ES2799300T3 - Compuestos heteroarilo y su uso como fármacos terapéuticos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto heterocíclico representado por la siguiente Fórmula Ib, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde X es CH, o N; W es CH2, NR11, u O; V1 y V2 son cada uno independientemente CR13R13', NR13, u O; al menos uno de V1 y V2 es CR13R13'; X1 a X5 son iguales o diferentes entre sí, y son cada uno independientemente CR14 o N; al menos uno de X1 a X5 es CR14; R3 es H, halógeno, CN, alquilo C1-3, cicloalquenilo, alquenilo C2-6, arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, o alquilheterociclilo C1-2 cuyo arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, o alquilheterociclilo C1-2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9; R8 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilarilo C1-3, o C(=O)R10 cuyo alquilo C1-6 o alquilarilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9; R9 es halógeno, hidroxilo, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-6, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-COOR17, -L-alquilo, -L-cicloalquilo C3-10, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo, o -L-arilo cuyo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-6, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -L-alquilo, -L-cicloalquilo C3-10, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo o -L-arilo puede estar sustituido con halógeno, hidroxilo, -CN, -NR15R16, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, arilo, heterociclilo, -L-heterociclilo, o -(CH2)1-C(=O)-NR15R16; R10 es alquilo C1-3 o alquilarilo C1-3; R11 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilarilo C1-3 o C(=O)R10 cuyo alquilo C1-6 o alquilarilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9; R13 y R13' son cada uno independientemente H, alquilo C1-3, hidroxialquilo C2-3; cada R14 se selecciona independientemente de H, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR15R16, -L-alquilo, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo o -L-arilo cuyo alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9; o grupos adyacentes entre una pluralidad de R14 están unidos entre sí para formar un anillo cíclico de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 de NR11 O o S, y el anillo cíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógeno(s), alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o SO2R17; R17 es H, alquilo C1-3 o alquilarilo C1-3; L es alquilo C1-3, alquiloO C1-3, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)1-C(=O)-(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)1-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)1-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)1-NH-(CH2)m-, NR8, -NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-, NHC(=O), O, O(C=O) S, S, S(=O), o SO2; y 1 y m son cada uno independientemente un número entero de 0 a 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heteroarilo y su uso como fármacos terapéuticos
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos que tienen actividad inhibidora de la quinasa Mer, un estereoisómero de los mismos, un enantiómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, el uso para la preparación de composiciones farmacéuticas, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, métodos para el tratamiento de enfermedades mediante el uso de estas composiciones.
Antecedentes de la técnica
Los receptores transmembrana tirosina quinasa (RTK) comprenden una familia evolutivamente conservada de proteínas relacionadas estructuralmente. El gen Mer es un miembro de la familia de receptores quinasa Tyro3/Axl/Mer (TAM) y un protooncogen. Su expresión y activación anormales se encuentran junto con cánceres humanos tales como adenomas pituitarios, linfomas de células del manto y leucemia linfoblástica aguda de células T.
El sitio de unión al ATP es similar para todas las proteínas quinasa. Por esta razón, es un desafío encontrar un inhibidor que sea específico para el Mer. El compuesto 52, una purina trisustituida en 2,6,9 que ocupa el sitio de unión al ATP, fue en realidad la primera molécula que resultó exitosa en la inhibición de Mer (J Struct Biol. febrero de 2009; 165(2): 88-96). Este inhibidor tiene, sin embargo, potencia limitada y falta de selectividad. Últimamente, se han revelado varios compuestos principalmente mediante la modificación del Compuesto-52, incluidos UNC-569, UNC-1062 y UNC-2025 (ACS Med Chem Lett. 9 de febrero de 2012;3(2):129-134, Eur J Med Chem. julio de 2013;65:83-93, J Med Chem. 28 de agosto de 2014;57(16):7031-41).
El documento WO 2004/054977 describe inhibidores de quinasa basados en nicotinamida para el tratamiento de estados de enfermedad asociados a tirosina quinasa.
Es un objetivo de la invención proporcionar reactivos y métodos para regular un receptor tirosina quinasa Mer. Este y otros objetivos de la invención son proporcionados por una o más de las realizaciones descritas más adelante.
Descripción
Problema técnico
Se han descrito previamente varios inhibidores de quinasa Mer, pero tienen restos diferentes en el andamio de la presente invención. Se describen inhibidores de quinasa Mer altamente potentes y selectivos basados en andamios de aminopiridina o aminopirimidina.
La presente invención se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad de Mer, cuyos compuestos son útiles para la prevención y/o el tratamiento del cáncer y otras enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario tales como infección y sepsis.
Solución técnica
Nuevos inhibidores de quinasa Mer
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico representado por la siguiente Fórmula Ib, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula lb]
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en donde
X es CH, o N;
W es CH2, NR11, u O;
V1 y V2 son cada uno independientemente CR13R13', NR13, u O;
al menos uno de V1 y V2 es CR13R13';
XI a X5 son iguales o diferentes entre sí, y son cada uno independientemente CR14 o N;
al menos uno de X1 a X5 es CR14;
R3 es H, halógeno, CN, alquilo C1-3, cicloalquenilo, alquenilo C2-6, arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, o alquilheterociclilo C1-2 cuyo arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, o alquilheterociclilo C1-2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9; R8 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilarilo C1-3, o C(=O)R10 cuyo alquilo C1-6 o alquilarilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R9 es halógeno, hidroxilo, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-6, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-c Oo R17, -L-alquilo, -L-cicloalquilo C3-10, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo, o -L-arilo cuyo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-6, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -L-alquilo, -L-cicloalquilo C3-10, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo o -L-arilo puede estar sustituido con halógeno, hidroxilo, -CN, -NR15R16, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, arilo, heterociclilo, -L-heterociclilo, o -(CH2)1-C(=O)-NR15R16; R10 es alquilo C1-3 o alquilarilo C1-3;
R11 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilarilo C1-3 o C(=O)R10 cuyo alquilo C1-6 o alquilarilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R13 y R13' son cada uno independientemente H, alquilo C1-3, hidroxialquilo C2-3;
cada R14 se selecciona independientemente de H, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR15R16, -L-alquilo, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo o -L-arilo, cuyos alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R9; 0 grupos adyacentes entre una pluralidad de R14 están unidos entre sí para formar un anillo cíclico de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 de NR11 O o S, y el anillo cíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógeno(s), alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o SO2R17;
R17 es H, alquilo C1-3 o alquilarilo C1-3;
L es alquilo C1-3, alquiloO C1-3, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)1-C(=O)-(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)1-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)1-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)1-NH-(CH2)m-, NR8, -NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-, NHC(=O), O, O(C=O) S, S, S(=O), o SO2; y
1 y m son cada uno independientemente un número entero de 0 a 2.
También se describe en la presente descripción un compuesto heterocíclico representado por la siguiente fórmula I, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula I]
Figure imgf000003_0001
en donde:
X es CR7 o N;
Y es CHR8, NR8, u O;
Z es CH2, CH2O, C(=O), C(=O)O, C(=O)NH, NR8, NHC(=O), O u O(C=O);
R1 es H, halógeno, alquilo C1-3, NHR8 u OR8;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-4, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, alquilheterociclilo C1-2 o -L-arilo, cuyo alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, alquilheterociclilo C1-2 o -L-arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9; R3 es H, halógeno, CN, alquilo C1-3, cicloalquenilo, alquenilo C2-6, arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, o alquilheterociclilo C1-2 cuyo arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, o alquilheterociclilo C1-2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9; R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-10, C(=O) R6, alquilarilo C1-2, arilo; o
R4 y R5 pueden combinarse entre sí para formar un anillo cíclico de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 de NR8, O o S, y el anillo cíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógeno(s), alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R5' es H o R5 y R5' pueden combinarse entre sí para formar carbonilo;
R6 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-6, -NR15R16, arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, alquilheterociclilo C1-2, alquilbiarilo C1-2, -L-arilo o -L-biarilo, cuyo alquilo C1-4, arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, alquilheterociclilo C1-2, alquilbiarilo C1-2, -L-arilo o -Lbiarilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R7 es H, halógeno o alquilo C1-3;
R8 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilarilo C1-3 o C(=O)R10 cuyo alquilo C1-6 o alquilarilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9;
cuando Z es NR8, R8 y R6 pueden combinarse entre sí para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos N o 0 a 2 heteroátomos O;
R9 es halógeno, hidroxilo, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-6, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-c Oo R17, -L-alquilo, -L-cicloalquilo C3-10, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo, o -L-arilo cuyo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-6, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -L-alquilo, -L-cicloalquilo C3-10, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo o -L-arilo puede estar sustituido con halógeno, hidroxilo, -CN, -Nr 15R16, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, arilo, heterociclilo, -L-heterociclilo, o -(CH2)l-C(=O)-NR15R16; R10 es alquilo C1-3 o alquilarilo C1-3;
R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o SO2R17;
R17 es H, alquilo C1-3 o alquilarilo C1-3;
L es alquilo C1-3, alquiloO C1-3, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)l-NH-(CH2)m-, NR8,-NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-, NHC(=O), O, O(C=O) S, S(=O), o SO2; y
1 y m son cada uno independientemente un número entero de 0 a 2.
También se describe en la presente descripción un compuesto heterocíclico representado por la siguiente Fórmula Ia:
[Fórmula la]
Figure imgf000004_0001
en donde
X es CH, o N;
Y es NR8, u O;
W es CH2, (CH2)2, NR11, u O;
Z es CH2, CH2O, C(=O), C(=O)O, C(=O)NH, NR8, NHC(=O), O u O(C=O);
R3 es H, halógeno, CN, alquilo C1-3, cicloalquenilo, alquenilo C2-6, arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, o alquilheterociclilo C1-2 cuyo arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, o alquilheterociclilo C1-2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9; R6 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-6, -NR15R16, arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, alquilheterociclilo C1-2, alquilbiarilo C1-2, -L-arilo o -L-biarilo, cuyo alquilo C1-4, arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, alquilheterociclilo C1-2, alquilbiarilo C1-2, -L-arilo o -Lbiarilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R8 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilarilo C1-3 o C(=O)R10 cuyo alquilo C1-6 o alquilarilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9;
cuando Z es NR8, R8 y R6 pueden combinarse entre sí para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos N o 0 a 2 heteroátomos O;
R9 es halógeno, hidroxilo, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-6, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-c Oo R17, -L-alquilo, -L-cicloalquilo C3-10, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo, o -L-arilo cuyo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-6, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -L-alquilo, -L-cicloalquilo C3-10, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo o -L-arilo puede estar sustituido con halógeno, hidroxilo, -CN, -Nr 15R16, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, arilo, heterociclilo, -L-heterociclilo, o -(CH2)i-C(=O)-NR15R16; R10 es alquilo C1-3 o alquilarilo C1-3;
R11 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilarilo C1-3 o C(=O)R10 cuyo alquilo C1-6 o alquilarilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o SO2R17;
R17 es H, alquilo C1-3 o alquilarilo C1-3;
R18 a R21 son iguales o diferentes entre sí, y son cada uno independientemente H o halógeno; o
R18 y R19; o R20 y R21 pueden combinarse entre sí para formar un anillo cíclico de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 de NR8, O o S, y el anillo cíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógeno(s), alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
L es alquilo C1-3, alquiloO C1-3, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)i-C(=O) -(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)i-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)l-NH-(CH2)m-, NR8, -NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-NHC(=O), O, O(C=O) S, S, S(=O), o SO2; y
1 y m son cada uno independientemente un número entero de 0 a 2.
En la presente descripción, un halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
En la presente descripción, el alquilo puede ser lineal o ramificado, y el número de átomos de carbono del mismo no está particularmente limitado, pero es preferentemente de 1 a 6. Ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo y similares, o una cadena ramificada de los mismos, pero no se limitan a los mismos.
En la presente descripción, el cicloalquilo no está particularmente limitado, pero tiene preferentemente de 3 a 10 átomos de carbono. Ejemplos específicos de los mismos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, un grupo norbornilo, un grupo adamantilo y similares, pero no se limitan a los mismos.
En la presente descripción, el alcoxi puede ser lineal, ramificado o cíclico. El número de átomos de carbono del grupo alcoxi no está particularmente limitado, pero es preferentemente de 1 a 6. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y similares, pero no se limitan a los mismos.
En la presente descripción, el alquenilo puede ser lineal o ramificado, y el número de átomos de carbono del mismo no está particularmente limitado, pero es preferentemente de 2 a 6. Ejemplos específicos de los mismos incluyen vinilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-1 -butenilo, 1,3-butadienilo, y similares, pero no se limitan a los mismos.
En la presente descripción, el arilo puede ser monocíclico o policíclico y el número de átomos de carbono no está particularmente limitado, pero es preferentemente de 6 a 60. Ejemplos específicos del grupo arilo incluyen un grupo aromático monocíclico, tal como un grupo fenilo y un grupo aromático policíclico, tal como un grupo naftilo, un grupo antracenilo, un grupo fenantrenilo, un grupo pirenilo, un grupo perilenilo, un grupo tetracenilo, un grupo crisenilo, un grupo fluorenilo, un grupo acenaftacenilo, un grupo trifenileno y un grupo fluoranteno, y similares, pero no se limitan a los mismos.
En la presente descripción, el biarilo puede ser dos o más monocíclicos y/o policíclicos unidos entre sí.
En la presente descripción, el arilo en el alquilarilo y el biarilo es el mismo que los ejemplos descritos anteriormente del grupo arilo.
En la presente descripción, un heterocíclico o un heteroarilo incluye uno o más heteroátomos, por ejemplo, un grupo heterocíclico incluye uno o más de O, N, S, Si, Se y similares. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen un grupo tiofeno, un grupo furano, un grupo pirrol, un grupo imidazol, un grupo tiazol, un grupo oxazol, un grupo oxadiazol, un grupo triazol, un grupo piridilo, un grupo bipiridilo, un grupo triazina, un grupo acridilo, un grupo piridazina, un grupo pirrolidina, un grupo morfolina, un grupo piperazina, un grupo piperidina, un grupo tetrahidrofurano, un grupo pirazol, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolina, un grupo indol, un grupo carbazol, un grupo benzoxazol, un grupo bencimidazol, un grupo benzotiazol, un grupo benzocarbazol, un grupo benzotiofeno, un grupo dibenzotiofeno, un grupo benzofuranilo, un grupo fenantrolina, un grupo dibenzofuranilo y similares, pero no se limitan a los mismos.
En la presente descripción, el grupo "adyacente" puede significar un sustituyente sustituido con un átomo directamente unido a un átomo en el que está sustituido el sustituyente correspondiente, un sustituyente dispuesto estéricamente más cercano al sustituyente correspondiente u otro sustituyente sustituido con un átomo en el que está sustituido el sustituyente correspondiente. Por ejemplo, dos sustituyentes sustituidos en la posición orto en un anillo de benceno y dos sustituyentes sustituidos con el mismo carbono en un anillo alifático pueden interpretarse como grupos "adyacentes" entre sí.
En la presente descripción, el anillo cíclico o el anillo heterocíclico formado al unir dos o más R14 comprende cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, heteroarilo.
De acuerdo con realizaciones específicas de la presente invención, se proporcionan los compuestos heterocíclicos representados por la fórmula Ib representada por los siguientes compuestos.
Figure imgf000006_0001
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¡r¡d¡n-
Figure imgf000010_0001
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Composiciones farmacéuticas que comprenden nuevos inhibidores de la quinasa Mer
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos heterocíclicos, el estereoisómero de los mismos, el enantiómero de los mismos o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos junto con portadores farmacéuticamente aceptables.
Los portadores que se usan en la presente invención pueden ser aquellos que se usan convencionalmente en la técnica, y ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, azúcar, almidón, celulosa microcristalina, lactosa (hidrato de lactosa), glucosa, di-manitol, alginato, sales de metales alcalinotérreos, arcilla, polietilenglicol, fosfato de calcio dibásico anhidro o mezclas de los mismos.
Además, de acuerdo con otra realización de la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden contener aditivos tales como aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, agentes de ajuste del pH, antioxidantes y similares.
Ejemplos de los aglutinantes que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, almidón, celulosa microcristalina, sílice altamente dispersa, manitol, di-manitol, sacarosa, hidrato de lactosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (povidona), copolímero de polivinilpirrolidona (copovidona), hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, goma natural, goma sintética, copovidona, gelatina o mezclas de los mismos.
Ejemplos de los desintegrantes que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, almidones o almidones modificados tales como gliconato sódico de almidón, almidón de maíz, almidón de patata o almidón pregelatinizado; arcillas tales como bentonita, montmorillonita o veegum; celulosas tales como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa; alginas tales como alginato de sodio o ácido algínico; celulosas reticuladas tales como croscarmelosa de sodio; gomas tales como goma guar o goma xantana; polímeros reticulados tales como polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona); formulaciones efervescentes tales como bicarbonato de sodio o ácido cítrico; o mezclas de los mismos.
Ejemplos de los lubricantes que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, laurilsulfato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, benzoato de sodio, estearilfumarato de sodio, behenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, dióxido de silicio coloidal o mezclas de los mismos.
Ejemplos de los agentes de ajuste del pH que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes acidificantes tales como ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, estearato de sodio, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico o ácido cítrico, y agentes basificantes tales como carbonato de calcio precipitado, agua amoniacal, meglumina, carbonato de sodio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de sodio o fosfato de calcio tribásico.
Ejemplos de los antioxidantes que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, dibutilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, acetato de tocoferol, tocoferol, galato de propilo, hidrogenosulfito de sodio, pirosulfito de sodio y similares.
La presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingredientes activos, los compuestos heterocíclicos, el estereoisómero de los mismos, el enantiómero de los mismos o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y se usan para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que está influenciada por la inhibición de la quinasa Mer.
La presente invención proporciona que la enfermedad que está influenciada por la inhibición de la quinasa Mer es el cáncer o las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario.
El cáncer se selecciona del grupo que consiste en: glioma, gliosarcoma, astrocitoma anaplásico, meduloblastoma, cáncer de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer rectal, cordoma, cáncer de garganta, sarcoma de Kaposi, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, carcinoma hepático, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, tumor testicular, tumor de Wilms, tumor de Ewing, carcinoma de vejiga, angiosarcoma, endoteliosarcoma, adenocarcinoma, carcinoma de la glándula sudorípara, sarcoma de la glándula sebácea, sarcoma papilar, adenosarcoma papilar, cistadenosarcoma, carcinoma broncogénico, carcinoma medular, mastocitoma, mesotelioma, sinovioma, melanoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, oligodendroglioma, neuroma acústico, hemangioblastoma, meningioma, pinealoma, ependimoma, craneofaringioma, carcinoma epitelial, carcinoma embrionario, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, fibrosarcoma, mixoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, leucemia y lesiones metastásicas secundarias a estos tumores primarios.
La enfermedad relacionada con el sistema inmunitario se selecciona del grupo que consiste en infección y sepsis.
El término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de afecciones preexistentes.
La cantidad terapéutica varía de acuerdo con la enfermedad específica y puede ser determinada por el experto en la técnica sin un esfuerzo excesivo.
Además, el sujeto a tratar (incluso a modo de prevención) incluye mamíferos, particularmente seres humanos.
La dosis varía dependiendo del compuesto específico usado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Una dosis terapéutica es típicamente suficiente considerablemente para reducir la población de células no deseadas en el tejido diana mientras se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento generalmente continúa hasta que se produce una reducción considerable, por ejemplo, una reducción de al menos aproximadamente 50 % en la carga celular, y puede continuarse hasta que esencialmente no se detecten más células no deseadas en el cuerpo.
Compuesto para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario o cáncer La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos, isómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la invención para su uso en un método de tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario o cáncer.
Una composición farmacéutica como se describe en la descripción puede usarse para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario o cáncer.
Métodos para la preparación de nuevos inhibidores de quinasa Mer
Los compuestos de esta invención pueden prepararse de acuerdo con uno o más de los esquemas analizados más abajo. Estos métodos pueden ser usados directamente o con variaciones obvias por químicos entrenados para preparar productos intermedios clave y ciertos compuestos de esta invención.
Las secuencias sintéticas adecuadas se seleccionan fácilmente según las estructuras específicas de esta invención, pero dentro de la técnica conocida por los individuos que practican la síntesis orgánica, tales como los métodos resumidos en las bases de datos de química disponibles, como en CAS Scifinder y Elesevier Reaxys. En base a estos métodos generales, la habilitación para fabricar los compuestos de esta invención es sencilla y puede ponerse en práctica dentro de un conocimiento profesional común. Algunos métodos de síntesis generales para preparar los compuestos de esta invención se ilustran a continuación en los Esquemas 1-2 (no limitantes, solo para ilustración).
En general, se ilustra un enfoque general de los compuestos de esta invención
Figure imgf000019_0001
Esquema 1. Procedimiento general A
a) NBS, CH3CN, H2O; b) R1-B(OH)2 o su éster pinacol, Pd(PPh3)4, ac. K3PO4, dioxano, calor; c) NaOH, MeOH, calor; d) HATU, TEA, DMF
En general, se ilustra otro enfoque general de los compuestos de esta invención
Figure imgf000019_0002
Esquema 2. Procedimiento general B
NaOH, MeOH, calor; b) HATU, TEA, DMF; c) R1-B(OH)2 o su éster pinacol, Pd(PPh3)4, ac. K3PO4, Dioxano, calor Efectos ventajosos
Los nuevos compuestos heterocíclicos de acuerdo con la presente invención, un estereoisómero de los mismos, un enantiómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos exhiben el efecto de inhibir eficazmente la quinasa Mer.
Pueden usarse nuevos compuestos heterocíclicos de acuerdo con la presente invención, un estereoisómero de los mismos, un enantiómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la prevención o el tratamiento del cáncer o enfermedad relacionada con el sistema inmunitario.
Modo de invención
Con base en los estudios realizados y los resultados obtenidos hasta el momento, se considera que los siguientes compuestos (numerados del 1 al 458), incluidos los isómeros, las mezclas de isómeros, así como también las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son particularmente interesantes.
Métodos de síntesis generales
Ejemplos
Las realizaciones de la presente invención se describen en los siguientes ejemplos, que pretenden ilustrar y no limitar el alcance de esta invención. Se usan las abreviaturas comunes bien conocidas por los expertos en la técnica de síntesis. Cualquiera de los Ejemplos que no se encuentren dentro de las reivindicaciones se describen solo con fines de referencia.
Todos los reactivos químicos estaban disponibles comercialmente. La cromatografía de columna instantánea significa cromatografía en gel de sílice, a menos que se especifique lo contrario, que se realizó en el sistema T eledyne Combiflash-RF200. Los espectros de 1H NMR (ó, ppm) se registran en instrumentos de 400 MHz o 600 MHz. Se proporcionan los datos de espectroscopía de masas de un método de ionización positiva. La HPLC preparativa se realizó con las tecnologías Agilent G1361A.
Los ejemplos 55, 56, 58-60, 69-75, 79, 85, 87, 90-92, 95-128, 131, 173, 234, 241, 248-252, 362 y 456-458 son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1
2-amino-N-((1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Esquema para preparar el Compuesto del Ejemplo 1:
acido 1-metilpirazolo-4
Figure imgf000020_0001
boromco pmacol ester
PdfPPhsl Oftte ac. 2N K3P04, 1,4-dioxano
Figure imgf000020_0002
P ro d u c to In te rm e d io 1 Producto Intermedio 2
(
Figure imgf000020_0003
Producto Intermedio 1 A una mezcla de metil 2-amino-5-bromonicotinato (1.5 g, 6.5 mmol) y ácido 1-Metilpirazolo-4-borónico pinacol éster (1.76 g, 8.5 mmol) en 24 ml de 1,4-dioxano se añadió 8 ml de 2N K3PO4 ac. seguido por Pd(PPh3)4 (370 mg, 0.32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 1.25 g de sólido blancuzco.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 7.74(s, 1H), 7.91(s, 1H), 8.29(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35(d, J = 2.4 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 233.1 [M+H]+
Producto Intermedio 2 A una suspensión del producto intermedio 1 (1.2 g, 5.17 mmol) en 26 ml de MeOH se añadió 2N NaOH (4.3 ml, 8.63 mmol) y la mezcla se calentó a 65 °C por 1 hr, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se neutralizó (4.3 ml de 2N HCl), y el precipitado resultante se filtró, se lavó con MeOH, y se secó para dar 0.97 g de sólido blancuzco.
1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 3.82(s, 3H), 5.73(s, 2H), 7.77(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.13(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42(d, J = 2.4 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 219.1 [M+H]+
Ejemplo 1
2-amino-N-((1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
A una mezcla de producto intermedio 2 (43 mg, 0.2 mmol) y trietilamina (24 mg, 0.24 mmol) en 2 ml de DMF se añadió HATU (91 mg, 0.24 mmol) seguido por (1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentan-1-amina(38 mg, 0.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y luego se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 46 mg del compuesto del título.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.57 - 1.69 (m, 1H) 1.72 - 1.86 (m, 3H) 1.90 - 2.08 (m, 1H) 2.11 - 2.21 (m, 1H) 3.93 (s, 3H) 3.96 (dt, J=6.75, 4.26 Hz, 1H) 4.39 (td, J=7.34, 4.11 Hz, 1H) 4.61 (s, 2H) 7.13 - 7.24 (m, 1H) 7.27 (t, J=7.46 Hz, 2H) 7.32 (d, J=7.04 Hz, 2H) 7.79 - 7.90 (m, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1H) 8.46 (d, J=2.35 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
Ejemplo 2
2-amino-N-((1R,2R)-2-(benciloxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1R,2R)-2-(benciloxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1. MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
Ejemplo 3
2-amino-N-(trans-2-(benciloxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-2-(benciloxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1. MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
Ejemplo 4
2-amino-N-((1R,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1R,2S)-2-(benciloxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000021_0001
MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
Ejemplo 5
2-amino-N-(cis-2-(benciloxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando cis-2-(benciloxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000021_0002
MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
Ejemplo 6
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((2-metilbencil)oxi)ciclopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((2-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000022_0001
MS (ESI, m/z): 406.2 [M+H]+
Ejemplo 7
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-etilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-etilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000022_0002
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo 8
2-amino-N-((1S,2S)-2-((4-etilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-etilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000022_0003
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo 9
2-amino-N-(trans-2-((4-etilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-2-((4-etilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000022_0004
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo 10
2-amino-N-((1S,2S)-2-((4-isopropilbencil)oxi)cidopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-isopropilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000023_0001
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
Ejemplo 11
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((2,3-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-23-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000023_0002
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo 12
2-amino-N-((1R,2R)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1R,2R)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000023_0003
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo 13
2-amino-N-(trans-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000024_0001
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo 14
2-amino-N-((1S,2S)-2-((2,3-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((2,3-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000024_0002
Ejemplo 15
2-amino-N-((1S,2S)-2-((2,6-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((2,6-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000024_0003
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo 16
2-amino-N-((1S,2S)-2-((2,5-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((2,5-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000024_0004
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo 17
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3,5-dimetilbencil)oxi)cidopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,5-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000025_0001
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo 18
2-amino-N-((1S,2S)-2-((2,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((2,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000025_0002
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo 19
2-amino-N-((1S,2S)-2-((4-etil-3-metilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-etil-3-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000025_0003
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
Ejemplo 20
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3,4-dietilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dietilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000026_0001
MS (ESI, m/z): 448.3 [M+H]+
Ejemplo 21
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-etil-4-metilbencil)oxi)cidopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-etil-4-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000026_0002
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
Ejemplo 22
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((3-propilbencil)oxi)ciclopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-propilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000026_0003
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
Ejemplo 23
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-ciclopentilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-ciclopentilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000026_0004
MS (ESI, m/z): 460.3 [M+H]+
Ejemplo 24
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-isopropilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-isopropilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000027_0001
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
Ejemplo 25
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((3-(prop-1-en-2-il)bencil)oxi)cidopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-(prop-1-en-2-il)bencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000027_0002
MS (ESI, m/z): 432.2 [M+H]+
Ejemplo 26
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-cidopropilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-ddopropilbendl)oxi)ddopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000027_0003
MS (ESI, m/z): 432.2 [M+H]+
Ejemplo 27
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-ciclobutilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-ciclobutilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000027_0004
MS (ESI, m/z): 446.3 [M+H]+
Ejemplo 28
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-etinilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-etinilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000028_0001
MS (ESI, m/z): 416.2 [M+H]+
Ejemplo 29
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)ciclopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000028_0002
MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+
Ejemplo 30
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((3-nitrobencil)oxi)ciclopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-nitrobencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
MS (ESI, m/z): 437.2 [M+H]+
Figure imgf000028_0003
Ejemplo 31
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-cianobencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando 3-((((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)metil)benzonitrilo, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000028_0004
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.58 - 1.70 (m, 1H) 1.73 - 1.90 (m, 3H) 1.95 - 2.07 (m, 1H) 2.11 - 2.22 (m, 1H) 3.88 -3.98 (m, 4H) 4.36 - 4.44 (m, 1H) 4.61 - 4.72 (m, 2H) 7.43 - 7.51 (m, 1H) 7.57 (br d, J=7.43 Hz, 1H) 7.63 (br d, J=7.43 Hz, 1H) 7.70 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.23 (d, J=1.96 Hz, 1H) 8.45 (d, J=1.96 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 417.2 [M+H]+
Ejemplo 32
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-hidroxibencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-hidroxibencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000029_0001
MS (ESI, m/z): 408.2 [M+H]+
Ejemplo 33
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-metiloxibencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-metiloxibencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000029_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.54 - 1.65 (m, 1H) 1.68 - 1.88 (m, 3H) 1.95 - 2.07 (m, 1H) 2.09 - 2.22 (m, 1H) 3.65 -3.74 (m, 3H) 3.88 - 3.98 (m, 4H) 4.33 - 4.43 (m, 1H) 4.51 - 4.66 (m, 2H) 6.74 (dd, J=8.41, 1.76 Hz, 1H) 6.83 - 6.93 (m, 2H) 7.12 - 7.22 (m, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.22 (d, J=1.96 Hz, 1H) 8.45 (d, J=1.96 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 422.2 [M+H]+
Ejemplo 34
2-amino-N-((1R,2R)-2-((3-metoxibencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1R,2R)-2-((3-metoxibencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000029_0003
MS (ESI, m/z): 422.2 [M+H]+
Ejemplo 35
2-amino-N-((1S,2S)-2-((4-metoxibencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-metoxibencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000030_0001
MS (ESI, m/z): 422.2 [M+H]+
Ejemplo 36
2-amino-N-((1R,2R)-2-((4-metoxibencil)oxi)cidopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1R,2R)-2-((4-metoxibencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000030_0002
MS (ESI, m/z): 422.2 [M+H]+
Ejemplo 37
2-amino-N-(trans-2-((3,5-dimetoxibencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-2-((3,5-dimetoxibencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000030_0003
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H]+
Ejemplo 38
2-amino-N-((1S,2S)-2-((2,3-dimetoxibencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((2,3-dimetoxibencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000030_0004
MS (ESI, m/z): 452.2 [M+H]+
Ejemplo 39
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((3-fenoxibencil)oxi)cidopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-fenoxibencil)oxi)cidopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000031_0001
MS (ESI, m/z): 484.2 [M+H]+
Ejemplo 40
2-amino-N-((1S,2S)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il-metoxi)ddopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)mcotmamida
Usando (1S,2S)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetoxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000031_0002
MS (ESI, m/z): 436.2 [M+H]+
Ejemplo 41
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((4-(metiltio)bencil)oxi)ciclopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-(metiltio)bencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000031_0003
MS (ESI, m/z): 438.2 [M+H]+
Ejemplo 42
metil 3-((((1S,2S)-2-(2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamido)ciclopentil)oxi)metil)benzoato
Usando metil 3-((((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)metil)benzoato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000032_0001
MS (ESI, m/z): 450.2 [M+H]+
Ejemplo 43
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-dorobendl)oxi)ddopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)mcotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-dorobendl)oxi)ddopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000032_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.62 (br dd, J=13.50, 6.46 Hz, 1H) 1.72 - 1.87 (m, 3H) 1.94 - 2.05 (m, 1H) 2.16 (br d, J=6.65 Hz, 1H) 3.89 - 3.97 (m, 4H) 4.38 (br d, J=4.70 Hz, 1H) 4.55 - 4.66 (m, 2H) 7.20 (br s, 1H) 7.22 - 7.28 (m, 2H) 7.34 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.22 (d, J=2.35 Hz, 1H) 8.44 (br d, J=2.35 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 426.2 [M+H]+
Ejemplo 44
2-amino-N-(trans-2-((3-dorobendl)oxi)ddopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-2-((3-dorobencil)oxi)ddopentan-1-amma, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000032_0003
MS (ESI, m/z): 426.2 [M+H]+
Ejemplo 45
2-amino-N-(trans-2-((4-clorobencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-2-((4-clorobencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000032_0004
MS (ESI, m/z): 426.2 [M+H]+
Ejemplo 46
2-amino-N-(trans-2-((3,4-didorobencil)oxi)cidopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-2-((3,4-diclorobendl)oxi)cidopentan-1-amma, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000033_0001
MS (ESI, m/z): 460.1 [M+H]+
Ejemplo 47
2-amino-N-(trans-2-((2-fluorobencil)oxi)ddopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)mcotmamida
Usando trans-2-((2-fluorobencil)oxi)cidopentan-1-amma, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000033_0002
(trans-racemato)
MS (ESI, m/z): 410.2 [M+H]+
Ejemplo 48
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-fluorobencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-fluorobencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000033_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.63 (dq, J=13.69, 7.17 Hz, 1H) 1.70 - 1.88 (m, 3H) 1.93 - 2.06 (m, 1H) 2.15 (dt, J=13.69, 6.85 Hz, 1H) 3.87 - 4.00 (m, 4H) 4.34 - 4.42 (m, 1H) 4.62 (s, 2H) 6.92 (td, J=8.61, 1.96 Hz, 1H) 7.03 - 7.16 (m, 2H) 7.27 (dd, J=8.02, 6.06 Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.22 (d, J=1.96 Hz, 1H) 8.49 (d, J=1.96 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 410.2 [M+H]+
Ejemplo 49
2-amino-N-(trans-2-((4-bromo-2-fluorobencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-2-((4-bromo-2-fluorobencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000034_0001
MS (ESI, m/z): 488.1/490.1 [M+H]+
Ejemplo 50
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(trans-2-((2,4,5-trifluorobencil)oxi)ciclopentil)nicotinamida
Usando trans-2-((2,4,5-trifluorobencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000034_0002
MS (ESI, m/z): 446.2 [M+H]+
Ejemplo 51
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-bromobencil)oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-bromobencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000034_0003
MS (ESI, m/z): 470.1/472.1 [M+H]+
Ejemplo 52
2-amino-N-(trans-2-((3-bromo-4-fluorobendl)oxi)ddopentil)-5-(1-metiMH-pirazol-4-il)mcotinamida
Usando trans-2-((3-bromo-4-fluorobendl)oxi)ddopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000035_0001
MS (ESI, m/z): 488.1/490.1 [M+H]+
Ejemplo 53
2-amino-N-((1R,2R)-2-((3-bromo-4-fluorobendl)oxi)ddopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)mcotmamida
Usando (1R,2R)-2-((3-bromo-4-fluorobendl)oxi)ddopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000035_0002
MS (ESI, m/z): 488.1/490.1 [M+H]+
Ejemplo 54
2-amino-N-((1S,2S)-2-(1-(4-bromofenil)etoxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-(1-(4-bromofenil)etoxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000035_0003
MS (ESI, m/z): 484.1/486.1 [M+H]+
Ejemplo 55
Metil (3-((((1S,2S)-2-(2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamido)cidopentil)oxi)metil)benzoil)glicinato
Usando metil (3-((((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)metil)benzoil)glicinato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000036_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.58 - 1.70 (m, 1H) 1.73 - 1.90 (m, 3H) 1.95 - 2.07 (m, 1H) 2.11 - 2.22 (m, 1H) 3.88 -3.98 (m, 4H) 4.36 - 4.44 (m, 1H) 4.61 - 4.72 (m, 2H) 7.43 - 7.51 (m, 1H) 7.57 (br d, J=7.43 Hz, 1H) 7.63 (br d, J=7.43 Hz, 1H) 7.70 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.23 (d, J=1.96 Hz, 1H) 8.45 (d, J=1.96 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 507.2[M+H]+
Ejemplo 56
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-((2-hidroxietil)carbamoil)bencil)-oxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida Usando metil (3-((((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)metil)-N-(2-hidroxietil)-benzamida, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000036_0002
MS (ESI, m/z): 479.2[M+H]+
Ejemplo 57
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((3-(piperidina-4-carboxamido)bencil)-oxi)ciclopentil)nicotinamida Usando tert-butil 4-((3-((((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)metil)fenil)carbamoil)-piperidina-1-carboxilato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1 y seguido de desprotección con TFA.
Figure imgf000036_0003
MS (ESI, m/z): 518.3[M+H]+
Ejemplo 58
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-((S)-2-aminopropanamido)bencil)oxi)-ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida Usando tert-butil ((S)-1-((3-((((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)metil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1 y seguido de desprotección con TFA.
Figure imgf000037_0001
MS (ESI, m/z): 478.3[M+H]+
Ejemplo 59
N-((1S,2S)-2-((3-((S)-2-acetamidopropanamido)bencil)oxi)-ciclopentil)-2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida Usando (S)-2-acetamido-N-(3-((((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)metil)fenil)-propanamida, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000037_0002
MS (ESI, m/z): 520.3[M+H]+
Ejemplo 60
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-(3-aminopropanamido)bencil)oxi)-ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida Usando tert-butil (3-((3-((((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)metil)fenil)amino)-3-oxopropil)carbamato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1 y seguido de desprotección con TFA.
Figure imgf000037_0003
Ejemplo 61
N-((1S,2S)-2-((3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)bencil)oxi)ciclopentil)-2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)bencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000038_0001
MS (ESI, m/z): 459.2 [M+H]
Ejemplo 62
N-((1S,2S)-2-((4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)bencil)oxi)cidopentil)-2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)bencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000038_0002
MS (ESI, m/z): 459.2 [M+H]+
Ejemplo 63
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)cidopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)ddopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000038_0003
MS (ESI, m/z): 442.2 [M+H]+
Ejemplo 64
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-(quinolm-8-ilmetoxi)ddopentil)mcotinamida
Usando (1S,2S)-2-(quinolin-8-ilmetoxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000039_0001
MS (ESI, m/z): 443.2 [M+H]+
Ejemplo 65
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)cidopentil)nicotinamida Usando (1S,2S)-2-((2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000039_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.62 (br d, J=5.87 Hz, 2H) 1.67 - 1.87 (m, 5H) 1.93 - 2.09 (m, 2H) 2.14 (br s, 3H) 2.28 (br s, 2H) 3.92 (s, 3H) 4.37 (br d, J=5.48 Hz, 1H) 4.49 - 4.65 (m, 2H) 6.00 (br s, 1H) 7.18 - 7.30 (m, 2H) 7.54 (br s, 1H) 7.59 - 7.69 (m, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.38 (s, 1H);
MS (ESI, m/z): 472.3 [M+H]+
Ejemplo 66
N-(trans-2-([1,1'-bifenil]-2-ilmetoxi)ciclopentil)-2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-2-([1,1'-bifenil]-2-ilmetoxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000039_0003
MS (ESI, m/z): 468.2 [M+H]+
Ejemplo 67
N-((1S,2S)-2-([1,1 -bifeml]-3-ilmetoxi)ddopentil)-2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetoxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000040_0001
MS (ESI, m/z): 468.2 [M+H]+
Ejemplo 68
N-((1S,2S)-2-([1,1 -bifeml]-4-ilmetoxi)ddopentil)-2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-3-([1,1-bifenil]-4-ilmetoxi)ddopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000040_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.59 (br d, J=1.17 Hz, 1H) 1.79 (br s, 3H) 1.97 (br s, 1H) 2.11 - 2.21 (m, 1H) 3.62 (s, 2H) 3.87 (s, 3H) 3.97 (br s, 1H) 4.39 (br s, 1H) 4.65 (br d, J=13.69 Hz, 2H) 7.34 - 7.42 (m, 2H) 7.50 (br t, J=7.43 Hz, 2H) 7.80 (s, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.17 (br s, 1H) 8.29 - 8.34 (m, 1H);
MS (ESI, m/z): 468.2 [M+H]+
Ejemplo 69
2-amino-N-((1S,2S)-2-hidroxicidopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-aminociclopentan-1-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000040_0003
MS (ESI, m/z): 40.2 [M+H]+
Ejemplo 70
2-amino-N-(cis-2-hidroxiciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando cis-2-aminociclopentan-1-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000040_0004
MS (ESI, m/z): 302.2 [M+H]+
Ejemplo 71
N-((1S,2S)-2-(benciloxi)cidopentil)-2-(etilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando ácido 2-(etilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotínico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000041_0001
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo 72
N-((1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)-2-((3,4-dimetilbencil-)amino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando ácido 2-((3,4-dimetilbencil)amino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotínico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000041_0002
MS (ESI, m/z): 41.3 [M+H]+
Ejemplo 73
2-amino-N-((6R,7S)-6-(benciloxi)-1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-7-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (6R,7S)-6-(benciloxi)-1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-7-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000041_0003
MS (ESI, m/z): 450.2 [M+H]+
Ejemplo 74
2-amino-N-(trans-2-(benciloxi)ciclohexil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-2-(benciloxi)ciclohexan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000042_0001
MS (ESI, m/z): 406.2 [M+H]+
Ejemplo 75
2-amino-N-((1S,2S)-2-(benciloxi)cidohexil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-(benciloxi)ciclohexan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000042_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.28 - 1.47 (m, 4H) 1.77 (br s, 1H) 1.83 (br s, 1H) 1.97 (s, 1H) 2.29 (br s, 1H) 3.38 (br d, J=9.39 Hz, 1H) 3.92 (s, 3H) 3.99 (br d, J=10.17 Hz, 1H) 4.41 - 4.47 (m, 1H) 4.68 (br d, J=12.13 Hz, 1H) 7.13 (dt, J=14.57, 6.99 Hz, 3H) 7.25 (br d, J=7.43 Hz, 2H) 7.77 (s, 1H) 7.89 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.25 (br s, 1H);
MS (ESI, m/z): 406.2 [M+H]+
Ejemplo 76
2-amino-N-(trans-2-(bencil(metil)amino)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-N1-bencil-N1-metilciclopentano-1,2-diamina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000042_0003
MS (ESI, m/z): 405.2 [M+H]+
Ejemplo 77
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-(fenoximetil)ciclopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-(fenoximetil)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000042_0004
MS (ESI, m/z): 392.2 [M+H]+
Ejemplo 78
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3,4-dimetilfenoxi)metil)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilfenoxi)metil)ciclopentan-43-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000043_0001
MS (ESI, m/z): 420.43 [M+H]+
Ejemplo 79
2-amino-N-(trans-2,2-difluoro-5-(fenoximetil)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (trans-2,2-difluoro-5-(fenoximetil)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000043_0002
MS (ESI, m/z): 428.2 [M+H]+
Ejemplo 80
2-amino-N-((1S,2S)-2-(((2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)-metil)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida Usando (1S,2S)-2-(((2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)metil)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000043_0003
MS (ESI, m/z): 432.2 [M+H]+
Ejemplo 81
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((3,4,5-trimetilfenoxi)metil)ciclopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4,5-trimetilfenoxi)metil)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000043_0004
MS (ESI, m/z): 44.3 [M+H]+
Ejemplo 82
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3-(dimetilamino)fenoxi)-metil)cidopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando 3-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)metoxi)-N,N-dimetilanilina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000044_0001
MS (ESI, m/z): 435.2 [M+H]+
Ejemplo 83
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((3-(piperidina-1-carbonil)fenoxi)metil)ciclopentil)nicotinamida Usando (3-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)metoxi)fenil)(piperidin-1-il)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000044_0002
MS (ESI, m/z): 503.3 [M+H]+
Ejemplo 84
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((4-fenoxifenoxi)metil)ciclopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-fenoxifenoxi)metil)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000044_0003
MS (ESI, m/z): 44.2 [M+H]+
Ejemplo 85
2-amino-N-((1S,2S)-2-((benciloxi)metil)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((benciloxi)metil)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000044_0004
MS (ESI, m/z): 406.2 [M+H]+
Ejemplo 86
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((lS,2S)-2-(((4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)metil)ciclopentil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-(((4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)metil)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000045_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.56 - 1.65 (m, 1H) 1.67 - 1.75 (m, 1H) 1.79 (br d, J=6.46 Hz, 1H) 1.85 (br d, J=8.80 Hz, 1H) 2.03 - 2.12 (m, 1H) 2.16 (br dd, J=12.91, 5.87 Hz, 1H) 2.43 - 2.51 (m, 1H) 2.84 (s, 3H) 3.75 (s, 2H) 3.89 (s, 3H) 4.10 (d, J=5.87 Hz, 2H) 4.30 - 4.38 (m, 1H) 6.96 (d, J=8.80 Hz, 2H) 7.38 (br d, J=8.22 Hz, 2H) 7.50 (dd, J=16.43, 8.22 Hz, 4H) 7.86 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.21 (d, J=2.35 Hz, 1H) 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 580.3 [M+H]+
Ejemplo 87
(1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil 2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinato
Usando (1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentan-1-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000045_0002
MS (ESI, m/z): 393.2 [M+H]+
Ejemplo 88
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2R)-2-fenetilciclopentil)nicotinamida
Usando (1S,2R)-2-fenetilciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000045_0003
MS (ESI, m/z): 390.2 [M+H]+
Ejemplo 89
2-amino-N-(trans-4-(benciloxi)tetrahidrofuran-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-4-(benciloxi)tetrahidrofuran-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000046_0001
MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H]+
Ejemplo 90
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(trans-4-morfolinotetrahidrofuran-3-il)nicotinamida
Usando trans-4-morfolinotetrahidrofuran-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000046_0002
MS (ESI, m/z): 373.2 [M+H]
Ejemplo 91
2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(trans-4-(pirrolidin-1-il)tetrahidrofuran-3-il)nicotinamida
Usando trans-4-(pirrolidin-1-il)tetrahidrofuran-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000046_0003
MS (ESI, m/z): 357.2 [M+H]+
Ejemplo 92
2-amino-N-(cis-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando cis-4-aminotetrahidrofuran-3-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000046_0004
MS (ESI, m/z): 304.1 [M+H]+
Ejemplo 93
2-amino-N-(4-(benciloxi)-1-metilpirrolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-4-(benciloxi)-1-metilpirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000047_0001
MS (ESI, m/z): 407.2 [M+H]+
Ejemplo 94
2-amino-N-(trans-4-(benciloxi)-1-isopropilpirrolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando trans-4-(benciloxi)-1-isopropilpirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000047_0002
MS (ESI, m/z): 435.2 [M+H]+
Ejemplo 95
(R)-2-amino-N-(2-(benciloxi)propil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (R)-2-(benciloxi)propan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000047_0003
MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H]+
Ejemplo 96
(S)-2-amino-N-(2-(benciloxi)propil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (S)-2-(benciloxi)propan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000047_0004
MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H]+
Ejemplo 97
(S)-2-amino-N-(1-(benciloxi)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (S)-1-(benciloxi)propan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000048_0001
MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H]+
Ejemplo 98
(R)-2-amino-N-(1-(benciloxi)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (R)-1-(benciloxi)propan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000048_0002
MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H]+
Ejemplo 99
2-amino-N-(1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando 1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000048_0003
MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H]+
Ejemplo 100
(R)-2-amino-N-(1-((3,4-dimetilbencil)oxi)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (R)-1-((3,4-dimetilbencil)oxi)propan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000048_0004
MS (ESI, m/z): 394.48 [M+H]+
Ejemplo 48
(S)-2-amino-N-(2-((3,4-dimetilbencil)oxi)propil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)propan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000049_0001
MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H]+
Ejemplo 102
(R)-2-am¡no-N-(1-((4-clorobenc¡l)ox¡)propan-2-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (R)-1-((4-clorobenc¡l)ox¡)propan-2-am¡na, se obtuvo el compuesto del título como se descr¡b¡ó para el ejemplo 1.
Figure imgf000049_0002
MS (ESI, m/z): 400.2 [M+H]+
Ejemplo 103
(S)-2-am¡no-N-(2-((4-clorobenc¡l)ox¡)prop¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (S)-2-((4-clorobenc¡l)ox¡)propan-1-am¡na, se obtuvo el compuesto del título como se descr¡b¡ó para el ejemplo 1.
Figure imgf000049_0003
MS (ESI, m/z): 400.2 [M+H]+
Ejemplo 104
(R)-2-am¡no-N-(1-((3,4-d¡clorobenc¡l)ox¡)propan-2-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (R)-1-((3,4-d¡clorolbenc¡l)ox¡)propan-2-am¡na, se obtuvo el compuesto del título como se descr¡b¡ó para el ejemplo 1.
Figure imgf000049_0004
MS (ESI, m/z): 434.1 [M+H]+
Ejemplo 105
(S)-2-am¡no-N-(2-((3,4-d¡clorobenc¡l)ox¡)prop¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (S)-2-((3,4-diclorobencil)oxi)propan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000050_0001
MS (ESI, m/z): 419.1 [M+H]+
Ejemplo 106
(R)-2-amino-N-(1-((3-metoxibencil)oxi)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (R)-1-((3-metoxibencil)oxi)propan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000050_0002
Ejemplo 107
(S)-2-amino-N-(2-((3-metoxibencil)oxi)propil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (S)-2-((3-metoxibencil)oxi)propan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000050_0003
MS (ESI, m/z): 396.2 [M+H]+
Ejemplo 108
(R)-2-amino-N-(1-(benciloxi)butan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (R)-1-(benciloxi)butan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000050_0004
MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H]+
Ejemplo 109
(S)-2-amino-N-(1-(benciloxi)-3-metilbutan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (S)-1-(benciloxi)-3-metilbutan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000051_0001
MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H]+
Ejemplo 110
(R)-2-amino-N-(1-(benciloxi)-3-metilbutan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (R)-1-(benciloxi)-3-metilbutan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H]
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 111
(S)-2-amino-N-(1-(benciloxi)-4-metilpentan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (S)-1-(benciloxi)-4-metilpentan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000051_0003
MS (ESI, m/z): 408.2 [M+H]+
Ejemplo 112
(R)-2-amino-N-(1-(benciloxi)-4-metilpentan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (R)-1-(benciloxi)-4-metilpentan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000051_0004
MS (ESI, m/z): 408.2 [M+H]+
Ejemplo 113
(R)-2-amino-N-(2-(benciloxi)-1-ciclohexiletil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (R)-2-(benciloxi)-1-ciclohexiletan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000052_0001
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
Ejemplo 52
(R)-2-am¡no-N-(1-c¡clohex¡l-2-h¡drox¡et¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (R)-2-am¡no-2-c¡clohex¡letan-1-o1, se obtuvo el compuesto del título como se descr¡b¡ó para el ejemplo 1.
Figure imgf000052_0002
MS (ESI, m/z): 344.3 [M+H]+
Ejemplo 115
(S)-2-am¡no-N-(2-(benc¡lox¡)-1-fen¡let¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (S)-2-(benc¡lox¡)-1-fen¡letan-1-am¡na, se obtuvo el compuesto del título como se descr¡b¡ó para el ejemplo 1.
Figure imgf000052_0003
MS (ESI, m/z): 428.2 [M+H]+
Ejemplo 116
(R)-2-am¡no-N-(2-(benc¡lox¡)-1-fen¡let¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (R)-2-(benc¡lox¡)-1-fen¡letan-1-am¡na, se obtuvo el compuesto del título como se descr¡b¡ó para el ejemplo 1.
MS (ESI, m/z): 428.2 [M+H]+
Figure imgf000052_0004
Ejemplo 117
(S)-2-amino-N-(1-(benciloxi)-3-fenilpropan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (S)-1-(benciloxi)-3-fenilpropan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000053_0001
MS (ESI, m/z): 442.2 [M+H]+
Ejemplo 118
(R)-2-amino-N-(1-(benciloxi)-3-fenilpropan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (R)-1-(benciloxi)-3-fenilpropan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
MS (ESI, m/z): 442.2 [M+H]+
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 119
(R)-2-amino-N-(1-(ciclobutilmetoxi)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (R)-1-(ciclobutilmetoxi)propan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000053_0003
MS (ESI, m/z): 344.2 [M+H]+
Ejemplo 120
metil N-(2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinoil)-O-bencil-L-serinato
Usando metil O-bencil-L-serinato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000053_0004
MS (ESI, m/z): 410.2 [M+H]+
Ejemplo 121
metil N-(2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinoil)-O-bencil-L-treoninato
Usando metil O-bencil-L-treoninato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000054_0001
MS (ESI, m/z): 424.2 [M+H]+
Ejemplo 1222-amino-N-((2S,3R)-3-(benciloxi)-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida Usando (2S,3R)-2-amino-3-(benciloxi)-N-metilbutanamida, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000054_0002
MS (ESI, m/z): 423.2 [M+H]+
Ejemplo 123
2-amino-N-((2S,3R)-3-(benciloxi)-1-oxo-1-(propilamino)butan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (2S,3R)-2-amino-3-(benciloxi)-N-propilbutanamida, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000054_0003
MS (ESI, m/z): 451.2 [M+H]+
Ejemplo 124
2-amino-N-((2S,3R)-3-(benciloxi)-1-(ciclopentilamino)-1-oxobutan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida Usando (2S,3R)-2-amino-3-(benciloxi)-N-ciclopentilbutanamida, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000054_0004
MS (ESI, m/z): 477.3 [M+H]+
Ejemplo 125
2-amino-N-((2S,3R)-3-(benciloxi)-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando (2S,3R)-2-amino-3-(benciloxi)-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
MS (ESI, m/z): 463.2 [M+H]+
Figure imgf000055_0001
Ejemplo 126
bencil (2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinoil)-L-alaninato
Usando bencil L-alaninato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000055_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.51 (d, J=7.43 Hz, 3H) 3.92 (s, 3H) 4.64 (d, J=7.43 Hz, 1H) 5.12 - 5.25 (m, 2H) 7.21 - 7.42 (m, 5H) 7.84 (s, 1H) 7.96 - 8.00 (m, 1H) 8.21 - 8.27 (m, 1H) 8.54 (d, J=2.35 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H]+
Ejemplo 127
bencil (2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinoil)-L-valinato
Usando bencil L-valinato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000055_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.00 (dd, J=9.19, 6.85 Hz, 6 H) 2.16 - 2.36 (m, 1H) 4.46 - 4.55 (m, 1H) 5.10 - 5.30 (m, 2H) 7.22 - 7.41 (m, 5H) 7.84 (d, J=0.78 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.24 (d, J=1.96 Hz, 1H) 8.48 (d, J=2.35 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 408.2 [M+H]+
Ejemplo 128
bencil (2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinoil)-L-serinato
Usando bencil L-serinato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000055_0004
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 3.94 - 4.07 (m, 2H) 4.78 (dd, J=5.48, 4.30 Hz, 1H) 5.21 (s, 2H) 7.23 - 7.43 (m, 5H) 7.86 (d, J=0.78 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.24 (d, J=1.96 Hz, 1H) 8.64 (d, J=1.96 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 396.2 [M+H]+
Ejemplo 129
3-amino-N-((1S,2S)-2-(bendloxi)ddopentil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazma-2-carboxamida
Usando ácido 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazina-2-carboxílico y (1S,2S)-2-(bendloxi)ddopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000056_0001
MS (ESI, m/z): 393.2[M+H]+
Ejemplo 130
3-amino-N-((1S,2S)-2-((3,4-dimetilbendl)oxi)ddopentil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazma-2-carboxamida
Usando ácido 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazina-2-carboxílico y (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ddopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000056_0002
MS (ESI, m/z): 421.2 [M+H]+
Ejemplo 131
(S)-3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirazina-2-carboxamida
Usando ácido 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazina-2-carboxílico y (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
MS (ESI, m/z): 349.2 [M+H]+
Figure imgf000056_0003
Ejemplo 132
3-amino-N-(trans-4-(benciloxi)tetrahidrofuran-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazina-2-carboxamida
Usando ácido 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazina-2-carboxílico y trans-4-(benciloxi)tetrahidrofuran-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
Figure imgf000056_0004
MS (ESI, m/z): 395.2 [M+H]+
Ejemplo 133
3-amino-N-(cis-4-(benciloxi)tetrahidrofuran-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazina-2-carboxamida
Usando ácido 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazina-2-carboxílico y cis-4-(benciloxi)tetrahidrofuran-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 1.
MS (ESI, m/z): 395.2 [M+H]+
Figure imgf000057_0001
Ejemplo 134
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 134:
Figure imgf000057_0002
Producto Intermedio 3 Producto Intermedio 2
Figure imgf000057_0003
Producto Intermedio 3
A una solución de metil 2-amino-5-bromonicotinato (560 mg, 2.42 mmol) en 10 ml de MeOH se añadió 2N NaOH (2 ml, 4 mmol) y la mezcla se calentó a 65 °C por 1 hr, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se neutralizó (2 ml de 2N HCl), y el precipitado resultante se filtró, se lavó con MeOH, y se secó para dar 0.35 g de sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 217.0 [M+H]+
Producto Intermedio 2
A una mezcla de producto intermedio 3 (4.48 g, 20.6 mmol) y ácido 1-Metilpirazolo-4-borónico pinacol éster (5.5 g, 26.8 mmol) en 100 ml de 1,4-dioxano/agua (3/1) se añadió K2CO3 (8.5 g, 61.9 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (1.19 g, 1.03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se particionó entre agua y EtOAc. La capa de agua se separó y se ajustó hasta valor de pH entre 4 y 5. El precipitado se recogió por filtración y se secó para producir 4 g del compuesto del título. El producto crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3.82(s, 3H), 5.73(s, 2H), 7.77(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.13(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42(d, J = 2.4 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 219.1 [M+H]+
Producto Intermedio 4
A una mezcla de producto intermedio 2 (350 mg, 1.60 mmol) y trietilamina (0.34 ml, 2.41 mmol) en 4 ml de DMF se añadió HATU (732 mg, 1.92 mmol) seguido por (1S,2S)-2-((4-bromobencil)oxi)ciclopentan-1-amina (475 mg, 1.76 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y luego se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 650 mg de sólido blancuzco.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 1.59 - 1.69 (m, 1H) 1.72 - 1.78 (m, 1H) 1.78 - 1.86 (m, 2H) 1.96 - 2.07 (m, 1H) 2.16 (dq, J=13.50, 6.85 Hz, 1H) 3.94 (s, 3H) 3.95 (br d, J=1.76 Hz, 1H) 4.33 - 4.42 (m, 1H) 4.53 - 4.62 (m, 2H) 7.25 (m, J=8.22 Hz, 2H) 7.41 (m, J=8.22 Hz, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1H) 8.52 (d, J=1.76 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 470.1/472.1 [M+H]+
Ejemplo 134
2-amino-N-((1S,2S)-2-((3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)-metoxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
A una mezcla de producto intermedio 4 (33 mg, 0.07 mmol) y ácido (3-aminofenil)borónico (11 mg, 0.08 mmol) en 0.4 ml de 1,4-dioxano/agua (3/1) se añadió K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 30 mg del compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.60 - 1.69 (m, 1H) 1.73 - 1.90 (m, 3H) 2.05 (br d, J=7.04 Hz, 1H) 2.17 (s, 1H) 3.89 (s, 3H) 4.00 (br d, J=4.30 Hz, 1H) 4.36 - 4.46 (m, 2H) 4.67 (s, 2H) 7.24 (br d, J=7.43 Hz, 1H) 7.42 - 7.59 (m, 7H) 7.84 (s, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1H) 8.48 (d, J=2.35 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 483.2 [M+H]+
Ejemplo 135. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-am¡no-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l) nicotinamida
Usando ácido (4-aminofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000058_0001
MS (ESI, m/z): 483.2 [M+H]+
Ejemplo__________ 136.__________ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-(met¡lam¡no)-r1.1'-b¡fenil1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)nicot¡nam¡da
Usando ácido (4-(metilamino)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000058_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.64 (br d, J=5.87 Hz, 1H) 1.73 - 1.94 (m, 3H) 2.05 (br s, 1H) 2.17 (br s, 1H) 3.55 (br t, J=11.15 Hz, 3H) 3.90 (s, 3H) 4.00 (br s, 1H) 4.43 (s, 4H) 4.67 (s, 2H) 7.45 (br d, J=8.22 Hz, 2H) 7.55 (br d, J=7.83 Hz, 2H) 7.60 (br d, J=7.83 Hz, 2H) 7.71 (br d, J=7.83 Hz, 2H) 7.85 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.52 (s, 1H);
MS (ESI, m/z): 497.3 [M+H]+
Ejemplo 137. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(d¡met¡lam¡no)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-metil-1H-p¡razol-4-il) nicotinamida
Usando ácido (4-(dimetilamino)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000059_0001
MS (ESI, m/z): 511.3 [M+H]+
Ejemplo 138. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-pirazol-4-ihnicotinamida
Usando ácido ((4-((dimetilamino)metil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000059_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.55 - 1.68 (m, 1H) 1.80 (br s, 3H) 2.04 (br d, J=7.43 Hz, 1H) 2.15 (br s, 1H) 3.49 (br s, 3H) 3.62 (br s, 3H) 3.75 (br s, 2H) 3.89 (s, 3H) 3.97 (br s, 1H) 4.39 (br s, 1H) 4.62 (br d, J=12.91 Hz,1H) 4.66 - 4.73 (m, 1H) 7.44 (br t, J=9.19 Hz, 4H) 7.56 (br d, J=8.22 Hz, 2H) 7.62 (br d, J=7.83 Hz, 2H) 7.82 (s, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.16 (s, 1 H) 8.42 (s, 1H);
MS (ESI, m/z): 525.3 [M+H]+
Ejemplo 139.2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3'-am¡no-2'-met¡l-r1.1'-b¡fen¡l-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il) nicotinamida
Usando ácido (3-amino-2-metilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000059_0003
MS (ESI, m/z): 497.2 [M+H]+
Ejemplo 140. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3'-h¡drox¡-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡n-metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)nicot¡nam¡da
Usando ácido (3-hidroxifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000059_0004
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.61 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 3 H) 1.95 - 2.08 (m, 1 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.97 (br s, 1 H) 4.40 (br d, J=18.00 Hz, 1 H) 4.56 - 4.71 (m, 2 H) 6.70 - 6.75 (m, 1 H) 6.90 (br s, 1 H) 6.95 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.78 - 7.83 (m, 1 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 8.16 (br d, J=1 .96 Hz, 1 H) 8.36 (br d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 484.2 [M+H]+
Ejemplo 141.2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3'-(h¡drox¡met¡n-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l) nicotinamida
Usando ácido (3-(hidroximetil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000060_0001
MS (ESI, m/z): 498.2 [M+H]+
Ejemplo 142. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(h¡drox¡met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l) n¡cot¡nam¡da
Usando ácido ((4-(hidroximetil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000060_0002
n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (3-(aminometil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000060_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.54 - 1.67 (m, 1 H) 1.71 - 1.90 (m, 3 H) 2.03 (br dd, J=12.33, 7.04 Hz, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 4.35 - 4.47 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 7.40 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.49 (br t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.59 - 7.62 (m, 2 H) 7.61 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.21 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.29 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 497.3 [M+H]+
Ejemplo 144. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(am¡nomet¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l) n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-(aminometil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000061_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.64 (br dd, J=14.09, 7.04 Hz, 1 H) 1.72 - 1.90 (m, 3 H) 2.03 (br dd, J=13.21, 6.16 Hz, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.01 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.14 (s, 2 H) 4.40 - 4.45 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.49 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 497.3 [M+H]+
Ejemplo 145. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(2-am¡noet¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡n nicotinamida
Usando ácido (4-(2-aminoetil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000061_0002
MS (ESI, m/z): 511.3 [M+H]+
Ejemplo______ 146._____ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡n-N-((1S.2S)-2-((4'-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l) n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000061_0003
MS (ESI, m/z): 566.3 [M+H]+
Ejemplo___________ 147.__________ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡n-N-((1S.2S)-2-((4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000061_0004
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.64 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 1.81 (br d, J=7.83 Hz, 3 H) 2.04 (br s, 1 H) 2.18 (br s, 1 H) 3.32 - 3.40 (m, 4 H) 3.84 (br s, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 6.98 - 7.02 (m, 1 H) 7.41 (br d, J=7.04 Hz, 2 H) 7.50 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H); MS (ESI, m/z): 553.3 [M+H]+
Ejemplo________148.________2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4-(6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000062_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 1.58 - 1.66 (m, 1 H) 1.73 - 1.87 (m, 3 H) 2.04 (dq, J=13.72, 6.77 Hz, 1 H) 2.16 (dt, J=13.35, 6.53 Hz, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 - 4.01 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 6.99 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 567.3 [M+H]+
Ejemplo_________ 149._________2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((3'-(p¡peraz¡n-1 -¡l)-r1.1'-b¡fenM1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 3-(piperazin-1-il)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000062_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.62 (br d, J=5.87 Hz, 2 H) 1.81 (br d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.96 - 2.07 (m, 1 H) 2.17 (br s, 1 H) 3.40 (br dd, J=19.95, 5.87 Hz, 8 H) 3.88 (s, 3 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 6.99 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.10 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.32 (t, J=7.60 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 552.3 [M+H]+
Ejemplo______ 150.______ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((3'-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l) n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000062_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.66 (s, 1 H) 1.73 - 1.88 (m, 3 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.17 (br dd, J=13.50, 5.87 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 3.06 (br s, 2 H) 3.60 (br s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.41 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.61 - 4.70 (m, 2 H) 6.99 (br d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.10 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.32 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.19 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.35 - 8.41 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 566.3 [M+H]+
Ejemplo 151. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((3'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000063_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.65 (br dd, J=13.30, 6.26 Hz, 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 3 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.18 (br dd, J=14.09, 6.65 Hz, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 3.78 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.02 (br s, 1 H) 4.43 (br dd, J=10.96, 7.83 Hz, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 7.34 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 3 H) 7.51 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 579.3 [M+H]+
Ejemplo______152._____ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-(morfol¡na-4-carbon¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l) n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-(morfolina-4-carbonil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000063_0002
MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+
Ejemplo 153. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-et¡l-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)-metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l) n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-etilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000063_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.24 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 3 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.16 (br dd, J=13.21, 5.58 Hz, 1 H) 2.66 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.93 - 3.99 (m, 1 H) 4.38 - 4.42 (m, 1 H) 4.61 (d, J=12.91 Hz, 1 H) 4.65-4.71 (m, 1 H) 7.21 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.16 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 496.3 [M+H]+
Ejemplo 154. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(c¡anomet¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)-metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l) nicotinamida
Usando ácido (4-(cianometil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000064_0001
MS (ESI, m/z): 507.2 [M+H]+
Ejemplo 155. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-carbamo¡l-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)-metox¡)c¡clopent¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-carbamoilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000064_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.62 (s, 1 H) 1.70 - 1.88 (m, 3 H) 2.05 (s, 1 H) 2.16 (td, J=13.06, 7.92 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.98 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 4.40 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=12.91 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.17 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 511.2 [M+H]+
Ejemplo 156. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-fluoro-4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((4-bromo-2-fluorobencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido 4-(4-metilpiperazino)metilfenil-borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000064_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.64 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.74 - 1.92 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.72, 6.06 Hz, 1 H) 2.17 (br dd, J=13.50, 6.46 Hz, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.25 (br s, 4 H) 3.47 (br s, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 - 4.08 (m, 1 H) 4.12 (s, 2 H) 4.34 - 4.45 (m, 1 H) 4.64 - 4.78 (m, 2 H) 5.47 (s, 1 H) 7.32 (br d, J=11.35 Hz, 1 H) 7.40 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 3 H) 7.62 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 598.4 [M+H]+
Ejemplo_______157.______ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-fluoro-4'-((c¡s-3.4.5-tr¡met¡p¡peraz¡n-1-¡nmet¡l)-H.1'-b¡fen¡l1-4-inmetoxhciclopentih-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ih-nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-bromo-2-fluorobencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-((cis-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
MS (ESI, m/z): 626.4 [
Figure imgf000065_0001
Ejemplo 158. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)metil)-3-(tr¡fluoromet¡l)-r1.1'-bifenil1-4-il)-metoxi)ciclopent¡nnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-bromo-2-(trifluorometil)bencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido 4-(4-metilpiperazino)metilfenilborónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000065_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.69 (dt, J=13.89, 6.75 Hz, 1 H) 1.77 - 1.93 (m, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 2.13 - 2.30 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.00-4.08 (m, 1 H) 4.45 (br dd, J=11.54, 7.24 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.62 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.81 - 7.84 (m, 2 H) 7.86 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 648.3[M+H]+
Ejemplo 159. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((2-cloro-4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡n-met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((4-bromo-3-clorobencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido 4-(4-metilpiperazino)metilfenilborónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000065_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 1.65 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.74 - 1.89 (m, 3H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 - 2.22 (m, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 (dt, J=6.46, 4.11 Hz, 1 H) 4.42 (td, J=7.34, 4.11 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=2.35 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 3 H) 7.40 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.22 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 614.3[M+H]+
Ejemplo 160.2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-fluoro-4'-((c¡s-4-(2-h¡drox¡et¡n-3.5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡nmet¡l)-ri.1’-bifen¡l1-4-inmetoxhciclopentih-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ihnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-bromo-2-fluorobencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-((cis-4-(2-hidroxietil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
MS (ESI, m/z): 656.4
Figure imgf000066_0001
Ejemplo 161. 2-am¡no-5-(-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)-r1.1'-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 4-(2-(4-metilpiperazino)etil)fenilborónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000066_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.63 (br dd, J=13.79, 6.75 Hz, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 3 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.11 - 2.23 (m, 1 H) 2.79 - 2.96 (m, 2 H) 3.02 (br s, 2 H) 3.24 (s, 2 H) 3.41 (br s, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 4.41 (br s, 1 H) 4.61 - 4.71 (m, 2 H) 7.31 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.50 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 7.84 (br d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.16 - 8.21 (m, 1 H) 8.50 (br d, J=4.70 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
Ejemplo_________ 162._________ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4-(1-piper¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)benc¡l)ox¡)ciclopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134 y seguido de desprotección con TFA..
Figure imgf000066_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.62 (br s, 1 H) 1.80 (br d, J=6.65 Hz, 3 H) 2.03 (br s, 1 H) 2.15 (br s, 1 H) 2.28 (br d, J=13.69 Hz, 4 H) 3.14 - 3.25 (m, 2 H) 3.56 (br d, J=11.35 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 (br s, 1 H) 4.39 (br s, 1 H) 4.53 (br s, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 7.32 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.47 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (br s, 2 H) 8.20 (br s, 1 H) 8.48 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 541.3 [M+H]+
Ejemplo______ 163._____ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡n-N-((1S.2S)-2-((4-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)benc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-piperidina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000067_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.72 - 1.87 (m, 3 H) 2.03 (br dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H) 2.17 (br s, 1 H) 2.24 - 2.42 (m, 4 H) 2.94 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 4.36 -4.45 (m, 1 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 2 H) 7.33 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.47 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.79 (br s, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.97 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 8.20 (br d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 555.3 [M+H]+
Ejemplo 164. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2R)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡nmet¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2R)-2-((4-bromobencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 67.
Figure imgf000067_0002
3.79 (s, 3 H) 3.80 - 3.87 (m, 2 H) 4.11 - 4.18 (m, 1 H) 4.36-4.43 (m, 1 H) 4.45 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.46 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.12 - 8.19 (m, 1 H) 8.44 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 580.3 [M+H]+
Ejemplo 165. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1R.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1R,2S)-2-((4-bromobencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000067_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 1.60 - 1.70 (m, 1 H) 1.81 - 1.98 (m, 4 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.80 - 3.85 (m, 2 H) 4.15 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.36 - 4.42 (m, 1 H) 4.45 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.48 - 7.50 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.15 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 580.3 [M+H]+
Ejemplo 166. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clohex¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((4-bromobencN)oxi)cidohexan-1-amina y ácido (4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000068_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.43 (br s, 4 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.18 (br s, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.58 (s, 2 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.41 (dd, J=14.09, 8.22 Hz, 4 H) 7.55 - 7.62 (m, 4 H) 7.78 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.03 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.23 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
Ejemplo___________ 167.___________2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡npropan-2-¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 2-aminonicotínico y ácido (4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000068_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.47 (s, 6 H) 1.55 - 1.70 (m, 1 H) 1.82 (br d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.03 (br s, 1 H) 2.12 -2.25 (m, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.59 (br dd, J=10.96, 7.83 Hz, 6 H) 8.01 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=7.83 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
Ejemplo_______ 168._______2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l) n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 2-aminonicotínico, (1S,2S)-2-((4-bromo-2-(trifluorometil)bencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido 4-(4-metilpiperazino)metilfenilborónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
Figure imgf000068_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1.66 (dt, J=13.60, 6.70 Hz, 1 H) 1.78 - 1.93 (m, 3 H) 1.97 - 2.12 (m, 1 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.77 (s, 2 H) 4.00 - 4.05 (m, 1 H) 4.43 (br dd, J=10.76, 7.63 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.43, 6.26 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.77 - 7.93 (m, 3 H) 8.02 (br dd, J=6.26, 1.57 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=7.43, 1.57 Hz, 1 H):
MS (ESI, m/z): 568.3[M+H]+
Ejemplo 169. am¡no-N-((1S.2S)-2-((3'-h¡drox¡-ri.1'-b¡fen¡l1-3-¡l)-metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l) nicotinamida
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 169:
Figure imgf000069_0001
Producto Intermedio 5. A una mezcla de producto intermedio 2 (350 mg, 1.60 mmol) y trietilamina (0.34 ml, 2.41 mmol) en 4 ml de DMF se añadió HATU (732 mg, 1.92 mmol) seguido por (1S,2S)-2-((3-bromobencil)oxi)ciclopentan-1-amina (475 mg, 1.76 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y luego se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 680 mg de sólido blancuzco.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.72 - 1.88 (m, 3 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 2.16 (td, J=13.35, 7.92 Hz, 1 H) 3.86 - 4.00 (m, 3 H) 4.39 (td, J=7.48, 4.40 Hz, 1 H) 4.60 (q, J=12.72 Hz, 2 H) 7.20 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.23 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.76 Hz, 1 H):
MS (ESI, m/z): 470.1/472.1 [M+H]+
Ejemplo 169. 2-amino-N-((1S,2S)-2-((3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida A una mezcla de producto intermedio 5 (33 mg, 0.07 mmol) y ácido (3-hidroxifenil)borónico (11 mg, 0.08 mmol) en 0.4 ml de 1,4-dioxano/agua (3/1) se añadió K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió con 0.5 ml de CH2Cl2 / TFA (10/1) y la mezcla se agitó por 2 hrs. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 27 mg del compuesto del título.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.62 (br dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H) 1.81 (br d, J=4.70 Hz, 3 H) 2.03 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.16 (br s, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 4.43 (br s, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 2 H) 7.13 (br d, J=6.46 Hz, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H) 7.47 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.58 - 7.62 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.17 (br d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.36 (br d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 484.2 [M+H]+
Ejemplo 170. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3'-am¡no-r1.1'-b¡fen¡l1-3-¡l)metox¡)-c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l) nicotinamida
Usando ácido (3-aminofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 169.
Figure imgf000069_0002
MS (ESI, m/z): 483.2 [M+H]+
Ejemplo 171. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3'-(h¡drox¡met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-3-¡l)-metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)nicot¡nam¡da
Usando ácido (3-(hidroximetil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 169.
Figure imgf000070_0001
MS (ESI, m/z): 70.2 [M+H]+
Ejemplo 172. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 172:
Figure imgf000070_0002
Producto Intermedio 6. A una mezcla de producto intermedio 4 (33 mg, 0.07 mmol) y ácido (4-formilfenil)borónico (12 mg, 0.08 mmol) en 0.4 ml de 1,4-dioxano/agua (3/1) se añadió K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre anhidro MgSO4. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 30 mg del compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 6 ppm 1.52 - 1.62 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.85 - 1.93 (m, 1 H) 1.97 - 2.06 (m, 1 H) 2.27 (br dd, J=13.30, 5.48 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 6.90 (br s, 1 H) 7.12 (br s, 1 H) 7.16 - 7.19 (m, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 7.90 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 10.02 (s, 1 H);MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H]+
Ejemplo 172. 2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentil)nicotinamida
Al producto intermedio 6 (30 mg, 0.06 mmol) en 0.4 ml de dicloroetano se añadió 1-metilpiperazina (12 mg, 0.12 mmol) seguido por NaBH(OAc)3 (26 mg, 0.18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hr y luego se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 27 mg del compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.52 - 1.67 (m, 1 H) 1.69 - 1.86 (m, 3 H) 2.01 (br dd, J=12.52, 5.87 Hz, 1 H) 2.08 -2.21 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.51 (br s, 8 H) 3.54 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 4.40 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.64 (br d, J=3.13 Hz, 2 H) 7.34 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.39 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.47 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.50 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 580.3 [M+H]+
Ejemplo 173. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(((2-h¡drox¡et¡nam¡no)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetox¡)c¡clopent¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando 2-aminoetan-1-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000071_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.74 - 1.88 (m, 3 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 2.18 (td, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 3.11 - 3.12 (m, 1 H) 3.11 - 3.16 (m, 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.93 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 4.26 (s, 2 H) 4.39-4.48 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 7.44 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.53 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.66 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.49 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 541.3 [M+H]+
Ejemplo________ 174.________ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-(morfol¡nomet¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡límetoxhciclopentil) nicotinamida
Usando morfolina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000071_0002
o
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 2.04 (s, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.19 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 3.31 - 3.46 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.99-4.03 (m, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 4.42 (br d, J=5.28 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=3.52 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.49 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 567.3 [M+H]+
Ejemplo 175. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-(3.3-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando 3,3-difluoropiperidina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000071_0003
MS (ESI, m/z): 601.3 [M+H]+
Ejemplo 176. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-bifenM1-4-ilímetoxilciclopentilínicotinamida
Usando 4-metilpiperidina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000071_0004
MS (ESI, m/z): 579.3 [M+H]+
Ejemplo_______177._______2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-(p¡peraz¡n-1-¡lmet¡l)-ri.1'-bifen¡l1-4-¡l)metoxi)c¡clopent¡l) nicotinamida
Usando piperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000072_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.63 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.73 - 1.88 (m, 3 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.13 -2.22 (m, 1 H) 2.96 (br s, 4 H) 3.32 (br d, J=9.98 Hz, 4 H) 3.50 (s, 1 H) 3.84 - 3.89 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 (br s, 1 H)4.38 -4.44 (m, 1 H) 4.66 (d, J=2.93 Hz, 2 H) 7.38 - 7.47 (m, 4 H) 7.52 - 7.60 (m, 4 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.19 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 566.3 [M+H]+
Ejemplo 178. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡n-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-fen¡lp¡peraz¡n-1-¡nmet¡n-r1.1'-bifen¡l1-4-¡nmetoxhciclopentihnicotinamida
Usando 1-fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000072_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 3 H) 2.00 - 2.07 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.04 (m, 1 H) 4.39 - 4.44 (m, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 6.92 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.27 (t, J=7.92 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=9.68, 8.51 Hz, 4 H) 7.72 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 642.4 [M+H]+
Ejemplo 179. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4’-((4-(p¡rroMd¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-H.1’-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)n¡cot¡nam¡da
Usando 4-(pirrolidin-1-il)piperidina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000072_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.60 - 1.69 (m, 1 H) 1.74 - 1.88 (m, 3 H) 1.96 - 2.23 (m, 8 H) 2.43 (br d, J=13.50 Hz, 2 H) 3.06 - 3.21 (m, 4 H) 3.44 (br s, 2 H) 3.66 (br d, J=12.91 Hz, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.99 - 4.03 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 4.39 -4.45 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.68 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 634.4 [M+H]+
Ejemplo 180. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡nmet¡n-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando piperidin-4-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000073_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 3 H) 1.92 (br s, 1 H) 2.03 (dt, J=13.35, 6.53 Hz, 1 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 3.07 (br s, 1 H) 3.51 (br d, J=10.56 Hz, 1 H) 3.82 (br s, 1 H) 3.89 - 3.92 (m, 3 H) 3.98 - 4.03 (m, 1 H) 4.08 (br s, 1 H) 4.34 (br s, 2 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 7.45 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.54 (br s, 2 H) 7.57 - 7.61 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.69 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+
Ejemplo 181. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-met¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000073_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.64 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 3 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.14 -2.22 (m, 1 H) 3.19 (br s, 2 H) 3.82 - 3.85 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 4.39 - 4.44 (m, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 7.40 - 7.47 (m, 4 H) 7.53 - 7.61 (m, 4 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 610.3 [M+H]+
Ejemplo______182.______2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-2-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000073_0003
MS (ESI, m/z): 638.4 [M+H]+
Ejemplo 183. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metoxhc¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando 1-etilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000074_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.32 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 1.74-1.88 (m, 3 H) 2.04 (dq, J=13.50, 6.85 Hz, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 3.18 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 4.38 - 4.44 (m, 1 H) 4.66 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 4 H) 7.51 - 7.60 (m, 4 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.19 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
Ejemplo 184. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetox¡)c¡clopent¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando 1-ciclopropilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000074_0002
MS (ESI, m/z): 606.4 [M+H]+
Ejemplo 185. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-(((R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando terc-butil(R)-2-metilpiperazina-1-carboxilato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172 y seguido de desprotección con TFA.
MS (ESI, m/z): 580.3
Figure imgf000074_0003
Ejemplo 186. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(((R)-3.4-1¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando (R)-1,2-dimetilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
MS (ESI, m/z): 594.4 [
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 187. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(((R)-2.4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-met¡n-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metoxhc¡clopent¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando (R)-1,3-dimetilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000075_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.34 (br d, J=5.09 Hz, 3 H) 1.63 (br dd, J=15.06, 6.46 Hz, 1 H) 1.81 (br d, J=7.43 Hz, 3 H) 2.03 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 2.18 (s, 1 H) 2.55 (br s, 1 H) 2.82 (s, 3 H) 2.92 (br s, 1 H) 3.02 (br d, J=12.52 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.30 (br d, J=11.35 Hz, 1 H) 4.42 (br s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 7.41 (br d, J=7.43 Hz, 4 H) 7.54 (br dd, J=7.63, 3.33 Hz, 4 H) 7.84 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
Ejemplo 188. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((3-et¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡n-met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando 2-etil-1-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000075_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 0.96 (br t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.62 (br d, J=14.48 Hz, 3 H) 1.81 (br d, J=7.43 Hz, 3 H) 1.92 (br s, 1 H) 2.04 (br s, 1 H) 2.16 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.20 (br d, J=14.09 Hz, 1 H) 3.45 (br d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.70 (br d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.81 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.42 (br s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 7.41 (br d, J=8.22 Hz, 4 H) 7.55 (br d, J=7.43 Hz, 4 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 608.4 [M+H]+
Ejemplo 189. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((c¡s-3.5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-met¡n-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metoxhc¡clopent¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando terc-butil cis-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172 y seguido de desprotección con TFA.
Figure imgf000076_0001
Ejemplo 192. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-(
Figure imgf000077_0001
(((2R.5S)-2.4.5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1’-bifenill-4-ihmetoxhciclopentinnicotinamida
Usando trans-1,2,5-trimetilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000077_0002
Ejemplo 193. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)n¡cot¡nam¡da
Usando N,N-Dimetil-3-pirrolidinamina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
MS (ESI, m/z): 594.4
Figure imgf000077_0003
Ejemplo 194. 3-am¡no-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡nmet¡n-r1.1'-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)p¡raz¡na-2-carboxam¡da
Usando ácido 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazina-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000077_0004
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.60 - 1.69 (m, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 1 H) 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 2.03 - 2.20 (m, 3 H) 2.88 (d, J=1.76 Hz, 3 H) 3.00 (br s, 4 H) 3.34 (br d, J=11.74 Hz, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.91 (br d, J=11.74 Hz, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 4.33 - 4.40 (m, 1 H) 4.59 - 4.70 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.42 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+
Ejemplo 195. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3'-fluoro-4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-met¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-nicot¡nam¡da
Usando ácido (3-fluoro-4-formilfenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000078_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.63 (br dd, J=13.69, 7.04 Hz, 1 H) 1.72 - 1.90 (m, 3 H) 1.96 - 2.09 (m, 1 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 3.05 - 3.27 (m, 4 H) 3.34 - 3.51 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 4.07 (s, 2 H) 4.34 - 4.47 (m, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 5.47 (s, 1 H) 7.35 (br d, J=1 1.35 Hz, 1 H) 7.42 (br d, J=7.83 Hz, 3 H) 7.50 (br t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.17 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 598.7 [M+H]+
Ejemplo_________196.________ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3'.5'-d¡fluoro-4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡nmet¡n-ri.1'-bifen¡l1-4-inmetoxhciclop
Figure imgf000078_0004
Usando ácido ((3,5-difluoro-4-formilfenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000078_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.63 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.71 - 1.91 (m, 3 H) 2.03 (br dd, J=12.91, 5.48 Hz, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 2.94 (br d, J=18.00 Hz, 3 H) 3.32 (br s, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.40 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.62 - 4.77 (m, 2 H) 7.24 (br d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.44 (m, J=7.83 Hz, 2 H) 7.57 (m, J=7.83 Hz, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 616.8 [M+H]+
Ejemplo 197. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3'-(tr¡fluoromet¡l)-r1.1'-bifenil1-4-ihmetoxi)-ciclopent¡nnicotinamida
Usando ácido (4-formil-3-(trifluorometil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000078_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.69-1.71 (m, 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 3 H) 1.99-2.10 (m, 1 H) 2.13-2.25 (m, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.47 (br d, J=1.57 Hz, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.02 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.39 - 4.46 (m, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 7.47 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.60 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.22 Hz, 4 H) 7.98 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 648.32 [M+H]+
Ejemplo 198.2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((3’-met¡l-4’-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1’-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)ciclopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-formil-3-metilfenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000079_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.64 (br dd, J=13.11, 6.85 Hz, 2 H) 1.72 - 1.90 (m, 3 H) 1.82 (br s, 1 H) 1.94 - 2.09 (m, 2 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 2.43 (s, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 3.29 - 3.31 (m, 11 H) 3.69 (s, 1 H) 3.90 (s, 2 H) 3.93 - 3.96 (m, 1 H) 4.01 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.16 (s, 1 H) 4.37 - 4.47 (m, 1 H) 4.66 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.85 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.19 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.4 [M+H]+
Ejemplo 199. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3'-h¡drox¡-4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-formil-3-hidroxifenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000079_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.64 (br dd, J=12.72, 6.85 Hz, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 2.05 (br s, 1 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 2.82 (d, J=3.13 Hz, 3 H) 3.13 (br s, 5 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 4.05 (s, 1 H) 4.08 (s, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.28 (br d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.32 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 596.3 [M+H]+
Ejemplo 200. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3'-n¡tro-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-formil-3-nitrofenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000079_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.64 (dt, J=13.89, 7.14 Hz, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.92 - 3.95 (m, 2 H) 3.99 - 4.03 (m, 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.69 (d, J=3.13 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.60 - 7.65 (m, 4 H) 7.83 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.02 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 625.3 [M+H]+
Ejemplo 201. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3'-metox¡-4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-formil-3-metoxifenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000080_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.65 (br dd, J=13.50, 6.46 Hz, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 3 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.19 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=3.52 Hz, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.37 - 7.47 (m, 3 H) 7.59 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 610.3 [M+H]+
Ejemplo 202. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((2'-cloro-4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-met¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (2-cloro-4-formilfenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000080_0002
MS (ESI, m/z): 614.3 [M+H]+
Ejemplo_____203._____ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4-(6-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido ((6-formilpiridin-3-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000080_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.65 (dt, J=13.60, 7.09 Hz, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 2.05 (br dd, J=13.11, 6.46 Hz, 1 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 3.91 - 3.94 (m, 3 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 4.43 (br dd, J=11.93, 6.85 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.72 (br dd, J=12.33, 8.41 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.22 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+
Ejemplo_____204.____ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4-(5-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡nmet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (5-formilpiridin-2-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000081_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.66 (td, J=14.09, 7.04 Hz, 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 3 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 2.19 (br s, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 3.64 (s, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.38 - 4.48 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.90 (dd, J=8.41, 1.76 Hz, 3 H) 7.98 (s, 1 H) 8.02 (br d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+
Ejemplo 205. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-(2-h¡drox¡et¡np¡peraz¡n-1-¡nmet¡n-3'-(tr¡fluoromet¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-formil-3-(trifluorometil)fenil)borónico pinacol éster y 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000081_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.57 - 1.72 (m, 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 2.04 (dt, J=12.81, 6.70 Hz, 1 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 4.43 (br dd, J=11.93, 6.46 Hz, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.81 - 7.87 (m, 3 H) 7.99 (s, 1 H) 8.22 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 678.3[M+H]+
Ejemplo_______206.______ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((2'-cloro-4'-((4-(2-h¡drox¡et¡l)-p¡peraz¡n-1 -¡nmet¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (2-cloro-4-formilfenil)borónico pinacol éster y 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000081_0003
Ejemplo_______207._______2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3'-(tr¡fluoromet¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetoxhciclopentihnicotinamida
Usando ácido 2-aminonicotínico y ácido (4-formil-3-(trifluorometil)fenil)borónico pinacol éster, el compuesto del título se obtuvo como se describió para el ejemplo 172.
Figure imgf000082_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.53 - 1.69 (m, 1 H) 1.76 - 1.89 (m,3 H) 2.01 (s, 1 H) 2.18 (br dd, J=13.30, 5.87 Hz, 1 H) 2.48 (br s, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 3.99 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.40 (br d, J=5.09 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=4.30 Hz, 2 H) 6.95 (dd, J=7.43, 6.26 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 3 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.32 (dd, J=7.43, 1.56 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 568.3 [M+H]+
Ejemplo 208. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡net¡n-ri.1'-b¡fenil1-4-¡nmetoxhciclopentihnicotinamida
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 208:
Figure imgf000082_0002
Producto Intermedio 7. A una mezcla de producto intermedio 4 (100 mg, 0.21 mmol) y ácido (4-acetilfenil)borónico (52 mg, 0.32 mmol) en 1.2 ml de 1,4-dioxano/agua (3/1) se añadió K2CO3 (88 mg, 0.64 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre anhidro MgSO4. Después de concentrar al vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 80 mg de sólido blancuzco
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.62 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.74 - 1.88 (m, 3 H) 2.05 (br dd, J=12.62, 7.34 Hz, 1 H) 2.17 (br dd, J=13.21, 5.58 Hz, 1 H) 2.62 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.96 - 4.01 (m, 1 H) 4.38 - 4.45 (m, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 2 H) 7.45 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 510.8[M+H]+
Ejemplo 208. 2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentil)nicotinamida
A una mezcla de producto intermedio 7 (30 mg, 0.06 mmol) en 0.4 ml de metanol se añadió 1-metilpiperazina (14 pl, 0.12 mmol) seguido por NaBH3CN (11 mg, 0.18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hr y luego se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 17 mg del compuesto del título.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 1.40 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.59 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.73 - 1.85 (m, 3 H) 1.98 - 2.05 (m, 1 H) 2.15 (br dd, J=13.21, 5.58 Hz, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.35 - 2.77 (m, 8 H) 3.41 - 3.48 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4.37 - 4.44 (m, 1 H) 4.61 - 4.70 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.39 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.48 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.50 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 7.82 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.22 - 8.26 (m, 1 H); MS (ESI, m/z): 594.7 [M+H]+
Ejemplo 209. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-(1-((3S.5R)-3A5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡n-M.1'-bifenil1-4-il)metoxi)-ciclopentil)nicotinamida
Usando (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina, el compuesto del título se obtuvo como se describió para el ejemplo 208.
MS (ESI, m/z): 622.4
Figure imgf000083_0001
Ejemplo 210. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(1-(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-nicot¡nam¡da
Usando 1-(2-hidroxietil)piperazina, el compuesto del título se obtuvo como se describió para el ejemplo 208.
Figure imgf000083_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.64 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.69 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.18 (br dd, J=13.50, 5.87 Hz, 1 H) 3.16 - 3.23 (m, 2 H) 3.23 - 3.27 (m, 2 H) 3.53 (br s, 4 H) 3.84 (br t, J=4.99 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.03 (m, 1 H) 4.25 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.45 (m, 1 H) 4.64 - 4.70 (m, 2 H) 7.43 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.51 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 624.4 [M+H]+
Ejemplo 211. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((1-((3S.5R)-4-(2-h¡drox¡et¡l)-3.5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡net¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-inmetoxi)ciclopentih-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ihnicotinamida
Usando 2-(cis-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etan-1-ol, el compuesto del título se obtuvo como se describió para el ejemplo 208.
MS (ESI, m/z): 652.4
Figure imgf000083_0003
Ejemp
Figure imgf000084_0005
p¡peraz¡n-1-metm-ri.1'-bifen¡l1-4-inmetoxhciclopentih-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ihnicotinamida
Usando ácido (4-acetil-3,5-difluorofenil)borónico pinacol éster y 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 208.
MS (ESI, m/z): 660.32 [
Figure imgf000084_0001
Esquema para la preparación del producto intermedio 9:
Figure imgf000084_0002
Producto Intermedio 8. Una mezcla de (S)-1-(4-Bromofenil)etilamina (300 mg, 1.50 mmol) y (N,N-bis(2-cloroetil)-4-metilbenzenesulfonamida (533 mg, 1.80 mmol) en 3 ml de DIPEA se calentó a 120 °C por 24 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre anhidro MgSO4. Después de concentrar al vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 500 mg de sólido blancuzco
1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1.16 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 2.27 - 2.33 (m, 2 H) 2.39 (s, 5 H) 2.78 (br s, 4 H) 3.37 - 3.44 (m, 1 H) 7.16 (d, J=7.87 Hz, 2 H) 7.43 (t, J=7.59 Hz, 4 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H):
MS (ESI, m/z): 423.1/ 425.2[M+H]+
Producto Intermedio 9. (S)-1-(1-(4-bromofenil)etil)piperazina
Producto Intermedio 8 (0.5 g, 1.1 mmol) en 5 ml de HBr in AcOH se agitó a temperatura ambiente por 24 hrs. Después de concentrar al vacío, el producto crudo se diluyó con EtOAC y el sólido se recogió por filtración para dar 0.5 g de sólido blancuzco
1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1.63 (br s, 3 H) 3.40 (br s, 1 H) 3.47 - 3.72 (br s, 8 H) 7.54 (br s, 2 H) 7.69 (br d, J=7.63 Hz, 2 H);
MS (ESI, m/z): 269.1/ 271.4 [M+H]+
Producto Intermedio 10. (R)-1-(1-(4-bromofenil)etil)piperazina
Usando (R)-1-(4-Bromofenil)etilamina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el producto intermedio 9.
Figure imgf000084_0003
MS (ESI, m/z): 269.1/ 271.4 [M+H]+
Producto Intermedio 11. 1-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)piperazina
Usando 1-(4-Bromofenil)ciclopropan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el producto intermedio 9.
Figure imgf000084_0004
MS (ESI, m/z): 281.1/ 283.4 [M+H]+
Producto Intermedio 12. 1-(2-(4-bromofenil)propan-2-il)piperazina
Usando 2-(4-Bromofenil)propan-2-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el producto intermedio 9.
Figure imgf000085_0001
MS (ESI, m/z): 283.1/ 285.4 [M+H]+
Ejemplo 213 y 214
Esquema de preparación de los compuestos del ejemplo 213 y 214;
P
Figure imgf000085_0003
Figure imgf000085_0002
Producto Intermedio 13. A una mezcla de producto intermedio 4 (0.56 g, 1.19 mmol) y bis(pinacalato)diboron (0.6 g, 2.38 mmol) en 6 ml de 1,4-dioxano se añadió KOAc(0.35 g, 3.57 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (69 mg, 0.06 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C por 5 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se particionó entre agua y EtOAc, se secó sobre anhidro MgSO4. Después de concentrar al vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 0.5 g de sólido amarillo claro
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.19 (s, 6 H) 1.30 (s, 6 H) 1.60 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.68 - 1.88 (m, 3 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 2.15 (br dd, J=13.11,6.06 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.92 - 3.99 (m, 1 H) 4.32 - 4.44 (m, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 7.33 (m, J=7.83 Hz, 2 H) 7.66 (m, J=7.83 Hz, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.20 - 8.30 (m, 1 H); MS (ESI, m/z): 518.3 [M+H]+
Ejemplo 213. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((R)-1-(p¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)-H.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
A una mezcla de producto intermedio 13 (150 mg, 0.29 mmol) y producto intermedio 10 (100 mg, 0.29 mmol) en 1.5 ml de 1,4-dioxano/agua (3/1) se añadió K2CO3 (120 mg, 0.87 mmol) seguido por Pd(PPh3)4(17 mg, 0.01 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre anhidro MgSO4. Después de concentrar al vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 130 mg de sólido blancuzco
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 1.40 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.54 - 1.63 (m, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 3 H) 1.98 - 2.05 (m, 1 H) 2.12 - 2.19 (m, 1 H) 2.40 (br s, 2 H) 2.82 (t, J=4.99 Hz, 4 H) 3.40 (q, J=6.46 Hz, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.95 (dt, J=6.90, 4.48 Hz, 1 H) 4.41 (td, J=7.63, 4.70 Hz, 1 H) 4.61 - 4.70 (m, 2 H) 5.48 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7 .44 - 7 .49 (m, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.23 (d, 1=2.35 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 580.6[M+H]+
Ejemplo 214. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((R)-1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000086_0001
Al compuesto 213 (20 mg, 0.03 mmol) en 0.2 ml de 1,2-dicloroetano se añadió formaldehído (0.005 ml, 0.06 mmol) seguido por NaBH(OAc)3 (13 mg, 0.09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y luego se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 15 mg del compuesto del título.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 1.64 (dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.71 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 2.00 -2.10 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.52 (br s, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 (dt, J =6.46, 4.40 Hz, 1 H) 4.32 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 4.42 (td, J=7.34, 4.11 Hz, 1 H) 4.63 - 4.71 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.8 [M+H]+
Ejemplo 215. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡n-N-((1S.2S)-2-((4'-((S)-1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetoxhciclopentihnicotinamida
Usando el producto intermedio 9, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 214.
Figure imgf000086_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 1.51 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.64 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.76 - 1.85 (m, 3 H) 2.01 - 2.06 (m, 1 H) 2.14 (s, 1 H) 2.15 - 2.20 (m, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 3.82 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (br dd, J=6.75, 3.23 Hz, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 7.42 (dd, J=8.22, 1.76 Hz, 4 H) 7.54 - 7.59 (m, 4 H) 7.86 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 594.8 [M+H]+
Ejemplo 216. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-(
Figure imgf000086_0003
(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡nc¡cloprop¡n-ri.1’-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)nicot¡nam¡da
Usando el producto intermedio 11, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 214.
Figure imgf000086_0004
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 0.85 - 0.88 (m, 1 H) 0.89 - 0.92 (m, 1 H) 0.99 - 1.01 (m, 1 H) 1.01 - 1.04 (m, 1 H) 1.64 (br dd, J=13.50, 6.46 Hz, 1 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 2.01 - 2.07 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 2 H) 2.79 (d, J=1.76 Hz, 3 H) 3.00 (br s, 2 H) 3.15 - 3.21 (m, 2 H) 3.34 - 3.43 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 (dt, J=6.46, 4.11 Hz, 1 H) 4.42 (td, J=7.34, 4.70 Hz, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 7.26 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.37 - 7.40 (m, 2 H) 7.40 - 7.43 (m, 2 H) 7.49 - 7.52 (m, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 606.3 [M+H]+
Ejemplo 217. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propan-2-¡n-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando el producto intermedio 12, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 214.
Figure imgf000087_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.49 (s, 5 H) 1.60 - 1.61 (m, 1 H) 1.60 - 1.66 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 3 H) 2.02 - 2.08 (m, 1 H) 2.17 (br s, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.02 (br s, 1 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 7.42 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 4 H) 7.58 - 7.62 (m, 2 H) 7.85 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 608.2 [M+H]+
Ejemplo_________ 218_________ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((R)-1 -(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 218;
Figure imgf000087_0002
A una mezcla del compuesto 213 (20 mg, 0.03 mmol) y K2CO3 (14 mg, 0.1 mmol) en 0.3 ml de metanol se añadió 2-bromotanol (4 pl, 0.05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h, Después de concentrar al vacío, el producto crudo se purificó por HPLC para dar 10 mg de sólido blancuzco
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.60 - 1.71 (m, 1 H) 1.75 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.76 - 1.85 (m, 3 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 3.56 - 3.73 (m, 4 H) 3.83 - 3.87 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 (dt, J=6.60, 4.33 Hz, 1 H) 4.38 - 4.45 (m, 2 H) 4.64 - 4.70 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.64 -7.71 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 624.8 [M+H]+
Ejemplo_________ 219._________2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((S)-1 -(4-(2-h¡drox¡et¡hp¡peraz¡n-1-¡net¡h-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando el producto intermedio 9, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 213 y 218.
Figure imgf000087_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.58 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.64 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.72 - 1.87 (m, 3 H) 2.00 - 2.07 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.99 (br s, 2 H) 3.17 - 3.22 (m, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 4 H) 3.80 - 3.85 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 2 H) 4.42 (td, J=7.34, 4.11 Hz, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 7.42 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.55 - 7.57 (m, 2 H) 7.60 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.35 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 624.8 [M+H]+
Ejemplo_______ 220._______2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(1-(4-(2-h¡drox¡et¡np¡peraz¡n-1-¡l)c¡cloprop¡n-ri.1'-bifen¡l1-4-inmetoxhciclopentih-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ihnicotinamida
Usando el producto intermedio 11, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 213 y 218.
Figure imgf000088_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 0.85 - 0.88 (m, 1 H) 0.91 - 0.94 (m, 1 H) 1.00 - 1.03 (m, 1 H) 1.05 - 1.07 (m, 1 H) 1.64 (dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 1 H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 3 H) 3.76 - 3.81 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.61 - 4.71 (m, 2 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 3 H) 7.49 - 7.58 (m, 4 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.19 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 636.5 [M+H]+
Ejemplo_______ 221._______ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(2-(4-(2-h¡drox¡et¡np¡peraz¡n-1-¡l)propan-2-¡n-r1.1'-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cotinam¡da
Usando el producto intermedio 12, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 213 y 218.
Figure imgf000088_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.35 - 1.44 (m, 6 H) 1.60 (br dd, J=12.91, 7.43 Hz, 1 H) 1.73 - 1.89 (m, 3 H) 2.03 (br dd, J=1 3.50, 6.46 Hz, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.48 - 2.62 (m, 9 H) 3.67 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.96 (dt, J=6.95, 4.55 Hz, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 7.40 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=12.72, 8.41 Hz, 4 H) 7.75 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 624.8 [M+H]+
Ejemplo_________222.________ 6-amino-6'-fluoro-N-((1S.2S)-2-((4'-((S)-1 -(4-metilpiperazin-1 -¡Het¡l)-r1.1'-b¡fenM1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-r3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 222:
Figure imgf000089_0001
Producto Intermedio 14.
Usando 6-fluoropiridina-3-borónico ácido, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el producto intermedio 2.
1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 7.20 (dd, J=8.51, 2.64 Hz, 1 H) 8.20 (td, J=8.22, 2.35 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 234.1 [M+H]+
Producto Intermedio 15.
Usando el producto intermedio 14, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el producto intermedio 4.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.60 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 3 H) 2.00 (br dd, J=13.30, 6.26 Hz, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 3.92 (dt, J=6.55, 4.35 Hz, 1 H) 4.39 (td, J=7.34, 4.50 Hz, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 7.15 (dd, J=8.41,2.54 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 8.08 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.12 - 8.21 (m, 1 H) 8.35 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 485.2/ 487.3 [M+H]+
Producto Intermedio 16.
Usando el producto intermedio 15, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el producto intermedio 13.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 1.18 (s, 12 H) 1.58 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.69 - 1.84 (m, 3 H) 1.96 - 2.03 (m, 1 H) 2.15 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 3.93 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 4.39 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 7.13 (dd, J=8.51,2.64 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.64 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 1 H) 8.33 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 533.3 [M+H]+
Producto Intermedio 17.
Usando el producto intermedio 16, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el compuesto 213.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.61 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.64 (br s, 1 H) 1.77 - 1.86 (m, 3 H) 2.02 - 2.08 (m, 1 H) 2.16 - 2.22 (m, 1 H) 3.02 (br s, 2 H) 3.13 (br s, 2 H) 3.32 - 3.40 (m, 4 H) 3.97 - 4.02 (m, 2 H) 4.05 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 4.41 -4.46 (m, 1 H) 4.67 (d, J=3.91 Hz, 2 H) 7.16 (br dd, J=8.41,2.54 Hz, 1 H) 7.43 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 8.19 (td, J=8.02, 2.74 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.47 (br d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 595.3 [M+H]+
Ejemplo 222. 6-amino-6'-fluoro-N-((1S,2S)-2-(4'-((S)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentil)-[3,3'-bipiridina]-5-carboxamida
Usando el producto intermedio 17, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 214.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.57 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.63 (br dd, J=13.50, 6.85 Hz, 1 H) 1.72 - 1.89 (m, 3 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.90 - 3.97 (m, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 4.63 - 4.71 (m, 2 H) 7.16 (dd, J=8.61,2.74 Hz, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 4 H) 7.55 (br d, J =8.22 Hz, 2 H) 7.58 (br d, J =8.22 Hz, 2 H) 8.19 (ddd, J=8.61,7.43, 2.74 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.35 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 609.3 [M+H]+
Ejemplo_________223.________ 6-amino-6,-fluoro-N-íí1S.2S)-2-íí4,-ÍÍR)-1-í4-metilpiperazin-1-inetin-n .1,-bifenill-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-r3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da
Usando el producto intermedio 10, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 222.
Figure imgf000090_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.49 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.63 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 1.84 (br d, J=15.65 Hz, 3 H) 2.06 (br s, 1 H) 2.19 (br d, J=8.61 Hz, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 3.74 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 4.00 (br s, 1 H) 4.43 (br s, 1 H) 4.67 (d, J=3.13 Hz, 2 H) 7.15 (br dd, J=9.00, 2.74 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=7.83, 3.52 Hz, 4 H) 7.54 (br dd, J=7.83, 5.09 Hz, 4 H) 8.15 - 8.22 (m, 1 H) 8.35 (br d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.50 (br d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 609.4 [M+H]+
Ejemplo_______ 224.______ 6-am¡no-6,-fluoro-N-((1S.2S)-2-((4,-(1-(4-metMp¡peraz¡n-1-¡l)c¡cloprop¡l)-H.1,-b¡fen¡n-4-iHmetoxi)ciclopentiH-r3.3'-bipiridina1-5-carboxamida
Usando el producto intermedio 11, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 222.
Figure imgf000090_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 0.91 - 0.95 (m, 2 H) 1.01 - 1.06 (m, 2 H) 1.64 (br dd, J=13.21,6.75 Hz, 1 H) 1.76 - 1.85 (m, 3 H) 2.01 - 2.06 (m, 1 H) 2.14 (s, 1 H) 2.15 - 2.20 (m, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 3.34 (s, 2 H) 3.99 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.43 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=3.52 Hz, 2 H) 7.12 - 7.16 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=14.28, 8.41 Hz, 4 H) 7.52 (br dd, J=8.22, 3.91 Hz, 4 H) 8.18 (s, 1 H) 8.35 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H);
MS (ESI+) m/z 621.5 [M+H]+
Ejemplo_______ 225.______ 6-amino-6,-fluoro-N-íí1S.2S)-2-íí4,-í2-í4-metilpiperazin-1-iHpropan-2-iH-r1.1,-bifenill-4-iHmetoxi)ciclopentiH-r3.3,-bipiridina1-5-carboxamida
Usando el producto intermedio 12, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 222.
Figure imgf000090_0003
MS (ESI+) m/z 623.3 [M+H]
Ejemplo 226. 6-amino-6,-fluoro-N-íí1S.2S)-2-íí4,-ÍÍS)-1-í4-í2-hidroxietinpiperazin-1-inetin-r1.1,-bifenill-4-iHmetoxi)ciclopentiH-r3.3,-bipiridina1-5-carboxamida
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 226:
Figure imgf000091_0001
Usando el producto intermedio 17, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 218.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.58 - 1.68 (m, 4 H) 1.77 - 1.87 (m, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 3.13 (br s, 2 H) 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.46 (br s, 4 H) 3.77 (br s, 1 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 4.02 (br d, J=4.70 Hz, 2 H) 4.11 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 4.44 (br dd, J=11.74, 7.43 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=2.74 Hz, 2 H) 7.17 (dd, J=8.61,2.74 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.20 (td, J=8.02, 2.74 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.48 (br d, J =2.74 Hz, 1 H) 8.57 (d, J =1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 639.4 [M+H]+
Ejemplo 227.____ 6-am¡no-6'-fluoro-N-((1S.2S)-2-((4'-((R)-1-(4-(2-h¡drox¡et¡n-p¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)-ri.1'-bifen¡l1-4-inmetoxhciclopentih-r3.3'-bipiridina1-5-carboxamida
Usando el producto intermedio 10, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 226.
MS (ESI+) m/z 639.1 [
Figure imgf000091_0002
Ejemplo 228. 6-amino-6'-fluoro-N-al S.2S)-2-((4'-(1-(4-(2-h¡drox¡et¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)c¡cloprop¡l)-r1.1'-b¡fenil1-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)-r3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da
Usando el producto intermedio 11, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 226.
Figure imgf000091_0003
MS (ESI+) m/z 651.6 [M+H]+
Ejemplo 229. 6-am¡no-6'-fluoro-N-((1S.2S)-2-((4'-(2-(4-(2-h¡drox¡et¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)propan-2-¡l)-r1.1'-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)-r3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da
Usando el producto intermedio 12, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 226.
Figure imgf000091_0004
MS (ESI+) m/z 653.4 [M+H]+
Ejemplo 230. 6-am¡no-5'-fluoro-N-((1S.2S)-2-((4'-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-r3.3'-bipiridina1-5-carboxamida
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 230:
Figure imgf000092_0001
Producto Intermedio 18.
Usando (1S,2S)-2-((4-bromobencil)oxi)ciclopentan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el producto intermedio 7.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.58 - 1.65 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.12 - 2.18 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.41 - 3.48 (m, 1 H) 3.92 (q, J=5.87 Hz, 1 H) 4.45 - 4.55 (m, 2 H) 7.27 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.43 - 7.50 (m, 3 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.22 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 310.1 [M+H]+
Producto Intermedio 19.
Usando el producto intermedio 18, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el producto intermedio 4.
1H NMR (600 MHz, CDCla) 6 ppm 1.45 - 1.54 (m, 1 H) 1.71 - 1.82 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.23 -2.33 (m, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 3.81 - 3.91 (m, 1 H) 4.29 - 4.44 (m, 1 H) 4.63 - 4.75 (m, 2 H) 5.90 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 6.35 (br s, 2 H) 7.44 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 3 H) 7.66 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.01 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.15 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 508.1/510.2 [M+H]+
Producto Intermedio 20.
Al producto intermedio 19 (300 mg, 0.59 mmol) en 3 ml de THF se añadió 1-metilpiperazina (0.13 ml, 1.18 mmol) seguido por Ti(OiPr)4 (0.7 ml, 2.36 mmol). La mezcla se agitó at 60 °C por 4 hr y luego se añadió NaBH3CN(0.11 g, 1.18 mmol). La mezcla se agitó por 1 h y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4. Después de concentrar al vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 200 mg de sólido blancuzco.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.64 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.72 - 1.84 (m, 3 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 2.09 - 2.17 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 3.11 (br s, 2 H) 3.36 - 3.49 (m, 4 H) 3.95 (dt, J=6.75, 4.26 Hz, 1 H) 4.14 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 4.35 (td, J=7.34, 4.70 Hz, 1 H) 4.61 - 4.68 (m, 2 H) 7.42 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 592.2/594.3 [M+H]+
Ejemplo 230. 6-amino-5'-fluoro-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentil)-[3,3'-bipiridina]-5-carboxamida
Usando el producto intermedio 20 y ácido 5-fluoropiridina-3-borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el producto intermedio 14.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.54 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.63 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.77 - 1.86 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 2.16 - 2.23 (m, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 3.88 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.64 - 4.70 (m, 2 H) 7.42 (br dd, J=8.22, 4.11 Hz, 4 H) 7.53 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.96 (br d, J=9.39 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.50 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.70 (br s, 1 H);
MS (ESI+) m/z 609.3 [M+H]+
Ejemplo__________ 231.__________ 2-am¡no-5-cloro-N-((1S.2S)-2-((4'-((1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l)-ri.1'-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 2-amino-5-cloronicotínico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para la síntesis del producto intermedio 20.
Figure imgf000093_0001
1H NMR (400 MHz, CDsOD) 6 ppm 1.60 (dt, J=13.60, 7.09 Hz, 1 H) 1.66 (d, J= 6.65 Hz, 3 H) 1.73 - 1.87 (m, 3 H) 1.98 -2.06 (m, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.90 (s, 2 H) 3.15 (br s, 2 H) 3.45 (br s, 4 H) 3.96 (dt, J =6.65, 4.30 Hz, 1 H) 4.18 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 4.37 (td, J=7.24, 4.30 Hz, 1 H) 4.61 - 4.71 (m, 2 H) 7.43 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.67 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.74 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 548.3 [M+H]+
_____232.___________2-am¡no-5-fluoro-N-((1S.2S)-2-((4'-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)-r1.1'-b¡fenil1-4-
Figure imgf000093_0005
pentihnicotinamida
Usando ácido 2-amino-5-fluoronicotínico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para la síntesis del producto intermedio 20.
MS (ESI, m/z): 532.3 [M+H]+
Figure imgf000093_0002
Ejemplo___________233.__________ 2-amino-5-ciano-N-((1 S.2S)-2-((4’-(1 -(4-metilp¡peraz¡n-1 -ih-etiH-H .1 '-bifenill-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 2-amino-5-cianonicotínico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para la síntesis del producto intermedio 20.
Figure imgf000093_0003
MS (ESI, m/z): 539.3 [M+H]+
Ejemplo__________ 234.__________ 2-am¡no-6-cloro-N-((1S,2S)-2-((4'-((1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l)-r1,1'-b¡fenil1-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 2-amino-6-cloronicotínico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para la síntesis del producto intermedio 20.
Figure imgf000093_0004
1H NMR (400 MHz, CDsOD) 6 ppm 1.56 (br dd, J=13.11,7.24 Hz, 1 H) 1.66 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.70 - 1.85 (m, 3 H) 2.01 (br dd, J=13.11,6.46 Hz, 1 H) 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.39 - 3.58 (m, 4 H) 3.87 - 3.96 (m, 1 H) 4.19 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.57 - 4.73 (m, 2 H) 6.56 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.42 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.66 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.22 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 548.3 [M+H]+
Ejemplo_______________235._______________2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)-ri.1'-bifen¡l1-4-¡nmetoxhciclopentihnicotinamida
Usando ácido 2-aminonicotínico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para la síntesis del producto intermedio 20.
Figure imgf000094_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 1.66 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 2.13 - 2.20 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 3.02 - 3.27 (m, 4 H) 3.46 (br s, 4 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 4.20 (q, J=6.46 Hz, 1 H) 4.35 -4.42 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 6.95 (t, J=6.75 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.58 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.99 (dd, J=6.46, 1.17 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=7.34, 1.47 Hz, 1H);
MS (ESI, m/z): 514.3 [M+H]+
Ejemplo______ 236.______ 6-am¡no-5'-fluoro-N-((1S.2S)-2-((4'-(1-(4-(2-h¡drox¡et¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)-r1.1'-b¡fenil1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-r3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 236:
Figure imgf000094_0002
Producto Intermedio 21. Usando 1-(2-hidroxietil)piperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el producto intermedio 20.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.42 (d, J=6.46 Hz, 2 H) 1.51 - 1.58 (m, 1 H) 1.71 - 1.81 (m, 3 H) 1.97 - 2.04 (m, 1 H) 2.08 - 2.15 (m, 1 H) 2.61 (br s, 2 H) 3.47 (br d, J=5.28 Hz, 1 H) 3.67 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.91 (dt, J=6.46, 4.70 Hz, 1 H) 4.35 (td, J=7.34, 4.70 Hz, 1 H) 4.59 - 4.67 (m, 2 H) 7.37 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.39 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=7.63 Hz, 4 H) 7.90 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 622.2/624.2 [M+H]+
Ejemplo 236. 6-amino-5'-fluoro-N-((1S,2S)-2-((4'-(1-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentil)-[3,3'-bipiridina]-5-carboxamida
Usando el producto intermedio 21, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 230.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.63 (br dd, J=13.89, 6.85 Hz, 1 H) 1.72 (br d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.76 - 1.87 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.72, 6.46 Hz, 1 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 3.52 - 3.68 (m, 4 H) 3.84 (br t, J=4.89 Hz, 2 H) 4.00 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 4.39 - 4.49 (m, 2 H) 4.61 - 4.73 (m, 2 H) 7.43 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.53 (br t, J=9.39 Hz, 4 H) 7.63 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.98 (br d, J=9.78 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 639.3 [M+H]+
Ejemplo______ 237.______6-am¡no-6'-fluoro-N-((1S.2S)-2-((4'-(1-(4-(2-h¡drox¡et¡n-p¡peraz¡n-1-¡net¡n-r1.1'-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)-r3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da
Usando ácido 6-fluoropiridina-3-borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 236.
Figure imgf000095_0001
1H NMR (400 MHz, CDsOD) 6 ppm 1.62 (brdd, J=13.30, 6.65 Hz, 1 H) 1.68 (br d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.81 (brd, J=7.43 Hz, 3 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 4 H) 3.53 (br s, 4 H) 3.84 (br d, J=4.30 Hz, 2 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.25 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.42 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.62 - 4.72 (m, 2 H) 7.16 (br d, J=7.83 Hz, 1H) 7.42 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.47 - 7.59 (m, 4 H) 7.62 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 8.19 (br t, J=8.02 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.47 (br s, 1 H) 8.56 (s, 1 H);
MS (ESI+) m/z 639.3 [M+H]+
Ejemplo______ 238.______6-am¡no-2'-fluoro-N-((1S.2S)-2-((4'-(1-(4-(2-h¡drox¡et¡n-p¡peraz¡n-1-¡net¡n-ri.1'-bifen¡l)-4-inmetoxhciclopentih-r3.3'-bipiridina1-5-carboxamida
Usando ácido 2-fluoropiridina-3-borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 236.
MS (ESI+) m/z 639.3
Figure imgf000095_0002
Ejemplo 239. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡hmetoxhciclopentil) nicotinamida
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 239:
Figure imgf000095_0003
Usando ácido 4-(4-(1-trifluoroacetilpiperidino)metil)fenilborónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 134.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.39 - 1.48 (m, 2 H) 1.63 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 4 H) 1.86 - 1.95 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 2.18 (br dd, J=13.50, 5.87 Hz, 1 H) 2.64 (br d, J=6.46 Hz, 2 H) 2.90 - 2.98 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.36 (br d, J=12.33 Hz, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 2 H) 7.23 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.19 (d, J =1.76 Hz, 1 H) 8.51 (d, J =2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 564.8 [M+H]+
Ejemplo 239. 2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((4'-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentil)nicotinamida
Usando el producto intermedio 22 y formaldehído, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 214.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.63 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 1.75 - 1.88 (m, 4 H) 1.92 (br d, J=14.67 Hz, 2 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.17 (br dd, J=13.50, 5.87 Hz, 1 H) 2.64 (br d, J=7.04 Hz, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 2.89 - 2.98 (m, 2 H) 3.47 (br d, J=12.33 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.94 - 4.05 (m, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 4.61 - 4.69 (m, 2 H) 7.22 (d, J =8.22 Hz, 2 H) 7.39 (br d, J =8.22 Hz, 2 H) 7.47 (br d, J =8.22 Hz, 2 H) 7.51 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.18 (d, J =1.76 Hz, 1 H) 8.49 (d, J =2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 579.8 [M+H]+
Ejemplo 240.2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)ciclopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 240:
Figure imgf000096_0001
A una mezcla de producto intermedio 22 (30 mg, 0.05 mmol) y K2CO3 (22 mg, 0.16 mmol) en 0.4 ml de DMF se añadió 2-bromoetanol (6 pl, 0.08 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hr y luego se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 27 mg del compuesto del título.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.26 (br d, J=13.50 Hz, 2 H) 1.56 - 1.74 (m, 4 H) 1.74 - 1.89 (m, 4 H) 2.04 (br dd, J=13.21, 6.16 Hz, 1 H) 2.20 (br dd, J=13.50, 7.04 Hz, 1 H) 2.64 (br d, J=7.04 Hz, 2 H) 2.77 (br t, J=12.62 Hz, 2 H) 3.05 -3.13 (m, 2 H) 3.47 (br d, J =12.33 Hz, 2 H) 3.75 - 3.81 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.01 - 4.07 (m, 1 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 4.62 - 4.72 (m, 2 H) 7.10 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 3 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.41 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.87 - 7.90 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.23 (d, J =1.76 Hz, 1 H) 8.60 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 609.8 [M+H]+
Ejemplo 241. met¡l 2-(4-((4'-((((1S.2S)-2-(2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡do)c¡clopent¡l)ox¡)met¡l)-H.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-acetato
Usando el producto intermedio 22 y metil bromoacetato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 240.
Figure imgf000096_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.32 (br s, 2 H) 1.61 - 1.71 (m, 4 H) 1.79 - 1.89 (m, 4 H) 2.01 - 2.06 (m, 1 H) 2.20 (br dd, J=13.79, 6.75 Hz, 1 H) 2.66 (br s, 2 H) 2.85 (br s, 2 H) 3.49 (br s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.01 (br s, 2 H) 4.02 - 4.06 (m, 1 H) 4.44 (br dd, J=11.15, 7.04 Hz, 1 H) 4.63 - 4.73 (m, 2 H) 7.11 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 4 H) 7.41 (br d, J =8.22 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.02 - 8.04 (m, 1 H) 8.23 (d, J =1.76 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 637.7 [M+H]+
Ejemplo________ 242.________2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((1-(2-am¡no-2-oxoet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡nmet¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando el producto intermedio 22 y bromoacetamida, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 240.
Figure imgf000097_0001
MS (ESI, m/z): 622.8 [M+H]+
Ejemplo_____________243._____________2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)prop¡l)benc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 243
Figure imgf000097_0002
Producto Intermedio 23.
Una mezcla de producto intermedio 4 (300 mg, 0.64 mmol), Pd(dba)2 (7 mg, 0.01 mmol), P(t-bu)3 (8 mg, 0.04 mmol) en DMF (3 ml) se desgacificó con nitrógeno y se añadieron TEA (0.133 ml, 0.96 mmol), alcohol alílico (0.11 ml, 1.28 mmol).
La mezcla se calentó a 100°C por 1 h. Después de enfriar, la mezcla se particionó entre EA y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía rápida de gel de sílice con mezclas de Et2O-hexano como eluyentes para dar 150 mg de sólido blancuzco.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.64 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.75 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 1.79 - 1.85 (m, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 3 H) 2.16 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 2.64 (br t, J=7.63 Hz, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.02 - 3.07 (m, 2 H) 3.40 (br s, 2 H) 3.46 (br s, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 3.96 - 4.00 (m, 1 H) 4.36 - 4.42 (m, 1 H) 4.54 - 4.65 (m, 3 H) 7.16 (d, J =8.22 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 532.5 [M+H]+
Ejemplo 243. 2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)bencil)oxi)ciclopentil)nicotinamida
Usando el producto intermedio 23, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.64 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.75 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 1.79 - 1.85 (m, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 3 H) 2.16 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 2.64 (br t, J=7.63 Hz, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.02 - 3.07 (m, 2 H) 3.40 (br s, 2 H) 3.46 (br s, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 3.96 - 4.00 (m, 1 H) 4.36 - 4.42 (m, 1 H) 4.54 - 4.65 (m, 3 H) 7.16 (d, J =8.22 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 532.4 [M+H]+
Ejemplo 244. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡nbenc¡nox¡)-c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando el producto intermedio 23 y dimetilamina (50% in THF), se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 243.
Figure imgf000097_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.63 - 1.68 (m, 1 H) 1.73 - 1.78 (m, 1 H) 1.80 - 1.83 (m, 3 H) 1.96 - 2.05 (m, 3 H) 2.17 (br d, J=6.46 Hz, 1 H) 2.65 (br t, J=7.63 Hz, 2 H) 2.84 (s, 6 H) 3.06 - 3.14 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.98 (br s, 1 H) 4.39 (br s, 1 H) 4.55 - 4.67 (m, 3 H) 7.18 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.29 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.87 - 7.89 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1 .76 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 477.5 [M+H]+
Ejemplo 245. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(2-(d¡met¡lam¡no)etoxh-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetoxhc¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-pirazol-4-ihnicotinamida
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 245
Figure imgf000098_0001
Producto Intermedio 24.
A una mezcla de producto intermedio 4 (300 mg, 0.64 mmol) y ácido (4-hidroxifenil)borónico (132 mg, 0.96 mmol) en 4 ml de 1,4-dioxano/agua (3/1) se añadió K2CO3 (264 mg, 1.91 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. Después de concentrar al vacío, el material crudo se purificó por cromatografía rápida de gel de sílice con mezclas de DCM-MeOH como eluyentes para dar 250 mg de sólido blancuzco.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.60 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.62, 7.34 Hz, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 4.35 - 4.44 (m, 1 H) 4.57 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=12.33 Hz, 2 H) 6.78 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.33 (t, J=9.10 Hz, 4 H) 7.43 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.15 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 484.3 [M+H]+
Ejemplo 245. 2-amino-N-((1S,2S)-2-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
La mezcla de producto intermedio 24 (30 mg, 0.06 mmol) y K2CO3 (43 mg, 0.31 mmol) se calentó a 60 °C por 12 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 30 mg del compuesto del título
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 1.81 (br d, J= 7.83 Hz, 3 H) 2.01 (br d, J=19.56 Hz, 1 H) 2.16 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 2.99 (s, 6 H) 3.61 (br s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.37 (br d, J=3.52 Hz, 3 H) 4.64 (s, 2 H) 7.05 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.38 (br d, J= 7.83 Hz, 2 H) 7.50 (br t, J=7.43 Hz, 3 H) 7.84 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.19 (br s, 1 H) 8.48 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 555.4 [M+H]+
Ejemplo 246. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)ciclopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (3-cloropropil)d¡met¡lamina, el compuesto del título se obtuvo como se describió para el ejemplo 245.
Figure imgf000098_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.62 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.91, 7.63 Hz, 1 H) 2.16 (br dd, J=13.21, 6.16 Hz, 1 H) 2.19 - 2.28 (m, 2 H) 2.94 (s, 6 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.93 - 4.05 (m, 1 H) 4.13 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 2 H) 6.97 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.46 (t, J=8.51 Hz, 4 H) 7.82 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.17 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 569.4 [M+H]+
Ejemplo 247. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-lv)oxh-ri.1'-bifen¡l1-4-¡nmetoxhciclopentihnicotinamida
Usando 4-bromo-1-metilpiperidina, el compuesto del título se obtuvo como se describió para el ejemplo 245.
Figure imgf000099_0001
MS (ESI, m/z): 581.5 [M+H]+
Ejemplo 248. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4-(3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-vn-1-¡nbenc¡nox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)nicot¡nam¡da
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 248
Figure imgf000099_0002
Una mezcla de producto intermedio 4 (40 mg, 0.09 mmol), Pd(dba)2 (1 mg, 2 % molar), P(t-bu)3 (1 mg, 6 % molar) in DMF (3 ml) se desgacificó con nitrógeno y se añadieron TEA (0.018 ml, 0.13 mmol), N,N-dimetilpropargilamina (0.016 ml, 0.17 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C por 12 hrs. Después de enfriar, la mezcla se particionó entre EA y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 10 mg del compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.63 (s, 2 H) 1.78 (br dd, J=14.28, 6.85 Hz, 2 H) 1.99 (br dd, J=12.91, 6.65 Hz, 1 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 3.32 - 3.34 (m, 4 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 3.58 (br d, J=7.04 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.32 - 4.42 (m, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 4 H) 7.76 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H); MS (ESI, m/z): 473.4 [M+H]+
Ejemplo 249. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4-(4-h¡drox¡but-1-vn-1-vn-¡l)benc¡l)ox¡)-c¡clopentil)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)nicot¡nam¡da
Usando 3-butin-1-ol, el compuesto del título se obtuvo como se describió para el ejemplo 248.
Figure imgf000099_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.62 (br dd, J=13.21, 7.34 Hz, 1 H) 1.70 - 1.77 (m, 1 H) 1.77 - 1.84 (m, 3 H) 2.01 (br dd, J=12.62, 7.34 Hz, 1 H) 2.15 (br dd, J=13.21, 6.16 Hz, 1 H) 2.57 (t, J=6.75 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.75 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.32 - 4.40 (m, 1 H) 4.54 - 4.63 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 4 H) 7.87 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.23 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 460.6 [M+H]+
Ejemplo 250. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4-(5-h¡drox¡pent-1-vn-1-¡l)-bencil)ox¡)-c¡clopent¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)n¡cot¡namida
Usando 4-pentin-1-ol, el compuesto del título se obtuvo como se describió para el ejemplo 248.
Figure imgf000100_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 1.62 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 3 H) 1.78 - 1.86 (m, 2 H) 2.01 (br dd, J=12.91, 7.63 Hz, 1 H) 2.16 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 2.45 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.88 - 4.00 (m, 4 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 4.51 - 4.65 (m, 2 H) 7.26 (s, 4 H) 7.87 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+
Ejemplo 251. 2-amino-N-((1S,2S)-2-((4-(6-hidroxihex-1-yn-1-il)bencil)oxi-ciclopentil)-5-(1-metil-1H-pira-zol-4-il)nicotinamida
Usando 5-hexyn-1-ol, el compuesto del título se obtuvo como se describió para el ejemplo 248.
Figure imgf000100_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 0.00 - 0.00 (m, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 8 H) 1.72 - 1.78 (m, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 3 H) 1.91 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 2.24 - 2.30 (m, 2 H) 2.32 (br d, J=3.52 Hz, 1 H) 2.40 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 2.45 (t, J=6.75 Hz, 1 H) 2.43 - 2.43 (m, 1 H) 3.55 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.56 - 3.60 (m, 1 H) 3.94 (d, J=1.17 Hz, 3 H) 4.35 - 4.41 (m, 2 H) 4.43 (t, J=6.46 Hz, 1 H) 4.54 - 4.65 (m, 2 H) 4.68 - 4.68 (m, 1 H) 4.69 - 4.69 (m, 1 H) 7.26 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.19 - 8.26 (m, 1 H) 8.48 - 8.53 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 488.3 [M+H]+
Ejemplo_______252.______ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-N-((1S.2S)-2-((4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1 -il)but-1-vn-1-¡l)benc¡l)ox¡)ciclopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 252
Figure imgf000100_0003
A una mezcla del compuesto 249 (30 mg, 0.07 mmol) y trietilamina (27 pL, 0.2 mmol) en DCM (0.3 mL) se añadió cloruro de metanosulfonilo ( l2 pL, 0.16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 hrs. Después de completar l a conversión, el compuesto volátil se eliminó bajo presión reducida. El residuo crudo se diluyó con EtOH (0.3 mL) y se añadió 1-metilpiperazina (16 pL, 0.13 mmol). La mezcla se sometió a reflujo por 2 hrs. Después de enfriar, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 20 mg del compuesto del título.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 1.63 (br dd, J=13.21, 6.75 Hz, 1 H) 1.75 (br d, J=5.28 Hz, 1 H) 1.80 - 1.84 (m, 2 H) 1.98 - 2.02 (m, 1 H) 2.16 (br dd, J=13.79, 6.75 Hz, 1 H) 2.78 (br s, 2 H) 2.89 - 2.93 (m, 3 H) 3.44 (br s, 4 H) 3.55 (br s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.95 - 3.99 (m, 1 H) 4.38 (br dd, J =11.15, 7.04 Hz, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 7.26 - 7.35 (m, 4 H) 7.88 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.23 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 542.5 [M+H]+
Ejemplo 253. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 253:
Figure imgf000101_0001
Producto Intermedio 25.
A una mezcla de producto intermedio 3 (300 mg, 1.38 mmol) y trietilamina (168 mg, 1.66 mmol) en 7 ml de DMF se añadió HATU (524 mg, 1.66 mmol) seguido por (1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentan-1-amina(263 mg, 1.38 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y luego se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 326 mg de sólido blancuzco.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 6 ppm 1.47 (dt, J=13.99, 6.90 Hz, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=7.04, 4.70 Hz, 1 H) 4.56 - 4.68 (m, 2 H) 5.81 (br d, J=6.65 Hz, 1 H) 6.35 (br s, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 4 H) 7.53 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 390.2/392.2 [M+H]+
Ejemplo 253. 2-amino-N-((1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida
A una mezcla de producto intermedio 25 (40 mg, 0.1 mmol) y ácido (4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)borónico pinacol éster (51 mg, 0.16 mmol) en 1 ml de 1,4-dioxano se añadió 0.15 ml de ac. K3PO42n seguido por Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.007 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 23 mg del compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 1.57 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.66 - 1.87 (m, 3 H) 1.97 (dt, J=13.01, 6.60 Hz, 1 H) 2.13 (br dd, J=13.11,6.85 Hz, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.44 - 3.62 (m, 4 H) 3.87 - 3.97 (m, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.31 - 4.39 (m, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 6.25 (d, J= 9.00 Hz, 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 5 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=9.00 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 500.3 [M+H]+
Ejemplo 254. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el eemplo 201.
Figure imgf000101_0002
Ejemplo 255. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (1-(1-metilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000102_0001
MS (ESI, m/z): 475.3 [M+H]+
Ejemplo 256. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-(1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da Usando ácido (1 -(1 -eti1 piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-M)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000102_0002
MS (ESI, m/z): 489.3 [M+H]+
Ejemplo______ 257.______ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-(1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000102_0003
MS (ESI, m/z): 503.3 [M+H]+
Ejemplo 258. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-(1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (1-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000102_0004
MS (ESI, m/z): 544.3 [M+H]+
Ejemplo 259. 2-am¡no-N-((1R.2R)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da Usando (1R,2R)-2-(benciloxi)ciclopentan-1-amina y ácido (1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
HN
Figure imgf000102_0005
MS (ESI, m/z): 461.3 [M+H]+
Ejemplo_____ 260._____ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡clorobenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-(piper¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡línicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-didorobencN)oxi)cidopentan-1-amina y ácido (1 -(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-M)borónico pinacol áster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000103_0001
MS (ESI, m/z): 529.2 [M+H]+
Ejemplo 261. 2-amino-N-((1S.2SÍ-2-(benciloxhciclopentih-5-(3-(hidroximet-ih-1-metil-1H-pirazol-4-¡nnicotinamida Usando ácido (3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000103_0002
MS (ESI, m/z): 422.2 [M+H]+
Ejemplo 262. 2-amino-N-((1S.2S1-2-(benciloxhciclopentih-5-(3-(((2-hidroxietihamino1metin-1-metil-1H-pirazol-4-ilínicotinamida
Usando ácido (3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000103_0003
MS (ESI, m/z): 465.3 [M+H]+
Ejemplo 263. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(3-((3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metil)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-ilínicotinamida
Usando ácido (3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000103_0004
MS (ESI, m/z): 505.3 [M+H]+
Ejemplo 264. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-c¡anofen¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-cianofen¡l)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000104_0001
d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.43 - 4.54 (m, 1 H) 4.56 - 4.67 (m, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (br d, J =7.43 Hz, 2 H) 7.64 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.73 (m, J =8.22 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.85 -7.91 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.58 (br s, 2 H) 11.76 - 11.97 (m, 2 H);
MS (ESI, m/z): 413.2 [M+H]+
Ejemplo 265. 2-am¡no-N-((1S.2S1-2-(benc¡loxhc¡clopent¡h-5-(3-c¡anofen-¡h-n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (3-cianofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000104_0002
1H NMR (400 MHz, CDCla) 1.54 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 - 1.95 (m, 4 H) 2.07 (br s, 2 H) 2.23 (br s, 2 H) 4.08 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 4.33 (br s, 1 H) 4.61 (q, J=11.74 Hz, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.53 - 7.63 (m, 1 H) 7.70 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.75 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.87 (br s, 2 H) 11.40 -11.54 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 413.2 [M+H]+
Ejemplo 266. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-(c¡anomet¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-(cianometil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000104_0003
1H NMR (400 MHz, CDCla) 1.54 - 1.64 (m, 1 H) 1.70 (br s, 1 H) 1.83 (br s, 2 H) 1.97 - 2.05 (m, 2 H) 3.11 (br s, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 4.35 (br s, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 7.14 (br s, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 3 H) 7.39 (br t, J=7.83 Hz, 2 H) 7.55 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 8.00 (br s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.55 - 8.67 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 427.2 [M+H]+
Ejemplo 267. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-fenox¡fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-fenoxifenil)borón¡co, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000104_0004
1H NMR (400 MHz, CDCla) 1.23 (m, 2 H) 1.56 (m, 2 H) 1.75 (m, 4 H) 2.07 (br s, 2 H) 2.24 (br s, 2 H) 4.12 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 4.29 (br s, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 7.04 (br t, J=6.85 Hz, 3 H) 7.17 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 4 H) 7.30 -7.39 (m, 3 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.45 (br s, 2 H) 11.28 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H]+
Ejemplo 268. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-5-(3-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da Usando ácido (3-((1-metilpiperidin-4-il)carbamoil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
Figure imgf000105_0001
Ejemplo 269. 6-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-6'-(h¡drox¡met¡l)-r3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da Usando ácido (6-(hidroximetil)piridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000105_0002
MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+
Ejemplo___________270.___________2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡nfen¡l)n¡cot¡r¡am¡da
Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (4- ácido ((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)borónico pinacol áster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000105_0003
MS (ESI, m/z): 514.3 [M+H]+
Ejemplo__________ 271.__________ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(3-(4-met¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (4-metilpiperazin-1-il)(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenil)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000105_0004
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
Ejemplo______ 272._______2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-met¡benc¡l)ox¡)c¡clopent¡n-5-(3-(4-(p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000106_0001
MS (ESI, m/z): 582.3 [M+H]+
Ejemplo__________ 273.__________ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent)¡l)-5-(3-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y 1-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oxaborolan-2-il)bencil)piperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000106_0002
MS (ESI, m/z): 514.3 [M+H]+
Ejemplo_____________ 274._____________2-am¡no-5-(3-fluoro-4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡nmet¡l)fen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-4-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000106_0003
MS (ESI, m/z): 532.3 [M+H]+
Ejemplo______ 275._______2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-((4-(p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 4-(pirrolidin-1-il)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000106_0004
MS (ESI, m/z): 568.4 [M+H]+
Ejemplo__________ 276.__________2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡hoxhc¡clopent¡h-5-(4-(4-met¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (4-metilpiperazin-1-il)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000107_0001
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
Ejemplo______ 277.______ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y (4-(pin'olidm-1-il)pipendin-1-il)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000107_0002
MS (ESI, m/z): 582.3 [M+H]+
Ejemplo 278. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-(2-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-oxoet¡nfen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y N-(1 -metilpiperidin-4-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
MS (ESI, m/z): 556.3
Figure imgf000107_0003
Ejemplo__________279.__________2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)acet¡nfen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fen¡l)etan-1-ona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000107_0004
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
Ejemplo______ 280.______ 2-am¡no-5-(3-fluoro-4-((4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-met¡l)fen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
(1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-4-(pirrolidin-1 -il)piperidina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000108_0001
MS (ESI, m/z): 586.4 [M+H]+
Ejemplo 281. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)p¡per¡d¡na-1-carbonil)fenil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000108_0002
MS (ESI, m/z): 611.4 [M+H]+
Ejemplo 282. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-(p¡peraz¡n-1-¡lmetil)fen¡l)n¡cot¡nam¡da Usando (1S,2S)-2-((3-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000108_0003
MS (ESI, m/z): 500.3 [M+H]+
Ejemplo_______283._______ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-(4-met¡lp¡peraz¡na-1-carbon-¡l)fenil)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((4-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (4-metilpiperazin-1-il)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenil)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000108_0004
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
Ejemplo______ 284.______ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4-met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-il)p¡per¡d¡na-1-carbonilífenilínicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((4-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000109_0001
MS (ESI, m/z): 582.3 [M+H]+
Ejemplo 285. 2-am¡no-5-(1.5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)ciclopent¡l)n¡cot¡nam¡da Usando ácido (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y (1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
Figure imgf000109_0002
Ejemplo 286. 2-am¡no-5-(1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da Usando ácido (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000109_0003
MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H]+
Ejemplo 287. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)oxhc¡clopent¡l)-5-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡lM-met¡lt¡azol-5-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (2-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metiltiazol-5-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000109_0004
MS (ESI, m/z): 495.2 [M+H]+
Ejemplo 288. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡nox¡)c¡clopent¡l)-5-(2-(3-h¡drox¡tetrah¡drofuran-3-¡l)-4-met¡lt¡azol-5-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (2-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-4-metiltiazol-5-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000110_0001
MS (ESI, m/z): 523.2 [M+H]+
Ejemplo_________ 289._________ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopentil)-5-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y ácido (4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
MS (ESI, m/z): 528.3
Figure imgf000110_0002
Ejemplo______ 290.______ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopentv)-5-(4-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-oxoet¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etan-1-ona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000110_0003
MS (ESI, m/z): 556.3 [M+H]+
Ejemplo 291. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent)¡l)-5-(4-(morfol¡nomet¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)morfolina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000110_0004
MS (ESI, m/z): 515.3 [M+H]+
Ejemplo 292. 2-am¡no-5-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)fen¡n-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-((dimetilamino)metil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000111_0001
MS (ESI, m/z): 473.3 [M+H]+
Ejemplo_____ 293._____ 2-amino-N-((1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(4-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y 2-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperazin-1 -il)etan-1 -ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000111_0002
MS (ESI, m/z): 558.3 [M+H]+
Ejemplo 294. 6-amino-N-((1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-2'-metoxi-r3,3'-bipirídina1-5-carboxamida Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000111_0003
MS (ESI, m/z): 447.2 [M+H]+
Ejemplo 295. 2-amino-5-(4-(dimetilamino)fenil)-N-((1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)nicotinamida Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-(dimetilamino)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000111_0004
MS (ESI, m/z): 459.3 [M+H]+
Ejemplo 296. 2-amino-N-((1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(3-hidroxifenil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (3-hidroxifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000112_0001
MS (ESI, m/z): 432.2 [M+H]+
Ejemplo 297. 2-am¡no-5-(3-am¡nofen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)-ox¡)c¡clopentil)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y ácido (3-aminofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000112_0002
MS (ESI, m/z): 431.2 [M+H]+
Ejemplo 298. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(3-(met¡lsulfonam¡do)fen¡l)n¡cot¡nam¡da Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (3-(metilsulfonamido)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000112_0003
MS (ESI, m/z): 509.2 [M+H]+
Ejemplo 299. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(3-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (3-(hidroximetil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000112_0004
MS (ESI, m/z): 446.2 [M+H]+
Ejemplo 300. 2-am¡no-5-(3-(am¡nomet¡l)fen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (3-(aminometil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000113_0001
MS (ESI, m/z): 445.3 [M+H]+
Ejemplo 301.2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(3-(3-hidroxiroprofenil)nicotinamida Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y ácido (3-(3-hidroxipropil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000113_0002
MS (ESI, m/z): 474.3 [M+H]+
Ejemplo_____________ 302._____________ 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(3-((((1 r,4S)-4-hidroxiciclohexil)amino)metil)fenil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y (1r,4r)-4-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)amino)cidohexan-1-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000113_0003
MS (ESI, m/z): 543.3 [M+H]+
Ejemplo_________303._________2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(3-(((1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)fenil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000113_0004
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
Ejemplo__________ 304.__________ 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(3-((((S)-piperidin-3-il)amino)metil)fenil)nicotinamida
Usando (1 S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1 -amina y (S)-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
MS (ESI, m/z): 528.3 [
Figure imgf000114_0001
Ejemplo 305. ácido 3-(6-am¡no-5-(((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-carbamo¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-5-hidroxibenzoico
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y ácido 3-borono-5-hidroxibenzoico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000114_0002
MS (ESI, m/z): 476.2 [M+H]+
Ejemplo 306. ácido 4-(6-am¡no-5-(((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-carbamo¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-2-met¡lbenzoico
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y ácido 4-borono-2-metilbenzoico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000114_0003
MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+
Ejemplo 307. 2-am¡no-5-(4-am¡nofen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)-ox¡)c¡clopentil)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-aminofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000114_0004
MS (ESI, m/z): 431.2 [M+H]+
Ejemplo 308. ácido 3-(6-am¡no-5-(((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-carbamo¡l)p¡rid¡n-3-¡l)benzo¡co Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido 3-boronobenzoico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000115_0001
MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+
Ejemplo 309. ácido 3-am¡no-5-(6-am¡no-5-(((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)-c¡clopent¡l)carbamoil)p¡r¡d¡n-3-il)benzoico
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y ácido 3-amino-5-boronobenzoico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000115_0002
MS (ESI, m/z): 475.2 [M+H]+
Ejemplo 310. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(2-met¡l-5-(4-(p¡rrolid¡n-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbonillfenillnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y (4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000115_0003
MS (ESI, m/z): 610.4 [M+H]+
Ejemplo_____ 311._____ 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxi)ciclopentih-5-(3-metil-4-(4-metilpiperazina-1-carbonihfeninnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oxaborolan-2-il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000115_0004
MS (ESI, m/z): 556.3 [M+H]+
Ejemplo_______ 312._______ 2-am¡no-5-(3-am¡no-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡np¡per¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxhciclopentinnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (3-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oxaborolan-2-il)fenil)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000116_0001
MS (ESI, m/z): 611.4 [M+H]+
Ejemplo 313. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)n¡cotinam¡da Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-(hidroximetil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000116_0002
MS (ESI, m/z): 446.2 [M+H]+
Ejemplo 314. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-formilfen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-formilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000116_0003
MS (ESI, m/z): 444.2 [M+H]+
Ejemplo 315. ácido 4-(6-am¡no-5-(((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-carbamo¡l)p¡rid¡n-3-¡l)benzo¡co Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido 4-boronobenzoico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000116_0004
MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+
Ejemplo 316. ácido 3-(4-(6-am¡no-5-(((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡noxh-c¡clopent¡ncarbamo¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)propano¡co
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido 3-(4-boronofenil)propanoico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000117_0001
MS (ESI, m/z): 488.3 [M+H]+
Ejemplo 317. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡hoxhc¡clopent¡n-5-(2-h¡drox¡fen¡hn¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (2-hidroxifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000117_0002
MS (ESI, m/z): 432.22 [M+H]+
Ejemplo_________ 318._________ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-(3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000117_0003
MS (ESI, m/z): 556.3 [M+H]+
Ejemplo 319. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡hoxhc¡clopent¡n-5-(4-(d¡met¡lcarbamo¡hfen¡hn¡cot¡nam¡da Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-(dimetilcarbamoil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000117_0004
MS (ESI, m/z): 487.3 [M+H]+
Ejemplo_________320.________ 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencinoxhciclopentih-5-(4-(((1-metilp¡peridin-4-¡naminolmetihfenihnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000118_0001
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
Ejemplo 321.____ 6-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencinoxi)ciclopentih-6'-(hidroximetih-r3.3'-bipiridina1-5-carboxamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (6-(hidroximetil)piridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000118_0002
MS (ESI, m/z): 447.2 [M+H]+
Ejemplo 322. ácido 2-amino-4-(6-amino-5-(((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencinoxh-ciclopentil)carbamoil)pmdin-3-il)benzoico
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido 2-amino-4-boronobenzoico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000118_0003
MS (ESI, m/z): 475.2 [M+H]+
Ejemplo___________323.__________ 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencinoxi)ciclopentil)-5-(4-(hidroximetil)-3-metoxifenil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000118_0004
MS (ESI, m/z): 476.3 [M+H]+
Ejemplo______________ 324.______________ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopentil)-5-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)cidopentan-1-amina y ácido (3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000119_0001
MS (ESI, m/z): 464.2 [M+H]+
Ejemplo 325. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡nox¡)c¡clopent¡l)-5-(3-fluoro-4-((4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡perid¡n-1-¡l)metil)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-4-(pirrolidin-1-il)piperidina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000119_0002
MS (ESI, m/z): 600.4 [M+H]+
Ejemplo 326. 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxi)ciclopentin-5-(4-(1-hidroxietihfenihnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-(1-hidroxietil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000119_0003
MS (ESI, m/z): 460.3 [M+H]+
Ejemplo____________ 327.____________2-am¡no-5-(4-((3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡nfenil)-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxhciclopentinnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y N,N-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000119_0004
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
Ejemplo________ 328.________ 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencil)oxhciclopentil)-5-(4-((4-hidroxipiperidin-1-¡nmetihfeninnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1 -amina y 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidin-4-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000120_0001
MS (ESI, m/z): 529.3 [M+H]+
Ejemplo________ 329._________2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencil)oxhciclopentil)-5-(4-((((1-metilpiperidin-4-inmetihaminolmetihfenihnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)metanamina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000120_0002
MS (ESI, m/z): 556.4 [M+H]+
Ejemplo 330. 2-amino-N-((1S.2S)-2-(3.4-d:metilbencil)oxhciclopentil)-5-(3-metil-4-(4-(pirrolidin-1-inpiperidina-1-carbonihfeninnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oxaborolan-2-il)fenil)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000120_0003
MS (ESI, m/z): 610.4 [M+H]+
Ejemplo_______ 331._______ 2-amino-5-(3-amino-4-(4-(pirrolidin-1-inpiperidina-1-carbonil)fenih-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxhciclop
Figure imgf000120_0005
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (2-amino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oxaborolan-2-il)fenil)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000120_0004
MS (ESI, m/z): 611.4 [M+H]+
Ejemplo________ 332.________ 2-am¡no-5-(3-am¡no-4-((4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxhciclopentinnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 2-((4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-anilina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000121_0001
MS (ESI, m/z): 597.4 [M+H]+
Ejemplo 333. 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxi)ciclopentin-5-(4-(hidroximetih-3-metilfen¡nnicotinamida Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d oxaborolan-2-il)fenil)metanol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000121_0002
MS (ESI, m/z): 460.3 [M+H]+
Ejemplo 334. 2-amino-5-(3-clorofenih-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencih-oxi)ciclopent¡nnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (3-clorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000121_0003
MS (ESI, m/z): 450 [M+H]+
Ejemplo 335. 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxi)ciclopentin-5-(m-tolihnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido m-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000121_0004
MS (ESI, m/z): 430.2 [M+H]+
Ejemplo 336. 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxhciclopentin-5-(3.5-dimetilfenihnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (3,5-dimetilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000122_0001
MS (ESI, m/z): 444.3 [M+H]+
Ejemplo_______337._______2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencinoxi)ciclopentil)-5-(4-((3-morfolinopirrolidin-1-¡nmetihfeninnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 4-(1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-il)morfolina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000122_0002
MS (ESI, m/z): 584.4 [M+H]+
Ejemplo________________338.________________ 2-amino-5-(4-((4-aminopiperidin-1-il)metil)fenil)-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxhciclopentinnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1 -amina y 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidin-4-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000122_0003
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
Ejemplo________________339.________________ 2-amino-5-(4-((3-aminopiperidin-1-il)metil)fenil)-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxhciclopentinnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000122_0004
MS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+
Ejemplo________________340.________________2-am¡no-5-(4-((3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxhciclopentinnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1 -amina y 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000123_0001
MS (ESI, m/z): 514.3 [M+H]+
Ejemplo____________341.____________2-am¡no-5-(4-((3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3-fluorofen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxhciclopentinnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000123_0002
MS (ESI, m/z): 532.3 [M+H]+
Ejemplo__________ 342.__________ 2-am¡no-5-(4-((3-aminop¡rrol¡d¡n-1 -¡nmet¡l)-3.5-d¡fluorofen¡h-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxhciclopentinnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-(2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000123_0003
MS (ESI, m/z): 550.3 [M+H]+
Ejemplo____________ 343.____________ 2-am¡no-5-(3-((3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencihoxhciclopentihnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y N,N-dimetil-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000123_0004
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
Ejemplo________344.________2-am¡no-5-(3-((3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-4-metoxifen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)oxi)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000124_0001
MS (ESI, m/z): 572.4 [M+H]+
Ejemplo_________345._________2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-((3-hidrox¡azet¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)nicot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1 -amina y 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)azetidin-3-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000124_0002
MS (ESI, m/z): 501.3 [M+H]+
Ejemplo__________ 346._________ 2-am¡no-5-(4-(((R)-3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrolid¡n-1 -il)met¡l)-fen¡l)-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)oxi)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (R)-N,N-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000124_0003
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
Ejemplo 347. 2-amino-5-(4-(((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-N-((1S,2S)-2-((3,4-dimet¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (S)-N,N-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000124_0004
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
Ejemplo______ 348.______ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)oxhc¡clopent¡n-5-(4-(((R)-3-h¡drox¡p¡rrolid¡n-1-¡nmetihfeninnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (R)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000125_0001
MS (ESI, m/z): 515.3 [M+H]+
Ejemplo______ 349.______ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡n-5-(4-(((S)-3-h¡drox¡p¡rrolid¡n-1-¡nmetihfeninnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y (S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000125_0002
MS (ESI, m/z): 515.3 [M+H]+
Ejemplo________ 350.________ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((3.4-d¡met¡lbenc¡l)ox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-((3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡nmetihfeninnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1 -amina y 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidin-3-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000125_0003
MS (ESI, m/z): 529.3 [M+H]+
Ejemplo 351. 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencinoxi)ciclopentin-5-(4-hidroxifenihnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-hidroxifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000125_0004
MS (ESI, m/z): 432.2 [M+H]+
Ejemplo 352. 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)nicotinamida Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-hidroxi-3-metoxifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000126_0001
MS (ESI, m/z): 462.23 [M+H]+
Ejemplo 353. 2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)-N-((1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)nicotinamida Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000126_0002
MS (ESI, m/z): 476.3 [M+H]+
Ejemplo 354. 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3.4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)nicotinamida Usando (1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (3-(pirrolidin-1-il)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000126_0003
MS (ESI, m/z): 485.3 [M+H]+
Ejemplo__________________355.__________________ 2-amino-5-(5-amino-1 -metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentil)nicotinamida
Usando (1 S,2S)-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)ciclopentan-1 -amina y 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000126_0004
MS (ESI, m/z): 435.2 [M+H]+
Ejemplo 356. 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3-etil-4-metilbencinoxhciclopentih-5-(4-(hidroximet¡nfenihnicotinamida Usando (1S,2S)-2-((3-etil-4-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y ácido (4-(hidroximetil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000127_0001
MS (ESI, m/z): 460.3 [M+H]+
Ejemplo__________ 357.__________2-amino-5-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -iHmetinfenil)-N-((1S.2S)-2-((3-etil-4-metilbencihoxQciclopentihnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-etil-4-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y N,N-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000127_0002
MS (ESI, m/z): 556.4 [M+H]+
Ejemplo_______ 358._______ 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3-etil-4-metilbencil)oxi)ciclopentin-5-(4-((3-hidroxipirrolidin-1-ihmetinfenihnicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-etil-4-metilbencil)oxi)ciclopentan-1 -amina y 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidin-3-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000127_0003
MS (ESI, m/z): 529.3 [M+H]+
Ejemplo_____ 359._____ 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3-etil-4-metilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(4-(2-(piperazin-1-il)propan-2-il)fenil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-etil-4-metilbencil)oxi)ciclopentan-1 -amina y 1 -(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-il)piperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000127_0004
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.11 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.50 (s, 6 H) 1.58 - 1.67 (m, 1 H) 1.70 - 1.88 (m, 3 H) 1.98 -2.06 (m, 1 H) 2.10-2.17 (m, 1H) 2.17 (s, 3 H) 2.49 - 2.57 (q, J =7.63 Hz, 2 H) 2.84 (br s, 4 H) 3.24 (t, J =4.70 Hz, 4 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.40 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.49 - 4.61 (m, 2 H) 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.64 - 7.80 (m, 4 H) 8.31 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 556.4 [M+H]+
Ejemplo 360. 2-amino-N-((1S.2S)-2-((3-etil-4-metilbencil)oxi)ciclopentil)-5-(4-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)propan-2-il)fenil)nicotinamida
Usando (1S,2S)-2-((3-etil-4-metilbencil)oxi)ciclopentan-1-amina y 2-(4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ol, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000128_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.11 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 1.61-1.64 (m, 1H) 1.64 (s, 3 H) 1.69 - 1.89 (m, 3 H) 2.01 (br dd, J=13.11, 6.06 Hz, 1 H) 2.10 - 2.29 (m, 4 H) 2.53 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 2.88 - 3.13 (m, 4 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.43 (br s, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 4.35 - 4.45 (m, 1 H) 4.47 - 4.62 (m, 2 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.65 - 7.84 (m, 4 H) 8.29 - 8.36 (m, 1 H) 8.56 - 8.64 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 600.3 [M+H]+
Ejemplo_____ 361._____ 3-amino-N-((1S.2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazina-2-carboxamida
Usando 3-amino-N-((1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)-6-bromopirazina-2-carboxamida y ácido (1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000128_0002
MS (ESI, m/z): 462.3 [M+H]+
Ejemplo 362._____(S)-3-amino-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N-(1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1-il)pirazina-2-carboxamida
Usando (S)-3-amino-6-bromo-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirazina-2-carboxamida y ácido (1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 253.
Figure imgf000128_0003
MS (ESI, m/z): 418.2 [M+H]+
Ejemplo 363. 2-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1.1'-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentil) nicotinamida
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 363:
Figure imgf000129_0001
Producto Intermedio 26.
A una solución de trans-(1S,2S)-2-Aminociclopentanol hidrocloruro (8.0 mmol) en DMF (5 ml) se añadió terc-butóxido de potasio 1M en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar por 30 min. Después de dejarse agitar por 30 min, bromuro de 4-bromobencilo (9.6 mmol) se añadió a la mezcla, y luego se dejó agitar por 2 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó luego con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 , filtró y se concentró al vacío. El residuo concentrado se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (600 MHz, CDCla) ó ppm 1.29 - 1.35 (m, 1 H) 1.57 - 1.65 (m, 1 H) 1.65 - 1.77 (m, 2 H) 1.96 (br dd, J=12.62, 6.75 Hz, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.51 (br d, J=5.28 Hz, 1 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 7.21 (br t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H);
MS (ESI+) m/z 270 [M+H]+
Producto Intermedio 27.
A una solución de producto intermedio 26 (0.851 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se añadió 1-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperazina (0.851 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.0851 mmol) y carbonato de potasio (0.851 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C y se dejó agitar durante toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4, filtró y se concentró al vacío. El residuo concentrado se purificó por cromatografía de columna rápida para producir el compuesto deseado (265 mg, 0.7 mmol).
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 1.36 - 1.45 (m, 1 H) 1.63 - 1.78 (m, 3 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.30 - 2.71 (br s, 8 H) 3.24 (td, J=7.48, 4.99 Hz, 1 H) 3.55 (s, 2 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 4.53 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H) 7.58 - 7.61 (m, 2 H);
MS (ESI+) m/z 380 [M+H]+
Producto Intermedio 28.
A una solución de producto intermedio 27 (0.685 mmol) y ácido 2-amino-5-bromonicotínico (0.685 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se añadió diisopropiletilamina (3.425 mmol) y HATU (1.027 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante toda la noche, se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4, filtró y se concentró al vacío. El residuo concentrado se purificó por cromatografía de columna rápida para producir el compuesto deseado (0.653 mmol) como un aceite amarillo pálido.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 1.49 - 1.57 (m, 1 H) 1.68 - 1.78 (m, 3 H) 1.95 - 2.01 (m, 1 H) 2.07 - 2.13 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.49 - 2.79 (br s, 8 H) 3.56 (s, 2 H) 3.91 (dt, J=6.90, 4.48 Hz, 1 H) 4.34 (td, J=7.48, 4.40 Hz, 1 H) 4.57 - 4.65 (m, 2 H) 7.35 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.37 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.63 Hz, 4 H) 7.90 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI+) m/z 579 [M+H]+
Ejemplo 363. 2-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((1S,2S)-2-((4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentil)nicotinamida
A una solución de producto intermedio 28 (0.076 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se añadió ácido (4-fluorofenil)borónico (0.076 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.0076 mmol) y carbonato de potasio (0.076 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C y se dejó agitar durante toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4, filtró y se concentró al vacío. El residuo concentrado se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto de Ejemplo 363.
1H NMR (400MHz, CD3OD) ó 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64-7.47 (m, 8H), 7.42 (d, 2H), 7.17 (t, 2H), 4.66 (qd, 2H), 4.45­ 4.39 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.09-3.90 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 594 [M+H]+
Ejemplo______364._____ 2-am¡no-5-(3.4-d¡fluorofen¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 3,4-difluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000130_0001
1H NMR (400MHz, CD3OD) ó 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71-7.52 (m, 8H), 7.42-7.33 (m, 3H), 4.65 (qd, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.57 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 3H), 1.66-1.59 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 612 [M+H]+
Ejemplo 365. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 4-trifluorometilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000130_0002
1H NMR (400MHz, CD3OD) ó 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69-4.62 (qd, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.21-2.05 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 644 [M+H]+
Ejemplo 366. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando 1-metil-4-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000130_0003
1H NMR (400MHz, CD3OD) ó 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.69-3.66 (d, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 4H), 2.19-1.97 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.69-1.60 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 663 [M+H]+
Ejemplo 367. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡nmet¡n-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetoxhciclopent¡l)-5-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000131_0001
1H NMR (400MHz, CD3OD) ó 8.59 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.64-7.50 (m, 8H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz 2H), 4.66 (s, 2H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.92 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 1.2 Hz, 2H) 3.52 (br s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 3H), 1.66-1.59 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 674 [M+H]+
Ejemplo 368. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000131_0002
1H NMR (400MHz, CD3OD) ó 8.66 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.52 (m, 8H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (br, 8H), 3.46 (br, 4H), 3.29 (br, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 688 [M+H]+
Ejemplo 369. 2-am¡no-5-(4-(h¡drox¡met¡l)fen¡n-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡nmet¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 4-(Hidroximetil)fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000131_0003
1H NMR (400MHz, CD3OD) ó 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 5H), 7.46-7.41 (m, 6H), 4.66 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 3H), 1.63 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 606 [M+H]+
Ejemplo 370. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetox¡)c¡clopent¡n-5-(mtol¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 3-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000132_0001
1H NMR (400MHz, CD3OD) 58.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72-7.32 (m, 11H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.89­ 1.75 (m, 3H), 1,65-1.60 (m, 1H);
MS (ESI+) m/z 590 [M+H]+
Ejemplo 371. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-fenilnicotinamida
Usando ácido fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000132_0002
MS (ESI+) m/z 576 [M+H]
Ejemplo_______372._______2-am¡no-5-(4-h¡drox¡fen¡l)-N-((1S.2S)-2-((4’-((4-metilp¡peraz¡n-1 -¡l)met¡l)-ri.1’-b¡fen¡l1-4-¡nmetoxhciclopentihnicotinamida
Usando ácido 4-hidroxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000132_0003
MS (ESI+) m/z 592 [M+H]+
Ejemplo 373. 2-am¡no-5-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-N-((1S.2S)-2-((4’-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1’-b¡-fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent-il)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000132_0004
MS (ESI+) m/z 629 [M+H]+
Ejemplo___________374.__________ 2-am¡no-5-metil-N-((1S.2S)-2-((4’-((4-met¡lp¡peraz¡n-1 -iH-metil)-ri.1’-bifenM1-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)n¡cot¡nam¡da
Usando trimetilboroxina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000133_0001
MS (ESI+) m/z 514 [M+H]+
Example375._____6-amino-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡perazin-1 -M)met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-r3.3'-bipiridinal-5-carboxamida
Usando ácido 3-piridilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000133_0002
MS (ESI+) m/z 577 [M+H]+
Ejemplo_______376._______ 2-am¡no-5-(4-metox¡fen¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-b¡fenil1-4-¡l)metoxi)c¡clopent¡l) nicotinamida
Usando ácido 4-metoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000133_0003
MS (ESI+) m/z 606 [M+H]+
Ejemplo 377. 6-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡nmet¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-r3.4'-bipiridina1-5-carboxamida
Usando ácido 4-piridilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
MS (ESI+) m/z 577 [M+H]+
Figure imgf000133_0004
Ejemplo 378. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetox¡)c¡clopent¡n-5-(4-((4-metilpiperidin-1 -ihmetinfenih-nicotinamida
Usando ácido (4-((4-metilpiperidin-1-il)metil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
MS (ESI+) m/z 687 [
Figure imgf000134_0001
Ejemplo 379. 2-amino-N-((1S,2S)-2-((4,-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)ciclopentil)-5-(4-(morfolinometil)fenil)nicotinamida
Usando ácido (4-(morfolinometil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000134_0002
Ejemplo 380. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-il)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 1-(Tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazolo-4-borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000134_0003
MS (ESI+) m/z 650 [M+H]+
Ejemplo 381. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)-5-(4-morfolinofenil)nicotinamida
Usando ácido 4-morfolinofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000134_0004
MS (ESI+) m/z 661 [M+H]+
Ejemplo_____ 382._____ 2-am¡no-5-(c¡clohex-1-en-1-¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-metilp¡peraz¡n-1 -il)metil)-[1.1'-bifenil]-4-¡l)metox¡)c¡clopentil)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 1-ciclohexenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000135_0001
Example383.__________ 2-am¡no-5-(3.4-d¡metox¡fen¡l)-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 3,4-dimetoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000135_0002
MS (ESI+) m/z 636 [M+H]+
Example384._________________ 6-am¡no-2'.6'-d¡fluoro-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-r3.4'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da
Usando ácido 2,6-difluoropiridina-4-borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000135_0003
MS (ESI+) m/z 613 [M+H]
Ejemplo 385. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-5-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 4-Metil-3-tienilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000135_0004
MS (ESI+) m/z 596 [M+H]+
Ejemplo 386. 6-am¡no-6'-fluoro-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡nmet¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)c¡clopent¡l)-r3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da
Usando ácido 6-fluoro-3-piridinilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000136_0001
MS (ESI+) m/z 595 [M+H]+
Ejemplo 387. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metoxi)c¡clopent¡l)-5-(1-(1.1.2.2-tetrafluoroet¡l)-1H-pirazol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (1-(1,1,2,2-tetrafluoroetil)-1H-pirazol-4-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 363.
Figure imgf000136_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.64 (br dd, J=14.09, 7.04 Hz, 1 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 2.04 (br dd, J=12.33, 7.63 Hz, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 2.90 - 3.06 (m, 4 H) 3.33 (br s, 4 H) 3.86 (s, 2 H) 3.98 - 4.04 (m, 1 H) 4.39 - 4.44 (m, 1 H) 4.62 - 4.69 (m, 2 H) 6.75 - 6.98 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 4 H) 7.55 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.57 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.33 (d, J=1 .76 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=1 .76 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H);
MS (ESI+) m/z 666.3 [M+H]+
Ejemplo 388. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 388:
1. ácido 1-
Figure imgf000136_0003
Producto Intermedio 29.
A una mezcla de producto intermedio 3 (420 mg, 1.94 mmol) y trietilamina (0.40 ml, 2.90 mmol) en 10 ml de DMF se añadió HATU (884 mg, 2.32 mmol) seguido por terc-butil (3S,4S)-3-amino-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato (647 mg, 1.94 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y luego se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 800 mg de sólido blancuzco.
1H NMR (600 MHz, CDCla) 5 ppm 1.14 - 1.22 (t, 3 H) 1.41 (br s, 9 H) 2.27 (s, 3 H) 2.55 - 2.64 (q, 2 H) 3.37 - 3.66 (m, 4 H) 3.78 (dd, J=12.03, 5.58 Hz, 1 H) 4.10 (br s, 1 H) 4.50 - 4.79 (m, 2 H) 6.74 (br s, 2 H) 7.04 - 7.15 (m, 3 H) 7.98 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.43 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 534.3 [M+H]+
Ejemplo 388. 2-amino-N-((3S,4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)pirrolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida A una mezcla de producto intermedio 29 (40 mg, 0.07 mmol) y ácido 1-Metilpirazolo-4-borónico pinacol éster (23 mg, 0.11 mmol) en 0.4 ml de 1,4-dioxano/agua (3/1) se añadió K2CO3 (31 mg, 0.22 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSÜ4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió con 0.5 ml de CH2Cl2 /TFA (10/1) y la mezcla se agitó por 2 hrs. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 23 mg del compuesto del título.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ppm 1.13 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.23 (s, 2 H) 2.57 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 2.91 (dd, J=12.03, 4.40 Hz, 1 H) 2.97 - 3.04 (m, 1 H) 3.16 - 3.22 (m, 1 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.05 - 4.10 (m, 1 H) 4.48 (br s, 1 H) 4.57 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.06 (s, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.02 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.35 Hz, 1 H),
MS (ESI, m/z): 435.5 [M+H]+
Ejemplo 389. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(4-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da Usando ácido 4-hidroximetilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000137_0001
MS (ESI, m/z): 461.6 [M+H]+
Example390.______________ 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡nfen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000137_0002
MS (ESI, m/z): 543.4 [M+H]+
Ejemplo 391. 2-am¡no-5-(4-carbamo¡lfen¡l)-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡nn¡cot¡nam¡da Usando ácido (4-carbamoilfen¡l)borón¡co, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000137_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.19 - 2.19 (m, 1 H) 2.60 (q, J=7.70 Hz, 2 H) 3.33 - 3.35 (m, 1 H) 3.43 - 3.64 (m, 2 H) 3.77 (br dd, J=12.72, 7.24 Hz, 1 H) 4.36 (br s, 1 H) 4.55 - 4.73 (m, 3 H) 7.10 (s, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.99 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.44 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 474.5 [M+H]+
Ejemplo 392. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(m-tol¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido m-tolilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000137_0004
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.43 - 3.65 (m, 3 H) 3.77 (dd, J=12.52, 7.04 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.62 - 4.74 (m, 3 H) 7.09 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.25 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 8.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=1.96 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 445.3 [M+H]+
Ejemplo 393. ácido 4-(6-am¡no-5-(((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo¡co Usando ácido 4-carboxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000138_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.59 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 3.76 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 4.13 (br s, 1 H) 4.57 - 4.69 (m, 3 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.79 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.13 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.37 - 8.45 (m, 1 H) 8.73 (d, J=1.56 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 475.4 [M+H]+ Ejemplo 394. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-fen¡ln¡cot¡nam¡da
Usando ácido fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000138_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.43 Hz, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 2 H) 3.77 (dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 3 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.35 - 7.58 (m, 3 H) 7.68 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 431.5 [M+H]+
Ejemplo 395. 6-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-r3.4'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da Usando ácido piridina-4-borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000138_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.17 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.62 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.47 (br d, J=12.52 Hz, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.77 (br dd, J=12.72, 6.85 Hz, 1 H) 4.34 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.61 - 4.78 (m, 3 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.99 (dd, J=8.02, 5.67 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.68 - 8.82 (m, 3 H) 9.14 (s, 1 H); MS (ESI, m/z): 432.3 [M+H]+
Ejemplo 396. 6-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-r3.3'-b1p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da Usando ácido piridina-3-borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000138_0004
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.17 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.62 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.47 (br d, J=12.52 Hz, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.77 (br dd, J=12.72, 6.85 Hz, 1 H) 4.34 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.60 - 4.78 (m, 3 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.17 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.99 (dd, J=8.02, 5.67 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.67 - 8.83 (m, 3 H) 9.14 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 432.3 [M+H]+
Ejemplo 397. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)oxhp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-v¡n¡ln¡cot¡nam¡da
Usando viniltrifluoroborato de potasio, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000139_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.17 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.44 - 3.65 (m, 3 H) 3.76 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.33 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.59 - 4.74 (m, 3 H) 5.42 (d, J=10.96 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=17.80, 11.15 Hz, 1 H) 7.10 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H) 8.66 (d, J=1.96 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 381.3 [M+H]+
Ejemplo 398. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(4-fluorofen¡l)n¡cot¡nam¡da Usando ácido 4-fluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000139_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.44 - 3.59 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=12.62, 7.34 Hz, 2 H) 4.25 - 4.38 (m, 1 H) 4.61 - 4.71 (m, 3 H) 7.03 - 7.12 (m, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 3 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H) 8.32 (d, J =2.35 Hz, 1 H) 8.48 (d, J =2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 499.3 [M+H]+
Ejemplo 399. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(4-form¡lfen¡l)n¡cot¡nam¡da Usando ácido 4-formilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000139_0003
1H NMR (600 MHz, CDCla) 5 ppm 1.30 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.26 (br s, 3 H) 2.58 (q, J=7.63 Hz, 2 H), 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 3.77 (dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H), 4.17 (br s, 1 H) 4.64 (br s, 2 H) 4.77 (br s, 1 H) 6.59 (br s, 2 H) 7.05 - 7.20 (m, 3 H) 7.55 - 7.73 (m, 2 H) 7.86 (br d, J=5.28 Hz, 2 H) 8.04 (br s, 1 H) 8.46 (br s, 1 H) 9.86 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 459.5 [M+H]+
Ejemplo 400. 2-am¡no-5-(4-c¡anofen¡l)-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)n¡cot¡nam¡da Usando ácido 4-cianofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000139_0004
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 3.77 (dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=4.11 Hz, 1 H) 4.62 - 4.74 (m, 3 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 2 H) 7.84 - 7.88 (m, 2 H) 8.39 - 8.52 (m, 1 H) 8.59 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 456.3 [M+H]+
Ejemplo________________ 401.________________ 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡din-3-¡l)-5-(4-(metilsulfonamidolfenihnicotinamida
Usando ácido 4-metilsulfonilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000140_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=12.62, 7.34 Hz, 1 H) 4.33 - 4.38 (m, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 3 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.32 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=1.76 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z):524.6 [M+H]+
Ejemplo 402. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(4-fenox¡fen¡l)n¡cot¡nam¡da Usando ácido 4-fenoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000140_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 3.46 (br d, J=12.33 Hz, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.76 (s, 1 H) 4.32 - 4.40 (m, 1 H) 4.62 - 4.73 (m, 3 H) 7.02 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.04 - 7.12 (m, 4 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.38 (t, J=7.92 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.29 - 8.34 (m, 1 H) 8.68 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z):523.7 [M+H]+
Ejemplo 403. 5-(ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)-2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)n¡cotinam¡da Usando ácido 4-bifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000140_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.47 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.51 - 3.62 (m, 2 H) 3.77 (dd, J=12.33, 7.04 Hz, 1 H) 4.31 - 4.40 (m, 1 H) 4.63 - 4.73 (m, 3 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.36 (br d, J =7.63 Hz, 1 H) 7.45 (t, J =7.63 Hz, 2 H) 7.64 (d, J =7.63 Hz, 2 H) 7.70 - 7.79 (m, 3 H) 8.40 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z):507.4 [M+H]+
Ejemplo 404. 2-am¡no-5-(4-(benc¡lox¡)fen¡l)-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)n¡cotinam¡da Usando ácido 4-benciloxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000140_0004
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.46 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 3 H) 5.13 (s, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.16 (s, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.43 (d, J =7.04 Hz, 2 H) 7.59 (d, J =8.80 Hz, 2 H) 8.23 - 8.29 (m, 1 H) 8.60 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 537.8 [M+H]+
Ejemplo 405. 2-amino-5-(4-(dimetilamino)fenil)-N-((3S.4S)-4-((3-etil-4-metilbencinoxhpirrolidin-3-il)nicotinamida
Figure imgf000141_0001
Usando ácido 4-dimetilaminofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.07 (s, 6 H) 3.47 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.57 (ddd, J=18.78, 12.91, 3.52 Hz, 2 H) 3.76 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.32 - 4.37 (m, 1 H) 4.61 -4.72 (m, 3 H) 7.02 - 7.12 (m, 4 H) 7.16 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=1.76 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 474.4 [M+H]+
Ejemplo 406. 2-amino-N-((3S.4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxhpirrolidin-3-il)-5-(auinolin-3-il)nicotinamida
Figure imgf000141_0002
Usando ácido quinolina-3-borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.17 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.48 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 2 H) 3.78 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H) 4.61 - 4.75 (m, 3 H) 7.05 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.78 - 7.93 (m, 1 H) 7.93 - 8.09 (m, 1 H) 8.18 (br dd, J=8.22, 3.52 Hz, 2 H) 8.63 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.99 - 9.07 (m, 1 H) 9.37 (d, J=1.76 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 482.6 [M+H]+
Ejemplo 407. 2-amino-5-(benzofuran-2-ih-N-((3S.4S)-4-((3-etil-4-metilbencinoxi)pirrolidin-3-ihnicotinamida
Figure imgf000141_0003
Usando ácido benzo[b]furan-2-borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.48 (br d, J=12.33 Hz, 1 H) 3.53 (br dd, J=12.91, 2.93 Hz, 1 H) 3.60 (br dd, J=12.91,4.70 Hz, 1 H) 3.78 (br dd, J=12.62, 7.34 Hz, 1 H) 4.37 (br s, 1 H) 4.63 - 4.72 (m, 3 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 (br t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.58 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 471.5 [M+H]+
Ejemplo 408. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(naftalen-1-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 2-naftileneborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000142_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.43 Hz, 2 H) 3.48 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 2 H) 3.78 (dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 4.31 - 4.46 (m, 1 H) 4.55 - 4.72 (m, 3 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.76 Hz, 1 H) 7.85 - 8.02 (m, 3 H) 8.16 (s, 1 H) 8.47 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=1 .76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 481.4 [M+H]+
Ejemplo 409. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)oxhp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡nn¡cot¡nam¡da Usando ácido 4-trifluorometilbenzeneborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000142_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.45 (br d, J=12.32 Hz, 1 H) 3.49 - 3.62 (m, 2 H) 3.75 (dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 3 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.33 (td, J=10.12, 6.75 Hz, 2 H) 7.53 - 7.69 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 8.48 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 499.6 [M+H]+
Ejemplo 410. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(2.4.5-tr¡fluorofen¡nn¡cot¡nam¡da Usando ácido 2,4,5-trifluorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000142_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.45 (br d, J=12.32 Hz, 1 H) 3.49 - 3.62 (m, 2 H) 3.75 (dd, J=12.62, 6.75 Hz, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 3 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.33 (td, J=10.12, 6.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.63 (m, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.48 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 485.3 [M+H]+
Ejemplo 411. 2-am¡no-5-(4-(c¡anomet¡hfen¡n-N-((3S.4S1-4-((3-et-¡l-4-met¡lbenc¡nox¡íp¡rrol¡d¡n-3-¡hn¡cot¡nam¡da Usando ácido 4-cianometilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000142_0004
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.16 (td, J=7.63, 2.35 Hz, 3 H) 2.24 (d, J=4.11 Hz, 3 H) 2.59 (qd, J=7.53, 3.23 Hz, 2 H) 3.45 - 3.56 (m, 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 3.77 - 3.88 (m, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 3.98 (br dd, J =11.44, 6.16 Hz, 1 H) 4.11 -4.28 (m, 1 H) 4.58 - 4.70 (m, 3 H) 7.07 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.86 (d, J =2.93 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.19 (d, J=11.15 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=7.04, 2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 470.8 [M+H]+
Ejemplo 412. 2-amino-N-((3S.4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)pirrolidin-3-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-iUnicotinamida
Usando ácido 1-(4-N-Boc-piperidina)pirazolo-4-borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388 y seguido de desprotección con TFA.
Figure imgf000143_0001
MS (ESI, m/z): 504.3 [M+H]+
Ejemplo 413. 2-amino-N-((3S.4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)pirrolidin-3-il)-5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-iUnicotinamida
Usando ácido 1-(4-N-metilpiperidina)pirazolo-4-borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000143_0002
MS (ESI, m/z): 518.3 [M+H]+
Ejemplo 414. 2-amino-N-((3S.4S)-4-(benciloxi)pirrolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
Usando terc-butil (3S,4S)-3-amino-4-(benciloxi)pirrolidina-1-carboxilato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000143_0003
MS (ESI, m/z): 393.2 [M+H]+
Ejemplo 415. 2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((3S,4S)-4-((4-metilbencil)oxi)pirrolidin-3-il)nicotinamida Usando terc-butil (3S,4S)-3-amino-4-((4-metilbencil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000143_0004
MS (ESI, m/z): 407.2 [M+H]+
Ejemplo 416. 2-amino-N-((3S.4S)-4-((3-etilbencinox0pirrolidin-3-ih-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ihnicotinamida Usando terc-butil (3S,4S)-3-amino-4-((3-etilbencil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000144_0001
MS (ESI, m/z): 421.2 [M+H]+
Ejemplo 417. 2-amino-N-((3S.4S1-4-((3-etil-4-fluorobencinoxhpirrolidin-3-ih-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ihnicotinamida Usando terc-butil (3S,4S)-3-amino-4-((3-etil-4-fluorobencil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000144_0002
MS (ESI, m/z): 439.2 [M+H]+
Ejemplo 418. 2-amino-N-((3S.4S)-4-((4-cloro-3-etilbencil)oxi)pirrolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida Usando terc-butil (3S,4S)-3-amino-4-((4-cloro-3-etilbencil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 388.
Figure imgf000144_0003
MS (ESI, m/z): 455.2 [M+H]+
Ejemplo_______ 419._______2-amino-N-((3S.4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)pirrolidin-3-il)-5-(4-((1-metilpiperídin-4-il)carbamoil)fenil)nicotinamida
Esquema de re aración del com uesto del eem lo 419:
Figure imgf000144_0004
Figure imgf000144_0005
Producto Intermedio 30.
A una mezcla de producto intermedio 29 (400 mg, 0.7 mmol) y ácido 4-carboxifenilborónico (230 mg, 1.10 mmol) en 4 ml de 1,4-dioxano/agua (3/1) se añadió K2CO3 (310 mg, 2.2 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 350 mg de sólido blancuzco
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.16 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.46 (br d, J=1.96 Hz, 9 H) 2.23 (s, 3 H) 2.59 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 2 H) 3.52 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (br d, J=7.43 Hz, 1 H) 4.13 (br s, 1 H) 4.57 - 4.74 (m, 3 H) 7.06 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.79 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.13 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.37 - 8.45 (m, 1 H) 8.73 (d, J=1.56 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 575.3 [M+H]+
Ejemplo 419. 2-amino-N-((3S,4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)pirrolidin-3-il)-5-(4-((1-metilpiperidin-4-il)carbamoil)fenil)nicotinamida
A una mezcla de producto intermedio 30 (12 mg, 0.02 mmol) y trietilamina (0.04 ml, 0.03 mmol) en 0.2 ml de DMF se añadió HATU (10 mg, 0.03 mmol) seguido por 4-amino-1-metilpiperidina (0.03 ml, 0.02 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y luego se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió con 0.5 ml de CH2Cl2 / TFA (10/1) y la mezcla se agitó por 2 hrs. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 10 mg del compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.23 (br s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.70 Hz, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.10 - 3.26 (m, 2 H) 3.47 (br d, J=12.52 Hz, 1 H) 3.52 - 3.66 (m, 3 H) 3.77 (dd, J=12.72, 6.85 Hz, 1 H) 4.11 - 4.23 (m, 1 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 4.53 - 4.77 (m, 3 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.88 - 7.99 (m, 2 H) 8.42 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 571.4 [M+H]+
Ejemplo_______________420._______________2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(4-((4-met¡lc¡clohex¡l)carbamo¡l)fen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando 4-metilciclohexilamina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 419.
Figure imgf000145_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 0.93 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 1.00 (d, J=6.46 Hz, 2 H) 1.09 (br d, J=14.09 Hz, 1 H) 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.59 - 1.73 (m, 3 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 1.96 (br d, J=11.15 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.60 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.32 - 3.36 (m, 1 H) 3.47 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.51 - 3.61 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=12.91, 7.04 Hz, 2 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.35 (br s, 1 H) 4.62 - 4.72 (m, 3 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.76 (dd, J=8.51, 4.40 Hz, 2 H) 7.91 (dd, J=8.22, 2.35 Hz, 2 H) 8.42 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.58 - 8.62 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 570.5 [M+H]+
Ejemplo_______421._______ 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(4-(4-met¡lp¡per¡d¡na-1-carbon¡lfen¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando 4-metilpiperidina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 419.
Figure imgf000145_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 0.98 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.09-1.22 (m, 3H) 1.16 (t,, J=7.63, 3 H) 1.62 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.79 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.53 - 2.63 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 2.85 (br t, J=12.33 Hz, 1 H) 3.11 (br t, J=12.33 Hz, 1 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 1 H) 3.68 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.75 (td, J=11.74, 7.04 Hz, 1 H) 4.12 (br s, 1 H) 4.58 - 4.64 (m, 3 H) 7.02 - 7.11 (m, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 556.5 [M+H]+
Ejemplo______ 422.______ 2-amino-5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-N-((3S,4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)pirrolidin-3-il)nicotinamida
Usando dimetilamina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 419.
Figure imgf000146_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.15 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.58 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.38 - 3.50 (m, 2 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 - 3.81 (m, 1 H) 4.12 (br s, 1 H) 4.57 - 4.68 (m, 3 H) 7.05 (s, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 502.4 [M+H]+
Ejemplo_______ 423._______ 2-amino-N-((3S,4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)pirrolidin-3-il)-5-(4-((4-metilpiperidin-1-il)metil)fenil)nicotinamida
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 423:
Figure imgf000146_0002
Producto Intermedio 31.
Usando el producto intermedio 29 y ácido 4-formilfenilborónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para la síntesis del producto intermedio 30.
1H NMR (600 MHz, CDCla) 5 ppm 1.30 (t, J=7.63 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 2.26 (br s, 3 H) 2.58 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.37­ 3.84 (m, 4H) 4.17 (br s, 1 H) 4.64 (br s, 2 H) 4.77 (br s, 1 H) 6.59 (br s, 2 H) 7.05 - 7.20 (m, 3 H) 7.55 - 7.73 (m, 2 H) 7.86 (br d, J=5.28 Hz, 2 H) 8.04 (br s, 1 H) 8.46 (br s, 1 H) 9.86 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 559.4 [M+H]+
Ejemplo 423. 2-amino-N-((3S,4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)pirrolidin-3-il)-5-(4-((4-metilpiperidin-1-il)metil)fenil)nicotinamida
A una mezcla de producto intermedio 31 (40 mg, 0.07 mmol) en 0.4 ml de dicloroetano se añadió 4-metilpiperidina (0.017 ml, 0.14 mmol) seguido por NaBH(OAc)3 (30 mg, 0.21 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hr y luego se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió con 0.5 ml de CH2Cl2 / TFA (10/1) y la mezcla se agitó por 2 hrs. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 10 mg del compuesto del título.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 0.99 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.16 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 2 H) 1.91 (br d, J=14.09 Hz, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.43 - 3.49 (m, 3 H) 3.57 (ddd, J=16.43, 12.91, 3.52 Hz, 2 H) 3.76 (dd, J=12.62, 6.75 Hz, 2 H) 4.27 - 4.39 (m, 3 H) 4.59 - 4.76 (m, 3 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.60 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.39 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 542.3 [M+H]+
Ejemplo 424. 2-amino-N-((3S,4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)pirrolidin-3-il)-5-(4-(morfolinometil)fenil)nicotinamida Usando morfolina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 423.
Figure imgf000147_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.31 - 3.40 (m, 2 H) 3.46 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.76 (br dd, J=12.91, 7.04 Hz, 1 H) 3.77 (br s, 2 H) 4.03 (br s, 2 H) 4.35 (br d, J=4.11 Hz, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 4.63 - 4.71 (m, 2 H) 4.72 (br d, Hz, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.63 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.40 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.66 - 8.70 (m, 1 H);
MS (ESI, m/z): 530.3 [M+H]+
Ejemplo 425. 2-amino-5-(4-((3.3-difluoropiperídin-1-il)metil)fenil)-N-((3S.4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)pirrolidin-3-il) nicotinamida
Usando 3,3-difluoropiperidina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 423.
Figure imgf000147_0002
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.16 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.15 (br s, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.38 - 3.49 (m, 4 H) 3.50 - 3.66 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=12.33, 7.04 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.40 (s, 2 H) 4.62 - 4.73 (m, 3 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.40 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 564.3 [M+H]+
Ejemplo 426. 2-amino-N-((3S.4S)-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)-1-metilpirrolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilínicotinamida
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 426:
Figure imgf000147_0004
Figure imgf000147_0003
Al compuesto 388 (40 mg, 0.09 mmol) en 0.4 ml de 1,2-dicloroetano se añadió formaldehído (0.015 ml, 0.18 mmol) seguido por NaBH(OAc)3 (38 mg, 0.28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y luego se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 30 mg del compuesto del título.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.12 - 1.17 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.43 - 3.54 (m, 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.08 - 4.23 (m, 1 H) 4.31 - 4.45 (m, 1 H) 4.62 - 4.70 (m, 2 H) 4.72 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.26 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 449.3 [M+H]+
Ejemplo 427. 2-amino-N-((3S.4S)-1-bencil-4-((3-etil-4-metilbencil)oxi)-pirrolidin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilínicotinamida
Usando benzaldehído, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 426.
Figure imgf000147_0005
MS (ESI, m/z): 525.7 [M+H]+
Ejemplo 428. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)-1-(3-fen¡lprop¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)n¡cot¡namida
Usando 3-fenilpropanal, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 426.
Figure imgf000148_0001
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.14 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.97 - 2.13 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.58 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 3.27 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 3.43 - 3.54 (m, 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.08 - 4.23 (m, 1 H) 4.36 (br s, 1 H) 4.6 -4.72(m, 3 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 7.12 - 7.15 (m, 1 H) 7.15 - 7.30 (m, 5 H) 7.87 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.64 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 553.3 [M+H]+
Ejemplo 429. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)-1-fenet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-illnicotinamida
Usando fenilacetaldehído, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 426.
Figure imgf000148_0002
MS (ESI, m/z): 539.3[M+H]+
Ejemplo 430. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)-1-¡sobut¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-illnicotinamida
Usando isobutiraldehído, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 426.
Figure imgf000148_0003
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.04 (br d, J=3.52 Hz, 6 H) 1.14 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.10 (dt, J=13.65, 6.97 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.58 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.14 (br d, J=6.46 Hz, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 1 H) 3.52 (br s, 1 H) 3.70 - 3.83 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.99 - 4.17 (m, 1 H) 4.41 (br d, J=16.43 Hz, 1 H) 4.59 - 4.75 (m, 3 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.15 (br s, 1 H) 7.87 (br s, 1 H) 8.05 (br d, J=11.15 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.59 (br s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 491.3 [M+H]+
Ejemplo 431. 2-am¡no-N-((3S.4S)-1-but¡l-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)-ox¡)p¡rrol¡din-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)nicot¡nam¡da
Usando butiraldehído, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 426.
Figure imgf000149_0001
MS (ESI, m/z): 491.4 [M+H]+
Ejemplo_____432._____ 2-am¡no-N-((3S.4S)-1-et¡l-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)-ox¡)p¡rrolid¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)n¡cot¡namida
Usando acetaldehído, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 426.
Figure imgf000149_0002
MS (ESI, m/z): 463.3 [M+H]+
Ejemplo 433. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((3-et¡l-4-met¡lbenc¡l)ox¡)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-il)-1H-pirazol-4-il)nicotinamida
A partir del compuesto 359, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 426.
MS (ESI, m/z): 532.3 [M+H]+
Figure imgf000149_0003
Ejemplo 434 y Ejemplo 435
Esquema de preparación de los compuestos del ejemplo 434 y 435:
Figure imgf000149_0004
Producto Intermedio 32.
A una mezcla de producto intermedio 2 (350 mg, 1.60 mmol) y trietilamina (0.34 ml, 2.41 mmol) en 4 ml de DMF se añadió HATU (732 mg, 1.92 mmol) seguido por terc-butil (3S,4S)-3-amino-4-((4-bromobencil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato (657 mg, 1.76 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y luego se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 700 mg de sólido blancuzco.
1H NMR (600 MHz, CDCla) ó ppm 1.43 (br s, 9 H) 3.42 (br d, J=10.56 Hz, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 2 H) 3.80 (dd, J=12.03, 5.58 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.03 - 4.20 (m, 1 H) 4.54 - 4.77 (m, 3 H) 6.29 (br s, 2 H) 7.25 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.46 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.53 (br s, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 8.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 571.2 [M+H]+
Ejemplo 434. 2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((3S,4S)-4-((4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]- 4-il)metoxi)pirrolidin-3-il)nicotinamida
A una mezcla de producto intermedio 32 (40 mg, 0.07 mmol) y ácido 4-((4-metilpiperazin-1-il)-metilfenilborónico pinacol éster (27 mg, 0.08 mmol) en 0.4 ml de 1,4-dioxano/agua (3/1) se añadió K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003 mmol) Pd(PPh3)4. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió con 0.5 ml de CH2Cl2/TFA (10/1) y la mezcla se agitó por 2 hrs. Después de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 30 mg del compuesto del título.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 2.88 (s, 3 H) 2.91 - 3.13 (m, 4 H) 3.31 - 3.46 (m, 4 H) 3.52 - 3.65 (m, 3 H) 3.80 (dd, J=12.91,7.04 Hz, 1 H) 3.87 - 3.96 (m, 5 H) 4.39 - 4.45 (m, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 3 H) 7.46 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.49 (br d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.62 (dd, J=8.22, 2.35 Hz, 4 H) 7.87 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 581.4 [M+H]+
Ejemplo 435. 2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((3S,4S)-1-meti1-4-((4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)pirrolidin-3-il)-nicotinamida
A una mezcla del compuesto 434 (52 mg, 0.09 mmol) en 0.4 ml de 1,2-dicloroetano se añadió formaldehído (0.015 ml, 0.18 mmol) seguido por NaBH(OAc)3 (38 mg, 0.28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y luego se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por HPLc preparativa para producir 35 mg del compuesto del título.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó ppm 2.94 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.36 - 3.47 (m, 6 H) 3.48 - 3.58 (m, 6 H) 3.91 (s, 3 H) 4.27 (s, 2 H) 4.44 (br s, 1 H) 4.72 - 4.83 (m, 3 H) 7.49 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 595.3 [M+H]+
Ejemplo 436. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((3S.4S)-4-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3'-(tr¡fluoromet¡l)-ri.1'-bifenil1-4-ihmetoxh-pirrolidin-3-innicotinamida
Usando ácido (4-formil-3-(trifluorometil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 434.
Figure imgf000150_0001
MS (ESI, m/z): 649.3 [M+H]+
Ejemplo_____ 437._____ 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((3S.4S)-1-met¡l-4-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3'-(trifluorometih-r1.1'-bifenil1-4-inmetoxi)pirrolidin-3-ihnicotinamida
A partir del compuesto 436, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 435.
Figure imgf000151_0001
MS (ESI, m/z): 663.3 [M+H]-Eiemplo 438. 2-am¡no-S-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((3S.4S)-4-((4'-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)-ri.1'-b¡fenil-4-¡l)metox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-acetilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 434.
Figure imgf000151_0002
MS (ESI+) m/z 595.3 [M+H]+
Ejemplo 439. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((3S.4S)-1-meth-¡l-4-((4'-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡net¡l)-H.1'-b¡fen¡l1-4-¡hmetoxhp¡rrol¡d¡n-3-¡h-n¡cot¡nam¡da
A partir del compuesto 438, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 435.
Figure imgf000151_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.65 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.08 - 3.17 (m, 2 H) 3.46 (br s, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 4.16 (br d, J =6.65 Hz, 2 H) 4.49 (s, 1 H) 4.75 - 4.87 (m, 3 H) 7.51 (dd, J=8.22, 4.70 Hz, 4 H) 7.57 - 7.70 (m, 4 H) 7.88 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.26 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8 .68 (d, J=1.96 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 609.4 [M+H]+
Ejemplo_______ 440._______ 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((4'-(2-(4-(2-h¡drox¡et¡np¡peraz¡n-1-¡l)propan-2-¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)propan-2-il)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 434.
Figure imgf000151_0004
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.77 (s, 6 H) 3.50 - 3.68 (m, 6 H) 3.80 (s, 1 H) 3.83 - 3.89 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.42 (br d, J=4.30 Hz, 1 H) 4.73 - 4.88 (m, 3 H) 7.52 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.67 - 7.84 (m, 3 H) 7.86 -7.92 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.26 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.35 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 639.4 [M+H]+
Ejemplo 441. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((4'-(2-(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-propan-2-¡l)-ri.1'-b¡fenil1-4-)metox¡)-1-metilpirrolidin-3-ih-5-(1-metil-1H-pirazol-4-¡nnicotinamida
A partir del compuesto 440, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 435.
Figure imgf000152_0001
MS (ESI, m/z): 653.4 [M+H]+
Ejemplo 442. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((4’-(1-(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)et¡n-ri.1’-b¡fen¡l1-4-¡nmetox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)nicot¡nam¡da
Usando ácido (4-(1 -(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 434.
Figure imgf000152_0002
MS (ESI, m/z): 625.4 [M+H]
Ejemplo_____ 443._____ 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((4'-(1-(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡net¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
A partir del compuesto 442, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 435.
MS (ESI m/z): 639.4
Figure imgf000152_0003
Ejemplo 444. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((4'-((4-(2-h¡drox¡et¡np¡peraz¡n-1-¡n-met¡l)-3'-(tr¡fluoromet¡l)-r1.1'-b¡-fenil1-4-¡l)metox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 434.
Figure imgf000153_0001
MS (ESI, m/z): 679.3 [M+H]+
Ejemplo 445. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((4'-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-met¡l)-3'-(tr¡fluoromet¡l)-ri.1'-bifen¡l1-4-¡l)metoxh-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando 1-(4-bromo-2-(trifluorometil)bencil)piperazina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 435.
Figure imgf000153_0002
MS (ESI, m/z): 693.3 [I
Ejemplo 446. 2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((4’-((4-(2-h¡drox¡et¡np¡peraz¡n-1-¡n-met¡l)-ri.1’-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)metil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 434.
Figure imgf000153_0003
MS (ESI, m/z): 611.3 [M+H]+
Ejemplo_____ 447._____2-am¡no-N-((3S.4S)-4-((4'-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1 -¡n-met¡n-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
A partir del compuesto 446, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 435.
Figure imgf000153_0004
MS (ESI, m/z): 625.4 [M+H]+
Ejemplo 448. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((3S.4R)-4-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-bifen¡l1-4-¡l)metox¡)tetrah¡drofuran-3-¡l)-n¡cot¡nam¡da
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 448:
Figure imgf000154_0001
Producto Intermedio 33.
Usando el producto intermedio 2 y (3S,4R)-4-((4-bromobencil)oxi)tetrahidrofuran-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el producto intermedio 4.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 3.81 (td, J=10.27, 2.35 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.05 (dd, J=9.98, 5.28 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=9.39, 5.87 Hz, 1 H) 4.13 - 4.16 (m, 1 H) 4.55 (dd, J=3.81, 2.05 Hz, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 4.63 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 4.74 (d, J=12.33 Hz, 1 H) 7.30 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.45 - 7.49 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.07 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=1.76 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 472.1 [M+H]+
Ejemplo 448. 2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((3S,4R)-4-((4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)tetrahidrofuran-3-il)-nicotinamida
Usando el producto intermedio 33, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 172.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 2.87 (s, 3 H) 3.80 - 3.89 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.04 - 4.15 (m, 2 H) 4.19 - 4.25 (m, 1 H) 4.57 - 4.63 (m, 1 H) 4.71 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 4 H) 7.57 - 7.63 (m, 4 H) 7.88 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H);
MS (ESI, m/z): 582.3 [M+H]+
Ejemplo 449. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((3S.4R)-4-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3'-(tr¡fluoromet¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡hmetoxh-tetrah¡drofuran-3-¡hn¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-formil-3-(trifluorometil)fenil)borónico pinacol éster pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 448.
Figure imgf000154_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 2.9 I (s, 3 H) 3.80 - 3.9 I (III, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 4.12 (td, J = 9.59, 5.48 Hz, 2 H) 4.23 (br s, 1 H) 4.62 (br s, 1 H) 4.74 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=13.30 Hz, 4 H) 8.03 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 650.3 [M+H]+
Ejemplo 450. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((3S.4R)-4-((4'-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propan-2-¡l)-r1.1'-b¡fen¡l)-4-¡l)metox¡)tetrah¡drofuran-3-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-formil-3-(trifluorometil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 448.
Figure imgf000155_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.62 (s, 6 H) 2.89 (s, 3 H) 3.04 (br s, 2 H) 3.34 - 3.47 (m, 4 H) 3.82 - 3.91 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.12 (td, J=1 0.56, 5.48 Hz, 2 H) 4.22 (br s, 1 H) 4.61 (br s, 1 H) 4.66 - 4.77 (m, 1 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 7.47 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.58 - 7.70 (m, 6 H) 7.89 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.24 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 610.2 [M+H]+
Ejemplo__________ 451.__________ 2-am¡no-N-((3S.4R)-4-((4'-((4-(2-h¡drox¡et¡np¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1.1'-b¡fen¡l1-4-inmetoxhtetrahidrofuran-3-ih-5-(1-metil-1H-pirazol-4-¡nnicotinamida
Usando ácido (4-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)metil)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 448.
Figure imgf000155_0002
MS (ESI, m/z): 612.3 [M+H]+
Ejemplo 452. 2-am¡no-N-((3S.4R)-4-((4'-((4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-met¡n-3'-(tr¡fluoromet¡n-r1.1'-b¡fenil1-4-¡l)metox¡)tetrah¡drofuran-3-¡n-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)nicot¡nam¡da
Usando ácido (4-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 448.
Figure imgf000155_0003
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 2.62 (br s, 4 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.82 - 3.84 (m, 2 H) 3.85 -3.91 (m, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.23 (br s, 1 H) 4.62 (br s, 1 H) 4.74 (m, 1 H) 7.52 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.65 (m, J=8.22 Hz, 2 H) 7.86 (s, 2 H) 7.89 (s, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.96 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 680.3 [M+H]+
Ejemplo_______453._______2-am¡no-N-((3S.4R)-4-((4'-(2-(4-(2-hidrox¡et¡l)p¡peraz¡n-1 -¡l)-propan-2-¡l)-r1.1'-b¡fenil1-4-¡l)metox¡)tetrah¡drofuran-3-¡l)-5-(1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido (4-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)propan-2-il)fenil)borónico pinacol éster, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 448.
Figure imgf000155_0004
MS (ESI, m/z): 640.2 [M+H]+
Ejemplo 454. 2-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-(trans-4-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-ri.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metox¡)tetrah¡drofuran-3-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando trans-4-((4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)-tetrahidrofuran-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 448.
Figure imgf000156_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 2.88(s, 3 H) 3.76 - 3.89 (m, 4 H) 4.09 (ddd, J=16.92, 9.88, 5.28 Hz, 2 H) 4.20 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.70 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.43, 6.26 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.22 Hz, 4 H) 7.56 - 7.67 (m, 4 H) 7.99 - 8.06 (m, 1 H) 8.40 (dd, J=7.43, 1.56 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 582.3 [M+H]+
Ejemplo 455. 2-am¡no-N-(trans-4-((4'-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-r1.1'-b¡fen¡l1-4-¡nmetox¡)tetrah¡drofuran-3-¡l)n¡cot¡nam¡da
Usando ácido 2-aminonicotínico y trans-4-((4-bromobencil)oxi)tetrahidrofuran-3-amina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 448.
Figure imgf000156_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 2.88(s, 3 H) 3.76 - 3.89 (m, 4 H) 4.09 (ddd, J=16.92, 9.88, 5.28 Hz, 2 H) 4.20 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.70 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.43, 6.26 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.22 Hz, 4 H) 7.56 - 7.67 (m, 4 H) 7.99 - 8.06 (m, 1 H) 8.40 (dd, J=7.43, 1.56 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 502.3 [M+H]+
Ejemplo______________ 456.______________ 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-6-((4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)am¡no)n¡cot¡nam¡da
Esquema de preparación del compuesto del ejemplo 456:
Figure imgf000156_0003
Producto Intermedio 34.
A una suspensión de metil 2-amino-6-cloronicotinato (100 mg, 0.54 mmol) en 3 ml de MeOH se añadió 2N NaOH (1 ml, 2 mmol) y la mezcla se calentó a 65 °C por 1 hr, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se neutralizó (1 ml de 2N HCl), y el precipitado resultante se filtró, se lavó con MeOH, y se secó para dar 80 mg de sólido blancuzco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó ppm 6.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.53 (br s, 2 H) 8.01 (d, J=8.22 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 173.2 [M+H]+
Producto Intermedio 35.
A una mezcla de producto intermedio 34 (50 mg, 0.29 mmol) y trietilamina (0.061 ml, 0.43 mmol) en 2 ml de DMF se añadió HATU (132 mg, 0.35 mmol) seguido por (1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentan-1-amina(55 mg, 0.29 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr y luego se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 80 mg del compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó ppm 1.39 - 1.52 (m, 1 H) 1.68 - 1.81 (m, 2 H) 1.83 - 1.89 (m, 1 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 2.27 (td, J=13.69, 7.83 Hz, 1 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 4.58 - 4.67 (m, 2 H) 5.79 (br d, J=6.26 Hz, 1 H) 6.51 (br s, 2H) 6.56 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.39 (d, J=7.83 Hz, 1 H);
MS (ESI, m/z): 345.3 [M+H]+
Ejemplo 456. 2-amino-N-((1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)-6-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)nicotinamida
A una mezcla de producto intermedio 35 (186 mg, 1 mmol) y 4-((4-metilpiperazina-1-il)metil)anilina (240 mg, 1.2 mmol) en 5 ml de 1,4-dioxano se añadió 480 mg de K2CO3 seguido por Pd2(dba)3 (30 mg, 0.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc, se secó sobre anhidro MgSO4 y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 170 mg de sólido blancuzco.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó ppm 1.57 (br dd, J=13.30, 7.04 Hz, 1 H) 1.66 - 1.87 (m, 3 H) 1.97 (dt, J=13.01, 6.60 Hz, 1 H) 2.13 (br dd, J=13.11, 6.85 Hz, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.44 - 3.62 (m, 4 H) 3.87 - 3.97 (m, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.31 - 4.39 (m, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 6.25 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 4 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.58 (d, J= 8.61 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=9.00 Hz, 1 H); MS (ESI, m/z): 515.3 [M+H]+
Ejemplo 457. 2-amino-N-((1S.2S)-2-(benciloxhciclopentih-6-(fenilamino)-nicotinamida
Usando anilina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 456.
Figure imgf000157_0001
MS (ESI, m/z): 403.2 [M+H]+
Ejemplo 458. 2-am¡no-N-((1S.2S)-2-(benc¡lox¡)c¡clopent¡l)-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)n¡cot¡nam¡da
Usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina, se obtuvo el compuesto del título como se describió para el ejemplo 456.
Figure imgf000157_0002
MS (ESI, m/z): 501.3 [M+H]+
Ensayo bioquímico
Para la SAR (relación estructura-actividad) y el tamizaje de compuestos, se empleó el ensayo LanthaScreen™ TR-FRET (transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo) mediante el uso del anticuerpo marcado con Terbio (Tb) específico de fosfotirosina con un poli-GT (glutamato-tirosina) marcado con fluoresceína como un sustrato. Tras la excitación a 340 nm por UV, la energía del donante Tb del anticuerpo se transfiere a la fluoresceína del sustrato de poli GT fosforilado, y la fluoresceína emite luz a 520 nm. La relación entre la intensidad de la emisión primaria a 495 nm y la de la emisión secundaria a 520 nm se usó para cuantificar el nivel de actividad de la quinasa. Se compraron las proteínas recombinantes de los dominios catalíticos humanos c-MER y AXL, el sustrato poli-GT marcado con fluoresceína, los anticuerpos anti-tirosina fosforilada marcados con Tb, el tampón de ensayo de quinasa y la solución de EDTA 0,5 M (Life technologies, Estados Unidos). Los ensayos TR-FRET se llevaron a cabo en la placa blanca de 384 pocillos de poco volumen (Corning, Estados Unidos). Para medir la inhibición de la actividad de la quinasa mediada por compuesto, las quinasas recombinantes se incubaron previamente con los compuestos de prueba durante 20 minutos antes de la adición de sustratos poli-GT marcados con fluoresceína 200 nM y ATP 10 uM, y después la reacción se llevó a cabo durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió EDTA 10 mM para terminar la reacción enzimática, y se determinó el nivel de fosforilación del sustrato poli-GT después de 30 minutos de incubación con anticuerpo marcado con Tb 2 nM. La intensidad de fluorescencia se midió con el lector de placas Envision™ (PerkinElmer, Estados Unidos).
Ensayo de la quinasa MER en células mediante el uso del sistema celular BaF3
CD8-MerTK es una proteína de fusión quimérica que consiste en los dominios extracelular y transmembrana del CD8a humano (aminoácidos 1 a 209) en su extremo N-terminal y el dominio quinasa y porciones intracelulares de MerTK (aminoácidos 521-994) en su extremo C-terminal. Para establecer un ensayo de quinasa en células para la quinasa MerTK, las células Ba/F3 dependientes de IL-3 de origen linfoide murino se transfectaron con CD8-MerTK. La línea resultante de Ba/F3-CDM validó después que la proliferación de células Ba/F3-CDM es completamente dependiente de la actividad de la actividad de la quinasa MerTK cuando se cultiva en ausencia de IL-3. Para un ensayo celular de rutina, se sembraron células Ba/F3-CDM a 2000 células por pocillo en una placa de cultivo celular de 384 pocillos que contenía medio de cultivo DMEM/FBS al 10 % y se incubaron durante 24 horas antes de la adición de compuestos diluidos previamente en medio de cultivo. Después del tratamiento con los compuestos, las células se incubaron adicionalmente durante 48 horas y se midió la proliferación. Para discriminar una inhibición del crecimiento de Ba/F3 por una inhibición específica de la quinasa MerTK después del tratamiento con compuestos frente a la inhibición del crecimiento debido a una citotoxicidad no pretendida no específica de los compuestos, se llevó a cabo rutinariamente conjuntos de control de células Ba/F3 en paralelo que se cultivaron en medio de crecimiento suplementado con IL-3. En presencia de IL-3, la proliferación de Ba/F3 ya no es dependiente de la actividad de MerTK. El crecimiento y la proliferación celular se midieron con el sistema Celltiter-Glo™ (Promega, Estados Unidos) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El valor de la concentración inhibitoria del crecimiento semimáxima (GI50) se calculó con el software Prism6.0 (GraphPad, Estados Unidos).
TABLA 1. Valores bioquímicos de IC50 y GI50 inhibitoria del crecimiento celular.
Figure imgf000159_0001
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Como puede verse en la Tabla 1 anterior, los compuestos heterocíclicos de la presente invención mostraron la actividad de Mer, cuyos compuestos son útiles para la prevención y/o el tratamiento del cáncer.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto heterocíclico representado por la siguiente Fórmula Ib, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula Ib]
Figure imgf000171_0001
en donde
X es CH, o N;
W es CH2, NR11, u O;
V1 y V2 son cada uno independientemente CR13R13, NR13, u O;
al menos uno de V1 y V2 es CR13R13';
XI a X5 son iguales o diferentes entre sí, y son cada uno independientemente CR14 o N;
al menos uno de X1 a X5 es CR14;
R3 es H, halógeno, CN, alquilo C1-3, cicloalquenilo, alquenilo C2-6, arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, o alquilheterociclilo C1-2 cuyo arilo, biarilo, heteroarilo, heterobiarilo, heterociclilo, alquilarilo C1-2, alquilheteroarilo C1-2, o alquilheterociclilo C1-2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R8 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilarilo C1-3, o C(=O)R10 cuyo alquilo C1-6 o alquilarilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R9 es halógeno, hidroxilo, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-6, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-COOR17, -L-alquilo, -L-cicloalquilo C3-10, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo, o -L-arilo cuyo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-6, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -L-alquilo, -L-cicloalquilo C3-10, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo o -L-arilo puede estar sustituido con halógeno, hidroxilo, -CN, -NR15R16, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, arilo, heterociclilo, -L-heterociclilo, o -(CH2)1-C(=O)-NR15R16;
R10 es alquilo C1-3 o alquilarilo C1-3;
R11 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilarilo C1-3 o C(=O)R10 cuyo alquilo C1-6 o alquilarilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R13 y R13' son cada uno independientemente H, alquilo C1-3, hidroxialquilo C2-3; cada R14 se selecciona independientemente de H, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR15R16, -L-alquilo, -L-heterociclilo, -L-heteroarilo o -L-arilo cuyo alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9; o grupos adyacentes entre una pluralidad de R14 están unidos entre sí para formar un anillo cíclico de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 de NR11 O o S, y el anillo cíclico 0 heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógeno(s), alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o SO2R17;
R17 es H, alquilo C1-3 o alquilarilo C1-3;
L es alquilo C1-3, alquiloO C1-3, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)1-C(=O)-(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)1-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)1-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)1-NH-(CH2)m-, NR8, -NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-, NHC(=O), O, O(C=O) S, S, S(=O), o SO2; y
1 y m son cada uno independientemente un número entero de 0 a 2.
2. El compuesto heterocíclico, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde el compuesto heterocíclico representado por la fórmula Ib está representado por cualquiera de los siguientes compuestos.
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Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto heterocíclico, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la composición comprende, como ingrediente activo, el compuesto heterocíclico, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad que está influenciada por la inhibición de la quinasa Mer, en donde la enfermedad que está influenciada por la inhibición de la quinasa Mer es cáncer o una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario.
5. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 4, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: glioma, gliosarcoma, astrocitoma anaplásico, meduloblastoma, cáncer de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer rectal, cordoma, cáncer de garganta, Sarcoma de Kaposi, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, carcinoma hepático, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, tumor testicular, tumor de Wilms, tumor de Ewing, carcinoma de vejiga, angiosarcoma, endoteliosarcoma, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, sarcoma de las glándulas sebáceas, sarcoma papilar, adenosarcoma papilar, cistadenosarcoma, carcinoma broncogénico, carcinoma medular, mastocitoma, mesotelioma, sinovioma, melanoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, oligodendroglioma, neuroma acústico, hemangioblastoma, meningioma, pinealoma, ependimoma, craniofaringioma, carcinoma epitelial, carcinoma embrionario, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, fibrosarcoma, mixoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, leucemia y lesiones metastásicas secundarias a estos tumores primarios.
6. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 4, en donde la enfermedad relacionada con el sistema inmunitario se selecciona del grupo que consiste en infección y sepsis.
7. Un compuesto heterocíclico, estereoisómero del mismo o enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario o cáncer.
8. Un compuesto heterocíclico de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una estructura:
Figure imgf000193_0001
o un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto heterocíclico, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 8 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde la composición comprende, como ingrediente activo, el compuesto heterocíclico, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que está influenciada por la inhibición de la quinasa Mer, en donde la enfermedad que está influenciada por la inhibición de la quinasa Mer es cáncer o una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario.
11. Un compuesto heterocíclico de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una estructura:
Figure imgf000193_0002
o un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto heterocíclico, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 11 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde la composición comprende, como ingrediente activo, el compuesto heterocíclico, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que está influenciada por la inhibición de la quinasa Mer, en donde la enfermedad que está influenciada por la inhibición de la quinasa Mer es cáncer o una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario.
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