KR20180044995A - 헤테로아릴 화합물 및 치료 약물로서의 이의 용도 - Google Patents

헤테로아릴 화합물 및 치료 약물로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Mer 수용체 티로신 키나제(MERTK)의 활성을 조절할 수 있는, 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명은 또한 이의 약학적 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 약제로서의 이러한 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 뚜렷한 효능을 가짐으로써, MERTK 조절이상에 관련된 암 및 임의의 다른 질환의 약학적 개입을 위해 탁월한 가능성을 가지는 MERTK 억제성 화합물에 대한 것이다.

Description

헤테로아릴 화합물 및 치료 약물로서의 이의 용도
본 출원은 본원에 참조로 포함되는, 2015년 8월 31일에 출원된 미국 가출원 제62/212,520호에 대한 우선권을 U.S.C. §119(e)에 따라 청구한다.
본 발명은 Mer 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 조성물의 제조를 위한 용도, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이러한 조성물을 이용하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
막통과 수용체 티로신 키나제(RTK)는 구조적으로 관련된 단백질의 진화적으로 보존된 패밀리를 포함한다. 유전자 Mer은 Tyro3/Axl/Mer(TAM) 수용체 키나제 패밀리의 구성원이며 전암유전자이다. 그 비정상적 발현 및 활성화는 인간 암, 예컨대 뇌하수체 샘종, 맨틀 세포 림프종 및 T-세포 급성 림프모구 백혈병과 함께 확인된다.
ATP-결합 부위는 모든 단백질 키나제에 있어서 유사하다. 상기 이유로, Mer에 대해 특이적인 억제제를 찾는 것은 어려운 일이다. ATP-결합 부위를 점유하는 2,6,9-삼치환 퓨린인 화합물-52는 실제로 Mer의 억제에서 성공적인 것으로 확인된 최초 분자이다(J Struct Biol. 2009 Feb; 165(2): 88-96). 그러나 상기 억제제는 제한된 효능 및 선택성 부재를 갖는다. 최근에, UNC-569, UNC-1062 및 UNC-2025를 포함하여, 대부분 화합물-52를 변형함으로써 몇몇 화합물이 공개되었다(ACS Med Chem Lett. 2012 Feb 9;3(2):129-134, Eur J Med Chem. 2013 Jul;65:83-93, J Med Chem. 2014 Aug 28;57(16):7031-41).
본 발명의 하나의 목적은 수용체 티로신 키나제 Mer을 조절하는 시약 및 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 상기 및 다른 목적은 후술된 하나 이상의 구현예에 의해 제공된다.
몇몇 Mer 키나제 억제제가 이전에 설명되었으나, 이들은 본 발명으로부터의 스캐폴드 상에서 상이한 모이어티를 갖는다. 아미노피리딘 또는 아미노피리미딘 스캐폴드에 기반한 고도로 강력하고 선택적인 Mer 키나제 억제제가 기재된다.
본 발명은 Mer 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이며, 이 화합물은 암 및 다른 면역-관련 질환, 예컨대 감염 및 패혈증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
신규한 Mer 키나제 억제제
본 발명은 하기 화학식 I로 나타내는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
X는 CR7 또는 N이며;
Y는 CHR8, NR8 또는 O이고;
Z는 CH2, CH2O, C(=O), C(=O)O, C(=O)NH, NR8, NHC(=O), O 또는 O(C=O)이고;
R1은 H, 할로겐, C1-3 알킬, NHR8 또는 OR8이고;
R2는 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴 또는 -L-아릴이고, 상기 C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴 또는 -L-아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R3은 H, 할로겐, CN, C1-3 알킬, 사이클로알케닐, C2-6 알케닐, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C(=O)R6, C1-2 알킬아릴, 아릴이거나; 또는
R4 및 R5는 서로 조합되어 1개 또는 2개의 NR8, O 또는 S를 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 1개 또는 2개의 할로겐(들), C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고;
R5'은 H이거나 R5 및 R5'은 서로 조합되어 카보닐을 형성할 수 있고;
R6은 H, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, -NR15R16, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴, C1-2 알킬바이아릴, -L-아릴 또는 -L-바이아릴이고, 상기 C1-4 알킬, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴, C1-2 알킬바이아릴, -L-아릴 또는 -L-바이아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R7은 H, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고;
R8은 H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬아릴 또는 C(=O)R10이고, 상기 C1-6 알킬 또는 C1-3 알킬아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
Z가 NR8인 경우, R8 및 R6은 서로 조합되어 1개 내지 2개의 N 또는 0개 내지 2개의 O 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R9는 할로겐, 하이드록실, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-COOR17, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴이고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴은 할로겐, 하이드록실, -CN, -NR15R16, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, -L-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)l-C(=O)-NR15R16으로 치환될 수 있고;
R10은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 SO2R17이고;
R17은 H, C1- 3알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
L은 C1-3 알킬, C1-3 알킬O, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)l-NH-(CH2)m-, NR8, -NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-, NHC(=O), O, O(C=O)S, S(=O) 또는 SO2이고; 및
l 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 제2 구현예에 따르면, 화학식 I로 나타내는 헤테로사이클릭 화합물은 하기 화학식 Ia로 나타낸다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
식 중,
X는 CH 또는 N이며;
Y는 NR8 또는 O이고;
W는 CH2, (CH2)2, NR11 또는 O이고;
Z는 CH2, CH2O, C(=O), C(=O)O, C(=O)NH, NR8, NHC(=O), O 또는 O(C=O)이고;
R3은 H, 할로겐, CN, C1-3 알킬, 사이클로알케닐, C2-6 알케닐, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R6은 H, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, -NR15R16, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴, C1-2 알킬바이아릴, -L-아릴 또는 -L-바이아릴이고, 상기 C1-4 알킬, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴, C1-2 알킬바이아릴, -L-아릴 또는 -L-바이아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R8은 H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬아릴 또는 C(=O)R10이고, 상기 C1-6 알킬 또는 C1-3 알킬아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
Z가 NR8인 경우, R8 및 R6은 서로 조합되어 1개 내지 2개의 N 또는 0개 내지 2개의 O 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R9는 할로겐, 하이드록실, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-COOR17, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴이고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴은 할로겐, 하이드록실, -CN, -NR15R16, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, -L-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)l-C(=O)-NR15R16으로 치환될 수 있고;
R10은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
R11은 H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬아릴 또는 C(=O)R10이고, 상기 C1-6 알킬 또는 C1-3 알킬아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 SO2R17이고;
R17은 H, C1-3 알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
R18 내지 R21은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이거나;
R18 및 R19; 또는 R20 및 R21은 서로 조합되어 1개 또는 2개의 NR8, O 또는 S를 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 1개 또는 2개의 할로겐(들), C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고;
L은 C1-3 알킬, C1-3 알킬O, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -(CH2)l-C(=O) -(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)l-NH-(CH2)m-, NR8, -NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-NHC(=O), O, O(C=O)S, S, S(=O) 또는 SO2이고; 및
l 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 제3 구현예에 따르면, 화학식 I로 나타내는 헤테로사이클릭 화합물은 하기 화학식 Ib로 나타낸다:
[화학식 Ib]
Figure pct00003
식 중,
X는 CH 또는 N이며;
W는 CH2, NR11 또는 O이고;
V1 및 V2는 각각 독립적으로 CR13R13 ', NR13 또는 O이고;
V1 및 V2 중 적어도 하나는 CR13R13 '이고;
X1 내지 X5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 CR14 또는 N이고;
X1 내지 X5 중 적어도 하나는 CR14이고;
R3은 H, 할로겐, CN, C1-3 알킬, 사이클로알케닐, C2-6 알케닐, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R9는 할로겐, 하이드록실, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-COOR17, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴이고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴은 할로겐, 하이드록실, -CN, -NR15R16, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, -L-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)l-C(=O)-NR15R16으로 치환될 수 있고;
R10은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
R11은 H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬아릴 또는 C(=O)R10이고, 상기 C1-6 알킬 또는 C1-3 알킬아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R13 및 R13'은 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬, C2-3 하이드록시알킬이고;
각각의 R14는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NR15R16, -L-알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있거나; 복수의 R14 중 인접한 기들은 서로 결합되어 1개 또는 2개의 NR11, O 또는 S를 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 1개 또는 2개의 할로겐(들), C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 SO2R17이고;
R17은 H, C1-3 알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
L은 C1-3 알킬, C1-3 알킬O, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)l-NH-(CH2)m-, NR8, -NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-, NHC(=O), O, O(C=O)S, S, S(=O) 또는 SO2이고; 및
l 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
본 개시에서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
본 개시에서, 알킬은 선형 또는 분지형일 수 있고, 이의 탄소 원자수는 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게는 1개 내지 6개이다. 이의 구체예에는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이나 이의 분지형 사슬이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시에서, 사이클로알킬은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 3개 내지 10개 탄소 원자를 갖는다. 이의 구체예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노보닐기, 아다만틀리기 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시에서, 알콕시는 선형, 분지형 또는 환형일 수 있다. 알콕시기의 탄소 원자수는 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게는 1개 내지 6개이다. 이의 구체예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시에서, 알케닐은 선형 또는 분지형일 수 있고, 이의 탄소 원자수는 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게는 2개 내지 6개이다. 이의 구체예에는 비닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1,3-부타디에닐 등이 포함지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시에서, 아릴은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있고, 탄소 원자수는 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게는 6개 내지 60개이다. 아릴기의 구체예에는 모노사이클릭 방향족기, 예컨대 페닐기 및 폴리사이클릭 방향족기, 예컨대 나프틸기, 안트라세닐기, 펜안트레닐기, 피레닐기, 페릴레닐기, 테트라세닐기, 크리세닐기, 플루오레닐기, 아세나프타세닐기, 트리페닐렌기 및 플루오란텐기 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시에서, 바이아릴은 서로 연결된 2개 이상의 모노사이클릭 및/또는 폴리사이클릭일 수 있다.
본 개시에서, 알킬아릴 및 바이아릴에서의 아릴은 아릴기의 상술된 예와 동일하다.
본 개시에서, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들어, 헤테로사이클릭기는 하나 이상의 O, N, S, Si, Se 등을 포함한다. 헤테로사이클릭기의 예에는 티오펜기, 푸란기, 피롤기, 이미다졸기, 티아졸기, 옥사졸기, 옥사디아졸기, 트리아졸기, 피리딜기, 바이피리딜기, 트리아진기, 아크리딜기, 피리다진기, 피롤리딘기, 모르폴린기, 피페라진기, 피페리딘기, 테트라하이드로푸란기, 피라졸기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀린기, 인돌기, 카바졸기, 벤족사졸기, 벤즈이미다졸기, 벤조티아졸기, 벤조카바졸기, 벤조티오펜기, 디벤조티오펜기, 벤조푸라닐기, 펜안트롤린기, 디벤조푸라닐기 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시에서, "인접한" 기는 대응하는 치환기가 치환되는 원자에 직접 연결된 원자로 치환되는 치환기, 대응하는 치환기에 입체적으로 가장 가깝게 배치되는 치환기 또는 대응하는 치환기가 치환되는 원자로 치환되는 또 다른 치환기를 의미할 수 있다. 예를 들어, 벤젠 고리에서 오르소 위치로 치환되는 2개의 치환기 및 지방족 고리에서 동일한 탄소로 치환되는 2개의 치환기는 서로에 대해 "인접한" 기로 해석될 수 있다.
본 개시에서, 2개 이상의 R14를 결합시켜 형성되는 사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴을 포함한다. 본 발명의 제4 구현예에 따르면, 화학식 I로 나타내는 헤테로사이클릭 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나로 나타낸다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
신규한 Mer 키나제 억제제를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 이용되는 담체는 당분야에서 통상적으로 이용되는 것들일 수 있고, 이의 예에는 비제한적으로 당, 전분, 미세결정성 셀룰로스, 락토스(락토스 수화물), 글루코스, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리 토금속염, 점토, 폴리에틸렌 글리콜, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트 또는 이의 혼합물이 포함된다.
추가로, 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 약학적 조성물은 첨가제, 예컨대 결합제, 붕해제, 윤활제, pH-조정제, 항산화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명에서 이용될 수 있는 결합제의 예에는 비제한적으로 전분, 미세결정성 셀룰로스, 고분산 실리카, 만니톨, 디-만니톨, 수크로스, 락토스 수화물, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈 공중합체(코포비돈), 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 천연 고무, 합성 고무, 코포비돈, 젤라틴 또는 이의 혼합물이 포함된다.
본 발명에서 이용될 수 있는 붕해제의 예에는 비제한적으로 전분 또는 변성 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리코네이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 사전젤라틴화 전분; 점토, 예컨대 벤토나이트, 몬모릴로나이트 또는 비검(veegum); 셀룰로스, 예컨대 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 카복시메틸셀룰로스; 알긴, 예컨대 나트륨 알기네이트 또는 알긴산; 가교 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨; 고무, 예컨대 구아 고무 또는 잔탄 고무; 가교 중합체, 예컨대 가교 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈); 발포성 제형물, 예컨대 나트륨 바이카보네이트 또는 시트르산; 또는 이의 혼합물이 포함된다.
본 발명에서 이용될 수 있는 윤활제의 예에는 비제한적으로 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 또는 이의 혼합물이 포함된다.
본 발명에서 이용될 수 있는 pH-조정제의 예에는 비제한적으로 산성화제, 예컨대 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 에테레이트, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산 또는 시트르산 및 염기성화제, 예컨대 침전 칼슘 카보네이트, 암모니아수, 메글루민, 나트륨 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 나트륨 시트레이트 또는 삼염기성 칼슘 포스페이트가 포함된다.
본 발명에서 이용될 수 있는 항산화제의 예에는 비제한적으로 디부틸 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 하이드로겐 설파이트, 나트륨 피로설파이트 등이 포함된다.
본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 활성 성분으로서 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, Mer 키나제의 억제에 의해 영향 받는 질환의 예방 또는 치료를 위해 이용된다.
본 발명에 있어서, Mer 키나제의 억제에 의해 영향 받는 질환은 암 또는 면역-관련 질환이다.
암은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다: 아교종, 아교육종, 역형성 별아교세포종, 수모세포종, 폐암, 소세포 폐암종, 경부 암종, 결장암, 직장암, 척삭종, 인후암, 카포시 육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 결장직장암, 자궁내막암, 난소암, 유방암, 췌장암, 전립샘암, 신장 세포 암종, 간 암종, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 고환 종양, 윌름 종양, 어윙 종양, 방광 암종, 혈관육종, 내피육종, 샘암종, 땀샘 암종, 피지선 육종, 유두모양 육종, 유두모양 샘암종, 낭성 샘육종, 기관지성 암종, 수질 암종, 비만세포종, 중피종, 윤활막종, 흑색종, 평활근육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 희소돌기아교세포종, 속귀 신경집종, 혈관모세포종, 수막종, 솔방울샘종, 뇌실막종, 머리인두종, 상피 암종, 배아 암종, 편평상피 세포 암종, 기저 세포 암종, 섬유육종, 점액종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 백혈병 및 이들 일차 종양에 이차적인 전이성 병소.
면역-관련 질환은 감염 및 패혈증으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
용어 "치료"는 질환의 예방 및 기존 질병의 치료를 모두 나타내기 위해 이용된다.
치료량은 특정 질환에 따라 변하며, 과도한 노력 없이 당업자에 의해 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 예방 또는 치료 방법에서의 대상체에는 포유류, 특히 인간이 포함된다.
용량은 이용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 변한다. 치료 용량은 전형적으로 환자의 생존력이 유지되면서 표적 조직에서 원치않는 세포 집단을 감소시키기 위해 상당히 충분하다. 치료는 일반적으로 상당한 감소, 예를 들어 세포 부담에서 적어도 약 50% 감소가 일어날 때까지 계속되며, 본질적으로 더 이상의 원치 않는 세포가 체내에서 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
면역-관련 질환 또는 암의 예방 또는 치료 방법
본 발명은 면역-관련 질환 또는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 방법은 활성 성분으로서 헤테로사이클릭 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 단계를 포함한다.
면역-관련 질환 또는 암의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 방법에서 이용되는 조성물에는 명세서에 기재되는 약학적 조성물이 포함된다.
본 발명은 암 또는 면역-관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 활성 성분으로서 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
신규한 Mer 키나제 억제제의 제조 방법
본 발명의 화합물은 아래에서 논의되는 반응식 중 하나 이상에 따라 제조될 수 있다.
이들 방법은 직접 또는 본 발명의 중요 중간체 및 소정 화합물을 제조하기 위해 훈련받은 화학자에게 자명한 변화와 함께 이용될 수 있다.
적합한 합성 순서는 본 발명의 특정 구조에 따라 쉽게 선택되지만, 유기 합성을 실시하는 개인에게 공지된 분야, 예컨대 CAS Scifinder 및 Elesevier Reaxys에서와 같이 이용 가능한 화학 데이터베이스에 요약된 방법 내에 속한다. 이들 일반 방법에 기반하여, 본 발명의 화합물의 제조 구현은 간단하며 일반적인 전문 지식 내에서 실시될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일부 일반 합성 방법이 반응식 1 내지 2(비제한적이며, 단지 예시를 위한 것임)에서 아래에 예시된다.
본 발명의 화합물에 대한 하나의 일반 접근이 일반 반응식 1에 예시된다.
Figure pct00050
반응식 1. 일반 절차 A
a) NBS, CH3CN, H2O; b) R1-B(OH)2 또는 그 피나콜 에스테르, Pd(PPh3)4, 수성 K3PO4, 디옥산, 열; c) NaOH, MeOH, 열; d) HATU, TEA, DMF
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 일반 접근이 일반 반응식 2에 예시된다.
Figure pct00051
반응식 2. 일반 절차 B
a) NaOH, MeOH, 열; b) HATU, TEA, DMF; c) R1-B(OH)2 또는 그 피나콜 에스테르, Pd(PPh3)4, 수성 K3PO4, 디옥산, 열
본 발명에 따른 신규한 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Mer 키나제를 효과적으로 억제하는 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 신규한 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 또는 면역-관련 질환의 예방 또는 치료를 위해 이용될 수 있다.
수행된 연구 및 지금까지 수득된 결과에 기반하여, 이성질체, 이성질체의 혼합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용매화물을 포함하는 하기 화합물(1 내지 458로 넘버링됨)이 특히 흥미로운 것으로 여겨진다.
일반 합성 방법
실시예
본 발명의 구현예가 하기 실시예에 기재되며, 이는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 그 범위를 제한하려는 것이 아니다. 합성 분야에서 당업자에게 널리 공지된 일반 약어가 전체적으로 이용된다.
모든 화학적 시약은 상업적으로 이용 가능하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 달리 명시되지 않는 한 실리카 겔 크로마토그래피를 의미하며, 이는 Teledyne Combiflish-RF200 System에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼(δ, ppm)은 400 MHz 또는 600 MHz 기기에서 기록한다. 포지티브 이온화 방법에 대한 질량 분광측정 데이터를 제공한다. 분취용 HPLC는 Agilent technologies G1361A에서 수행하였다.
실시예 1. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
실시예 1의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00052
중간체 1. 24 ml의 1,4-디옥산 중 메틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트(1.5 g, 6.5 mmol) 및 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(1.76 g, 8.5 mmol)의 혼합물에 8 ml의 수성 2 N K3PO4에 이어 Pd(PPh3)4(370 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.25 g의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 233.1 [M+H]+
중간체 2. 26 ml의 MeOH 중 중간체 1(1.2 g, 5.17 mmol)의 현탁액에 2 N NaOH(4.3 ml, 8.63 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1 h 동안 65℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 중화하고(4.3 ml의 2N HCl), 생성 침전을 여과하고, MeOH로 세척하고, 건조하여 0.97 g의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.82 (s, 3H), 5.73 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 219.1 [M+H]+
실시예 1. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
2 ml의 DMF 중 중간체 2(43 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민(24 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 HATU(91 mg, 0.24 mmol)에 이어 (1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-아민(38 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반한 후 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 46 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 3 H) 1.90 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.96 (dt, J=6.75, 4.26 Hz, 1 H) 4.39 (td, J=7.34, 4.11 Hz, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 7.13 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 7.79 - 7.90 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
실시예 2. 2-아미노-N-(( 1R,2R )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1R,2R)-2-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
실시예 3. 2-아미노-N-(트랜스-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
실시예 4. 2-아미노-N-(( 1R,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1R,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00053
MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
실시예 5. 2-아미노-N-( 시스 -2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1- 메틸 -1H- 피 라졸-4-일)니코틴아미드
시스-2-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00054
MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
실시예 6. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((2- 메틸벤 질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((2-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 7. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 에틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-에틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00056
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 8. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4- 에틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-에틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00057
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 9. 2-아미노-N-(트랜스-2-((4- 에틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-((4-에틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00058
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 10. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4- 이소프로필벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-이소프로필벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00059
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
실시예 11. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((2,3-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00060
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 12. 2-아미노-N-(( 1R,2R )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1R,2R)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00061
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 13. 2-아미노-N-(트랜스-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 14. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((2,3- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((2,3-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00063
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 15. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((2,6- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((2,6-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00064
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 16. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((2,5- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((2,5-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00065
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 17. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,5- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,5-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00066
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 18. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((2,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((2,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00067
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 19. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4-에틸-3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-에틸-3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00068
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
실시예 20. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디에틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디에틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00069
MS (ESI, m/z): 448.3 [M+H]+
실시예 21. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00070
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
실시예 22. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3- 프로 필벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-프로필벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00071
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
실시예 23. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 사이클로펜틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로 펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00072
MS (ESI, m/z): 460.3 [M+H]+
실시예 24. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 이소프로필벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-이소프로필벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00073
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
실시예 25. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3-( 프로 프-1-엔-2-일)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-(프로프-1-엔-2-일)벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00074
MS (ESI, m/z): 432.2 [M+H]+
실시예 26. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 사이클로프로필벤질 ) 옥시 ) 사이클 로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-사이클로프로필벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00075
MS (ESI, m/z): 432.2 [M+H]+
실시예 27. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 사이클로부틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로 펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-사이클로부틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00076
MS (ESI, m/z): 446.3 [M+H]+
실시예 28. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 에티닐벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-에티닐벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00077
MS (ESI, m/z): 416.2 [M+H]+
실시예 29. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00078
MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+
실시예 30. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3-니트로벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-니트로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00079
MS (ESI, m/z): 437.2 [M+H]+
실시예 31. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3-시아노 벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
3-((((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)메틸)벤조니트릴을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00080
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 - 1.70 (m, 1 H) 1.73 - 1.90 (m, 3 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H) 2.11 - 2.22 (m, 1 H) 3.88 - 3.98 (m, 4 H) 4.36 - 4.44 (m, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.63 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 417.2 [M+H]+
실시예 32. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 하이드록시벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-하이드록시벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00081
MS (ESI, m/z): 408.2 [M+H]+
실시예 33. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸옥시벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸옥시벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00082
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.54 - 1.65 (m, 1 H) 1.68 - 1.88 (m, 3 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 3.65 - 3.74 (m, 3 H) 3.88 - 3.98 (m, 4 H) 4.33 - 4.43 (m, 1 H) 4.51 - 4.66 (m, 2 H) 6.74 (dd, J=8.41, 1.76 Hz, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 7.12 - 7.22 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.22 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 422.2 [M+H]+
실시예 34. 2-아미노-N-(( 1R,2R )-2-((3-메톡시벤질) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1R,2R)-2-((3-메톡시벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00083
MS (ESI, m/z): 422.2 [M+H]+
실시예 35. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-메톡시벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00084
MS (ESI, m/z): 422.2 [M+H]+
실시예 36. 2-아미노-N-(( 1R,2R )-2-((4-메톡시벤질) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1R,2R)-2-((4-메톡시벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00085
MS (ESI, m/z): 422.2 [M+H]+
실시예 37. 2-아미노-N-(트랜스-2-((3,5- 디메톡시벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-((3,5-디메톡시벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00086
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H]+
실시예 38. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((2,3- 디메톡시벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((2,3-디메톡시벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00087
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H]+
실시예 39. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3-페녹시벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-페녹시벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00088
MS (ESI, m/z): 484.2 [M+H]+
실시예 40. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메톡시 ) 사이 클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메톡시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00089
MS (ESI, m/z): 436.2 [M+H]+
실시예 41. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4-( 메틸 티오)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-(메틸티오)벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00090
MS (ESI, m/z): 438.2 [M+H]+
실시예 42. 메틸 3-(((( 1S,2S )-2-(2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸-4 -일)니코틴아미도)사이클로펜틸)옥시)메틸)벤조에이트
메틸 3-((((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)메틸)벤조에이트를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00091
MS (ESI, m/z): 450.2 [M+H]+
실시예 43. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 클로로벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-클로로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00092
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (br dd, J=13.50, 6.46 Hz, 1 H) 1.72 - 1.87 (m, 3 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 2.16 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 4 H) 4.38 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 7.20 (br s, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.22 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.44 (br d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 426.2 [M+H]+
실시예 44. 2-아미노-N-(트랜스-2-((3- 클로로벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-((3-클로로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00093
MS (ESI, m/z): 426.2 [M+H]+
실시예 45. 2-아미노-N-(트랜스-2-((4- 클로로벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-((4-클로로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00094
MS (ESI, m/z): 426.2 [M+H]+
실시예 46. 2-아미노-N-(트랜스-2-((3,4- 디클로로벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-((3,4-디클로로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00095
MS (ESI, m/z): 460.1 [M+H]+
실시예 47. 2-아미노-N-(트랜스-2-((2- 플루오로벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-((2-플루오로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 48. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 플루오로벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-플루오로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00097
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (dq, J=13.69, 7.17 Hz, 1 H) 1.70 - 1.88 (m, 3 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 2.15 (dt, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 3.87 - 4.00 (m, 4 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H) 4.62 (s, 2 H) 6.92 (td, J=8.61, 1.96 Hz, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.02, 6.06 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.22 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.96 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 410.2 [M+H]+
실시예 49. 2-아미노-N-(트랜스-2-((4-브로모-2- 플루오로벤질 ) 옥시 ) 사이 클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00098
MS (ESI, m/z): 488.1/490.1 [M+H]+
실시예 50. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(트랜스-2-((2,4,5-트리플루오로벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
트랜스-2-((2,4,5-트리플루오로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00099
MS (ESI, m/z): 446.2 [M+H]+
실시예 51. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 브로모벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-브로모벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00100
MS (ESI, m/z): 470.1/472.1 [M+H]+
실시예 52. 2-아미노-N-(트랜스-2-((3- 브로모-4 - 플루오로벤질 ) 옥시 ) 사이 클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-((3-브로모-4-플루오로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00101
MS (ESI, m/z): 488.1/490.1 [M+H]+
실시예 53. 2-아미노-N-(( 1R,2R )-2-((3- 브로모 -4- 플루오로벤질 ) 옥시 ) 사이 클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1R,2R)-2-((3-브로모-4-플루오로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00102
MS (ESI, m/z): 488.1/490.1 [M+H]+
실시예 54. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-(1-(4- 브로모페닐 ) 에톡시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-(1-(4-브로모페닐)에톡시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00103
MS (ESI, m/z): 484.1/486.1 [M+H]+
실시예 55. 메틸 (3-(((( 1S,2S )-2-(2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)니코틴아미도)사이클로펜틸)옥시)메틸)벤조일)글리시네이트
메틸 (3-((((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)메틸)벤조일)글리시네이트를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00104
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 - 1.70 (m, 1 H) 1.73 - 1.90 (m, 3 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H) 2.11 - 2.22 (m, 1 H) 3.88 - 3.98 (m, 4 H) 4.36 - 4.44 (m, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.63 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 507.2[M+H]+
실시예 56. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3-((2-하이드록시에틸) 카바모일 ) 벤질 )옥시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
메틸 (3-((((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)메틸)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00105
MS (ESI, m/z): 479.2[M+H]+
실시예 57. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3-(피페리딘-4-카복사미도)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
tert-부틸 4-((3-((((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)메틸)페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 그리고 이어서 TFA를 이용한 탈보호로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00106
MS (ESI, m/z): 518.3[M+H]+
실시예 58. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3-((S)-2- 아미노프로판아미도 ) 벤질 )옥시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
tert-부틸 ((S)-1-((3-((((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 그리고 이어서 TFA를 이용한 탈보호로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00107
MS (ESI, m/z): 478.3[M+H]+
실시예 59. N-(( 1S,2S )-2-((3-((S)-2- 아세트아미도프로판아미도 ) 벤질 ) 옥 시)사이클로펜틸)-2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(S)-2-아세트아미도-N-(3-((((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)메틸)페닐)프로판아미드를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00108
MS (ESI, m/z): 520.3[M+H]+
실시예 60. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3-(3- 아미노프로판아미도 ) 벤질 ) 옥 시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
tert-부틸 (3-((3-((((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)메틸)페닐)아미노)-3-옥소프로필)카바메이트를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 그리고 이어서 TFA를 이용한 탈보호로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00109
MS (ESI, m/z): 478.3[M+H]+
실시예 61. N-(( 1S,2S )-2-((3-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 벤질 ) 옥시 ) 사이클 로펜틸)-2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00110
MS (ESI, m/z): 459.2 [M+H]+
실시예 62. N-(( 1S,2S )-2-((4-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 벤질 ) 옥시 ) 사이클 로펜틸)-2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00111
MS (ESI, m/z): 459.2 [M+H]+
실시예 63. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-(나프탈렌-2-일메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00112
MS (ESI, m/z): 442.2 [M+H]+
실시예 64. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-(퀴놀린-8-일메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-(퀴놀린-8-일메톡시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00113
MS (ESI, m/z): 443.2 [M+H]+
실시예 65. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00114
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (br d, J=5.87 Hz, 2 H) 1.67 - 1.87 (m, 5 H) 1.93 - 2.09 (m, 2 H) 2.14 (br s, 3 H) 2.28 (br s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.37 (br d, J=5.48 Hz, 1 H) 4.49 - 4.65 (m, 2 H) 6.00 (br s, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H) 7.54 (br s, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 472.3 [M+H]+
실시예 66. N-(트랜스-2-([1,1'- 바이페닐 ]-2- 일메톡시 ) 사이클로펜틸 )-2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-([1,1'-바이페닐]-2-일메톡시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115
MS (ESI, m/z): 468.2 [M+H]+
실시예 67. N-(( 1S,2S )-2-([1,1'- 바이페닐 ]-3- 일메톡시 ) 사이클로펜틸 )-2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-([1,1'-바이페닐]-3-일메톡시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00116
MS (ESI, m/z): 468.2 [M+H]+
실시예 68. N-(( 1S,2S )-2-([1,1'- 바이페닐 ]-4- 일메톡시 ) 사이클로펜틸 )-2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-3-([1,1'-바이페닐]-4-일메톡시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00117
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.59 (br d, J=1.17 Hz, 1 H) 1.79 (br s, 3 H) 1.97 (br s, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 3.62 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.97 (br s, 1 H) 4.39 (br s, 1 H) 4.65 (br d, J=13.69 Hz, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.50 (br t, J=7.43 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.17 (br s, 1 H) 8.29 - 8.34 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 468.2 [M+H]+
실시예 69. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2- 하이드록시사이클로펜틸 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00118
MS (ESI, m/z): 302.2 [M+H]+
실시예 70. 2-아미노-N-( 시스 -2- 하이드록시사이클로펜틸 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
시스-2-아미노사이클로펜탄-1-올을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00119
MS (ESI, m/z): 302.2 [M+H]+
실시예 71. N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-2-( 에틸아미노 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
2-(에틸아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴산을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00120
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 72. N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-2-((3,4- 디메틸벤질 )아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
2-((3,4-디메틸벤질)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴산을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00121
MS (ESI, m/z): 510.3 [M+H]+
실시예 73. 2-아미노-N-(( 6R,7S )-6-( 벤질옥시 )-1,4- 디옥사스피로[4.4]노 난 -7-일)-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)니코틴아미드
(6R,7S)-6-(벤질옥시)-1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00122
MS (ESI, m/z): 450.2 [M+H]+
실시예 74. 2-아미노-N-(트랜스-2-( 벤질옥시 ) 사이클로헥실 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2-(벤질옥시)사이클로헥산-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00123
MS (ESI, m/z): 406.2 [M+H]+
실시예 75. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로헥실 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로헥산-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00124
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 - 1.47 (m, 4 H) 1.77 (br s, 1 H) 1.83 (br s, 1 H) 1.97 (s, 1 H) 2.29 (br s, 1 H) 3.38 (br d, J=9.39 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.99 (br d, J=10.17 Hz, 1 H) 4.41 - 4.47 (m, 1 H) 4.68 (br d, J=12.13 Hz, 1 H) 7.13 (dt, J=14.57, 6.99 Hz, 3 H) 7.25 (br d, J=7.43 Hz, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.25 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 406.2 [M+H]+
실시예 76. 2-아미노-N-(트랜스-2-( 벤질(메틸)아미노 ) 사이클로펜틸 )-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-N1-벤질-N1-메틸사이클로펜탄-1,2-디아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00125
MS (ESI, m/z): 405.2 [M+H]+
실시예 77. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-(페녹시 메 틸)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-(페녹시메틸)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00126
MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
실시예 78. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸페녹시 ) 메틸 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸페녹시)메틸)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00127
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 79. 2-아미노-N-(트랜스-2,2- 디플루오로 -5-( 페녹시메틸 ) 사이클로 펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(트랜스-2,2-디플루오로-5-(페녹시메틸)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00128
MS (ESI, m/z): 428.2 [M+H]+
실시예 80. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-(((2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5-일) 옥시 )메틸)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-(((2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00129
MS (ESI, m/z): 432.2 [M+H]+
실시예 81. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3,4,5-트리메틸페녹시)메틸)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4,5-트리메틸페녹시)메틸)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00130
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
실시예 82. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3-( 디메틸아미노 ) 페녹시 ) 메틸 ) 사이 클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
3-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)메톡시)-N,N-디메틸아닐린을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00131
MS (ESI, m/z): 435.2 [M+H]+
실시예 83. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3-(피페리딘-1-카보닐)페녹시)메틸)사이클로펜틸)니코틴아미드
(3-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)메톡시)페닐)(피페리딘-1-일)메타논을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00132
MS (ESI, m/z): 503.3 [M+H]+
실시예 84. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4- 페녹 시페녹시)메틸)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-페녹시페녹시)메틸)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00133
MS (ESI, m/z): 484.2 [M+H]+
실시예 85. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((벤질옥시)메틸)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00134
MS (ESI, m/z): 406.2 [M+H]+
실시예 86. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-(((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)메틸)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-(((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00135
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.67 - 1.75 (m, 1 H) 1.79 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 1.85 (br d, J=8.80 Hz, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.16 (br dd, J=12.91, 5.87 Hz, 1 H) 2.43 - 2.51 (m, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.10 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 6.96 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.38 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=16.43, 8.22 Hz, 4 H) 7.86 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.21 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 580.3 [M+H]+
실시예 87. ( 1S,2S )-2- (벤질옥시)사이클로펜틸 2 -아미노-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코티네이트
(1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-올을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00136
MS (ESI, m/z): 393.2 [M+H]+
실시예 88. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2R )-2- 페네틸사이클로펜틸 )니코틴아미드
(1S,2R)-2-페네틸사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00137
MS (ESI, m/z): 390.2 [M+H]+
실시예 89. 2-아미노-N-(트랜스-4-( 벤질옥시 ) 테트라하이드로푸란 -3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-4-(벤질옥시)테트라하이드로푸란-3-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00138
MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H]+
실시예 90. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(트랜스-4- 모르폴리노 테트라하이드로푸란-3-일)니코틴아미드
트랜스-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00139
MS (ESI, m/z): 373.2 [M+H]+
실시예 91. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(트랜스-4-(피롤리딘-1-일)테트라하이드로푸란-3-일)니코틴아미드
트랜스-4-(피롤리딘-1-일)테트라하이드로푸란-3-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00140
MS (ESI, m/z): 357.2 [M+H]+
실시예 92. 2-아미노-N-( 시스 -4- 하이드록시테트라하이드로푸란 -3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
시스-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00141
MS (ESI, m/z): 304.1 [M+H]+
실시예 93. 2-아미노-N-(4-( 벤질옥시 )-1- 메틸피롤리딘 -3-일)-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-4-(벤질옥시)-1-메틸피롤리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00142
MS (ESI, m/z): 407.2 [M+H]+
실시예 94. 2-아미노-N-(트랜스-4-( 벤질옥시 )-1- 이소프로필피롤리딘 -3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-4-(벤질옥시)-1-이소프로필피롤리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00143
MS (ESI, m/z): 435.2 [M+H]+
실시예 95. (R)-2-아미노-N-(2-( 벤질옥시 )프로필)-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)니코틴아미드
(R)-2-(벤질옥시)프로판-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00144
MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H]+
실시예 96. (S)-2-아미노-N-(2-( 벤질옥시 )프로필)-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)니코틴아미드
(S)-2-(벤질옥시)프로판-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00145
MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H]+
실시예 97. (S)-2-아미노-N-(1-( 벤질옥시 )프로판-2-일)-5-(1- 메틸 -1H- 피 라졸-4-일)니코틴아미드
(S)-1-(벤질옥시)프로판-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00146
MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H]+
실시예 98. (R)-2-아미노-N-(1-( 벤질옥시 )프로판-2-일)-5-(1- 메틸 -1H- 피 라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1-(벤질옥시)프로판-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00147
MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H]+
실시예 99. 2-아미노-N-(1-( 벤질옥시 )-2- 메틸프로판 -2-일)-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00148
MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H]+
실시예 100. (R)-2-아미노-N-(1-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 )프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1-((3,4-디메틸벤질)옥시)프로판-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00149
MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H]+
실시예 101. (S)-2-아미노-N-(2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 )프로필)-5-(1- 메 틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)프로판-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00150
MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H]+
실시예 102. (R)-2-아미노-N-(1-((4- 클로로벤질 ) 옥시 )프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1-((4-클로로벤질)옥시)프로판-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00151
MS (ESI, m/z): 400.2 [M+H]+
실시예 103. (S)-2-아미노-N-(2-((4- 클로로벤질 ) 옥시 )프로필)-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(S)-2-((4-클로로벤질)옥시)프로판-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00152
MS (ESI, m/z): 400.2 [M+H]+
실시예 104. (R)-2-아미노-N-(1-((3,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1-((3,4-디클로롤벤질)옥시)프로판-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00153
MS (ESI, m/z): 434.1 [M+H]+
실시예 105. (S)-2-아미노-N-(2-((3,4- 디클로로벤질 ) 옥시 )프로필)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(S)-2-((3,4-디클로로벤질)옥시)프로판-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00154
MS (ESI, m/z): 419.1 [M+H]+
실시예 106. (R)-2-아미노-N-(1-((3-메톡시벤질) 옥시 )프로판-2-일)-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1-((3-메톡시벤질)옥시)프로판-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00155
MS (ESI, m/z): 396.2 [M+H]+
실시예 107. (S)-2-아미노-N-(2-((3-메톡시벤질) 옥시 )프로필)-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(S)-2-((3-메톡시벤질)옥시)프로판-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00156
MS (ESI, m/z): 396.2 [M+H]+
실시예 108. (R)-2-아미노-N-(1-( 벤질옥시 )부탄-2-일)-5-(1- 메틸 -1H- 피라 졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1-(벤질옥시)부탄-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00157
MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H]+
실시예 109. (S)-2-아미노-N-(1-( 벤질옥시 )-3- 메틸부탄 -2-일)-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(S)-1-(벤질옥시)-3-메틸부탄-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00158
MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H]+
실시예 110. (R)-2-아미노-N-(1-( 벤질옥시 )-3- 메틸부탄 -2-일)-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1-(벤질옥시)-3-메틸부탄-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00159
MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H]+
실시예 111. (S)-2-아미노-N-(1-( 벤질옥시 )-4- 메틸펜탄 -2-일)-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(S)-1-(벤질옥시)-4-메틸펜탄-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00160
MS (ESI, m/z): 408.2 [M+H]+
실시예 112. (R)-2-아미노-N-(1-( 벤질옥시 )-4- 메틸펜탄 -2-일)-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1-(벤질옥시)-4-메틸펜탄-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00161
MS (ESI, m/z): 408.2 [M+H]+
실시예 113. (R)-2-아미노-N-(2-( 벤질옥시 )-1- 사이클로헥실에틸 )-5-(1- 메 틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-2-(벤질옥시)-1-사이클로헥실에탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00162
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
실시예 114. (R)-2-아미노-N-(1- 사이클로헥실 -2-하이드록시에틸)-5-(1- 메 틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-2-아미노-2-사이클로헥실에탄-1-올을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00163
MS (ESI, m/z): 344.3 [M+H]+
실시예 115. (S)-2-아미노-N-(2-( 벤질옥시 )-1- 페닐에틸 )-5-(1- 메틸 -1H- 피 라졸-4-일)니코틴아미드
(S)-2-(벤질옥시)-1-페닐에탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00164
MS (ESI, m/z): 428.2 [M+H]+
실시예 116. (R)-2-아미노-N-(2-( 벤질옥시 )-1- 페닐에틸 )-5-(1- 메틸 -1H- 피 라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-2-(벤질옥시)-1-페닐에탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00165
MS (ESI, m/z): 428.2 [M+H]+
실시예 117. (S)-2-아미노-N-(1-( 벤질옥시 )-3- 페닐프로판 -2-일)-5-(1- 메 틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(S)-1-(벤질옥시)-3-페닐프로판-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00166
MS (ESI, m/z): 442.2 [M+H]+
실시예 118. (R)-2-아미노-N-(1-( 벤질옥시 )-3- 페닐프로판 -2-일)-5-(1- 메 틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1-(벤질옥시)-3-페닐프로판-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00167
MS (ESI, m/z): 442.2 [M+H]+
실시예 119. (R)-2-아미노-N-(1-( 사이클로부틸메톡시 )프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1-(사이클로부틸메톡시)프로판-2-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00168
MS (ESI, m/z): 344.2 [M+H]+
실시예 120. 메틸 N-(2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 니코티노일 )-O-벤질-L-세리네이트
메틸 O-벤질-L-세리네이트를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00169
MS (ESI, m/z): 410.2 [M+H]+
실시예 121. 메틸 N-(2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 니코티노일 )-O-벤질-L-트레오니네이트
메틸 O-벤질-L-트레오니네이트를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00170
MS (ESI, m/z): 424.2 [M+H]+
실시예 122. 2-아미노-N-(( 2S,3R )-3-( 벤질옥시 )-1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(2S,3R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-메틸부탄아미드를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00171
MS (ESI, m/z): 423.2 [M+H]+
실시예 123. 2-아미노-N-(( 2S,3R )-3-( 벤질옥시 )-1-옥소-1-( 프로필아미노 )부탄-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(2S,3R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-프로필부탄아미드를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00172
MS (ESI, m/z): 451.2 [M+H]+
실시예 124. 2-아미노-N-(( 2S,3R )-3-( 벤질옥시 )-1-( 사이클로펜틸아미노 )-1-옥소부탄-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(2S,3R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-N-사이클로펜틸부탄아미드를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00173
MS (ESI, m/z): 477.3 [M+H]+
실시예 125. 2-아미노-N-(( 2S,3R )-3-( 벤질옥시 )-1-옥소-1-( 피롤리딘 -1-일)부탄-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(2S,3R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00174
MS (ESI, m/z): 463.2 [M+H]+
실시예 126. 벤질 (2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 니코티노일 )-L- 알라니네이트
벤질 L-알라니네이트를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00175
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.51 (d, J=7.43 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.64 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 5.12 - 5.25 (m, 2 H) 7.21 - 7.42 (m, 5 H) 7.84 (s, 1 H) 7.96 - 8.00 (m, 1 H) 8.21 - 8.27 (m, 1 H) 8.54 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H]+
실시예 127. 벤질 (2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 니코티노일 )-L- 발리네이트
벤질 L-발리네이트를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00176
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00 (dd, J=9.19, 6.85 Hz, 6 H) 2.16 - 2.36 (m, 1 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 5.10 - 5.30 (m, 2 H) 7.22 - 7.41 (m, 5 H) 7.84 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.24 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 408.2 [M+H]+
실시예 128. 벤질 (2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 니코티노일 )-L- 세 리네이트
벤질 L-세리네이트를 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00177
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.94 - 4.07 (m, 2 H) 4.78 (dd, J=5.48, 4.30 Hz, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 7.23 - 7.43 (m, 5 H) 7.86 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.24 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 396.2 [M+H]+
실시예 129. 3-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-6-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사미드
3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복실산 및 (1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00178
MS (ESI, m/z): 393.2 [M+H]+
실시예 130. 3-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사미드
3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복실산 및 (1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00179
MS (ESI, m/z): 421.2 [M+H]+
실시예 131. (S)-3-아미노-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(1,2,3,4- 테트라 하이드로나프탈렌-1-일)피라진-2-카복사미드
3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복실산 및 (S)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00180
MS (ESI, m/z): 349.2 [M+H]+
실시예 132. 3-아미노-N-(트랜스-4-( 벤질옥시 ) 테트라하이드로푸란 -3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사미드
3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복실산 및 트랜스-4-(벤질옥시)테트라하이드로푸란-3-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00181
MS (ESI, m/z): 395.2 [M+H]+
실시예 133. 3-아미노-N-( 시스 -4-( 벤질옥시 ) 테트라하이드로푸란 -3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사미드
3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복실산 및 시스-4-(벤질옥시)테트라하이드로푸란-3-아민을 이용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00182
MS (ESI, m/z): 395.2 [M+H]+
실시예 134. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3'-아미노-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
실시예 134의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00183
중간체 3. 10 ml의 MeOH 중 메틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트(560 mg, 2.42 mmol)의 용액에 2 N NaOH(2 ml, 4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1 hr 동안 65℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 중화하고(2 ml의 2N HCl), 생성 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 건조하여 0.35 g의 흰색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 217.0 [M+H]+
중간체 2. 100 ml의 1,4-디옥산/물(3/1) 중 중간체 3(4.48 g, 20.6 mmol) 및 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(5.5 g, 26.8 mmol)의 혼합물에 K2CO3(8.5 g, 61.9 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(1.19 g, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물울 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 물 및 EtOAc 간에 분획화하였다. 수층을 분리하고 4 내지 5의 pH값으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 4 g 의 표제 화합물을 산출하였다. 미정제 산물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 이용하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δppm 3.82 (s, 3H), 5.73 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 219.1 [M+H]+
중간체 4. 4 ml의 DMF 중 중간체 2(350 mg, 1.60 mmol) 및 트리에틸아민(0.34 ml, 2.41 mmol)의 혼합물에 HATU(732 mg, 1.92 mmol)에 이어 (1S,2S)-2-((4-브로모벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민(475 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반한 후 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 650 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.72 - 1.78 (m, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 1 H) 2.16 (dq, J=13.50, 6.85 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.95 (br d, J=1.76 Hz, 1 H) 4.33 - 4.42 (m, 1 H) 4.53 - 4.62 (m, 2 H) 7.25 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.41 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 470.1/472.1 [M+H]+
실시예 134. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
0.4 ml의 1,4-디옥산/물(3/1) 중 중간체 4(33 mg, 0.07 mmol) 및 (3-아미노페닐)보론산(11 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 K2CO3(29 mg, 0.21 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(4 mg, 0.003 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 30 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.60 - 1.69 (m, 1 H) 1.73 - 1.90 (m, 3 H) 2.05 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 2.17 (s, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.24 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.42 - 7.59 (m, 7 H) 7.84 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 483.2 [M+H]+
실시예 135. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-아미노-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-아미노페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00184
MS (ESI, m/z): 483.2 [M+H]+
실시예 136. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4'-( 메 틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(4-(메틸아미노)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00185
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 1.73 - 1.94 (m, 3 H) 2.05 (br s, 1 H) 2.17 (br s, 1 H) 3.55 (br t, J=11.15 Hz, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.43 (s, 4 H) 4.67 (s, 2 H) 7.45 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.55 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.60 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.71 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 497.3 [M+H]+
실시예 137. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'- 바이페 닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-(디메틸아미노)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00186
MS (ESI, m/z): 511.3 [M+H]+
실시예 138. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((디메틸아미노) 메틸 )-[1,1'- 바 이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00187
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.55 - 1.68 (m, 1 H) 1.80 (br s, 3 H) 2.04 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 2.15 (br s, 1 H) 3.49 (br s, 3 H) 3.62 (br s, 3 H) 3.75 (br s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 (br s, 1 H) 4.39 (br s, 1 H) 4.62 (br d, J=12.91 Hz,1 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 7.44 (br t, J=9.19 Hz, 4 H) 7.56 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.62 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 525.3 [M+H]+
실시예 139. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3'-아미노-2'- 메틸 -[1,1'- 바이페 닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(3-아미노-2-메틸페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00188
MS (ESI, m/z): 497.2 [M+H]+
실시예 140. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3'- 하이드록시 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(3-하이드록시페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00189
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 3 H) 1.95 - 2.08 (m, 1 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.97 (br s, 1 H) 4.40 (br d, J=18.00 Hz, 1 H) 4.56 - 4.71 (m, 2 H) 6.70 - 6.75 (m, 1 H) 6.90 (br s, 1 H) 6.95 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.78 - 7.83 (m, 1 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 8.16 (br d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.36 (br d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 484.2 [M+H]+
실시예 141. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3'-( 하이드록시메틸 )-[1,1'- 바이페 닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(3-(하이드록시메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00190
MS (ESI, m/z): 498.2 [M+H]+
실시예 142. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-( 하이드록시메틸 )-[1,1'- 바이페 닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
((4-(하이드록시메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00191
MS (ESI, m/z): 498.2 [M+H]+
실시예 143. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3'-( 아미노메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(3-(아미노메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00192
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.54 - 1.67 (m, 1 H) 1.71 - 1.90 (m, 3 H) 2.03 (br dd, J=12.33, 7.04 Hz, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 4.35 - 4.47 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 7.40 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.49 (br t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.59 - 7.62 (m, 2 H) 7.61 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.21 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.29 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 497.3 [M+H]+
실시예 144. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-( 아미노메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-(아미노메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00193
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br dd, J=14.09, 7.04 Hz, 1 H) 1.72 - 1.90 (m, 3 H) 2.03 (br dd, J=13.21, 6.16 Hz, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.01 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.14 (s, 2 H) 4.40 - 4.45 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.49 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 497.3 [M+H]+
실시예 145. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-(2- 아미노에틸 )-[1,1'- 바이페 닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-(2-아미노에틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00194
MS (ESI, m/z): 511.3 [M+H]+
실시예 146. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4'-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00195
MS (ESI, m/z): 566.3 [M+H]+
실시예 147. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00196
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 1.81 (br d, J=7.83 Hz, 3 H) 2.04 (br s, 1 H) 2.18 (br s, 1 H) 3.32 - 3.40 (m, 4 H) 3.84 (br s, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 6.98 - 7.02 (m, 1 H) 7.41 (br d, J=7.04 Hz, 2 H) 7.50 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 553.3 [M+H]+
실시예 148. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00197
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 - 1.66 (m, 1 H) 1.73 - 1.87 (m, 3 H) 2.04 (dq, J=13.72, 6.77 Hz, 1 H) 2.16 (dt, J=13.35, 6.53 Hz, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 - 4.01 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 6.99 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 567.3 [M+H]+
실시예 149. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3'-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(3-(피페라진-1-일)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00198
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (br d, J=5.87 Hz, 2 H) 1.81 (br d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.96 - 2.07 (m, 1 H) 2.17 (br s, 1 H) 3.40 (br dd, J=19.95, 5.87 Hz, 8 H) 3.88 (s, 3 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 6.99 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.10 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.32 (t, J=7.60 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 552.3 [M+H]+
실시예 150. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3'-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00199
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (s, 1 H) 1.73 - 1.88 (m, 3 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.17 (br dd, J=13.50, 5.87 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 3.06 (br s, 2 H) 3.60 (br s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.41 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.61 - 4.70 (m, 2 H) 6.99 (br d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.10 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.32 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.19 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.35 - 8.41 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 566.3 [M+H]+
실시예 151. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((3'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00200
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 (br dd, J=13.30, 6.26 Hz, 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 3 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.18 (br dd, J=14.09, 6.65 Hz, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 3.78 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.02 (br s, 1 H) 4.43 (br dd, J=10.96, 7.83 Hz, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 7.34 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 3 H) 7.51 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 579.3 [M+H]+
실시예 152. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4'-(모르폴린-4-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00201
MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+
실시예 153. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-에틸-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메 톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-에틸페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00202
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 3 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.16 (br dd, J=13.21, 5.58 Hz, 1 H) 2.66 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.93 - 3.99 (m, 1 H) 4.38 - 4.42 (m, 1 H) 4.61 (d, J=12.91 Hz, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 7.21 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.16 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 496.3 [M+H]+
실시예 154. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-( 시아노메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-(시아노메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00203
MS (ESI, m/z): 507.2 [M+H]+
실시예 155. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'- 카바모일 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-카바모일페닐)보론산을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00204
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (s, 1 H) 1.70 - 1.88 (m, 3 H) 2.05 (s, 1 H) 2.16 (td, J=13.06, 7.92 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.98 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 4.40 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=12.91 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.17 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 511.2 [M+H]+
실시예 156. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3-플루오로-4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 4-(4-메틸피페라지노)메틸페닐보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00205
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.74 - 1.92 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.72, 6.06 Hz, 1 H) 2.17 (br dd, J=13.50, 6.46 Hz, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.25 (br s, 4 H) 3.47 (br s, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 - 4.08 (m, 1 H) 4.12 (s, 2 H) 4.34 - 4.45 (m, 1 H) 4.64 - 4.78 (m, 2 H) 5.47 (s, 1 H) 7.32 (br d, J=11.35 Hz, 1 H) 7.40 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 3 H) 7.62 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 598.4 [M+H]+
실시예 157. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3-플루오로-4'-((시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-((시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00206
MS (ESI, m/z): 626.4 [M+H]+
실시예 158. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 4-(4-메틸피페라지노)메틸페닐보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00207
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 (dt, J=13.89, 6.75 Hz, 1 H) 1.77 - 1.93 (m, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 2.13 - 2.30 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 4.45 (br dd, J=11.54, 7.24 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.62 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.81 - 7.84 (m, 2 H) 7.86 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 648.3[M+H]+
실시예 159. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((2-클로로-4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-브로모-3-클로로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 4-(4-메틸피페라지노)메틸페닐보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00208
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.74 - 1.89 (m, 3H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 - 2.22 (m, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 (dt, J=6.46, 4.11 Hz, 1 H) 4.42 (td, J=7.34, 4.11 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=2.35 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 3 H) 7.40 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.22 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 614.3[M+H]+
실시예 160. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3-플루오로-4'-((시스-4-(2-하이드록시에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-((시스-4-(2-하이드록시에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00209
MS (ESI, m/z): 656.4 [M+H]+
실시예 161. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
4-(2-(4-메틸피페라지노)에틸)페닐보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00210
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (br dd, J=13.79, 6.75 Hz, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 3 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.11 - 2.23 (m, 1 H) 2.79 - 2.96 (m, 2 H) 3.02 (br s, 2 H) 3.24 (s, 2 H) 3.41 (br s, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 4.41 (br s, 1 H) 4.61 - 4.71 (m, 2 H) 7.31 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.50 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 7.84 (br d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.16 - 8.21 (m, 1 H) 8.50 (br d, J=4.70 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
실시예 162. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 그리고 이어서 TFA를 이용한 탈보호로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00211
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (br s, 1 H) 1.80 (br d, J=6.65 Hz, 3 H) 2.03 (br s, 1 H) 2.15 (br s, 1 H) 2.28 (br d, J=13.69 Hz, 4 H) 3.14 - 3.25 (m, 2 H) 3.56 (br d, J=11.35 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 (br s, 1 H) 4.39 (br s, 1 H) 4.53 (br s, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 7.32 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.47 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (br s, 2 H) 8.20 (br s, 1 H) 8.48 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 541.3 [M+H]+
실시예 163. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘을 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00212
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.72 - 1.87 (m, 3 H) 2.03 (br dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H) 2.17 (br s, 1 H) 2.24 - 2.42 (m, 4 H) 2.94 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 4.36 - 4.45 (m, 1 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 2 H) 7.33 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.47 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.79 (br s, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.97 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 8.20 (br d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 555.3 [M+H]+
실시예 164. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2R)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2R)-2-((4-브로모벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00213
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.82 - 1.97 (m, 4 H) 2.00 - 2.07 (m, 1 H) 2.83 - 2.90 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.80 - 3.87 (m, 2 H) 4.11 - 4.18 (m, 1 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H) 4.45 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.46 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.12 - 8.19 (m, 1 H) 8.44 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 580.3 [M+H]+
실시예 165. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1R,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1R,2S)-2-((4-브로모벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00214
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.60 - 1.70 (m, 1 H) 1.81 - 1.98 (m, 4 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.80 - 3.85 (m, 2 H) 4.15 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.36 - 4.42 (m, 1 H) 4.45 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.48 - 7.50 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.15 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 580.3 [M+H]+
실시예 166. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로헥실)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-브로모벤질)옥시)사이클로헥산-1-아민 및 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00215
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.43 (br s, 4 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.18 (br s, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.58 (s, 2 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.41 (dd, J=14.09, 8.22 Hz, 4 H) 7.55 - 7.62 (m, 4 H) 7.78 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.03 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.23 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
실시예 167. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
2-아미노니코틴산 및 (4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00216
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.47 (s, 6 H) 1.55 - 1.70 (m, 1 H) 1.82 (br d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.03 (br s, 1 H) 2.12 - 2.25 (m, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.59 (br dd, J=10.96, 7.83 Hz, 6 H) 8.01 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=7.83 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
실시예 168. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
2-아미노니코틴산, (1S,2S)-2-((4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 4-(4-메틸피페라지노)메틸페닐보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00217
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (dt, J=13.60, 6.70 Hz, 1 H) 1.78 - 1.93 (m, 3 H) 1.97 - 2.12 (m, 1 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.77 (s, 2 H) 4.00 - 4.05 (m, 1 H) 4.43 (br dd, J=10.76, 7.63 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.43, 6.26 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.77 - 7.93 (m, 3 H) 8.02 (br dd, J=6.26, 1.57 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=7.43, 1.57 Hz, 1 H):
MS (ESI, m/z): 568.3[M+H]+
실시예 169. 아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3'- 하이드록시 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
실시예 169의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00218
중간체 5. 4 ml의 DMF 중 중간체 2(350 mg, 1.60 mmol) 및 트리에틸아민(0.34 ml, 2.41 mmol)의 혼합물에 HATU(732 mg, 1.92 mmol)에 이어 (1S,2S)-2-((3-브로모벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민(475 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반한 후 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 680 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.72 - 1.88 (m, 3 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 2.16 (td, J=13.35, 7.92 Hz, 1 H) 3.86 - 4.00 (m, 3 H) 4.39 (td, J=7.48, 4.40 Hz, 1 H) 4.60 (q, J=12.72 Hz, 2 H) 7.20 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.23 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.76 Hz, 1 H):
MS (ESI, m/z): 470.1/472.1 [M+H]+
실시예 169. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
0.4 ml의 1,4-디옥산/물(3/1) 중 중간체 5(33 mg, 0.07 mmol) 및 (3-하이드록시페닐)보론산(11 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 K2CO3(29 mg, 0.21 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(4 mg, 0.003 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 0.5 ml의 CH2Cl2/TFA(10/1)로 용해시키고 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 27 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (br dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H) 1.81 (br d, J=4.70 Hz, 3 H) 2.03 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.16 (br s, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 4.43 (br s, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 2 H) 7.13 (br d, J=6.46 Hz, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H) 7.47 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.58 - 7.62 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.17 (br d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.36 (br d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 484.2 [M+H]+
실시예 170. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3'-아미노-[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(3-아미노페닐)보론산을 이용하여, 실시예 169에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00219
MS (ESI, m/z): 483.2 [M+H]+
실시예 171. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3'-( 하이드록시메틸 )-[1,1'- 바이페 닐]-3-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(3-(하이드록시메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 169에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00220
MS (ESI, m/z): 498.2 [M+H]+
실시예 172. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
실시예 172의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00221
중간체 6. 0.4 ml의 1,4-디옥산/물(3/1) 중 중간체 4(33 mg, 0.07 mmol) 및 (4-포르밀페닐)보론산(12 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 K2CO3(29 mg, 0.21 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(4 mg, 0.003 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 30 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 1.62 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.85 - 1.93 (m, 1 H) 1.97 - 2.06 (m, 1 H) 2.27 (br dd, J=13.30, 5.48 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 6.90 (br s, 1 H) 7.12 (br s, 1 H) 7.16 - 7.19 (m, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 7.90 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 10.02 (s, 1 H); MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H]+
실시예 172. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
0.4 ml의 디클로로에탄 중 중간체 6(30 mg, 0.06 mmol)에 1-메틸피페라진(12 mg, 0.12 mmol)에 이어 NaBH(OAc)3(26 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 hr 동안 실온에서 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 27 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.52 - 1.67 (m, 1 H) 1.69 - 1.86 (m, 3 H) 2.01 (br dd, J=12.52, 5.87 Hz, 1 H) 2.08 - 2.21 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.51 (br s, 8 H) 3.54 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 4.40 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.64 (br d, J=3.13 Hz, 2 H) 7.34 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.39 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.47 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.50 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 580.3 [M+H]+
실시예 173. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
2-아미노에탄-1-올을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00222
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.74 - 1.88 (m, 3 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 2.18 (td, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 3.11 - 3.12 (m, 1 H) 3.11 - 3.16 (m, 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.93 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 4.26 (s, 2 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 7.44 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.53 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.66 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.49 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 541.3 [M+H]+
실시예 174. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4'-( 모 르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
모르폴린을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00223
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 2.04 (s, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.19 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 3.31 - 3.46 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.99 - 4.03 (m, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 4.42 (br d, J=5.28 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=3.52 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.49 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 567.3 [M+H]+
실시예 175. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
3,3-디플루오로피페리딘을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00224
MS (ESI, m/z): 601.3 [M+H]+
실시예 176. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
4-메틸피페리딘을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00225
MS (ESI, m/z): 579.3 [M+H]+
실시예 177. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4'-(피페라진-1-일메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
피페라진을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00226
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.73 - 1.88 (m, 3 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.13 - 2.22 (m, 1 H) 2.96 (br s, 4 H) 3.32 (br d, J=9.98 Hz, 4 H) 3.50 (s, 1 H) 3.84 - 3.89 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.38 - 4.44 (m, 1 H) 4.66 (d, J=2.93 Hz, 2 H) 7.38 - 7.47 (m, 4 H) 7.52 - 7.60 (m, 4 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.19 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 566.3 [M+H]+
실시예 178. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
1-페닐피페라진을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00227
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 3 H) 2.00 - 2.07 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.04 (m, 1 H) 4.39 - 4.44 (m, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 6.92 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.27 (t, J=7.92 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=9.68, 8.51 Hz, 4 H) 7.72 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 642.4 [M+H]+
실시예 179. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
4-(피롤리딘-1-일)피페리딘을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00228
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.60 - 1.69 (m, 1 H) 1.74 - 1.88 (m, 3 H) 1.96 - 2.23 (m, 8 H) 2.43 (br d, J=13.50 Hz, 2 H) 3.06 - 3.21 (m, 4 H) 3.44 (br s, 2 H) 3.66 (br d, J=12.91 Hz, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.99 - 4.03 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.68 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 634.4 [M+H]+
실시예 180. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 하이드록시피페리딘 -1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
피페리딘-4-올을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00229
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 3 H) 1.92 (br s, 1 H) 2.03 (dt, J=13.35, 6.53 Hz, 1 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 3.07 (br s, 1 H) 3.51 (br d, J=10.56 Hz, 1 H) 3.82 (br s, 1 H) 3.89 - 3.92 (m, 3 H) 3.98 - 4.03 (m, 1 H) 4.08 (br s, 1 H) 4.34 (br s, 2 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 7.45 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.54 (br s, 2 H) 7.57 - 7.61 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.69 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+
실시예 181. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00230
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 3 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.14 - 2.22 (m, 1 H) 3.19 (br s, 2 H) 3.82 - 3.85 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 4.39 - 4.44 (m, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 7.40 - 7.47 (m, 4 H) 7.53 - 7.61 (m, 4 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 610.3 [M+H]+
실시예 182. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-2-올을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00231
MS (ESI, m/z): 638.4 [M+H]+
실시예 183. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
1-에틸피페라진을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00232
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 1.74 - 1.88 (m, 3 H) 2.04 (dq, J=13.50, 6.85 Hz, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 3.18 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 4.38 - 4.44 (m, 1 H) 4.66 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 4 H) 7.51 - 7.60 (m, 4 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.19 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
실시예 184. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
1-사이클로프로필피페라진을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00233
MS (ESI, m/z): 606.4 [M+H]+
실시예 185. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-(((R)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
tert-부틸(R)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 그리고 이어서 TFA를 이용한 탈보호로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00234
MS (ESI, m/z): 580.3 [M+H]+
실시예 186. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-(((R)-3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1,2-디메틸피페라진을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00235
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
실시예 187. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-(((R)-2,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(R)-1,3-디메틸피페라진을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00236
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.34 (br d, J=5.09 Hz, 3 H) 1.63 (br dd, J=15.06, 6.46 Hz, 1 H) 1.81 (br d, J=7.43 Hz, 3 H) 2.03 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 2.18 (s, 1 H) 2.55 (br s, 1 H) 2.82 (s, 3 H) 2.92 (br s, 1 H) 3.02 (br d, J=12.52 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.30 (br d, J=11.35 Hz, 1 H) 4.42 (br s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 7.41 (br d, J=7.43 Hz, 4 H) 7.54 (br dd, J=7.63, 3.33 Hz, 4 H) 7.84 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
실시예 188. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((3-에틸-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
2-에틸-1-메틸피페라진을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00237
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (br t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.62 (br d, J=14.48 Hz, 3 H) 1.81 (br d, J=7.43 Hz, 3 H) 1.92 (br s, 1 H) 2.04 (br s, 1 H) 2.16 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.20 (br d, J=14.09 Hz, 1 H) 3.45 (br d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.70 (br d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.81 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.42 (br s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 7.41 (br d, J=8.22 Hz, 4 H) 7.55 (br d, J=7.43 Hz, 4 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 608.4 [M+H]+
실시예 189. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
tert-부틸 시스-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 그리고 이어서 TFA를 이용한 탈보호로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00238
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (br d, J=6.26 Hz, 6 H) 1.64 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 1.81 (br d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.96 - 2.24 (m, 3 H) 3.09 (d, J=12.91 Hz, 2 H) 3.62 (br s, 5 H) 3.68 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 7.34 - 7.46 (m, 4 H) 7.53 (br d, J=7.43 Hz, 4 H) 7.83 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
실시예 190. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
시스-1,2,6-트리메틸피페라진을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00239
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (br d, J=6.46 Hz, 6 H) 1.64 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 2.18 (br dd, J=12.91, 5.87 Hz, 1 H) 2.30 (br d, J=12.91 Hz, 3 H) 3.22 (br s, 3 H) 3.45 (br s, 2 H) 3.84 (br d, J=19.37 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 4.38 - 4.45 (m, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 4.69 (s, 1 H) 7.42 (br d, J=7.63 Hz, 4 H) 7.49 - 7.62 (m, 4 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 608.4 [M+H]+
실시예 191. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((트랜스-2,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
트랜스-2,5-디메틸피페라진을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00240
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
실시예 192. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4'-(((2R,5S)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
트랜스-1,2,5-트리메틸피페라진을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00241
MS (ESI, m/z): 608.4 [M+H]+
실시예 193. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
N,N-디메틸-3-피롤리딘아민을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00242
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
실시예 194. 3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)피라진-2-카복사미드
3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복실산을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00243
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.60 - 1.69 (m, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 1 H) 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 2.03 - 2.20 (m, 3 H) 2.88 (d, J=1.76 Hz, 3 H) 3.00 (br s, 4 H) 3.34 (br d, J=11.74 Hz, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.91 (br d, J=11.74 Hz, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 4.33 - 4.40 (m, 1 H) 4.59 - 4.70 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.42 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+
실시예 195. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3'-플루오로-4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(3-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00244
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (br dd, J=13.69, 7.04 Hz, 1 H) 1.72 - 1.90 (m, 3 H) 1.96 - 2.09 (m, 1 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 3.05 - 3.27 (m, 4 H) 3.34 - 3.51 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 4.07 (s, 2 H) 4.34 - 4.47 (m, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 5.47 (s, 1 H) 7.35 (br d, J=11.35 Hz, 1 H) 7.42 (br d, J=7.83 Hz, 3 H) 7.50 (br t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.17 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 598.7 [M+H]+
실시예 196. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3',5'-디플루오로-4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
((3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00245
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.71 - 1.91 (m, 3 H) 2.03 (br dd, J=12.91, 5.48 Hz, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 2.94 (br d, J=18.00 Hz, 3 H) 3.32 (br s, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.40 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.62 - 4.77 (m, 2 H) 7.24 (br d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.44 (m, J=7.83 Hz, 2 H) 7.57 (m, J=7.83 Hz, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 616.8 [M+H]+
실시예 197. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(4-포르밀-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00246
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.59 - 1.71 (m, 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 3 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.47 (br d, J=1.57 Hz, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.02 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.39 - 4.46 (m, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 7.47 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.60 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.22 Hz, 4 H) 7.98 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 648.32 [M+H]+
실시예 198. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((3'-메틸-4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(4-포르밀-3-메틸페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00247
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br dd, J=13.11, 6.85 Hz, 2 H) 1.72 - 1.90 (m, 3 H) 1.82 (br s, 1 H) 1.94 - 2.09 (m, 2 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 2.43 (s, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 3.29 - 3.31 (m, 11 H) 3.69 (s, 1 H) 3.90 (s, 2 H) 3.93 - 3.96 (m, 1 H) 4.01 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.16 (s, 1 H) 4.37 - 4.47 (m, 1 H) 4.66 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.85 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.19 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
실시예 199. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3'-하이드록시-4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-포르밀-3-하이드록시페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00248
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br dd, J=12.72, 6.85 Hz, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 2.05 (br s, 1 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 2.82 (d, J=3.13 Hz, 3 H) 3.13 (br s, 5 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 4.05 (s, 1 H) 4.08 (s, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.28 (br d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.32 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 596.3 [M+H]+
실시예 200. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3'-니트로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(4-포르밀-3-니트로페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00249
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (dt, J=13.89, 7.14 Hz, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.92 - 3.95 (m, 2 H) 3.99 - 4.03 (m, 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.69 (d, J=3.13 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.60 - 7.65 (m, 4 H) 7.83 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.02 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 625.3 [M+H]+
실시예 201. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3'-메톡시-4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-포르밀-3-메톡시페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00250
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 (br dd, J=13.50, 6.46 Hz, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 3 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.19 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=3.52 Hz, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.37 - 7.47 (m, 3 H) 7.59 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 610.3 [M+H]+
실시예 202. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((2'-클로로-4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(2-클로로-4-포르밀페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00251
MS (ESI, m/z): 614.3 [M+H]+
실시예 203. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
((6-포르밀피리딘-3-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00252
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 (dt, J=13.60, 7.09 Hz, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 2.05 (br dd, J=13.11, 6.46 Hz, 1 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 3.91 - 3.94 (m, 3 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 4.43 (br dd, J=11.93, 6.85 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.72 (br dd, J=12.33, 8.41 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.22 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+
실시예 204. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(5-포르밀피리딘-2-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00253
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 (td, J=14.09, 7.04 Hz, 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 3 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 2.19 (br s, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 3.64 (s, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.38 - 4.48 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.90 (dd, J=8.41, 1.76 Hz, 3 H) 7.98 (s, 1 H) 8.02 (br d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+
실시예 205. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-포르밀-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00254
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.57 - 1.72 (m, 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 2.04 (dt, J=12.81, 6.70 Hz, 1 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 4.43 (br dd, J=11.93, 6.46 Hz, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.81 - 7.87 (m, 3 H) 7.99 (s, 1 H) 8.22 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 678.3[M+H]+
실시예 206. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((2'-클로로-4'-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(2-클로로-4-포르밀페닐)보론산 피나콜 에스테르 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00255
MS (ESI, m/z): 644.3 [M+H]+
실시예 207. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
2-아미노니코틴산 및 (4-포르밀-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00256
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.53 - 1.69 (m, 1 H) 1.76 - 1.89 (m,3 H) 2.01 (s, 1 H) 2.18 (br dd, J=13.30, 5.87 Hz, 1 H) 2.48 (br s, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 3.99 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.40 (br d, J=5.09 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=4.30 Hz, 2 H) 6.95 (dd, J=7.43, 6.26 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 3 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.32 (dd, J=7.43, 1.56 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 568.3 [M+H]+
실시예 208. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
실시예 208의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00257
중간체 7. 1.2 ml의 1,4-디옥산/물(3/1) 중 중간체 4(100 mg, 0.21 mmol) 및 (4-아세틸페닐)보론산(52 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 K2CO3(88 mg, 0.64 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(12 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 80 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.74 - 1.88 (m, 3 H) 2.05 (br dd, J=12.62, 7.34 Hz, 1 H) 2.17 (br dd, J=13.21, 5.58 Hz, 1 H) 2.62 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.96 - 4.01 (m, 1 H) 4.38 - 4.45 (m, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 2 H) 7.45 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 510.8[M+H]+
실시예 208. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
0.4 ml의 메탄올 중 중간체 7(30 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 1-메틸피페라진(14 ㎕, 0.12 mmol)에 이어 NaBH3CN(11 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 hr 동안 실온에서 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 17 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.59 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.73 - 1.85 (m, 3 H) 1.98 - 2.05 (m, 1 H) 2.15 (br dd, J=13.21, 5.58 Hz, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.35 - 2.77 (m, 8 H) 3.41 - 3.48 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4.37 - 4.44 (m, 1 H) 4.61 - 4.70 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.39 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.48 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.50 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 7.82 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.22 - 8.26 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.7 [M+H]+
실시예 209. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(2S,6R)-1,2,6-트리메틸피페라진을 이용하여, 실시예 208에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00258
MS (ESI, m/z): 622.4 [M+H]+
실시예 210. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
1-(2-하이드록시에틸)피페라진을 이용하여, 실시예 208에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00259
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.69 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.18 (br dd, J=13.50, 5.87 Hz, 1 H) 3.16 - 3.23 (m, 2 H) 3.23 - 3.27 (m, 2 H) 3.53 (br s, 4 H) 3.84 (br t, J=4.99 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.03 (m, 1 H) 4.25 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.45 (m, 1 H) 4.64 - 4.70 (m, 2 H) 7.43 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.51 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 624.4 [M+H]+
실시예 211. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-((3S,5R)-4-(2-하이드록시에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
2-(시스-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올을 이용하여, 실시예 208에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00260
MS (ESI, m/z): 652.4 [M+H]+
실시예 212. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3',5'-디플루오로-4'-(1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-아세틸-3,5-디플루오로페닐)보론산 피나콜 에스테르 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 이용하여, 실시예 208에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00261
MS (ESI, m/z): 660.32 [M+H]+
중간체 9의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00262
중간체 8. 3 ml의 DIPEA 중 (S)-1-(4-브로모페닐)에틸아민(300 mg, 1.50 mmol) 및 (N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드(533 mg, 1.80 mmol)의 혼합물을 24 hr 동안 120℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 500 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 2.27 - 2.33 (m, 2 H) 2.39 (s, 5 H) 2.78 (br s, 4 H) 3.37 - 3.44 (m, 1 H) 7.16 (d, J=7.87 Hz, 2 H) 7.43 (t, J=7.59 Hz, 4 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H):
MS (ESI, m/z): 423.1/425.2[M+H]+
중간체 9. (S)-1-(1-(4-브로모페닐)에틸)피페라진
5 ml의 AcOH 중 HBr 중의 중간체 8(0.5 g, 1.1 mmol)을 24 hr 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 산물을 EtOAc로 희석하고 고체를 여과에 의해 수집하여 0.5 g의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.63 (br s, 3 H) 3.40 (br s, 1 H) 3.47 - 3.72 (br s, 8 H) 7.54 (br s, 2 H) 7.69 (br d, J=7.63 Hz, 2 H);
MS (ESI, m/z): 269.1/271.4 [M+H]+
중간체 10. (R)-1-(1-(4-브로모페닐)에틸)피페라진
(R)-1-(4-브로모페닐)에틸아민을 이용하여, 중간체 9에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00263
MS (ESI, m/z): 269.1/271.4 [M+H]+
중간체 11. 1-(1-(4-브로모페닐)사이클로프로필)피페라진
1-(4-브로모페닐)사이클로프로판-1-아민을 이용하여, 중간체 9에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00264
MS (ESI, m/z): 281.1/283.4 [M+H]+
중간체 12. 1-(2-(4-브로모페닐)프로판-2-일)피페라진
2-(4-브로모페닐)프로판-2-아민을 이용하여, 중간체 9에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00265
MS (ESI, m/z): 283.1/285.4 [M+H]+
실시예 213 및 214.
실시예 213 및 214의 화합물의 제조를 위한 반응식;
Figure pct00266
중간체 13. 6 ml의 1,4-디옥산 중 중간체 4(0.56 g, 1.19 mmol) 및 비스(피나칼레이토)디보란(0.6 g, 2.38 mmol)의 혼합물에 KOAc(0.35 g, 3.57 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(69 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 hr 동안 110℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 물 및 EtOAc 간에 분획화하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.5 g의 담황색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (s, 6 H) 1.30 (s, 6 H) 1.60 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.68 - 1.88 (m, 3 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 2.15 (br dd, J=13.11, 6.06 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.92 - 3.99 (m, 1 H) 4.32 - 4.44 (m, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 7.33 (m, J=7.83 Hz, 2 H) 7.66 (m, J=7.83 Hz, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.20 - 8.30 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 518.3 [M+H]+
실시예 213. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((R)-1-(피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
1.5 ml의 1,4-디옥산/물(3/1) 중 중간체 13(150 mg, 0.29 mmol) 및 중간체 10(100 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 K2CO3(120 mg, 0.87 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(17 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 130 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.54 - 1.63 (m, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 3 H) 1.98 - 2.05 (m, 1 H) 2.12 - 2.19 (m, 1 H) 2.40 (br s, 2 H) 2.82 (t, J=4.99 Hz, 4 H) 3.40 (q, J=6.46 Hz, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.95 (dt, J=6.90, 4.48 Hz, 1 H) 4.41 (td, J=7.63, 4.70 Hz, 1 H) 4.61 - 4.70 (m, 2 H) 5.48 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 580.6[M+H]+
실시예 214. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((R)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
Figure pct00267
0.2 ml의 1,2-디클로로에탄 중 화합물 213(20 mg, 0.03 mmol)에 포름알데하이드(0.005 ml, 0.06 mmol)에 이어 NaBH(OAc)3(13 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 15 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.71 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.52 (br s, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 (dt, J=6.46, 4.40 Hz, 1 H) 4.32 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 4.42 (td, J=7.34, 4.11 Hz, 1 H) 4.63 - 4.71 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.8 [M+H]+
실시예 215. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((S)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
중간체 9를 이용하여, 실시예 214에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00268
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.51 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.64 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.76 - 1.85 (m, 3 H) 2.01 - 2.06 (m, 1 H) 2.14 (s, 1 H) 2.15 - 2.20 (m, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 3.82 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (br dd, J=6.75, 3.23 Hz, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 7.42 (dd, J=8.22, 1.76 Hz, 4 H) 7.54 - 7.59 (m, 4 H) 7.86 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.8 [M+H]+
실시예 216. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
중간체 11을 이용하여, 실시예 214에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00269
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 0.85 - 0.88 (m, 1 H) 0.89 - 0.92 (m, 1 H) 0.99 - 1.01 (m, 1 H) 1.01 - 1.04 (m, 1 H) 1.64 (br dd, J=13.50, 6.46 Hz, 1 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 2.01 - 2.07 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 2 H) 2.79 (d, J=1.76 Hz, 3 H) 3.00 (br s, 2 H) 3.15 - 3.21 (m, 2 H) 3.34 - 3.43 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 (dt, J=6.46, 4.11 Hz, 1 H) 4.42 (td, J=7.34, 4.70 Hz, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 7.26 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.37 - 7.40 (m, 2 H) 7.40 - 7.43 (m, 2 H) 7.49 - 7.52 (m, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 606.3 [M+H]+
실시예 217. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
중간체 12를 이용하여, 실시예 214에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00270
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 (s, 5 H) 1.60 - 1.61 (m, 1 H) 1.60 - 1.66 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 3 H) 2.02 - 2.08 (m, 1 H) 2.17 (br s, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.02 (br s, 1 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 7.42 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 4 H) 7.58 - 7.62 (m, 2 H) 7.85 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 608.2 [M+H]+
실시예 218. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((R)-1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
실시예 218의 화합물의 제조를 위한 반응식;
Figure pct00271
0.3 ml의 메탄올 중 화합물 213(20 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3(14 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 2-브로모탄올(4 ㎕, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축 후, 미정제 산물을 HPLC에 의해 정제하여 10 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.60 - 1.71 (m, 1 H) 1.75 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.76 - 1.85 (m, 3 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 3.56 - 3.73 (m, 4 H) 3.83 - 3.87 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 (dt, J=6.60, 4.33 Hz, 1 H) 4.38 - 4.45 (m, 2 H) 4.64 - 4.70 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 624.8 [M+H]+
실시예 219. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((S)-1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
중간체 9를 이용하여, 실시예 213 및 218에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00272
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.64 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.72 - 1.87 (m, 3 H) 2.00 - 2.07 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.99 (br s, 2 H) 3.17 - 3.22 (m, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 4 H) 3.80 - 3.85 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 2 H) 4.42 (td, J=7.34, 4.11 Hz, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 7.42 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.55 - 7.57 (m, 2 H) 7.60 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 624.8 [M+H]+
실시예 220. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
중간체 11을 이용하여, 실시예 213 및 218에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00273
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 0.85 - 0.88 (m, 1 H) 0.91 - 0.94 (m, 1 H) 1.00 - 1.03 (m, 1 H) 1.05 - 1.07 (m, 1 H) 1.64 (dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 1 H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 3 H) 3.76 - 3.81 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.61 - 4.71 (m, 2 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 3 H) 7.49 - 7.58 (m, 4 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.19 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 636.5 [M+H]+
실시예 221. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
중간체 12를 이용하여, 실시예 213 및 218에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00274
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 - 1.44 (m, 6 H) 1.60 (br dd, J=12.91, 7.43 Hz, 1 H) 1.73 - 1.89 (m, 3 H) 2.03 (br dd, J=13.50, 6.46 Hz, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.48 - 2.62 (m, 9 H) 3.67 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.96 (dt, J=6.95, 4.55 Hz, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 7.40 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=12.72, 8.41 Hz, 4 H) 7.75 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 624.8 [M+H]+
실시예 222. 6-아미노-6'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-((S)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
실시예 222의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00275
중간체 14.
6-플루오로피리딘-3-보론산을 이용하여, 중간체 2에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.20 (dd, J=8.51, 2.64 Hz, 1 H) 8.20 (td, J=8.22, 2.35 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 234.1 [M+H]+
중간체 15.
중간체 14를 이용하여, 중간체 4에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.60 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 3 H) 2.00 (br dd, J=13.30, 6.26 Hz, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 3.92 (dt, J=6.55, 4.35 Hz, 1 H) 4.39 (td, J=7.34, 4.50 Hz, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 7.15 (dd, J=8.41, 2.54 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 8.08 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.12 - 8.21 (m, 1 H) 8.35 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 485.2/487.3 [M+H]+
중간체 16.
중간체 15를 이용하여, 중간체 13에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (s, 12 H) 1.58 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.69 - 1.84 (m, 3 H) 1.96 - 2.03 (m, 1 H) 2.15 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 3.93 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 4.39 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 7.13 (dd, J=8.51, 2.64 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.64 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 1 H) 8.33 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 533.3 [M+H]+
중간체 17.
중간체 16을 이용하여, 화합물 213에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.64 (br s, 1 H) 1.77 - 1.86 (m, 3 H) 2.02 - 2.08 (m, 1 H) 2.16 - 2.22 (m, 1 H) 3.02 (br s, 2 H) 3.13 (br s, 2 H) 3.32 - 3.40 (m, 4 H) 3.97 - 4.02 (m, 2 H) 4.05 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 4.41 - 4.46 (m, 1 H) 4.67 (d, J=3.91 Hz, 2 H) 7.16 (br dd, J=8.41, 2.54 Hz, 1 H) 7.43 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 8.19 (td, J=8.02, 2.74 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.47 (br d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 595.3 [M+H]+
실시예 222. 6-아미노-6'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-((S)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
중간체 17을 이용하여, 실시예 214에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.57 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.63 (br dd, J=13.50, 6.85 Hz, 1 H) 1.72 - 1.89 (m, 3 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.90 - 3.97 (m, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 4.63 - 4.71 (m, 2 H) 7.16 (dd, J=8.61, 2.74 Hz, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 4 H) 7.55 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.58 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.19 (ddd, J=8.61, 7.43, 2.74 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 609.3 [M+H]+
실시예 223. 6-아미노-6'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-((R)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
중간체 10을 이용하여, 실시예 222에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00276
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.63 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 1.84 (br d, J=15.65 Hz, 3 H) 2.06 (br s, 1 H) 2.19 (br d, J=8.61 Hz, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 3.74 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.43 (br s, 1 H) 4.67 (d, J=3.13 Hz, 2 H) 7.15 (br dd, J=9.00, 2.74 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=7.83, 3.52 Hz, 4 H) 7.54 (br dd, J=7.83, 5.09 Hz, 4 H) 8.15 - 8.22 (m, 1 H) 8.35 (br d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.50 (br d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 609.4 [M+H]+
실시예 224. 6-아미노-6'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
중간체 11을 이용하여, 실시예 222에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00277
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.91 - 0.95 (m, 2 H) 1.01 - 1.06 (m, 2 H) 1.64 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.76 - 1.85 (m, 3 H) 2.01 - 2.06 (m, 1 H) 2.14 (s, 1 H) 2.15 - 2.20 (m, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 3.34 (s, 2 H) 3.99 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.43 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=3.52 Hz, 2 H) 7.12 - 7.16 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=14.28, 8.41 Hz, 4 H) 7.52 (br dd, J=8.22, 3.91 Hz, 4 H) 8.18 (s, 1 H) 8.35 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H);
MS (ESI+) m/z 621.5 [M+H]+
실시예 225. 6-아미노-6'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
중간체 12를 이용하여, 실시예 222에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00278
MS (ESI+) m/z 623.3 [M+H]+
실시예 226. 6-아미노-6'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-((S)-1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
실시예 226의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00279
중간체 17을 이용하여, 실시예 218에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 - 1.68 (m, 4 H) 1.77 - 1.87 (m, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 3.13 (br s, 2 H) 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.46 (br s, 4 H) 3.77 (br s, 1 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 4.02 (br d, J=4.70 Hz, 2 H) 4.11 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 4.44 (br dd, J=11.74, 7.43 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=2.74 Hz, 2 H) 7.17 (dd, J=8.61, 2.74 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.20 (td, J=8.02, 2.74 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.48 (br d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 639.4 [M+H]+
실시예 227. 6-아미노-6'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-((R)-1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
중간체 10을 이용하여, 실시예 226에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00280
MS (ESI+) m/z 639.1 [M+H]+
실시예 228. 6-아미노-6'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
중간체 11을 이용하여, 실시예 226에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00281
MS (ESI+) m/z 651.6 [M+H]+
실시예 229. 6-아미노-6'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
중간체 12를 이용하여, 실시예 226에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00282
MS (ESI+) m/z 653.4 [M+H]+
실시예 230. 6-아미노-5'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
실시예 230의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00283
중간체 18.
(1S,2S)-2-((4-브로모벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민을 이용하여, 중간체 7에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 - 1.65 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.12 - 2.18 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.41 - 3.48 (m, 1 H) 3.92 (q, J=5.87 Hz, 1 H) 4.45 - 4.55 (m, 2 H) 7.27 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.43 - 7.50 (m, 3 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.22 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 310.1 [M+H]+
중간체 19.
중간체 18을 이용하여, 중간체 4에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 - 1.54 (m, 1 H) 1.71 - 1.82 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.23 - 2.33 (m, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 3.81 - 3.91 (m, 1 H) 4.29 - 4.44 (m, 1 H) 4.63 - 4.75 (m, 2 H) 5.90 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 6.35 (br s, 2 H) 7.44 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 3 H) 7.66 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.01 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.15 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 508.1/510.2 [M+H]+
중간체 20.
3 ml의 THF 중 중간체 19(300 mg, 0.59 mmol)에 1-메틸피페라진(0.13 ml, 1.18 mmol)에 이어 Ti(OiPr)4(0.7 ml, 2.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4 hr 동안 60℃에서 교반한 후 NaBH3CN(0.11 g, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 교반하고 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 200 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.64 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.72 - 1.84 (m, 3 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 2.09 - 2.17 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 3.11 (br s, 2 H) 3.36 - 3.49 (m, 4 H) 3.95 (dt, J=6.75, 4.26 Hz, 1 H) 4.14 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 4.35 (td, J=7.34, 4.70 Hz, 1 H) 4.61 - 4.68 (m, 2 H) 7.42 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 592.2/594.3 [M+H]+
실시예 230. 6-아미노-5'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
중간체 20 및 5-플루오로피리딘-3-보론산을 이용하여, 표제 화합물을 중간체 14에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.54 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.63 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.77 - 1.86 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 2.16 - 2.23 (m, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 3.88 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.64 - 4.70 (m, 2 H) 7.42 (br dd, J=8.22, 4.11 Hz, 4 H) 7.53 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.96 (br d, J=9.39 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.50 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.70 (br s, 1 H);
MS (ESI+) m/z 609.3 [M+H]+
실시예 231. 2-아미노-5- 클로로 -N-(( 1S,2S )-2-((4'-(1-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
2-아미노-5-클로로니코틴산을 이용하여, 중간체 20의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00284
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.60 (dt, J=13.60, 7.09 Hz, 1 H) 1.66 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.73 - 1.87 (m, 3 H) 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.90 (s, 2 H) 3.15 (br s, 2 H) 3.45 (br s, 4 H) 3.96 (dt, J=6.65, 4.30 Hz, 1 H) 4.18 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 4.37 (td, J=7.24, 4.30 Hz, 1 H) 4.61 - 4.71 (m, 2 H) 7.43 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.67 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.74 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 548.3 [M+H]+
실시예 232. 2-아미노-5- 플루오로 -N-(( 1S,2S )-2-((4'-(1-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
2-아미노-5-플루오로니코틴산을 이용하여, 중간체 20의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00285
MS (ESI, m/z): 532.3 [M+H]+
실시예 233. 2-아미노-5- 시아노 -N-(( 1S,2S )-2-((4'-(1-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
2-아미노-5-시아노니코틴산을 이용하여, 중간체 20의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00286
MS (ESI, m/z): 539.3 [M+H]+
실시예 234. 2-아미노-6- 클로로 -N-(( 1S,2S )-2-((4'-(1-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
2-아미노-6-클로로니코틴산을 이용하여, 중간체 20의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00287
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.56 (br dd, J=13.11, 7.24 Hz, 1 H) 1.66 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.70 - 1.85 (m, 3 H) 2.01 (br dd, J=13.11, 6.46 Hz, 1 H) 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.39 - 3.58 (m, 4 H) 3.87 - 3.96 (m, 1 H) 4.19 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.57 - 4.73 (m, 2 H) 6.56 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.42 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.66 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.22 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 548.3 [M+H]+
실시예 235. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-(1-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
2-아미노니코틴산을 이용하여, 중간체 20의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00288
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 1.66 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 2.13 - 2.20 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 3.02 - 3.27 (m, 4 H) 3.46 (br s, 4 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 4.20 (q, J=6.46 Hz, 1 H) 4.35 - 4.42 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 6.95 (t, J=6.75 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.58 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.99 (dd, J=6.46, 1.17 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=7.34, 1.47 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 514.3 [M+H]+
실시예 236. 6-아미노-5'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
실시예 236의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00289
중간체 21. 1-(2-하이드록시에틸)피페라진을 이용하여, 중간체 20에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 (d, J=6.46 Hz, 2 H) 1.51 - 1.58 (m, 1 H) 1.71 - 1.81 (m, 3 H) 1.97 - 2.04 (m, 1 H) 2.08 - 2.15 (m, 1 H) 2.61 (br s, 2 H) 3.47 (br d, J=5.28 Hz, 1 H) 3.67 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.91 (dt, J=6.46, 4.70 Hz, 1 H) 4.35 (td, J=7.34, 4.70 Hz, 1 H) 4.59 - 4.67 (m, 2 H) 7.37 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.39 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=7.63 Hz, 4 H) 7.90 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 622.2/624.2 [M+H]+
실시예 236. 6-아미노-5'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
중간체 21을 이용하여, 실시예 230에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (br dd, J=13.89, 6.85 Hz, 1 H) 1.72 (br d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.76 - 1.87 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.72, 6.46 Hz, 1 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 3.52 - 3.68 (m, 4 H) 3.84 (br t, J=4.89 Hz, 2 H) 4.00 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 4.39 - 4.49 (m, 2 H) 4.61 - 4.73 (m, 2 H) 7.43 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.53 (br t, J=9.39 Hz, 4 H) 7.63 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.98 (br d, J=9.78 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H);
MS (ESI+) m/z 639.3 [M+H]+
실시예 237. 6-아미노-6'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
6-플루오로피리딘-3-보론산을 이용하여, 실시예 236에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00290
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (br dd, J=13.30, 6.65 Hz, 1 H) 1.68 (br d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.81 (br d, J=7.43 Hz, 3 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 4 H) 3.53 (br s, 4 H) 3.84 (br d, J=4.30 Hz, 2 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.25 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.42 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.62 - 4.72 (m, 2 H) 7.16 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.42 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.47 - 7.59 (m, 4 H) 7.62 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 8.19 (br t, J=8.02 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.47 (br s, 1 H) 8.56 (s, 1 H);
MS (ESI+) m/z 639.3 [M+H]+
실시예 238. 6-아미노-2'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
2-플루오로피리딘-3-보론산을 이용하여, 실시예 236에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00291
MS (ESI+) m/z 639.3 [M+H]+
실시예 239. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
실시예 239의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00292
중간체 22.
4-(4-(1-트리플루오로아세틸피페리디노)메틸)페닐보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 134에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.39 - 1.48 (m, 2 H) 1.63 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 4 H) 1.86 - 1.95 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 2.18 (br dd, J=13.50, 5.87 Hz, 1 H) 2.64 (br d, J=6.46 Hz, 2 H) 2.90 - 2.98 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.36 (br d, J=12.33 Hz, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 2 H) 7.23 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.19 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 564.8 [M+H]+
실시예 239. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
중간체 22 및 포름알데하이드를 이용하여, 실시예 214에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.63 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.75 - 1.88 (m, 4 H) 1.92 (br d, J=14.67 Hz, 2 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.17 (br dd, J=13.50, 5.87 Hz, 1 H) 2.64 (br d, J=7.04 Hz, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 2.89 - 2.98 (m, 2 H) 3.47 (br d, J=12.33 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.94 - 4.05 (m, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 4.61 - 4.69 (m, 2 H) 7.22 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.39 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.47 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.51 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.18 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 579.8 [M+H]+
실시예 240. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
실시예 240의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00293
0.4 ml의 DMF 중 중간체 22(30 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3(22 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 2-브로모에탄올(6 ㎕, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 hr 동안 실온에서 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 27 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 (br d, J=13.50 Hz, 2 H) 1.56 - 1.74 (m, 4 H) 1.74 - 1.89 (m, 4 H) 2.04 (br dd, J=13.21, 6.16 Hz, 1 H) 2.20 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 2.64 (br d, J=7.04 Hz, 2 H) 2.77 (br t, J=12.62 Hz, 2 H) 3.05 - 3.13 (m, 2 H) 3.47 (br d, J=12.33 Hz, 2 H) 3.75 - 3.81 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.01 - 4.07 (m, 1 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 4.62 - 4.72 (m, 2 H) 7.10 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 3 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.41 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.87 - 7.90 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.60 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 609.8 [M+H]+
실시예 241. 메틸 2-(4-((4'-((((1S,2S)-2-(2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미도)사이클로펜틸)옥시)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트
중간체 22 및 메틸 브로모아세테이트를 이용하여, 실시예 240에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00294
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (br s, 2 H) 1.61 - 1.71 (m, 4 H) 1.79 - 1.89 (m, 4 H) 2.01 - 2.06 (m, 1 H) 2.20 (br dd, J=13.79, 6.75 Hz, 1 H) 2.66 (br s, 2 H) 2.85 (br s, 2 H) 3.49 (br s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.01 (br s, 2 H) 4.02 - 4.06 (m, 1 H) 4.44 (br dd, J=11.15, 7.04 Hz, 1 H) 4.63 - 4.73 (m, 2 H) 7.11 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 4 H) 7.41 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.02 - 8.04 (m, 1 H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 637.7 [M+H]+
실시예 242. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((1-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
중간체 22 및 브로모아세트아미드를 이용하여, 실시예 240에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00295
MS (ESI, m/z): 622.8 [M+H]+
실시예 243. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
실시예 243의 화합물의 제조를 위한 반응식
Figure pct00296
중간체 23.
DMF(3 ml) 중 중간체 4(300 mg, 0.64 mmol), Pd(dba)2(7 mg, 0.01 mmol), P(t-bu)3(8 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 질소 및 TEA(0.133 ml, 0.96 mmol)로 탈기하고, 알릴 알코올(0.11 ml, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EA 및 물 사이에 분획화하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 물질을 Et2O-핵산 혼합물을 용출액으로 이용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 150 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.75 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 1.79 - 1.85 (m, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 3 H) 2.16 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 2.64 (br t, J=7.63 Hz, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.02 - 3.07 (m, 2 H) 3.40 (br s, 2 H) 3.46 (br s, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 3.96 - 4.00 (m, 1 H) 4.36 - 4.42 (m, 1 H) 4.54 - 4.65 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 532.5 [M+H]+
실시예 243. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
중간체 23을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.75 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 1.79 - 1.85 (m, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 3 H) 2.16 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 2.64 (br t, J=7.63 Hz, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.02 - 3.07 (m, 2 H) 3.40 (br s, 2 H) 3.46 (br s, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 3.96 - 4.00 (m, 1 H) 4.36 - 4.42 (m, 1 H) 4.54 - 4.65 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 532.4 [M+H]+
실시예 244. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4-(3-(디메틸아미노)프로필) 벤질 )옥시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
중간체 23 및 디메틸아민(THF 중 50%)을 이용하여, 실시예 243에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00297
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 - 1.68 (m, 1 H) 1.73 - 1.78 (m, 1 H) 1.80 - 1.83 (m, 3 H) 1.96 - 2.05 (m, 3 H) 2.17 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 2.65 (br t, J=7.63 Hz, 2 H) 2.84 (s, 6 H) 3.06 - 3.14 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.98 (br s, 1 H) 4.39 (br s, 1 H) 4.55 - 4.67 (m, 3 H) 7.18 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.29 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.87 - 7.89 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 477.5 [M+H]+
실시예 245. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
실시예 245의 화합물의 제조를 위한 반응식
Figure pct00298
중간체 24.
4 ml의 1,4-디옥산/물(3/1) 중 중간체 4(300 mg, 0.64 mmol) 및 (4-하이드록시페닐)보론산(132 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 K2CO3(264 mg, 1.91 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(37 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 물질을 DCM-MeOH 혼합물을 용출액으로 이용하며 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 250 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.60 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.62, 7.34 Hz, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 4.35 - 4.44 (m, 1 H) 4.57 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=12.33 Hz, 2 H) 6.78 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.33 (t, J=9.10 Hz, 4 H) 7.43 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.15 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 484.3 [M+H]+
실시예 245. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
중간체 24(30 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(43 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 12 hr 동안 60℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 30 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 1.81 (br d, J=7.83 Hz, 3 H) 2.01 (br d, J=19.56 Hz, 1 H) 2.16 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 2.99 (s, 6 H) 3.61 (br s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.37 (br d, J=3.52 Hz, 3 H) 4.64 (s, 2 H) 7.05 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.38 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.50 (br t, J=7.43 Hz, 3 H) 7.84 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.19 (br s, 1 H) 8.48 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 555.4 [M+H]+
실시예 246. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(3-클로로프로필)디메틸아민을 이용하여, 실시예 245에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00299
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.91, 7.63 Hz, 1 H) 2.16 (br dd, J=13.21, 6.16 Hz, 1 H) 2.19 - 2.28 (m, 2 H) 2.94 (s, 6 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.93 - 4.05 (m, 1 H) 4.13 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 2 H) 6.97 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.46 (t, J=8.51 Hz, 4 H) 7.82 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.17 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 569.4 [M+H]+
실시예 247. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
4-브로모-1-메틸피페리딘을 이용하여, 실시예 245에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00300
MS (ESI, m/z): 581.5 [M+H]+
실시예 248. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1- 인 -1-일)벤질)옥시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
실시예 248의 화합물의 제조를 위한 반응식
Figure pct00301
DMF(3 ml) 중 중간체 4(40 mg, 0.09 mmol), Pd(dba)2(1 mg, 2 mol%), P(t-bu)3(1 mg, 6 mol%)의 혼합물을 질소 및 TEA(0.018 ml, 0.13 mmol)로 탈기하고, N,N-디메틸프로파길아민(0.016 ml, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12 hr 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EA 및 물 사이에 분획화하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 10 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (s, 2 H) 1.78 (br dd, J=14.28, 6.85 Hz, 2 H) 1.99 (br dd, J=12.91, 6.65 Hz, 1 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 3.32 - 3.34 (m, 4 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 3.58 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.32 - 4.42 (m, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 4 H) 7.76 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 473.4 [M+H]+
실시예 249. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4-(4- 하이드록시부트 -1-인-1-일) 벤 질)옥시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
3-부틴-1-올을 이용하여, 실시예 248에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00302
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.70 - 1.77 (m, 1 H) 1.77 - 1.84 (m, 3 H) 2.01 (br dd, J=12.62, 7.34 Hz, 1 H) 2.15 (br dd, J=13.21, 6.16 Hz, 1 H) 2.57 (t, J=6.75 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.75 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.32 - 4.40 (m, 1 H) 4.54 - 4.63 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 4 H) 7.87 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.23 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 460.6 [M+H]+
실시예 250. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4-(5- 하이드록시펜트 -1-인-1-일) 벤 질)옥시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
4-펜틴-1-올을 이용하여, 실시예 248에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00303
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 3 H) 1.78 - 1.86 (m, 2 H) 2.01 (br dd, J=12.91, 7.63 Hz, 1 H) 2.16 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 2.45 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.88 - 4.00 (m, 4 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 4.51 - 4.65 (m, 2 H) 7.26 (s, 4 H) 7.87 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+
실시예 251. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4-(6- 하이드록시헥스 -1-인-1-일) 벤 질)옥시)사이클로펜틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
5-헥신-1-올을 이용하여, 실시예 248에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00304
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 0.00 - 0.00 (m, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 8 H) 1.72 - 1.78 (m, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 3 H) 1.91 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 2.24 - 2.30 (m, 2 H) 2.32 (br d, J=3.52 Hz, 1 H) 2.40 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 2.45 (t, J=6.75 Hz, 1 H) 2.43 - 2.43 (m, 1 H) 3.55 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.56 - 3.60 (m, 1 H) 3.94 (d, J=1.17 Hz, 3 H) 4.35 - 4.41 (m, 2 H) 4.43 (t, J=6.46 Hz, 1 H) 4.54 - 4.65 (m, 2 H) 4.68 - 4.68 (m, 1 H) 4.69 - 4.69 (m, 1 H) 7.26 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.19 - 8.26 (m, 1 H) 8.48 - 8.53 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 488.3 [M+H]+
실시예 252. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-인-1-일)벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
실시예 252의 화합물의 제조를 위한 반응식
Figure pct00305
DCM(0.3 mL) 중 화합물 249(30 mg, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민(27 ㎕, 0.2 mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(12 ㎕, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 hr 동안 실온에서 교반하였다. 전환 종료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 EtOH(0.3 mL)로 희석하고 1-메틸피페라진(16 ㎕, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 hr 동안 환류하였다. 냉각 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 20 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.75 (br d, J=5.28 Hz, 1 H) 1.80 - 1.84 (m, 2 H) 1.98 - 2.02 (m, 1 H) 2.16 (br dd, J=13.79, 6.75 Hz, 1 H) 2.78 (br s, 2 H) 2.89 - 2.93 (m, 3 H) 3.44 (br s, 4 H) 3.55 (br s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.95 - 3.99 (m, 1 H) 4.38 (br dd, J=11.15, 7.04 Hz, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 7.26 - 7.35 (m, 4 H) 7.88 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.23 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 542.5 [M+H]+
실시예 253. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
실시예 253의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00306
중간체 25.
7 ml의 DMF 중 중간체 3(300 mg, 1.38 mmol) 및 트리에틸아민(168 mg, 1.66 mmol)의 혼합물에 HATU(524 mg, 1.66 mmol)에 이어 (1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-아민(263 mg, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반한 후 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 326 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (dt, J=13.99, 6.90 Hz, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=7.04, 4.70 Hz, 1 H) 4.56 - 4.68 (m, 2 H) 5.81 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 6.35 (br s, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 4 H) 7.53 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 390.2/392.2 [M+H]+
실시예 253. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
1 ml의 1,4-디옥산 중 중간체 25(40 mg, 0.1 mmol) 및 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르(51 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 0.15 ml의 수성 2N K3PO4에 이어 Pd(PPh3)4(8 mg, 0.007 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 23 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.57 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.66 - 1.87 (m, 3 H) 1.97 (dt, J=13.01, 6.60 Hz, 1 H) 2.13 (br dd, J=13.11, 6.85 Hz, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.44 - 3.62 (m, 4 H) 3.87 - 3.97 (m, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.31 - 4.39 (m, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 6.25 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 5 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=9.00 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 500.3 [M+H]+
실시예 254. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 201에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00307
MS (ESI, m/z): 461.3 [M+H]+
실시예 255. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-(1- 메 틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00308
MS (ESI, m/z): 475.3 [M+H]+
실시예 256. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-(1- 에 틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00309
MS (ESI, m/z): 489.3 [M+H]+
실시예 257. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-(1- 이 소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00310
MS (ESI, m/z): 503.3 [M+H]+
실시예 258. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-(1-(피롤리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1-(1-(피롤리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00311
MS (ESI, m/z): 544.3 [M+H]+
실시예 259. 2-아미노-N-(( 1R,2R )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1R,2R)-2-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00312
MS (ESI, m/z): 461.3 [M+H]+
실시예 260. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디클로로벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디클로로벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00313
MS (ESI, m/z): 529.2 [M+H]+
실시예 261. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(3-( 하이 드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(3-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00314
MS (ESI, m/z): 422.2 [M+H]+
실시예 262. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00315
MS (ESI, m/z): 465.3 [M+H]+
실시예 263. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(3-((3-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(3-((3-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00316
MS (ESI, m/z): 505.3 [M+H]+
실시예 264. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4- 시아 노페닐)니코틴아미드
(4-시아노페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00317
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.59 (m, 2 H) 1.85 (m, 4 H) 2.10 (m, 2 H) 2.24 (m, 1 H) 4.17 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.28 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.43 - 4.54 (m, 1 H) 4.56 - 4.67 (m, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (br d, J=7.43 Hz, 2 H) 7.64 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.73 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.58 (br s, 2 H) 11.76 - 11.97 (m, 2 H);
MS (ESI, m/z): 413.2 [M+H]+
실시예 265. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(3- 시아 노페닐)니코틴아미드
(3-시아노페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00318
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.54 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 - 1.95 (m, 4 H) 2.07 (br s, 2 H) 2.23 (br s, 2 H) 4.08 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 4.33 (br s, 1 H) 4.61 (q, J=11.74 Hz, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.53 - 7.63 (m, 1 H) 7.70 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.75 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.87 (br s, 2 H) 11.40 - 11.54 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 413.2 [M+H]+
실시예 266. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-( 시아 노메틸)페닐)니코틴아미드
(4-(시아노메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00319
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.54 - 1.64 (m, 1 H) 1.70 (br s, 1 H) 1.83 (br s, 2 H) 1.97 - 2.05 (m, 2 H) 3.11 (br s, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 4.35 (br s, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 7.14 (br s, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 3 H) 7.39 (br t, J=7.83 Hz, 2 H) 7.55 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 8.00 (br s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.55 - 8.67 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 427.2 [M+H]+
실시예 267. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4- 페녹 시페닐)니코틴아미드
(4-페녹시페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00320
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.23 (m, 2 H) 1.56 (m, 2 H) 1.75 (m, 4 H) 2.07 (br s, 2 H) 2.24 (br s, 2 H) 4.12 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 4.29 (br s, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 7.04 (br t, J=6.85 Hz, 3 H) 7.17 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 4 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.45 (br s, 2 H) 11.28 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H]+
실시예 268. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)페닐)니코틴아미드
(3-((1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00321
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
실시예 269. 6-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-6'-( 하이드 록시메틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00322
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
실시예 270. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00323
MS (ESI, m/z): 514.3 [M+H]+
실시예 271. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-메틸피페라진-1-일)(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00324
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
실시예 272. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00325
MS (ESI, m/z): 582.3 [M+H]+
실시예 273. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-메틸-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페라진을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00326
MS (ESI, m/z): 514.3 [M+H]+
실시예 274. 2-아미노-5-(3- 플루오로 -4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )페닐)-N-((1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)-4-메틸피페라진을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00327
MS (ESI, m/z): 532.3 [M+H]+
실시예 275. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 4-(피롤리딘-1-일)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페리딘을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00328
MS (ESI, m/z): 568.4 [M+H]+
실시예 276. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-메틸피페라진-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00329
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
실시예 277. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00330
MS (ESI, m/z): 582.3 [M+H]+
실시예 278. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00331
MS (ESI, m/z): 556.3 [M+H]+
실시예 279. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄-1-온을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00332
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
실시예 280. 2-아미노-5-(3- 플루오로 -4-((4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-N-((1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)-4-(피롤리딘-1-일)피페리딘, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00333
MS (ESI, m/z): 586.4 [M+H]+
실시예 281. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00334
MS (ESI, m/z): 611.4 [M+H]+
실시예 282. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페라진을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00335
MS (ESI, m/z): 500.3 [M+H]+
실시예 283. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-메틸피페라진-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00336
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
실시예 284. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜틸 )-5-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((4-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00337
MS (ESI, m/z): 582.3 [M+H]+
실시예 285. 2-아미노-5-(1,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00338
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
실시예 286. 2-아미노-5-(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00339
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
실시예 287. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00340
MS (ESI, m/z): 495.2 [M+H]+
실시예 288. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)-5-(2-(3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (2-(3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00341
MS (ESI, m/z): 523.2 [M+H]+
실시예 289. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00342
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
실시예 290. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄-1-온을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00343
MS (ESI, m/z): 556.3 [M+H]+
실시예 291. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)모르폴린을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00344
MS (ESI, m/z): 515.3 [M+H]+
실시예 292. 2-아미노-5-(4-((디메틸아미노) 메틸 )페닐)-N-(( 1S,2S )-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-((디메틸아미노)메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00345
MS (ESI, m/z): 473.3 [M+H]+
실시예 293. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페라진-1-일)에탄-1-올을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00346
MS (ESI, m/z): 558.3 [M+H]+
실시예 294. 6-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-2'-메톡시-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (2-메톡시피리딘-3-일)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00347
MS (ESI, m/z): 447.2 [M+H]+
실시예 295. 2-아미노-5-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디 메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-(디메틸아미노)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00348
MS (ESI, m/z): 459.3 [M+H]+
실시예 296. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3-하이드록시페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3-하이드록시페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00349
MS (ESI, m/z): 432.2 [M+H]+
실시예 297. 2-아미노-5-(3- 아미노페닐 )-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 )옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3-아미노페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00350
MS (ESI, m/z): 431.2 [M+H]+
실시예 298. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3-(메틸설폰아미도)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3-(메틸설폰아미도)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00351
MS (ESI, m/z): 509.2 [M+H]+
실시예 299. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3-(하이드록시메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3-(하이드록시메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00352
MS (ESI, m/z): 446.2 [M+H]+
실시예 300. 2-아미노-5-(3-( 아미노메틸 )페닐)-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메 틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3-(아미노메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00353
MS (ESI, m/z): 445.3 [M+H]+
실시예 301. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3-(3-하이드록시프로필)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3-(3-하이드록시프로필)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00354
MS (ESI, m/z): 474.3 [M+H]+
실시예 302. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3-((((1r,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (1r,4r)-4-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)아미노)사이클로헥산-1-올을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00355
MS (ESI, m/z): 543.3 [M+H]+
실시예 303. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3-(((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-메틸-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페리딘-4-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00356
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
실시예 304. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3-((((S)-피페리딘-3-일)아미노)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (S)-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00357
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
실시예 305. 3-(6-아미노-5-((( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로 펜틸)카바모일)피리딘-3-일)-5-하이드록시벤조산
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 3-보로노-5-하이드록시벤조산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00358
MS (ESI, m/z): 476.2 [M+H]+
실시예 306. 4-(6-아미노-5-((( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로 펜틸)카바모일)피리딘-3-일)-2-메틸벤조산
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 4-보로노-2-메틸벤조산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00359
MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+
실시예 307. 2-아미노-5-(4- 아미노페닐 )-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 )옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-아미노페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00360
MS (ESI, m/z): 431.2 [M+H]+
실시예 308. 3-(6-아미노-5-((( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로 펜틸)카바모일)피리딘-3-일)벤조산
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 3-보로노벤조산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00361
MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+
실시예 309. 3-아미노-5-(6-아미노-5-((( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥 시)사이클로펜틸)카바모일)피리딘-3-일)벤조산
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 3-아미노-5-보로노벤조산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00362
MS (ESI, m/z): 475.2 [M+H]+
실시예 310. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(2-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00363
MS (ESI, m/z): 610.4 [M+H]+
실시예 311. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00364
MS (ESI, m/z): 556.3 [M+H]+
실시예 312. 2-아미노-5-(3-아미노-5-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1- 카보 닐)페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00365
MS (ESI, m/z): 611.4 [M+H]+
실시예 313. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-(하이드록시메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-(하이드록시메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00366
MS (ESI, m/z): 446.2 [M+H]+
실시예 314. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-포르밀페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-포르밀페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00367
MS (ESI, m/z): 444.2 [M+H]+
실시예 315. 4-(6-아미노-5-((( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로 펜틸)카바모일)피리딘-3-일)벤조산
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 4-보로노벤조산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00368
MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+
실시예 316. 3-(4-(6-아미노-5-((( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이 클로펜틸)카바모일)피리딘-3-일)페닐)프로판산
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 3-(4-보로노페닐)프로판산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00369
MS (ESI, m/z): 488.3 [M+H]+
실시예 317. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(2-하이드록시페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (2-하이드록시페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00370
MS (ESI, m/z): 432.22 [M+H]+
실시예 318. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00371
MS (ESI, m/z): 556.3 [M+H]+
실시예 319. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-(디메틸카바모일)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-(디메틸카바모일)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00372
MS (ESI, m/z): 487.3 [M+H]+
실시예 320. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-(((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페리딘-4-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00373
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
실시예 321. 6-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-6'-(하이드록시메틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00374
MS (ESI, m/z): 447.2 [M+H]+
실시예 322. 2-아미노-4-(6-아미노-5-((( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥 시)사이클로펜틸)카바모일)피리딘-3-일)벤조산
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 2-아미노-4-보로노벤조산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00375
MS (ESI, m/z): 475.2 [M+H]+
실시예 323. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-(하이드록시메틸)-3-메톡시페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메탄올을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00376
MS (ESI, m/z): 476.3 [M+H]+
실시예 324. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00377
MS (ESI, m/z): 464.2 [M+H]+
실시예 325. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)-4-(피롤리딘-1-일)피페리딘을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00378
MS (ESI, m/z): 600.4 [M+H]+
실시예 326. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-(1-하이드록시에틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-(1-하이드록시에틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00379
MS (ESI, m/z): 460.3 [M+H]+
실시예 327. 2-아미노-5-(4-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00380
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
실시예 328. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페리딘-4-올을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00381
MS (ESI, m/z): 529.3 [M+H]+
실시예 329. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-((((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)메탄아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00382
MS (ESI, m/z): 556.4 [M+H]+
실시예 330. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3-메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00383
MS (ESI, m/z): 610.4 [M+H]+
실시예 331. 2-아미노-5-(3-아미노-4-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1- 카보 닐)페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00384
MS (ESI, m/z): 611.4 [M+H]+
실시예 332. 2-아미노-5-(3-아미노-4-((4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00385
MS (ESI, m/z): 597.4 [M+H]+
실시예 333. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메탄올을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00386
MS (ESI, m/z): 460.3 [M+H]+
실시예 334. 2-아미노-5-(3- 클로로페닐 )-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 )옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3-클로로페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00387
MS (ESI, m/z): 450 [M+H]+
실시예 335. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(m-톨릴)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 m-톨릴보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00388
MS (ESI, m/z): 430.2 [M+H]+
실시예 336. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3,5-디메틸페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3,5-디메틸페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00389
MS (ESI, m/z): 444.3 [M+H]+
실시예 337. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-((3-모르폴리노피롤리딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 4-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-일)모르폴린을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00390
MS (ESI, m/z): 584.4 [M+H]+
실시예 338. 2-아미노-5-(4-((4- 아미노피페리딘 -1-일) 메틸 )페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페리딘-4-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00391
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
실시예 339. 2-아미노-5-(4-((3- 아미노피페리딘 -1-일) 메틸 )페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00392
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
실시예 340. 2-아미노-5-(4-((3- 아미노피롤리딘 -1-일) 메틸 )페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00393
MS (ESI, m/z): 514.3 [M+H]+
실시예 341. 2-아미노-5-(4-((3- 아미노피롤리딘 -1-일) 메틸 )-3- 플루오로페 닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00394
MS (ESI, m/z): 532.3 [M+H]+
실시예 342. 2-아미노-5-(4-((3- 아미노피롤리딘 -1-일) 메틸 )-3,5- 디플루오 로페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00395
MS (ESI, m/z): 550.3 [M+H]+
실시예 343. 2-아미노-5-(3-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 N,N-디메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00396
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
실시예 344. 2-아미노-5-(3-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-4- 메 톡시페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00397
MS (ESI, m/z): 572.4 [M+H]+
실시예 345. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)아제티딘-3-올을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00398
MS (ESI, m/z): 501.3 [M+H]+
실시예 346. 2-아미노-5-(4-(((R)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (R)-N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00399
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
실시예 347. 2-아미노-5-(4-(((S)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )페닐)-N-((1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (S)-N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00400
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
실시예 348. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-올을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00401
MS (ESI, m/z): 515.3 [M+H]+
실시예 349. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-(((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-올을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00402
MS (ESI, m/z): 515.3 [M+H]+
실시예 350. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-((3-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페리딘-3-올을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00403
MS (ESI, m/z): 529.3 [M+H]+
실시예 351. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-하이드록시페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-하이드록시페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00404
MS (ESI, m/z): 432.2 [M+H]+
실시예 352. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-하이드록시-3-메톡시페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00405
MS (ESI, m/z): 462.23 [M+H]+
실시예 353. 2-아미노-5-(3,4- 디메톡시페닐 )-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸 벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3,4-디메톡시페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00406
MS (ESI, m/z): 476.3 [M+H]+
실시예 354. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3,4- 디메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로펜 틸)-5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (3-(피롤리딘-1-일)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00407
MS (ESI, m/z): 485.3 [M+H]+
실시예 355. 2-아미노-5-(5-아미노-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 1S,2S )-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3,4-디메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-5-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00408
MS (ESI, m/z): 435.2 [M+H]+
실시예 356. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로 펜틸)-5-(4-(하이드록시메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 (4-(하이드록시메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00409
MS (ESI, m/z): 460.3 [M+H]+
실시예 357. 2-아미노-5-(4-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )페닐)-N-((1S,2S)-2-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-아민을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00410
MS (ESI, m/z): 556.4 [M+H]+
실시예 358. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로 펜틸)-5-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피롤리딘-3-올을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00411
MS (ESI, m/z): 529.3 [M+H]+
실시예 359. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 사이클로 펜틸)-5-(4-(2-(피페라진-1-일)프로판-2-일)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 1-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로판-2-일)피페라진을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00412
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.50 (s, 6 H) 1.58 - 1.67 (m, 1 H) 1.70 - 1.88 (m, 3 H) 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 2.10-2.17 (m, 1H) 2.17 (s, 3 H) 2.49 - 2.57 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 2.84 (br s, 4 H) 3.24 (t, J=4.70 Hz, 4 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.40 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.49 - 4.61 (m, 2 H) 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.64 - 7.80 (m, 4 H) 8.31 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 556.4 [M+H]+
실시예 360. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)사이클로펜틸)-5-(4-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)페닐)니코틴아미드
(1S,2S)-2-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)사이클로펜탄-1-아민 및 2-(4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로판-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-올을 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00413
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 1.61-1.64 (m, 1H) 1.64 (s, 3 H) 1.69 - 1.89 (m, 3 H) 2.01 (br dd, J=13.11, 6.06 Hz, 1 H) 2.10 - 2.29 (m, 4 H) 2.53 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 2.88 - 3.13 (m, 4 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.43 (br s, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 4.35 - 4.45 (m, 1 H) 4.47 - 4.62 (m, 2 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.65 - 7.84 (m, 4 H) 8.29 - 8.36 (m, 1 H) 8.56 - 8.64 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 600.3 [M+H]+
실시예 361. 3-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사미드
3-아미노-N-((1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)-6-브로모피라진-2-카복사미드 및 (1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00414
MS (ESI, m/z): 462.3 [M+H]+
실시예 362. (S)-3-아미노-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피라진-2-카복사미드
(S)-3-아미노-6-브로모-N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피라진-2-카복사미드 및 (1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 253에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00415
MS (ESI, m/z): 418.2 [M+H]+
실시예 363. 2-아미노-5-(4- 플루오로페닐 )-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 메틸피 페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
실시예 363의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00416
중간체 26.
DMF(5 ml) 중 트랜스-(1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(8.0 mmol)의 용액에 실온에서 THF(20 ml) 중 1 M 칼륨 tert-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하며 두었다. 30분 동안 교반하며 둔 후, 4-브로모벤질 브로마이드(9.6 mmol)를 혼합물에 첨가한 뒤 실온에서 추가 2 h 동안 교반하며 두었다. 이어서 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 농축 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.35 (m, 1 H) 1.57 - 1.65 (m, 1 H) 1.65 - 1.77 (m, 2 H) 1.96 (br dd, J=12.62, 6.75 Hz, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.51 (br d, J=5.28 Hz, 1 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 7.21 (br t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H);
MS (ESI+) m/z 270 [M+H]+
중간체 27.
1,4-디옥산(4 ml) 및 물(1 ml) 중 중간체 26(0.851 mmol)의 용액에 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)피페라진(0.851 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.0851 mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.851 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고 하룻밤 동안 교반하며 두었다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 농축 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물(265 mg, 0.7 mmol)을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 - 1.45 (m, 1 H) 1.63 - 1.78 (m, 3 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.30 - 2.71 (br s, 8 H) 3.24 (td, J=7.48, 4.99 Hz, 1 H) 3.55 (s, 2 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 4.53 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H) 7.58 - 7.61 (m, 2 H);
MS (ESI+) m/z 380 [M+H]+
중간체 28.
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 중간체 27(0.685 mmol) 및 2-아미노-5-브로모니코틴산(0.685 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(3.425 mmol) 및 HATU(1.027 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하며 두고, 진공 중에 농축하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 농축 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물(0.653 mmol)을 담황색 오일로 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 - 1.57 (m, 1 H) 1.68 - 1.78 (m, 3 H) 1.95 - 2.01 (m, 1 H) 2.07 - 2.13 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.49 - 2.79 (br s, 8 H) 3.56 (s, 2 H) 3.91 (dt, J=6.90, 4.48 Hz, 1 H) 4.34 (td, J=7.48, 4.40 Hz, 1 H) 4.57 - 4.65 (m, 2 H) 7.35 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.37 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.63 Hz, 4 H) 7.90 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 579 [M+H]+
실시예 363.
2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
1,4-디옥산(4 ml) 및 물(1 ml) 중 중간체 28(0.076 mmol)의 용액에 (4-플루오로페닐)보론산(0.076 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.0076 mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.076 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고 하룻밤 동안 교반하며 두었다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 농축 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 363의 화합물을 산출하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64-7.47 (m, 8H), 7.42 (d, 2H), 7.17 (t, 2H), 4.66 (qd, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.09-3.90 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 594 [M+H]+
실시예 364. 2-아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
3,4-디플루오로페닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00417
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71-7.52 (m, 8H), 7.42-7.33 (m, 3H), 4.65 (qd, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.57 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 3H), 1.66-1.59 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 612 [M+H]+
실시예 365. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)니코틴아미드
4-트리플루오로메틸페닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00418
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69-4.62 (qd, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.21-2.05 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 644 [M+H]+
실시예 366. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
1-메틸-4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00419
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.69-3.66 (d, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 4H), 2.19-1.97 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.69-1.60 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 663 [M+H]+
실시예 367. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)니코틴아미드
4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00420
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.64-7.50 (m, 8H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.92 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 3H), 1.66-1.59 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 674 [M+H]+
실시예 368. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00421
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.52 (m, 8H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (br, 8H), 3.46 (br, 4H), 3.29 (br, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 688 [M+H]+
실시예 369. 2-아미노-5-(4-(하이드록시메틸)페닐)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
4-(하이드록시메틸)페닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00422
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 5H), 7.46-7.41 (m, 6H), 4.66 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 3H), 1.63 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 606 [M+H]+
실시예 370. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(m-톨릴)니코틴아미드
3-톨릴보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00423
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72-7.32 (m, 11H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 3H), 1,65-1.60 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 590 [M+H]+
실시예 371. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-페닐니코틴아미드
페닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00424
MS (ESI+) m/z 576 [M+H]+
실시예 372. 2-아미노-5-(4- 하이드록시페닐 )-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 메틸 피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
4-하이드록시페닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00425
MS (ESI+) m/z 592 [M+H]+
실시예 373. 2-아미노-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
4-클로로-3-플루오로페닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00426
MS (ESI+) m/z 629 [M+H]+
실시예 374. 2-아미노-5- 메틸 -N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
트리메틸보록신을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00427
MS (ESI+) m/z 514 [M+H]+
실시예 375. 6-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
3-피리딜보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00428
MS (ESI+) m/z 577 [M+H]+
실시예 376. 2-아미노-5-(4- 메톡시페닐 )-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 메틸피페 라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
4-메톡시페닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00429
MS (ESI+) m/z 606 [M+H]+
실시예 377. 6-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,4'-바이피리딘]-5-카복사미드
4-피리딜보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00430
MS (ESI+) m/z 577 [M+H]+
실시예 378. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00431
MS (ESI+) m/z 687 [M+H]+
실시예 379. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)니코틴아미드
(4-(모르폴리노메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00432
MS (ESI+) m/z 675 [M+H]+
실시예 380. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00433
MS (ESI+) m/z 650 [M+H]+
실시예 381. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(4-모르폴리노페닐)니코틴아미드
4-모르폴리노페닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00434
MS (ESI+) m/z 661 [M+H]+
실시예 382. 2-아미노-5-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
1-사이클로헥세닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00435
MS (ESI+) m/z 580 [M+H]+
실시예 383. 2-아미노-5-(3,4- 디메톡시페닐 )-N-(( 1S,2S )-2-((4'-((4- 메틸 피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)니코틴아미드
3,4-디메톡시페닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00436
MS (ESI+) m/z 636 [M+H]+
실시예 384. 6-아미노-2',6'-디플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,4'-바이피리딘]-5-카복사미드
2,6-디플루오로피리딘-4-보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00437
MS (ESI+) m/z 613 [M+H]+
실시예 385. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(4-메틸티오펜-3-일)니코틴아미드
4-메틸-3-티에닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00438
MS (ESI+) m/z 596 [M+H]+
실시예 386. 6-아미노-6'-플루오로-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
6-플루오로-3-피리디닐보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00439
MS (ESI+) m/z 595 [M+H]+
실시예 387. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)사이클로펜틸)-5-(1-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(1-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 이용하여, 실시예 363에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00440
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (br dd, J=14.09, 7.04 Hz, 1 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.33, 7.63 Hz, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 2.90 - 3.06 (m, 4 H) 3.33 (br s, 4 H) 3.86 (s, 2 H) 3.98 - 4.04 (m, 1 H) 4.39 - 4.44 (m, 1 H) 4.62 - 4.69 (m, 2 H) 6.75 - 6.98 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 4 H) 7.55 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.57 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.33 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H);
MS (ESI+) m/z 666.3 [M+H]+
실시예 388. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
실시예 388의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00441
중간체 29.
10 ml의 DMF 중 중간체 3(420 mg, 1.94 mmol) 및 트리에틸아민(0.40 ml, 2.90 mmol)의 혼합물에 HATU(884 mg, 2.32 mmol)에 이어 tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(647 mg, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반한 후 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 800 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 1.22 (t, 3 H) 1.41 (br s, 9 H) 2.27 (s, 3 H) 2.55 - 2.64 (q, 2 H) 3.37 - 3.66 (m, 4 H) 3.78 (dd, J=12.03, 5.58 Hz, 1 H) 4.10 (br s, 1 H) 4.50 - 4.79 (m, 2 H) 6.74 (br s, 2 H) 7.04 - 7.15 (m, 3 H) 7.98 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.43 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 534.3 [M+H]+
실시예 388. 2-아미노-N-((3S,4S)-4-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
0.4 ml의 1,4-디옥산/물(3/1) 중 중간체 29(40 mg, 0.07 mmol) 및 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(23 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 K2CO3(31 mg, 0.22 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(4 mg, 0.003 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 0.5 ml의 CH2Cl2/TFA(10/1)로 용해시키고 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 23 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ppm 1.13 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.23 (s, 2 H) 2.57 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 2.91 (dd, J=12.03, 4.40 Hz, 1 H) 2.97 - 3.04 (m, 1 H) 3.16 - 3.22 (m, 1 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.05 - 4.10 (m, 1 H) 4.48 (br s, 1 H) 4.57 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.06 (s, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.02 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.35 Hz, 1 H),
MS (ESI, m/z): 435.5 [M+H]+
실시예 389. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-(하이드록시메틸)페닐)니코틴아미드
4-하이드록시메틸페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00442
MS (ESI, m/z): 461.6 [M+H]+
실시예 390. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00443
MS (ESI, m/z): 543.4 [M+H]+
실시예 391. 2-아미노-5-(4- 카바모일페닐 )-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸 벤질)옥시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
(4-카바모일페닐)보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00444
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.19 - 2.19 (m, 1 H) 2.60 (q, J=7.70 Hz, 2 H) 3.33 - 3.35 (m, 1 H) 3.43 - 3.64 (m, 2 H) 3.77 (br dd, J=12.72, 7.24 Hz, 1 H) 4.36 (br s, 1 H) 4.55 - 4.73 (m, 3 H) 7.10 (s, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.99 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.44 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 474.5 [M+H]+
실시예 392. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(m-톨릴)니코틴아미드
m-톨릴보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00445
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.43 - 3.65 (m, 3 H) 3.77 (dd, J=12.52, 7.04 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.62 - 4.74 (m, 3 H) 7.09 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.25 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 8.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 445.3 [M+H]+
실시예 393. 4-(6-아미노-5-((( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤 리딘-3-일)카바모일)피리딘-3-일)벤조산
4-카복시페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00446
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.59 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 3.76 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 4.13 (br s, 1 H) 4.57 - 4.69 (m, 3 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.79 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.13 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.37 - 8.45 (m, 1 H) 8.73 (d, J=1.56 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 475.4 [M+H]+
실시예 394. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-페닐니코틴아미드
페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00447
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.43 Hz, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 2 H) 3.77 (dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 3 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.35 - 7.58 (m, 3 H) 7.68 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 431.5 [M+H]+
실시예 395. 6-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-[3,4'-바이피리딘]-5-카복사미드
피리딘-4-보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00448
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.62 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.47 (br d, J=12.52 Hz, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.77 (br dd, J=12.72, 6.85 Hz, 1 H) 4.34 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.61 - 4.78 (m, 3 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.99 (dd, J=8.02, 5.67 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.68 - 8.82 (m, 3 H) 9.14 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 432.3 [M+H]+
실시예 396. 6-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
피리딘-3-보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00449
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.62 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.47 (br d, J=12.52 Hz, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.77 (br dd, J=12.72, 6.85 Hz, 1 H) 4.34 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.60 - 4.78 (m, 3 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.17 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.99 (dd, J=8.02, 5.67 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.67 - 8.83 (m, 3 H) 9.14 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 432.3 [M+H]+
실시예 397. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-비닐니코틴아미드
칼륨 비닐트리플루오로보레이트를 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00450
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.44 - 3.65 (m, 3 H) 3.76 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.33 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.59 - 4.74 (m, 3 H) 5.42 (d, J=10.96 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=17.80, 11.15 Hz, 1 H) 7.10 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H) 8.66 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 381.3 [M+H]+
실시예 398. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-플루오로페닐)니코틴아미드
4-플루오로페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00451
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.44 - 3.59 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=12.62, 7.34 Hz, 2 H) 4.25 - 4.38 (m, 1 H) 4.61 - 4.71 (m, 3 H) 7.03 - 7.12 (m, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 3 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H) 8.32 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 499.3 [M+H]+
실시예 399. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-포르밀페닐)니코틴아미드
4-포르밀페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00452
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.26 (br s, 3 H) 2.58 (q, J=7.63 Hz, 2 H), 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 3.77 (dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H) , 4.17 (br s, 1 H) 4.64 (br s, 2 H) 4.77 (br s, 1 H) 6.59 (br s, 2 H) 7.05 - 7.20 (m, 3 H) 7.55 - 7.73 (m, 2 H) 7.86 (br d, J=5.28 Hz, 2 H) 8.04 (br s, 1 H) 8.46 (br s, 1 H) 9.86 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 459.5 [M+H]+
실시예 400. 2-아미노-5-(4- 시아노페닐 )-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤 질)옥시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
4-시아노페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00453
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 3.77 (dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=4.11 Hz, 1 H) 4.62 - 4.74 (m, 3 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 2 H) 7.84 - 7.88 (m, 2 H) 8.39 - 8.52 (m, 1 H) 8.59 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 456.3 [M+H]+
실시예 401. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-(메틸설폰아미도)페닐)니코틴아미드
4-메틸설포닐페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00454
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=12.62, 7.34 Hz, 1 H) 4.33 - 4.38 (m, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 3 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.32 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z):524.6 [M+H]+
실시예 402. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-페녹시페닐)니코틴아미드
4-페녹시페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00455
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 3.46 (br d, J=12.33 Hz, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.76 (s, 1 H) 4.32 - 4.40 (m, 1 H) 4.62 - 4.73 (m, 3 H) 7.02 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.04 - 7.12 (m, 4 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.38 (t, J=7.92 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.29 - 8.34 (m, 1 H) 8.68 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z):523.7 [M+H]+
실시예 403. 5-([1,1'- 바이페닐 ]-4-일)-2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
4-바이페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00456
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.47 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.51 - 3.62 (m, 2 H) 3.77 (dd, J=12.33, 7.04 Hz, 1 H) 4.31 - 4.40 (m, 1 H) 4.63 - 4.73 (m, 3 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.36 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.70 - 7.79 (m, 3 H) 8.40 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z):507.4 [M+H]+
실시예 404. 2-아미노-5-(4-( 벤질옥시 )페닐)-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메 틸벤질)옥시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
4-벤질옥시페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00457
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.46 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 3 H) 5.13 (s, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.16 (s, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.23 - 8.29 (m, 1 H) 8.60 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 537.8 [M+H]+
실시예 405. 2-아미노-5-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
Figure pct00458
4-디메틸아미노페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.07 (s, 6 H) 3.47 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.57 (ddd, J=18.78, 12.91, 3.52 Hz, 2 H) 3.76 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.32 - 4.37 (m, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 3 H) 7.02 - 7.12 (m, 4 H) 7.16 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 474.4 [M+H]+
실시예 406. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(퀴놀린-3-일)니코틴아미드
Figure pct00459
퀴놀린-3-보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.48 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 2 H) 3.78 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H) 4.61 - 4.75 (m, 3 H) 7.05 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.78 - 7.93 (m, 1 H) 7.93 - 8.09 (m, 1 H) 8.18 (br dd, J=8.22, 3.52 Hz, 2 H) 8.63 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.99 - 9.07 (m, 1 H) 9.37 (d, J=1.76 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 482.6 [M+H]+
실시예 407. 2-아미노-5-(벤조푸란-2-일)-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸 벤질)옥시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
Figure pct00460
벤조[b]푸란-2-보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.48 (br d, J=12.33 Hz, 1 H) 3.53 (br dd, J=12.91, 2.93 Hz, 1 H) 3.60 (br dd, J=12.91, 4.70 Hz, 1 H) 3.78 (br dd, J=12.62, 7.34 Hz, 1 H) 4.37 (br s, 1 H) 4.63 - 4.72 (m, 3 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 (br t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.58 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 471.5 [M+H]+
실시예 408. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(나프탈렌-1-일)니코틴아미드
2-나프틸렌보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00461
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.43 Hz, 2 H) 3.48 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 2 H) 3.78 (dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.31 - 4.46 (m, 1 H) 4.55 - 4.72 (m, 3 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.76 Hz, 1 H) 7.85 - 8.02 (m, 3 H) 8.16 (s, 1 H) 8.47 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 481.4 [M+H]+
실시예 409. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)니코틴아미드
4-트리플루오로메틸벤젠보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00462
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.45 (br d, J=12.32 Hz, 1 H) 3.49 - 3.62 (m, 2 H) 3.75 (dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 3 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.33 (td, J=10.12, 6.75 Hz, 2 H) 7.53 - 7.69 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 8.48 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 499.6 [M+H]+
실시예 410. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(2,4,5-트리플루오로페닐)니코틴아미드
2,4,5-트리플루오로페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00463
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.45 (br d, J=12.32 Hz, 1 H) 3.49 - 3.62 (m, 2 H) 3.75 (dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 3 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.33 (td, J=10.12, 6.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.63 (m, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.48 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 485.3 [M+H]+
실시예 411. 2-아미노-5-(4-( 시아노메틸 )페닐)-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
4-시아노메틸페닐보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00464
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (td, J=7.63, 2.35 Hz, 3 H) 2.24 (d, J=4.11 Hz, 3 H) 2.59 (qd, J=7.53, 3.23 Hz, 2 H) 3.45 - 3.56 (m, 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 3.77 - 3.88 (m, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 3.98 (br dd, J=11.44, 6.16 Hz, 1 H) 4.11 - 4.28 (m, 1 H) 4.58 - 4.70 (m, 3 H) 7.07 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.86 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.19 (d, J=11.15 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=7.04, 2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 470.8 [M+H]+
실시예 412. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
1-(4-N-Boc-피페리딘)피라졸-4-보론산을 이용하여, 실시예 388에 기재된 바와 같이 그리고 이어서 TFA를 이용한 탈보호로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00465
MS (ESI, m/z): 504.3 [M+H]+
실시예 413. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
1-(4-N-메틸피페리딘)피라졸-4-보론산을 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00466
MS (ESI, m/z): 518.3 [M+H]+
실시예 414. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-( 벤질옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-(벤질옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00467
MS (ESI, m/z): 393.2 [M+H]+
실시예 415. 2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(( 3S,4S )-4-((4- 메틸 벤질)옥시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-((4-메틸벤질)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00468
MS (ESI, m/z): 407.2 [M+H]+
실시예 416. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3- 에틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-((3-에틸벤질)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00469
MS (ESI, m/z): 421.2 [M+H]+
실시예 417. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 플루오로벤질 ) 옥시 ) 피롤 리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-((3-에틸-4-플루오로벤질)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00470
MS (ESI, m/z): 439.2 [M+H]+
실시예 418. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((4- 클로로 -3- 에틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리 딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-((4-클로로-3-에틸벤질)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 이용하여, 실시예 388에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00471
MS (ESI, m/z): 455.2 [M+H]+
실시예 419. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)페닐)니코틴아미드
실시예 419의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00472
중간체 30.
4 ml의 1,4-디옥산/물(3/1) 중 중간체 29(400 mg, 0.7 mmol) 및 4-카복시페닐보론산(230 mg, 1.10 mmol)의 혼합물에 K2CO3(310 mg, 2.2 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(40 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 350 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.46 (br d, J=1.96 Hz, 9 H) 2.23 (s, 3 H) 2.59 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 2 H) 3.52 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 4.13 (br s, 1 H) 4.57 - 4.74 (m, 3 H) 7.06 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.79 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.13 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.37 - 8.45 (m, 1 H) 8.73 (d, J=1.56 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 575.3 [M+H]+
실시예 419. 2-아미노-N-((3S,4S)-4-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)피롤리딘-3-일)-5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)페닐)니코틴아미드
0.2 ml의 DMF 중 중간체 30(12 mg, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민(0.04 ml, 0.03 mmol)의 혼합물에 HATU(10 mg, 0.03 mmol)에 이어 4-아미노-1-메틸피페리딘(0.03 ml, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반한 후 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 잔류물을 0.5 ml의 CH2Cl2/TFA(10/1)로 용해시키고 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 10 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.23 (br s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.70 Hz, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.10 - 3.26 (m, 2 H) 3.47 (br d, J=12.52 Hz, 1 H) 3.52 - 3.66 (m, 3 H) 3.77 (dd, J=12.72, 6.85 Hz, 1 H) 4.11 - 4.23 (m, 1 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 4.53 - 4.77 (m, 3 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.88 - 7.99 (m, 2 H) 8.42 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 571.4 [M+H]+
실시예 420. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-((4-메틸사이클로헥실)카바모일)페닐)니코틴아미드
4-메틸사이클로헥실아민을 이용하여, 실시예 419에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00473
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 1.00 (d, J=6.46 Hz, 2 H) 1.09 (br d, J=14.09 Hz, 1 H) 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.59 - 1.73 (m, 3 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 1.96 (br d, J=11.15 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.32 - 3.36 (m, 1 H) 3.47 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.51 - 3.61 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=12.91, 7.04 Hz, 2 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.35 (br s, 1 H) 4.62 - 4.72 (m, 3 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.76 (dd, J=8.51, 4.40 Hz, 2 H) 7.91 (dd, J=8.22, 2.35 Hz, 2 H) 8.42 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.58 - 8.62 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 570.5 [M+H]+
실시예 421. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)니코틴아미드
4-메틸피페리딘을 이용하여, 실시예 419에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00474
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.09-1.22 (m, 3H) 1.16 (t, , J=7.63, 3 H) 1.62 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.79 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.53 - 2.63 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 2.85 (br t, J=12.33 Hz, 1 H) 3.11 (br t, J=12.33 Hz, 1 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 1 H) 3.68 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.75 (td, J=11.74, 7.04 Hz, 1 H) 4.12 (br s, 1 H) 4.58 - 4.64 (m, 3 H) 7.02 - 7.11 (m, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 556.5 [M+H]+
실시예 422. 2-아미노-5-(4-( 디메틸카바모일 )페닐)-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
디메틸아민을 이용하여, 실시예 419에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00475
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.58 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.38 - 3.50 (m, 2 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 - 3.81 (m, 1 H) 4.12 (br s, 1 H) 4.57 - 4.68 (m, 3 H) 7.05 (s, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 502.4 [M+H]+
실시예 423. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
실시예 423의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00476
중간체 31.
중간체 29 및 4-포르밀페닐보론산을 이용하여, 표제 화합물을 중간체 30의 합성에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3)
ppm 1.30 (t, J=7.63 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 2.26 (br s, 3 H) 2.58 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.37-3.84 (m, 4H) 4.17 (br s, 1 H) 4.64 (br s, 2 H) 4.77 (br s, 1 H) 6.59 (br s, 2 H) 7.05 - 7.20 (m, 3 H) 7.55 - 7.73 (m, 2 H) 7.86 (br d, J=5.28 Hz, 2 H) 8.04 (br s, 1 H) 8.46 (br s, 1 H) 9.86 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 559.4 [M+H]+
실시예 423. 2-아미노-N-((3S,4S)-4-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)피롤리딘-3-일)-5-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)니코틴아미드
0.4 ml의 디클로로에탄 중 중간체 31(40 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 4-메틸피페리딘(0.017 ml, 0.14 mmol)에 이어 NaBH(OAc)3(30 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 hr 동안 실온에서 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 잔류물을 0.5 ml의 CH2Cl2/TFA(10/1)로 용해시키고 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 10 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.16 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 2 H) 1.91 (br d, J=14.09 Hz, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.43 - 3.49 (m, 3 H) 3.57 (ddd, J=16.43, 12.91, 3.52 Hz, 2 H) 3.76 (dd, J=12.62, 6.75 Hz, 2 H) 4.27 - 4.39 (m, 3 H) 4.59 - 4.76 (m, 3 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.60 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.39 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
실시예 424. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)니코틴아미드
모르폴린을 이용하여, 실시예 423에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00477
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.31 - 3.40 (m, 2 H) 3.46 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.76 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 3.77 (br s, 2 H) 4.03 (br s, 2 H) 4.35 (br d, J=4.11 Hz, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 4.63 - 4.71 (m, 2 H) 4.72 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.63 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.40 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.66 - 8.70 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 530.3 [M+H]+
실시예 425. 2-아미노-5-(4-((3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )페닐)-N-((3S,4S)-4-((3-에틸-4-메틸벤질)옥시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
3,3-디플루오로피페리딘을 이용하여, 실시예 423에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00478
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.15 (br s, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.38 - 3.49 (m, 4 H) 3.50 - 3.66 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=12.33, 7.04 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.40 (s, 2 H) 4.62 - 4.73 (m, 3 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.40 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 564.3 [M+H]+
실시예 426. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 )-1- 메틸피 롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
실시예 426의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00479
0.4 ml의 1,2-디클로로에탄 중 화합물 388(40 mg, 0.09 mmol)에 포름알데하이드(0.015 ml, 0.18 mmol)에 이어 NaBH(OAc)3(38 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 30 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.12 - 1.17 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.43 - 3.54 (m, 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.08 - 4.23 (m, 1 H) 4.31 - 4.45 (m, 1 H) 4.62 - 4.70 (m, 2 H) 4.72 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.26 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 449.3 [M+H]+
실시예 427. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-1- 벤질 -4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피 롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
벤즈알데하이드를 이용하여, 실시예 426에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00480
MS (ESI, m/z): 525.7 [M+H]+
실시예 428. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 )-1-(3- 페 닐프로필)피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
3-페닐프로판알을 이용하여, 실시예 426에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00481
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.97 - 2.13 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.58 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 3.27 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 3.43 - 3.54 (m, 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.08 - 4.23 (m, 1 H) 4.36 (br s, 1 H) 4.6-4.72 (m, 3 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 7.12 - 7.15 (m, 1 H) 7.15 - 7.30 (m, 5 H) 7.87 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.64 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 553.3 [M+H]+
실시예 429. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 )-1- 페네틸 피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
페닐아세트알데하이드를 이용하여, 실시예 426에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00482
MS (ESI, m/z): 539.3[M+H]+
실시예 430. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 )-1- 이소부 틸피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
이소부티르알데하이드를 이용하여, 실시예 426에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00483
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (br d, J=3.52 Hz, 6 H) 1.14 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.10 (dt, J=13.65, 6.97 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.58 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.14 (br d, J=6.46 Hz, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 1 H) 3.52 (br s, 1 H) 3.70 - 3.83 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.99 - 4.17 (m, 1 H) 4.41 (br d, J=16.43 Hz, 1 H) 4.59 - 4.75 (m, 3 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.15 (br s, 1 H) 7.87 (br s, 1 H) 8.05 (br d, J=11.15 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.59 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 491.3 [M+H]+
실시예 431. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-1-부틸-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피 롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
부티르알데하이드를 이용하여, 실시예 426에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00484
MS (ESI, m/z): 491.4 [M+H]+
실시예 432. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-1-에틸-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 ) 피 롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
아세트알데하이드를 이용하여, 실시예 426에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00485
MS (ESI, m/z): 463.3 [M+H]+
실시예 433. 2-아미노-N-(( 3S,4S )-4-((3-에틸-4- 메틸벤질 ) 옥시 )-1- 메틸피 롤리딘-3-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
화합물 359로부터, 실시예 426에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00486
MS (ESI, m/z): 532.3 [M+H]+
실시예 434 및 실시예 435.
실시예 434 및 435의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00487
중간체 32.
4 ml의 DMF 중 중간체 2(350 mg, 1.60 mmol) 및 트리에틸아민(0.34 ml, 2.41 mmol)의 혼합물에 HATU(732 mg, 1.92 mmol)에 이어 tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-((4-브로모벤질)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(657 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반한 후 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 700 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3)
ppm 1.43 (br s, 9 H) 3.42 (br d, J=10.56 Hz, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 2 H) 3.80 (dd, J=12.03, 5.58 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.03 - 4.20 (m, 1 H) 4.54 - 4.77 (m, 3 H) 6.29 (br s, 2 H) 7.25 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.46 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.53 (br s, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 8.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 571.2 [M+H]+
실시예 434. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((3S,4S)-4-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
0.4 ml의 1,4-디옥산/물(3/1) 중 중간체 32(40 mg, 0.07 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸페닐보론산 피나콜 에스테르(27 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 K2CO3(29 mg, 0.21 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4(4 mg, 0.003 mmol) Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 0.5 ml의 CH2Cl2/TFA(10/1)로 용해시키고 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 진공 하에 농축 후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 30 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.88 (s, 3 H) 2.91 - 3.13 (m, 4 H) 3.31 - 3.46 (m, 4 H) 3.52 - 3.65 (m, 3 H) 3.80 (dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 3.87 - 3.96 (m, 5 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 3 H) 7.46 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.49 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.62 (dd, J=8.22, 2.35 Hz, 4 H) 7.87 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 581.4 [M+H]+
실시예 435. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((3S,4S)-1-메틸-4-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
0.4 ml의 1,2-디클로로에탄 중 화합물 434(52 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 포름알데하이드(0.015 ml, 0.18 mmol)에 이어 NaBH(OAc)3(38 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 35 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.94 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.36 - 3.47 (m, 6 H) 3.48 - 3.58 (m, 6 H) 3.91 (s, 3 H) 4.27 (s, 2 H) 4.44 (br s, 1 H) 4.72 - 4.83 (m, 3 H) 7.49 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 595.3 [M+H]+
실시예 436. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((3S,4S)-4-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
(4-포르밀-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 434에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00488
MS (ESI, m/z): 649.3 [M+H]+
실시예 437. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((3S,4S)-1-메틸-4-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
화합물 436으로부터, 실시예 435에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00489
MS (ESI, m/z): 663.3 [M+H]+
실시예 438. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((3S,4S)-4-((4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
(4-아세틸페닐)보론산을 이용하여, 실시예 434에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00490
MS (ESI+) m/z 595.3 [M+H]+
실시예 439. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((3S,4S)-1-메틸-4-((4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)피롤리딘-3-일)니코틴아미드
화합물 438로부터, 실시예 435에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00491
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.08 - 3.17 (m, 2 H) 3.46 (br s, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 4.16 (br d, J=6.65 Hz, 2 H) 4.49 (s, 1 H) 4.75 - 4.87 (m, 3 H) 7.51 (dd, J=8.22, 4.70 Hz, 4 H) 7.57 - 7.70 (m, 4 H) 7.88 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.26 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=1.96 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 609.4 [M+H]+
실시예 440. 2-아미노-N-((3S,4S)-4-((4'-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 434에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00492
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (s, 6 H) 3.50 - 3.68 (m, 6 H) 3.80 (s, 1 H) 3.83 - 3.89 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.42 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.73 - 4.88 (m, 3 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.67 - 7.84 (m, 3 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.26 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 639.4 [M+H]+
실시예 441. 2-아미노-N-((3S,4S)-4-((4'-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)-1-메틸피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
화합물 440으로부터, 실시예 435에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00493
MS (ESI, m/z): 653.4 [M+H]+
실시예 442. 2-아미노-N-((3S,4S)-4-((4'-(1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-(1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 434에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00494
MS (ESI, m/z): 625.4 [M+H]+
실시예 443. 2-아미노-N-((3S,4S)-4-((4'-(1-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)-1-메틸피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
화합물 442로부터, 실시예 435에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00495
MS (ESI, m/z): 639.4 [M+H]+
실시예 444. 2-아미노-N-((3S,4S)-4-((4'-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 434에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00496
MS (ESI, m/z): 679.3 [M+H]+
실시예 445. 2-아미노-N-((3S,4S)-4-((4'-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)-1-메틸피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진을 이용하여, 실시예 435에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00497
MS (ESI, m/z): 693.3 [M+H]+
실시예 446. 2-아미노-N-((3S,4S)-4-((4'-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 434에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00498
MS (ESI, m/z): 611.3 [M+H]+
실시예 447. 2-아미노-N-((3S,4S)-4-((4'-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)-1-메틸피롤리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
화합물 446으로부터, 실시예 435에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00499
MS (ESI, m/z): 625.4 [M+H]+
실시예 448. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((3S,4R)-4-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)테트라하이드로푸란-3-일)니코틴아미드
실시예 448의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00500
중간체 33.
중간체 2 및 (3S,4R)-4-((4-브로모벤질)옥시)테트라하이드로푸란-3-아민을 이용하여, 중간체 4에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 3.81 (td, J=10.27, 2.35 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.05 (dd, J=9.98, 5.28 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=9.39, 5.87 Hz, 1 H) 4.13 - 4.16 (m, 1 H) 4.55 (dd, J=3.81, 2.05 Hz, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 4.63 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 4.74 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 7.30 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.45 - 7.49 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.07 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 472.1 [M+H]+
실시예 448. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((3S,4R)-4-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)테트라하이드로푸란-3-일)니코틴아미드
중간체 33을 이용하여, 실시예 172에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.87 (s, 3 H) 3.80 - 3.89 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.04 - 4.15 (m, 2 H) 4.19 - 4.25 (m, 1 H) 4.57 - 4.63 (m, 1 H) 4.71 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 4 H) 7.57 - 7.63 (m, 4 H) 7.88 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 582.3 [M+H]+
실시예 449. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((3S,4R)-4-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)테트라하이드로푸란-3-일)니코틴아미드
(4-포르밀-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 448에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00501
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.91 (s, 3 H) 3.80 - 3.91 (m, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 4.12 (td, J=9.59, 5.48 Hz, 2 H) 4.23 (br s, 1 H) 4.62 (br s, 1 H) 4.74 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=13.30 Hz, 4 H) 8.03 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 650.3 [M+H]+
실시예 450. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((3S,4R)-4-((4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)테트라하이드로푸란-3-일)니코틴아미드
(4-포르밀-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 448에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00502
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 (s, 6 H) 2.89 (s, 3 H) 3.04 (br s, 2 H) 3.34 - 3.47 (m, 4 H) 3.82 - 3.91 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.12 (td, J=10.56, 5.48 Hz, 2 H) 4.22 (br s, 1 H) 4.61 (br s, 1 H) 4.66 - 4.77 (m, 1 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 7.47 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.58 - 7.70 (m, 6 H) 7.89 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.24 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 610.2 [M+H]+
실시예 451. 2-아미노-N-((3S,4R)-4-((4'-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)테트라하이드로푸란-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 448에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00503
MS (ESI, m/z): 612.3 [M+H]+
실시예 452. 2-아미노-N-((3S,4R)-4-((4'-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)테트라하이드로푸란-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 448에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00504
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.62 (br s, 4 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.82 - 3.84 (m, 2 H) 3.85 - 3.91 (m, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.23 (br s, 1 H) 4.62 (br s, 1 H) 4.74 (m, 1 H) 7.52 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.65 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.86 (s, 2 H) 7.89 (s, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 680.3 [M+H]+
실시예 453. 2-아미노-N-((3S,4R)-4-((4'-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)테트라하이드로푸란-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
(4-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 이용하여, 실시예 448에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00505
MS (ESI, m/z): 640.2 [M+H]+
실시예 454. 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(트랜스-4-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)테트라하이드로푸란-3-일)니코틴아미드
트랜스-4-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)테트라하이드로푸란-3-아민을 이용하여, 실시예 448에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00506
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.88 (s, 3 H) 3.76 - 3.89 (m, 4 H) 4.09 (ddd, J=16.92, 9.88, 5.28 Hz, 2 H) 4.20 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.70 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.43, 6.26 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.22 Hz, 4 H) 7.56 - 7.67 (m, 4 H) 7.99 - 8.06 (m, 1 H) 8.40 (dd, J=7.43, 1.56 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 582.3 [M+H]+
실시예 455. 2-아미노-N-(트랜스-4-((4'-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)테트라하이드로푸란-3-일)니코틴아미드
2-아미노니코틴산 및 트랜스-4-((4-브로모벤질)옥시)테트라하이드로푸란-3-아민을 이용하여, 실시예 448에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00507
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.88 (s, 3 H) 3.76 - 3.89 (m, 4 H) 4.09 (ddd, J=16.92, 9.88, 5.28 Hz, 2 H) 4.20 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.70 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.43, 6.26 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.22 Hz, 4 H) 7.56 - 7.67 (m, 4 H) 7.99 - 8.06 (m, 1 H) 8.40 (dd, J=7.43, 1.56 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 502.3 [M+H]+
실시예 456. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-6-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)니코틴아미드
실시예 456의 화합물의 제조를 위한 반응식:
Figure pct00508
중간체 34.
3 ml의 MeOH 중 메틸 2-아미노-6-클로로니코티네이트(100 mg, 0.54 mmol)의 현탁액에 2 N NaOH(1 ml, 2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1 hr 동안 65℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 중화하고(1 ml의 2N HCl), 생성 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 건조하여 80 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.53 (br s, 2 H) 8.01 (d, J=8.22 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 173.2 [M+H]+
중간체 35.
2 ml의 DMF 중 중간체 34(50 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민(0.061 ml, 0.43 mmol)의 혼합물에 HATU(132 mg, 0.35 mmol)에 이어 (1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-아민(55 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반한 후 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 80 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.52 (m, 1 H) 1.68 - 1.81 (m, 2 H) 1.83 - 1.89 (m, 1 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 2.27 (td, J=13.69, 7.83 Hz, 1 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 4.58 - 4.67 (m, 2 H) 5.79 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 6.51 (br s, 2H) 6.56 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.39 (d, J=7.83 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 345.3 [M+H]+
실시예 456. 2-아미노-N-((1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)-6-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)니코틴아미드
5 ml의 1,4-디옥산 중 중간체 35(186 mg, 1 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(240 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 480 mg의 K2CO3에 이어 Pd2(dba)3(30 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 100℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 170 mg의 회백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.57 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.66 - 1.87 (m, 3 H) 1.97 (dt, J=13.01, 6.60 Hz, 1 H) 2.13 (br dd, J=13.11, 6.85 Hz, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.44 - 3.62 (m, 4 H) 3.87 - 3.97 (m, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.31 - 4.39 (m, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 6.25 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 4 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=9.00 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 515.3 [M+H]+
실시예 457. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-6-( 페닐아 미노)니코틴아미드
아닐린을 이용하여, 실시예 456에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00509
MS (ESI, m/z): 403.2 [M+H]+
실시예 458. 2-아미노-N-(( 1S,2S )-2-( 벤질옥시 ) 사이클로펜틸 )-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드
4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 이용하여, 실시예 456에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00510
MS (ESI, m/z): 501.3 [M+H]+
생화학적 검정
SAR(구조-활성 상관성) 및 화합물 스크리닝을 위해, 기질로 형광 표지된 폴리-GT(글루타메이트-티로신)를 갖는 인산-티로신 특이적 테르븀(Tb)-표지 항체를 이용하여 LanthaScreen™ TR-FRET(시간차 형광 에너지 전달) 검정을 채택하였다. UV에 의한 340 nm에서의 여기 시, 항체의 Tb 공여체로부터의 에너지는 인산화 폴리 GT 기질의 플루오레세인으로 전달되며, 플루오레세인은 520 nm에서 빛을 방출한다. 495 nm에서 일차 여기의 세기 및 520 nm에서의 이차 여기의 세기 간 비를 이용하여 키나제 활성 수준을 정량하였다. 인간 c-MER의 재조합 단백질 및 AXL 촉매 도메인, 플루오레세인-표지 폴리-GT 기질, Tb-표지 항-인산화 티로신 항체, 키나제 검정 완충액 및 0.5 M EDTA 용액은 구매하였다(Life technologies, USA). 백색 저부피 384-웰 플레이트(Corning, USA)에서 TR-FRET 검정을 수행하였다. 키나제 활성의 화합물 매개 억제를 측정하기 위해, 재조합 키나제를 20분 동안 평가 화합물과 사전-인큐베이션한 후 200 nM 플루오레세인 표지 폴리-GT 기질 및 10 uM ATP를 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 반응을 수행하였다. 10 mM EDTA를 첨가하여 효소 반응을 종결시키고, 2 nM Tb-표지 항체와 30분 인큐베이션 후 폴리-GT 기질의 인산화 수준을 결정하였다. 형광 세기를 Envision™ 플레이트 판독기(PerkinElmer, USA)로 측정하였다.
BaF3 세포 시스템을 이용하는 세포내 MER 키나제 검정
CD8-MerTK는 그 N-말단에 인간 CD8α의 세포외 및 막통과 도메인(아미노산 1 내지 209) 및 그 C-말단에 MerTK의 키나제 도메인 및 세포내 부분(아미노산 521~994)으로 구성되는 키메라 융합 단백질이다. MerTK 키나제에 대한 세포내 키나제 검정을 구축하기 위해, 쥐과 림프모양 기원의 IL-3 의존적 Ba/F3 세포를 CD8-MerTK로 전달감염시켰다. 이어서 IL-3의 부재 하에 성장하는 경우 Ba/F3-CDM 세포 증식이 MerTK 키나제 활성의 활성에 완전 의존함을 생성된 Ba/F3-CDM 세포주로 검증하였다. 일상적인 세포 검정을 위해, Ba/F3-CDM 세포를 DMEM/10% FBS 배양 배지를 함유하는 384-웰 세포 배양 플레이트에서 웰 당 2,000세포씩 접종하고, 배양 배지에 사전 희석된 화합물 첨가 전 24시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 처리 후, 세포를 48시간 동안 추가 인큐베이션하고 증식을 측정하였다. 화합물 처리 후 MerTK 키나제의 특이적 억제에 의한 Ba/F3 성장 억제 대 화합물의 비특이적인 의도치 않은 세포독성으로 인한 성장 억제를 구별하기 위해, 본 발명자들은 일상적으로 IL3-보충 성장 배지에서 성장시킨 Ba/F3 세포의 대조군 세트를 병렬로 수행하였다. IL-3의 존재 하에서, Ba/F3의 증식은 더 이상 MerTK 활성에 의존하지 않는다. 세포 성장 및 증식을 제조업체의 지침에 따라 Celltiter-Glo™ 시스템(Promega, USA)으로 측정하였다. 절반-최대 성장 억제 농도(GI50)값을 Prism6.0 소프트웨어(GraphPad, USA)로 계산하였다.
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
++++: IC50<10, +++: 10≤IC50<100, ++: 100≤IC50<1000, +: IC50≥1000 nM
++++: GI50<100, +++: 100≤GI50<500, ++: 500≤GI50<1000, +: GI50≥1000 nM
상기 표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 Mer 활성을 나타내었으며, 이 화합물은 암의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I로 나타내는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00529

    (식 중,
    X는 CR7 또는 N이며;
    Y는 CHR8, NR8 또는 O이고;
    Z는 CH2, CH2O, C(=O), C(=O)O, C(=O)NH, NR8, NHC(=O), O 또는 O(C=O)이고;
    R1은 H, 할로겐, C1-3 알킬, NHR8 또는 OR8이고;
    R2는 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴 또는 -L-아릴이고, 상기 C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴 또는 -L-아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
    R3은 H, 할로겐, CN, C1-3 알킬, 사이클로알케닐, C2-6 알케닐, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C(=O)R6, C1-2 알킬아릴, 아릴이거나; 또는
    R4 및 R5는 서로 조합되어 1개 또는 2개의 NR8, O 또는 S를 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 1개 또는 2개의 할로겐(들), C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고;
    R5'은 H이거나 R5 및 R5'은 서로 조합되어 카보닐을 형성할 수 있고;
    R6은 H, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, -NR15R16, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴, C1-2 알킬바이아릴, -L-아릴 또는 -L-바이아릴이고, 상기 C1-4 알킬, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴, C1-2 알킬바이아릴, -L-아릴 또는 -L-바이아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
    R7은 H, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고;
    R8은 H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬아릴 또는 C(=O)R10이고, 상기 C1-6 알킬 또는 C1-3 알킬아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
    Z가 NR8인 경우, R8 및 R6은 서로 조합되어 1개 내지 2개의 N 또는 0개 내지 2개의 O 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 할로겐, 하이드록실, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-COOR17, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴이고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴은 할로겐, 하이드록실, -CN, -NR15R16, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, -L-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)l-C(=O)-NR15R16으로 치환될 수 있고;
    R10은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 SO2R17이고;
    R17은 H, C1- 3알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
    L은 C1-3 알킬, C1-3 알킬O, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)l-NH-(CH2)m-, NR8, -NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-, NHC(=O), O, O(C=O)S, S(=O) 또는 SO2이고; 및
    l 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수임).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I로 나타내는 헤테로사이클릭 화합물이 하기 화학식 Ia로 나타나는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00530

    (식 중,
    X는 CH 또는 N이며;
    Y는 NR8 또는 O이고;
    W는 CH2, (CH2)2, NR11 또는 O이고;
    Z는 CH2, CH2O, C(=O), C(=O)O, C(=O)NH, NR8, NHC(=O), O 또는 O(C=O)이고;
    R3은 H, 할로겐, CN, C1-3 알킬, 사이클로알케닐, C2-6 알케닐, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
    R6은 H, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, -NR15R16, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴, C1-2 알킬바이아릴, -L-아릴 또는 -L-바이아릴이고, 상기 C1-4 알킬, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴, C1-2 알킬바이아릴, -L-아릴 또는 -L-바이아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
    R8은 H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬아릴 또는 C(=O)R10이고, 상기 C1-6 알킬 또는 C1-3 알킬아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
    Z가 NR8인 경우, R8 및 R6은 서로 조합되어 1개 내지 2개의 N 또는 0개 내지 2개의 O 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 할로겐, 하이드록실, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-COOR17, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴이고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴은 할로겐, 하이드록실, -CN, -NR15R16, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, -L-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)l-C(=O)-NR15R16으로 치환될 수 있고;
    R10은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
    R11은 H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬아릴 또는 C(=O)R10이고, 상기 C1-6 알킬 또는 C1-3 알킬아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 SO2R17이고;
    R17은 H, C1-3 알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
    R18 내지 R21은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이거나;
    R18 및 R19; 또는 R20 및 R21은 서로 조합되어 1개 또는 2개의 NR8, O 또는 S를 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 1개 또는 2개의 할로겐(들), C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고;
    L은 C1-3 알킬, C1-3 알킬O, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -(CH2)l-C(=O) -(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)l-NH-(CH2)m-, NR8, -NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-NHC(=O), O, O(C=O)S, S, S(=O) 또는 SO2이고; 및
    l 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수임).
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I로 나타내는 헤테로사이클릭 화합물이 하기 화학식 Ib로 나타나는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00531

    (식 중,
    X는 CH 또는 N이며;
    W는 CH2, NR11 또는 O이고;
    V1 및 V2는 각각 독립적으로 CR13R13 ', NR13 또는 O이고;
    V1 및 V2 중 적어도 하나는 CR13R13 '이고;
    X1 내지 X5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 CR14 또는 N이고;
    X1 내지 X5 중 적어도 하나는 CR14이고;
    R3은 H, 할로겐, CN, C1-3 알킬, 사이클로알케닐, C2-6 알케닐, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
    R9는 할로겐, 하이드록실, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-COOR17, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴이고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴은 할로겐, 하이드록실, -CN, -NR15R16, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, -L-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)l-C(=O)-NR15R16으로 치환될 수 있고;
    R10은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
    R11은 H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬아릴 또는 C(=O)R10이고, 상기 C1-6 알킬 또는 C1-3 알킬아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
    R13 및 R13'은 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬, C2-3 하이드록시알킬이고;
    각각의 R14는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NR15R16, -L-알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있거나; 복수의 R14 중 인접한 기들은 서로 결합되어 1개 또는 2개의 NR11, O 또는 S를 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 1개 또는 2개의 할로겐(들), C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 SO2R17이고;
    R17은 H, C1-3 알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;
    L은 C1-3 알킬, C1-3 알킬O, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)l-NH-(CH2)m-, NR8, -NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-, NHC(=O), O, O(C=O)S, S, S(=O) 또는 SO2이고; 및
    l 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수임).
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I로 나타내는 헤테로사이클릭 화합물이 하기 화합물 중 어느 하나로 나타나는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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  5. 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 조성물이 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하며, Mer 키나제의 억제에 의해 영향 받는 질환의 예방 또는 치료를 위해 이용되는 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, Mer 키나제의 억제에 의해 영향 받는 질환이 암 또는 면역 관련 질환인 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 암이 아교종, 아교육종, 역형성 별아교세포종, 수모세포종, 폐암, 소세포 폐암종, 경부 암종, 결장암, 직장암, 척삭종, 인후암, 카포시 육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 결장직장암, 자궁내막암, 난소암, 유방암, 췌장암, 전립샘암, 신장 세포 암종, 간 암종, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 고환 종양, 윌름 종양, 어윙 종양, 방광 암종, 혈관육종, 내피육종, 샘암종, 땀샘 암종, 피지선 육종, 유두모양 육종, 유두모양 샘암종, 낭성 샘육종, 기관지성 암종, 수질 암종, 비만세포종, 중피종, 윤활막종, 흑색종, 평활근육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 희소돌기아교세포종, 속귀 신경집종, 혈관모세포종, 수막종, 솔방울샘종, 뇌실막종, 머리인두종, 상피 암종, 배아 암종, 편평상피 세포 암종, 기저 세포 암종, 섬유육종, 점액종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 백혈병 및 이들 일차 종양에 이차적인 전이성 병소로 구성되는 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 면역-관련 질환이 감염 및 패혈증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  10. 면역 관련 질환 또는 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 암 또는 면역 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 조성물의 용도.
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