KR20090067175A

KR20090067175A - 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제

Info

Publication number: KR20090067175A
Application number: KR1020097007593A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 엘. 플린; 피터 에이. 페틸로; 마이클 디. 카우프만; 윌리암 씨. 팻
Original assignee: 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨.
Priority date: 2006-09-14
Filing date: 2007-09-13
Publication date: 2009-06-24
Also published as: US20090099190A1; AU2007296441A1; BRPI0716844A2; WO2008033999A2; US7897762B2; US20110118271A1; JP2010503701A; WO2008033999A3; EA200970279A1; MX2009002813A; EP2063896A4; KR20110074633A; WO2008033999A8; CA2664009A1; EP2063896A2

Abstract

본 발명은 다양한 질환을 치료하는데 유용한 신규 키나제 억제제 및 조절제 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 그러한 화합물, 키나제/화합물 부가물, 질환의 치료 방법 및 상기 화합물의 합성 방법과 관련된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 Raf 키나제 활성의 조절 및 다형핵백혈구 질환에 유용하다. 본 발명의 화합물은 악성 흑색종, 직장결장암, 난소암, 유두갑상샘암종, 비-소세포 폐암 및 중피종을 비롯하나 이에 제한되지 않는 포유류의 암, 및 특히 인간 암의 치료에서 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 또한 류마티스 관절염, 및 당뇨병성 망막 신경병증 및 황반 변성을 비롯한 망막병증의 치료에도 유용한 것으로 여겨진다.

Raf 키나제 억제제, 증식성 질환, 암, 류마티스 관절염, 망막병증, 심혈관 질환

Description

증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제 {KINASE INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES}

관련 출원에 대한 상호 참조

본원은 2006년 9월 14일에 출원된 가출원 제60/844552호의 이익을 청구한다. 상기 출원은 본원에 참고로 도입되어 있다.

본 발명은 다양한 질환을 치료하는데 유용한 신규 키나제 억제제 및 조절제 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 그러한 화합물, 질환의 치료 방법 및 상기 화합물의 합성 방법과 관련된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 Raf 키나제 활성의 조절 및 다형핵백혈구 질환에 유용하다.

단백질 키나제 족의 여러 구성원은 다양한 증식성 질환의 발병기전과 명백히 관련이 있으며, 따라서 이들 질환의 치료에 대한 중요한 표적을 나타낸다. 본 발명과 관련된 일부 증식성 질환으로는 암, 류마티스 관절염, 죽상동맥경화증 및 망막병증이 포함된다. 상기 질환의 발병기전을 유발하거나 이의 원인이 되는 것으로 입증된 키나제의 중요한 예로는 BRaf, CRaf, Abl, KDR(VEGF), EGFR/HER1, HER2, HER3, cMET, FLT-3, PDGFR-a, PDGFR-b, p38, cKIT, JAK2가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

세포 표면 성장 인자 수용체 활성화의 주요 신호전달 경로 하류는 Ras-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로이다 (문헌 [Peyssonnaux, C. et al, Biol. Cell (2001) 93: 53-62]). 암은 상기 신호전달 캐스케이드에 관여하는 단백질 중 하나 이상에서 돌연변이가 일어나는 경우에 발생한다. 세포 증식 및 분화가 조절곤란해지고 세포 생존 메카니즘이 활성화됨으로써 암 세포가 조절되지 않아 방어적인 예정된 세포사 감시가 무효화된다. p21-Ras 단백질에서의 돌연변이는 인간 암의 발병을 유도하는, 상기 신호전달 경로의 조절장애의 주요 원인인 것으로 입증되었다. p21-Ras 돌연변이는 인간 암의 대략 30％에서 확인되었다 (문헌 [Bolton et al, Ann. Rep. Med. Chem. (1994) 29: 165-174]). 암을 유발하는 p21-Ras 단백질에서의 돌연변이는 RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로의 하류 성분의 조절되지 않은 활성화의 원인이 되는, 구조적으로 활성인 신호전달 캐스케이드를 유도한다 (문헌 [Magnuson et al., Semin.Cancer Biol. (1994) 5: 247-253]). 이러한 신호전달 캐스케이드에 참여하는 3종의 RAF 키나제는 ARAF, BRAF 및 CRAF로 알려져 있다 (문헌 [Peyssonnaux, C. et al, Biol. Cell (2001) 93: 53-62]; [Avruch, J., Recent Prog. Horm. Res. (2001) 56: 127-155]; [Kolch, W., Biochem. J. (2000) 351: 289-305]). 이들 RAF 키나제 이소형은 모두 Ras에 의해 활성화되므로, 돌연변이되고 조절되지 않은 p21-Ras 단백질의 활성으로 인한 암에서 활성화된다. 초기 p21-Ras 단백질 수준에서의 이러한 신호전달 캐스케이드의 활성화 이외에, 돌연변이는 또한 p21-Ras로부터 캐스케이드 하류의 활성화를 야기하는 BRAF 키나제에서 발견된 다 (문헌 [Davies, H., et al, Nature (2002) 417: 949-954]). BRAF 키나제의 600-위치에서 우세한 외자리 돌연변이는 특히 침윤적이고, 대략 80％의 관찰된 인간 악성 흑색종과 관계가 있는 것으로 나타났다. 이러한 돌연변이는 천연의 중성 아미노산인 발린을 음으로 하전된 아미노산인 글루탐산으로 대체한다. 이러한 외자리 돌연변이는 돌연변이된 BRAF 키나제가 구조적으로 활성이 되도록 하는데 충분하여 신호전달 경로의 조절장애 및 인간 암을 초래한다. 따라서, BRAF 키나제의 소분자 억제제는 신호전달 변화가 상류 p21-Ras 단백질 수준에서 일어나든지 BRAF 키나제의 수준에서 일어나든지 인간 악성종양의 치료를 위한 합리적인 접근법이다.

보고된 다수의 소분자 키나제 억제제는 3가지 방식 중 하나로 결합하는 것으로 입증되었다. 보고된 억제제 대부분은 활성 부위의 ATP 결합 도메인과 상호작용하고, 점유에 대해 ATP와 경쟁함으로써 그의 효과를 발휘한다. 다른 억제제는 "DFG-in-conformation" 포켓으로서 공지된, 단백질의 각각의 소수성 영역에 결합하는 것으로 입증되었고, 이외의 다른 것들은 ATP 도메인 및 "DFG-in-conformation" 포켓 둘 다에 결합하는 것으로 입증되었다. RAF 키나제 억제제에 대한 특정 예는 문헌 [Lowinger et al, Current Pharmaceutical Design (2002) 8: 2269-2278]; [Dumas, J. et al., Current Opinion in Drug Discovery & Development (2004) 7: 600-616]; [Dumas, J. et al, WO 2003068223 A1 (2003)]; [Dumas, J., et al, WO 9932455 A1 (1999)]; 및 [Wan, P.T.C., et al, Cell (2004) 116: 855-867]에서 발견될 수 있다.

생리적으로, 키나제는 통상적인 활성화/불활성화 메카니즘에 의해 조절되며, 여기서, 키나제 단백질의 특정 활성화 루프 시퀀스는 스위치 제어 포켓(switch control pocket)이라고 지칭되는 상기 단백질 상의 특정 포켓에 결합한다 (자세한 사항에 대해서는 WO 200380110049 참조). 이러한 결합은 활성화 루프의 특정 아미노산 잔기가 예를 들어, 인산화, 산화 또는 니트로실화에 의해 변형되는 경우에 일어난다. 활성화 루프의 스위치 포켓에의 결합은 단백질의 활성 형태로의 구조적인 변화를 야기한다 (문헌 [Huse, M. and Kuriyan, J. Cell (109) 275-282]).

발명의 요약

본 발명의 화합물은 악성 흑색종, 직장결장암, 난소암, 유두갑상샘암종, 폐암, 신장암, 췌장암, 아교모세포종, 골수증식 질환 및 중피종을 비롯하나 이에 제한되지 않는 포유류의 암, 및 특히 인간 암의 치료에서 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 또한 류마티스 관절염을 비롯한 염증성 질환, 당뇨병성 망막 신경병증 및 황반 변성을 비롯한 망막병증, 심혈관 질환 및 대사 질환의 치료에도 유용한 것으로 여겨진다.

바람직한 실시양태의 기재

하기 기재는 다양한 화합물 및 그의 잔기를 지칭한다.

카르보시클릴은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 바이시클로[2.2.2]옥타닐 및 바이시클로[2.2.2]옥테닐로부터 취해진 탄소 고리를 지칭하고;

할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고;

아릴은 하나 이상의 카르보시클릭 고리의 고리 탄소 원자들 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)를 특징으로 하는, 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리계를 지칭하고; 바람직한 아릴 고리는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 및 인다닐로부터 취해지고;

헤테로아릴은 하나 이상의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 고리 탄소 원자, 또는 질소, 산소 또는 황을 비롯한 헤테로원자 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)를 특징으로 하는, 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리계를 지칭하고; 헤테로아릴 고리는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디히드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 또는 벤족사제피닐로부터 취해지나 이에 제한되지 않고;

헤테로시클릴은 탄소, 및 산소, 질소 또는 황으로부터 취해진 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)가 없는 모노시클릭 고리를 지칭하고; 헤테로시클릴 고리로는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐이 포함되나 이에 제한되지 않고;

폴리-아릴은 하나 이상의 카르보시클릭 고리의 고리 탄소 원자들 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)를 특징으로 하는, 2개 이상의 모노시클릭 또는 융합된 아릴 바이시클릭 고리계를 지칭하고, 여기서, 고리계에 함유된 고리들은 임의로 서로 연결되고;

폴리-헤테로아릴은 하나 이상의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 고리 탄소 원자, 또는 질소, 산소 또는 황을 비롯한 헤테로원자 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)를 특징으로 하는, 2개 이상의 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리계를 지칭하고, 여기서, 고리계에 함유된 고리들은 임의로 서로 연결되고, 폴리-헤테로아릴계의 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리들 중 하나 이상은 상기 광범위하게 정의한 바와 같은 헤테로아릴로부터 취해지고 다른 고리는 상기 광범위하게 정의한 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 취해지고;

폴리-헤테로시클릴은 탄소, 및 산소, 질소 또는 황으로부터 취해진 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 원자 또는 헤테로원자 사이에 분배된 비편재화된 π 전자 (방향족성)가 없는, 2개 이상의 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리계를 지칭하고, 여기서, 고리계에 함유된 고리들은 임의로 연결되고, 폴리-헤테로시클릴계의 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리들 중 하나 이상은 상기 광범위하게 정의한 바와 같은 헤테로시클릴로부터 취해지고 다른 고리는 상기 광범위하게 정의한 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 취해지고;

저급 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬을 지칭하고;

잔기와 관련하여 "치환된"은 추가의 치환기가 잔기 상의 임의의 허용가능한 위치에서 잔기에 부착될 수 있다는 사실을 지칭한다.

용어 염은 유리 산의 알칼리 금속 염 및 유리 염기의 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 염의 특성은 제한적이지 않되, 단, 염은 제약적으로 허용가능해야 한다. 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 있다. 적절한 유기 산은 카르복실산 및 술폰산을 함유하는, 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족 및 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있으며, 그 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알긴산, 3-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 있다. 본 발명의 유리 산-함유 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염으로는 금속 염 및 유기 염이 포함된다. 보다 바람직한 금속 염으로는 적절한 알칼리 금속 (Ia 족) 염, 알칼리 토금속 (IIa 족) 염 및 다른 생리적으로 허용가능한 금속 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기 염은 특히 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인을 비롯한, 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민 및 4급 암모늄 염으로부터 제조될 수 있다.

용어 전구약물은 생체 내에서 활성 형태로 되돌아가는 활성 화합물의 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 활성 약물의 카르복실산 형태를 에스테르화하여 전구약물을 생성할 수 있고, 상기 에스테르는 후속적으로 생체 내에서 전환되어 카르복실산 형태로 되돌아간다. 재검토에 대해 문헌 [Ettmayer et. al, J. Med. Chem, 2004, 47(10), 2393-2404] 및 [Lorenzi et. al, J. Pharm. Exp. Therpeutics, 2005, 883-8900]을 참조한다.

1. 본 발명의 제1 측면 - 화합물, 제제 및 방법

본 발명의 제1 측면에서, 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다:

식 중,

X-Y는 순서대로 C=N 또는 N-CH₂이고;

E1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A는 페닐, 나프틸, C3-C8카르보시클릴, 인다닐, 테트랄리닐, 인데닐, G1, G2, G3, G4 및 -CHR4R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;

G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로아릴이고;

G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디히드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 및 벤족사제피닐로 이루어진 군으로부터 취해진 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;

G3은 피리딜피리미디닐, 피리미디닐피리미디닐, 옥사졸릴피리미디닐, 티아졸릴피리미디닐, 이미다졸릴피리미디닐, 이속사졸릴피리미디닐, 이소티아졸릴피리미디닐, 피라졸릴피리미디닐, 트리아졸릴피리미디닐, 옥사디아조일피리미디닐, 티아디아조일피리미디닐, 모르폴리닐피리미디닐, 디옥소티오모르폴리닐피리미디닐 및 티오모르폴리닐피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 비-융합된 바이시클릭 헤 테로아릴이고;

G4는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로시클릴이고;

A 고리는 하나 이상의 -X1-A1 잔기로 임의로 치환될 수 있고;

X1은 -(CH₂)_n-(O)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(NR3)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(S)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(C=O)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(C(=O)-NR3)_r-(CH₂)_n- 및 -(CH₂)_n-(SO₂-NR3)_r-(CH₂)_n-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고;

X2는 C1-C6알킬, 분지형 C2-C6알킬 및 직접 결합 (E1은 화학식 Ia의 NR3 기에 직접 연결됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A1은 수소, 아릴, G1, G2, G3, G4, C1-C6알킬, 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 할로겐, 시아노, 히드록실, -N(R4)₂, -R5, -C(O)N(R4)₂, C(O)R5, C1-C6알콕시 및 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬기는 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp2-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각 각의 sp2-혼성화된 탄소 원자는 Z1 또는 Z3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp3-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp3-혼성화된 탄소 원자는 Z2 또는 R3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 질소 원자를 갖는 경우, 각각의 질소 원자는 Z4 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

각각의 Z1은 수소, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)₂NC1-C6알킬, (R4)₂NC2-C6알킬N(R4)-(CH₂)_n, (R4)₂NC2-C6알킬O-(CH₂)_n, (R3)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-CO-C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카르보닐-, -카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)₂NSO₂-, -SOR3, (R4)₂NSO₂-, -SO₂R3, -SOR4, -C(=O)R6, -C(=NOH)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, 페녹시, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G4, -S(O)₂R5, -N=S(O)R6R8, -S(O)(=NR3)R6, -(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)₂R8, -S(O)₂NHC(O)R8, -(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nOC(O)R5, -(CH₂)_nS(O)₂NH(CH₂)_qR5, -CH(OH)(CH₂)_pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, -(CH₂)_nN(R4)₂, -(CH₂)_nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)₂, -C(=NOR3)R5, -C(=NOR3)N(R4)₂ 및 -NHC(=NH)R8로 이루어진 군으로부 터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z1이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z2는 수소, 아릴, C1-C6알킬, C3-C8카르보시클릴, 히드록실, 히드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)₂N-, (R4)₂N-, (R4)₂NC1-C6알킬-, (R4)₂NC2-C6알킬N(R4)-(CH₂)_n-, (R4)₂NC2-C6알킬O-(CH₂)_n-, (R3)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-CO-C1-C6알킬-, 카르복실, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂-, -SO₂R5, -SO₂R8, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)NHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂R5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nOC(O)R5 및 -(CH₂)_nR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있 음), 시아노, 히드록실, 메톡시, 옥소, (R3)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-C(=O)-, -N(R4)-C(=O)R8, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂-, -N(R4)SO₂R5, -N(R4)SO₂R8, -(CH₂)_n-N(R3)₂, -(CH₂)_n-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-O-알킬, -N(R3)-(CH₂)_q-O-알킬, -N(R3)-(CH₂)_q-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-R5, -N(R3)-(CH₂)_q-R5, -C(=O)R5, -C(=O)R8 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z3이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬, (R4)₂N-CO-C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO₂R8, -COR8, -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_q-O-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_q-O-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_q-NR3-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_q-NR3-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_qNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_qC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qC(O)R5, -(CH₂)_qOC(O)R5, -(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qNR4(CH₂)_qR5 및 -(CH₂)_qO(CH₂)_qR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z6은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, -OR4, C1-C6알킬티오, (R3)₂N-, (R4)₂N-, -R5, -N(R3)COR8, -N(R4)COR8, -N(R3)SO₂R6-, -CON(R3)₂, -CON(R4)₂, -COR5, -SO₂N(R4)₂, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 시아노, 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), -O-(CH₂)_q-N(R4)₂, -N(R3)-(CH₂)_q-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-O-알킬, -N(R3)-(CH₂)_q-O-알킬, -O-(CH₂)_q-R5, -N(R3)-(CH₂)_q-R5, -(NR3)_r-(CH₂)_n-R17, -(O)_r-R17, -(S)_r-R17 및 -(CH₂)_r-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z6이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴 및 Z3-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 디히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C1-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 디히드록시C1-C6알킬, -(CH₂)_p-N(R7)₂, -(CH₂)_p-R5, -(CH₂)_p-C(O)N(R7)₂, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH₂)_n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택 되고;

각각의 R5는

(여기서, 기호 (##)는 R5 잔기의 부착 지점임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R6은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 페닐, G1 및 G4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, 디히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C2-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 디히드록시C2-C6알킬, -(CH₂)_q-R5, -(CH₂)_n-C(O)R5, -(CH₂)_n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH₂)_n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R8은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화됨), C3-C8카르보시클릴, Z3-치환된 페닐, Z3-치환된 페닐-C1-C6알킬, Z3-치환된 G1, Z3-치환된 G1-C1-C6알킬, Z2-치환된 G4, Z2-치환된 G4-C1-C6알킬, OH, C1-C6알콕시, N(R3)₂, N(R4)₂ 및 R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R10은 CO₂H, CO₂C1-C6알킬, CO-N(R4)₂, OH, C1-C6알콕시 및 -N(R4)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

R16은 수소, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), -N(R3)₂, -N(R4)₂, C2-C3알키닐 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R17은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함하는 군으로부터 취해지고;

R17은 하나 이상의 Z2, Z3 또는 Z4 잔기로 추가로 치환될 수 있고;

R19는 H 또는 C1-C6알킬이고;

2개의 R3 또는 R4 잔기가 C1-C6알킬 및 분지형 C3-C6알킬, 히드록시알킬 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 취해지고 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 상기 잔기들은 고리화되어 C3-C7 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;

k는 1 또는 2이고; n은 0 내지 6이고; p는 1 내지 4이고; q는 2 내지 6이고; r은 0 또는 1이고; t는 1 내지 3이다.

1.1 바람직한 E1 - X2 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ib의 구조를 갖는다.

1.2 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ic의 구조를 갖는다.

1.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.2의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Id의 구조를 갖는다:

(식 중,

A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오 로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.3a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 화학식 Id 의 화합물

섹션 1.3의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ie의 구조를 갖는다.

1.3b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Id 의 화합물

섹션 1.3의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 If의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.4 추가의 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.2의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ig의 구조를 갖는다:

(식 중,

A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.4a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ig 의 화합물

섹션 1.4의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ih의 구조를 갖는다.

1.4b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ig 의 화합물

섹션 1.4의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ii의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.5 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ij의 구조를 갖는다:

(식 중,

A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.5a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ij 의 화합물

섹션 1.5의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ik의 구조를 갖는다.

1.5b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ij 의 화합물

섹션 1.5의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Il의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.6 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Im의 구조를 갖는다:

(식 중,

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.6a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Im 의 화합물

섹션 1.6의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 In의 구조를 갖는다.

1.6b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Im 의 화합물

섹션 1.6의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Io의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.7 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ip의 구조를 갖는다:

(식 중,

A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오 르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.7a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ip 의 화합물

섹션 1.7의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iq의 구조를 갖는다.

1.7b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ip 의 화합물

섹션 1.7의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ir의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.8 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Is의 구조를 갖는다:

(식 중,

해쉬(hashed) 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.8a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Is 의 화합물

섹션 1.8의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 It의 구조를 갖는다.

1.8b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Is 의 화합물

섹션 1.8의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iu의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.9 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Iv의 구조를 갖는다:

(식 중,

해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.9a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Iv 의 화합물

섹션 1.9의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iw의 구조를 갖는다.

1.9b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Iv 의 화합물

섹션 1.9의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ix의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.10 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Iy의 구조를 갖는다:

(식 중,

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.10a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Iy 의 화합물

섹션 1.10의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iz의 구조를 갖는다.

1.10b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Iy 의 화합물

섹션 1.10의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iaa의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.11 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ibb의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.11a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ibb 의 화합물

섹션 1.11의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Icc의 구조를 갖는다.

1.11b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ibb 의 화합물

섹션 1.11의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Idd의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.12 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Iee의 구조를 갖는다:

(식 중,

Q1 및 Q2는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 개별적으로 및 독립적으로 취해지고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.12a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Iee 의 화합물

섹션 1.12의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iff의 구조를 갖는다.

1.12b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Iee 의 화합물

섹션 1.12의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Igg의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.13 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ihh의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.13a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ihh 의 화합물

섹션 1.13의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iii의 구조를 갖는다.

1.13b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ihh 의 화합물

섹션 1.13의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ijj의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.14 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Ikk의 구조를 갖는다:

(식 중,

Q6은 N 또는 C-A1이고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.14a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ikk 의 화합물

섹션 1.14의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ill의 구조를 갖는다.

1.14b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Ikk 의 화합물

섹션 1.14의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Imm의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.15 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Inn의 구조를 갖는다:

(식 중,

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.15a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Inn 의 화합물

섹션 1.15의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ioo의 구조를 갖는다.

1.15b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Inn 의 화합물

섹션 1.15의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ipp의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.16 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia 의 화합물

섹션 1.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 Iqq의 구조를 갖는다:

(식 중,

Q3, Q4 및 Q5는 N-A1 및 C-A1로 이루어진 군으로부터 선택되되, Q3, Q4 또는 Q5 중 1개만이 N-A1이고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

1.16a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Iqq 의 화합물

섹션 1.16의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Irr의 구조를 갖는다.

1.16b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 Iqq 의 화합물

섹션 1.16의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 Iss의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

1.17 방법

1.17a 단백질 조절 방법

본 발명은 RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서 A-Raf, B-Raf 및 C-Raf를 비롯하나 이에 제한되지 않는 RAF 키나제 및 다른 키나제의 키나제 활성을 조절하 는 방법을 포함한다. 키나제는 야생형 키나제, 이의 발암성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질, 또는 상기 중 어느 하나의 다형체일 수 있다. 방법은 키나제 종을 본 발명의 화합물, 특히 섹션 1.1 내지 1.16에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 키나제 종은 활성화되거나 비활성화될 수 있으며, 인산화, 황산화, 지방산 아실화, 글리코실화, 니트로실화, 시스티닐화 (즉, 키나제에서 근접한 시스테인 잔사를 서로 반응시켜 디술파이드 결합을 형성함) 또는 산화에 의해 조절될 수 있다. 키나제 활성은 포스포 전달 반응의 촉매작용, 키나제 세포 국소화, 및 키나제 입체형태의 조절을 통해 신호전달 복합체로의 다른 단백질의 동원으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

1.17b 치료 방법

본 발명의 방법, 특히 섹션 1.1 내지 1.16의 방법은 또한 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 위장관 간질 종양, 과호산구성 증후군, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 자궁경부암, 원발성 고형 종양 2차 부위의 전이, 실명을 유발하는, 과증식을 특징으로 하는 안구 질환 (당뇨병성 망막병증 및 노인성 황반 변성을 비롯한 각종 망막병증을 포함함), 류마티스 관절염, 흑색종, 결장암, 갑상선암, RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서의 돌연변이에 의해 유발되는 질환, 인간 염증, 류마티스 척추염, 골관절염, 천식, 통풍성 관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램-음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 뇌졸중, 재관류 손상, 신경 외상, 신경 허혈, 건선, 재협착, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골 재흡수 질환, 이식-대-숙주 반응, 크론병, 궤양성 대 장염, 염증성 장 질환, 가슴앓이, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 앓는 개체의 치료를 포함한다.

1.18 제약 제제

본 발명의 화합물, 특히 섹션 1.1 내지 1.16의 화합물은 1종 이상의 상기 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 제약 조성물의 부분을 형성할 수 있다. 또한, 조성물은 보조제, 부형제, 희석제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함할 수 있다.

2. 본 발명의 제2 측면 - 화합물, 방법, 제제 및 부가물

본 발명의 제2 측면에서, 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다:

식 중,

X-Y는 순서대로 C=N 또는 N-CH₂이고;

Q1 및 Q2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR3이고;

G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디히드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 및 벤족사제피닐로 이루어진 군으로부 터 취해진 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;

G3은 피리딜피리미디닐, 피리미디닐피리미디닐, 옥사졸릴피리미디닐, 티아졸릴피리미디닐, 이미다졸릴피리미디닐, 이속사졸릴피리미디닐, 이소티아졸릴피리미디닐, 피라졸릴피리미디닐, 트리아졸릴피리미디닐, 옥사디아조일피리미디닐, 티아디아조일피리미디닐, 모르폴리닐피리미디닐, 디옥소티오모르폴리닐피리미디닐 및 티오모르폴리닐피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 비-융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;

A 고리는 하나 이상의 -X1-A1 잔기로 임의로 치환될 수 있고;

X2는 C1-C6알킬, 분지형 C2-C6알킬 및 직접 결합 (E1은 화학식 IIa의 NR3 기에 직접 연결됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp2-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp2-혼성화된 탄소 원자는 Z1 또는 Z3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

각각의 Z1은 수소, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)₂NC1-C6알킬, (R4)₂NC2-C6알킬N(R4)-(CH₂)_n, (R4)₂NC2-C6알킬O-(CH₂)_n, (R3)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-CO-C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카르보닐-, -카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)₂NSO₂-, -SOR3, (R4)₂NSO₂-, -SO₂R3, -SOR4, -C(=O)R6, -C(=NOH)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, 페녹시, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G4, -S(O)₂R5, -N=S(O)R6R8, -S(O)(=NR3)R6, -(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)₂R8, -S(O)₂NHC(O)R8, -(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nOC(O)R5, -(CH₂)_nS(O)₂NH(CH₂)_qR5, -CH(OH)(CH₂)_pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, -(CH₂)_nN(R4)₂, -(CH₂)_nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)₂, -C(=NOR3)R5, -C(=NOR3)N(R4)₂ 및 -NHC(=NH)R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 Z3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, 메톡시, 옥소, (R3)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-C(=O)-, -N(R4)-C(=O)R8, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂-, -N(R4)SO₂R5, -N(R4)SO₂R8, -(CH₂)_n-N(R3)₂, -(CH₂)_n-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-O-알킬, -N(R3)-(CH₂)_q-O-알킬, -N(R3)-(CH₂)_q-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-R5, -N(R3)-(CH₂)_q-R5, -C(=O)R5, -C(=O)R8 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 Z4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬, (R4)₂N-CO-C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -C2- C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO₂R8, -COR8, -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_q-O-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_q-O-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_q-NR3-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_q-NR3-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_qNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_qC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qC(O)R5, -(CH₂)_qOC(O)R5, -(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qNR4(CH₂)_qR5 및 -(CH₂)_qO(CH₂)_qR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 디히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C1-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 디히드록시C1-C6알킬, -(CH₂)_p-N(R7)₂, -(CH₂)_p-R5, -(CH₂)_p-C(O)N(R7)₂, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH₂)_n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R5는

각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, 디히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C2-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕 시C2-C6알킬, 분지형 디히드록시C2-C6알킬, -(CH₂)_q-R5, -(CH₂)_n-C(O)R5, -(CH₂)_n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH₂)_n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R17은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트 리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함하는 군으로부터 취해지고;

R19는 H 또는 C1-C6알킬이고;

2.1 바람직한 E1 - X2 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIb의 구조를 갖는다.

2.2 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIc의 구조를 갖는다.

2.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.2의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IId의 구조를 갖는다:

(식 중,

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.3a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 화학식 IId 의 화합물

섹션 2.3의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIe의 구조를 갖는다.

2.3b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IId 의 화합물

섹션 2.3의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIf의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.4 추가의 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.2의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIg의 구조를 갖는다:

(식 중,

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.4a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIg 의 화합물

섹션 2.4의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIh의 구조를 갖는다.

2.4b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIg 의 화합물

섹션 2.4의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIi의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.5 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIj의 구조를 갖는다:

(식 중,

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.5a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIj 의 화합물

섹션 2.5의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIk의 구조를 갖는다.

2.5b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIj 의 화합물

섹션 2.5의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIl의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.6 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIm의 구조를 갖는다:

(식 중,

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.6a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIm 의 화합물

섹션 2.6의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIn의 구조를 갖는다.

2.6b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIm 의 화합물

섹션 2.6의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIo의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.7 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIp의 구조를 갖는다:

(식 중,

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.7a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIp 의 화합물

섹션 2.7의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIq의 구조를 갖는다.

2.7b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIp 의 화합물

섹션 2.7의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIr의 구조를 갖 는다:

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.8 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIs의 구조를 갖는다:

(식 중,

해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.8a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIs 의 화합물

섹션 2.8의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIt의 구조를 갖는다.

2.8b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIs 의 화합물

섹션 2.8의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIu의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.9 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIv의 구조를 갖는다:

(식 중,

해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.9a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIv 의 화합물

섹션 2.9의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIw의 구조를 갖는다.

2.9b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIv 의 화합물

섹션 2.9의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIx의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.10 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIy의 구조를 갖는다:

(식 중,

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.10a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIy 의 화합물

섹션 2.10의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIz의 구조를 갖는다.

2.10b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIy 의 화합물

섹션 2.10의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIaa의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.11 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIbb의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.11a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIbb 의 화합물

섹션 2.11의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIcc의 구조를 갖는다.

2.11b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIbb 의 화합물

섹션 2.11의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIdd의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.12 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIee의 구조를 갖는다:

(식 중,

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.12a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIee 의 화합물

섹션 2.12의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIff의 구조를 갖는다.

2.12b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIee 의 화합물

섹션 2.12의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIgg의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.13 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIhh의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.13a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIhh 의 화합물

섹션 2.13의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIii의 구조를 갖는 다.

2.13b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIhh 의 화합물

섹션 2.13의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIjj의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.14 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIkk의 구조를 갖는다:

(식 중,

Q6은 N 또는 C-A1이고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.14a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIkk 의 화합물

섹션 2.14의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIll의 구조를 갖는다.

2.14b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIkk 의 화합물

섹션 2.14의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IImm의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.15 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IInn의 구 조를 갖는다:

(식 중,

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.15a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IInn 의 화합물

섹션 2.15의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIoo의 구조를 갖는다.

2.15b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IInn 의 화합물

섹션 2.15의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIpp의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.16 추가의 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 IIa 의 화합물

섹션 2.1의 다른 실시양태에서, 추가의 바람직한 화합물은 화학식 IIqq의 구조를 갖는다:

(식 중,

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).

2.16a 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIqq 의 화합물

섹션 2.16의 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIrr의 구조를 갖는 다.

2.16b 보다 바람직한 X2 - E1 잔기를 예시하는 추가의 화학식 IIqq 의 화합물

섹션 2.16의 다른 실시양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 IIss의 구조를 갖는다:

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).

2.17 방법

2.17a 단백질 조절 방법

본 발명은 RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서 A-Raf, B-Raf 및 C-Raf를 비롯하나 이에 제한되지 않는 RAF 키나제 및 다른 키나제의 키나제 활성을 조절하는 방법을 포함한다. 키나제는 야생형 키나제, 이의 발암성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질, 또는 상기 중 어느 하나의 다형체일 수 있다. 방법은 키나제 종을 본 발명의 화합물, 특히 섹션 2.1 내지 2.16에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 키나제 종은 활성화되거나 비활성화될 수 있으며, 인산화, 황산화, 지방산 아실화, 글리코실화, 니트로실화, 시스티닐화 (즉, 키나제에서 근접한 시스테인 잔사를 서로 반응시켜 디술파이드 결합을 형성함) 또는 산화에 의해 조절될 수 있다. 키나제 활성은 포스포 전달 반응의 촉매작용, 키나제 세포 국소화, 및 키나제 입체형태의 조절을 통해 신호전달 복합체로의 다른 단백질의 동원으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

2.17b 치료 방법

본 발명의 방법, 특히 섹션 2.1 내지 2.16의 방법은 또한 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 위장관 간질 종양, 과호산구성 증후군, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 자궁경부암, 원발성 고형 종양 2차 부위의 전이, 실명을 유발하는, 과증식을 특징으로 하는 안구 질환 (당뇨병성 망막병증 및 노인성 황반 변성을 비롯한 각종 망막병증을 포함함), 류마티스 관절염, 흑색종, 결장암, 갑상선암, RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서의 돌연변이에 의해 유발되는 질환, 인간 염증, 류마티스 척추염, 골관절염, 천식, 통풍성 관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램-음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 뇌졸중, 재관류 손상, 신경 외상, 신경 허혈, 건선, 재협착, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골 재흡수 질환, 이식-대-숙주 반응, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 가슴앓이, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 앓는 개체의 치료를 포함한다.

2.18 제약 제제

본 발명의 화합물, 특히 섹션 2.1 내지 2.16의 화합물은 1종 이상의 상기 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 제약 조성물의 부분을 형성할 수 있 다. 또한, 조성물은 보조제, 부형제, 희석제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함할 수 있다.

3. 본 발명의 화합물의 합성

화학식 Ia 및 IIa의 화합물은 하기 반응식에 예시된 일반적인 합성 방법 및 첨부된 실시예에 의해 제조한다.

화학식 Ia (식 중, 변수는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물은 반응식 1에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 단계 1에서, 화학식 1의 아민을 화학식 2의 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 Ia의 예인 화학식 5의 우레아를 제공한다. 이소시아네이트 2는 반응 중에 직접적으로 도입될 수 있거나, 또는 예를 들어 1의 존재 하에서의 아실 아지드의 분해 (쿠르티우스(Curtius) 재배열)에 의해 동일계에서 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 특정 카르바메이트, 예를 들어 트리클로로에틸 카르바메이트 (3) 및 이소프로페닐 카르바메이트 (4)가 또한 이소시아네이트 등가물로서 기능을 하여 단계 1에서 유용할 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.

별법으로, R3이 H인 경우에, 화학식 1의 아민은 먼저 트리클로로에틸 클로로 포르메이트 (7) 또는 이소프로페닐 클로로포르메이트 (8)과 반응시켜 각각 이소시아네이트 등가물 9 또는 10으로 전환시킬 수 있다. 카르바메이트 9 또는 10을 아민 11과 추가로 반응시켜 화학식 1의 하위세트인 화학식 12의 우레아를 제공한다.

R3이 H가 아닌 경우, 반응식 1의 단계 4 및 5에 제시된 바와 같이 1개의 R3-치환된 우레아 5 및 12를 2개의 R3-치환된 우레아로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매 (예컨대, DMF) 중에서 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, NaH, 칼륨 t-부톡시드 또는 BEMP)의 존재 하에 알킬 할라이드를 사용하여 NH-우레아 5 또는 12를 알킬화시켜 새롭게 도입된 R3이 알킬 또는 시클로알킬인 화학식 6의 화합물을 제공한다. 별법으로, 우레아 5 또는 12의 구리(II) 아세테이트 및 페닐보론산에의 노출 (문헌 [Chan et.al, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863-3865]; [Chan et.al, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936]; [Chan, D. M. T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9013-9016] 참조)은 새롭게 혼입된 R3이 페닐인 화학식 6의 유사 화합물을 제공한다.

화학식 Ia의 화합물 (16)에 대한 변형된 경로는 하기 반응식 2에 제시된다. 따라서, 단계 1에서, 화합물 (13) (Z6 기 중 하나가 티오메틸인 화합물 5, 6 또는 12에 상응함)을 술폭시드 (14) 또는 술폰 (15)로 산화시킬 수 있다. 이러한 전환에 대한 바람직한 시약으로는 퍼옥시벤조산, 옥손, 옥사지리딘, 또는 당업자에 의해 황 원자의 표준 산화제로 인지될 다른 산화제가 포함된다. 실제로, 14 및 15의 혼합물은 일반적으로 14 또는 15 단독만큼 효과적이다. 14 및 15의 혼합물의 정제는 단계 2에서 사용하기 전에 필요로 하지 않는다. 단계 2에서, 술폭시드 14/술폰 15를 각각 아민 Z6-H (예를 들어, NH(R4)₂) 또는 히드록실 Z6-H (예를 들어, HOR4)와 접촉시킴으로써, 14/15를 새로운 Z6 잔기가 질소 원자 결합 또는 산소 원자 결합으로 피리미딘 고리에 부착된 Z6-치환된 화합물 16으로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환에 대한 바람직한 용매로는 0℃ 내지 60℃ 온도의 DMSO, DMF, THF, 알콜성 용매, 또는 순수 HN(R4)₂가 포함된다.

화학식 1의 다양한 아민의 합성은 하기 실시예에 상세하게 기재되어 있다.

반응식 3에 제시된 바와 같이, 적합한 클로로피리미딘 에스테르 17을 R4-치 환된 아민과 반응시켜 (단계 1) 화학식 18의 화합물을 제공한다. 반응식 3의 단계 1에 대해 바람직한 조건은 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로 첨가된 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 극성 용매, 예컨대 DMF, THF, 아세토니트릴, 디옥산, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 단계 2에 제시된 바와 같이, 에스테르 18을 환원시켜 알콜 19를 제공한다. 단계 2의 전환에 대한 바람직한 시약으로는 -78℃ 내지 50℃ 온도의 THF 중의 리튬 알루미늄 히드라이드가 포함된다. 단계 3에 제시된 바와 같이, 이산화망간과 같은 산화제를 사용하여 알콜 19를 산화시켜 알데히드 20을 제조할 수 있다.

반응식 3의 단계 4에서, 아미노-알데히드 20을 아민 21과의 환원적 아미노화에 의해 디-아민 22로 전환시킬 수 있다. 단계 4는 적합한 환원제의 존재 하에 이미늄 이온이 동일계에서 생성됨으로써 원-폿(one-pot) 절차로 달성할 수 있다. 단계 4의 이러한 원-폿에 대한 바람직한 조건은 0 내지 100℃의 온도에서 아세트산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에 알데히드 20, 아민 21 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 배합하는 것을 포함한다. 당업자는 단계 4의 전환에 대해 동등한 2-폿 절차가 존재함을 인지할 것이다. 예를 들어, 아민 21 및 알데히드 20을 축합시켜 별개의 쉬프(Schiff) 염기 (이민, 제시되지 않음)를 형성하고 필요한 경우, 이를 표준 방법에 의해 단리 및 정제할 수 있다. 이어서, 상기 이민을 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원시켜 화학식 22의 디-아민을 제공한다.

단계 5에서, 디아민 22를 포스겐 또는 포스겐 등가물과 반응시켜 시클릭 우 레아 23을 제공한다. 적합한 포스겐 등가물로는 디포스겐, 트리포스겐 및 카르보닐디이미다졸이 포함된다. 단계 5에 대한 바람직한 조건은 디아민 22를 0℃ 내지 100℃의 온도에서 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디포스겐과 접촉시키는 것이다. 단계 5에 대한 바람직한 용매로는 디옥산 또는 톨루엔이 포함된다.

반응식 3의 단계 6에서, 23의 니트로기를 환원시켜 일반적 아민 1의 예인 아민 24를 제공한다. 단계 6에 대해 바람직한 방법은 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 THF 중에서 적합한 수소화 촉매, 예를 들어 탄소 상의 Pd의 존재 하에 화학식 23의 화합물을 수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다. 단계 6에 대해 다른 바람직한 방법은 분쇄된 금속 시약, 예를 들어 수성 HCl의 존재 하에 철 분말을 사용하거나 또는 염화암모늄의 존재 하에 아연 분말을 사용하여 환원시키는 것을 포함한다.

반응식 3의 단계 7에서, 24의 아미노 잔기를 임의로 "알킬화시켜" 또한 일반적 아민 1의 예인 R3-치환된 아민 25를 제공할 수 있다. 당업자는 화학식 R3-X (여기서, X는 할라이드 또는 토실레이트와 같은 이탈기임)의 시약을 사용한 직접 알킬화, R3-함유하는 알데히드를 사용한 환원적 아미노화, 또는 아민을 먼저 아실화시켜 R3-함유하는 아미드를 제공한 다음 환원시켜 R3-알킬화된 화합물 25를 제공할 수 있는 2-단계 과정을 비롯한, 단계 7의 전환에 대해 다양한 표준 합성 방법이 존재함을 인지할 것이다.

단계 8에서, 25의 티오메틸 잔기를 술폭시드 26 또는 술폰 27로 산화시킬 수 있다. 이러한 전환에 대한 바람직한 시약으로는 퍼옥시벤조산, 옥손, 옥사지리딘, 또는 당업자에 의해 황 원자의 표준 산화제로 인지될 다른 산화제가 포함된다.

반응식 2와 유사한 방식으로, 술폭시드 26/술폰 27을 각각 아민 Z6-H (예를 들어, NH(R4)₂) 또는 히드록실 Z6-H (예를 들어, HOR4)와 접촉시킴으로써, 26/27을 새로운 Z6 잔기가 질소 원자 결합 또는 산소 원자 결합으로 피리미딘 고리에 부착된 Z6-치환된 화합물 28로 전환시킬 수 있다 (단계 9). 이러한 전환에 대한 바람직한 용매로는 임의로는 염기 (예컨대, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 히드라이드, 수산화나트륨 등)의 존재 하에, 또는 별법으로 강산 (예컨대, 염산)의 존재 하에, 0℃ 내지 200℃ 온도의 DMF, THF, DMSO, 알콜성 용매, 또는 순수 HN(R4)₂가 포함된다. 당업자는 특정 경우, 단계 9의 조건을 사용하여 화학식 28의 화합물을 화학식 25의 화합물로부터 직접 제조할 수 있음을 인지할 것이다.

화학식 22의 화합물에 대한 별법의 합성 경로는 반응식 4에 제시된다. 따라서, 알콜 19를 티오닐 클로라이드 또는 옥시염화인 (POCl₃)의 작용에 의해 클로라이드 29로 전환시킬 수 있다. 클로라이드 29를 아민 21과 반응시켜 디아민 22를 제공한다. 반응식 4의 단계 2 전환에 대해 바람직한 조건은 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 및 임의로는 나트륨 요오다이드의 존재 하에 클로라이드 29를 아민 21과 접촉시키는 것을 포함한다. 단계 2에 대한 바람직한 용매로는 0 내지 80℃ 온도의 아세토니트릴 및 디옥산이 포함된다.

당업자는 반응식 3 및 4의 아민 21의 니트로 잔기가 아민 대리물을 나타내며 이에 따라 반응식 3 및 4에서 니트로 아민 21을 하기 아민 30 (여기서, 기 "P"는 아민 보호기, 예컨대 tert-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드 등을 나타냄)으로 대체할 수 있음을 인지할 것이다. 중간체 30이 반응식 3에서 아민 21 대신에 치환되는 경우, 화학식 30의 보호기 P는 적절한 탈보호 조건 (예를 들어, Boc의 경우에는 산성 제거, 또는 Cbz의 경우에는 수소화)에 의해 제거하여 중간체 25의 생성물을 유도하는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 추가로, 화학식 30에서의 잔기 R3-N-P-X2는 또한 아미노-X2 대리물, 예컨대 적합한 조건 하에서의 환원에 의해 유사한 방식으로 아미노메틸기로 전환될 수 있는 시아노를 나타낼 것으로 당업자에 의해 이해된다.

상업적으로 입수가능하지 않은 피리미딘 17은 공지된 중간체 31 (문헌 [Seto, et al. Biorg, Med, Chem. Lett. 2005, 15, 1485] 참조)로부터 손쉽게 제조할 수 있다 (반응식 5). 따라서, LDA를 사용하여 31을 리튬화한 후 CO₂ 켄칭하여 산 32를 제공한다. 산 32를 에스테르 33으로 전환시켜, 본 발명의 Z6 기를 도입하 기 위한 발판을 마련한다. Z6 잔기가 Z6 질소 원자, Z6 산소 원자 또는 Z6 황 원자를 통해 피리미딘 고리에 부착되는 경우, 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 칼륨 tert-부톡시드)의 존재 하에 -78℃ 내지 200℃의 온도에서 용매 없이 (Z6-H를 용매로서) 또는 적합한 용매 (예컨대, DMF, DMSO 또는 알콜성 용매) 중에서, 아민 Z6-H, 알콜 Z6-H 또는 티올 Z6-H를 화합물 33과 접촉시킴으로써 화학식 17의 화합물을 제조할 수 있다. Z6 잔기가 Z6 탄소 원자를 통해 피리미딘에 부착되는 경우, 바람직한 방법은 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 33을 화학식 Z6-M (여기서, M은 전이-금속 촉매된 가교-커플링 반응에 참여하는 화학종임)의 화학종과 접촉시키는 것을 포함한다. 적합한 M 기의 예로는 보론산 및 보론산 에스테르, 아연, 구리, 주석, 규소, 마그네슘, 리튬 및 알루미늄이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

몇몇 화학식 1의 아민은 또한 반응식 6에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, R4-치환된 아민을 5-브로모-2,6-디클로로피리미딘 (34, 상업적으로 입수가능함)과 반응시켜 브로모아민 35를 제공한다. 단계 2에서, 브로마이드 35를 팔라듐 촉매의 존재 하에 트리부틸비닐주석으로 처리하여 36을 제공한다. 단계 3에서, 올레핀 잔기를 산화적으로 절단하여 화학식 37의 알데히드를 제공한다. 반응식 3의 단계 4 내지 7의 적용으로 알데히드 37을 아민 38로 전환시킨다. 반응식 6의 단계 8에서, Z6의 특성에 따라 다수의 방법에 의해 클로라이드 38을 Z6-치환된 39로 전환시킬 수 있다. Z6 잔기가 Z6 질소 원자를 통해 피리도피리미딘 고리에 부착되는 경우, 바람직한 방법은 실온 내지 200℃의 온도에서, 용매 없이 또는 DMF, DMSO 또는 알콜성 용매와 같은 용매 중에서 과량의 아민 Z6-H와 함께 38을 가열하는 것을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴 아민 Z6-H의 경우에 대해, 추가의 바람직한 방법은 DMF, DMSO 또는 알콜성 용매와 같은 적합한 용매 중에서 과량의 아민 Z6-H 및 산 촉매 (예를 들어, TsOH, HCl, HOAc 등)와 함께 화합물 38을 가열하는 것을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴 아민 Z6-H에 대해 추가의 바람직한 방법은 1,4-디옥산 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재 하에 38을 가열하는 것을 포함한다. Z6 잔기가 Z6 산소 또는 황 원자를 통해 피리도피리미딘에 부착되는 경우, 바람직한 방법은 실온 내지 200℃의 온도에서 용매 없이 (용매로서 Z6-H를 사용함), 또는 DMF 또는 DMSO와 같은 극성 용매 중에서 강염기 (예를 들어, NaH 또는 칼륨 tert-부톡시드)의 존재 하에 알콜 또는 티올 Z6-H와 함께 38을 가열하는 것을 포함한다. Z6 잔기가 Z6 탄소 원자를 통해 피리도피리미딘에 부착되는 경우, 바람직한 방법은 팔라듐 촉매의 존재 하에 38을 화학식 Z6-M (여기서, M은 전이-금속 촉매된 가교-커플링 반응에 참여하는 화학종임)의 화학종과 접촉시키는 것을 포함한다. 적합한 M 기의 예로는 보론산 및 보론산 에스테르, 아연, 트리알킬주석, 규소, 마그네슘, 리튬 및 알루미늄이 포함되 나 이에 제한되지 않는다. Z6이 수소인 경우, 바람직한 방법은 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 THF 중에서 적합한 수소화 촉매, 예를 들어 래니 니켈(Raney Nickel, 등록상표) 또는 탄소 상의 Pd의 존재 하에 38을 수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다.

일부 화학식 IIa의 화합물은 반응식 7의 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 1과 유사하게, 아민 40 또는 41 (여기서, 모든 변수는 상기 기재된 바와 같음)을 이소시아네이트 (2) 또는 이소시아네이트 대리물, 예컨대 3, 4 또는 아실 아지드 (제시되지 않음)와 쿠르티우스 재배열을 통해 반응시켜 각각 화학식 IIa의 예인 우레아 42 및 43을 제공한다. R3이 H인 경우에, 화학식 40 및 41의 아민은 먼저 트리클로로에틸 클로로포르메이트 (7) 또는 이소프로페닐 클로로포르메이트 (8)과 반응시켜 이소시아네이트 등가물 44 내지 47로 전환시킬 수 있다. 카르바메이트 44 내지 47을 아민 11과 추가로 반응시켜 화학식 IIa의 예인 화학식 48 및 49의 우레아를 제공한다. R3이 H가 아닌 경우, 상기 반응식 1에 기재된 방법에 의해 반응식 7의 단계 4 및 5에 제시된 바와 같이, 1개의 R3-치환된 우레아 42, 43, 48 또는 49를 2개의 R3-치환된 우레아 50 또는 51로 전환시킬 수 있다.

화학식 40 및 41의 아민은 하기 반응식 및 첨부된 실험 실시예에 의해 입수가능하다. 반응식 8은 일반적 아민 60의 제조를 상술한다. 반응식 3과 유사하게, Z6-치환된 디클로로니코틴산 에틸 에스테르 52를 R4-치환된 아민과 반응시켜 (반응식 8, 단계 1) 화학식 53의 화합물을 제공한다. 반응식 8의 단계 1에 대한 바람직한 조건은 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로 첨가된 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 극성 용매, 예컨대 DMF, THF, 아세토니트릴, 디옥산, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 단계 2에 제시된 바와 같이, 에스테르 53을 환원시켜 알콜 54를 제공한다. 단계 2의 전환에 대한 바람직한 시약으로는 -78℃ 내지 50℃ 온도의 THF 중의 리튬 알루미늄 히드라이드가 포함된다. 단계 3에 제시된 바와 같이, 이산화망간과 같은 산화제를 사용하여 알콜 54를 산화시켜 알데히드 55를 제조할 수 있다.

반응식 8의 단계 4에서, 아미노-알데히드 55를 아민 21과의 환원적 아미노화에 의해 디-아민 56으로 전환시킬 수 있다. 단계 4는 적합한 환원제의 존재 하에 이미늄 이온이 동일계에서 생성됨으로써 원-폿 절차로 달성할 수 있다. 단계 4의 이러한 원-폿에 대한 바람직한 조건은 0 내지 100℃의 온도에서 아세트산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에 알데히드 55, 아민 21 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 배합하는 것을 포함한다. 별법으로, 단계 4는 아민 21 및 알데히드 55를 먼저 축합시켜 별개의 쉬프 염기 (이민, 제시되지 않음)를 형성하고 필요한 경우, 이를 표준 방법에 의해 단리 및 정제할 수 있는 2-폿 절차일 수 있다. 이어서, 상기 이민을 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원시켜 화학식 56의 디-아민을 제공한다. 보다 바람직하게는, 56은 또한 상기 반응식 4에 기재된 절차에 따라 상응하는 클로라이드 (제시되지 않음)를 통해 알콜 54로부터 제조할 수 있다.

단계 5에서, 디아민 56을 포스겐 또는 포스겐 등가물과 반응시켜 시클릭 우레아 57을 제공한다. 적합한 포스겐 등가물로는 디포스겐, 트리포스겐 및 카르보닐디이미다졸이 포함된다. 단계 5에 대한 바람직한 조건은 디아민 56을 0℃ 내지 100℃의 온도에서 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디포스겐과 접촉시키는 것이다. 단계 5에 대한 바람직한 용매로는 디옥산 또는 톨루엔이 포함된다.

반응식 8의 단계 6에서, 57의 니트로기를 환원시켜 아민 58을 제공한다. 단계 6에 대해 바람직한 방법은 화학식 57의 화합물을 분쇄된 금속 시약, 예를 들어 수성 HCl의 존재 하에 철 분말에, 또는 염화암모늄의 존재 하에 아연 분말에 노출시키는 것을 포함한다. 단계 7에서, 58의 아미노 잔기를 임의로 "알킬화시켜" R3-치환된 아민 59를 제공할 수 있다. 당업자는 화학식 R3-X (여기서, X는 할라이드 또는 토실레이트와 같은 이탈기임)의 시약을 사용한 직접 알킬화, R3-함유하는 알데히드를 사용한 환원적 아미노화, 또는 아민을 먼저 아실화시켜 R3-함유하는 아미드를 제공한 다음 환원시켜 R3-알킬화된 화합물 59를 제공할 수 있는 2-단계 과정을 비롯한, 단계 7의 전환에 대해 다양한 표준 합성 방법이 존재함을 인지할 것이다.

59의 클로라이드 잔기를 Z6 잔기로 대체함으로써, 화학식 59의 화합물을 화학식 40의 예인 화학식 60의 화합물로 전환시킬 수 있다 (단계 8). Z6-H의 특성에 따라, 상기 전환이 달성될 수 있는 다수의 방법이 있다. Z6 잔기가 Z6 질소 원자를 통해 피리딘 고리에 부착되는 경우, 바람직한 방법은 실온 내지 200℃의 온도에서, 용매 없이 또는 DMF, DMSO 또는 알콜성 용매와 같은 용매 중에서 과량의 아민 Z6-H와 함께 화학식 59의 화합물을 가열하는 것을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴 아민 Z6-H의 경우에 대해, 추가의 바람직한 방법은 DMF, DMSO 또는 알콜성 용매와 같은 적합한 용매 중에서 과량의 아민 Z6-H 및 산 촉매 (예를 들어, TsOH, HCl, HOAc 등)와 함께 화합물 59를 가열하는 것을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴아민 Z6-H에 대해 추가의 바람직한 방법은 1,4-디옥산 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 59를 가열하는 것을 포함한다. Z6 잔기가 Z6 탄소 원자를 통해 피리딘에 부착되는 경우, 바람직한 방법은 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 59를 화학식 Z6-M (여기서, M은 전이-금속 촉매된 가교-커플링 반응에 참여하는 화학종임)의 화학종과 접촉시키는 것을 포함한다. 적합한 M 기의 예로는 보론산 및 보론산 에스테르, 아연, 트리알킬주석, 규소, 마그네슘, 리튬 및 알루미늄이 포함되나 이에 제한되지 않는다. Z6이 수소인 경우, 바람직한 방법은 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 THF 중에서 적합한 수소화 촉매, 예를 들어 탄소 상의 Pd의 존재 하에 화학식 59의 화합물을 수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다.

피리딘 고리 Z6 치환기가 아미노메틸인 화학식 40의 아민의 제조에 대해 바람직한 방법은 일반적 아민 66의 제조와 함께 반응식 9에 예시한다. 따라서, 클로로피리딘 61 (반응식 8의 단계 1과 유사하게 에틸 2,4-디클로로니코티네이트로부터 제조함)을 N,O-디메틸히드록실아민 HCl과 반응시켜 아미노피리딘 에스테르 62를 제공한다 (단계 1). 에스테르 62를 상기 기재된 바와 같이 알콜 63으로 환원시킬 수 있다. 단계 3에서, 알콜 63은 상기 반응식 4에 기재된 프로토콜에 따라 디아민 64로 전환시킨다. 64를 상기 기재된 바와 같이 디포스겐으로 처리하여 시클릭 우레아 65를 제공한다. 반응식 9의 단계 5에서, 니트로기의 환원 및 메톡시아민 N-O 결합의 절단을 수반하여 일반적 아민 40의 예인 66을 제공한다. 단계 5에 대한 바람직한 조건은 1 내지 100 psi의 압력 및 15 내지 80℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 THF 중에서 적합한 수소화 촉매, 예를 들어 탄소 상의 Pd의 존재 하에 65를 수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다.

화학식 41의 아민은 반응식 10에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 3-브로 모-2,6-디클로로피리딘 (67, 문헌 [Pierrat et al. J. Comb. Chem. 2005, 7, 879-886]의 절차에 의해 입수가능함)에서부터 출발하여 R4-치환된 아민과 반응시켜 브로모아민 68을 제공한다. 단계 2에서, 브로마이드 68을 팔라듐 촉매의 존재 하에 트리부틸비닐주석으로 처리하여 69를 제공한 다음, 반응식 6과 유사하게 아민 71을 일반적 아민 41의 예로서 제조할 수 있다.

X-Y가 C=N인 화학식 1의 아민은 반응식 11에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 단계 1에서, 디클로로-니트로피리미딘 72 (Z6 = H, Z6 = 메틸, Z6 = 카르복시에틸은 상업적으로 입수가능함)의 염소 원자들 중 하나의 선택적 대체는 -78℃ 내지 실온의 적절한 용매 (예컨대, THF) 중에서 R4-치환된 아민으로 처리함으로써 달성하여 화합물 73을 제공할 수 있다. 단계 2에서, 남아있는 염소 원자의 Z6 잔기로의 대체는 상기 반응식 6의 단계 8에서 논의된 방법으로 달성하여 화합물 74를 제공할 수 있다. 니트로기를 환원시켜 화학식 75의 디아민을 제공한다 (단계 3). 단계 4에서, 화합물 75를 화학식 76의 알파-케토에스테르와 축합시켜 화학식 77의 화합물을 제공한다. 단계 5에서, 임의의 보호기 P를 제거하여 아민 1의 예인 화합물 78을 제공한다.

반응식 11과 유사하게, X-Y가 C=N인 아민 40 및 41의 예는 반응식 12에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 단계 1에서, 디클로로-니트로피리딘 79 (Z6 = H : 문헌 [Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1976, 95, 127-129] 참조) 및 80 (Z6 = H: 상업적으로 입수가능함)을 THF와 같은 적절한 용매 중에서 R4-치환된 아민과 반응시켜 각각 화합물 81 및 82를 제공한다. 단계 2에서, 남아있는 염소 원자의 Z6 잔기로의 대체는 상기 반응식 6의 단계 8에서 논의된 방법으로 달성하여 화합물 83 및 84를 제공할 수 있다. 반응식 11의 단계 3 내지 5와 유사하게, 니트로아민 83 및 84를 각각 아민 40 및 41의 예인 85 및 86으로 전환시킬 수 있다.

일반적 방법 A: EtOAc 중 출발 피라졸 아민 (1 당량)의 용액에 0℃에서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트 (1.1 당량) 및 포화된 NaHCO₃ (2-3 당량)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 피라졸 아민의 조 TROC 카르바메이트를 수득하였다. DMSO 중의 상기 카르바메이트 (1 당량)에 디이소프로필에틸아민 (2 당량) 및 적절한 아민 (2 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하거나 또는 출발 카르바메이트가 전부 소비될 때까지 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고 생성물을 EtOAc (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.

일반적 방법 B: EtOAc (2 mL) 중 아민 (통상적으로 0.67 mmol)의 현탁액에 수성 1 N NaOH를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 30초에 걸쳐 이소프로페닐 클로로포르메이트 (0.1 mL, 0.94 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 THF-EtOAc (1:1; 40 mL)에 붓고 H₂O (2x10 mL) 및 염수 (2x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 (프로프-1-엔-2-일)카르바메이트를 제공하였다. 상기 카르바메이트 (통상적으로 0.26 mmol)에 60℃에서 18시간 동안 THF (2 mL) 중의 적절한 아민 (통상적으로 0.26 mmol) 및 1-메틸피롤리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂ (2 mL) 및 헥산 (0.5 mL) 용액으로 희석한 다음, 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시키고, 0.1 N HCl 용액으로 처리한 다음 동결건조시켜 아민 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.

일반적 방법 C: 실온의 CH₂Cl₂ (18 ml) 중 아민 (2 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘 (4 mmol, 2.00 당량)의 교반 용액에 Troc-Cl (1.87 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 4시간 후, 상기 반응물을 3 M HCl (1x), 포화된 NaHCO₃ (1x)으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 표적 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트를 수득하였다. 상기 물질을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.

2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (0.7 mmol, 1.00 당량), 적절한 아민 (0.7 mmol, 1.00 당량) 및 iPr₂NEt (1.54 mmol, 2.20 당량)를 DMSO (3 ml) 중에서 합하고 70℃에서 가열하면서 교반하였다. 18시간 후, 완료된 반응물을 염수 (30 ml)로 희석하고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

일반적 방법 D: 실온의 1,4-디옥산 (5.0 ml) 중 카르복실산 (0.50 mmol, 1.00 당량) 및 DPPA (0.75 mmol, 1.50 당량)의 교반 용액에 Et₃N (1.5 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 적절한 아민 (0.76 mmol, 1.50 당량)을 첨가하고 상기 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 3 M HCl (1x), 포화된 NaHCO₃ (2x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 우레아를 수득하였다.

일반적 방법 E: THF 중 아릴 술폰 및/또는 아릴 술폭시드 (0.4 mmol)의 용액에 적절한 아민 (2 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물 아릴 아민을 제공하였다.

일반적 방법 F: 실온의 CH₂Cl₂ (5 ml) 중 이소시아네이트 (0.51 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘 (0.0418 ml, 0.51 mmol, 1.00 당량)의 교반 현탁액에 적절한 아민 (0.51 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 농후한 현탁액이 서서히 형성되었다. 3.5 시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, CH₂Cl₂로 충분히 세정하고, 필터 상에서 건조시켜 목적하는 우레아를 수득하였다.

일반적 방법 G: THF (100 mL) 중 아민 (11 mmol)의 용액에 -78℃에서 Ar 하에서 LiHMDS (22 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 프로프-1-엔-2-일 클로로포르메이트 (11 mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 2 N HCl (15 mL)을 사용하여 상기 혼합물을 켄칭시키고 실온으로 가온하였다. 염수 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제하여 적절한 프로프-1-엔-2-일 카르바메이트를 제공하였다.

상기 카르바메이트 (통상적으로 0.26 mmol)에 60℃에서 18시간 동안 THF (2 mL) 중의 적절한 아민 (통상적으로 0.26 mmol) 및 1-메틸피롤리딘 (촉매량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂ (2 mL) 및 헥산 (0.5 mL) 용액으로 희석한 다음, 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시키고, 생성된 고체를 0.1 N HCl 용액으로 처리한 다음 동결건조시켜 아민 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.

실시예 A1: 아세트산 (10 mL, 174 mmol)을 물 (350 mL) 중 실시예 C2 (10 g, 54.6 mmol) 및 4-플루오로-3-니트로아닐린 (8.5 g, 54.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, MeOH (2×20 mL)로 세척하여 5-((4-플루오로-3-니트로페닐이미노)메틸)-N-메틸-2-(메틸 티오)피리미딘-4-아민 (8.0 g, 수율 46％)을 황색 고체로 수득하였다.

0℃에서 무수 THF 중 LiAlH₄ (1.3 g, 34 mmol)의 현탁액에 상기 5-((4-플루오로-3-니트로페닐이미노)메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민을 20분간 분할하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 10％의 NaOH 수용액 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 5-((4-플루오로-3-니트로페닐아미노)메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (6.0 g, 수율 56％)을 갈색 고체로 수득하였다.

0℃에서 디옥산 (350 mL) 중 디포스겐 (3.5 g, 17.7 mmol)의 용액에 디옥산 (250 mL) 중 5-((4-플루오로-3-니트로페닐아미노)메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (5.2 g, 16.1 mmol) 및 Et₃N (4.5 mL, 32.1 mmol)로 이루어진 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 조 생성물을 수득하고, 차가운 MeOH (5 mL)로 세척하여 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (5.0 g, 수율 89％)을 갈색 고체로 수득하였다.

MeOH (30 mL) 중 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (3.0 g, 8.6 mmol)의 용액에 10％의 Pd/C (1.2 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 H₂ (30 psi) 하에 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.8 g, 수율 66％)을 갈색 고체로 수득하였다.

실시예 A2: CH₂Cl₂ (5 mL) 중 실시예 A1 (400 mg, 1.3 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) (430 mg, 2.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 수성 NaHCO₃ 및 수성 NaHSO₃로 반응 종결시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 DMSO (2 mL)에 용해시키고, 디옥산 (2 M, 30 mL, 60 mmol) 중 암모니아의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7-아미노-3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-메틸-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (276 mg, 수율 77％)을 황색 고체로 수득하였다.

실시예 A3: 실시예 A1 (1.0 g, 3.1 mmol), mCPBA (1.1 g, 6.3 mmol) 및 메틸아민을 실시예 A2의 절차에 따라 합하여 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (370 mg, 수율 39%)을 황색 고체로 수득하였다.

실시예 A4: POCl₃ (5.86 g, 38.6 mmol)을 0℃에서 THF (25 mL) 중 실시예 C3 (3.8 g, 19.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 25℃로 데웠다. 용매를 감압 하에 제거하여, 조질의 5-(클로로메틸)-N2-메톡시-N2,N4-디메틸피리딘-2,4-디아민 HCl (3.5 g, 수율 84％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

피리딘 (150 mL) 중 상기 5-(클로로메틸)-N2-메톡시-N2,N4-디메틸피리딘-2,4-디아민 HCl (3.5 g, 16.3 mmol) 및 4-플루오로-3-니트로아닐린 (41.5 mL, 0.3 mol)의 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, H₂O로 세척하고, 건조시켜 5-((4-플루오로-3-니트로페닐아미노)메틸)-N2-메톡시-N2,N4-디메틸피리딘-2,4-디아민 (3.3 g, 수율 60％)을 수득하였다.

무수 디옥산 (100 mL) 중 디포스겐 (1.15 mL, 9.5 mmol)의 용액에 10℃에서 디옥산 (200 mL) 중 5-((4-플루오로-3-니트로페닐아미노)메틸)-N2-메톡시-N2,N4-디메틸피리딘-2,4-디아민 (3.0 g, 9.0 mmol) 및 Et₃N (2.5 mL, 18.0 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 30℃에서 10시간 동안 교반하였다. H₂O를 첨가하여 상기 반응을 종결시키고, 혼합물을 Na₂CO₃ 포화 용액으로 pH 7까지 중성화시켰다. 디옥산을 감압 하에 제거하고, 잔류 수용액을 EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축하여 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-7-(메톡시(메틸)아미노)-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (2.1 g, 수율 65％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

메탄올 (30 mL) 중 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-7-(메톡시(메틸)아미노)-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (2 g, 5.5 mmol)의 용액을 45℃에서 수소 (45 psi) 하에 24시간 동안 10％의 Pd/C (1.0 g, 0.94 mmol)과 함께 교반하였다. 반응이 완결된 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)- 1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.1 g, 수율 66％)을 수득하였다.

실시예 A5: n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 109 mL, 0.175 mol)을 THF (500 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메틸벤젠 (30 g, 0.16 mol)의 -78℃의 용액에 N₂ 하에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 밝은 황색의 액체를 미리-냉각시킨 (-78℃), THF (400 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (27.8 g, 0.19 mol)의 용액을 포함하는 또다른 플라스크로 재빨리 캐뉼러를 꽂았다. -78℃에서 추가로 30분간 더 교반한 후, 반응 혼합물에 NH₄Cl 포화 용액 (800 mL)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 수성 층을 EtOAc (3×400 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-옥소아세테이트 (22.0 g, 수율 66％)를 수득하였다.

HNO₃ (6.92 g, 71.4 mmol)을 진한 H₂SO₄ (50 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-옥소아세테이트 (15 g, 71.4 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가를 완 료한 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 농축하여 에틸 2-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-2-옥소아세테이트 (15 g, 수율 83％)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

AcOH (200 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-2-옥소아세테이트 (15 g, 59 mmol) 및 Fe (46 g, 828 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 농축하여 에틸 2-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-옥소아세테이트 (9.0 g, 수율 70％)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

아세틸 클로라이드 (3.12 g, 40 mmol)를 CH₂Cl₂ (80 mL) 중 에틸 2-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-옥소아세테이트 (9 g, 40 mmol) 및 Et₃N (8.1 g, 80 mmol)의 0℃의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 에틸 2-(5-아세트아미도-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-옥소아세테이트 (10.7 g, 수율 100％)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

EtOH (100 mL) 중 에틸 2-(5-아세트아미도-4-플루오로-2-메틸페닐)-2-옥소아세테이트 (5 g, 19 mmol), 실시예 D3 (5.7 g, 38 mmol) 및 AcOH (2 mL)의 혼합물을 강철 용기에 충전하고, 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)페닐)아세트아미드 (1.5 g, 수율 23％)를 수득하였다.

MeOH (20 mL) 중 N-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)페닐)아세트아미드 (1.5 g, 4.2 mmol) 및 진한 HCl (1 mL)의 용액을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 pH=8까지 염기성화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 건조시켜 6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-메틸-2-(메틸아미노)프테리딘-7(8H)-온 (1.0 g, 수율 78％)을 수득하였다.

실시예 A6: 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (2.70 g, 12.8 mmol)를 EtOAc (50mL) 중 실시예 C5 (2.10 g, 10.6 mmol), 4-플루오로-3-니트로아닐린 (1.66 g, 10.6 mmol) 및 TFA (2.43 g, 21.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 2 N의 NaOH을 첨가하여 pH를 알칼리성으로 조절하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 노란빛의 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 MTBE 중에 슬러리화하고, 여과하여 수집하고, 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-에틸-5-((4-플루오로-3-니트로페닐아미노)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (2.2 g, 수율 61％)을 밝은 황색의 고체로 수득하였다.

CH₂Cl₂ (25 mL) 중 N-에틸-5-((4-플루오로-3-니트로페닐아미노)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (2.20 g, 6.5 mmol)의 현탁액에 Et₃N (2.7 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 이어서 포스겐 (톨루엔 중 20％의 용액, 4.3 mL, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 오렌지빛의 황색 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트 중에서 교반하자마자 여과하여 1-에틸-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 연황색의 고체로 수득하였다.

에틸 아세테이트 및 메탄올 (1:1, 40 mL) 중 1-에틸-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (2.4 g, 6.5 mmol)의 용액에 Pd/C (230 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 파 쉐이커 (Parr shaker)에서 2일간 수소화 (55 psi)하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 THF 중에 용해시키고, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-에틸-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.65 g, 수율 30％)을 수득하였다.

실시예 A7: 실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A6 (0.65 g, 1.9 mmol)을 mCPBA (70 중량％, 0.58 g, 2.3 mmol)로 처리한 후, N-메틸아민 (THF 중 2.0 M, 3.9 mL, 7.8 mmol)으로 처리하여 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.79 g, 수율 94％)을 수득하였다.

실시예 A8: THF (10 mL) 중 실시예 A1 (700 mg, 2.2 mmol)의 용액에 라니 (Raney)-Ni (물 중 50 중량％ 슬러리, 1.0 g)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 H₂ 1 기압 하에 교반하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 케이크를 THF로 세척하였다. 합한 여과액을 농축하여 3-(3-아미노-4-플루오로-페닐)-1-메틸 -3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (460 mg, 수율 76％)을 황색 고체로 수득하였다.

실시예 A9: 실시예 A10과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 C6 (7 g, 33 mmol) 및 4-플루오로-3-니트로페닐아민 (4.7 g, 30 mmol)을 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (2 g)으로 변환하였다.

실시예 A10: 무수 THF (120 mL) 중 실시예 C1 (10 g, 56 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (10.4 mL, 140 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 5-(클로로메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (11.5 g, 수율 > 100％)을 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.

무수 CH₃CN (160 mL) 중 5-(클로로메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (11.5 g) 및 실시예 D1 (9.6 g, 56 mmol)의 용액에 NaI (1.7 g, 11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (14.6 g, 112 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5- ((4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐아미노)메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (7 g, 수율 37％)을 수득하였다.

무수 디옥산 (20 mL) 중 디포스겐 (0.85 mL, 7.2 mmol)의 용액에 무수 디옥산 (50 mL) 중 5-((4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐아미노)메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (2.2 g, 6.5 mmol) 및 Et₃N (1.32 g, 13 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 pH 8까지 Na₂CO₃ 포화 용액으로 중성화시켰다. 디옥산을 진공에서 제거하고, 수성 층을 EtOAc (3×60 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하였다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (2 g, 수율 84％)을 수득하였다.

3-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (3 g, 8.26 mmol)을 EtOH (50 mL) 중 HCl (1.6 g, 16.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 철가루 (4.6 g, 80 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 pH 8까지 Na₂CO₃ 포화 용액으로 중성화시키고, 혼합물을 EtOAc (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.9 g, 수율 67％)을 수득하였다.

실시예 A11: 실시예 A9, 단계 2 내지 4의 절차를 이용하여, 실시예 D1 (3.68 g, 22 mmol) 및 5-(클로로메틸)-N-이소프로필-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (5 g, 22 mmol)을 합하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-이소프로필-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (1 g, 3 단계를 거쳐 수율 12％)을 수득하였다.

실시예 A12: CH₃CN (10 mL) 중 3-아미노-5-니트로벤조니트릴 (3.59 g, 22 mmol)의 용액을 CH₃CN (100 mL) 중 실시예 A9로부터의 5-(클로로메틸)-N-이소프로필-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (5 g, 22 mmol), 나트륨 요오다이드 (0.33 g, 2.2 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (2 mL, 12 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-((4-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸아미노)-5-니트로벤조니트릴 (2.2 g, 수율 28％)을 수득하였다.

디포스겐 (5 mL, 41 mmol), 3-((4-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸아미노)-5-니트로벤조니트릴 (2.2 g, 6.15 mmol) 및 Et₃N (2.5 mL)을 실시예 A4, 단계 3의 절차에 따라 합하여 3-(1-이소프로필-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-5-니트로벤조니트릴 (1.2 g, 수율 51％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

3-(1-이소프로필-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-5-니트로벤조니트릴 (1.2 g, 3.13 mmol), 철가루 (1.75 g, 31 mmol) 및 진한 HCl (0.5 mL, 6 mmol)을 실시예 A10, 단계 4의 절차에 따라 메탄올 (100 mL) 중에 합하여 3-아미노-5-(1-이소프로필-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)벤조니트릴 (280 mg, 수율 25％)을 수득하였다.

실시예 A13: 실시예 A10의 절차를 이용하여, 실시예 C4 (6.0 g, 30.2 mmol) 및 실시예 D1 (3.9 g, 23 mmol)을 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-에틸-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (2.5 g, 4단계를 거쳐 수율 31％)으로 변환하였다.

실시예 A14: 실시예 A15, 단계 2 내지 4의 절차를 이용하여, 실시예 A13으로부터의 5-(클로로메틸)-N-에틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (2.4 g, 10.5 mmol) 및 실시예 D2 (2.0 g, 10.5 mmol)를 합하여 3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.9 g, 3단계를 거쳐 수율 26％)을 수득하였다.

실시예 A15: 무수 THF (120 mL) 중 실시예 C1 (2 g, 11 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.74 mL, 23 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 5-(클로로메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (2.1 g)을 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.

무수 CH₃CN (50 mL) 중 5-(클로로메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (2.1 g) 및 실시예 D2 (2 g, 11 mmol)의 용액에 NaI (0.32 g, 2.2 mmol) 및 디이소 프로필에틸아민 (2.8 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (3×100 mL)로 세척하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-((2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐아미노)메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (1.2 g, 수율 30％)을 수득하였다.

무수 디옥산 (30 mL) 중 디포스겐 (2.1 mL, 6.8 mmol)의 용액에 무수 디옥산 (30 mL) 중 5-((2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐아미노)메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (2.2 g, 6.2 mmol) 및 Et₃N (1.32 g, 13 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 Na₂CO₃ 포화 용액으로 염기화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하였다. 잔류 고체를 에테르로 세척하고, 건조시켜 3-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.4 g, 수율 59％)을 수득하였다.

EtOH (30 mL) 중 3-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)-1-메틸-7-(메틸티 오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.4 g, 3.7 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.75 g, 9 mmol)을 첨가하고, 이어서 활성 철가루 (2 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 물로 희석하고, pH가 8이 될 때까지 Na₂CO₃ 포화 수용액으로 처리하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (3×80 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하여 3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.08 g, 수율 84％)을 수득하였다.

실시예 A16: 티오닐 클로라이드 (3.7 mL, 51 mmol)를 무수 THF (20 mL) 중 실시예 C3 (4 g, 20.3 mmol)의 0℃의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 5-(클로로메틸)-N2-메톡시-N2,N4-디메틸피리딘-2,4-디아민 (3.9 g, 수율 89％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A4, 단계 2 내지 4와 유사한 절차를 사용하여, 5-(클로로메틸)-N2-메톡시-N2,N4-디메틸피리딘-2,4-디아민 (3.9 g, 18 mmol) 및 실시예 D1 (3.08 g, 18.1 mmol)을 합하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.5 g, 3단계를 거쳐 수율 29％)을 수득하였다.

실시예 A17: 티오닐 클로라이드 (5.86 g, 23.8 mmol)를 무수 THF (30 mL) 중 실시예 C7 (2.9 g, 11.9 mmol)의 0℃의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 5-(클로로메틸)-N4-이소프로필-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (2.7 g, 수율 87％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

피리딘 (60 mL) 중 5-(클로로메틸)-N4-이소프로필-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (2.7 g, 11.1 mmol) 및 실시예 D1 (1.9 g, 11.1 mol)의 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-((4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐아미노)메틸)-N4-이소프로필-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (3.0 g, 수율 71.6％)을 수득하였다.

실시예 A4, 단계 3의 절차를 이용하여, 디포스겐 (1.3 g, 6.4 mmol), 5-((4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐아미노)메틸)-N4-이소프로필-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (2.0 g, 5.3 mmol) 및 Et₃N (2.2 g, 21.2 mmol)을 디옥산 중에서 반 응시켜 3-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-1-이소프로필-7-(메톡시(메틸)아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.5 g, 수율 70％)을 수득하였다.

실시예 A4, 단계 4의 절차를 이용하여, 3-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-1-이소프로필-7-(메톡시(메틸)아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.5 g, 3.7 mmol) 및 Pd/C (0.7 g)의 혼합물을 메탄올 (60 mL) 중에서 45℃에서 수소화 (45 psi)하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-이소프로필-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.83 g, 수율 65.0％)을 수득하였다.

실시예 A18: 2-클로로-4-플루오로-5-니트로-페닐아민 (1.4 g, 7.4 mmol)을 피리딘 (30 mL) 중 실시예 A16으로부터의 5-(클로로메틸)-N2-메톡시-N2,N4-디메틸피리딘-2,4-디아민 (1.6 g, 7.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고체 잔류물을 물로 철저히 세척하여 5-((2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐아미노)메틸)-N2-메톡시-N2,N4-디메틸피리딘-2,4-디아민 (1.5 g, 수율 56％)을 수득하였다.

디포스겐 (0.6 mL, 4.8 mmol), 5-((2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐아미노)메틸)-N2-메톡시-N2,N4-디메틸피리딘-2,4-디아민 (1.7 g, 4.6 mmol) 및 Et₃N (0.93 g, 9.2 mmol)을 실시예 A4, 단계 3의 절차에 따라 합하여 3-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)-7-(메톡시(메틸)아미노)-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.5 g, 수율 83％)을 수득하였다.

3-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)-7-(메톡시(메틸)아미노)-1-메틸-3,4-디히드로 피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (1 g, 2.5 mmol) 및 Pd/C (0.3 g)를 MeOH (30 mL) 중에 합하고, 50℃에서 4일간 수소화 (45 psi)하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.6 g, 수율 71％)을 수득하였다.

실시예 A19: 티오닐 클로라이드 (3.5 mL, 0.048 mol)를 건식 THF (50 mL) 중 실시예 C8 (5 g, 0.024 mol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 5-(클로로메틸)-N4-에틸-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (5.4 g, 수율 98％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

5-(클로로메틸)-N4-에틸-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (5.4 g, 0.024 mol) 및 실시예 D1 (4 g, 0.024 mol)을 실시예 A4, 단계 2에 따라 합하여 5-((2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐아미노)메틸)-N4-에틸-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (6 g, 수율 70％)을 수득하였다.

디포스겐 (2.4 mL, 19 mmol), 5-((2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐아미노)메틸)-N4-에틸-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (6 g, 16 mmol) 및 Et₃N (4.6 mL, 32 mmol)을 실시예 A4, 단계 3의 절차에 의해 합하여 1-에틸-3-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로-페닐)-7-(메톡시(메틸)아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (4.5 g, 수율 70％)을 수득하였다.

1-에틸-3-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-7-(메톡시(메틸)아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (3.2 g, 8.2 mmol) 및 Pd/C (0.3 g)를 MeOH (60 mL) 중에 합하고, 50℃에서 밤새 수소 (45 psi)를 공급하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (2.1 g, 수율 78％)을 수득하였다.

실시예 A20: 실시예 A19로부터의 5-(클로로메틸)-N4-에틸-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (3.2 g, 14.7 mmol) 및 실시예 D2 (2.6 g, 14.7 mol)의 혼합물을 실시예 A8, 단계 2 내지 4의 절차를 이용하여 합하여 3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (2 g)을 수득하였다.

실시예 A21: 실시예 A10 (0.500 g, 1.50 mmol), mCPBA (70％, 0.444 g, 1.80 mmol), 및 메틸아민 (THF 중 2 M, 3.75 mL)을 실시예 A2의 절차에 의해 합하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.363 g, 수율 77％)을 수득하였다.

실시예 A22: 실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A9 (0.85 g, 2.447 mmol), mCPBA (0.464 g, 2.69 mmol) 및 THF 중 2 M의 메틸아민 (6 mL)을 합하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.56 g, 수율 69％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 A23: 실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, 실시예 A11 (0.50 g, 1.38 mmol), mCPBA (0.41 g, 1.66 mmol) 및 메틸아민 (THF 중 2 M, 2.8 mL, 5.6 mmol)을 합하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-1-이소프로필-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (240 mg, 수율 50％)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 345.0 (M+H⁺).

실시예 A24: THF (40 mL) 중 에틸 6-클로로-4-(메틸아미노)니코티네이트 (4 g, 18.7 mmol, 실시예 C3으로부터)의 0℃의 용액에 LiAlH₄ (1.4 g, 37.4 mmol)을 N₂ 분위기 하에서 분할하여 첨가하였다. 20분간 교반한 후, 물을 첨가하고, 이어서 2 N NaOH 수용액을 조심스럽게 첨가하여 반응을 종결시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축하여 (6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)메탄올 (2.9 g, 수율 90.6 ％)을 수득하고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

무수 DCM (25 mL) 중 (6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)메탄올 (2.9 g, 16.7 mmol) 및 MnO2 (11.7 g, 133.6 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 30℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 6-클로로-4-(메틸아미노)니코틴알데히드 (2.5 g, 수율 87％)를 수득하였다.

빙초산 (7.5 mL) 중 6-클로로-4-(메틸아미노)니코틴알데히드 (1.00 g, 5.88 mmol) 및 실시예 D1 (1.00 g, 5.88 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (2.49 g, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (1.30 g, 6.11 mmol)를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물로 희석하고, NaOH로 염기화 (pH 약 7~8)하였다. 황색 침전물을 여과하여 수집하고, H₂O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 조질의 2-클로로-5-((4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐아미노)메틸)-N-메틸피리딘-4-아민 (2.04 g, 수율 107％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 325.0 [M+H]⁺.

디옥산 (30 mL) 중 2-클로로-5-((4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐아미노)메 틸)-N-메틸피리딘-4-아민 (2.04 g, 6.28 mmol)의 현탁액에 Et₃N (3.50 mL, 25 mmol) 및 포스겐 (톨루엔 중 20%의 용액, 6.90 mL, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (2×70 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAC와 15분간 교반하고, 침전물을 여과하여 수집하고, 진공에서 건조시켜 7-클로로-3-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.785 g, 수율 36％)을 수득하였다.

Zn 더스트 (0.575 g, 8.80 mmol)를 MeOH/THF (1:1, 16 mL) 중 7-클로로-3-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.309 g, 0.880 mmol) 및 NH₄Cl (0.471 g, 8.80 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고, MeOH로 먼저 헹구고, 여과액을 농축하고, 염수로 희석하고, THF (2×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-7-클로로-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.260 g, 수율 92％)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 321.0 [M+H⁺].

실시예 A25: 실시예 A24 (0.260 g, 0.811 mmol) 및 N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (9.25 mL)을 합하고, 2일간 175℃로 가열하였다. 과량의 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 NaHCO₃ (15 mL) 포화 수용액과 EtOAc (2×35 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하였다. 연황색의 잔류물을 최소량의 EtOAc에 용해시켰다. 헥산을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.153 g, 수율 51％)을 수득하였다.

실시예 A26: 5-(클로로메틸)-N4-에틸-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (4.3 g, 18.7 mmol, 실시예 A19로부터) 및 4-플루오로-3-니트로-페닐아민 (3 g, 19 mmol)을 실시예 A4의 방법에 의해 피리딘 (50 mL) 중에서 합하여 N4-에틸-5-((4-플루오로-3-니트로페닐아미노)메틸)-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (5.6 g, 수율 85％)을 수득하였다.

디포스겐 (2.4 mL, 20 mmol), N4-에틸-5-((4-플루오로-3-니트로페닐아미노)메틸)-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (5.6 g, 16 mmol) 및 Et₃N (4.3 g, 40 mmol)을 실시예 A4의 절차에 의해 합하여 1-에틸-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-7-(메톡시(메틸)아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (4.8 g, 수율 80％)을 수득하였다.

1-에틸-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-7-(메톡시(메틸)아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (4.6 g, 12 mmol), Pd/C (0.5 g) 및 수소 (45 psi)를 50℃에서 MeOH (100 mL) 중에서 밤새 반응시켜 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (3.2 g, 수율 84％)을 수득하였다.

실시예 A27: CH₂Cl₂ (10 mL) 중 실시예 A10 (0.500 g, 1.50 mmol)의 용액에 mCPBA (0.444 g, 1.20 당량)를 분할하여 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.661 g, 7.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 수용액을 CH₂Cl₂ (2×)로 추출하고, 합한 유기물을 포화 NaHCO₃, 3 N의 NaOH, 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 3-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.358 g, 수율 64％)을 수득하였다.

실시예 A28: 실시예 A17과 유사한 절차를 사용하여, 5-(클로로메틸)-N4-이소프로필-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (3.3 g, 13.6 mmol, 실시예 A17 참조) 및 4-플루오로-5-니트로아닐린 (2.1 g, 13.6 mol)을 합하여 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (2.1 g, 3단계를 거쳐 수율 47％)을 수득하였다.

실시예 A29: tert-부틸아민 (100 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (10 g, 45.7 mmol)의 용액을 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 H₂O 중에 현탁하고, EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-(tert-부틸아미노)-6-클로로니코티네이트 (7 g, 수율 60％)를 수득하였다.

LiAlH₄ ((2.1 g, 54.7 mmol)를 THF (100 mL) 중 에틸 4-(tert-부틸아미노)-6-클로로니코티네이트 (7 g, 27.3 mmol)의 0℃의 용액에 분할하여 첨가하였다. 20분 후, 물 (2.1 mL)을 첨가하고, 이어서 2 N의 NaOH 수용액 (2 N, 2.1 mL)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축하여 (4-tert-부틸아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-메탄올 (5.0 g, 수율 86.2％)을 수득하고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

무수 CH₂Cl₂ (100 mL) 중 (4-tert-부틸아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-메탄올 (5.0 g, 23.4 mmol) 및 MnO₂ (14.3 g, 163.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 농축하여 4-(tert-부틸아미노)-6-클로로니코틴알데히드 (4.0 g, 수율 87.0％)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

CH₃COOH (80 mL) 중 4-(tert-부틸아미노)-6-클로로니코틴알데히드 (4.0 g, 18.9 mmol), 4-플루오로-3-니트로아닐린 (2.9 g, 18.9 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (7.1 g, 37.8 mmol)의 혼합물을 10시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여 점착성 고체를 수득하고, 얼음물에 현탁하였다. 상기 혼합물을 2 N의 NaOH 수용액으로 중성화시키고 (pH 7), EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 N-tert-부틸-2-클로로-5-((4-플루오로-3-니트로페닐아미노)메틸)피리딘-4-아민 (4.3 g, 수율 65％)을 수득하였다.

NaH (1.5 g, 36.6 mmol)를 무수 디옥산 (400 mL) 중 N-tert-부틸-2-클로로-5-((4-플루오로-3-니트로페닐아미노)메틸)피리딘-4-아민 (4.3 g, 12.2 mmol)의 용액에 0℃에서 분할하여 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 디옥산 (30 mL) 중 트리포스겐 (3.6 g, 12.2 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 상기 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 물로 반응을 종결시키고, NaHCO₃ 포화 용액으로 pH가 7을 초과하도록 조절하였다. 디옥산을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc (3×50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-tert-부틸-7-클로로-3- (4-플루오로-3-니트로페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (3.5 g, 수율 76％)을 수득하였다.

철가루 (5.2 g, 93 mmol)를 10/1 EtOH/H₂O (11 mL) 중 1-tert-부틸-7-클로로-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (3.5 g, 9.3 mmol) 및 진한 HCl (0.35 mL, 4.2 mmol)의 용액에 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 EtOH로 세척하였다. 에탄올성 여과액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc과 H₂O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3×80 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하고, 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-tert-부틸-7-클로로-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (2.0 g, 수율 62％)을 수득하였다.

3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-tert-부틸-7-클로로-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-온 (2.0 g, 5.7 mmol), CuI (200 mg, 1.05 mmol) 및 메틸아민 (200 mL)을 강철 용기에 합하고, 48시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응 용기를 -78℃로 냉각하고, 개봉하고, 실온으로 데웠다. 반응물을 EtOAc과 H₂O 사이에 분배 하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하고, 중성 산화알루미늄 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-tert-부틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (900 mg, 수율 46％)을 수득하였다.

실시예 A30: 실시예 A24와 유사하게, 6-클로로-4-(메틸아미노)니코틴알데히드 (실시예 A24로부터), 4-플루오로-3-니트로아닐린 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드를 빙초산 중에 합하여 조질의 2-클로로-5-((4-플루오로-3-니트로페닐아미노)메틸)-N-메틸피리딘-4-아민을 수득하고, 이것을 실시예 A75의 절차에 의해 디포스겐과 반응시켜 7-클로로-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하였다. Zn 더스트를 MeOH/THF (1:1) 중 7-클로로-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 NH₄Cl의 현탁액과 반응시켜 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-7-클로로-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하였다. 실시예 A25와 유사하게, 4-메톡시벤질아민 및 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-7-클로로-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 합하고, 180℃로 가열하여 7-(4-메톡시벤질아미노)-3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하고, 이 화합물을 트리플루오로아세트산과 더 반응시켜 7-아미노-3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-메틸-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하였다.

실시예 A31: S2-아미노-6-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-메틸프테리딘-7(8H)-온을 실시예 D3에 대해서는 N4-메틸피리미딘-2,4,5-트리아민 설페이트 (문헌 [O'Brien, et. al. J. Med Chem. (1966), 9, p 121~6])를 치환하여 실시예 A5의 절차에 의해 제조할 수 있다.

실시예 A32: 5-(클로로메틸)-N4-에틸-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (3.2 g, 14.7 mmol, 실시예 A9로부터) 및 실시예 D2 (2.6 g, 14.7 mol)의 혼합물을 실시예 A4의 절차를 이용하여 합하여 5-((2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐아미노)메틸)-N4-에틸-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (4.3 g, 수율 76％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

디포스겐 (3.1 g, 15.66 mmol), 5-((2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐아미노)메틸)-N4-에틸-N2-메톡시-N2-메틸피리딘-2,4-디아민 (4.3 g, 13.1 mmol) 및 Et₃N (7 g, 65.2 mmol)을 실시예 A4의 절차에 의해 합하여 3-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)-1-에틸-7-(메톡시(메틸)아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (2.7 g, 수율 60％)을 수득하였다.

3-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)-1-에틸-7-(메톡시(메틸)아미노)-3,4- 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (2.7 g, 6.6 mmol), Pd/C (1.4 g) 및 수소 (30 psi)를 실시예 A4의 절차에 의해 45℃에서 합하여 3-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (2 g, 수율 87.0％)을 수득하였다.

실시예 B1: 페닐 히드라진 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 문헌 절차에 따라 합하여 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다. WO 2006/071940 참고.

실시예 B2: 진한 HCl (12 mL) 중 퀴놀린-6-일아민 (5 g, 35 mmol)의 용액에 NaNO₂ (2.42 g, 35 mmol) 수용액 (4 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 진한 HCl (15 mL) 중 SnCl₂·2H₂O (15.8 g, 70 mmol)의 용액으로 0℃에서 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, EtOH 및 Et₂O로 세척하여 1-(퀴놀린-6-일)히드라진 히드로클로라이드 (4.3 g, 수율 77％)를 황색 분말로 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

EtOH (50 mL) 및 진한 HCl (5 mL) 중 1-(퀴놀린-6-일)히드라진 히드로클로라이드 (4.0 g, 20.5 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (3.6 g, 30 mol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여 3-t-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민 (2.8 g, 수율 51％)을 수득하였다.

실시예 B3: 3-t-부틸이속사졸-5-아민을 WO 99/32111, 0.250에 공개된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 B4: 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부티로니트릴 및 페닐히드라진을 실시예 B11의 절차에 의해 합하여 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다.

실시예 B5: 메틸 히드라진 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴를 문헌 절차에 따라 합하여 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다. WO 2006/071940 참고.

실시예 B6: EtOH (300 mL) 중 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (37 g, 226 mmol), tert-부틸-히드라진 히드로클로라이드 (28 g, 226 mmol) 및 진한 HCl (60 mL, 720 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 농축하여 1-tert-부틸-1H-피라졸 (25 g, 수율 89％)을 수득하였다.

HNO₃ (11.7 g, 185 mmol)을 진한 H₂SO₄ (30 mL) 중 1-tert-부틸-1H-피라졸 (23 g, 185 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 분쇄한 얼음 위에 부었다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 농축하여 1-tert-부틸-4-니트로-1H-피라졸 (20g, 수율 64％)을 수득하였다.

실시예 B7: CH₂Cl₂ (300 mL) 중 Na₂CO₃ (36 g, 339 mmol)의 현탁액에 실시예 B19로부터의 1-t-부틸-1H-피라졸 (21 g, 170 mmol) 및 Br₂ (9 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여과 케이크를 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 조질의 4-브로모-1-t-부틸-1H-피라졸 (29 g, 수율 85％)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

무수 THF (100 mL) 중 4-브로모-1-t-부틸-1H-피라졸 (15 g, 74.3 mmol)의 -78℃의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 53 mL, 132 mmol)을 N₂ 하에 첨가하고, 생 성된 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 과량의 드라이아이스를 -78℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 천천히 데우고, 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 물을 첨가하고, 2 N의 HCl 수용액을 첨가하여 pH를 3으로 조절하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 재결정화하여 (EtOAc-석유 에테르) 1-t-부틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (8.0 g, 수율 67％)을 수득하였다.

실시예 B8: 에탄올 (10 mL) 중에 tert-부틸히드라진 히드로클로라이드 (1.35 g, 10.8 mmol) 및 에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (2.00 g, 10.8 mmol)를 넣었다. 혼합물을 환류하여 데우고, 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이 오일을 에테르 (25 mL) 중에 용해시키고, 물 (25 mL), 포화 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 크로마토그래피 (바이오태그 (Biotage) S1-25 컬럼, 10→40％ 에틸 아세테이트/헥산-750 mL)로 정제하여 에틸 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.48 g, 수율 65％)를 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 211.0 (M+H⁺).

에탄올:물:디옥산 (1:1:1, 21 mL)의 혼합물 중에 에틸 1-tert-부틸-5-메틸- 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.48 g, 7.04 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (886 mg, 21.12 mmol)을 넣었다. 반응물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL) 및 에테르 (25 mL)로 희석하였다. 에테르 층을 제거하고, 수성 층을 1 N의 HCl로 산성으로 (pH ~4) 만들었다. 산성인 층을 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출한 후, 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 증발시켜 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (1.12 g, 수율 87％)을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 B9: MeOH (35 mL) 중 KCN (1.90 g, 29.1 mmol)의 현탁액에 MeOH (72 mL) 중 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 옥심 (5.00 g, 24.3 mmol)을 실온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 고체를 여과 (KBr)하고, 여과액을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오태그: 25M, 10→60％ EtOAc/헥산: 550 mL)로 정제하였다. 순수한 분획물을 합하고 증발시켜 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-아민 (1.38 g, 수율 37％)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 153.0 (M+H⁺).

실시예 B10: 에탄올 (40 mL) 중에 t-부틸카르브아미딘 히드로클로라이드 (3.71 g, 27.2 mmol)를 넣었다. 이것을 에탄올 중 21％의 나트륨 에톡사이드 (8.80 g, 27.2 mmol)로 처리하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (5.87 g, 27.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 물 (100 mL)에 용해시키고, 아세트산으로 pH를 3 내지 4로 (습식 리트머스) 조절하였다. 혼합물이 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 에틸 2-tert-부틸-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 (2.18 g, 수율 36％)를 수득하였다.

차가운 (약 0℃) POCl₃ (20 mL) 중에 트리에틸아민 (0.55 mL)을 교반하면서 적가하였다. 여기에, 에틸 2-tert-부틸-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 (2.18 g, 9.72 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이후, 혼합물을 40℃로 데우고, 아르곤 하에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 POCl₃가 없어질 때까지 증발시키고, CHCl₃ (100 mL)로 희석하고, 조심스럽게 얼음 (300 mL)에 부었다. 용액을 실온에서 교반하여 녹였다. 유기 상을 분리하고, 중탄산나트륨 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 에틸 2-tert-부틸-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (2.0 g, 수율 85％)를 수득하였다.

1:1:1 THF/EtOH/H₂O (9 mL) 중 에틸 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-tert-부틸피리미딘-5-카르복실레이트 (0.49 g, 1.24 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 LiOH·H₂O (120 mg, 4.94 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 LC-MS로 체크하고, 반응이 완료되면 반응물을 수성 잔류물로 농축하고, 3 M HCl로 산성화시키고 (pH 3~4), 용액을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1×)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 조 화합물을 이소프로판올에 용해시키고, 고체 (LiCl 및 NaCl)를 여과하고, 이소프로판올로 세척하였다. 여과액을 농축하여 목적 생성물 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-tert-부틸피리미딘-5-카르복실산 (0.36 g, 수율 80％)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H⁺).

실시예 B11: THF (100mL) 중 에틸 트리플루오로아세테이트 (14.2 g, 0.1 mol) 및 무수 아세토니트릴 (5.0 g , 0.12 mol)의 용액을 THF (100mL) 중 NaH (60％, 6.0 g, 0.15 mol)의 현탁액에 80℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 10％의 HCl 수용액으로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 농축하여 조질의 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부티로니트릴 (15 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

EtOH (50 mL) 중 메틸히드라진 (5.0 g, 60 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-3- 옥소-부티로니트릴 (9.8 g, 71 mmol)의 용액을 진한 HCl (5 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, pH가 8이 될 때까지 Na₂CO₃ 포화 수용액으로 세척하였다. 유기물을 농축하고, 정제용-HPLC로 정제하여 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민 (2.07 g, 수율 21％)을 수득하였다.

실시예 B12: 건식 THF (8.0 mL) 중 에틸 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (DP-2440, 0.240 g, 0.86 mmol)의 교반 용액에 실온에서 LiAlH₄ (THF 중 1.0 M, 2.6 mL, 2.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H₂O (0.10 mL), 3 M의 NaOH (0.10 mL) 및 H₂O (0.20 mL)를 첨가하여 반응을 조심스럽게 종결시키고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (20 mL)로 헹궜다. 여과액을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (0.208 g, 수율 105％)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 232.2 (M+H⁺).

DMF (2.0 mL) 중 상기 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (0.208 g, 0.85 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.32 g, 4.7 mmol) 및 TBSCl (0.39 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (0.125 g, 수율 42％)을 연황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 346.3 (M+H⁺).

실시예 B13: 실시예 B13과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 2-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (DP-2525)를 42%의 수율로 3-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민으로 변환하였다.

실시예 C1: EtOH (400 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (42 g, 181 mmol)의 용액을 EtOH (100 mL) 중 메틸아민 (12.3 g, 397 mmol)의 용액으로 0℃에서 처리하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축한 후, H₂O (200 mL)과 CH₂Cl₂ (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하여 에틸 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (36.0 g, 수율 88％)를 백색 고체로 수득하였다.

THF (300 mL) 중 에틸 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (30 g, 132 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (7.5 g, 198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 10 mL 및 10％의 NaOH 수용액 7 mL로 조심스럽게 반응을 종결시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 농축하여 (4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (22.0 g, 수율 90％)을 수득하였다.

실시예 C2: CHCl₃ (300 mL) 중 실시예 C1 (22.0 g, 119 mmol) 및 MnO₂ (44 g, 506 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 농축하여 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (20 g, 수율 92％)를 옅은 고체로 수득하였다.

실시예 C3: CH₃CN (30 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (5 g, 22.8 mmol)의 용액에 수성 메틸아민 (65％, 5.2 g, 45.6 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 감압 하에 제거하 여 조 생성물을 수득하고, 이 조 생성물을 H₂O 중에 현탁하고, EtOAc (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 에틸 6-클로로-4-(메틸아미노)니코티네이트 (4 g, 수율 82％)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

디옥산 (10 mL) 중 에틸 6-클로로-4-(메틸아미노)니코티네이트 (8 g, 37.4 mmol) 및 O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (91 g, 0.94 mol)의 혼합물을 6시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, pH가 7이 될 때까지 Na₂CO₃ 포화 수용액을 첨가하였다. 수성 용액을 EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 농축하여 에틸 6-(메톡시(메틸)아미노)-4-(메틸아미노)니코티네이트 (6.6 g, 수율 74％)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

THF (60 mL) 중 에틸 6-(메톡시(메틸)아미노)-4-(메틸아미노)니코티네이트 (6 g, 25 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH₄ (1.9 g, 50.2 mmol)를 N₂ 분위기 하에 분할하여 첨가하였다. 20분 후, 물, 그리고 이어서 2 N의 NaOH 수용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 (6- (메톡시(메틸)아미노)-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)메탄올 (3.8 g, 수율 77.6％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 C4: CH₃CN (100 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (19 g, 82 mmol)의 0℃의 용액에 에틸아민 (70％, 8.1 g, 126 mmol) 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc과 H₂O 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 에틸 4-(에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (19.5 g, 수율 99.1％)를 수득하였다.

무수 THF (100 mL) 중 에틸 4-(에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (19.5 g, 81.9 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (12.3 g, 327.6 mmol)를 N₂ 분위기 하에 0℃에서 분할하여 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 물, 그리고 이어서 2 N의 NaOH 수용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축하여 (4-(에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (15 g, 수율 92.0％)을 수득하였다.

실시예 C5: 활성화된 MnO₂ (52 g, 0.6 mol)를 CH₂CL₂ (300 mL) 중 (4-(에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (15 g, 0.075 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축하여 4-(에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (14 g, 수율 93％)를 수득하였다.

실시예 C6: 이소프로필아민 수용액 (7.6 g, 0.13 mol)을 0℃에서 CH₃CN (100 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (15 g, 64.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 에틸 4-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (16.4 g, 수율 99％)를 수득하였다.

무수 THF (100 mL) 중 에틸 4-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5- 카르복실레이트 (16.4 g, 64.4 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (6.1 g, 0.16 mol)을 N₂ 분위기 하에 0℃에서 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분간 더 교반하고, 물 (6 mL), 그리고 이어서 2 N의 NaOH (6 mL) 수용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축하여 (4-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (13.5 g, 수율 98％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 C7: CH₃CN (100 mL) 중 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (5 g, 23 mmol)의 용액에 0℃에서 이소프로필아민 수용액 (60％, 4.5 g, 46 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 에틸 6-클로로-4-(이소프로필아미노) 니코티네이트 (5 g, 수율 90％)를 수득하였다.

디옥산 (10 mL) 중 에틸 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티네이트 (3.0 g, 12.4 mmol) 및 O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (35.0 g, 0.35 mol)의 혼합물을 180℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Na₂CO₃ 포화 용액으로 pH 7~8로 중성화시켰다. 수성 혼합물을 감압 하에 농축하 고, EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 에틸 4-(이소프로필아미노)-6-(메톡시(메틸)아미노)니코티네이트 (3.2 g, 수율 97％)를 수득하였다.

LiAlH₄ (0.9 g, 24.0 mmol)을 THF (60 mL) 중 에틸 4-(이소프로필아미노)-6-(메톡시(메틸)아미노)니코티네이트 (3.2 g, 12.0 mmol)의 용액에 0℃에서 분할하여 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 물 (1 mL), 그리고 2 N의 NaOH 수용액 (1 mL)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하여 (4-(이소프로필아미노)-6-(메톡시(메틸)아미노)피리딘-3-일)메탄올 (2.9 g, 수율 > 100％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 C8: 실시예 C7과 유사한 절차를 사용하여, 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (20 g, 0.09 mol) 및 에틸아민 (15.3 g, 0.22 mol)을 합하여 (4-(에틸아미노)-6-(메톡시(메틸)아미노)피리딘-3-일)메탄올 (16 g, 수율 87％)을 수득하였다.

실시예 D1: 진한 질산 (17 g, 0.18 mol)을 진한 H₂SO₄ (300 mL) 중 4-플루오로-2-메틸아닐린 (20 g, 0.16 mol)의 교반 용액에 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10분간 교반하고, 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, EtOAc과 Na₂CO₃ 수용액 (pH 8) 사이에 분배하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 4-플루오로-2-메틸-5-니트로아닐린 (20 g, 수율 74％)을 수득하였다.

실시예 D2: 진한 질산 (8.8 g, 91 mmol)을 진한 황산 (100 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-페닐아민 (12 g, 82.3 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 30분간 적가하였다. 상기 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 냉각한 EtOAc에 붓고, 얼음물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 및 NaHCO₃ 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 농축하였다. 재결정화하여 (에틸 에테르) 2-클로로-4-플루오로-5-니트로아닐린 (5.0 g, 수율 32％)을 수득하였다.

실시예 D3: EtOH 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (8 g, 41 mmol)의 용액에 EtOH 중 메틸아민의 용액 (65％, 7.8 g, 0.164 mmol)을 -78℃에서 적가한 후, 상기 혼합물을 실온으로 데우고, 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 황색 고체를 재결정화하여 (DMSO) N2,N4-디메틸-5-니트로피리미딘-2,4-디아민 (6.5 g, 수율 86％)을 수득하였다.

EtOH 중 N2,N4-디메틸-5-니트로피리미딘-2,4-디아민 (4 g, 21.8 mmol)의 용액에 10％의 Pd/C (0.5 g) 및 1 N의 HCl 수용액 (10 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 수소화 (30 psi)하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 N2,N4-디메틸피리미딘-2,4,5-트리아민 HCl (4 g, 수율 97％)을 수득하였다.

실시예 1: CH₂Cl₂ (225 mL) 중 실시예 B1 (10.00 g, 46.4 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘 (7.58 mL, 92.9 mmol, 2.00 당량)의 용액에 0℃에서 이소프로페닐 클로로포르메이트 (5.33 mL, 4.88 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 45분 후, 반응이 완료된 반응물을 3 M의 HCl (2×), 포화 NaHCO₃ (1×), 및 염수 (1×)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (14.9 g)을 오일로 수득하여 펌프 상에서 고체로 만들었다. 수득한 조 물질을 분말 형태의 침전물을 얻을 때까지 따뜻한 (60℃) 헥산 (70 mL)에서 20~30분간 처리하여 업그레이드하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 수집하고, 헥산으로 먼저 헹궜다. 케이크를 여분의 헥산으로 세척한 후, 필터 상에서 건조시켜 프로프-1-엔-2-일 3-t-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (10.79 g, 수율 78％)를 황갈색 분말로 수득하고, 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 300.3 (M+H⁺).

프로프-1-엔-2-일 3-t-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카르바메이트 (0.100 g, 0.334 mmol, 1.00 당량), 실시예 A2 (0.0963 g, 0.334 mmol, 1.00 당량) 및 1-메틸피롤리딘 (0.00174 mL, 0.0167 mmol, 0.05 당량)을 THF (3.5 mL) 중에 합하고, 70℃에서 밤새 가열하면서 교반하였다. 반응이 완료된 반응물을 실온으로 냉각하고, 고체 잔류물로 농축하였다. 이것을 CH₂Cl₂로 처리하여 현탁액을 수득하고, 얼음에서 철저하게 냉각시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 빙냉 CH₂Cl₂로 잘 헹구고, 필터 상에서 건조시켜 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-t-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.1336 g, 수율 76％)을 담황색 고체로 수득하였다. 이것을 MeCN 중에 현탁하고, 확실한 결빙 0.1N HCl (2.52 mL, 1.0 당량)로 처리하고, 동결건조하여 HCl 염 (0.1641 g)을 담황색 고체로 수득하였다.

실시예 2: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B5의 TROC 카르바메이트 (0.100 g, 0.344 mmol, 1.00 당량) 및 실시예 A2 (0.0877 g, 0.304 mmol, 1.00 당량)를 합하여 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-t-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아 (44.4 mg, 수율 31％)를 백색 고체로 수득하고, HCl 염 (48.0 mg)으로 변환하였다.

실시예 3: 일반적 방법 G를 사용하여, 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (2.51 g, 11 mmol) 및 실시예 A3 (0.17 g, 0.55 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.145 g, 수율 48％)를 회백색 고체로 수득하였다.

실시예 4: 일반적 방법 B를 사용하여, 프로프-1-엔-2-일 3-tert-부틸페닐카르바메이트 (0.070 g, 0.30 mmol) 및 실시예 A3 (0.0907 g, 0.30 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.030 g, 수율 21％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 5: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B2의 카르바메이트 (100 mg, 0.23 mmol) 및 실시예 A2 (65 mg, 0.23 mmol)를 합하여 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (76 mg, 수율 58％)를 수득하였다.

실시예 6: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (0.100 g, 0.317 mmol) 및 실시예 A3 (0.0958 g, 0.317 mmol)를 합하고, 역상 크로마토그래피 (5→42％ MeCN (0.1％의 TFA 포함)/ H₂O (0.1％의 TFA 포함))로 정제하여 1-(3-t-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (62.7 mg, 수율 42％)를 수득하고, 동결건조하였다.

실시예 7: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B4의 카르바메이트 (0.15 g, 0.48 mmol) 및 실시예 A7 (0.15 g, 0.48 mmol)를 합하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미 노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.17 g, 수율 62％)를 수득하였다.

실시예 8: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (0.35 g, 1.1 mmol) 및 실시예 A6 (0.37 g, 1.1 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아 (0.17 g, 수율 31％)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 500.3 (M+H⁺).

실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아 (0.080 g, 0.16 mmol)를 mCPBA (70 중량％, 0.10 g, 0.41 mmol)로 처리하고, 이후 N-메틸아민 (THF 중 2.0 M, 0.68 mL, 1.4 mmol)으로 처리하여 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-에틸-7-(메틸아미노)-3,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (0.14 g, 수율 85％)을 수득하였다.

실시예 9: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (58 mg, 0.26 mmol) 및 실시예 A5 (0.080 g, 0.26 mmol)를 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)페닐)우레아 (41 mg, 수율 34％)를 수득하였다.

실시예 10: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B4의 TROC 카르바메이트 (0.21 g, 0.52 mmol) 및 실시예 A21 (0.2 g, 0.47 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아 (140 mg, 수율 52％)를 수득하였다.

실시예 11: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (0.3 g, 0.95 mmol) 및 실시예 A10 (0.3 g, 0.9 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (220mg, 수율 46％)를 수득하였다.

실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.58 g, 1.2 mmol) 및 메틸아민 (1 mL, 3 mmol, THF 중 3.0 M)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.995 g, 수율 95％)를 수득하였다.

실시예 12: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B5의 TROC 카르바메이트 (0.16 g, 0.47 mmol) 및 실시예 A21 (0.15 g, 0.47 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (190 mg, 수율 81％)를 수득하였다.

실시예 13: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (0.3 g, 0.95 mmol) 및 실시예 A10 (0.3 g, 0.9 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.22 g, 수율 46％)를 수득하였다.

실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, mCPBA로 설파이드를 산화시킨 후 과량의 N,N-디메틸에틸아민과 반응시켜 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아를 수득하고, 메탄 술폰산 염 (수율 52％)으로 변환하였다.

실시예 14: 일반적 방법 G를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (0.050 g, 0.223 mmol) 및 실시예 A21 (0.078 g, 0.245 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.042 g, 수율 39％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 15: 일반적 방법 F를 사용하여, 피리딘 (36 μL, 0.44 mmol) 존재 하에 3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (41 mg, 0.22 mmol) 및 실시예 A21 (70 mg, 0.22 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (59 mg, 수율 53％)를 수득하였다.

실시예 16: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (50 mg, 0.22 mmol) 및 실시예 A23 (77 mg, 0.22 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아 (0.067 g, 수율 59％)를 수득하였다.

실시예 17: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (0.165 g, 0.523 mmol) 및 실시예 A23 (0.120 g, 0.348 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아 (0.022 g, 수율 12％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 18: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (50 mg, 0.22 mmol) 및 실시예 A22 (74 mg, 0.22 mmol)를 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.033 g, 수율 30％)를 수득하였다.

실시예 19: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.1 g, 0.97 mmol) 및 DPPA (0.2 g, 0.73 mmol) 존재 하에, 실시예 B7 (0.041 g, 0.24 mmol) 및 실시예 A17 (0.084 g, 0.24 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아 (0.037 g, 수율 30％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 20: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.12 g, 1.2 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.25 g, 0.9 mmol) 존재 하에, 실시예 B7 (0.051 g, 0.3 mmol) 및 실시예 A22 (0.1 g, 0.3 mmol)를 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.045 g, 수율 30％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 21: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B5의 카르바메이트 (50 mg, 0.21 mmol) 및 실시예 A7 (67 mg, 0.21 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아 (0.060 g, 수율 58％)를 수득하였다.

실시예 22: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B4의 카르바메이트 (70 mg, 0.22 mmol) 및 실시예 A4 (68 mg, 0.22 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.066 g, 수율 53％)를 수득하였다.

실시예 23: 수정된 일반적 방법 C를 이용하여, DMF (1 mL) 중 실시예 B6의 TROC 카르바메이트 (128 mg, 0.40 mmol) 및 실시예 A4 (118 mg, 0.39 mmol)를 iPr₂NEt (0.070 mL, 0.40 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 4일간 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 역상 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (54 mg, 수율 28％)를 수득하였다.

실시예 24: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B5의 카르바메이트 (0.050 g, 0.211 mmol) 및 실시예 A16 (0.066g, 0.211 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.061 g, 수율 59％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 25: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (0.080 g, 0.254 mmol) 및 실시예 A16 (80 mg, 0.254 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아를 수득하였다. 이 화합물을 메탄술폰산으로 처리하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 메실레이트 염 (58 mg, 수율 40％)을 수득하였다.

실시예 26: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (70 mg, 0.31 mmol) 및 실시예 A16 (98 mg, 0.31 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아를 수득하였다. 이 화합물을 메탄술폰산으로 처리하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 메실레이트 염 (38 mg, 수율 20％)을 수득하였다.

실시예 27: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.092 g, 0.91 mmol) 및 디페닐포스파릴 아지드 (0.16 g, 0.6 mmol)의 존재 하에, 실시예 B7 (0.051 g, 0.3 mmol) 및 실시예 A16 (0.096 g, 0.3 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (37 mg, 수율 25％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 28: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (50 mg, 0.16 mmol) 및 실시예 A18 (50 mg, 0.15 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (33 mg, 수율 41％)를 수득하였다.

DP-2711

실시예 29: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (60 mg, 0.27 mmol) 및 실시예 A17 (92 mg, 0.27 mmol)을 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아 (0.041 g, 수율 30％)를 수득하였다.

실시예 30: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (0.076 g, 0.242 mmol) 및 실시예 A17 (0.076 g, 0.22 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아 (0.025 g, 수율 22％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 31: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.092 g, 0.91 mmol) 및 DPPA (0.25 g, 0.9 mmol) 존재 하에, 실시예 B7 (0.051 g, 0.3 mmol) 및 실시예 A17 (0.104 g, 0.3 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘- 3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아 (42 mg, 수율 27％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 32: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A18 (88 mg, 0.29 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (63 mg, 0.34 mmol)을 합하고, 역상 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (12 mg, 수율 13％)를 수득하였다.

실시예 33: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (0.158 g, 0.501 mmol) 및 실시예 A22 (0.110 g, 0.334 mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.056 g, 수율 34％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 34: 일반적 방법 C를 사용하여, 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아 민 (0.061 g, 0.16 mmol)의 TROC 카르바메이트 및 실시예 A18 (0.054 g, 0.16 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아 (24 mg, 수율 26％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 35: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B6의 카르바메이트 (0.096 g, 0.43 mmol) 및 실시예 A25 (0.080 g, 0.215 mmol)를 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아 (0.020 g, 수율 17％)를 백색 고체로 수득하였다. 이 화합물을 MsOH (2.0 당량)와 반응시켜 대응하는 비스메틸레이트 염으로 변환하였다.

실시예 36: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (0.080 g, 0.254 mmol) 및 실시예 A19 (89 mg, 0.254mmol)를 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아 (0.040 g, 수율 32％)를 수득하 였다.

실시예 37: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (0.080 g, 0.254 mmol) 및 실시예 A20 (89 mg, 0.254 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아 (0.030 g, 수율 23％)를 수득하였다.

실시예 38: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.170 g, 0.911 mmol) 및 실시예 A19 (0.250 g, 0.759 mmol)를 합하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 수득하고, 이 화합물을 메실레이트 염 (0.130g, 수율 33.2％)로 변환하였다.

실시예 39: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B1의 카르바메이트 (0.500 g, 1.670 mmol) 및 실시예 A10 (0.557 g, 1.670 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.64g, 수율 66.7％)를 수득하였다.

실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, mCPBA로 설파이드를 술폰으로 산화시킨 후, 메틸아민으로 처리하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.163 g, 수율 66％)를 수득하였다.

실시예 40: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B2의 TROC 카르바메이트 (0.400 g, 0.906 mmol) 및 실시예 A10 (0.302 g, 0.906 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.49 g, 수율 86％)를 수득하였다.

실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, mCPBA로 설파이드를 술폰으로 산화시킨 후, 메틸아민으로 처리하여 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아를 수득하였다.

실시예 41: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.191 g, 0.861 mmol) 및 실시예 A1 (0.250 g, 0.783 mmol)을 합하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.29 g, 수율 69％)를 수득하였다.

실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, mCPBA로 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[ 4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아를 술폰으로 산화시킨 후, 메틸아민으로 처리하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.045 g, 수율 16％)를 수득하였다.

실시예 42: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.159 g, 0.720 mmol) 및 실시예 A9 (0.250 g, 0.720 mmol)를 합하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.37 g, 수율 90％)를 수득하였다.

실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, mCPBA로 술폰으로 산화시킨 후, 메틸아민과 반응시켜 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.265 g, 수율 74％)를 수득하였다.

실시예 43: 일반적 방법 B를 사용하여, 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민의 카르바메이트 (0.244 g, 0.861 mmol) 및 실시예 A1 (0.250 g, 0.783 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다.

실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, mCPBA로 설파이드를 술폰으로 산화시키고, 메틸아민으로 처리하여 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아 (수율 74％)를 수득하였다.

실시예 44: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B6의 카르바메이트 (0.375 g, 1.696 mmol) 및 실시예 A15 (0.400 g, 1.131 mmol)를 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.32 g, 수율 55％)를 수득하였 다.

실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, mCPBA로 설파이드를 술폰으로 산화시킨 후, 메틸아민으로 처리하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (0.448 mmol, 수율 73％)를 수득하였다.

실시예 45: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.122 g, 0.652 mmol) 및 실시예 A14 (0.2 g, 0.544 mmol)를 합하여 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (0.2 g, 수율 66％)를 수득하였다.

실시예 A2와 유사한 절차를 사용하여, mCPBA로 설파이드를 술폰으로 산화시킨 후, 메틸아민으로 처리하여 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2- 디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (0.279 mmol, 수율 88％)를 수득하였다.

실시예 46: 일반적 방법 D를 사용하여, 실시예 B8 (80 mg, 0.437 mmol), 트리에틸아민 (51 mg, 0.502 mmol), 실시예 A17 (150 mg, 0.437 mmol) 및 DPPA (138 mg, 0.502 mmol)를 합하여 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아 (35 mg, 수율 15％)를 수득하였다.

실시예 47: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B9의 카르바메이트 (0.078 g, 0.332 mmol) 및 실시예 A21 (0.070 g, 0.221 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아 (0.064 g, 수율 59％)를 연황색 고체로 수득하였다.

실시예 48: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B9 (0.066 g, 0.281 mmol) 및 실시예 A27 (0.070 g, 0.187 mmol)을 합하여 1-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아 (0.039 g, 수율 38％)를 연황색 고체로 수득하였다. 이 화합물을 MsOH (1.0 당량)와 반응시켜 상응하는 메실레이트 염으로 변환하였다.

실시예 49: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B5의 카르바메이트 (60 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 A26 (80 mg, 0.25 mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아 (43 mg, 수율 34％)를 수득하였다.

실시예 50: 일반적 방법 C를 사용하여, 실시예 B3의 TROC 카르바메이트 (80 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 A26 (80 mg, 0.25mmol)을 합하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아 (31 mg, 수율 25％)를 수득하였다.

실시예 51: 일반적 방법 D를 사용하여, 트리에틸아민 (0.09 g, 0.9 mmol) 및 DPPA (0.125 g, 0.45 mmol) 존재 하에, 실시예 B7 (0.051 g, 0.3 mmol) 및 실시예 A26 (0.096 g, 0.3 mmol)을 합하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아 (0.028 g, 수율 19％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 52: 일반적 방법 B를 사용하여, 실시예 B9 (0.066 g, 0.281 mmol) 및 실시예 A25 (0.070 g, 0.187 mmol)를 합하여 1-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아 (0.0304 g, 수율 29％)를 백색 고체로 수득하였다. 이 화합물을 MsOH (1.0 당량)와 반응시켜 상응하는 메실레이트 염으로 변환하였다.

실시예 53: 일반적 방법 B를 사용하여, 프로프-1-엔-2-일 5-tert-부틸- 1,3,4-티아디아졸-2-일카르바메이트 (55.9 mg, 0.232 mmol) 및 실시예 A3 (70 mg, 0.232 mmol)을 합하고, 역상 크로마토그래피 (MeCN (0.1％의 TFA 포함)/ H₂O (0.1％의 TFA 포함))로 직접 정제하여 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (37 mg, 수율 33％)를 회백색 고체로 수득하였다.

실시예 54: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토나프탈렌 (0.05 g, 0.3 mmol) 및 실시예 A19 (0.1 g, 0.3 mmol)를 합하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아 (0.032 g, 수율 21％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 55: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토나프탈렌 (0.05 g, 0.31 mmol) 및 실시예 A26 (0.1 g, 0.31 mmol)을 합하여 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아 (0.061 g, 수율 40％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 56: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토나프탈렌 (0.05 g, 0.3 mmol) 및 실시예 A32 (0.105 g, 0.3 mmol)를 합하여 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아 (0.059 g, 수율 38％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 57: 일반적 방법 D를 사용하여, DPPA (55 μL, 0.21 mmol) 및 Et₃N (30 μL, 0.21 mmol) 존재 하에, 실시예 B10 (70 mg, 0.19 mmol) 및 실시예 A3 (58 mg, 0.19 mmol)을 합하여 tert-부틸 4-(2-tert-부틸-5-(3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레이도)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (32 mg, 수율 25％)를 수득하고, 이 화합물을 HCl (디옥산 중 4.0 M)로 처리하여 1-(2-tert-부틸-4-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 HCl 염 (24 mg, 수율 88％)을 수득하였다.

실시예 58: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.05 g, 0.267 mmol) 및 실시예 A28 (0.088 g, 0.267 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (0.11 g, 수율 80％)를 수득하였다.

실시예 59: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (70 mg, 0.32 mmol) 및 실시예 A4 (95 mg, 0.32 mmol)를 합하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (91 mg, 수율 64％)를 수득하였다.

실시예 60: 0℃로 철저하게 냉각된 CH₂Cl₂ (3.036 mL) 중 실시예 A26 (100 mg, 0.317 mmol)의 교반 현탁액에 PhMe 중 20％의 COCl₂ (0.184 mL, 0.349 mmol)를 재빨리 첨가하였다. 0℃에서 10분 후, 반응물을 Et₃N (0.133 mL, 0.951 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 추가로 10분 후, 시클로헥실아민 (0.040 mL, 0.349 mmol)을 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 직접 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (100％의 CH₂Cl₂→30％의 THF/CH₂Cl₂)로 정제하였다. 여전히 불순한 생성물을 역상 크로마토그래피 (MeCN (0.1％의 TFA 포함)/ H₂O (0.1％의 TFA 포함))로 재-정제하여 백색 고체를 수득하였다. 이렇게 수득된 TFA 염을 THF 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지와 유리 염기로 변환하여 1-시클로헥실-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아 (15 mg, 수율 12％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 61: 일반적 방법 B를 사용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민의 카르바메이트 (58 mg, 0.26 mmol) 및 실시예 A5 (0.080 g, 0.26 mmol)를 합하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)페닐)우레아 (41 mg, 수율 34％)를 수득하였다.

실시예 62: 일반적 방법 F를 사용하여, 피리딘 (51 μL, 0.63 mmol) 존재 하에, 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (70 mg, 0.32 mmol) 및 실시예 A4 (95 mg, 0.32 mmol)를 합하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (93 mg, 수율 56％)를 수득하였다.

실시예 63: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A28 (100 mg, 0.304 mmol), 시클로헥실 이소시아네이트 (0.078 mL, 0.611 mmol) 및 피리딘 (0.493 mL, 0.611 mmol)을 반응시켜 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (30 mg, 수율 22％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 64: 일반적 방법 F를 사용하여, 실시예 A4 (100 mg, 0.332 mmol) 및 시클로헥실 이소시아네이트 (0.085 mL, 0.664 mmol)를 반응시켜 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 (18 mg, 수율 13％)를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 65: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B3 (75 mg, 0.238 mmol)의 TROC 카르바메이트 및 실시예 A29 (80 mg, 0.233 mmol)를 합하여 1-(5-(1-tert-부틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아 (50 mg, 수율 41％)를 수득하였다.

실시예 66: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.050g, 0.267 mmol)을 메틸렌 클로라이드 중의 실시예 A20 (0.093 g, 0.267 mmol)과 반응시켜 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (0.022 g, 수율 15％)를 수득하였다.

실시예 67: 일반적 방법 F를 사용하여, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.05g, 0.267 mmol)을 메틸 t-부틸 에테르 (2 mL) 중의 실시예 A20 (0.093g, 0.266 mmol)과 2시간 동안 반응시켜 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (0.025 g, 수율 17％)를 수득하였다.

실시예 68: 일반적 방법 D를 사용하여, 2,3-디플루오로벤조산 (0.068 g, 0.430 mmol) 및 실시예 A20 (0.100 g, 0.287 mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 80℃에서 디옥산 (5 mL) 중에 1시간 동안 더 가열하여 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(2,3-디플루오로페닐)우레아 (0.015 g, 수율 10％)를 수득하였다.

실시예 69: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B1 및 실시예 A3을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아를 수득하였다.

실시예 70: 일반적 방법 A 및 실시예 A2와 동일한 절차를 사용하여, 실시예 B5 및 실시예 A3을 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아를 수득하였다.

실시예 71: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B1 및 실시예 A30을 합하여 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다.

실시예 72: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B5 및 실시예 A30을 합하여 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다.

실시예 73: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B1 및 실시예 A4를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아를 수득하였다.

실시예 74: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B5 및 실시예 A4를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아를 수득하였다.

실시예 75: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B1 및 실시예 A31을 합하여 2-아미노-6-(5-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일아미노)-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-메틸프테리딘-7(8H)-온을 수득하였다.

실시예 76: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B5 및 실시예 A31을 합하여 2-아미노-6-(5-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-메틸프테리딘-7(8H)-온을 수득하였다.

실시예 77: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B1 및 실시예 A5를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아 미노)-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)페닐)우레아를 수득하였다.

실시예 78: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 A30 및 실시예 B1을 합하여 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다.

실시예 79: 일반적 방법 A를 사용하여, 실시예 B1 및 실시예 A4를 합하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아를 합성하였다.

하기 예는 반응식 1 내지 12, 일반적 방법 A 내지 G, 상기 실시예에 기재된 방법 및 WO 2006/071940에 기재된 방법으로 제조하였다.

80 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

81 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

82 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

83 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐) 우레아

84 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

85 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

86 1-(3-tert-부틸-4-플루오로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

87 1-(3-tert-부틸-4-플루오로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

88 1-(3-tert-부틸-4-클로로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

89 1-(3-tert-부틸-4-클로로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

90 1-(3-tert-부틸-4-플루오로이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아

91 1-(3-tert-부틸-4-클로로이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아

92 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

93 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

94 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

95 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

96 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아

97 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아

98 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

99 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5- (1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

100 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

101 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

102 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

103 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

104 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아

105 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아

106 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아

107 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아

108 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아

109 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아

110 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아

111 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아

112 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아

113 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아

114 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아

115 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

116 1-(4-tert-부틸티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

117 1-(4-tert-부틸-3-메틸티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

118 1-(4-tert-부틸-3-클로로티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

119 1-(4-tert-부틸-3-플루오로티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

120 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

121 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5- (1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

122 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아

123 1-(5-(7-아미노-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아

124 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

125 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아

126 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아

127 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

128 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

129 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레 아

130 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2,4-디플루오로페닐)우레아

131 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아

132 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2,4-디플루오로페닐)우레아

133 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아

134 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아

135 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

136 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

137 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아

138 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아

139 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피 리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아

140 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아

141 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아

142 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아

143 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

144 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

145 1-(4-tert-부틸푸란-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

146 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

147 1-시클로헥실-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리 도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아

148 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)우레아

149 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-((1S,2S)-2-메틸시클로헥실)우레아

150 1-시클로헥실-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아

151 1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

152 1-(바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

153 1-시클로프로필-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

154 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-이소프로필우레아

155 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-(피리딘-3-일)에틸)우레아

156 (R)-1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-페닐에틸)우레아

157 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-페닐에틸)우레아

158 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

159 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

160 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

161 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아

162 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아

163 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아

164 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥 소-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

165 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-(피롤리딘-3-일)-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

166 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-(피페리딘-4-일)-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

167 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

168 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

169 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(3-히드록시시클로펜틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

170 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아

171 1-(2-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우 레아

172 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(7-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아

173 1-(3-(7-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아

174 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아

B- Raf ( V600E ) 키나제 분석:

B-Raf(V600E) 키나제의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 데히드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 반응으로부터 ADP의 형성을 추적하여 측정하였다 (예를 들어, 문헌 [Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942]). 이 분석에서, NADH의 산화 (즉, A_340nm의 감소)를 분광광도법에 의해 계속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물 (100 μl)은 0.13％ 옥틸-글루코시드 및 3.5％ DMSO를 함유하는 60 mM 트리스(Tris) 완충액 (pH 7.5) 중에 B-Raf(V600E) 키나제 (2.1 nM 공칭 농도), 인산화되지 않은 전장(full-length) MEK1 (45 nM), MgCl₂ (13 mM), 피루베이트 키나제 (3.5 유닛), 락테이트 데히드로게나제 (5.5 유닛), 포스포엔올피루베이트 (1 mM) 및 NADH (0.28 mM)를 함유하였다. 시험 화합물을 반응 혼합물과 함께 2시간 또는 4시간 동안 30℃에서 인큐베이션시켰다. ATP (0.2 mM, 최종 농도)를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 340 nm에서의 흡광도를 폴라스타 옵티마(Polarstar Optima) 플레이트 판독기 (BMG) 상에서 30℃에서 3시간 동안 계속적으로 모니터링하였다. 1.5시간 내지 2.5시간의 시간 좌표를 사용하여 반응 속도를 계산하였다. 대조군 (즉, 시험 화합물이 없음)의 것과 반응 속도를 비교하여 억제율(％)을 획득하였다. IC₅₀ 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 패키지에 제공된 바와 같은 소프트웨어 루틴을 사용하여 억제제의 농도의 범위에서 측정된 일련의 억제율(％) 수치로부터 계산하였다.

C- Raf 키나제 분석:

C-Raf 키나제의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 데히드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 반응으로부터 ADP의 형성을 추적하여 측정하였다 (예를 들어, 문헌 [Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942]). 이 분석에서, NADH의 산화 (즉 A_340nm의 감소)를 분광광도법에 의해 계속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물 (100 μl)은 0.13％ 옥틸-글루코시드 및 3.5％ DMSO를 함유하는 60 mM 트리스 완충액 (pH 7.5) 중에 C-Raf 키나제 (0.28 nM 공칭 농도, 업스테이트(Upstate)로부 터 입수가능함, 카탈로그 번호 14-352), 인산화되지 않은 전장 MEK1 (27 nM), MgCl₂ (13 mM), 피루베이트 키나제 (3.5 유닛), 락테이트 데히드로게나제 (5.5 유닛), 포스포엔올피루베이트 (1 mM) 및 NADH (0.28 mM)를 함유하였다. 시험 화합물을 반응 혼합물과 함께 2시간 또는 4시간 동안 30℃에서 인큐베이션시켰다. ATP (0.2 mM, 최종 농도)를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 340 nm에서의 흡광도를 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기 (BMG) 상에서 30℃에서 3시간 동안 계속적으로 모니터링하였다. 1.0시간 내지 2.0시간의 시간 좌표를 사용하여 반응 속도를 계산하였다. 대조군 (즉, 시험 화합물이 없음)의 것과 반응 속도를 비교하여 억제율(％)을 획득하였다. IC₅₀ 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지에 제공된 바와 같은 소프트웨어 루틴을 사용하여 억제제의 농도의 범위에서 측정된 일련의 억제율(％) 수치로부터 계산하였다.

일반적으로, 본원에 개시된 화합물 1 내지 68은 상기 분석 조건을 이용하였을 때 V600E BRaf 및 CRaf 키나제에 대해 0.2 내지 2 uM의 농도에서 50％ 초과의 억제 활성을 갖는다.

세포 배양:

A-375 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (메릴랜드주 록빌에 소재함)으로부터 입수하였다. 요약하면, 4.5 g/L 글루코스, 6 mM L-글루타민 및 공인된 10％ 소태아 혈청 (캘리포니아주 칼스배드에 소재하는 인비트로겐(Invitrogen))을 함유한 둘베코 변형 이글 배지에서 37℃, 5％ CO₂, 95％ 습도에서 세포를 성장시켰다. 세포를 포화도가 80％에 이를 때까지 팽창시키고, 이 시점에서 세포를 분석용으로 2차 배양하거나 또는 수거하였다.

세포 증식 분석:

시험 화합물의 계역 희석액을 96-웰 흑색 투명 바닥 플레이트 (뉴욕주 코닝에 소재하는 코닝(Corning))에 분배하였다. 이어서, 성장 배지 중 5000 개의 세포 (A375)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5％ CO₂, 95％ 습도에서 72시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 기간의 말기에 셀 티터 블루(Cell Titer Blue) (위스콘신주 매디슨에 소재하는 프로메가(Promega))를 각 웰에 첨가하고 37℃, 5％ CO₂, 95％ 습도에서 4.5시간 더 인큐베이션을 수행하였다. 이어서, 플레이트를 544 nM의 여기 및 612 nM의 방출을 사용하는 BMG 플루오스타 옵티마(Fluostar Optima) (노스캐롤라이나주 더럼에 소재하는 BMG) 상에서 판독하였다. 프리즘 소프트웨어 (캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 그래프패드)를 사용하여 데이터를 분석하여 IC₅₀ 값을 계산하였다.

일반적으로, 본원에 개시된 화합물 1 내지 68은 상기 분석 조건을 이용하였을 때 A375 세포에 대해 1 내지 10 uM의 농도에서 50％ 초과의 증식 억제를 갖는다.

본원에서 언급되거나 인용된 모든 참고문헌은 본 개시내용에 참고로 도입된다.

SEQUENCE LISTING <110> DECIPHERA PHARMACEUTICALS, LLC Flynn, Daniel L Petillo, Peter A Kaufman, Michael D Patt, William C <120> NEW CYCLIC UREAS FOR THE TREATMENT OF CANCERS AND PROLIFERATIVE DISEASES <130> 37507-PCT <140> PCTUS0778394 <141> 2007-09-13 <150> US 60/844,552 <151> 2006-09-14 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 294 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> B-Raf(V600E) <400> 1 Glu Asp Arg Asn Arg Met Lys Thr Leu Gly Arg Arg Asp Ser Ser Asp 1 5 10 15 Asp Trp Glu Ile Pro Asp Gly Gln Ile Thr Val Gly Gln Arg Ile Gly 20 25 30 Ser Gly Ser Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Lys Trp His Gly Asp Val 35 40 45 Ala Val Lys Met Leu Asn Val Thr Ala Pro Thr Pro Gln Gln Leu Gln 50 55 60 Ala Phe Lys Asn Glu Val Gly Val Leu Arg Lys Thr Arg His Val Asn 65 70 75 80 Ile Leu Leu Phe Met Gly Tyr Ser Thr Lys Pro Gln Leu Ala Ile Val 85 90 95 Thr Gln Trp Cys Glu Gly Ser Ser Leu Tyr His His Leu His Ile Ile 100 105 110 Glu Thr Lys Phe Glu Met Ile Lys Leu Ile Asp Ile Ala Arg Gln Thr 115 120 125 Ala Gln Gly Met Asp Tyr Leu His Ala Lys Ser Ile Ile His Arg Asp 130 135 140 Leu Lys Ser Asn Asn Ile Phe Leu His Glu Asp Leu Thr Val Lys Ile 145 150 155 160 Gly Asp Phe Gly Leu Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser Gly Ser His 165 170 175 Gln Phe Glu Gln Leu Ser Gly Ser Ile Leu Trp Met Ala Pro Glu Val 180 185 190 Ile Arg Met Gln Asp Lys Asn Pro Tyr Ser Phe Gln Ser Asp Val Tyr 195 200 205 Ala Phe Gly Ile Val Leu Tyr Glu Leu Met Thr Gly Gln Leu Pro Tyr 210 215 220 Ser Asn Ile Asn Asn Arg Asp Gln Ile Ile Phe Met Val Gly Arg Gly 225 230 235 240 Tyr Leu Ser Pro Asp Leu Ser Lys Val Arg Ser Asn Cys Pro Lys Ala 245 250 255 Met Lys Arg Leu Met Ala Glu Cys Leu Lys Lys Lys Arg Asp Glu Arg 260 265 270 Pro Leu Phe Pro Gln Ile Leu Ala Ser Ile Glu Leu Leu Ala Arg Ser 275 280 285 Leu Pro Lys Ile His Arg 290 <210> 2 <211> 333 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> MEK1 <400> 2 Met Glu Leu Lys Asp Asp Asp Phe Glu Lys Ile Ser Glu Leu Gly Ala 1 5 10 15 Gly Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro Ser Gly Leu 20 25 30 Val Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro Ala Ile Arg 35 40 45 Asn Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro 50 55 60 Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly Glu Ile Ser 65 70 75 80 Ile Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln Val Leu Lys 85 90 95 Lys Ala Gly Arg Ile Pro Glu Gln Ile Leu Gly Lys Val Ser Ile Ala 100 105 110 Val Ile Lys Gly Leu Thr Tyr Leu Arg Glu Lys His Lys Ile Met His 115 120 125 Arg Asp Val Lys Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg Gly Glu Ile 130 135 140 Lys Leu Cys Asp Phe Gly Val Ser Gly Gln Leu Ile Asp Ser Met Ala 145 150 155 160 Asn Ser Phe Val Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ser Pro Glu Arg Leu Gln 165 170 175 Gly Thr His Tyr Ser Val Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met Gly Leu Ser 180 185 190 Leu Val Glu Met Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala 195 200 205 Lys Glu Leu Glu Leu Met Phe Gly Cys Gln Val Glu Gly Asp Ala Ala 210 215 220 Glu Thr Pro Pro Arg Pro Arg Thr Pro Gly Arg Pro Leu Ser Ser Tyr 225 230 235 240 Gly Met Asp Ser Arg Pro Pro Met Ala Ile Phe Glu Leu Leu Asp Tyr 245 250 255 Ile Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly Val Phe Ser Leu 260 265 270 Glu Phe Gln Asp Phe Val Asn Lys Cys Leu Ile Lys Asn Pro Ala Glu 275 280 285 Arg Ala Asp Leu Lys Gln Leu Met Val His Ala Phe Ile Lys Arg Ser 290 295 300 Asp Ala Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Ser Thr Ile Gly 305 310 315 320 Leu Asn Gln Pro Ser Thr Pro Thr His Ala Ala Gly Val 325 330

Claims

하기 화학식 Ia의 화합물:

<화학식 Ia>

식 중,

X-Y는 순서대로 C=N 또는 N-CH₂이고;

E1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A는 페닐, 나프틸, C3-C8카르보시클릴, 인다닐, 테트랄리닐, 인데닐, G1, G2, G3, G4 및 -CHR4R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;

G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로아릴이고;

G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디히드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 및 벤족사제피닐로 이루어진 군으로부터 취해진 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;

G3은 피리딜피리미디닐, 피리미디닐피리미디닐, 옥사졸릴피리미디닐, 티아졸릴피리미디닐, 이미다졸릴피리미디닐, 이속사졸릴피리미디닐, 이소티아졸릴피리미디닐, 피라졸릴피리미디닐, 트리아졸릴피리미디닐, 옥사디아조일피리미디닐, 티아디아조일피리미디닐, 모르폴리닐피리미디닐, 디옥소티오모르폴리닐피리미디닐 및 티오모르폴리닐피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 비-융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;

G4는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로시클릴이고;

A 고리는 하나 이상의 -X1-A1 잔기로 임의로 치환될 수 있고;

X1은 -(CH₂)_n-(O)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(NR3)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(S)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(C=O)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(C(=O)-NR3)_r-(CH₂)_n- 및 -(CH₂)_n-(SO₂-NR3)_r-(CH₂)_n-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고;

X2는 C1-C6알킬, 분지형 C2-C6알킬 및 직접 결합 (E1은 화학식 Ia의 NR3 기에 직접 연결됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A1은 수소, 아릴, G1, G2, G3, G4, C1-C6알킬, 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 할로겐, 시아노, 히드록실, -N(R4)₂, -R5, -C(O)N(R4)₂, C(O)R5, C1-C6알콕시 및 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬기는 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp2-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp2-혼성화된 탄소 원자는 Z1 또는 Z3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp3-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp3-혼성화된 탄소 원자는 Z2 또는 R3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 질소 원자를 갖는 경우, 각각의 질소 원자는 Z4 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

각각의 Z1은 수소, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)₂NC1-C6알킬, (R4)₂NC2-C6알킬N(R4)-(CH₂)_n, (R4)₂NC2-C6알킬O-(CH₂)_n, (R3)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-CO-C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카르보닐-, -카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)₂NSO₂-, -SOR3, (R4)₂NSO₂-, -SO₂R3, -SOR4, -C(=O)R6, -C(=NOH)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, 페녹시, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G4, -S(O)₂R5, -N=S(O)R6R8, -S(O)(=NR3)R6, -(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)₂R8, -S(O)₂NHC(O)R8, -(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nOC(O)R5, -(CH₂)_nS(O)₂NH(CH₂)_qR5, -CH(OH)(CH₂)_pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, -(CH₂)_nN(R4)₂, -(CH₂)_nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)₂, -C(=NOR3)R5, -C(=NOR3)N(R4)₂ 및 -NHC(=NH)R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z1이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z2는 수소, 아릴, C1-C6알킬, C3-C8카르보시클릴, 히드록실, 히드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)₂N-, (R4)₂N-, (R4)₂NC1-C6알킬-, (R4)₂NC2-C6알킬N(R4)-(CH₂)_n-, (R4)₂NC2-C6알킬O-(CH₂)_n-, (R3)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-CO-C1-C6알킬-, 카르복실, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂-, -SO₂R5, -SO₂R8, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)NHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂R5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nOC(O)R5 및 -(CH₂)_nR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있 음), 시아노, 히드록실, 메톡시, 옥소, (R3)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-C(=O)-, -N(R4)-C(=O)R8, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂-, -N(R4)SO₂R5, -N(R4)SO₂R8, -(CH₂)_n-N(R3)₂, -(CH₂)_n-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-O-알킬, -N(R3)-(CH₂)_q-O-알킬, -N(R3)-(CH₂)_q-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-R5, -N(R3)-(CH₂)_q-R5, -C(=O)R5, -C(=O)R8 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z3이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬, (R4)₂N-CO-C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO₂R8, -COR8, -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_q-O-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_q-O-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_q-NR3-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_q-NR3-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_qNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_qC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qC(O)R5, -(CH₂)_qOC(O)R5, -(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qNR4(CH₂)_qR5 및 -(CH₂)_qO(CH₂)_qR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z6은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, -OR4, C1-C6알킬티오, (R3)₂N-, (R4)₂N-, -R5, -N(R3)COR8, -N(R4)COR8, -N(R3)SO₂R6-, -CON(R3)₂, -CON(R4)₂, -COR5, -SO₂N(R4)₂, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 시아노, 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), -O-(CH₂)_q-N(R4)₂, -N(R3)-(CH₂)_q-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-O-알킬, -N(R3)-(CH₂)_q-O-알킬, -O-(CH₂)_q-R5, -N(R3)-(CH₂)_q-R5, -(NR3)_r-(CH₂)_n-R17, -(O)_r-R17, -(S)_r-R17 및 -(CH₂)_r-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z6이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴 및 Z3-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 디히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C1-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 디히드록시C1-C6알킬, -(CH₂)_p-N(R7)₂, -(CH₂)_p-R5, -(CH₂)_p-C(O)N(R7)₂, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH₂)_n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택 되고;

각각의 R5는

(여기서, 기호 (##)는 R5 잔기의 부착 지점임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R6은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 페닐, G1 및 G4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, 디히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C2-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 디히드록시C2-C6알킬, -(CH₂)_q-R5, -(CH₂)_n-C(O)R5, -(CH₂)_n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH₂)_n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R8은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화됨), C3-C8카르보시클릴, Z3-치환된 페닐, Z3-치환된 페닐-C1-C6알킬, Z3-치환된 G1, Z3-치환된 G1-C1-C6알킬, Z2-치환된 G4, Z2-치환된 G4-C1-C6알킬, OH, C1-C6알콕시, N(R3)₂, N(R4)₂ 및 R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R10은 CO₂H, CO₂C1-C6알킬, CO-N(R4)₂, OH, C1-C6알콕시 및 -N(R4)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

R16은 수소, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), -N(R3)₂, -N(R4)₂, C2-C3알키닐 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R17은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함하는 군으로부터 취해지고;

R17은 하나 이상의 Z2, Z3 또는 Z4 잔기로 추가로 치환될 수 있고;

R19는 H 또는 C1-C6알킬이고;

2개의 R3 또는 R4 잔기가 C1-C6알킬 및 분지형 C3-C6알킬, 히드록시알킬 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 취해지고 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 상기 잔기들은 고리화되어 C3-C7 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;

k는 1 또는 2이고; n은 0 내지 6이고; p는 1 내지 4이고; q는 2 내지 6이고; r은 0 또는 1이고; t는 1 내지 3이다.
제1항에 있어서, 화학식 Ib를 갖는 화합물.

<화학식 Ib>
제2항에 있어서, 화학식 Ic를 갖는 화합물.

<화학식 Ic>
제3항에 있어서, 화학식 Id를 갖는 화합물:

<화학식 Id>

(식 중,

A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오 로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제4항에 있어서, 화학식 Ie를 갖는 화합물.

<화학식 Ie>
제4항에 있어서, 화학식 If를 갖는 화합물:

<화학식 If>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제3항에 있어서, 화학식 Ig를 갖는 화합물:

<화학식 Ig>

(식 중,

A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제7항에 있어서, 화학식 Ih를 갖는 화합물.

<화학식 Ih>
제7항에 있어서, 화학식 Ii를 갖는 화합물:

<화학식 Ii>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Ij를 갖는 화합물:

<화학식 Ij>

(식 중,

A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제10항에 있어서, 화학식 Ik를 갖는 화합물.

<화학식 Ik>
제10항에 있어서, 화학식 Il을 갖는 화합물:

<화학식 Il>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Im을 갖는 화합물:

<화학식 Im>

(식 중,

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제13항에 있어서, 화학식 In을 갖는 화합물.

<화학식 In>
제13항에 있어서, 화학식 Io를 갖는 화합물:

<화학식 Io>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Ip를 갖는 화합물:

<화학식 Ip>

(식 중,

A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제16항에 있어서, 화학식 Iq를 갖는 화합물.

<화학식 Iq>
제16항에 있어서, 화학식 Ir을 갖는 화합물:

<화학식 Ir>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Is를 갖는 화합물:

<화학식 Is>

(식 중,

해쉬(hashed) 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제19항에 있어서, 화학식 It를 갖는 화합물.

<화학식 It>
제19항에 있어서, 화학식 Iu를 갖는 화합물:

<화학식 Iu>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Iv를 갖는 화합물:

<화학식 Iv>

(식 중,

해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제22항에 있어서, 화학식 Iw를 갖는 화합물.

<화학식 Iw>
제22항에 있어서, 화학식 Ix를 갖는 화합물:

<화학식 Ix>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Iy를 갖는 화합물:

<화학식 Iy>

(식 중,

A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환 된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제25항에 있어서, 화학식 Iz를 갖는 화합물.

<화학식 Iz>
제25항에 있어서, 화학식 Iaa를 갖는 화합물:

<화학식 Iaa>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Ibb를 갖는 화합물:

<화학식 Ibb>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제28항에 있어서, 화학식 Icc를 갖는 화합물.

<화학식 Icc>
제28항에 있어서, 화학식 Idd를 갖는 화합물:

<화학식 Idd>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Iee를 갖는 화합물:

<화학식 Iee>

(식 중,

Q1 및 Q2는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 개별적으로 및 독립적으로 취해 지고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제31항에 있어서, 화학식 Iff를 갖는 화합물.

<화학식 Iff>
제31항에 있어서, 화학식 Igg를 갖는 화합물:

<화학식 Igg>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Ihh를 갖는 화합물:

<화학식 Ihh>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제34항에 있어서, 화학식 Iii를 갖는 화합물.

<화학식 Iii>
제34항에 있어서, 화학식 Ijj를 갖는 화합물:

<화학식 Ijj>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Ikk를 갖는 화합물:

<화학식 Ikk>

(식 중,

Q6은 N 또는 C-A1이고;

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제37항에 있어서, 화학식 Ill을 갖는 화합물.

<화학식 Ill>
제37항에 있어서, 화학식 Imm을 갖는 화합물:

<화학식 Imm>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Inn을 갖는 화합물:

<화학식 Inn>

(식 중,

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제40항에 있어서, 화학식 Ioo를 갖는 화합물.

<화학식 Ioo>
제40항에 있어서, 화학식 Ipp를 갖는 화합물:

<화학식 Ipp>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 Iqq를 갖는 화합물:

<화학식 Iqq>

(식 중,

Q3, Q4 및 Q5는 N-A1 및 C-A1로 이루어진 군으로부터 선택되되, Q3, Q4 또는 Q5 중 1개만이 N-A1이고;

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제43항에 있어서, 화학식 Irr을 갖는 화합물.

<화학식 Irr>
제43항에 있어서, 화학식 Iss를 갖는 화합물:

<화학식 Iss>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
하기 화학식 IIa의 화합물:

<화학식 IIa>

식 중,

X-Y는 순서대로 C=N 또는 N-CH₂이고;

Q1 및 Q2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR3이고;

E1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A는 페닐, 나프틸, C3-C8카르보시클릴, 인다닐, 테트랄리닐, 인데닐, G1, G2, G3, G4 및 -CHR4R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;

G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸 릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로아릴이고;

G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디히드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 및 벤족사제피닐로 이루어진 군으로부터 취해진 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;

G3은 피리딜피리미디닐, 피리미디닐피리미디닐, 옥사졸릴피리미디닐, 티아졸릴피리미디닐, 이미다졸릴피리미디닐, 이속사졸릴피리미디닐, 이소티아졸릴피리미 디닐, 피라졸릴피리미디닐, 트리아졸릴피리미디닐, 옥사디아조일피리미디닐, 티아디아조일피리미디닐, 모르폴리닐피리미디닐, 디옥소티오모르폴리닐피리미디닐 및 티오모르폴리닐피리미디닐로 이루어진 군으로부터 취해진 비-융합된 바이시클릭 헤테로아릴이고;

G4는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 군으로부터 취해진 헤테로시클릴이고;

A 고리는 하나 이상의 -X1-A1 잔기로 임의로 치환될 수 있고;

X1은 -(CH₂)_n-(O)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(NR3)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(S)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(C=O)_r-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-(C(=O)-NR3)_r-(CH₂)_n- 및 -(CH₂)_n-(SO₂-NR3)_r-(CH₂)_n-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고;

X2는 C1-C6알킬, 분지형 C2-C6알킬 및 직접 결합 (E1은 화학식 IIa의 NR3 기에 직접 연결됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A1은 수소, 아릴, G1, G2, G3, G4, C1-C6알킬, 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 할로겐, 시아노, 히드록실, -N(R4)₂, -R5, -C(O)N(R4)₂, C(O)R5, C1-C6알콕시 및 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬기는 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp2-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp2-혼성화된 탄소 원자는 Z1 또는 Z3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 sp3-혼성화된 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 sp3-혼성화된 탄소 원자는 Z2 또는 R3 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

A 및 A1이 하나 이상의 치환가능한 질소 원자를 갖는 경우, 각각의 질소 원자는 Z4 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

각각의 Z1은 수소, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)₂NC1-C6알킬, (R4)₂NC2-C6알킬N(R4)-(CH₂)_n, (R4)₂NC2-C6알킬O-(CH₂)_n, (R3)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-CO-C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카르보닐-, -카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)₂NSO₂-, -SOR3, (R4)₂NSO₂-, -SO₂R3, -SOR4, -C(=O)R6, -C(=NOH)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, 페녹시, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G4, -S(O)₂R5, -N=S(O)R6R8, -S(O)(=NR3)R6, -(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)₂R8, -S(O)₂NHC(O)R8, -(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nOC(O)R5, -(CH₂)_nS(O)₂NH(CH₂)_qR5, -CH(OH)(CH₂)_pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, -(CH₂)_nN(R4)₂, -(CH₂)_nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)₂, -C(=NOR3)R5, -C(=NOR3)N(R4)₂ 및 -NHC(=NH)R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z1이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z2는 수소, 아릴, C1-C6알킬, C3-C8카르보시클릴, 히드록실, 히드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)₂N-, (R4)₂N-, (R4)₂NC1-C6알킬-, (R4)₂NC2-C6알킬N(R4)-(CH₂)_n-, (R4)₂NC2-C6알킬O-(CH₂)_n-, (R3)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-CO-C1-C6알킬-, 카르복실, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂-, -SO₂R5, -SO₂R8, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)NHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂R5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nOC(O)R5 및 -(CH₂)_nR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, 메톡시, 옥소, (R3)₂N-C(=O)-, (R4)₂N-C(=O)-, -N(R4)-C(=O)R8, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂-, -N(R4)SO₂R5, -N(R4)SO₂R8, -(CH₂)_n-N(R3)₂, -(CH₂)_n-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-O-알킬, -N(R3)-(CH₂)_q-O-알킬, -N(R3)-(CH₂)_q-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-R5, -N(R3)-(CH₂)_q-R5, -C(=O)R5, -C(=O)R8 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z3이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬, (R4)₂N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬, (R4)₂N-CO-C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO₂R8, -COR8, -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_q-O-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_q-O-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_q-NR3-(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_q-NR3-(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_qNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_qC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qC(O)R5, -(CH₂)_qOC(O)R5, -(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qNR4(CH₂)_qR5 및 -(CH₂)_qO(CH₂)_qR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 Z6은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, -OR4, C1-C6알킬티오, (R3)₂N-, (R4)₂N-, -R5, -N(R3)COR8, -N(R4)COR8, -N(R3)SO₂R6-, -CON(R3)₂, -CON(R4)₂, -COR5, -SO₂N(R4)₂, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), 시아노, 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), -O-(CH₂)_q-N(R4)₂, -N(R3)-(CH₂)_q-N(R4)₂, -O-(CH₂)_q-O-알킬, -N(R3)-(CH₂)_q-O-알킬, -O-(CH₂)_q-R5, -N(R3)-(CH₂)_q-R5, -(NR3)_r-(CH₂)_n-R17, -(O)_r-R17, -(S)_r-R17 및 -(CH₂)_r-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z6이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;

각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴 및 Z3-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 디히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C1-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕 시C1-C6알킬, 분지형 디히드록시C1-C6알킬, -(CH₂)_p-N(R7)₂, -(CH₂)_p-R5, -(CH₂)_p-C(O)N(R7)₂, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH₂)_n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R5는

(여기서, 기호 (##)는 R5 잔기의 부착 지점임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R6은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 페닐, G1 및 G4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 히드록시C2-C6알킬, 디히드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 분지형 히드록시C2-C6알킬, 분지형 C1-C6알콕시C2-C6알킬, 분지형 디히드록시C2-C6알킬, -(CH₂)_q-R5, -(CH₂)_n-C(O)R5, -(CH₂)_n-C(O)OR3, C3-C8카르보시클릴, 히드록실 치환된 C3-C8카르보시클릴, 알콕시 치환된 C3-C8카르보시클릴, 디히드록시 치환된 C3-C8카르보시클릴 및 -(CH₂)_n-R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R8은 C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화됨), C3-C8카르보시클릴, Z3-치환된 페닐, Z3-치환된 페닐-C1-C6알킬, Z3-치환된 G1, Z3-치환된 G1-C1-C6알킬, Z2-치환된 G4, Z2-치환된 G4-C1-C6알킬, OH, C1-C6알콕시, N(R3)₂, N(R4)₂ 및 R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R10은 CO₂H, CO₂C1-C6알킬, CO-N(R4)₂, OH, C1-C6알콕시 및 -N(R4)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

R16은 수소, C1-C6알킬, 분지형 C3-C7알킬, C3-C8카르보시클릴, 할로겐, 플루오로알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), 시아노, 히드록실, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있음), -N(R3)₂, -N(R4)₂, C2-C3알키닐 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R17은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함하는 군으로부터 취해지고;

R17은 하나 이상의 Z2, Z3 또는 Z4 잔기로 추가로 치환될 수 있고;

R19는 H 또는 C1-C6알킬이고;

2개의 R3 또는 R4 잔기가 C1-C6알킬 및 분지형 C3-C6알킬, 히드록시알킬 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 취해지고 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 상기 잔기들은 고리화되어 C3-C7 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;

k는 1 또는 2이고; n은 0 내지 6이고; p는 1 내지 4이고; q는 2 내지 6이고; r은 0 또는 1이고; t는 1 내지 3이다.
제46항에 있어서, 화학식 IIb를 갖는 화합물.

<화학식 IIb>
제47항에 있어서, 화학식 IIc를 갖는 화합물.

<화학식 IIc>
제48항에 있어서, 화학식 IId를 갖는 화합물:

<화학식 IId>

(식 중,

A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, -CCH, 시아노 또는 할로겐임).
제49항에 있어서, 화학식 IIe를 갖는 화합물.

<화학식 IIe>
제49항에 있어서, 화학식 IIf를 갖는 화합물:

<화학식 IIf>

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제48항에 있어서, 화학식 IIg를 갖는 화합물:

<화학식 IIg>

(식 중,

A1은 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제52항에 있어서, 화학식 IIh를 갖는 화합물.

<화학식 IIh>
제52항에 있어서, 화학식 IIi를 갖는 화합물:

<화학식 IIi>

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제47항에 있어서, 화학식 IIj를 갖는 화합물:

<화학식 IIj>

(식 중,

A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제55항에 있어서, 화학식 IIk를 갖는 화합물.

<화학식 IIk>
제55항에 있어서, 화학식 IIl을 갖는 화합물:

<화학식 IIl>

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제47항에 있어서, 화학식 IIm을 갖는 화합물:

<화학식 IIm>

(식 중,

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제58항에 있어서, 화학식 IIn을 갖는 화합물.

<화학식 IIn>
제58항에 있어서, 화학식 IIo를 갖는 화합물:

<화학식 IIo>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제47항에 있어서, 화학식 IIp를 갖는 화합물:

<화학식 IIp>

(식 중,

A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제52항에 있어서, 화학식 IIq를 갖는 화합물.

<화학식 IIq>
제52항에 있어서, 화학식 IIr을 갖는 화합물:

<화학식 IIr>

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제47항에 있어서, 화학식 IIs를 갖는 화합물:

<화학식 IIs>

(식 중,

해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제64항에 있어서, 화학식 IIt를 갖는 화합물.

<화학식 IIt>
제64항에 있어서, 화학식 IIu를 갖는 화합물:

<화학식 IIu>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제47항에 있어서, 화학식 IIv를 갖는 화합물:

<화학식 IIv>

(식 중,

해쉬 결합은 포화되거나 또는 불포화된 결합이고;

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C-C6알콕시, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제67항에 있어서, 화학식 IIw를 갖는 화합물.

<화학식 IIw>
제67항에 있어서, 화학식 IIx를 갖는 화합물:

<화학식 IIx>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제47항에 있어서, 화학식 IIy를 갖는 화합물:

<화학식 IIy>

(식 중,

A1은 Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제70항에 있어서, 화학식 IIz를 갖는 화합물.

<화학식 IIz>
제70항에 있어서, 화학식 IIaa를 갖는 화합물:

<화학식 IIaa>

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제47항에 있어서, 화학식 IIbb를 갖는 화합물:

<화학식 IIbb>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제73항에 있어서, 화학식 IIcc를 갖는 화합물.

<화학식 IIcc>
제73항에 있어서, 화학식 IIdd를 갖는 화합물:

<화학식 IIdd>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제2항에 있어서, 화학식 IIee를 갖는 화합물:

<화학식 IIee>

(식 중,

Q1 및 Q2는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 개별적으로 및 독립적으로 취해지고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제76항에 있어서, 화학식 IIff를 갖는 화합물.

<화학식 IIff>
제76항에 있어서, 화학식 IIgg를 갖는 화합물:

<화학식 IIgg>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제47항에 있어서, 화학식 IIhh를 갖는 화합물:

<화학식 IIhh>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제79항에 있어서, 화학식 IIii를 갖는 화합물.

<화학식 IIii>
제79항에 있어서, 화학식 IIjj를 갖는 화합물:

<화학식 IIjj>

(식 중, R16은 메틸, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제47항에 있어서, 화학식 IIkk를 갖는 화합물:

<화학식 IIkk>

(식 중,

Q6은 N 또는 C-A1이고;

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제82항에 있어서, 화학식 IIll을 갖는 화합물.

<화학식 IIll>
제82항에 있어서, 화학식 IImm을 갖는 화합물:

<화학식 IImm>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제47항에 있어서, 화학식 IInn을 갖는 화합물:

<화학식 IInn>

(식 중,

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제85항에 있어서, 화학식 IIoo를 갖는 화합물.

<화학식 IIoo>
제85항에 있어서, 화학식 IIpp를 갖는 화합물:

<화학식 IIpp>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
제47항에 있어서, 화학식 IIqq를 갖는 화합물:

<화학식 IIqq>

(식 중,

Q3, Q4 및 Q5는 N-A1 및 C-A1로 이루어진 군으로부터 선택되되, Q3, Q4 또는 Q5 중 1개만이 N-A1이고;

A1은 수소, Z2-치환된 분지형 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카르보시클릴, Z2-치환된 C1-C6알킬, 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화됨), Z3-치환된 페닐 및 Z3-치환된 G1로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH 또는 할로겐임).
제88항에 있어서, 화학식 IIrr을 갖는 화합물.

<화학식 IIrr>
제88항에 있어서, 화학식 IIss를 갖는 화합물:

<화학식 IIss>

(식 중, R16은 C1-C6알킬, 시아노, -CCH, 불소 또는 염소임).
1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7- (메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페 닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7- (메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸-4-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1- (5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-플루오로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-클로로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피 리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사 졸-5-일)-3-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2,4-디플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아 및 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일) 페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리 도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-1-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-이소프로필-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-(1-tert-부틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레 아, 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(2,3-디플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레 아, 1-(3-tert-부틸-4-플루오로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-클로로이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-플루오로이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸-4-클로로이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미 딘-3(4H)-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, (2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, (2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-메틸티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-클로로티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸-3-플루오로티오펜-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피 라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-4-메틸페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(1-(2-히드록시에틸)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2,4-디플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(7-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(5-(1-에틸- 7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(4-클로로-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(1-tert-부틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(4-tert-부틸푸란-2-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(2-tert-부틸옥사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-4-메틸페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)우레아, 1-(5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)-3-((1S,2S)-2-메틸시클로헥실)우레아, 1-시클로헥실-3-(5-(1-시클로펜틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로페닐)우레아, 1-시클로프로필-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로- 4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-이소프로필우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-(피리딘-3-일)에틸)우레아, (R)-1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-페닐에틸)우레아 및 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)페닐)-3-(1-페닐에틸)우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
야생형 키나제 종, 이의 발암성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 상기 중 어느 하나의 다형체를 제1항, 제46항, 제91항 및 제92항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 종의 키나제 활성을 조절하는 방법.
제93항에 있어서, 상기 종이 C-Raf 키나제, B-Raf 키나제 및 이의 발암성 형태인 방법.
제1항, 제46항, 제91항 및 제92항 중 어느 한 항의 화합물 및 그의 염을, 보조제, 부형제, 희석제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 비롯한 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
제1항, 제46항, 제91항 및 제92항 중 어느 한 항의 화합물을 암, 과증식성 질환, 전이로부터 야기되는 2차 암의 성장, 과혈관화를 특징으로 하는 질환, 염증, 골관절염, 호흡 질환, 뇌졸중, 전신 쇼크, 면역 질환, 심혈관 질환 및 혈관신생을 특징으로 하는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 앓는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체를 치료하는 방법.
제1항, 제46항, 제91항 및 제92항 중 어느 한 항의 화합물을 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 위장관 간질 종양, 과호산구성 증후군, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 자궁경부암, 원발성 고형 종양 2차 부위의 전이, 실명을 유발하는, 과증식을 특징으로 하는 안구 질환 (당뇨병성 망막병증 및 노인성 황반 변성을 비롯한 각종 망막병증을 포함함), 류마티스 관절염, 흑색종, 결장암, 갑상선암, RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서의 돌연변이에 의해 유발되는 질환, 인간 염증, 류마티스 척추염, 골관절염, 천식, 통풍성 관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램-음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 뇌졸중, 재관류 손상, 신경 외상, 신경 허혈, 건선, 재협착, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골 재흡수 질환, 이식-대-숙주 반응, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 가슴앓이, 및 이들의 조합을 앓는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체를 치료하는 방법.
경구, 비경구, 흡입 및 피하로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제1항, 제46 항, 제91항 및 제92항 중 어느 한 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 방법.