EA021225B1 - N-(ГЕТЕРО)АРИЛ,2-(ГЕТЕРО)АРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АЦЕТАМИДЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛОВ Wnt - Google Patents

N-(ГЕТЕРО)АРИЛ,2-(ГЕТЕРО)АРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АЦЕТАМИДЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛОВ Wnt Download PDF

Info

Publication number
EA021225B1
EA021225B1 EA201101244A EA201101244A EA021225B1 EA 021225 B1 EA021225 B1 EA 021225B1 EA 201101244 A EA201101244 A EA 201101244A EA 201101244 A EA201101244 A EA 201101244A EA 021225 B1 EA021225 B1 EA 021225B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
acetamide
phenyl
pyridin
mixture
Prior art date
Application number
EA201101244A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101244A1 (ru
Inventor
Дай Чэн
Губао Чжан
Дун Хань
Вэньци Гао
Шифэн Пань
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42112245&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021225(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201101244A1 publication Critical patent/EA201101244A1/ru
Publication of EA021225B1 publication Critical patent/EA021225B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к N-(гетеро)арил,2-(гетеро)арилзамещенным ацетамидам структурных формул (1)-(6), где значения X, X, Xи X, X, X, Xи X, X, Z, m и радикалы R-Rопределены в формуле изобретения. Соединения изобретения обладают модулирующей передачу сигналов Wnt активностью и могут быть использованы для лечения опосредуемого Wnt нарушения у страдающего от него млекопитающего. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для модулирования передачи сигналов Wnt, а также к способам ингибирования передачи сигнала Wnt в клетку или гена Porcupine в клетке и способу лечения многих заболеваний, связанных с Wnt нарушением. Изобретение относится к применению соединения изобретения или его физиологически приемлемой соли для ингибирования передачи сигнала Wnt, a также для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опосредуемого Wnt нарушения.

Description

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке И.8. № 61/156599, поданной 2 марта 2009 г.; и по предварительной заявке И.8. № 61/245187, поданной 23 сентября 2009 г.; которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композициям и способам модулирования сигнального пути №пк.
Уровень техники
Семейство генов \Уп1 кодирует большой класс секретируемых белков, связанных с фотоонкогеном ΙηΗ/^ηΗ и ΌτοδορΜΗ №шд1с88 (^д), гомологом ЭгозорНИа \Уп11 (СаШдап с1 а1. (1997) Сспс8 & Эсус1ортспк 11:3286-3305). \Уп1 экспрессируются в различных тканях и органах и играет главную роль во многих процессах развития, включая сегментацию у ОгозорНПа; развитие энтодермы у С. с1сдап8 и установление полярности конечностей, дифференциацию ганглионарной пластинки, морфогенез почек, определение пола и развитие головного мозга у млекопитающих (Рагг, с1 а1. (1994) Сигг. Ор1июп Оспсйез & Эстск 4:523-528). Путь \Уп1 является главным регулятором развития животного как при эмбриогенезе, так и в зрелом организме (Еазкшап, ск а1. (1999) Сигг Орт. Сс11 Вю1. 11: 233-240; Рсйст, ск а1. (2000) δοΐспсс 287:1606-1609).
Сигналы \Уп1 передаются с помощью семейства Рп//1сб (Ρζ) семи рецепторов трансмембранного домена (ВНапок ск а1. (1996) Ыакигс 382:225-230). Лиганды \Уп1 связываются с Ρζά и в результате активируют цитоплазматический белок П|8Нсус11сб (Όν1-1, 2 и 3 у людей и мышей) (Воикгоз, ск а1. (1999) МссН Осу 83: 27-37) и фосфорилируют БРР5/6. В результате вырабатывается сигнал, который предупреждает фосфорилирование и разложение АгтаШ11о/в-катенина, что, в свою очередь, приводит к стабилизации βкатенина (Рсттоп (1994) Сс11 76:781-784). Эта стабилизация приводит к ассоциации Όν1 с аксином (2сп§ ск а1. (1997) Сс11 90:181-192), конструкционным белком, который соединяет друг с другом различные белки, включая С8К3, АРС, СК1 и β-катенин, с образованием комплекса разложения β-катенина.
Путь рецептора белка типа \Ун1д1с88 (\Мп1) ΡτίζζΚά включает важные регуляторные гены, которые несут полиморфизмы, связанные с первичными карциномами. Во время передачи сигнала в прямом направлении цитозольный β-катенин накапливается, перемещается в ядра и затем усиливает экспрессию гена путем образования комплексов с другими факторами транскрипции, иШокк ск а1., Мо1. Сатсшод, 31:56-62 (2001). При отсутствии сигналов \Уп1 свободный цитозольный β-катенин включается в комплекс, содержащий аксин, генный продукт абспотакоиз ро1уроз18 сой (АРС) и гликогенсинтазукиназу (Ο8Κ)-3β. Совместное фосфорилирование аксина, АРС и β-катенина с помощью Ο8Κ-3β направляет βкатенин на путь убиквитина и разложение протеасомами, ИкЬокк ск а1., Мо1 Сатстод, 31:56-62 (2001); Ма18и/.ама ск а1., Мо1 Сс11, 7:915-926 (2001).
П|8Нсус1сб (Эу1) является позитивным медиатором передачи сигналов ^пк, расположенным в прямом направлении от рецепторов ΡτίζζΚά и в обратном направлении от β-катенина. С8К-3 фосфорилирует несколько белков на пути \Уп1 и является средством регуляции β-катенина в прямом направлении. Мутации гена АРС являются инициирующими событиями для спорадического и наследственного колоректального онкогенеза. Мутанты АРС связаны с онкогенезом, поскольку аберрантный белок является составной частью каскада передачи сигналов \Уп1. Белок содержит несколько функциональных доменов, действующих в качестве центров связывания и разложения β-катенина. Мутации, которые происходят в содержащем аминогруппу концевом сегменте β-катенина, обычно участвуют в зависимом от фосфорилирования опосредуемом убиквитином разложении и тем самым стабилизируют β-катенин. Когда стабилизированный цитоплазматический катенин накапливается, он перемещается в ядра, взаимодействующие с высокомобильной группой Тск/Б-ск фактором транскрипции, которые модулируют экспрессию онкогенов, таких как с-тус.
Известно, что сигналы ΧνπΙ/β-кат-енин стимулируют жизнеспособность клеток различных типов, Огкогб ск а1., 1. Сс11 Вю1., 146:855-868 (1999); Сох ск а1., ОспскЮ8, 155:1725-1740 (2000); Ксуа ск а1., 1ттипйу, 13:15-24 (2000); 8акой ск а1., Ыак Сспск, 24:245-250 (2000); 8Ып ск а1., 1оигпа1 ок Вю1одюа1 Сйст18кгу, 274:2780-2785 (1999); СНсп ск а1., 1. Сс11 Вю1., 152:87-96 (2001); 1оаптб18 ск а1., Ыак. 1ттипо1, 2:691-697 (2001). Также полагают, что сигнальный путь \Уп1 связан с развитием и/или прогрессированием опухоли (Ро1ак18 ск а1., Сспс8 Псу, 14:1837-1851 (2000); Сох ск а1., Сспсйс8, 155:1725-1740 (2000); Βκπζ ск а1., Сс11, 103:311-320 (2000); Уои ск а1., 1. Сс11 Вю1., 157:429-440 (2002)). Аберрантную активацию сигнального пути ^пк связывают с различными видами рака человека, она коррелирует со сверхэкспрессированием или амплификацией с-тус (Ро1ак18 ск а1., Сспс8 Эсу, 14:1837-1851 (2000); Βίαν ск а1., Сс11, 103:311-320 (2000); Вго\уп ск а1., Вгса8к Сапссг Кс8, 3:351-355 (2001); Нс ск а1., 8сюпсс, 281:1509-1512 (1998); Мй1ст ск а1., Опсодспс, 18:7860-7872 (1999). Кроме того, с-тус идентифицировали как одну из мишеней транскрипции β-катенин/Тск в клетках колоректального рака (Не ск а1., 8сюпсс, 281:1509-1512 (1998); бс Ьа Со8кс ск а1., Ргос. Ыак1. Асаб. 8οΐ И8А, 95:8847-8851 (1998); Мй1ст ск а1., Опсодспс, 18:7860-7872 (1999); Уои ск а1., 1. Сс11 Вю1., 157:429-440 (2002)).
Таким образом, необходимы средства и способы, которые модулируют сигнальный путь \Уп1 и тем
- 1 021225 самым обеспечивают лечение, диагностику, предупреждение и/или облегчение протекания нарушений, связанных с передачей сигнала \Уп1.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям и способам модуляции сигнального пути \Уп1. Одним объектом настоящего изобретения является соединение, описывающееся формулой (6)
его физиологически приемлемая соль, в которой X1, X2, X3 и X4 выбран из N и СК7;
один из X5, X6, X7 и X8 обозначает N и другие обозначают СН;
X9 выбран из N и СН;
Ζ выбран из группы, включающей фенил, пиразинил, пиридинил, пиридазинил и пиперазинил, где каждый фенил, пиразинил, пиридинил, пиридазинил или пиперазинил в Ζ необязательно замещен группой К6;
К1, К2 и К3 обозначают водород; т равно 1;
К4 выбран из группы, включающей водород, галоген, трифторметил и метил;
К6 выбран из группы, включающей водород, галоген и -С(О)К10; где К10 обозначает метил; и
К7 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, метил и трифторметил.
Примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлены ниже
- 2 021225
- 3 021225
- 4 021225
- 5 021225
или их физиологически приемлемые соли.
Предпочтительными соединениями являются 2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)-Н-(5-(пиразин2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид, П-(2',3-бипиридин-6'-ил)-2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид и Ы-(5-(4-ацетилпиразин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид или их физиологически приемлемые соли.
Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения, описывающиеся формулой (5)
или его физиологически приемлемая соль, в которой А1 обозначает пиперазинил, замещенный -С(О)СН3,
или выбранный из группы, включающей
кольцо Е представляет собой фенил или один из X1, X2, X3 и X4 обозначает N и другие обозначают
СК7 один из X5, X6, X7 и X8 обозначает N и другие обозначают СК11;
Ζ обозначает 6-членный гетероцикл или 6-членный гетероарил, каждый из которых содержит 1-2 атома азота в качестве гетероатомов и каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами К6;
К1, К2 и К3 обозначают Н;
К4 и К6 независимо обозначают водород, цианогруппу, -§(О)2К10, -С(ОМК.8К9, -Ь-С(О)К10, -ЬС(О)ОК10 или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
Ь обозначает связь;
К7 и К11 независимо обозначают Н, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкоксигруппу или необязательно галогенированный С1-С6-алкил;
К8 и К9 независимо обозначают Н;
К10 обозначает С1-С6-алкил и т и η независимо равны 0-2.
- 6 021225
Примерами соединений формулы (5) являются нижеследующие соединения:
- 7 021225
- 9 021225
- 10 021225
или их физиологически приемлемые соли.
В одном из вариантов воплощения изобретения в соединениях формулы (5) Ζ выбирают из пиразинила, пиридинила, пиридазинила и пиперазинила, где каждый пиразинил, пиридинил, пиридазинил или пиперазинил в Ζ необязательно замещен группой К6.
Предпочтительной физиологически приемлемой солью соединений настоящего изобретения является соль фумаровой кислоты.
Объектом настоящего изобретения также являются соединения, описывающиеся формулой (1) или (2)
или их физиологически приемлемые соли, в которой кольцо Е представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен К7;
А1 и А2 независимо обозначают морфолинил; пиперазинил, необязательно замещенный -ЬС(О)К10;
- 11 021225 хинолинил;
•Ν^_/3(0)0-2 или гетероарил, выбранный из группы, включающей
В обозначает бензотиазолил, хинолинил или изохинолинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами К6;
X1, X2, X3 и X4 независимо обозначают СК7 или Ν;
Υ обозначает фенил, тиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, Ζ обозначает фенил, С1-С6-гетероцикл или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8;
каждый Υ и Ζ необязательно замещены 1-3 группами К6;
К1, К2 и К3 независимо обозначают Н;
К4 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкоксигруппу или С1-С6-алкил;
К6 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкоксигруппу,-(СК2)-С(О)NК8К9, -Ь-С(О)К10, -Ь-С(О)ОК10, ОК10, -Ь-8(О)2К10, С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном, цианогруппой или ОН;
К7 обозначает Н, галоген, С1-С6-алкоксигруппу, -8(О)2К10 или необязательно галогенированный С1-С6-алкил;
К8 и К9 независимо обозначают Н или С) -С6-алкил;
К10 обозначает С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
Ь обозначает связь;
т равно 0-4; η равно 0-3.
Еще в одном варианте представлены соединения или их физиологически приемлемые соли формулы (3) или (4)
в которой К1, К2, К3, X1, X2, X3, X4, А1, Α2, Ζ и К6 определены выше. Предпочтительными соединениями являются соединения, в структурной формуле которых Ζ обозначает фенил, пиридинил, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пиразол или 1,2,3,6тетрагидропиридин, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами К6, и К6 определен выше. Примерами соединений формул (3)-(5) являются соединения, выбранные из группы, включающей
- 12 021225
- 13 021225
- 14 021225
- 17 021225
- 18 021225
- 19 021225
- 20 021225
- 22 021225
- 24 021225
- 25 021225
или их физиологически приемлемые соли.
Предпочтительным соединением является соединение нижеследующей формулы или его физиологически приемлемая соль
- 26 021225
В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей
М-(6-метоксибензо[д]тиазол-2-ил)-2-(3-(пиридин-4-ил)фенил)ацетамид;
М-(6-фенилпиридин-3-ил)-2-(3-(пиридин-4-ил)фенил)ацетамид;
2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-М-(6-фенилпиридин-3-ил)ацетамид;
Ц-(б-фенилпиридин-3-ил)-2-(3-(пиридазин-4-ил)фенил)ацетамид;
2-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-]4-(б-фенилпиридин-3-ил)ацетамид;
Ь1-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетамид;
2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-14-(4-(пиридазин-3-ил)фенил)ацетамид;
2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-Т4-<4-(пиразин-2-ил)фенил)ацетамид;
2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-М-(6-(пиразин-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамид;
2-(2'-метил-2,4'-бипиридин-б-ил)-К-(б-фенилпиридин-3-ил)ацетамид;
2-(2'-метил-2,4’-бипиридин-4-ил)-Ы-(6-фенил11иридин-3-ил)ацетамид;
2-(4-циано-3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-М*(6-фенилпиридин-3-ил)ацетамид;
КЧ5-(4-ацегилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-циано-3-{2-метилпириди11-4ил)фенил)ацетамид;
2-(2'-метил-2,4'-бипиридин-4-ил)-М-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид;
М-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-метил-2,4'-бипиридин-4ил)ацетамид;
М-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2-циано-2 '-метил-3,4'-бипиридин5-ил)ацетамид;
2-(2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамидо)-5-(пиразин-2-ил)пиридин-1оксид;и
2’,3-диметил-5-(2-оксо-2-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)этил)-2,4'бипиридин-1 '-оксид;
и соединение, определенное структурой н
или их фармацевтически приемлемым солям.
Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для модулирования передачи сигналов \Уп1. содержащие соединение, описывающееся формулами (1)-(5) или (6), и физиологически приемлемый носитель.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы ингибирования передачи сигнала \Уп1 в клетке, включающие взаимодействие клетки с соединением, описывающимся формулами (1)-(5) или (6), в эффективном количестве или с содержащей его фармацевтической композицией.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы ингибирования гена Ротсирше в клетке, включающие взаимодействие клетки с соединением, описывающимся формулами (1)-(5) или (6), в эффективном количестве или с содержащей его фармацевтической композицией.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения, облегчения протекания или предупреждения опосредуемого \Уп1 нарушения у страдающего от него млекопитающего, включающим введение млекопитающему соединения, описывающегося формулами (1)-(5) или (6), в терапевтически эффективном количестве или содержащей его фармацевтической композиции и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством. Альтернативно, настоящее изобретение относится к применению соединения, описывающегося формулами (1)-(5) или (6), и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опосредуемого \Уп1 нарушения.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить, например, млекопитающему, страдающему от опосредуемого \Уп1 нарушения, выбранного из группы, включающей келоиды, фиброз, такой как фиброз кожи, идиопатический фиброз легких, интерстициальный фиброз почек и фиброз печени; протеинурию, отторжение трансплантата почки, остеоартрит, болезнь Паркинсона, кистоидный отек желтого пятна (КОП), такой как связанный с увеитом КОП, ретинопатию, такую как диабетическая ретинопатия или ретролетальная фиброплазия, дегенерацию желтого пятна и пролиферативное клеточное нарушение, связанное с аберрантной сигнальной активностью \Уп1.
- 27 021225
В предпочтительных примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать по отдельности или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения пролиферативного клеточного нарушения, включая, но не ограничиваясь только ими, колоректальный рак, рак молочной железы, плоскоклеточную карциному головы и шеи, плоскоклеточную карциному пищевода, немелкоклеточный рак легких, рак желудка, рак поджелудочной железы, лейкоз, лимфому, нейробластому, ретинобластому, саркому, остеосаркому, хондросаркому, саркому Юинга, рабдомиосаркому, опухоль головного мозга, опухоль Вильмса, базально-клеточную карциному, меланому, рак головы и шеи, рак шейки матки и рак предстательной железы.
Определения
Алкил означает фрагмент и структурный элемент других групп, например галогензамещенного алкила и алкоксигруппы, и он может обладать линейной или разветвленной цепью. Необязательно замещенный алкил при использовании в настоящем изобретении может быть необязательно галогенирован (например, СР3) или содержащиеся в нем один или большее количество атомов углерода могут быть замещены или заменены гетероатомом, таким как ΝΚ О или δ (например, -ОСН2СН2О-, алкилтиогруппы, тиоалкоксигруппа, алкиламины и т.п.).
Гетероциклическое кольцо при использовании в настоящем изобретении является таким, как определенное выше карбоциклическое кольцо, в котором один или большее количество кольцевых атомов углерода представляет собой гетероатом. Например, гетероциклическое кольцо может содержать Ν, О, δ, -Ν=, С(О) (см., например, соединение 141, таблица), -δ-, -δ(Ο), -δ(Ο)2- или -ΝΚ-, где К может обозначать водород, С1-С4-алкил или защитную группу. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются только ими, морфолиновую группу, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил и т.п.
При использовании в настоящем изобретении атом Н в любых замещающих группах (например, СН2) включает все подходящие изотопные варианты, например Н, 2Н и 3Н.
Белок \ηί представляет собой лиганд компонента сигнального пути \Уп1. который связывается с рецептором Ρήζζίβά, что активирует сигнальный путь \ηΐ. Конкретные примеры белков \\гИ включают не менее 19 представителей, включая \η1-1 (ΚοΓδος.: ΝΜ_005430), \\η1-2 (ΚοΓδος.: ΝΜ_003391), \\η1-2Β (\ηΐ-13) (КеШед.: ΝΜ_004185), \\ГИ-3 (Κβδβα.: ΝΜ_030753), Α'ηΐ.Τι (КеГБед.: ΝΜ_033131), \\ηΐ-4 (КеГδе^.: ΝΜ_030761), \\Γιΐ-5Α (КеГЗед.: ΝΜ_003392), \ηί-5Β (КеГЗед.: ΝΜ_032642), \\'ηΐ-6 (КеГ8ед.: ΝΜ_006522), \ηΐ-7Α (Кейед.: ΝΜ_004625), \ηΐ-7Β (Кейед.: ΝΜ_058238), \ηΐ-8Α (КеГ8еф: ΝΜ_058244), \ηΐ-8Β (КеАед.: ΝΜ_ 003393), \ηΐ-9Α (\ηΐ-14) (КеАед.: ΝΜ_003395), \ηΐ-9Β (\ηΐ-15) (Кейед.: ΝΜ_ 003396), \ηΐ-10Α (КеГ8ед.: ΝΜ_025216), \ηΐ-10Β (КеГЗеф: ΝΜ_003394), \ηΐ-11 (Ке^ед.: ΝΜ_004626), \η1-16 (Ке^ед.: ΝΜ_016087)). Хотя каждый представитель характеризуется различной степенью совпадения последовательностей, каждый содержит 23-24 консервативных цистеиновых остатка, которые характеризуются высококонсервативным расположением; ΜαΜαΙιοη, Α.Ρ. е1 а1., Тгсп05 Семе! 8: 236-242 (1992); ΜίΙΚτ ГК., Семоте ΒίοΙ. 3 (1): 3001.1-3001.15 (2002). Для задач настоящего изобретения белок \ηΐ и его активные варианты представляют собой белок, который связывается с ΡπζζΚύ ЕСЭ или компонентом СКЭ, таким как Ρτζ ЕСЭ.
Опосредуемое \ηΐ нарушение представляет собой нарушение, патологическое состояние или заболевание, характеризующееся аберрантной сигнальной активностью \η1. В предпочтительном объекте аберрантная сигнальная активность \ηΐ соответствует степени сигнальной активности \ηΐ в клетке или ткани, предположительно пораженной болезнью, которая превышает степень сигнальной активности \ηΐ в аналогичной не пораженной болезнью клетке или ткани. В предпочтительном объекте опосредуемое \ηΐ нарушение включает рак.
Термин рак означает физиологическое состояние млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом/пролиферацией клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются только ими: карциному, лимфому, бластому и лейкоз. Более конкретные примеры рака включают, но не ограничиваются только ими: хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), рак легких, включая немелкоклеточный (НМКЛЛ), молочной железы, яичников, шейки матки, эндометрия, предстательной железы, колоректальный, интестинальный карциноидный, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, печени (гепатоцеллюлярный), гепатобластому, пищевода, аденокарциному легких, мезотелиому, синовиальную саркому, остеосаркому, плоскоклеточную карциному головы и шеи, ювенильные носоглоточные ангиофибромы, липосаркому, рак щитовидной железы, меланому, базально-клеточную карциному (БКК), медуллобластому и десмому.
Лечить либо лечение или облегчение протекания означает терапевтические и профилактические или предупредительные меры, при которых задачей является предупреждение или замедление (ослабление) целевого патологического состояния, или заболевания, или нарушения. Нуждающиеся в лечении включают тех, кто уже страдает от нарушения, а также тех, которые подвержены нарушению, и тех, у которых необходимо предупредить нарушение (провести профилактику). Если заболеванием, опосредуемым с помощью \ηΐ, является рак, то субъект или млекопитающее успешно подвергается лечению или у него уменьшается масса опухоли, если после введения терапевтического количества антагониста \ηΐ, соответствующего способам, предлагаемым в настоящем изобретении, у пациента проявляется на- 28 021225 блюдающееся и/или измеримое уменьшение или отсутствие одного или большего количества из следующих проявлений: уменьшение количества раковых клеток или отсутствие раковых клеток, уменьшение размера опухоли, подавление инфильтрации раковых клеток в периферийные органы, включая распространение рака в мягкие ткани и кости, подавление метастазирования опухоли, до некоторой степени подавление роста опухоли и/или до некоторой степени смягчение одного или большего количества симптомов, связанных с конкретным типом рака, снижение заболеваемости и смертности и улучшение качества жизни. В соответствии со степенью предупреждения роста и/или уничтожения имеющихся раковых клеток антагонист \Уп1 может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Пациент также может ощутить ослабление этих признаков или симптомов.
Млекопитающее означает любое животное, относящееся к млекопитающим, включая людей, домашних и сельскохозяйственных животных и животных в зоопарках, животных, использующихся в занятиях спортом, или комнатных животных, таких как собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, кролики и т.п. В некоторых вариантах осуществления млекопитающим является человек.
Введение в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств включает совместное (одновременное) и последовательное введение в любом порядке.
Термин фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем изобретении означает препарат, который получен смешиванием или объединением активных ингредиентов, и включает и фиксированные, и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и дополнительное средство, оба вводят пациенту одновременно в виде одного препарата или дозированной формы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и дополнительное средство, оба вводят пациенту в виде отдельных препаратов одновременно, по отдельности или последовательно без наложения специальных ограничений по времени, и при таком введении в организме пациента создаются терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов. Последнее также относится к смешанному лечению, например, с введением 3 или большего количества активных ингредиентов.
Носители при использовании в настоящем изобретении включают фармацевтически приемлемые носители, инертные наполнители и стабилизаторы, которые при использующихся дозах и концентрациях нетоксичны по отношению к клеткам или млекопитающему, подвергающимся их воздействию. Часто физиологически приемлемым носителем является забуференный водный раствор. Примеры физиологически приемлемых носителей включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и основанные на других органических кислотах; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту; обладающие небольшой молекулярной массой (менее примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, в том числе глюкоза, манноза или декстрины; хелатные реагенты, такие как ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота); гидроксисахара, такие как маннит или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как ион натрия; и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как Τ\νΕΕΝ®. полиэтиленгликоль (ПЭГ) и РЬиК.О№С8®.
Эффективное количество соединения (например, антагониста νηΐ) означает количество, достаточное для достижения конкретной заданной цели. Эффективное количество для заданной цели можно определить эмпирически и стандартным образом.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество антагониста νηΐ, эффективное для лечения, опосредуемого с помощью νηΐ нарушения у субъекта или млекопитающего. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного препарата может уменьшить количество раковых клеток, уменьшить размер опухоли, подавить (т.е. до некоторой степени замедлить и предпочтительно остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферийные органы, подавить метастазирование опухоли, до некоторой степени подавить рост опухоли и/или до некоторой степени смягчить один или большее количество симптомов, связанных с раком; см. определение лечения в настоящем изобретении. В соответствии со степенью предупреждения роста и/или уничтожения имеющихся раковых клеток лекарственный препарат может быть цитостатическим и/или цитотоксическим.
Химиотерапевтическое средство является химическим соединением, применимым для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и ЦИТОКСАН® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогенины (в особенности буллатацин и буллатацинон); дельта-9-тетрагидроканнабинол (дронабинол, МАРИНОЛ®); бета-лапахон; лапахол; колхицины; бетулиновая кислота; камптотецин (включая синтетический аналог топотекан (ГИКАМТИН®), СРТ-11 (иринотекан, КАМПТОСАР®), ацетилкамптотецин, скополектин и 9-аминокамптотецин); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); подофиллотоксин; подофиллиновая кисло- 29 021225 та; тенипозид; криптофицины (в особенности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги Κν-2189 и СВ1-ТМ1); элейтеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; изотиоцианаты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксидгидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилизотиоцианат; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в особенности калихеамицин гамма-11 и калихеамицин омега-11 (см., например, Адпете, СЬет Ιηΐΐ. Εά. Епд1., 33: 183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин А; эсперамицин; а также хромофор неокарзиностатина и родственные хромофоры хромпротеинового энедиинового антибиотика), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ьнорлейцин, доксорубицин АДРИАМИЦИН® (включая морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5фторурацил (5-РИ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолонпропионат, эпитиостанол, мепитиостанол, тестолактон; средства, снижающие секрецию надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; средство, увеличивающее содержание фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфомитин; эллиптинийацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс Р8К® (Ш8 Ыа)ига1 Ргойис)5, Еидепе, Огед.); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; трихотецены (в особенности токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин (ЭЛДИЗИН®, ФИЛДЕЗИН®); дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); тиотепа; таксоиды, например паклитаксел ТАКСОЛ® (Вг15)о1-Муег5 ЗцшЬЬ Опсо1оду, Ргшсе)оп, N.1), АБРАКСАН™, не содержащий кремофора полученный с помощью генной инжерении из альбумина препарат наночастиц паклитаксела (Атепсап РЬагтасеиЬса1 РагШеге, 8сЬаитЬегд, Ι11.) и доксетаксел ТАКСОТЕР® (КЬопеРои1епс Когег, Ап)опу, Ргапсе); хлорамбуцил; гемцитабин (ГЕМЗАР®); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; содержащие платину аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин (ВЕЛБАН®); платина; этопозид (УР-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин (ОНКОВИН®); оксалиплатин; лейковорин; винорелбин (НАВЕЛБИН®); новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; ингибитор топоизомеразы КР8 2000; дифторметилорнитин (ΌΜΡΟ); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин (КСЕЛОДА®); фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых из указанных выше, а также комбинации двух или большего количества из указанных выше, такие как СНОР, аббревиатура комбинированного средства, включающего циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон, и ФОЛФОКС, аббревиатура режима лечения оксалиплатином (ЭЛОКСАТИН™) вместе с 5-РИ и лейковорином.
Кроме того, химиотерапевтическое средство может включать антигормональные средства, которые действуют путем регулирования, уменьшения, блокирования или подавления воздействия гормонов, которые могут стимулировать рост рака и часто используются в качестве системного или воздействующего на весь организм средства лечения. Ими могут быть сами гормоны. Примеры включают антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогенового рецептора (СМЭР), включая, например, тамоксифен (включая тамоксифен НОЛВАДЕКС®), ралоксифен ЭВИСТА®, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ЬУ117018, онапристон и торемифен ФАРЕСТОН®; антипрогестероны; понижающие регуляторы эстрогенового рецептора (ПЭР); средства, которые действуют путем подавления или остановки действия яичников, например агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ), такие как ЛУПРОН® и лейпролидацетат ЭЛИГАРД®, госерелинацетат, бусерелинацетат и триптерелин; другие антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид и бикалутамид; и ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует продуцирование эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, мегэстролацетат МЕГАСЕ®, экземестан АРОМАЗИН®, форместан, фадрозол, ворозол РИВИСОР®, летрозол ФЕМАРА® и анастрозол АРИМИДЕКС®. Кроме того, такое определение химиотерапевтических средств включает бисфосфонаты, такие как клодронат (например, БОНЕФОС® или ОСТАК®), этидронат ДИДРОКАЛ®, ΝΕ-58095,
- 30 021225 золедроновая кислота/золедронат ЗОМЕТА®, алендронат ФОСАМАКС®, памидронат АРЕДИА®, тилудронат СКЕЛИД® или ризедронат АКТОНЕЛ®; а также троксацитабин (аналог 1,3-диоксоланового нуклеозида цитозина); антисмысловые олигонуклеотиды, в особенности те, которые ингибируют экспрессирование генов на путях передачи сигналов, участвующих в аберрантной пролифрации клеток, такие как, например, РКС-альфа, РаГ, Н-Рае и рецептор эпидермального фактора роста (Е0Р-Р); вакцины, такие как вакцина ТЕРАТОП® и вакцины для генной терапии, например вакцина АЛЛОВЕКТИН®, вакцина ЛЕЙВЕКТИН® и вакцина ВАКСИД®; ингибитор топоизомеразы 1 ЛУРТОТЕКАН®; АБАРЕЛИКС® гтРН; лапатинибдитозилат (ЕгЬВ-2 и Е0РР небольшая молекула - двойной ингибитор тирозинкиназы, также известный, как 0ν572016); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых из указанных выше.
Соединения формул (1)-(6) могут существовать в подходящих изотопозамещенных вариантах соединений или их фармацевтически приемлемых солей. Изотопозамещенные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли определяются как такие, в которых по меньшей мере один атом заменен на атом, обладающий таким же атомным номером, но атомной массой, отличающейся от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлетакие как 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 358 мые соли включают, но не ограничиваются только ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, “ - - - -- -· - - - — - — -- -1 о 2/Г 1 02
Р, С1 и I. Некоторые изотопозамещенные варианты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, применимы в лекарственных средствах и/или для исследований распределения в соответствующих тканях.
В предпочтительных примерах изотопы 2Н, 3Н и 14С можно использовать вследствие легкости их приготовления и обнаружения. В других примерах замещение изотопами, такими как 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличением периода полувыведения ίη νίνο или уменьшением необходимой дозы. Изотопозамещенные варианты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли обычно можно получить по стандартным методикам с использованием соответствующих изотопозамещенных вариантов подходящих реагентов. Изотопозамещенные варианты соединений могут приводить к изменению пути метаболизма соединений и/или к небольшим изменениям физических характеристик, таких как гидрофобность и т.п. Изотопозамещенные варианты могут приводить к большей эффективности и безопасности, увеличивать биологическую доступность и период полувыведения, изменять связывание с белками, изменять биологическое распределение, увеличивать долю активных метаболитов и/или уменьшать образование реакционноспособных или токсичных метаболитов.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования передачи сигнала \УШ в клетку, включающему взаимодействие клетки с антагонистом \УШ в эффективном количестве. В одном варианте осуществления клетка находится в млекопитающем и вводимое количество является терапевтически эффективным количеством. В одном варианте осуществления ингибирование передачи сигнала νηΐ дополнительно приводит к подавлению роста клетки. В другом варианте осуществления клетка является раковой клеткой.
Подавление пролиферации клеток исследуют по методикам, известным специалистам в данной области техники. Например, обычной методикой изучения пролиферации клеток является исследование жизнеспособности клеток с помощью люминесценции Се11Тйег-01о™, набор для проведения которого продает фирма Рготеда (МаФеощ ^νίδ.). В этом исследовании количество жизнеспособных клеток в культуре определяют по количеству содержащегося АТФ (аденозинтрифосфат), который является индикатором метаболически активных клеток; см. СгоисЬ е! а1. (1993) 1. 1ттипо1. Мет. 160:81-88, патент и.8. № 6602677. Это исследование можно проводить в 96-луночных или 384-луночных планшетах, что делает возможным проведение автоматического высокопроизводительного скрининга (ВПС); см. Сгее е! а1. (1995) АпйСапсег Эгиде 6:398-404. Методика исследования включает добавление одного реагента (реагента Се11ТПег-01о®) непосредственно к выращиваемым клеткам. Это приводит к лизису клеток и генерации люминесцентного сигнала, возникающего при реакции люциферазы. Интенсивность сигнала люминесценции пропорциональна количеству содержащегося АТФ, которое прямо пропорционально количеству жизнеспособных клеток, содержащихся в культуре. Данные можно регистрировать люминометром или визуализирующим устройством - камерой на основе устройства с зарядовой связью. Интенсивность люминесценции выражают с помощью относительных единиц освещенности (ОЕО). Подавление пролиферации клеток также можно определить с помощью исследований колониеобразующих единиц, известных в данной области техники.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения опосредуемого νηΐ нарушения у страдающего от него млекопитающего, включающим введение млекопитающему антагониста νηΐ в терапевтически эффективном количестве. В одном варианте осуществления нарушением является пролиферативное клеточное нарушение, связанное с аберрантной, например повышенной, сигнальной активностью νηΐ. В другом варианте осуществления нарушение обусловлено повышенной экспрессией белка
- 31 021225 νη!. В еще одном варианте осуществления пролиферативное клеточное нарушение представляет собой рак, такой как, например, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак, связанный с различными нарушениями, связанными с ГСТ (гемопоэтическая стволовая клетка), такими как лейкозы и различные другие относящиеся к крови раковые заболевания, и рак, связанный с нейронными пролиферативными нарушениями, включая опухоли головного мозга, такие как глиомы, астроцитомы, менингиомы, шванномы, опухоли гипофиза, примитивные нейроэктодермальные опухоли (ПНЭО), медуллобластомы, краниофарингиомы, опухоли области шишковидного тела и раковые заболевания кожи, включая базально-клеточную карциному и плоскоклеточную карциному.
Лечение пролиферативного клеточного нарушения путем введения антагониста νη! приводит к наблюдающемуся и/или измеримому уменьшению или отсутствию одного или большего количества из следующих проявлений: уменьшение количества раковых клеток или отсутствие раковых клеток, уменьшение размера опухоли, подавление инфильтрации раковых клеток в периферийные органы, включая распространение рака в мягкие ткани и кости, подавление метастазирования опухоли, до некоторой степени подавление роста опухоли и/или до некоторой степени смягчение одного или большего количества симптомов, связанных с конкретным типом рака, снижение заболеваемости и смертности и улучшение качества жизни. В соответствии со степенью предупреждения роста и/или уничтожения имеющихся раковых клеток антагонист νη! может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Пациент также может ощутить ослабление этих признаков или симптомов.
Указанные выше параметры, использующиеся для оценки успешности лечения и улучшения протекания заболевания, легко определить по стандартным методикам, известным врачу. В случае лечения рака эффективность можно определить, например, путем оценки времени прогрессирования заболевания (ВПЗ) и/или определения показателя ответа (ПО). Метастазирование можно оценить путем определения стадии заболевания и сканирования костей и определения содержания кальция и других ферментов для установления распространения в костях. Также можно выполнить компьютерную томографию и определить распространение в тазе и лимфатических узлах в этой области. Рентгенография грудной клетки и определение содержания ферментов печени по известным методикам используют для изучения метастазирования в легкие и печень соответственно. Другие стандартные методики мониторинга заболевания включают трансректальную ультразвуковую эхографию (ТРУЭ) и трансректальную пункционную биопсию (ТРПБ). В предпочтительном варианте осуществления введение антагониста νη! уменьшает массу опухоли (например, уменьшает размер опухоли или тяжесть ракового заболевания). В еще одном предпочтительном варианте осуществления введение антагониста νη! уничтожает раковую опухоль.
Фармакология и применение.
Настоящее изобретение относится к композициям и способам модулирования сигнального пути νη!. В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям и способам, которые ингибируют активность передачи сигнала νη! путем модулирования активации пути νη!, тем самым обеспечивая лечение, диагностику, предупреждение и/или облегчение протекания нарушений, связанных с передачей сигнала νη!.
Современная модель разработки средств лечения нарушений, связанных с передачей сигнала νη!, основывается на направленном воздействии на β-са!: или компоненты пути νη!, находящиеся в прямом направлении от β-са!. Однако современные исследования показывают, что ингибирование компонента внеклеточного взаимодействия лиганд-рецептор эффективно для снижения онкогенности даже в случае, если в прямом направлении может произойти инициирование передачи сигнала νη!. Кроме того, трансфицирование недействующего рецептора Еп//1сб (эктодомен Ρτζ7) в клетки линии карциномы (8К-СО-1) восстанавливает нормальный фенотип β-катенина. В этой линии клеток происходит активная передача сигнала νη! вследствие гомозиготной мутации АРС-/-. При переносе ίη νίνο такие клетки также не приводят к образованию опухоли; Утсам е! а1., ΩίΓΓοΓοηΙίαΙίοη 2005; 73: 142-153. Это показывает, что ингибирование передачи сигнала νη! на внеклеточном уровне может привести к понижающей регуляции передачи сигнала νη! вследствие активации находящегося в прямом направлении компонента внеклеточного сигнального пути νη!. Это также показывает, что ингибиторы сигнального пути νη! можно использовать для лечения любых опосредуемых νη! нарушений независимо от того, каким именно образом активирован сигнальный путь νη!.
Нарушения, связанные с активностью передачи сигнала νη!.
Нарушение регуляции сигнального пути νη! может быть вызвано соматическими мутациями в генах, кодирующих различные компоненты сигнального пути νη!. Например, аберрантную активность передачи сигнала νη! связывали со сверхэкспрессированием лиганда νη! при немелкоклеточном раке легких (НМКРЛ) [Уои е! а1., Опсо^спс 2004; 23: 6170-6174], хроническом лимфолейкозе (СЬЬ) [Ьи е! а1., Ргос. Ыаб. Асаб. δα. υδΑ 2004; 101: 3118-3123], раке желудка [К1Ш е! а1., Ехр. Опсо1. 2003; 25: 211-215; δηΠοΙι е! а1., Ιηΐ. I. Мо1. Меб. 2002; 9: 515-519], плоскоклеточной карциноме головы и шеи (ПККГШ) [Кйее е! а1., Опсо§еие 2002; 21: 6598-6605], колоректальном раке [Но1сошЬе е! а1., I. С1ш. Ра!йо1-Мо1. Ра!йо1. 2002; 55: 220-226], раке яичников [К^скеη е! а1., Еп6ост1по1о§у 2002; 143: 2741-2749], базальноклеточной карциноме (БКК) [Ьо Мкио е! а1., Айкамет Кек. 2002; 22: 565-576] и раке молочной железы.
- 32 021225
Кроме того, уменьшение содержания различных молекул, регулирующих лиганд \Уп1. таких как кРКР и νΐΡ-1, связывали с раком молочной железы [К1ороск1 е! а1., 1п!. 1. Опсо1. 2004; 25: 641-649; идойи1 е! а1., Опсодепе 2001; 20: 5810-5817; \νί55ΐη;·ιηη е! а1., 1. Ра!йо1 2003; 201: 204-212], раком мочевого пузыря [З!оейг е! а1., ЬаЬ 1пуек!. 2004; 84: 465-478; V^кктаηη е! а1., кирга], мезотелиомой [Ьее е! а1., Опсодепе 2004; 23: 6672-6676], колоректальным раком [Зигнй е! а1., №-11иге Оепе!. 2004; 36: 417-422; К1т е! а1., Мо1. Сапсег Тйег. 2002; 1: 1355-1359; Са1б\уе11 е! а1., Сапсег Кек. 2004; 64: 883-888], раком предстательной железы ^1кктап е! а1., кирга], НМКРЛ |Ма/1егек е! а1., Сапсег Кек. 2004; 64: 4717-4720] и раком легких Щбктап е! а1., кирга].
Аберрантную передачу сигнала νπΐ обусловленную сверхэкспрессированием различных компонентов комплекса рецептора Ργζ-ЬКР, также связывали с некоторыми типами рака. Например, сверхэкспрессирование ЬКР5 связывали с остеосаркомой [Ноапд е! а1., 1п!. 1. Сапсег 2004; 109: 106-111], а сверхэкспрессирование Ργζ связывали с такими типами рака, как рак предстательной железы Щбктапп е! а1., кирга], ПККГШ [Кйее е! а1., Опсодепе 2002; 21: 6598-6605], колоректальный рак [Но1сотЬе е! а1., кирга], рак яичников Щбктап е! а1., кирга], рак пищевода [Тапака е! а1., Ргос. №!1. Асаб. Зсг иЗА 1998; 95: 10164-10169] и рак желудка [КткокЫ е! а1., 1п!. 1. Опсо1. 2001; 19: 111-115]. Кроме того, сверхэкспрессирование компонентов сигнального пути νπΐ таких как П1кйеуе11еб, связывали с такими типами рака, как рак предстательной железы Щбктап е! а1., кирга], рак молочной железы Щадайа!а е! а1., Сапсег Зсг 2003; 94: 515-518], мезотелиома [иета!ки е! а1., Сапсег Кек. 2003; 63: 4547-4551] и рак шейки матки [Окто е! а1., Опсо1 Кер. 2003; 10: 1219-1223]. Сверхэкспрессирование Рга!-1 связывали с такими типами рака, как рак поджелудочной железы, пищевода, шейки матки, молочной железы и желудка. [Забой е! а1., 1п!. 1. Опсо1. 2002; 20: 785-789; Забой е! а1., 1п!. 1. Опсо1 2001; 19: 311-315]. Мутации с потерей функции (УТФ) аксина связывали с гепатоцеллюлярным раком [За!ой е! а1., №!иге Оепе!. 2000; 24: 245-250; ТаЫдисЫ е! а1., Опсодепе 2002; 21: 4863-4871] и медуллобластомой Щайтеп е! а1., Сапсег Кек. 2001; 61: 7039-7043; Уоко!а е! а1., 1п!. 1. Сапсег 2002; 101: 198-201].
Кроме того, множество типов рака связывали с активацией β-катенина путем разрушения комплекса разложения, такой как мутации с усилением функции в β-катенине или мутации с потерей функции в АРС. Уменьшение разложения β-катенина приводит к большему количеству функционального βкатенина в клетке, что затем приводит к усилению транскрипции целевых генов, что приводит к аберрантной пролиферации клеток. Например, мутации в гене, кодирующем β-катенин (т.е. ΟΓΝΝΒ1) связывали с такими типами рака, как рак желудка [С1етеп!к е! а1., Сапсег Кек. 2002; 62: 3503-3506; Рагк е! а1., Сапсег Кек. 1999; 59: 4257-4260], колоректальный рак [Мопп е! а1., Заепсе 1997; 275: 1787-1790; 11уак е! а1., Ргос. №!1. Асаб. Зсг иЗА 1997; 94: 10330-10334], кишечный карциноид [Риртоп е! а1., Сапсег Кек. 2001; 61: 6656-6659], рак яичников [Зипада е! а1., Оепек Сйгот. Сапсег 2001; 30: 316-321], аденокарцинома легкого [Зипада е! а1., кирга], рак эндометрия [РикисЫ е! а1., Сапсег Кек. 1998; 58: 3526-3528; КоЬауакЫ е! а1., 1арап. 1. Сапсег Кек. 1999; 90: 55-59; МиаЬеШ-РптбаЫ е! а1., Сапсег Кек. 1999; 59: 3346-3351], гепатоцеллюлярный рак [За!ой е! а1., кирга.; Vοпд е! а1., Сапсег 2001; 92: 136-145], гептобластома [Кос! е! а1., Сапсег Кек. 1999; 59: 269-273], медуллобластома [Кос! е! а1., 1п!. 1. Сапсег 2001; 93: 445-449], рак поджелудочной железы [АЬгайат е! а1., Ат. 1. Ра!йо1 2002; 160: 1361-1369], рак щитовидной железы [ОагааКок!ап е! а1., Сапсег Кек. 1999; 59: 1811-1815; Оагс1а-Кок!ап е! а1., Ат. 1. Ра!йо1 2001; 158: 987-996], рак предстательной железы [Сйекбе е! а1., Ргок!а!е 2000; 45: 323-334; Уое11ег е! а1., Сапсег Кек. 1998; 58: 25202523], меланома [КебепЬегдег е! а1., 1п!. 1. Сапсег 2002; 100: 549-556], пиломатрикома [Сйап е! а1., №!иге Оепе!. 1999; 21: 410-413], опухоль Вильмса [Коек!егк е! а1., 1. Ра!йо1 2003; 199: 68-76], панкреатобластомы [АЬгайат е! а1., Ат. 1. Ра!йо1 2001; 159: 1619-1627], липосаркомы [Закато!о е! а1., Агсй. Ра!йо1. ЬаЬ Меб. 2002; 126: 1071-1078], ювенильные носоглоточные ангиофибромы [АЬгайат е! а1., Ат. 1. Ра!йо1. 2001; 158: 1073-1078], десмомы [Те_)раг е! а1., Опсодепе 1999; 18: 6615-6620; МуокЫ е! а1., Опсо1. Кек. 1998; 10: 591-594], синовиальная саркома [Зайо е! а1., 1. Ра!йо1 2000; 192: 342-350]. В то же время мутации с потерей функции связывали с такими типами рака, как колоректальный рак [Реагоп е! а1., Се11 1990; 61: 759767; Ко\\ап е! а1., Ргос. Νηΐ1. Асаб. Зсг иЗА 2000; 97: 3352-3357], меланома [КебепЬегдег е! а1., 1п!. 1. Сапсег 2002; 100: 549-556; КиЫи£е1б е! а1., Заепсе 1997; 275: 1790-1792], медуллобластома [Косй е! а1., 1п!. 1. Сапсег 2001; 93: 445-449; Ниапд е! а1., Ат. 1. Ра!йо1 2000; 156: 433-437] и десмомы [Те_)раг е! а1., Опсодепе 1999; 18: 6615-6620; А1тап е! а1., Ат 1. Ра!йо1. 1997; 151: 329-334].
Другие нарушения, связанные с аберрантной передачей сигнала νώ, включают, но не ограничиваются только ими, остеопороз, остеоартрит, поликистозную болезнь почек, диабет, шизофрению, заболевание сосудов, заболевание сердца, неонкогенные пролиферативные заболевания и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера.
Аберрантная передача сигнала νπΐ при разных типах рака и лейкоза.
Аберрантная активация пути \νπΙ путем стабилизации β-катенина играет главную роль в онкогенезе многих колоректальных карцином. Установлено, что 80% колоректальных карцином (КРК) содержат инактивирующие мутации в опухолевом репрессоре АРС, что обеспечивает непрерывную передачу сигнала \νπΙ. Кроме того, имеется все возрастающее количество данных, свидетельствующих о том, что активация пути \νπΙ может участвовать в меланоме, раке молочной железы, печени, легких, раке желудка и
- 33 021225 других типах рака.
Нерегулируемая активация сигнального пути \Уп1 также является предшественником развития лейкоза. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что онкогенный рост миелоидных и лимфоидных последовательностей клеточных поколений зависит от передачи сигнала \Уп1. Передача сигнала \Уп1 участвует в регуляции хронической и острой форм миелолейкоза. Гранулоцитарномакрофагальные предшественники (ГМП) у пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом, и клетки при бластном кризе у пациентов, резистентных к терапии, характеризуются активированной передачей сигналов \Уп1. Кроме того, ингибирование β-катенина посредством эктопической экспрессии аксина снижает способность к реинокуляции лейкозных клеток ίη νίΐτο, показывая, что рост и самообновление предшественников хронического миеололейкоза зависит от передачи сигналов \Уп1. Сверхэкспрессирование \Уп1 также приводит к тому, что ГМП приобретают способность к длительному самообновлению, аналогичной проявляющейся у стволовых клеток, что свидетельствует в пользу гипотезы о том, что передача сигналов \Уп1 важна для нормального развития последовательности поколений клеток крови, но что аберрантная передача сигналов \Уп1 приводит к трансформации клеток-предшественников.
Современные исследования такое показали, что передача сигналов \Уп1 может влиять на лимфоидные новообразования. Уп1-16 сверхэкспрессируется в линиях пре-В-лейкозных клеток, включающих транслокацию Е2А-РЬХ, показывая, что аутокринная активность \Уп1 может способствовать онкогенезу; Мс\У1йг1сг. е1 а1., Ргос. ИаЙ. Асаб. 8ск И8А 96: 11464-11469 (1999). В пользу этого также свидетельствует влияние передачи сигналов \Уп1 на рост и жизнеспособность нормальных предшественников В-клеток; Кеуа е1 а1., 1ттипйу 13: 15-24 (2000); КапНепп е1 а1., В1ооб 105: 2487-2494 (2005). Также предположено, что аутокринная зависимость от \Уп1 приводит к регуляции роста множественной миеломы, рака терминально дифференцированных В-клеток; Эегккеп е1 а1., Ргос. №й1. Асаб. δει. И8А 101: 6122-6127 (2004). Также установлено, что линии клеток первичной миеломы и миеломы экспрессируются стабильно (т.е. независимо от комплекса разложения). Хотя в сигнальных компонентах \Уп1 мутации отсутствует сверхэкспрессирование различных компонентов, включая \Уп1-5А и Уп1-10В, показывают, что зависимость опухоли и самообновление рака необязательно зависят от мутаций в компонентах сигнального пути ХУпЬ а скорее только от конститутивной активации самого пути.
Превращение самообновляющихся плюрипотентных стволовых клеток в миелоидные клеткипредшественники сопровождается понижающей регуляцией сигнального пути Уп1; Кеуа е1 а1., №1иге 423: 409-414 (2003). Аналогичным образом, стабильное экспрессирование β-катенина в лимфоидных клетках-предшественниках восстанавливает множество вариантов дифференцировки, хотя в таких клетках отсутствуют маркеры, обычно связанные с любым типом клеток; ВаЬа е1 а1., ПптипПу 23: 599-609 (2005).
Аберрантная передача сигнала ХУп1 при неврологических нарушениях.
Также обнаружено, что активация передачи сигнала ХУп1 с помощью β-катенина может усилить циклирование и размножение предшественников нейронов и что утрата такой передачи сигнала может привести к потере компартмента предшественников; Сйепп е1 а1., 8шепсе 297: 365-369 (2002); 2есйпег е1 а1., Эе\'. Βίο1. 258: 406-418 (2003). Как и нормальная активация передачи сигнала ХУп1 может стимулировать самообновление нейронных стволовых клеток, аберрантная активация пути ХУп1 может быть онкогенной в нервной системе. Экспериментальным свидетельством, поддерживающим это заключение, являются обнаружение того, что медуллобластома, опухоль мозжечка у детей, содержит мутации и в βкатенине, и в аксине, показывая, что медуллобластомы образуются из примитивных предшественников, которые подвергаются превращениям в ответ на нерегулируемую передачу сигнала Уп1; Ζιιπι\\ν1 е1 а1., Сапсег Ке8. 58: 896-899 (1998); ЭаНтеп е1 а1., Сапсег Кек. 61: 7039-7043 (2001); Вае/а е1 а1., Опсодепе 22: 632-636 (2003). Таким образом, надежно установлено, что ингибирование передачи сигнала ХУп1 антагонистами ХУпЬ предлагаемыми в настоящем изобретении, может быть эффективным путем лечения различных нейронных пролиферативных нарушений, включая опухоли головного мозга, такие как глиомы, астроцитомы, менингиомы, шванномы, опухоли гипофиза, примитивные нейроэктодермальные опухоли (ПНЭО), медуллобластомы, краниофарингиомы, опухоли области шишковидного тела и незлокачественные нейрофиброматозы.
Передача сигнала ХУп1 в гематопоэтических стволовых клетках.
Гематопоэтические стволовые клетки образуют клетки крови в кровеносной системе человека в процессе образования последовательности поколений клеток-предшественников из мультипотентных гематопоэтических стволовых клеток (ГСТ). Также представляется, что передача сигнала ХУп1 способствует самообновлению и стабилизации ГСТ и что нарушенная передача сигнала ХУп1 ответственна за различные нарушения, вызванные ГСТ, такие как лейкозы и другие типы рака, связанные с кровью; Кеуа е1 а1., ЫаШге 434: 843-850 (2005); ВаЬа е1 а1., 1ттипйу 23: 599-609 (2005); 1ат1екоп е1 а1., N. Епд1. 1. Меб. 351 (7): 657-667 (2004). Передача сигнала ХУп1 обычно ослабляется по мере того, как стволовые клетки превращаются в коммитированные миелоидные клетки-предшественники; Кеуа е1 а1., №1иге 423: 409-414 (2003).
ГСТ не только продуцирует сами лиганды ХУпЬ передача сигнала Уп1 также является активной и
- 34 021225 поэтому для нее необходима аутокринная или паракринная регуляция; Кай18 с1 а1., Сигг. Ορίη. Нета1о1. 11: 88-94 (2004); Кеуа е1 а1., Ыа1иге 423: 409-414 (2003). Кроме того, и β-катенин, и \Уп13а стимулируют самообновление НЗС и клеток-предшественников у мышей, тогда как воздействие \Уп1-5Л на гематопоэтические клетки-предшественники человека стимулирует размножение недифференцированных предшественников ίη νίίτο; Кеуа е1 а1., 8ирга.; \УИ1ег1 е1 а1., Ыа1иге 423: 448-452 (2003); Уап Эеп Вегд е1 а1., В1ооб 92: 3189-3202 (1998).
Представляется, что в дополнение к ГСТ эмбриональные стволовые клетки, эпидермальные стволовые клетки и эпителиальные стволовые клетки реагируют на передачу сигнала \Уп1 или зависят от нее для поддержания в недифференцированном, пролиферирующем состоянии; \УИ1ег1 е1 а1., 8ирга; Коппек е1 а1., Иак Оепек 19: 379-383 (1998); 8аЮ е1 а1., Иак Меб. 10: 55-63 (2004); С.а1 е1 а1., Се11 95: 605-614 (1998); Ζΐιιι е1 а1., ^еνе1ορтеηΐ 126: 2285-2298 (1999). Поэтому ингибирование передачи сигнала \Уп1 антагонистами \Упк предлагаемыми в настоящем изобретении, может быть эффективным путем лечения нарушений, обусловленных дисфункциональным гематопоэзом, таких как лейкозы и различные относящиеся к крови раковые заболевания, таких как острые, хронические, лимфоидные и миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и миелопролиферативные нарушения. К ним относятся миелома, лимфома (например, ходжкинская и неходжкинская), хроническая и непрогрессирующая анемия, прогрессирующие и симптоматические дефициты клеток крови, истинная полицитемия, эссенциальная или первичная тромбоцитемия, идиопатический миелофиброз, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), лимфома клеток мантии, кожная Т-клеточная лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема.
Передача сигнала \Уп1 при старении.
Сигнальный путь \Уп1 также может играть критически важную роль при старении и связанных со старением нарушениях. Как сообщают в публикации Вгаск А.З., е1 а1., Зшепсе, 317 (5839):807-10 (2007), когда мышечные стволовые клетки состарившихся мышей начинают пролиферировать, последовательность клеточных поколений превращается из миогенной в фиброгенную. Это превращение связано с усилением активности канонического пути передачи сигнала \Уп1 у состарившихся миогенных предшественников и его можно подавить ингибиторами \Уп1. Кроме того, компоненты сыворотки состарившихся мышей связываются с белками Еп//1еб и могут вызывать усиление передачи сигнала \Уп1 в состарившихся клетках. Введение \Уп13Л путем инъекции в молодую регенерирующую мышцу уменьшает пролиферацию и усиливает отложение соединительной ткани.
Сигнальный путь \Уп1 также вводили в процесс старения при исследовании с помощью модели ускоренного старения с использованием белка К1око на мышах и было установлено, что белок К1око физически взаимодействует с белками \Уп1 и ингибирует их; Ьш Н, е1 а1., Заепсе, 317 (5839):803-6 (2007). В модели на клеточной культуре взаимодействие \Уп1-К1о11ю приводило к подавлению биологической активности \Упк тогда как ткани и органы животных с дефицитом К1око характеризовались усиленной передачей сигнала \Уп1.
Введение и фармацевтические композиции.
Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически эффективных количествах посредством любого из обычных и приемлемых путей, известных в данной области техники, по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств. Терапевтически эффективное количество может меняться в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности применяющегося соединения и других факторов. Имеются указания о том, что обычно удовлетворительные результаты получают при системном воздействии и суточных дозах, равных примерно от 0,03 до 2,5 мг/(кг массы тела). Указанная суточная доза для более крупного млекопитающего, например человека, находится в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 100 мг, обычно вводится, например, в виде разделенных доз вплоть до 4 раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Разовые дозированные формы, подходящие для перорального введения, включают примерно от 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде фармацевтических композиций любым обычным путем, в частности энтерально, например перорально, например в виде таблеток или капсул, или парентерально, например в виде растворов или суспензий для инъекций, местно, например в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной, ингаляционной форме или в форме суппозиториев.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно приготовить обычным путем по методикам смешивания, гранулирования или нанесения покрытий. Например, композиции для перорального введения могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент совместно с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; Ъ) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также со с) связующими, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирро- 35 021225 лидоном; и при необходимости с ά) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или е) абсорбентами, красителями, вкусовыми добавками и подсластителями. Композиции для инъекций могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории можно приготовить из эмульсий или суспензий жирных веществ.
Композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Препараты, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вместе с носителем. Носитель может включать впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, содействующие проникновению через кожу реципиента. Например, чрескожные устройства представляют собой повязку, включающую защитный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно совместно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения к коже реципиента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже. Также можно использовать матричные препараты для чрескожного введения. Препаратами, подходящими для местного нанесения, например, на кожу и в глаза могут быть водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, усиливающие тоничность агенты, буферные вещества и консерванты.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств (фармацевтические комбинации). Например, синергетический эффект может проявляться при использовании соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в комбинации с химиотерапевтическим средством. Когда соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят совместно с другими средствами, разумеется, дозы вводимых совместно соединений будут меняться в зависимости от типа используемого совместно лекарственного средства, конкретного используемого лекарственного средства, подвергающегося лечению патологического состояния и т.п.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться в фармацевтических комбинациях, например наборе, включающем а) первое средство, которое является соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, раскрытым в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и Ь) по меньшей мере одно дополнительное средство. Набор может включать инструкции по его введению.
Способы получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Обычно соединения формулы (1) можно получить по любой из методологий синтеза, описанных ниже в примерах. Для описанных реакций может оказаться необходимой защита реакционноспособных функциональных групп, например гидроксигруппы, аминогруппы, иминогруппы, тиогруппы или карбоксигруппы, если необходимо, чтобы они содержались в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать обычные защитные группы в соответствии со стандартной практикой; см., например, Т.^. Стееие апб Р.С.М. ХУШк ίη РгоЮсйус Стоирк ίη Отдапю Сйет151гу. 1оЬп \УПеу и 8опк, 1991. Защитные группы, подходящие для использования в описанных методологиях синтеза, включают галогенидные отщепляющиеся группы (например, хлоридную или бромидную) и другие обычные отщепляющиеся группы, известные специалистам в данной области техники.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в виде гидратов, или их кристаллы могут включать, например, растворитель, использовавшийся при кристаллизации (они представляют собой сольваты). Соли обычно можно превратить в соединения в свободной форме, например, обработкой подходящими основными реагентами, например карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, такими как карбонат калия или гидроксид натрия. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в форме соли присоединения с основанием можно превратить в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.п.). Вследствие близкого родства новых соединений в свободной форме с соединениями в форме их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке или идентификации новых соединений, любое указание на свободные соединения следует понимать и как указание на соответствующие соли, если это является подходящим.
Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с солеобразующей группой можно получить по известным методикам. Таким образом, соли присоединения с кислотами соединений формул (1)-(4) или (5) можно получить путем обработки кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Фармацевтически приемлемые соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить, например, в виде солей присоединения с органическими или неорганическими кислотами из соединений формул (1)-(4) или (5), содержащих основной атом азота.
Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, галогенводо- 36 021225 родные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые и сульфаминовые кислоты, например уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, пробковая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, Ν-циклогексилсульфаминовая кислота, Ν-метил-, Ν-этилили Ν-пропилсульфаминовая кислота, или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота. Для целей выделения и очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (если они применимы в виде фармацевтических препаратов).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в неокисленной форме можно получить из Νоксидов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, путем обработки восстановительным реагентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном растворе диоксана и т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (дополнительные подробности см., например, в публикации 8аи1шег с1 а1., (1994), Вюогдашс апб Μοάίοίηαΐ СНепнЧгу Ьейег8, Уо1. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства можно получить по реакции не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с подходящим карбамоилирующим реагентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом и т.п.).
Защищенные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Подробное описание методик, применимых для введения защитных групп и их удаления, приведено в публикации Т.^. Огеепе, РгоЮсОпд Огоирк ίη Огдашс С11епг181гу, 3гб ебтош 1оЬп \УПеу и 8опк, 1пс., 1999.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить в виде отдельных стереоизомеров с помощью реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим реагентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереоизомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. Разделение энантиомеров можно провести с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или путем использования диссоциирующих комплексов (например, кристаллических солей диастереоизомеров). Диастереоизомеры обладают разными физическими характеристиками (например, температурами плавления, температурами кипения, растворимостями, реакционной способностью и т.п.) и их можно легко разделить с использованием этих различий. Диастереоизомеры можно разделить с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии или по методикам разделения, основанным на различиях их растворимостей. Затем оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим реагентом извлекают по любой возможной методике, которая не приводит к рацемизации. Более подробное описание методик, пригодных для выделения стереоизомерных соединений из их рацемической смеси, приведено в публикации 1еап Оссщек. Апбге Со11е1. 8анше1 Н. \УПеп. Епапйотеге, Расета1е$ и КекоМюпк, ЮЬп \УПеу Апб 8опк, 1пс., 1981.
Резюмируя, можно сказать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить способом, описанным в примерах, и путем:
(a) необязательного превращения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемую соль;
(b) необязательного превращения солевой формы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в не солевую форму;
(c) необязательного превращения не окисленной формы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(б) необязательного превращения Ν-оксидной формы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в его не окисленную форму;
(е) необязательного выделения индивидуального изомера соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, из смеси изомеров;
(ί) необязательного превращения не являющегося производным соединения, предлагаемого в на- 37 021225 стоящем изобретении, в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное;
(д) необязательного превращения пролекарственного производного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в его не являющуюся производным форму.
Если получение исходных веществ специально не описано, то эти соединения являются известными или их можно получить по методикам, аналогичным известным в данной области техники или раскрытым в приведенных ниже примерах. Специалист в данной области техники должен понимать, что описанные выше превращения являются только типичными примерами методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и что также можно использовать другие хорошо известные методики. Настоящее изобретение дополнительно описано, но без наложения ограничений, с помощью приведенных ниже примеров, которые иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Пример 1. ^(6-Метоксибензо[б]тиазол-2-ил)-2-(4-(пиридин-4-ил)фенил)ацетамид (3)
3*1 3-2 Соединение 3
К смеси 2-(4-(пиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 3-1 (45 мг, 0,21 ммоль), 6метоксибензо[б]тиазол-2-амина 3-2 (36 мг, 0,20 ммоль) и ДИЭА (диизопропилэтиламин) (32 мг, 0,25 ммоль) в ДМФ (диметилформамид) (0,5 мл) при перемешивании добавляли НАТИ (84 мг, 0,22 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч, затем его очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали соединение 3 в виде белого твердого вещества. МС (масс-спектрометрия) т/ζ 376,1 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-а6) (диметилсульфоксид) δ 12,60 (5, 1Н), 8,70 (т, 2Н), 7,87 (т, 2Н), 7,78 (т, 2Н), 7,72 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,63 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,58 (т, 2Н), 7,11 (άά, 1Н, Л=8,8 Гц, 12=2,4 Гц), 3,96 (5, 2Н), 3,86 (5, 3Н).
Пример 2. 2-(3-Метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-^(4-фенилгиазол-2-ил)ацетамид (24)
Стадия 1. К суспензии 3-метил-4-бромбензойной кислоты 24-1 (2,15 г, 10 ммоль) в толуоле (15 мл, безводный) при комнатной температуре добавляли §ОС12 (1,4 мл, ~1,9 экв.) и 3 капли ДМФ. Смесь при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ТГФ (тетрагидрофуран) (25 мл, безводный) и затем при 0°С добавляли ΝΕΐ3 (2,2 мл) и ΤΜδΤΉΝ (8,2 млх2,0 М в гексанах). После 12 ч перемешивания смесь выливали в насыщенный раствор NаНСО3 (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над №-ь8О.-|. выпаривали и получали неочищенный промежуточный продукт 24-3. Этот неочищенный промежуточный продукт при кипячении с обратным холодильником при перемешивании небольшими порциями добавляли к раствору ΝΕΐ3 (4,2 мл), РЬСО2А§ (0,70 г) в трет-бутаноле (50 мл) и толуоле (20 мл). После 1 ч кипячения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли порошкообразный активированный уголь и затем фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали рассолом. После сушки над №28О4 полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси ДХМ-ЕЮАс (30:1) в качестве элюента и получали трет-бутиловый эфир 24-4.
Стадия 2. Сложный эфир 24-4 (810 мг, 2,84 ммоль) растворяли в ДХМ (16 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель ДХМ (дихлорметан) выпаривали и остаток растворяли в этилацетате (50 мл), этот органический раствор экстрагировали раствором №2СО3 (10% водный, 50 мл). Водную фазу подкисляли раствором НС1 до рН 2 и осадок экстрагировали этилацетатом (50 мл). После сушки над №-ь8О.1 органический растворитель выпаривали и получали кислоту 24-5.
Стадия 3. К смеси соединения 24-5 (92 мг, 0,4 ммоль), 4-фенил-2-аминотиазола 24-6 (76 мг, 0,44 ммоль) и НАТИ (167 мг, 0,44 ммоль) в ДМФ (1,6 мл) добавляли ДИЭА (100 мкл, 0,58 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подвергали распределению между этилацетатом (50 мл) и водой (40 мл). Органическую фазу сушили над №28О4 и растворитель выпарива- 38 021225 ли. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали соединение 24-7.
Стадия 4. Смесь соединения 24-7 (33 мг, 0,085 ммоль), 2-метилпиридин-4-илбороновой кислоты (23 мг, 0,17 ммоль), Р0(РРЬэ)4 (9,8 мг, 0,0085 ммоль) и К3РО4 (36 мг, 0,17 ммоль) в диоксане (0,6 мл) и воде (0,06 мл) в атмосфере аргона перемешивали при 96°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, разбавляли этилацетатом (50 мл), органический раствор промывали водой (50 млх2) и сушили над №28О|. После выпаривания полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали соединение 24 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 400,14 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-06) δ 12,58 (з, 1Н), 8,56 (ά, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,92 (т, 2Н), 7,63 (з, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,33 (т, 4Н), 7,24 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц), 3,83 (з, 2Н), 2,56 (з, 3Н), 2,27 (з, 3Н).
Пример 3. 2-(4-(2-Метилпиридин-4-ил)фенил)-Ы-(5-фенилпиридин-2-ил)ацетамид (26)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин (2,2 г, 10 ммоль), этил-2-(4-йодфенил)ацетат 26-1 (2,9 г, 10 ммоль), Р0(РРЬэ)4 (0,231 г, 0,2 ммоль), толуол (30 мл), этанол (10 мл) и 2 М Να^ί'ίΓ (10 мл). Реакционную смесь продували азотом и перемешивали при 90°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью 200 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем рассолом. Органическую фазу сушили над №28О4 и затем досуха выпаривали в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 50% этилацетата в гексане и получали этил-2-(4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетат 26-2 в виде масла. МС т/ζ 256,1 (М+1).
Стадия 2. Смесь этил-2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетата 26-2 (1,81 г, 7,1 ммоль), МОН (0,17 г, 7,1 ммоль) в ТГФ (30 мл), метанола (10 мл) и Н2О (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С смесь нейтрализовывали с помощью 1н. НС1 при 0°С и затем досуха выпаривали в роторном испарителе и получали 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусную кислоту 26-3. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/ζ 228,1 (М+1).
Стадия 3. К смеси 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 26-3 (50 мг, 0,2 ммоль), 5фенилпиридин-2-амина (41 мг, 0,24 ммоль) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы^,№,№тетраметилуронийгексафторфосфата (НАТИ) (114 мг, 0,3 ммоль) в 1,5 мл ДМФ при комнатной температуре добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ДИЭА, 104 мкл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(4-(2метилпиридин-4-ил)фенил)-Ы-(5-фенилпиридин-2-ил)ацетамид 26 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 380,17 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-Т6) δ 10,84 (з, 1Н), 8,60 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,42 (ά, 1Н, 1=6,4 Гц), 8,10 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,04 (άά, 1Н, 1(=8,8 Гц, 12=2,4 Гц), 7,70 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,44 (т, 5Н), 7,33 (т, 1Н), 3,76 (з, 2Н), 2,46 (з, 3Н).
Пример 4. ^(5-Фенилпиридин-2-ил)-2-(4-(пиридазин-4-ил)фенил)ацетамид (37)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 4-(2-этокси-2-оксоэтил)фенилбороновую кислоту 37-2 (310 мг, 1,5 ммоль), 4-бромпиридазин 37-1 (158 мг, 1 ммоль), Рά(РРЬз)4 (70 мг, 0,1 ммоль), толуол (4 мл), этанол (1 мл) и 2 М Να^ίΤΤ (1,5 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин и перемешивали при 90°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу сушили над №28О4 и затем концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на
- 39 021225 силикагеле при элюировании с помощью 50% этилацетата в гексане и получали этил-2-(4-(пиридазин-4ил)фенил)ацетат 37-3 в виде бледно-желтого твердого вещества. МС т/ζ 243,1 (М+1).
Стадия 2. Этил-2-(4-(пиридазин-4-ил)фенил)ацетат 37-3 (150 мг, 0,62 ммоль) и ΝαΟΗ (120 мг, 3 ммоль) смешивали в диоксане (1,5 мл) и Н2О (1,5 мл) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С смесь обрабатывали 1н. водным раствором НС1 до рН 1 и досуха выпаривали в роторном испарителе. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенные органические фазы концентрировали и получали 2-(4-(пиридазин-4-ил)фенил)уксусную кислоту 37-4 в виде бледно-желтого твердого вещества. МС т/ζ 215,1 (М+1).
Стадия 3. К смеси 2-(4-(пиридазин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 37-4 (43 мг, 0,2 ммоль), 5фенилпиридин-2-амина (41 мг, 0,24 ммоль) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ж№.№тетраметилуронийгексафторфосфата (НАТИ) (117 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре добавляли ДИЭА (104 мкл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали N-(5фенилпиридин-2-ил)-2-2-(4-пиридазин-4-ил)фенил)ацетамид 37 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 367,1 (М+1); Ή ЯМР 400 МГц (СПС13) δ 9,45-9,44 (т, 1Н), 9,22 (бб, 1Н, 11=1,2 Гц, 12=11,2 Гц), 8,44 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,29 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,92 (бб, 1Н, ^=16,8 Гц, 12=2,4 Гц), 7,70-7,66 (т, 3Н), 7,56-7,51 (т, 4Н), 7,46-7,43 (т, 2Н), 7,39-7,35 (т, 1Н), 3,85 (8, 2Н).
Пример 5. 2-(4-(2-Метилпиридин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил)-^(5-фенилпиридин-2ил)ацетамид (46)
Стадия 1. В колбу, содержащую 3-трифторметил-4-бромбензонитрил 46-1 (5,0 г, 20 ммоль), добавляли воду (20 мл) и по каплям концентрированную серную кислоту (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в дихлорметан (150 мл) и воду (100 мл). Смесь нейтрализовывали порошкообразным карбонатом натрия до рН 9. Водный слой подкисляли 1н. водным раствором хлористо-водородной кислоты до рН 1 и экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №-ь8О+ затем досуха выпаривали в роторном испарителе и получали 4-бром-3(трифторметил)бензойную кислоту 46-2 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 269,1 (М+1).
Стадия 2. К раствору 4-бром-3-(трифторметил)бензойной кислоты 46-2 (1,35 г, 5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С медленно добавляли 1 М ВН3-ТГФ в ТГФ (20 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой при 0°С. Все растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате (100 мл), промывали насыщенным водным раствором МГОСОл водой и рассолом, сушили над Να28Ο.4 и затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 40% этилацетата в гексане и получали (4-бром-3-(трифторметил)фенил)метанол 46-3 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 237,1 (М+1).
Стадия 3. К раствору (4-бром-3-(трифторметил)фенил)метанола 46-3 (956 мг, 3,75 ммоль) и триэтиламина (455 мг, 4,5 ммоль) в ТГФ (9 мл) при 10°С медленно добавляли раствор метансульфонилхлорида (430 мг, 3,75 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали этиловым эфиром. Фильтрат выпаривали и получали 4-бром-3(трифторметил)бензилметансульфонат 46-4 в виде бледно-желтого твердого вещества. МС т/ζ 233,1 (М+1).
Стадия 4. К раствору 4-бром-3-(трифторметил)бензилметансульфоната 46-4 (1,295 г, 3,75 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли раствор цианид калия (364 мг, 5,6 ммоль) в воде (2 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры все растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в дихлорметане (50 мл), промывали водой и рассолом, сушили над №28О4, концентрировали досуха и получали 2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)ацетонитрил 46-5 в виде темно-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без обработки. МС
- 40 021225 т/ζ 264,1 (М+1).
Стадия 5. В колбу, содержащую 2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)ацетонитрил 46-5 (880 мг, 3,3 ммоль), добавляли воду (4,5 мл) и по каплям концентрированную серную кислоту (4,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 115°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (100 мл). Полученный раствор нейтрализовывали порошкообразным карбонатом натрия до рН 12, обрабатывали 1н. водным раствором НС1 до рН около 2 и экстрагировали дихлорметаном (50 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Ыа28О4, затем досуха выпаривали в роторном испарителе и получали 2-(4-бром-3(трифторметил)фенил)уксусную кислоту 46-6 в виде бледно-желтого твердого вещества. МС т/ζ 283,1 (М+1).
Стадия 6. К смеси 2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты 46-6 (71 мг, 0,25 ммоль), 5фенилпиридин-2-амина (64 мг, 0,38 ммоль) и НАТи (148 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре добавляли ДИЭА (125 мкл, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, водой и рассолом, сушили над Ыа28О4 и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 40% этилацетата в гексане и получали 2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-М-(5фенилпиридин-2-ил)ацетамид 46-7 в виде бледно-желтого твердого вещества. МС т/ζ 435,2 (М+1).
Стадия 7. В герметизированную пробирку добавляли 2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-Ы-(5фенилпиридин-2-ил)ацетамид 46-7 (73 мг, 0,17 ммоль), 2-метилпиридин-4-илбороновую кислоту (35 мг, 0,255 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (12 мг, 0,017 ммоль), толуол (0,8 мл), этанол (0,2 мл) и 2 М Ыа2СО3 (0,5 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин и перемешивали при 90°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и рассолом. Органическую фазу сушили над Ыа28О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил)-Ы-(5фенилпиридин-2-ил)ацетамид 46 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 448,1 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (СПС13) δ 8,48-8,45 (т, 2Н), 8,28 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц),7,92 (άά, 1Н, Д!=8,4 Гц, .1-2,4 Гц), 7,75 (к, 1Н), 7,61 (άά, 1Н, ί1=8,0 Гц, ί2=1,2 Гц), 7,54-7,52 (т, 2Н), 7,47-7,43 (т, 2Н), 7,39-7,37 (т, 1Н),7,28 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,14 (к, 1Н), 7,10 (ά, 1Н, 1=5,2 Гц), 3,86 (к, 2Н), 2,59 (к, 3Н).
Пример 6. 2-(4-(1Н-Имидазол-1-ил)фенил)-М-(5-фенилпиридин-2-ил)ацетамид (53)
Стадия 1. К раствору 2-(4-йодфенил)уксусной кислоты 53-1 (816 мг, 3,14 ммоль), 5-фенилпиридин2-амина 53-2 (534 мг, 3,14 ммоль) и НАТИ (1,19 г, 3,14 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре добавляли ДИЭА (1,57 мл, 9,42 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором МаНСО3, водой и рассолом, сушили над Ыа28О4 и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 40% этилацетата в гексане и получали 2-(4-йодфенил)-И-(5-фенилпиридин-2-ил)ацетамид 53-3 в виде бледно-желтого твердого вещества. МС т/ζ 415,2 (М+1).
Стадия 2. Смесь 2-(4-йодфенил)-Ы-(5-фенилпиридин-2-ил)ацетамида 53-3 (41 мг, 0,1 ммоль), имидазола (10 мг, 0,15 ммоль), фосфата калия (41 мг, 0,3 ммоль), Си1 (2 мг, 0,01 ммоль) и Ь-пролина (2,3 мг, 0,02 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивали в атмосфере сухого аргона при 100°С в течение 10 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(4-(1Н-имидазол-1ил)фенил)-И-(5-фенилпиридин-2-ил)ацетамид 53 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 355,1 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (ϋϋΟ,) δ 8,47-8,46 (т, 1Н), 8,29 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,99 (к, 1Н), 7,92 (άά, 1Н, ^=16,8 Гц, .1.-2,4 Гц), 7,88 (к, 1Н), 7,55-7,53 (т, 2Н), 7,49-7,38 (т, 6Н), 7,29 (к, 1Н), 7,23 (к, 1Н), 3,83 (к, 2Н).
Пример 7. М-(5-(1Н-Пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид (65)
- 41 021225
Стадия 1. К раствору 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 65-1 (300 мг, 1,3 ммоль), 5-йодпиридин-2-амина (344 мг, 1,6 ммоль) и НАТИ (590 мг, 1,6 ммоль) в ДМФ (8 мл) при комнатной температуре добавляли ДИЭА (503 мг, 3,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NаНСОз и затем рассолом. Органическую фазу сушили над М§§О4. Растворитель удаляли, неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получали ^(5-йодпиридин-2-ил)-2-(4-(2метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 65-2 в виде почти белого твердого вещества. МС т/ζ 430,1 (М+1).
Стадия 2. ^(5-Иодпиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 65-2 (20 мг, 0,046 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (13,5 мг, 0,07 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (5 мг, 0,004 ммоль) смешивали в смеси толуол (3 мл)/этанол (1 мл)/№2СО3 (2 М, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 10 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и остаток растворяли в ДМСО. Неорганическую соль удаляли фильтрованием. Неочищенный продукт в ДМСО очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 65 в виде почти белого твердого вещества. МС т/ζ 370,2 (М+1).
Пример 8. 2-(4-(2-Метилпиридин-4-ил)фенил)-^(6-морфолинопиридин-3-ил)ацетамид (73)
К смеси 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 73-1 (40 мг, 0,18 ммоль), 6морфолинопиридин-3-амина (40 мг, 0,22 ммоль) и НАТИ (80 мг, 0,21 ммоль) в 2 мл ДМФ при комнатной температуре добавляли ДИЭА (104 мкл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение 73 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 389,19 (М+1); '11 ЯМР 400 МГц (ДМСО-ά^ δ 11,30 (5, 1Н), 8,82 (ά, 1Н, 1=6,4 Гц), 8,57 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,35 (т, 1Н), 8,24 (άά, 1Н, 1г=6,4 Гц, 12=1,6 Гц), 8,19 (άά, 1Н, Э1=10,0 Гц, 12=2,8 Гц), 8,02 (т, 2Н), 7,63 (т, 2Н), 7,42 (ά, 2Н, 1=9,6 Гц), 3,87 (5, 2Н), 3,75 (т, 4Н), 3,66 (т, 4Н), 2,80 (5, 3Н).
Пример 9. ^(5-(3-Фторфенил)пиридин-2-ил)-2-(5-метил-6-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил)ацетамид (74)
Стадия 1. К раствору (6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)метанола 74-1 (1,57 г, 10 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С медленно по каплям добавляли тионилхлорид (3,6 мл, 50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляли дихлорметаном (100 мл) и водой (100 мл), нейтрализовывали порошкообразным карбонатом натрия до рН 8. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №28О4, концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе и получали 2-хлор-5(хлорметил)-3-метилпиридин 74-2 в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без обработки. МС т/ζ 176,1 (М+1).
Стадия 2. Смесь 2-хлор-5-(хлорметил)-3-метилпиридина 74-2 (1,64 г, 9,4 ммоль), цианида натрия (1,85 г, 37 ммоль) и 15-краун-5 (0,1 мл, 0,47 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при 40°С в течение 4 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры растворитель выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой и рассолом, сушили над №28О4, концентрировали досуха и получали 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)ацетонитрил 74-3 в виде бледно-красного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/ζ 167,1 (М+1).
Стадия 3. В колбу, содержащую 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)ацетонитрил 74-3 (1,12 г, 6,75 ммоль), добавляли воду (9,0 мл) и по каплям концентрированную серную кислоту (9,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (100 мл). Полученный раствор нейтрализовывали порошкообразным карбонатом натрия до рН около 3 и экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Объединенные органические слои
- 42 021225 промывали рассолом, сушили над №-ь8О4, затем досуха выпаривали в роторном испарителе и получали 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)уксусную кислоту 74-4 в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без обработки. МС т/ζ 186,1 (М+1).
Стадия 4. К смеси 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)уксусной кислоты 74-4 (222 мг, 1,2 ммоль), 5фенилпиридин-2-амина (336 мг, 1,8 ммоль) и НАТИ (684 мг, 1,8 ммоль) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли ДИЭА (600 мкл, 3,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз, водой и рассолом, сушили над Να28Ο4 и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 40% этилацетата в дихлорметане и получали 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-^(5-(3фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид 74-5 в виде темно-желтого твердого вещества. МС т/ζ 356,1 (М+1).
Стадия 5. В пробирку для проведения реакции, содержащую 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-^(5(3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид 74-5 (54 мг, 0,15 ммоль), 4-(трибутилстаннил)пиридазин (55 мг, 0,15 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (16 мг, 0,015 ммоль), в атмосфере аргона добавляли ДМФ (0,8 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 10 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(3-фторфенил)пиридин-2-ил)-2-(5-метил-6-(пиридазин-4-ил)пиридин-3ил)ацетамид 74 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 400,1 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (СЭС13) δ 9,42 (аа, 1Н, б1=4,8 Гц, 12=1,2 Гц), 9,29 (бб, 1Н, б1=10,4 Гц, Ь=1,2 Гц), 8,56 (б, 1Н, 6=1,6 Гц), 8,46 (б, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,28 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,90 (бб, 1Н, б1=17,6 Гц, Ь=2,4 Гц), 7,72 (б, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,70 (бб, 1Н, ^=10,8 Гц, .1-2,0 Гц), 7,44-7,39 (т, 1Н), 7,32-7,30 (т, 1Н), 7,25-7,21 (т, 1Н), 7,09-7,04 (т, 1Н), 3,82 (5, 2Н), 2,44 (5, 3Н).
Пример 10. 2-(2',3-Диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)-^(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (86)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амин 86-1 (2,2 г, 10 ммоль), 2-йодпиразин 86-2 (2,06 г, 10 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (577 мг, 0,5 ммоль), толуол (70 мл), этанол (15 мл) и 2 М №-ьСО3 (15 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин и перемешивали при 90°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали, остаток повторно растворяли в дихлорметане (200 мл) и обрабатывали 1 М водным раствором НС1 (50 мл). Эти два слоя разделяли и водный слой обрабатывали 10% водным раствором №ОН до доведения значения рН равным примерно 13. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенные органические фазы промывали с помощью Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над №ь8О4, концентрировали и получали 5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-амин 86-3 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 173,1 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 9,12 (б, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,73 (т, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,46 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,12 (бб, 1Н, ^=8,8 Гц, б2=2,4 Гц), 6,55 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,46 (5, 2Н).
Стадия 2. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2-хлор-3-метилпиридин 86-4 (4,69 г, 22,72 ммоль), 0,5 М (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)хлорид цинка(11) в эфире 86-5 (50 мл, 25 ммоль), Рб(бЬа)2 (262 мг, 0,45 ммоль), О-р1ю5 (320 мг, 0,45 ммоль) и ТГФ (75 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 1 мин и перемешивали при 70°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры все растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над №-ь8О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 20% этилацетата в гексане и получали трет-бутил-2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)ацетат 86-6 в виде красного масла. МС т/ζ 242,1 (М+1).
Стадия 3. Смесь трет-бутил-2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)ацетата 86-6 (7,8 г, 32 ммоль) и ТФК (32 мл) в ДХМ (32 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Значение рН раствора доводили до равного примерно 12 карбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном. Водную фазу подкисляли до рН 3 1н. водным раствором НС1 и перемешивали в течение 15 мин. Суспензию экстрагировали дихлорметаном (100 млх3). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над
- 43 021225 №-ь8О4. затем сушили и получали 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)уксусную кислоту 86-7 в виде бледножелтого твердого вещества. МС т/ζ 186,1 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (СЭ3С1) δ 8,17 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 3,63 (з, 2Н), 2,38 (з, 3Н).
Стадия 4. Смесь 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)уксусной кислоты 86-7 (3,0 г, 16,2 ммоль), 5(пиразин-2-ил)пиридин-2-амина 86-3 (2,80 г, 16,2 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (4 г, 19,44 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (324 мг, 3,24 ммоль) в ДМФ (45 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердого вещества и фильтрат разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над №-ь8О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 5% метанола в дихлорметане и получали 2(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-Ы-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 86-8 в виде бледно-желтого твердого вещества. МС т/ζ 340,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСОО δ 11,09 (з 1Н), 9,31 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 9,11 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,72 (т, 1Н), 8,63 (т, 1Н), 8,51 (άά, 1Н, 11=8,6 Гц, .1; 2.4 Гц), 8,21 (т, 2Н), 7,76 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 3,82 (з, 2Н), 2,33 (з, 3Н).
Стадия 5. В колбу для проведения реакции, содержащую 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-Ы-(5-(3фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид 86-8 (3,34 г, 9,4 ммоль), 2-метил-4-(трибутилстаннил)пиридин (3,47 г, 9,4 ммоль) и Рά(РРЬ3)4 (1 г, 0,94 ммоль), в атмосфере аргона добавляли ДМФ (45 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 10 ч. 1н. К смеси добавляли водный раствор КР и перемешивали в течение 15 мин и затем ее охлаждали до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 10% метанола в дихлорметане и получали 2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)-Ы-(5(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (соединение 86) в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 397,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСОД6) δ 11,13 (з 1Н), 9,31 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 9,11 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,72 (т, 1Н), 8,62 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,53 (т, 3Н), 8,24 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,73 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,42 (з, 1Н), 7,35 (άά, 1Н, 11=4,8 Гц, ,(-0.8 Гц), 3,87 (з, 2Н), 2,53 (з, 3Н), 2,34 (з, 3Н).
Пример 11. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-циано-4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетамид (111)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2-нитропиридин 111-1 (2,3 г, 11,4 ммоль), 1-(пиперазин-1-ил)этанон 111-2 (1,6 г, 12,8 ммоль), триэтиламин (4,8 мл, 34,2 ммоль) и ДМСО (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Триэтиламин удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Остаток растирали с 15 мл этилацетата. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали небольшим количеством этилацетата и получали 1-(4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанон 111-3 в виде светло-желтого твердого вещества. МС т/ζ 251,1 (М+1).
Стадия 2. В круглодонную колбу добавляли 1-(4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанон 1113 (2,6 г, 10,4 ммоль), Рά/С (0,5 г) и метанол (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода, присоединив баллон с водородом. Реакционную смесь продували азотом и твердое вещество удаляли фильтрованием. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получали 1-(4-(6аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанон 111-4 в виде почти белого твердого вещества. МС т/ζ 221,1 (М+1). 'Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-ά,-,) δ 7,62 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,20 (άά, 1Н, Дг=8,8 Гц, 12=2,8 Гц), 6,41 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 5,47 (з, 2Н), 3,55 (т, 4Н), 2,93 (1, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,86 (1, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,03 (з, 3Н).
Стадия 3. В герметизированной пробирке смесь 2-хлор-5-йодбензонитрила 111-5 (1,30 г, 5 ммоль),
- 44 021225
0,5 М (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)хлорида цинка(11) 111-6 в эфире (11 мл, 5,5 ммоль), Рй(йЬа)2 (144 мг, 0,25 ммоль), О-р1ю5 (178 мг, 0,25 ммоль) и ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона перемешивали при 70°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над №-ь8О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 30% этилацетата в гексане и получали третбутил-2-(4-хлор-3-цианофенил)ацетат 111-7 в виде коричневого масла. МС т/ζ 252,1 (М+1).
Стадия 4. Смесь трет-бутил-2-(4-хлор-3-цианофенил)ацетата 111-7 (572 мг, 2,28 ммоль), 2-метил-4(трибутилстаннил)пиридина 111-8 (870 мг, 2,28 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (220 мг, 0,2 ммоль) и ДМФ (9 мл) перемешивали при 120°С в течение 10 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором №282О3, водой и рассолом, сушили над №-ь8О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 5% метанола в дихлорметане и получали трет-бутил-2-(3-циано-4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетат 111-9 в виде желтого масла. МС т/ζ 309,2 (М+1).
Стадия 5. Смесь трет-бутил-2-(3-циано-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетата 111-9 (656 мг, 2,13 ммоль) и ТФК (2 мл) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Значение рН раствора доводили до равного примерно 12 с помощью №-ьСО4 и экстрагировали дихлорметаном. Водную фазу подкисляли до рН 3 1н. водным раствором НС1 и перемешивали в течение 15 мин. Растворители выпаривали, оставшееся твердое вещество экстрагировали с помощью 20% метанола в этилацетате и фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе и получали липкое твердое вещество, содержащее 2-(3-циано-4-(2метилпиридин-4-ил)фенил)уксусную кислоту 111-10, которую использовали на следующей стадии без обработки. МС т/ζ 253,1 (М+1).
Стадия 6. К смеси кислоты 111-10 (150 мг неочищенная, полученная выше, содержащая примерно 25 мг, 0,1 ммоль), 1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона (22 мг, 0,1 ммоль) 111-4, О-(7азабензотриазол-1-ил)^ТС№,№-тетраметилуронийгексафторфосфата (НАТи, 40 мг, 0,105 ммоль) добавляли ДМФ (1 мл) и диизопропилэтиламин (ДИЭА, 38,7 мг, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подвергали распределению между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Органическую фазу сушили над №-ь8О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Маслообразный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и с помощью хроматографии на силикагеле и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1ил)пиридин-2-ил)-2-(3-циано-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид (соединение 111) в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 455,3 (М+1).
Пример 12. ^(5-(Пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(пиридазин-4-ил)-3(трифторметил)фенил)ацетамид (118)
Стадия 1. К смеси 2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты 46-6 (128 мг, 0,5 ммоль), 5(пиразин-2-ил)пиридин-2-амина 86-3 (95 мг, 0,55 ммоль) и О-(7-азабензотриазол-Гил)-КК№,№тетраметилуронийгексафторфосфата (НАТИ, 214 мг, 0,55 ммоль) в ДМФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли диизопропилэтиламин (ДИЭА, 250 мкл, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3, водой и рассолом, сушили над №-ь8О4 и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 5% метанола в дихлорметане и получали 2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 118-1 в виде бледно-оранжевого твердого вещества. МС т/ζ 438,2 (М+1).
Стадия 2. В пробирку для проведения реакции, содержащую 2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)^(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 118-1 (53 мг, 0,12 ммоль), 4-(трибутилстаннил) пиридазин (54 мг, 0,14 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (14 мг, 0,012 ммоль), в атмосфере аргона добавляли ДМФ (0,6 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 10 ч. Неочищенный продукт, который являлся раствором, сразу очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(4- 45 021225 (пиридазин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил)ацетамид 118 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 437,1 (М+1); Ίί ЯМР 400 МГц (ДМСО-й6) δ 11,14 (5, 1Н), 9,35 (άά, 2Н), 9,31 (ά, 1Н), 9,27 (5, 1Н), 9,12 (ά, 1Н), 8,72 (άά, 1Н), 8,62 (ά, 1Н), 8,52 (άά, 1Н), 8,23 (ά, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,82-7,75 (т, 2Н), 7,52 (ά, 1Н), 4,00 (5, 2Н).
Пример 13. ^(2,3'-Бипиридин-6'-ил)-2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид (124)
Стадия 1. В пробирку для проведения реакции добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (220 мг, 1,00 ммоль), 2-йодпиридин (205 мг, 1,00 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (57,7 мг, 0,05 ммоль) и К3РО4 (424 мг, 2,00 ммоль). Пробирку откачивали и заполняли аргоном. Добавляли диоксан (3,0 мл) и воду (0,3 мл) и смесь нагревали при 96°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит (промывали этилацетатом) и концентрировали путем выпаривания. Остаток подвергали распределению между этилацетатом (40 мл) и 0,1н. раствором НС1 (40 мл). Кислую водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (40 млх2) и обрабатывали с помощью №-ьСО3 до рН около 9 и концентрировали путем выпаривания воды. Твердый остаток экстрагировали кипящим этилацетатом (40 мл) и получали 2,3'-бипиридин-6'-амин (124-1), который использовали в реакции без дополнительной очистки.
Стадия 2. Смесь 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)уксусной кислоты 74-4 (57 мг, 0,31 ммоль), 2,3'бипиридин-6'-амина 124-1 (51 мг, 0,30 ммоль),1,3-дициклогексилкарбодиимида (75 мг, 0,36 ммоль) и 4(диметиламино)пиридина (6 мг, 0,06 ммоль) в ДМФ (1,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали, разбавляли этилацетатом (30 мл) и экстрагировали водой (930 млх2). Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали путем выпаривания. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента и получали ^(2,3'-бипиридин-6'-ил)-2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)ацетамид 124-2 в виде белого трердого вещества.
Стадия 3. В пробирку для проведения реакции добавляли 5 ^(2,3'-бипиридин-6'-ил)-2-(6-хлор-5метилпиридин-3-ил)ацетамид 124-2 (52 мг, 0,15 ммоль), 2-метил-4-(трибутилстаннил)пиридин (115 мг, 0,3 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (35 мг, 0,03 ммоль). Пробирку откачивали и заполняли аргоном. Добавляли ДМФ (1,0 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 118°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали и разбавляли этилацетатом (30 мл) и экстрагировали 0,1н. раствором НС1 (30 мл). Кислую водную фазу обрабатывали с помощью №-ьС’О3, до рН около 9 и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали путем выпаривания. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5% МеОН в ДХМ в качестве элюента и получали ^(2,3'-бипиридин-6'-ил)-2(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид 124 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 396,3 (М+1); ΊI ЯМР 400 МГц (СЭС13) δ 8,93-8,89 (т, 1Н), 8,72-8,67 (т, 1Н), 8,59 (ά, 1Н), 8,51 (ά, 1Н), 8,37-8,29 (т, 2 Н), 8,23 (Ь5, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,65 (ά, 1Н), 7,33 (Ь5, 1Н), 7,30-7,24 (т, 1Н), 3,81 (5, 2Н), 2,63 (5, 3Н), 2,38 (5, 3 Н).
Пример 14. трет-Бутил-4-(6-(2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамидо)пиридин-3ил)пиперазин-1-карбоксилат (125)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2-нитропиридин 125-1 (5,1 г, 25,2 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат 125-2 (4,7 г, 25,2 ммоль), ДИЭА (12 мл, 75 ммоль) и ДМСО (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь
- 46 021225 охлаждали до комнатной температуры. Триэтиламин удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Остаток растирали с 15 мл этилацетата. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали небольшим количеством этилацетата и получали трет-бутил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1карбоксилат 125-3 в виде светло-желтого твердого вещества. МС т/ζ 309,2 (М+1).
Стадия 2. В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1карбоксилат 125-3 (3,4 г, 11 ммоль), Рб/С (0,5 г) и метанол (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода, присоединив баллон с водородом. Реакционную смесь продували азотом и твердое вещество удаляли фильтрованием. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и получали трет-бутил-4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат 125-4 в виде пурпурного твердого вещества. МС т/ζ 279,2 (М+1).
Стадия 3. К смеси 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 26-3 (1,1 г, 4,8 ммоль), третбутил-4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 125-4 (1,3 г, 4,6 ммоль) и О-(7азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуронийгексафторфосфата (НАТИ) (2,0 г, 5,3 ммоль) в ДМФ (15 мл) при комнатной температуре добавляли ДИЭА (2,4 мл, 13,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, затем рассолом, сушили над Ыа28О4. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и получали трет-бутил-4-(6-(2-(4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетамидо)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат 125. МС т/ζ 488,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,55 (к, 1Н), 8,56 (б, 1Н), 8,03 (к, 1Н), 7,93 (б, 1Н), 7,81 (б, 1Н), 7,74 (к, 1Н), 7,66 (б, 1Н), 7,51 (б, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 3,75 (к, 2Н), 3,08 (Ь, 2Н), 2,57 (к, 2Н), 2,54 (к, 4Н), 2,51 (к, 3Н), 1,42 (к, 9Н).
Пример 15. 2-(5-Метил-6-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил)-Ы-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-
Стадия 1. В пробирку для проведения реакции, содержащую 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-Ы-(5(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 86-8 (70 мг, 0,21 ммоль), 4-(трибутилстаннил) пиридазин (79 мг, 0,21 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (22 мг, 0,021 ммоль), в атмосфере аргона добавляли ДМФ (0,9 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 10 ч. Неочищенный раствор в ДМФ очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(5-метил-6-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил)-Ы-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2ил)ацетамид 130 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 384,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 11,15 (к, 1Н), 9,47 (б, 1Н), 9,34 (бб, 1Н), 9,31 (б, 1Н), 9,11 (бб, 1Н), 8,72 (т, 1Н), 8,62 (б, 1Н), 8,56 (т, 1Н), 8,52 (бб, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 7,92 (бб, 1Н), 7,79 (к, 1Н), 3,90 (к, 2Н), 2,42 (к, 3Н).
Пример 16. Ν-(5-(4 -Ацетилпиперазин-1 -ил)пиридин-2 -ил) -2-(4-(2 -метилпиридин-4 ил)фенил)ацетамид (131)
Соединений 125 131И Соединение 131
Стадия 1. К раствору трет-бутил-4-(6-(2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамидо)пиридин-3ил)пиперазин-1-карбоксилата (125) (1,5 г, 3 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФК (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Избыток ТФК и растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и получали 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-И-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)ацетамид 131-1. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/ζ 388,2 (М+1).
Стадия 2. К раствору 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-Н-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)ацетамида 131-1 (20 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли ДИЭА (19 мг, 0,15 ммоль) и ацетилхлорид (3,9 мкл, 0,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе, остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 131 в виде почти белого твердого вещества. МС т/ζ 430,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,50 (к, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 7,97 (б, 1Н), 7,87 (б, 1Н), 7,71 (б, 2Н), 7,57 (к, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,42 (б, 2Н), 7,37 (бб, 1Н), 3,68 (к, 2Н), 3,52 (т, 4Н), 3,09 (ί, 2Н), 3,02 (ί, 2Н), 2,48 (к, 3Н), 1,97 (к, 3Н).
- 47 021225
Пример 17. Метил-4-(6-(2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамидо)пиридин-3-ил)пиперазин-1карбоксилат (132)
К раствору 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-Ы-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)ацетамида 131-1 (20 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли ДИЭА (19 мг, 0,15 ммоль) и метилхлорформиат (5,2 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе, остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали Ы-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетамид 132 в виде почти белого твердого вещества. МС т/ζ 446,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,55 (к, 1Н), 8,72 (б, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 8,08 (т, 1Н), 7,96 (б, 1Н), 7,90 (б, 2Н), 7,84 (б, 1Н), 7,50 (б, 2Н), 7,35 (бб, 1Н), 3,72 (к, 2Н), 3,54 (к, 3Н), 3,43 (!, 4Н), 3,03 (!, 3Н), 2,65 (к, 3Н).
Пример 18. 2-(3-Метил-4-(пиридазин-4-ил)фенил)-Х-(5-(пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (134)
134-3 134-1
Стадия 1. В пробирку для проведения реакции добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (220 мг, 1,00 ммоль), 4-бромпиридазин (159 мг, 1,00 ммоль), Рб(РРй3)4 (57,7 мг, 0,05 ммоль) и К3РО4 (424 мг, 2,00 ммоль). Пробирку откачивали и заполняли аргоном. Добавляли диоксан (3,0 мл) и воду (0,3 мл) и смесь нагревали при 96°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит (промывали этилацетатом) и концентрировали путем выпаривания. Последующая колоночная хроматография на силикагеле с использованием 5% метанола в ДХМ в качестве элюента давала 5-(пиридазин-4-ил)пиридин-2-амин 134-1 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2. Смесь трет-бутил-2-(4-бром-3-метилфенил)ацетата (855 мг, 3,00 ммоль), 4(трибутилстаннил)пиридазина (1162 мг, 3,15 ммоль), Рб(РРй3)4 (173 мг, 0,15 ммоль) и ДМФ (10 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 118°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали путем выпаривания ДМФ, повторно растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой (50 млх2). После сушки над Ыа^О4 и концентрирования путем выпаривания смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны (1:1) в качестве элюента и получали трет-бутил-2-(3-метил-4-(пиридазин-4-ил)фенил)ацетат 134-2 в виде масла.
Стадия 3. Сложный эфир 134-2, полученный на стадии 2, при комнатной температуре в течение ночи перемешивали в ДХМ (15 мл) с трифторуксусной кислотой (ТФК, 3 мл). После концентрирования путем выпаривания остаток подвергали распределению между этилацетатом (30 мл) и 5% водным раствором Ыа2СО3 (30 мл). Водную фазу подкисляли до рН около 2 6н. раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом (40 млх2). Органический экстракт выпаривали и получали 2-(3-метил-4-(пиридазин-4ил)фенил)уксусную кислоту 134-3 в виде твердого вещества, которое использовали в реакции без дополнительной очистки.
Стадия 4. Смесь 5-(пиридазин-4-ил)пиридин-2-амина 134-1 (53 мг, 0,31 ммоль), 2-(3-метил-4(пиридазин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 134-3 (73 мг, 0,32 ммоль), НАТи (122 мг, 0,32 ммоль) и ДИЭА (80 мкл, 0,46 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подвергали распределению между этилацетатом (40 мл) и 3% водным раствором Ыа2СО3 (40 мл) и экстрагировали 0,5н. раствором НС1 (30 мл). Водный экстракт обрабатывали с помощью Ыа2СО3 до доведения значения рН равным примерно 10, затем экстрагировали этилацетатом (30 млх2). Объединенные органические экстракты сушили над Ыа^О4 и концентрировали путем выпаривания. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(3-метил-4-(пиридазин-4-ил)фенил)-Ы-(5(пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 134 в виде почти белого твердого вещества. МС т/ζ 383,2 (М+1).
- 48 021225
Пример 19. 2-(6-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-И-(5-(3 -фторфенил)пиридин-2ил)ацетамид (140)
140
Стадия 1. Смесь 2-(6-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты (521 мг, 3,03 ммоль), 5-(3фторфенил)пиридин-2-амина (570 мг, 3,03 ммоль), ΗΑΤυ (1250 мг, 3,29 ммоль) и ДИЭА (784 мкл, 4,50 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ДМФ в основном удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮЛс (50 мл), промывали 3% раствором Ν;·ι2ί'.Ό3, (30 мл) и водой (50 мл) и сушили над Να2δΟ.4. После концентрирования путем выпаривания остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 2-(6хлорпиридин-3 -ил) -Ν-(5-(3 -фторфенил)пиридин-2 -ил)ацетамид 140-1.
Стадия 2. 2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-Ы-(5-(3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид 140-1 (100 мг, 0,29 ммоль) нагревали с 1-(пиперазин-1-ил)этаноном (0,8 мл) при 108°С в течение 4 ч. Смесь растворяли в ЕΐΟΑс (30 мл), промывали водой (40 мл) и сушили над Ν;·ι2δΟ2. После концентрирования путем выпаривания остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(6-(4-ацетилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил)-Ы-(5-(3-фторфенил)пиридин-2-ил)ацетамид 140 в виде твердого вещества.
Пример 20. 2-(4-(2-Метилпиридин-4-ил)фенил)-Ы-(5-(3-оксопиперазин-1-ил)пиридин-2ил)ацетамид (141)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2-нитропиридин 141-1 (1,01 г, 5 ммоль), пиперазин-2-он 141-2 (0,6 г, 6 ммоль), ДИЭА (1,8 мл, 18 ммоль) и ДМСО (6 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. ДИЭА удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Остаток растирали с 15 мл этилацетата. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали небольшим количеством этилацетата и получали 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-2-он 141-3 в виде светло-желтого твердого вещества. МС т/ζ 223,2 (М+1).
Стадия 2. В круглодонную колбу добавляли 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-2-он 141-3 (0,7 г, 3,1 ммоль), Ρά/С (0,2 г) и метанол (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода, присоединив баллон с водородом. Реакционную смесь продували азотом и твердое вещество удаляли фильтрованием. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и получали 4(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-2-он 141-4 в виде пурпурного твердого вещества. МС т/ζ 193,2 (М+1).
Стадия 3. К смеси 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 26-3 (22 мг, 0,1 ммоль), 4(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-2-она 141-4 (19 мг, 0,1 ммоль) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-И,^№,№тетраметилуронийгексафторфосфата (ΗΑΤυ) (40 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре добавляли ДИЭА (52 мкл, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДМСО, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-Ы-(5-(3-оксопиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 141. МС т/ζ 402,2 (М+1); 'Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-Б6) δ 10,53 (5, 1Н), 8,49 (ά, 1Н), 8,05-8,01 (т, 2Н), 7,94 (ά, 1Н), 7,75 (ά, 2Н), 7,57 (5, 1Н), 7,48-7,48 (т, 3Н), 7,41 (άά, 1Н), 3,74 (5, 1Н), 3,71 (5, 2Н), 2,54-2,50 (т, 7Н), 1,24 (5, 2Н).
- 49 021225
Пример 21. ^(5-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетамид (143)
Стадия 1. В герметизированную пробирку, содержащую 5-йодпиридин-2-амин 143-1 (1,1 г, 5 ммоль), 4-метил-1Н-имидазол 143-2 (0,61 г, 7,4 ммоль), Си1 (0,31 г, 1,63 ммоль) и С52СО3 (3,25 г, 10 ммоль), добавляли ДМФ (10 мл). Сосуд для проведения реакции продували азотом и герметизировали. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 110°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и соль удаляли фильтрованием. Фильтрат сушили и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 10% метанола в этилацетате и получали 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-амин 143-3 в виде почти белого твердого вещества. МС т/ζ 175,2 (М+1).
Стадия 2. К смеси 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 26-3 (22 мг, 0,1 ммоль), 5(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-амина 143-3 (18 мг, 0,1 ммоль) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфата (НАТИ) (40 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре добавляли ДИЭА (52 мкл, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетамид 143. МС т/ζ 384,1 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,91 (5, 1Н), 8,58 (бб, 1Н), 8,43 (б, 1Н), 8,10 (т, 2Н), 7,99 (т, 1Н), 7,77 (б, 2Н), 7,51 (5, 1Н), 7,43-7,40 (т, 4Н), 3,75 (5, 2Н), 2,46 (5, 3Н), 2,10 (5, 3Н).
Пример 22. 2-(2',3-Диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)-^(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (145)
Стадия 1. В герметизированную колбу добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амин 145-1 (1,54 г, 7 ммоль), 3-хлорпиридазин 145-2 (0,8 г, 7 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (500 мг, 0,7 ммоль), толуол (50 мл), этанол (12 мл) и 2 М №-ьСО3 (11 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин и перемешивали при 90°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали, остаток повторно растворяли в дихлорметане (200 мл) и обрабатывали 1 М водным раствором НС1 (50 мл). Эти два слоя разделяли и водный слой обрабатывали 10% водным раствором №ЮН до доведения значения рН равным примерно 13. Полученный раствор выпаривали и оставшееся твердое вещество экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенные органические фазы концентрировали и получали 5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2-амин 145-3 в виде темно-коричневого твердого вещества. МС т/ζ 173,1 (М+1).
Стадия 2. Смесь 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)уксусной кислоты 86-7 (241 мг, 1,3 ммоль), 5(пиридазин-3-ил)пиридин-2-амина 145-3 (224 мг, 1,3 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (325 мг, 1,6 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (26 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердого вещества и фильтрат разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 5% метанола в дихлорметане и получали 2(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)^-(5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 145-4 в виде бледножелтого твердого вещества. МС т/ζ 340,2 (М+1).
Стадия 3. В пробирку для проведения реакции, содержащую 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-^(5(пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 145-4 (68 мг, 0,2 ммоль), 2-метил-4-(трибутилстаннил)пиридин (76 мг, 0,2 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (22 мг, 0,02 ммоль), в атмосфере аргона добавляли ДМФ (0,9 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 10 ч. Неочищенный продукт, прозрачный раствор, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)-^(5-(пиразин-2- 50 021225 ил)пиридин-2-ил)ацетамид 145 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 397,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 11,14 (к, 1Н), 9,22 (бб, 1Н), 9,13 (б, 1Н), 8,56 (бб, 1Н), 8,52 (б, 1Н), 8,49 (б, 1Н), 8,29 (бб, 1Н), 8,24 (б, 1Н), 7,81 (бб, 1Н), 7,73 (б, 1Н), 7,42 (к, 1Н), 7,35 (бб, 1Н), 3,87 (к, 2Н), 2,53 (к, 3Н), 2,35 (к, 3Н).
Пример 23. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5ил)ацетамид (148)
Стадия 1. К смеси 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)уксусной кислоты 74-4 (100 мг, 0,54 ммоль), 1(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона 111-4 (140 мг, 0,64 ммоль) и О-(7-азабензотриазол-1ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфата (НАТИ) (220 мг, 0,58 ммоль) в ДМФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли ДИЭА (280 мкл, 1,62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NаНСОз, затем рассолом, сушили над №28О4. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(6-хлор-5-метилпиридин-3ил)ацетамид 148-1 (210 мг, 100%). МС т/ζ 388,1 (М+1).
Стадия 2. К смеси ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(6-хлор-5-метилпиридин-3ил)ацетамида 148-1 (80 мг, 0,21 ммоль) и 2-метил-4-(трибутилстаннил)пиридина 148-2 (75 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (30 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали Ν-(5-(4ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид 148 в виде почти белого твердого вещества. МС т/ζ 445,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,57 (к, 1Н), 8,49 (б, 1Н), 8,40 (б, 1Н), 7,98 (б, 1Н), 7,87 (б, 1Н), 7,64 (б, 1Н), 7,42 (к, 1Н), 7,36-7,34 (т, 2Н), 3,70 (к, 2Н), 3,50 (Ь, 4Н), 3,09 (ΐ, 2Н), 3,02 (ΐ, 2Н), 2,49 (к, 3Н), 2,28 (к, 3Н), 1,97 (к, 3Н).
Пример 24. 2-Метил-4-(3-метил-5-(2-оксо-2-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)этил)пиридин-2ил)пиридин-1-оксид (156)
Стадия 1. В колбу добавляли 5-бром-2-хлор-3-метилпиридин 156-1 (4,13 г, 20 ммоль), Си1 (380 мг, 2,00 ммоль), Ск2СО3 (18 г, 60 ммоль), 2-пиколиновую кислоту (480 мг, 4,00 ммоль). Колбу трижды откачивали и повторно заполняли аргоном. В колбу добавляли безводный диоксан (40 мл), затем диэтилмалонат 156-2 (6 мл, 40 ммоль). Смесь перемешивали при 96°С в течение 36 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органическую порцию сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании с помощью 20% этилацетата в гексанах и получали диэтил-2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)малонат 1563 в виде бесцветного масла. МС т/ζ 286,1 (М+1).
- 51 021225
Стадия 2. В колбу для проведения реакции, содержащую диэтил-2-(6-хлор-5-метилпиридин-3ил)малонат 156-3 (1,00 г, 4,00 ммоль), 2-метил-4-(трибутилстаннил)пиридин (1,53 г, 4,00 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (440 мг, 0,4 ммоль), в атмосфере аргона добавляли ДМФ (20 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 10 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры к ней добавляли 1н. водный раствор КР и перемешивали в течение 15 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и эти два слоя разделяли. Органический слой дополнительно промывали водой и рассолом, сушили над №28О4, концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 5% метанола в дихлорметане и получали диэтил-2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)малонат 156-4 в виде бесцветного масла. МС т/ζ 343,1 (М+1).
Стадия 3. Смесь диэтил-2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)малоната 156-4 (935 мг, 3 ммоль) и №ГОН (480 мг, 12 ммоль) в ТГФ (1,8 мл) и воде (1,8 мл) перемешивали при 65°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали 3н. водным раствором НС1 до доведения значения рН равным примерно 3 и затем перемешивали в течение 15 мин. Полученный раствор выпаривали досуха и оставшееся твердое вещество экстрагировали с помощью 20% метанола в этилацетате. Органический экстракт концентрировали и получали 2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусную кислоту 156-5 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 243,1 (М+1).
Стадия 4. К раствору 2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусной кислоты 156-5 (100 мг, 0,41 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (0,5 мл) небольшими порциями при 0°С добавляли МХПБК (мхлорпербензойная кислота) (91 мг, 0,41 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С, затем концентрировали досуха и получали 4-(5-(карбоксиметил)-3-метилпиридин-2-ил)-2-метилпиридин-1-оксид 156-6 в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/ζ 259,1 (М+1).
Стадия 5. Смесь 4-(5-(карбоксиметил)-3-метилпиридин-2-ил)-2-метилпиридин-1-оксида 156-6, полученного на стадии 4 (0,41 ммоль), 5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-амина 86-3 (141 мг, 0,82 ммоль), 1,3дициклогексилкарбодиимида (188 мг, 0,90 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (16 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Неочищенный продукт фильтровали для удаления нерастворимых веществ, фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-метил-4-(3-метил-5-(2-оксо-2-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)этил)пиридин-2ил)пиридин-1-оксид 156 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 413,2 (М+1); 'Н ЯМР 400 МГц (ДМСОО δ 11,12 (5, 1Н), 9,31 (ά, 1Н), 9,11 (ά, 1Н), 8,72 (т, 1Н), 8,62 (ά, 1Н), 8,52 (άά, 1Н), 8,48 (ά, 1Н), 8,31 (ά, 1Н), 8,21 (ά, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,52 (άά, 1Н), 3,86 (5, 2Н), 2,41 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н).
Пример 25. Ν-(5-(4 -Ацетилпиперазин-1 -ил) пиридин-2 -ил) -2-(3-метил-4-(2 -метилпиридин-4 ил)фенил)ацетамид (159)
Стадия 1. К смеси 2-(4-бром-3-метилфенил)уксусной кислоты 24-5 (100 мг, 0,44 ммоль), 1-(4-(6аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона 111-4 (96 мг, 0,44 ммоль) и НАТИ (200 мг, 0,53 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли ДИЭА (230 мкл, 1,32 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над №28О4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2(4-бром-3-метилфенил)ацетамид 159-1. МС т/ζ 431,1 (М+1).
Стадия 2. К смеси ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-бром-3-метилфенил)ацетамида 159-1 (65 мг, 0,15 ммоль) и 2-метил-4-(трибутилстаннил)пиридина 159-2 (58 мг, 0,15 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (30 мг, 0,036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью ДМСО, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 159 в виде почти белого твердого вещества. МС т/ζ 444,2 (М+1); 'Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-ά,·,) δ 10,47 (5, 1Н), 8,41 (ά, 1Н), 7,97 (ά, 1Н), 7,88 (ά, 1Н), 7,37 (άά, 1Н), 7,21-7,18 (т, 2Н), 7,16 (5, 1Н), 7,12-7,09 (т, 2Н), 3,61 (5, 2Н), 3,52 (т, 4Н), 3,08 (ί, 2Н), 3,02 (ί, 2Н), 2,17 (5, 3Н), 1,97 (5, 3Н).
- 52 021225
Пример 26. Ы-(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-фтор-4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетамид (168)
Стадия 1. К смеси 2-(4-хлор-3-фторфенил)уксусной кислоты 168-1 (188 мг, 1,0 ммоль), 1-(4-(6аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона 111-4 (220 мг, 1,0 ммоль) и НАТИ (400 мг, 1,05 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли ДИЭА (521 мкл, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Ыа2ЗО4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получали Ы-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2(4-хлор-3-фторфенил)ацетамид 168-2. МС т/ζ 391,1 (М+1).
Стадия 2. К смеси Ы-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенил)ацетамида 168-2 (80 мг, 0,2 ммоль) и 2-метил-4-(трибутилстаннил)пиридина (78 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (0,6 мл) добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (33 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали Ы-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 168 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 448,1 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,57 (8, 1Н), 8,52 (б, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 7,93 (б, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,44-7,29 (т, 5Н), 3,77 (8, 2Н), 3,58 (Ъ, 2Н), 3,14 (Ъ, 2Н), 3,08 (Ъ, 2Н), 2,55 (8, 2Н), 2,51 (8, 3Н), 2,04 (8, 3Н).
Пример 27. Ы-(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)-3(трифторметил)фенил)ацетамид (172)
192-1 172-1 Соединение 172
В сосуд для проведения реакции помещали Ы-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4бром-3-(трифторметил)фенил)ацетамид 192-1 (300 мг, 0,62 ммоль), 2-метилпиридин-4-илбороновую кислоту 172-1 (127 мг, 0,93 ммоль) и Рб(РР13)4 (36 мг, 0,03 ммоль), добавляли толуол (6 мл), этанол (2 мл) и насыщенный раствор карбоната натрия (2 мл). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 110°С в течение 10 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее подвергали распределению между этилацетатом и насыщенным раствором ЫаНСО3 и органическую фазу промывали рассолом и сушили над Ыа2ЗО4. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе, остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали Ы-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин2-ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил)ацетамид 172. МС т/ζ 498,2 (М+1). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,67 (8, 1Н), 8,66 (б, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,75 (б, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 7,45 (т, 3Н), 3,88 (8, 2Н), 3,58 (Ъ, 4Н), 3,14 (Ъ, 2Н), 3,09 (Ъ, 2Н), 2,61 (8, 3Н), 2,05 (8, 3Н).
Пример 28. Ы-(5-(4-(Цианометил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетамид (175)
Стадия 1. Смесь 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-Ы-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)ацетамида 131-1 (39 мг, 0,10 ммоль), 2-бромацетонитрила (8 мкл, 0,12 ммоль) и карбоната калия (28 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 млх3). Объединенные органические фазы сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали Ν-(5-(4(цианометил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 175. МС т/ζ 427,2 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (МеОО) δ 8,37 (б, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,87 (б, 1Н), 7,68 (б, 2Н), 7,55 (8, 1Н), 7,48-7,44 (т, 3Н), 7,36 (бб, 1Н), 3,74 (8, 2Н), 3,67 (8, 2Н), 3,17 (ΐ, 4Н), 2,69 (ΐ, 4Н), 2,54 (8, 3Н).
- 53 021225
Пример 29.
ил)фенил)ацетамид (176)
N-(5 -(4-Цианопиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4-
Стадия 1. Смесь 2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-^(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 131-1 (39 мг, 0,10 ммоль), бромциан (13 мг, 0,12 ммоль) и карбонат калия (28 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 млх3). Объединенные органические фазы сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали Ν-(5-(4цианопиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 176. МС т/ζ 413,2 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (МсОП) δ 8,39 (б, 1 Гц), 7,96 (8, 1Н), 7,89 (б, 1Н), 7,68 (б, 2Н), 7,58 (8, 1Н), 7,50 (б, 1Н), 7,46 (б, 2Н), 7,37 (бб, 1Н), 3,74 (8, 2Н), 3,35 (к, 4Н), 3,18 (к, 4Н), 2,55 (8, 3Н).
Пример 30. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-хлорпиридин-4ил)фенил)ацетамид (177)
Стадия 1. К смеси 2-(4-йодфенил)уксусной кислоты 177-1 (524 мг, 2,0 ммоль), 1-(4-(6аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона 111-4 (440 мг, 2,0 ммоль) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфата (НАТИ) (798 мг, 2,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли ДИЭА (1,04 мл, 6,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NаНСОз, затем рассолом, сушили над №28О4. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-йодфенил)ацетамид 177-2 в виде желтовато-коричневого твердого вещества. МС т/ζ 465,2 (М+1).
Стадия 2. В герметизированную пробирку добавляли ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)2-(4-йодфенил)ацетамид 177-2 (100 мг, 0,22 ммоль), 2-хлорпиридин-4-илбороновую кислоту 177-3 (52 мг, 0,33 ммоль), Рб(РРН3)4 (23 мг, 0,02 ммоль), насыщенный раствор №ьСО3, (1 мл), этанол (1 мл) и толуол (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании этилацетатом и получали Ν-(5(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 177 в виде почти белого твердого вещества. МС т/ζ 450,1 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,51 (8, 1Н), 8,40 (б, 1Н),
7,97 (б, 1Н), 7,87 (б, 1Н), 7,78 (б, 1Н), 7,76 (б, 2Н), 7,69 (бб, 1Н), 7,43 (б, 2Н), 7,37 (бб, 1Н), 3,68 (8, 2Н), 3,52 (т, 4Н), 3,09 (к, 2Н), 3,02 (к, 2Н), 1,97 (8, 3Н).
Пример 31. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-фторпиридин-4ил)фенил)ацетамид (178)
177-2
И
Р<ЦРР1ц>4
Соединение 178
В герметизированную пробирку добавляли ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4йодфенил)ацетамид 177-2 (520 мг, 1,1 ммоль), 2-фторпиридин-4-илбороновую кислоту 178-1 (237 мг, 1,6 ммоль), Рб(РРН3)4 (65 мг, 0,055 ммоль), насыщенный раствор №3СО3 (5 мл), этанол (5 мл) и толуол (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании этилацетатом и получали Ν-(5-(4ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 178 в виде почти белого твердого вещества. МС т/ζ 434,2 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,58 (8, 1Н), 8,30 (б, 1Н, 1=5,6 Гц), 8,04 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,94 (б, 1Н, 1=9,2 Гц), 7,84-7,82 (т, 2Н), 7,71-7,69 (т, 1Н), 7,53-7,49 (т, 3Н), 7,44 (бб, 1Н, Л=9,2 Гц, 12=2,8 Гц), 3,76 (8, 2Н), 3,59 (Ь, 4Н), 3,16 (к, 2Н, 1=2,8 Гц), 3,09 (к, 2Н, 1=2,8 Гц), 2,04 (8, 3Н).
- 54 021225
Пример 32. 2-(3-Циано-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-Ы-(5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)ацетамид (181)
Стадия 1. Смесь 2-(3-циано-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 111-10 (50 мг, 0,2 ммоль), 5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2-амина 145-3 (34 мг, 0,2 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (50 мг, 0,24 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (4 мг, 0,04 ммоль) в ДМФ (0,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Неочищенный продукт фильтровали для удаления нерастворимых веществ и фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(3-циано-4-(2метилпиридин-4-ил)фенил)-Ы-(5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 181 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 407,2 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (ДМСОД6) δ 11,13 (з, 1Н), 9,22 (άά, 1Н), 9,13 (ά, 1Н), 8,59 (ά, 1Н), 8,56 (άά, 1Н), 8,29 (άά, 1Н), 8,23 (ά, 1Н), 7,98 (ά, 1Н), 7,83-7,79 (т, 2Н), 7,67 (ά, 1Н), 7,48 (з, 1Н), 7,42 (άά, 1Н), 3,95 (з, 2Н), 2,56 (з, 3Н).
Пример 33. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетамид (182)
Стадия 1. К раствору 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)уксусной кислоты 182-1 (364 мг, 2 ммоль) и ТЭА (триэтиламин) (404 мг, 4 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С медленно добавляли ангидрид трифторсульфоновой кислоты (564 мг, 2 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ и водой. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над №28О4. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и получали 2-(3-метокси-4(трифторметилсульфонилокси)фенил)уксусную кислоту 182-2 (590 мг, 95%).
Стадия 2. К смеси 2-(3-метокси-4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)уксусной кислоты 182-2 (590 мг, 1,9 ммоль) и 2-метил-4-(трибутилстаннил)пиридина (730 мг, 1,9 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (33 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(3метокси-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусную кислоту 182-3. МС т/ζ 258,1 (М+1).
Стадия 3. К смеси 2-(3-метокси-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 182-3 (26 мг, 0,1 ммоль), 1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона 111-4 (22 мг, 0,1 ммоль) и НАТИ (38 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (0,6 мл) добавляли ДИЭА (52 мкл, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДМСО, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4-(2метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 182. МС т/ζ 460,2 (М+1). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-ά,·,) δ 10,52 (з, 1Н), 8,43 (ά, 1Н), 8,03 (з, 1Н), 7,94 (ά, 1Н), 7,43-7,30 (т, 3Н), 7,15 (з, 1Н), 7,04 (ά, 1Н), 3,79 (з, 2Н), 3,72 (Ь, 2Н), 3,57 (Ь, 2Н), 3,14 (Ь, 2Н), 3,07 (Ь, 2Н), 2,49 (з, 3Н), 2,04 (з, 3Н), 1,23 (з, 3Н).
- 55 021225
Пример 34. Ν-(5-(4 -Ацетилпиперазин-1 -ил)пиридин-2 -ил) -2-(4-(2 -метилпиридин-4 ил)фенил)ацетамид (183)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2-йодпиримидин 183-1 (114 мг, 0,4 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин 183-2 (88 мг, 0,4 ммоль), Р6(РРй3)4 (23 мг, 0,02 ммоль), №-ьС.’О3 (170 мг, 1,6 ммоль), толуол (0,4 мл), Н2О (0,4 мл) и этанол (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали, остаток повторно растворяли в воде (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 млх3). Объединенные органические фазы сушили над №-ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и элюировали с помощью 20% этилацетата в гексане и получали 5-бром-2-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин 183-3. МС т/ζ 250,0 (М+1).
Стадия 2. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин 183-3 (50 мг, 0,20 ммоль), 0,5 М (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)хлорид цинка(11) в эфире (0,60 мл, 0,30 ммоль), Рά(άЬа)2 (6 мг, 0,01 ммоль), О-рНок (14 мг, 0,02 ммоль) и ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 1 мин и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры все растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над №-ь8О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 25% этилацетата в гексане и получали трет-бутил-2-(2-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-5ил)ацетат 183-4. МС т/ζ 286,2 (М+1).
Стадия 3. Смесь трет-бутил-2-(2-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-5-ил)ацетата 183-4 (35 мг, 0,12 ммоль) и ТФК (0,5 мл) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали досуха в высоком вакууме. Неочищенный продукт 2-(2-(2-метилпиридин-4ил)пиримидин-5-ил)уксусную кислоту 183-5 растворяли в ДМФ (2 мл). К раствору добавляли 1-(4-(6аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанон (35 мг, 0,16 ммоль) и ДИЭА (107 мкл, 0,61 ммоль), затем О(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (70 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали №(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-5-ил)ацетамид 183. МС т/ζ 433,2 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (МеОО) δ 8,47 (к, 2Н), 8,50 (ά, 1Н), 8,22 (к, 1Н), 8,14 (ά, 1Н), 7,97 (ά, 1Н), 7,87 (ά, 1Н), 7,38 (άά, 1Н), 3,83 (к, 2Н), 3,68 (ΐ, 2Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 3,15 (ΐ, 2Н), 3,09 (ΐ, 2Н), 2,58 (к, 3Н), 2,09 (к, 3Н).
Пример 3 5. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3 -хлор-2'-метил-2,4'-бипиридин-5 ил)ацетамид (184)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2,3-дихлорпиридин 184-1 (113 мг, 0,50 ммоль), 0,5 М (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)хлорид цинка(11) 86-5 в эфире (1,2 мл, 0,60 ммоль), Рά(άЬа)2
- 56 021225 (14 мг, 0,025 ммоль), О-р1ю5 (36 мг, 0,05 ммоль) и ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 1 мин и перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры все растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 20% этилацетата в гексане и получали трет-бутил-2-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)ацетат 184-3. МС т/ζ 262,1 (М+1).
Стадия 2. Смесь трет-бутил-2-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)ацетата 184-3 (130 мг, 0,49 ммоль) и ТФК (0,5 мл) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали досуха в высоком вакууме. Неочищенный продукт 2-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)уксусную кислоту 1844 растворяли в ДМФ (3 мл). К раствору добавляли 1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанон (128 мг, 0,58 ммоль) и ДИЭА (435 мкл, 2,5 ммоль), затем О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилуронийгексафторфосфат (277 мг, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 5% МеОН в СН2С12 и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)ацетамид 184-5. МС т/ζ 408,1 (М+1).
Стадия 3. В герметизированную пробирку добавляли ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)2-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)ацетамид 184-5 (65 мг, 0,16 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин 183-2 (42 мг, 0,19 ммоль), Рб(РР13)4 (9 мг, 0,08 ммоль), №-ьСО3 (84 мг, 0,79 ммоль), ДМЭ (диметиловый эфир) (0,5 мл), Н2О (0,5 мл) и этанол (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворители удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2-(2-метилпиридин-4ил)пиримидин-5-ил)ацетамид 184. МС т/ζ 465,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (МеОЭ) δ 8,52 (б, 2Н), 8,46 (б, 1Н), 7,98-7,95 (т, 2Н),7,87 (б, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,49-7,46 (т, 1 Гц), 7,36 (бб, 1Н), 3,81 (5, 2Н), 3,67 (ί, 2Н), 3,62 (ί, 2Н), 3,13 (ί, 2Н), 3,08 (ί, 2Н), 2,56 (5, 3Н), 2,08 (5, 3Н).
Пример 36. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-циано-2'-метил-2,4'-бипиридин-5ил)ацетамид (188)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)2-(3-хлор-2'-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид 184 (46 мг, 0,10 ммоль), цианид цинка (14 мг, 0,12 ммоль), Рб2 (бЬа)3 (9 мг, 0,010 ммоль), О-р1ю5 (9 мг, 0,022 ммоль) и 1 мл ДМФ/Н2О (99/1, об./об.). Реакционную смесь продували азотом в течение 1 мин и перемешивали при 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали, неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-циано-2'метил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид 188. МС т/ζ 456,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (МеОЭ) δ 8,85 (б, 1Н), 8,56 (б, 1Н), 8,28 (б, 1Н),7,98 (5, 1 Гц), 7,88 (б, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,73-7,70 (т, 1 Гц), 7,39 (бб, 1Н), 3,89 (5, 2Н), 3,69 (ί, 2Н), 3,65 (ί, 2Н), 3,16 (ί, 2Н), 3,11 (ί, 2Н), 2,61 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н).
Пример 37. Ν-(5-(4 -Ацетилпиперазин-1 -ил) пиридин-2 -ил) -2-(2'-метил-3 -(трифторметил) -2,4'бипиридин-5-ил)ацетамид (189)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридин 1891 (170 мг, 0,65 ммоль), 0,5 М (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)хлорид цинка(11) 86-5 в эфире (1,57 мл, 0,78 ммоль), Рб(бЬа)2 (19 мг, 0,03 ммоль), О-р1ю5 (46 мг, 0,06 ммоль) и ТГФ (3 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 1 мин и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнат- 57 021225 ной температуры все растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 20% этилацетата в гексане и получали трет-бутил-2-(6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3ил)ацетат 189-3. МС т/ζ 296,1 (М+1).
Стадия 2. В герметизированную пробирку добавляли трет-бутил-2-(6-хлор-5(трифторметил)пиридин-3-ил)ацетат 189-3 (318 мг, 1,08 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин (283 мг, 1,29 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (62 мг, 0,05 ммоль), №-ьСО3 (342 мг, 3,22 ммоль), толуол (3 мл), Н2О (3 мл) и этанол (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали, остаток повторно растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 млх3). Объединенные органические фазы сушили над №-ь8О.-| и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 30% этилацетата в гексане и получали трет-бутил-2-(2'-метил-3(трифторметил)-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетат 189-4. МС т/ζ 35,2 (М+1).
Стадия 3. Смесь трет-бутил-2-(2'-метил-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетата 189-4 (230 мг, 0,65 ммоль) и ТФК (1 мл) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворители выпаривали досуха в высоком вакууме. Неочищенный продукт 2-(2'-метил-3(трифторметил)-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусную кислоту 189-5 растворяли в ДМФ (4 мл). К раствору добавляли 1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанон (173 мг, 0,78 ммоль) и ДИЭА (910 мкл, 5,22 ммоль), затем О-(7-азабензотриазол-1-ил)ТС^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (372 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-метил-3-(трифторметил)-2,4'бипиридин-5-ил)ацетамид 189. МС т/ζ 499,2 (М+1); 'II ЯМР 400 МГц (МеОИ) δ 8,78 (5, 1Н), 8,48 (ά, 1Н), 8,26 (5, 1Н),7,99 (5, 1Н), 7,88 (ά, 1Н), 7,42-7,36 (т, 2Н), 7,31 (ά, 1Н), 3,92 (5, 2Н), 3,69 (ί, 2Н), 3,65 (ί, 2Н), 3,16 (ί, 2Н), 3,11 (ί, 2Н), 2,57 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н).
Пример 38. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-фтор-2'-метил-2,4'-бипиридин-5ил)ацетамид (190)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2-хлор-3-фторпиридин 190-1 (210 мг, 1,0 ммоль), 0,5 М (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)хлорид цинка(11) 86-5 в эфире (2,4 мл, 1,2 ммоль), Ρά(άЬа)2 (29 мг, 0,005 ммоль), 0-рЬо5 (71 мг, 0,10 ммоль) и ТГФ (3 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 1 мин и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры все растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 20% этилацетата в гексане и получали трет-бутил-2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)ацетат 190-3. МС т/ζ 246,1 (М+1).
Стадия 2. Смесь трет-бутил-2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)ацетата 190-3 (123 мг, 0,50 ммоль) и ТФК (0,5 мл) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали досуха в высоком вакууме. Неочищенный продукт 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)уксусную кислоту 190-4 растворяли в ДМФ (3 мл). К раствору добавляли 1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1ил)этанон (110 мг, 0,50 ммоль) и ДИЭА (500 мкл, 2,87 ммоль), затем О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфат (285 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 5% МеОН в СН2С12 и получали Ν-(5-(4 -ацетилпиперазин-1 -ил)пиридин-2 -ил) -2-(6-хлор-5 -фторпиридин-3 -ил)ацетамид 190-5. МС т/ζ 392,2 (М+1).
Стадия 3. В герметизированную пробирку добавляли ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)ацетамид 190-5 (59 мг, 0,15 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 58 021225 диоксаборолан-2-ил)пиридин 183-2 (49 мг, 0,23 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (9 мг, 0,08 ммоль), №2СО3 (79 мг, 0,75 ммоль), толуол (0,8 мл), Н2О (0,8 мл) и этанол (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворители удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-фтор-2'-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид
190. МС т/ζ 449,2 (М+1); Ή ЯМР 400 МГц (МеОЭ) δ 8,48-8,46 (т, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 7,87 (ά, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,75-7,69 (т, 2 Гц), 7,36 (άά, 1Н), 3,84 (5, 2Н), 3,67 (!, 2Н), 3,62 (!, 2Н), 3,13 (!, 2Н), 3,08 (!, 2Н), 2,56 (5, 3Н), 2,08 (5, 3Н).
Пример 39. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2-фтор-5-метил-4-(2-метилпиридин-4ил)фенил)ацетамид (191)
Стадия 1. В круглодонную колбу помещали 4-бром-2-фтор-5-метиланилин 191-1 (2,04 г, 10 ммоль), 2-метилпиридин-4-илбороновую кислоту 191-2 (1,37 г, 10 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (0,4 г, 0,35 ммоль), добавляли толуол (30 мл), этанол (10 мл) и насыщенный раствор карбоната натрия (10 мл). Колбу продували азотом и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее подвергали распределению между этилацетатом и насыщенным раствором №-1НС’О3. органическую фазу промывали рассолом и сушили над №28О4. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе, остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 50% этилацетата в гексане и получали 2фтор-5-метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)анилин 191-3. МС т/ζ 217,1 (М+1).
Стадия 2. К раствору 2-фтор-5-метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)анилина 191-3 (1,02 г, 4,7 ммоль) в СН212 (16 мл) при -10°С медленно добавляли изоамилнитрит (6 мл). Через 20 мин реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе, остаток растворяли в этилацетате и промывали с помощью №282О5, рассолом и досуха выпаривали в роторном испарителе. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 40% этилацетата в гексане и получали 4-(5-фтор-4-йод-2-метилфенил)-2-метилпиридин 191-4. МС т/ζ 328,10 (М+1).
Стадия 3. В герметизированную пробирку, содержащую 4-(5-фтор-4-йод-2-метилфенил)-2метилпиридин 191-4 (200 мг, 0,6 ммоль), Рά2(άЬа)3 (28 мг, 0,03 ммоль) и О-Р1ю5 (21 мг, 0,03 ммоль) добавляли безводный ТГФ (2,5 мл). Сосуд для проведения реакции продували азотом и затем добавляли (2трет-бутокси-2-оксоэтил)хлорид цинка(11) (0,5 М в эфире, 1,34 мл, 0,67 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 50% этилацетата в гексане и получали трет-бутил-2-(2-фтор-5-метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетат 191-5. МС т/ζ 316,10 (М+1).
Стадия 4. К раствору трет-бутил-2-(2-фтор-5-метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетата 191-5 (80 мг, 0,37 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФК (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель и ТФК удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и получали 2-(2-фтор-5-метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусную кислоту 191-6. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. К смеси 2-(2-фтор-5-метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 191-6 (35 мг, 0,13 ммоль), 1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона 111-4 (30 мг, 0,13 ммоль) и НАТИ (50 мг, 0,13 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) добавляли ДИЭА (67 мкл, 0,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДМСО, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2фтор-5-метил-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 191. МС т/ζ 462,2 (М+1). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-й6) δ 10,51 (5, 1Н), 8,49 (ά, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,91 (ά, 1Н),7,43 (т, 1Н), 7,32 (ά, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,21 (ά, 1Н), 7,08 (ά, 1Н), 3,77 (5, 2Н), 3,53 (Ь, 4Н), 3,14 (Ь, 2Н), 3,07 (Ь, 2Н), 2,55 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н), 2,04 (5, 3Н).
- 59 021225
Пример 40. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиримидин-4-ил)-3(трифторметил)фенил)ацетамид (192)
Стадия 1. К смеси 2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты 46-6 (564 мг, 2,0 ммоль), 1(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона 111-4 (440 мг, 2,0 ммоль) и ΗΑΤυ (798 мг, 2,1 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли ДИЭА (1,04 мл, 6,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Ν;·ι3δΟ.·ι и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2(4-бром-3-(трифторметил)фенил)ацетамид 192-1 (920 мг, 95%). МС т/ζ 485,1 (М+1).
Стадия 2. Смесь ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)ацетамида 192-1 (0,48 г, 1 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) 192-2 (0,51 г, 2 ммоль), ΚΟΑс (0,29 г, 3 ммоль), РЛСЦСйррЦг-СНгСЦ (82 мг, 0,1 ммоль) в ДМСО (5 мл) продували азотом и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над Να2δΟ.4. Растворитель выпаривали, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получали Ν-(5-(4ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3 -(трифторметил)фенил)ацетамид 192-3. МС т/ζ 533,2 (М+1).
Стадия 3. Смесь ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)ацетамида 192-3 (53 мг, 0,1 ммоль), 4-хлор-2метилпиримидина 192-4 (18 мг, 0,14 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (11 мг, 0,01 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (42 мг, 0,2 ммоль) в диоксане (1,0 мл) продували азотом и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Соль удаляли фильтрованием и фильтрат досуха выпаривали в роторном испарителе. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-метилпиримидин-4-ил)-3(трифторметил)фенил)ацетамид 192. МС т/ζ 499,2 (М+1). 'Н ЯМР 400 МГц (ДМСОШ6) δ 10,58 (5, 1Н), 8,77 (ά, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,89 (т, 2Н), 7,73 (ά, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 3,76 (5, 2Н), 3,66 (Ь, 4Н), 3,14 (Ь, 2Н), 3,07 (Ь, 2Н), 2,64 (5, 3Н), 2,03 (5, 3Н).
Пример 41. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5ил)ацетамид (193)
Стадия 1. В сосуд для проведения реакции добавляли 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)уксусную кислоту 74-4 (185 мг, 1 ммоль), 2-фторпиридин-4-илбороновую кислоту 193-1 (220 мг, 1,5 ммоль), Ρά(ΟΑ^2 (12 мг, 0,05 ммоль), δ-Ρ1ΐ05 (41 мг, 0,1 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (636 мг, 3 ммоль) в 1 мл 2-бутанола. Реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью ДМСО. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусную кислоту 193-2 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 247,2 (М+1).
Стадия 2. В сосуд для проведения реакции при комнатной температуре добавляли 2-(2'-фтор-3метил-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусную кислоту 193-2 (60 мг, 0,17 ммоль), 1-(4-(6-аминопиридин-3ил)пиперазин-1-ил)этанон 111-4 (50 мг, 0,22 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№тетраметилуронийгексафторфосфат ^ΑΤυ) (115 мг, 0,3 ммоль) и ДИЭА (104 мкл, 0,58 ммоль) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДМСО, затем очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали Ν-(5-(4ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид 193 в виде бело- 60 021225 го твердого вещества. МС т/ζ 449,2 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,58 (к, 1Н), 8,42 (б, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,28 (б, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,98 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,87 (б, 1Н, 1=9,2 Гц), 7,67 (б, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,50-7,48 (т, 1Н), 7,37 (бб, 1Н, Л=9,2 Гц, 12=3,2 Гц), 7,30 (к, 1Н), 3,71 (к, 2Н), 3,50 (Ь, 4Н), 3,09 (!, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,02 (!, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,30 (к, 3Н), 1,97 (к, 3Н).
Пример 42. Ы-(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2',3-дифтор-2,4'-бипиридин-5ил)ацетамид (194)
В сосуд для проведения реакции добавляли Ы-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(6-хлор5-фторпиридин-3-ил)ацетамид 190-6 (66 мг, 0,17 ммоль), 2-фторпиридин-4-илбороновую кислоту 193-1 (35 мг, 0,25 ммоль), Рб(ОАс)2 (2 мг, 0,009 ммоль), δ-Рйок (7 мг, 0,017 ммоль) и К3РО4 (108 мг, 0,51 ммоль) в 2-бутаноле (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью ДМСО. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали Ν(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2',3-дифтор-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид 194. МС т/ζ 453,1 (М+1).
Пример 43. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(5-фторпиримидин-4ил)фенил)ацетамид (196)
Стадия 1. Смесь ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-йодфенил)ацетамида 177-2 (398 мг, 0,86 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) 192-2 (380 мг, 1,5 ммоль), КОАс (270 мг, 2,7 ммоль), РбС12 (бррГ)2.СН2С12 (70 мг, 0,086 ммоль) в ДМСО (5 мл) продували азотом и нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над №^О4. Растворитель выпаривали, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид 196-1. МС т/ζ 465,2 (М+1).
Стадия 2. Смесь ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид 196-1 (30 мг, 0,065 ммоль), 4-хлор-5-фторпиримидин 196-2 (28 мг, 0,21 ммоль) Рб(РРй3)4 (12 мг, 0,01 ммоль) и К3РО4 (90 мг, 0,424 ммоль) в диоксане (0,6 мл) продували азотом и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Соль удаляли фильтрованием и фильтрат досуха выпаривали в роторном испарителе. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали Ν-(5-(4ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(5-фторпиримидин-4-ил)фенил)ацетамид 196. МС т/ζ 435,10 (М+1). Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,54 (к, 1Н), 9,06 (б, 1Н), 8,90 (б, 1Н), 7,98 (т, 3Н), 7,86 (б, 1Н), 7,49 (б, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 3,73 (к, 2Н), 3,50 (т, 4Н), 3,09 (!, 2Н), 3,02 (!, 2Н), 1,97 (к, 3Н).
- 61 021225
Пример 44. N-(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-метил-3-(метилсульфонил)-2,4'бипиридин-5-ил)ацетамид (197)
Стадия 1. 5-Бром-2-хлор-3-(метилсульфонил)пиридин 197-3 синтезировали по литературной методике из 5-бром-2-хлорпиридин-3-амина 197-1.
Стадия 2. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2-хлор-3-(метилсульфонил)пиридин 197-3 (60 мг, 0,22 ммоль), 0,5 М (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)хлорид цинка(11) 86-5 в эфире (0,54 мл, 0,27 ммоль), Рб(бЬа)2 (6,4 мг, 0,001 ммоль), О-рНок (16 мг, 0,02 ммоль) и ТГФ (1 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 1 мин и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры все растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 20% этилацетата в гексане и получали трет-бутил-2-(6-хлор-5-(метилсульфонил)пиридин-3ил)ацетат 197-5. МС т/ζ 306,1 (М+1).
Стадия 3. Смесь трет-бутил-2-(6-хлор-5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)ацетата 197-5 (40 мг, 0,13 ммоль) и ТФК (0,5 мл) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали досуха в высоком вакууме. Неочищенный продукт 2-(6-хлор-5(метилсульфонил)пиридин-3-ил)уксусную кислоту 197-6 растворяли в ДМФ (2 мл). К раствору добавляли 1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанон (35 мг, 0,16 ммоль) и ДИЭА (114 мкл, 0,65 ммоль), затем О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (75 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 5% МеОН в СН2С12 и получали N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(6хлор-5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)ацетамид 197-7. МС т/ζ 452,1 (М+1).
Стадия 4. В герметизированную пробирку добавляли N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)2-(6-хлор-5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)ацетамид 197-7 (30 мг, 0,07 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин 183-2 (22 мг, 0,10 ммоль), Рб(РРН3)4 (4 мг, 0,003 ммоль), №-ьСО3 (22 мг, 0,20 ммоль), толуол (0,4 мл), Н2О (0,4 мл) и этанол (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворители удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-метил-3-(метилсульфонил)2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид 197. МС т/ζ 509,2 (М+1); Ή ЯМР 400 МГц (МеОО) δ 8,81 (б, 1Н), 8,52 (б,
1Н), 8,49 (б, 1Н), 7,97 (к, 1Н), 7,87 (б, 1Н), 7,47 (к, 1Н) 7,41 (бб, 1Н), 7,37 (бб, 1Н), 3,95 (к, 2Н), 3,68 (ί, 2Н), 3,63 (ί, 2Н), 3,15 (ί, 2Н), 3,09 (ί, 2Н), 2,92 (к, 3Н), 2,57 (к, 3Н), 2,09 (к, 3Н).
Пример 45. N-(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(6-метилпиримидин-4ил)фенил)ацетамид (198)
Смесь N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенил)ацетамида 196-1 (20 мг, 0,04 ммоль), 4-хлор-6-метилпиримидина 198-1 (8 мг, 0,06 ммоль),
- 62 021225
Рб(РРЬ3)4 (2 мг, 0,002 ммоль) и К3РО4 (25 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (0,6 мл) продували азотом и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Соль удаляли фильтрованием и фильтрат досуха выпаривали в роторном испарителе. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали Ν-[(5-(4ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(6-метилпиримидин-4-ил)фенил)ацетамид 198. МС т/ζ 431,20 (М+1). Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,59 (5, 1Н), 8,16 (б, 2Н), 8,04 (б, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,51 (б, 2Н), 7,45-7,40 (т, 2Н), 3,77 (5, 2Н), 3,58 (Ь, 2Н), 3,15 (Ь, 2Н), 3,08 (Ь, 2Н), 2,55 (5, 3Н), 2,53 (5, 2Н), 2,04 (5, 3Н).
Пример 46. 2-(2'-Фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)-^(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (199)
К смеси 2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусной кислоты 193-2 (50 мг, 0,2 ммоль) и 5(пиразин-2-ил)пиридин-2-амина 86-3 (36 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (1 мл) при комнатной температуре добавляли Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид (46 мкл, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе, остаток растворяли в ДМСО, затем очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(2'-фтор-3-метил-2,4'бипиридин-5-ил)^-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 199 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 401,2 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 11,07 (5, 1Н), 9,25 (б, 1Н, 1=1,6 Гц), 9,05 (т, 1Н), 8,66 (т, 1Н), 8,57 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,47-8,45 (т, 2Н), 8,28 (б, 1Н, 1=5,2 Гц), 8,16 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,71 (б, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,51-7,49 (т, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 3,82 (5, 2Н), 2,31 (5, 3Н).
Пример 47. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4ил)фенил)ацетамид (201)
Стадия 1. Смесь 2-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 203-5 (30 мг, 0,11 ммоль), 1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона 111-4 (28 мг, 0,13 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (99 мкл, 0,57 ммоль) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-КК№,№тетраметилуронийгексафторфосфата (65 мг, 0,17 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2 ^(5-(4-ацетилпиперазин-1ил)пиридин-2-ил)-2-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенил)ацетамид 201. МС т/ζ 418,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (МеОО) δ 8,61 (б, 1Н), 8,25 (б, 1Н), 7,91 (б, 1Н),7,80-7,72 (т, 4Н), 7,49 (б, 2Н), 6,79 (б, 1Н), 6,73 (!, 1Н), 3,70 (5, 2Н), 3,66-3,58 (т, 4Н), 3,52-3,47 (т, 2Н), 3,45-3,40 (т, 2Н), 2,09 (5, 3Н).
Пример 48. 2-(4-(2-(Дифторметил)пиридин-4-ил)фенил)-^(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (203)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 2-бром-4-йодпиридин 203-1 (568 мг, 2,0 ммоль), этил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат 203-2 (580 мг, 2,0 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (116 мг, 0,1 ммоль), №-ьСО3 (636 мг, 6,0 ммоль), толуол (4 мл), Н2О (4 мл) и этанол (1 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин и перемешивали при 80°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали, остаток повторно растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 млх3). Объединенные органические фазы сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 15% этилацетата в гексане и получали этил-2-(4-(2-бромпиридин-4-ил)фенил)ацетат 203-3. МС т/ζ 320,1 (М+1).
- 63 021225
Стадия 2. В герметизированную пробирку добавляли этил-2-(4-(2-бромпиридин-4-ил)фенил)ацетат 203-3 (440 мг, 1,37 ммоль), этил-2-бром-2,2-дифторацетат (1,7 мл, 13,7 ммоль), Си (1,3 г, 20,6 ммоль) и ДМФ (5 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 1 мин и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 20% этилацетата в гексане и получали этил-2-(4-(4-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил)пиридин-2-ил)-2,2дифторацетат 203-4. МС т/ζ 364,2 (М+1).
Стадия 3. Этил-2-(4-(4-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил)пиридин-2-ил)-2,2-дифторацетат 203-4 (476 мг, 1,3 ммоль) растворяли в 5 мл МеОН и 2 мл 2н. ЫОН. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь повторно растворяли в 5 мл ДМФ и 1,5 мл концентрированной НС1. Раствор перемешивали при 130°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор выливали в 5 мл воды и экстрагировали этилацетатом (5 млх3). Объединенные органические фазы сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 5% МеОН в СН2С12 и получали 2-(4-(2(дифторметил)пиридин-4-ил)фенил)уксусную кислоту 203-5. МС т/ζ 264,1 (М+1).
Стадия 4. Смесь 2-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенил)уксусной кислоты 203-5 (70 мг, 0,27 ммоль), 5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-амина (55 мг, 0,32 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (139 мкл, 0,80 ммоль) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфата (152 мг, 0,40 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(4-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)фенил)-^(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2ил)ацетамид 203. МС т/ζ 418,2 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (СПС13) δ 8,99 (б, 1Н), 8,90 (бб, 1Н), 8,70 (б, 1Н), 8,63 (бб, 1Н), 8,53 (б, 1Н), 8,40-8,33 (т, 2Н), 8,30 (к, 1Н), 7,84 (к, 1Н), 7,70-7,68 (т, 2Н), 7,62-7,60 (т, 1Н), 7,50-7,49 (т, 2Н), 6,70 (ΐ, 1Н), 3,87 (к, 2Н).
Пример 49. 2-(2',3-Дифтор-2,4'-бипиридин-5-ил)^-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (205)
Стадия 1. В герметизированной пробирке смесь 5-бром-2-хлор-3-фторпиридина 205-1 (631 мг, 3 ммоль), 0,5 М (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)хлорида цинка(11) 205-2 в эфире (6,6 мл, 3,3 ммоль), Рб(бЬа)2 (87 мг, 0,15 ммоль), 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцена (Ц-рйок, 107 мг, 0,15 ммоль) и ТГФ (12 мл) в атмосфере аргона перемешивали при 70°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 30% этилацетата в гексане и получали трет-бутил-2-(6-хлор-5-фторпиридин-3ил)ацетат 205-3 в виде коричневого масла. МС т/ζ 246,1 (М+1).
Стадия 2. В колбу, содержащую трет-бутил-2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)ацетат 205-3 (370 мг, 1,5 ммоль), 2-фторпиридин-4-илбороновую кислоту 205-4 (318 мг, 2,25 ммоль), Рб(ОАс)2 (17 мг, 0,075 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (62 мг, 0,15 ммоль), К3РО4 (800 мг, 9 ммоль), в атмосфере аргона добавляли 2-бутанол (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 20% этилацетата в дихлорметане и получали трет-бутил-2-(2',3-дифтор-2,4'-бипиридин-5ил)ацетат 205-5 в виде желтого масла. МС т/ζ 307,1 (М+1).
Стадия 3. Смесь трет-бутил-2-(2',3-дифтор-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетата 205-5 (248 мг, 0,81 ммоль) и ТФК (0,8 мл) в ДХМ (0,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Значение рН раствора доводили до равного примерно 12 с помощью №-ьС.’О3, и экстрагировали дихлорметаном. Водную фазу подкисляли до рН 3 1н. водным раствором НС1 и перемешивали в течение 15 мин. Растворители выпаривали, оставшееся твердое вещество экстрагировали с помощью 20% метанола в этилацетате и фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат концентрировали досуха путем выпарива- 64 021225 ния в роторном испарителе и получали 2-(2',3-дифтор-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусную кислоту 205-6, которую использовали на следующей стадии без обработки. МС т/ζ 251,1 (М+1).
Стадия 4. Смесь 2-(2',3-дифтор-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусной кислоты 205-6 (50 мг, 0,2 ммоль), 5(пиразин-2-ил)пиридин-2-амина 86-3 (34 мг, 0,2 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (50 мг, 0,24 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (4 мг, 0,04 ммоль) в ДМФ (0,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Неочищенный продукт фильтровали, фильтрат сразу очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(2',3-дифтор-2,4'-бипиридин-5-ил)-Ы-(5-(пиразин-2ил)пиридин-2-ил)ацетамид 205 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 405,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-66) δ 11,16 (к, 1Н), 9,31 (ά, 1Н), 9,12 (ά, 1Н), 8,72 (άά, 1Н), 8,63 (ά, 1Н), 8,61-8,60 (т, 1Н), 8,52 (άά, 1Н), 8,41 (ά, 1Н), 8,21 (ά, 1Н), 7,94 (άά, 1Н), 7,88 (άά, 1Н), 7,64 (к, 1Н), 4,01 (к, 2Н).
Пример 50. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-циано-4-(2-фторпиридин-4ил)фенил)ацетамид (206)
206-6
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2-йодбензонитрил 206-1 (500 мг, 1,6 ммоль), 2-фторпиридин-4-илбороновую кислоту 205-4 (229 мг, 1,6 ммоль), Р6(РРй3)4 (94 мг, 0,08 ммоль), №-ьСО3 (516 мг, 4,9 ммоль), толуол (2 мл), Н2О (2 мл) и этанол (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали, остаток повторно растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (8 млх3). Объединенные органические фазы сушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 15% этилацетата в гексане и получали 5-бром-2(2-фторпиридин-4-ил)бензонитрил 206-3. МС т/ζ 277,1 (М+1).
Стадия 2. В герметизированную пробирку добавляли 5-бром-2-(2-фторпиридин-4-ил)бензонитрил 206-3 (42 мг, 0,16 ммоль), 0,5 М (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)хлорид цинка(11) 86-5 в эфире (0,46 мл, 0,23 ммоль), Рά(άЬа)2 (4,4 мг, 0,008 ммоль), Ц-рйок (10,8 мг, 0,015 ммоль) и ТГФ (1 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 1 мин и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры все растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 20% этилацетата в гексане и получали трет-бутил-2-(3-циано-4-(2-фторпиридин-4ил)фенил)ацетат 206-5. МС т/ζ 313,2 (М+1).
Стадия 3. Смесь трет-бутил-2-(3-циано-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)ацетата 206-5 (35 мг, 0,11 ммоль) и ТФК (0,5 мл) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворители выпаривали досуха в высоком вакууме. Неочищенный продукт 2-(3-циано-4-(2-фторпиридин-4ил)фенил)уксусную кислоту 206-6 растворяли в ДМФ (2 мл). К раствору добавляли 5-(пиразин-2ил)пиридин-2-амин (23 мг, 0,13 ммоль) и ДИЭА (98 мкл, 0,56 ммоль), затем О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфат (64 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-циано-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 206. МС т/ζ 411,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (МеОО) δ 9,09 (к, 1Н), 9,01 (к, 1Н), 8,66 (άά, 1Н), 8,52 (ά, 1Н), 8,42 (άά, 1Н), 8,32 (ά, 1Н), 8,25 (ά, 1Н), 7,92 (ά, 1Н), 7,81 (άά, 1Н), 7,64 (ά, 1Н), 7,52 (άΐ, 1Н), 7,28 (к, 1Н), 3,93 (к, 2Н).
- 65 021225
Пример 51. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-фтор-4-(2-фторпиридин-4ил)фенил)ацетамид (207)
Стадия 1. В герметизированную пробирку добавляли 4-бром-2-фтор-1-йодбензол 207-1 (600 мг, 2,0 ммоль), 2-фторпиридин-4-илбороновую кислоту 205-4 (282 мг, 2,0 ммоль), Рά(РРЬ3)4 (116 мг, 0,1 ммоль), №-ьСО3 (636 мг, 6,0 ммоль), толуол (2 мл), Н2О (2 мл) и этанол (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпаривали, остаток повторно растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (8 млх3). Объединенные органические фазы сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 15% этилацетата в гексане и получали 4-(4-бром2-фторфенил)-2-фторпиридин 207-3. МС т/ζ 270,1 (М+1).
Стадия 2. В герметизированную пробирку добавляли 4-(4-бром-2-фторфенил)-2-фторпиридин 207-3 (210 мг, 0,76 ммоль), 0,5 М (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)хлорид цинка(11) 86-5 в эфире (2,3 мл, 1,14 ммоль), Рά(άЬа)2 (22 мг, 0,04 ммоль), О-рНоз (54 мг, 0,07 ммоль) и ТГФ (5 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 1 мин и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры все растворители выпаривали и остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над №-ь8О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 20% этилацетата в гексане и получали трет-бутил-2-(3-фтор-4-(2-фторпиридин-4ил)фенил)ацетат 207-5. МС т/ζ 306,2 (М+1).
Стадия 3. Смесь трет-бутил-2-(3-фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)ацетата 207-5 (100 мг, 0,33 ммоль) и ТФК (0,5 мл) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворители выпаривали досуха в высоком вакууме. Неочищенный продукт 2-(3-фтор-4-(2-фторпиридин-4ил)фенил)уксусную кислоту 207-6 (50 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл). К раствору добавляли 1(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанон (53 мг, 0,24 ммоль) и ДИЭА (174 мкл, 1,0 ммоль), затем О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (114 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 207. МС т/ζ 452,2 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (МеОО) δ 8,21 (ά, 1Н), 7,96 (ά, 1Н), 7,88 (ά, 1Н), 7,57-7,51 (т, 1Н), 7,48-7,45 (т, 1Н), 7,37 (άά, 1Н), 7,30-7,21 (т, 3Н), 3,75 (з, 2Н), 3,68 (ΐ, 2Н), 3,63 (ΐ, 2Н), 3,14 (ΐ, 2Н), 3,09 (ΐ, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,09 (з, 3Н).
Пример 52. 2-(2'-Фтор-2,4'-бипиридин-5-ил)-Ы-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (208)
Стадия 1. В колбу, содержащую этил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)ацетат 208-1 (300 мг, 1,5 ммоль), 2фторпиридин-4-илбороновую кислоту 205-4 (318 мг, 2,25 ммоль), Рά(ОΑс)2 (17 мг, 0,075 ммоль), 2дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (62 мг, 0,15 ммоль), К3РО4 (800 мг, 9 ммоль), в атмосфере аргона добавляли 2-бутанол (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над №-128О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Не- 66 021225 очищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 40% этилацетата в дихлорметане и получали этил-2-(2'-фтор-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетат 208-2 в виде желтого твердого вещества. МС т/ζ 261,1 (М+1).
Стадия 2. Смесь этил-2-(2'-фтор-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетата 208-2 (93 мг, 0,36 ммоль) и №ЮН (57 мг, 1,43 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 65°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали 3н. водным раствором НС1 до доведения значения рН равным примерно 3 и затем перемешивали в течение 15 мин. Полученный раствор выпаривали досуха и оставшееся твердое вещество экстрагировали с помощью 20% метанола в этилацетате. Органическую порцию концентрировали и получали 2-(2'-фтор-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусную кислоту 208-3 в виде белесого твердого вещества. МС т/ζ 233,1 (М+1).
Стадия 3. Смесь 2-(2'-фтор-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусной кислоты 208-3 (42 мг, 0,18 ммоль), 5(пиразин-2-ил)пиридин-2-амина 86-3 (31 мг, 0,18 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (45 мг, 0,22 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (4 мг, 0,036 ммоль) в ДМФ (0,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Неочищенный продукт фильтровали, фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(2'-фтор-2,4'-бипиридин-5-ил)-Ы-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2ил)ацетамид 208 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 387,1 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 11,14 (к, 1Н), 9,31 (б, 1Н), 9,11 (б, 1Н), 8,73-8,71 (т, 2Н), 8,62 (б, 1Н), 8,52 (бб, 1Н), 8,36 (б, 1Н), 8,23-8,17 (т, 2Н), 8,06-8,02 (т, 1Н), 7,95 (бб, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,64 (к, 1Н), 3,94 (к, 2Н).
Пример 53. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-фтор-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид (209)
Стадия 1. К смеси 2-(2'-фтор-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусной кислоты 208-3 (42 мг, 0,18 ммоль), 1-(4(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона 111-4 (40 мг, 0,18 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфата (НАТи, 68 мг, 0,18 ммоль) добавляли ДМФ (1 мл) и диизопропилэтиламин (ДИЭА, 0,15 мл, 0,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт, прозрачный раствор в ДМФ, сразу очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-фтор-2,4'-бипиридин5-ил)ацетамид 209 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 435,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,65 (к, 1Н), 8,69 (б, 1Н), 8,36 (б, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,05-8,02 (т, 2Н), 7,94-7,90 (т, 2Н), 7,81 (к, 1Н), 7,42 (бб, 1Н), 3,83 (к, 2Н), 3,57-3,54 (т, 4Н), 3,15-3,13 (т, 2Н), 3,09-3,06 (т, 2Н), 2,03 (к, 3Н).
Пример 54. 2-(2',3-Дифтор-2,4'-бипиридин-5-ил)-Ы-(5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (210)
Стадия 1. К смеси 2-(2',3-дифтор-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусной кислоты 205-6 (25 мг, 0,1 ммоль), 5(пиридазин-3-ил)пиридин-2-амина 145-3 (17 мг, 0,1 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№тетраметилуронийгексафторфосфата (НАТи, 38 мг, 0,1 ммоль) добавляли ДМФ (0,5 мл) и диизопропилэтиламин (ДИЭА, 0,05 мл, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный раствор в ДМФ сразу очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(2',3дифтор-2,4'-бипиридин-5-ил)-Ы-(5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 210 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 405,1 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 11,18 (к, 1Н), 9,23 (б, 1Н), 9,14 (б, 1Н), 8,61 (т, 1Н), 8,56 (бб, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 8,29 (бб, 1Н), 8,23 (б, 1Н), 7,95 (бб, 1Н), 7,91-7,86 (т, 1Н), 7,81 (бб, 1Н), 7,65 (к, 1Н), 4,02 (к, 2Н).
Пример 55. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-циано-4-(2-фторпиридин-4ил)фенил)ацетамид (211)
Стадия 1. 2-(3-Циано-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)уксусную кислоту 206-6 (50 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл). К раствору добавляли 1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанон (52 мг, 0,23 ммоль) и ДИЭА (170 мкл, 0,98 ммоль), затем О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№тетраметилуронийгексафторфосфат (111 мг, 0,29 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной темпера- 67 021225 туре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1ил)пиридин-2-ил)-2-(3-циано-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)ацетамид 211. МС т/ζ 459,2 (М+1); 1Н ЯМР
400 МГц (ДМСОЛ6) δ 10,64 (5, 1Н), 8,41 (ά, 1Н), 8,05 (ά, 1Н), 7,98 (ά, 1Н), 7,91 (ά, 1Н), 7,81 (άά, 1Н), 7,71 (ά, 1Н), 7,62 (άΐ, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,42 (άά, 1Н), 3,85 (5, 2Н), 3,59-3,54 (т, 4Н), 3,15 (ΐ, 2Н), 3,08 (ΐ, 2Н), 2,04 (5, 3Н).
Пример 56. 2-(3-Фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)-^(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (212)
207-6
Стадия 1. 2-(3-Фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)уксусную кислоту 207-6 (50 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл), К раствору добавляли 5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-амин (41 мг, 0,24 ммоль) и ДИЭА (174 мкл, 1,0 ммоль), затем О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилуронийгексафторфосфат (114 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(3-фтор-4-(2-фторпиридин-4ил)фенил)^-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 212. МС т/ζ 404,1 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-ά^) δ 11,10 (5, 1Н), 9,31 (ά, 1Н), 9,11 (άά, 1Н), 8,73-8,71 (т, 1Н), 8,63 (ά, 1Н), 8,52 (άά, 1Н), 8,34 (ά, 1Н), 8,21 (ά, 1Н), 7,70-7,52 (т, 2Н), 7,43-7,34 (т, 3Н), 3,89 (5, 2Н).
Пример 57. 2-(3-Фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)-^(5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)ацетамид (213)
КАТи/ДИЭА/ДМФ
207-6
Стадия 1. 2-(3-Фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)уксусную кислоту 207-6 (37 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл). К раствору добавляли 5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2-амин (31 мг, 0,18 ммоль) и ДИЭА (131 мкл, 0,75 ммоль), затем О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (86 мг, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(3-фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)-^(5(пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 213. МС т/ζ 404,2 (М+1).); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСОЛ6) δ 11,11 (5, 1Н), 9,22 (άά, 1Н), 9,13 (άά, 1Н), 8,55 (άά, 1Н), 8,34 (ά, 1Н), 8,29 (άά, 1Н), 8,23 (ά, 1Н), 8,02 (ά, 1Н), 7,837,78 (т, 1Н), 7,71-7,65 (т, 1Н), 7,60-7,57 (т, 1Н), 7,44-7,35 (т, 3Н), 3,90 (5, 2Н).
Пример 58. 2-(3-Циано-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)^-(5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2ил)ацетамид (214)
Стадия 1. 2-(3-Циано-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)уксусную кислоту 206-6 (38 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл), к раствору добавляли 5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2-амин (31 мг, 0,18 ммоль) и ДИЭА (131 мкл, 0,75 ммоль), затем О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (86 мг, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(3-циано-4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил)^-(5(пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 214. МС т/ζ 411,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО ά6) δ 11,14 (5, 1Н), 9,23 (άά, 1Н), 9,13 (ά, 1Н), 8,56 (άά, 1Н), 8,42 (ά, 1Н), 8,30 (άά, 1Н), 8,23 (ά, 1Н), 8,02 (ά, 1Н), 7,867,78 (т, 2Н), 7,74 (ά, 1Н), 7,63 (άΐ, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 3,97 (5, 2Н).
- 68 021225
Пример 59. ^(6-(3-Фторфенил)пиридин-3-ил)-2-(8,§-диоксо-6-тиоморфолинопиридин-3ил)ацетамид (219)
Стадия 1. В круглодонную колбу добавляли 2-хлор-5-нитропиридин (3,2 г, 20 ммоль), (3фторфенил)бороновую кислоту (2,8 г, 20 ммоль), Рб(РРН3)4 (0,46 г, 0,4 ммоль), толуол (60 мл), этанол (20 мл) и №-ьСО3, (2 М, 20 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин и кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаНСОз и рассолом. Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью от 50 до 100% этилацетата в гексане 2-(3-фторфенил)-5-нитропиридин в виде желтого твердого вещества. МС т/ζ 219,1 (М+1).
Стадия 2. В круглодонную колбу добавляли 2-(3-фторфенил)-5-нитропиридин (3,8 г, 17 ммоль), Рб/С (0,5 г) и метанол (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода, присоединив баллон с водородом. Реакционную смесь продували азотом и твердое вещество удаляли фильтрованием. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и получали 6-(3фторфенил)пиридин-3-амин 219-1 в виде коричневого твердого вещества. МС т/ζ 189,1 (М+1).
Стадия 3. Смесь тиоморфолина (1,03 г, 10,0 ммоль), 5-бром-2-йодпиридина (3,69 г, 13 ммоль), Рб2(бЬа)3 (200 мг, 0,2 ммоль), хап1р1ю8 (510 мг, 0,6 ммоль) и 1-ВиО№-1 (1,44 г, 15 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 98°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 0-5% этилацетата в гексанах в качестве элюента и получали 4-(5-бромпиридин-2-ил)тиоморфолин 219-2 в виде твердого вещества.
Стадия 4. Смесь 4-(5-бромпиридин-2-ил)тиоморфолина 219-2 (2,37 г, 9,15 ммоль), диэтилмалоната (2,04 г, 12,8 ммоль), Рб(ОАс)2 (102 мг, 0,46 ммоль), бифенил-2-ил-ди-трет-бутилфосфина (270 мг, 0,9 ммоль) и 1-ВиО№-1 (1,76 г, 18,3 ммоль) в толуоле (45 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 98°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали диэтил-2-(6-тиоморфолинопиридин-3-ил)малонат 219-3.
Стадия 5. 2-(6-Тиоморфолинопиридин-3-ил)малонат 219-3 (564 мг, 1,67 ммоль) перемешивали с №ОН (334 мг, 8,35 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) в течение 4 ч. Добавляли раствор НС1 до доведения значения рН равным примерно 1 и реакционную смесь нагревали при 88°С в течение 1 ч. Затем №2СО3 использовали до доведения значения рН равным примерно 4, затем растворители выпаривали. Остаток экстрагировали этилацетатом, органический экстракт сушили над №28О4 и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой давала 2-(6тиоморфолинопиридин-3-ил)уксусную кислоту 219-4.
Стадия 6. Смесь 2-(6-тиоморфолинопиридин-3-ил)уксусной кислоты 219-4 (92 мг, 0,39 ммоль), 6-(3фторфенил)пиридин-3-амина 219-1 (73 мг, 0,39 ммоль), НАТИ (162 мг, 0,43 ммоль) и ДИЭА (104 мкл, 0,6 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подвергали распределению между водой (30 мл) и этилацетатом (40 мл). Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Колоночная хроматография на силикагеле (этилацетат/гексаны от 1:10 до 2:1 в качестве элюента) давала ^(6-(3-фторфенил)пиридин-3-ил)-2-(6тиоморфолинопиридин-3-ил)ацетамид 219-5 в виде твердого вещества.
Стадия 7. ^(6-(3-Фторфенил)пиридин-3-ил)-2-(6-тиоморфолинопиридин-3-ил)ацетамид 219-5 (114 мг, 0,28 ммоль) обрабатывали с помощью МХПБК в ДХМ (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 5% раствором №2СО3, сушили над №28О4 и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(6-(3-фторфенил)пиридин-3-ил)-2-(§,§диоксо-6-тиоморфолинопиридин-3-ил)ацетамид 219 в виде твердого вещества. МС т/ζ 396,3 (М+1); 1Н
- 69 021225
ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 10,53 (8, 1Н), 8,82 (б, 1Н), 8,16 (бб, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 7,99 (б, 1Н), 7,92-7,80 (т, 2Н), 7,60 (бб, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,02 (б, 1Н), 4,06-4,01 (т, 4Н), 3,61 (8, 2Н), 3,10 -3,05 (т, 4Н).
Пример 60. 2-(2'-Фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)-^(5-(пиридазин-3-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (221)
К смеси 2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)уксусной кислоты 193-2 (25 мг, 0,1 ммоль) и 5(пиридазин-3-ил)пиридин-2-амина 145-3 (17 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (1 мл) при комнатной температуре добавляли Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид (22 мкл, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе, остаток растворяли в ДМСО, затем очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(2'-фтор-3метил-2,4'-бипиридин-5-ил)-^(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 221 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 401,1 (М+1); Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 11,09 (8, 1Н), 9,17 (бб, 1Н), 9,07 (б, 1Н), 8,51 (бб, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 8,28 (б, 1Н), 8,25 (бб, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,71 (б, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (8, 1Н), 3,83 (8, 2Н), 2,31 (8, 3Н).
Пример 61. ^(5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-метил-2'-(трифторметил)-2,4'бипиридин-5-ил)ацетамид (222)
В герметизированную пробирку добавляли ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(6-хлор5-метилпиридин-3-ил)ацетамид 148-1 (123 мг, 0,32 ммоль), 2-(трифторметил)пиридин-4-илбороновую кислоту (61 мг, 0,32 ммоль), Рб(ОАс)2 (3,6 мг, 0,016 ммоль), 2,6-диметокси-1,1'-бифенил-2ил)дициклогексилфосфин (13,0 мг, 0,032 ммоль) и К3РО4 (202 мг, 0,95 ммоль). Затем пробирку и ее содержимое продували азотом. Затем добавляли дегазированный толуол (1,0 мл), смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (8 млх3). Объединенные органические фазы сушили над №ьЗО4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1ил)пиридин-2-ил)-2-(3-метил-2'-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид 222. МС т/ζ 498,8 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (СПС13) δ 8,81 (б, 1Н), 8,51 (б, 1Н), 8,35 (8, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,89 (8, 1Н), 7,68-7,64 (т, 2Н), 7,30 (бб, 1Н), 3,80-3,75 (т, 4Н), 3,63 (ΐ, 2Н), 3,14 (ΐ, 2Н), 3,11 (ΐ, 2Н), 2,39 (8, 3Н), 2,14 (8, 3Н).
Пример 62. 2-(3-Метил-2'-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-5-ил)-^(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2ил)ацетамид (223)
В герметизированную пробирку добавляли 2-(6-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-^(5-(пиразин-2ил)пиридин-2-ил)ацетамид 86-8 (85 мг, 0,25 ммоль), 2-(трифторметил)пиридин-4-илбороновую кислоту (48 мг, 0,25 ммоль), Рб(ОАс)2 (2,8 мг, 0,013 ммоль), 2,6-диметокси-1,1'-бифенил-2ил)дициклогексилфосфин (10,2 мг, 0,025 ммоль) и К3РО4 (159 мг, 0,75 ммоль). Затем пробирку и ее содержимое продували азотом. Затем добавляли дегазированный толуол (1,0 мл), смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (8 млх3). Объединенные органические фазы сушили над №-ьЗО4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(3-метил-2'-(трифторметил)-2,4'бипиридин-5-ил)^-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 223. МС т/ζ 450,8 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (СПС13) δ 9,01 (б, 1Н), 8,95 (8, 1Н), 8,81 (б, 1Н), 8,76 (8, 1Н), 8,63 (бб, 1Н), 8,56-8,51 (т, 2Н), 8,37 (8, 2Н), 7,89 (8, 1Н), 7,69-7,65 (т, 2Н), 3,84 (8, 2Н), 2,40 (8, 3Н).
- 70 021225
Пример 63. Ν-(5-(4 - Ацетилпиперазин-1 -ил) пиридин-2 -ил) -2-(4 -циано-3 -(2 -метилпиридин-4 ил)фенил)ацетамид (237)
Стадия 1. К смеси 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты (560 мг, 3,00 ммоль), ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (888 мг, 3,15 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли триэтиламин (1,1 мл, 8,06 ммоль) и смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем ее промывали раствором НС1 (1н., 30 млх2), сушили над №-ь8О+ концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе и получали 2-(3-хлор-4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)уксусную кислоту 237-1 (749 мг, неочищенная), которую сразу использовали для реакции без дополнительной очистки.
Стадия 2. Раствор 2-(3-хлор-4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)уксусной кислоты 237-1, 1-(4(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона 111-4 (112 мг, 0,51 ммоль), НАТИ (232 мг, 0,61 ммоль) и ДИЭА (0,26 мл, 1,49 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор сразу очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 4-(2-(5-(4-ацетилпиперазин-1ил)пиридин-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-хлорфенилтрифторметансульфонат 237-2.
Стадия 3. Смесь 4-(2-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-2-оксоэтил)-2хлорфенилтрифторметансульфоната 237-2 (65 мг, 0,125 ммоль), Ζη(СN)2 (30 мг, 0,255 ммоль), Ρά(ΡΡЬз)4 (14 мг, 0,012 ммоль) в ДМФ (0,6 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 96 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали путем выпаривания растворителей. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-хлор-4-цианофенил)ацетамид в виде твердого вещества 237-3.
Стадия 4. Смесь ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-хлор-4-цианофенил)ацетамида в виде твердого вещества 237-3 (17 мг, 0,043 ммоль), 2-метил-4-(трибутилстаннил)пиридина (24,5 мг, 0,064 ммоль), Ρά(ΡΡЬз)4 (5 мг, 0,0043 ммоль) в ДМФ (0,6 мл) перемешивали при 118°С в атмосфере аргона в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры ее фильтровали через целит, промывали и разбавляли этилацетатом (30 мл). Затем ее промывали водой (40 мл) и экстрагировали с помощью 0,5н. НС1 (30 мл). Затем водный экстракт обрабатывали с помощью №-ьСО3, до доведения значения рН равным примерно 9, водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 млх2). Объединенные органические фазы сушили над №28О4, концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием МеОН в этилацетате (от 0 до 5%) в качестве элюента и получали ^(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-циано-3-(2метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид в виде твердого вещества 237. МС т/ζ 455,2 (М+1); 1Н ЯМР 400 МГц (СПС13) δ 8,62 (ά, 1Н), 8,08 (ά, 1Н), 8,02 (Ь5, 1Н), 7,91 (ά, 1Н), 7,79 (ά, 1Н), 7,53-7,47 (т, 2Н), 7,34 (Ь5, 1Н), 7,31-7,26 (т, 2Н), 3,82 (5, 2Н), 3,80-3,75 (т, 2Н), 3,65-3,60 (т, 2Н), 3,16-3,08 (т, 4Н), 2,64 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н).
Пример 64. 2-(2'-Метил-2,4'-бипиридин-4-ил)-^(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (238)
Стадия 1. В колбу, содержащую метил-2-(2-хлорпиридин-4-ил)ацетат 238-1 (1,00 г, 5,38 ммоль), 2метил-4-(трибутилстаннил)пиридин (2,06 г, 5,38 ммоль), Ρά(ΡΡЬ3)4 (594 мг, 0,54 ммоль), в атмосфере аргона добавляли ДМФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 5% мета- 71 021225 нола в дихлорметане и получали метил-2-(2'-метил-2,4'-бипиридин-4-ил)ацетат 238-2 в виде темнооранжевого масла. МС т/ζ 243,1 (М+1).
Стадия 2. Смесь метил-2-(2'-метил-2,4'-бипиридин-4-ил)ацетата 238-2 (621 мг, 2,56 ммоль) и №ОН (409 мг, 10,24 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (6 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали 3н. водным раствором НС1 до доведения значения рН равным примерно 4 и затем перемешивали в течение 15 мин. Полученный раствор выпаривали досуха и оставшееся твердое вещество экстрагировали с помощью 20% метанола в этилацетате. Органический экстракт концентрировали и получали 2-(2'-метил-2,4'-бипиридин-4-ил)уксусную кислоту 238-3 в виде белесого твердого вещества. МС т/ζ 229,1 (М+1).
Стадия 3. Смесь 2-(2'-метил-2,4'-бипиридин-4-ил)уксусной кислоты 238-3 (46 мг, 0,2 ммоль), 5(пиразин-2-ил)пиридин-2-амина 86-3 (34 мг, 0,2 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (50 мг, 0,24 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (4 мг, 0,04 ммоль) в ДМФ (0,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Неочищенный продукт фильтровали для удаления нерастворимых веществ, фильтрат сразу очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 2-(2'-метил-2,4'-бипиридин4-ил)-И-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 238 в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 383,1 (М+1); !Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) δ 11,14 (к, 1Н), 9,30 (б, 1Н), 9,11 (бб, 1Н), 8,73-8,71 (т, 1Н), 8,67 (б, 1Н), 8,62 (б, 1Н), 8,56 (б, 1Н), 8,52 (бб, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 8,09 (к, 1Н), 7,93 (к, 1Н), 7,84 (бб, 1Н), 7,45 (бб, 1Н), 3,95 (к, 2Н), 2,56 (к, 3Н).
Приведенные в качестве примеров соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представлены в таблице вместе со значениями 1С50, измеренными с помощью исследования с использованием репортерного гена Уй-Ьис.
Соеди- нение Структура МС (т/г) (Μ+1) Время удерживания (мин) в ЖХ* 1С50 (нМ)
1 н 485,30 1,465 1,5
2 Р Η 398,2 1,48
3 Ο V/ 0 . 376,10 1,445 1,6
- 72 021225
4 ιΤΥθ ε^Ν^ο Η 385,2 1,342 774
5 со ίΓ Η Π ΝΎ%_ ° ΑΙΑ7 426,12 1,730 481,3
6 <00+ 0Ζ ν=\ V? <Α— ^=Ν 390,12 1,581 0,5
7 Γ®'-τ-'Ν'ΐ1 1 Η ^γΝΎ3ν ° -Ο-°7 427,12 1,573 405,9
8 ΟΟΟε <3 \=\ Μ 0 424,07 1,195 13,8
- 73 021225
9 О м 364,08 1,526 18,6
10 /=:Ν М о Р ОР™ 346,09 1,487 581,4
И '°РРк о /=\ м 377,10 1,361 20,0
12 °ΥΎ8>-νη Рд 0 ί>- (\- \=Ν 404,14 1,562 2,4
13 ХРр О >=\ кР \=Ν 391,12 1,372 15,1
- 74 021225
14 Λύε 11 X Ε \Η ο 5=\ ν? Εν < Ε- 391,12 2,098 54,9
15 '^Ε'ιΐ ? ΓΥ-Λλ εκλνλν^~εε Η 373,10 0,924 669
16 '^'Γ'ιΙ и ίΕ-/^ МЕДЕ/ Η 373,10 1,203 110,6
17 ХХЕ+ —Ο \=Ν 404,14 1,552 6,8
18 3Э <(2у Η 387,12 1,590 22,2
19 ΠΓι ι ί Η 340,14 1,45 211,1
20 ζ=Ν <Ν > 0 ΜΎΕ' к II //“ ΝΗ Ε>ε--ν 379,10 1,528 114,9
- 75 021225
21 Η кР+Р о 340,14 1,258 834,8
22 ΥχΧ-τ οΥΝ V? Ο— \=Ν 392,11 1,515 1243
23 °ΤΧγ\ ο Η_ \=Ν 391,12 1,454 34,6
24 Η 400,14 1,777 5,0
25 Η 386,12 1,686 19,5
26 Η 380,17 1,717 <0,4
27 ^':'^ 'ΤΓ1:Ί 0 м^'й 380,17 2,518 806,6
- 76 021225
28 /=Ν 444,09 1,988 505,4
29 Η 386,12 1,641 18,9
30 'Ж Ο \=4 V? ΓΥο7 3=Ν 406,11 2,051 19,0
31 /=Ν ζ ΧΧίΗ ” 404,14 1,576 28,0
32 Η 400,14 1,776 16,0
33 Η 416,14 1,722 19,4
34 Η 404,12 1,773 92,3
- 77 021225
35 1 и 0 ЛЭ ν 'Ν Η Ρ -ρ 422,11 1,857 24,7
(Ш' 1 Л
36 VI /Ν. Γ>· II 380,17 1,916 <0,11
Η
ίΆι И)
37 Ν^Λ ΓΊι 0 Ο АЭ 367,15 1,934 ,28
Ч+Ч. Η
Ν^' Ί ΓΊγ
38 ΤΊ 0 II 394,18 1,441 0,85
Ν'^Χ Η
Ν> 1 гЭ
39 >>>- ΊΠ ο Ν57' 1 4< 410,18 1,591 1,4
Η
Ί °ΤΊ
40 ϊΡί Ν^'' || 410,18 1,508 92,9
νΆ Η
Ν^' ι Γϊ ЛЧ
41 ΤΑ 0 Ν^' ζζ |Γ 410,18 1,606 0,88
νΑχ Η
Ν^'' Ί гЭ
42 γΖ ο .ли ιΓ 381,16 1,747 4,0
Ν'^Χ Η Ν
Ν*7 Ί
43 ηΊ ο Α+ ¥ 381,16 1,016 4,7
Η
- 78 021225
44 XX Ρ-.,. рИ Р о. о ΙΖ х°? 2Х Ό 454,11 2,086 2,5
•П Γ'ίι
45 ХчХ· Тх 0 ϊ^ΊΓ χχχ. 394,18 1,635 0,87
ХХ···- Η
р-Л Η
46 Р^ ΥΎ СГ 0 ΥΊ ΝΐΧΧ ΧΧι 448,16 1,838 0,68
Ν^Χ 1 Ι|
'А Ν. ι II
47 Х<Х- Ά О ΧΥ XX 381,16 0,892 0,07
XX--. Η
ΧΝ
48 XXX ТХ О ΧΥ XX 381,16 0,899 2,8
ХХ-- Η
Χϊι
49 χχχ Ά 0 ΤΝΪ χχ 381,16 1,470 0,14
Ν^Χ Η
η π
50 XX1-.. гх О Χγ χχ 379,17 2,086 0,24
ХХ-. Η
Χΐ
51 XXX Υ Ί О ΐΠΓ XX 381,16 1,392 <0,14
ХХ-. •ЛХ Η
XX
52 ххх ХТ о Γ Υ -XX 381,16 1,53 5,5
ХХ-- 'Λ-Ν Η
- 79 021225
53 /=1 XX 355,15 1,394 0,62
Χκ Η Ν и ΑΥ
О π
54 Ν·>Χ·,, χχ η ¥ XX 367,15 1,296 1,6
χαλν Η
Ή ΓϊΡ
55 XX 9 ϊΥι XX 398,16 1,594 0,89
ΧΧ-Χ1-. Ν Η
νΥι Α
56 χχχ ? Ά ΛΑ 398,16 1,651 <0,09
ΧΧ-Χ1·- Ν Η χχ
57 X ΥΧ ί? ιΠ χρ 416,24 0,764 40,3
XXX Ν Η χχ
58 X) Ύχ ί? νΧ ό 417,22 1,015 565,2
χΧ,,χ. Ν Η ΛΧ
,Ν. (' 1
59 χγ {? Π χχ 380,17 0,935 <0,11
χχχ Ν Η χχ
X ζ)^ΝΗ Ν —\
0 )
60 ν / 365,08 1,703 140,8
V /?
Ν-Ν
- 80 021225
ϊ| Α
61 II Д γ Ο Ю ΧχΧ^'Ν'^Ν' Η ιΓ 381,16 1,436 16,0
Д У N / Ν
62 οζ ΛΛ V/ 390,12 1,572 188,8
V // *Ν
.Ν. Γ Ί)
63 Ν;··>· Ίί 367,15 1,004 0,948
γ ΛΝ'Μ Η
Α ιΑ
64 γ Ίι 0 ν'νίγ 368,14 1,708 0,68
γ ΛΥ Η
65 ίΥ Υ^>- 1 ί γ 0 Ν^ ΥΥη 370,16 1,75 2,0
.γ Η
66 1 ί γ 0 Ю ο Υα Τ 382,16 1,124 0,36
^Υ. Υ^Ν''^'' Η
Ν^' Α
67 Υ^ (Γ 0 Ν^' ΆΛ- Η .ΥΑ-·Ν II 382,16 1,148 0,42
Ί Υ'Ν 11
68 Υ^ μ γ ° Д <ΥΥ |Γ 381,16 1,149 1,4
Υ' Η
Ν^' Ί /'''ΝΗ
69 Υ^ |[ γ 0 Г-Ш’ •Υ^Υ у 385,19 0,806 41,8
^γ. Η
- 81 021225
70 X 1 ν. 0 α^Ν' Η χ у 382,16 0,585 0,15
X 1 Χϋ
71 ·!.,.ν. Γ Ιί Ο .Ν χ XX (Γ 395,18 1,110 0,71
αΧαΧ Η
X 1 Χν II
72 ϊΡί ο Н'и' II 382,16 0,431 1,1
χχ '-^<Ν Η
X ] X?
73 Λα ΚΊ 0 γΝχ> |Γ 389,19 0,823 615,7
χχ •ή Η
ϊΎ Η Τ 1 Ί
74 XX Λ χ1 Ν 0 .χ ΎΧ 400,1 1,655 <0,1
Ν, Ν Ο
Ρ
Χή
75 ϊ 1 ’Χ^Χ, ΓΗ ΗΙί Ν Л & Γ Ν 395,20 1,068 0,1
%
ίΡΐ Χν
76 XX Χι1 ί ίΓ V ίχΝ 382,20 1,159 0,12
Ν Η Χ\
ίι V Χ1!1
77 χχ ίΧν ' Ίΐ αΧΧ 383,20 0,859 1,3
СА χ Ν Η X
Λ х?
78 ХХ 8 ίί 370,10 0,878 9
χχ Η
- 82 021225
79 -Νν ί 1 Η Ί ! 450,20 1,251 0,13
Ρ - Я Λ (ι ίΓ ν ΗΝ Ν
(Γ4!
80 Λ 413,20 1,538 0,13
ΗΝ Ν
(ί^Ί
όφ.
81 -11 Α ΗΝ Ν '^Ο 465,20 1,837 0,2
со Ρ Ρ
Λ
82 ίί ΡϊΡ^ 382,20 1,016 0,9
Η
Ρ
(ίί Ρϊ1
8 (ΐΡ
83 Η 399,20 1,505 0,06
Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-а6) δ 10,95 (в, ΙΗ), 8,67 (1, ΙΗ), 8,62 (ό, ΙΗ), 8,49 (ό, ΙΗ), 8,09 (ά, 2Η), 8,02 (δ, ΙΗ), 7,87 (т, 2Η), 7,78 (т, ΙΗ), 7,57-7,51 (т, 2Η), 7,48-7,44 (т,
ΙΗ), 7,15 (т, ΙΗ), 3,84 (δ,2Η), 2,49 (ε, 3Η).
Ρ Γιί
ΓΛΛλ
ΙΑ Ν
84 'н ЯМР 400 МГц (ДМСО-а6) δ 10,59 (в, ΙΗ), 8,78 (δ, ΙΗ), 8,56 (т, Ш), 8,46 (т, 399,20 1,456 128
ΙΗ), 8,28 (ύ, ΙΗ), 8,22 (а, ΙΗ), 8,13 (άά,
ΙΗ), 7,95 (ά, ΙΗ), 7,84-7,81 (т, 2Η), 7,77 (ю, ΙΗ), 7,70 (т, ΙΗ), 7,47-7,42(т, ΙΗ), 7,18-7,13 (т, ΙΗ), 3,78 ($, 2Η), 2,29 (δ, 3Η).
- 83 021225
85 О ϋ Χ|ψ Η ί^ П д 382,20 1,022 37
Α
Λ ')
86 Π _χΝχ 1 Н1У χ> Ν Ν 397,20 1,074 0,38
лу ®0
А. Αν
87 СД. а Α Ук^И 382,20 1,428 0,72
чгг Η χχΛ^
Αΐ Ау
88 ЧУЧ А Α УЧА |Γ 381,2 1,15 0,38
чу Η χχΑςχ
Αι Αν
89 ЧУЧ ΐιΊ Α У1У 368,2 1,19 2,8
чу ΧίΊ Η χχΑ<>Ν
Ау
90 Α 427,1 0,931 0,66
Ν-Ук ΝΖ^Χ Η -Μ
л Αγ
91 ΑΑ' αΛ^ 443,1 1,089 0,3
Ν^ II Η учу
Η
Х'р
92 0ЯУ Αί ДА 463,1 1,052 31
сд Η -Μ
- 84 021225
93 А? XX 401,2 0,775 705
Ν<. 11 Ν Η
Α ί 'ν
•^-Ν
94 ^11 ϊ Ιί Ί 383,20 0,983 2,1
ιχχ Α-Α
Η
[ίΆ г Ά
95 Ар? Ατ 4^Ν 369,2 1,23 1.8
ΑΑ Χ>ν
Η
ΑΧ Ά
.ΝχΧ ΑΧ
96 г « 382,1 1,274 2,5
ΧΑ„Α. -Μ1
Η
ΑΧ ΑΧΑ
97 Χ<Χ 387,10 1,901
Ρ Ιχ χ Д -ν'·*
Η
ί|
98 |\^к 'ΑΧ <ί^\ 457,2 1,159
X Д Η
Αν ΑΧ
99 ХА>р> ΑΧ ΑΑ. 471,2 1,277
Ν<> II и Η
νΧΑ< Αχ
100 ΑΑγ'Ν π Αν ΑΑ. 483,2 1,280
ΑΑ Α
Η
- 85 021225
101 ην^ Ν^4 Η Χϊ 04 385,2 0,791 66
0
π
102 ά. Α ί ΗΙ[ί и <$5γ*^Χ хдч Ρ 413,20 1,393 0,23
Α0 -%
Ρ
ίίί
103 ιτν 0ίΝ 400,20 1,496 0,59
Ν Η Ц0
ίί Ά|
ν. Ί ο II ✓Дч Ρ
104 Η 466,20 1,669 0,29
Ε Ρ Ρ ик -%
р-ч/ Η Χ^Ν
105 Ρ Μ ο Ια 0ΥΡ 453,10 1,940 0,11
Μ
ΐίΆ
106 'Ί^'ίι ιΑ ΛΧ 399,2 0,781 19
Η
Α
107 ^^4 ιΑ 413,2 0,810 35
Ν<%>· хгг Η
Ρ
(ίη Αν
108 0Α Γ *ι XV 0Α 399,2 1,354 0,2
!Α Ν Η
- 86 021225
109 α ι 3 'ν' η оУ 0 369,2 1,74 1,3
ПО Ос [ 3 'ν' η сх/ Ο- 382,2 1,36 0,08
111 ίΓη Φ ΟΝ ϊΐ> ο 3/Ν ^>ί.Ο 455,2 0,11
112 Ρ и 3 Η Ο Ν<^Α_χ>. аЭ 436,10 1,915 0,1
113 Οι ο ‘Νχ Η ί ιχτ 3 369,20 1,759 0,8
114 Ό Ρ Ιχ Ν ί ΧΓ 'Ν ΊΟ Η Э 386,10 1,709 0,6
115 £5 Ρ Ν·^ 1 ДХ Ή'χ) Η ν^Ν 386,10 4,545 1,6
116 Η?Νγ> ο 1 1 3 I ν-ν _Ь_ СХ 442,20 0,781 12,4
- 87 021225
117 η л 4ΝΖ Η χ> X) Ρΐ 385,10 1,611 1,1
Ρ Μ
118 ο XX 0 Η Ν^Λ Ό 437,10 1,395 0,1
119 х...С XX. 488,20 1,234 1,3
120 Ν Η χ> Ύ) ρ 385,10 1,787 ο,ι
121 ό ΎΡι ΗΝ XX Ν 0 449,20 1,230 0,1
ΐ ΧΛ Ρ X
122 ο кх ο Η ,ΝχΟ Ν<Ρ X) 437,10 1,459 0,2
Ε
123 6 Ά Η ΧΓ (X 399,10 1,611 0,9
[ΡΊ
124 ό кх ΗΝ XX Ν _ Я Λ Ν 396,20 0,949 0,2
- 88 021225
125 УЛ, [ί ”^Ν 'ί^κτ' Η αχ ¢1 488,20 1,408 0,2
126 α Сус Η X Ч2<У. 382,20 0,947 0,5
127 А: ΊΟ Η дУ (X 429,20 0,801 780
128 А Ο., Η X 383,20 1,080 0,4
129 А Οι Η XX Α +У>ы 370,20 1,173 7,1
130 А Οι Η XX Α 384,20 2,383 0,7
131 V X Ν Η дУ Οι 430,20 0,880 0,3
132 Λ «ζΝχ^;· X X Άτ Η XX Οι 446,20 1,042 0,1
133 Α Ο Η XX Α Λ^Ν 383,20 1,369 0,1
134 Λ ο 'Ν'^· Η Χί Α Χ^-ν 383,20 0,958 0,8
- 89 021225
135 νΎ| о ΗΝ' ХУ N Ч) А 397,20 2,197 3,2
136 ά л ΗΝ XX А *Ύ·ν 397,10 0,918 127
03 *Ό
А А
137 со> А А 383,20 1,220 0,9
ОД н зод
138 %А, о Ат XX 487,20 1,545 2,7
ζ «Ч<Д> у одд
н
Со Αν
139 А 383,20 1,221 10,3
од 4ΝΖ^> н зод
140 Ύ (ΤΎ О. Р 434,20 1,433 4,3
10 Дг
н
141 •ό о Со 402,10 0,826 19,5
СО ди
н
142 ОС А о [От а 431,20 0,885 1,4
|1 <Χ. X С Ад
н
143 Л Ах Οι ЛХг &- 384,10 0,948 0,6
н
- 90 021225
144 Π & 14 ΰ Χτ Νχ/ 430,20 0,843 17,4
(Γ^ι
145 Ν*Ύ ΥΧ Λ Χϊ ΗΝ Ν V 397,20 0,950 1,0
Λ
146 ιΓ^ν ιίΡ АД 384,20 1,004 5,7
Ν Л-
α |Γ%
147 Λ ϊ Λ Χ^ν 384,20 0,979 55
11Д. ЦЦ·
Η
V
148 Х#к 445,20 0,772 1,6
Й лдО
Η
149 Ск лл .Χϊ 458,20 0,990 4,2
Η
Ύ
150 я гГ’э ΛΑ, 428,20 1,271 65
Я Η хди
ιΡν
151 к_/Ыч^ 7 С Й ] 432,20 0,750 163
'Ν н
Ε
ίίΊ
152 ιΛ ϊ гГ% Д1Д 400,20 1,459 0,3
кД ии
- 91 021225
153 ό Χΐ ΗΝ 0 Ν 396,20 1,160 0,8
ίίΑ
154 Ц Ί ΗΝ Л ΑΝ 396,20 1,011 2,5
ΑΧ %
0
155 ό γΑ ΗΝ γ Ν 413,20 0,864
ΑΧ 4) 0-
ιίΧ и Έ*'°
156 ΊίΧ ιί 413,20 1,027 8,0
Ν Η
ιίΕ
157 ά γΑ ΗΝ <χΝ 4 & Ν 397,20 1,040 1,6
ΑΧ
|<4
158 ιί^Τ ΑΑ 458,20 1,075 50,6
к Α^
Ν Η
Λί <4.
159 ιίΈ ΛΑ 444,20 0,942 0,2
СД Η ΛΑ
Λί
160 Νγ% ΛΑ 445,20 0,462 67
Ν-γΧ Η ΛΑ
- 92 021225
161 Λι гД Η 444,20 0,802 45
162 X___ гА Η 444,20 1,070 10
163 Μ η о Χ.ΝΛΛΧ Η 459,20 0,747 102
164 Η 459,20 0,726 51
165 Η 473,20 0,965 14
166 Η 474,20 1,818 0,1
167 Η 460,20 1,161 0Д
168 Η..,,. ...., 448,10 0,963 ο,ι
169 Дз / ρ/Χ Ήχ44ΝχΧ%4Χ^^ίί’Ν _Η __—... -_ 431,20 0,479 258
- 93 021225
170 Лр ζ> Η ίΡ^Ν 464,10 0,999 Ο,ι
XX
171 ι ίρ Χ-Ν Ϊ Г? *^М 475,20 1,084 0,2
к I ν' Η ΧΑΑ
172 V? Χίι ί (ΪΊΓ 498,20 1,071 0,1
1¾. I 'ί-ί Η РЦх
Ρ >
ί|
ΐ/^ΐ Η
173 Τι ΗΝ <Ρ>Ν 405,20 1,250 0,1
Ρ '0
Λρ Ζ^Μ
174 XX ί X, 459,20 0,822 0,5
к· Ί Ν ΊΧ Η иик
ΧΧΡ ί 4Ϊ
175 X Η υυ хг>*х 427,20 1,076 1,1
*^Ν
176 Ιχ^-Νχ ХХ 1 χ^-Ιχ 413,20 1,097 0,4
ιρί >Γ χΧΧ
Η
177 Λρ χ> (Γ Ιί^ΊΓ ^Ν -ίλχ С1 450,10 1,433 0,2
к 11 4,Ν'Ζ4 ρυ
Η
178 *χχΝχ Ρίι ί ιΡτ 434,20 1,367 0,1
х ^Ιχ Ν χΑχ
ϋ
- 94 021225
О
179 ΗΝ XX Ν Со ν' 407,20 1,124 0,1
о
180 ΗΝ XX Со Ν^ 407,20 1,111 0,1
181 Ηϊ[ XX Ν X» О 407,20 1,036 0,1
182 Л-з ν ''Ν'* Η XX 460,20 0,928 0,1
183 Л’Х,дхА н . 433,20 0,598 0,3
184 0 3 А XX 465,20 1,046 0,1
Η сзсз С1
185 Μ А XX 469,20 0,726 0,1
1· 3* Ν Η хх^·
186 ΛΛ Λθ Η иО XX 459,20 0,885 7,6
- 95 021225
187 А Зх 489,20 1,202 0,1
188 Ά О ιΓ? 456,2 0,889 0,2
Н
Лх
189 ΐΡι п чДх 499,2 1,084 0,1
к и АА>
Н Р У
190 ло А ^Ν 449,2 0,922 0,2
к- Л N н АА Р
191 ло. ιΧι 1 л Рт чДх 462,20 0,970 0,04
н Р
ло
192 Χΐΐ й Рч А 499,20 1,319 0,2
к и АА
н Р У
Лх Ύ
193 Д Р 449,20 1,080 0,1
к и н АА?
Лх
194 τΧΐ я <ίΑ Р 453,10 1,311 1,3
и л N н Ха
195 А? ϊΧι г Рч А 431,20 1,042 14
1¾. ζ^ АХ
N н
- 96 021225
196 Λ 1_.____1 XI, Ν Ν Η Α αΧ 435,10 1,215 6,7
197 0 .........1 Όυ N N Η ϊ ίΎ®4 ΙΛΛί1 Λ 509,2 0,742 71
198 χΧ-Χ. са X Αι^ *Π 431,20 1,289 63
199 Α τ( ^Ν 0 .<Χ\ АУ Η Xх 401,10 1,388 0,2
200 α Τ( ^Ν Ο X. ДУ Ν Η χτθ^ 386,10 1,837 0,2
201 Αη Ав |44Ν'^4, Η А -Л х<к «г ГУ^т ХОД р 466,3 1,339 2,5
202 -V) Οχ Η XV 466,3 1,430
203 Α ίΐ,Αχ |Γ ДХ, Η ..... XV 418,2 1,860 4,7
204 ο Ά ^лХ? _Η_ 449,10 1,239 7 '
- 97 021225
205 ά Ρ* α. ΗΝ ίΤ Ν Ο Ν 405,20 1,851 0Д
Ρ Λ
206 ίΡι ΗΝ' £Χ Ν л & Ν 411,2 1,888 0,2
Ό
V
207 Νγ% ιΡυ XX 452,2 1,752 0,2
ЧЛ
Η
208 π N4^4. θς XX СХ 387,10 1,683 0,4
Η
V ιΡ4
209 'ΝΥΊι ίΡΥ ΧΧρ 435,20 1,331 5,4
Ν
Η
(Ρι
210 \ίΑν Ριΐ ΗΝ' ХУ Ν Χ'-Ν 405,10 1,725 0,4
Ρ- XX ^6
ΛΓ
211 ΧΧ XX 459,2 1,638 0,1
к. Α Ν 'ν^ η XX X
Ρ)
212 V- ΧΎ Д & Ν 404,1 2,043 0,2
ΧΊι ΗΝ'
Ρ' XX 0
- 98 021225
213 цАъ ιΐΑτ'Α 404,2 2,069 ο,ι
214 -А рД а Ч<г?уА) НбАг'Г и^ЛЛЛо 411,2 1,905 0,2
215 V. Х+УО °т1 ААС 422,20 1,720 4,2
216 5Ах ^уО^ °Ύι ίι ί АссС 422,20 1,444 2,1
217 Ад рХг1 Όυν 424,20 1,086 6,7
218 гу [Γ^ί ιΓνΝ ρ-ΑίίΑ^?^ Α>ν ν<:>>4·ν'χ) Η 425,20 0,272 2,3
219 >ОД\ учА^ Νΐ5ΧΉ^Ο _И_ 441,20 0,331 0,8
220 Η 386,10 1,644 0,3
- 99 021225
221 ' Η 401,10 1,216 0,3
222 РаС \ 0 НИН А О А- N У~ О 498,8 2,218
223 рзС \ а Υ-ν О 450,8 1,859
224
225 '-Охх°п ν4Α, Η 376,10 1,761 118
226 с^— 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-ί/ί) δ 10,57 (δ, ΙΗ), 8,85 (ά, ΙΗ), 8,65 (ά, 2Η), 8,17 (άά, ΙΗ), 8,05-8,02 (т, 2Η>, 7,92 (6, ΙΗ), 7,79 (з, 3Η), 7,69 (т, ЗН), 7,50-7,44 (т, 4Η), 7,397,36 (т, 1Н), 3,83 (в, 2Н). 366,20 1,190 1,9
- 100 021225
227 ху 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-^) δ 10,63(ε, ΙΗ), 8,85 (4, ΙΗ), 8,50 (4, ΙΗ), 8,17 (44, ΙΗ), 8,04-8,02 (т, 2Η), 7,92 (4, ΙΗ), 7,78 (з, ΙΗ), 7,67 (41, ΙΗ), 7,58 (з, ΙΗ), 7,50-7,44 (т, 5Η), 7,40-7,36 (т, ΙΗ), 3,83 (5, 2Η), 2,54 (5,3Η). 380,20 1,189 0,6
228 ΙΗ ЯМР 400 МГц (ДМСО-ίήί) δ 10,57(8, ΙΗ), 9,65(т,1Н), 9,29 (44, ΙΗ), 8,84 (4, ΙΗ), 8,16 (44, ΙΗ), 8,04-8,00 (т, ЗН), 7,94-7,91 (т, 2Η), 7,83(4(, ΙΗ), 7,55-7,44 (т, 4Н), 7,40-7,37 (т, 1Н), 3,84 (з, 2Н). 367,20 1,356 22
229 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-</б) б 10,62(8, 1Н), 8,85 (4, 1Н), 8,24 (4, 1Н), 8,17 (44, 1Н), 8,04-8,02 (т, 2Н), 7,92 (4, 1Н), 7,78 (я, 1Н), 7,66 (41, 1Н), 7,48-7,44 (т, 4Н), 7,407,38 (т, 1Н), 7,31 (44, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 3,82 (8, 2Н). 396,20 1,705 95
230 уЯЯ уОчдДГ 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-ί/ί) δ 10,56 (з, 1Н), 8,50 (4, 1Н), 8,02(4, 1Н), 7,92 (4, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,65 (4(, 1Н), 7,55(5, 1Н), 7,467,40 (т, 4Н), 3,76 (я, 2Н), 3,56-3,54 (т, 4Н), 3,14-3,04(т, 4Н), 2,53 (з, ЗН), 2,03 (я, ЗН). 430,30 0,917 29
- 101 021225
231 'д-м О 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-А) δ 10,48(8, 1Н), 9,15 (άδ, 1Н), 8,50 (6, 1Н), 8,17 (άά, 1Н), 8,14-8,12 (т, 2Н), 7,81-7,79 (ш, ЗН), 7,75 (άά, 1Н), 7,67 (άΐ, 1Н), 7,57 (з, 1Н), 7,46-7,44 (ш, ЗН), 3,80 (з, 2Н), 2,54 (з, ЗН). 380,80 1,483 6
232 381,20 1,289 1,3
233 382,20 1,156 14
234 381,20 0,241 2,9
235 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-46) δ 10,63(з, ΙΗ), 8,83(ά, 1Н), 8,68 (ά, 1Н), 8,57 (ά, 1Н), 8,14 (άά, 1Н), 8,08 9з, 1Н), 8,04-8,02 (ш, 2Н), 7,94 (ά, 2Н), 7,84 (άά, 1Н), 7,487,45(т, ЗН), 7,40-7,37(т, 1Н), 3,90 (з, 2Н), 2,56 (з, ЗН). 380,90 1,499 0,2
236 405,20 1,267 0,2
237 455,20 0,653 1,5
238 383,20 1,621 0,9
239 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-ίήρ δ 10,65 (з, 1Н), 8,65 (ά, 1Н), 8,56 (ά, 1Н), 8,05-8,04 (т, 2Н), 7,93-7,90 (т, 2Н), 7,82 (άά, 1Н), 7,427,40 (т, 2Н), 3,84 (з, 2Н), 3,57-3,55 (т, 4Н), 3,15-3,06(т, 4Н), 2,56 (з, ЗН), 2,03 (з, ЗН). 431,30 0,770 123
240 456,20 1,087 10
* Жидкостная хроматография.
Исследования.
Исследование ингибирования пути передачи сигнала \Уп1 с использованием репортерного гена №п1Ьис.
Лейдиговские клетки мышей линии ТМ3 (получены из Атепсап Туре СиНиге Со11ес11оп. АТСС, Мапа55а5, УА) выращивали в смеси состава 1:1 среды Нат'5 Р12 и модифицированной по методике
- 102 021225
Дульбекко среды Игла (МДСИ) (С1Ьсо/1пуЕгодеп, СагкЬаб, СА) с добавлением 2,5% ФБС (фетальная бычья сыворотка) (ОЛсоЛпуЕгодеп, Саг15Ьаб, СА) и 5% сыворотки лошади (СФсоЛпуПгодеп, СагкЬаб, СА), 50 Ед/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина (ОФсоЛпуПгодеп, СагкЬаб, СА) при 37°С в воздухе, содержащем 5% СО2. Клетки ТМ3 в чашке размером 10 см трансфицировали совместно с 8 мкг репортерной плазмиды р8ТР, содержащей ген люциферазы, управляемый реагирующими νηί элементами, и 2 мкг рс^NА3.1-Нео (О^Ьсо/Iην^ί^одеи, СагкЬаб, СА) с добавлением 30 мкл ΡυΟΕΝΕ6 (Коске Э1адпо511с5· Б^атаро^, ΙΝ) по методике изготовителя. Стабильные клеточные линии (ТМ3 νηί-Ьис) отбирали с помощью 400 мкг/мл О418 (О^Ьсо/Iην^ί^одеи, СагкЬаб, СА). Клетки ТМ3 νηΐ-Ьис и Ь-клетки Vηί3а (полученные из Атепсаг! Туре СиБиге Со11есБощ АТСС, Маиа55а5, УА, выращенные в модифицированной по методике Дульбекко среде Игла (О^Ьсо/Iην^ί^одеи, СагкЬаб, СА) с добавлением 10% ФБС (О1Ьсо/Iην^ί^одеη, СагкЬаб, СА), 50 Ед/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина (О^Ьсо/Iην^ί^одеη, СагкЬаб, СА) при 37°С в воздухе, содержащем 5% СО2) трипсинизировали, выращивали совместно в 384-луночном планшете со средой МДСИ с добавлением 2% ФБС и обрабатывали соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, в разных концентрациях. Через 24 ч активность люциферазы светляка исследовали с помощью системы анализа люциферазы Впд1и-О1о™ (Рготеда, Мабкощ VI). Значения 1С50 измеряли, когда при воздействии соединения интенсивность сигнала люминесценции уменьшалась на 50%.
Исследование ингибирования пути передачи сигнала νηί с использованием репортерного гена νηίЬис.
Клетки почек эмбриона человека 293 (получены из Атепсам Туре СиБиге СоБеско^ АТСС, Мат55а5, УА) выращивали в среде МДСИ (О^Ьсо/Iην^ί^одеи, СагкЬаб, СА) с добавлением 10% ФБС (О1Ьсо/Iην^ί^одеη, СагкЬаб, СА), 50 Ед/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина (О^Ьсо/Iην^ί^одеη, СагкЬаб, СА) при 37°С в воздухе, содержащем 5% СО2. Клетки 293 в чашке размером 10 см трансфицировали совместно с 8 мкг репортерной плазмиды 8ТР, содержащей ген люциферазы, управляемый реагирующими на νηί элементами, и 2 мкг рс^NА3.1-Нео (О^Ьсо/Iην^ί^одеη, СагкЬаб, СА) с добавлением 30 мкл ΡυΟΕΝΕ6 (Коске ^^адηо5ί^С5, Б^атаро^, ΙΝ) по методике изготовителя. Стабильные клеточные линии (293 νηί-Ьис) отбирали с помощью 400 мкг/мл О418 (О^Ьсо/Iην^ί^одеи, СагкЬаб, СА). Клетки 293 νηί-Ьис и Ь-клетки \νηΐ33 (полученные из Атепсаг! Туре СиБиге СоПесНо!!, АТСС, Маηа55а5, УА) трипсинизировали, выращивали совместно в 384-луночном планшете со средой МДСИ с добавлением 2% ФБС и обрабатывали соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, в разных концентрациях. Через 24 ч активность люциферазы светляка исследовали с помощью системы анализа люциферазы ВпдЫ-О1о™ (Рготеда, Мабкои VI). Значения 1С50 измеряли, когда при воздействии соединения интенсивность сигнала люминесценции уменьшалась на 50%.
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, приведены только для иллюстрации и что с их учетом специалист в данной области техники может предложить различные модификации и изменения и они входят в объем и сущность настоящего изобретения и в объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем изобретении, включены в него в качестве ссылки для всех объектов.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, описывающееся формулой (6) или его физиологически приемлемая соль, в которой кольцо Е представляет собой фенил или один из X1, X2, X3 и X4 выбран из N и другие обозначают СК7;
    один из X5, X6, X7 и X8 обозначает N и другие обозначают СН;
    X9 выбран из N и СН;
    Ζ выбран из группы, включающей фенил, пиразинил, пиридинил, пиридазинил и пиперазинил, где каждый фенил, пиразинил, пиридинил, пиридазинил или пиперазинил в Ζ необязательно замещен группой К6;
    К1, К2 и К3 обозначают водород; т равно 1;
    К4 выбран из группы, включающей водород, галоген, трифторметил и метил;
    К6 выбран из группы, включающей водород, галоген и -С(О)К10, где К10 обозначает метил; и
    К7 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, метил и трифторметил.
    - 103 021225
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    - 104 021225
    - 105 021225
    - 106 021225
    - 107 021225
    148 О Όυ Ν Η υΟ: XX Р (ίΊ ιΑν 152 МХ. II η Α И χχ. ΥΜ Η А 157 гмА ίΓΥ Ν Α Η4 ΧΥ-Ν им 4) ί 160 Ύ ΥΧι ΐ XX Ν^-χΐίν. Д υμ Μ ' 169 А XX иСт XX ν ν Η 184 Л? ΎΧι ί XX 1¾. χ им Η 188 Ύ XV Η иОс XX Ч ;
    - 108 021225
    189 А α шО ΑΧ Η X ; 190 Лэ ΊΧι я А ΑΧ Η 193 Лх ΊΧιΙ я Α ΙΑ Ц 1 Λ ΑΧ п и : 194 Ах <^·Ν ΊΧι й Α X Α Λ ΑΧ Η ; 199 Ху II Χ·μ 0 Χγ Α 'ЧХ' Ύ ^χΑ Д1 чАХ Η ; Ρ Χί 205 А ΑΑ +1 ΗΝ Κ у г > 208 Χΐ η Х^м 0 χγ Α .χΑ Α Η :
    - 109 021225
    209 210 νΧ 221 н ; 222 Р3С \ О Η,Η/Χ я о N Е ° ; 223 р3с. \ о ЬА=А нн еНг <Н> X л Ν=/ 224 Р3С \_ о ОХХн^/л Хи \ /
    - 110 021225
    - 111 021225
    122 0 н 'МД> М<А X); ИГ И ч> 133 П ТГ А ίψ4 н Хг А -Хг-Ν Λ 134 МД Ίί ЧГГ Н X ЛД А А 137 ДД Ίί 'гА н Χι АД А ίΑ 139 дд >1 н X АД д ιίΧ 159 Ά (ГХ Дк Д N N Г ^ГГ н ид 168 Д чА ΊΊ ί ίΓΧ XX Д Ν' II Г Άχ н длд
    - 112 021225 или его физиологически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)-^(5(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид, или его физиологически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой ^(2',3-бипиридин-6'-ил)-2-(2',3-диметил-2,4'бипиридин-5-ил)ацетамид, или его физиологически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой ^(5-(4-ацетилпиразин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид, или его физиологически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение, описывающееся формулой (5) или его физиологически приемлемая соль, в которой А обозначает пиперазинил, замещенный -С(О)СН3, ь '—' или выбранный из группы, включающей кольцо Е представляет собой фенил или один из X1, X2, X3 и X4 обозначает N и другие обозначают
    - 113 021225
    СК7;
    один из X5, X6, X7 и X8 обозначает Ν и другие обозначают СК11;
    Ζ обозначает 6-членный гетероцикл или 6-членный гетероарил, каждый из которых содержит 1-2 атома азота в качестве гетероатомов и каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами К6;
    К1, К2 и К3 обозначают Н;
    К4 и К6 независимо обозначают водород, цианогруппу, ^(Ο)^10, -С^Х^К9, Г-СОК10, -^-С(Ο)ΟΚ10 или С:-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
    Ь обозначает связь;
    К7 и К11 независимо обозначают Н, галоген, цианогруппу, С:-С6-алкоксигруппу или необязательно галогенированный С1-С6-алкил;
    К8 и К9 независимо обозначают Н;
    К10 обозначает С1-С6-алкил; т и η независимо равны 0-2.
  7. 7. Соединение по п.6, выбранное из группы, включающей
    - 114 021225
    - 115 021225
    - 116 021225
    - 117 021225
    119 уЛО 1 Οχ Μ υθ^ Οι 125 Η исУ Ск 127 ν. 1 Й 'Τ*Γ' Η ι χυ '’^Ν ч^Л, 131 ло 1¾. 1 β 'ΤΓ4 Η ί XX ''Ч-ы чХ\ 132 ''οΛθ Ч Η ХГ1 Зх 138 УД-х 3 υυ Οι ‘'‘Ν'' Η 142 η,Α^ Ιί Чгм η Ν Η χτ1 Эк 144 ΙίΑ Лз Η сг у—
    - 118 021225
    158 До ιχχΑ η ; 161 Αχ Α х/О η ; 162 Αχ ηΛ κχΑ η ; 0Α ιίΑ 176 ъх χχΑ η ; 195 ρ ο Α I Ν η ; 198 Αχ Α Дхх ΗΝ Α «χ 201 Ν>ΑχΑ^ ρ η ;
    - 119 021225
    202 А г аХ ΑγΡ Ρ 203 η Лал (Г Хг ,^ΧχΡ к 163 -ΑΑ. Ν^Λν- ААД к 164 лх я А XX ЙДЦт АДА н 174 Ζω я Л XX к I А АД н ; и 186 лх XX 1¾. А АЛД н
    или его физиологически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где Ζ выбирают из пиразинила, пиридинила, пиридазинила и пиперазинила, где каждый пиразинил, пиридинил, пиридазинил или пиперазинил в Ζ необязательно замещен группой К6.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его физиологически приемлемая соль, где физиологически приемлемая соль представляет собой соль фумаровой кислоты.
  10. 10. Соединение, описывающееся формулой (1) или (2) или его физиологически приемлемая соль, в которой кольцо Е представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен К7;
    А1 и А2 независимо обозначают морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный -ЬС(О)К10, —5-ν ε(θ)ο-2 хинолинил, 5 '—' или гетероарил, выбранный из группы, включающей
    В обозначает бензотиазолил, хинолинил или изохинолинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами К6;
    X1, X2, X3 и X4 независимо обозначают СК7 или Ν;
    Υ обозначает фенил, тиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил;
    Ζ обозначает фенил, 6-членный гетероцикл или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8;
    каждый Υ и Ζ необязательно замещены 1-3 группами К6;
    К1, К2 и К3 независимо обозначают Н;
    - 120 021225
    К4 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкоксигруппу или С1-С6-алкил;
    К6 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкоксигруппу, -(СК2)-С(О^К8К9, -Ь-С(О)К10, ОК10, -Ь-С(О)ОК10, -Ь-§(О)2К10, С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном, цианогруппой или ОН;
    К7 обозначает Н, галоген, циано, С1-С6-алкоксигруппу, -§(О)2К10 или необязательно галогенированный С1-С6-алкил;
    К8 и К9 независимо обозначают Н или С1 -С6-алкил;
    К10 обозначает С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
    Ь обозначает связь;
    т равно 0-4; η равно 0-3.
  11. 11. Соединение по п.10 или его физиологически приемлемая соль, которое описывается формулой (3) или (4) в которой К1, К2, К3, X1, X2, X3, X4, А1, А2, Ζ и К6 являются такими, как определено в п. 10.
  12. 12. Соединение по п.10 или 11 или его физиологически приемлемая соль, в котором Ζ обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, имидазолил, пиперазинил, пиперидинил или 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами К6, и К6 является таким, как определено в п.10.
    - 121 021225
  13. 13. Соединение по любому из пп.10-12, выбранное из группы, включающей
    2 Р Н ; 3 Ύ О \= γ О; 4 °-СЬу .а1 н ; 5 γγγ ° Ύγ 6 лГт5,_ [| [ φ—ΝΗ ο >=ξ Ο \=Ν ;
    - 122 021225
    7 СО Αν Τ Η γΝΑ>-\ 0 8 К.Аа'х Ο Μ; 9 ΤΑν ο >=\ V? Μ; ю /=Ν θ’ „0 ΟΑ ; 11 АХХТС ο \=\ Μ;
    - 123 021225
    12 ° Ά \=Ν 13 ^ννν Η I /)-ΝΗ -ΈΝ Αχ \=Ν . 14 Ιι τ ΑΝΗ -+-Ν \\ 0 / \ Μ Αν Г у- \=Ν ; 15 ίί ΡνΑ\ ХЛД/х? Η ; 16 АП υ ι ΧΛΛόν и ; 17 ζΟΌν5\. ΟΑν Ν)Χ Χν ;
    - 124 021225
    - 125 021225
    24 Χϊ 5ο θ 5Ά 'Χ'Ν^''Ν Η Ο ΧΟ 25 χχ 5ο <λνα> Η ο 1 νΧ 26 XX Ъ ° Λχ Η 1 27 XX γΧ Ο νΧ ίΧ ·~\αΑ Η 0: :Ν у 28 ρΧ Ρ X лЧ о \=/ —ΝΗ Ν χΧ 29 5ο О Ν'/;, 1 χ ιι X '-ΛΝ·Λ8 Η Ο 1 XXX 30 0 Χλ νΧ Ху \=Ν -οΖ
    - 126 021225
    - 127 021225
    - 128 021225
    - 129 021225
    - 130 021225
    - 131 021225
    - 132 021225
    - 133 021225
    177 -V ‘Хл н » 178 Ар Т^Л н 1 183 Хл н Ру ХГ 187 лу ру н X 196 РлУ? н ; 197 Ρί РУ н XX ДА/ лрх. о ; 200 X К Ρι ср 204 V) Уу, я Ач. А N N Н лхг
    - 134 021225
    - 135 021225
    - 136 021225
    182 X1 Хи н Хс дх 185 уУ н ХС Ч 1 141 «А 9 н г XI X ; и 192 X Χν н хс Р о.
    или его физиологически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.13 или его физиологически приемлемая соль, которое представляет собой
  15. 15. Соединение, выбранное из группы, включающей
    М-(6лиетоксибензо[фтиазоЛ'2-ип)-2-(3-(пиридин-4-ил)фенил)ацетамид;
    кк(6-фенилпирвдин-3-нл)-2-(3-(пиридин-4-ил)фенил)ацетэмид;
    - 137 021225
    2-(3-(2-метилпиридин-4-мл)фенил)-М-(6-фенилпиридин-3-ил}ацетамид;
    М-(6-фенилпирцдин-3-ил)-2-(3-(пиридазин-4-ил)фенил)ацетамид;
    2-(3-{2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-М-(6-фенилпиридин-3-ил)ацетамид;
    М-(5-(4-ацетилпиперазин-1’Ил)пиридин-2-мл)-2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид;
    2-(3-(2-метилпиридиН’4-ил)фенил)-П-(4-(пиридазик-3-ил)фенил)эцетамид;
    2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-М-(4-(пиразин-2-ил)фенил)ацетамид;
    2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-М-(6-(пиразин-2-ил)пиридин-3-пл)ацетамид;
    2-(2,-метил-2,4'-6ипиридин-6-ил)-М-(6-фенилпиридин-3-ил)ацетамид;
    2-(2'-метил-2,4'-бипиридиН'4-ил)-Н-(6'фенилпиридин-3-ил)ацетамид;
    2-(4-циано-3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-М-(6-фенилпиридин-3-ил)ацетамцд;
    Щ5-(4-ацетмлпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(4-циано-3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)ацетамид;
    2-(2|-метил-2,4|'бипиридин-4-ил)-М-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид;
    П-(5-(4-эцеталпипераолн4-1т)пфидин-2-ил)-2-(2’-метал-2,4'-бипир)1дин-4-ил)эцетамид;
    М-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ип)пиридин-2-ил)-2-(2-циано-2’-метил-3,4'-бипирид14н-5-ил)ацетамид;
    2-(2-(2',3-диметмл-2,4'-бипиридин-5ч1л)ацетамидо)-5-(пиразин-2-ил)лиридин-1-оксид; и
    2',3-диметил-5-(2-оксо-2-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)этил)-2<4'-бипиридин-1,-окс14д;
    и или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для модулирования передачи сигналов \Уп1, содержащая соединение по любому из пп.1-15 в терапевтически эффективном количестве и физиологически приемлемый носитель.
  17. 17. Способ ингибирования передачи сигнала \Уп1 в клетку, включающий взаимодействие клетки с соединением по любому из пп.1-15 в эффективном количестве или его физиологически приемлемой солью.
  18. 18. Способ ингибирования гена Ротсирше в клетке, включающий взаимодействие клетки с соединением по любому из пп.1-15 в эффективном количестве или его физиологически приемлемой солью.
  19. 19. Способ лечения опосредуемого \Уп1 нарушения у страдающего от него млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по любому из пп.1-15 в терапевтически эффективном количестве или его физиологически приемлемой соли и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством.
  20. 20. Способ по п.19, в котором указанное опосредуемое \Уп1 нарушение представляет собой келоиды, фиброз, протеинурию, отторжение трансплантата почки, остеоартрит, болезнь Паркинсона, кистоидный отек желтого пятна, ретинопатию, дегенерацию желтого пятна или пролиферативное клеточное нарушение, связанное с аберрантной сигнальной активностью \Уп1.
  21. 21. Способ по п.20, в котором указанное нарушение представляет собой пролиферативное клеточное нарушение, выбранное из группы, включающей колоректальный рак, колоректальную карциному, рак молочной железы, плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак пищевода, плоскоклеточную карциному пищевода, немелкоклеточный рак легких, рак желудка, рак поджелудочной железы, лейкемию, остеосаркому, базально-клеточную карциному, меланому, рак шейки матки и рак предстательной железы.
    - 138 021225
  22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его физиологически приемлемой соли для ингибирования передачи сигнала \Уп1.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его физиологически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опосредуемого \Уп1 нарушения.
EA201101244A 2009-03-02 2010-03-01 N-(ГЕТЕРО)АРИЛ,2-(ГЕТЕРО)АРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АЦЕТАМИДЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛОВ Wnt EA021225B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15659909P 2009-03-02 2009-03-02
US24518709P 2009-09-23 2009-09-23
PCT/US2010/025813 WO2010101849A1 (en) 2009-03-02 2010-03-01 N- (hetero)aryl, 2- (hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101244A1 EA201101244A1 (ru) 2012-04-30
EA021225B1 true EA021225B1 (ru) 2015-05-29

Family

ID=42112245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101244A EA021225B1 (ru) 2009-03-02 2010-03-01 N-(ГЕТЕРО)АРИЛ,2-(ГЕТЕРО)АРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АЦЕТАМИДЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛОВ Wnt

Country Status (41)

Country Link
US (4) US8546396B2 (ru)
EP (2) EP2403832B1 (ru)
JP (2) JP5490153B2 (ru)
KR (1) KR101359873B1 (ru)
CN (2) CN102369187B (ru)
AR (1) AR076067A1 (ru)
AU (1) AU2010221493C1 (ru)
BR (1) BRPI1009235B8 (ru)
CA (1) CA2753552C (ru)
CL (1) CL2011002116A1 (ru)
CO (1) CO6450669A2 (ru)
CR (2) CR20190039A (ru)
CU (1) CU24050B1 (ru)
DK (1) DK2403832T3 (ru)
DO (1) DOP2011000273A (ru)
EA (1) EA021225B1 (ru)
EC (1) ECSP11011359A (ru)
ES (2) ES2543320T3 (ru)
GE (2) GEP20146033B (ru)
HK (1) HK1160464A1 (ru)
HN (1) HN2011002346A (ru)
HR (1) HRP20140156T1 (ru)
IL (1) IL214516A (ru)
JO (1) JO2933B1 (ru)
MA (1) MA33157B1 (ru)
MX (1) MX2011009246A (ru)
MY (1) MY150583A (ru)
NI (1) NI201100165A (ru)
NZ (2) NZ603137A (ru)
PE (1) PE20120650A1 (ru)
PL (1) PL2403832T3 (ru)
PT (1) PT2403832E (ru)
SG (1) SG173467A1 (ru)
SI (1) SI2403832T1 (ru)
SM (1) SMT201400032B (ru)
TN (1) TN2011000378A1 (ru)
TW (2) TWI429644B (ru)
UA (1) UA103918C2 (ru)
UY (2) UY32469A (ru)
WO (1) WO2010101849A1 (ru)
ZA (1) ZA201106750B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11548872B2 (en) 2016-04-27 2023-01-10 Biosplice Therapeutics, Inc. Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA103918C2 (en) * 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
SG184767A1 (en) 2009-03-23 2012-10-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Furopyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators
WO2011110612A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
UY33469A (es) * 2010-06-29 2012-01-31 Irm Llc Y Novartis Ag Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt
CN103153053B (zh) 2010-08-18 2015-02-18 萨穆梅德有限公司 作为联蛋白信号通路激活剂的二酮与羟基酮
EP2573085A1 (en) 2011-09-26 2013-03-27 AiCuris GmbH & Co. KG N-[5-(aminosulfonyl)-4methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl] acetamide mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range
EP2573086A1 (en) * 2011-09-26 2013-03-27 AiCuris GmbH & Co. KG N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate
US20150125857A1 (en) * 2012-02-28 2015-05-07 Novartis Ag CANCER PATIENT SELECTION FOR ADMINISTRATION OF Wnt SIGNALING INHIBITORS USING RNF43 MUTATION STATUS
US9725427B2 (en) * 2012-03-16 2017-08-08 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited Prodrugs of riluzole and their method of use
WO2014078414A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Joseph Wu Chemically defined production of cardiomyocytes from pluripotent stem cells
KR101418168B1 (ko) * 2012-11-21 2014-07-09 부경대학교 산학협력단 신규 테트라하이드로피리디놀 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
ME03296B (me) 2013-02-22 2019-07-20 Samumed Llc Gama-diketoni kao aktivatori wnt/beta-kateninakog signalnog puta
CN103113353B (zh) * 2013-03-13 2014-09-10 中国科学院昆明植物研究所 三氮唑类化合物，其药物组合物和其制备方法与应用
TWI582239B (zh) * 2013-03-11 2017-05-11 諾華公司 與ｗｎｔ抑制劑相關之標記
US9713612B2 (en) 2013-03-12 2017-07-25 Curegenix, Inc. Compounds for treatment of cancer
GB2513403A (en) * 2013-04-26 2014-10-29 Agency Science Tech & Res WNT pathway modulators
GB201309333D0 (en) * 2013-05-23 2013-07-10 Agency Science Tech & Res Purine diones as WNT pathway modulators
EP3016950B1 (en) 2013-07-02 2017-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
EP3016951B1 (en) 2013-07-02 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
CN105683182A (zh) 2013-08-30 2016-06-15 埃姆比特生物科学公司 联芳基乙酰胺化合物及其使用方法
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
EP3140395B1 (en) * 2014-05-06 2020-01-22 F. Hoffmann-La Roche AG Method for differentiation of pluripotent stem cells into cardiomyocytes
AU2015305373B2 (en) 2014-08-20 2020-12-10 Samumed, Llc Gamma-diketones for treatment and prevention of aging skin and wrinkles
US9765299B2 (en) 2014-09-10 2017-09-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Chemically defined albumin-free conditions for cardiomyocyte differentiation of human pluripotent stem cells
US9993551B2 (en) 2014-09-13 2018-06-12 Novartis Ag Combination therapies of EGFR inhibitors
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
BR112017007218B1 (pt) * 2014-10-08 2023-10-10 Redx Pharma Plc Derivados de n-piridil acetamida como inibidores da via de sinalização de wnt, formulações farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos
CA2960446C (en) 2014-10-08 2023-09-19 Redx Pharma Plc N-pyridinyl acetamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
EP3233918A1 (en) * 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
CA2976972A1 (en) * 2015-02-20 2016-08-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3,4-thiadiazol-2-yl-benzamide derivatives as inhibitorsof the wnt signalling pathway
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
CN104876912B (zh) * 2015-04-08 2017-07-21 苏州云轩医药科技有限公司 Wnt信号通路抑制剂及其应用
US20180112273A1 (en) * 2015-05-26 2018-04-26 Curegenix Corporation Tumor biomarkers and use thereof
CN107613980A (zh) * 2015-05-31 2018-01-19 源生公司 用于免疫疗法的组合组合物
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
AU2016284383B2 (en) 2015-06-23 2020-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal of (6S,9aS)-N-benzyl-8-({6-[3-(4-ethylpiperazin-1- yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-6-(2-fluoro-4- hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2Hpyrazino[ 2,1-c][1,2,4]triazine-1-(6H)-carboxamide
US10624949B1 (en) 2015-07-27 2020-04-21 National Technology & Engineering Solutions Of Sandia, Llc Methods for treating diseases related to the wnt pathway
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
WO2017039445A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Pluriomics B.V. An in vitro method of differentiating a human pluripotent stem cell population into a cardiomyocyte cell population
CN107759584B (zh) * 2016-08-16 2021-06-01 苏州云轩医药科技有限公司 一种具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物及其应用
BR112018008904A2 (pt) 2015-11-03 2018-11-27 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a tim-3 e seus usos
CN106749259B (zh) * 2015-11-19 2019-02-01 华东师范大学 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
EP3388428B1 (en) * 2015-12-07 2021-08-04 Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Company Five-membered heterocyclic amides wnt pathway inhibitor
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
JP2019522658A (ja) * 2016-06-22 2019-08-15 ノバルティス アーゲー 線維症の治療に使用するためのＷｎｔ阻害剤
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
KR20190112801A (ko) 2017-02-14 2019-10-07 노파르티스 아게 Wnt 억제제 및 항-pd-1 항체 분자의 조합 투여 일정
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
CN107441045B (zh) 2017-07-21 2018-10-19 广州源生医药科技有限公司 用于递送Wnt信号通路抑制剂的脂质体制剂及其制备方法
CN108586452A (zh) * 2018-01-12 2018-09-28 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种帕博西尼中间体的合成方法
WO2019157085A2 (en) * 2018-02-06 2019-08-15 Vanderbilt University INHIBITION OF WNT/β-CATENIN SIGNALING IN THE TREATMENT OF OSTEOARTHRITIS
KR20200135463A (ko) * 2018-03-23 2020-12-02 스텝 파마 에스.에이.에스. Ctps1 억제제로서 아미노피리미딘 유도체
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2020014652A1 (en) * 2018-07-13 2020-01-16 New York University Peptoid-peptide macrocycles, pharmaceutical compositions and methods of using the same
US10961534B2 (en) 2018-07-13 2021-03-30 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods of treating porphyria
CN111349093B (zh) * 2018-12-21 2021-07-02 汇瀚医疗科技有限公司 5,6-双环化合物作为wnt信号通路抑制剂及其医学应用
WO2020125759A1 (zh) * 2018-12-21 2020-06-25 汇瀚医疗科技有限公司 作为wnt信号通路抑制剂的化合物及其医学应用
US11369609B2 (en) * 2019-05-02 2022-06-28 Yale University Small molecule Wnt inhibitor as treatment for dyslipidemia
WO2021004467A1 (zh) * 2019-07-08 2021-01-14 南京明德新药研发有限公司 作为porcupine抑制剂的化合物及其应用
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
CN115210226B (zh) * 2020-02-20 2024-01-09 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 喹啉类化合物
IT202000019897A1 (it) * 2020-08-10 2022-02-10 Olon Spa Procedimento per la preparazione di un intermedio chiave del siponimod
CN116438200A (zh) 2020-09-10 2023-07-14 普雷西里克斯公司 针对fap的抗体片段
CN112472701B (zh) * 2020-12-04 2021-08-31 复旦大学附属中山医院 Wnt抑制剂Wnt-C59在制备治疗SCN5A突变致扩张型心肌病的药物中的应用
WO2023072263A1 (zh) * 2021-10-29 2023-05-04 南京明德新药研发有限公司 5-取代的吡啶-2(1h)-酮类化合物及其应用
KR102416464B1 (ko) * 2021-11-24 2022-07-05 중앙대학교 산학협력단 Lgk974를 포함하는 염증성 신장질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
CN116514779A (zh) * 2022-05-06 2023-08-01 中南大学 2,4-二取代-5-氟嘧啶衍生物及其制备方法和应用
WO2024009232A1 (en) * 2022-07-05 2024-01-11 Aurigene Oncology Limited Substituted n-(pyridin-2-yl)acetamide derivatives as cdk12/13 inhibitors
CN115784839A (zh) * 2022-11-11 2023-03-14 浙江工业大学 一种4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046117A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as gsk-3beta inhibitors
WO2009075874A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4134467A1 (de) 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
KR100423899B1 (ko) * 2000-05-10 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸
JP2002053566A (ja) * 2000-08-11 2002-02-19 Japan Tobacco Inc チアゾール化合物及びその医薬用途
HU228961B1 (en) 2000-09-18 2013-07-29 Eisai R & D Man Co Triazinones and their use as active ingredients of pharmaceutical compositions
TWI335221B (en) * 2001-09-27 2011-01-01 Alcon Inc Inhibtors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) for treating glaucoma
US6762185B1 (en) * 2002-03-01 2004-07-13 Choongwae Pharma Corporation Compounds useful for treatment of cancer, compositions containing the same, and methods of their use
JP4896518B2 (ja) * 2002-12-13 2012-03-14 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド ニコチンアミド系キナーゼ阻害薬
DE60326270D1 (de) 2002-12-18 2009-04-02 Mallinckrodt Inc Synthese von heteroaryl acetamiden
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US7652043B2 (en) * 2004-09-29 2010-01-26 The Johns Hopkins University WNT pathway antagonists
GB0507575D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006116503A2 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Irm Llc Methods and compositions for modulating wnt signaling pathway
RU2009120882A (ru) 2006-11-03 2010-12-10 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции, как ингибиторы протеинкиназы
EP1932830A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Sulfonamides and their use as a medicament
WO2008137408A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-13 Genentech, Inc. Pyrazole inhibitors of wnt signaling
EP2003119A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Acetamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
MX2011008276A (es) * 2009-02-06 2011-12-14 Elan Pharm Inc Inhibidores de quinasa jun n-terminal.
UA103918C2 (en) * 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
UY33469A (es) 2010-06-29 2012-01-31 Irm Llc Y Novartis Ag Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046117A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as gsk-3beta inhibitors
WO2009075874A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KYPTA, R.M.: "GSK-3 inhibitors and their potential in the treatment of Alzheimer's disease", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 15, no. 10, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 1315-1331, XP002580711, page 1328, left-hand column, line 16 - right-hand column, line 9 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11548872B2 (en) 2016-04-27 2023-01-10 Biosplice Therapeutics, Inc. Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES2445526T3 (es) 2014-03-03
CL2011002116A1 (es) 2012-01-27
CN102731379A (zh) 2012-10-17
US20110237573A1 (en) 2011-09-29
MA33157B1 (fr) 2012-03-01
TWI429644B (zh) 2014-03-11
US9238646B2 (en) 2016-01-19
CU20110165A7 (es) 2012-02-15
TN2011000378A1 (en) 2013-03-27
ES2543320T3 (es) 2015-08-18
US20130310375A1 (en) 2013-11-21
CU24050B1 (es) 2014-12-26
EA201101244A1 (ru) 2012-04-30
SI2403832T1 (sl) 2014-03-31
AU2010221493A1 (en) 2011-10-13
BRPI1009235B1 (pt) 2020-07-14
UY32469A (es) 2010-09-30
ZA201106750B (en) 2013-02-27
CR20190039A (es) 2019-04-02
NZ603137A (en) 2013-02-22
NI201100165A (es) 2012-02-02
SMT201400032B (it) 2014-07-07
MY150583A (en) 2014-01-30
DOP2011000273A (es) 2012-01-31
CN102369187A (zh) 2012-03-07
CR20110520A (es) 2012-03-26
IL214516A0 (en) 2011-09-27
PL2403832T3 (pl) 2014-04-30
US20180000832A1 (en) 2018-01-04
KR101359873B1 (ko) 2014-02-06
JO2933B1 (en) 2015-09-15
NZ595339A (en) 2012-11-30
AU2010221493C1 (en) 2013-11-07
TW201043622A (en) 2010-12-16
CA2753552C (en) 2014-04-29
CN102369187B (zh) 2014-06-04
KR20110122870A (ko) 2011-11-11
US10251893B2 (en) 2019-04-09
EP2403832B1 (en) 2013-11-20
MX2011009246A (es) 2012-09-28
DK2403832T3 (da) 2014-01-06
ECSP11011359A (es) 2011-11-30
EP2623493A1 (en) 2013-08-07
BRPI1009235A (pt) 2017-08-22
HN2011002346A (es) 2015-03-23
HK1160464A1 (en) 2012-08-17
HRP20140156T1 (hr) 2014-03-14
US20160082014A1 (en) 2016-03-24
WO2010101849A1 (en) 2010-09-10
PT2403832E (pt) 2014-01-23
CN102731379B (zh) 2015-05-06
GEP20146033B (en) 2014-02-10
BRPI1009235B8 (pt) 2021-05-25
JP5490153B2 (ja) 2014-05-14
EP2403832A1 (en) 2012-01-11
GEP20146082B (en) 2014-04-25
TW201329070A (zh) 2013-07-16
BRPI1009235A8 (pt) 2018-01-02
UY39128A (es) 2021-04-30
EP2623493B1 (en) 2015-04-22
UA103918C2 (en) 2013-12-10
SG173467A1 (en) 2011-09-29
JP2014129381A (ja) 2014-07-10
PE20120650A1 (es) 2012-06-03
JP2012519210A (ja) 2012-08-23
AR076067A1 (es) 2011-05-18
CA2753552A1 (en) 2010-09-10
CO6450669A2 (es) 2012-05-31
US8546396B2 (en) 2013-10-01
AU2010221493B2 (en) 2012-06-07
IL214516A (en) 2016-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021225B1 (ru) N-(ГЕТЕРО)АРИЛ,2-(ГЕТЕРО)АРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АЦЕТАМИДЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛОВ Wnt
JP6936823B2 (ja) 抗癌活性及び抗増殖活性を呈する２−アミノピリミジン−６−オン及び類似体
CN108699057B (zh) 5-取代的2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶
CN110325526B (zh) 异喹啉和萘啶化合物
CA2866086C (en) Serine/threonine kinase inhibitors
CN102958917B (zh) 用于调节wnt信号通路的组合物和方法
KR102379517B1 (ko) 세린/트레오닌 키나아제 억제제
AU2009308853A1 (en) Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
AU2012203023C1 (en) N-(hetero)aryl, 2- (hetero)aryl-substituted acetamides for use as Wnt signaling modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD

MA4A Surrender of the eurasian patent at the request of the proprietor in the following designated state(s)

Designated state(s): TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG