 1-(2-третбутил-4-(3-фторфенил)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (68 мг, выход 55%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, основной изомер): δ 9,08 (с, 1Н), 9,01 (ушир.с, 1Н), 8,64 (ушир.с, 1Н), 8,62 (ушир.с, 1Н), 8,34 (дд, 1=2,0 и 8,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,59 (м, 3Н), 7,38 (м,1Н), 7,28 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,37 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 571,3 (М+Н+).
Пример 246.
Следуя общему способу Е, образец А12 (50 мг, 0,167 ммоль) и 3,5-диметилфенил изоцианат (0,025 мл, 0,175 ммоль) объединяли и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (ΜеСN (м/0,1% ТФА)/Н2О (м/0,1 % ТФА)) с получением 1-(3,5-диметилфенил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (34 мг, выход 46%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6: δ 8,95 (ушир.с, 1Н), 8,69 (ушир.с, 1Н), 8,57 (ушир.с, 1Н), 8,48-8,45 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83 (ушир.кв, 1Н), 7,29-7,27 (м, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,64-6,61 (м, 1Н), 3,60 (ушир.с, 3Н), 2,93 (ушир.с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 447,0.
Пример 247.
Следуя общему способу Е, образец А12 (50 мг, 0,167 ммоль) и 3,5-дихлорфенил изоцианат (0,024 мл, 0,175 ммоль) объединяли с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (70 мг, выход 86%) в форме твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,42 (ушир.с, 1Н), 8,75-8,68 (м, 2Н), 8,39-8,37 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,84 (ушир.кв, 1Н), 7,54-7,53 (м, 2Н), 7,35-7,27 (м, 2Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 3,64 (ушир.с, 3Н), 2,93 (ушир.с, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 487,0 (М+Н+), 489,0 (М+2+Н+).
Пример 248.
Следуя общему способу Ό, образец В45 (69 мг, 0,378 ммоль), триэтиламин (44 мг, 0,435 ммоль), образец А10 (125 мг, 0,378 ммоль) и дифенилфосфарилазид (120 мг, 0,435 ммоль) объединяли и очищали путем хроматографии (колонка ВюГаде δί-25, 50-100% этилацетат/гексан - 1200 мл), в результате получа- 83 016055 ли 1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину в форме твердого вещества желто-коричневого цвета (31 мг, 16% выход). МС (Ε8Ι) т/ζ: 510,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (31 мг, 0,061 ммоль), м-ХПБК (19 мг, 0,079 ммоль) и 2,0н. метиламин в ТГФ (0,4 мл) превращали в 1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (15 мг, выход 50%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОбе), δ 1,60 (с, 9Н), 2,20 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,60-3,70 (м, 3Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,70-7,90 (м, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,70-8,80 (м, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 493,0 (М+Н+).
Пример 249.
Следуя общему способу Ό, хинолин-5-карбоксильную кислоту (92 мг, 0,529 ммоль), триэтиламин (64 мг, 0,635 ммоль), образец А22 (150 мг, 0,529 ммоль) и дифенилфосфарилазид (175 мг, 0,635 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3(хинолин-5-ил)мочевины. Ее превращали в соль дихлорид при использовании 4н. НС1/диоксана, 1-(5-(1этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(хинолин-5-ил)мочевины дигидрохлорида (139 мг, выход 49%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,29 (т, 3Н), 4,37 (кв, 2Н), 7,40-7,43 (м, 2Н), 7,868,00 (м, 4Н), 8,29-8,35 (м, 2Н), 8,57 (д, 1Н), 8,75-8,80 (м, 1Н), 9,14-9,19 (м, 2Н), 9,29 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 454,0 (М+Н+).
Пример 250.
Следуя общему способу Ό, образец В46 (101 мг, 0,428 ммоль), триэтиламин (52 мг, 0,513 ммоль), образец А17 (150 мг, 0,428 ммоль) и дифенилфосфарилазид (141 мг, 0,513 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (230 мг, выход 92%). МС (Ε8Ι) т/ζ: 584,0 (М+№').
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6ил)фенил)мочевину (230 мг, 0,394 ммоль), м-ХПБК (126 мг, 0,512 ммоль) и 2,0н. метиламин в ТГФ (1,97 мл, 3,94 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (127 мг, выход 56%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,59 (с, 9Н), 2,92 (с, 3Н), 3,53-3,62 (м, 3Н), 7,557,65 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,80-7,90 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,15-8,25 (м, 1Н), 8,45-8,70 (м, 2Н), 9,25 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 567,0 (М+Н+).
Пример 251.
Следуя общему способу Ό, образец В42 (60 мг, 0,23 ммоль) и образец А12 (70 мг, 0,23 ммоль) в присутствии ЭРРА (55 мкл, 0,26 ммоль) и Εΐ3Ν (36 мкл, 0,26 ммоль) объединяли с получением 1-(2-третбутил-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (78 мг, выход 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО66, основной изомер): δ 9,10 (с, 1Н), 9,02 (ушир.с, 1Н), 8,96 (м, 1Н), 8,75 (ушир.с, 1Н), 8,72 (дд, 1=2,0, и 5,2 Гц, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,35 (дд, 1=2,0 и 7,6 Гц, 1Н), 8,19 (дт, 1=1, 6, и 7,6 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 2,92 (д, 1=4,0 Гц, 3Н), 1,40 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 554,2 (М+Н+).
Пример 252.
Следуя общему способу Ό, В46 (89 мг, 0,378 ммоль), триэтиламин (44 мг, 0,435 ммоль), образец А10 (125 мг, 0,378 ммоль) и дифенилфосфарилазид (120 мг, 0,435 ммоль) объединяли с получением 1-(1трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (124 мг, выход 58%). МС (Ε8Ι) т/ζ: 564,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6ил)фенил)мочевину (148 мг, 0,263 ммоль), м-ХПБК (81 мг, 0,328 ммоль) и 2,0н. метиламин в ТГФ (1,3 мл) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (103 мг, выход 71%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,59 (с, 9Н), 2,08 (с, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 3,55-3,62 (м, 3Н), 7,257,30 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,70-7,80 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,95-8,05 (м, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,20-8,25 (м, 1Н), 9,04 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 547,2 (М+Н+).
Пример 253.
Следуя общему способу Ό, образец В43 (50 мг, 0,18 ммоль) и образец А12 (54 мг, 0,18 ммоль) в присутствии ЭРРА (43 мкл, 0,20 ммоль) и Ε63Ν (28 мкл, 0,20 ммоль) объединяли с получением 1-(2-третбутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8
- 84 016055 дигидропиридо [2,3-б] пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (78 мг, выход 60%). Ее обрабатывали водным раствором НС1 (0,100 М) с получением 1-(2-трет-бутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-3-(2фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины НС1 (27 мг, выход 37%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, основной изомер): δ 9,92 (с, 1Н), 8,64 (ушир.с, 1Н), 8,36 (дд, 1=1,2 и 8,0 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,28 (м, 2Н).
Пример 254.
Следуя общему способу Р, образец А39 (50 мг, 0,160 ммоль) и 1-изоцианато-1,2,3,4тетрагидронафталина (0,0275 мл, 0,175 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3 -(1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил)мочевины (73 мг, выход 94%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОбе): δ 8,69-8,61 (м, 1Н), 8,15 (ушир.с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (ушир.кв, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,17-7,14 (м, 2Н), 7,13-7,06 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 3,59 (ушир.с, 3Н), 2,92 (ушир.с, 3Н), 2,80-2,65 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 1,91-1,87 (м, 1Н), 1,81-1,71 (м, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 487,3 (М+Н+).
Пример 255.
Следуя общему способу Ό, образец В45 (78 мг, 0,428 ммоль), триэтиламин (52 мг, 0,513 ммоль), образец А17 (150 мг, 0,428 ммоль) и дифенилфосфарилазид (141 мг, 0,513 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (80 мг, выход 35%). МС (Ε8Ι) т/ζ: 530,02 (М3).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере А1, 1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (80 мг, 0,151 ммоль), м-ХПБК (47 мг, 0,189 ммоль) и 2,0н. метиламин в ТГФ (0,8 мл) объединяли с получением 1-(1трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (48 мг, выход 62%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,49 (с, 9Н), 2,27 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 3,49-3,56 (м, 3Н), 7,39 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,94 (ушир.с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,62-8,74 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 513,0 (М+Н+).
Пример 256.
Следуя общему способу Ό, образец В45 (84 мг, 0,460 ммоль), триэтиламин (56 мг, 0,552 ммоль), образец А30 (150 мг, 0,460 ммоль) и ЭРРА (152 мг, 0,552 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2фтор-4-метилфенил)мочевины (52 мг, выход 22%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,17 (т, 3Н), 1,49 (с, 9.Н), 2,03 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 4,11 (кв, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 7,05 (ушир.с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 506,2 (М+Н+).
Пример 257.
(К)-Аминоиндан гидрохлорид (81 мг, 0,475 ммоль) и трифосген (56,4 мг, 0,19 ммоль) объединяли в толуоле (5 мл) и объединяли при нагревании до 110°С. Через 3 ч образец А39 (100 мг, 0,319 ммоль) добавляли и реагенты нагревали в течение ночи при 110°С. Реагенты охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Н2О и экстрагировали при помощи ΕίОΑс ^). Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором NаΗСО3 ^), Н2О (№) и солевым раствором (№), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток растирали в порошок с СН2С12/гексанами. Твердое вещество отбирали фильтрованием, хорошо промывали гексанами и сушили на фильтре, получая (К)-1(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (92 мг, выход 62%) в форме твердого вещества светлокоричневого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,61 (с, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (ушир.кв, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,29-7,16 (м, 4Н), 7,07 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=В Гц, 1Н), 5,17-5,07 (м, 1Н), 3,58 (ушир.с, 3Н), 2,90 (ушир.с, 3Н), 2,87-2,74 (м, 1Н), 2,48-2,39 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,77-1,67 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 473,0 (М+Н+).
Пример 258.
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере 257, (8)-аминоиндан НС1 (81 мг, 0,477 ммоль), трифосген (71,0 мг, 0,239 ммоль) и образец А39 (100 мг, 0,319 ммоль) объединяли и очищали путем хроматографии с колонкой для отгона мелких фракций (ЬЮАс/гексаны) с получением (8)-1-(2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (41 мг, выход 27%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,61 (с, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (ушир.кв, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,29-7,16 (м, 4Н), 7,07 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,17-5,07 (м, 1Н), 3,58 (ушир.с, 3Н),
2,90 (ушир.с, 3Н), 2,87-2,74 (м, 1Н), 2,48-2,39 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,77-1,67 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 473,0 (М+Н+).
Пример 259.
Следуя общему способу С, ТКОС-карбамат соединение из примера В18 (80 мг, 0,25 ммоль) и образец А36 (91 мг, 0,25 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(7(метиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (31 мг, выход 25%). 1Н
- 85 016055
ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,4 (с, 1Н), 8,75 (ушир.с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1=2,0 и 8,0 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,2-7,7 (м, 7Н), 7,01 (кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 2,69 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 1,25 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 527,0 (М+Н+).
Пример 260.
Следуя общему способу С, ТВОС-карбамат соединение из примера В18 (100 мг, 0,32 ммоль) и образец А21 (122 мг, 0,32 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(8циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (115 мг, выход 66%). МС (Ε8Ι) т/ζ: 551,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(8циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевину (115 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 62 мг, 0,25 ммоль) и 2 М метиламином (0,42 мл, 0,84 ммоль) с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(8-циклопентил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б] пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (91 мг, выход 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, основной изомер): δ 10,3 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,61 (ушир.с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,79 (ушир.с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,94 (м, 1Н), 2,91 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,33 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,24 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 534,2 (М+Н+).
Пример 261.
Следуя общему способу С, ТВОС-карбамат соединение из примера В18 (100 мг, 0,32 ммоль) и образец А19 (120 мг, 0,32 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(8циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины (105 мг, выход 62%); МС (Ε8Ι) т/ζ: 537,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере А1, 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(8циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевину (105 мг, 0,20 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 58 мг, 0,2 4 ммоль) и 2 М метиламином (0,39 мл, 0,78 ммоль) с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(8-циклопентил-2-(метиламино)-7-оксо-
7.8- дигидропиридо[2,3-б] пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины (61 мг, выход 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе, основной изомер): δ 10,4 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 5,97 (м, 1Н), 2,93 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,42 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 520,2 (М+Н+).
Пример 262.
Следуя общему способу Ό, образец В50 (0,061 г, 0,34 ммоль) и образец А38 (0,1 г, 0,34 ммоль) в присутствии триэтиламин (0,1 г, 1 ммоль) и ЭРРА (0,18 г, 0,67 ммоль) объединяли с получением 1-(1циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(2-фтор-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,061 г, 38% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,66 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,35-8,33 (м, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,18-7,16 (м, 2Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 4,58-4,51 (м, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 2,80 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,00-1,93 (м, 2Н), 1,85-1,64 (м, 4Н), 1,59-1,50 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 476,2 (М+Н+).
Пример 263.
Следуя общему способу Г, 1-изоцианатонафталин (0,051 г, 0,3 ммоль) и образец А30 (0,1 г, 0,3 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)2-фтор-4-метилфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,115 г, выход 77%). 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,16 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,08-8,04 (м, 2Н), 7,96 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,67-7,58 (м, 3Н), 7,47 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,21-4,16 (м, 2Н), 2,89 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 496,3 (М+Н+).
Пример 264.
Следуя общему способу С, ТВОС-карбамат образца В18 (100 мг, 0,32 ммоль) и образец А59 (110 мг, 0,32 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-изопропил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (90 мг, выход 56%). МС (Ε8Ι) т/ζ: 511,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор5-(8-изопропил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (87 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 50 мг, 0,20 ммоль) и 2 М метиламином (0,34 мл, 0,68 ммоль) с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-
7.8- дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (48 мг, выход 57%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, основной изомер): δ 10,4 (с, 1Н), 8,82 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,85 (кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 5,83 (ушир.с, 1Н), 2,97 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,66 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,30 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 494,2 (М+Н+).
Пример 265.
Перемешивая раствор соединения из примера А39 (0,100 г, 0,319 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при 0°С
- 86 016055 быстро добавляли 20 вес.% СОС12 в РНМе (0,185 мл, 0,351 ммоль). Затем через 10 мин при 0°С добавляли Εΐ3Ν (0,200 мл, 1,436 ммоль). Реагенты перемешивали при 0°С в течение еще 10 мин и затем обрабатывали 8-метил-8-азобицикло-[3.2.1]октан-3-амин дигидрохлоридом (0,068 г, 0,319 ммоль). Реагенты перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реагенты обильно разбавляли СН2С12 и промывали солевым раствором (2х). Объединенные водные растворы снова экстрагировали при помощи СН2С12 (2х). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (1х), сушили (№28О4), фильтровали, выпаривали и очищали и путем обращенно-фазовой хроматографии (ΜеСN (вес/0,1% ТФА)/Н2О (вес/0,1 % ТФА)). Соль ТФА, полученную таким образом, превращали в основание в присутствии смолы МП-карбонат с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)мочевины (43 мг, выход 28%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,37 (ушир.с, 1Н), 8,60 (ушир.с, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,78 (ушир.кв, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,86-6,84 (м, 1Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,63-3,51 (ушир.с, 3Н), 2,91 (ушир.с, 3Н), 2,69 (ушир.с, 3Н), 2,32-2,30 (м, 6Н), 2,05 (с, 3Н), 1,95-1,91 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 480,2 (М+Н+).
Пример 266.
Следуя общему способу Е, 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол (0,055 мл, 0,401 ммоль) и образец А58 (0,131 г, 0,401 ммоль) объединяли и очищали путем хроматографии с колонкой для отгона мелких фракций (ЕЮАс/гексаны), а затем и путем обращенно-фазовой хроматографии (ΜеСN (вес/0,1% ТФА)/Н2О (вес/0,1 % ТФА)). Соль ТФА, полученную таким образом, превращали в свободное основание путем добавления смолы МП-карбонат с получением 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины (70 мг, выход 34%) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,46 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,53-7,49 (м, 3Н), 7,33-7,27 (м, 3Н), 6,80 (с, 1Н), 6,58 (ушир.с, 1Н), 2,91 (ушир.с, 3Н), 1,53 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 514,0 (М+Н+).
Пример 267.
Следуя общему способу Е, циклогексил-изоцианат (0,051 мл, 0,399 ммоль) и образец А58 (0,130 г, 0,399 ммоль) объединяли и очищали непосредственно путем обращенно-фазовой хроматографии (ΜеСN (вес/0,1% ТФА)/Н2О (вес/0,1 % ТФА)) с образованием продукта с примесями после подщелачивания (2 М №ьСО3) и экстракции в ΕίΟАс. Продукт с примесями повторно очищали при помощи хроматографии с колонкой для отгона мелких ^ЮАс/гексаны) с получением 1-циклогексил-3-(2-фтор-5-(1-изопропил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (40 мг, выход 22%) в форме ворсинчатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,41 (с, 1Н), 8,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,17-7,15 (м, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,59 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 3,47-3,45 (м, 1Н), 2,85 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 1,80-1,77 (м, 2Н), 1,66-1,63 (м, 2Н), 1,52 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,34-1,14 (м, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 452,2 (М+Н+).
Пример 268.
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере 265, образец А39 (0,100 г, 0,319 ммоль), 20 вес.% СОС12 в РНМе (0,185 мл, 0,351 ммоль) и 1-метилпиперидин-4-амин (0,036 г, 0,319 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины (63 мг, выход 44%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6: δ 9,37 (ушир.с, 1Н), 8,60 (ушир.с, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,78 (ушир.кв, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,86-6,84 (м, 1Н), 3,69 (ушир.с, 3Н), 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,22-3,08 (м, 4Н), 2,91 (ушир.с, 3Н), 2,81 (ушир.с, 3Н), 2,040 (с, 3Н), 2,021,79 (м, 4Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 454,2 (М+Н+).
Пример 269.
Следуя общему способу Е, 1-изоцианатонафталин (0,045 г, 0,26 ммоль) и образец А24 (0,1 г, 0,3 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,062 г, выход 48%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,23 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,56-8,54 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,71-7,59 (м, 3Н), 7,53 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,36-7,34 (м, 2Н), 7,10-7,07 (м 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,23 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,92 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 482,0 (М+Н+).
Пример 270.
Следуя общему способу Ό, образец В47 (0,071 г, 0,3 ммоль) и образец А12 (0,1 г, 0,33 ммоль; ΌΓ2201) в присутствии триэтиламин (0,09 г, 0,89 ммоль) и ЭРРА (0,16 г, 0,59 ммоль) объединяли с получением 1-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,075 г, выход 47%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,29 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 2Н), 6,15-6,10 (м, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 2,97 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,90-2,85 (м, 4Н), 1,20 (д, 1=6,4 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 536,2 (М+Н+).
- 87 016055
Пример 271.
Следуя общему способу Ό, образец В44 (70 мг, 0,19 ммоль) и образец А4 (60 мг, 0,19 ммоль) в присутствии ΩΡΡΆ (55 мкл, 0,21 ммоль) и Εΐ3Ν (30 мкл, 0,21 ммоль) объединяли с получением трет-бутил-4(2-трет-бутил-5-(3-(5-(8-этил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)уреидо)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, выход 39%). Его обрабатывали ИС1 (4,0 М, в диоксане) с получением 1-(2-трет-бутил-4-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-3-(5-(8-этил-2(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины гидрохлорида (40 мг, выход 94%). ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6. основной изомер): δ 9,72 (ушир.с, 1Н), 9,66 (ушир.с, 1Н), 8,82 (ушир.с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,38 (дд, 1=1,6 и 7,6 Гц, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 4,44 (ушир.с, 2Н), 4,29 (ушир.м, 4Н), 3,35 (ушир.м, 4Н), 1,47 (с, 9Н), 1,31 (ушир.м, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 575,2 (М+Н+).
Пример 272.
Следуя общему способу В, карбамат соединения из примера В31 (0,123 г, 0,493 ммоль) и образец Л3 (0,130 г, 0,411 ммоль) объединяли с получением 1-(3-циклопентил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0,068 г, 33%) в форме твердого вещества белого цвета. МС (Ε8Ι) т/ζ: 508,0 (М+Н+).
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(3-циклопентил-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)фенил)мочевину (0,068 г, 0,134 ммоль) и ΜеNИ2 (2,0 М в ТГФ, 1,4 мл) объединяли с получением 1-(3-циклопентил-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ш]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0,013 г, 20%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6): δ 9,02 (с, 1Н), 8,89 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 3,70-3,68 (м, 6Н), 2,99-2,94 (м, 4Н), 1,99-1,94 (м, 1Н), 1,73-1,68 (м, 1Н), 1,67-1,60 (м, 4Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 491,2 (М+Н+).
Пример 273.
Следуя общему способу Ό, 2-фтор-5-(трифторметил)бензойную кислоту (75 мг, 0,360 ммоль), ΩΡΡΆ (0,116 мл, 0,541 ммоль) и образец А58 (129 мг, 0,396 ммоль) объединяли и очищали при помощи хроматографии с колонкой для отгона мелких фракций (10% ПОЛс/гексанов до 100% ПОЛс) с получением 1(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)-3-(2-фтор-5(трифторметил)фенил)мочевины (111 мг, выход 58%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6): δ 9,37 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,63-8,61 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,37-8,35 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 6,96 (ушир.м, 1Н), 6,44 (ушир.с, 1Н), 2,86 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,53 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 532,0 (М+Н+).
Пример 274.
Следуя общему способу Е, 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол (0,1 мг, 0,534 ммоль) и образец А33 (0,093 мг, 0,267 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины (0,115 мг, выход 81%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 8,45 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,18 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 2,89 (ушир.с, 3Н), 1,24 (т, 1=6 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 534,0 (М+Н+).
Пример 275.
Следуя общему способу Е, 1-хлор-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (0,100 г, 0,451 ммоль) и образец А24 (0,141 г, 0,451 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(5-(1этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины (0,172 г, выход 7%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,): δ 9,54 (с, 1Н), 8,72 (ушир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,38-7,26 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,18 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 2,89 (д, 1=5,5 Гц, 3Н), 1,25 (т, 1=6 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 534,0 (М+Н+).
Пример 276.
Следуя общему способу Е, 1-изоцианатобензол (0,05 г, 0,420 ммоль) и образец А33 (0,146 г, 0,420 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины (0,180 г, выход 92%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,): δ 9,16 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,18 (кв, 1=5 Гц, 2Н), 2,89 (д, 1=5 Гц, 3Н), 1,24 (т, 1=6 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 466,0 (М+Н+).
Пример 277.
Следуя общему способу Ό, 2,3-дифторбензойную кислоту (0,100 г, 0,633 ммоль) и образец А33 (0,219 г, 0,633 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевины (0,172 г, выход 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 9,27 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=10 Гц, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н),
7,58 (д, 1=12 Гц, 1Н), 7,18-7,00 (м, 3Н), 6,27 (с, 1Н), 4,17 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 2,90 (д, 1=5,5 Гц, 3Н), 1,24 (т,
1=6 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 502,0 (М+Н+).
- 88 016055
Пример 278.
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере 265, образец А39 (100 мг, 0,319 ммоль), 20% СОС12 в РкМе (0,185 мл, 0,351 ммоль) и 4-аминотетрагидропиран (32,3 мг, 0,319 ммоль) объединяли и очищали непосредственно путем обращенно-фазовой хроматографии (МеСN (вес/0,1% ТФА)/Н2О (вес/0,1 % ТФА)) с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)мочевины (46 мг, выход 33%) в форме почти белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,60 (ушир.с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (ушир.кв, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,81-3,76 (м, 2Н), 3,68-3,57 (м, 1Н), 3,59 (ушир.с, 3Н), 3,39-3,33 (м, 2Н), 2,90 (ушир.с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,79-1,76 (м, 2Н), 1,38-1,30 (м, 2Н); МС (ЕМ) т/ζ: 441,2 (М+Н+).
Пример 279.
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере 265, Образец А39 (0,100 г, 0,319 ммоль), 20 вес.% СОС12 в РкМе (0,185 мл, 0,351 ммоль) и 1-СЬх-4-аминопиперидин (0,075 г, 0,319 ммоль) объединяли и очищали путем хроматографии с колонкой для отгона мелких фракций (Е!ОАс/гексаны) с получением бензил-4-(3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)уреидо)пиперидин-1-карбоксилата (80 мг, выход 44%) в форме твердого вещества белого цвета. МС (ЕМ) т/ζ: 574,2 (М+Н+).
Бензил-4-(3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)уреидо)пиперидин-1-карбоксилат (80 мг, 0,139 ммоль) гидрогенизировали (1 атм) в МеОН (5 мл) более 10% Рй/С (50% Н2О) (98 мг, 0,046 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь фильтровали через целит, обильно промывали МеОН. Объединенные фильтраты концентрировали до высушивания. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (МеСN (вес/0,1% ТФА)/Н2О (вес/0,1 % ТФА)) с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(пиперидин-4-ил)мочевины в форме соли трифторуксусной кислоты (12 мг, выход 15%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,54 (ушир.с, 1Н), 8,38 (ушир.м, 1Н), 8,14 (ушир.м, 1Н), 8,03 (ушир.с, 1Н), 7,84-7,74 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,02 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,59 (ушир.с, 3Н), 3,15-3,13 (м, 2Н), 2,97-2,92 (м, 2Н), 2,90 (ушир.с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,93-1,89 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 2Н); МС (ЕМ) т/ζ: 440,2 (М+Н+).
Пример 280.
Следуя общему способу С, ТКОС-карбамат В18 (80 мг, 0,25 ммоль) и образец А58 (83 мг, 0,254 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(1-изопропил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (43 мг, выход 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 10,4 (с, 1Н), 8,82 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,51 (ушир.с, 1Н), 8,42 (дд, 1=1,6 и 7,6 Гц, 1Н),
7,90 (с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,06 (кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,52 (ушир.с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 2,94 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,62 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,32 (с, 9Н); МС (ЕМ) т/ζ: 493,2 (М+Н+).
Пример 281.
Следуя общему способу Е, образец А24 (100 мг, 0,320 ммоль) и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианата (0,066 мл, 0,480 ммоль) объединяли и очищали путем хроматографии с колонкой для отгона мелких фракций (5% Е!ОАс/гексанов до 100% Е!ОАс) с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины (8 мг, выход 5%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,47 (с, 1Н), 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,67-7,62 (м, 3Н), 7,34-7,24 (м, 2Н), 7,01 (ушир.кв, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,16 (кв, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,86 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,23 (т, 1=6,4 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 500,3 (М+Н+).
Пример 282.
Следуя общему способу Е, 1-изоцианатобензол (0,036 г, 0,302 ммоль) и образец А58 (0,1 г, 0,302 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины (0,94 г, выход 70%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,03 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,03 (м, 2Н), 6,50 (ушир.с, 1Н), 3,40 (с, 1Н), 2,91 (д, 1=6 Гц, 3Н), 1,60 (д, 1=6 Гц, 6Н); МС (ЕМ) т/ζ: 446,3 (М+Н+).
Пример 283.
Следуя общему способу В, карбамат соединения из примера В48 (0,084 г, 0,401 ммоль) и образец А12 (0,060 г, 0,20 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)мочевины (0,074 г, 82%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,82 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,96-7,79 (м, 3Н), 7,46 (с, 1Н), 7,34-7,31 (м, 2Н), 4,50 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,99 (м, 3Н), 1,45 (д, 1=6,8 Гц, 1Н); МС (ЕМ) т/ζ: 451,2 (М+Н+).
Пример 284.
Следуя общему способу Е, 1-изоцианатонафталин (0,05 г, 0,29 ммоль) и образец А33 (0,1 г, 0,29 ммоль) объединяли с получением 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета
- 89 016055 (0,121 г, выход 79%). Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,26 (ушир.с, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=7,6 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,71-7,58 (м, 4Н), 7,51 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,11 (кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,20 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,92 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,27 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 516,0 (М+Н+).
Пример 285.
Следуя общему способу Ό, 2-фтор-5-(трифторметил)бензойную кислоту (75 мг, 0,360 ммоль), ЭРРА (0,116 мл, 0,541 ммоль) и образец А24 (124 мг, 0,396 ммоль) объединяли и очищали путем хроматографии с колонкой для отгона мелких фракций (5% ΕΐΟΑс/гексанов до 100% ΕΐΟΑс) с получением 1-(5-(1этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины (66 мг, выход 35%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,38 (ушир.с, 1Н), 9,18 (ушир.с, 1Н), 8,64-8,62 (м, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,44-8,41 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 7,01 (ушир.кв, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,17 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,86 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,23 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 518,2 (М+Н+).
Пример 286.
Следуя общему способу В, проп-1-ен-2-ил-5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамат (0,06 г, 0,25 ммоль) и образец А24 (0,08 г, 0,25 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,08 г, выход 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 11,16 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 7,13-7,10 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,28-4,22 (м, 2Н), 2,94 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,31 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 496,3 (М+Н+).
Пример 287.
Следуя общему способу В, проп-1-ен-2-ил-5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамат (0,07 г, 0,3 ммоль) и образец А30 (0,096 г, 0,29 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,09 г, выход 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 11,12 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,25 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,96 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,31 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 510,2 (М+Н+).
Пример 288.
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксильную кислоту (0,051 г, 0,28 ммоль) и образец А58 (0,09 г, 0,28 ммоль) в присутствии триэтиламина (0,06 г, 0,56 ммоль) и ЭРРА (0,15 г, 0,56 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(1изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,085 г, выход 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,00 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,44-8,42 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,35-7,33 (м, 2Н), 7,07-7,04 (м 1Н), 6,52 (ушир.с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,94 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,61 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,28 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 506,2 (М+Н+).
Пример 289.
Следуя общему способу Ό, образец В50 (0,041 г, 0,23 ммоль) и образец А12 (0,069 г, 0,23 ммоль) объединяли с получением 1-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0,033 г, 30%) в форме твердого вещества коричневого цвета. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,82 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,96-7,79 (м, 3Н), 7,47 (с, 1Н), 7,35-7,32 (м, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,99 (м, 3Н), 2,14-2,09 (м, 2Н), 1,98-1,92 (м, 2Н), 1,86-1,82 (м, 2Н), 1,71-1,97 (м, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 477,2 (М+Н+).
Пример 290.
Следуя общему способу В, проп-1-ен-2-ил-5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамат (0,081 г, 0,33 ммоль) и образец А4 9 (0,11 г, 0,33 ммоль) объединяли с получением 1-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2ил)-3-(2-фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины в форме твердого вещества белого цвета (0,09 г, выход 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОйе): δ 11,17 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,42 (ушир.с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 5,89 (ушир.с, 1Н), 3,00 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 1,69 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,47 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 511,2 (М+Н+).
Пример 291.
Следуя общему способу В, карбамат соединения из примера В19 (70 мг, 0,31 ммоль) и образец А36 (80 мг, 0,28 ммоль) объединяли с получением 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(7(метиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (55 мг, выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,80 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,58 (ушир.с, 1Н), 8,53 (дд, 1=1,6 и 7,6 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 7,49 (с,1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,33 (м, 2Н), 7,08 (кв, 1=4,0 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=4,0 Гц, 3Н), 1,57 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 526,2 (М+Н+).
Пример 292.
Следуя общему способу С, ТКОС-карбамат соединения из примера В20 (80 мг, 0,27 ммоль) и обра
- 90 016055 зец А36 (96 мг. 0.27 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(7-(метиламино)-2-оксо-1-фенил-1.2дигидро-1.6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины (55 мг. выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 10.4 (с. 1Н). 8.84 (с. 1Н). 8.60 (с. 1Н). 8.52 (дд. 1=1.6 и 7.6 Гц. 1Н). 8.12 (с. 1Н). 7.67 (м. 3Н). 7.41 (м. 4Н). 7.09 (кв. 1=4.0 Гц. 1Н). 6.12 (с. 1Н). 5.40 (с. 1Н). 2.98 (м. 1Н). 2.77 (д. 1=4.0 Гц. 1Н). 1.28 (д. 1=6.8 Гц. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 513.0 (М+Н+).
Пример 293.
Следуя общему способу Е. 3-(трифторметил)фенилизоцианат (50 мг. 0.274 ммоль) и образец А40 (70 мг. 0.274 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-5-(2-оксо-1.2-дигидро-1.6-нафтиридин-3ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины (69 мг. выход 57%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 12.2 (с. 1Н). 9.44 (с. 1Н). 8.93 (с. 1Н). 8.72 (ушир.с. 1Н). 8.44 (м. 2Н). 8.16 (с. 1Н). 8.05 (ушир.с. 1Н). 7.52 (м. 2Н). 7.41 (м. 1Н). 7.32 (м. 2Н). 7.22 (д. 1=5.6 Гц. 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 443.0 (М+Н+).
Пример 294.
Следуя общему способу С. ТКОС-карбамат соединения из примера В20 (0.145 г. 0.482 ммоль) и образец А26 (0.075 г. 0.0241 ммоль) объединяли с получением 1-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7(метиламино)-2-оксо-1.2-дигидро-1.6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины (0.0612 г. 55%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 10.44 (с. 1Н). 8.82 (с. 1Н). 8.53 (с. 1Н). 8.01 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.81 (с. 1Н). 7.31 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 7.19 (м. 1Н). 6.31 (с. 1Н). 6.11 (с. 1Н). 3.65 (с. 3Н). 3.04-2.99 (м. 4Н). 2.23 (с. 3Н). 1.30 (д. 1=7.2 Гц. 6Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 465.2 (М+Н+).
Пример 295.
Следуя общему способу С. ТКОС-карбамат соединения из примера В20 (0.145 г. 0.482 ммоль) и образец А30 (0.079 г. 0.0241 ммоль) объединяли с получением 1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1.2дигидро-1.6-нафтиридин-3 -ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3 -изопропилизоксазол-5-ил)мочевины (0.017 г. 15%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 10.31 (с. 1Н). 8.68 (с. 1Н). 8.41 (с. 1Н). 7.88 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.68 (с. 1Н). 7.17 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 7.01 (м. 1Н). 6.25 (с. 1Н). 5.98 (с. 1Н). 4.15 (м. 1Н). 2.91-2.86 (м. 4Н). 2.09 (с. 3Н). 1.24-1.16 (м. 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 479.2 (М+Н+).
Пример 296.
Следуя общему способу С. ТКОС-карбамат соединения из примера В18 (0.152 г. 0.483 ммоль) и образец А62 (0.079 г. 0.241 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(4-хлор-3(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1.2-дигидро-1.6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (0.0423 г. 36%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 10.25 (с. 1Н). 9.02 (с. 1Н). 8.45 (с. 1Н). 7.78 (с. 1Н). 7.58 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 7.50-7.41 (м. 2Н). 7.10 (м. 1Н). 6.28 (с. 1Н). 6.08 (с. 1Н). 4.18 (м. 2Н). 2.90 (д. 1=4.8 Гц. 3Н). 1.27-1.19 (м. 12Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 495.2 (М+Н+).
Пример 297.
Суспензию 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(8-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7.8дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины из примера 96 (15 мг. 0.030 ммоль) в СН2С12 (1 мл) обрабатывали м-ХПБК (70%. 8.94 мг. 0.036 ммоль). Через 30 мин добавляли метанол (0.050 мл. 1.2 ммоль) и триэтиламин (0.020 мл. 0.14 ммоль) и образованную в результате смесь нагревали до 40°С в течение ночи. Реагенты концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии с получением 1-(3трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(2-метокси-8-метил-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин6-ил)-4-метилфенил)мочевины (8.6 мг. выход 59%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 10.32 (с. 1Н). 8.93 (с. 1Н). 8.72 (с. 1Н). 7.93 (д. 1=8.3 Гц. 1Н). 7.90 (с. 1Н). 7.20 (д. 1=12.3 Гц. 1Н). 6.00 (с. 1Н). 4.02 (с. 3Н). 3.63 (с. 3Н). 2.09 (с. 3Н). 1.21 (с. 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 481.2 (М+Н+).
Пример 298.
Следуя общему способу Е. образец А33 (100 мг. 0.288 ммоль) и циклогексила изоцианат (0.074 мл. 0.577 ммоль) вступали в реакцию с образованием 1-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1.2дигидро-1.6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-циклогексилмочевины (37 мг. выход 27%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-бб): δ 8.39 (с. 1Н). 8.29 (д. 1=2.0 Гц. 1Н). 8.14 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 7.70 (с. 1Н). 7.41 (Д. 1=11.2 Гц. 1Н). 7.30 (ушир.с. 1Н). 6.80 (с. 1Н). 6.61-6.58 (м. 2Н). 6.28 (с. 1Н). 4.08 (кв. 1=6.81 Гц. 2Н). 3.40 (ушир.м. 1Н). 2.83 (с. 3Н). 1.75-1.68 (м. 2Н). 1.61-1.55 (м. 2Н). 1.461.40 (м. 1Н). 1.25-1.05 (м. 5Н). 1.15 (т. 1=7.2 Гц. 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 472.2 (М+Н+). 474.2 (М+2+Н+).
Пример 299.
По аналогии с примером А11. образец А41 (125 мг. 0.363 ммоль). м-ХПБК (107 мг. 0.436 ммоль) и 2 М ΜеNН2 в ТГФ вступали в реакцию с образованием 6-(5-амино-4-фтор-2-метилфенил)-8-этил-2(метиламино)пиридо[2.3-б]пиримидин-7(8Н)-она (67 мг. 0.205 ммоль). который. в свою очередь. реагировал в соответствии с общим методом Е с циклогексил изоцианатом (0.105 мл. 0.822 ммоль) с получением 1-циклогексил-3-(5-(8-этил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)-2фтор-4-метилфенил)мочевины (11 мг. выход 12%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.60 (ушир.с. 1Н). 8.11-8.09 (м. 1Н). 7.94-7.92 (м. 1Н). 7.79 (ушир.м. 1Н). 7.62 (с. 1Н). 7.05 (д. 1=12.4 Гц. 1Н). 6.54 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 4.33 (ушир.кв. 2Н). 3.43-3.37 (м. 1Н). 2.88 (д. 1=4.0 Гц. 3Н). 2.02 (с. 3Н). 1.77-1.73 (м. 2Н). 1.65-1.60 (м. 2Н). 1.52-1.46 (м. 1Н). 1.34-1.05 (м. 5Н). 1.22 (ушир.т. 3Н); МС
- 91 016055 (Ε8Ι) т/ζ: 453,3 (М+Н+).
Пример 300.
Согласно общему методу Е, образец А26 (0,100 г, 0,320 ммоль) и циклогексила изоцианат (0,041 мл, 0,320 ммоль) вступали в реакцию с образованием 1-циклогексил-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (77 мг, выход 55%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 8,38 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,06-7,02 (м, 2Н), 6,54 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 3,46-3,36 (м, 1Н), 2,85 (д, 1=5,2 Гц, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,81-1,75 (м, 2Н), 1,73-1,56 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 1Н), 1,38-1,09 (м, 5Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 438,3 (М+Н+).
Пример 301.
Согласно общему методу В, образец В39 (125 мг, 0,66 ммоль) и образец А26 (114 мг, 0,366 ммоль) вступали в реакцию с образованием 1-(1-трет-бутил-1Н-индазол-3-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (77 мг, выход 40%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 10,04 (ушир.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,09 (дд, 1=8,4 и 14,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,37 (дд, 1=7,6 и 15,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=5,2 Гц, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,72 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 528,3 (М+Н+).
Пример 302.
Согласно общему методу В, образец В39 (125 мг, 0,66 ммоль) и образец А28 (138 мг, 0,415 ммоль) вступали в реакцию с образованием 1-(1-трет-бутил-1Н-индазол-3-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (47 мг, выход 21%) в форме твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 10,15 (ушир.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=4,4 и 8,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (м, 1Н), 7,13-7,06 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,72 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 548,3 (М+Н+), 550,3 (М+2+Н+).
Пример 303.
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксильную кислоту (50 мг, 0,27 ммоль) и образец А19 (0,10 г, 0,27 ммоль) в присутствии ΌΡΡΑ (65 мкл, 0,30 ммоль) и Εΐ3Ν (42 мкл, 0,30 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(8-циклопентил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины.
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)3-(5-(8-циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевину (150 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 74 мг, 0,30 ммоль), а затем 2 М метиламином (1,4 мл) с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(8-циклопентил-2-(метиламино)-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)-2-фторфенил)мочевины (67 мг, выход 46%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6, основной изомер): δ 9,04 (с, 1Н), 8,94 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,46 (ушир.д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,74 (ушир.кв, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,01 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,49 (ушир.с, 1Н), 2,33 (ушир.с, 1Н), 2,11 (с, 3Н), 2,11 (ушир.с, 2Н),
1,90 (ушир.с, 2Н), 1,74 (ушир.с, 2Н), 1,31 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 533,3 (М+Н+).
Пример 304.
Следуя общему способу Ό, образец В45 (100 мг, 0,549 ммоль), триэтиламин (64 мг, 0,631 ммоль), образец А58 (179 мг, 0,549 ммоль) и ΌΡΡΑ (174 мг, 0,631 ммоль) объединяли с получением 1-(1-третбутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(1 -изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины (101 мг, выход 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 1,68 (д, 6Н), 1,69 (с, 9Н), 2,46 (с, 3Н), 3,00 (д, 3Н), 4,16-4,18 (геп, 1Н), 6,58 (ушир.с, 1Н), 7,11 (ушир.с, 1Н), 7,35-7,38 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,49-8,51 (м, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,69 (ушир.с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 506,2 (М+Н+).
Пример 305.
Следуя общему способу Ό, образец В49 (134 мг, 0,501 ммоль), триэтиламин (58 мг, 0,577 ммоль), образец А13 (135 мг, 0,501 ммоль) и ΌΡΡΑ (159 мг, 0,577 ммоль) объединяли и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (колонка Вю1аде С18-25, 30-100% ацетонитрил/вода) с получением 1-(2фтор-5-(8-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-Д]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(2-метил-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-ил)мочевины (34 мг, выход 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ 2,60 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 6,55 (с, 1Н), 7,30-7,32 (м, 2Н), 7,41-7,42 (м, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,47-8,49 (м, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,05 (ушир.с, 1Н), 9,10-9,25 (м, 2Н), 9,11 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 535,2 (М+Н+).
Пример 306.
Согласно общему методу Ό, 2,3-дифторбензойная кислота (0,030 г, 0,190 ммоль) реагировала с ΌΡΡΑ (0,0104 г, 0,380 ммоль) в присутствии триэтиламина (0,058 г, 0,569 ммоль) в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее обрабатывали образцом А49 (0,062 г, 0,190 ммоль) при 80°С в течение 2 ч с получением 1-(2,3-дифторфенил)-3-(2-фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7- 92 016055 оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0.065 г. выход 71%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.31 (ушир.с. 1Н). 9.18 (с. 1Н). 8.72 с. 1Н). 8.47 (д. 1=7 Гц. 1Н). 8.07 (м. 1Н). 7.90 (с. 1Н). 7.86 (м.1Н). 7.36 (д. 1=8.5 Гц. 1Н). 7.21 (м. 1Н). 7.12 (м. 1Н). 5.85 (ушир.с. 1Н). 2.90 (д. 1=5 Гц. 3Н). 1.67 (д. 1=6 Гц. 6Н); МС (Е81) т/ζ: 483.3 (М+Н+).
Пример 307.
Согласно общему методу С. 2.2.2-трихлорэтилпиридин-3-илкарбамат (0.060 г. 0.223 ммоль) вступал в реакцию с образцом А49 (0.073 г. 0.223 ммоль) в присутствии Ν-метилпирролидина (0.019 г. 0.223 ммоль) в диоксане (3 мл) при 90°С в течение 15 ч с получением 1-(2-фтор-5-(8-изопропил-2(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевины (0.025г. выход 25%). !Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.34 (с. 1Н). 8.79 (с. 1Н). 8.72 (с. 1Н). 8.68 (д. 1=2.5 Гц. 1Н). 8.43 (д. 1=8 Гц. 1Н). 8.27 (м. 1Н). 8.05 (м. 1Н). 7.92 (с. 1Н). 7.86 (м. 1Н). 7.40 (дд. 1=9.5 Гц. 1Н). 7.37 (м. 2Н). 5.85 (ушир.с. 1Н). 2.90 (д. 1=5 Гц. 3Н). 1.67 (д. 1=6 Гц. 6Н): МС (Е81) т/ζ: 448.2 (М+Н+).
Пример 308.
Согласно общему методу Е. 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол (0.060 г. 0.321 ммоль) вступал в реакцию с образцом А49 (0.060 г. 0.183 ммоль) в хлориде метилена (2 мл) в течение 6 ч с получением 1(2-фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо [2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(3(трифторметил)фенил)мочевины (0.090 г. выход 95%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6: δ 9.52 (с. 1Н). 8.79 (ушир.с. 1Н). 8.75 (с. 1Н). 8.43 (д. 1=8 Гц. 1Н). 8.17 (с. 1Н). 7.92 (с. 1Н). 7.86 (м. 1Н). 7.62 (м. 2Н). 7.37 (м. 2Н). 5.85 (ушир.с. 1Н). 2.90 (д. 1=5 Гц. 3Н). 1.67 (д. 1=6 Гц. 6Н); МС (Е81) т/ζ: 515.2 (М+Н+).
Пример 309.
Согласно общему методу Е. 1-изоцианатобензол (0.050 г. 0.420 ммоль) вступал в реакцию с образцом А49 (0.060 г. 0.183 ммоль) в хлориде метилена (2 мл) в течение 6 ч с получением 1-(2-фтор-5-(8изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-фенилмочевины (0.065 г. выход 79%). !Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.18 (с. 1Н). 8.75 (с. 1Н). 8.68 (ушир.с. 1Н). 8.48 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.93 (с. 1Н). 7.89 (м. 1Н). 7.56 (м. 2Н). 7.38 (м. 4Н). 7.10 (м. 1Н). 5.85 (ушир.с. 1Н). 2.90 (д. 1=5 Гц. 3Н). 1.67 (д. 1=6 Гц. 6Н); МС (Е81) т/ζ: 447.3 (М+Н+).
Пример 310.
Согласно общему методу Е. 1-изоцианатонафталин (0.060 г. 0.355 ммоль) вступал в реакцию с образцом А49 (0.060 г. 0.183 ммоль) в хлориде метилена (2 мл) в течение 6 ч с получением 1-(2-фтор-5-(8изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(нафталин-1ил)мочевины (0.070 г. выход 42%). !Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.28 (с. 1Н). 9.20 (с. 1Н). 8.74 (с. 1Н). 8.57 (д. 1=8 Гц. 1Н). 8.27 (д. 1=9 Гц. 1Н). 8.17 (м. 1Н). 8.04 (м. 1Н). 7.93 (с. 1Н). 7.77-7.55 (м. 4Н). 7.37 (м. 2Н). 5.85 (ушир.с. 1Н). 2.90 (д. 1=5 Гц. 3Н). 1.67 (д. 1=6 Гц. 6Н); МС (Е81) т/ζ: 497.2. (М+Н+).
Пример 311.
Согласно общему методу Е. 1-хлор-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (0.06 г. 0.271 ммоль) вступал в реакцию с образцом А49 (0.06 г. 0.183 ммоль) в хлориде метилена (2 мл) в течение 6 ч с получением 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0.080 г. выход 80%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСОбе): δ 9.62 (с. 1Н). 8.79 (с. 1Н). 8.74 (с. 1Н). 8.40 (д. 1=8 Гц. 1Н). 8.21 (с. 1Н). 7.93 (с. 1Н). 7.89 (м. 1Н). 7.71 (с. 2Н). 7.40 (м. 2Н). 5.85 (ушир.с. 1Н). 2.90 (д. 1=5 Гц. 3Н). 1.67 (д. 1=6 Гц. 6Н): МС (Е81) т/ζ: 549.0 (М+Н+).
Пример 312.
Согласно общему методу Е. 1-фтор-2-изоцианато-4-(трифторметил)бензол (0.060 г. 0.293 ммоль) вступал в реакцию с образцом А49 (0.06 г. 0.183 ммоль) в хлориде метилена (2 мл) в течение 6 ч с получением 1-(2-фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6ил)фенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины (0.075г. выход 48.2%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.51 (с. 1Н). 9.31 (с. 1Н). 8.76 (м. 2Н). 8.50 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.95 (с. 1Н). 7.90 (м. 1Н). 7.63 (м. 1Н). 7.52 (м. 1Н). 7.42 (с. 1Н). 7.40 (с. 1Н). 5.85 (ушир.с. 1Н). 2.90 (д. 1=5 Гц. 3Н). 1.67 (д. 1=6 Гц. 6Н); МС (Е81) т/ζ: 533.0 (М+Н+).
Пример 313.
Согласно общему методу Е. 3-изоцианатобензонитрил (0.06 г. 0.416 ммоль) вступал в реакцию с образцом А49 (0.06 г. 0.183 ммоль) в хлориде метилена (2 мл) в течение 6 ч с получением 1-(3цианофенил)-3-(2-фтор-5-(8-изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропиридо[2.3-б]пиримидин-6ил)фенил)мочевины (0.068 г. выход 79%). !Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.51 (с. 1Н). 8.83 (с. 1Н). 8.75 (с. 1Н). 8.43 (д. 1=8 Гц. 1Н). 8.11 (м. 1Н). 7.93 (с. 1Н). 7.89 (м. 1Н). 7.75 (м.1Н). 7.60 (т. 1=8 Гц. 1Н). 7.54 (м. 1Н). 7.37 (м. 2Н). 5.85 (ушир.с. 1Н). 2.90 (д. 1=5 Гц. 3Н). 1.67 (д. 1=6 Гц. 6Н); МС (Е81) т/ζ: 472.2 (М+Н+).
Пример 314.
Согласно общему методу Е. изоцианатоциклогексан (0.050 г. 0.399 ммоль) вступал в реакцию с образцом А49 (0.070 г. 0.214 ммоль) в пиридине (2 мл) при 50°С в течение 3 ч с получением 1-циклогексил-3-(2-фтор-5-(8изопропил-2-(метиламино)-7-оксо-7.8-дигидропирцдо[2.3-б]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины (0.03г. выход
- 93 016055
31%). 11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,74 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,31 (ушир.с, 1Н), 7,88 (с, 2Н), 7,27 (м, 2Н), б,72 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,87 (ушир.с, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,00 (д, 1=5 Гц, 3Н), 1,95-1,20 (м, 10Н), 1,70 (д, 1=б Гц, бН); МС (ЕМ) т/ζ: 453,3 (М+Н+).
Пример 315.
Согласно общему методу Р, изоцианатоциклогексан (0,050 г, 0,399 ммоль) вступал в реакцию с образцом А12 (0,070 г, 0,234 ммоль) в пиридине (2 мл) при 50°С в течение 3 ч с получением 1-циклогексил3-(2-фтор-5-(8-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-б-ил)фенил)мочевины (0,045г, выход 45%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,7б (с, 1Н), 8,50 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,31 (ушир.с, 1Н), 7,88 (с, 2Н), 7,29 (м, 2Н), б,72 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,58 (м, 1Н), 3,00 (д, 1=5 Гц, 3Н), 1,95-1,20 (м, 10Н); МС (Е^) т/ζ: 425,2 (М+Н+).
Пример 31б.
Согласно общему методу Р, изоцианатоциклогексан (0,100 г, 0,799 ммоль) вступал в реакцию с образцом А28 (0,100 г, 0,301 ммоль) в пиридине (2 мл) при 50°С в течение 2 ч с получением 1-(4-хлор-2фтор-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1 ,б-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-циклогексилмочевины (0,082г, выход б0%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,39 (с, 1Н), 8,32 (ушир.с, 1Н)), 8,17 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 7,08 (м, 1Н), б,б2 (д, 1=8 Гц, 1Н), б,15 (с, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,41 (м, 1Н), 2,8б (д, 1=5 Гц, 3Н), 1,85-1,45 (м, 5Н), 1,35-1,20 (м, 5Н); МС ^8^ т/ζ: 458,1 (М+Н+).
Пример 317.
Согласно общему методу Р, 1-изоцианатобензол (0,050 г, 0,420 ммоль) вступал в реакцию с образцом А28 (0,070 г, 0,210 ммоль) в этилацетате (2 мл) в течение 13 ч с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,б-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-фенилмочевины (0,080 г, выход 84%). 1ΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,08 (с, 1Н), 8,б8 (ушир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,2б (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), б,9б (м, 1Н), б,15 (с, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 2,8б (д, 1=5 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 452,0 (М+Н+).
Пример 318.
Согласно общему методу Р, 1-изоцианатонафталин (0,050 г, 0,29б ммоль) вступал в реакцию с образцом А28 (0,070 г, 0,210 ммоль) в этилацетате (2 мл) при комнатной температуре в течение 13 ч с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,б-нафтиридин-3-ил)фенил)3-(нафталин-1-ил)мочевины (0,07г, выход б7%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,18 (с, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,2б (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,б0 (м, 3Н), 7,43 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,2б (м, 1Н), б,1б (с, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 2,8б (д, 1=5 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 502,0 (М+Н+).
Пример 319.
Согласно общему методу Р, 1-хлор-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (0,070 г, 0,31б ммоль) вступал в реакцию с образцом А28 (0,070 г, 0,210 ммоль) в этилацетате (2 мл) в течение 13 ч с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,б-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(4хлор-3-(трифторметил)фенил)мочевины (0,104 г, выход 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,54 (с, 1Н), 8,83 (ушир.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,12 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,б5-7,50 (м, 3Н), 7,12 (м, 1Н), б,15 (с, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 2,8б (д, 1=5 Гц, 3Н); МС ^8^ т/ζ: 555,0 (М+Н+).
Пример 320.
Согласно общему методу Р, 1-фтор-2-изоцианато-4-(трифторметил)бензол (0,070 г, 0,341 ммоль) вступал в реакцию с образцом А28 (0,070 г, 0,210 ммоль) в этилацетате (2 мл) в течение 13 ч с получением 1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,б-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(2фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины (0,095 г, выход 84%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,41 (ушир.с, 1Н), 9,31 (ушир.с, 1Н), 8,57 (дд, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), б,15 (с, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 2,8б (д, 1=5 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 538,0 (М+Н+).
Пример 321.
Согласно общему методу Р, 3-изоцианатобензонитрил (0,050 г, 0,347 ммоль) вступал в реакцию с образцом А28 (0,070 г, 0,210 ммоль) в этилацетате (2 мл) в течение 13 ч с получением 1-(4-хлор-2-фтор5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,б-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевины (0,090 г, выход 90%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,42 (с, 1Н), 8,8б (ушир.с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,б3 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), б,19 (с, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 2,8б (д, 1=5 Гц, 3Н); МС (ЕМ) т/ζ: 477,0 (М+Н+).
Пример 322.
Следуя общему способу Ό, 2,3-дифторбензойную кислоту (0,071 г, 0,449 ммоль), триэтиламин (0,091 г, 0,898 ммоль), ЭРРА (0,124 г, 0,449 ммоль) и образец А28 (0,100 г, 0,299 ммоль) объединяли с получением 1 -(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,б-нафтиридин-3 ил)фенил)-3-(2,3-дифторфенил)мочевины (0,070 г, выход 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,2б (ушир.с, 1Н), 9,22 (ушир.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=10 Гц, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=12 Гц, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), б,18 (с, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 2,8б (д, 1=5 Гц, 3Н); МС ^8^ т/ζ: 488,0
- 94 016055 (М+Н+).
Пример 323.
Согласно общему методу Е, изоцианатоциклогексан (0,100 г, 0,7 99 ммоль) вступал в реакцию с образцом А62 (0,100 г, 0,304 ммоль) в пиридине (2 мл) в течение 3 ч при 50°С с получением 1-(4-хлор-3-(1этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-циклогексилмочевины (0,075 г, выход 54%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,46 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,32 (ушир.с, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 6,11 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,15 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 3,43 (м, 1Н), 2,86 (д, 1=5 Гц, 3Н), 1,85-1,50 (м, 5Н), 1,35-1,20 (м, 5Н), 1,20 (т, 1=6 Гц, 3Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 454,1 (М+Н+).
Пример 324.
Согласно общему методу С, 2,2,2-трихлорэтил 3-изопропилизоксазол-5-илкарбамат (0,077 г, 0,255 ммоль) вступал в реакцию с образцом А62 (0,070 г, 0,213 ммоль) в диоксане (2 мл) в присутствии Νметилпирролидина (0,018 г, 0,213 ммоль) при 80°С в течение 4 ч с получением 1-(4-хлор-3-(1-этил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины (0,080 г, выход 78%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 10,2 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,15 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,87 (д, 1=6 Гц, 3Н), 1,20 (м, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 481,2 (М+Н+).
Пример 325.
Следуя общему способу Ό, 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксильную кислоту (50 мг, 0,27 ммоль) и образец А21 (0,102 г, 0,27 ммоль) в присутствии ЭРРА (65 мкл, 0,30 ммоль) и Ε63Ν (42 мкл, 0,30 ммоль) объединяли с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(8-циклопентил-2(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины.
Следуя процедуре, аналогично описанной в примере А1, 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)3-(5-(8-циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевину (150 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали м-ХПБК (70 вес.%, 74 мг, 0,30 ммоль), а затем 2 М метиламином (1,4 мл) с получением 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(8-циклопентил-2(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины (85 мг, выход 58%). Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, основной изомер): δ 9,00 (с, 1Н), 8,86 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,71 (ушир.с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (кв, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 6,06 (ушир.м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,01 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,42 (ушир.с, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,07 (ушир.с, 2Н), 1,90 (ушир.с, 2Н), 1,72 (ушир.с, 2Н), 1,29 (с, 9Н); МС (Ε8Ι) т/ζ: 547,2 (М+Н+).
Приведенные ниже соединения получены способами, описанными в схемах 1-12, общих способах А-С, приведенных выше примерах, и способами, описанными в \УО 2006/071940.
Соединение, имеющее формулу ΙΙΒ
I В4
Соединение, имеющее формулу Пт
I К4 где А1 выбран из группы, состоящей из водорода, 22-замещенного разветвленного С3-С8-алкила, К19-замещенного С3-С8-карбоциклила, 22-замещенного С1-С6-алкила, С1-С6-фторалкила, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, Ζ3-замещенного фенила и 23-замещенного С1;
и где К16 представляет собой С1-С6-алкил, циано, -ССН или галоген.
Соединение, имеющее формулу ΙΙη
I Н4
Соединение, выбранное из группы, состоящей из
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(5-( 1 -этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-2фторфенил)мочевины,
- 95 016055
1-(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(5-( 1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3ил)-2-фторфенил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3 -(3изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5 ил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3 -(1-фенил3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-( 1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины,
1-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3 -(3(трифторметил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1.6- нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(5-( 1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3 -(3 (трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-( 1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3(3 -(трифторметил)изоксазол-5 -ил)мочевины,
1-(5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)- 1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4метилфенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1.6- нафтиридин-3-ил) фенил) мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3(3-(трифторметил)фенил)мочевины,
1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(2-фтор-4-метил-5-( 1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3(3 -изопропил-1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-2-оксо-7-(фениламино)-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-3-ил) фенил) мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-2-оксо-7-фенил-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(5-(7-амино-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-третбутилизоксазол-5 -ил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(7-(3 -(диметиламино)пропиламино)-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-3-ил) фенил) мочевины,
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2,4-дифтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(2-трет-бутил-4-фенилпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
- 96 016055
1-(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины,
1-(5-(7-амино-1 -этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-третбутилизоксазол-5 -ил)мочевины,
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-3-ил) фенил) мочевины,
1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)-3-(3 (трифторметил)фенил)мочевины,
1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины,
1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3-(5-( 1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)-3-(3 изопропил-1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-( 1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-3-ил) фенил) мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(5-( 1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3 -(3 изопропил-1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)мочевины,
1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)мочевины,
1-(1 -трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-( 1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(5-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(хинолин-5-ил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(2-фтор-5-(7-(метиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины,
1-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-( 1 -изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(7-(метиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(2-фтор-5-(7-(метиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3изопропилизоксазол-5-ил)мочевины,
1-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3(3 -изопропилизоксазол-5 -ил)мочевины,
1-(5-( 1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3 -(3 изопропилизоксазол-5-ил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(4-хлор-3 -(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-индазол-3 -ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-индазол-3 -ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-( 1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-3-ил) фенил) мочевины,
1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-( 1 -изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(4-хлор-3 -(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3 изопропилизоксазол-5-ил)мочевины,
1-(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(5-( 1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3ил)-2-фторфенил)мочевины и их солей.
- 97 016055
Тест с В-Ка! (ν600Ε) киназой.
Активность В-Ка! (ν600Ε) киназы определяли по образованию АДФ в результате реакции связывания с системой пируват киназа/лактатдегидрогеназа (например, 8сй1пТ1ег, е! а1. 8с1епсе (2000) 289, 19381942). В этом тесте методами спектрофотометрии непрерывно контролировали окисление NΑ^Η (и таким образом уменьшение коэффициента А340нм). Реакционная смесь (100 мкл) содержала В-Ка! (ν600Ε) киназу (номинальная концентрация 2,1 нМ), дефосфорилированную полноразмерную киназу ΜΕК1 (45 нМ), МдС12 (13 мМ), пируваткиназу (3,5 единицы), лактатдегидрогеназу (5,5 единиц), фосфоенолпируват (1 мМ) и NΑ^Η (0,28 мМ), в 60 мМ буфере Тп§, содержащем 0,13% октилглюкозид и ДМСО в концентрации 3,5% при рН 7,5. Тестируемые соединения инкубировали с реакционной смесью при 30°С в течение 2 или 4 ч. Реакцию инициировали путем добавления АТФ (0,2 мМ, конечная концентрация). В течение 3 ч при 30°С на планшетном ридере Ро1аг§1аг ОрДша (ВМС) непрерывно измеряли светопоглощение на волне 340 нм. Скорость реакции рассчитывали, используя временной интервал от 1,5 до 2,5 ч. Ингибирование в процентах получали путем сравнения скорости реакции с соответствующим контролем (то есть без тестируемого соединения). Величины ΚΤ0 рассчитаны по значениям процентов ингибирования, определенных в диапазоне концентрации ингибитора, с использованием стандартных программ, включенных в пакет программ СгарйРаб Рпзш.
Последовательность белка В-Ка! (ν600Ε), использованного для скрининга:
ЕВКННМКТЬОНВВ53ВВ№Е1РВО01ТУО0В1О5О5ЕСТУУКОКИНОВУАУКМЬЫУТАРТР<20Ь 0АЕКНЕУОУЬРКТРНУН1ЬЬЕМОУЗТКР0ЬА1УТ0МСЕО55ЬУННЬН11ЕТКГЕМ1КЬ1В1АВ 0ТА0ОМВУЬНАК511ННВЬК5НН1РЬНЕВЬТУК1ОВРОЬАТЕКЗКМЗОЗН0Е0ЬЗО31ЫлЛУ1АР ЕУ1ВМаВКНРУ5Е08ВУУАЕС1УЬУЕЬМТС0ЬРУ8Ы11ШКВ011РМУСК(ЗУЬ5РВЬ5КУК8ЫС РКАМККЬМАЕСЬККККВЕВ.РЬЕР01ЬАЗ1ЕЬЬАКЗЬРК1НК. (3ΕΏ. ΙΏ ΝΟ.1)
Последовательность белка ΜΕК1, использованного для скрининга:
МЕЬКВВВГЕК13ЕЬОАОНООУУЕКУЗНКР5ОЬУМАНКЫНЬЕ1КРА11Ш011КЕЬ0УЬНЕСНЗ
РУ1УОЕУСАГУЗВСЕ131СМЕНМВССЗЬО(2УЪККАСК1РЭКВ. 1ЬСКУ81АУ1КСЪТУЬКЕКН
К1МНКВУКРЗН1ЬУНЗК<ЗЕ1КЬСВЕСУЗО0ЫВ8МАНЗРУОТКЗУМЗРЕКЬ0ОТНУЗУ08В1^
ЗМСЬЗЬУЕМАУОКУР1РРРВАКЕЬЕЬМЕОС0УЕСВААЕТРРКРКТРОКРЬЗЗУОМВЗКРРМА1 ЕЕЬЬВУ1УЦЕРРРКЬР5ОУЕ8ЬЕЕ0ВЕУНКСЫКНРАЕКАВЬК2ЬМУНАГ1ККЗВАЕЕУВЕАО ИЬСЗТЮЬЫОРЗТРТНААОУ (3Ε0.ΙΌ ΝΟ.2)
Тест с киназой С-Ка!.
Активность киназы С-Ка! определяли по образованию АДФ в результате реакции связывания с системой пируват киназа/лактатдегидрогеназа (например, 8сй1пТ1ег, е! а1. 8с1епсе (2000) 289, 1938-1942). В этом тесте методами спектрофотометрии непрерывно контролировали окисление NΑ^Η (и таким образом уменьшение коэффициента А340нм). Реакционная смесь (100 мкл) содержала С-Ка! киназу (номинальная концентрация 0,28 нМ, коммерчески доступная из Ир§!а!е Ν14-357), дефосфорилированную полноразмерную киназу ΜΕК1 (27 нМ), МдС12 (13 мМ), пируваткиназу (3,5 единицы), лактатдегидрогеназу (5,5 единиц), фосфоенолпируват (1 мМ) и NΑ^Η (0,28 мМ), в 60 мМ буфере Тпз, содержащем 0,13% октилглюкозид и ДМСО в концентрации 3,5% при рН 7,5. Тестируемые соединения инкубировали с реакционной смесью при 30°С в течение 2 или 4 ч. Реакцию инициировали путем добавления АТФ (0,2 мМ, конечная концентрация). В течение 3 ч при 30°С на планшетном ридере Ро1агз!аг ОрБта (ВМС) непрерывно измеряли светопоглощение на волне 340 нм. Скорость реакции рассчитывали, используя временной интервал от 1,0 до 2,0 ч. Ингибирование в процентах получали путем сравнения скорости реакции с соответствующим контролем (то есть без тестируемого соединения). Величины ΚΤ0 рассчитаны по значениям процентов ингибирования, определенных в диапазоне концентрации ингибитора, с использованием стандартных программ, включенных в пакет программ СгарйРаб Рпзш.
В целом, раскрытые выше соединения 1-325 показывают >50% ингибиторную активность при концентрации 0,2-2 мкМ в отношении ν600Ε ВКа! и СКа! киназ при использовании указанных условий анализа.
Культуры клеток.
Клетки А-375 были получены из Атепсап Туре Си1!иге Со11ес!юп (КоскуШе, МБ). Вкратце, клетки выращивали на среде Би1Ьессо'з МоШйеб Εад1е Мебшт с добавлением 4,5 г/л глюкозы, 6 мМ Бглютамина и 10% сертифицированной фетальной бычей сыворотки от (Шуйгодеп, Саг1зЬаб, С А) при 37°С, 5% СО2, 95% влажности. Клетки выращивали до достижения 80% от максимальной плотности, в этой точке их либо субкультивировали, либо собирали для использования в тесте.
Тест на пролиферацию клеток.
Последовательно разведенное тестируемое соединение нанесли на 96-луночные черные планшеты с прозрачным днищем (Согшпд, Согшпд, ΝΥ). Затем в каждую лунку добавляли по пять тысяч клеток (А375) в среде для роста. Планшеты инкубировали в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2, 95% влажности. В конце инкубирования в каждую лунку добавляли Се11 Тйег В1ие (Рготеда, МаШзоп, ^Ι) и планшеты инкубировали еще 4,5 ч при 37°С, 5% СО2, 95% влажности. Затем планшеты анализировали на считываю
- 98 016055 щем устройстве ВМО Р1ио81аг Орйта (ВМГ, Пигйат, Ν^, используя возбуждение при 544 нМ и эмиссию при 612 нМ. Данные анализировали с использованием программного обеспечения Рп8ш от (Огарйраб, 8ап Ихедо, СА), в результате получили значения !С50.
В общем, раскрытые выше соединения 1-325 продемонстрировали >50% ингибирование пролиферации при концентрации 1-10 мкМ в отношении клеток А375 в описанных условиях анализа.
Все упомянутые ссылки полностью включены в настоящее описание.

Claims (9)

1. Соединения формулы На где 01 представляет собой Ν, 02 представляет собой СВ3;
Е1 представляет собой фенил;
А выбран из группы, включающей тетралинил, инденил, О1 и О2;
О1 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, тиадиазолил и пиримидинил;
О2 представляет собой индазолил, хинолинил и изохинолинил;
кольцо А необязательно замещено одной или несколькими группами -Х1-А1;
Х1 выбран из группы, включающей -(СН2)п-(О)г-(СН2)п-, -(СН2)η-(NΒ3)^-(СН2)η-, -(СН2)п-(8)г-(СН2)п-, -(СН2)п-(С=О)г-(СН2)п-, -(СН2)η-(С(=Ο)-NΒ3)^-(СН2)η- и -(СН2)η-(8Ο2-NΒ3)^-(СН2)η-, где любой из алкиленов может иметь линейную или разветвленную цепь;
Х2 представляет собой прямую связь, причем Е1 непосредственно связан с группой NВ3 формулы Ιη;
А1 выбран из группы, включающей водород, арил, О1, 02, С1-С6-алкил, разветвленный С3-С8алкил, В19-замещенный С3-С8-карбоциклил, С1-С6-фторалкил, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, галоген, циано, гидроксил, -Ν(Β4)2, -В5, ^(Ο)Ν(Β4)2, С(О)В5, СГС6алкокси и С1-С6-фторалкокси, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована;
если А и А1 имеют один или более подходящих для замещения 8р2-гибридизированных атомов углерода, каждый такой 8р2-гибридизированный атом необязательно содержит в качестве заместителя Ζ1 или Ζ3;
если А и А1 имеют один или более подходящих для замещения 8р3-гибридизированных атомов углерода, каждый такой 8р3-гибридизированный атом углерода необязательно дополнительно содержит в качестве заместителя Ζ2 или В3;
если А и А1 имеют один или более подходящих для замещения атомов азота, каждый такой атом азота необязательно содержит в качества заместителя Ζ4;
каждый Ζ1 независимо и отдельно выбран из группы, включающей водород, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6алкокси, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, (В4)2N-С1-С6-алкил, (В4)2N-С2-С6-алкил-N(В4)-(СН2)η, (Β4)2N-С2-Сб-алкилО-(СН2)п, (Β3)2N-С(=Ο)-, (Β4)2N-С(=Ο)-, (В4)2N-СО-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксикарбонил, карбокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксикарбонил-С1-С6-алкил, (В3)2N8О2-, -8ОВ3, ^Νδθ^, -8О2В3, -8ОВ4, -С(=О)В6, -С(=ШН)В6, -С(=ШВ3)В6, -(СН2),МВ4)С(О)В8, -(СН2)п-О1, -(СН2)п-О4, фенокси, -(СН2)п-О-(СН2)п-О1, -(СН2)п-О-(СН2)п-О4, -(СН2)п-NВ3-(СН2)п-арил, -(СН2)η-NΒ3-(СН2)η-О1, -(^π-Ν^-^)^, -8(О)2В5, -Ν=8(Ο)Β6Β8,
-8(Ο)(=ΝΒ3)Β6, -(^)^^(0^8(0^8, -(СН2)ηNН8(О)2NНС(О)В8, -^0)^8(0^8, -8(О)2NНС(О)В8, -(СН^НЦОКСНД^, -^^)^^(0)^^)^5, -(СН2)пСДО^ЩСНД^, -(СН2)пС(О)В5, -(СН2)пОс(о)в5, -(СН2)η8(О)2NН(СН2)^В5, -СН(ОН)(СН2)рВ5, -СН(ОН)СН(ОН)В4, -(СЩ)^^, -(СН2)пВ5, -С(=Ж)В5, -С^Н^^Д, -С( ΝΟΙΒ3)ΙΒ5, ^(=ΝΟΒ3)Ν(Β4)2 и ^=ΝΠ)Β8;
в случае, если Ζ1 содержит алкильную или алкиленильную группу, такая группа может быть дополнительно замещена одним или несколькими С1-С6-алкилами;
каждый Ζ2 независимо и отдельно выбран из группы, включающей водород, арил, С1-С6-алкил, С3-С8карбоциклил, гидроксил, гидрокси-С1-С6-алкил-, циано, (Β3)2Ν-, (Β4)2Ν-, (Β4)2N-С1-Сб-алкил-, (ΒΑΝ-^-Οτ алкил-N(Β4)-(СН2)η-, (Β4)2N-С2-Сб-алкил-О-(СН2)η-, (Β3)2Ν^(=Ο)-, (Β4χΝ-^=Ο)-, (Β4)2N-СΟ-С1-Сб-алкил-, карбоксил, карбокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксикарбонил-, С1-С6-алкоксикарбонил-С1-С6-алкил, (Β3)2Ν8Ο2-, (Β4)2Ν8Ο2-, -8О2В5, -8О2В8, -(СН2),МВ4)С(О)В8, -С(О)В8, =0, =ШН, =Ν(ΟΒ6), -(СН2)п-О1, -(СН2)п-О4, -(СН2)п-О-(СН2)п-О1, -(СН2)п-О-(СН2)п-О4, -(СЩ^Вб-ЩЩ^-арил, -(СН2)π-NΚ3-(СН2)π-С1, -№МЩСН2)пО4, -(СН^даВДД -(^)^8(0^^(0^8, -^0^8(0^8, -(СЩ^НЦОХСЩ)^,
-(^)^8(0^5, -ΛΙ [;>(Ε))Ν[ [(С [дВУ -(СН2)пС(О)В5, -(СН2)пОС(О)В5 и -(СН2)пВ5;
в случае, если Ζ2 содержит алкильную или алкиленильную группу, такая группа может быть дополнительно замещена одним или несколькими С1-С6-алкилами;
каждый Ζ3 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, СгС6-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, С3-С8-карбоциклил, галоген, фторалкил, где алкильная группа может быть частично или
- 99 016055 полностью фторирована, циано, гидроксил, метокси, оксо, (КЗ)2^С(=0)-, (Κ4)2Ν^(=0)-, -Ν(Κ4)С(=0)К8, (Κ3)2Ν8Θ2-, (Κ4)2Ν8Θ2-, -Ν(Κ4)802Κ5, -Ν(Κ4)802Κ8, -(СНгк^ЮЬ, -(СНг^К^ -0-(СН2)чΝ(Κ4)2, -0-(СН2)ч-0-алкил, ^(К3)-(СН2)ч-0-алкил, -^^)-(^2^^¾ -0-(СН2)ч-К5, -Ν(Κ3)-№)4Я5, -С(=0)Я5, -С(=0)Я8 и нитро;
в случае, если Ζ3 содержит алкильную или алкиленильную группу, такая группа может быть дополнительно замещена одним или несколькими С1-С6-алкилами;
каждый Ζ4 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, С2-С6-гидроксиалкил, С1-С6-алкокси-С2-С6-алкил, (К4)2\'-С2-С6-алкил, (К4)2^С2-С6-алкил АЙК4)-С2-С6-адкид, (К4)2№С2-С6-алкил-0С2-С6-алкил, (К4)2№С0-С1-С6-алкил, карбокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксикарбонил-С1-С6-алкил, -С2-С6-алкил^К4)С(0)К8, К8-С(=№3)-, -802К8, -С0К8, -(СН2)п-О1, -(СН2)п-О4, -(СН2)ч-0-(СН2)п-О1, -(СН2)д-0-(СН2)п-О4, -(СН2\-К1КЗ-(СН2)п-О1, -(С1 [2).-\К3-(С[ |2).-(О, -(СН?)ЧХНС(0)(СН?)ПК5, -((. Ί [2г(с())\1 ΙίСНдКл
-(СН2)дС(0)К5, -(СН2)ч0С(0)К5, -(СН2)чК5, -(С112) ΝΚ-ΉΉλ К5 и -(СН?)Ч0(СН2)ЧК5;
в случае, если Ζ4 содержит алкильную или алкиленильную группу, такая группа может быть дополнительно замещена одним или несколькими С1-С6-алкилами;
каждый Ζ6 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, гидроксил, С1-С6-алкокси, -0К4, С1-С6-тиоалкил, (Κ3)2Ν-, (Κ4)2Ν-, -К5, -Ν(Κ3)ΟΚ8, -Ν(Κ4)ΟΚ8, -Ν(Κ3)802Κ6-, -С0^К3)2, -С0^К4)2, -С0К5, -802Ν(Κ4)2, галоген, СгС6-фторалкил, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, циано, С1-С6-фторалкокси, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, -0-(СН2)ч-^К4)2, -Ν(Κ3)-(€Ή2)4Ν(Κ4)2, -О-(СН2)д-0-алкил, ^(К3)-(СН2)ч-0-алкил, -0-(СН2)ч-К5, -^ЮМСН^-КЗ, -ТИСНИЛ, -(0)Г-К17, -(8)Г-К17 и -(СН2)г-К17;
в случае, если Ζ6 содержит алкильную или алкиленильную группу, такая группа может быть дополнительно замещена одним или несколькими С1-С6-алкилами;
каждый К3 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, С3-С8-карбоциклил и Ζ3-замещенный фенил;
каждый К4 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6-дигидроксиалкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, разветвленный С1-С6-гидроксиалкил, разветвленный С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, разветвленный С1-С6дигидроксиалкил, -(^Ορ-Ν^)* -(СН2)р-К5, -(СН2)ρ-С(0)N(К7)2. -(СН2)пС(0)К5, -(СН2)п-С(0)0К3, С3С8-карбоциклил, замещенный С3-С8-гидроксикарбоциклил, замещенный С3-С8-алкоксикарбоциклил, замещенный С3-С8-дигидроксикарбоциклил и -(СН2)п-К17;
каждый К5 независимо и отдельно выбран из группы, включающей
К4 и где символом (##) обозначена точка присоединения группы К5;
каждый К6 независимо и отдельно выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, разветвленный С3С7-алкил, С3-С8-карбоциклил, фенил, О1 и О4;
каждый К7 независимо и отдельно выбран из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, С2-С6гидроксиалкил, С2-С6-дигидроксиалкил, С1-С6-алкокси-С2-С6-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, разветвленный С2-С6-гидроксиалкил, разветвленный С1-С6-алкокси-С2-С6-алкил, разветвленный С2-С6дигидроксиалкил, -(СН2)Ч-К5, -(СН2)п-С(О)К5, -(СН2)п-С(О)0К3, С3-С8-карбоциклил, гидроксизамещенный С3-С8-карбоциклил, алкоксизамещенный С3-С8-карбоциклил, дигидроксизамещенный С3-С8карбоциклил и -(СН2)п-К17;
каждый К8 независимо и отдельно выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, разветвленный С3С7-алкил, фторалкил, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, С3-С8карбоциклил, Ζ3-замещенный фенил, Ζ3-замещенный фенил-С1-С6-алкил, Ζ3-замещенный О1, Ζ3замещенный О1-С1-С6-алкил, Ζ2-замещенный О4, Ζ2-замещенный О4-С1-С6-алкил, ОН, С1-С6-алкокси, Ν(Κ3)2, Ν(Κ4)2 и К5;
каждый К10 независимо и отдельно выбран из группы, включающей СО2Н, С02С1-С6-алкил, С0Ν(Κ4)2, ОН, С1-С6-алкокси и -Ν(Κ4)2;
К16 независимо и отдельно выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, разветвленный С3-С7-алкил, С3-С8-карбоциклил, галоген, фторалкил, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, циано, гидроксил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, -Ν(Κ3)2, -Ν(Κ4)2, С2-С3-алкинил и нитро;
каждый К17 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, оксазолинил, оксазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, пирролидинил и пиперидинил;
- 100 016055
К17 может быть дополнительно замещен одним или несколькими Ζ2, Ζ3 или Ζ4;
К19 представляет собой Н или С1-С6-алкил;
два фрагмента КЗ или К4 независимо и отдельно выбраны из группы, включающей С1-С6-алкил и разветвленный С3-С6-алкил, гидроксиалкил и алкоксиалкил, и соединены с одним и тем же атомом азота, причем указанные группы могут быть замкнуты в цикл с образованием С3-С7-гетероциклического коль ца; и к равно 1 или 2; п равно 0-6; р равно 1-4; с] равно 2-6; г равно 0 или 1; ! равно 1-3.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу ПЬ
3. Соединение по п.2, имеющее формулу Пт где А1 выбран из группы, состоящей из водорода, Ζ2-замещенного разветвленного С3-С-8алкила, К19-замещенного С3-С8-карбоциклила, Ζ2-замещенного С1-С6-алкила, С1-С6-фторалкила, где алкильная группа может быть частично или полностью фторирована, Ζ3-замещенного фенила и Ζ3-замещенного С1; и
К16 представляет собой С1-С6-алкил, циано, -ССН или галоген.
4. Соединение по п.З, имеющее формулу ΙΙη ι
5. Соединение по любому из пп.1-4, выбранное из группы, состоящей из 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2фторфенил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3ил)-2-фторфенил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3изопропил-1-фенил-1 Н-пиразол-5-ил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил )фенил )мочевины,
1-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(1-фенил3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины,
1-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил )-3-(3(трифторметил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил )фенил )мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины,
1-(5-(7-(2-( диметиламино)этиламино)- 1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4метилфенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины,
- 101 016055
1-(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(2-фтор-5-(2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 ил)фенил)мочевины,
1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-3-ил) фенил) мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(7-(2-(диметиламино)этиламино)-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3(3-(трифторметил)фенил)мочевины,
1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(2-фтор-4-метил-5-( 1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3(3 -изопропил-1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-2-оксо-7-(фениламино)-1,2-дигидро-
1.6- нафтиридин-3-ил) фенил) мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-2-оксо-7-фенил-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(5-(7-амино-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-третбутилизоксазол-5 -ил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(7-(3 -(диметиламино)пропиламино)-1-метил-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1.6- нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2,4-дифтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(2-трет-бутил-4-фенилпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины,
1-(5-(7-амино-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(3-третбутилизоксазол-5 -ил)мочевины,
1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(4-хлор-2-фтор-5-(1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1.6- нафтиридин-3-ил) фенил) мочевины,
1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)-3-(3 (трифторметил)фенил)мочевины,
1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3-(4-хлор-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины,
1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3-(5-( 1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(4-хлор-2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)-3-(3 изопропил-1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-( 1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-3-ил) фенил) мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(5-( 1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3 -(3 изопропил-1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)мочевины,
1-(5-(7-амино-1 -этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-( 1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(5-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(хинолин-5-ил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-(1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(7-(метиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-1,6- 102 016055 нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(2-фтор-5-(1-изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины,
1-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-(5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)мочевины,
1-(3-трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5-( 1 -изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-(7-(метиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(2-фтор-5-(7-(метиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3 -(3изопропилизоксазол-5-ил)мочевины,
1-(2-фтор-4-метил-5-( 1-метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3(3 -изопропилизоксазол-5 -ил)мочевины,
1-(5-( 1 -этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-3 -(3 изопропилизоксазол-5-ил)мочевины,
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(4-хлор-3 -(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-индазол-3 -ил)-3-(2-фтор-4-метил-5-(1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(1-трет-бутил-1Н-индазол-3 -ил)-3-(4-хлор-2-фтор-5-( 1 -метил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-3-ил) фенил) мочевины,
1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-фтор-5-( 1 -изопропил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)фенил)мочевины,
1-(4-хлор-3 -(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)фенил)-3-(3 изопропилизоксазол-5 -ил)мочевины и их солей.
6. Соединение по п.1, представляющее собой 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(5-(1-этил-7(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевину и его соль.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-6 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
8. Применение соединения по пп.1-6 для лечения состояния, выбранного из группы, включающей рак, гиперпролиферативные заболевания, вторичный рост опухоли из метастазов, заболевания, характеризующиеся гиперваскуляризацией, воспаление, остеоартрит, респираторные заболевания, паралич, системный шок, иммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и связанные с ангиогенезом заболевания, у пациента.
9. Применение соединения по пп.1-6 для лечения хронической миелоидной лейкемии, острой лимфоцитарной лейкемии, опухоли стромы желудочно-кишечного тракта, гиперэозинофильного синдрома, глиобластомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака легкого, рака груди, рака почек, карциномы шейки матки, вторичных метастазов первичной солидной опухоли, заболеваний глаз, характеризующихся гиперпролиферацией, приводящей к слепоте, включая различные ретинопатии, включающие диабетическую ретинопатию и возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидного артрита, меланомы, рака кишечника, рака щитовидной железы, заболеваний, вызванных мутацией в КА§-КАЕ-ΜΕК-ΕКК-ΜАР-киназного пути передачи сигнала, воспалений у человека, ревматоидного спондилита, остеоартрита, астмы, артрита при подагре, сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, респираторного дистресс-синдрома взрослых, паралича, реперфузионного синдрома, травм нервов, ишемии нервов, псориаза, рестеноза, хронического обструктивного заболевания легких, резорбтивных заболеваний костей, отторжения трансплантата, болезни Крона, язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, парезов и их сочетаний у пациента.
EA200970280A 2006-09-14 2007-09-13 Соединения, ингибирующие киназы, и фармацевтическая композиция на их основе EA016055B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84455206P 2006-09-14 2006-09-14
US11/854,354 US8188113B2 (en) 2006-09-14 2007-09-12 Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
PCT/US2007/078408 WO2008034008A2 (en) 2006-09-14 2007-09-13 Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970280A1 EA200970280A1 (ru) 2009-10-30
EA016055B1 true EA016055B1 (ru) 2012-01-30

Family

ID=39184593

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101341A EA026730B1 (ru) 2006-09-14 2007-09-13 Соединения, ингибирующие киназы, и фармацевтическая композиция на их основе
EA200970280A EA016055B1 (ru) 2006-09-14 2007-09-13 Соединения, ингибирующие киназы, и фармацевтическая композиция на их основе

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101341A EA026730B1 (ru) 2006-09-14 2007-09-13 Соединения, ингибирующие киназы, и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8188113B2 (ru)
EP (1) EP2063897A4 (ru)
JP (1) JP5265550B2 (ru)
KR (1) KR101110530B1 (ru)
AU (1) AU2007296450C1 (ru)
BR (2) BRPI0716981B8 (ru)
CA (1) CA2663577A1 (ru)
EA (2) EA026730B1 (ru)
MX (1) MX2009002814A (ru)
WO (1) WO2008034008A2 (ru)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7897762B2 (en) * 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CN101528744A (zh) * 2006-10-20 2009-09-09 Irm责任有限公司 用于调节c-kit和pdgfr受体的组合物和方法
ATE551342T1 (de) 2008-02-22 2012-04-15 Irm Llc Heterocyclische verbindungen und zusammensetzungen als c-kit- und pdgfr- kinasehemmer
CL2009000448A1 (es) * 2008-02-29 2009-11-27 Genentech Inc Compuestos derivados de 3-sulfonilamino-n-(1h-pirazolo-[3,4-b]piridin-5il)benzamida; procesos de preparacion; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como sarcoma, carcinoma, adenoma, entre otros.
CA2716947A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
WO2009111280A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
CN102015707A (zh) * 2008-02-29 2011-04-13 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
US8232283B2 (en) 2008-04-22 2012-07-31 Forma Therapeutics, Inc. Raf inhibitors
EP2112150B1 (en) * 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
KR20110092266A (ko) 2008-08-04 2011-08-17 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 소정 키누레닌-3-모노옥시게나아제 억제제, 약학적 조성물, 및 그의 사용 방법
WO2010071846A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Afraxis, Inc. Compounds for treating neuropsychiatric conditions
TWI423962B (zh) 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
US8372970B2 (en) 2009-10-09 2013-02-12 Afraxis, Inc. 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-ones for the treatment of CNS disorders
CN102811620B (zh) 2010-01-25 2015-03-25 Chdi基金会股份有限公司 一些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
EP2595995B1 (en) 2010-07-22 2015-11-25 Basf Se Herbicidal isoxazolo[5,4-b]pyridines
JP5605104B2 (ja) * 2010-09-10 2014-10-15 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法
CN105001165B (zh) 2011-04-22 2020-06-23 西格诺药品有限公司 取代的二氨基嘧啶其组合物，和用其治疗的方法
CN108329246B (zh) 2011-05-13 2021-02-26 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
EA027451B1 (ru) 2011-08-30 2017-07-31 Схди Фаундейшн, Инк. Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и их применение
AU2012300246A1 (en) 2011-08-30 2014-03-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
AU2012347350C1 (en) 2011-12-09 2017-01-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
MY167216A (en) 2011-12-09 2018-08-14 Chiesi Farm Spa Kinase inhibitors
BR112014017209A8 (pt) 2012-01-12 2017-07-04 Basf Se compostos, composição, método para a preparação de uma composição e método para o controle da vegetação indesejável
AR090151A1 (es) * 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
WO2013134298A1 (en) * 2012-03-07 2013-09-12 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Raf inhibitor compounds
ES2663605T3 (es) * 2012-06-07 2018-04-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihidronaftiridinas y compuestos relacionados útiles como inhibidores de quinasas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
PL2920166T3 (pl) 2012-11-13 2017-05-31 Array Biopharma, Inc. Bicykliczne związki mocznika, tiomocznika, guanidyny i cyjanoguanidyny przydatne w leczeniu bólu
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CN107857755B (zh) 2012-11-13 2020-10-27 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的n-吡咯烷基、n′-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
GB201320729D0 (en) * 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
BR112016020199A8 (pt) 2014-03-07 2021-07-20 Biocryst Pharm Inc composto inibidor de calicreína plasmática de humano, composição farmacêutica compreendendo o referido composto, kit e seu uso
HUE045340T2 (hu) 2014-05-15 2019-12-30 Array Biopharma Inc 1-((3S,4R)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2- metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)karbamid mint TrkA kináz inhibitor
SG11201700341PA (en) 2014-07-17 2017-02-27 Chdi Foundation Inc Methods and compositions for treating hiv-related disorders
CN107428690B (zh) 2014-12-22 2021-04-13 美国政府健康及人类服务部 可用于治疗癌症的突变idh1抑制剂
KR102155125B1 (ko) 2015-07-17 2020-09-11 경희대학교 산학협력단 악성 중피종 예방 또는 치료용 조성물
WO2017019487A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
JP2020512400A (ja) * 2017-03-23 2020-04-23 クラヴィウス ファーマシューティカルズ，エルエルシー ＴＧＦβの阻害のための三置換イミダゾールおよび治療方法
MX2019014343A (es) * 2017-05-30 2020-08-03 Deciphera Pharmaceuticals Inc Uso de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-n aftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilurea y analogos para el tratamiento de canceres asociados con anomalias geneticas en el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
WO2019133810A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
KR20210013154A (ko) 2018-05-21 2021-02-03 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 헤테로축합된 피리돈 화합물 및 idh 억제제로서의 이의 용도
CN113453684B (zh) 2018-12-28 2024-05-14 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗癌症的csf1r抑制剂
EP3962484A4 (en) 2019-05-03 2023-01-18 Kinnate Biopharma Inc. RAF KINASE INHIBITORS
PL3966207T3 (pl) 2019-05-10 2024-03-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Fenyloaminopirymidynoamidowe inhibitory autofagii i sposoby ich zastosowania
PE20220592A1 (es) 2019-05-10 2022-04-22 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos
KR20220024605A (ko) 2019-06-17 2022-03-03 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
BR112022002609A2 (pt) 2019-08-12 2022-08-09 Deciphera Pharmaceuticals Llc Métodos de tratamento de tumores estromais gastrointestinais
CA3158530A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Stephen W. Kaldor Inhibitors of raf kinases
CN115038700A (zh) 2019-11-08 2022-09-09 内尔维亚诺医疗科学公司 偕二取代的杂环化合物及其作为idh抑制剂的用途
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
IL293866A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Compositions of amorphous kinase inhibitors and methods of using them
US11407737B2 (en) 2020-09-18 2022-08-09 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
IL301739A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Enliven Therapeutics Inc 5- and 6-Azaindole compounds for inhibition of BCR-ABL tyrosine kinases
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
BR112023009531A2 (pt) 2020-11-18 2023-10-03 Deciphera Pharmaceuticals Llc Gcn2 e inibidores de perk quinase e métodos de uso dos mesmos
KR20240000534A (ko) 2021-04-23 2024-01-02 킨네이트 바이오파마 인크. Raf 억제제를 이용하는 암의 치료
US11814384B2 (en) 2022-02-03 2023-11-14 Kinnate Biopharma Inc. Inhibtors of Raf kinases
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2024098001A1 (en) * 2022-11-04 2024-05-10 Enliven Inc. Naphthyridone compounds for inhibition of raf kinases
WO2024133426A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests and compounds therefor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068229A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US20040157827A1 (en) * 1998-10-30 2004-08-12 Paolo Pevarello 2-Ureido-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US20050256174A1 (en) * 1997-05-23 2005-11-17 Wood Jill E Raf kinase inhibitors
WO2006071940A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Enzyme modulators and treatments

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB971307A (en) 1961-03-02 1964-09-30 Wellcome Found 5-anilinopyrimidines
GB1127875A (en) 1967-03-23 1968-09-18 Parke Davis & Co 4-(5-nitro-2-furyl) thiazolyl hydantoins and hydrouracils
US3949002A (en) 1970-11-13 1976-04-06 Imperial Chemical Industries Limited Process for producing sulfone containing thiophenols
US3818024A (en) 1972-02-16 1974-06-18 Velsicol Chemical Corp Benzothiazol substituted thiadiazolidines
CH565887A5 (ru) 1972-08-22 1975-08-29 Ciba Geigy Ag
US3939122A (en) 1973-04-11 1976-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of compounds which contain hydantoin rings
FR2337554A1 (fr) 1976-01-08 1977-08-05 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
US4093624A (en) 1977-01-31 1978-06-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione
FR2396549A2 (fr) 1977-07-06 1979-02-02 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
US4256758A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4298743A (en) 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4296237A (en) 1979-09-11 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4432992A (en) 1979-11-05 1984-02-21 Merck & Co., Inc. 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4366189A (en) 1979-12-21 1982-12-28 Ciba-Geigy Corporation 4-Heterocyclyl-4'-vinylstilbenes
JPS5915247A (ja) 1982-07-16 1984-01-26 Mitsubishi Paper Mills Ltd 画像形成方法
JPS59177557A (ja) 1983-03-28 1984-10-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4816454A (en) 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US5103014A (en) 1987-09-30 1992-04-07 American Home Products Corporation Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives
AU606808B2 (en) 1988-06-29 1991-02-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Arylcarboxamide substituted by alkylphosphonates, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5254715A (en) 1990-11-07 1993-10-19 Warner-Lambert Company Aminosulfonyl carbamates
US5319099A (en) 1991-01-21 1994-06-07 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone compounds useful as antiinflammatory agents
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
DE4302702A1 (de) 1993-02-01 1994-08-04 Bayer Ag Arylaminosulfonylharnstoffe
WO1994021617A1 (en) 1993-03-19 1994-09-29 Dowelanco A process for preparing halogenated isothiazoles
WO1994022872A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
CA2123728A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
DE4337847A1 (de) 1993-11-05 1995-05-11 Bayer Ag Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe
DE4343831A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Magyar Tudomanyos Akademia Substituierte Sulfonylharnstoffe
FR2715155B1 (fr) 1994-01-19 1996-07-26 Mayoly Spindler Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation.
US5494925A (en) 1994-12-02 1996-02-27 Sterling Winthrop Inc. 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
DE69629413T2 (de) 1995-04-24 2004-04-01 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd., Atsugi Flüssigkristallverbindung und diese enthaltende Flüssigkristall-Zusammensetzung
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
US6020357A (en) 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
EP0867435B1 (en) 1997-03-27 2003-01-08 Great Lakes Chemical (Europe) GmbH 2-(2'Hydroxyphenyl) benzotriazoles and their use as light stabilizers for organic polymers
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
WO1999023091A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
EP0928790B1 (en) 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
ATE234099T1 (de) 1998-04-24 2003-03-15 Leuven K U Res & Dev Immununterdrückende effekte von 8 substituierten xanthinderivaten
US6197599B1 (en) 1998-07-30 2001-03-06 Guorong Chin Method to detect proteins
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2000275886A (ja) 1999-03-23 2000-10-06 Konica Corp 電子写真感光体、それを用いたプロセスカートリッジ及び画像形成装置
US6410254B1 (en) 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
JP3972163B2 (ja) 1999-06-18 2007-09-05 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
US7071199B1 (en) * 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6906063B2 (en) * 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
US6500628B1 (en) 2000-05-25 2002-12-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules encoding human kinase and phosphatase homologues and uses therefor
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
MXPA03006749A (es) 2001-02-15 2004-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Proceso para la sintesis de compuestos de urea sustituidos con heteroarilo, utiles como agentes antiinflamatorios.
DE60239097D1 (de) 2001-03-02 2011-03-17 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
DE60214532T2 (de) 2001-03-23 2007-04-12 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Imidazopyrimidin-derivate als liganden für gaba-rezeptoren
EP1281399A3 (en) 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
US7211575B2 (en) 2001-09-13 2007-05-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
ATE386030T1 (de) 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US20080045706A1 (en) 2002-12-31 2008-02-21 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050148605A1 (en) 2003-11-13 2005-07-07 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as ABL modulators
US20080220497A1 (en) 2003-12-24 2008-09-11 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
WO2006081034A2 (en) * 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
TW200804349A (en) 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
US7897762B2 (en) * 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
CN101528744A (zh) * 2006-10-20 2009-09-09 Irm责任有限公司 用于调节c-kit和pdgfr受体的组合物和方法
US20080248487A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US20080248548A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
WO2008124161A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k alpha

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050256174A1 (en) * 1997-05-23 2005-11-17 Wood Jill E Raf kinase inhibitors
US20040157827A1 (en) * 1998-10-30 2004-08-12 Paolo Pevarello 2-Ureido-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2003068229A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
WO2006071940A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Enzyme modulators and treatments

Also Published As

Publication number Publication date
EA200970280A1 (ru) 2009-10-30
JP2010503702A (ja) 2010-02-04
BRPI0716981B1 (pt) 2021-02-02
KR101110530B1 (ko) 2012-04-24
EP2063897A2 (en) 2009-06-03
KR20090069296A (ko) 2009-06-30
BR122012012032B1 (pt) 2021-02-23
BR122012012032B8 (pt) 2021-05-25
BR122012012032A2 (pt) 2015-07-14
EA201101341A1 (ru) 2012-04-30
JP5265550B2 (ja) 2013-08-14
EP2063897A4 (en) 2010-09-29
MX2009002814A (es) 2009-07-24
AU2007296450B2 (en) 2012-08-30
WO2008034008A3 (en) 2008-07-10
EA026730B1 (ru) 2017-05-31
CA2663577A1 (en) 2008-03-20
WO2008034008A2 (en) 2008-03-20
US20120289540A1 (en) 2012-11-15
AU2007296450A1 (en) 2008-03-20
BRPI0716981A2 (pt) 2013-10-15
US8188113B2 (en) 2012-05-29
AU2007296450C1 (en) 2013-05-02
US20080114006A1 (en) 2008-05-15
BRPI0716981B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016055B1 (ru) Соединения, ингибирующие киназы, и фармацевтическая композиция на их основе
EP3717471B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
AU2009256584B2 (en) Imidazopyridine derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP6378785B2 (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼインヒビター化合物
AU2007337895C1 (en) Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
AU2008309418B2 (en) Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AU2010238290B2 (en) Imidazo [1,2-a]pyridine derivatives as FGFR kinase inhibitors for use in therapy
EA016028B1 (ru) Конденсированные гетероциклические производные и их применение
JP2020509089A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤およびその使用
EP2776408A1 (en) Anticancer benzopyrazines via the inhibition of fgfr kinases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU