KR101110530B1 - 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다양한 질환을 치료하는데 유용한 신규 키나제 억제제 및 조절제 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 그러한 화합물, 키나제/화합물 부가물, 질환의 치료 방법 및 상기 화합물의 합성 방법과 관련된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 Raf 키나제 활성의 조절 및 다형핵백혈구 질환에 유용하다. 본 발명의 화합물은 악성 흑색종, 직장결장암, 난소암, 유두갑상샘암종, 비-소세포 폐암 및 중피종을 비롯하나 이에 제한되지 않는 포유류의 암, 및 특히 인간 암의 치료에서 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 또한 류마티스 관절염, 및 당뇨병성 망막 신경병증 및 황반 변성을 비롯한 망막병증의 치료에도 유용한 것으로 여겨진다.
Raf 키나제 억제제, 증식성 질환, 암, 류마티스 관절염, 망막병증, 심혈관 질환
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2006년 9월 14일에 출원된 가출원 제60/844552호의 이익을 청구한다. 상기 출원은 본원에 참고로 도입되어 있다.
본 발명은 다양한 질환을 치료하는데 유용한 신규 키나제 억제제 및 조절제 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 그러한 화합물, 키나제/화합물 부가물, 질환의 치료 방법 및 상기 화합물의 합성 방법과 관련된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 Raf 키나제 활성의 조절 및 다형핵백혈구 질환에 유용하다.
단백질 키나제 족의 여러 구성원은 다양한 증식성 질환의 발병기전과 명백히 관련이 있으며, 따라서 이들 질환의 치료에 대한 중요한 표적을 나타낸다. 본 발명과 관련된 일부 증식성 질환으로는 암, 류마티스 관절염, 죽상동맥경화증 및 망막병증이 포함된다. 상기 질환의 발병기전을 유발하거나 이의 원인이 되는 것으로 입증된 키나제의 중요한 예로는 BRaf, CRaf, Abl, KDR(VEGF), EGFR/HER1, HER2, HER3, cMET, FLT-3, PDGFR-a, PDGFR-b, p38, cKIT, JAK2가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
세포 표면 성장 인자 수용체 활성화의 주요 신호전달 경로 하류는 Ras-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로이다 (문헌 [Peyssonnaux, C. et al, Biol. Cell (2001) 93: 53-62]). 암은 상기 신호전달 캐스케이드에 관여하는 단백질 중 하나 이상에서 돌연변이가 일어나는 경우에 발생한다. 세포 증식 및 분화가 조절곤란해지고 세포 생존 메카니즘이 활성화됨으로써 암 세포가 조절되지 않아 방어적인 예정된 세포사 감시가 무효화된다. p21-Ras 단백질에서의 돌연변이는 인간 암의 발병을 유도하는, 상기 신호전달 경로의 조절장애의 주요 원인인 것으로 입증되었다. p21-Ras 돌연변이는 인간 암의 대략 30％에서 확인되었다 (문헌 [Bolton et al, Ann. Rep. Med. Chem. (1994) 29: 165-174]). 암을 유발하는 p21-Ras 단백질에서의 돌연변이는 RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로의 하류 성분의 조절되지 않은 활성화의 원인이 되는, 구조적으로 활성인 신호전달 캐스케이드를 유도한다 (문헌 [Magnuson et al., Semin.Cancer Biol. (1994) 5: 247-253]). 이러한 신호전달 캐스케이드에 참여하는 3종의 RAF 키나제는 ARAF, BRAF 및 CRAF로 알려져 있다 (문헌 [Peyssonnaux, C. et al, Biol. Cell (2001) 93: 53-62]; [Avruch, J., Recent Prog. Horm. Res. (2001) 56: 127-155]; [Kolch, W., Biochem. J. (2000) 351: 289-305]). 이들 RAF 키나제 이소형은 모두 Ras에 의해 활성화되므로, 돌연변이되고 조절되지 않은 p21-Ras 단백질의 활성으로 인한 암에서 활성화된다. 초기 p21-Ras 단백질 수준에서의 이러한 신호전달 캐스케이드의 활성화 이외에, 돌연변이는 또한 p21-Ras로부터 캐스케이드 하류의 활성화를 야기하는 BRAF 키나제에서 발견된다 (문헌 [Davies, H., et al, Nature (2002) 417: 949-954]). BRAF 키나제의 600-위치에서 우세한 외자리 돌연변이는 특히 침윤적이고, 대략 80％의 관찰된 인간 악성 흑색종과 관계가 있는 것으로 나타났다. 이러한 돌연변이는 천연의 중성 아미노산인 발린을 음으로 하전된 아미노산인 글루탐산으로 대체한다. 이러한 외자리 돌연변이는 돌연변이된 BRAF 키나제가 구조적으로 활성이 되도록 하는데 충분하여 신호전달 경로의 조절장애 및 인간 암을 초래한다. 따라서, BRAF 키나제의 소분자 억제제는 신호전달 변화가 상류 p21-Ras 단백질 수준에서 일어나든지 BRAF 키나제의 수준에서 일어나든지 인간 악성종양의 치료를 위한 합리적인 접근법이다.
보고된 다수의 소분자 키나제 억제제는 3가지 방식 중 하나로 결합하는 것으로 입증되었다. 보고된 억제제 대부분은 활성 부위의 ATP 결합 도메인과 상호작용하고, 점유에 대해 ATP와 경쟁함으로써 그의 효과를 발휘한다. 다른 억제제는 "DFG-in-conformation" 포켓으로서 공지된, 단백질의 각각의 소수성 영역에 결합하는 것으로 입증되었고, 이외의 다른 것들은 ATP 도메인 및 "DFG-in-conformation" 포켓 둘 다에 결합하는 것으로 입증되었다. RAF 키나제 억제제에 대한 특정 예는 문헌 [Lowinger et al, Current Pharmaceutical Design (2002) 8: 2269-2278]; [Dumas, J. et al., Current Opinion in Drug Discovery & Development (2004) 7: 600-616]; [Dumas, J. et al, WO 2003068223 A1 (2003)]; [Dumas, J., et al, WO 9932455 A1 (1999)]; 및 [Wan, P.T.C., et al, Cell (2004) 116: 855-867]에서 발견될 수 있다.
생리적으로, 키나제는 통상적인 활성화/불활성화 메카니즘에 의해 조절되며, 여기서, 키나제 단백질의 특정 활성화 루프 시퀀스는 스위치 제어 포켓(switch control pocket)이라고 지칭되는 상기 단백질 상의 특정 포켓에 결합한다 (자세한 사항에 대해서는 문헌 [Flynn D. et al WO 2004/061084] 참조). 이러한 결합은 활성화 루프의 특정 아미노산 잔기가 예를 들어, 인산화, 산화 또는 니트로실화에 의해 변형되는 경우에 일어난다. 활성화 루프의 스위치 포켓에의 결합은 단백질의 활성 형태로의 구조적인 변화를 야기한다 (문헌 [Huse, M. and Kuriyan, J. Cell (109) 275-282]).
발명의 요약
본 발명의 화합물은 악성 흑색종, 직장결장암, 난소암, 유두갑상샘암종, 폐암, 신장암, 췌장암, 아교모세포종, 골수증식 질환 및 중피종을 비롯하나 이에 제한되지 않는 포유류의 암, 및 특히 인간 암의 치료에서 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 또한 류마티스 관절염을 비롯한 염증성 질환, 당뇨병성 망막 신경병증 및 황반 변성을 비롯한 망막병증, 심혈관 질환 및 대사 질환의 치료에도 유용한 것으로 여겨진다.
바람직한 실시양태의 기재
하기 기재는 다양한 화합물 및 그의 잔기를 지칭한다.
카르보시클릴은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 바이시클로[2.2.2]옥타닐 및 바이시클로[2.2.2]옥테닐로부터 취해진 탄소 고리를 지칭하고;
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고;
아릴은 하나 이상의 카르보시클릭 고리의 고리 탄소 원자들 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)를 특징으로 하는, 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리계를 지칭하고; 바람직한 아릴 고리는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 및 인다닐로부터 취해지고;
헤테로아릴은 하나 이상의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 고리 탄소 원자, 또는 질소, 산소 또는 황을 비롯한 헤테로원자 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)를 특징으로 하는, 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리계를 지칭하고; 헤테로아릴 고리는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디히드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 또는 벤족사제피닐로부터 취해지나 이에 제한되지 않고;
헤테로시클릴은 탄소, 및 산소, 질소 또는 황으로부터 취해진 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)가 없는 모노시클릭 고리를 지칭하고; 헤테로시클릴 고리로는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐이 포함되나 이에 제한되지 않고;
폴리-아릴은 하나 이상의 카르보시클릭 고리의 고리 탄소 원자들 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)를 특징으로 하는, 2개 이상의 모노시클릭 또는 융합된 아릴 바이시클릭 고리계를 지칭하고, 여기서, 고리계에 함유된 고리들은 임의로 서로 연결되고;
폴리-헤테로아릴은 하나 이상의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 고리 탄소 원자, 또는 질소, 산소 또는 황을 비롯한 헤테로원자 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)를 특징으로 하는, 2개 이상의 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리계를 지칭하고, 여기서, 고리계에 함유된 고리들은 임의로 서로 연결되고, 폴리-헤테로아릴계의 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리들 중 하나 이상은 상기 광범위하게 정의한 바와 같은 헤테로아릴로부터 취해지고 다른 고리는 상기 광범위하게 정의한 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 취해지고;
폴리-헤테로시클릴은 탄소, 및 산소, 질소 또는 황으로부터 취해진 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 원자 또는 헤테로원자 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)가 없는, 2개 이상의 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리계를 지칭하고, 여기서, 고리계에 함유된 고리들은 임의로 연결되고, 폴리-헤테로시클릴계의 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리들 중 하나 이상은 상기 광범위하게 정의한 바와 같은 헤테로시클릴로부터 취해지고 다른 고리는 상기 광범위하게 정의한 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 취해지고;
저급 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬을 지칭하고;
잔기와 관련하여 "치환된"은 추가의 치환기가 잔기 상의 임의의 허용가능한 위치에서 잔기에 부착될 수 있다는 사실을 지칭한다.
용어 염은 유리 산의 알칼리 금속 염 및 유리 염기의 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 염의 특성은 제한적이지 않되, 단, 염은 제약적으로 허용가능해야 한다. 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 있다. 적절한 유기 산은 카르복실산 및 술폰산을 함유하는, 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족 및 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있으며, 그 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알긴산, 3-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 있다. 본 발명의 유리 산-함유 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염으로는 금속 염 및 유기 염이 포함된다. 보다 바람직한 금속 염으로는 적절한 알칼리 금속 (Ia 족) 염, 알칼리 토금속 (IIa 족) 염 및 다른 생리적으로 허용가능한 금속 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기 염은 특히 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인을 비롯한, 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민 및 4급 암모늄 염으로부터 제조될 수 있다.
용어 전구약물은 생체 내에서 활성 형태로 되돌아가는 활성 화합물의 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 활성 약물의 카르복실산 형태를 에스테르화하여 전구약물을 생성할 수 있고, 상기 에스테르는 후속적으로 생체 내에서 전환되어 카르복실산 형태로 되돌아간다. 재검토에 대해 문헌 [Ettmayer et. al, J. Med. Chem, 2004, 47(10), 2393-2404] 및 [Lorenzi et. al, J. Pharm. Exp. Therpeutics, 2005, 883-8900]을 참조한다.
1. 본 발명의 제1 측면 - 화합물, 제제 및 방법
본 발명의 제1 측면에서, 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다:
식 중,
E1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 페닐, 나프틸, C3-C8카르보시클릴, 인다닐, 테트랄리닐, 인데닐, G1, G2, G3, G4 및 -CHR4R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로아릴이고;
G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디히드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 및 벤족사제피닐로 이루어진 군으로부터 취해진 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;
G3은 피리딜피리미디닐, 피리미디닐피리미디닐, 옥사졸릴피리미디닐, 티아졸릴피리미디닐, 이미다졸릴피리미디닐, 이속사졸릴피리미디닐, 이소티아졸릴피리미디닐, 피라졸릴피리미디닐, 트리아졸릴피리미디닐, 옥사디아조일피리미디닐, 티아디아조일피리미디닐, 모르폴리닐피리미디닐, 디옥소티오모르폴리닐피리미디닐 및 티오모르폴리닐피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 비-융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;
G4는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로시클릴이고;
A 고리는 하나 이상의 -X1-A1 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
X1은 -(CH2)n-(O)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(S)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(C=O)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(C(=O)-NR3)r-(CH2)n- 및 -(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고;
X2는 C1-C6알킬, 분지형 C2-C6알킬 및 직접 결합 (E1은 화학식 Ia의 NR3 기에 직접 연결됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1은 수소, 아릴, G1, G2, G3, G4, C1-C6알킬, 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 할로겐, 시아노, 히드록실, -N(R4)2, -R5, -C(O)N(R4)2, C(O)R5, C1-C6알콕시 및 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬기는 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp2-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp2-혼성화된 탄소 원자는 Z1 또는 Z3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp3-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp3-혼성화된 탄소 원자는 Z2 또는 R3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 질소 원자를 갖는 경우, 각각의 질소 원자는 Z4 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 Z1은 수소, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)2NC1-C6알킬, (R4)2NC2-C6알킬N(R4)-(CH2)n, (R4)2NC2-C6알킬O-(CH2)n, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2N-CO-C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카르보닐-, -카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)2NSO2-, -SOR3, (R4)2NSO2-, -SO2R3, -SOR4, -C(=O)R6, -C(=NOH)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, 페녹시, -(CH2)n-O-(CH2)n-G1, -(CH2)n-O-(CH2)n-G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-아릴, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -S(O)2R5, -N=S(O)R6R8, -S(O)(=NR3)R6, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, -(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R8, -(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5, -(CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5, -CH(OH)(CH2)pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, -(CH2)nN(R4)2, -(CH2)nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NOR3)R5, -C(=NOR3)N(R4)2 및 -NHC(=NH)R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z1이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Z2는 수소, 아릴, C1-C6알킬, C3-C8카르보시클릴, 히드록실, 히드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6알킬-, (R4)2NC2-C6알킬N(R4)-(CH2)n-, (R4)2NC2-C6알킬O-(CH2)n-, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2N-CO-C1-C6알킬-, 카르복실, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -SO2R5, -SO2R8, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)n-O-(CH2)n-G1, -(CH2)n-O-(CH2)n-G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-아릴, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, -(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -(CH2)NHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2R5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5 및 -(CH2)nR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Z3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있 음), 시아노, 히드록실, 메톡시, 옥소, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, -N(R4)-C(=O)R8, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -N(R4)SO2R5, -N(R4)SO2R8, -(CH2)n-N(R3)2, -(CH2)n-N(R4)2, -O-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, -C(=O)R5, -C(=O)R8 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z3이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Z4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬, (R4)2N-CO-C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO2R8, -COR8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)q-O-(CH2)n-G1, -(CH2)q-O-(CH2)n-G4, -(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4, -(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)qC(O)R5, -(CH2)qOC(O)R5, -(CH2)qR5, -(CH2)qNR4(CH2)qR5 및 -(CH2)qO(CH2)qR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Z6은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, -OR4, C1-C6알킬티오, (R3)2N-, (R4)2N-, -R5, -N(R3)COR8, -N(R4)COR8, -N(R3)SO2R6-, -CON(R3)2, -CON(R4)2, -COR5, -SO2N(R4)2, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 시아노, 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), -O-(CH2)q-N(R4)2, -N(R3)-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-O-알킬, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, -(NR3)r-(CH2)n-R17, -(O)r-R17, -(S)r-R17 및 -(CH2)r-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z6이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴 및 Z3-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 디히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C1-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 디히드록시C1-C6알킬, -(CH2)p-N(R7)2, -(CH2)p-R5, -(CH2)p-C(O)N(R7)2, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH2)n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택 되고;
각각의 R5는
각각의 R6은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 페닐, G1 및 G4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, 디히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C2-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 디히드록시C2-C6알킬, -(CH2)q-R5, -(CH2)n-C(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH2)n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R8은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화됨), C3-C8카르보시클릴, Z3-치환된 페닐, Z3-치환된 페닐-C1-C6알킬, Z3-치환된 G1, Z3-치환된 G1-C1-C6알킬, Z2-치환된 G4, Z2-치환된 G4-C1-C6알킬, OH, C1-C6알콕시, N(R3)2, N(R4)2 및 R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R10은 CO2H, CO2C1-C6알킬, CO-N(R4)2, OH, C1-C6알콕시 및 -N(R4)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
R16은 수소, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), -N(R3)2, -N(R4)2, C2-C3알키닐 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R17은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함하는 군으로부터 취해지고;
R17은 하나 이상의 Z2, Z3 또는 Z4 잔기로 추가로 치환될 수 있고;
R19는 H 또는 C1-C6알킬이고;
2개의 R3 또는 R4 잔기가 C1-C6알킬 및 분지형 C3-C6알킬, 히드록시알킬 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 취해지고 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 상기 잔기들은 고리화되어 C3-C7 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
k는 1 또는 2이고; n은 0 내지 6이고; p는 1 내지 4이고; q는 2 내지 6이고; r은 0 또는 1이고; t는 1 내지 3이다.
1.1 바람직한
E1
-
X2
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ib의 구조를 갖는다.
1.2 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ic의 구조를 갖는다.
1.3 바람직한 A1
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.2의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Id의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오 로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.3a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 화학식
Id
의 화합물
섹션 1.3의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ie의 구조를 갖는다.
1.3b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Id
의 화합물
섹션 1.3의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 If의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.4 추가의 바람직한 A1
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.2의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ig의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.4a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ig
의 화합물
섹션 1.4의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ih의 구조를 갖는다.
1.4b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ig
의 화합물
섹션 1.4의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ii의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.5 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ij의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.5a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ij
의 화합물
섹션 1.5의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ik의 구조를 갖는다.
1.5b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ij
의 화합물
섹션 1.5의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Il의 구조를 갖는 다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.6 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Im의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.6a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Im
의 화합물
섹션 1.6의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 In의 구조를 갖는다.
1.6b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Im
의 화합물
섹션 1.6의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Io의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.7 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ip의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오 르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.7a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ip
의 화합물
섹션 1.7의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iq의 구조를 갖는다.
1.7b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ip
의 화합물
섹션 1.7의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ir의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.8 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Is의 구조를 갖는다:
(식 중,
해쉬(hashed) 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.8a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Is
의 화합물
섹션 1.8의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 It의 구조를 갖는다.
1.8b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Is
의 화합물
섹션 1.8의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iu의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.9 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Iv의 구조를 갖는다:
(식 중,
해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.9a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Iv
의 화합물
섹션 1.9의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iw의 구조를 갖는다.
1.9b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Iv
의 화합물
섹션 1.9의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ix의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.10 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Iy의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오 르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.10a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Iy
의 화합물
섹션 1.10의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iz의 구조를 갖는다.
1.10b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Iy
의 화합물
섹션 1.10의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iaa의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.11 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ibb의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.11a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ibb
의 화합물
섹션 1.11의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Icc의 구조를 갖는다.
1.11b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ibb
의 화합물
섹션 1.11의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Idd의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.12 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Iee의 구조를 갖는다:
(식 중,
Q1 및 Q2는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 개별적으로 및 독립적으로 취해지고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.12a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Iee
의 화합물
섹션 1.12의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iff의 구조를 갖는다.
1.12b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Iee
의 화합물
섹션 1.12의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Igg의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.13 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ihh의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.13a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ihh
의 화합물
섹션 1.13의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iii의 구조를 갖는다.
1.13b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ihh
의 화합물
섹션 1.13의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ijj의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.14 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ikk의 구조를 갖는다:
(식 중,
Q6은 N 또는 C-A1이고;
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.14a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ikk
의 화합물
섹션 1.14의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ill의 구조를 갖는다.
1.14b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Ikk
의 화합물
섹션 1.14의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Imm의 구조를 갖 는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.15 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Inn의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.15a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Inn
의 화합물
섹션 1.15의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ioo의 구조를 갖는다.
1.15b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Inn
의 화합물
섹션 1.15의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ipp의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.16 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
Ia
의 화합물
섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Iqq의 구조를 갖는다:
(식 중,
Q3, Q4 및 Q5는 N-A1 및 C-A1로 이루어진 군으로부터 선택되되, Q3, Q4 또는 Q5 중 1개만이 N-A1이고;
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
1.16a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Iqq
의 화합물
섹션 1.16의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Irr의 구조를 갖는다.
1.16b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
Iqq
의 화합물
섹션 1.16의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iss의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1.17 방법
1.17a 단백질 조절 방법
본 발명은 RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서 A-Raf, B-Raf 및 C-Raf를 비롯하나 이에 제한되지 않는 RAF 키나제 및 다른 키나제의 키나제 활성을 조절하는 방법을 포함한다. 키나제는 야생형 키나제, 이의 발암성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질, 또는 상기 중 어느 하나의 다형체일 수 있다. 방법은 키나제 종을 본 발명의 화합물, 특히 섹션 1.1 내지 1.16에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 키나제 종은 활성화되거나 비활성화될 수 있으며, 인산화, 황산화, 지방산 아실화, 글리코실화, 니트로실화, 시스티닐화 (즉, 키나제에서 근접한 시스테인 잔사를 서로 반응시켜 디술파이드 결합을 형성함) 또는 산화에 의해 조절될 수 있다. 키나제 활성은 포스포 전달 반응의 촉매작용, 키나제 세포 국소화, 및 키나제 입체형태의 조절을 통해 신호전달 복합체로의 다른 단백질의 동원으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
1.17b 치료 방법
본 발명의 방법, 특히 섹션 1.1 내지 1.16의 방법은 또한 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 위장관 간질 종양, 과호산구성 증후군, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 자궁경부암, 원발성 고형 종양 2차 부위의 전이, 실명을 유발하는, 과증식을 특징으로 하는 안구 질환 (당뇨병성 망막병증 및 노인성 황반 변성을 비롯한 각종 망막병증을 포함함), 류마티스 관절염, 흑색종, 결장암, 갑상선암, RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서의 돌연변이에 의해 유발되는 질환, 인간 염증, 류마티스 척추염, 골관절염, 천식, 통풍성 관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램-음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 뇌졸중, 재관류 손상, 신경 외상, 신경 허혈, 건선, 재협 착, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골 재흡수 질환, 이식-대-숙주 반응, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 가슴앓이, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 앓는 개체의 치료를 포함한다.
1.18 제약 제제
본 발명의 화합물, 특히 섹션 1.1 내지 1.16의 화합물은 1종 이상의 상기 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 제약 조성물의 부분을 형성할 수 있다. 또한, 조성물은 보조제, 부형제, 희석제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함할 수 있다.
2. 본 발명의 제2 측면 - 화합물, 방법, 제제 및 부가물
본 발명의 제2 측면에서, 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다:
식 중,
Q1 및 Q2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR3이고;
E1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 페닐, 나프틸, C3-C8카르보시클릴, 인다닐, 테트랄리닐, 인데닐, G1, G2, G3, G4 및 -CHR4R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로아릴이고;
G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디히드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 및 벤족사제피닐로 이루어진 군으로부터 취해진 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;
G3은 피리딜피리미디닐, 피리미디닐피리미디닐, 옥사졸릴피리미디닐, 티아졸릴피리미디닐, 이미다졸릴피리미디닐, 이속사졸릴피리미디닐, 이소티아졸릴피리미디닐, 피라졸릴피리미디닐, 트리아졸릴피리미디닐, 옥사디아조일피리미디닐, 티아디아조일피리미디닐, 모르폴리닐피리미디닐, 디옥소티오모르폴리닐피리미디닐 및 티오모르폴리닐피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 비-융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;
G4는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로시클릴이고;
A 고리는 하나 이상의 -X1-A1 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
X1은 -(CH2)n-(O)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(S)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(C=O)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(C(=O)-NR3)r-(CH2)n- 및 -(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고;
X2는 C1-C6알킬, 분지형 C2-C6알킬 및 직접 결합 (E1은 화학식 IIa의 NR3 기에 직접 연결됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1은 수소, 아릴, G1, G2, G3, G4, C1-C6알킬, 분지형 C3-C8알킬, R19 치환 된 C3-C8카르보시클릴, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 할로겐, 시아노, 히드록실, -N(R4)2, -R5, -C(O)N(R4)2, C(O)R5, C1-C6알콕시 및 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬기는 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp2-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp2-혼성화된 탄소 원자는 Z1 또는 Z3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp3-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp3-혼성화된 탄소 원자는 Z2 또는 R3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 질소 원자를 갖는 경우, 각각의 질소 원자는 Z4 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 Z1은 수소, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)2NC1-C6알킬, (R4)2NC2-C6알킬N(R4)-(CH2)n, (R4)2NC2-C6알킬O-(CH2)n, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2N-CO-C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카르보닐-, -카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)2NSO2-, -SOR3, (R4)2NSO2-, -SO2R3, -SOR4, -C(=O)R6, -C(=NOH)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, 페녹시, -(CH2)n-O-(CH2)n-G1, -(CH2)n-O-(CH2)n-G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-아릴, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -S(O)2R5, -N=S(O)R6R8, -S(O)(=NR3)R6, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, -(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R8, -(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5, -(CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5, -CH(OH)(CH2)pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, -(CH2)nN(R4)2, -(CH2)nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NOR3)R5, -C(=NOR3)N(R4)2 및 -NHC(=NH)R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z1이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Z2는 수소, 아릴, C1-C6알킬, C3-C8카르보시클릴, 히드록실, 히드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6알킬-, (R4)2NC2-C6알킬N(R4)-(CH2)n-, (R4)2NC2-C6알킬O-(CH2)n-, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2N-CO-C1-C6알킬-, 카르복실, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -SO2R5, -SO2R8, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)n-O-(CH2)n-G1, -(CH2)n-O-(CH2)n-G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-아릴, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, -(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -(CH2)NHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2R5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5 및 -(CH2)nR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Z3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, 메톡시, 옥소, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, -N(R4)-C(=O)R8, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -N(R4)SO2R5, -N(R4)SO2R8, -(CH2)n-N(R3)2, -(CH2)n-N(R4)2, -O-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, -C(=O)R5, -C(=O)R8 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z3이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Z4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬, (R4)2N-CO-C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO2R8, -COR8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)q- O-(CH2)n-G1, -(CH2)q-O-(CH2)n-G4, -(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4, -(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)qC(O)R5, -(CH2)qOC(O)R5, -(CH2)qR5, -(CH2)qNR4(CH2)qR5 및 -(CH2)qO(CH2)qR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Z6은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, -OR4, C1-C6알킬티오, (R3)2N-, (R4)2N-, -R5, -N(R3)COR8, -N(R4)COR8, -N(R3)SO2R6-, -CON(R3)2, -CON(R4)2, -COR5, -SO2N(R4)2, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 시아노, 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), -O-(CH2)q-N(R4)2, -N(R3)-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-O-알킬, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, -(NR3)r-(CH2)n-R17, -(O)r-R17, -(S)r-R17 및 -(CH2)r-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z6이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴 및 Z3-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 디히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C1-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 디히드록시C1-C6알킬, -(CH2)p-N(R7)2, -(CH2)p-R5, -(CH2)p-C(O)N(R7)2, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH2)n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R5는
각각의 R6은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 페닐, G1 및 G4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, 디히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C2-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 디히드록시C2-C6알킬, -(CH2)q-R5, -(CH2)n-C(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH2)n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R8은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화됨), C3-C8카르보시클릴, Z3-치환된 페닐, Z3-치환된 페닐-C1-C6알킬, Z3-치환된 G1, Z3-치환된 G1-C1-C6알킬, Z2-치환된 G4, Z2-치환된 G4-C1-C6알킬, OH, C1-C6알콕시, N(R3)2, N(R4)2 및 R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R10은 CO2H, CO2C1-C6알킬, CO-N(R4)2, OH, C1-C6알콕시 및 -N(R4)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
R16은 수소, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), -N(R3)2, -N(R4)2, C2-C3알키닐 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R17은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 피롤리디닐 및 피페리디 닐을 포함하는 군으로부터 취해지고;
R17은 하나 이상의 Z2, Z3 또는 Z4 잔기로 추가로 치환될 수 있고;
R19는 H 또는 C1-C6알킬이고;
2개의 R3 또는 R4 잔기가 C1-C6알킬 및 분지형 C3-C6알킬, 히드록시알킬 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 취해지고 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 상기 잔기들은 고리화되어 C3-C7 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
k는 1 또는 2이고; n은 0 내지 6이고; p는 1 내지 4이고; q는 2 내지 6이고; r은 0 또는 1이고; t는 1 내지 3이다.
2.1 바람직한
E1
-
X2
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIb의 구조를 갖는다.
2.2 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIc의 구조를 갖는다.
2.3 바람직한 A1
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.2의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IId의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, -CCH, 시아노 또는 할로겐임).
2.3a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 화학식
IId
의 화합물
섹션 2.3의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIe의 구조를 갖는다.
2.3b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IId
의 화합물
섹션 2.3의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIf의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.4 추가의 바람직한 A1
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.2의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIg의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.4a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIg
의 화합물
섹션 2.4의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIh의 구조를 갖는다.
2.4b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIg
의 화합물
섹션 2.4의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIi의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.5 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIj의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오 르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.5a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIj
의 화합물
섹션 2.5의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIk의 구조를 갖는다.
2.5b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIj
의 화합물
섹션 2.5의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIl의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.6 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIm의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.6a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIm
의 화합물
섹션 2.6의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIn의 구조를 갖는다.
2.6b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIm
의 화합물
섹션 2.6의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIo의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.7 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIp의 구조를 갖는다:
(식 중,
A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.7a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIp
의 화합물
섹션 2.7의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIq의 구조를 갖는다.
2.7b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIp
의 화합물
섹션 2.7의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIr의 구조를 갖 는다:
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.8 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIs의 구조를 갖는다:
(식 중,
해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.8a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIs
의 화합물
섹션 2.8의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIt의 구조를 갖는다.
2.8b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIs
의 화합물
섹션 2.8의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIu의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.9 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIv의 구조를 갖는다:
(식 중,
해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.9a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIv
의 화합물
섹션 2.9의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIw의 구조를 갖는다.
2.9b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIv
의 화합물
섹션 2.9의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIx의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.10 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIy의 구 조를 갖는다:
(식 중,
A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.10a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIy
의 화합물
섹션 2.10의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIz의 구조를 갖는다.
2.10b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIy
의 화합물
섹션 2.10의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIaa의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.11 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIbb의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.11a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIbb
의 화합물
섹션 2.11의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIcc의 구조를 갖는다.
2.11b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIbb
의 화합물
섹션 2.11의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIdd의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.12 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIee의 구조를 갖는다:
(식 중,
Q1 및 Q2는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 개별적으로 및 독립적으로 취해지고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.12a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIee
의 화합물
섹션 2.12의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIff의 구조를 갖는다.
2.12b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIee
의 화합물
섹션 2.12의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIgg의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.13 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIhh의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.13a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIhh
의 화합물
섹션 2.13의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIii의 구조를 갖는 다.
2.13b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIhh
의 화합물
섹션 2.13의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIjj의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.14 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIkk의 구조를 갖는다:
(식 중,
Q6은 N 또는 C-A1이고;
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.14a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIkk
의 화합물
섹션 2.14의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIll의 구조를 갖는다.
2.14b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIkk
의 화합물
섹션 2.14의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IImm의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.15 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IInn의 구 조를 갖는다:
(식 중,
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.15a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IInn
의 화합물
섹션 2.15의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIoo의 구조를 갖는다.
2.15b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IInn
의 화합물
섹션 2.15의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIpp의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.16 추가의 바람직한 A
잔기를
예시하는 화학식
IIa
의 화합물
섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIqq의 구조를 갖는다:
(식 중,
Q3, Q4 및 Q5는 N-A1 및 C-A1로 이루어진 군으로부터 선택되되, Q3, Q4 또는 Q5 중 1개만이 N-A1이고;
A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
2.16a
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIqq
의 화합물
섹션 2.16의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIrr의 구조를 갖는 다.
2.16b
보다 바람직한
X2
-
E1
잔기를
예시하는 추가의 화학식
IIqq
의 화합물
섹션 2.16의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIss의 구조를 갖는다:
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
2.17 방법
2.17a 단백질 조절 방법
본 발명은 RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서 A-Raf, B-Raf 및 C-Raf를 비롯하나 이에 제한되지 않는 RAF 키나제 및 다른 키나제의 키나제 활성을 조절하는 방법을 포함한다. 키나제는 야생형 키나제, 이의 발암성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질, 또는 상기 중 어느 하나의 다형체일 수 있다. 방법은 키나제 종을 본 발명의 화합물, 특히 섹션 2.1 내지 2.16에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 키나제 종은 활성화되거나 비활성화될 수 있으며, 인산화, 황산 화, 지방산 아실화, 글리코실화, 니트로실화, 시스티닐화 (즉, 키나제에서 근접한 시스테인 잔사를 서로 반응시켜 디술파이드 결합을 형성함) 또는 산화에 의해 조절될 수 있다. 키나제 활성은 포스포 전달 반응의 촉매작용, 키나제 세포 국소화, 및 키나제 입체형태의 조절을 통해 신호전달 복합체로의 다른 단백질의 동원으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
2.17b 치료 방법
본 발명의 방법, 특히 섹션 2.1 내지 2.16의 방법은 또한 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 위장관 간질 종양, 과호산구성 증후군, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 자궁경부암, 원발성 고형 종양 2차 부위의 전이, 실명을 유발하는, 과증식을 특징으로 하는 안구 질환 (당뇨병성 망막병증 및 노인성 황반 변성을 비롯한 각종 망막병증을 포함함), 류마티스 관절염, 흑색종, 결장암, 갑상선암, RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서의 돌연변이에 의해 유발되는 질환, 인간 염증, 류마티스 척추염, 골관절염, 천식, 통풍성 관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램-음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 뇌졸중, 재관류 손상, 신경 외상, 신경 허혈, 건선, 재협착, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골 재흡수 질환, 이식-대-숙주 반응, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 가슴앓이, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 앓는 개체의 치료를 포함한다.
2.18 제약 제제
본 발명의 화합물, 특히 섹션 2.1 내지 2.16의 화합물은 1종 이상의 상기 화 합물을 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 제약 조성물의 부분을 형성할 수 있다. 또한, 조성물은 보조제, 부형제, 희석제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함할 수 있다.
3. 본 발명의 화합물의 합성
화학식 Ia 및 IIa의 화합물은 하기 반응식에 예시된 일반적인 합성 방법 및 첨부된 실시예에 의해 제조한다.
화학식 Ia의 화합물은 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조한다. 단계 1에서, 적합한 클로로피리미딘 에스테르 1을 R4-치환된 아민과 반응시켜 화학식 2의 화합 물을 제공한다. 반응식 1의 단계 1에 대해 바람직한 조건은 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로 첨가된 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 극성 용매, 예컨대 DMF, THF, 아세토니트릴, 디옥산, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 에스테르 2를 환원시켜 알콜 3을 제공한다. 단계 2의 전환에 대한 바람직한 시약으로는 0℃ 내지 실온의 THF 중의 리튬 알루미늄 히드라이드가 포함된다. 단계 3에 제시된 바와 같이, 이산화망간과 같은 산화제를 사용하여 알콜 3을 산화시켜 알데히드 4를 제조할 수 있다. 알데히드 4를 에스테르 5와 축합시켜 (단계 4) 피리도피리미디논 6을 제공한다. 단계 4에 대한 바람직한 조건은 1시간 내지 4일의 시간 동안 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 DMF 또는 DMAc 중에서 임의로 가열 (30-150℃)하는 것을 포함한다. 반응식 1의 단계 4에 대해 다른 바람직한 조건은 알데히드 4, 에스테르 5 및 알루미나-지지된 불화칼륨을 DMAc 중에서 배합하고, 30분 내지 48시간 동안 교반 및 임의로 초음파처리하고/거나 임의로 가열 (30-150℃)하는 것을 포함한다. 화학식 5 내지 8에서의 기 "P"는 수소 원자, 또는 임의의 아민 보호기, 예컨대 tert-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드 등을 나타낸다. 화학식 5 내지 8에서의 잔기 R3-N-P-X2는 또한 아미노 대리물, 예컨대 단계 7에서 적합한 조건 하에서의 환원에 의해 아미노기 또는 아미노메틸기로 전환될 수 있는 니트로 또는 시아노를 나타낼 것으로 당업자에 의해 이해된다.
반응식 1의 단계 5에서, 6의 티오메틸 잔기를 술폭시드 또는 술폰으로 산화시켜 7을 제공할 수 있다. 이러한 전환에 대한 바람직한 시약으로는 퍼옥시벤조산, 옥손, 옥사지리딘, 또는 당업자에 의해 황 원자의 표준 산화제로 인지될 다른 산화제가 포함된다. 실제로, 술폭시드 및 술폰의 혼합물이 사전에 분리 없이 단계 6에서 사용될 수 있다. 단계 6에서, 임의로는 염기 (예컨대, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 히드라이드 등)의 존재 하에, 또는 별법으로 강산 (예컨대, 염산)의 존재 하에 7을 Z6-H [예를 들어, NH(R4)2, HOR4 또는 HSR4]의 잔기와 접촉시킴으로써 7의 술폰 또는 술폭시드 잔기를 헤테로원자를 통해 피리도피리미디논에 결합된 Z6 잔기로 전환시켜 8을 제공할 수 있다. 이러한 전환에 대한 바람직한 용매로는 0℃ 내지 200℃ 온도의 디옥산, DMF, THF, 알콜성 용매, 또는 순수 Z6-H가 포함된다. 당업자는 특정 경우, 단계 6의 조건을 사용하여 화학식 8의 화합물을 화학식 6의 화합물로부터 직접 제조할 수 있음을 인지할 것이다. Z6이 수소인 경우, 바람직한 방법은 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 THF 중에서 적합한 수소화 촉매, 예를 들어 래니 니켈(Raney Nickel; 등록상표) 또는 탄소 상의 Pd의 존재 하에 화학식 6 또는 7의 화합물을 수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다.
반응식 1의 단계 7에서, 화학식 8의 임의의 보호기 P는 필요한 경우, 적절한 탈보호 조건 (예를 들어, Boc의 경우에는 산성 가수분해, 또는 Cbz의 경우에는 수소화)에 의해 제거하여 화학식 9의 화합물을 제공할 수 있다. 단계 7은 또한 적절한 화학 (예를 들어, Zn/염화암모늄을 사용하거나 또는 Pd 촉매로의 수소화에 의한 니트로기의 환원)에 의해 아민 대리물 (예컨대, 니트로)을 아민으로 전환하는 것을 포함할 수 있다. 최종적으로, 화학식 9의 화합물의, 화학식 Ia의 측면인 화학식 10의 화합물로의 전환은 화학식 A-NCO (11)의 이소시아네이트와의 반응에 의해 단계 8에서 달성될 수 있다. 이소시아네이트 11은 반응 중에 직접적으로 도입될 수 있거나, 또는 예를 들어 9의 존재 하에서의 아실 아지드의 분해 (쿠르티우스(Curtius) 재배열)에 의해 동일계에서 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 특정 카르바메이트, 예를 들어 트리클로로에틸 카르바메이트 (12) 및 이소프로페닐 카르바메이트 (13)이 또한 이소시아네이트 등가물로서 기능을 하여 단계 8에서 유용할 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
중간체 6의 별법의 제조는 반응식 2에 제시된다. 반응식 1로부터의 알데히드 4를 에틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트로 처리하여 화학식 14의 화합물을 제공한다. 14를 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화시켜 (단계 2) 브로마이드 15를 제공한다. 단계 3에서, 15 및 보론산 16을 팔라듐 촉매의 존재 하에 스즈키(Suzuki)-유형 커플링시켜 반응식 1에 예시된 바와 같은 화학식 10의 화합물의 제조에 대해 유용한 화학식 6의 화합물을 제공한다.
상업적으로 입수가능하지 않은 피리미딘 1은 공지된 중간체 17 (문헌 [Seto, et al. Biorg, Med, Chem. Lett. 2005, 15, 1485] 참조)로부터 손쉽게 제조할 수 있다 (반응식 3). 따라서, LDA를 사용하여 17을 리튬화한 후 CO2 켄칭하여 산 18을 제공한다. 산 18을 에스테르 19로 전환시켜, 본 발명의 Z6 기를 도입하기 위한 발판을 마련한다. Z6 잔기가 Z6 질소 원자, Z6 산소 원자 또는 Z6 황 원자를 통해 피리미딘 고리에 부착되는 경우, 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 칼륨 tert-부톡시드)의 존재 하에 -78℃ 내지 200℃의 온도에서 용매 없이 (Z6-H를 용매로서) 또는 적합한 용매 (예컨대, DMF, DMSO 또는 알콜성 용매) 중에서, 아민 Z6-H, 알콜 Z6-H 또는 티올 Z6-H를 화합물 19와 접촉시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. Z6 잔기가 Z6 탄소 원자를 통해 피리미딘에 부착되는 경우, 바람직한 방법은 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 19를 화학식 Z6-M (여기서, M은 전이-금속 촉매된 가교-커플링 반응에 참여하는 화학종임)의 화학종과 접촉시키는 것을 포함한다. 적합한 M 기의 예로는 보론산 및 보론산 에스테르, 아연, 구리, 주석, 규소, 마그네슘, 리튬 및 알루미늄이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
화학식 Ia 및 IIa의 화합물은 하기 반응식 4의 추가의 방법으로 제조할 수 있다. 단계 1에 제시된 바와 같이, R4-치환된 아민을 5-브로모-2,6-디클로로피리미딘 (22, 상업적으로 입수가능함), 3-브로모-2,6-디클로로피리딘 (21, 문헌 [Pierrat et al. J. Comb. Chem. 2005, 7, 879-886]의 절차에 의해 입수가능함) 또는 5-브로모-2,4-디클로로피리딘 (20, 문헌 [Schlosser et al, J. Org. Chem. 2005, 70, 2494-2502]의 절차에 의해 입수가능함)과 반응시켜 각각 화합물 23 내지 25를 제공한다. 단계 2에서, 브로마이드 23 내지 25를 팔라듐 촉매의 존재 하에 트리부틸비닐주석으로 처리하여 화학식 26 내지 28의 화합물을 제공한다. 단계 3에서, 올레핀 잔기를 산화적으로 절단하여 화학식 29 내지 31의 알데히드를 제공한다.
반응식 4의 단계 4에서, 29 내지 31을 에스테르 5와 축합시켜 32 내지 34를 제공한다. 단계 4에 대한 바람직한 조건은 1시간 내지 4일의 시간 동안 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 DMF 또는 DMAc 중에서 임의로 가열 (30-150℃)하는 것을 포함한다. 반응식 4의 단계 4에 대해 다른 바람직한 조건은 알데히드 29 내지 31, 에스테르 5 및 알루미나-지지된 불화칼륨을 DMAc 중에서 배합하고, 30분 내지 48시간 동안 교반 및 임의로 초음파처리하고/거나 임의로 가열 (30-150℃)하는 것을 포함한다. 반응식 1에 기재된 바와 같이, 화학식 32 내지 37에서의 기 "P"는 수소 원자, 또는 임의의 아민 보호기, 예컨대 tert-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드 등을 나타낸다. 화학식 32 내지 37에서의 잔기 R3-N-P-X2는 또한 아미노 대리물, 예컨대 단계 6에서 적합한 조건 하에서의 환원에 의해 아미노기 또는 아미노메틸기로 전환될 수 있는 니트로 또는 시아노를 나타낼 것으로 당업자에 의해 이해된다.
반응식 4의 단계 5에 제시된 바와 같이, 32 내지 34의 클로라이드 잔기를 Z6 잔기로 대체함으로써 화학식 32 내지 34의 화합물을 화학식 35 내지 37의 화합물로 전환시킬 수 있다. Z6의 특성에 따라, 상기 전환이 달성될 수 있는 다수의 방법이 있다. Z6 잔기가 Z6 질소 원자를 통해 Q1-함유 고리에 부착되는 경우, 바람직한 방법은 실온 내지 200℃의 온도에서, 용매 없이 또는 N-메틸피롤리디논, DMF, DMSO 또는 알콜성 용매와 같은 용매 중에서 과량의 아민 Z6-H와 함께 화학식 32 내지 34의 화합물을 가열하는 것을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴 아민 Z6-H의 경우에 대해, 추가의 바람직한 방법은 DMF, DMSO 또는 알콜성 용매와 같은 적합한 용매 중에서 과량의 아민 Z6-H 및 산 촉매 (예를 들어, TsOH, HCl, HOAc 등)와 함께 화합물 32 내지 34를 가열하는 것을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴 아민 Z6-H에 대해 추가의 바람직한 방법은 1,4-디옥산 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 32 내지 34를 가열하는 것을 포함한다. Z6 잔기가 Z6 산소 또는 황 원자를 통해 Q-함유 고리에 부착되는 경우, 바람직한 방법은 실온 내지 200℃의 온도에서 용매 없이 (용매로서 Z6-H를 사용함), 또는 DMF 또는 DMSO와 같은 극성 용매 중에서 강염기 (예를 들어, NaH 또는 칼륨 tert-부톡시드)의 존재 하에 알콜 또는 티올 Z6-H와 함께 32 내지 34를 가열하는 것을 포함한다. Z6 잔기가 Z6 탄소 원자를 통해 피리도피리미딘에 부착되는 경우, 바람직한 방법은 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 32 내지 34를 화학식 Z6-M (여기서, M은 전이-금속 촉매된 가교-커플링 반응에 참여하는 화학종임)의 화학종과 접촉시키는 것을 포함한다. 적합한 M 기의 예로는 보론산 및 보론산 에스테르, 아연, 트리알킬주석, 규소, 마그네슘, 리튬 및 알루미늄이 포함되나 이에 제한되지 않는다. Z6이 수소인 경우, 바람직한 방법은 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 THF 중에서 적합한 수소화 촉매, 예를 들어 래니 니켈(등록상표) 또는 탄소 상의 Pd의 존재 하에 화학식 32 내지 34의 화합물을 수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다.
반응식 4의 단계 6에 제시된 바와 같이, 임의의 보호기 P를 제거하여 화학식 38 내지 40의 화합물을 제공하고, 이는 추가로 반응식 1에 기재된 방법으로 화학식 Ia 및 IIa의 예인 화학식 41 내지 43의 화합물로 전환시킬 수 있다 (단계 7).
반응식 5는 아민 32 및 화학식 IIa의 화합물을 제조하는데 유용한 클로로피리딘 알데히드 29의 제조에 대해 별법의 바람직한 방법을 예시한다. 따라서, 반응식 1과 유사하게, 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (44)를 R4-치환된 아민과 반응시켜 화학식 45의 화합물을 제공한다. 반응식 5의 단계 1에 대해 바람직한 조건은 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로 첨가된 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 극성 용매, 예컨대 DMF, THF, 아세토니트릴, 디옥산, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 에스테르 45를 환원시켜 알콜 46을 제공한다. 단계 2의 전환에 대한 바 람직한 시약으로는 0℃ 내지 실온의 THF 중의 리튬 알루미늄 히드라이드가 포함된다. 단계 3에 제시된 바와 같이, 이산화망간과 같은 산화제를 사용하여 알콜 46을 산화시켜 알데히드 29를 제조할 수 있다. 단계 4에 따라 알데히드 29를 에스테르 5와 축합시켜 화학식 IIa의 화합물의 제조에 유용한 32를 제공한다.
상기 반응식 및 첨부된 예에서, 일부 Z6 잔기는 추가의 탈보호 단계를 필요로 할 보호기를 가진 채 도입될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 반응식 6은 Z6이 NHMe인 화학식 48의 피리도피리딘을 제조하는 바람직한 경로를 보여준다. 반응식 6의 단계 1에서, 클로로피리딘 32를 (4-메톡시벤질)메틸아민과 반응시켜 47을 제공한다. 단계 1은 150℃ 내지 200℃의 온도에서 순수 (4-메톡시벤질)메틸아민 중에서 수행할 수 있다. 또는, 보다 바람직하게는, 단계 1은 150℃ 내지 200℃의 온도에서 N-메틸피롤리디논 중에서 약간 과량의 (4-메톡시벤질)메틸아민 및 DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔)를 사용하여 수행할 수 있다. 단계 2에서, 트리플루오로아세트산을 사용하여 47로부터 4-메톡시벤질 보호기를 제거하여 아민 48을 제공한다.
상기 반응식 1 및 4에 기재된 우레아 형성의 방법 이외에, 화학식 Ia 및 IIa의 우레아는 또한 반응식 7에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 7의 단계 1에서, 화학식 49 내지 51의 아민을 이소프로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 상응하는 이소프로페닐 카르바메이트 52 내지 54를 수득한다. 단계 2에서, 카르바메이트 52 내지 54를 화학식 A-NHR3 (55)의 아민과 반응시켜 화학식 56 내지 58의 우레아를 제공한다. R3이 H가 아닌 경우, 일치환된 우레아 56 내지 58은 임의로 비스-R3-치환된 우레아 59 내지 61로 추가로 전환시킬 수 있다. 따라서, 단계 3에서, 적합한 용매 (예컨대, DMF) 중에서 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, NaH, 칼륨 t-부톡시드 또는 BEMP)의 존재 하에, NH-우레아 56 내지 58을 알킬 할라이드에 노출시켜 새롭게 혼입된 R3 기가 알킬인 우레아 59 내지 61을 제공한다.
별법으로, 우레아 56 내지 58의 구리(II) 아세테이트 및 페닐보론산에의 노출 (문헌 [Chan et.al, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863-3865]; [Chan et.al, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936]; [Chan, D. M. T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9013-9016] 참조)은 새롭게 혼입된 R3이 페닐인 유사한 화합물 59 내지 61을 제공한다.
일반적 방법 A: EtOAc 중 출발 피라졸 아민 (1 당량)의 용액에 0℃에서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트 (1.1 당량) 및 포화된 NaHCO3 (2-3 당량)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 피라졸 아민의 조 TROC 카르바메이트를 수득하였다. DMSO 중의 상기 카르바메이트 (1 당량)에 디이소프로필에틸아민 (2 당량) 및 적절한 아민 (2 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하거나 또는 출발 카르바메이트가 전부 소비될 때까지 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고 생성물을 EtOAc (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.
일반적 방법 B: EtOAc (2 mL) 중 아민 (통상적으로 0.67 mmol)의 현탁액에 수성 1 N NaOH를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 30초에 걸쳐 이소프로페닐 클로로포르메이트 (0.1 mL, 0.94 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 THF-EtOAc (1:1; 40 mL)에 붓고 H2O (2x10 mL) 및 염수 (2x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 (프로프-1-엔-2-일)카르바메이트를 제공하였다. 상기 카르바메이트 (통상적으로 0.26 mmol)에 60℃에서 18시간 동안 THF (2 mL) 중의 적절한 아민 (통상적으로 0.26 mmol) 및 1-메틸피롤리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (2 mL) 및 헥산 (0.5 mL) 용액으로 희석한 다음, 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시키고, 0.1 N HCl 용액으로 처리한 다음 동결건조시켜 아민 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
일반적 방법 C: 실온의 CH2Cl2 (18 ml) 중 아민 (2 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘 (4 mmol, 2.00 당량)의 교반 용액에 Troc-Cl (1.87 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 4시간 후, 상기 반응물을 3 M HCl (1x), 포화된 NaHCO3 (1x)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 표적 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트를 수득하였다. 상기 물질을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (0.7 mmol, 1.00 당량), 적절한 아민 (0.7 mmol, 1.00 당량) 및 iPr2NEt (1.54 mmol, 2.20 당량)를 DMSO (3 ml) 중에서 합하고 70℃에서 가열하면서 교반하였다. 18시간 후, 완료된 반응물을 염수 (30 ml)로 희석하고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 방법 D: 실온의 1,4-디옥산 (5.0 ml) 중 카르복실산 (0.50 mmol, 1.00 당량) 및 DPPA (0.75 mmol, 1.50 당량)의 교반 용액에 Et3N (1.5 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 적절한 아민 (0.76 mmol, 1.50 당량)을 첨가하고 상기 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 3 M HCl (1x), 포화된 NaHCO3 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 우레아를 수득하였다.
일반적 방법 E: THF 중 아릴 술폰 및/또는 아릴 술폭시드 (0.4 mmol)의 용액에 적절한 아민 (2 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물 아릴 아민을 제공하였다.
일반적 방법 F: 실온의 CH2Cl2 (5 ml) 중 이소시아네이트 (0.51 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘 (0.0418 ml, 0.51 mmol, 1.00 당량)의 교반 현탁액에 적절한 아민 (0.51 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 농후한 현탁액이 서서히 형성되었다. 3.5시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2로 충분히 세정하고, 필터 상에서 건조시켜 목적하는 우레아를 수득하였다.
일반적 방법 G: THF (100 mL) 중 아민 (11 mmol)의 용액에 -78℃에서 Ar 하에서 LiHMDS (22 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 프로프-1-엔-2-일 카르보노클로리데이트 (11 mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 2 N HCl (15 mL)을 사용하여 상기 혼합물을 켄칭시키고 실온으로 가온하였다. 염수 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제하여 적절한 프로프-1-엔-2-일 카르바메이트를 제공하였다.
상기 카르바메이트 (통상적으로 0.26 mmol)에 60℃에서 18시간 동안 THF (2 mL) 중의 적절한 아민 (통상적으로 0.26 mmol) 및 1-메틸피롤리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (2 mL) 및 헥산 (0.5 mL) 용액으로 희석한 다음, 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시키고, 0.1 N HCl 용액으로 처리한 다음 동결건조시켜 아민 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 A1: CH2Cl2 (50 mL) 중 실시예 A3 (6.0 g, 19 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA, 6.5 g, 38 mmol)을 한번에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화된 NaHCO3 수용액 및 NaHSO3 수용액을 첨가하고 수분 동안 교 반을 계속하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (5 mL) 중에 용해시키고 디옥산 중의 암모니아 (2 M, 200 mL, 400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 2-아미노-6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.9 g, 35％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A2: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A9 (3.50 g, 10.6 mmol)를 mCPBA (2.87 g, 11.7 mmol, 70 중량％)를 사용하여 산화시켜 중간체 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-에틸-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.35 g, 61％ 수율)을 수득하였다. 상기 중간체 (1.40 g, 3.86 mmol) 및 디옥산 중의 0.5 M 암모니아 (15.5 mL, 2 당량)를 합하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.65 g, 56％ 수율)을 수득하였다.
실시예 A3: DMF (100 mL) 중 실시예 C1 (15 g, 82 mmol), 에틸 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트 (19.4 g, 98 mmol; 문헌 [Kuse et al. Tetrahedron (2005), 61, 5754-5762]의 방법에 의해 제조함) 및 K2CO3 (34.0 g, 246 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (13.0 g, 50％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A4: 일반적 방법 E를 사용하여, 실시예 2로부터의 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-에틸-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.94 g, 2.73 mmol) 및 2.0 M 메틸아민/THF (2.73 mL, 5.5 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 60％ CH2Cl2/헥산 용액 (10 mL)과 함께 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 60％ CH2Cl2/헥산 용액으로 세척하고, 건조시켜 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-에틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.32 g, 37％ 수율)을 고체로서 수득하였다.
실시예 A5: 실시예 A27과 유사한 2-단계 절차를 사용하여, 실시예 A55 (1.3 g, 3.2 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (10 mL)을 7-아미노-3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.55 g, 2 단계에 걸쳐 54％ 수율)으로 전환시켰다.
실시예 A6: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A10 (0.200 g, 0.605 mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.334 ml, 3.03 mmol)을 합하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.095 g, 42％ 수율)을 황색 포말체로서 수득하였다.
실시예 A7: 실시예 A11 (0.050 g, 0.16 mmol) 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (2.0 mL, 18 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 밤새 175℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 포화된 NaHCO3 (6 mL)을 사용하여 잔류물을 켄칭시키고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.050 g, 86％ 수율)을 연황색 포말체로서 수득하였다.
실시예 A8: 실시예 C2 및 실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트, 시클로프로필 아민, 에틸 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트 (문헌 [Kuse et al. Tetrahedron (2005), 61, 5754-5762]의 방법에 의해 제조함) 및 디옥산 중의 0.5 M 암모니아 (2 ml)를 합하여 2-아미노-6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-시클로프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (67 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 A9:
방법 1: DMAc (200 mL) 중 실시예 C2 (8.0 g, 0.041 mol) 및 에틸 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트 (8.0 g, 0.041 mol)의 용액에 Al2O3 상의 KF (40 중량％, 40 g, 0.275 mol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 세척하여 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-에틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (10.9 g, 81％ 수율)을 제공하였다.
방법 2: 실시예 C2로부터의 화합물 (2.08 g, 10.5 mmol), 에틸 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트 (2.29 g, 11.6 mmol) 및 분말 K2CO3 (4.37 g, 31.6 mmol)을 DMF (15 mL) 중에서 합하고 N2 분위기 하에서 110℃에서 가열하면서 격렬하게 교반하였다. 완료된 반응물을 부분적으로 냉각시키고, H2O (60 mL)로 희석하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 아이스로 철저하게 냉각시켰다. 고체를 여과하고 물 (100 mL)로 세척하여 조 생성물 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-에틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (3.50 g, 100％ 수율)을 수득하였다.
실시예 A10:
방법 1: DMF (10 mL) 중 실시예 D4 (2 g, 8.0 mmol), 6-브로모-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.5 g, 8.8 mmol) 및 탄산칼륨 (3.3 g, 23.9 mmol)의 용액을 통해 20분 동안 질소를 버블링한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (460 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고 질소를 30분 동안 계속 버블링하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하 여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.1 g, 42.3％ 수율)을 제공하였다.
방법 2: 실시예 C1 (3 g, 16.4 mmol) 및 실시예 D1 (3.46 g, 16.4 mmol)을 DMAc (30 mL) 중에서 합하였다. KF/Al2O3 (40 중량％, 19 g, 130 mmol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 DMAc로 세척하였다. 합한 유기물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이를 물을 사용하여 슬러리로 만들고 여과하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (700 mg, 13％ 수율)을 제공하였다.
방법 3: DMF (100 mL) 중 실시예 D1 (10.00 g, 47 mmol, 1 당량) 및 실시예 C1 (8.0 g, 44 mmol, 0.92 당량)의 용액에 Cs2CO3 (40.0 g, 123 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 교반하면서 물 (800 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 메탄올 중에서 20분 동안 50℃로 가열하면서 슬러리로 만들었다. 고온의 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 진공 하에 건조시켜 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (11.4 g, 73％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A11: DMAc (40 mL) 중 실시예 C3 (2 g, 11.8 mmol)의 용액에 실시예 D1 (2.5 g, 11.8 mmol)을 첨가한 다음 KF/Al2O3 (40 중량％, 10 g, 68 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-7-클로로-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2.5 g, 69％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A12: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A3 (4.0 g, 12.6 mmol), mCPBA (3.43 g, 13.9 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (1.73 g, 25.3 mmol)를 합하여 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (3.00 g, 79％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 A13: EtOH (30 ml) 중 실시예 A3 (2.5 g, 7.9 mmol)의 용액을 래니 니켈(등록상표) (물 중의 50％ 슬러리, 10 g, 85 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 냉각된 MeOH (2 mL)로 세척하여 6-(3-아미노-4-플루오로-페 닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (1.0 g, 47％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A14: 디옥산 (1 mL) 및 NH3?H2O (5 mL) 중 실시예 A10 (500 mg, 1.5 mmol)의 용액을 강철 용기 안에서 3시간 동안 180℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (110 mg, 24％ 수율)을 수득하였다.
실시예 A15: 실시예 A3과 유사하게, 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (1 g, 5.9 mmol, 문헌 [Barvian et.al. J. Med. Chem. (2000), 43, 4606-4616]에 따라 제조함), K2CO3 (2.4 g, 17.4 mmol) 및 (3-아미노-4-플루오로-페닐)-산 에틸 에스테르 (1.4 g, 7.1 mmol)를 합하여 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.1 g, 56％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A16: DMAc 중 실시예 C1 (2.4 g, 13 mmol), 실시예 D2 (2.8 g, 13 mmol) 및 KF/Al2O3 (40 중량％, 10 g, 69 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교 반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 상기 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래프하여 6-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.5 g, 58％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A17: DMAc (50 mL) 중 실시예 D3 (3 g, 13 mmol) 및 실시예 C1 (2.4 g, 13 mmol)의 용액에 KF/Al2O3 (40 중량％, 10 g, 69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고 물에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하여 6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로-페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (2.9 g, 64％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A18: 무수 DMAc (50 mL) 중 실시예 C2 (2.0 g, 10.2 mmol), 실시예 D3 (2.3 g, 10.2 mmol) 및 KF/Al2O3 (40 중량％, 4 g, 27 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시 키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-8-에틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.5 g, 67.6％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A19: 실시예 C4 (1 g, 4.2 mmol), 에틸 (3-아미노-4-플루오로-페닐)-아세테이트 (0.83 g, 4.2 mmol) 및 KF/Al2O3 (40 중량％, 2 g, 34 mmol)을 실시예 A17의 절차에 의해 DMAc (10 mL) 중에서 합하여 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-시클로펜틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1 g, 64％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A20: 에탄올 (20 mL) 중 실시예 A10 (1.30 g, 3.93 mmol)의 용액에 래니 니켈(등록상표) (물 중의 50％ 슬러리, 5.08 g, 43.3 mmol)을 넣었다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOH로 세척하였다. 합한 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 처리하고, 고체를 여과하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.65 g, 58％ 수율)을 수득하였다.
실시예 A21: 실시예 C4 (2 g, 8.4 mmol) 및 실시예 D1 (1.78 g, 8.4 mmol)을 실시예 A19의 절차에 의해 합하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-시클로펜틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.9 g, 27％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A22: 메탄올 (50 mL) 중의 실시예 A25 (2.0 g, 6.3 mmol)를 10％ Pd(OH)2 (펄만(Pearlman) 촉매, 0.5 g, 0.35 mmol)의 존재 하에 50℃에서 밤새 수소화시켰다 (45 psi). 상기 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.81 g, 45％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A23: 강철 용기에 실시예 A25 (2.5 g, 7.8 mmol) 및 4-메톡시-벤질아민 (20 mL)을 채웠다. 용기를 씰링하고 상기 혼합물을 6시간 동안 180℃로 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 빙수 (100 mL) 중 AcOH (15 mL)의 용액에 부은 다 음 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-메톡시벤질아미노)-3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2.8 g, 85％ 수율)을 제공하였다.
CH2Cl2 중의 TFA 용액 (10％, 50 mL)에 3-(3-아미노-4-플루오로-페닐)-1-에틸-7-(4-메톡시-벤질아미노)-1H-[1,6]나프티리딘-2-온 (2.0 g, 4.78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액 (100 mL)에 붓고 CH2Cl2 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-아미노-3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.45 g, 32％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A24: 실시예 A23의 2-단계 절차를 사용하여, 실시예 A25 (0.85 g, 2.7 mmol) 및 4-메톡시벤질메틸아민 (10 mL)을 합하여 3-(3-아미노-4-플루오로페 닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.45 g, 2 단계에 걸쳐 32％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A25: DMF (100 mL) 중 실시예 C5 (6.0 g, 0.033 mol), 에틸 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트 (6.4 g, 0.033 mol) 및 K2CO3 (9.17 g, 0.066 mol)의 용액을 밤새 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-7-클로로-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (7.0 g, 67.9％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A26: 실시예 A11 (1.36 g, 4.28 mmol, 1.00 당량), 4-메톡시-N-메틸벤질아민 (0.971 g, 6.42 mmol, 1.50 당량) 및 DBU (0.960 ml, 6.42 mmol, 1.50 당량)를 NMP (20 ml) 중에서 합하고 Ar 하에서 밤새 180℃에서 가열하면서 교반하였다. 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고 H2O (200 ml)에 부었다. 고체를 즉시 분리하여 여과에 의해 수집하고, H2O로 충분히 세정하였다. 고체를 필터 상에서 습 윤상태로 건조시킨 다음 EtOAc 중에 용해시켰다. 상기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.86 g, 100％ 수율)을 취약한 갈색 포말체로서 수득하였고, 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.86 g, 4.3 mmol, 1.0 당량) 및 CF3CO2H (9.5 ml, 13.8 g, 121 mmol, 28 당량)를 합하여 실온에서 밤새 교반하였다. 완료된 반응물을 혼합물이 희미하게 염기성이 될 때까지 2 M Na2CO3으로 천천히 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O로 철저하게 세척하고, 공기 중에서 부분적으로 건조시킨 다음 65℃에서 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (100％ EtOAc → 25％ THF/EtOAc)에 의해 정제하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.86 g, 64％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 A27: 4-메톡시벤질아민 (30 ml) 중 실시예 A11 (2.2 g, 6.9 mmol)의 용액을 140℃에서 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 20％ 아세트산 수용액에 붓고 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 7-(4-메톡시벤질아미노)-3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2.3 g, 79％ 수율)을 제공하였다.
DCM (10 mL) 중 7-(4-메톡시벤질아미노)-3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.8 g, 1.9 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.9 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, 합한 수성 층을 포화된 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7-8로 중화시켰다. 이어서, 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 7-아미노-3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.3 g, 53％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A28: 실시예 D3 (3 g, 12.9 mmol), 실시예 C3 (2.2 g, 12.9 mmol) 및 KF/Al2O3 (40％, 6 g, 41 mmol)을 DMAc (40 mL) 중에서 합하고 생성된 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 세척하여 3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-7-클로로-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2.6 g, 59.6％ 수율)을 제공하였다.
3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-7-클로로-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2.5 g, 7.4 mmol) 및 4-메톡시-N-메틸벤질아민 (4 mL)의 혼합물을 N2 하에서 약 3시간 동안 180℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 Et2O로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (3 g, 89％ 수율)을 제공하였다.
CH2Cl2 (50 mL) 중 7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (3 g, 6.6 mmol)의 용액을 TFA (20 mL)로 처리하고, 상기 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 10％ 수성 HCl (50 mL) 중에 용해시키고 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH 8로 중화시킨 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.6 g, 72％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A29: 실시예 C3 (2 g, 9.3 mmol), 실시예 D2 (1.6 g, 9.3 mmol) 및 KF/Al2O3 (40％, 5 g, 34.4 mmol)을 DMAc 중에서 합하여 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-클로로-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2 g, 68％ 수율)을 제공하였다.
3-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-클로로-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2.4 g, 7.5 mmol) 및 4-메톡시-N-메틸벤질아민 (10 mL)을 씰링된 용기 안에서 합하고 밤새 200℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬 럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (3 g, 91％ 수율)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
DCM (100 mL) 중 7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (3 g, 6.8 mmol)의 용액에 CF3COOH (20 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 물로 추출하였다. 합한 수성 층을 NH3?H2O를 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 3-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (661 mg, 30％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A30: 실시예 A26의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 실시예 A34 (1.61 g, 4.85 mmol)를 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.16 g, 2 단계에 걸쳐 73％ 수율)으로 전환시켰다.
실시예 A31: 실시예 A34 (2.5 g, 7.5 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (30 ml)을 실시예 A27의 2-단계 절차에 의해 합하여 7-아미노-3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.9 g, 46％ 수율, 2 단계)을 제공하였다.
실시예 A32: 실시예 C5 (3.5 g, 19 mmol), 실시예 D3 (4.4 g, 19 mmol) 및 KF/Al2O3 (40 중량％, 10 g, 69 mmol)을 실시예 A17의 절차에 의해 합하여 3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-7-클로로-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (4 g, 60％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A33: 실시예 A28의 단계 2 및 3의 절차를 사용하여, 실시예 A32 (3 g, 8.5 mmol)를 3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1 g, 2 단계에 걸쳐 32％ 수율)으로 전환시켰다.
실시예 A34: 실시예 D1 (1.32 g, 6.25 mmol, 1.00 당량), 실시예 C5 (1.15 g, 6.25 mmol, 1.00 당량) 및 KF/Al2O3 (40.00 중량％, 9.08 g, 62.5 mmol, 10.00 당량)을 DMAc (35 ml) 중에서 합하고 2시간 동안 초음파처리하였다. 완료된 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 35 ml)로 세정하였다. 합한 여과물을 H2O (3 x 50-75 ml)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5％ EtOAc/헥산 → 100％ EtOAc)에 의해 정제하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-7-클로로-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.61 g, 78％ 수율)을 취약한 포말체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 332.0 (M+H), 334.0 (M+2+H).
실시예 A35: EtOH (100 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (16 g, 73 mmol), 아닐린 (8.2 g, 88 mmol) 및 농축된 HCl (0.5 mL)의 용액을 밤새 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 첨가하고 상기 용액을 pH 8로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-(페닐아미노)니코티네이트 (10 g, 50％ 수율)를 제공하였다.
무수 THF (40 mL) 중 에틸 6-클로로-4-(페닐아미노)니코티네이트 (19 g, 89 mmol)의 용액을 0℃의 무수 THF (80 mL) 중 LiAlH4 (8.5 g, 223 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하 였다. 10％ 수성 NaOH (8.5 mL) 및 물 (8.5 mL)을 첨가하여 상기 혼합물을 켄칭시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 유기 상을 진공 하에 농축시켜 (6-클로로-4-(페닐아미노)피리딘-3-일)메탄올 (12 g, 80％ 수율)을 제공하였다.
CH2Cl2 (100 ml) 중 (6-클로로-4-페닐아미노-피리딘-3-일)-메탄올 (13 g, 56 mmol)의 용액에 MnO2 (39 g, 448 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 6-클로로-4-(페닐아미노)니코틴알데히드 (11 g, 86％ 수율)를 제공하였다.
DMAc (30 mL) 중 6-클로로-4-(페닐아미노)니코틴알데히드 (3 g, 13 mmol), 에틸 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트 (2.6 g, 13 mmol) 및 KF/Al2O3 (40 중량％, 10 g, 69 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 재결정화시켜 (EtOAc) 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-7-클로로-1-페닐-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2.6 g, 55％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A36: 4-메톡시벤질메틸아민 (5 mL) 중 실시예 A35 (2.5 g, 7 mmol)의 현탁액을 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르로 희석하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-페닐-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (3 g, 77％)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
CF3CO2H 및 CH2Cl2의 혼합물 (3:7, 30 mL) 중 7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-페닐-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (3.0 g, 6 mmol)의 현탁액을 밤새 환류 하에 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 재결정화시켜 (EtOAc-석유 에테르) 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-7-(메틸아미노)-1-페닐-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1 g, 45％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A37: 씰링된 용기 안의 실시예 A60 (1.1 g, 3.7 mmol) 및 28％ 수산화암모늄 (6.0 mL)의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고 고체를 냉각된 EtOAc로 세척하여 2-아미노-6-(3-아미노페닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (440 mg, 45％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A38: 실시예 A28과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A55를 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.6 g, 59％ 수율)으로 전환시켰다.
실시예 A39: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A10 (1.500 g, 4.54 mmol, 1.0 당량), 3-클로로퍼벤조산 (70 중량％, 269 mg, 1.090 mmol, 1.20 당량) 및 THF 중의 2.0 M MeNH2 (11.400 ml, 22.80 mmol, 5.00 당량)를 합하여 조 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.56 g, 105％ 수율)을 주황색 포말체로서 수득하였고, 이를 그대로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 314.3 (M+H).
실시예 A40: 디메틸아세트아미드 (30 mL)에 4-아미노니코틴알데히드 (1.50 g, 12.3 mmol) 및 에틸 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트 (2.42 g, 12.3 mmol)를 넣었다. 여기에 40％ KF/알루미나 (8.92 g, 61.4 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (100 mL)로 희석하고, 이상(biphasic) 혼합물을 한쪽에 두어 침전시켰다. 고체를 여과 에 의해 수집하고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하고, 아브데르할덴(abderhalden)에서 3시간 동안 65℃에서 고진공 라인 상에서 건조시켜 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.55 g, 49％ 수율)으로 확인하였다. 이를 그대로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 256.0 (M+H+).
실시예 A41: 실시예 C2 (5.0 g, 25 mmol), 실시예 D1 (5.8 g, 27 mmol) 및 Cs2CO3 (22.7 g, 70 mmol)을 DMF (150 mL) 중에서 합하여 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 에테르로 세척하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-에틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (3.59 g, 42％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A42: 실시예 C6 (4.2 g, 19.9 mmol), 실시예 D1 (4.2 g, 20 mmol) 및 Cs2CO3 (16.86 g, 51.74 mmol)을 DMF (80 mL) 중에서 합하고 밤새 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.47 g, 20％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A43: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A10 (0.200 g, 0.605 mmol) 및 N',N'-디메틸프로판-1,3-디아민 (0.378 ml, 3.03 mmol)을 합하여 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.076 g, 33％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 385.2 (M+H+).
실시예 A44: 메틸렌 클로라이드 (50 mL)에 2-메틸-5-니트로벤조산 (3.00 g, 16.6 mmol) 및 디메틸포름아미드 1 미세방울을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 옥살릴 클로라이드 (3.15 g, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 THF (60 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 여기에 2.00 N TMS-디아조메탄 (18.6 mL, 37.3 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압 하에 증발시키고, 새로운 잔류물을 벤질 알콜 (15 mL) 및 2,4,6-콜리딘 (10 mL)으로 처리하고 15분 동안 180℃로 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 후, 생성된 용액을 물 (2 x 100 mL), 5％ 시트르산 (100 mL, 수성 상의 pH가 산성이 될 때까지), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 연속적으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 65℃에서 고진공 라인 상에서 건조시켜 과잉의 벤질 알콜을 대부분 제거하였다. 오일을 크로마토그래피 (바이오태그(Biotage) Si-40 컬럼, 10-40％ 에틸 아세테이트/헥산 - 1398 mL)에 의해 정제하여 오일로서 벤질 2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세테이트 (2.465 g, 52％ 수율)를 제공하였고, 이를 그대로 사용하였다.
THF:에탄올 용액 (1:1, 100 mL)에 상기 조 벤질 2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세테이트 (2.46 g, 8.62 mmol) 및 염화암모늄 (4.61 g, 86.2 mmol)을 넣었다. 여기에 아연 분말 (5.64 g, 86.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 증발시켜 유성 덩어리를 제공하였다. 이를 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 염수 (75 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 벤질 2-(5-아미노-2-메틸페닐)아세테이트 (6:4의 생성물:일치하지 않는 화합물의 혼합물인 것으로 나타남)를 오일로서 제공하였다. 이를 그대로 사용하였다.
디메틸아세트아미드 (35 mL)에 실시예 C1 (1.31 g, 7.13 mmol) 및 상기 조 벤질 2-(5-아미노-2-메틸페닐)아세테이트 (2.00 g, 5.09 mmol)를 넣었다. 여기에 KF/알루미나 (11.1 g, 76.4 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 초음파처리하였다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 디메틸아세트아미드를 제거하여 오일을 제공하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 처리하였더니 밤새 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 세척한 다음 진공 하에 건조시켰다. 단리된 고체를 메탄올 (15 mL) 중에서 환류 하에 가온하고, 여과하고, 고진공 라인 상에서 건조시켜 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (879 mg, 55％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A45: 실시예 A60의 절차에 따라, 실시예 C2 (0.42 g, 2.1 mmol), 에틸 2-(3-아미노페닐)아세테이트 (0.38 g, 2.1 mmol) 및 K2CO3 (0.44 g, 3.2 mmol)을 합하여 6-(3-아미노페닐)-8-에틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.44 g, 66％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A46: -15℃에서 교반하는 발연 HNO3 (15 mL)에 내부 온도가 -10℃ 미만에서 유지되도록 2-브로모-4-플루오로페닐아세트산 (10 g, 43 mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 15분에 걸쳐 +5℃로 가온하면서 교반하였다. 상기 혼합물을 아이스 (500 g) 상에 부었다. 생성물을 약간 점착성의 고체로서 분리하였고, 이를 스패튤러로 조작하여 분말이 되게 하였다. 현탁 액은 아이스가 완전히 용융될 때까지 격렬하게 교반하였다. 여전히 영하 온도 동안에 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O (1 L)로 충분히 세정하였다. 상기 고체를 진공 하에 건조시켜 2-(2-브로모-4-플루오로-5-니트로페닐)아세트산 (6.04 g, 51％ 수율)을 담황색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
2-(2-브로모-4-플루오로-5-니트로페닐)아세트산 (6.04 g, 21.7 mmol) 및 농축된 H2SO4 (1.2 mL)를 EtOH (100 mL) 중에서 합하여 85℃에서 가열하면서 교반하였다. 1.5시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고 가능한 완전히 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (50 mL) 중에 용해시키고, H2O (2x) 및 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 진한 주황색 오일을 수득하였다. 상기 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(2-브로모-4-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트 (5.8 g, 87％ 수율)를 수득하였다.
에틸 2-(2-브로모-4-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트 (1.00 g, 3.27 mmol), PdCl2(PPh3)2 (115 mg, 0.16 mmol), CuI (44 mg, 0.23 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (0.7 mL, 4.9 mmol)을 Et3N (5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 즉시 진공에 의해 탈기시키고, 플라스크를 N2로 채웠다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 물을 첨가한 다음 상기 용액을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기물을 NH4Cl 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거한 다음 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(4-플루오로-5-니트로-2- (2-(트리메틸실릴)에티닐)페닐)아세테이트 (0.66 g, 62％ 수율)를 수득하였다.
MeOH/THF (1:1, 20 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로-5-니트로-2-(2-(트리메틸실릴)에티닐)페닐)아세테이트 (0.66 g, 2.04 mmol)의 교반 현탁액에 NH4Cl (1.09 g, 20.4 mmol)을 첨가한 다음 Zn 분말 (1.33 g, 20.4 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세정하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 염수로 희석하고, THF (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 에틸 2-(5-아미노-4-플루오로-2-(2-(트리메틸실릴)에티닐)페닐)아세테이트 (0.54 g, 90％ 수율)를 수득하였다.
DMF (4 mL) 중 에틸 2-(5-아미노-4-플루오로-2-(2-(트리메틸실릴)에티닐)페닐)아세테이트 (0.30 g, 1.02 mmol) 및 실시예 C1 (0.19 g, 1.02 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.87 g, 2.66 mmol)을 첨가한 다음 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 물 (50 ml)로 희석하고, 여과하고, 물로 세척하여 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-(5-아미노-2-에티닐-4-플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (300 mg, 71％ 수율)을 제공하였고, 이를 다음 반응에서 사용하였다.
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 6-(5-아미노-2-에티닐-4-플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.250 g, 0.734 mmol), MCPBA (0.217 g, 0.881 mmol) 및 2 M 메틸아민 (1.5 mL, 2.95 mmol)을 합하여 6-(5-아미노-2-에티닐-4-플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (140 mg, 59％ 수율)을 수득하였다.
실시예 A47: 에틸 2-(4-플루오로-5-니트로-2-(2-(트리메틸실릴)에티닐)페닐)아세테이트 (0.85 g, 2.6 mmol) 및 K2CO3 (3.6 g)을 THF/MeOH (5:1, 30 mL) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(2-에티닐-4-플루오로-5-니트로페닐)아세트산을 수득하였다.
에틸 2-(2-에티닐-4-플루오로-5-니트로페닐)아세트산 및 농축된 H2SO4를 EtOH (5 mL) 중에서 합하고 85℃에서 가열하면서 교반하였다. 4시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고 가능한 완전히 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (50 mL) 중에 용해시키고, H2O (2x) 및 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적하는 생성물을 진한 주황색 오일로서 수득하였다. 상기 조 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(2-에티닐-4-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트 (160 mg, 21％ 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 252.0 (M+H+).
에틸 2-(2-에티닐-4-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트 (160 mg, 0.64 mmol)를 MeOH (5 mL) 및 EtOAc (5 mL) 중에 용해시킨 다음 Pd-C (20 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 파르(Parr) 수소화기 (46 psi)에서 진탕시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축시켜 에틸 2-(5-아미노-2-에틸-4-플루오로페닐)아세테이트 (135 mg, 93％ 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 226.2 (M+H+).
DMF (2 mL) 중 에틸 2-(5-아미노-2-에틸-4-플루오로페닐)아세테이트 (135 mg, 0.6 mmol) 및 실시예 C1 (110 mg, 0.6 mmol)의 용액에 탄산세슘 (500 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 물 (50 mL)로 희석하고, 여과하고, 세척하여 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 EtOH 중에서 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 세척하고, 건조시켜 6-(5-아미노-2-에틸-4-플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (100 mg, 48％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A48: 에틸 2-(2-브로모-4-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트 (1.0 g, 3.27 mmol) 및 아연 시아나이드 (0.77 g, 6.54 mmol)를 DMF (8 mL) 중에서 합하고, 진공 하에 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다 (4 x). 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (380 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 마이크로웨이브 하에 30분 동안 160℃로 가열하였다. 상기 용액을 EtOAc로 희석한 다음 고체를 여과하였다. 여과물을 염수 (3x)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(2-시아노-4-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트 (0.3 g, 37％ 수율)를 수득하였다.
메탄올 및 EtOAc (1:1, 10 mL) 중 에틸 2-(2-시아노-4-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트의 용액에 10％ Pd/C를 첨가하였다. 상기 용액을 H2 (1 atm) 하에서 3일 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 증발시켜 에틸 2-(5-아미노-2-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (0.21 g, 81％ 수율)를 수득하였다.
DMF (4 mL) 중 에틸 2-(5-아미노-2-시아노-4-플루오로페닐)아세테이트 (0.21 g, 0.95 mmol) 및 실시예 C1 (0.17 g, 0.95 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.80 g, 2.46 mmol)을 첨가한 다음 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 물 (50 ml)로 희석하고, 여과하고, 물로 세척하여 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 물질을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 4-아미노-5-플 루오로-2-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조니트릴 (125 mg, 39％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A49: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A59 (0.18 g, 0.52 mmol), MCPBA (0.1 g, 0.57 mmol) 및 THF 중의 2 M 메틸아민 (1 ml)을 합하여 연황색 고체로서 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-이소프로필-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (105 mg, 61％ 수율)을 수득하였다.
실시예 A50: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A41 (0.6 g, 1.7 mmol) 및 THF 중의 2 M 메틸아민 (3 당량)을 합하여 백색 고체로서 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-에틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.31 g, 54％ 수율)을 수득하였다.
실시예 A51: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A42 (0.5 g, 1.4 mmol), MCPBA (0.26 g, 1.5 mmol) 및 THF 중의 2 M 메틸아민 (3 당량)을 합하여 포말체로서 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-이소프로필-2-(메틸아미노)피리 도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.33 g, 69％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A52: DME (10 ml) 중 6-브로모-8-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.78 g, 2 mmol; 문헌 [J. Med. Chem., 48, 2371, 2005])의 탈기된 용액에 Pd(PPh3)4 (0.1 g, 5％ mol), 4-플루오로-3-니트로페닐보론산 (0.5 g, 3 mmol) 및 2 M Na2CO3 용액 (3 ml, 6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고 생성물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 6-(4-플루오로-3-니트로페닐)-8-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.82 g, 88％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 6-(4-플루오로-3-니트로페닐)-8-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.82 g, 2.2 mmol), MCPBA (0.38 g, 2.2 mmol) 및 디옥산 중의 0.5 M 암모니아 (8 mL)를 합하여 황색 고체로서 2-아미노-6-(4-플루오로-3-니트로페닐)-8-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘- 7(8H)-온 (0.52 g, 69％ 수율)을 수득하였다.
EtOAc 및 메탄올 (5:1, 30 mL) 중 2-아미노-6-(4-플루오로-3-니트로페닐)-8-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.52 g, 1.5 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐 (10％ mol, 50 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기 하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 패드를 EtOAc (2x10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 2-아미노-6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.34 g, 72％ 수율)을 수득하였다.
실시예 A53: 실시예 A7과 유사한 절차를 사용하여, N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (3.27 g, 32 mmol) 및 실시예 A11 (100 mg, 0.32 mmol)을 합하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-7-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (93 mg, 77％ 수율)을 제공하였다. MS (ESI) m/z: 384.2 (M+H+).
실시예 A54: THF/MeOH (2:1, 15 mL) 중 실시예 A11 (0.200 g, 0.629 mmol), KOAc (0.093 g, 0.944 mmol) 및 10％ Pd/C (0.33 g, 0.031 mmol)의 용액을 H2 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 MeOH로 세정하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 포화된 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.161 g, 90％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 284.0 (M+H+).
실시예 A55: DMF (20 mL) 중 에틸 (3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트 (3.5 g, 17.6 mmol) 및 K2CO3 (6.1 g, 44.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실시예 C3 (2.5 g, 14.7 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10시간 동안 80℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 H2O 중에 현탁시키고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-7-클로로-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (4 g, 90％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A56: 실시예 A7과 유사한 절차를 사용하여, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (6.0 mL, 55 mmol) 및 실시예 A55 (150 mg, 0.49 mmol)를 합하여 3-(3-아미노- 4-플루오로페닐)-7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (151 mg, 86％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 356.3 (M+H+).
실시예 A57: 실시예 A60 (1.1 g, 3.7 mmol) 및 25％ CH3NH2/EtOH 용액 (10 mL)의 혼합물을 강철 용기 안에서 2시간 동안 160℃에서 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 재결정화시켜 (EtOH) 6-(3-아미노-페닐)-8-메틸-2-메틸아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (610 mg, 59％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A58: DMAc (80 mL) 중 실시예 C7 (6 g, 30 mmol) 및 에틸 (3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트 (6 g, 30 mmol)의 용액에 KF/Al2O3 (40 중량％, 10 g, 69 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-7-클로로-1-이소프로필-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (7 g, 70％ 수율)을 제공하였다.
3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-7-클로로-1-이소프로필-1,6-나프티리딘-2(1H)- 온 (4 g, 12.1 mmol) 및 (4-메톡시벤질)메틸아민 (15 mL)의 혼합물을 감압 하에 탈기시키고 N2 하에서 4시간 동안 180℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 Et2O로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (4-메톡시벤질)메틸아민 HCl 염으로 오염된 고체로서 3-(3-아미노-4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-7-[(4-메톡시벤질)-메틸-아미노]-1H-[1,6]나프티리딘-2-온 (5.3 g)을 제공하였다.
상기 제조된 3-(3-아미노-4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-7-[(4-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-1H-[1,6]나프티리딘-2-온 (5.3 g)을 DCM (150 mL) 및 TFA (50 mL) 중에서 합하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 10％ HCl 수용액 중에 용해시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 세척하고, 수성 층을 pH 11로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 3-(3-아미노-4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-7-메틸아미노-1H-[1,6]나프티리딘-2-온 (1.26 g, 2 단계에 걸쳐 32％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A59:
방법 1: DMF (5 mL) 중 실시예 A15 (0.5 g, 1.7 mmol)의 용액에 실온에서 NaH (0.048 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 2-요오도프로판 (0.56 g, 3.3 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2x35 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 주황색 고체로서 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.18 g, 32％ 수율)을 제공하였다.
방법 2: 실시예 C6 (3.0 g, 14.2 mmol), 에틸 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트 (2.8 g, 14.2 mmol) 및 KF/Al2O3 (40 중량％, 9 g, 62 mmol)을 DMAc (30 mL) 중에서 합하여 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.1 g, 42.9％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A60: EtOH (100 mL) 중 2-(3-니트로페닐)아세토니트릴 (10 g, 61.2 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (13.3 g, 122 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 포화된 Na2CO3 수용액을 사용하여 상기 혼합물을 pH = 7로 중화시키고, EtOAc (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 에틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (12 g, 94％ 수율)를 제공하였다.
메탄올 (100 mL) 중 에틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (12 g, 57.4 mmol) 및 Pd/C (1.2 g, 10％)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다 (45 psi). 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 에틸 2-(3-아미노페닐)아세테이트 (10 g, 97％ 수율)를 수득하였다.
실시예 C1 (5.1 g, 27.9 mmol), 에틸 2-(3-아미노페닐)아세테이트 (5.0 g, 29.3 mmol) 및 K2CO3 (7.7 g, 55.8 mmol)을 DMF (60 mL) 중에서 합하고 생성된 혼합물을 10시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(3-아미노페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (5.2 g, 62.7％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A61: 실시예 C3 (3.2 g, 18.8 mmol), 실시예 D6 (4.0 g, 18.8 mmol) 및 Cs2CO3 (12.3 g, 37.6 mmol)을 DMF (80 mL) 중에서 합하고 4시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (600 mL)에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 3-(5-아미노-2-클로로페닐)-7-클로로-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (5.0 g, 83％ 수율)을 제공하였다.
NMP (80 mL) 중 3-(5-아미노-2-클로로페닐)-7-클로로-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (5 g, 15.67 mmol), 4-메톡시벤질메틸아민 (3.6 g, 23.5 mmol) 및 DBU (3.7 g, 23.5 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 4시간 동안 180℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 (600 mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3-(5-아미노-2-클로로페닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (6.5 g, 95％ 수율)을 제공하였다.
CH2Cl2 (50 mL) 중 7-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3-(5-아미노-2-클로로페 닐)-1-메틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (4 g, 9.2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL, 134 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, HCl 수용액 중에 용해시키고 EtOAc (3 x 50 mL)로 세척하였다. 포화된 Na2CO3 용액을 사용하여 수성 층을 pH 8로 중화시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-아미노-2-클로로페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.7 g, 58％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A62: 실시예 61의 3-단계 절차를 사용하여, 실시예 C5 (3.5 g, 18.8 mmol), 실시예 D6 (4.0 g, 18.8 mmol), Cs2CO3 (12.3 g, 37.6 mmol), 4-메톡시벤질메틸아민 (3.6 g, 23.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL, 134 mmol)을 합하여 3-(5-아미노-2-클로로페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.68 g, 3 단계에 걸쳐 27％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A63: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A18 (1.01 g, 2.77 mmol) 및 THF 중의 2 M 메틸아민 (6 mL)을 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피 에 의해 정제하여 6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-8-에틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.55 g, 57％ 수율)을 주황색 고체로서 수득하였다.
실시예 A64: 실시예 A10의 방법 3의 절차에 의해, 실시예 D6 (1.0 g, 4.68 mmol), 실시예 C1 (0.858 g, 4.68 mmol) 및 Cs2CO3 (3.96 g, 12.2 mmol)을 DMF (18 mL) 중에서 합하여 6-(5-아미노-2-클로로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.37 g, 88％ 수율)을 제공하였다.
6-(5-아미노-2-클로로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.500 g, 1.5 mmol), mCPBA (0.481 g, 1.953 mmol) 및 메틸아민 (0.76 mL, THF 중의 2.0 M, 1.52 mmol)을 실시예 A1과 유사하게 합하여 6-(5-아미노-2-클로로페닐)-8-메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.378 g, 80％ 수율)을 제공하였다. MS (ESI) m/z: 316.0 (M+H+).
실시예 A65: 실시예 A11의 절차에 의해, 실시예 C5 (1.8 g, 10 mmol), 에틸 2-(5-아미노-2-메틸페닐)아세테이트 (1.9 g, 10 mmol) 및 KF/Al2O3 (40％, 5.4 g, 37 mmol)을 DMAc (40 mL) 중에서 합하여 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-클로로-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.9 g, 61％ 수율)을 제공하였다.
실시예 A26과 유사한 절차를 사용하여, 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-클로로-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.9 g, 6.4 mmol), 4-메톡시벤질메틸아민 (1.5 g, 9.6 mmol), DBU (1.6 g, 9.6 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL, 134 mmol)을 합하여 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.84 g, 43％ 수율, 2 단계)을 제공하였다.
실시예 B1: 페닐 히드라진 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 문헌 절차에 따라 합하여 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다. WO 2006/071940 참조.
실시예 B2: 메틸 히드라진 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 문헌 절차에 따라 합하여 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다. WO 2006/071940 참조.
실시예 B3: 3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐 히드라진 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 문헌 절차에 따라 합하여 2-(3-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)페닐)아세트아미드를 수득하였다. WO 2006/071940 참조.
실시예 B4: MeOH 중 5-니트로-1H-인다졸 (25 g, 0.153 mmol) 및 10％ Pd/C (2.0 g)의 혼합물을 H2 (1 atm) 하에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 농축시켜 1H-인다졸-5-일아민 (20 g, 97％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
농축된 HCl (50 mL) 중 1H-인다졸-5-일아민 (20 g, 153 mmol)의 용액에 0℃에서 NaNO2 (19 g, 158 mmol) 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 예비냉각된 농축된 HCl (70 mL) 중 SnCl2?2H2O (90 g, 306 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 (1H-인다졸-5-일)-히드라진 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
EtOH (200 mL) 중 (1H-인다졸-5-일)-히드라진 히드로클로라이드 및 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (19 g, 1.05 당량)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-t-부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-5-아민 (23 g, 2 단계에 걸쳐 60％)을 수득하였다.
디옥산 (100 mL) 중 3-t-부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-5-아민 (14 g, 48 mmol)의 용액에 실온에서 10％ NaOH (50 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. Boc 무수물 (12 g, 1.2 당량)을 상기 혼합물에 첨가하고 상기 용액을 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 t-부틸 5-(5-아미노-3-t-부틸-1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (7.8 g, 46％)를 수득하였다.
실시예 B5: 페닐 히드라진 및 3-옥소-3-(티오펜-2-일)프로판니트릴을 문헌 절차에 따라 합하여 1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다. WO 2006/071940 참조.
실시예 B6: 메틸 히드라진 (0.35 g, 7.6 mmol) 및 2-티오닐 아세토니트릴 (1.1 g, 7.6 mmol)을 농축된 HCl (1 방울)의 존재 하에 에탄올 중에서 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 포화된 NaHCO3 용액 (35 ml)을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 1-메틸-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (1.25 g, 92％ 수율)을 고체로서 수득하였다.
실시예 B7: 3-플루오로페닐보론산 (0.70 g, 5.0 mmol), 에틸 3-tert-부틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.981 g, 5.0 mmol), Cu(OAc)2 (0.908 g, 5.0 mmol), 피리딘 (2.45 ml, 30 mmol) 및 4A MS (1.9 g)를 CH2Cl2 (48 ml) 중에서 합하고 실온에서 4일 동안 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 3 M HCl (2x50 mL), H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.786 g, 54％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 291 (M+H+).
실온의 1:1:1의 THF/EtOH/H2O (36 ml) 중 에틸 3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.786 g, 2.71 mmol)의 교반 용액에 LiOH?H2O (0.568 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 3 M HCl (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.602 g, 85％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 263 (M+H+).
1,4-디옥산 (9 ml) 중 3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.26 g, 0.60 mmol) 및 TEA (0.13 ml, 0.90 mmol)의 교반 용액에 DPPA (0.16 ml, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2,2,2-트리클로로에탄올 (0.58 ml, 6.0 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 염수 (10 ml)로 희석하고, EtOAc (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 5％ 시트르산 (10 ml), 포화된 NaHCO3 (10 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (0.180 g, 73％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 410 (M+H+).
실시예 B8:
방법 1: 농축된 HCl (12 mL) 중 퀴놀린-6-일아민 (5 g, 35 mmol)의 용액에 0℃에서 NaNO2 (2.42 g, 35 mmol) 수용액 (4 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 0℃의 농축된 HCl (15 mL) 중 SnCl2?2H2O (15.8 g, 70 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, EtOH 및 Et2O로 세척하여 1-(퀴놀린-6-일)히드라진 히드로클로라이드 (4.3 g, 77％ 수율)를 황색 분말로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
EtOH (50 mL) 및 농축된 HCl (5 mL) 중 1-(퀴놀린-6-일)히드라진 히드로클로라이드 (4.0 g, 20.5 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (3.6 g, 30 mol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-t-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민 (2.8 g, 51％ 수율)을 수득하였다.
방법 2: 메틸렌 클로라이드 (500 mL) 중 6-히드록시퀴놀린 (20.00 g, 0.138 mol) 및 피리딘 (23 g, 0.277 mol)의 0℃ 용액에 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 트리플산 무수물 (42.8 g, 0.15 mol)의 용액을 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (3 x 300 mL)로 세척하고, 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 조 퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (40 g, >100％ 수율)를 오일로서 수득하였다.
탈기된 톨루엔 (1 L) 중 퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (40 g, 0.14 mol), 벤조페논 히드라존 (35.6 g, 0.18 mol), 탄산세슘 (74 g, 0.23 mol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.5 g, 4.5 mmol)의 현탁액에 팔라듐 아세테이트 (0.013 g, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 90 ℃로 가열하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 20-30％ EtOAc)에 의해 정제하여 1-(디페닐메틸렌)-2-(퀴놀린-6-일)히드라진 (32 g, 68.6％ 수율)을 제공하였다.
에탄올 (500 mL) 중 1-(디페닐메틸렌)-2-(퀴놀린-6-일)히드라진 (32 g, 99 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (26 g, 0.15 mol)의 용액을 농축된 HCl (80 ml, 12 N, 0.96 mol)로 처리하고, 상기 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 세척하여 디페닐케톤을 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고 포화된 Na2CO3 용액을 사용하여 중화시켰다 (pH 8). 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-t-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민 (23 g, 87％ 수율)을 제공하였다.
실시예 B9: 메틸 히드라진 (0.46, 10 mmol) 및 2-플루오로페닐 아세토니트릴 (1.63 g, 10 mmol)을 에탄올 (30 mL) 중에서 농축된 HCl (1 방울)의 존재 하에 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 포화된 NaHCO3 용액 (35 ml)을 첨 가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (1.25 g, 65％ 수율)을 점성의 잔류물로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 (30 mL) 및 NaHCO3 용액 (30 mL) 중 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (1.19 g, 6.22 mmol)의 이상 용액에 이소프로페닐클로로포르메이트 (1.28 g, 10.6 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (1x30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 프로프-1-엔-2-일 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (1.15 g, 82％ 수율)를 페이스트 덩어리로 수득하였다.
실시예 B10: EtOH (50 mL) 중 실시예 B27로부터의 5-히드라지닐-2-메틸피리딘 히드로클로라이드 (5.0 g, 31.4 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (8.3 g, 66.3 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화된 Na2CO3 용액을 사용하여 중화시켰다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민 (5.2 g, 71％ 수율)을 수득하였다.
실시예 B11: 실온의 무수 THF (8.0 mL) 중 실시예 B35 (0.240 g, 0.86 mmol)의 교반 용액에 LiAlH4 (THF 중의 1.0 M, 2.6 mL, 2.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O (0.10 mL), 3 M NaOH (0.10 mL) 및 H2O (0.20 mL)를 첨가하여 상기 반응물을 조심스럽게 켄칭시키고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (20 mL)로 세정하였다. 여과물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (0.208 g, 105％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 232.2 (M+H+).
DMF (2.0 mL) 중 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (0.208 g, 0.85 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.32 g, 4.7 mmol) 및 TBSCl (0.39 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용 매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (0.125 g, 42％ 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 346.3 (M+H+).
실시예 B12: 실시예 B11과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 B36을 3-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민으로 42％의 수율로 전환시켰다.
실시예 B13: 칼륨 t-부톡시드 (0.51 g, 4.5 mmol)를 DMSO (10 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 에틸 3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.01 g, 4.5 mmol)를 소량씩 나누어 첨가한 다음 Ar 하에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에 2-요오도프로판 (1.2 g, 6.8 mmol)을 천천히 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하고 생성물을 EtOAc (2x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 페이스트 덩어리로서 에틸 1-이소프로필-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.88 g, 73％ 수율)를 제공하였다.
THF (10 mL) 중 에틸 1-이소프로필-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.88 g, 3.3 mmol)의 용액에 LiOH 수용액 (0.42 g, 10 mmol, 5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 농후한 액체를 물 (5 mL)로 희석하고, 3 M HCl 용액을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 생성물을 침전시키고 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 1-이소프로필-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.69 g, 88％ 수율)을 수득하였다.
디옥산 (10 mL) 중 1-이소프로필-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.68 g, 2.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.44 g, 4.3 mmol), 디페닐포스포릴아지드 (0.95 g, 3.5 mmol) 및 트리클로로에탄올 (0.86 g, 5.8 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 3 M HCl 용액 (40 mL)에 붓고 생성물을 EtOAc (2x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 1-이소프로필-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (0.88 g, 80％ 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 B14: 실시예 B8 (방법 1)과 유사한 절차로, 2-메틸퀴놀린-6-아민 (1.00 g, 6.32 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (1.03 g, 8.22 mmol)을 합하여 3-tert-부틸-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민 (428 mg, 24％ 수율)을 고체로서 제공하였다.
실시예 B15: MeOH (35 mL) 중 KCN (1.90 g, 29.1 mmol)의 현탁액에 MeOH (72 mL) 중의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 옥심 (5.00 g, 24.3 mmol)을 실온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발시킨 다음, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그: 25M, 10％ → 60％ EtOAc/헥산: 550 mL)에 의해 정제하여 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-아민 (1.38 g, 37％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 153.0 (M+H+).
일반적 방법 G를 사용하여, LiHMDS (1.0 M, 18 mL, 18.2 mmol)의 존재 하에 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-아민 (1.38 g, 9.1 mmol) 및 이소프로페닐 클로로포르메이트 (1.1 g, 9.1 mmol)를 합하여 프로프-1-엔-2-일 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일카르바메이트 (0.82 g, 38％ 수율)를 수득하였다.
실시예 B16: 칼륨 t-부톡시드 (0.29 g, 2.5 mmol)를 DMSO (5 mL) 중에 용해 시키고, 상기 용액에 실시예 B37 (0.50 g, 2.5 mmol)을 소량씩 나누어 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 15분 후, 2-요오도에탄 (0.31 mL, 3.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후에 LC-MS는 출발 물질이 사라지고 생성물이 형성되었음을 나타냈다. 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2x40 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그: 25M, 5％ → 35％ EtOAc/헥산: 340 mL, 35％ → 100％ EtOAc/헥산: 300 mL)에 의해 정제하여 에틸 3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.35 g, 61％ 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 225.3 (M+H+).
에탄올:디옥산:물의 혼합물 (1:1:1, 6 mL) 중 에틸 3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.35 g, 1.6 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.15 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc (50 mL) 및 5％ 시트르산 (50 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 분리하여 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 황색 고체로서 3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.30 g, 98％ 수율)을 수득하였다.
실시예 B17: 칼륨 t-부톡시드 (2.6 g, 23 mmol)를 DMSO (10 mL) 중에 용해시 키고, 상기 용액에 실시예 B37 (4.5 g, 23 mmol)을 소량씩 나누어 첨가한 다음 Ar 하에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에 t-부틸-브로모아세테이트 (5.4 g, 28 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고 실온에서 45분 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하고 생성물을 에틸아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 페이스트 덩어리로서 결합된 생성물 (7.0 g)을 수득하였다. 상기 페이스트 덩어리를 TFA (10 mL) 중에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물에 물 (100 mL)을 첨가하고 생성물을 DCM (3x50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 페이스트 덩어리로서 2-(3-tert-부틸-5-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (5.8 mg, 100％)을 수득하였다.
DMF (5 mL) 중 산 (0.41 g, 1.6 mmol)의 용액에 PyBop (0.84 g, 1.6 mmol), DIEA (0.42 g, 3.2 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.26 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (50 mL)을 첨가하고 생성물을 에틸아세테이트 (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 3 M HCl 용액 (1x30 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 에틸 3-tert-부틸-1-(2-(디 메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.25 g, 55％)를 점성의 페이스트로서 수득하였다.
THF (10 mL) 중 에틸 3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.16 g, 4 mmol)의 용액에 0℃에서 Ar 하에서 1 M 보란//THF (12 ml, 12 mmol)를 첨가한 다음 60℃에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3 M HCl 용액을 사용하여 켄칭시키고 30분 동안 60℃로 가열하였다. 고체 NaHCO3을 사용하여 상기 혼합물을 대략 8의 pH로 염기성화시키고, 생성물을 CHCl3 (2x30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.47 g, 43％ 수율)를 페이스트 덩어리로서 제공하였다.
THF (10 mL) 중 에틸 3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.47 g, 1.8 mmol)의 용액에 수성 LiOH (0.22 g, 5.3 mmol, 5 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 농후한 액체를 물 (5 mL)로 희석하고, 50％ 아세트산 수용액을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (2x50 ml)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.12 g, 29％ 수율)을 페이스트 덩어리로서 수득하였다.
실시예 B18: 3-t-부틸이속사졸-5-아민은 WO 99/32111에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 B19: EtOH (300 mL) 중 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (37 g, 226 mmol), tert-부틸-히드라진 히드로클로라이드 (28 g, 226 mmol) 및 농축된 HCl (60 mL, 720 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 생성된 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 1-tert-부틸-1H-피라졸 (25 g, 89％ 수율)을 제공하였다.
0℃의 농축된 H2SO4 (30 mL) 중 1-tert-부틸-1H-피라졸 (23 g, 185 mmol)의 혼합물에 HNO3 (11.7 g, 185 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 분쇄된 아이스 상에 부었다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 1-tert-부틸-4-니트로-1H-피라졸 (20 g, 64％ 수율)을 제공하였다.
MeOH (100 mL) 중 1-tert-부틸-4-니트로-1H-피라졸 (20 g, 118 mmol) 및 Pd/C (10％, 2 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 16시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일아민 (15 g, 93％)을 제공하였다.
실시예 B20: WO 99/32111에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 B21: 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부티로니트릴 및 페닐히드라진을 실시예 B22의 절차에 의해 합하여 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민을 제공하였다.
실시예 B22: THF (100 mL) 중 에틸 트리플루오로아세테이트 (14.2 g, 0.1 mol) 및 무수 아세토니트릴 (5.0 g, 0.12 mol)의 용액을 80℃의 THF (100 mL) 중 NaH (60％, 6.0 g, 0.15 mol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 하에 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키 고, 잔류물을 EtOAc 및 10％ 수성 HCl로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 조 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부티로니트릴 (15 g)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
EtOH (50 mL) 중 메틸히드라진 (5.0 g, 60 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부티로니트릴 (9.8 g, 71 mmol)의 용액을 농축된 HCl (5 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 세척물이 pH 8이 될 때까지 포화된 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 유기물을 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민 (2.07 g, 21％ 수율)을 제공하였다.
실시예 B23: DMSO (40 mL) 중 칼륨 t-부톡시드 (1.9 g, 17 mmol)의 용액에 실시예 B37 (3.3 g, 17 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 2-브로모프로판 (2.9 g, 24 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고 상기 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.65 g, 41％ 수율)를 제공하였다.
THF (24 mL) 중 에틸 3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.3 g, 9 mmol)의 용액에 물 (12 mL) 중 LiOH (2.3 g, 9 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 상기 반응물을 감압 하에 농축시키고 물로 희석하였다. 상기 용액의 pH를 5로 조절한 다음 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켜 3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (1.85 g, 93％ 수율)을 제공하였다.
1,4-디옥산 (80 mL) 중 3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (7.92 g, 38 mmol) 및 트리에틸아민 (5.7 g, 56 mmol)의 교반 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (12 g, 44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리클로로에탄올 (78 g, 527 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 100℃로 가열하였다. 4시간 후, 완료된 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (4.0 g, 31％ 수율)를 제공하였다.
실시예 B24: 4-플루오로페닐보론산 (1.0 g, 7.15 mmol)을 피리딘 (15 mL) 중에서 구리(II) 아세테이트 (1.95 g, 10.7 mmol)의 존재 하에 80℃에서 3시간 동안 실시예 B38 (1.56 g, 10.7 mmol)과 반응시켜 생성물 에틸 1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.95 g, 48％ 수율)를 제공하였다.
상기 에틸 에스테르 (0.9 g, 3.3 mmol)를 THF/에탄올/물 혼합물 중에서 수산화리튬 일수화물 (0.67 g, 16.0 mmol)을 사용하여 가수분해하여 1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.71 g, 88％ 수율)을 제공하였다.
실시예 B25: 3-시아노페닐보론산 (0.4 g, 2.74 mmol)을 피리딘 (3.5 mL) 중에서 구리(II) 아세테이트 (0.5 g, 2.74 mmol)의 존재 하에 80℃에서 3시간 동안 실시예 B38 (0.5 g, 2.74 mmol)과 반응시켜 에틸 1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.18 g, 24％ 수율)를 제공하였다.
상기 에스테르를 수산화리튬 일수화물을 사용하여 가수분해하여 1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 94％의 수율로 제공하였다.
실시예 B26: 6-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)퀴놀린 (4.0 g, 12.3 mmol) 및 4-메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (1.5 g, 13.5 mmol)을 실시예 B8 (방법 2)의 절차에 의해 합하여 5-이소프로필-2-퀴놀린-6-일-2H-피라졸-3-일아민 (1.1 g, 35.5％ 수율)을 제공하였다.
실시예 B27: 농축된 HCl (40 mL) 중 6-메틸피리딘-3-아민 (12 g, 0.11 mol)의 0℃ 용액에 물 (30 mL) 중 NaNO2 (7.7 g, 110 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축된 HCl (60 mL) 중 SnCl2 (50 g, 0.22 mol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 5-히드라지닐-2-메틸피리딘 히드로클로라이드 (10 g, 57％ 수율)를 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (50 mL) 중 5-히드라지닐-2-메틸피리딘 히드로클로라이드 (5.0 g, 31 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부티로니트릴 (9.0 g, 65 mmol)의 혼합물을 농축된 HCl (5.0 mL, 60 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 포화된 Na2CO3 용액을 사용하여 중화시켰다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 2-(6-메틸-피리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민 (1.3 g, 2 단계에 걸쳐 10％ 수율)을 제공하였다.
실시예 B28: 무수 THF (80 mL) 중 에틸 시클로펜탄카르복실레이트 (상업적으로 입수가능한 시클로펜탄카르복실산을 에스테르화하여 제조함, 30 g, 0.21 mol) 및 아세토니트릴 (10.1 g, 0.25 mol)의 용액을 무수 THF (80 mL) 중 NaH (12.5 g, 0.31 mol)의 현탁액에 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고 pH 8로 조절하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 3-시클로펜틸-3-옥소프로판니트릴 (26 g, 90％ 수율)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
물 (100 mL) 중 NaOH (9 g, 225 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (6 g, 86 mmol) 및 3-시클로펜틸-3-옥소프로판니트릴 (10 g, 73 mmol)을 첨가 하고, 생성된 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-시클로펜틸이속사졸-5-아민 (6.7 g, 61％ 수율)을 제공하였다.
실시예 B29: 무수 THF (300 mL) 중 디이소프로필아민 (39.1 g, 387 mmol)의 -78℃ 용액에 헥산 중의 nBuLi 용액 (242 mL, 387 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF (150 mL) 중 에틸 시클로펜탄카르복실레이트 (50 g, 352 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (79.2 g, 558 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 에틸 1-메틸시클로펜탄카르복실레이트 (47 g, 85％)를 제공하였다.
실시예 B28과 유사한 절차에 의해, 에틸 1-메틸시클로펜탄카르복실레이트 (47 g, 301 mmol), 아세토니트릴 (14.5 g, 363 mmol), NaH (18 g, 450 mmol), NaOH (6.8 g, 170 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (4 g, 57 mmol)를 순차적으로 합하여 3-(1-메틸시클로펜틸)이속사졸-5-아민 (7 g, 2 단계에 걸쳐 70％ 수율) 을 제공하였다.
실시예 B30: CH2Cl2 (300 mL) 중 Na2CO3 (36 g, 339 mmol)의 현탁액에 실시예 B19로부터의 1-t-부틸-1H-피라졸 (21 g, 170 mmol) 및 Br2 (9 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 4-브로모-1-t-부틸-1H-피라졸 (29 g, 85％)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
무수 THF (100 mL) 중 4-브로모-1-t-부틸-1H-피라졸 (15 g, 74.3 mmol)의 -78℃ 용액에 N2 하에서 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 53 mL, 132 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 과량의 드라이 아이스를 -78℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물을 첨가하고, 2 N 수성 HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조절하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 재결정화시켜 (EtOAc-석유 에테르) 1-t-부틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (8.0 g, 67％ 수율)을 제공하였다.
실시예 B31: 시클로펜틸-3-옥소프로판니트릴 (8 g, 0.058 mol), 메틸히드라진 (40％ 수성, 32.5 g, 0.29 mol) 및 농축된 HCl (40 mL, 0.48 mol)을 EtOH (200 mL) 중에서 합하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물에 붓고, EtOAc (3 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 NaHCO3을 사용하여 수성 부를 pH 8로 염기성화시키고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. EtOAc로부터 결정화시켜 5-시클로펜틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일아민 (2.1 g, 22％ 수율)을 수득하였다.
실시예 B32: 포화된 중탄산나트륨:톨루엔:에탄올의 혼합물 (1:2:1) (20 mL) 중에 메틸 2-tert-부틸-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (2.71 g, 11.85 mmol), 페닐보론산 (2.88 g, 23.7 mmol)을 용해시키고, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (300 mg)을 첨가하였다. 상기 반응물을 Ar 하에서 밤새 75℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 물 (75 mL)로 희석한 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 유기 상을 분리하였다. 상기 유기 상을 5％ 시트르산 (75 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 반 고체/오일을 제공하였다. 상기 고체를 크로마토그래피 (바이오태그 Si-40 컬럼, 5-30％ 에틸 아세테이트/헥산 - 900 mL)에 의해 정제하여 투명한 점성 오일을 제공하였고, 이를 고형화시켜 메틸 2-tert-부틸-4-페닐피리미딘-5-카르복실레이트로 확인된 백색 고체 (2.58 g, 81％ 수율)를 수득하였다.
1:1:1의 메탄올:디옥산:물의 혼합물 (15 mL) 중에 메틸 2-tert-부틸-4-페닐피리미딘-5-카르복실레이트 (2.58 g, 9.54 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (1.20 g, 28.6 mmol)을 넣었다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 mL)로 희석하고 5％ 시트르산 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 백색 고체를 제공하였고 이는 2-tert-부틸-4-페닐피리미딘-5-카르복실산 (2.31 g, 94％ 수율)으로 확인되었다.
실시예 B33: 에탄올 (25 mL) 중에 피발아미딘 히드로클로라이드 (1.138 g, 8.33 mmol)를 넣었다. 이를 에탄올 중의 21％ 나트륨 에톡시드 (2.70 g, 8.33 mmol)로 처리하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 에탄올 (10 mL) 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (2.00 g, 8.33 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가온한 다음 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켜 슬러리를 제공하였다. 상기 슬러리를 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 5％ 시트르산 (75 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 에틸 2-tert-부틸-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (1.67 g, 72％ 수율)로 확인된 점성 오일을 제공하였다. MS (ESI) m/z: 277.0 (M+H+).
실시예 B34: 실시예 B32와 유사한 절차를 사용하여, 메틸 2-tert-부틸-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.849 g, 3.71 mmol), N-메틸인돌-5-보론산 (1.30 g, 7.43 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (86 mg)을 합하여 메틸 2-tert-부틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (898 mg, 74％ 수율)를 제공하였다.
실시예 B32와 유사한 절차를 사용하여, 메틸 2-tert-부틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (898 mg, 2.78 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (466 mg, 11.11 mmol)을 합하여 2-tert-부틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복실산 (833 mg, 97％ 수율)을 제공하였다.
실시예 B35: THF (100 mL) 중 NaH (60％, 2.8 g, 70 mmol) 및 메틸 2-시아노-2-메틸프로파노에이트 (6 g, 47 mmol)의 혼합물에 80℃에서 THF (100 mL) 중 무수 아세토니트릴 (2.3 g, 56 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 10％ HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 조 2,2-디메틸-3-옥소펜탄디니트릴 (4 g)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에서 사용하였다.
EtOH (50 mL) 중 2,2-디메틸-3-옥소펜탄디니트릴 (4.0 g, 29 mmol) 및 페닐-히드라진 HCl 염 (4.6 g, 31 mmol)의 용액을 2 N HCl 용액 (10 mL, 20 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각시킨 후, NaHCO3을 사용하여 상기 혼합물을 pH 7-8로 중화시킨 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (3.5 g, 33％ 수율, 2 단계)을 제공하였다.
EtOH (10 mL) 중 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸-프로피오니트릴 (1.0 g, 7.4 mmol) 및 수성 NaOH (2 M, 11 mL, 22 mmol)의 용액을 12시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배하고, HCl을 사 용하여 수용액을 pH 4-5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 추출물을 진공 하에 농축시켜 조 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판산 (0.7 g, 39％ 수율)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
EtOH (10 mL) 중 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판산 (0.7 g, 28.5 mmol)의 용액에 농축된 H2SO4 (0.5 mL)를 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 45℃에서 가열하였다. 수성 NaHCO3을 사용하여 상기 반응 용액을 중화시킨 다음 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (710 mg, 91％ 수율)를 제공하였다.
실시예 B36: EtOH (100 mL) 중 2,2-디메틸-3-옥소-펜탄디니트릴 (9 g, 66 mmol) 및 메틸히드라진 (3 g, 66 mmol)의 용액을 농축된 HCl (16.5 mL, 198 mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (2.7 g, 25％ 수율)을 제공하였다.
EtOH (30 mL) 중 2-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (1.4 g, 8.5 mmol)의 혼합물을 농축된 H2SO4 (3 mL)로 처리하고 생성된 혼합물을 10일 동안 환류하였다. 포화된 NaHCO3 수용액을 사용하여 상기 반응 혼합물을 중화시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 재결정화시켜 (EtOAc/석유 에테르) 에틸 2-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.8 g, 44％ 수율)를 제공하였다.
실시예 B37: 나트륨 금속 (13.8 g, 0.5 mol)을 빙냉 무수 EtOH (700 mL)에 분획식으로 첨가하였다. Na를 완전히 용해시킨 후, 3,3-디메틸부탄-2-온 (50 g, 0.5 mol) 및 옥살산 디에틸 에스테르 (77 ml, 0.5 mol)의 혼합물을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지 아이스-염 배스에서 교반하였다. 아세트산 (38.1 ml, 0.5 mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 아이스-염 배스 안에서 냉각시키고 히드라진 수화물 (29.4 g, 0.5 mol)로 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시켰다. EtOAc 용액을 NaHCO3, 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 냉각된 석유 에테르로 세척하여 에틸 3-tert-부틸-1H-피라졸-5-카르복실 레이트 (49 g, 2 단계에 걸쳐 50％ 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 B38: 실시예 B37과 유사한 절차를 사용하여, 3-메틸부탄-2-온 (100 g, 1.16 mol)을 회백색 고체로서 에틸 3-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (90 g, 42％ 수율, 2 단계)로 전환시켰다.
실시예 B39: 0℃의 아세트산 (40 mL) 중 인다졸 (5.0 g, 42 mmol)의 교반 용액에 질산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산 무수물 (6 mL)을 한번에 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-니트로-1H-인다졸 (3.4 g, 49％ 수율)을 제공하였다.
2-메틸-프로판-2-올 (30 mL) 중 3-니트로-1H-인다졸 (3.4 g, 21 mmol)의 현탁액에 농축된 H2SO4 (2 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 강철 용기 안에서 180℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 1-tert-부틸-3-니트로-1H-인 다졸 (3.4 g, 76％)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18-8.15 (m, 2 H), 7.59-7.49 (m, 2 H), 1.76 (s, 9 H).
MeOH (50 mL) 중 1-tert-부틸-3-니트로-1H-인다졸 (3.0 g, 14 mmol) 및 Pd/C (1 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다 (1 atm). 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-tert-부틸-1H-인다졸-3-일아민 (1.7 g, 68％ 수율)을 제공하였다.
실시예 B40: 에탄올 (40 mL) 중에 t-부틸카르브아미딘 히드로클로라이드 (3.71 g, 27.2 mmol)를 넣었다. 이를 에탄올 중의 21％ 나트륨 에톡시드 (8.80 g, 27.2 mmol)로 처리하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (5.87 g, 27.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 잔류물을 물 (100 mL) 중에 용해시키고, 아세트산을 사용하여 pH를 3-4 (습윤 리트머스)로 조절하였다. 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 에틸 2-tert-부틸-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 (2.18 g, 36％ 수율)를 수득하였다.
냉각된 (대략 0℃) POCl3 (20 mL)에 트리에틸아민 (0.55 mL)을 교반하면서 적가하였다. 여기에 상기 에틸 2-tert-부틸-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트의 일부 (2.18 g, 9.72 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 40℃로 가온하고 아르곤 하에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 POCl3이 사라질 때까지 증발시키고, CHCl3 (100 mL)으로 희석하고, 아이스 (300 mL)에 조심스럽게 부었다. 상기 용액을 실온에서 교반하여 용융시켰다. 유기 상을 분리하고, 중탄산나트륨 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시켜 에틸 2-tert-부틸-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (2.0 g, 85％ 수율)를 제공하였다.
NMP (3 mL) 중 에틸 2-tert-부틸-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.30 g, 1.24 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.54 g, 6.16 mmol)을 첨가하고 1.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 LC-MS에 의해 조사하고, 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 제거하여 tert-부틸 4-(5-(3-tert-부틸-5-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 294.0 (M+H+).
실온의 1:1:1의 THF/EtOH/H2O (9 ml) 중 에틸 2-tert-부틸-4-모르폴리노피리미딘-5-카르복실레이트 (0.36 g, 1.24 mmol)의 교반 현탁액에 LiOH?H2O (130 mg, 4.95 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 LC-MS에 의해 조사하고, 완료된 반응물을 농축시켜 수성 잔류물을 수득하였고, 3 M HCl을 사용하여 산성화시키고 (pH 3-4), 상기 용액을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 이소프로판올 중에 용해시키고, 고체 (LiCl 및 NaCl)를 여과하고, 이소프로판올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물 2-tert-부틸-4-모르폴리노피리미딘-5-카르복실산 (0.15 g, 46％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 266.0 (M+H+).
실시예 B41: 포화된 NaHCO3:톨루엔:에탄올의 혼합물 (1:2:1) (8 mL) 중에 실시예 B40으로부터의 에틸 2-tert-부틸-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.24 mmol), 3-플루오로페닐보론산 (350 mg, 2.47 mmol)을 용해시키고, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 Ar 하에서 밤새 75℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 유기 상을 분리하고, 5％ 시트르산 (25 mL)으로 세척한 다음 포화된 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그: 25M, 5-50％ EtOAc/Hex - 550 mL)에 의해 정제하여 에틸 2-tert-부틸-4-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.27 g, 72％ 수율)를 제공하였다.
실시예 B40에 대한 절차를 사용하여, 2-tert-부틸-4-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.27 g, 0.89 mmol)를 LiOH?H2O (86 mg, 3.57 mmol)로 처리하여 2-tert-부틸-4-모르폴리노피리미딘-5-카르복실산 (0.23 g, 92％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 275.0 (M+H+).
실시예 B42: 실시예 B41과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 B40으로부터의 에틸 2-tert-부틸-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.30 g, 1.24 mmol) 및 피리딘-3-일보론산 (1.8 g, 1.48 mmol)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (71 mg, 0.062 mmol)의 존재 하에 합하여 에틸 2-tert-부틸-4-(피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.10 g, 28％ 수율)를 수득하였다.
실시예 B39와 유사한 절차를 사용하여, 에틸 2-tert-부틸-4-(피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.17 g, 0.60 mmol)를 LiOH?H2O (57 mg, 2.38 mmol)로 처리하여 2-tert-부틸-4-(피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산 (0.11 g, 72％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 258.0 (M+H+).
실시예 B43: 실시예 B40과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 B40으로부터의 에틸 2-tert-부틸-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.30 g, 1.24 mmol) 및 1- 메틸피페라진 (0.62 g, 6.18 mmol)을 NMP (촉매량)의 존재 하에 합하여 2-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (0.11 g, 32％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 279.0 (M+H+).
실시예 B44: 실시예 B40과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 B40으로부터의 에틸 2-tert-부틸-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.30 g, 1.24 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.15 g, 6.18 mmol)를 NMP (촉매량)의 존재 하에 합하여 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-tert-부틸피리미딘-5-카르복실산 (0.36 g, 80％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H+).
실시예 B45: 에탄올 (10 mL) 중에 tert-부틸히드라진 히드로클로라이드 (1.35 g, 10.8 mmol) 및 에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (2.00 g, 10.8 mmol)를 넣었다. 상기 혼합물을 환류 하에 가온하고 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켜 오일을 제공하였고, 이를 에테르 (25 mL) 중에 용해시키고, 물 (25 mL), 포화된 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시키고, 크로마토그래피 (바이오태그 S1-25 컬럼, 10-40％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.48 g, 65％ 수율)를 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 211.0 (M+H+).
에탄올:물:디옥산의 혼합물 (1:1:1, 21 mL) 중에 에틸 1-tert-부틸-5-메틸- 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.48 g, 7.04 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (886 mg, 21.12 mmol)을 넣었다. 상기 반응물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물 (25 mL) 및 에테르 (25 mL)로 희석하였다. 에테르 층을 폐기하고 1 N HCl을 사용하여 수성 상을 산성 (pH = 대략 4)으로 만들었다. 이어서, 산성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 백색 고체로서 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (1.12 g, 87％ 수율)을 제공하였다.
실시예 B46: 실시예 B45와 유사한 절차를 사용하여, 에틸 1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (750 mg, 2.84 mmol)를 수산화리튬 수화물 (357 mg, 8.51 mmol)을 사용하여 1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (646 mg, 94％ 수율)으로 전환시켰다.
실시예 B47: 실시예 B17과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 3-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산을 백색 고체 (0.35 g)로서 합성하였다.
실시예 B48: DMF (150 mL) 중 1H-피라졸 (10 g, 0.15 mol)의 0℃ 용액에 NaH (6.8 g, 0.17 mol)를 분획식으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-요오도프로판 (30 mL, 0.3 mol)을 상기 혼합물에 0℃에서 적가한 다음 상기 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 증류시켜 1-이소프로필-1H-피라졸 (6.6 g, 40％ 수율)을 수득하였다.
농축된 H2SO4 (50 mL) 중 1-이소프로필-1H-피라졸 (5 g, 45.5 mmol)의 용액에 KNO3 (5.0 g, 50 mmol)을 0℃에서 분획식으로 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 8시간 동안 50℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 붓고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 포화된 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 1-이소프로필-4-니트로-1H-피라졸 (3.2 g, 46％ 수율)을 제공하였다.
EtOH (30 mL) 중 1-이소프로필-4-니트로-1H-피라졸 (3 g, 19 mmol)의 용액을 10％ Pd/C (300 mg)의 존재 하에 2시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아민 (1.8 g, 75.0％ 수율)을 수득하였다.
실시예 B49: 냉각된 (대략 0℃) 옥시염화인 (40 mL)에 교반하면서 트리에틸아민 (1.87 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 여기에 에틸 4-히드록시-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (5.00 g, 27.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 40℃로 가온하고 아르곤 하에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 옥시염화인을 제거하고, 클로로포름 (150 mL)으로 희석하고, 아이스 (대략 400 mL)에 조심스럽게 붓고 실온으로 가온하였다. 유기 상을 분리하고, 포화된 중탄산나트륨 (75 mL)으로 세척한 다음 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 점성 오일을 제공하였고, 이를 크로마토그래피 (바이오태그 Si-40 컬럼, 15-40％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 투명한 오일로서 에틸 4-클로로-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (2.96 g, 53％ 수율)를 제공하였다.
포화된 NaHCO3:톨루엔:에탄올의 혼합물 (1:2:1) (12 mL) 중에 에틸 4-클로로-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 2.49 mmol), N-메틸인돌-5-보론산 (872 mg, 4.98 mmol)을 용해시키고, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 mg)을 첨가하였다. 상기 반응물을 Ar 하에서 밤새 75℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 유기 상을 5％ 시트르산 (25 mL), 포화된 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 점성의 적색 포말체를 제공하고, 크로마토그래피 (바이오태그 Si-25 컬럼, 15-40％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 투명한 점성 오일로서 제공하였다. 상기 오일을 밤새 고형화시켰다 (391 mg, 53％ 수율). MS (ESI) m/z: 296.0 (M+H+).
에탄올:물:디옥산의 혼합물 (1:1:1, 9 mL) 중에 에틸 2-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (391 mg, 1.324 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (222 mg, 5.30 mmol)을 넣었다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 5％ 시트르산 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 황갈색 고체로서 2-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미 딘-5-카르복실산 (132 mg, 37％ 수율)을 제공하였다. MS (ESI) m/z: 268.0 (M+H+).
실시예 B50: 물 (150 mL) 중 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (13.6 g, 83 mmol) 및 N2-시클로펜틸-N1-(tert-부톡시카르보닐)히드라진 (16.6 g, 83 mmol, 문헌 [Ranatunge et al., J. Med. Chem. (2004), 47, p2180-2193] 참조)의 혼합물을 농축된 HCl (21 mL, 252 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 완료된 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-시클로펜틸-1H-피라졸 (8.0 g, 71％ 수율)을 제공하였다.
CH2Cl2 (100 mL) 중 Na2CO3 (13 g, 124 mmol)의 현탁액에 1-시클로펜틸-1H-피라졸 (8.35 g, 62 mmol) 및 Br2 (3.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 건조상태로 농축시켜 4-브로모-1-시클로펜틸-1H-피라졸 (14 g, 93％)을 제공하였다.
실시예 B30의 절차를 사용하여, 4-브로모-1-시클로펜틸-1H-피라졸 (9.0 g, 42 mmol), n-BuLi (2.5 M, 18.5 mL, 46.2 mmol) 및 CO2를 합하여 1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (3.5 g, 47％ 수율)을 제공하였다.
실시예 C1: EtOH (400 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (42 g, 181 mmol)의 용액을 0℃에서 EtOH (100 mL) 중 메틸아민 (12.3 g, 397 mmol)의 용액으로 처리하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시킨 다음 H2O (200 mL)와 CH2Cl2 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 에틸 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (36.0 g, 88％ 수율)를 제공하였다.
THF (300 mL) 중 에틸 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (30 g, 132 mmol)의 용액에 LiAlH4 (7.5 g, 198 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 10 mL 및 10％ 수성 NaOH 7 mL를 사용하여 상기 반응물을 조심스럽게 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (22.0 g, 90％ 수율)을 제공하였다.
CHCl3 (300 mL) 중 (4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (22.0 g, 119 mmol) 및 MnO2 (44 g, 506 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 옅은 색의 고체로서 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (20 g, 92％ 수율)를 제공하였다.
실시예 C2: CH3CN (100 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (19 g, 82 mmol)의 0℃ 용액에 에틸아민 수용액 (70％, 8.1 g, 126 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 에틸 4-(에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (19.5 g, 99.1％ 수율)를 제공하였다.
무수 THF (100 mL) 중 에틸 4-(에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (19.5 g, 81.9 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 LiAlH4 (12.3 g, 327.6 mmol)를 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 물을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시킨 다음 2 N 수성 NaOH를 첨가하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (4-(에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (15 g, 92.0％ 수율)을 수득하였다.
CH2Cl2 (300 mL) 중 (4-(에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (15 g, 0.075 mol)의 용액에 활성화된 MnO2 (52 g, 0.6 mol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 4-(에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (14 g, 93％ 수율)를 제공하였다.
실시예 C3: CH3CN (30 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (5 g, 22.8 mmol)의 용액에 0℃에서 수성 메틸아민 (65％, 5.2 g, 45.6 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 감압 하에 제거하여 조 생성물을 제공하였고, 이를 H2O 중에 현탁시키고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하 였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 에틸 6-클로로-4-(메틸아미노)니코티네이트 (4 g, 82％ 수율)를 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
THF (40 mL) 중 에틸 6-클로로-4-(메틸아미노)니코티네이트 (4 g, 18.7 mmol)의 0℃ 용액에 N2 분위기 하에서 LiAlH4 (1.4 g, 37.4 mmol)를 분획식으로 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 물을 조심스럽게 첨가한 다음 2 N NaOH 수용액을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭시켰다. 상기 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)메탄올 (2.9 g, 90.6％ 수율)을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
무수 DCM (25 mL) 중 (6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)메탄올 (2.9 g, 16.7 mmol) 및 MnO2 (11.7 g, 133.6 mmol)의 혼합물을 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 6-클로로-4-(메틸아미노)니코틴알데히드 (2.5 g, 87％ 수율)를 제공하였다.
실시예 C4: 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (17 g, 73 mmol) 및 시클로펜틸아민 (12.4 g, 146 mmol)을 실시예 C1의 3-단계 절차에 의해 합하여 4-시클로펜틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (8.5 g, 3 단계에 걸쳐 49％ 수율)를 제공하였다.
실시예 C5: CH3CN (50 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (4.4 g, 20 mmol)의 용액에 물 중의 에틸아민 용액 (65％, 2.7 g, 39 mmol)을 0℃에서 적가한 다음 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물로 세척하여 에틸 6-클로로-4-(에틸아미노)니코티네이트 (3.9 g, 91％ 수율)를 제공하였다.
무수 THF (50 mL) 중 에틸 6-클로로-4-(에틸아미노)니코티네이트 (3.9 g, 17 mmol)의 용액에 -50℃에서 LiAlH4 (3.6 g, 95 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 10％ NaOH 수용액 (3.6 mL)을 첨가하여 상기 혼합물을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유 기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 (6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일)메탄올 (2.5 g, 79％ 수율)을 제공하였다.
DCM (30 mL) 중 (6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일)메탄올 (2.5 g, 13.4 mmol)의 용액에 MnO2 (5.8 g, 67 mmol)를 첨가한 다음 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 6-클로로-4-(에틸아미노)니코틴알데히드 (2.2 g, 89％ 수율)를 제공하였다.
실시예 C6: CH3CN (100 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (15 g, 64.7 mmol)의 용액에 0℃에서 물 중의 이소프로필아민 용액 (7.6 g, 0.13 mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 에틸 4-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (16.4 g, 99.6％ 수율)를 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
무수 THF (100 mL) 중 에틸 4-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (16.4 g, 64.4 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 LAH (6.1 g, 0.16 mol)를 여러 번으로 나누어 첨가한 다음 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (6 mL)을 첨가한 다음 2 N NaOH 수용액 (6 mL)을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭시켰다. 상기 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (4-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (13.5 g, 98.4％ 수율)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
DCM (100 mL) 중 (4-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (13.5 g, 63.4 mmol)의 용액에 산화망간(IV) (45 g, 0.5 mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 4-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (12.2 g, 91％ 수율)를 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 C7: 실시예 C5의 3-단계 절차를 사용하여, 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (20 g, 91 mmol) 및 이소프로필아민 (물 중의 60％, 18 g, 182 mmol)을 6- 클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴알데히드 (16 g, 81％ 수율)로 전환시켰다.
실시예 D1: -15℃에서 교반하는 발연 HNO3 (90.00 중량％, 30.0 ml, 45 g, 643 mmol, 7.21 당량)에 내부 온도가 -10℃ 미만에서 유지되도록 4-플루오로-2-메틸페닐아세트산 (15.00 g, 89.2 mmol, 1.00 당량)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 15분에 걸쳐 +5℃로 가온하면서 교반하였다. 상기 혼합물을 아이스 (400 g) 상에 부었다. 생성물을 약간 점착성의 고체로서 분리하였고, 이를 스패튤러로 조작하여 분말이 되게 하였다. 현탁액은 아이스가 완전히 용융될 때까지 격렬하게 교반하였다. 여전히 영하 온도 동안에 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O로 충분히 세정하고, 필터 상에서 건조시켜 조 2-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)아세트산 (18.43 g, 97％ 수율)을 담황색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
2-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)아세트산 (18.43 g, 86.5 mmol, 1.00 당량) 및 농축된 H2SO4 (4.00 ml)를 EtOH (300 ml) 중에서 합하고 85℃에서 가열하면서 교반하였다. 2.5시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고 가능한 완전히 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (250 ml) 중에 용해시키고, H2O (2x) 및 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 에틸 2-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)아세테이트 (16.79 g, 81％ 수율)를 진한 주황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 242.0 (M+H)+.
EtOH (60 ml) 중의 에틸 2-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)아세테이트 (16.79 g, 69.6 mmol, 1.00 당량)를 H2의 흡수가 완료될 때까지 H2 (3.5 atm) 하에서 2시간 동안 실온에서 10％ Pd/C (50％ H2O) (7.41 g, 3.48 mmol, 0.050 당량)와 함께 진탕시켰다. 완료된 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고 EtOH로 세정하였다. 케이크를 EtOH로 충분히 세척하고, 합한 여과물을 농축시키고 펌핑하여 갈색 오일로서 에틸 2-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)아세테이트 (13.18 g, 90％ 수율)를 수득하였다.
실시예 D2: 0℃의 H2SO4 (60 mL) 중 (2,4-디플루오로-페닐)아세트산 (14.5 g, 0.084 mol)의 용액에 69％ HNO3 (6 mL)을 적가하였다. 0℃에서 35분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2,4-디플루오로-5-니트로-페닐)아세트산 (16 g, 87.5％ 수율)을 제공하였다.
EtOH (200 mL) 및 98％ H2SO4 (14 mL) 중 (2,4-디플루오로-5-니트로-페닐)아세트산 (16 g, 74 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에서 2.5시간 동안 80℃에서 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 용액을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)아세테이트 (16 g, 89％ 수율)를 제공하였다.
EtOAc 중 에틸 2-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)아세테이트 (16 g, 130 mmol) 및 10％ Pd/C (1.6 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 30 psi에서 12시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고 여과물을 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (14 g, 99％ 수율)를 제공하였다.
실시예 D3: -10℃의 농축된 H2SO4 (60 mL) 중 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트산 (16.9 g, 89.6 mmol)의 교반 용액에 HNO3 (10.35 g, 98.6 mmol)을 적가하 였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 빙수에 조심스럽게 부었다. 회백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 2-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)아세트산 (20.5 g, 98.2％ 수율)을 제공하였다.
에탄올 (150 mL) 중 2-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)아세트산 (20.5 g, 88 mmol)의 용액을 0℃에서 술푸릴 디클로라이드 (21 g, 0.17 mol)로 처리한 다음 상기 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화된 Na2CO3 용액을 첨가하여 pH를 7-8로 조절하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 에틸 2-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트 (22.5 g, 97.8％)를 제공하였다.
에탄올 (200 mL) 중 에틸 2-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트 (22.5 g, 86.2 mmol)의 용액을 수소 분위기 하에서 (30 psi) 5시간 동안 래니 Ni (물 중의 20％ 슬러리, 대략 5.0 g, 17 mmol)와 함께 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 에틸 2-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)아세테이트 (19 g, 95％ 수율)를 제공하였다.
실시예 D4: 농축된 H2SO4 (200 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메틸벤젠 (30 g, 0.16 mol)의 교반 용액에 0℃에서 KNO3 (16.1 g, 0.16 mol)을 분획식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응물을 빙수에 붓고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠 (20 g, 53.6％ 수율)을 제공하였다.
메탄올 (300 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠 (20 g, 85.8 mmol)의 용액에 래니 Ni (20％/w, 대략 2.0 g, 물 중의 현탁액, 아세톤으로 여러번 세척함)를 첨가한 다음 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 재결정화시켜 (석유 에테르) 5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐아민 (10 g, 57.5％ 수율)을 수득하였다.
DMF (10 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메틸페닐아민 (3.5 g, 17.2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.9 g, 15.5 mmol) 및 KOAc (4.2 g, 51.6 mmol)의 용액을 통해 20분 동안 질소를 버블링시켰다. 상기 혼합물에 dppf (954 mg, 1.7 mmol) 및 PdCl2 (151 mg, 0.86 mmol)를 첨가한 다음 질소를 30분 동안 계속 버블링시키고, 생성된 혼합물을 질소 하에서 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐아민 (2 g, 47％ 수율)을 제공하였다.
실시예 D5: 3-옥소-펜탄디온산 (101 g, 0.5 mmol), 디에틸 에스테르, 트리에틸 오르토포르메이트 (81.4 g, 0.55 mol) 및 아세트산 무수물 (102 g, 1 mol)을 합하여 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM (1000 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 암모니아 (30％, 80 mL)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 생성물을 물 (2 x 1000 mL)로 추출하였다. 이어서, 농축된 HCl을 사용하여 수성 층을 pH 5로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 에틸 4,6-디히드록시니코티네이트 (60.0 g, 60％ 수율)를 수득하였다.
POCl3 (500 mL)을 함유한 2 L 플라스크에 에틸 4,6-디히드록시니코티네이트 (60 g, 0.328 mol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증류시켜 POCl3을 제거하였다. 잔류물을 빙수에 붓고 30분 동안 교반한 후에 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (65 g, 90.1％ 수율)를 제공하였다.
실시예 D6: 농축된 H2SO4 (100 mL) 중 (2-클로로페닐)아세트산 (15 g, 88 mmol)의 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 농축된 HNO3 (9.4 g, 97 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (2-클로로-5-니트로페닐)아세트산 (15 g, 79％ 수율)을 제공하였다.
EtOH (300 mL) 중 (2-클로로-5-니트로페닐)아세트산 (15 g, 0.07 mol)의 0℃ 용액에 티오닐 클로라이드 (16.7 g, 0.14 mol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 빙수에 붓고 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 및 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(2-클로로-5-니트로페닐)아세테이트 (17 g, 99％ 수율)를 제공하였다.
EtOH (100 mL) 중 에틸 2-(2-클로로-5-니트로페닐)아세테이트 (8 g, 4.68 mmol) 및 농축된 HCl (12 M, 3.9 mL, 46.8 mmol)의 용액에 철 분말 (2.5 g, 44.7 mmol)을 분획식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 pH가 8이 될 때까지 포화된 수성 Na2CO3으로 세척하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 추가로 세척하고, 합한 여과물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(5-아미노-2-클로로페닐)아세테이트 (5.6 g, 56％ 수율)를 제공하였다.
실시예 1: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B1 (0.16 g, 0.42 mmol) 및 실시예 A1 (0.12 g, 0.42 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸 -5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (85 mg, 38％ 수율).
실시예 2: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B2 (0.15 g, 0.46 mmol) 및 실시예 A1 (0.13 g, 0.46 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (80 mg, 37％ 수율).
실시예 3: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B3 (0.075 g, 0.17 mmol) 및 실시예 A1 (0.05 g, 0.17 mmol)을 합하여 1-(1-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (41 mg, 42％ 수율).
실시예 4: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B4 (0.075 g, 0.14 mmol) 및 실시예 A1 (0.04 g, 0.14 mmol)을 합한 다음 디옥산 중의 HCl 용액으로 탈보호하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오 로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 5: 일반적 방법 B를 사용하여, 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (0.071 g, 0.19 mmol) 및 실시예 A1 (0.054 g, 0.19 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (36 mg, 38％ 수율).
실시예 6: THF (10 mL) 중 실시예 B17로부터의 에틸 3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.48 g, 1.7 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 수산화리튬 (0.21 g, 5.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 3 M HCl을 사용하여 잔류물을 산성화시키고, 생성물을 EtOAc (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.4 g, 93％ 수율)을 페이스트 덩어리로 서 수득하였다.
일반적 방법 D를 사용하여, 3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.055 g, 0.22 mmol) 및 실시예 A1 (0.23 g, 0.88 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (81 mg, 70％ 수율).
실시예 7: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B21의 카르바메이트 (0.055 g, 0.18 mmol) 및 실시예 A1 (0.05 g, 0.18 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (55 mg, 58％ 수율).
실시예 8: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B2 (0.075 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A2 (0.07 g, 0.23 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라 졸-5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (32 mg, 29％ 수율).
실시예 9: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B5 (400 mg, 0.96 mmol) 및 실시예 A1 (288 mg, 2.88 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 HCl 염으로서 수득하였다 (208 mg, 39％ 수율).
실시예 10: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B6 (0.071 g, 0.2 mmol) 및 실시예 A1 (0.057 g, 0.2 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (25 mg, 25％ 수율).
실시예 11: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B1 (0.075 g, 0.25 mmol) 및 실시예 A2 (0.075 g)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리 도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (56 mg, 41％ 수율).
실시예 12: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B2 (0.500 g, 3.3 mmol) 및 실시예 A3 (0.382 g, 1.21 mmol)을 합하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (12-100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(3-t-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 포말체로서 수득하였다 (0.180 g, 30％ 수율). MS (ESI) m/z: 496.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-t-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.180 g, 0.363 mmol) 및 MeNH2?HCl (0.0502 g, 0.743 mmol, 2.00 당량)을 합하여 1-(3-t-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 HCl 염으로서 수득하였다 (0.0451 g, 24％ 수율).
실시예 13: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B7 (0.180 g, 0.444 mmol) 및 실시예 A1 (0.138 g, 0.484 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아를 백색 포말체로서 수득하였다 (0.08 g, 33％ 수율). 이를 HCl과 반응시켜 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 14: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B8 (0.10 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A1 (65 mg, 0.23 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 HCl 염으로서 수득하였다 (43 mg, 32％ 수율).
실시예 15: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B9 (0.071 g, 0.26 mmol) 및 실시예 A1 (0.074 g, 0.26 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아 (49 mg, 38％ 수율)를 수득하였다. 상기 고체를 0.1 N HCl 용액으로 처리하여 아민 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 16: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B10 (85 mg, 0.21 mmol) 및 실시예 A2 (63 mg, 0.21 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 HCl 염으로서 수득하였다 (68 mg, 54％ 수율).
실시예 17: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B2의 TROC 카르바메이트 (0.071 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A4 (0.071 g, 0.23 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 수득하였다 (45 mg, 40％ 수율).
실시예 18: 실시예 12와 유사한 절차를 사용하여, 실시예 B10 (0.051 g, 0.23 mmol), 실시예 A3 (0.072 g, 0.23 mmol) 및 메틸아민을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미 노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (57 mg, 46％ 수율).
실시예 19: 일반적 방법 B를 사용하여, 3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민의 카르바메이트 (0.051 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A4 (0.072 g, 0.23 mmol)를 합하여 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (78 mg, 71％ 수율).
실시예 20: DMF (5 mL) 중 실시예 B17로부터의 2-(3-tert-부틸-5-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (0.77 g, 3.02 mmol)의 용액에 EDC (0.75 g, 3.93 mmol), HOBt (0.55 g, 3.62 mmol) 및 모르폴린 (0.39 g, 4.53 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 물 (50 mL) 및 3 M HCl (5 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 LiCl로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 크로마토그래피 (EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 에틸 3-tert-부틸-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카 르복실레이트를 고체로서 수득하였다 (0.67 g, 69％ 수율).
THF (10 mL) 중 에틸 3-tert-부틸-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.34 g, 1 mmol)의 용액에 Ar 분위기 하에서 0℃에서 THF 중의 보란 (1 M 용액, 4 ml, 4 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3 M HCl 용액을 사용하여 켄칭시키고 30분 동안 60℃로 가열하였다. 고체 NaHCO3을 사용하여 상기 혼합물을 대략 8의 pH로 염기성화시키고, 생성물을 CHCl3 (2x30 ml)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 에틸 3-tert-부틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 아민을 페이스트 덩어리로서 수득하였다 (0.25 g, 76％ 수율).
THF (5 mL) 중 에틸 3-tert-부틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 아민 (0.43 g, 1.4 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 LiOH (0.17 g, 4.2 mmol)의 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 농후한 액체를 물 (5 mL)로 희석하고, 50％ 수성 아세트산을 사용 하여 pH를 4-5로 조절하였다. 생성물을 EtOAc (3x25 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 3-tert-부틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산을 페이스트 덩어리로서 수득하였다 (0.16 g, 41％ 수율).
일반적 방법 D를 사용하여, 3-tert-부틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.048 g, 0.17 mmol), 실시예 A1 (0.097 g, 0.34 mmol), 트리에틸아민 (0.035 g, 0.34 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.07 g, 0.26 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (38 mg, 40％ 수율).
실시예 21: 실시예 20과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 B17로부터의 2-(3-tert-부틸-5-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산, 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 및 실시예 A1을 합하여 벤질 4-(2-(5-(3-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레이도)-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다 (117 mg).
EtOAc (10 mL) 중 벤질 4-(2-(5-(3-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레이도)-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.11 g, 0.16 mmol)의 용액에 수산화팔라듐 (10％, 10 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 H2 분위기 하에서 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (2x5 ml)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 고체를 수득하였고, 용리액으로서 아세토니트릴 및 물을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (62 mg, 70％ 수율).
실시예 22: 일반적 방법 E를 사용하여, 실시예 12로부터의 1-(3-t-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.199 g, 0.389 mmol) 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.214 ml, 1.94 mmol, 5.00 당량)을 합하여 1-(3-t-부틸-1-메틸- 1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 수득하였고, 후속적으로 HCl로 처리하여 히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다 (20.8 mg, 10％ 수율).
실시예 23: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A1 (76 mg, 0.27 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (80 mg, 0.43 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (67 mg, 53％ 수율).
실시예 24: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.032 g, 0.32 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.07 g, 0.26 mmol)의 존재 하에 실시예 B17 (0.051 g, 0.21 mmol) 및 실시예 A1 (0.12 g, 0.43 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 아민 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.036 g, 32％ 수율).
실시예 25: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B2 (0.071 g, 0.22 mmol) 및 실시예 A8 (0.067 g, 0.22 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-시클로프로필-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.062 g, 59％ 수율).
실시예 26: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A1 (75 mg, 0.26 mmol) 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.050 mL, 0.39 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아를 제공하였다 (46 mg, 40％ 수율).
실시예 27: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B13 (0.081 g, 0.21 mmol) 및 실시예 A2 (0.063 g, 0.21 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-이소프로필-3-(티오펜-2- 일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.059 g, 52％ 수율).
실시예 28: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B13 (0.081 g, 0.21 mmol) 및 실시예 A1 (0.060 g, 0.21 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-이소프로필-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.049 g, 45％ 수율).
실시예 29: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B9 (0.61 g, 0.22 mmol) 및 실시예 A2 (0.066 g, 0.22 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.071 g, 62％ 수율).
실시예 30: 일반적 방법 F를 사용하여, 4-클로로-2-이소시아네이토-1-메틸벤젠 (0.112 g, 0.668 mmol) 및 실시예 A2 (0.100 g, 0.334 mmol)를 에틸 아세테이트 중에서 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-클로로-2-메틸페닐)우레아를 제공하였고, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다 (120 mg, 77％ 수율).
실시예 31: 일반적 방법 F를 사용하여, 4-클로로-1-이소시아네이토-2-메틸벤젠 (0.112 g, 0.668 mmol) 및 실시예 A2 (0.100 g, 0.334 mmol)를 에틸 아세테이트 중에서 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)우레아를 제공하였고, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다 (125 mg, 80％ 수율).
실시예 32: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토나프탈렌 (0.112 g, 0.668 mmol) 및 실시예 A2 (0.100 g, 0.334 mmol)를 에틸 아세테이트 중에서 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아를 제공하였고, 이를 히드로클로라이드 염으 로 전환시켰다 (130 mg, 83％ 수율).
실시예 33: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-클로로-3-이소시아네이토-2-메틸벤젠 (0.112 g, 0.668 mmol) 및 실시예 A2 (0.100 g, 0.334 mmol)를 에틸 아세테이트 중에서 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)우레아를 제공하였고, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다 (128 mg, 82％ 수율).
실시예 34: CH2Cl2 (12 mL) 중 4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀 (1.05 g, 6.48 mmol) 및 트리에틸아민 (1.82 mL, 13.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플산 클로라이드 (0.83 mL, 7.77 mmol)로 처리하였다. 생성된 주황색 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc (50 mL)에 붓고, 물 (20 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트를 담갈색 고체로서 제공하였다 (1.94 g, 102％ 수 율).
4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.645 g, 2.19 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.72 g, 2.85 mol) 및 칼륨 아세테이트 (0.645 g, 6.58 mmol)를 DMF (4 mL) 중에서 합하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다 (4회 반복함). Pd(dppf)Cl2 (96 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 95℃로 가온하였다. 상기 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 15 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸을 백색 고체로서 제공하였다 (504 mg, 86％ 수율).
THF (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸 (0.504 g, 1.85 mmol)의 용액을 나트륨 퍼요오데이트 (1.19 g, 5.56 mmol)로 처리하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 빙초산 (0.21 mL, 3.7 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과된 고체를 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 THF-메탄올 (1:1, 100 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 THF (75 mL) 및 0.1 M 수성 HCl (10 mL) 중에 현탁시키고 초음파처리하여 용해를 촉진시켰다. 미량의 불용성 물질을 여과하고, 유기 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 0.1 M Na2S2O3 (2 x 20 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐보론산을 백색 분말로서 제공하였다 (304 mg, 86％ 수율).
CH2Cl2 (6 mL) 중 4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐보론산 (303 mg, 1.60 mmol) 및 분말 4A 분자체 (300 mg)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 에틸 3-tert-부틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (310 mg, 1.6 mmol), 피리딘 (0.13 mL, 1.6 mmol) 및 구리(II) 아세테이트 (290 mg, 1.6 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 상기 반응물을 여과하고, 고체를 EtOAc (40 mL) 및 MeOH (40 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (40 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 물 (20 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 크로마토그래프하여 출발 에스테르로 오염된 점성 오일로서 에틸 1-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 제공하였다 (440 mg, > 100％ 수율). 상기 혼합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
THF (3 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL)로 구성된 혼합물 중 에틸 1-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (440 mg, 1.29 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 수산화리튬 (62 mg, 2.59 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 4시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 1 M 수성 HCl (2.5 mL, 2.5 mmol)을 첨가하여 수성 부를 산성화시키고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 1-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 제공하였다 (355 mg, 88％ 수율).
일반적 방법 D를 사용하여, 1-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (95 mg, 0.30 mmol), 실시예 A1 (87 mg, 0.30 mmol) 및 피리딘 (0.015 mL, 0.19 mmol)을 합하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (100％ EtOAc)한 다음 EtOAc로부터 추가로 결정화시켜 1-(1-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 제공하였다.
실시예 35: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 37의 피라졸 아민의 troc 카르바메이트 (0.2 g, 0.53 mmol) 및 실시예 A2 (0.160 g, 0.53 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 제공하였고, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다 (140 mg, 50％ 수율).
실시예 36: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B14 (420 mg, 1.50 mmol)를 73％ 모노-Troc, 2,2,2-트리클로로에틸 3-tert-부틸-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일카르바메이트 및 16％ 비스-Troc로 전환시키고 (LC 분석을 근거로 함), 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다 (667 mg). MS (ESI) m/z: 456.5 (M+H+).
실시예 A1 (136 mg, 0.475 mmol) 및 상기 Troc 혼합물 (200 mg, 0.453 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (22 mg, 8％ 수율).
실시예 37: 일반적 방법 B를 사용하여, 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민의 카르바메이트 (1.01 g, 5.02 mmol) 및 실시예 A12 (0.69 g, 2.3 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.75 g, 62％ 수율).
실시예 38: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B1 (1.01 g, 4.69 mmol) 및 실시예 A12 (1.25 g, 4.18 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (1.39 g, 62％ 수율).
실시예 39: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B9 (0.61 g, 0.22 mmol) 및 실시예 A12 (0.066 g, 0.22 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(2-플루오로페닐) -1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.071 g, 62％ 수율).
실시예 40: 일반적 방법 F를 사용하여, 4-바이페닐릴 이소시아네이트 (0.100 g, 0.512 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A3 (0.162 g, 0.512 mmol, 1.00 당량)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-바이페닐)우레아를 복숭아색 고체로서 수득하였고 (0.1884 g, 72％ 수율), 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-바이페닐)우레아 및 MeNH2?HCl을 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-바이페닐)우레아를 담황색 고체로서 수득하였고 (59.9 mg), 후속적으로 HCl 염으로 전환시켰다 (56.7 mg).
실시예 41: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.077 g, 0.76 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.077 g, 0.28 mmol)의 존재 하에 실시예 B17 (0.061 g, 0.25 mmol) 및 실시예 A37 (0.14 g, 0.51 mmol)을 합하여 1-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.063 g, 49％ 수율).
실시예 42: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A1 (72 mg, 0.25 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 (0.049 mL, 0.38 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-m-톨릴우레아를 제공하였다 (57 mg, 52％ 수율).
실시예 43: 일반적 방법 C를 사용하여, TROC 카르바메이트로서의 실시예 B18 (0.250 g, 1.78 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A3 (0.211 g, 0.665 mmol, 1.00 당량)을 합하여 1-(3-t-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 오일로서 수득하였다 (0.180 g, 56％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-t-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.180 g, 0.373 mmol, 1.00 당량)를 MCPBA (70.00 중량％, 0.276 g, 1.12 mmol, 3.00 당량)를 사용하여 산화시킨 다음 MeNH2?HCl (0.019 g, 0.28 mmol, 2.00 당량)을 가하여 1-(3-t-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.0346 g, 53％ 수율). 이렇게 수득된 유리 염기를 담황색 고체로서의 히드로클로라이드로 전환시켰다 (32.3 mg).
실시예 44: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B25 (0.1 g, 0.39 mmol) 및 실시예 A2 (0.234 g, 0.78 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아를 제공하였고, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다 (52 mg, 24％ 수율).
실시예 45: 일반적 절차 D를 사용하여, 바이페닐-3-카르복실산 (0.100 g, 0.504 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A3 (0.239 g, 0.757 mmol, 1.50 당량)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-바이페닐)우레아를 포말체로서 수득하였다 (0.110 g, 43％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-바이페닐)우레아 (0.110 g, 0.215 mmol, 1.00 당량)를 MCPBA (70.00 중량％, 0.159 g, 0.645 mmol, 3.00 당량)를 사용하여 산화시킨 다음 MeNH2?HCl (0.00870 g, 0.129 mmol, 2.00 당량)을 가하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-바이페닐)우레아를 수득하였다 (0.0227 g, 71％ 수율). 이를 회백색 고체로서의 HCl 염으로 전환시켰다 (0.021 g).
실시예 46: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A1 (80 mg, 0.28 mmol) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (93 mg, 0.42 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (62 mg, 44％ 수율).
실시예 47: 6-t-부틸-1H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-2,4-디온 (0.075 g, 0.33 mmol, 1.0 당량; WO 99/32111에 개시된 방법에 따라 제조함) 및 실시예 A12 (0.100 g, 0.33 mmol, 1.0 당량)를 DMSO (3.3 ml) 중에서 합하고 70℃에서 16시간 동안 가열하면서 교반한 다음 110℃에서 24시간 동안 가열하면서 교반하였다. 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고 염수로 희석하고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산 → 100％ EtOAc)에 의해 정제하여 1-(5-t-부틸티오펜-3-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 크림같은 황색 고체로서 수득하였다 (0.060 g, 38％ 수율).
실시예 48: 일반적 방법 B를 사용하여, 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민의 카르바메이트 (1.01 g, 3.24 mmol) 및 실시예 A12 (0.97 g, 3.24 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (1.41 g, 79％ 수율).
실시예 49: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.046 g, 0.45 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.093 g, 0.34 mmol)의 존재 하에 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.041 g, 0.24 mmol) 및 실시예 A52 (0.085 g, 0.27 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-이소프로필-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.068 g, 61％ 수율).
실시예 50: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B24 (0.150 g, 0.403 mmol) 및 실시예 A2 (0.271 g, 0.906 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아를 제공하였고, 이를 메실레이트 염으로 전환시 켰다 (184 mg, 63％ 수율).
실시예 51: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B25 (0.150 g, 0.588 mmol) 및 실시예 A1 (0.2 g, 0.705 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아를 제공하였고, 이를 메실레이트 염으로 전환시켰다 (78 mg, 51％ 수율).
실시예 52: 일반적 방법 D를 사용하여, 1-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.10 g, 0.403 mmol) 및 실시예 A2 (0.241 g, 0.806 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아를 제공하였고, 이를 메실레이트 염으로 전환시켰다 (70 mg, 63％ 수율).
실시예 53: 22℃의 THF (15 ml) 중 실시예 A45 (0.460 g, 1.5 mmol, 1.0 당 량) 및 (Boc)2O (0.70 g, 3.2 mmol, 2.200 당량)의 교반 용액에 DMAP (0.040 g, 0.30 mmol, 0.20 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-35％ EtOAc)에 의해 정제하여 비스-tert-부틸 3-(8-에틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐카르바메이트를 오일로서 수득하였고 (0.54 g, 70％ 수율), 이를 고진공 하에서 고형화시켰다.
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, CH2Cl2 (11 ml) 중의 비스-tert-부틸 3-(8-에틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐카르바메이트 (0.540 g, 1.1 mmol), MCPBA (70.00 중량％, 0.31 g, 1.3 mmol) 및 1,4-디옥산 중의 0.5 M NH3 (11 ml, 5.3 mmol)을 합하여 목적하는 생성물을 취약한 포말체로서 수득하였고 (0.50 g, 99％ 수율), 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
22℃의 MeOH (5.00 ml) 중 비스-t-부틸 3-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐카르바메이트 (0.500 g, 1.04 mmol, 1.00 당 량)의 교반 용액에 3 M HCl (5.00 ml, 15.0 mmol, 14.4 당량)을 첨가하였다. 3일 후, 완료된 반응물을 농축시켜 MeOH 및 과잉의 HCl을 제거하였다. 수성 잔류물을 MeCN/H2O로 희석하고, 동결건조시켜 2-아미노-6-(3-아미노페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 히드로클로라이드를 수득하였고 (0.330 g, 100％ 수율), 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B26의 TROC 카르바메이트 (0.304 g, 0.711 mmol) 및 2-아미노-6-(3-아미노페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 히드로클로라이드 (0.226 g, 0.711 mmol)를 합하여 불순물이 섞인 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.300 g). 이를 0℃에서 CH2Cl2로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 빙냉 CH2Cl2로 세정하고, 필터 상에서 건조시켜 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.1584 g, 40％ 수율). 상기 고체를 MsOH로 처리하여 1-(3-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 비스-메실레이트 염으로서 수득하였다 (0.1793 g).
실시예 54: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 A22 (197 mg, 0.697 mmol) 및 실시예 B18의 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (200 mg, 0.634 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (98 mg, 34％ 수율).
실시예 55: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.083 g, 0.26 mmol) 및 실시예 A52 (0.082 g, 0.26 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-이소프로필-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.051 mg, 40％ 수율).
실시예 56: 일반적 방법 B를 사용하여, 프로프-1-엔-2-일 3-tert-부틸페닐카 르바메이트 (0.18 g, 0.75 mmol) 및 실시예 A12 (0.090 g, 0.30 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 황색 고체로서 수득하였다 (0.057 g, 40％ 수율).
실시예 57: 0℃의 DMF (2.50 ml) 중 실시예 43으로부터의 1-(3-t-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.125 g, 0.251 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 비대칭-디메틸에틸렌디아민 (0.138 ml, 1.25 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 완료된 반응물을 염수 (5 ml)로 희석하고 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O로 충분히 세정하고, 필터 상에서 건조시켜 조 목적하는 생성물을 연한 분홍색 고체로서 수득하였다 (76 mg). 상기 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (5-40％ MeCN (w/ 0.1％ TFA)/ H2O (w/ 0.1％ TFA))에 의해 정제한 다음 동결건조시켜 1-(3-t-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 TFA 염으로서 수득하였다 (37.3 mg, 0.059 mmol). 이렇게 수득된 TFA 염을 MP-카르보네이트 수지 및 공인된 0.1 N HCl (1.0 당량)로 처리하고, 동결건조시켜 HCl 염을 수득하였다.
실시예 58: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 A24 (400 mg, 1.28 mmol) 및 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (421 mg, 1.28 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아를 포말체로서 수득하였다 (242 mg). 상기 포말체를 메탄술폰산 (47 mg, 0.492 mmol)으로 처리하여 메탄술폰산 염으로서 단리하였다 (248 mg, 87％ 수율).
실시예 59: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 A14 (54 mg, 0.18 mmol) 및 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (57 mg, 0.18 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아를 제공하였다 (45 mg, 54％ 수율).
실시예 60: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 A1 (54 mg, 0.18 mmol) 및 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (57 mg, 0.18 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메 틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아를 제공하였다.
실시예 61: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A3 (1.00 g, 3.16 mmol) 및 비대칭-디메틸에틸렌디아민 (1.74 ml, 15.8 mmol)을 합하여 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 황갈색 고체로서 수득하였고 (0.8640 g, 77％ 수율), 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
일반적 방법 F를 사용하여, 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.1000 g, 0.281 mmol, 1.00 당량) 및 α,α,α-트리플루오로-m-톨릴 이소시아네이트 (0.0589 ml, 0.421 mmol, 1.50 당량)를 합하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 HCl 염으로서 단리하였다 (63 mg).
실시예 62: 일반적 절차 A를 사용하여, 실시예 B3 (0.3000 g, 1.1 mmol, 1.0 당량) 및 실시예 61로부터의 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.0796 g, 0.223 mmol, 1.00 당량)을 합하여 표적 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 동결건조시켜 TFA 염을 수득하였다 (34.2 mg). 이렇게 수득된 TFA 염을 목적하는 생성물 1-(1-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-3-t-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아의 HCl 염으로 전환시켰다 (30 mg).
실시예 63: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B27 (400 mg, 1.7 mmol)을 1-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민의 비스 (2,2,2-트리클로로에틸)카르바메이트로 전환시켰다 (435 mg, 43％ 수율). MS (ESI) m/z: 592.7/594.8 (M+H+).
아세토니트릴 (5 mL) 중 1-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피 라졸-5-아민의 비스 (2,2,2-트리클로로에틸)카르바메이트 (433 mg, 0.7 mmol) 및 트리클로로에탄올 (1 mL, 10 mmol)의 용액을 K2CO3 (9 mg, 0.07 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래프하여 2,2,2-트리클로로에틸 1-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카르바메이트를 백색 포말체로서 제공하였다 (270 mg, 89％ 수율).
일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 A1 (69 mg, 0.24 mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 1-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (98 mg, 0.23 mmol)를 합하여 불순물이 섞인 목적하는 생성물을 제공하였다. 잔류물을 크로마토그래프하고 비등하는 CH2Cl2로 연화처리하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 제공하였다 (35 mg, 27％ 수율).
실시예 64: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B20의 Troc 카르바메이트 (0.300 g, 0.995 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 61로부터의 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.355 g, 0.995 mmol, 1.00 당량)으로부터 1-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아 히드로클로라이드 (210 mg, 45％ 수율)를 제조하였다.
실시예 65: 변형된 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B19의 카르바메이트 (0.3 g, 1.36 mmol) 및 실시예 A3 (0.43 g, 1.36 mmol)을 1-메틸 피롤리딘 (촉매량)의 존재 하에 1.5시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 가열하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (0.3 g, 47％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘- 6-일)페닐)우레아 (0.3 g, 0.63 mmol) 및 메틸아민 (1.3 ml, 1 M 용액, 1.3 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.135 g, 66％ 수율).
실시예 66: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B2의 카르바메이트 (0.045 g, 0.19 mmol) 및 실시예 A14 (0.057 g, 0.19 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다 (0.076 g, 84％ 수율).
실시예 67: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A3 (500 mg, 1.58 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (311 mg, 1.66 mmol)을 피리딘 (500 mg, 6.32 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 수득하였다 (440 mg, 55％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (436 mg, 0.866 mmol) 및 THF 중의 2.00 N 메틸아민 (1.93 mL, 3.85 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (141 mg, 75％ 수율).
실시예 68: 일반적 방법 C를 사용하여, 2,2,2-트리클로로에틸-(2-페닐)페닐카르바메이트 (0.10 g, 0.29 mmol) 및 실시예 A38 (87 mg, 0.29 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2-페닐)페닐우레아를 수득하였다. 상기 생성물을 MsOH로 처리하여 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2-페닐)페닐우레아 메실레이트 염을 수득하였다 (33 mg, 19％ 수율).
실시예 69: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B1의 카르바메이트 (0.081 g, 0.27 mmol) 및 실시예 A38 (0.081 g, 0.27 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 메탄술폰산 염으로서 수득하였다 (0.105 g, 72％ 수율).
실시예 70: 일반적 방법 B를 사용하여, 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민의 카르바메이트 (0.081 g, 0.28 mmol) 및 실시예 A38 (0.085 g, 0.28 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 메탄술폰산 염으로서 수득하였다 (0.095 g, 64％ 수율).
실시예 71: 일반적 방법 B를 사용하여, 프로프-1-엔-2-일 3-tert-부틸페닐카르바메이트 (0.18 g, 0.75 mmol) 및 실시예 A38 (0.090 g, 0.30 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 연황색 고체로서 수득하였다 (0.103 g, 72％ 수율).
실시예 72: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B20의 TROC 카르바메이트 (0.250 g, 0.83 mmol) 및 실시예 A12 (0.248 g, 0.83 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 제공하였다 (180 mg, 48％ 수율).
실시예 73: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.170 g, 0.54 mmol) 및 실시예 A38 (0.160 g, 0.54 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 제공하였다 (81 mg, 32％ 수율).
실시예 74: 일반적 방법 B를 사용하여, 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민의 카르바메이트 (0.100 g, 0.35 mmol) 및 실시예 A4 (0.110 g, 0.35 mmol)를 합하여 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6- 일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 제공하였다 (130 mg, 68％ 수율).
실시예 75: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.125 g, 0.668 mmol) 및 실시예 A2 (0.2 g, 0.668 mmol)를 에틸 아세테이트 중에서 합하여 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (188 mg, 58％ 수율).
실시예 76: 일반적 방법 B를 사용하여, 프로프-1-엔-2-일 3-tert-부틸페닐카르바메이트 (0.100 g, 0.43 mmol) 및 실시예 A4 (0.134 g, 0.43 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 제공하였다 (50 mg, 24％ 수율).
실시예 77: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B21의 TROC 카르바메이트 (0.100 g, 0.25 mmol) 및 실시예 A4 (0.078 g, 0.25 mmol)를 합하여 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 제공하였다 (98 mg, 70％ 수율).
실시예 78: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B16 (0.050 g, 0.25 mmol) 및 실시예 A12 (0.099 g, 0.33 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (33 mg, 26％ 수율).
실시예 79: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A3 (150 mg, 0.474 mmol) 및 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (110 mg, 0.498 mmol)을 피리딘 (150 mg, 1.90 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (0.055 g, 22％ 수율). MS (ESI) m/z: 538.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (55 mg, 0.100 mmol) 및 THF 중의 2.00 N 메틸아민 (4.00 mL, 8.0 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (36 mg, 67％ 수율).
실시예 80: 실시예 57의 절차를 사용하여, 실시예 43으로부터의 1-(3-t-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.150 g, 0.311 mmol, 1.00 당량) 및 L-알라닌올 (48.4 μL, 0.622 mmol, 2.00 당량)을 합하여 (S)-1-(3-t-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (72 mg, 46％ 수율).
실시예 81: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B21의 카르바메이트 (0.071 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A38 (0.068 g, 0.23 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(1- 메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 메탄술폰산 염으로서 수득하였다 (0.076 g, 60％ 수율).
실시예 82: 일반적 방법 D를 사용하여, 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.051 g, 0.28 mmol) 및 실시예 A38 (0.1 g, 0.34 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 메탄술폰산 염으로서 수득하였다 (0.089 g, 67％ 수율).
실시예 83: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B20의 카르바메이트 (2.70 g, 21.4 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A3 (0.525 g, 1.66 mmol, 1.00 당량)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 담황색 포말체로서 수득하였다 (0.344 g, 44％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아 (0.150 g, 0.322 mmol, 1.00 당량)를 산화시킨 다음 L-알라닌올 (41.4 μL, 0.533 mmol, 2.00 당량)과 반응시켜 (S)-1-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (67 mg, 51％ 수율).
실시예 84: 피발로니트릴 (2.75 g, 33.1 mmol), 물 (20 mL), 디옥산 (20 mL), 황산수소나트륨 수화물 (14.7 g, 198 mmol) 및 디에틸아민 히드로클로라이드 (21.8 g, 198 mmol)를 합하고, 상기 혼합물을 48시간 동안 55℃에서 교반하였다. 물 (150 mL) 및 EtOAc (60 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 2,2-디메틸프로판티오아미드를 회백색 고체로서 수득하였다 (3.00 g, 89％ 수율).
에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.95 g, 10 mmol) 및 2,2-디메틸프로판티오아미드 (1.17 g, 10 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중에서 합하고, 상기 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물에 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하고 생성물을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-tert-부틸티아졸-5-카르복실레이트를 무색 액체로서 수득하였다 (1.16 g, 55％ 수율). MS (ESI) m/z: 214.0 (M+H+).
THF (10 mL) 중 에틸 2-tert-부틸티아졸-5-카르복실레이트 (1.16 g, 5.44 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 수산화리튬 (0.45 g, 10.9 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 농후한 액체를 물 (5 mL)로 희석하고, 2 M HCl 용액을 사용하여 4 내지 5의 pH로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물 (2x5 mL)로 세척하고, 건조시켜 2-tert-부틸티아졸-5-카르복실산을 백색 고체로서 제공하였다 (0.55 g, 55％ 수율).
디옥산 (10 mL) 중 2-tert-부틸티아졸-5-카르복실산 (0.46 g, 2.52 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.76 g, 7.55 mmol), 디페닐포스포릴아지드 (1.04 g, 3.77 mmol) 및 트리클로로에탄올 (1.13 g, 7.55 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 2-tert-부틸티아졸-5-일카르바메이트를 페이스트 덩어리로서 제공하였다 (0.55 g, 66％ 수율).
일반적 방법 C를 사용하여, 2,2,2-트리클로로에틸 2-tert-부틸티아졸-5-일카르바메이트 (0.081 g, 0.24 mmol) 및 실시예 A12 (0.73 g, 0.24 mmol)를 합하여 1-(2-tert-부틸티아졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.025 g, 21％ 수율).
실시예 85: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B22의 카르바메이트 (0.10 g, 0.40 mmol) 및 실시예 A4 (0.10 g, 0.32 mmol)를 합하여 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다 (0.12 g, 61％ 수율).
실시예 86: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B15의 카르바메이트 (0.05 g, 0.21 mmol) 및 실시예 A12 (0.063 g, 0.21 mmol)를 합하여 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다 (55 mg, 55％ 수율).
실시예 87: 일반적 방법 B를 사용하여, 프로프-1-엔-2-일 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (0.12 g, 0.51 mmol) 및 실시예 A24 (0.16 g, 0.51 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아를 메실레이트 염으로서 수득하였다 (130 mg, 47％ 수율).
실시예 88: 일반적 방법 B를 사용하여, 프로프-1-엔-2-일 3-tert-부틸페닐카르바메이트 (0.545 g, 2.34 mmol) 및 실시예 A3 (0.592 g, 1.87 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 연황색 고체로서 수득하였다 (0.574 g, 62％ 수율). MS (ESI) m/z: 475.2 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.200 g, 0.407 mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.181 mL, 1.65 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 연황색 고체로서 수득하였다 (0.150 g, 86％ 수율). 이를 HCl (디옥산 중의 4.0 M HCl, 1.0 당량)과 반응시켜 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 89: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 67로부터의 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (55 mg, 0.100 mmol) 및 2-아미노-1-프로판올 (249 mg, 3.31 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (489 mg, 22％ 수율).
실시예 90: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B23의 TROC 카르바메이트 (150 mg, 0.421 mmol) 및 실시예 A12 (132 mg, 0.442 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (13 mg, 6％ 수율).
실시예 91: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B16 (0.060 g, 0.31 mmol) 및 실시예 A4 (0.096 g, 0.31 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 수득하였다 (57 mg, 37％ 수율).
실시예 92: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A38 (88 mg, 0.29 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (63 mg, 0.34 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (123 mg, 87％ 수율).
실시예 93: 일반적 절차 B를 사용하여, 실시예 B11 (0.125 g, 0.362 mmol) 및 실시예 A12 (0.104 g, 0.347 mmol)를 합하여 조 1-(3-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 형성하였다. TBAF (THF 중의 1.0 M, 1.0 mL, 1.0 mmol)를 상기 여과물에 첨가하고, 상기 혼합물을 2일 동안 30℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. H2O (15 mL)를 사용하여 잔류물을 켄칭시키고 EtOAc (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.096 g, 52％ 수율).
실시예 94: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.07 g, 0.68 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.12 g, 0.45 mmol)의 존재 하에 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.041 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A49 (0.081 g, 0.25 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.86 g, 75％ 수율).
실시예 95: 일반적 방법 D를 사용하여, 4-메틸피리미딘-5-카르복실산 (300 mg, 2.17 mmol) 및 실시예 A3 (687 mg, 2.17 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아를 수득하였다 (305 mg, 31％ 수율). MS (ESI) m/z: 452.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아 (300 mg, 0.664 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (2.3 mL, 4.53 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아를 수득하였다 (75 mg, 38％ 수율).
실시예 96: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.5 g, 1.58 mmol) 및 실시예 A10 (0.523 g, 1.58 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (440 mg, 56％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (1.70 g, 3.426 mmol) 및 메틸아민 (2 ml, 4 mmol, THF 중의 2.0 M)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (92 mg, 42％ 수율).
실시예 97: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B21의 TROC 카르바메이트 (0.2 g, 0.5 mmol) 및 실시예 A39 (0.156 g, 0.5 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 제공하였다 (210 mg, 75％ 수율).
실시예 98: 변형된 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B21의 카르바메이트 (0.071 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A38 (0.068 g, 0.23 mmol)을 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 130℃에서 가열하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 메탄술폰산 염으로서 수득하였다 (0.048 g, 45％ 수율).
실시예 99: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B1의 카르바메이트 (0.45 g, 1.5 mmol) 및 실시예 A10 (0.4 g, 1.21 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 제공하였다 (0.25 g, 36％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3 -d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.25, 0.43 mmol), MCPBA (0.081 g, 0.47 mmol) 및 THF 중의 2 M 메틸아민 (1 mL)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 제공하였다 (0.17 g, 72％ 수율).
실시예 100: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B15 (0.15 g, 0.64 mmol) 및 실시예 A39 (0.20 g, 0.64 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아를 수득하였다 (0.19 g, 60％ 수율).
실시예 101: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.16 g, 0.55 mmol) 및 실시예 A39 (0.113 g, 0.51 mmol)를 에틸 아세테이트 중에서 합하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (150 mg, 55％ 수율).
실시예 102: 일반적 절차 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.212 g, 0.672 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A26 (0.2100 g, 0.672 mmol, 1.00 당량)을 합하여 조 목적하는 생성물을 제공하였다. 상기 생성물을 역상 크로마토그래피 (5-42％ MeCN (w/ 0.1％ TFA)/ H2O (w/0.1％ TFA))에 의해 정제하여 TFA 염을 수득하였다. 이렇게 수득된 TFA 염을 MP-카르보네이트 수지로 처리하여 유리 염기를 수득한 다음, 2 중량％ MsOH/THF로 처리하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 MsOH 염으로서 수득하였다 (60 mg, 16％ 수율).
실시예 103: 일반적 절차 D를 사용하여, 3-(t-부틸)1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.111 g, 0.611 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A26 (0.210 g, 0.672 mmol, 1.10 당량)을 합하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 상기 유리 염기를 THF 중에서 슬러리로 만들고 2％ MsOH/THF 용액 (1.44 g, 1.00 당량)으로 처리하고, 농후한 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, THF 및 EtOAc로 세정하고, 고진공 하에 건조시켜 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘- 3-일)페닐)우레아를 MsOH 염으로서 수득하였다 (150 mg, 42％ 수율).
실시예 104: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B2의 카르바메이트 (0.171 g, 0.720 mmol) 및 실시예 A39 (0.150 g, 0.48 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.105 g, 44％ 수율).
실시예 105: 변형된 방법 B를 사용하여, THF 중 실시예 B19의 카르바메이트 (0.061 g, 0.27 mmol) 및 실시예 A59로부터의 6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.094 g, 0.27 mmol)을 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 130℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 49％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.065 g, 0.13 mmol) 및 THF 중의 2 M 메틸아민 (1 mL)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (39 mg, 62％).
실시예 106: 일반적 방법 D를 사용하여, 6-페닐피리미딘-4-카르복실산 (250 mg, 1.25 mmol) 및 실시예 A3을 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-페닐피리미딘-4-일)우레아를 수득하였고 (265 mg, 41％ 수율), 이를 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-페닐피리미딘-4- 일)우레아 (265 mg, 0.516 mmol) 및 THF 중의 2.00 N 메틸아민 (3.87 mL, 7.73 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-페닐피리미딘-4-일)우레아를 수득하였다 (139 mg, 54％ 수율).
실시예 107: DMF (1 mL) 중 실시예 65로부터의 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.1 g, 0.2 mmol)의 용액에 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.054 g, 0.61 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 달성하였다. 이렇게 수득된 TFA 염 (0.2 g)을 THF (5 ml) 중에 현탁시키고, MP-카르보네이트 수지 (0.2 g)를 첨가하고 상기 슬러리를 수시간 동안 궤도적으로 진탕시켰다. 상기 용액을 분리하고 농축시켜 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 히드로클로라이드 염으로서 제공하였다 (45 mg, 42％ 수율).
실시예 108: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B15 (0.060 g, 0.25 mmol) 및 실시예 A30 (0.083 g, 0.25 mmol)을 합하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아를 수득하였다 (0.060 g, 47％ 수율).
실시예 109: 변형된 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B19의 카르바메이트 (0.17 g, 0.76 mmol), 실시예 A10 (0.25 g, 0.76 mmol) 및 N-메틸피롤리딘 (촉매량)을 THF 중에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.192 g, 51％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.192 g, 0.39 mmol) 및 THF 중의 2 M 메틸아민 (1 mL; 5 당량)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메 틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.174 g, 94％ 수율).
실시예 110: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B15 및 실시예 A30 (0.083 g, 0.25 mmol)을 합하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아를 수득하였다 (60 mg, 47％ 수율).
실시예 111: 실시예 102와 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A34 (1.61 g, 4.85 mmol)를 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (1.16 g, 2 단계에 걸쳐 73％ 수율)으로 전환시켰다.
일반적 절차 C를 사용하여, B18의 TROC 카르바메이트 (0.212 g, 0.672 mmol, 1.00 당량) 및 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-1,6-나 프티리딘-2(1H)-온 (0.210 g, 0.672 mmol, 1.00 당량)을 합하여 목적하는 생성물을 형성한 다음, MsOH로 처리하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 메실레이트 염으로서 수득하였다 (96 mg, 24％ 수율).
실시예 112: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.077 g, 0.76 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.11 g, 0.38 mmol)의 존재 하에 실시예 B17 (0.061 g, 0.25 mmol) 및 실시예 A39 (0.088 g, 0.28 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (70 mg, 50％ 수율).
실시예 113: 변형된 일반적 방법 G를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (60 mg, 0.27 mmol), 실시예 A39 (84 mg, 0.27 mmol) 및 N-메틸피롤리딘 (2.3 mg, 0.027 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 합하고 밤새 60℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 여과하였다. 여과된 고체를 아세토 니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (53 mg, 41％ 수율).
실시예 114: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B15 (0.065 g, 0.28 mmol) 및 실시예 A10 (0.091 g, 0.28 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아를 수득하였다 (0.090 g, 64％ 수율). MS (ESI) m/z: 509.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아 (0.090 g, 0.18 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 0.052 g, 0.21 mmol)로 처리한 다음 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.039 g, 0.44 mmol)으로 처리하여 1-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아를 수득하였다 (0.071 g, 73％ 수율).
실시예 115: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 109로부터의 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.081 g, 0.16 mmol) 및 (R)-1-페닐에탄아민 (0.058 g, 0.48 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 합하여 (R)-1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-7-옥소-2-(1-페닐에틸아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 제공하였다 (0.048 g, 53％ 수율).
실시예 116: THF (1 mL) 중 실시예 109로부터의 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.075 g, 0.15 mmol)의 용액에 N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.04 g, 0.44 mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 히드로클로라이드 염으로서 제공하였다 (0.058 g, 74％ 수율).
실시예 117: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (0.10 g, 0.45 mmol) 및 실시예 A12 (0.13 g, 0.45 mmol)를 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (36 mg, 17％ 수율).
실시예 118: 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 109로부터의 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.075 g, 0.15 mmol) 및 (S)-1-페닐에탄아민 (0.053 g, 0.44 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 합하여 (S)-1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-7-옥소-2-(1-페닐에틸아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.048 g, 58％ 수율).
실시예 119: 일반적 방법 C를 사용하여, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (250 mg, 1.54 mmol) 및 실시예 A12 (295 mg, 0.984 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아를 수득하였다 (15 mg, 2.3％ 수율).
실시예 120: 실시예 57과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 43으로부터의 1-(3-t-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.150 g, 0.311 mmol, 1.00 당량) 및 L-(-)-알파-메틸벤질아민 (0.0846 ml, 0.656 mmol, 3.00 당량)을 합하여 (S)-1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-7-옥소-2-(1-페닐에틸아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (36 mg, 30％ 수율).
실시예 121: 실시예 57과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 43으로부터의 1-(3-t-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.150 g, 0.311 mmol, 1.00 당량) 및 (R)-(+)-알파-메틸벤질아민 (0.0846 ml, 0.656 mmol, 3.00 당량)을 합하여 (R)-1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-7-옥소-2-(1-페닐에틸아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (51 mg, 42％ 수율).
실시예 122: 일반적 절차 G를 사용하여, B31의 카르바메이트 (212 mg, 0.81 mmol) 및 실시예 A10 (260 mg, 0.79 mmol)을 합하여 1-(3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (285 mg, 68％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (283 mg, 0.54 mmol) 및 THF 중의 메틸아민 (2.0 M, 1.0 mL, 2.0 mmol)을 합하여 1-(3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (34 mg, 46％).
실시예 123: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (0.15 g, 0.67 mmol) 및 실시예 A3 (0.21 g, 0.67 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (0.15 g, 46％ 수율). MS (ESI) m/z: 483.2 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.15 g, 0.31 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 0.092 g, 0.37 mmol)로 처리한 다음 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.070 g, 0.78 mmol)으로 처리하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 수득하였다 (0.15 g, 92％ 수율).
실시예 124: 실시예 136과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 109로부터의 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7- 옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.071 g, 0.14 mmol) 및 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민 (0.055 g, 0.42 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-(2,3-디히드록시프로필아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 제공하였다 (0.047 g, 2 단계에 걸쳐 63％ 수율).
실시예 125: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B15 (0.070 g, 0.30 mmol) 및 실시예 A26 (0.093 g, 0.30 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아를 수득하였다 (80 mg, 55％ 수율).
실시예 126: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B15 (0.0378 g, 0.160 mmol) 및 실시예 A7 (0.0455 g, 0.123 mmol)을 합하여 1-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.018 g, 27％ 수율). 이를 MsOH (1.0 당량)와 반응시켜 상응하는 메실레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 127: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B2의 카르바메이트 (0.0463 g, 0.195 mmol) 및 실시예 A6 (0.0482 g, 0.130 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.046 g, 64％ 수율). 이를 HCl (디옥산 중의 4.0 M HCl, 1.0 당량)과 반응시켜 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 128: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (208 mg, 0.658 mmol) 및 실시예 A40 (120 mg, 0.470 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 수득하였다 (35 mg, 18％ 수율).
실시예 129: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.256 g, 0.81 mmol) 및 실시예 A6 (0.300 g, 0.81 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부 틸이속사졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 제공하였고, 이를 메실레이트 염으로 전환시켰다 (27 mg, 6％ 수율).
실시예 130: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (0.029 g, 0.130 mmol) 및 실시예 A6 (0.032 g, 0.086 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.011 g, 24％ 수율). 이를 MsOH (1.0 당량)와 반응시켜 상응하는 메실레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 131: THF (1 mL) 중 실시예 122로부터의 1-(3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (80 mg, 0.15 mmol)의 용액을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.080 mL, 0.74 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc (15 mL)로 희석하고, 2 M 수성 Na2CO3 (2 x 10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 제공하였다 (33 mg, 39％ 수율).
실시예 132: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.120 g, 0.648 mmol) 및 실시예 A6 (0.240 g, 0.648 mmol)을 에틸 아세테이트 중에서 합하여 1-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (106 mg, 28％ 수율).
실시예 133: 일반적 방법 E를 사용하여, 실시예 109로부터의 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.081 g, 0.16 mmol) 및 프로판- 2-아민 (0.029 g, 0.49 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(이소프로필아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 제공하였다 (0.042 g, 50％ 수율).
실시예 134: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (0.050 g, 0.22 mmol) 및 실시예 A26 (0.070 g, 0.22 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 수득하였다 (66 mg, 62％ 수율).
실시예 135: 실시예 93과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 B12 (0.119 g) 및 실시예 A12 (0.086 g, 0.289 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아를 연황색 고체로서 수득하였다 (0.043 g, 32％ 수율).
실시예 136: THF (1 mL) 중 실시예 65로부터의 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.082 g, 0.16 mmol)의 용액에 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민 (0.065 g, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (64 mg).
상기 중간체를 실온의 THF 및 2 M HCl (5 mL, 4:1) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 mL로 농축시키고, 용액의 pH가 대략 8이 될 때까지 2 N NaOH를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-(2,3-디히드록시프로필아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 백색 고체로서 제공하였다 (53 mg, 2 단계에 걸쳐 61％ 수율).
실시예 137: 일반적 방법 G를 사용하여, 2-아미노-5-t-부틸-1,3,4-티아디아 졸 (0.5000 g, 3.2 mmol) 및 실시예 A10 (0.342 g, 1.04 mmol)을 합하여 1-(5-t-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였고 (0.345 g, 65％ 수율), 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(5-t-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.345 g, 0.672 mmol) 및 2.00 M MeNH2/THF (3.36 ml, 6.72 mmol)를 합하여 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.311 g, 93％ 수율).
실시예 138: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B19의 카르바메이트 (0.080 g, 0.36 mmol) 및 실시예 A7 (0.088 g, 0.24 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.0469 g, 37％ 수율). 이를 MsOH (1.0 당량)와 반응시켜 상응하는 메실레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 139: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B15 (100 mg, 0.381 mmol) 및 실시예 A16 (116 mg, 0.346 mmol)을 합하여 1-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아를 오일로서 수득하였고 (65 mg, 37％ 수율), 이를 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아 (65 mg, 0.130 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (0.63 mL, 1.3 mmol)을 합하여 1-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아를 수득하였다 (8 mg, 13％ 수율). MS (ESI) m/z: 496.0 (M+H+).
실시예 140: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B15 (120 mg, 0.457 mmol) 및 실시예 A17 (100 mg, 0.286 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아를 수득하였고 (75 mg, 50％ 수율), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 529.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아 (75 mg, 0.140 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (0.71 mL)을 합하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아를 수득하였다 (15 mg, 21％ 수율).
실시예 141: 에탄올:물:디옥산의 용액 (1:1:1, 9 mL)에 에틸 1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (750 mg, 2.84 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (357 mg, 8.51 mmol)을 넣었다. 상기 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (25 mL) 및 1 N HCl (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켜 1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 고체로서 수득하였다 (646 mg, 94％ 수율).
일반적 방법 D를 사용하여, 1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.847 mmol) 및 실시예 A3 (268 mg, 0.847 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (247 mg, 53％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (247 mg, 0.449 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (2.25 mL, 4.49 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (152 mg, 63％ 수율).
실시예 142: 22℃의 THF (5 ml) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (0.0750 g, 0.401 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 실시예 A25 (0.125 g, 0.401 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 상기 반응물이 균질화된 후 고체가 침전되었다. 상기 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 0-5℃에서 철저하게 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 빙냉 THF로 충분히 세정하고, 필터 상에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 유리 염기를 THF 중의 MsOH (2 중량％, 1.64 g, 0.342 mmol, 1.0 당량)로 처리하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸- 7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 거의 백색 고체로서 메실레이트 염으로서 수득하였다 (182 mg, 76％ 수율).
실시예 143: 실시예 142와 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (0.1000 g, 0.451 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A26 (0.141 g, 0.451 mmol, 1.00 당량)을 합하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아 메실레이트를 거의 백색 고체로서 수득하였다 (168 mg, 59％ 수율).
실시예 144: 3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (0.075 g, 0.40 mmol, 1.0 당량) 및 실시예 A10 (0.13 g, 0.40 mmol, 1.0 당량)을 THF (5 ml) 중에서 합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 0-5℃에서 냉각시키고 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 빙냉 THF로 절약하여 세척하고, 필터 상에서 건조시켜 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드 로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였고 (92 mg, 44％ 수율), 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (0.092 g, 0.18 mmol) 및 2.00 M MeNH2/THF (0.89 ml, 1.8 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (28 mg, 31％ 수율).
실시예 145: 일반적 방법 E를 사용하여, 실시예 109로부터의 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.081 g, 0.16 mmol) 및 시클로프로판아민 (0.027 g, 0.48 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-(시클로프로필아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 제공하였다 (0.051 g, 64％ 수율).
실시예 146: 일반적 방법 E를 사용하여, 실시예 109로부터의 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.081 g, 0.16 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판-1-올 (0.036 g, 0.48 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 합하여 (S)-1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 제공하였다 (0.062 g, 75％ 수율).
실시예 147: 일반적 방법 E를 사용하여, 실시예 109로부터의 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.085 g, 0.17 mmol) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (0.037 g, 0.50 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 합하여 (R)-1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 제공하였다 (0.055 g, 63％ 수율).
실시예 148: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (0.07 g, 0.31 mmol) 및 실시예 A17 (0.11 g, 0.31 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (48 mg, 30％ 수율). MS (ESI) m/z: 517.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.048 g, 0.093 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 0.027 g, 0.11 mmol)로 처리한 다음 N-메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 0.19 mL, 0.37 mmol)으로 처리하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (30 mg, 65％ 수율).
실시예 149: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (0.07 g, 0.31 mmol) 및 실시예 A41 (0.11 g, 0.31 mmol)을 합하여 1-(5- tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 수득하였다 (97 mg, 61％ 수율). MS (ESI) m/z: 511.2 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아 (0.097 g, 0.19 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 0.056 g, 0.23 mmol)로 처리한 다음 N-메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 0.38 mL, 0.76 mmol)으로 처리하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 수득하였다 (59 mg, 63％ 수율).
실시예 150: 일반적 방법 B를 사용하여, 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민의 카르바메이트 (0.061 g, 0.21 mmol) 및 실시예 A50 (0.07 g, 0.21 mmol)을 합하여 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (53 mg, 45％ 수율).
실시예 151: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.092 g, 0.91 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.13 g, 0.45 mmol)의 존재 하에 실시예 B30 (0.051 g, 0.3 mmol) 및 실시예 A50 (0.1 g, 0.3 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 수득하였다 (65 mg, 44％ 수율).
실시예 152: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.3 g, 0.95 mmol) 및 실시예 A17 (0.3 g, 0.86 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (175 mg, 40％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 및 메틸아민을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4- 클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (88 mg, 50％ 수율).
실시예 153: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.3 g, 0.95 mmol) 및 실시예 A41 (0.3 g, 0.67 mmol)을 N-메틸피롤리딘 (0.080 g, 0.95 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 제공하였다 (320 mg, 72％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아 (0.16 g, 0.315 mmol) 및 메틸아민을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 제공하였다 (62 mg, 20％ 수율).
실시예 154: 일반적 절차 C를 사용하여, 실시예 B20의 TROC 카르바메이트 (0.150 g, 0.497 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A10 (0.164 g, 0.497 mmol, 1.00 당량)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.203 g, 85％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아 (0.203 g, 0.421 mmol, 1.00 당량) 및 2.00 M MeNH2/THF (2.10 ml, 4.21 mmol, 10.00 당량)를 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 담황색 분말로서 수득하였다 (41 mg, 21％ 수율).
실시예 155: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (0.07 g, 0.31 mmol) 및 실시예 A16 (0.10 g, 0.31 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (80 mg, 50％ 수율). MS (ESI) m/z: 501.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.080 g, 0.16 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 0.047 g, 0.19 mmol)로 처리한 다음 N-메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 0.32 mL, 0.64 mmol)으로 처리하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (58 mg, 75％ 수율).
실시예 156: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.1 g, 1 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.14 g, 0.5 mmol)의 존재 하에 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.061 g, 0.33 mmol) 및 실시예 A50 (0.1 g, 0.33 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (140 mg, 83％ 수율).
실시예 157: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.35 g, 3.5 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.48 g, 1.7 mmol)의 존재 하에 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.21 g, 1.2 mmol) 및 실시예 A17 (0.4 g, 1.2 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.49 g, 80％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.2, 0.38 mmol) 및 THF 중의 2 M 메틸아민 (3 당량)을 합하고 C-18 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 제공하였다 (0.045 g, 23％ 수율).
실시예 158: 일반적 절차 B를 사용하여, 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민의 카르바메이트 (0.075 g, 0.26 mmol, 1.0 당량) 및 실시예 A26 (0.082 g, 0.26 mmol, 1.0 당량)을 합하여 약간 불순물이 섞인 목적하는 생성물을 수득하였다. 이를 MeCN/H2O 중에서 슬러리로 만들고, 0-5℃에서 철저하게 냉각시킨 다음 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉각된 H2O로 세정하였다. 상기 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이렇게 수득된 유리 염기를 최소량의 고온의 THF (70℃) 중에 용해시키고 2％ MsOH/THF (0.82 g, 0.17 mmol, 1.00 당량)로 처리하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아 메실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (92 mg; 56％ 수율).
실시예 159: 일반적 절차 D를 사용하여, 3-(t-부틸)1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.125 g, 0.686 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A30 (0.210 g, 0.672 mmol, 1.10 당량)을 합하여 목적하는 생성물을 수득한 다음, 2％ MsOH/THF (0.67 g, 0.14 mmol, 1.00 당량)로 처리하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(1-에 틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아 메실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 17％ 수율).
실시예 160: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.66 g, 1.9 mmol) 및 실시예 A42 (0.68 g, 2.09 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 제공하였다 (440 mg, 44％).
실시예 A1와 유사한 절차로, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아 (0.1 g, 0.2 mmol) 및 메틸아민을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 제공하였다 (45 mg, 50％ 수율).
실시예 161: 일반적 방법 D를 사용하여, 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-카르복실 산 (150 mg, 0.892 mmol) 및 실시예 A16 (298 mg, 0.892 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (80 mg, 95％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (80 mg, 0.160 mmol) 및 THF 중의 2.00 N 메틸아민 (0.9 mL, 1.80 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (31 mg, 36％ 수율).
실시예 162: 실시예 141과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 2.38 mmol), 실시예 A3 (260 mg, 0.823 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (2.0 mL, 3.96 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (106 mg).
실시예 163: 일반적 방법 A를 사용하여, 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민의 TROC 카르바메이트 (0.25 g, 0.66 mmol) 및 실시예 A10 (0.22 g, 0.66 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.24 g, 65％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.24, 0.43 mmol) 및 THF 중의 2 M 메틸아민 (3 당량)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 백색 고체로서 제공하였다 (0.12 g, 52％ 수율).
실시예 164: 일반적 절차 D를 사용하여, 5-이소프로필이속사졸-3-카르복실산 (0.0750 g, 0.483 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A10 (0.192 g, 0.580 mmol, 1.20 당량)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아를 회백색 고체로서 수득하였고 (63.5 mg, 27％ 수율), 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
실시예 A1과 유사한 절차에 따라, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아 (0.0635 g, 0.13 mmol) 및 2.0 M MeNH2/THF (0.66 ml, 1.3 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아를 담황색 고체로서 수득하였다 (38 mg, 62％ 수율).
실시예 165: 일반적 절차 D를 사용하여, 5-이소프로필이속사졸-3-카르복실산 (0.0750 g, 0.483 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A17 (0.203 g, 0.580 mmol, 1.20 당량)을 합하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드 로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.113 g, 47％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아 (0.113 g, 0.225 mmol) 및 2.0 M MeNH2/THF (1.12 ml, 2.25 mmol)를 합하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아를 연황색 고체로서 수득하였다 (52 mg, 48％ 수율).
실시예 166: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.066 g, 0.21 mmol) 및 실시예 A43 (0.076 g, 0.20 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.022 g, 20％ 수율).
실시예 167: 실시예 A11 (0.125 g, 0.394 mmol, 1.00 당량) 및 아닐린 (0.108 ml, 1.18 mmol, 3.00 당량)을 NMP (4 ml) 중에서 합하고 마이크로웨이브 하에 220℃에서 7시간 동안 가열하였다. 대략 절반이 완료된 반응물을 H2O (40 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O (2x), 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (50:50 EtOAc/헥산 → 100％ EtOAc)에 의해 정제하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(페닐아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온을 회백색 고체로서 수득하였다 (51 mg, 17％ 수율).
일반적 절차 A를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.0431 g, 0.136 mmol) 및 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(페닐아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.0511 g, 0.136 mmol)을 합하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 이렇게 수득된 유리 염기를 메실레이트 염인 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-2-옥소-7-(페닐아미노)-1,2-디히드로-1,6-나 프티리딘-3-일)페닐)우레아 메실레이트로 전환시켰다 (19 mg, 21％ 수율, 회백색 고체).
실시예 168: 실시예 A11 (0.250 g, 0.787 mmol, 1.00 당량), 페닐보론산 (0.115 g, 0.944 mmol, 1.20 당량) 및 2 M K2CO3 (1.06 ml, 2.12 mmol, 2.70 당량)을 DME (0.90 ml) 중에서 합하고 Ar로 탈기시켰다. 이어서, Pd(PPh3)4 (0.0455 g, 0.0393 mmol, 0.05 당량)를 첨가하고 상기 혼합물을 90℃에서 가열하면서 교반하였다. 16시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 충분히 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고 추가의 EtOAc로 세정하였다. 합한 여과물을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 진한 주황색 고체를 수득하였다. 이를 냉각된 EtOAc로 연화처리하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 빙냉 EtOAc로 절약하여 세정하고, 필터 상에서 건조시켜 목적하는 생성물을 금색 고체로서 수득하였고 (0.112 g, 40％ 수율), 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
일반적 절차 A를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.100 g, 0.317 mmol, 1.00 당량) 및 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-7-페닐-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (0.114 g, 0.317 mmol, 1.00 당량)을 합하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 이렇게 수득된 유리 염기를 메실레이트 염인 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-2-옥소-7-페닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아 메실레이트로 전환시켰다 (53 mg, 27％ 수율, 백색 고체).
실시예 169: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.085 g, 0.84 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.12 g, 0.42 mmol)의 존재 하에 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.051 g, 0.28 mmol) 및 실시예 A51 (0.096 g, 0.28 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.095 g, 65％ 수율).
실시예 170: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.074 g, 0.73 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.1 g, 0.37 mmol)의 존재 하에 실시예 B30 (0.041 g, 0.24 mmol) 및 실시예 A51 (0.083 g, 0.24 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.055 g, 45％ 수율).
실시예 171: 일반적 절차 B를 사용하여, 실시예 B21의 카르바메이트 (0.100 g, 0.321 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A44 (0.100 g, 0.321 mmol, 1.00 당량)를 합하여 1-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 담황색 고체로서 수득하였고 (0.1231 g, 68％ 수율), 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.1231 g, 0.218 mmol) 및 2.0 M MeNH2/THF (1.088 ml, 2.177 mmol)를 합하여 1-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일) 우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (93 mg, 78％ 수율).
실시예 172: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (150 mg, 0.475 mmol) 및 실시예 A27 (142 mg, 0.475 mmol)을 합하여 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아를 제공하였다 (105 mg, 48％ 수율).
실시예 173: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B30 (150 mg, 0.892 mmol), 트리에틸아민 (104 mg, 1.03 mmol) 및 실시예 A17 (313 mg, 0.892 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (143 mg, 31％ 수율). 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (143 mg, 0.277 mmol) 및 2.0 N을 합하고 역상 크로마토그래피 (바이오태그 C18-25 컬럼, 0-100％ 아세토니트릴/물 - 750 mL)에 의해 정제하고, 10％ 탄산칼륨 용액 (2 mL)으로 처리한 다음 한쪽에 두어 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 고진공 라인 상에서 건조시켜 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (59 mg, 42％ 수율).
실시예 174: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.074 g, 0.75 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.1 g, 0.37 mmol)의 존재 하에 실시예 B30 (0.041 g, 0.24 mmol) 및 실시예 A26 (0.076 g, 0.24 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.055 g, 47％ 수율).
실시예 175: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B30 (0.027 g, 0.161 mmol) 및 실시예 A53 (0.0925 g, 0.24 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(7-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 수득하였다 (0.029 g, 33％ 수율). 이를 MsOH (2.0 당량)와 반응시켜 상응하는 비스-메실레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 176: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.66 g, 1.9 mmol) 및 실시예 A42 (0.68 g, 2.09 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 제공하였다 (0.44 g, 44％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 술파이드를 MCPBA를 사용하여 산화시킨 다음 과량의 (S)-알라닌올과 반응시켜 (S)-1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-이소프로필-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 제공하였다 (33％ 수율).
실시예 177: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B2의 카르바메이트 (120 mg, 0.506 mmol) 및 실시예 A28 (168 mg, 0.506 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸 -1H-피라졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 수득하였다 (128 mg, 49％ 수율).
실시예 178: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.080 g, 0.25 mmol) 및 실시예 A28 (85 mg, 0.25 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 수득하였다 (0.050 g, 40％ 수율).
실시예 179: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (70 mg, 0.31 mmol) 및 실시예 A29 (99 mg, 0.31 mmol)를 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아를 수득하였다 (0.15 g, 100％ 수율).
실시예 180: 일반적 방법 D를 사용하여, 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (150 mg, 1.19 mmol) 및 실시예 A3 (376 mg, 1.19 mmol)을 중간체 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아로 전환시켰다 (487 mg, 93％ 수율). 이어서, 상기 중간체를 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (5.5 mL, 11.1 mmol)으로 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여 추가로 전환시켜 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다 (48 mg, 9％ 수율).
실시예 181: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B32 (150 mg, 0.585 mmol) 및 실시예 A57 (165 mg, 0.585 mmol)을 합하고 크로마토그래피 (바이오태그 Si-25 컬럼, 50-100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(2-tert-부틸-4-페닐피리미딘-5-일)-3-(3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 회백색 포말체로서 제공하였다 (81 mg, 25％ 수율).
실시예 182: 일반적 방법 G를 사용하여, 실시예 B32 (150 mg, 0.585 mmol) 및 실시예 A10 (193 mg, 0.585 mmol)을 합하여 중간체 술파이드를 제공하였다 (224 mg, 65％ 수율). 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 상기 술파이드 및 THF 중 의 2.0 N 메틸아민 (1.917 ml, 3.83 mmol)을 합하여 1-(2-tert-부틸-4-페닐피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (150 mg, 69％ 수율).
실시예 183: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B32 (61 mg, 0.237 mmol) 및 실시예 A26 (74 mg, 0.237 mmol)을 합하여 1-(2-tert-부틸-4-페닐피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 수득하였다 (69 mg, 51％ 수율).
실시예 184: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A39 (0.100 g, 0.319 mmol)를 실온의 에틸 아세테이트 중에서 1-이소시아네이토나프탈렌 (0.054 g, 0.319 mmol)과 14시간 동안 반응시켜 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아를 제공하였다 (0.052 g, 33％ 수율).
실시예 185: 실시예 186과 유사한 절차를 사용하여, B18의 카르바메이트, 실시예 A10 및 R(-)2-아미노-3-메틸-1-부탄올로부터 (R)-1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 제조하였다.
실시예 186: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.5 g, 1.58 mmol) 및 실시예 A10 (0.52 g, 1.58 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (0.44 g, 56％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 술파이드를 MCPBA를 사용하여 산화시키고 과량의 S(+)2-아미노-3-메틸-1-부탄올을 가하여 (S)-1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 제공하였다 (47％ 수율).
실시예 187: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.091 g, 0.29 mmol) 및 실시예 A33 (0.1 g, 0.29 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.051 g, 35％ 수율).
실시예 188: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.091 g, 0.29 mmol) 및 실시예 A31 (0.09 g, 0.28 mmol)을 합하여 1-(5-(7-아미노-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 87％ 수율).
실시예 189: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (70 mg, 0.31 mmol) 및 실시예 A47 (108 mg, 0.31 mmol)을 합하여 1-(5- tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-에틸-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (0.085 g, 53％ 수율). MS (ESI) m/z: 511.2 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-에틸-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.085 g, 0.17 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 0.049 g, 0.20 mmol)로 처리한 다음 N-메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 0.34 mL, 0.67 mmol)으로 처리하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-에틸-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (72 mg, 88％ 수율).
실시예 190: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (212 mg, 0.672 mmol) 및 실시예 A44 (150 mg, 0.480 mmol)를 합하고 역상 크로마토그래피 (바이오태그 Si-25 컬럼, 25-85％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 술파이드 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (68 mg, 29％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4- 메틸-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (56 mg, 0.117 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (0.71 mL, 1.421 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (29 mg, 44％ 수율).
실시예 191: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B30 (150 mg, 0.585 mmol) 및 실시예 A44 (165 mg, 0.585 mmol)를 합하여 중간체 술파이드 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (56 mg, 24％ 수율). 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 상기 술파이드 (56 mg, 0.117 mmol)를 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (0.59 mL, 1.173 mmol)과 합하여 목적하는 생성물 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (43 mg, 80％ 수율).
실시예 192: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 (42 mg, 0.32 mmol) 및 실시예 A39 (100 mg, 0.32 mmol)를 피리딘 (52 μL, 0.64 mmol) 의 존재 하에 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-m-톨릴우레아를 수득하였다 (91 mg, 64％ 수율).
실시예 193: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠 (49 mg, 0.32 mmol) 및 실시예 A39 (100 mg, 0.32 mmol)를 피리딘 (52 μL, 0.64 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(3-클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (123 mg, 83％ 수율).
실시예 194: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠 (63 mg, 0.32 mmol) 및 실시예 A39 (100 mg, 0.32 mmol)를 피리딘 (52 μL, 0.64 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(3-브로모페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (115 mg, 71％ 수율).
실시예 195: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 (44 mg, 0.32 mmol) 및 실시예 A39 (100 mg, 0.32 mmol)를 피리딘 (52 μL, 0.64 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(3-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (92 mg, 64％ 수율).
실시예 196: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-클로로-3-이소시아네이토-2-메틸벤젠 (43 mg, 0.26 mmol) 및 실시예 A39 (80 mg, 0.32 mmol)를 피리딘 (41 μL, 0.51 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (98 mg, 80％ 수율).
실시예 197: 일반적 방법 F를 사용하여, 1,2-디클로로-3-이소시아네이토벤젠 (48 mg, 0.26 mmol) 및 실시예 A39 (80 mg, 0.32 mmol)를 피리딘 (41 μL, 0.51 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (100 mg, 78％ 수율).
실시예 198: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-클로로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (49 mg, 0.22 mmol) 및 실시예 A39 (70 mg, 0.22 mmol)를 피리딘 (36 μL, 0.48 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (100 mg, 84％ 수율).
실시예 199: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (0.075 g, 0.334 mmol) 및 실시예 A28 (0.111 g, 0.334 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.042 g, 25％).
실시예 200: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (58 μL, 0.27 mmol) 및 Et3N (38 μL, 0.27 mmol)의 존재 하에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (50 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 A39 (92 mg, 0.29 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 수득하였다 (83 mg, 66％ 수율).
실시예 201: 일반적 방법 F를 사용하여, 3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (45 mg, 0.24 mmol) 및 실시예 A28 (80 mg, 0.24 mmol)을 피리딘 (39 μL, 0.48 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 수득하였다 (55 mg, 44％ 수율).
실시예 202: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (55 μL, 0.25 mmol) 및 Et3N (36 μL, 0.25 mmol)의 존재 하에 3-브로모-2-메틸벤조산 (50 mg, 0.23 mmol) 및 실시예 A39 (87 mg, 0.28 mmol)를 합하여 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (105 mg, 86％ 수율).
실시예 203: 일반적 방법 F를 사용하여, 3-클로로-2-메틸페닐이소시아네이트 (39 mg, 0.23 mmol) 및 실시예 A12 (70 mg, 0.23 mmol)를 피리딘 (38 μL, 0.47 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (75 mg, 69％ 수율).
실시예 204: 일반적 방법 B를 사용하여, 4-브로모나프탈렌-1-아민의 카르바메이트 (0.061 g, 0.2 mmol) 및 실시예 A14 (0.06 g, 0.2 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(4-브로모나프탈렌-1-일)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 32％ 수율).
실시예 205: DME (8 mL) 중 2-브로모-4-메틸벤젠아민 (0.301 g, 1.618 mmol), 페닐 보론산 (0.296 g, 2.427 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (0.187 g, 0.162 mmol)의 탈기된 용액에 2 M 탄산나트륨 용액 (3 ml, 6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 ml)을 첨가하고 생성물을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-페닐-4-메틸벤젠아민을 점성의 시럽으로서 제공하였다 (0.22 g, 75％ 수율).
EtOAc (10 mL) 및 NaHCO3 (10 ml) 중 2-페닐-4-메틸벤젠아민 (0.29 g, 1.583 mmol)의 이상 용액에 프로프-1-엔-2-일 카르보노클로리데이트 (0.259 ml, 2.374 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 프로프-1-엔-2-일 2-페닐-4-메틸페닐카르바메이트를 회백색 고체로서 제공하였다 (0.33 g, 78％ 수율).
일반적 방법 C를 사용하여, 프로프-1-엔-2-일 2-페닐-4-메틸페닐카르바메이트 (0.061 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A26 (0.071 g, 0.23 mmol)을 합하여 1-(2-페닐-4-메틸페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.034 g, 28％ 수율).
실시예 206: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.073 g, 0.72 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.13 g, 0.48 mmol)의 존재 하에 [1,1'-바이페닐]-2-카르복실산, 2'-메틸 (0.051 g, 0.24 mmol) 및 실시예 A26 (0.075 g, 0.24 mmol)을 합하여 1-[2-(2'-메틸페닐)]-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (83 mg, 66％).
실시예 207: 일반적 방법 B를 사용하여, 2-아미노바이페닐의 카르바메이트 (0.071 g, 0.28 mmol) 및 실시예 A26 (0.088 g, 0.28 mmol)을 합하여 1-(2-페닐페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.107 g, 75％ 수율).
실시예 208: 에틸 5-클로로-2-요오도벤조에이트 (0.621 g, 2.00 mmol), Pd(PPh3)4 (0.116 mg, 0.1 mmol), 디메톡시에탄 (20 mL), 페닐보론산 (0.268 g, 2.2 mmol), K2CO3 (0.829 g, 6.0 mmol) 및 물 (5 mL)의 탈기된 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 포화된 NH4Cl (15 mL)로 희석하고 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-클로로-2-페닐벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다 (0.473 g, 91％). MS (ESI) m/z: 261.0 (M+H+).
에틸 5-클로로-2-페닐벤조에이트 (0.473 g, 1.81 mmol)를 수산화리튬 일수화물로 가수분해하여 5-클로로-2-페닐벤조산을 제공하였다 (0.336 g, 80％ 수율). MS (ESI) m/z: 233.0 (M+H+).
일반적 방법 D를 사용하여, 3-클로로-6-페닐 벤조산 (0.084 g, 0.36 mmol) 및 실시예 A27을 합하여 1-(3-클로로-6-페닐페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.117 g, 60％).
실시예 209: 일반적 방법 B를 사용하여, 4-클로로나프탈렌-1-아민의 카르바메이트 (0.061 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A14 (0.07 g, 0.23 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(4-클로로나프탈렌-1-일)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 21％ 수율).
실시예 210: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (60 mg, 0.27 mmol) 및 실시예 A33 (93 mg, 0.27 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아를 수득하였다 (0.045 g, 33％ 수율).
실시예 211: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B33 (200 mg, 0.806 mmol) 및 실시예 A3 (255 mg, 0.806 mmol)을 합하여 중간체 술파이드 (132 mg, 29％ 수율)를 제공하였다. 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 상기 술파이드 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (1.2 mL, 2.35 mmol)을 합하여 1-(2-tert-부틸-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (79 mg, 61％ 수율).
실시예 212: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A3 (0.173 g, 0.547 mmol) 및 1-나프틸 이소시에이트 (0.086 ml, 0.602 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아를 제공하였다 (246 mg, 94％ 수율).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아 (244 mg, 0.503 mmol), mCPBA (136 mg, 0.553 mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.11 mL, 1.01 mmol)을 합하여 1-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아를 제공하였다 (110 mg, 100％ 수율).
실시예 213: 일반적 방법 G를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (1.340 g, 5.97 mmol) 및 실시예 A30 (1.50 g, 4.60 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 수득하였다 (1.99 g, 88％ 수율).
실시예 214: 일반적 방법 B를 사용하여, 2-페닐아닐린의 카르바메이트 (0.089 g, 0.353 mmol) 및 실시예 A54 (0.100 g, 0.353 mmol)를 합하여 1-(2-페닐페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.128 g, 76％ 수율).
실시예 215: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (80 mg, 0.36 mmol) 및 실시예 A48 (122 mg, 0.36 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-시아노-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (0.046 g, 25％ 수율). MS (ESI) m/z: 508.2 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-시아노-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.046 g, 0.091 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 0.027 g, 0.11 mmol)로 처리한 다음 N-메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 0.18 mL, 0.36 mmol)으로 처리하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-시아노-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (15 mg, 34％ 수율).
실시예 216: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B34 (200 mg, 0.646 mmol) 및 실시예 A3 (205 mg, 0.646 mmol)을 합하여 중간체 술파이드 (215 mg, 53％ 수율)를 제공하였다. 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 상기 술파이드 및 THF 중의 2.00 N 메틸아민 (1.35 mL, 2.70 mmol)을 합하여 1-(2-tert-부틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (22 mg, 13％ 수율).
실시예 217: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A30 (70 mg, 0.21 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.035 mL, 0.25 mmol)을 합하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (43 mg, 39％ 수율).
실시예 218: 일반적 방법 B를 사용하여, 2-페닐아닐린의 카르바메이트 (0.107 g, 0.422 mmol) 및 실시예 A56 (0.100 g, 0.281 mmol)을 합하여 1-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-페닐페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.276 g, 18％). 이를 MsOH (2.0 당량)와 반응시켜 상응하는 비스-메틸레이트 염으로 전환시 켰다.
실시예 219: 일반적 방법 B를 사용하여, 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민의 카르바메이트 (0.100 g, 0.350 mmol) 및 실시예 A28 (0.111 g, 0.334 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.075 g, 40％ 수율).
실시예 220: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (57 μL, 0.26 mmol) 및 Et3N (37 μL, 0.26 mmol)의 존재 하에 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (50 mg, 0.24 mmol) 및 실시예 A39 (75 mg, 0.24 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 수득하였다 (90 mg, 76％ 수율).
실시예 221: 실시예 137의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 프로프-1-엔-2-일 5-t-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일카르바메이트 (100 mg, 0.414 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A17 (145 mg, 0.414 mmol, 1.00 당량)을 THF (4 ml) 중에서 N-메틸피롤리딘 (0.043 ml, 0.041 mmol, 0.10 당량)의 존재 하에 반응시켰다. 이어서, mCPBA (44.3 mg, 0.180 mmol, 1.20 당량)를 사용하여 산화시키고 THF 중의 2.0 M 메틸아민 (0.749 ml, 1.498 mmol, 10.00 당량)으로 대체하여 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 총 6.5％ 수율).
실시예 222: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B19의 카르바메이트 (3.00 g, 13.44 mmol) 및 실시예 A28 (3.00 g, 9.02 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 제공하였다 (1.85 g, 41％ 수율).
실시예 223: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (50 mg, 0.223 mmol) 및 실시예 A46 (72 mg, 0.223 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-에티닐-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥 소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (0.058 g, 53％ 수율).
실시예 224: 22℃의 CH2Cl2 (17 ml) 중 3-t-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-아민 히드로클로라이드 (0.500 g, 1.685 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘 (0.412 ml, 5.05 mmol, 3.00 당량)의 교반 현탁액에 Troc-Cl (0.244 ml, 1.769 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료된 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 3 M HCl (2x)로 세척하였다. 합한 수성물을 CH2Cl2 (1x)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O (2x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (100％ 헥산 → 30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오일로서 2,2,2-트리클로로에틸 3-t-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (0.67 g, 91％ 수율)를 수득하였다.
EtOAc (30 ml) 중의 2,2,2-트리클로로에틸 3-t-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (0.67 g, 1.538 mmol, 1.00 당량)를 22℃에서 10％ Pd/C (0.327 g, 0.154 mmol, 0.10 당량, 50％ H2O) 상에서 밤새 H2 (3.5 atm) 하에서 진탕시켰다. 수소화가 완료된 후 Ac2O (3 ml)로 처리하고 실온에서 교반하였다. 45분 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세정하였다. 여과물을 대략 동일한 부피의 포화된 NaHCO3으로 처리하고 실온에서 격렬하게 3시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화된 NaHCO3 (2x)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 백색 고체로서 2,2,2-트리클로로에틸 1-(3-아세트아미도페닐)-3-t-부틸-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (0.50 g, 73％ 수율)를 수득하였고, 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
일반적 방법 C를 사용하여, 2,2,2-트리클로로에틸 1-(3-아세트아미도페닐)-3-t-부틸-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (0.100 g, 0.223 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A39 (0.070 g, 0.223 mmol, 1.00 당량)를 합하여 1-(1-(3-아세트아미도페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 15％ 수율).
실시예 225: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.12 g, 1.2 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.25 g, 0.91 mmol)의 존재 하에 실시예 B30 (0.051 g, 0.3 mmol) 및 실시예 A30 (0.1 g, 0.3 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (41 mg, 27％ 수율).
실시예 226: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A22 (0.060 g, 0.21 mmol) 및 1-나프틸 이소시에이트 (0.033 mL, 0.23 mmol)를 합하여 1-(5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아를 제공하였다 (72 mg, 75％ 수율).
실시예 227: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (60 μL, 0.28 mmol) 및 Et3N (40 μL, 0.28 mmol)의 존재 하에 2,3-디플루오로벤조산 (40 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 A39 (80 mg, 0.25 mmol)를 합하여 1-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (90 mg, 76％ 수율).
실시예 228: 일반적 방법 C를 사용하여, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 TROC 카르바메이트 (0.10 g, 0.24 mmol) 및 실시예 A12 (72 mg, 0.24 mmol) (0.10 mL, 0.54 mmol)를 합하여 1-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (0.027 g, 20％ 수율).
실시예 229: 일반적 방법 C를 사용하여, 120℃에서 실시예 A1 (127 mg, 0.444 mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 퀴놀린-8-일카르바메이트 (142 mg, 0.444 mmol)를 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(퀴놀린-8-일)우레아를 수득하였다 (18 mg, 8％ 수율).
실시예 230: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B20의 TROC 카르바메이트 (0.10 g, 0.33 mmol) 및 실시예 A17 (116 mg, 0.33 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 수득하였다 (0.087 g, 52％ 수율). MS (ESI) m/z: 503.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아 (0.087 g, 0.17 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 0.051 g, 0.21 mmol)로 처리한 다음 N-메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 0.35 mL, 0.69 mmol)으로 처리하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 수득하였다 (65 mg, 77％ 수율).
실시예 231: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A1 (0.150 g, 0.526 mmol) 및 1-이소시아네이토나프탈렌 (0.100 g, 0.591 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아를 제공하였다 (0.11 g, 40％ 수율).
실시예 232: 일반적 방법 B를 사용하여, 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민의 카르바메이트 (0.100 g, 0.350 mmol) 및 실시예 A30 (0.100 g, 0.306 mmol)을 합하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 제 공하였다 (0.14 g, 72％ 수율).
실시예 233: 0℃의 CH2Cl2 (13 ml) 중 실시예 B28 (0.200 g, 1.314 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘 (0.213 ml, 2.63 mmol, 2.00 당량)의 교반 용액에 이소프로페닐 클로로포르메이트 (0.158 ml, 1.446 mmol, 1.10 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 45분 후, 완료된 반응물을 CH2Cl2로 희석하고 3 M HCl (2x)로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2 (1x)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O (1x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 조 프로프-1-엔-2-일 3-시클로펜틸이속사졸-5-일카르바메이트를 오일로서 수득하였고 (0.41 g, 132％ 수율), 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 237.0 (M+H).
프로프-1-엔-2-일 3-시클로펜틸이속사졸-5-일카르바메이트 (0.310 g, 1.312 mmol), 실시예 A39 (0.411 g, 1.312 mmol) 및 1-메틸피롤리딘 (0.027 ml, 0.262 mmol)을 THF (13 ml) 중에서 합하고 60℃에서 밤새 가열하면서 교반하였다. 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 샘플러에 적용하여 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10-75％ EtOAc/헥산)에 의해 정제한 다음 역상 크로마토그래피 (10-60％ MeCN (w/ 0.1％ TFA)/ H2O (w/ 0.1％ TFA))에 의해 정제한 후 에 동결건조시켜 1-(3-시클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (75 mg, 12％ 수율).
실시예 234: 실시예 233의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 실시예 B29 (0.200 g, 1.203 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A39 (0.377 g, 1.203 mmol)를 반응시켜 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(1-메틸시클로펜틸)이속사졸-5-일)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (107 mg, 18％ 수율).
실시예 235: 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (100 mg, 0.446 mmol), 실시예 A31 (139 mg, 0.446 mmol) 및 1-메틸피롤리딘 (9.27 μl, 0.089 mmol)을 THF (5 ml) 중에서 합하고 씰링된 스크류-캡 바이알 안에서 24시간 동안 60℃에서 가열하면서 교반하였다. 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고 건조상태로 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (5-45％ MeCN (w/ 0.1％ TFA)/ H2O (w/ 0.1％ TFA))에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고 포화된 NaHCO3을 사용하여 중화시켰다. 이를 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 MeCN/H2O 중에 용해/현탁시키고, 동결건조시켜 1-(5-(7-아미노-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아를 담갈색 고체로서 수득하였다 (108 mg, 50.6％ 수율).
실시예 236: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (108 mg, 0.480 mmol) 및 실시예 A44 (150 mg, 0.480 mmol)를 합하여 중간체 술파이드 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (35 mg, 15％ 수율). 실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (158 mg, 0.330 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 용액 (1.7 mL)을 합하고 크로마토그래피 (바이오태그 Si-25 컬럼, 60-100％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하 였다 (49 mg, 32％ 수율).
실시예 237: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (46 μL, 0.21 mmol) 및 Et3N (30 μL, 0.21 mmol)의 존재 하에 실시예 B40 (50 mg, 0.19 mmol) 및 실시예 A12 (56 mg, 0.19 mmol)를 합하여 1-(2-tert-부틸-4-모르폴리노피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다. 이를 수성 HCl (0.100 M)로 처리하여 1-(2-tert-부틸-4-모르폴리노피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 HCl 염을 수득하였다 (14 mg, 13％ 수율).
실시예 238: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.1 g, 0.97 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.14 g, 0.5 mmol)의 존재 하에 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.061 g, 0.33 mmol) 및 실시예 A63 (0.116 g, 0.33 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-클로로-5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우 레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.045 g, 25％ 수율).
실시예 239: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.1 g, 0.97 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.14 g, 0.5 mmol)의 존재 하에 3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.055 g, 0.33 mmol) 및 실시예 A63 (0.114 g, 0.33 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.037 g, 22％ 수율).
실시예 240: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B45 (100 mg, 0.549 mmol), 트리에틸아민 (64 mg, 0.631 mmol), 실시예 A38 (164 mg, 0.549 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 (174 mg, 0.631 mmol)를 합하여 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 수득하였다 (81 mg, 30％ 수율). 이를 모노 메실레이트 염으로 전환시켰다 (91 mg).
실시예 241: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B46 (124 mg, 0.525 mmol), 트리에틸아민 (61 mg, 0.604 mmol), 실시예 A38 (157 mg, 0.525 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 (166 mg, 0.604 mmol)를 합하여 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 수득하였다 (62 mg, 22％ 수율). 이를 모노 메실레이트 염으로 전환시켰다 (55 mg).
실시예 242: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A39 (75 mg, 0.239 mmol) 및 시클로펜틸 이소시아네이트 (0.270 ml, 2.396 mmol)를 합하여 1-시클로펜틸-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (81 mg, 80％ 수율).
실시예 243: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B2의 카르바메이트 (114 mg, 0.480 mmol) 및 실시예 A44 (150 mg, 0.480 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 연황색 고체로서 수득하였다 (217 mg, 92％ 수 율). MS (ESI) m/z: 492.3 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (217 mg, 0.441 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (2.2 mL, 4.41 mmol)을 합하고 역상 크로마토그래피 (바이오태그 C18-25 컬럼, 10-100％ 아세토니트릴/물)에 의해 정제하고 10％ 탄산나트륨을 사용하여 중화시켜 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (60 mg, 28％ 수율).
실시예 244: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.150 g, 0.475 mmol) 및 실시예 A64 (0.100 g, 0.317 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.055 g, 36％).
실시예 245: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (52 μL, 0.26 mmol) 및 Et3N (34 μL, 0.26 mmol)의 존재 하에 실시예 B41 (60 mg, 0.22 mmol) 및 실시예 A12 (65 mg, 0.22 mmol)를 합하여 1-(2-tert-부틸-4-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (68 mg, 55％ 수율).
실시예 246: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A12 (50 mg, 0.167 mmol) 및 3,5-디메틸페닐 이소시아네이트 (0.025 ml, 0.175 mmol)를 합하고 역상 크로마토그래피 (MeCN (w/ 0.1％ TFA)/ H2O (w/ 0.1％ TFA))에 의해 정제하여 1-(3,5-디메틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (34 mg, 46％ 수율).
실시예 247: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A12 (50 mg, 0.167 mmol) 및 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트 (0.024 ml, 0.175 mmol)를 합하여 1-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 고체로서 수득하였다 (70 mg, 86％ 수율).
실시예 248: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B45 (69 mg, 0.378 mmol), 트리에틸아민 (44 mg, 0.435 mmol), 실시예 A10 (125 mg, 0.378 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 (120 mg, 0.435 mmol)를 합하고 크로마토그래피 (바이오태그 Si-25 컬럼, 50-100％ 에틸 아세테이트/헥산 - 1200 mL)에 의해 정제하여 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 황갈색 고체로서 제공하였다 (31 mg, 16％ 수율). MS (ESI) m/z: 510.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (31 mg, 0.061 mmol), MCPBA (19 mg, 0.079 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (0.4 mL)을 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아로 전환시켰다 (15 mg, 50％ 수율).
실시예 249: 일반적 방법 D를 사용하여, 퀴놀린-5-카르복실산 (92 mg, 0.529 mmol), 트리에틸아민 (64 mg, 0.635 mmol), 실시예 A22 (150 mg, 0.529 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 (175 mg, 0.635 mmol)를 합하여 1-(5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(퀴놀린-5-일)우레아를 수득하였다. 4 N HCl/디옥산을 사용하여 디클로라이드 염 1-(5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(퀴놀린-5-일)우레아 디히드로클로라이드로 전환시켰다 (139 mg, 49％ 수율).
실시예 250: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B46 (101 mg, 0.428 mmol), 트리에틸아민 (52 mg, 0.513 mmol), 실시예 A17 (150 mg, 0.428 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 (141 mg, 0.513 mmol)를 합하여 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (230 mg, 92％ 수율). MS (ESI) m/z: 584.0 (M+Na+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (230 mg, 0.394 mmol), MCPBA (126 mg, 0.512 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (1.97 mL, 3.94 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5- (8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (127 mg, 56％ 수율).
실시예 251: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (55 μL, 0.26 mmol) 및 Et3N (36 μL, 0.26 mmol)의 존재 하에 실시예 B42 (60 mg, 0.23 mmol) 및 실시예 A12 (70 mg, 0.23 mmol)를 합하여 1-(2-tert-부틸-4-(피리딘-3-일)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (78 mg, 60％ 수율).
실시예 252: 일반적 방법 D를 사용하여, B46 (89 mg, 0.378 mmol), 트리에틸아민 (44 mg, 0.435 mmol), 실시예 A10 (125 mg, 0.378 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 (120 mg, 0.435 mmol)를 합하여 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (124 mg, 58％ 수율). MS (ESI) m/z: 564.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메 틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (148 mg, 0.263 mmol), MCPBA (81 mg, 0.328 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (1.3 mL)을 합하여 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (103 mg, 71％ 수율).
실시예 253: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (43 μL, 0.20 mmol) 및 Et3N (28 μL, 0.20 mmol)의 존재 하에 실시예 B43 (50 mg, 0.18 mmol) 및 실시예 A12 (54 mg, 0.18 mmol)를 합하여 1-(2-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (78 mg, 60％ 수율). 이어서, 수성 HCl (0.100 M)로 처리하여 1-(2-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 HCl 염을 수득하였다 (27 mg, 37％ 수율).
실시예 254: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A39 (50 mg, 0.160 mmol) 및 1-이소시아네이토-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (0.0275 mL, 0.175 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (73 mg, 94％ 수율).
실시예 255: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B45 (78 mg, 0.428 mmol), 트리에틸아민 (52 mg, 0.513 mmol), 실시예 A17 (150 mg, 0.428 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 (141 mg, 0.513 mmol)를 합하여 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (80 mg, 35％ 수율). MS (ESI) m/z: 530.02 (M+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (80 mg, 0.151 mmol), MCPBA (47 mg, 0.189 mmol) 및 THF 중의 2.0 N 메틸아민 (0.8 mL)을 합하여 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (48 mg, 62％ 수율).
실시예 256: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B45 (84 mg, 0.460 mmol), 트리에틸아민 (56 mg, 0.552 mmol), 실시예 A30 (150 mg, 0.460 mmol) 및 DPPA (152 mg, 0.552 mmol)를 합하여 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 수득하였다 (52 mg, 22％ 수율).
실시예 257: ((R)-아미노인단 히드로클로라이드 (81 mg, 0.475 mmol) 및 트리포스겐 (56.4 mg, 0.19 mmol)을 톨루엔 (5 ml) 중에서 합하고 110℃에서 가열하면서 교반하였다. 3시간 후, 실시예 A39 (100 mg, 0.319 mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화된 NaHCO3 (2x), H2O (1x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 조 잔류물을 CH2Cl2/헥산으로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 충분히 세정하고, 필터 상에서 건조시켜 (R)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘- 6-일)페닐)우레아를 연한 황갈색 고체로서 수득하였다 (92 mg, 62％ 수율).
실시예 258: 실시예 257과 유사한 절차를 사용하여, (S)-아미노인단 HCl (81 mg, 0.477 mmol), 트리포스겐 (71.0 mg, 0.239 mmol) 및 실시예 A39 (100 mg, 0.319 mmol)를 합하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (41 mg, 27％ 수율).
실시예 259: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (80 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 A36 (91 mg, 0.25 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 수득하였다 (31 mg, 25％ 수율).
실시예 260: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (100 mg, 0.32 mmol) 및 실시예 A21 (122 mg, 0.32 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 수득하였다 (115 mg, 66％ 수율). MS (ESI) m/z: 551.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아 (115 mg, 0.21 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 62 mg, 0.25 mmol)로 처리한 다음 2 M 메틸아민 (0.42 mL, 0.84 mmol)으로 처리하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 수득하였다 (91 mg, 82％ 수율).
실시예 261: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (100 mg, 0.32 mmol) 및 실시예 A19 (120 mg, 0.32 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 수득하였다 (105 mg, 62％ 수율); MS (ESI) m/z: 537 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아 (105 mg, 0.20 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 58 mg, 0.24 mmol)로 처리한 다음 2 M 메틸아민 (0.39 mL, 0.78 mmol)으로 처리하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 수득하였다 (61 mg, 60％ 수율).
실시예 262: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.1 g, 1 mmol) 및 DPPA (0.18 g, 0.67 mmol)의 존재 하에 실시예 B50 (0.061 g, 0.34 mmol) 및 실시예 A38 (0.1 g, 0.34 mmol)을 합하여 1-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.061 g, 38％ 수율).
실시예 263: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토나프탈렌 (0.051 g, 0.3 mmol) 및 실시예 A30 (0.1 g, 0.3 mmol)을 합하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아 미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.115 g, 77％ 수율).
실시예 264: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (100 mg, 0.32 mmol) 및 실시예 A59 (110 mg, 0.32 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (90 mg, 56％ 수율). MS (ESI) m/z: 511.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (87 mg, 0.17 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 50 mg, 0.20 mmol)로 처리한 다음 2 M 메틸아민 (0.34 mL, 0.68 mmol)으로 처리하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다 (48 mg, 57％ 수율).
실시예 265: 0℃의 CH2Cl2 (5 ml) 중 실시예 A39 (0.100 g, 0.319 mmol)의 교반 용액에 PhMe 중 20 중량％ COCl2 (0.185 ml, 0.351 mmol)를 신속하게 첨가하였다. 0℃에서 10분 후, Et3N (0.200 ml, 1.436 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 추가 10분 동안 교반한 다음 8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 디히드로클로라이드 (0.068 g, 0.319 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 CH2Cl2로 충분히 희석하고, 염수 (2x)로 세척하였다. 합한 수성물을 CH2Cl2 (2x)로 재추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 역상 크로마토그래피 (MeCN (w/ 0.1％ TFA)/ H2O (w/ 0.1％ TFA))에 의해 정제하였다. 이렇게 수득된 TFA 염을 MP-카르보네이트 수지의 존재 하에 유리 염기로 전환시켜 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (43 mg, 28％ 수율).
실시예 266: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.055 ml, 0.401 mmol) 및 실시예 A58 (0.131 g, 0.401 mmol)을 합하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제한 다음 역상 크로마토그래 피 (MeCN (w/ 0.1％ TFA)/ H2O (w/ 0.1％ TFA))에 의해 정제하였다. 이렇게 수득된 TFA 염을 MP-카르보네이트 수지의 존재 하에 유리 염기로 전환시켜 1-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 담황색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 34％ 수율).
실시예 267: 일반적 방법 F를 사용하여, 시클로헥실 이소시아네이트 (0.051 ml, 0.399 mmol) 및 실시예 A58 (0.130 g, 0.399 mmol)을 합하고, 염기성화시키고 (2 M Na2CO3) EtOAc로 추출한 후에 역상 크로마토그래피 (MeCN (w/ 0.1％ TFA)/ H2O (w/ 0.1％ TFA))에 의해 직접 정제하여 불순물이 섞인 생성물을 제공하였다. 상기 불순물이 섞인 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 다시 정제하여 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 솜털 모양의 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 22％ 수율).
실시예 268: 실시예 265와 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A39 (0.100 g, 0.319 mmol), PhMe 중의 20 중량％ COCl2 (0.185 ml, 0.351 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민 (0.036 g, 0.319 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (63 mg, 44％ 수율).
실시예 269: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토나프탈렌 (0.045 g, 0.26 mmol) 및 실시예 A24 (0.1 g, 0.3 mmol)를 합하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.062 g, 48％ 수율).
실시예 270: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.09 g, 0.89 mmol) 및 DPPA (0.16 g, 0.59 mmol)의 존재 하에 실시예 B47 (0.071 g, 0.3 mmol) 및 실시예 A12 (0.1 g, 0.33 mmol; DP-2201)를 합하여 1-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.075 g, 47％ 수율).
실시예 271: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (55 μL, 0.21 mmol) 및 Et3N (30 μL, 0.21 mmol)의 존재 하에 실시예 B44 (70 mg, 0.19 mmol) 및 실시예 A4 (60 mg, 0.19 mmol)를 합하여 tert-부틸 4-(2-tert-부틸-5-(3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레이도)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다 (50 mg, 39％ 수율). 이어서, HCl (디옥산 중의 4.0 M)로 처리하여 1-(2-tert-부틸-4-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아 HCl 염을 수득하였다 (40 mg, 94％ 수율).
실시예 272: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B31의 카르바메이트 (0.123 g, 0.493 mmol) 및 실시예 A3 (0.130 g, 0.411 mmol)을 합하여 1-(3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.068 g, 33％). MS (ESI) m/z: 508.0 (M+H+).
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5- 일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (0.068 g, 0.134 mmol) 및 MeNH2 (THF 중의 2.0 M, 1.4 mL)를 합하여 1-(3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.013 g, 20％).
실시예 273: 일반적 방법 D를 사용하여, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (75 mg, 0.360 mmol), DPPA (0.116 ml, 0.541 mmol) 및 실시예 A58 (129 mg, 0.396 mmol)을 합하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산 → 100％ EtOAc)에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (111 mg, 58％ 수율).
실시예 274: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.1 mg, 0.534 mmol) 및 실시예 A33 (0.093 mg, 0.267 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일) -2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (0.115 mg, 81％ 수율).
실시예 275: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.100 g, 0.451 mmol) 및 실시예 A24 (0.141 g, 0.451 mmol)를 합하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아를 제공하였다 (0.172 g, 7％ 수율).
실시예 276: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토벤젠 (0.05 g, 0.420 mmol) 및 실시예 A33 (0.146 g, 0.420 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아를 제공하였다 (0.180 g, 92％ 수율).
실시예 277: 일반적 방법 D를 사용하여, 2,3-디플루오로벤조산 (0.100 g, 0.633 mmol) 및 실시예 A33 (0.219 g, 0.633 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(2,3-디플루오로페닐)우레아를 제공하였다 (0.172 g, 54％ 수율).
실시예 278: 실시예 265와 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A39 (100 mg, 0.319 mmol), PhMe 중의 20％ COCl2 (0.185 ml, 0.351 mmol) 및 4-아미노테트라히드로피란 (32.3 mg, 0.319 mmol)을 합하고 역상 크로마토그래피 (MeCN (w/ 0.1％ TFA) / H2O (w/ 0.1％ TFA))에 의해 직접 정제하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)우레아를 거의 백색 고체로서 수득하였다 (46 mg, 33％ 수율).
실시예 279: 실시예 265와 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A39 (0.100 g, 0.319 mmol), PhMe 중의 20 중량％ COCl2 (0.185 ml, 0.351 mmol) 및 1-Cbz-4-아미노피페리딘 (0.075 g, 0.319 mmol)을 합하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 벤질 4-(3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)- 7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 44％ 수율). MS (ESI) m/z: 574.2 (M+H+).
벤질 4-(3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.139 mmol)를 MeOH (5 ml) 중에서 10％ Pd/C (50％ H2O) (98 mg, 0.046 mmol) 상에서 수소화시켰다 (1 atm). 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 충분히 세정하였다. 합한 여과물을 건조상태로 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (MeCN (w/ 0.1％ TFA)/ H2O (w/ 0.1％ TFA))에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아 트리플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 수득하였다 (12 mg, 15％ 수율).
실시예 280: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (80 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 A58 (83 mg, 0.254 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 수득하였다 (43 mg, 34％ 수율).
실시예 281: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A24 (100 mg, 0.320 mmol) 및 α,α,α-트리플루오로-m-톨릴 이소시아네이트 (0.066 ml, 0.480 mmol)를 합하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5％ EtOAc/헥산 → 100％ EtOAc)에 의해 정제하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (8 mg, 5％ 수율).
실시예 282: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토벤젠 (0.036 g, 0.302 mmol) 및 실시예 A58 (0.1 g, 0.302 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-페닐우레아를 제공하였다 (0.94 g, 70％ 수율).
실시예 283: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B48의 카르바메이트 (0.084 g, 0.401 mmol) 및 실시예 A12 (0.060 g, 0.20 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-5- (8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.074 g, 82％).
실시예 284: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토나프탈렌 (0.05 g, 0.29 mmol) 및 실시예 A33 (0.1 g, 0.29 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.121 g, 79％ 수율).
실시예 285: 일반적 방법 D를 사용하여, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (75 mg, 0.360 mmol), DPPA (0.116 ml, 0.541 mmol) 및 실시예 A24 (124 mg, 0.396 mmol)를 합하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5％ EtOAc/헥산 → 100％ EtOAc)에 의해 정제하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (66 mg, 35％ 수율).
실시예 286: 일반적 방법 B를 사용하여, 프로프-1-엔-2-일 5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일카르바메이트 (0.06 g, 0.25 mmol) 및 실시예 A24 (0.08 g, 0.25 mmol)를 합하여 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.08 g, 64％ 수율).
실시예 287: 일반적 방법 B를 사용하여, 프로프-1-엔-2-일 5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일카르바메이트 (0.07 g, 0.3 mmol) 및 실시예 A30 (0.096 g, 0.29 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.09 g, 60％ 수율).
실시예 288: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.06 g, 0.56 mmol) 및 DPPA (0.15 g, 0.56 mmol)의 존재 하에 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.051 g, 0.28 mmol) 및 실시예 A58 (0.09 g, 0.28 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.085 g, 60％ 수율).
실시예 289: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B50 (0.041 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A12 (0.069 g, 0.23 mmol)를 합하여 1-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 갈색 고체로서 수득하였다 (0.033 g, 30％).
실시예 290: 일반적 방법 B를 사용하여, 프로프-1-엔-2-일 5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일카르바메이트 (0.081 g, 0.33 mmol) 및 실시예 A49 (0.11 g, 0.33 mmol)를 합하여 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.09 g, 52％ 수율).
실시예 291: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B19의 카르바메이트 (70 mg, 0.31 mmol) 및 실시예 A36 (80 mg, 0.28 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 수득하였다 (55 mg, 33％ 수율).
실시예 292: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B20의 TROC 카르바메이트 (80 mg, 0.27 mmol) 및 실시예 A36 (96 mg, 0.27 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 수득하였다 (55 mg, 33％ 수율).
실시예 293: 일반적 방법 F를 사용하여, 3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (50 mg, 0.274 mmol) 및 실시예 A40 (70 mg, 0.274 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 수득하였다 (69 mg, 57％ 수율).
실시예 294: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B20의 TROC 카르바메이트 (0.145 g, 0.482 mmol) 및 실시예 A26 (0.075 g, 0.0241 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.0612 g, 55％).
실시예 295: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B20의 TROC 카르바메이트 (0.145 g, 0.482 mmol) 및 실시예 A30 (0.079 g, 0.0241 mmol)을 합하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.017 g, 15％).
실시예 296: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B18의 TROC 카르바메이트 (0.152 g, 0.483 mmol) 및 실시예 A62 (0.079 g, 0.241 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-3-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로- 1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (0.0423 g, 36％).
실시예 297: CH2Cl2 (1 mL) 중 실시예 96으로부터의 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아 (15 mg, 0.030 mmol)의 현탁액을 mCPBA (70％, 8.94 mg, 0.036 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 메탄올 (0.050 mL, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.020 mL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 40℃로 가열하였다. 상기 반응물을 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-메톡시-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아를 제공하였다 (8.6 mg, 59％ 수율).
실시예 298: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A33 (100 mg, 0.288 mmol) 및 시클로헥실 이소시아네이트 (0.074 ml, 0.577 mmol)를 반응시켜 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-시클로헥실우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 27％ 수율).
실시예 299: 실시예 A11과 유사하게, 실시예 A41 (125 mg, 0.363 mmol), mCPBA (107 mg, 0.436 mmol) 및 THF 중의 2 M MeNH2를 반응시켜 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-에틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (67 mg, 0.205 mmol)을 수득하였고, 이를 일반적 방법 F에 따라 시클로헥실 이소시아네이트 (0.105 mL, 0.822 mmol)와 반응시켜 1-시클로헥실-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (11 mg, 12％ 수율).
실시예 300: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A26 (0.100 g, 0.320 mmol) 및 시클로헥실 이소시아네이트 (0.041 ml, 0.320 mmol)를 반응시켜 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 회백색 고체로서 수득하였다 (77 mg, 55％ 수율).
실시예 301: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B39 (125 mg, 0.66 mmol) 및 실시예 A26 (114 mg, 0.366 mmol)을 반응시켜 1-(1-tert-부틸-1H-인다졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (77 mg, 40％ 수율).
실시예 302: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B39 (125 mg, 0.66 mmol) 및 실시예 A28 (138 mg, 0.415 mmol)을 반응시켜 1-(1-tert-부틸-1H-인다졸-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (47 mg, 21％ 수율).
실시예 303: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (65 μL, 0.30 mmol) 및 Et3N (42 μL, 0.30 mmol)의 존재 하에 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (50 mg, 0.27 mmol) 및 실시예 A19 (0.10 g, 0.27 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 수득하였다.
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5- 일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아 (150 mg, 0.27 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 74 mg, 0.30 mmol)로 처리한 다음 2 M 메틸아민 (1.4 mL)으로 처리하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아를 수득하였다 (67 mg, 46％ 수율).
실시예 304: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B45 (100 mg, 0.549 mmol), 트리에틸아민 (64 mg, 0.631 mmol), 실시예 A58 (179 mg, 0.549 mmol) 및 DPPA (174 mg, 0.631 mmol)를 합하여 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아를 제공하였다 (101 mg, 36％ 수율).
실시예 305: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B49 (134 mg, 0.501 mmol), 트리에틸아민 (58 mg, 0.577 mmol), 실시예 A13 (135 mg, 0.501 mmol) 및 DPPA (159 mg, 0.577 mmol)를 합하고 역상 크로마토그래피 (바이오태그 C18-25 컬럼, 30-100％ 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-일)우레아를 수득하였다 (34 mg, 12％ 수율).
실시예 306: 일반적 방법 D를 사용하여, 2,3-디플루오로벤조산 (0.030 g, 0.190 mmol)을 실온의 디옥산 (2 ml) 중에서 트리에틸아민 (0.058 g, 0.569 mmol)의 존재 하에 1시간 동안 DPPA (0.0104 g, 0.380 mmol)와 반응시킨 다음 80℃에서 2시간 동안 실시예 A49 (0.062 g, 0.190 mmol)로 처리하여 1-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (0.065 g, 71％ 수율).
실시예 307: 일반적 방법 G를 사용하여, 2,2,2-트리클로로에틸 피리딘-3-일카르바메이트 (0.060 g, 0.223 mmol)를 90℃의 디옥산 (3 ml) 중에서 N-메틸피롤리딘 (0.019 g, 0.223 mmol)의 존재 하에 15시간 동안 실시예 A49 (0.073 g, 0.223 mmol)와 반응시켜 1-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아를 제공하였다 (0.025 g, 25％ 수율).
실시예 308: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.060 g, 0.321 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중에서 6시간 동안 실시예 A49 (0.060 g, 0.183 mmol)와 반응시켜 1-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (0.090 g, 95％ 수율).
실시예 309: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토벤젠 (0.050 g, 0.420 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중에서 6시간 동안 실시예 A49 (0.060 g, 0.183 mmol)와 반응시켜 1-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-페닐우레아를 제공하였다 (0.065 g, 79％ 수율).
실시예 310: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토나프탈렌 (0.060 g, 0.355 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중에서 6시간 동안 실시예 A49 (0.060 g, 0.183 mmol)와 반응시켜 1-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아를 제공하였다 (0.070 g, 42％ 수율).
실시예 311: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.06 g, 0.271 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중에서 6시간 동안 실시예 A49 (0.06 g, 0.183 mmol)와 반응시켜 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (0.080 g, 80％ 수율).
실시예 312: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.060 g, 0.293 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중에서 6시간 동안 실시예 A49 (0.06 g, 0.183 mmol)와 반응시켜 1-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (0.075 g, 48.2％ 수율).
실시예 313: 일반적 방법 F를 사용하여, 3-이소시아네이토벤조니트릴 (0.06 g, 0.416 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중에서 6시간 동안 실시예 A49 (0.06 g, 0.183 mmol)와 반응시켜 1-(3-시아노페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (0.068 g, 79％ 수율).
실시예 314: 일반적 방법 F를 사용하여, 이소시아네이토시클로헥산 (0.050 g, 0.399 mmol)을 50℃의 피리딘 (2 ml) 중에서 3시간 동안 실시예 A49 (0.070 g, 0.214 mmol)와 반응시켜 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (0.03 g, 31％ 수율).
실시예 315: 일반적 방법 F를 사용하여, 이소시아네이토시클로헥산 (0.050 g, 0.399 mmol)을 50℃의 피리딘 (2 ml) 중에서 3시간 동안 실시예 A12 (0.070 g, 0.234 mmol)와 반응시켜 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아를 제공하였다 (0.045 g, 45％ 수율).
실시예 316: 일반적 방법 F를 사용하여, 이소시아네이토시클로헥산 (0.100 g, 0.799 mmol)을 50℃의 피리딘 (2 ml) 중에서 2시간 동안 실시예 A28 (0.100 g, 0.301 mmol)과 반응시켜 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-시클로헥실우레아를 제공하였다 (0.082 g, 60％ 수율).
실시예 317: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토벤젠 (0.050 g, 0.420 mmol)을 에틸 아세테이트 (2 ml) 중에서 13시간 동안 실시예 A28 (0.070 g, 0.210 mmol)과 반응시켜 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-페닐우레아를 제공하였다 (0.080 g, 84％ 수율).
실시예 318: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토나프탈렌 (0.050 g, 0.296 mmol)을 실온의 에틸 아세테이트 (2 ml) 중에서 13시간 동안 실시예 A28 (0.070 g, 0.210 mmol)과 반응시켜 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아를 제공하였다 (0.07 g, 67％ 수율).
실시예 319: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.070 g, 0.316 mmol)을 에틸 아세테이트 (2 ml) 중에서 13시간 동안 실시예 A28 (0.070 g, 0.210 mmol)과 반응시켜 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (0.104 g, 89％ 수율).
실시예 320: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.070 g, 0.341 mmol)을 에틸 아세테이트 (2 ml) 중에서 13 시간 동안 실시예 A28 (0.070 g, 0.210 mmol)과 반응시켜 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다 (0.095 g, 84％ 수율).
실시예 321: 일반적 방법 F를 사용하여, 3-이소시아네이토벤조니트릴 (0.050 g, 0.347 mmol)을 에틸 아세테이트 (2 ml) 중에서 13시간 동안 실시예 A28 (0.070 g, 0.210 mmol)과 반응시켜 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아를 제공하였다 (0.090 g, 90％ 수율).
실시예 322: 일반적 방법 D를 사용하여, 2,3-디플루오로벤조산 (0.071 g, 0.449 mmol), 트리에틸아민 (0.091 g, 0.898 mmol), DPPA (0.124 g, 0.449 mmol) 및 실시예 A28 (0.100 g, 0.299 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2,3-디플루오로페닐)우레아를 제공하였다 (0.070 g, 48％ 수율).
실시예 323: 일반적 방법 F를 사용하여, 이소시아네이토시클로헥산 (0.100 g, 0.799 mmol)을 50℃의 피리딘 (2 ml) 중에서 3시간 동안 실시예 A62 (0.100 g, 0.304 mmol)와 반응시켜 1-(4-클로로-3-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-시클로헥실우레아를 제공하였다 (0.075 g, 54％ 수율).
실시예 324: 일반적 방법 C를 사용하여, 2,2,2-트리클로로에틸 3-이소프로필이속사졸-5-일카르바메이트 (0.077 g, 0.255 mmol)를 80℃의 디옥산 (2 ml) 중에서 4시간 동안 N-메틸피롤리딘 (0.018 g, 0.213 mmol)의 존재 하에 실시예 A62 (0.070 g, 0.213 mmol)와 반응시켜 1-(4-클로로-3-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 제공하였다 (0.080 g, 78％ 수율).
실시예 325: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (65 μL, 0.30 mmol) 및 Et3N (42 μL, 0.30 mmol)의 존재 하에 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (50 mg, 0.27 mmol) 및 실시예 A21 (0.102 g, 0.27 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 수득하였다.
실시예 A1과 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아 (150 mg, 0.27 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 74 mg, 0.30 mmol)로 처리한 다음 2 M 메틸아민 (1.4 mL)으로 처리하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 수득하였다 (85 mg, 58％ 수율).
하기 예는 반응식 1 내지 7, 일반적 방법 A 내지 G, 상기 실시예에 기재된 방법 및 WO 2006/071940에 기재된 방법으로 제조하였다.
1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐) 우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-4-메틸이속사졸-3-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-이소프로필우레아, (R)-1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-페닐에틸)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-(피리딘-3-일)에틸)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-이소프로필우레아, 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-(2-히드록시에틸)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-시클로헥실우레아, 1-시클로헥실-3-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(4-시아노-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-시클로헥실우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(8-(2-히드록시에틸)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-((1S,2S)-2-메틸시클로헥실)우레아 및 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-((1R,4R)-4-메틸시클로헥실)우레아.
하기 예는 반응식 1 내지 7, 일반적 방법 A 내지 G, 상기 실시예에 기재된 방법 및 WO 2006/071940에 기재된 방법으로 제조하였다.
1-(4-tert-부틸티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-메틸티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-클로로티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-플루오로티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-메틸티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피롤-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-4-클로로-1H-피롤-3-일)-3-(2- 플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-클로로-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-4-메틸이속사졸-3-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리 딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸푸란-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-클로로푸란-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-플루오로푸란-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-메틸푸란-2-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-시클로프로필-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-이소프로필우레아, (R)-1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(1-페닐에틸)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(1-(피리딘-3-일)에틸)우레아, 1-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-이소프로필우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-((3R)-3-히드록시시클로펜틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-이소프로필우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3- (4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미 노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(1-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(1-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(1-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디 플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-((3R)-3-히드록시시클로펜틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-((3R)-3-히드록시시클로펜틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-(1-히드록시프로판-2-일)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-시클로헥실우레아, 1-시클로헥실-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-시아노-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-시클로헥실우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미 노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-((1S,2S)-2-메틸시클로헥실)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-((1R,4R)-4-메틸시클로헥실)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-시클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-(7-아미노- 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-시클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-((3R)-3-히드록시시클로펜틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-((3R)-3-히드록시시클로펜틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-클로로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-플루오로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-클로로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸 아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-플루오로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-플루오로-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸- 4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아 및 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아.
B-
Raf
(
V600E
)
키나제
분석:
B-Raf(V600E) 키나제의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 데히드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 반응으로부터 ADP의 형성을 추적하여 측정하였다 (예를 들어, 문헌 [Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942]). 이 분석에서, NADH의 산화 (즉, A340nm의 감소)를 분광광도법에 의해 계속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물 (100 μl)은 0.13％ 옥틸-글루코시드 및 3.5％ DMSO를 함유하는 60 mM 트리스(Tris) 완충액 (pH 7.5) 중에 B-Raf(V600E) 키나제 (2.1 nM 공칭 농도), 인산화되지 않은 전장(full-length) MEK1 (45 nM), MgCl2 (13 mM), 피루베이트 키나제 (3.5 유닛), 락테이트 데히드로게나제 (5.5 유닛), 포스포엔올피루베이트 (1 mM) 및 NADH (0.28 mM)를 함유하였다. 시험 화합물을 반응 혼합물과 함께 2시간 또는 4시간 동안 30℃에서 인큐베이션시켰다. ATP (0.2 mM, 최종 농도)를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 340 nm에서의 흡광도를 폴라스타 옵티마(Polarstar Optima) 플레이트 판독기 (BMG) 상에서 30℃에서 3시간 동안 계속적으로 모니터링하였다. 1.5시간 내지 2.5시간의 시간 좌표를 사용하여 반응 속도를 계산하였다. 대조군 (즉, 시험 화합물이 없음)의 것과 반응 속도를 비교하여 억제율(％)을 획득하였다. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 패키지에 제공된 바와 같은 소프트웨어 루틴을 사용하여 억제제의 농도의 범위에서 측정된 일련의 억제율(％) 수치로부터 계산하였다.
C-
Raf
키나제
분석:
C-Raf 키나제의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 데히드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 반응으로부터 ADP의 형성을 추적하여 측정하였다 (예를 들어, 문헌 [Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942]). 이 분석에서, NADH의 산화 (즉 A340nm의 감소)를 분광광도법에 의해 계속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물 (100 μl)은 0.13％ 옥틸-글루코시드 및 3.5％ DMSO를 함유하는 60 mM 트리스 완충액 (pH 7.5) 중에 C-Raf 키나제 (0.28 nM 공칭 농도, 업스테이트(Upstate)로부터 입수가능함, 카탈로그 번호 14-352), 인산화되지 않은 전장 MEK1 (27 nM), MgCl2 (13 mM), 피루베이트 키나제 (3.5 유닛), 락테이트 데히드로게나제 (5.5 유닛), 포스포엔올피루베이트 (1 mM) 및 NADH (0.28 mM)를 함유하였다. 시험 화합물을 반응 혼합물과 함께 2시간 또는 4시간 동안 30℃에서 인큐베이션시켰다. ATP (0.2 mM, 최종 농도)를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 340 nm에서의 흡광도를 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기 (BMG) 상에서 30℃에서 3시간 동안 계속적으로 모니터링하였다. 1.0시간 내지 2.0시간의 시간 좌표를 사용하여 반응 속도를 계산하였다. 대조군 (즉, 시험 화합물이 없음)의 것과 반응 속도를 비교하여 억제율(％)을 획득하였다. IC50 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지에 제공된 바와 같은 소프트웨어 루틴을 사용하여 억제제의 농도의 범위에서 측정된 일련의 억제율(％) 수치로부터 계산하였다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물 1 내지 325는 상기 분석 조건을 이용하였을 때 V600E BRaf 및 CRaf 키나제에 대해 0.2 내지 2 uM의 농도에서 50％ 초과의 억제 활성을 갖는다.
세포 배양:
A-375 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (메릴랜드주 록빌에 소재함)으로부터 입수하였다. 요약하면, 4.5 g/L 글루코스, 6 mM L-글루타민 및 공인된 10％ 소태아 혈청 (캘리포니아주 칼스배드에 소재하는 인비트로겐(Invitrogen))을 함유한 둘베코 변형 이글 배지에서 37℃, 5％ CO2, 95％ 습도에서 세포를 성장시켰다. 세포를 포화도가 80％에 이를 때까지 팽창시키고, 이 시점에서 세포를 분석용으로 2차 배양하거나 또는 수거하였다.
세포 증식 분석:
시험 화합물의 계역 희석액을 96-웰 흑색 투명 바닥 플레이트 (뉴욕주 코닝 에 소재하는 코닝(Corning))에 분배하였다. 이어서, 성장 배지 중 5000 개의 세포 (A375)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5％ CO2, 95％ 습도에서 72시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 기간의 말기에 셀 티터 블루(Cell Titer Blue) (위스콘신주 매디슨에 소재하는 프로메가(Promega))를 각 웰에 첨가하고 37℃, 5％ CO2, 95％ 습도에서 4.5시간 더 인큐베이션을 수행하였다. 이어서, 플레이트를 544 nM의 여기 및 612 nM의 방출을 사용하는 BMG 플루오스타 옵티마(Fluostar Optima) (노스캐롤라이나주 더럼에 소재하는 BMG) 상에서 판독하였다. 프리즘 소프트웨어 (캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 그래프패드)를 사용하여 데이터를 분석하여 IC50 값을 계산하였다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물 1 내지 325는 상기 분석 조건을 이용하였을 때 A375 세포에 대해 1 내지 10 uM의 농도에서 50％ 초과의 억제 활성을 갖는다.
본원에서 언급되거나 인용된 모든 참고문헌은 본 개시내용에 참고로 도입된다.
SEQUENCE LISTING
<110> DECIPHERA PHARMACEUTICALS, LLC
Flynn, Daniel L
Petillo, Peter A
Kaufman, Michael D
Patt, William C
<120> NEW CYCLIC PYRIDONES FOR THE TREATMENT OF CANCERS AND
PROLIFERATIVE DISEASES
<130> 38514-PCT
<140> PCTUS0778408
<141> 2007-09-13
<150> US 60/844,552
<151> 2006-09-14
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 294
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> B-Raf(V600E)
<400> 1
Glu Asp Arg Asn Arg Met Lys Thr Leu Gly Arg Arg Asp Ser Ser Asp
1 5 10 15
Asp Trp Glu Ile Pro Asp Gly Gln Ile Thr Val Gly Gln Arg Ile Gly
20 25 30
Ser Gly Ser Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Lys Trp His Gly Asp Val
35 40 45
Ala Val Lys Met Leu Asn Val Thr Ala Pro Thr Pro Gln Gln Leu Gln
50 55 60
Ala Phe Lys Asn Glu Val Gly Val Leu Arg Lys Thr Arg His Val Asn
65 70 75 80
Ile Leu Leu Phe Met Gly Tyr Ser Thr Lys Pro Gln Leu Ala Ile Val
85 90 95
Thr Gln Trp Cys Glu Gly Ser Ser Leu Tyr His His Leu His Ile Ile
100 105 110
Glu Thr Lys Phe Glu Met Ile Lys Leu Ile Asp Ile Ala Arg Gln Thr
115 120 125
Ala Gln Gly Met Asp Tyr Leu His Ala Lys Ser Ile Ile His Arg Asp
130 135 140
Leu Lys Ser Asn Asn Ile Phe Leu His Glu Asp Leu Thr Val Lys Ile
145 150 155 160
Gly Asp Phe Gly Leu Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser Gly Ser His
165 170 175
Gln Phe Glu Gln Leu Ser Gly Ser Ile Leu Trp Met Ala Pro Glu Val
180 185 190
Ile Arg Met Gln Asp Lys Asn Pro Tyr Ser Phe Gln Ser Asp Val Tyr
195 200 205
Ala Phe Gly Ile Val Leu Tyr Glu Leu Met Thr Gly Gln Leu Pro Tyr
210 215 220
Ser Asn Ile Asn Asn Arg Asp Gln Ile Ile Phe Met Val Gly Arg Gly
225 230 235 240
Tyr Leu Ser Pro Asp Leu Ser Lys Val Arg Ser Asn Cys Pro Lys Ala
245 250 255
Met Lys Arg Leu Met Ala Glu Cys Leu Lys Lys Lys Arg Asp Glu Arg
260 265 270
Pro Leu Phe Pro Gln Ile Leu Ala Ser Ile Glu Leu Leu Ala Arg Ser
275 280 285
Leu Pro Lys Ile His Arg
290
<210> 2
<211> 333
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> MEK1
<400> 2
Met Glu Leu Lys Asp Asp Asp Phe Glu Lys Ile Ser Glu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro Ser Gly Leu
20 25 30
Val Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro Ala Ile Arg
35 40 45
Asn Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro
50 55 60
Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly Glu Ile Ser
65 70 75 80
Ile Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln Val Leu Lys
85 90 95
Lys Ala Gly Arg Ile Pro Glu Gln Ile Leu Gly Lys Val Ser Ile Ala
100 105 110
Val Ile Lys Gly Leu Thr Tyr Leu Arg Glu Lys His Lys Ile Met His
115 120 125
Arg Asp Val Lys Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg Gly Glu Ile
130 135 140
Lys Leu Cys Asp Phe Gly Val Ser Gly Gln Leu Ile Asp Ser Met Ala
145 150 155 160
Asn Ser Phe Val Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ser Pro Glu Arg Leu Gln
165 170 175
Gly Thr His Tyr Ser Val Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met Gly Leu Ser
180 185 190
Leu Val Glu Met Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala
195 200 205
Lys Glu Leu Glu Leu Met Phe Gly Cys Gln Val Glu Gly Asp Ala Ala
210 215 220
Glu Thr Pro Pro Arg Pro Arg Thr Pro Gly Arg Pro Leu Ser Ser Tyr
225 230 235 240
Gly Met Asp Ser Arg Pro Pro Met Ala Ile Phe Glu Leu Leu Asp Tyr
245 250 255
Ile Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly Val Phe Ser Leu
260 265 270
Glu Phe Gln Asp Phe Val Asn Lys Cys Leu Ile Lys Asn Pro Ala Glu
275 280 285
Arg Ala Asp Leu Lys Gln Leu Met Val His Ala Phe Ile Lys Arg Ser
290 295 300
Asp Ala Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Ser Thr Ile Gly
305 310 315 320
Leu Asn Gln Pro Ser Thr Pro Thr His Ala Ala Gly Val
325 330
Claims (98)
- 하기 화학식 Ia의 화합물:<화학식 Ia>
식 중,E1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;A는 페닐, 나프틸, C3-C8카르보시클릴, 인다닐, 테트랄리닐, 인데닐, G1, G2, G3, G4 및 -CHR4R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로아릴이고;G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디히드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 및 벤족사제피닐로 이루어진 군으로부터 취해진 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;G3은 피리딜피리미디닐, 피리미디닐피리미디닐, 옥사졸릴피리미디닐, 티아졸릴피리미디닐, 이미다졸릴피리미디닐, 이속사졸릴피리미디닐, 이소티아졸릴피리미디닐, 피라졸릴피리미디닐, 트리아졸릴피리미디닐, 옥사디아조일피리미디닐, 티아디아조일피리미디닐, 모르폴리닐피리미디닐, 디옥소티오모르폴리닐피리미디닐 및 티오모르폴리닐피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 비-융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;G4는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리 닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로시클릴이고;A 고리는 하나 이상의 -X1-A1 잔기로 임의로 치환될 수 있고;X1은 -(CH2)n-(O)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(S)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(C=O)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(C(=O)-NR3)r-(CH2)n- 및 -(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고;X2는 C1-C6알킬, 분지형 C2-C6알킬 및 직접 결합 (E1은 화학식 Ia의 NR3 기에 직접 연결됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A1은 수소, 아릴, G1, G2, G3, G4, C1-C6알킬, 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 할로겐, 시아노, 히드록실, -N(R4)2, -R5, -C(O)N(R4)2, C(O)R5, C1-C6알콕시 및 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬기는 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp2-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp2-혼성화된 탄소 원자는 Z1 또는 Z3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp3-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp3-혼성화된 탄소 원자는 Z2 또는 R3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 질소 원자를 갖는 경우, 각각의 질소 원자는 Z4 치환기로 임의로 치환될 수 있고;각각의 Z1은 수소, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)2NC1-C6알킬, (R4)2NC2-C6알킬N(R4)-(CH2)n, (R4)2NC2-C6알킬O-(CH2)n, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2N-CO-C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카르보닐-, -카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)2NSO2-, -SOR3, (R4)2NSO2-, -SO2R3, -SOR4, -C(=O)R6, -C(=NOH)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, 페녹시, -(CH2)n-O-(CH2)n-G1, -(CH2)n-O-(CH2)n-G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-아릴, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -S(O)2R5, -N=S(O)R6R8, -S(O)(=NR3)R6, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, -(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R8, -(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5, -(CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5, -CH(OH)(CH2)pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, -(CH2)nN(R4)2, -(CH2)nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NOR3)R5, -C(=NOR3)N(R4)2 및 -NHC(=NH)R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z1이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 Z2는 수소, 아릴, C1-C6알킬, C3-C8카르보시클릴, 히드록실, 히드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6알킬-, (R4)2NC2-C6알킬N(R4)-(CH2)n-, (R4)2NC2-C6알킬O-(CH2)n-, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2N-CO-C1-C6알킬-, 카르복실, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -SO2R5, -SO2R8, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)n-O-(CH2)n-G1, -(CH2)n-O-(CH2)n-G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-아릴, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, -(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -(CH2)NHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2R5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5 및 -(CH2)nR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 Z3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, 메톡시, 옥소, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, -N(R4)-C(=O)R8, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -N(R4)SO2R5, -N(R4)SO2R8, -(CH2)n-N(R3)2, -(CH2)n-N(R4)2, -O-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, -C(=O)R5, -C(=O)R8 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z3이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 Z4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬, (R4)2N-CO-C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO2R8, -COR8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)q-O-(CH2)n-G1, -(CH2)q-O-(CH2)n-G4, -(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4, -(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)qC(O)R5, -(CH2)qOC(O)R5, -(CH2)qR5, -(CH2)qNR4(CH2)qR5 및 -(CH2)qO(CH2)qR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 Z6은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, -OR4, C1-C6알킬티오, (R3)2N-, (R4)2N-, -R5, -N(R3)COR8, -N(R4)COR8, -N(R3)SO2R6-, -CON(R3)2, -CON(R4)2, -COR5, -SO2N(R4)2, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 시아노, 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), -O-(CH2)q-N(R4)2, -N(R3)-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-O-알킬, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, -(NR3)r-(CH2)n-R17, -(O)r-R17, -(S)r-R17 및 -(CH2)r-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z6이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴 및 Z3-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 디히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C1-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 디히드록시C1-C6알킬, -(CH2)p-N(R7)2, -(CH2)p-R5, -(CH2)p-C(O)N(R7)2, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH2)n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R5는(여기서, 기호 (##)는 R5 잔기의 부착 지점임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R6은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 페닐, G1 및 G4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, 디히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C2-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 디히드록시C2-C6알킬, -(CH2)q-R5, -(CH2)n-C(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH2)n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R8은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화됨), C3-C8카르보시클릴, Z3-치환된 페닐, Z3-치환된 페닐-C1-C6알킬, Z3-치환된 G1, Z3-치환된 G1-C1-C6알킬, Z2-치환된 G4, Z2-치환된 G4-C1-C6알킬, OH, C1-C6알콕시, N(R3)2, N(R4)2 및 R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R10은 CO2H, CO2C1-C6알킬, CO-N(R4)2, OH, C1-C6알콕시 및 -N(R4)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;R16은 수소, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), -N(R3)2, -N(R4)2, C2-C3알키닐 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R17은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함하는 군으로부터 취해지고;R17은 하나 이상의 Z2, Z3 또는 Z4 잔기로 추가로 치환될 수 있고;R19는 H 또는 C1-C6알킬이고;2개의 R3 또는 R4 잔기가 C1-C6알킬 및 분지형 C3-C6알킬, 히드록시알킬 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 취해지고 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 상기 잔기들은 고리화되어 C3-C7 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;k는 1 또는 2이고; n은 0 내지 6이고; p는 1 내지 4이고; q는 2 내지 6이고; r은 0 또는 1이고; t는 1 내지 3이다. - 제1항에 있어서, 화학식 Ib를 갖는 화합물.<화학식 Ib>
- 제2항에 있어서, 화학식 Ic를 갖는 화합물.<화학식 Ic>
- 제3항에 있어서, 화학식 Id를 갖는 화합물:<화학식 Id>
(식 중,A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제4항에 있어서, 화학식 Ie를 갖는 화합물.<화학식 Ie>
- 제4항에 있어서, 화학식 If를 갖는 화합물:<화학식 If>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제3항에 있어서, 화학식 Ig를 갖는 화합물:<화학식 Ig>
(식 중,A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제7항에 있어서, 화학식 Ih를 갖는 화합물.<화학식 Ih>
- 제7항에 있어서, 화학식 Ii를 갖는 화합물:<화학식 Ii>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Ij를 갖는 화합물:<화학식 Ij>
(식 중,A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제10항에 있어서, 화학식 Ik를 갖는 화합물.<화학식 Ik>
- 제10항에 있어서, 화학식 Il을 갖는 화합물:<화학식 Il>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Im을 갖는 화합물:<화학식 Im>
(식 중,A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제13항에 있어서, 화학식 In을 갖는 화합물.<화학식 In>
- 제13항에 있어서, 화학식 Io를 갖는 화합물:<화학식 Io>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Ip를 갖는 화합물:<화학식 Ip>
(식 중,A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제16항에 있어서, 화학식 Iq를 갖는 화합물.<화학식 Iq>
- 제16항에 있어서, 화학식 Ir을 갖는 화합물:<화학식 Ir>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Is를 갖는 화합물:<화학식 Is>
(식 중,해쉬(hashed) 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제19항에 있어서, 화학식 It를 갖는 화합물.<화학식 It>
- 제19항에 있어서, 화학식 Iu를 갖는 화합물:<화학식 Iu>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Iv를 갖는 화합물:<화학식 Iv>
(식 중,해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오 로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제22항에 있어서, 화학식 Iw를 갖는 화합물.<화학식 Iw>
- 제22항에 있어서, 화학식 Ix를 갖는 화합물:<화학식 Ix>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Iy를 갖는 화합물:<화학식 Iy>
(식 중,A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제25항에 있어서, 화학식 Iz를 갖는 화합물.<화학식 Iz>
- 제25항에 있어서, 화학식 Iaa를 갖는 화합물:<화학식 Iaa>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Ibb를 갖는 화합물:<화학식 Ibb>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제28항에 있어서, 화학식 Icc를 갖는 화합물.<화학식 Icc>
- 제28항에 있어서, 화학식 Idd를 갖는 화합물:<화학식 Idd>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Iee를 갖는 화합물:<화학식 Iee>
(식 중,Q1 및 Q2는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 개별적으로 및 독립적으로 취해지고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제31항에 있어서, 화학식 Iff를 갖는 화합물.<화학식 Iff>
- 제31항에 있어서, 화학식 Igg를 갖는 화합물:<화학식 Igg>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Ihh를 갖는 화합물:<화학식 Ihh>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제34항에 있어서, 화학식 Iii를 갖는 화합물.<화학식 Iii>
- 제34항에 있어서, 화학식 Ijj를 갖는 화합물:<화학식 Ijj>
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Ikk를 갖는 화합물:<화학식 Ikk>
(식 중,Q6은 N 또는 C-A1이고;A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제37항에 있어서, 화학식 Ill을 갖는 화합물.<화학식 Ill>
- 제37항에 있어서, 화학식 Imm을 갖는 화합물:<화학식 Imm>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Inn을 갖는 화합물:<화학식 Inn>
(식 중,A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제40항에 있어서, 화학식 Ioo를 갖는 화합물.<화학식 Ioo>
- 제40항에 있어서, 화학식 Ipp를 갖는 화합물:<화학식 Ipp>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제2항에 있어서, 화학식 Iqq를 갖는 화합물:<화학식 Iqq>
(식 중,Q3, Q4 및 Q5는 N-A1 및 C-A1로 이루어진 군으로부터 선택되되, Q3, Q4 또는 Q5 중 1개만이 N-A1이고;A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제43항에 있어서, 화학식 Irr을 갖는 화합물.<화학식 Irr>
- 제43항에 있어서, 화학식 Iss를 갖는 화합물:<화학식 Iss>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 하기 화학식 IIa의 화합물:<화학식 IIa>
식 중,Q1 및 Q2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR3이고;E1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;A는 페닐, 나프틸, C3-C8카르보시클릴, 인다닐, 테트랄리닐, 인데닐, G1, G2, G3, G4 및 -CHR4R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로아릴이고;G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디히드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디히드로퀴 놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 및 벤족사제피닐로 이루어진 군으로부터 취해진 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;G3은 피리딜피리미디닐, 피리미디닐피리미디닐, 옥사졸릴피리미디닐, 티아졸릴피리미디닐, 이미다졸릴피리미디닐, 이속사졸릴피리미디닐, 이소티아졸릴피리미디닐, 피라졸릴피리미디닐, 트리아졸릴피리미디닐, 옥사디아조일피리미디닐, 티아디아조일피리미디닐, 모르폴리닐피리미디닐, 디옥소티오모르폴리닐피리미디닐 및 티오모르폴리닐피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 비-융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;G4는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로시클릴이고;A 고리는 하나 이상의 -X1-A1 잔기로 임의로 치환될 수 있고;X1은 -(CH2)n-(O)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(S)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(C=O)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(C(=O)-NR3)r-(CH2)n- 및 -(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고;X2는 C1-C6알킬, 분지형 C2-C6알킬 및 직접 결합 (E1은 화학식 IIa의 NR3 기에 직접 연결됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A1은 수소, 아릴, G1, G2, G3, G4, C1-C6알킬, 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 할로겐, 시아노, 히드록실, -N(R4)2, -R5, -C(O)N(R4)2, C(O)R5, C1-C6알콕시 및 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬기는 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp2-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp2-혼성화된 탄소 원자는 Z1 또는 Z3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp3-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp3-혼성화된 탄소 원자는 Z2 또는 R3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 질소 원자를 갖는 경우, 각각의 질소 원자는 Z4 치환기로 임의로 치환될 수 있고;각각의 Z1은 수소, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)2NC1-C6알킬, (R4)2NC2-C6알킬N(R4)-(CH2)n, (R4)2NC2-C6알킬O-(CH2)n, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2N-CO-C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카르보닐-, -카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)2NSO2-, -SOR3, (R4)2NSO2-, -SO2R3, -SOR4, -C(=O)R6, -C(=NOH)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, 페녹시, -(CH2)n-O-(CH2)n-G1, -(CH2)n-O-(CH2)n-G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-아릴, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -S(O)2R5, -N=S(O)R6R8, -S(O)(=NR3)R6, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, -(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R8, -(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5, -(CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5, -CH(OH)(CH2)pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, -(CH2)nN(R4)2, -(CH2)nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NOR3)R5, -C(=NOR3)N(R4)2 및 -NHC(=NH)R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z1이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 Z2는 수소, 아릴, C1-C6알킬, C3-C8카르보시클릴, 히드록실, 히드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6알킬-, (R4)2NC2-C6알킬N(R4)-(CH2)n-, (R4)2NC2-C6알킬O-(CH2)n-, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2N-CO-C1-C6알킬-, 카르복실, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -SO2R5, -SO2R8, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)n-O-(CH2)n-G1, -(CH2)n-O-(CH2)n- G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-아릴, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, -(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -(CH2)NHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2R5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5 및 -(CH2)nR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 Z3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, 메톡시, 옥소, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, -N(R4)-C(=O)R8, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -N(R4)SO2R5, -N(R4)SO2R8, -(CH2)n-N(R3)2, -(CH2)n-N(R4)2, -O-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, -C(=O)R5, -C(=O)R8 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z3이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 Z4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬, (R4)2N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬, (R4)2N-CO-C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO2R8, -COR8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)q-O-(CH2)n-G1, -(CH2)q-O-(CH2)n-G4, -(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4, -(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)qC(O)R5, -(CH2)qOC(O)R5, -(CH2)qR5, -(CH2)qNR4(CH2)qR5 및 -(CH2)qO(CH2)qR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 Z6은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, -OR4, C1-C6알킬티오, (R3)2N-, (R4)2N-, -R5, -N(R3)COR8, -N(R4)COR8, -N(R3)SO2R6-, -CON(R3)2, -CON(R4)2, -COR5, -SO2N(R4)2, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 시아노, 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), -O-(CH2)q-N(R4)2, -N(R3)-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-알킬, -N(R3)-(CH2)q-O-알킬, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, -(NR3)r-(CH2)n-R17, -(O)r-R17, -(S)r-R17 및 -(CH2)r-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z6이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴 및 Z3-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 디히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C1-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 디히드록시C1-C6알킬, -(CH2)p-N(R7)2, -(CH2)p-R5, -(CH2)p-C(O)N(R7)2, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH2)n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R5는(여기서, 기호 (##)는 R5 잔기의 부착 지점임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R6은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 페닐, G1 및 G4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, 디히드록시C2-C6알킬, C1-C6 알콕시C2-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C2-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 디히드록시C2-C6알킬, -(CH2)q-R5, -(CH2)n-C(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH2)n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R8은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화됨), C3-C8카르보시클릴, Z3-치환된 페닐, Z3-치환된 페닐-C1-C6알킬, Z3-치환된 G1, Z3-치환된 G1-C1-C6알킬, Z2-치환된 G4, Z2-치환된 G4-C1-C6알킬, OH, C1-C6알콕시, N(R3)2, N(R4)2 및 R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R10은 CO2H, CO2C1-C6알킬, CO-N(R4)2, OH, C1-C6알콕시 및 -N(R4)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;R16은 수소, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), -N(R3)2, -N(R4)2, C2-C3알키닐 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R17은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이 속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함하는 군으로부터 취해지고;R17은 하나 이상의 Z2, Z3 또는 Z4 잔기로 추가로 치환될 수 있고;R19는 H 또는 C1-C6알킬이고;2개의 R3 또는 R4 잔기가 C1-C6알킬 및 분지형 C3-C6알킬, 히드록시알킬 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 취해지고 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 상기 잔기들은 고리화되어 C3-C7 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;k는 1 또는 2이고; n은 0 내지 6이고; p는 1 내지 4이고; q는 2 내지 6이고; r은 0 또는 1이고; t는 1 내지 3이다. - 제46항에 있어서, 화학식 IIb를 갖는 화합물.<화학식 IIb>
- 제47항에 있어서, 화학식 IIc를 갖는 화합물.<화학식 IIc>
- 제48항에 있어서, 화학식 IId를 갖는 화합물:<화학식 IId>
(식 중,A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, -CCH, 시아노 또는 할로겐임). - 제49항에 있어서, 화학식 IIe를 갖는 화합물.<화학식 IIe>
- 제49항에 있어서, 화학식 IIf를 갖는 화합물:<화학식 IIf>
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제48항에 있어서, 화학식 IIg를 갖는 화합물:<화학식 IIg>
(식 중,A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제52항에 있어서, 화학식 IIh를 갖는 화합물.<화학식 IIh>
- 제52항에 있어서, 화학식 IIi를 갖는 화합물:<화학식 IIi>
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IIj를 갖는 화합물:<화학식 IIj>
(식 중,A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제55항에 있어서, 화학식 IIk를 갖는 화합물.<화학식 IIk>
- 제55항에 있어서, 화학식 IIl을 갖는 화합물:<화학식 IIl>
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IIm을 갖는 화합물:<화학식 IIm>
(식 중,A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제58항에 있어서, 화학식 IIn을 갖는 화합물.<화학식 IIn>
- 제58항에 있어서, 화학식 IIo를 갖는 화합물:<화학식 IIo>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IIp를 갖는 화합물:<화학식 IIp>
(식 중,A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제61항에 있어서, 화학식 IIq를 갖는 화합물.<화학식 IIq>
- 제61항에 있어서, 화학식 IIr을 갖는 화합물:<화학식 IIr>
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IIs를 갖는 화합물:<화학식 IIs>
(식 중,해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제64항에 있어서, 화학식 IIt를 갖는 화합물.<화학식 IIt>
- 제64항에 있어서, 화학식 IIu를 갖는 화합물:<화학식 IIu>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IIv를 갖는 화합물:<화학식 IIv>
(식 중,해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제67항에 있어서, 화학식 IIw를 갖는 화합물.<화학식 IIw>
- 제67항에 있어서, 화학식 IIx를 갖는 화합물:<화학식 IIx>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IIy를 갖는 화합물:<화학식 IIy>
(식 중,A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제70항에 있어서, 화학식 IIz를 갖는 화합물.<화학식 IIz>
- 제70항에 있어서, 화학식 IIaa를 갖는 화합물:<화학식 IIaa>
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IIbb를 갖는 화합물:<화학식 IIbb>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제73항에 있어서, 화학식 IIcc를 갖는 화합물.<화학식 IIcc>
- 제73항에 있어서, 화학식 IIdd를 갖는 화합물:<화학식 IIdd>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IIee를 갖는 화합물:<화학식 IIee>
(식 중,Q1 및 Q2는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 개별적으로 및 독립적으로 취해지고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제76항에 있어서, 화학식 IIff를 갖는 화합물.<화학식 IIff>
- 제76항에 있어서, 화학식 IIgg를 갖는 화합물:<화학식 IIgg>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IIhh를 갖는 화합물:<화학식 IIhh>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제79항에 있어서, 화학식 IIii를 갖는 화합물.<화학식 IIii>
- 제79항에 있어서, 화학식 IIjj를 갖는 화합물:<화학식 IIjj>
(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IIkk를 갖는 화합물:<화학식 IIkk>
(식 중,Q6은 N 또는 C-A1이고;A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제82항에 있어서, 화학식 IIll을 갖는 화합물.<화학식 IIll>
- 제82항에 있어서, 화학식 IImm을 갖는 화합물:<화학식 IImm>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IInn을 갖는 화합물:<화학식 IInn>
(식 중,A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제85항에 있어서, 화학식 IIoo를 갖는 화합물.<화학식 IIoo>
- 제85항에 있어서, 화학식 IIpp를 갖는 화합물:<화학식 IIpp>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 제47항에 있어서, 화학식 IIqq를 갖는 화합물:<화학식 IIqq>
(식 중,Q3, Q4 및 Q5는 N-A1 및 C-A1로 이루어진 군으로부터 선택되되, Q3, Q4 또는 Q5 중 1개만이 N-A1이고;A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임). - 제88항에 있어서, 화학식 IIrr을 갖는 화합물.<화학식 IIrr>
- 제88항에 있어서, 화학식 IIss를 갖는 화합물:<화학식 IIss>
(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임). - 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7- 옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-t-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소- 7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-시클로프로필-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-이소프로필-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-이소프로필-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-클로로-2-메틸페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페 닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)우레아, 1-(1-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-바이페닐)우레아, 1-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-m-톨릴우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6- 일)페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-바이페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸티오펜-3-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-이소프로필-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-이소프로필-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(2-플루오로-5- (8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(1-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥 소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, (S)-1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, (S)-1-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(2-tert-부틸티아졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드 로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-페닐피리미딘-4-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, (R)-1-(1-tert-부틸-1H-피라 졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-7-옥소-2-(1-페닐에틸아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, (S)-1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-7-옥소-2-(1-페닐에틸아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, (S)-1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-7-옥소-2-(1-페닐에틸아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, (R)-1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-7-옥소-2-(1-페닐에틸아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-(2,3-디히드록시프로필아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오 로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(이소프로필아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-(2,3-디히드록시프로필아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(트리 플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-(시클로프로필아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, (S)-1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아, (R)-1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페 닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로- 4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, (S)-1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-이소프로필-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-tert-부틸-4-페닐피리미딘-5-일)-3-(3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸-4-페닐피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, (R)-1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아, (S)-1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일아미노)-8-메틸-7-옥소- 7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-에틸-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-m-톨릴우레아, 1-(3-클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-브로모페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-플루오로페닐)우레아, 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메 틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(4-브로모나프탈렌-1-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(4-클로로나프탈렌-1-일)우레아, 1-(2-tert-부틸-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-시아노-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-에티닐-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(1-(3-아세트아미도페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아 미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(퀴놀린-8-일)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(3-시클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(1-메틸시클로펜틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸-4-모르폴리노피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-클로로-5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-클로로-5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-시클로 펜틸-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸-4-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3,5-디메틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸-4-(피리딘-3-일)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸- 5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, (R)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, (S)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아, 2-(3-(3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)-5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드, 1-(2-tert-부틸-4-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[ 2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-시클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-메톡시-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메 틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-페닐우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-시아노페닐)-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(8-이소프로필-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(8-시클로펜틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일) 페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-4-메틸이속사졸-3-일)-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-이소프로필우레아, (R)-1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-페닐에틸)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-(피리딘-3-일)에틸)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-이소프로필우레아, 1-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d] 피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(8-(2-히드록시에틸)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-시클로헥실우레아, 1-시클로헥실-3-(2,4-디플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(4-시아노-2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-시클로헥실우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(8-에틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(8-(2-히드록시에틸)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-((1S,2S)-2-메틸시클로헥실)우레아 및 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-((1R,4R)-4-메틸시클로헥실)우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프 티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로- 1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5- 일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-2-옥소-7-(페닐아미노)-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-2-옥소-7-페닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(7-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸-4-페닐피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐) 우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-페닐페닐)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐) 우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(퀴놀린-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미 노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아, 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(2,3-디플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-페닐우레아, 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로 메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-3-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-시클로헥실우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-인다졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-인다졸-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-시클로헥실우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-페닐우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5- (1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2,3-디플루오로페닐)우레아, 1-(4-클로로-3-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-시클로헥실우레아, 1-(4-클로로-3-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(4-tert-부틸티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-메틸티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-클로로티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-플루오로티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-메틸티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우 레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피롤-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-4-클로로-1H-피롤-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-클로로-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미 노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-4-메틸이속사졸-3-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸푸란-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-클로로푸란-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-플루오로푸란-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-메틸푸란-2-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-시클로프로필-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-이소프로필우레아, (R)-1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(1-페닐에틸)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸 -5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(1-(피리딘-3-일)에틸)우레아, 1-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-이소프로필우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-((3R)-3-히드록시시클로펜틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-이소프로필우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에 틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(1-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(1-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-(1-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)- 2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-((3R)-3-히드록시시클로펜틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-((3R)-3-히드록시시클로펜틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-(1-히드록시프로판-2-일)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-시클로헥실우레아, 1-시클로헥실-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(4-시아노-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-시클로헥실우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-((1S,2S)-2-메틸시클로헥실)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-((1R,4R)-4-메틸시클로헥실)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-시클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1- (2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-시클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-((3R)-3-히드록시시클로펜틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-((3R)-3-히드록시시클로펜틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸- 5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-클로로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-플루오로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-클로로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-플루오로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3- 일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-플루오로-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아 및 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)페닐)우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항, 제46항, 제91항 및 제92항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 야생형 키나제 종, 이의 발암성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 상기 중 어느 하나의 다형체의 키나제 활성을 조절하기 위한 제약 조성물.
- 제93항에 있어서, 상기 종이 C-Raf 키나제, B-Raf 키나제 및 이의 발암성 형태인 제약 조성물.
- 삭제
- 제1항, 제46항, 제91항 및 제92항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 암, 과증식성 질환, 전이로부터 야기되는 2차 암의 성장, 과혈관화를 특징으로 하는 질환, 염증, 골관절염, 호흡 질환, 뇌졸중, 전신 쇼크, 면역 질환, 심혈관 질환 및 혈관신생을 특징으로 하는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 앓는 개체를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항, 제46항, 제91항 및 제92항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 위장관 간질 종양, 과호산구성 증후군, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 자궁경부암, 원발성 고형 종양 2차 부위의 전이, 실명을 유발하는, 과증식을 특징으로 하는 안구 질환 (당뇨병성 망막병증 및 노인성 황반 변성을 비롯한 각종 망막병증을 포함함), 류마티스 관절염, 흑색종, 결장암, 갑상선암, RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서의 돌연변이에 의해 유발되는 질환, 인간 염증, 류마티스 척추염, 골관절염, 천식, 통풍성 관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램-음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 뇌졸중, 재관류 손상, 신경 외상, 신경 허혈, 건선, 재협착, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골 재흡수 질환, 이식-대-숙주 반응, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 가슴앓이, 및 이들의 조합을 앓는 개체를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항, 제46항, 제91항 및 제92항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 포함하고, 경구, 비경구, 흡입 및 피하로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로로 투여되는 것인, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 위장관 간질 종양, 과호산구성 증후군, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 자궁경부암, 원발성 고형 종양 2차 부위의 전이, 실명을 유발하는, 과증식을 특징으로 하는 안구 질환 (당뇨병성 망막병증 및 노인성 황반 변성을 비롯한 각종 망막병증을 포함함), 류마티스 관절염, 흑색종, 결장암, 갑상선암, RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서의 돌연변이에 의해 유발되는 질환, 인간 염증, 류마티스 척추염, 골관절염, 천식, 통풍성 관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램-음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 뇌졸중, 재관류 손상, 신경 외상, 신경 허혈, 건선, 재협착, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골 재흡수 질환, 이식-대-숙주 반응, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 가슴앓이, 및 이들의 조합을 앓는 포유동물 개체를 치료하기 위한 제약 조성물.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7897762B2 (en) * | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
| CA2667010A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors |
| ES2383331T3 (es) * | 2008-02-22 | 2012-06-20 | Irm Llc | Compuestos heterocíclicos y composiciones como inhibidores de las Cinasas C-KIT y PDGFR INHIBITORS |
| CA2716949A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Array Biopharma Inc. | N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer |
| US20110003809A1 (en) * | 2008-02-29 | 2011-01-06 | Array Biopharma Inc. | Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors |
| AR072657A1 (es) * | 2008-02-29 | 2010-09-15 | Genentech Inc | Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso |
| PE20091561A1 (es) * | 2008-02-29 | 2009-10-30 | Array Biopharma Inc | Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso |
| US8232283B2 (en) | 2008-04-22 | 2012-07-31 | Forma Therapeutics, Inc. | Raf inhibitors |
| EP2112150B1 (en) * | 2008-04-22 | 2013-10-16 | Forma Therapeutics, Inc. | Improved raf inhibitors |
| US9315449B2 (en) | 2008-05-15 | 2016-04-19 | Duke University | Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators |
| AU2009279787B2 (en) | 2008-08-04 | 2014-05-29 | Chdi Foundation, Inc. | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| WO2010071846A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Afraxis, Inc. | Compounds for treating neuropsychiatric conditions |
| TWI423962B (zh) * | 2009-10-07 | 2014-01-21 | Lg Life Sciences Ltd | 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物 |
| CA2776770A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Afraxis, Inc. | 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders |
| MX2012008346A (es) | 2010-01-25 | 2012-11-12 | Chdi Foundation Inc | Determinados inhibidores de cinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmceuticas y metodos de uso de los mismos. |
| WO2012010633A1 (en) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Basf Se | Herbicidal isoxazolo[5,4-b]pyridines |
| JP5605104B2 (ja) * | 2010-09-10 | 2014-10-15 | セントラル硝子株式会社 | ピラゾール化合物の製造方法 |
| PE20140502A1 (es) | 2011-04-22 | 2014-05-02 | Signal Pharm Llc | Pirimidinas sustituidas de diaminocarboxamida y diaminocarbonitrilo, composiciones de las mismas y metodos de tratamiento con las mismas |
| AU2012256237B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-01-05 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as TrkA kinase inhibitors |
| SG2014012926A (en) | 2011-08-30 | 2014-06-27 | Chdi Foundation Inc | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| AU2012300246A1 (en) | 2011-08-30 | 2014-03-06 | Chdi Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| DE102011055815A1 (de) | 2011-11-29 | 2013-05-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung |
| US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
| ES2612259T3 (es) | 2011-12-09 | 2017-05-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhibidores de cinasa |
| WO2013083606A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Kinase inhibitors |
| IN2014CN04204A (ko) | 2012-01-12 | 2015-07-17 | Basf Se | |
| WO2013134298A1 (en) * | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Raf inhibitor compounds |
| AR090151A1 (es) * | 2012-03-07 | 2014-10-22 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de raf |
| US8461179B1 (en) * | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| EP3722296A3 (en) * | 2012-06-07 | 2020-10-21 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| DE102012016908A1 (de) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung |
| US9828360B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-28 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| WO2014078417A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| WO2014078372A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| HUE038512T2 (hu) | 2012-11-13 | 2018-10-29 | Array Biopharma Inc | N-pirrolidinil-, N'-pirazolil-karbamid, tiokarbamid, guanidin és cianoguanidin vegyületek mint TrkA kináz inhibitorok |
| US9981959B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-29 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| HUE031557T2 (en) | 2012-11-13 | 2017-07-28 | Array Biopharma Inc | Bicyclic urea, thiourea, guanidine, and cyanoguadinine compounds used to treat pain |
| US9790210B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| US9969694B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-15 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| US9822118B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-21 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| RU2015151886A (ru) | 2013-06-06 | 2017-06-08 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Ингибиторы киназ |
| GB201320729D0 (en) * | 2013-11-25 | 2014-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
| EP3828173B1 (en) | 2014-03-07 | 2022-08-31 | BioCryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors |
| PL3154959T3 (pl) | 2014-05-15 | 2019-12-31 | Array Biopharma, Inc. | 1-((3S,4R)-4-(3-Fluorofenylo)-1-(2-metoksyetylo)pirolidyn-3-ylo)-3-(4-metylo-3- (2- metylopirymidyn-5-ylo)-1-fenylo-1H-pirazol-5-ilo)-mocznik jako inhibitor kinazy TrkA |
| US10258621B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-04-16 | Chdi Foundation, Inc. | Methods and compositions for treating HIV-related disorders |
| US10703746B2 (en) | 2014-12-22 | 2020-07-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Mutant IDH1 inhibitors useful for treating cancer |
| KR102155125B1 (ko) | 2015-07-17 | 2020-09-11 | 경희대학교 산학협력단 | 악성 중피종 예방 또는 치료용 조성물 |
| CA2993173C (en) | 2015-07-24 | 2023-10-03 | Celgene Corporation | Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein |
| JP7341060B2 (ja) | 2017-02-10 | 2023-09-08 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物 |
| EP3600294A4 (en) * | 2017-03-23 | 2020-08-26 | Clavius Pharmaceuticals, LLC | TRI-SUBSTITUTED IMIDAZOLES FOR INHIBITION OF TGF-BETA AND TREATMENT METHODS |
| WO2018222173A1 (en) * | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Use of 1-[4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl]-3-phenylurea and analogs for the treatment of cancers associated with genetic abnormalities in platelet derived growth factor receptor alpha |
| EP3732285A1 (en) | 2017-12-28 | 2020-11-04 | Tract Pharmaceuticals, Inc. | Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto |
| SG11202007198WA (en) | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors |
| CA3089630A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy for the treatment of mastocytosis |
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| US12077548B2 (en) | 2018-08-22 | 2024-09-03 | Clavius Pharmaceuticals, LLC. | Substituted imidazoles for the inhibition of TGF-β and methods of treatment |
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| CN114072397A (zh) | 2019-05-10 | 2022-02-18 | 德西费拉制药有限责任公司 | 杂芳基氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法 |
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| WO2021081375A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibitors of raf kinases |
| EP4055015A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Gem-disubstituted heterocyclic compounds and their use as idh inhibitors |
| KR20220123058A (ko) | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물 |
| DK4084778T3 (da) | 2019-12-30 | 2023-12-11 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Amorfe kinaseinhibitorformuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| US11407737B2 (en) | 2020-09-18 | 2022-08-09 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibitors of RAF kinases |
| EP4225742A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-08-16 | Enliven Therapeutics, Inc. | 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases |
| WO2022081469A1 (en) | 2020-10-12 | 2022-04-21 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibitors of raf kinases |
| KR20230121758A (ko) | 2020-11-18 | 2023-08-21 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | Gcn2 및 perk 키나제 억제제 및 그의 사용 방법 |
| IL307908A (en) | 2021-04-23 | 2023-12-01 | Kinnate Biopharma Inc | Cancer treatment with a RAF inhibitor |
| AR128440A1 (es) | 2022-02-03 | 2024-05-08 | Kinnate Biopharma Inc | Inhibidores de cinasas raf |
| US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| WO2024098001A1 (en) * | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Enliven Inc. | Naphthyridone compounds for inhibition of raf kinases |
| WO2024133426A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Method for controlling diamide resistant pests and compounds therefor |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
| US20040157827A1 (en) | 1998-10-30 | 2004-08-12 | Paolo Pevarello | 2-Ureido-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| WO2006071940A2 (en) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Enzyme modulators and treatments |
Family Cites Families (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB971307A (en) | 1961-03-02 | 1964-09-30 | Wellcome Found | 5-anilinopyrimidines |
| GB1127875A (en) | 1967-03-23 | 1968-09-18 | Parke Davis & Co | 4-(5-nitro-2-furyl) thiazolyl hydantoins and hydrouracils |
| US3949002A (en) | 1970-11-13 | 1976-04-06 | Imperial Chemical Industries Limited | Process for producing sulfone containing thiophenols |
| US3818024A (en) | 1972-02-16 | 1974-06-18 | Velsicol Chemical Corp | Benzothiazol substituted thiadiazolidines |
| CH565887A5 (ko) | 1972-08-22 | 1975-08-29 | Ciba Geigy Ag | |
| US3939122A (en) | 1973-04-11 | 1976-02-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of compounds which contain hydantoin rings |
| FR2337554A1 (fr) | 1976-01-08 | 1977-08-05 | Buzas Andre | Nouveaux derives de la pyrazolidinedione |
| US4093624A (en) | 1977-01-31 | 1978-06-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione |
| FR2396549A2 (fr) | 1977-07-06 | 1979-02-02 | Buzas Andre | Nouveaux derives de la pyrazolidinedione |
| US4256758A (en) | 1979-06-11 | 1981-03-17 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
| US4296237A (en) | 1979-09-11 | 1981-10-20 | Merck & Co., Inc. | 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones |
| US4298743A (en) | 1979-09-11 | 1981-11-03 | Merck & Co., Inc. | 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones |
| US4432992A (en) | 1979-11-05 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
| US4366189A (en) | 1979-12-21 | 1982-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Heterocyclyl-4'-vinylstilbenes |
| JPS5915247A (ja) | 1982-07-16 | 1984-01-26 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | 画像形成方法 |
| JPS59177557A (ja) | 1983-03-28 | 1984-10-08 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
| US4816454A (en) | 1984-09-21 | 1989-03-28 | Cassella Aktiengesellschaft | 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use |
| US5103014A (en) | 1987-09-30 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives |
| AU606808B2 (en) | 1988-06-29 | 1991-02-14 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Arylcarboxamide substituted by alkylphosphonates, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
| FR2662162B1 (fr) | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9012936D0 (en) | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5254715A (en) | 1990-11-07 | 1993-10-19 | Warner-Lambert Company | Aminosulfonyl carbamates |
| DE69221794T2 (de) | 1991-01-21 | 1998-03-19 | Shionogi Seiyaku Kk | 3-benzyliden-1-carbamoyl-2-pyrrolidon-analoga |
| US5162360A (en) | 1991-06-24 | 1992-11-10 | Warner-Lambert Company | 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors |
| DE4302702A1 (de) | 1993-02-01 | 1994-08-04 | Bayer Ag | Arylaminosulfonylharnstoffe |
| AU6518694A (en) | 1993-03-19 | 1994-10-11 | Dowelanco | A process for preparing halogenated isothiazoles |
| EP0692483A1 (en) | 1993-03-30 | 1996-01-17 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound |
| CA2123728A1 (en) | 1993-05-21 | 1994-11-22 | Noriyoshi Sueda | Urea derivatives and their use as acat inhibitors |
| DE4337847A1 (de) | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Bayer Ag | Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe |
| DE4343831A1 (de) | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Magyar Tudomanyos Akademia | Substituierte Sulfonylharnstoffe |
| FR2715155B1 (fr) | 1994-01-19 | 1996-07-26 | Mayoly Spindler | Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation. |
| US5494925A (en) | 1994-12-02 | 1996-02-27 | Sterling Winthrop Inc. | 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
| EP0739884B1 (en) | 1995-04-24 | 2003-08-13 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Liquid crystal compound and liquid crystal composition containing the same |
| JPH09221476A (ja) | 1995-12-15 | 1997-08-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
| US6020357A (en) | 1996-12-23 | 2000-02-01 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors |
| ATE230742T1 (de) | 1997-03-27 | 2003-01-15 | Great Lakes Chemical Europ | 2-(2'-hydroxphenyl)-benzotriazole und ihre verwendung als lichtschutzmittel für organische polymere |
| US6187799B1 (en) | 1997-05-23 | 2001-02-13 | Onyx Pharmaceuticals | Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas |
| US6294573B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-09-25 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
| US6235786B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-05-22 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
| JP2001521934A (ja) | 1997-11-03 | 2001-11-13 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物 |
| NZ333399A (en) | 1997-12-24 | 2000-05-26 | Sankyo Co | Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis |
| SI0928790T1 (en) | 1998-01-02 | 2003-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
| ES2189079T3 (es) | 1998-04-24 | 2003-07-01 | Leuven K U Res & Dev | Efectos inmunosupresores de derivados de xantina 8-sustituidos. |
| US6197599B1 (en) | 1998-07-30 | 2001-03-06 | Guorong Chin | Method to detect proteins |
| UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
| JP2000275886A (ja) | 1999-03-23 | 2000-10-06 | Konica Corp | 電子写真感光体、それを用いたプロセスカートリッジ及び画像形成装置 |
| US6410254B1 (en) | 1999-05-18 | 2002-06-25 | Cytokinetics | Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators |
| JP3972163B2 (ja) | 1999-06-18 | 2007-09-05 | 株式会社大塚製薬工場 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
| US7071199B1 (en) | 1999-09-17 | 2006-07-04 | Abbott Gmbh & Cco. Kg | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
| US6525046B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
| US6906063B2 (en) | 2000-02-04 | 2005-06-14 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Platelet ADP receptor inhibitors |
| US6500628B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules encoding human kinase and phosphatase homologues and uses therefor |
| US6645990B2 (en) | 2000-08-15 | 2003-11-11 | Amgen Inc. | Thiazolyl urea compounds and methods of uses |
| EP1362037A1 (en) | 2001-02-15 | 2003-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents |
| EP1364212B1 (en) | 2001-03-02 | 2011-02-02 | GPC Biotech AG | Three hybrid assay system |
| AU2002241139B2 (en) | 2001-03-23 | 2007-09-20 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors |
| EP1281399A3 (en) | 2001-08-01 | 2004-02-11 | Warner-Lambert Company | Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production |
| CA2458029A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
| DK1478358T3 (da) | 2002-02-11 | 2013-10-07 | Bayer Healthcare Llc | Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese |
| EP1480973B1 (en) | 2002-02-25 | 2008-02-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
| US6995144B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
| US20040171075A1 (en) | 2002-12-31 | 2004-09-02 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
| US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US20080045706A1 (en) | 2002-12-31 | 2008-02-21 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
| UY28213A1 (es) | 2003-02-28 | 2004-09-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos. |
| US20050014753A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| CA2545711A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Ambit Biosciences Corporation | Urea derivatives as kinase modulators |
| US20080220497A1 (en) | 2003-12-24 | 2008-09-11 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
| US20070191336A1 (en) | 2003-12-24 | 2007-08-16 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
| CA2592116A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-08-03 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7622583B2 (en) | 2005-01-14 | 2009-11-24 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 |
| TW200804349A (en) | 2005-12-23 | 2008-01-16 | Kalypsys Inc | Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases |
| US7897762B2 (en) * | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
| US7790756B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
| CA2667010A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors |
| US20080248548A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
| US20080248487A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
| EA020022B1 (ru) * | 2007-04-10 | 2014-08-29 | Экселиксис, Инк. | Способы лечения с применением пиридопиримидиноновых ингибиторов pi3k-альфа |
-
2007
- 2007-09-12 US US11/854,354 patent/US8188113B2/en active Active - Reinstated
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-
2012
- 2012-04-12 US US13/445,435 patent/US20120289540A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040157827A1 (en) | 1998-10-30 | 2004-08-12 | Paolo Pevarello | 2-Ureido-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
| WO2006071940A2 (en) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Enzyme modulators and treatments |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| CA2663577A1 (en) | 2008-03-20 |
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