CN108368083B - 杂芳基化合物及其作为治疗性药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐，这些杂环化合物能够调节Mer受体酪氨酸激酶(MERTK)的活性。本发明还提供了其药物组合物，制备所述化合物的方法以及这些化合物作为药物的用途。本发明涉及MERTK抑制性化合物，这些化合物具有显著效力，从而具有用于癌症和任何其他MERTK失调相关疾病的药物干预的显著潜力。

Description

杂芳基化合物及其作为治疗性药物的用途
技术领域
本申请依据U.S.C.§119(e)要求2015年8月31日提交的美国临时专利申请序列号62/212,520的优先权权益，其通过引用结合在此。
本发明涉及具有Mer激酶抑制活性的新型杂环化合物，其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐，用于制备药物组合物的用途，包含其的药物组合物，使用这些组合物治疗疾病的方法。
背景技术
跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)包含结构相关蛋白的进化上保守的家族。基因Mer是Tyro3/Axl/Mer(TAM)受体激酶家族的成员和原癌基因。它的异常表达和活化与人类癌症如垂体腺瘤、套细胞淋巴瘤和T细胞急性淋巴细胞白血病一起被发现。
ATP结合位点对于所有蛋白激酶都是相似的。出于这个原因，找到对Mer特异的抑制剂是具有挑战性的。化合物-52，占据ATP结合位点的2，6，9-三取代的嘌呤，实际上是第一个被发现能够成功抑制Mer的分子(结构生物学杂志，2009年2月；165(2)：88-96)。然而，该抑制剂具有有限的效力并缺乏选择性。最近，公布了主要通过修饰化合物-52获得的几种化合物，包括UNC-569、UNC-1062和UNC-2025(ACS药物化学快报，2012年2月9日；3(2)：129-134，欧洲药物化学杂志；2013年7月；65：83-93，药物化学杂志，2014年8月28；57(16)：7031-41)。
本发明的目的是提供调节受体酪氨酸激酶Mer的试剂和方法。本发明的这个和其他目的由下面描述的一个或多个实施例提供。
发明内容
技术问题
之前已经描述了几种Mer激酶抑制剂，但它们与本发明具有不同的支架上部分。描述了基于氨基吡啶或氨基嘧啶支架的高度有效和选择性Mer激酶抑制剂。
本发明涉及能够抑制Mer活性的化合物，所述化合物可用于预防和/或治疗癌症和其他免疫相关疾病，例如感染和败血症。
问题的解决方案
新型Mer激酶抑制剂
本发明涉及由如下式I表示的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐：
[式I]
Figure BDA0001638669520000021
其中：
X是CR7或N；
Y是CHR8、NR8、或O；
Z是CH2、CH2O、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝O)NH、NR8、NHC(＝O)、O或O(C＝O)；
R1是H、卤素、C1-3烷基、NHR8或OR8；
R2是H、卤素、C1-4烷基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基、C1-2烷基杂环基或-L-芳基，其中C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基、C1-2烷基杂环基或-L-芳基可以任选地被一个或多个R9取代；
R3是H、卤素、CN、C1-3烷基、环烯基、C2-6烯基、芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基或C1-2烷基杂环基，其中芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基或C1-2烷基杂环基可以任选地被一个或多个R9取代；
R4和R5各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C(＝O)R6、C1-2烷基芳基、芳基；或
R4和R5可以彼此组合以形成含有NR8、O或S中的1种或2种的3-7元环或杂环，并且该环或杂环可以任选地被1个或2个卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R5′是H或R5和R5′可以彼此组合以形成羰基；
R6是H、C1-4烷基、C1-6烷氧基、-NR15R16、芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基、C1-2烷基杂环基、C1-2烷基联芳、-L-芳基或-L-联芳，其中C1-4烷基、芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基、C1-2烷基杂环基、C1-2烷基联芳、-L-芳基或-L-联芳可以任选地被一个或多个R9取代；
R7是H、卤素或C1-3烷基；
R8是H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-3烷基芳基或C(＝O)R10，其中C1-6烷基或C1-3烷基芳基可以任选地被一个或多个R9取代；
当Z是NR8时，R8和R6可以彼此组合以形成包含1至2个N或0至2个O杂原子的3-7元杂环；
R9是卤素、羟基、-CN、-NO2、-COOH、-(C＝O)H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C1-6烷氧基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR15R16、-L-NR15R16、-L-COOR17、-L-烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-杂芳基、或-L-芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C1-6烷氧基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-L-烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-杂芳基、或-L-芳基可以被卤素、羟基、-CN、-NR15R16、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、芳基、杂环基、-L-杂环基或-(CH2)l-C(＝O)-NR15R16取代；
R10是C1-3烷基或C1-3烷基芳基；
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基或SO2R17；
R17是H、C1-3烷基或C1-3烷基芳基；
L是C1-3烷基、C1-3烷基O、C2-6炔基、C3-10环烷基、-(CH2)l-C(＝O)-(CH2)m-、C(＝O)O、-(CH2)l-C(＝O)NH-(CH2)m-、-(CH2)l-NHC(＝O)-(CH2)m-、-(CH2)l-NH-(CH2)m-、NR8、-NH-C(＝O)-CR15R16-NH-C(＝O)-、NHC(＝O)、O、O(C＝O)S、S(＝O)、或SO2；并且
l和m各自独立地是0至2的整数。
根据本发明的第二实施例，提供了由式I表示的杂环化合物，其由如下式Ia表示：
[式Ia]
Figure BDA0001638669520000041
其中
X是CH或N；
Y是NR8或O；
W是CH2、(CH2)2、NR11或O；
Z是CH2、CH2O、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝O)NH、NR8、NHC(＝O)、O或O(C＝O)；
R3是H、卤素、CN、C1-3烷基、环烯基、C2-6烯基、芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基或C1-2烷基杂环基，其中芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基或C1-2烷基杂环基可以任选地被一个或多个R9取代；
R6是H、C1-4烷基、C1-6烷氧基、-NR15R16、芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基、C1-2烷基杂环基、C1-2烷基联芳、-L-芳基或-L-联芳，其中C1-4烷基、芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基、C1-2烷基杂环基、C1-2烷基联芳、-L-芳基或-L-联芳可以任选地被一个或多个R9取代；
R8是H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-3烷基芳基或C(＝O)R10，其中C1-6烷基或C1-3烷基芳基可以任选地被一个或多个R9取代；
当Z是NR8时，R8和R6可以彼此组合以形成包含1至2个N或0至2个O杂原子的3-7元杂环；
R9是卤素、羟基、-CN、-NO2、-COOH、-(C＝O)H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C1-6烷氧基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR15R16、-L-NR15R16、-L-COOR17、-L-烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-杂芳基、或-L-芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C1-6烷氧基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-L-烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-杂芳基、或-L-芳基可以被卤素、羟基、-CN、-NR15R16、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、芳基、杂环基、-L-杂环基或-(CH2)l-C(＝O)-NR15R16取代；
R10是C1-3烷基或C1-3烷基芳基；
R11是H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-3烷基芳基或C(＝O)R10，其中C1-6烷基或C1-3烷基芳基可以任选地被一个或多个R9取代；
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基或SO2R17；
R17是H、C1-3烷基或C1-3烷基芳基；
R18至R21彼此相同或不同，并且各自独立地是H或卤素；或
R18和R19；或R20和R21可以彼此组合以形成含有NR8、O或S中的1种或2种的3-7元环或杂环，并且该环或杂环可以任选地被1个或2个卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
L是C1-3烷基、C1-3烷基O、C2-6炔基、C3-10环烷基、-(CH2)l-C(＝O)-(CH2)m-、C(＝O)O、-(CH2)l-C(＝O)NH-(CH2)m-、-(CH2)l-NHC(＝O)-(CH2)m-、-(CH2)l-NH-(CH2)m-、NR8、-NH-C(＝O)-CR15R16-NH-C(＝O)-NHC(＝O)、O、O(C＝O)S、S、S(＝O)、或SO2；并且
l和m各自独立地是0至2的整数。
根据本发明的第三实施例，提供了由式I表示的杂环化合物，其由如下式Ib表示：
[式Ib]
Figure BDA0001638669520000061
其中
X是CH或N；
W是CH2、NR11、或O；
V1和V2各自独立地是CR13R13′、NR13、或O；
V1和V2中至少一个是CR13R13′；
X1至X5彼此相同或不同，并且各自独立地是CR14或N；
X1至X5中至少一个是CR14；
R3是H、卤素、CN、C1-3烷基、环烯基、C2-6烯基、芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基或C1-2烷基杂环基，其中芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基或C1-2烷基杂环基可以任选地被一个或多个R9取代；
R9是卤素、羟基、-CN、-NO2、-COOH、-(C＝O)H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C1-6烷氧基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR15R16、-L-NR15R16、-L-COOR17、-L-烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-杂芳基、或-L-芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C1-6烷氧基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-L-烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-杂芳基、或-L-芳基可以被卤素、羟基、-CN、-NR15R16、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、芳基、杂环基、-L-杂环基或-(CH2)l-C(＝O)-NR15R16取代；
R10是C1-3烷基或C1-3烷基芳基；
R11是H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-3烷基芳基或C(＝O)R10，其中C1-6烷基或C1-3烷基芳基可以任选地被一个或多个R9取代；
R10和R13′各自独立地是H、C1-3烷基、C2-3羟烷基；
每个R14独立地选自H、卤素、羟基、-CN、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR15R16、-L-烷基、-L-杂环基、-L-杂芳基、或-L-芳基，其中C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基可以任选地被一个或多个R9取代；或多个R14中的相邻基团彼此结合以形成含有NR11、O或S中的1种或2种的3-7元环或杂环，并且该环或杂环可以任选地被1个或2个卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基或SO2R17；
R17是H、C1-3烷基或C1-3烷基芳基；
L是C1-3烷基、C1-3烷基O、C2-6炔基、C3-10环烷基、-(CH2)l-C(＝O)-(CH2)m-、C(＝O)O、-(CH2)l-C(＝O)NH-(CH2)m-、-(CH2)l-NHC(＝O)-(CH2)m-、-(CH2)l-NH-(CH2)m-、NR8、-NH-C(＝O)-CR15R16-NH-C(＝O)-、NHC(＝O)、O、O(C＝O)S、S、S(＝O)、或SO2；并且
l和m各自独立地是0至2的整数。
在本披露中，卤素可以是氟、氯、溴或碘。
在本披露中，烷基可以是直链或支链的，并且其碳原子数没有特别限制，但优选为1至6。其具体实例包括甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、戊基基团、己基基团等，或其支链，但不限于此。
在本披露中，环烷基没有特别限制，但优选具有3至10个碳原子。其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基基团、金刚烷基基团等，但不限于此。
在本披露中，烷氧基可以是直链、支链或环状的。烷氧基基团的碳原子数没有特别限制，但优选为1至6。其具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等，但不限于此。
在本披露中，烯基可以是直链或支链的，并且其碳原子数没有特别限制，但优选为2至6。其具体实例包括乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、1，3-丁间二烯基等，但不限于此。
在本披露中，芳基可以是单环的或多环的，并且碳原子的数目不受特别限制，但是优选为6至60。芳基基团的具体实例包括：单环芳族基团，例如苯基基团，和多环芳族基团，例如萘基基团、蒽基基团、菲基基团、芘基基团、苝基基团、并四苯基基团、屈基基团、芴基基团、苊并四苯基(acenaphthacenyl)基团、三亚苯基团和荧蒽基团等，但不限于此。
在本披露中，联芳可以是彼此连接的两个或更多个单环和/或多环。
在本披露中，烷基芳基和联芳中的芳基与上述芳基基团的实例相同。
在本披露中，包括一个或多个杂原子的杂环或杂芳基，例如包括O、N、S、Si、Se等中的一个或多个的杂环基团。杂环基团的实例包括噻吩基团、呋喃基团、吡咯基团、咪唑基团、噻唑基团、噁唑基团、噁二唑基团、三唑基团、吡啶基基团、联吡啶基基团、三嗪基团、吖啶基基团、哒嗪基团、吡咯烷基团、吗啉基团、哌嗪基团、哌啶基团、四氢呋喃基团、吡唑基团、喹啉基基团、异喹啉基基团、吲哚基团、咔唑基团、苯并噁唑基团、苯并咪唑基团、苯并噻唑基团、苯并咔唑基团、苯并噻吩基团、二苯并噻吩基团、苯并呋喃基基团、邻二氮杂菲基团、二苯并呋喃基基团等，但不限于此。
在本披露中，“相邻”基团可以表示被与其中相应取代基被取代的原子直接相连的原子取代的取代基、与相应取代基空间位置最接近的取代基、或被其中相应取代基被取代的原子取代的另一个取代基。例如，在苯环的邻位被取代的两个取代基和被脂族环中的相同碳取代的两个取代基可以理解为彼此“相邻”的基团。
在本披露中，通过结合两个或更多个R14形成的环或杂环包含环烷基、环烯基、芳基、杂环、杂芳基。根据本发明的第四实施例，提供了由式I表示的杂环化合物，其由如下化合物中的任一种表示。
Figure BDA0001638669520000091
Figure BDA0001638669520000101
Figure BDA0001638669520000102
Figure BDA0001638669520000111
Figure BDA0001638669520000112
Figure BDA0001638669520000121
Figure BDA0001638669520000122
Figure BDA0001638669520000131
Figure BDA0001638669520000132
Figure BDA0001638669520000141
Figure BDA0001638669520000142
Figure BDA0001638669520000151
Figure BDA0001638669520000152
Figure BDA0001638669520000161
Figure BDA0001638669520000162
Figure BDA0001638669520000171
Figure BDA0001638669520000172
Figure BDA0001638669520000181
Figure BDA0001638669520000182
Figure BDA0001638669520000183
Figure BDA0001638669520000191
Figure BDA0001638669520000192
Figure BDA0001638669520000201
Figure BDA0001638669520000202
Figure BDA0001638669520000203
Figure BDA0001638669520000211
Figure BDA0001638669520000212
Figure BDA0001638669520000221
Figure BDA0001638669520000222
Figure BDA0001638669520000223
Figure BDA0001638669520000231
Figure BDA0001638669520000232
Figure BDA0001638669520000241
Figure BDA0001638669520000242
Figure BDA0001638669520000251
Figure BDA0001638669520000252
Figure BDA0001638669520000253
Figure BDA0001638669520000261
Figure BDA0001638669520000262
Figure BDA0001638669520000271
Figure BDA0001638669520000272
Figure BDA0001638669520000273
Figure BDA0001638669520000281
Figure BDA0001638669520000282
Figure BDA0001638669520000291
Figure BDA0001638669520000292
Figure BDA0001638669520000301
Figure BDA0001638669520000302
Figure BDA0001638669520000311
Figure BDA0001638669520000312
Figure BDA0001638669520000321
Figure BDA0001638669520000322
Figure BDA0001638669520000331
Figure BDA0001638669520000332
Figure BDA0001638669520000333
Figure BDA0001638669520000341
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Figure BDA0001638669520000351
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Figure BDA0001638669520000362
Figure BDA0001638669520000371
Figure BDA0001638669520000372
Figure BDA0001638669520000373
Figure BDA0001638669520000381
Figure BDA0001638669520000382
Figure BDA0001638669520000391
Figure BDA0001638669520000392
Figure BDA0001638669520000401
Figure BDA0001638669520000402
Figure BDA0001638669520000411
Figure BDA0001638669520000412
Figure BDA0001638669520000421
包含新型Mer激酶抑制剂的药物组合物
本发明提供了包含杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
用于本发明中的载体可以是本领域中常规使用的载体，并且其实例包括但不限于糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖(乳糖水合物)、葡萄糖、二甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇、无水磷酸氢钙、或其混合物。
此外，根据本发明的另一个实施例，药物组合物可以含有添加剂，例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂、抗氧化剂等。
可用于本发明中的粘合剂的实例包括但不限于，淀粉、微晶纤维素、高度分散的二氧化硅、甘露糖醇、二甘露糖醇、蔗糖、乳糖水合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮共聚物(共聚维酮)、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、共聚维酮、明胶、或其混合物。
可用于本发明中的崩解剂的实例包括但不限于，淀粉或改性淀粉，例如葡萄糖酸钠淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉或预胶化淀粉；粘土，例如膨润土、蒙脱石或硅酸镁铝；纤维素，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素；藻胶，例如海藻酸钠或海藻酸；交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠；树胶，例如瓜尔胶或黄原胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)；泡腾配制品，例如碳酸氢钠或柠檬酸；或其混合物。
可用于本发明中的润滑剂的实例包括但不限于，滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、月桂基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、胶态二氧化硅，或其混合物。
可用于本发明中的pH调节剂的实例包括但不限于，酸化剂，例如乙酸、己二酸、抗坏血酸、抗坏血酸钠、醚化钠、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸或柠檬酸，和碱化剂，例如沉淀的碳酸钙、氨水、葡甲胺、碳酸钠、氧化镁、碳酸镁、柠檬酸钠、或磷酸三钙。
可用于本发明中的抗氧化剂的实例包括但不限于，二丁基羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、醋酸生育醇酯、生育酚、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。
本发明提供了如下药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐，并用于预防或治疗受Mer激酶的抑制影响的疾病。
本发明提供了受Mer激酶的抑制影响的疾病，该疾病为癌症或免疫相关疾病。
该癌症选自由以下组成的组：神经胶质瘤、胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、脊索瘤、喉癌、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、维尔姆斯瘤、尤因瘤、膀胱癌、血管肉瘤、内皮肉瘤、腺癌、汗腺癌、皮脂腺肉瘤、乳头状肉瘤、乳头状腺肉瘤、囊腺肉瘤、支气管癌、髓样癌、肥大细胞瘤、间皮瘤、滑膜瘤、黑素瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、少突胶质瘤、听神经瘤、成血管细胞瘤、脑膜瘤、松果体瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤、上皮癌、胚胎癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、纤维肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、白血病，以及继发于这些原发性肿瘤的转移性病变。
该免疫相关疾病选自感染和败血症。
术语“治疗”用于指预防疾病和治疗预先存在的病症二者。
治疗量根据具体疾病而变化，并且可以由本领域技术人员无需费力地确定。
另外，本发明的预防或治疗方法中的受试者包括哺乳动物，特别是人类。
剂量根据使用的具体化合物、特定疾病、患者状况等而变化。治疗剂量通常十分充足，以减少靶标组织中不希望的细胞群体，同时维持患者的生活力。通常继续治疗直至发生显著减少，例如细胞负荷降低至少约50％，并且可以继续直至在体内基本检测不到不希望的细胞。
用于预防或治疗免疫相关疾病或癌症的方法
本发明提供了治疗或预防免疫相关疾病或癌症的方法，该方法包括向对有需要的哺乳动物，包括人类，给予如下组合物，该组合物包含作为活性成分的杂环化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐。
用于本发明的用于预防或治疗免疫相关疾病或癌症的方法中的组合物包括说明书中描述的药物组合物
本发明提供了药物组合物用于制备用于预防或治疗癌症或免疫相关疾病的药物的用途，该药物组合物包含作为活性成分的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐。
用于制备新型Mer激酶抑制剂的方法
本发明的化合物可以按照下面讨论的方案中的一种或多种制备。
这些方法既可以直接使用，也可以在明显的变化后被受过训练的化学家用来制备本发明的关键中间体和某些化合物。
根据本发明的具体结构，可以容易地选择合适的合成序列，但是在实践有机合成的个体已知的领域中，例如可用化学数据库(例如CAS Scifinder和Elesevier Reaxys)中总结的方法。基于这些通用方法，实现制造本发明化合物是简单的，并且可以在普通的专业知识范围中被实践。用以制备本发明化合物的一些通用合成方法在下面方案1和2(非限制性的，仅用于说明)中进行说明。
针对本发明化合物的一个通用方法示于通用方案1中。
Figure BDA0001638669520000451
方案1.通用程序A
a)NBS，CH3CN，H2O；b)R1-B(OH)2或其频哪醇酯，Pd(PPh3)4，水性K3PO4，二噁烷，加热；c)NaOH，MeOH，加热；d)HATU，TEA，DMF
针对本发明化合物的另一个通用方法示于通用方案2中。
Figure BDA0001638669520000452
方案2.通用程序B
a)NaOH，MeOH，加热；b)HATU，TEA，DMF；c)R1-B(OH)2或其频哪醇酯，Pd(PPh3)4，水性K3PO4，二噁烷，加热
本发明的有利效果
根据本发明的新型杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体或其药学上可接受的盐显示出有效抑制Mer激酶的作用。
根据本发明的新型杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或药学上可接受的盐可用于预防或治疗癌症或免疫相关疾病。
本发明模式
基于所进行的研究和迄今获得的结果，认为下列化合物(编号1至458)，包括其异构体、异构体混合物以及药学上可接受的盐和溶剂合物，是特别令人感兴趣的。
通用合成方法
实例
在以下实例中描述了本发明的实施例，这些实施例意在说明而不是限制本发明的范围。自始至终使用合成领域普通技术人员所熟知的常见缩写。
所有化学试剂均可商购。除非另有说明，快速柱色谱法是指硅胶色谱法，其在Teledyne Combiflash-RF200系统上进行。1H NMR光谱(δ，ppm)记录在400Mhz或600Mhz仪器上。提供了用于正离子化方法的质谱数据。制备型HPLC在安捷伦科技公司(Agilenttechnologies)G1361A上进行。
实例1. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟 酰胺
用于制备实例1的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520000461
中间体1.向甲基2-氨基-5-溴烟酸酯(1.5g，6.5mmol)和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.76g，8.5mmol)在24ml的1，4-二噁烷中的混合物中添加8ml的水性2N K3PO4，接着添加Pd(PPh3)4(370mg，0.32mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出1.25g的灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，7.74(s，1H)，7.91(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：233.1[M+H]+
中间体2.向中间体1(1.2g，5.17mmol)在26ml的MeOH中的悬浮液中添加2N NaOH(4.3ml，8.63mmol)，并将混合物在65℃加热1小时，冷却至室温，中和(4.3ml的2N HCl)，并过滤所得沉淀，用MeOH洗涤并干燥，以给出0.97g的灰白色固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 3.82(s，3H)，5.73(s，2H)，7.77(s，1H)，8.05(s，1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：219.1[M+H]+
实例1. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟 酰胺
向中间体2(43mg，0.2mmol)和三乙胺(24mg，0.24mmol)在2ml的DMF中的混合物中添加HATU(91mg，0.24mmol)，接着添加(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊烷-1-胺(38mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加饱和碳酸氢钠溶液。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供46mg的标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.57-1.69(m，1H)1.72-1.86(m，3H)1.90-2.08(m，1H)2.11-2.21(m，1H)3.93(s，3H)3.96(dt，J＝6.75，4.26Hz，1H)4.39(td，J＝7.34，4.11Hz，1H)4.61(s，2H)7.13-7.24(m，1H)7.27(t，J＝7.46Hz，2H)7.32(d，J＝7.04Hz，2H)7.79-7.90(m，1H)8.00(s，1H)8.23(d，J＝1.76Hz，1H)8.46(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：392.2[M+H]+
实例2. 2-氨基-N-((1R，2R)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟 酰胺
使用(1R，2R)-2-(苄氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
MS(ESI，m/z)：392.2[M+H]+
实例3. 2-氨基-N-(反式-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用反式-2-(苄氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
MS(ESI，m/z)：392.2[M+H]+
实例4. 2-氨基-N-((1R，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟 酰胺
使用(1R，2S)-2-(苄氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000481
MS(ESI，m/z)：392.2[M+H]+
实例5. 2-氨基-N-(顺式-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用顺式-2-(苄氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000482
MS(ESI，m/z)：392.2[M+H]+
实例6. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((2-甲基苄基)氧基) 环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((2-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000491
实例7. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-乙基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-乙基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000492
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例8. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4-乙基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-乙基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000493
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例9. 2-氨基-N-(反式-2-((4-乙基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)烟酰胺
使用反式-2-((4-乙基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000501
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例10. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4-异丙苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-异丙苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000502
MS(ESI，m/z)：434.3[M+H]+
实例11. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((2，3-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000503
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例12. 2-氨基-N-((1R，2R)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1R，2R)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000511
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例13. 2-氨基-N-(反式-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用反式-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000512
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例14. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((2，3-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((2，3-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000513
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例15. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((2，6-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((2，6-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000521
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例16. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((2，5-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((2，5-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000522
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例17. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，5-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，5-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000523
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例18. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((2，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((2，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000531
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例19. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4-乙基-3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-乙基-3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000532
MS(ESI，m/z)：434.3[M+H]+
实例20. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二乙基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二乙基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000533
MS(ESI，m/z)：448.3[M+H]+
实例21. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000541
MS(ESI，m/z)：434.3[M+H]+
实例22. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3-丙基苄基)氧 基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-丙基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000542
MS(ESI，m/z)：434.3[M+H]+
实例23. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-环戊基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-环戊基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000543
MS(ESI，m/z)：460.3[M+H]+
实例24. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-异丙苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-异丙苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000551
MS(ESI，m/z)：434.3[M+H]+
实例25. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3-(丙-1-烯-2- 基)苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-(丙-1-烯-2-基)苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000552
MS(ESI，m/z)：432.2[M+H]+
实例26. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-环丙基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-环丙基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000553
MS(ESI，m/z)：432.2[M+H]+
实例27. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-环丁基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-环丁基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000561
MS(ESI，m/z)：446.3[M+H]+
实例28. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-乙炔基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-乙炔基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000562
MS(ESI，m/z)：416.2[M+H]+
实例29. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-(三氟甲基)苄 基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000563
MS(ESI，m/z)：460.2[M+H]+
实例30. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3-硝基苄基)氧 基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-硝基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000571
MS(ESI，m/z)：437.2[M+H]+
实例31. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-氰苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用3-((((1S，2S)-2-氨基环戊基)氧基)甲基)苄腈，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000572
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.58-1.70(m，1H)1.73-1.90(m，3H)1.95-2.07(m，1H)2.11-2.22(m，1H)3.88-3.98(m，4H)4.36-4.44(m，1H)4.61-4.72(m，2H)7.43-7.51(m，1H)7.57(br d，J＝7.43Hz，1H)7.63(br d，J＝7.43Hz，1H)7.70(s，1H)7.85(s，1H)7.99(s，1H)8.23(d，J＝1.96Hz，1H)8.45(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：417.2[M+H]+
实例32. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-羟基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-羟基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000581
MS(ESI，m/z)：408.2[M+H]+
实例33. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基氧基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基氧基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000582
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.54-1.65(m，1H)1.68-1.88(m，3H)1.95-2.07(m，1H)2.09-2.22(m，1H)3.65-3.74(m，3H)3.88-3.98(m，4H)4.33-4.43(m，1H)4.51-4.66(m，2H)6.74(dd，J＝8.41，1.76Hz，1H)6.83-6.93(m，2H)7.12-7.22(m，1H)7.85(s，1H)7.99(s，1H)8.22(d，J＝1.96Hz，1H)8.45(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：422.2[M+H]+
实例34. 2-氨基-N-((1R，2R)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1R，2R)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000583
MS(ESI，m/z)：422.2[M+H]+
实例35. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000591
MS(ESI，m/z)：422.2[M+H]+
实例36. 2-氨基-N-((1R，2R)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1R，2R)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000592
MS(ESI，m/z)：422.2[M+H]+
实例37. 2-氨基-N-(反式-2-((3，5-二甲氧基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用反式-2-((3，5-二甲氧基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000593
MS(ESI，m/z)：452.2[M+H]+
实例38. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((2，3-二甲氧基苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((2，3-二甲氧基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000601
MS(ESI，m/z)：452.2[M+H]+
实例39. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3-苯氧基苄基)氧 基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-苯氧基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000602
MS(ESI，m/z)：484.2[M+H]+
实例40. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)环戊 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000603
MS(ESI，m/z)：436.2[M+H]+
实例41. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-(甲基硫代)苄 基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-(甲基硫代)苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000611
MS(ESI，m/z)：438.2[M+H]+
实例42.甲基3-((((1S，2S)-2-(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰氨基)环 戊基)氧基)甲基)苯甲酸酯
使用甲基3-((((1S，2S)-2-氨基环戊基)氧基)甲基)苯甲酸酯，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000612
MS(ESI，m/z)：450.2[M+H]+
实例43. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-氯苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-氯苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000613
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.62(br dd，J＝13.50，6.46Hz，1H)1.72-1.87(m，3H)1.94-2.05(m，1H)2.16(br d，J＝6.65Hz，1H)3.89-3.97(m，4H)4.38(br d，J＝4.70Hz，1H)4.55-4.66(m，2H)7.20(br s，1H)7.22-7.28(m，2H)7.34(s，1H)7.85(s，1H)7.99(s，1H)8.22(d，J＝2.35Hz，1H)8.44(br d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：426.2[M+H]+
实例44. 2-氨基-N-(反式-2-((3-氯苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用反式-2-((3-氯苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000621
MS(ESI，m/z)：426.2[M+H]+
实例45. 2-氨基-N-(反式-2-((4-氯苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用反式-2-((4-氯苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000622
MS(ESI，m/z)：426.2[M+H]+
实例46. 2-氨基-N-(反式-2-((3，4-二氯苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用反式-2-((3，4-二氯苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000623
MS(ESI，m/z)：460.1[M+H]+
实例47. 2-氨基-N-(反式-2-((2-氟苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用反式-2-((2-氟苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000631
实例48. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-氟苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-氟苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000632
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.63(dq，J＝13.69，7.17Hz，1H)1.70-1.88(m，3H)1.93-2.06(m，1H)2.15(dt，J＝13.69，6.85Hz，1H)3.87-4.00(m，4H)4.34-4.42(m，1H)4.62(s，2H)6.92(td，J＝8.61，1.96Hz，1H)7.03-7.16(m，2H)7.27(dd，J＝8.02，6.06Hz，1H)7.85(s，1H)8.00(s，1H)8.22(d，J＝1.96Hz，1H)8.49(d，J＝1.96Hz，1H)；MS(ESI，m/z)：410.2[M+H]+
实例49. 2-氨基-N-(反式-2-((4-溴-2-氟苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用反式-2-((4-溴-2-氟苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000641
MS(ESI，m/z)：488.1/490.1[M+H]+
实例50. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(反式-2-((2，4，5-三氟苄基)氧 基)环戊基)烟酰胺
使用反式-2-((2，4，5-三氟苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000642
MS(ESI，m/z)：446.2[M+H]+
实例51. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-溴代苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-溴代苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000643
MS(ESI，m/z)：470.1/472.1[M+H]+
实例52. 2-氨基-N-(反式-2-((3-溴-4-氟苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用反式-2-((3-溴-4-氟苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000651
MS(ESI，m/z)：488.1/490.1[M+H]+
实例53. 2-氨基-N-((1R，2R)-2-((3-溴-4-氟苄基)氧基)环戊基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1R，2R)-2-((3-溴-4-氟苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000652
MS(ESI，m/z)：488.1/490.1[M+H]+
实例54. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(1-(4-溴苯基)乙氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-(1-(4-溴苯基)乙氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000653
MS(ESI，m/z)：484.1/486.1[M+H]+
实例55.甲基(3-((((1S，2S)-2-(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰氨基)环 戊基)氧基)甲基)苯甲酰基)甘氨酸酯
使用甲基(3-((((1S，2S)-2-氨基环戊基)氧基)甲基)苯甲酰基)甘氨酸酯，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000661
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.58-1.70(m，1H)1.73-1.90(m，3H)1.95-2.07(m，1H)2.11-2.22(m，1H)3.88-3.98(m，4H)4.36-4.44(m，1H)4.61-4.72(m，2H)7.43-7.51(m，1H)7.57(br d，J＝7.43Hz，1H)7.63(br d，J＝7.43Hz，1H)7.70(s，1H)7.85(s，1H)7.99(s，1H)8.23(d，J＝1.96Hz，1H)8.45(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：507.2[M+H]+
实例56. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-((2-羟乙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)环戊 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用甲基(3-((((1S，2S)-2-氨基环戊基)氧基)甲基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000662
MS(ESI，m/z)：479.2[M+H]+
实例57. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3-(哌啶-4-甲酰 氨基)苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用叔丁基4-((3-((((1S，2S)-2-氨基环戊基)氧基)甲基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯，如实例1所述获得标题化合物，并且接着用TFA进行去保护。
Figure BDA0001638669520000663
MS(ESI，m/z)：518.3[M+H]+
实例58. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-((S)-2-氨基丙酰氨基)苄基)氧基)环戊 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用叔丁基((S)-1-((3-((((1S，2S)-2-氨基环戊基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯，如实例1所述获得标题化合物，并且接着用TFA进行去保护。
Figure BDA0001638669520000671
MS(ESI，m/z)：478.3[M+H]+
实例59.N-((1S，2S)-2-((3-((S)-2-乙酰氨基丙酰氨基)苄基)氧基)环戊基)-2- 氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(S)-2-乙酰氨基-N-(3-((((1S，2S)-2-氨基环戊基)氧基)甲基)苯基)丙酰胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000672
MS(ESI，m/z)：520.3[M+H]+
实例60. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-(3-氨基丙酰氨基)苄基)氧基)环戊基)-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用叔丁基(3-((3-((((1S，2S)-2-氨基环戊基)氧基)甲基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸酯，如实例1所述获得标题化合物，并且接着用TFA进行去保护。
Figure BDA0001638669520000673
MS(ESI，m/z)：478.3[M+H]+
实例61.N-((1S，2S)-2-((3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)氧基)环戊基)-2-氨基- 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000681
MS(ESI，m/z)：459.2[M+H]+
实例6. 2N-((1S，2S)-2-((4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)氧基)环戊基)-2-氨 基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000682
MS(ESI，m/z)：459.2[M+H]+
实例63. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-(萘-2-基甲氧基)环 戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-(萘-2-基甲氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000683
MS(ESI，m/z)：442.2[M+H]+
实例64. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-(喹啉-8-基甲氧基) 环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-(喹啉-8-基甲氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000691
MS(ESI，m/z)：443.2[M+H]+
实例65. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((2′，3′，4′，5′-四 氢-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000692
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.62(br d，J＝5.87Hz，2H)1.67-1.87(m，5H)1.93-2.09(m，2H)2.14(br s，3H)2.28(br s，2H)3.92(s，3H)4.37(br d，J＝5.48Hz，1H)4.49-4.65(m，2H)6.00(br s，1H)7.18-7.30(m，2H)7.54(br s，1H)7.59-7.69(m，1H)7.84(s，1H)7.98(s，1H)8.23(s，1H)8.38(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：472.3[M+H]+
实例66.N-(反式-2-([1，1′-联苯]-2-基甲氧基)环戊基)-2-氨基-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用反式-2-([1，1′-联苯]-2-基甲氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000701
MS(ESI，m/z)：468.2[M+H]+
实例67.N-((1S，2S)-2-([1，1′-联苯]-3-基甲氧基)环戊基)-2-氨基-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-([1，1′-联苯]-3-基甲氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000702
MS(ESI，m/z)：468.2[M+H]+
实例68N-((1S，2S)-2-([1，1′-联苯]-4-基甲氧基)环戊基)-2-氨基-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-3-([1，1′-联苯]-4-基甲氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000703
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.59(br d，J＝1.17Hz，1H)1.79(br s，3H)1.97(brs，1H)2.11-2.21(m，1H)3.62(s，2H)3.87(s，3H)3.97(br s，1H)4.39(br s，1H)4.65(br d，J＝13.69Hz，2H)7.34-7.42(m，2H)7.50(br t，J＝7.43Hz，2H)7.80(s，1H)7.90(s，1H)8.17(br s，1H)8.29-8.34(m，1H)；
MS(ESI，m/z)：468.2[M+H]+
实例69. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-氨基环戊-1-醇，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000711
MS(ESI，m/z)：302.2[M+H]+
实例70. 2-氨基-N-(顺式-2-羟基环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用顺式-2-氨基环戊-1-醇，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000712
MS(ESI，m/z)：302.2[M+H]+
实例71.N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-2-(乙氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用2-(乙氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000713
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例72.N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-2-((3，4-二甲基苄基)氨基)-5-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用2-((3，4-二甲基苄基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000721
MS(ESI，m/z)：510.3[M+H]+
实例73. 2-氨基-N-((6R，7S)-6-(苄氧基)-1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基)-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(6R，7S)-6-(苄氧基)-1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000722
MS(ESI，m/z)：450.2[M+H]+
实例74. 2-氨基-N-(反式-2-(苄氧基)环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰 胺
使用反式-2-(苄氧基)环己-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000723
MS(ESI，m/z)：406.2[M+H]+
实例75. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟 酰胺
使用(1S，2S)-2-(苄氧基)环己-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000731
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.28-1.47(m，4H)1.77(br s，1H)1.83(br s，1H)1.97(s，1H)2.29(br s，1H)3.38(br d，J＝9.39Hz，1H)3.92(s，3H)3.99(br d，J＝10.17Hz，1H)4.41-4.47(m，1H)4.68(br d，J＝12.13Hz，1H)7.13(dt，J＝14.57，6.99Hz，3H)7.25(br d，J＝7.43Hz，2H)7.77(s，1H)7.89(s，1H)8.21(s，1H)8.25(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：406.2[M+H]+
实例76. 2-氨基-N-(反式-2-(苄基(甲基)氨基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用反式-N1-苄基-N1-甲基环戊-1，2-二胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000732
MS(ESI，m/z)：405.2[M+H]+
实例77. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-(苯氧基甲基)环戊 基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-(苯氧基甲基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000733
MS(ESI，m/z)：392.2[M+H]+
实例78. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苯氧基)甲基)环戊基)-5-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苯氧基)甲基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000741
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例79. 2-氨基-N-(反式-2，2-二氟-5-(苯氧基甲基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(反式-2，2-二氟-5-(苯氧基甲基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000742
MS(ESI，m/z)：428.2[M+H]+
实例80. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(((2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)环戊基)- 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-(((2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000743
MS(ESI，m/z)：432.2[M+H]+
实例81. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3，4，5-三甲基苯 氧基)甲基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4，5-三甲基苯氧基)甲基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000751
MS(ESI，m/z)：434.3[M+H]+
实例82. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-(二甲氨基)苯氧基)甲基)环戊基)-5-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用3-(((1S，2S)-2-氨基环戊基)甲氧基)-N，N-二甲基苯胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000752
MS(ESI，m/z)：435.2[M+H]+
实例83. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3-(哌啶-1-羰基) 苯氧基)甲基)环戊基)烟酰胺
使用(3-(((1S，2S)-2-氨基环戊基)甲氧基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000753
MS(ESI，m/z)：503.3[M+H]+
实例84. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-苯氧基苯氧基) 甲基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-苯氧基苯氧基)甲基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000761
MS(ESI，m/z)：484.2[M+H]+
实例85. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((苄氧基)甲基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((苄氧基)甲基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000762
MS(ESI，m/z)：406.2[M+H]+
实例86. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-(((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)氧基)甲基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-(((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)氧基)甲基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000763
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.56-1.65(m，1H)1.67-1.75(m，1H)1.79(br d，J＝6.46Hz，1H)1.85(br d，J＝8.80Hz，1H)2.03-2.12(m，1H)2.16(br dd，J＝12.91，5.87Hz，1H)2.43-2.51(m，1H)2.84(s，3H)3.75(s，2H)3.89(s，3H)4.10(d，J＝5.87Hz，2H)4.30-4.38(m，1H)6.96(d，J＝8.80Hz，2H)7.38(br d，J＝8.22Hz，2H)7.50(dd，J＝16.43，8.22Hz，4H)7.86(s，1H)7.98(s，1H)8.21(d，J＝2.35Hz，1H)8.51(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：580.3[M+H]+
实例87.(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸酯
使用(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊-1-醇，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000771
MS(ESI，m/z)：393.2[M+H]+
实例88. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2R)-2-苯乙基环戊基)烟酰 胺
使用(1S，2R)-2-苯乙基环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000772
MS(ESI，m/z)：390.2[M+H]+
实例89. 2-氨基-N-(反式-4-(苄氧基)四氢呋喃-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用反式-4-(苄氧基)四氢呋喃-3-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000773
MS(ESI，m/z)：394.2[M+H]+
实例90. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(反式-4-吗啉代四氢呋喃-3-基) 烟酰胺
使用反式-4-吗啉代四氢呋喃-3-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000781
MS(ESI，m/z)：373.2[M+H]+
实例91. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(反式-4-(吡咯烷-1-基)四氢呋 喃-3-基)烟酰胺
使用反式-4-(吡咯烷-1-基)四氢呋喃-3-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000782
MS(ESI，m/z)：357.2[M+H]+
实例92. 2-氨基-N-(顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟 酰胺
使用顺式-4-氨基四氢呋喃-3-醇，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000783
MS(ESI，m/z)：304.1[M+H]+
实例93. 2-氨基-N-(4-(苄氧基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用反式-4-(苄氧基)-1-甲基吡咯烷-3-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000791
MS(ESI，m/z)：407.2[M+H]+
实例94. 2-氨基-N-(反式-4-(苄氧基)-1-异丙基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用反式-4-(苄氧基)-1-异丙基吡咯烷-3-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000792
MS(ESI，m/z)：435.2[M+H]+
实例95.(R)-2-氨基-N-(2-(苄氧基)丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(R)-2-(苄氧基)丙-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000793
MS(ESI，m/z)：366.2[M+H]+
实例96.(S)-2-氨基-N-(2-(苄氧基)丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(S)-2-(苄氧基)丙-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000801
MS(ESI，m/z)：366.2[M+H]+
实例97.(S)-2-氨基-N-(1-(苄氧基)丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(S)-1-(苄氧基)丙-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000802
MS(ESI，m/z)：366.2[M+H]+
实例98.(R)-2-氨基-N-(1-(苄氧基)丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(R)-1-(苄氧基)丙-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000803
MS(ESI，m/z)：366.2[M+H]+
实例99. 2-氨基-N-(1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟 酰胺
使用1-(苄氧基)-2-甲基丙-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000804
MS(ESI，m/z)：380.2[M+H]+
实例100.(R)-2-氨基-N-(1-((3，4-二甲基苄基)氧基)丙-2-基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)烟酰胺
使用(R)-1-((3，4-二甲基苄基)氧基)丙-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000811
MS(ESI，m/z)：394.2[M+H]+
实例101.(S)-2-氨基-N-(2-((3，4-二甲基苄基)氧基)丙基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)丙-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000812
MS(ESI，m/z)：394.2[M+H]+
实例102.(R)-2-氨基-N-(1-((4-氯苄基)氧基)丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用(R)-1-((4-氯苄基)氧基)丙-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000813
MS(ESI，m/z)：400.2[M+H]+
实例103.(S)-2-氨基-N-(2-((4-氯苄基)氧基)丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 烟酰胺
使用(S)-2-((4-氯苄基)氧基)丙-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000821
MS(ESI，m/z)：400.2[M+H]+
实例104.(R)-2-氨基-N-(1-((3，4-二氯苄基)氧基)丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(R)-1-((3，4-二氯苄基)氧基)丙-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000822
MS(ESI，m/z)：434.1[M+H]+
实例105.(S)-2-氨基-N-(2-((3，4-二氯苄基)氧基)丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)烟酰胺
使用(S)-2-((3，4-二氯苄基)氧基)丙-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000823
MS(ESI，m/z)：419.1[M+H]+
实例106.(R)-2-氨基-N-(1-((3-甲氧基苄基)氧基)丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(R)-1-((3-甲氧基苄基)氧基)丙-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000831
MS(ESI，m/z)：396.2[M+H]+.
实例107.(S)-2-氨基-N-(2-((3-甲氧基苄基)氧基)丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)烟酰胺
使用(S)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)丙-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000832
MS(ESI，m/z)：396.2[M+H]+
实例108.(R)-2-氨基-N-(1-(苄氧基)丁烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟 酰胺
使用(R)-1-(苄氧基)丁-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000833
MS(ESI，m/z)：380.2[M+H]+
实例109.(S)-2-氨基-N-(1-(苄氧基)-3-甲基丁烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)烟酰胺
使用(S)-1-(苄氧基)-3-甲基丁-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000834
MS(ESI，m/z)：394.2[M+H]+
实例110.(R)-2-氨基-N-(1-(苄氧基)-3-甲基丁烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)烟酰胺
使用(R)-1-(苄氧基)-3-甲基丁-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000841
MS(ESI，m/z)：394.2[M+H]+
实例111.(S)-2-氨基-N-(1-(苄氧基)-4-甲基戊烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)烟酰胺
使用(S)-1-(苄氧基)-4-甲基戊-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000842
MS(ESI，m/z)：408.2[M+H]+
实例112.(R)-2-氨基-N-(1-(苄氧基)-4-甲基戊烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)烟酰胺
使用(R)-1-(苄氧基)-4-甲基戊-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000843
MS(ESI，m/z)：408.2[M+H]+
实例113.(R)-2-氨基-N-(2-(苄氧基)-1-环己基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用(R)-2-(苄氧基)-1-环己基乙-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000851
MS(ESI，m/z)：434.3[M+H]+
实例114.(R)-2-氨基-N-(1-环己基-2-羟乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰 胺
使用(R)-2-氨基-2-环己基乙-1-醇，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000852
MS(ESI，m/z)：344.3[M+H]+
实例115.(S)-2-氨基-N-(2-(苄氧基)-1-苯基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 烟酰胺
使用(S)-2-(苄氧基)-1-苯基乙-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000853
MS(ESI，m/z)：428.2[M+H]+
实例116.(R)-2-氨基-N-(2-(苄氧基)-1-苯基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 烟酰胺
使用(R)-2-(苄氧基)-1-苯基乙-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000861
MS(ESI，m/z)：428.2[M+H]+
实例117.(S)-2-氨基-N-(1-(苄氧基)-3-苯基丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用(S)-1-(苄氧基)-3-苯基丙-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000862
MS(ESI，m/z)：442.2[M+H]+
实例118.(R)-2-氨基-N-(1-(苄氧基)-3-苯基丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用(R)-1-(苄氧基)-3-苯基丙-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000863
MS(ESI，m/z)：442.2[M+H]+
实例119.(R)-2-氨基-N-(1-(环丁基甲氧基)丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用(R)-1-(环丁基甲氧基)丙-2-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000871
MS(ESI，m/z)：344.2[M+H]+
实例120.甲基N-(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰基)-O-苄基-L-丝氨酸 酯
使用甲基O-苄基-L-丝氨酸酯，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000872
MS(ESI，m/z)：410.2[M+H]+
实例121.甲基N-(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰基)-O-苄基-L-苏氨酸 酯
使用甲基O-苄基-L-苏氨酸酯，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000873
MS(ESI，m/z)：424.2[M+H]+
实例122 2-氨基-N-((2S，3R)-3-(苄氧基)-1-(甲氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(2S，3R)-2-氨基-3-(苄氧基)-N-甲基丁酰胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000881
MS(ESI，m/z)：423.2[M+H]+
实例123. 2-氨基-N-((2S，3R)-3-(苄氧基)-1-氧代-1-(丙基氨基)丁烷-2-基)- 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(2S，3R)-2-氨基-3-(苄氧基)-N-丙基丁酰胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000882
MS(ESI，m/z)：451.2[M+H]+
实例124. 2-氨基-N-((2S，3R)-3-(苄氧基)-1-(环戊基氨基)-1-氧代丁烷-2- 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(2S，3R)-2-氨基-3-(苄氧基)-N-环戊基丁酰胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000883
MS(ESI，m/z)：477.3[M+H]+
实例125. 2-氨基-N-((2S，3R)-3-(苄氧基)-1-氧代-1-(吡咯烷-1-基)丁烷-2- 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(2S，3R)-2-氨基-3-(苄氧基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000891
MS(ESI，m/z)：463.2[M+H]+
实例126.苄基(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰基)-L-丙氨酸酯
使用苄基L-丙氨酸酯，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000892
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.51(d，J＝7.43Hz，3H)3.92(s，3H)4.64(d，J＝7.43Hz，1H)5.12-5.25(m，2H)7.21-7.42(m，5H)7.84(s，1H)7.96-8.00(m，1H)8.21-8.27(m，1H)8.54(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：380.2[M+H]+
实例127.苄基(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰基)-L-缬氨酸酯
使用苄基L-缬氨酸酯，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000893
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.00(dd，J＝9.19，6.85Hz，6H)2.16-2.36(m，1H)4.46-4.55(m，1H)5.10-5.30(m，2H)7.22-7.41(m，5H)7.84(d，J＝0.78Hz，1H)7.98(s，1H)8.24(d，J＝1.96Hz，1H)8.48(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：408.2[M+H]+
实例128.苄基(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰基)-L-丝氨酸酯
使用苄基L-丝氨酸酯，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000901
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.94-4.07(m，2H)4.78(dd，J＝5.48，4.30Hz，1H)5.21(s，2H)7.23-7.43(m，5H)7.86(d，J＝0.78Hz，1H)8.01(s，1H)8.24(d，J＝1.96Hz，1H)8.64(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：396.2[M+H]+
实例129. 3-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 吡嗪-2-甲酰胺
使用3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸和(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000902
MS(ESI，m/z)：393.2[M+H]+
实例130. 3-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-6-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
使用3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸和(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000903
MS(ESI，m/z)：421.2[M+H]+
实例131.(S)-3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)吡 嗪-2-甲酰胺
使用3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸和(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000911
MS(ESI，m/z)：349.2[M+H]+
实例132. 3-氨基-N-(反式-4-(苄氧基)四氢呋喃-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)吡嗪-2-甲酰胺
使用3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸和反式-4-(苄氧基)四氢呋喃-3-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000912
MS(ESI，m/z)：395.2[M+H]+
实例133. 3-氨基-N-(顺式-4-(苄氧基)四氢呋喃-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)吡嗪-2-甲酰胺
使用3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸和顺式-4-(苄氧基)四氢呋喃-3-胺，如实例1所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000913
MS(ESI，m/z)：395.2[M+H]+
实例134. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-氨基-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
用于制备实例134的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520000921
中间体3.向甲基2-氨基-5-溴烟酸酯(560mg，2.42mmol)在10ml的MeOH中的溶液中添加2N NaOH(2ml，4mmol)，并将混合物在65℃加热1小时，冷却至室温，中和(2ml的2NHCl)，并过滤所得沉淀，用MeOH洗涤并干燥，以给出0.35g的白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(d，J＝2.4Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：217.0[M+H]+
中间体2.向中间体3(4.48g，20.6mmol)和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(5.5g，26.8mmol)在100ml的1，4-二噁烷/水(3/1)中的混合物中添加K2CO3(8.5g，61.9mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(1.19g，1.03mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配。分离水层并调节至pH值在4和5之间。通过过滤收集沉淀并干燥，以提供4g的标题化合物。该粗产物不需进行另外的纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 3.82(s，3H)，5.73(s，2H)，7.77(s，1H)，8.05(s，1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：219.1[M+H]+
中间体4.向中间体2(350mg，1.60mmol)和三乙胺(0.34ml，2.41mmol)在4ml的DMF中的混合物中添加HATU(732mg，1.92mmol)，接着添加(1S，2S)-2-((4-溴代苄基)氧基)环戊烷-1-胺(475mg，1.76mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加饱和碳酸氢钠溶液。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出650mg的灰白色固体。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.59-1.69(m，1H)1.72-1.78(m，1H)1.78-1.86(m，2H)1.96-2.07(m，1H)2.16(dq，J＝13.50，6.85Hz，1H)3.94(s，3H)3.95(br d，J＝1.76Hz，1H)4.33-4.42(m，1H)4.53-4.62(m，2H)7.25(m，J＝8.22Hz，2H)7.41(m，J＝8.22Hz，2H)7.87(s，1H)8.01(s，1H)8.22(d，J＝1.76Hz，1H)8.52(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：470.1/472.1[M+H]+
实例134. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-氨基-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
向中间体4(33mg，0.07mmol)和(3-氨基苯基)硼酸(11mg，0.08mmol)在0.4ml的1，4-二噁烷/水(3/1)中的混合物中添加K2CO3(29mg，0.21mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(4mg，0.003mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供30mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.60-1.69(m，1H)1.73-1.90(m，3H)2.05(br d，J＝7.04Hz，1H)2.17(s，1H)3.89(s，3H)4.00(br d，J＝4.30Hz，1H)4.36-4.46(m，2H)4.67(s，2H)7.24(br d，J＝7.43Hz，1H)7.42-7.59(m，7H)7.84(s，1H)7.97(s，1H)8.20(d，J＝2.35Hz，1H)8.48(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：483.2[M+H]+
实例135. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-氨基-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-氨基苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000941
MS(ESI，m/z)：483.2[M+H]+
实例136. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(甲氨基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(4-(甲氨基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000942
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.64(br d，J＝5.87Hz，1H)1.73-1.94(m，3H)2.05(brs，1H)2.17(br s，1H)3.55(br t，J＝11.15Hz，3H)3.90(s，3H)4.00(br s，1H)4.43(s，4H)4.67(s，2H)7.45(br d，J＝8.22Hz，2H)7.55(br d，J＝7.83Hz，2H)7.60(br d，J＝7.83Hz，2H)7.71(br d，J＝7.83Hz，2H)7.85(s，1H)7.98(s，1H)8.21(s，1H)8.52(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：497.3[M+H]+
实例137. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(二甲氨基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基) 环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-(二甲氨基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000943
MS(ESI，m/z)：511.3[M+H]+
实例138. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((二甲氨基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基) 甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用((4-((二甲氨基)甲基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000951
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.55-1.68(m，1H)1.80(br s，3H)2.04(br d，J＝7.43Hz，1H)2.15(br s，1H)3.49(br s，3H)3.62(br s，3H)3.75(br s，2H)3.89(s，3H)3.97(br s，1H)4.39(br s，1H)4.62(br d，J＝12.91Hz，1H)4.66-4.73(m，1H)7.44(br t，J＝9.19Hz，4H)7.56(br d，J＝8.22Hz，2H)7.62(br d，J＝7.83Hz，2H)7.82(s，1H)7.94(s，1H)8.16(s，1H)8.42(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：525.3[M+H]+
实例139. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-氨基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧 基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(3-氨基-2-甲基苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000952
MS(ESI，m/z)：497.2[M+H]+
实例140. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(3-羟基苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000953
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.61(br d，J＝7.43Hz，1H)1.72-1.86(m，3H)1.95-2.08(m，1H)2.09-2.20(m，1H)3.87(s，3H)3.97(br s，1H)4.40(br d，J＝18.00Hz，1H)4.56-4.71(m，2H)6.70-6.75(m，1H)6.90(br s，1H)6.95(br d，J＝7.83Hz，1H)7.14-7.21(m，1H)7.32-7.41(m，2H)7.42-7.50(m，2H)7.78-7.83(m，1H)7.88-7.93(m，1H)8.16(br d，J＝1.96Hz，1H)8.36(br d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：484.2[M+H]+
实例141. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-(羟基甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基) 环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(3-(羟基甲基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000961
MS(ESI，m/z)：498.2[M+H]+
实例142. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(羟基甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基) 环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用((4-(羟基甲基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000962
MS(ESI，m/z)：498.2[M+H]+
实例143. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-(氨基甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基) 环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(3-(氨基甲基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000971
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.54-1.67(m，1H)1.71-1.90(m，3H)2.03(br dd，J＝12.33，7.04Hz，1H)2.11-2.21(m，1H)3.88(s，3H)3.96-4.03(m，1H)4.16(s，2H)4.35-4.47(m，1H)4.67(s，2H)7.40(br d，J＝7.63Hz，1H)7.44(d，J＝8.22Hz，1H)7.49(br t，J＝7.63Hz，2H)7.58(d，J＝7.63Hz，1H)7.59-7.62(m，2H)7.61(br d，J＝7.63Hz，1H)7.66(s，1H)7.80(s，1H)7.92(s，1H)8.21(d，J＝2.35Hz，1H)8.29(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：497.3[M+H]+
实例144. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(氨基甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基) 环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-(氨基甲基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000972
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.64(br dd，J＝14.09，7.04Hz，1H)1.72-1.90(m，3H)2.03(br dd，J＝13.21，6.16Hz，1H)2.14-2.23(m，1H)3.90(s，3H)4.01(br d，J＝7.04Hz，1H)4.14(s，2H)4.40-4.45(m，1H)4.63-4.70(m，2H)7.43(d，J＝8.22Hz，2H)7.49(d，J＝7.63Hz，2H)7.57(d，J＝7.63Hz，2H)7.65(d，J＝8.22Hz，2H)7.85(s，1H)7.97(s，1H)8.21(d，J＝1.76Hz，1H)8.49(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：497.3[M+H]+
实例145. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(2-氨基乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧 基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-(2-氨基乙基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000981
MS(ESI，m/z)：511.3[M+H]+
实例146. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(4-甲基哌 嗪-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000982
MS(ESI，m/z)：566.3[M+H]+
实例147. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-(6-(哌嗪-1- 基)吡啶-3-基)苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000983
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.64(br d，J＝7.83Hz，1H)1.81(br d，J＝7.83Hz，3H)2.04(br s，1H)2.18(br s，1H)3.32-3.40(m，4H)3.84(br s，4H)3.90(s，3H)3.98(br s，1H)4.40(br s，1H)4.65(s，2H)6.98-7.02(m，1H)7.41(br d，J＝7.04Hz，2H)7.50(br d，J＝7.83Hz，2H)7.83-7.89(m，2H)7.96(s，1H)8.20(s，1H)8.35(s，1H)8.48(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：553.3[M+H]+
实例148. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-(6-(4-甲基哌 嗪-1-基)吡啶-3-基)苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000991
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.58-1.66(m，1H)1.73-1.87(m，3H)2.04(dq，J＝13.72，6.77Hz，1H)2.16(dt，J＝13.35，6.53Hz，1H)2.96(s，3H)3.90(s，3H)3.96-4.01(m，1H)4.37-4.45(m，1H)4.60-4.69(m，2H)6.99(d，J＝8.80Hz，1H)7.41(d，J＝8.22Hz，2H)7.50(d，J＝8.22Hz，2H)7.83(s，1H)7.85(d，J＝2.35Hz，1H)7.96(s，1H)8.20(d，J＝2.35Hz，1H)8.36(d，J＝2.35Hz，1H)8.45(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：567.3[M+H]+
实例149. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3′-(哌嗪-1- 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(3-(哌嗪-1-基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520000992
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.62(br d，J＝5.87Hz，2H)1.81(br d，J＝6.65Hz，3H)1.96-2.07(m，1H)2.17(br s，1H)3.40(br dd，J＝19.95，5.87Hz，8H)3.88(s，3H)4.00(br s，1H)4.40(br s，1H)4.65(s，2H)6.99(br d，J＝7.43Hz，1H)7.10(br d，J＝6.65Hz，1H)7.16(s，1H)7.32(t，J＝7.60Hz，1H)7.40(d，J＝7.83Hz，2H)7.53(d，J＝8.61Hz，2H)7.84(s，1H)7.95(s，1H)8.19(s，1H)8.46(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：552.3[M+H]+
实例150. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3′-(4-甲基哌 嗪-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001001
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.66(s，1H)1.73-1.88(m，3H)1.99-2.08(m，1H)2.17(br dd，J＝13.50，5.87Hz，1H)2.97(s，3H)3.06(br s，2H)3.60(br s，2H)3.88(s，3H)3.96-4.03(m，1H)4.41(br d，J＝4.70Hz，1H)4.61-4.70(m，2H)6.99(br d，J＝8.80Hz，1H)7.10(br d，J＝7.63Hz，1H)7.16(s，1H)7.32(t，J＝7.92Hz，1H)7.41(d，J＝8.22Hz，2H)7.53(d，J＝8.22Hz，2H)7.82(s，1H)7.93(s，1H)8.19(d，J＝1.76Hz，1H)8.35-8.41(m，1H)；
MS(ESI，m/z)：566.3[M+H]+
实例151. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001002
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.65(br dd，J＝13.30，6.26Hz，1H)1.76-1.90(m，3H)1.99-2.10(m，1H)2.18(br dd，J＝14.09，6.65Hz，1H)2.85(s，3H)3.78(s，2H)3.91(s，3H)4.02(br s，1H)4.43(br dd，J＝10.96，7.83Hz，1H)4.68(s，2H)7.34(br d，J＝7.43Hz，1H)7.38-7.45(m，3H)7.51(br d，J＝7.83Hz，1H)7.54-7.60(m，3H)7.86(s，1H)7.99(s，1H)8.21(d，J＝1.96Hz，1H)8.51(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：579.3[M+H]+
实例152. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(吗啉-4-羰 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(4-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001011
MS(ESI，m/z)：581.3[M+H]+
实例153. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-乙基-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-乙基苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001012
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.24(t，J＝7.63Hz，3H)1.55-1.67(m，1H)1.73-1.86(m，3H)2.01-2.08(m，1H)2.16(br dd，J＝13.21，5.58Hz，1H)2.66(q，J＝7.63Hz，2H)3.87(s，3H)3.93-3.99(m，1H)4.38-4.42(m，1H)4.61(d，J＝12.91Hz，1H)4.65-4.71(m，1H)7.21(d，J＝7.63Hz，2H)7.38(d，J＝8.22Hz，2H)7.41(d，J＝8.22Hz，2H)7.50(d，J＝8.22Hz，2H)7.82(s，1H)7.91(s，1H)8.16(d，J＝1.76Hz，1H)8.42(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：496.3[M+H]+
实例154. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(氰甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环 戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-(氰甲基)苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001021
MS(ESI，m/z)：507.2[M+H]+
实例155. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-氨基甲酰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基) 环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-氨基甲酰基苯基)硼酸，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001022
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.62(s，1H)1.70-1.88(m，3H)2.05(s，1H)2.16(td，J＝13.06，7.92Hz，1H)3.88(s，3H)3.98(br d，J＝6.46Hz，1H)4.40(br d，J＝4.70Hz，1H)4.63(d，J＝12.33Hz，1H)4.70(d，J＝12.91Hz，1H)7.44(d，J＝8.22Hz，2H)7.58(d，J＝8.22Hz，2H)7.61(d，J＝8.80Hz，2H)7.81(s，1H)7.89(d，J＝8.22Hz，2H)7.92(s，1H)8.17(d，J＝2.35Hz，1H)8.38(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：511.2[M+H]+
实例156. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-氟-4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′- 联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-溴-2-氟苄基)氧基)环戊烷-1-胺和4-(4-甲基哌嗪)甲基苯基硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001031
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.64(br dd，J＝13.30，7.04Hz，1H)1.74-1.92(m，3H)2.04(br dd，J＝12.72，6.06Hz，1H)2.17(br dd，J＝13.50，6.46Hz，1H)2.91(s，3H)3.25(brs，4H)3.47(br s，4H)3.90(s，3H)3.96-4.08(m，1H)4.12(s，2H)4.34-4.45(m，1H)4.64-4.78(m，2H)5.47(s，1H)7.32(br d，J＝11.35Hz，1H)7.40(br d，J＝7.83Hz，1H)7.47-7.57(m，3H)7.62(br d，J＝7.83Hz，2H)7.85(s，1H)7.99(s，1H)8.18(s，1H)8.55(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：598.4[M+H]+
实例157. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-氟-4′-((顺式-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基) 甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-溴-2-氟苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-((顺式-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001032
MS(ESI，m/z)：626.4[M+H]+
实例158. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-溴-2-(三氟甲基)苄基)氧基)环戊烷-1-胺和4-(4-甲基哌嗪)甲基苯基硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001033
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.69(dt，J＝13.89，6.75Hz，1H)1.77-1.93(m，3H)2.01-2.12(m，1H)2.13-2.30(m，1H)2.87(s，3H)3.75(s，2H)3.92(s，3H)4.00-4.08(m，1H)4.45(br dd，J＝11.54，7.24Hz，1H)7.47(d，J＝8.22Hz，2H)7.62(m，J＝8.22Hz，2H)7.81-7.84(m，2H)7.86(d，J＝5.09Hz，2H)8.00(s，1H)8.23(d，J＝1.96Hz，1H)8.56(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：648.3[M+H]+
实例159. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((2-氯-4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′- 联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-溴-3-氯苄基)氧基)环戊烷-1-胺和4-(4-甲基哌嗪)甲基苯基硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001041
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.65(br dd，J＝13.50，7.04Hz，1H)1.74-1.89(m，3H)1.97-2.11(m，1H)2.15-2.22(m，1H)2.85(s，3H)3.72(s，2H)3.92(s，3H)3.98(dt，J＝6.46，4.11Hz，1H)4.42(td，J＝7.34，4.11Hz，1H)4.66(d，J＝2.35Hz，2H)7.27(d，J＝7.63Hz，1H)7.30-7.37(m，3H)7.40(d，J＝8.22Hz，2H)7.47(d，J＝1.17Hz，1H)7.86(s，1H)7.99(s，1H)8.22(d，J＝2.35Hz，1H)8.49(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：614.3[M+H]+
实例160. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-氟-4′-((顺式-4-(2-羟乙基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-溴-2-氟苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-((顺式-4-(2-羟乙基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001051
MS(ESI，m/z)：656.4[M+H]+
实例161. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用4-(2-(4-甲基哌嗪)乙基)苯基硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001052
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.63(br dd，J＝13.79，6.75Hz，1H)1.74-1.87(m，3H)2.00-2.11(m，1H)2.11-2.23(m，1H)2.79-2.96(m，2H)3.02(br s，2H)3.24(s，2H)3.41(brs，4H)3.89(s，3H)3.97-4.03(m，1H)4.41(br s，1H)4.61-4.71(m，2H)7.31(br d，J＝8.22Hz，2H)7.40(d，J＝7.63Hz，2H)7.50(br d，J＝8.22Hz，2H)7.51-7.57(m，2H)7.84(brd，J＝2.93Hz，1H)7.96(s，1H)8.16-8.21(m，1H)8.50(br d，J＝4.70Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：594.4[M+H]+
实例162. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-(1-(哌啶-4- 基)-1H-吡唑-4-基)苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用叔丁基4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯，如实例134所述获得标题化合物，并且接着用TFA进行去保护。
Figure BDA0001638669520001061
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.62(br s，1H)1.80(br d，J＝6.65Hz，3H)2.03(brs，1H)2.15(br s，1H)2.28(br d，J＝13.69Hz，4H)3.14-3.25(m，2H)3.56(br d，J＝11.35Hz，2H)3.90(s，3H)3.97(br s，1H)4.39(br s，1H)4.53(br s，1H)4.60(s，2H)7.32(brd，J＝7.83Hz，2H)7.47(br d，J＝7.83Hz，2H)7.79(s，1H)7.85(s，1H)7.97(br s，2H)8.20(br s，1H)8.48(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：541.3[M+H]+
实例163. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-(1-(1-甲基哌 啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1-甲基-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001062
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.57-1.66(m，1H)1.72-1.87(m，3H)2.03(br dd，J＝12.62，6.75Hz，1H)2.17(br s，1H)2.24-2.42(m，4H)2.94(s，3H)3.19-3.27(m，2H)3.48(brs，1H)3.90(s，3H)3.98(br d，J＝6.46Hz，1H)4.36-4.45(m，1H)4.46-4.55(m，1H)4.57-4.64(m，2H)7.33(br d，J＝8.22Hz，2H)7.47(br d，J＝8.22Hz，2H)7.79(br s，1H)7.84(s，1H)7.97(d，J＝5.87Hz，2H)8.20(br d，J＝1.76Hz，1H)8.47(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：555.3[M+H]+
实例164. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2R)-2-((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2R)-2-((4-溴代苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001071
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.58-1.69(m，1H)1.82-1.97(m，4H)2.00-2.07(m，1H)2.83-2.90(m，3H)3.79(s，3H)3.80-3.87(m，2H)4.11-4.18(m，1H)4.36-4.43(m，1H)4.45(d，J＝11.74Hz，1H)4.67(d，J＝11.74Hz，1H)7.38(d，J＝8.22Hz，2H)7.40-7.44(m，2H)7.46(d，J＝8.22Hz，2H)7.49(d，J＝8.22Hz，2H)7.78(s，1H)7.83(s，1H)8.12-8.19(m，1H)8.44(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：580.3[M+H]+
实例165. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R，2S)-2-((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1R，2S)-2-((4-溴代苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001072
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.60-1.70(m，1H)1.81-1.98(m，4H)2.00-2.09(m，1H)2.87(s，3H)3.79(s，3H)3.80-3.85(m，2H)4.15(d，J＝4.70Hz，1H)4.36-4.42(m，1H)4.45(d，J＝11.74Hz，1H)4.67(d，J＝12.33Hz，1H)7.38(d，J＝8.22Hz，2H)7.42(d，J＝7.04Hz，2H)7.46(d，J＝8.22Hz，2H)7.48-7.50(m，2H)7.78(s，1H)7.83(s，1H)8.15(d，J＝1.76Hz，1H)8.44(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：580.3[M+H]+
实例166. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环己基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-溴代苄基)氧基)环己-1-胺和(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001081
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.43(br s，4H)1.97-2.07(m，2H)2.18(br s，2H)2.32(s，3H)3.40-3.48(m，1H)3.58(s，2H)3.80-3.89(m，1H)3.90(s，3H)4.61(s，2H)7.41(dd，J＝14.09，8.22Hz，4H)7.55-7.62(m，4H)7.78(s，1H)7.89(s，1H)8.03(d，J＝1.76Hz，1H)8.23(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：594.4[M+H]+
实例167. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基)-[1，1′- 联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用2-氨基烟酸和(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001082
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.47(s，6H)1.55-1.70(m，1H)1.82(br d，J＝7.04Hz，3H)2.03(br s，1H)2.12-2.25(m，1H)2.86(s，3H)4.00(br s，1H)4.40(br s，1H)4.66(s，2H)6.90-6.99(m，1H)7.38-7.46(m，2H)7.59(br dd，J＝10.96，7.83Hz，6H)8.01(d，J＝5.09Hz，1H)8.33(d，J＝7.83Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：528.3[M+H]+
实例168. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用2-氨基烟酸、(1S，2S)-2-((4-溴-2-(三氟甲基)苄基)氧基)环戊烷-1-胺和4-(4-甲基哌嗪)甲基苯基硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001091
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.66(dt，J＝13.60，6.70Hz，1H)1.78-1.93(m，3H)1.97-2.12(m，1H)2.13-2.26(m，1H)2.87(s，3H)3.77(s，2H)4.00-4.05(m，1H)4.43(br dd，J＝10.76，7.63Hz，1H)6.98(dd，J＝7.43，6.26Hz，1H)7.48(d，J＝8.22Hz，2H)7.65(d，J＝8.22Hz，2H)7.77-7.93(m，3H)8.02(br dd，J＝6.26，1.57Hz，1H)8.37(dd，J＝7.43，1.57Hz，1H)：
MS(ESI，m/z)：568.3[M+H]+
实例169.氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-羟基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)环戊基)- 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
用于制备实例169的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001092
中间体5.向中间体2(350mg，1.60mmol)和三乙胺(0.34ml，2.41mmol)在4ml的DMF中的混合物中添加HATU(732mg，1.92mmol)，接着添加(1S，2S)-2-((3-溴代苄基)氧基)环戊烷-1-胺(475mg，1.76mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加饱和碳酸氢钠溶液。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出680mg的灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.58-1.69(m，1H)1.72-1.88(m，3H)1.96-2.08(m，1H)2.16(td，J＝13.35，7.92Hz，1H)3.86-4.00(m，3H)4.39(td，J＝7.48，4.40Hz，1H)4.60(q，J＝12.72Hz，2H)7.20(t，J＝7.92Hz，1H)7.29(d，J＝7.63Hz，1H)7.35(d，J＝7.63Hz，1H)7.50(s，1H)7.45-7.53(m，1H)7.86(s，1H)8.00(s，1H)8.23(d，J＝2.35Hz，1H)8.46(d，J＝1.76Hz，1H)：
MS(ESI，m/z)：470.1/472.1[M+H]+
实例169. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-羟基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
向中间体5(33mg，0.07mmol)和(3-羟基苯基)硼酸(11mg，0.08mmol)在0.4ml的1，4-二噁烷/水(3/1)中的混合物中添加K2CO3(29mg，0.21mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(4mg，0.003mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗残余物用0.5ml的CH2Cl2/TFA(10/1)溶解并将混合物搅拌2小时。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供27mg的标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.62(br dd，J＝12.62，6.75Hz，1H)1.81(br d，J＝4.70Hz，3H)2.03(br d，J＝11.74Hz，1H)2.16(br s，1H)3.92(s，3H)3.94-4.01(m，1H)4.43(br s，1H)4.64-4.74(m，2H)7.13(br d，J＝6.46Hz，2H)7.34-7.43(m，3H)7.47(br d，J＝7.63Hz，2H)7.58-7.62(m，1H)7.81(s，1H)7.96(s，1H)8.17(br d，J＝1.76Hz，1H)8.36(brd，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：484.2[M+H]+
实例170. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-氨基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)环戊 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(3-氨基苯基)硼酸，如实例169所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001111
MS(ESI，m/z)：483.2[M+H]+
实例171. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-(羟基甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基) 环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(3-(羟基甲基)苯基)硼酸，如实例169所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001112
MS(ESI，m/z)：498.2[M+H]+
实例172. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
用于制备实例172的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001113
中间体6.向中间体4(33mg，0.07mmol)和(4-甲酰基苯基)硼酸(12mg，0.08mmol)在0.4ml的1，4-二噁烷/水(3/1)中的混合物中添加K2CO3(29mg，0.21mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(4mg，0.003mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供30mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52-1.62(m，1H)1.74-1.85(m，3H)1.85-1.93(m，1H)1.97-2.06(m，1H)2.27(br dd，J＝13.30，5.48Hz，1H)3.87(s，3H)3.97-4.03(m，1H)4.36-4.46(m，1H)4.69(s，2H)6.90(br s，1H)7.12(br s，1H)7.16-7.19(m，1H)7.43-7.48(m，2H)7.50(s，1H)7.54-7.60(m，2H)7.68(m，J＝8.22Hz，2H)7.79(s，1H)7.90(m，J＝8.22Hz，2H)7.98(s，1H)10.02(s，1H)；MS(ESI，m/z)：496.2[M+H]+
实例172.2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
向在0.4ml的二氯乙烷中的中间体6(30mg，0.06mmol)中添加1-甲基哌嗪(12mg，0.12mmol)，接着添加NaBH(OAc)3(26mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，并且然后添加水。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供27mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.52-1.67(m，1H)1.69-1.86(m，3H)2.01(br dd，J＝12.52，5.87Hz，1H)2.08-2.21(m，1H)2.28(s，3H)2.51(br s，8H)3.54(s，2H)3.84(s，3H)3.91-3.99(m，1H)4.40(br d，J＝4.70Hz，1H)4.64(br d，J＝3.13Hz，2H)7.34(br d，J＝7.83Hz，2H)7.39(br d，J＝8.22Hz，2H)7.47(br d，J＝7.83Hz，1H)7.50(br d，J＝7.83Hz，2H)7.73(s，1H)7.81(s，1H)7.96(s，1H)8.23(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：580.3[M+H]+
实例173. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-[1，1′-联苯]- 4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用2-氨基乙-1-醇，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001121
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.59-1.69(m，1H)1.74-1.88(m，3H)1.99-2.11(m，1H)2.18(td，J＝12.91，7.04Hz，1H)3.11-3.12(m，1H)3.11-3.16(m，1H)3.77-3.86(m，2H)3.90(s，3H)3.93(br d，J＝5.87Hz，1H)3.97-4.05(m，1H)4.26(s，2H)4.39-4.48(m，1H)4.67(s，2H)7.44(d，J＝8.22Hz，2H)7.53(m，J＝8.22Hz，2H)7.55-7.62(m，2H)7.66(d，J＝8.22Hz，2H)7.85(s，1H)7.97(s，1H)8.20(s，1H)8.49(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：541.3[M+H]+
实例174. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(吗啉代甲 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用吗啉，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001131
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.57-1.69(m，1H)1.74-1.90(m，3H)2.04(s，1H)2.14-2.23(m，1H)2.19(br d，J＝7.63Hz，1H)3.31-3.46(m，2H)3.90(s，3H)3.99-4.03(m，1H)4.39(s，2H)4.42(br d，J＝5.28Hz，1H)4.67(d，J＝3.52Hz，2H)7.45(d，J＝8.22Hz，2H)7.56(d，J＝8.22Hz，2H)7.59(d，J＝8.22Hz，2H)7.71(d，J＝7.63Hz，2H)7.85(s，1H)7.98(s，1H)8.21(d，J＝1.76Hz，1H)8.49(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：567.3[M+H]+
实例175. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((3，3-二氟哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用3，3-二氟哌啶，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001132
MS(ESI，m/z)：601.3[M+H]+
实例176. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌 啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用4-甲基哌啶，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001141
MS(ESI，m/z)：579.3[M+H]+
实例177. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(哌嗪-1-基 甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用哌嗪，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001142
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.63(br dd，J＝13.50，7.04Hz，1H)1.73-1.88(m，3H)2.00-2.08(m，1H)2.13-2.22(m，1H)2.96(br s，4H)3.32(br d，J＝9.98Hz，4H)3.50(s，1H)3.84-3.89(m，2H)3.90(s，3H)4.00(br s，1H)4.38-4.44(m，1H)4.66(d，J＝2.93Hz，2H)7.38-7.47(m，4H)7.52-7.60(m，4H)7.85(s，1H)7.97(s，1H)8.19(d，J＝2.35Hz，1H)8.50(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：566.3[M+H]+
实例178. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-苯基哌 嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用1-苯基哌嗪，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001143
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.61-1.69(m，1H)1.76-1.87(m，3H)2.00-2.07(m，1H)2.15-2.23(m，1H)3.90(s，3H)3.98-4.04(m，1H)4.39-4.44(m，1H)4.45(s，2H)4.68(s，2H)6.92(t，J＝7.34Hz，1H)7.00(d，J＝8.22Hz，2H)7.27(t，J＝7.92Hz，2H)7.45(d，J＝8.22Hz，2H)7.60(dd，J＝9.68，8.51Hz，4H)7.72(br d，J＝8.22Hz，2H)7.85(s，1H)7.98(s，1H)8.21(d，J＝1.76Hz，1H)8.51(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：642.4[M+H]+
实例179. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用4-(吡咯烷-1-基)哌啶，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001151
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.60-1.69(m，1H)1.74-1.88(m，3H)1.96-2.23(m，8H)2.43(br d，J＝13.50Hz，2H)3.06-3.21(m，4H)3.44(br s，2H)3.66(br d，J＝12.91Hz，4H)3.90(s，3H)3.99-4.03(m，1H)4.37(s，2H)4.39-4.45(m，1H)4.67(s，2H)7.41-7.48(m，2H)7.51-7.57(m，2H)7.58(d，J＝8.22Hz，2H)7.68(br d，J＝8.22Hz，2H)7.85(s，1H)7.98(s，1H)8.20(d，J＝2.35Hz，1H)8.50(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：634.4[M+H]+
实例180. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用哌啶-4-醇，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001152
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.59-1.68(m，1H)1.74-1.87(m，3H)1.92(br s，1H)2.03(dt，J＝13.35，6.53Hz，1H)2.10-2.23(m，1H)3.07(br s，1H)3.51(br d，J＝10.56Hz，1H)3.82(br s，1H)3.89-3.92(m，3H)3.98-4.03(m，1H)4.08(br s，1H)4.34(br s，2H)4.39-4.45(m，1H)4.67(s，2H)7.45(d，J＝8.22Hz，2H)7.54(br s，2H)7.57-7.61(m，2H)7.59(d，J＝8.22Hz，2H)7.69(br d，J＝8.22Hz，2H)7.85(s，1H)7.99(s，1H)8.21(s，1H)8.52(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：581.3[M+H]+
实例181. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001161
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.64(br dd，J＝13.50，7.04Hz，1H)1.76-1.86(m，3H)2.00-2.08(m，1H)2.14-2.22(m，1H)3.19(br s，2H)3.82-3.85(m，2H)3.90(s，3H)3.98-4.02(m，1H)4.39-4.44(m，1H)4.66(s，2H)7.40-7.47(m，4H)7.53-7.61(m，4H)7.85(s，1H)7.97(s，1H)8.20(d，J＝2.35Hz，1H)8.52(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：610.3[M+H]+
实例182. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-醇，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001162
MS(ESI，m/z)：638.4[M+H]+
实例183. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用1-乙基哌嗪，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001171
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.32(t，J＝7.34Hz，3H)1.59-1.68(m，1H)1.74-1.88(m，3H)2.04(dq，J＝13.50，6.85Hz，1H)2.13-2.21(m，1H)3.18(br d，J＝7.63Hz，2H)3.78-3.87(m，2H)3.90(s，3H)3.98-4.02(m，1H)4.38-4.44(m，1H)4.66(d，J＝1.76Hz，2H)7.38-7.46(m，4H)7.51-7.60(m，4H)7.85(s，1H)7.97(s，1H)8.19(d，J＝2.35Hz，1H)8.51(d，J＝2.35Hz，1H)；MS(ESI，m/z)：594.4[M+H]+
实例184. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用1-环丙基哌嗪，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001172
MS(ESI，m/z)：606.4[M+H]+
实例185. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(((R)-3-甲 基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用叔丁基(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯，如实例172所述获得标题化合物，并且接着用TFA进行去保护。
Figure BDA0001638669520001181
MS(ESI，m/z)：580.3[M+H]+
实例186. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(((R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(R)-1，2-二甲基哌嗪，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001182
MS(ESI，m/z)：594.4[M+H]+
实例187. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(((R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(R)-1，3-二甲基哌嗪，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001183
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.34(br d，J＝5.09Hz，3H)1.63(br dd，J＝15.06，6.46Hz，1H)1.81(br d，J＝7.43Hz，3H)2.03(br d，J＝6.26Hz，1H)2.18(s，1H)2.55(br s，1H)2.82(s，3H)2.92(br s，1H)3.02(br d，J＝12.52Hz，1H)3.89(s，3H)4.00(br s，1H)4.30(br d，J＝11.35Hz，1H)4.42(br s，1H)4.65(s，2H)7.41(br d，J＝7.43Hz，4H)7.54(br dd，J＝7.63，3.33Hz，4H)7.84(s，1H)7.96(s，1H)8.19(s，1H)8.50(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：594.4[M+H]+
实例188. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用2-乙基-1-甲基哌嗪，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001191
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.96(br t，J＝7.24Hz，3H)1.62(br d，J＝14.48Hz，3H)1.81(br d，J＝7.43Hz，3H)1.92(br s，1H)2.04(br s，1H)2.16(br d，J＝7.04Hz，1H)2.87(s，3H)3.20(br d，J＝14.09Hz，1H)3.45(br d，J＝13.30Hz，1H)3.70(br d，J＝13.30Hz，1H)3.81(br d，J＝12.91Hz，1H)3.89(s，3H)3.99(br s，1H)4.42(br s，1H)4.65(s，2H)7.41(br d，J＝8.22Hz，4H)7.55(br d，J＝7.43Hz，4H)7.85(s，1H)7.97(s，1H)8.19(s，1H)8.51(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：608.4[M+H]+
实例189. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用叔丁基顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸酯，如实例172所述获得标题化合物，并且接着用TFA进行去保护。
Figure BDA0001638669520001192
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.27(br d，J＝6.26Hz，6H)1.64(br d，J＝5.87Hz，1H)1.81(br d，J＝7.04Hz，3H)1.96-2.24(m，3H)3.09(d，J＝12.91Hz，2H)3.62(br s，5H)3.68(s，3H)3.89(s，3H)4.00(br s，1H)4.37-4.45(m，1H)4.65(s，2H)7.34-7.46(m，4H)7.53(br d，J＝7.43Hz，4H)7.83(s，1H)7.95(s，1H)8.20(s，1H)8.45(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：594.4[M+H]+
实例190. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((顺式-3，4， 5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用顺式-1，2，6-三甲基哌嗪，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001201
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.30(br d，J＝6.46Hz，6H)1.64(br dd，J＝13.50，7.04Hz，1H)1.74-1.90(m，3H)2.00-2.09(m，1H)2.18(br dd，J＝12.91，5.87Hz，1H)2.30(brd，J＝12.91Hz，3H)3.22(br s，3H)3.45(br s，2H)3.84(br d，J＝19.37Hz，2H)3.90(s，3H)3.97-4.03(m，1H)4.38-4.45(m，1H)4.66(s，2H)4.69(s，1H)7.42(br d，J＝7.63Hz，4H)7.49-7.62(m，4H)7.85(s，1H)7.97(s，1H)8.20(d，J＝2.35Hz，1H)8.52(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：608.4[M+H]+
实例191. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用反式-2，5-二甲基哌嗪，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001202
MS(ESI，m/z)：594.4[M+H]+
实例192. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(((2R，5S)- 2，4，5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用反式-1，2，5-三甲基哌嗪，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001211
MS(ESI，m/z)：608.4[M+H]+
实例193. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用N，N-二甲基-3-吡咯烷胺，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001212
MS(ESI，m/z)：594.4[M+H]+
实例194. 3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)吡嗪-2-甲酰胺
使用3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001213
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.60-1.69(m，1H)1.70-1.78(m，1H)1.78-1.87(m，2H)2.03-2.20(m，3H)2.88(d，J＝1.76Hz，3H)3.00(br s，4H)3.34(br d，J＝11.74Hz，3H)3.85(s，3H)3.91(br d，J＝11.74Hz，2H)3.99-4.06(m，1H)4.33-4.40(m，1H)4.59-4.70(m，2H)7.38(d，J＝8.22Hz，2H)7.42(br d，J＝8.22Hz，2H)7.47(d，J＝8.22Hz，2H)7.52(br d，J＝8.22Hz，2H)7.99(s，1H)8.12(s，1H)8.41(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：581.3[M+H]+
实例195. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-氟-4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(3-氟-4-甲酰基苯基)硼酸频哪醇酯，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001221
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.63(br dd，J＝13.69，7.04Hz，1H)1.72-1.90(m，3H)1.96-2.09(m，1H)2.10-2.23(m，1H)2.90(s，3H)3.05-3.27(m，4H)3.34-3.51(m，4H)3.89(s，3H)3.94-4.01(m，1H)4.07(s，2H)4.34-4.47(m，1H)4.60-4.73(m，2H)5.47(s，1H)7.35(brd，J＝11.35Hz，1H)7.42(br d，J＝7.83Hz，3H)7.50(br t，J＝7.83Hz，1H)7.55(d，J＝8.22Hz，2H)7.83(s，1H)7.97(s，1H)8.17(d，J＝1.96Hz，1H)8.50(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：598.7[M+H]+
实例196. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′，5′-二氟-4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用((3，5-二氟-4-甲酰基苯基)硼酸频哪醇酯，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001222
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.63(br dd，J＝13.30，7.04Hz，1H)1.71-1.91(m，3H)2.03(br dd，J＝12.91，5.48Hz，1H)2.12-2.23(m，1H)2.87(s，3H)2.94(br d，J＝18.00Hz，3H)3.32(br s，4H)3.90(s，3H)3.99(br s，1H)4.40(br d，J＝3.91Hz，1H)4.62-4.77(m，2H)7.24(br d，J＝8.61Hz，2H)7.44(m，J＝7.83Hz，2H)7.57(m，J＝7.83Hz，2H)7.83(s，1H)7.98(s，1H)8.19(s，1H)8.50(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：616.8[M+H]+
实例197. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001231
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.59-1.71(m，1H)1.75-1.89(m，3H)1.99-2.10(m，1H)2.13-2.25(m，1H)2.91(s，3H)3.47(br d，J＝1.57Hz，2H)3.81(s，2H)3.91(s，3H)4.02(brd，J＝4.30Hz，1H)4.39-4.46(m，1H)4.69(s，2H)7.47(m，J＝8.22Hz，2H)7.60(m，J＝8.22Hz，2H)7.83(d，J＝8.22Hz，4H)7.98(s，1H)8.21(d，J＝1.96Hz，1H)8.50(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：648.32[M+H]+
实例198. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3′-甲基-4′- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(4-甲酰基-3-甲基苯基)硼酸频哪醇酯，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001232
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.64(br dd，J＝13.11，6.85Hz，2H)1.72-1.90(m，3H)1.82(br s，1H)1.94-2.09(m，2H)2.10-2.24(m，2H)2.43(s，1H)2.88(s，3H)3.29-3.31(m，11H)3.69(s，1H)3.90(s，2H)3.93-3.96(m，1H)4.01(br d，J＝4.70Hz，1H)4.16(s，1H)4.37-4.47(m，1H)4.66(d，J＝3.13Hz，1H)7.37-7.43(m，2H)7.51-7.55(m，1H)7.52-7.59(m，1H)7.85(d，J＝0.78Hz，1H)7.96(s，1H)8.19(d，J＝1.96Hz，1H)8.49(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：594.4[M+H]+
实例199. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-羟基-4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-甲酰基-3-羟基苯基)硼酸频哪醇酯，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001241
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.64(br dd，J＝12.72，6.85Hz，1H)1.74-1.90(m，3H)2.05(br s，1H)2.12-2.26(m，1H)2.82(d，J＝3.13Hz，3H)3.13(br s，5H)3.91(s，3H)4.01(br d，J＝6.26Hz，1H)4.05(s，1H)4.08(s，1H)4.38-4.46(m，1H)4.66(s，2H)7.05(s，1H)7.28(br d，J＝8.61Hz，1H)7.25-7.34(m，1H)7.32(br d，J＝7.83Hz，1H)7.41(d，J＝8.22Hz，2H)7.52(d，J＝8.22Hz，2H)7.54-7.59(m，1H)7.85(s，1H)7.97(s，1H)8.20(d，J＝2.35Hz，1H)8.48(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：596.3[M+H]+
实例200. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-3′-硝基-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(4-甲酰基-3-硝基苯基)硼酸频哪醇酯，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001242
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.64(dt，J＝13.89，7.14Hz，1H)1.74-1.91(m，3H)2.00-2.10(m，1H)2.13-2.24(m，1H)2.88(s，3H)3.35-3.39(m，2H)3.91(s，3H)3.92-3.95(m，2H)3.99-4.03(m，1H)4.39-4.47(m，1H)4.69(d，J＝3.13Hz，2H)7.48(d，J＝8.22Hz，2H)7.60-7.65(m，4H)7.83(s，1H)7.97(s，1H)8.02(d，J＝1.96Hz，1H)8.21(d，J＝2.35Hz，1H)8.48(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：625.3[M+H]+
实例201. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′-甲氧基-4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-甲酰基-3-甲氧基苯基)硼酸频哪醇酯，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001251
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.65(br dd，J＝13.50，6.46Hz，1H)1.74-1.91(m，3H)1.99-2.10(m，1H)2.19(br d，＝6.65Hz，1H)2.81(s，3H)3.91(s，3H)3.92(s，3H)3.98-4.07(m，1H)4.43(br d，J＝3.52Hz，1H)4.68(s，2H)7.15-7.24(m，2H)7.37-7.47(m，3H)7.59(d，J＝8.22Hz，2H)7.86(s，1H)7.98(s，1H)8.21(d，J＝1.96Hz，1H)8.51(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：610.3[M+H]+
实例202. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((2′-氯-4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(2-氯-4-甲酰基苯基)硼酸频哪醇酯，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001261
MS(ESI，m/z)：614.3[M+H]+
实例203. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-(6-((4-甲基 哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用((6-甲酰基吡啶-3-基)硼酸频哪醇酯，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001262
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.65(dt，J＝13.60，7.09Hz，1H)1.74-1.90(m，3H)2.05(br dd，J＝13.11，6.46Hz，1H)2.13-2.26(m，1H)2.90(s，3H)3.91-3.94(m，3H)3.99-4.06(m，1H)4.43(br dd，J＝11.93，6.85Hz，1H)7.52(d，J＝8.22Hz，2H)7.64-7.68(m，2H)7.72(br dd，J＝12.33，8.41Hz，2H)7.85(s，1H)7.99(s，1H)8.22(d，J＝2.35Hz，1H)8.51(d，J＝1.96Hz，1H)8.82(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：581.3[M+H]+
实例204. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-(5-((4-甲基 哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(5-甲酰基吡啶-2-基)硼酸频哪醇酯，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001263
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.66(td，J＝14.09，7.04Hz，1H)1.76-1.92(m，3H)1.98-2.11(m，1H)2.19(br s，1H)2.90(s，3H)3.64(s，1H)3.76(s，3H)3.98-4.07(m，1H)4.38-4.48(m，1H)7.52(d，J＝8.22Hz，2H)7.84(s，1H)7.90(dd，J＝8.41，1.76Hz，3H)7.98(s，1H)8.02(br d，J＝8.61Hz，1H)8.21(d，J＝1.96Hz，1H)8.50(d，J＝1.96Hz，1H)8.60(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：581.3[M+H]+
实例205. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3′- (三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸频哪醇酯和2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001271
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.57-1.72(m，1H)1.75-1.90(m，3H)2.04(dt，J＝12.81，6.70Hz，1H)2.13-2.26(m，1H)3.82(s，2H)3.86-3.90(m，2H)3.91(s，3H)3.97-4.05(m，1H)4.43(br dd，J＝11.93，6.46Hz，1H)4.69(s，2H)7.48(d，J＝8.22Hz，2H)7.60(d，J＝8.22Hz，2H)7.81-7.87(m，3H)7.99(s，1H)8.22(d，J＝2.35Hz，1H)8.51(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：678.3[M+H]+
实例206. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((2′-氯-4′-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(2-氯-4-甲酰基苯基)硼酸频哪醇酯和2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001281
MS(ESI，m/z)：644.3[M+H]+
实例207. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3′-(三氟甲 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用2-氨基烟酸和(4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例172所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001282
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.53-1.69(m，1H)1.76-1.89(m，3H)2.01(s，1H)2.18(br dd，J＝13.30，5.87Hz，1H)2.48(br s，2H)2.91(s，3H)3.82(s，2H)3.99(br d，J＝4.30Hz，1H)4.40(br d，J＝5.09Hz，1H)4.68(d，J＝4.30Hz，2H)6.95(dd，J＝7.43，6.26Hz，1H)7.47(d，J＝8.22Hz，2H)7.62(d，J＝8.22Hz，2H)7.84-7.92(m，3H)7.98-8.05(m，1H)8.32(dd，J＝7.43，1.56Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：568.3[M+H]+
实例208. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
用于制备实例208的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001291
中间体7.向中间体4(100mg，0.21mmol)和(4-乙酰基苯基)硼酸(52mg，0.32mmol)在1.2ml的1，4-二噁烷/水(3/1)中的混合物中添加K2CO3(88mg，0.64mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥。真空浓缩后，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出80mg的灰白色固体。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.62(br dd，J＝13.21，7.34Hz，1H)1.74-1.88(m，3H)2.05(br dd，J＝12.62，7.34Hz，1H)2.17(br dd，J＝13.21，5.58Hz，1H)2.62(s，3H)3.89(s，3H)3.96-4.01(m，1H)4.38-4.45(m，1H)4.61-4.73(m，2H)7.45(d，J＝8.22Hz，2H)7.60(d，J＝8.22Hz，2H)7.66(d，J＝8.22Hz，2H)7.82(s，1H)7.94(s，1H)8.01(d，J＝8.22Hz，2H)8.18(d，J＝1.76Hz，1H)8.44(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：510.8[M+H]+
实例208. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
向中间体7(30mg，0.06mmol)在0.4ml的甲醇中的混合物中添加1-甲基哌嗪(14μl，0.12mmol)，接着添加NaBH3CN(11mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，并且然后添加水。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供17mg的标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.40(d，J＝6.46Hz，3H)1.59(br dd，J＝13.21，7.34Hz，1H)1.73-1.85(m，3H)1.98-2.05(m，1H)2.15(br dd，J＝13.21，5.58Hz，1H)2.31(s，3H)2.35-2.77(m，8H)3.41-3.48(m，1H)3.86(s，3H)3.90-3.99(m，1H)4.37-4.44(m，1H)4.61-4.70(m，2H)7.34(d，J＝7.63Hz，2H)7.39(br d，J＝7.63Hz，2H)7.48(br d，J＝7.63Hz，2H)7.50(br d，J＝8.22Hz，2H)7.74(s，1H)7.82(d，J＝2.93Hz，1H)7.96(s，1H)8.22-8.26(m，1H)；
MS(ESI，m/z)：594.7[M+H]+
实例209. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-((3S， 5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用(2S，6R)-1，2，6-三甲基哌嗪，如实例208所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001301
MS(ESI，m/z)：622.4[M+H]+
实例210. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用1-(2-羟乙基)哌嗪，如实例208所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001302
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.64(br dd，J＝13.50，7.04Hz，1H)1.69(d，J＝7.04Hz，3H)1.75-1.88(m，3H)2.00-2.08(m，1H)2.18(br dd，J＝13.50，5.87Hz，1H)3.16-3.23(m，2H)3.23-3.27(m，2H)3.53(br s，4H)3.84(br t，J＝4.99Hz，2H)3.90(s，3H)3.98-4.03(m，1H)4.25(br d，J＝7.04Hz，1H)4.38-4.45(m，1H)4.64-4.70(m，2H)7.43(d，J＝7.63Hz，2H)7.51(m，J＝8.22Hz，2H)7.56(m，J＝8.22Hz，2H)7.64(d，J＝8.22Hz，2H)7.85(s，1H)7.98(s，1H)8.19(s，1H)8.53(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：624.4[M+H]+
实例211. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-((3S，5R)-4-(2-羟乙基)-3，5-二甲基 哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用2-(顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇，如实例208所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001311
MS(ESI，m/z)：652.4[M+H]+
实例212. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3′，5′-二氟-4′-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1- 基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-乙酰基-3，5-二氟苯基)硼酸频哪醇酯和2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇，如实例208所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001312
MS(ESI，m/z)：660.32[M+H]+
用于制备中间体9的方案：
Figure BDA0001638669520001313
中间体8.将(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(300mg，1.50mmol)和(N，N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(533mg，1.80mmol)在3ml的DIPEA中的混合物在120℃加热24小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥。真空浓缩后，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出500mg的灰白色固体
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.46Hz，3H)2.27-2.33(m，2H)2.39(s，5H)2.78(br s，4H)3.37-3.44(m，1H)7.16(d，J＝7.87Hz，2H)7.43(t，J＝7.59Hz，4H)7.55-7.60(m，2H)：
MS(ESI，m/z)：423.1/425.2[M+H]+
中间体9.(S)-1-(1-(4-溴苯基)乙基)哌嗪
将在5ml的AcOH(于HBr中)的中间体8(0.5g，1.1mmol)在室温下搅拌24小时。真空浓缩后，将粗产物用EtOAC稀释，并通过过滤收集固体，以给出0.5g的灰白色固体
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.63(br s，3H)3.40(br s，1H)3.47-3.72(br s，8H)7.54(br s，2H)7.69(br d，J＝7.63Hz，2H)；
MS(ESI，m/z)：269.1/271.4[M+H]+
中间体10.(R)-1-(1-(4-溴苯基)乙基)哌嗪
使用(R)-1-(4-溴苯基)乙胺，如针对中间体9所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001321
MS(ESI，m/z)：269.1/271.4[M+H]+
中间体11. 1-(1-(4-溴苯基)环丙基)哌嗪
使用1-(4-溴苯基)环丙-1-胺，如针对中间体9所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001322
MS(ESI，m/z)：281.1/283.4[M+H]+
中间体12. 1-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)哌嗪
使用2-(4-溴苯基)丙-2-胺，如针对中间体9所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001331
MS(ESI，m/z)：283.1/285.4[M+H]+
实例213和214.
用于制备实例213和214的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001332
中间体13.向中间体4(0.56g，1.19mmol)和双(频哪醇)二硼(0.6g，2.38mmol)在6ml的1，4-二噁烷中的混合物中添加KOAc(0.35g，3.57mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(69mg，0.06mmol)。将反应混合物在110℃加热5小时，冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配，经无水MgSO4干燥。真空浓缩后，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出0.5g的淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.19(s，6H)1.30(s，6H)1.60(br dd，J＝13.30，7.04Hz，1H)1.68-1.88(m，3H)1.93-2.06(m，1H)2.15(br dd，J＝13.11，6.06Hz，1H)3.90(s，3H)3.92-3.99(m，1H)4.32-4.44(m，1H)4.64(s，2H)7.33(m，J＝7.83Hz，2H)7.66(m，J＝7.83Hz，2H)7.75(s，1H)7.85(s，1H)7.97(d，J＝1.96Hz，1H)8.20-8.30(m，1H)；
MS(ESI，m/z)：518.3[M+H]+
实例213. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((R)-1-(哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
向中间体13(150mg，0.29mmol)和中间体10(100mg，0.29mmol)在1.5ml的1，4-二噁烷/水(3/1)中的混合物中添加K2CO3(120mg，0.87mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(17mg，0.01mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥。真空浓缩后，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出130mg的灰白色固体。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.40(d，J＝6.46Hz，3H)1.54-1.63(m，1H)1.73-1.86(m，3H)1.98-2.05(m，1H)2.12-2.19(m，1H)2.40(br s，2H)2.82(t，J＝4.99Hz，4H)3.40(q，J＝6.46Hz，1H)3.86(s，3H)3.95(dt，J＝6.90，4.48Hz，1H)4.41(td，J＝7.63，4.70Hz，1H)4.61-4.70(m，2H)5.48(s，1H)7.33(d，J＝8.22Hz，2H)7.39(d，J＝8.22Hz，2H)7.44-7.49(m，2H)7.49-7.55(m，2H)7.74(s，1H)7.83(s，1H)7.97(d，J＝2.35Hz，1H)8.23(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：580.6[M+H]+
实例2142-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((R)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
Figure BDA0001638669520001341
向在0.2ml的1，2-二氯乙烷中的化合物213(20mg，0.03mmol)中添加甲醛(0.005ml，0.06mmol)，接着添加NaBH(OAc)3(13mg，0.09mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加水。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供15mg的标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.64(dd，J＝13.50，7.04Hz，1H)1.71(d，J＝7.04Hz，3H)1.75-1.88(m，3H)2.00-2.10(m，1H)2.12-2.23(m，1H)2.91(s，3H)3.20-3.28(m，2H)3.52(br s，4H)3.90(s，3H)4.00(dt，J＝6.46，4.40Hz，1H)4.32(q，J＝6.65Hz，1H)4.42(td，J＝7.34，4.11Hz，1H)4.63-4.71(m，2H)7.43(d，J＝8.22Hz，2H)7.52(d，J＝8.22Hz，2H)7.56(d，J＝8.22Hz，2H)7.64(d，J＝8.22Hz，2H)7.85(s，1H)7.98(s，1H)8.20(d，J＝1.76Hz，1H)8.53(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：594.8[M+H]+
实例215. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((S)-1-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用中间体9，如实例214所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001351
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.51(d，J＝7.04Hz，3H)1.64(br dd，J＝13.21，6.75Hz，1H)1.76-1.85(m，3H)2.01-2.06(m，1H)2.14(s，1H)2.15-2.20(m，1H)2.84(s，3H)3.82(br d，J＝6.46Hz，1H)3.90(s，3H)3.98-4.02(m，1H)4.42(br dd，J＝6.75，3.23Hz，1H)4.66(s，2H)7.42(dd，J＝8.22，1.76Hz，4H)7.54-7.59(m，4H)7.86(s，1H)7.98(s，1H)8.20(d，J＝2.35Hz，1H)8.53(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：594.8[M+H]+
实例216. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-甲基 哌嗪-1-基)环丙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用中间体11，如实例214所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001352
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.85-0.88(m，1H)0.89-0.92(m，1H)0.99-1.01(m，1H)1.01-1.04(m，1H)1.64(br dd，J＝13.50，6.46Hz，1H)1.75-1.88(m，3H)2.01-2.07(m，1H)2.16-2.24(m，2H)2.79(d，J＝1.76Hz，3H)3.00(br s，2H)3.15-3.21(m，2H)3.34-3.43(m，4H)3.90(s，3H)4.00(dt，J＝6.46，4.11Hz，1H)4.42(td，J＝7.34，4.70Hz，1H)4.66(s，2H)7.26(d，J＝8.31Hz，2H)7.37-7.40(m，2H)7.40-7.43(m，2H)7.49-7.52(m，1H)7.86(s，1H)7.98(s，1H)8.20(d，J＝1.76Hz，1H)8.54(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：606.3[M+H]+
实例217. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-(2-(4-甲基 哌嗪-1-基)丙-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用中间体12，如实例214所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001361
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.49(s，5H)1.60-1.61(m，1H)1.60-1.66(m，1H)1.80-1.88(m，3H)2.02-2.08(m，1H)2.17(br s，1H)2.87(s，3H)3.90(s，3H)4.02(br s，1H)4.40-4.47(m，1H)4.67(s，2H)7.42(d，J＝8.22Hz，2H)7.51-7.58(m，4H)7.58-7.62(m，2H)7.85(d，J＝0.78Hz，1H)7.98(s，1H)8.20(d，J＝2.35Hz，1H)8.51(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：608.2[M+H]+
实例218. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((R)-1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
用于制备实例218的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001362
向化合物213(20mg，0.03mmol)和K2CO3(14mg，0.1mmol)在0.3ml的甲醇中的混合物中添加2-溴乙醇(4μl，0.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，真空浓缩后，将粗产物通过HPLC纯化，以给出10mg的灰白色固体
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.60-1.71(m，1H)1.75(d，J＝7.04Hz，3H)1.76-1.85(m，3H)2.00-2.09(m，1H)2.14-2.23(m，1H)3.33-3.44(m，2H)3.56-3.73(m，4H)3.83-3.87(m，2H)3.90(s，3H)4.00(dt，J＝6.60，4.33Hz，1H)4.38-4.45(m，2H)4.64-4.70(m，2H)7.43(d，J＝8.22Hz，2H)7.54(d，J＝8.22Hz，2H)7.56-7.61(m，2H)7.64-7.71(m，2H)7.85(s，1H)7.98(s，1H)8.20(d，J＝1.76Hz，1H)8.53(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：624.8[M+H]+
实例219. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((S)-1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用中间体9，如实例213和218所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001371
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.58(d，J＝7.04Hz，3H)1.64(br dd，J＝13.21，6.75Hz，1H)1.72-1.87(m，3H)2.00-2.07(m，1H)2.15-2.23(m，1H)2.99(br s，2H)3.17-3.22(m，3H)3.35-3.44(m，4H)3.80-3.85(m，3H)3.90(s，3H)3.96-4.03(m，2H)4.42(td，J＝7.34，4.11Hz，1H)4.66(s，2H)7.42(d，J＝8.22Hz，2H)7.46(d，J＝8.22Hz，2H)7.55-7.57(m，2H)7.60(d，J＝8.22Hz，2H)7.86(s，1H)7.98(s，1H)8.20(d，J＝2.35Hz，1H)8.52(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：624.8[M+H]+
实例220. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)环丙基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用中间体11，如实例213和218所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001372
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.85-0.88(m，1H)0.91-0.94(m，1H)1.00-1.03(m，1H)1.05-1.07(m，1H)1.64(dd，J＝13.21，6.75Hz，1H)1.74-1.86(m，2H)1.99-2.07(m，1H)2.15-2.21(m，1H)3.13-3.18(m，3H)3.76-3.81(m，2H)3.90(s，3H)3.97-4.04(m，1H)4.39-4.45(m，1H)4.61-4.71(m，2H)7.25-7.28(m，1H)7.35-7.43(m，3H)7.49-7.58(m，4H)7.85(s，1H)7.98(s，1H)8.19(d，J＝1.76Hz，1H)8.53(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：636.5[M+H]+
实例221. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙-2-基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用中间体12，如实例213和218所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001381
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.35-1.44(m，6H)1.60(br dd，J＝12.91，7.43Hz，1H)1.73-1.89(m，3H)2.03(br dd，J＝13.50，6.46Hz，1H)2.11-2.21(m，1H)2.48-2.62(m，9H)3.67(t，J＝6.06Hz，2H)3.86(s，3H)3.96(dt，J＝6.95，4.55Hz，1H)4.36-4.46(m，1H)4.59-4.72(m，2H)7.40(d，J＝7.83Hz，2H)7.43-7.49(m，2H)7.53(dd，J＝12.72，8.41Hz，4H)7.75(s，1H)7.83(s，1H)7.97(d，J＝2.35Hz，1H)8.24(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：624.8[M+H]+
实例222. 6-氨基-6′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-((S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
用于制备实例222的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001391
中间体14.
使用6-氟吡啶-3-硼酸，如针对中间体2所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 7.20(dd，J＝8.51，2.64Hz，1H)8.20(td，J＝8.22，2.35Hz，1H)8.27(d，J＝2.93Hz，1H)8.45(d，J＝2.93Hz，1H)8.48(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 234.1[M+H]+
中间体15.
使用中间体14，如针对中间体4所述获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.60(br dd，J＝13.30，7.04Hz，1H)1.71-1.84(m，3H)2.00(br dd，J＝13.30，6.26Hz，1H)2.10-2.21(m，1H)3.92(dt，J＝6.55，4.35Hz，1H)4.39(td，J＝7.34，4.50Hz，1H)4.58(s，2H)7.15(dd，J＝8.41，2.54Hz，1H)7.26(d，J＝8.22Hz，2H)7.38-7.43(m，2H)8.08(d，J＝2.35Hz，1H)8.12-8.21(m，1H)8.35(d，J＝2.35Hz，1H)8.43(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 485.2/487.3[M+H]+
中间体16.
使用中间体15，如针对中间体13所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.18(s，12H)1.58(br dd，J＝13.21，7.34Hz，1H)1.69-1.84(m，3H)1.96-2.03(m，1H)2.15(br d，J＝7.63Hz，1H)3.93(br d，J＝6.46Hz，1H)4.39(br d，J＝4.70Hz，1H)4.63(s，2H)7.13(dd，J＝8.51，2.64Hz，1H)7.32(d，J＝7.63Hz，2H)7.49-7.57(m，1H)7.64(d，J＝7.63Hz，2H)8.07(d，J＝2.35Hz，1H)8.10-8.18(m，1H)8.33(d，J＝1.76Hz，1H)8.41(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 533.3[M+H]+
中间体17.
使用中间体16，如针对化合物213所述获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.61(d，J＝6.65Hz，3H)1.64(br s，1H)1.77-1.86(m，3H)2.02-2.08(m，1H)2.16-2.22(m，1H)3.02(br s，2H)3.13(br s，2H)3.32-3.40(m，4H)3.97-4.02(m，2H)4.05(br d，J＝6.26Hz，1H)4.41-4.46(m，1H)4.67(d，J＝3.91Hz，2H)7.16(br dd，J＝8.41，2.54Hz，1H)7.43(br d，J＝8.22Hz，2H)7.48(d，J＝8.22Hz，2H)7.55(d，J＝7.83Hz，2H)7.60(d，J＝7.83Hz，2H)8.19(td，J＝8.02，2.74Hz，1H)8.35(d，J＝2.35Hz，1H)8.47(br d，J＝2.74Hz，1H)8.52(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 595.3[M+H]+
实例222. 6-氨基-6′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-((S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用中间体17，如实例214所述获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.57(d，J＝6.65Hz，3H)1.63(br dd，J＝13.50，6.85Hz，1H)1.72-1.89(m，3H)2.00-2.08(m，1H)2.14-2.23(m，1H)2.87(s，3H)3.90-3.97(m，1H)3.97-4.05(m，1H)4.40-4.47(m，1H)4.63-4.71(m，2H)7.16(dd，J＝8.61，2.74Hz，1H)7.32-7.50(m，4H)7.55(br d，J＝8.22Hz，2H)7.58(br d，J＝8.22Hz，2H)8.19(ddd，J＝8.61，7.43，2.74Hz，1H)8.35(d，J＝2.35Hz，1H)8.48(d，J＝2.74Hz，1H)8.56(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 609.3[M+H]+
实例223. 6-氨基-6′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-((R)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用中间体10，如实例222所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001411
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.49(d，J＝7.04Hz，3H)1.63(br d，J＝6.65Hz，1H)1.84(br d，J＝15.65Hz，3H)2.06(br s，1H)2.19(br d，J＝8.61Hz，1H)2.84(s，3H)3.74(brd，J＝6.26Hz，1H)4.00(br s，1H)4.43(br s，1H)4.67(d，J＝3.13Hz，2H)7.15(br dd，J＝9.00，2.74Hz，1H)7.42(dd，J＝7.83，3.52Hz，4H)7.54(br dd，J＝7.83，5.09Hz，4H)8.15-8.22(m，1H)8.35(br d，J＝2.35Hz，1H)8.46(s，1H)8.50(br d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 609.4[M+H]+
实例224. 6-氨基-6′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用中间体11，如实例222所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001412
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.91-0.95(m，2H)1.01-1.06(m，2H)1.64(br dd，J＝13.21，6.75Hz，1H)1.76-1.85(m，3H)2.01-2.06(m，1H)2.14(s，1H)2.15-2.20(m，1H)2.80(s，3H)3.34(s，2H)3.99(br d，J＝4.30Hz，1H)4.43(br d，J＝4.70Hz，1H)4.67(d，J＝3.52Hz，2H)7.12-7.16(m，1H)7.40(dd，J＝14.28，8.41Hz，4H)7.52(br dd，J＝8.22，3.91Hz，4H)8.18(s，1H)8.35(d，J＝2.35Hz，1H)8.42(d，J＝2.35Hz，1H)8.45(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 621.5[M+H]+
实例225. 6-氨基-6′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用中间体12，如实例222所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001421
MS(ESI+)m/z 623.3[M+H]+
实例226. 6-氨基-6′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-((S)-1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1- 基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
用于制备实例226的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001422
使用中间体17，如实例218所述获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.58-1.68(m，4H)1.77-1.87(m，3H)2.02-2.09(m，1H)2.15-2.23(m，1H)3.13(br s，2H)3.17-3.26(m，2H)3.46(br s，4H)3.77(br s，1H)3.82-3.87(m，2H)4.02(br d，J＝4.70Hz，2H)4.11(br d，J＝6.26Hz，1H)4.44(br dd，J＝11.74，7.43Hz，1H)4.67(d，J＝2.74Hz，2H)7.17(dd，J＝8.61，2.74Hz，1H)7.43(d，J＝8.22Hz，2H)7.49(d，J＝8.22Hz，2H)7.56(d，J＝8.22Hz，2H)7.62(d，J＝8.61Hz，2H)8.20(td，J＝8.02，2.74Hz，1H)8.36(d，J＝2.35Hz，1H)8.48(br d，J＝2.74Hz，1H)8.57(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 639.4[M+H]+
实例227. 6-氨基-6′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-((R)-1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1- 基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用中间体10，如实例226所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001423
MS(ESI+)m/z 639.1[M+H]+
实例228. 6-氨基-6′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)环 丙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用中间体11，如实例226所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001431
MS(ESI+)m/z 651.6[M+H]+
实例229. 6-氨基-6′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙- 2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用中间体12，如实例226所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001432
MS(ESI+)m/z 653.4[M+H]+
实例230. 6-氨基-5′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
用于制备实例230的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001441
中间体18.
使用(1S，2S)-2-((4-溴代苄基)氧基)环戊烷-1-胺，如针对中间体7所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.58-1.65(m，1H)1.74-1.85(m，3H)2.01-2.08(m，1H)2.12-2.18(m，1H)2.60(s，3H)3.41-3.48(m，1H)3.92(q，J＝5.87Hz，1H)4.45-4.55(m，2H)7.27(d，J＝8.22Hz，2H)7.43-7.50(m，3H)7.65(d，J＝8.22Hz，1H)7.73(d，J＝8.22Hz，1H)8.03(d，J＝8.22Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 310.1[M+H]+
中间体19.
使用中间体18，如针对中间体4所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.45-1.54(m，1H)1.71-1.82(m，2H)1.84-1.92(m，1H)1.92-2.02(m，1H)2.23-2.33(m，1H)2.63(s，3H)3.81-3.91(m，1H)4.29-4.44(m，1H)4.63-4.75(m，2H)5.90(br d，J＝6.46Hz，1H)6.35(br s，2H)7.44(d，J＝8.22Hz，2H)7.56-7.62(m，3H)7.66(d，J＝8.22Hz，2H)8.01(d，J＝8.22Hz，2H)8.15(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 508.1/510.2[M+H]+
中间体20.
向在3ml的THF中的中间体19(300mg，0.59mmol)中添加1-甲基哌嗪(0.13ml，1.18mmol)，接着添加Ti(OiPr)4(0.7ml，2.36mmol)。将混合物在60℃搅拌4小时，并且然后添加NaBH3CN(0.11g，1.18mmol)。搅拌混合物1小时并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。真空浓缩后，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出200mg的灰白色固体。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.55-1.61(m，1H)1.64(d，J＝7.04Hz，3H)1.72-1.84(m，3H)1.97-2.05(m，1H)2.09-2.17(m，1H)2.88(s，3H)3.11(br s，2H)3.36-3.49(m，4H)3.95(dt，J＝6.75，4.26Hz，1H)4.14(br d，J＝6.46Hz，1H)4.35(td，J＝7.34，4.70Hz，1H)4.61-4.68(m，2H)7.42(d，J＝8.22Hz，2H)7.50(d，J＝8.22Hz，2H)7.57(d，J＝8.22Hz，2H)7.65(d，J＝8.22Hz，2H)8.13(d，J＝2.35Hz，1H)8.20(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 592.2/594.3[M+H]+
实例230. 6-氨基-5′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用中间体20和5-氟吡啶-3-硼酸，如针对中间体14所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.54(d，J＝7.04Hz，3H)1.63(br dd，J＝13.21，6.75Hz，1H)1.77-1.86(m，3H)2.04(br dd，J＝12.91，7.04Hz，1H)2.16-2.23(m，1H)2.85(s，3H)3.88(br d，J＝7.04Hz，1H)3.97-4.03(m，1H)4.43(br d，J＝4.70Hz，1H)4.64-4.70(m，2H)7.42(br dd，J＝8.22，4.11Hz，4H)7.53(br d，J＝8.22Hz，2H)7.56(br d，J＝8.22Hz，2H)7.96(br d，J＝9.39Hz，1H)8.42(s，1H)8.50(d，J＝2.35Hz，1H)8.56(s，1H)8.70(br s，1H)；
MS(ESI+)m/z 609.3[M+H]+
实例231. 2-氨基-5-氯-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用2-氨基-5-氯烟酸，如针对中间体20的合成所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001451
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.60(dt，J＝13.60，7.09Hz，1H)1.66(d，J＝6.65Hz，3H)1.73-1.87(m，3H)1.98-2.06(m，1H)2.10-2.20(m，1H)2.90(s，2H)3.15(br s，2H)3.45(br s，4H)3.96(dt，J＝6.65，4.30Hz，1H)4.18(q，J＝6.65Hz，1H)4.37(td，J＝7.24，4.30Hz，1H)4.61-4.71(m，2H)7.43(m，J＝8.22Hz，2H)7.52(d，J＝8.22Hz，2H)7.59(d，J＝8.22Hz，2H)7.67(m，J＝8.22Hz，2H)8.09(d，J＝2.74Hz，1H)8.14(d，J＝2.74Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 548.3[M+H]+
实例232. 2-氨基-5-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用2-氨基-5-氟烟酸，如针对中间体20的合成所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001461
MS(ESI，m/z)：532.3[M+H]+
实例233. 2-氨基-5-氰-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用2-氨基-5-氰烟酸，如针对中间体20的合成所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001462
MS(ESI，m/z)：539.3[M+H]+
实例234. 2-氨基-6-氯-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用2-氨基-6-氯烟酸，如针对中间体20的合成所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001471
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.56(br dd，J＝13.11，7.24Hz，1H)1.66(d，J＝7.04Hz，3H)1.70-1.85(m，3H)2.01(br dd，J＝13.11，6.46Hz，1H)2.07-2.19(m，2H)2.90(s，3H)3.09-3.21(m，2H)3.39-3.58(m，4H)3.87-3.96(m，1H)4.19(br d，J＝6.65Hz，1H)4.35(br d，J＝4.70Hz，1H)4.57-4.73(m，2H)6.56(d，J＝7.83Hz，1H)7.42(m，J＝8.22Hz，2H)7.52(d，J＝8.22Hz，2H)7.56(d，J＝8.22Hz，2H)7.66(m，J＝8.22Hz，2H)7.73(d，J＝8.22Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：548.3[M+H]+
实例235. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用2-氨基烟酸，如针对中间体20的合成所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001472
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.58-1.64(m，1H)1.66(d，J＝7.04Hz，3H)1.74-1.85(m，3H)1.97-2.05(m，1H)2.13-2.20(m，1H)2.89(s，3H)3.02-3.27(m，4H)3.46(br s，4H)3.93-4.00(m，1H)4.20(q，J＝6.46Hz，1H)4.35-4.42(m，1H)4.65(s，2H)6.95(t，J＝6.75Hz，1H)7.43(d，J＝8.22Hz，2H)7.52(m，J＝8.22Hz，2H)7.58(m，J＝8.22Hz，2H)7.67(d，J＝8.22Hz，2H)7.99(dd，J＝6.46，1.17Hz，1H)8.33(dd，J＝7.34，1.47Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：514.3[M+H]+
实例236. 6-氨基-5′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
用于制备实例236的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001481
中间体21.使用1-(2-羟乙基)哌嗪，如针对中间体20所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.42(d，J＝6.46Hz，2H)1.51-1.58(m，1H)1.71-1.81(m，3H)1.97-2.04(m，1H)2.08-2.15(m，1H)2.61(br s，2H)3.47(br d，J＝5.28Hz，1H)3.67(t，J＝5.87Hz，2H)3.91(dt，J＝6.46，4.70Hz，1H)4.35(td，J＝7.34，4.70Hz，1H)4.59-4.67(m，2H)7.37(br d，J＝8.22Hz，2H)7.39(br d，J＝8.22Hz，2H)7.54(d，J＝7.63Hz，4H)7.90(d，J＝2.35Hz，1H)8.05(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 622.2/624.2[M+H]+
实例236. 6-氨基-5′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用中间体21，如实例230所述获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.63(br dd，J＝13.89，6.85Hz，1H)1.72(br d，J＝6.65Hz，3H)1.76-1.87(m，3H)2.04(br dd，J＝12.72，6.46Hz，1H)2.13-2.23(m，1H)3.52-3.68(m，4H)3.84(br t，J＝4.89Hz，2H)4.00(br d，J＝3.91Hz，1H)4.35(br d，J＝6.65Hz，1H)4.39-4.49(m，2H)4.61-4.73(m，2H)7.43(br d，J＝7.83Hz，2H)7.53(br t，J＝9.39Hz，4H)7.63(br d，J＝8.22Hz，2H)7.98(br d，J＝9.78Hz，1H)8.43(s，1H)8.52(s，1H)8.61(s，1H)8.71(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 639.3[M+H]+
实例237. 6-氨基-6′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用6-氟吡啶-3-硼酸，如实例236所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001491
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.62(br dd，J＝13.30，6.65Hz，1H)1.68(br d，J＝7.04Hz，3H)1.81(br d，J＝7.43Hz，3H)1.98-2.08(m，1H)2.12-2.23(m，1H)3.17-3.28(m，4H)3.53(br s，4H)3.84(br d，J＝4.30Hz，2H)3.99(br s，1H)4.25(br d，J＝7.04Hz，1H)4.42(br d，J＝4.70Hz，1H)4.62-4.72(m，2H)7.16(br d，J＝7.83Hz，1H)7.42(br d，J＝7.83Hz，2H)7.47-7.59(m，4H)7.62(br d，J＝7.83Hz，2H)8.19(br t，J＝8.02Hz，1H)8.34(s，1H)8.47(br s，1H)8.56(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 639.3[M+H]+
实例238. 6-氨基-2′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用2-氟吡啶-3-硼酸，如实例236所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001492
MS(ESI+)m/z 639.3[M+H]+
实例239. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((1-甲基哌 啶-4-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
用于制备实例239的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001501
中间体22.
使用4-(4-(1-三氟乙酰基哌啶基)甲基)苯基硼酸频哪醇酯，如实例134所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.39-1.48(m，2H)1.63(br dd，J＝13.50，7.04Hz，1H)1.76-1.86(m，4H)1.86-1.95(m，3H)2.04(br dd，J＝13.21，6.75Hz，1H)2.18(br dd，J＝13.50，5.87Hz，1H)2.64(br d，J＝6.46Hz，2H)2.90-2.98(m，2H)3.33(s，3H)3.36(br d，J＝12.33Hz，3H)3.89(s，3H)3.97-4.03(m，1H)4.37-4.45(m，1H)4.63-4.70(m，2H)7.23(br d，J＝8.22Hz，2H)7.40(d，J＝8.22Hz，2H)7.48(d，J＝8.22Hz，2H)7.52(d，J＝8.22Hz，2H)7.85(s，1H)7.97(s，1H)8.19(d，J＝1.76Hz，1H)8.51(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：564.8[M+H]+
实例239. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用中间体22和甲醛，如实例214所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.42-1.54(m，2H)1.63(br dd，J＝13.50，7.04Hz，1H)1.75-1.88(m，4H)1.92(br d，J＝14.67Hz，2H)2.00-2.08(m，1H)2.17(br dd，J＝13.50，5.87Hz，1H)2.64(br d，J＝7.04Hz，2H)2.82(s，3H)2.89-2.98(m，2H)3.47(br d，J＝12.33Hz，2H)3.89(s，3H)3.94-4.05(m，1H)4.36-4.46(m，1H)4.61-4.69(m，2H)7.22(d，J＝8.22Hz，2H)7.39(br d，J＝8.22Hz，2H)7.47(br d，J＝8.22Hz，2H)7.51(br d，J＝8.22Hz，2H)7.84(s，1H)7.96(s，1H)8.18(d，J＝1.76Hz，1H)8.49(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：579.8[M+H]+
实例240. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
用于制备实例240的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001511
向中间体22(30mg，0.05mmol)和K2CO3(22mg，0.16mmol)在0.4ml的DMF中的混合物中添加2-溴乙醇(6μl，0.08mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，并且然后添加水。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供27mg的标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.26(br d，J＝13.50Hz，2H)1.56-1.74(m，4H)1.74-1.89(m，4H)2.04(br dd，J＝13.21，6.16Hz，1H)2.20(br dd，J＝13.50，7.04Hz，1H)2.64(brd，J＝7.04Hz，2H)2.77(br t，J＝12.62Hz，2H)3.05-3.13(m，2H)3.47(br d，J＝12.33Hz，2H)3.75-3.81(m，2H)3.92(s，3H)4.01-4.07(m，1H)4.40-4.47(m，1H)4.62-4.72(m，2H)7.10(br d，J＝7.63Hz，1H)7.20-7.26(m，3H)7.27-7.33(m，2H)7.41(br d，J＝7.63Hz，2H)7.87-7.90(m，1H)7.88(s，1H)8.03(s，1H)8.23(d，J＝1.76Hz，1H)8.60(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：609.8[M+H]+
实例241.甲基2-(4-((4′-((((1S，2S)-2-(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟 酰氨基)环戊基)氧基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸酯
使用中间体22和溴乙酸甲酯，如实例240所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001521
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.32(br s，2H)1.61-1.71(m，4H)1.79-1.89(m，4H)2.01-2.06(m，1H)2.20(br dd，J＝13.79，6.75Hz，1H)2.66(br s，2H)2.85(br s，2H)3.49(br s，2H)3.79(s，3H)3.92(s，3H)4.01(br s，2H)4.02-4.06(m，1H)4.44(br dd，J＝11.15，7.04Hz，1H)4.63-4.73(m，2H)7.11(br d，J＝7.63Hz，1H)7.23-7.30(m，4H)7.41(br d，J＝8.22Hz，2H)7.88(s，1H)8.02-8.04(m，1H)8.23(d，J＝1.76Hz，1H)8.60(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：637.7[M+H]+
实例242. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用中间体22和溴乙酰胺，如实例240所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001522
MS(ESI，m/z)：622.8[M+H]+
实例243. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-(3-(4-甲基哌 嗪-1-基)丙基)苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
用于制备实例243的化合物的方案
Figure BDA0001638669520001523
中间体23.
将中间体4(300mg，0.64mmol)、Pd(dba)2(7mg，0.01mmol)和P(t-bu)3(8mg，0.04mmol)在DMF(3ml)中的混合物用氮气脱气，并添加TEA(0.133ml，0.96mmol)和烯丙醇(0.11ml，1.28mmol)。将混合物在100℃加热1小时。冷却后，将混合物在EA和水之间分配。将有机层分离并用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法用Et2O-己烷混合物作为洗脱液纯化粗材料，以给出150mg的灰白色固体。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.64(br dd，J＝13.21，6.75Hz，1H)1.75(br d，J＝7.63Hz，1H)1.79-1.85(m，2H)1.94-2.04(m，3H)2.16(br d，J＝6.46Hz，1H)2.64(br t，J＝7.63Hz，2H)2.89(s，3H)3.02-3.07(m，2H)3.40(br s，2H)3.46(br s，4H)3.93(s，3H)3.96-4.00(m，1H)4.36-4.42(m，1H)4.54-4.65(m，3H)7.16(d，J＝8.22Hz，2H)7.27(d，J＝8.22Hz，2H)7.84-7.89(m，1H)8.03(s，1H)8.23(d，J＝1.76Hz，1H)8.56(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：532.5[M+H]+
实例243. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用中间体23，如实例172所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.64(br dd，J＝13.21，6.75Hz，1H)1.75(br d，J＝7.63Hz，1H)1.79-1.85(m，2H)1.94-2.04(m，3H)2.16(br d，J＝6.46Hz，1H)2.64(br t，J＝7.63Hz，2H)2.89(s，3H)3.02-3.07(m，2H)3.40(br s，2H)3.46(br s，4H)3.93(s，3H)3.96-4.00(m，1H)4.36-4.42(m，1H)4.54-4.65(m，3H)7.16(d，J＝8.22Hz，2H)7.27(d，J＝8.22Hz，2H)7.84-7.89(m，1H)8.03(s，1H)8.23(d，J＝1.76Hz，1H)8.56(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：532.4[M+H]+
实例244. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4-(3-(二甲氨基)丙基)苄基)氧基)环戊基)- 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用中间体23和二甲胺(在THF中50％)，如实例243所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001541
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.63-1.68(m，1H)1.73-1.78(m，1H)1.80-1.83(m，3H)1.96-2.05(m，3H)2.17(br d，J＝6.46Hz，1H)2.65(br t，J＝7.63Hz，2H)2.84(s，6H)3.06-3.14(m，2H)3.94(s，3H)3.98(br s，1H)4.39(br s，1H)4.55-4.67(m，3H)7.18(br d，J＝7.63Hz，2H)7.29(br d，J＝7.63Hz，2H)7.87-7.89(m，1H)8.04(s，1H)8.23(d，J＝1.76Hz，1H)8.57(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：477.5[M+H]+
实例245. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(2-(二甲氨基)乙氧基)-[1，1′-联苯]-4- 基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
用于制备实例245的化合物的方案
Figure BDA0001638669520001542
中间体24.
向中间体4(300mg，0.64mmol)和(4-羟基苯基)硼酸(132mg，0.96mmol)在4ml的1，4-二噁烷/水(3/1)中的混合物中添加K2CO3(264mg，1.91mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(37mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。真空浓缩后，通过硅胶快速色谱法用DCM-MeOH混合物作为洗脱液纯化粗材料，以给出250mg的灰白色固体。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.60(br dd，J＝13.21，7.34Hz，1H)1.74-1.87(m，3H)2.04(br dd，J＝12.62，7.34Hz，1H)2.10-2.20(m，1H)3.88(s，3H)3.92-4.00(m，1H)4.35-4.44(m，1H)4.57(d，J＝12.33Hz，1H)4.66(d，J＝12.33Hz，2H)6.78(m，J＝8.22Hz，2H)7.33(t，J＝9.10Hz，4H)7.43(m，J＝8.22Hz，2H)7.82(s，1H)7.91(s，1H)8.15(d，J＝2.35Hz，1H)8.43(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：484.3[M+H]+
实例245. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(2-(二甲氨基)乙氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
将中间体24(30mg，0.06mmol)和K2CO3(43mg，0.31mmol)的混合物在60℃加热12小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供30mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.57-1.68(m，1H)1.81(br d，J＝7.83Hz，3H)2.01(brd，J＝19.56Hz，1H)2.16(br d，J＝12.91Hz，1H)2.99(s，6H)3.61(br s，2H)3.89(s，3H)3.99(br s，1H)4.37(br d，J＝3.52Hz，3H)4.64(s，2H)7.05(br d，J＝8.22Hz，2H)7.38(br d，J＝7.83Hz，2H)7.50(br t，J＝7.43Hz，3H)7.84(s，1H)7.96(s，1H)8.19(br s，1H)8.48(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：555.4[M+H]+
实例246. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-(3-(二甲氨基)丙氧基)-[1，1′-联苯]-4- 基)甲氧基)环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(3-氯丙基)二甲胺，如实例245所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001551
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.62(br dd，J＝13.21，7.34Hz，1H)1.73-1.86(m，3H)2.04(br dd，J＝12.91，7.63Hz，1H)2.16(br dd，J＝13.21，6.16Hz，1H)2.19-2.28(m，2H)2.94(s，6H)3.32-3.41(m，2H)3.88(s，3H)3.93-4.05(m，1H)4.13(t，J＝5.87Hz，2H)4.36-4.43(m，1H)4.58-4.68(m，2H)6.97(d，J＝8.80Hz，2H)7.37(d，J＝8.22Hz，2H)7.46(t，J＝8.51Hz，4H)7.82(s，1H)7.93(s，1H)8.17(d，J＝2.35Hz，1H)8.43(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：569.4[M+H]+
实例247. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((1-甲基哌 啶-4-基)氨基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用4-溴-1-甲基哌啶，如实例245所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001561
MS(ESI，m/z)：581.5[M+H]+
实例248. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)苄基)氧基) 环戊基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
用于制备实例248的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001562
将中间体4(40mg，0.09mmol)、Pd(dba)2(1mg，2mol％)和P(t-bu)3(1mg，6mol％)在DMF(3ml)中的混合物用氮气脱气，并添加TEA(0.018ml，0.13mmol)和N，N-二甲基丙炔胺(0.016ml，0.17mmol)。将混合物在100℃加热12小时。冷却后，将混合物在EA和水之间分配。将有机层分离并用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供10mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.63(s，2H)1.78(br dd，J＝14.28，6.85Hz，2H)1.99(br dd，J＝12.91，6.65Hz，1H)2.09-2.18(m，1H)2.35(s，3H)3.12-3.18(m，1H)3.32-3.34(m，4H)3.42-3.50(m，2H)3.58(br d，J＝7.04Hz，1H)3.90(s，3H)4.32-4.42(m，1H)4.61(s，2H)7.27-7.40(m，4H)7.76(s，1H)7.87(s，1H)7.98(s，1H)8.24(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：473.4[M+H]+
实例249. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苄基)氧基)环戊 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用3-丁炔-1-醇，如实例248所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001571
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.62(br dd，J＝13.21，7.34Hz，1H)1.70-1.77(m，1H)1.77-1.84(m，3H)2.01(br dd，J＝12.62，7.34Hz，1H)2.15(br dd，J＝13.21，6.16Hz，1H)2.57(t，J＝6.75Hz，2H)3.69(t，J＝6.75Hz，2H)3.94(s，3H)4.32-4.40(m，1H)4.54-4.63(m，2H)7.23-7.31(m，4H)7.87(s，1H)8.01(s，1H)8.23(d，J＝2.35Hz，1H)8.50(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：460.6[M+H]+
实例250. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苄基)氧基)环戊 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用4-戊炔-1-醇，如实例248所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001572
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.62(br dd，J＝12.91，7.04Hz，1H)1.69-1.78(m，3H)1.78-1.86(m，2H)2.01(br dd，J＝12.91，7.63Hz，1H)2.16(br d，J＝5.87Hz，1H)2.45(t，J＝7.04Hz，2H)3.66(t，J＝6.46Hz，2H)3.88-4.00(m，4H)4.31-4.41(m，1H)4.51-4.65(m，2H)7.26(s，4H)7.87(s，1H)8.01(s，1H)8.23(d，J＝1.76Hz，1H)8.51(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：474.2[M+H]+
实例251. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4-(6-羟基己-1-炔-1-基)苄基)氧基)环戊 基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用5-己炔-1-醇，如实例248所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001581
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.00-0.00(m，1H)1.54-1.69(m，8H)1.72-1.78(m，1H)1.78-1.86(m，3H)1.91(br d，J＝7.63Hz，1H)1.97-2.05(m，1H)2.12-2.20(m，1H)2.24-2.30(m，2H)2.32(br d，J＝3.52Hz，1H)2.40(t，J＝7.04Hz，1H)2.45(t，J＝6.75Hz，1H)2.43-2.43(m，1H)3.55(t，J＝6.46Hz，2H)3.56-3.60(m，1H)3.94(d，J＝1.17Hz，3H)4.35-4.41(m，2H)4.43(t，J＝6.46Hz，1H)4.54-4.65(m，2H)4.68-4.68(m，1H)4.69-4.69(m，1H)7.26(d，J＝7.04Hz，3H)7.87(s，1H)8.01(s，1H)8.19-8.26(m，1H)8.48-8.53(m，1H)；
MS(ESI，m/z)：488.3[M+H]+
实例252. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((4-(4-(4-甲基哌 嗪-1-基)丁-1-炔-1-基)苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
用于制备实例252的化合物的方案
Figure BDA0001638669520001582
向化合物249(30mg，0.07mmol)和三乙胺(27μL，0.2mmol)在DCM(0.3mL)中的混合物中添加甲磺酰氯(12μL，0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。转化完成后，减压下除去挥发物。将粗残余物用EtOH(0.3mL)稀释并添加1-甲基哌嗪(16μL，0.13mmol)。将混合物回流2小时。冷却后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供20mg的标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.63(br dd，J＝13.21，6.75Hz，1H)1.75(br d，J＝5.28Hz，1H)1.80-1.84(m，2H)1.98-2.02(m，1H)2.16(br dd，J＝13.79，6.75Hz，1H)2.78(brs，2H)2.89-2.93(m，3H)3.44(br s，4H)3.55(br s，2H)3.94(s，3H)3.95-3.99(m，1H)4.38(br dd，J＝11.15，7.04Hz，1H)4.60(s，2H)7.26-7.35(m，4H)7.88(s，1H)8.02(s，1H)8.23(d，J＝2.35Hz，1H)8.55(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：542.5[M+H]+
实例253. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯基)烟酰胺
用于制备实例253的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001591
中间体25.
向中间体3(300mg，1.38mmol)和三乙胺(168mg，1.66mmol)在7ml的DMF中的混合物中添加HATU(524mg，1.66mmol)，接着添加(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊烷-1-胺(263mg，1.38mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加饱和碳酸氢钠溶液。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出326mg的灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(dt，J＝13.99，6.90Hz，1H)1.72-1.82(m，2H)1.83-1.92(m，1H)1.92-2.01(m，2H)2.22-2.34(m，1H)3.79-3.88(m，1H)4.32(dd，J＝7.04，4.70Hz，1H)4.56-4.68(m，2H)5.81(br d，J＝6.65Hz，1H)6.35(br s，2H)7.26-7.38(m，4H)7.53(d，J＝2.35Hz，1H)8.17(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：390.2/392.2[M+H]+
实例253. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
向中间体25(40mg，0.1mmol)和(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯(51mg，0.16mmol)在1ml的1，4-二噁烷中的混合物中添加0.15ml的水性2N K3PO4，接着添加Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供23mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.57(br dd，J＝13.30，7.04Hz，1H)1.66-1.87(m，3H)1.97(dt，J＝13.01，6.60Hz，1H)2.13(br dd，J＝13.11，6.85Hz，1H)2.95(s，3H)3.44-3.62(m，4H)3.87-3.97(m，1H)4.17(s，2H)4.31-4.39(m，1H)4.60(s，2H)6.25(d，J＝9.00Hz，1H)7.21-7.35(m，5H)7.43(d，J＝8.22Hz，2H)7.58(d，J＝8.61Hz，2H)8.08(d，J＝9.00Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：500.3[M+H]+
实例254. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例201所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001601
MS(ESI，m/z)：461.3[M+H]+
实例255. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001611
MS(ESI，m/z)：475.3[M+H]+
实例256. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001612
MS(ESI，m/z)：489.3[M+H]+
实例257. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-(1-异丙基哌啶-4- 基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001613
MS(ESI，m/z)：503.3[M+H]+
实例258. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-(1-(吡咯烷-3-基甲 基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1-(1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001621
MS(ESI，m/z)：544.3[M+H]+
实例259. 2-氨基-N-((1R，2R)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡 唑-4-基)烟酰胺
使用(1R，2R)-2-(苄氧基)环戊烷-1-胺和(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001622
MS(ESI，m/z)：461.3[M+H]+
实例260. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二氯苄基)氧基)环戊基)-5-(1-(哌啶- 4-基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二氯苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001623
MS(ESI，m/z)：529.2[M+H]+
实例261. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(3-(羟基甲基)-1-甲基- 1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001631
MS(ESI，m/z)：422.2[M+H]+
实例262. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(3-(((2-羟乙基)氨基)甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(3-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001632
MS(ESI，m/z)：465.3[M+H]+
实例263. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(3-((3-羟基哌啶-1-基) 甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001633
MS(ESI，m/z)：505.3[M+H]+
实例264. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(4-氰苯基)烟酰胺
使用(4-氰苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001641
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.59(m，2H)1.85(m，4H)2.10(m，2H)2.24(m，1H)4.17(br d，J＝7.04Hz，1H)4.28(br d，J＝7.04Hz，1H)4.43-4.54(m，1H)4.56-4.67(m，2H)7.13-7.19(m，1H)7.13-7.19(m，1H)7.13-7.19(m，2H)7.19-7.24(m，2H)7.35(br d，J＝7.43Hz，2H)7.64(m，J＝8.22Hz，2H)7.73(m，J＝8.22Hz，2H)7.80(s，1H)7.85-7.91(m，1H)8.27(s，1H)8.58(br s，2H)11.76-11.97(m，2H)；
MS(ESI，m/z)：413.2[M+H]+
实例265. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(3-氰苯基)烟酰胺
使用(3-氰苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001642
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.54-1.70(m，2H)1.70-1.95(m，4H)2.07(br s，2H)2.23(brs，2H)4.08(br d，J＝5.87Hz，1H)4.33(br s，1H)4.61(q，J＝11.74Hz，2H)7.14-7.20(m，1H)7.20-7.29(m，2H)7.29-7.38(m，2H)7.53-7.63(m，1H)7.70(br d，J＝7.43Hz，1H)7.75(brd，J＝7.43Hz，1H)7.87(s，1H)7.91(s，1H)8.26(s，1H)8.87(br s，2H)11.40-11.54(m，1H)；
MS(ESI，m/z)：413.2[M+H]+
实例266. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(4-(氰甲基)苯基)烟酰胺
使用(4-(氰甲基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001643
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.54-1.64(m，1H)1.70(br s，1H)1.83(br s，2H)1.97-2.05(m，2H)3.11(br s，1H)3.79(s，2H)4.35(br s，1H)4.64(s，2H)7.14(br s，1H)7.18-7.24(m，3H)7.39(br t，J＝7.83Hz，2H)7.55(br d，J＝7.83Hz，1H)7.59(s，1H)8.00(br s，1H)8.34(s，1H)8.55-8.67(m，1H)；
MS(ESI，m/z)：427.2[M+H]+
实例267. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(4-苯氧基苯基)烟酰胺
使用(4-苯氧基苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001651
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.23(m，2H)1.56(m，2H)1.75(m，4H)2.07(br s，2H)2.24(brs，2H)4.12(br d，J＝5.87Hz，1H)4.29(br s，1H)4.56-4.66(m，2H)7.04(br t，J＝6.85Hz，3H)7.17(br d，J＝7.43Hz，1H)7.22-7.26(m，4H)7.30-7.39(m，3H)7.39-7.44(m，2H)7.50(s，1H)7.74(s，1H)8.18(s，1H)8.45(br s，2H)11.28(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：480.2[M+H]+
实例268. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-5-(3-((1-甲基哌啶-4-基) 氨基甲酰基)苯基)烟酰胺
使用(3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001652
MS(ESI，m/z)：528.3[M+H]+
实例269. 6-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-6′-(羟基甲基)-[3，3′-联吡 啶]-5-甲酰胺
使用(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001661
MS(ESI，m/z)：420.2[M+H]+
实例2702-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001662
MS(ESI，m/z)：514.3[M+H]+
实例271. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-(4-甲基哌 嗪-1-羰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-甲基哌嗪-1-基)(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001663
MS(ESI，m/z)：528.3[M+H]+
实例272. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-(4-(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001671
MS(ESI，m/z)：582.3[M+H]+
实例273. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-((4-甲基 哌嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-甲基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌嗪，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001672
MS(ESI，m/z)：514.3[M+H]+
实例274. 2-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((1S，2S)-2- ((3-甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001673
MS(ESI，m/z)：532.3[M+H]+
实例275. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-((4-(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和4-(吡咯烷-1-基)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌啶，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001681
MS(ESI，m/z)：568.4[M+H]+
实例276. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(4-甲基哌 嗪-1-羰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001682
MS(ESI，m/z)：528.3[M+H]+
实例277. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(4-(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001683
MS(ESI，m/z)：582.3[M+H]+
实例278. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(2-((1-甲 基哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)乙酰胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001691
MS(ESI，m/z)：556.3[M+H]+
实例279. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(2-(4-甲 基哌嗪-1-基)乙酰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)乙-1-酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001692
MS(ESI，m/z)：542.3[M+H]+
实例280. 2-氨基-5-(3-氟-4-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-N- ((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)-4-(吡咯烷-1-基)哌啶，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001693
MS(ESI，m/z)：586.4[M+H]+
实例281. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(4-(4-甲 基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001701
MS(ESI，m/z)：611.4[M+H]+
实例282. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(哌嗪-1- 基甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌嗪，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001702
MS(ESI，m/z)：500.3[M+H]+
实例283. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(4-甲基哌 嗪-1-羰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001703
MS(ESI，m/z)：528.3[M+H]+
实例284. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(4-(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((4-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001711
MS(ESI，m/z)：582.3[M+H]+
实例285. 2-氨基-5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基 苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001712
MS(ESI，m/z)：434.3[M+H]+
实例286. 2-氨基-5-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基 苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001713
MS(ESI，m/z)：434.3[M+H]+
实例287. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(2-(2-羟 基丙-2-基)-4-甲基噻唑-5-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(2-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻唑-5-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001721
MS(ESI，m/z)：495.2[M+H]+
实例288. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(2-(3-羟 基四氢呋喃-3-基)-4-甲基噻唑-5-基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(2-(3-羟基四氢呋喃-3-基)-4-甲基噻唑-5-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001722
MS(ESI，m/z)：523.2[M+H]+
实例289. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-((4- 甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001723
MS(ESI，m/z)：528.3[M+H]+
实例290. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(2- (4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)乙-1-酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001731
MS(ESI，m/z)：556.3[M+H]+
实例291. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(吗啉 代甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吗啉，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001732
MS(ESI，m/z)：515.3[M+H]+
实例292. 2-氨基-5-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基 苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-((二甲氨基)甲基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001733
MS(ESI，m/z)：473.3[M+H]+
实例293. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-((4- (2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和2-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌嗪-1-基)乙-1-醇，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001741
MS(ESI，m/z)：558.3[M+H]+
实例294. 6-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-2′-甲氧基- [3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001742
MS(ESI，m/z)：447.2[M+H]+
实例295. 2-氨基-5-(4-(二甲氨基)苯基)-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧 基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-(二甲氨基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001743
MS(ESI，m/z)：459.3[M+H]+
实例296. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-羟基 苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3-羟基苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001751
MS(ESI，m/z)：432.2[M+H]+
实例297. 2-氨基-5-(3-氨基苯基)-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环 戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3-氨基苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001752
MS(ESI，m/z)：431.2[M+H]+
实例298. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-(甲基 亚磺酰氨基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001753
MS(ESI，m/z)：509.2[M+H]+
实例299. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-(羟基 甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3-(羟基甲基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001761
MS(ESI，m/z)：446.2[M+H]+
实例300. 2-氨基-5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧 基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3-(氨基甲基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001762
MS(ESI，m/z)：445.3[M+H]+
实例301. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-(3-羟 基丙基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3-(3-羟基丙基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001763
MS(ESI，m/z)：474.3[M+H]+
实例302. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3- ((((1r，4S)-4-羟基环己基)氨基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(1r，4r)-4-((3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)氨基)环己-1-醇，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001771
MS(ESI，m/z)：543.3[M+H]+
实例303. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-(((1- 甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-甲基-N-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001772
MS(ESI，m/z)：542.3[M+H]+
实例304. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3- ((((S)-哌啶-3-基)氨基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(S)-N-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌啶-3-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001773
MS(ESI，m/z)：528.3[M+H]+
实例305. 3-(6-氨基-5-(((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)氨基甲 酰基)吡啶-3-基)-5-羟基苯甲酸
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和3-硼-5-羟基苯甲酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001781
MS(ESI，m/z)：476.2[M+H]+
实例306. 4-(6-氨基-5-(((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)氨基甲 酰基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和4-硼-2-甲基苯甲酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001782
MS(ESI，m/z)：474.2[M+H]+
实例307. 2-氨基-5-(4-氨基苯基)-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环 戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-氨基苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001783
MS(ESI，m/z)：431.2[M+H]+
实例308. 3-(6-氨基-5-(((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)氨基甲 酰基)吡啶-3-基)苯甲酸
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和3-硼苯甲酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001791
MS(ESI，m/z)：460.2[M+H]+
实例309. 3-氨基-5-(6-氨基-5-(((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基) 氨基甲酰基)吡啶-3-基)苯甲酸
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和3-氨基-5-硼苯甲酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001792
MS(ESI，m/z)：475.2[M+H]+
实例310. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(2-甲基- 5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001793
MS(ESI，m/z)：610.4[M+H]+
实例311. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-甲基- 4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001801
MS(ESI，m/z)：556.3[M+H]+
实例312. 2-氨基-5-(3-氨基-5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-N-((1S， 2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001802
MS(ESI，m/z)：611.4[M+H]+
实例313. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(羟基 甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-(羟基甲基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001803
MS(ESI，m/z)：446.2[M+H]+
实例314. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-甲酰 基苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-甲酰基苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001811
MS(ESI，m/z)：444.2[M+H]+
实例315. 4-(6-氨基-5-(((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)氨基甲 酰基)吡啶-3-基)苯甲酸
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和4-硼苯甲酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001812
MS(ESI，m/z)：460.2[M+H]+
实例316. 3-(4-(6-氨基-5-(((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)氨基 甲酰基)吡啶-3-基)苯基)丙酸
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和3-(4-硼苯基)丙酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001813
MS(ESI，m/z)：488.3[M+H]+
实例317. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(2-羟基 苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(2-羟基苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001821
MS(ESI，m/z)：432.22[M+H]+
实例318. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-((1- 甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯甲酰胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001822
MS(ESI，m/z)：556.3[M+H]+
实例319. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(二甲 基氨基甲酰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001823
MS(ESI，m/z)：487.3[M+H]+
实例320. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(((1- 甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-甲基-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001831
MS(ESI，m/z)：542.3[M+H]+
实例321. 6-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-6′-(羟基甲 基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001832
MS(ESI，m/z)：447.2[M+H]+
实例322. 2-氨基-4-(6-氨基-5-(((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基) 氨基甲酰基)吡啶-3-基)苯甲酸
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和2-氨基-4-硼苯甲酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001833
MS(ESI，m/z)：475.2[M+H]+
实例323. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(羟基 甲基)-3-甲氧基苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)甲醇，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001841
MS(ESI，m/z)：476.3[M+H]+
实例324. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-氟-4- (羟基甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001842
MS(ESI，m/z)：464.2[M+H]+
实例325. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-氟-4- ((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)-4-(吡咯烷-1-基)哌啶，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001843
MS(ESI，m/z)：600.4[M+H]+
实例326. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(1-羟 乙基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-(1-羟乙基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001851
MS(ESI，m/z)：460.3[M+H]+
实例327. 2-氨基-5-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-N-((1S，2S)- 2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和N，N-二甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001852
MS(ESI，m/z)：542.3[M+H]+
实例328. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-((4- 羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-醇，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001853
MS(ESI，m/z)：529.3[M+H]+
实例329. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4- ((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)甲胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001861
MS(ESI，m/z)：556.4[M+H]+
实例330. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-甲基- 4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001862
MS(ESI，m/z)：610.4[M+H]+
实例331. 2-氨基-5-(3-氨基-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-N-((1S， 2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(2-氨基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001863
MS(ESI，m/z)：611.4[M+H]+
实例332. 2-氨基-5-(3-氨基-4-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-N- ((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和2-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001871
MS(ESI，m/z)：597.4[M+H]+
实例333. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-(羟基 甲基)-3-甲基苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)甲醇，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001872
MS(ESI，m/z)：460.3[M+H]+
实例334. 2-氨基-5-(3-氯苯基)-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊 基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3-氯苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001873
MS(ESI，m/z)：450[M+H]+
实例335. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(间甲苯 基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和间甲苯基硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001881
MS(ESI，m/z)：430.2[M+H]+
实例336. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3，5-二 甲基苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3，5-二甲基苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001882
MS(ESI，m/z)：444.3[M+H]+
实例337. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-((3- 吗啉代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和4-(1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-基)吗啉，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001883
MS(ESI，m/z)：584.4[M+H]+
实例338. 2-氨基-5-(4-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)苯基)-N-((1S，2S)-2-((3，4- 二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001891
MS(ESI，m/z)：528.3[M+H]+
实例339. 2-氨基-5-(4-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)苯基)-N-((1S，2S)-2-((3，4- 二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌啶-3-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001892
MS(ESI，m/z)：528.3[M+H]+
实例340. 2-氨基-5-(4-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-N-((1S，2S)-2-((3， 4-二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001893
MS(ESI，m/z)：514.3[M+H]+
实例341. 2-氨基-5-(4-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-N-((1S，2S)- 2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001901
MS(ESI，m/z)：532.3[M+H]+
实例342. 2-氨基-5-(4-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-3，5-二氟苯基)-N-((1S， 2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001902
MS(ESI，m/z)：550.3[M+H]+
实例343. 2-氨基-5-(3-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-N-((1S，2S)- 2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和N，N-二甲基-1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001903
MS(ESI，m/z)：542.3[M+H]+
实例344. 2-氨基-5-(3-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N- ((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氨基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001911
MS(ESI，m/z)：572.4[M+H]+
实例345. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-((3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-醇，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001912
MS(ESI，m/z)：501.3[M+H]+
实例346. 2-氨基-5-(4-(((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-N-((1S， 2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(R)-N，N-二甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001913
MS(ESI，m/z)：542.3[M+H]+
实例347. 2-氨基-5-(4-(((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-N-((1S， 2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(S)-N，N-二甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001921
MS(ESI，m/z)：542.3[M+H]+
实例348. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4- (((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(R)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-醇，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001922
MS(ESI，m/z)：515.3[M+H]+
实例349. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4- (((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(S)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-醇，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001923
MS(ESI，m/z)：515.3[M+H]+
实例350. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊
基)-5-(4-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌啶-3-醇，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001931
MS(ESI，m/z)：529.3[M+H]+
实例351. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-羟基 苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-羟基苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001932
MS(ESI，m/z)：432.2[M+H]+
实例352. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4-羟基- 3-甲氧基苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-羟基-3-甲氧基苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001933
MS(ESI，m/z)：462.23[M+H]+
实例353. 2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧 基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3，4-二甲氧基苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001941
MS(ESI，m/z)：476.3[M+H]+
实例354. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(3-(吡咯 烷-1-基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(3-(吡咯烷-1-基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001942
MS(ESI，m/z)：485.3[M+H]+
实例355. 2-氨基-5-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S，2S)-2-((3，4-二 甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3，4-二甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001943
MS(ESI，m/z)：435.2[M+H]+
实例356. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4- (羟基甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和(4-(羟基甲基)苯基)硼酸，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001951
MS(ESI，m/z)：460.3[M+H]+
实例357. 2-氨基-5-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-N-((1S，2S)- 2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和N，N-二甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-胺，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001952
MS(ESI，m/z)：556.4[M+H]+
实例358. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4- ((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-醇，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001953
MS(ESI，m/z)：529.3[M+H]+
实例359. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4- (2-(哌嗪-1-基)丙-2-基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和1-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)丙-2-基)哌嗪，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001961
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.11(t，J＝7.63Hz，3H)1.50(s，6H)1.58-1.67(m，1H)1.70-1.88(m，3H)1.98-2.06(m，1H)2.10-2.17(m，1H)2.17(s，3H)2.49-2.57(q，J＝7.63Hz，2H)2.84(br s，4H)3.24(t，J＝4.70Hz，4H)3.91-4.00(m，1H)4.40(br d，J＝4.70Hz，1H)4.49-4.61(m，2H)6.98-7.05(m，2H)7.09(s，1H)7.64-7.80(m，4H)8.31(d，J＝2.35Hz，1H)8.57(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：556.4[M+H]+
实例360. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊基)-5-(4- (2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙-2-基)苯基)烟酰胺
使用(1S，2S)-2-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)环戊烷-1-胺和2-(4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基)丙-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001962
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.11(t，J＝7.43Hz，3H)1.57(s，3H)1.61-1.64(m，1H)1.64(s，3H)1.69-1.89(m，3H)2.01(br dd，J＝13.11，6.06Hz，1H)2.10-2.29(m，4H)2.53(q，J＝7.56Hz，2H)2.88-3.13(m，4H)3.22-3.28(m，1H)3.33-3.39(m，2H)3.43(br s，2H)3.83-3.90(m，1H)3.92-4.00(m，1H)4.35-4.45(m，1H)4.47-4.62(m，2H)6.95-7.07(m，2H)7.09(s，1H)7.65-7.84(m，4H)8.29-8.36(m，1H)8.56-8.64(m，1H)；
MS(ESI，m/z)：600.3[M+H]+
实例361. 3-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡 唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
使用3-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-6-溴吡嗪-2-甲酰胺和(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001971
MS(ESI，m/z)：462.3[M+H]+
实例362(S)-3-氨基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1- 基)吡嗪-2-甲酰胺
使用(S)-3-氨基-6-溴-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)吡嗪-2-甲酰胺和(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯，如实例253所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520001972
MS(ESI，m/z)：418.2[M+H]+
实例363. 2-氨基-5-(4-氟苯基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
用于制备实例363的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520001973
中间体26.
在室温下，向反式-(1S，2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(8.0mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加在THF(20ml)中的1M叔丁醇钾。将混合物搅拌30分钟。允许搅拌30分钟后，向混合物中添加4-溴苄基溴化物(9.6mmol)，并且然后允许在室温下再搅拌2小时。然后将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将分离的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将浓缩的残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.29-1.35(m，1H)1.57-1.65(m，1H)1.65-1.77(m，2H)1.96(br dd，J＝12.62，6.75Hz，2H)3.20-3.27(m，1H)3.51(br d，J＝5.28Hz，1H)4.40-4.46(m，1H)4.46-4.54(m，1H)7.21(br t，J＝7.63Hz，2H)7.40-7.48(m，2H)；
MS(ESI+)m/z 270[M+H]+
中间体27.
向中间体26(0.851mmol)在1，4-二噁烷(4ml)和水(1ml)中的溶液中添加1-甲基-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苄基)哌嗪(0.851mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0851mmol)和碳酸钾(0.851mmol)。将该混合物加热至100℃并允许搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将分离的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化浓缩的残余物，以提供所期望的化合物(265mg，0.7mmol)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.36-1.45(m，1H)1.63-1.78(m，3H)1.97-2.07(m，2H)2.26(s，3H)2.30-2.71(br s，8H)3.24(td，J＝7.48，4.99Hz，1H)3.55(s，2H)3.67-3.74(m，1H)4.53(d，J＝11.74Hz，1H)4.60(d，J＝11.74Hz，1H)7.38(d，J＝8.22Hz，2H)7.42(d，J＝8.22Hz，2H)7.55-7.58(m，2H)7.58-7.61(m，2H)；
MS(ESI+)m/z 380[M+H]+
中间体28.
在室温下，向中间体27(0.685mmol)和2-氨基-5-溴烟酸(0.685mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(3.425mmol)和HATU(1.027mmol)。允许反应混合物搅拌过夜，真空浓缩，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将分离的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化浓缩的残余物，以提供呈浅黄色油状的所期望的化合物(0.653mmol)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.49-1.57(m，1H)1.68-1.78(m，3H)1.95-2.01(m，1H)2.07-2.13(m，1H)2.41(s，3H)2.49-2.79(br s，8H)3.56(s，2H)3.91(dt，J＝6.90，4.48Hz，1H)4.34(td，J＝7.48，4.40Hz，1H)4.57-4.65(m，2H)7.35(br d，J＝8.22Hz，2H)7.37(br d，J＝8.22Hz，2H)7.52(d，J＝7.63Hz，4H)7.90(d，J＝2.35Hz，1H)8.04(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 579[M+H]+
实例363. 2-氨基-5-(4-氟苯基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
向中间体28(0.076mmol)在1，4-二噁烷(4ml)和水(1ml)中的溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(0.076mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0076mmol)和碳酸钾(0.076mmol)。将该混合物加热至100℃并允许搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将分离的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将浓缩的残余物通过制备型HPLC纯化，以提供实例363的化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，8.23(s，1H)，7.64-7.47(m，8H)，7.42(d，2H)，7.17(t，2H)，4.66(qd，2H)，4.45-4.39(m，1H)，4.25(s，1H)，4.09-3.90(m，1H)，3.62(s，1H)，3.53(br s，2H)，3.39(br s，2H)，2.94(s，3H)，2.19-2.12(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.83-1.75(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 594[M+H]+
实例364. 2-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用3，4-二氟苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002001
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，8.26(s，1H)，7.71-7.52(m，8H)，7.42-7.33(m，3H)，4.65(qd，2H)，4.41(m，1H)，4.32(s，2H)，3.98(m，1H)，3.57(br s，2H)，3.48(br s，2H)，2.94(s，3H)，2.18-2.05(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.81-1.73(m，3H)，1.66-1.59(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 612[M+H]+
实例365. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
使用4-三氟甲基苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002002
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H)，8.36(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75(d，J＝12.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.50(m，4H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，4.69-4.62(qd，2H)，4.44-4.39(m，1H)，4.27(s，2H)，4.02-4.00(m，1H)，3.54(br s，2H)，3.42(brs，2H)，2.94(s，3H)，2.21-2.05(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.87-1.76(m，3H)，1.68-1.59(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 644[M+H]+
实例366. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用1-甲基-4-[4-(四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002003
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，8.21(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.50(m，4H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.59-4.53(m，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.25(s，2H)，4.12-4.01(m，2H)，3.69-3.66(d，2H)，3.53(br s，2H)，3.39(br s，2H)，3.25-3.20(m，1H)，2.93(s，3H)，2.92(s，3H)，2.41-2.33(m，4H)，2.19-1.97(m，2H)，1.84-1.76(m，3H)，1.69-1.60(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 663[M+H]+
实例367. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)烟酰胺
使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002011
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.18(s，1H)，7.64-7.50(m，8H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.43-4.39(m，1H)，4.25(s，2H)，4.03-4.00(m，1H)，3.92(d，J＝1.2Hz，2H)，3.62(d，J＝1.2Hz，2H)，3.52(br s，2H)，3.39(br s，2H)，3.26-3.20(m，2H)，3.12-3.06(m，2H)，2.96(s，3H)，2.93(s，3H)，2.18-2.13(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.83-1.76(m，3H)，1.66-1.59(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 674[M+H]+
实例368. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002012
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(s，1H)，8.29(s，1H).7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65-7.52(m，8H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.42(m，1H)，4.31(s，2H)，4.21(s，2H)，4.02(m，1H)，3.53(br，8H)，3.46(br，4H)，3.29(br，4H)，2.94(s，3H)，2.93(s，3H)，2.23-2.10(m，1H)，2.04-1.98(m，1H)，1.88-1.75(m，3H)，1.67-1.60(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 688[M+H]+
实例369. 2-氨基-5-(4-(羟基甲基)苯基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪- 1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用4-(羟基甲基)苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002021
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.26(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.53(m，5H)，7.46-7.41(m，6H)，4.66(s，2H)，4.64(s，2H)，4.42(m，1H)，3.99(m，1H)，3.91(s，2H)，3.35(br s，2H)，3.00(br s，2H)，2.88(s，3H)，2.22-2.10(m，1H)，2.04(m，1H)，1.85-1.74(m，3H)，1.63(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 606[M+H]+
实例370. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(间甲苯基)烟酰胺
使用3-甲苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002022
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，8.23(s，1H)，7.72-7.32(m，11H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.41(m，1H)，4.06(s，2H)，4.00(m，1H)，3.43(br s，2H)，3.17(brs，2H)，2.90(s，3H)，2.39(s，3H)，2.18(m，1H)，2.04(m，1H)，1.89-1.75(m，3H)，1，65-1.60(m，1H)；
MS(ESI+)m/z 590[M+H]+
实例371. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-苯基烟酰胺
使用苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002031
MS(ESI+)m/z 576[M+H]+
实例372. 2-氨基-5-(4-羟基苯基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲 基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用4-羟基苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002032
MS(ESI+)m/z 592[M+H]+
实例373. 2-氨基-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1- 基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用4-氯-3-氟苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002033
MS(ESI+)m/z 629[M+H]+
实例374. 2-氨基-5-甲基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用三甲基环硼氧烷，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002034
MS(ESI+)m/z 514[M+H]+
实例375. 6-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用3-吡啶基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002041
MS(ESI+)m/z 577[M+H]+
实例376. 2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用4-甲氧基苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002042
MS(ESI+)m/z 606[M+H]+
实例377. 6-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，4′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用4-吡啶基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002043
MS(ESI+)m/z 577[M+H]+
实例378. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002051
MS(ESI+)m/z 687[M+H]+
实例379. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)烟酰胺
使用(4-(吗啉代甲基)苯基)硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002052
MS(ESI+)m/z 675[M+H]+
实例380. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002053
MS(ESI+)m/z 650[M+H]+
实例381. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(4-吗啉代苯基)烟酰胺
使用4-吗啉代苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002061
MS(ESI+)m/z 661[M+H]+
实例382. 2-氨基-5-(环己-1-烯-1-基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1- 基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用1-环己烯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002062
MS(ESI+)m/z 580[M+H]+
实例383. 2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪- 1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)烟酰胺
使用3，4-二甲氧基苯基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002063
MS(ESI+)m/z 636[M+H]+
实例384. 6-氨基-2′，6′-二氟-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，4′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用2，6-二氟吡啶-4-硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002064
MS(ESI+)m/z 613[M+H]+
实例385. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(4-甲基噻吩-3-基)烟酰胺
使用4-甲基-3-噻吩基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002071
MS(ESI+)m/z 596[M+H]+
实例386. 6-氨基-6′-氟-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-[3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用6-氟-3-吡啶基硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002072
MS(ESI+)m/z 595[M+H]+
实例387. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联 苯]-4-基)甲氧基)环戊基)-5-(1-(1，1，2，2-四氟乙基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(1-(1，1，2，2-四氟乙基)-1H-吡唑-4-基)硼酸，如实例363所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002073
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.64(br dd，J＝14.09，7.04Hz，1H)1.75-1.88(m，3H)2.04(br dd，J＝12.33，7.63Hz，1H)2.15-2.23(m，1H)2.87(s，3H)2.90-3.06(m，4H)3.33(brs，4H)3.86(s，2H)3.98-4.04(m，1H)4.39-4.44(m，1H)4.62-4.69(m，2H)6.75-6.98(m，1H)7.39-7.45(m，4H)7.55(br d，J＝8.22Hz，2H)7.57(br d，J＝8.22Hz，2H)8.20(s，1H)8.33(d，J＝1.76Hz，1H)8.58(d，J＝1.76Hz，1H)8.60(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 666.3[M+H]+
实例388. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
用于制备实例388的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520002081
中间体29.
向中间体3(420mg，1.94mmol)和三乙胺(0.40ml，2.90mmol)在10ml的DMF中的混合物中添加HATU(884mg，2.32mmol)，接着添加叔丁基(3S，4S)-3-氨基-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯(647mg，1.94mmol)将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加饱和碳酸氢钠溶液用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出800mg的灰白色固体
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.14-1.22(t，3H)1.41(br s，9H)2.27(s，3H)2.55-2.64(q，2H)3.37-3.66(m，4H)3.78(dd，J＝12.03，5.58Hz，1H)4.10(br s，1H)4.50-4.79(m，2H)6.74(br s，2H)7.04-7.15(m，3H)7.98(d，J＝1.76Hz，1H)8.43(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：534.3[M+H]+
实例388. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
向中间体29(40mg，0.07mmol)和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(23mg，0.11mmol)在0.4ml的1，4-二噁烷/水(3/1)中的混合物中添加K2CO3(31mg，0.22mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(4mg，0.003mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗残余物用0.5ml的CH2Cl2/TFA(10/1)溶解并将混合物搅拌2小时。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供23mg的标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)ppm 1.13(t，J＝7.34Hz，3H)2.23(s，2H)2.57(q，J＝7.24Hz，2H)2.91(dd，J＝12.03，4.40Hz，1H)2.97-3.04(m，1H)3.16-3.22(m，1H)3.36-3.43(m，1H)3.91(s，3H)4.05-4.10(m，1H)4.48(br s，1H)4.57(d，J＝11.74Hz，1H)4.65(d，J＝11.74Hz，1H)7.06(s，2H)7.12(s，1H)7.76(s，1H)7.89(s，1H)8.02(d，J＝2.35Hz，1H)8.26(d，J＝2.35Hz，1H)，
MS(ESI，m/z)：435.5[M+H]+
实例389. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-(羟基甲基)苯基)烟酰胺
使用4-羟基甲基苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002091
MS(ESI，m/z)：461.6[M+H]+
实例390. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
使用(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002101
MS(ESI，m/z)：543.4[M+H]+
实例391. 2-氨基-5-(4-氨基甲酰基苯基)-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄 基)氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
使用(4-氨基甲酰基苯基)硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002102
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.25(s，3H)2.19-2.19(m，1H)2.60(q，J＝7.70Hz，2H)3.33-3.35(m，1H)3.43-3.64(m，2H)3.77(br dd，J＝12.72，7.24Hz，1H)4.36(br s，1H)4.55-4.73(m，3H)7.10(s，2H)7.17(s，1H)7.78(d，J＝8.22Hz，2H)7.99(d，J＝8.61Hz，2H)8.44(d，J＝2.35Hz，1H)8.62(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：474.5[M+H]+
实例392. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (间甲苯基)烟酰胺
使用间甲苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002103
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.43Hz，3H)2.25(s，3H)2.41(s，3H)2.60(q，J＝7.56Hz，2H)3.43-3.65(m，3H)3.77(dd，J＝12.52，7.04Hz，1H)4.35(br d，J＝4.30Hz，1H)4.62-4.74(m，3H)7.09(s，2H)7.16(s，1H)7.25(br d，J＝7.43Hz，1H)7.36(t，J＝7.63Hz，1H)7.42-7.51(m，2H)8.31(d，J＝1.96Hz，1H)8.65(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：445.3[M+H]+
实例393. 4-(6-氨基-5-(((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3- 基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)苯甲酸
使用4-羧基苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002111
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.43Hz，3H)2.23(s，3H)2.59(q，J＝7.56Hz，2H)3.34-3.51(m，2H)3.52-3.67(m，1H)3.76(br d，J＝7.43Hz，1H)4.13(br s，1H)4.57-4.69(m，3H)7.02-7.10(m，2H)7.14(s，1H)7.79(br d，J＝8.22Hz，2H)8.13(br d，J＝8.22Hz，2H)8.37-8.45(m，1H)8.73(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI，m/z)：475.4[M+H]+
实例394. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- 苯基烟酰胺
使用苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002112
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.25(s，3H)2.61(q，J＝7.43Hz，2H)3.42-3.51(m，1H)3.51-3.65(m，2H)3.77(dd，J＝12.91，7.04Hz，1H)4.35(br d，J＝4.30Hz，1H)4.57-4.76(m，3H)7.06-7.13(m，2H)7.17(s，1H)7.35-7.58(m，3H)7.68(d，J＝7.04Hz，2H)8.33(d，J＝2.35Hz，1H)8.74(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：431.5[M+H]+
实例395. 6-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)- [3，4′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用吡啶-4-硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002121
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(t，J＝7.63Hz，3H)2.26(s，3H)2.62(q，J＝7.56Hz，2H)3.47(br d，J＝12.52Hz，1H)3.52-3.67(m，2H)3.77(br dd，J＝12.72，6.85Hz，1H)4.34(br d，J＝3.91Hz，1H)4.61-4.78(m，3H)7.07-7.13(m，2H)7.13-7.19(m，1H)7.99(dd，J＝8.02，5.67Hz，1H)8.56(d，J＝1.96Hz，1H)8.68-8.82(m，3H)9.14(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：432.3[M+H]+
实例396. 6-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)- [3，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
使用吡啶-3-硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002122
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(t，J＝7.63Hz，3H)2.26(s，3H)2.62(q，J＝7.56Hz，2H)3.47(br d，J＝12.52Hz，1H)3.52-3.67(m，2H)3.77(br dd，J＝12.72，6.85Hz，1H)4.34(br d，J＝3.91Hz，1H)4.60-4.78(m，3H)7.07-7.13(m，2H)7.17(d，J＝7.06Hz，1H)7.18(s，1H)7.99(dd，J＝8.02，5.67Hz，1H)8.56(d，J＝1.96Hz，1H)8.67-8.83(m，3H)9.14(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：432.3[M+H]+
实例397. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- 乙烯基烟酰胺
使用乙烯基三氟硼酸钾，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002131
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(t，J＝7.43Hz，3H)2.26(s，3H)2.61(q，J＝7.56Hz，2H)3.44-3.65(m，3H)3.76(br dd，J＝12.91，7.04Hz，1H)4.33(br d，J＝3.91Hz，1H)4.59-4.74(m，3H)5.42(d，J＝10.96Hz，1H)5.94(d，J＝17.61Hz，1H)6.66(dd，J＝17.80，11.15Hz，1H)7.10(s，2H)7.16(s，1H)8.02-8.08(m，1H)8.66(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：381.3[M+H]+
实例398. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-氟苯基)烟酰胺
使用4-氟苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002132
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.25(s，3H)2.60(q，J＝7.63Hz，2H)3.44-3.59(m，2H)3.76(dd，J＝12.62，7.34Hz，2H)4.25-4.38(m，1H)4.61-4.71(m，3H)7.03-7.12(m，2H)7.14-7.24(m，3H)7.60-7.69(m，2H)8.32(d，J＝2.35Hz，1H)8.48(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：499.3[M+H]+
实例399. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-甲酰基苯基)烟酰胺
使用4-甲酰基苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002133
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.30(t，J＝7.63Hz，3H)2.26(br s，3H)2.58(q，J＝7.63Hz，2H)，3.43-3.49(m，1H)3.50-3.65(m，2H)3.77(dd，J＝12.62，6.75Hz，1H)，4.17(brs，1H)4.64(br s，2H)4.77(br s，1H)6.59(br s，2H)7.05-7.20(m，3H)7.55-7.73(m，2H)7.86(br d，J＝5.28Hz，2H)8.04(br s，1H)8.46(br s，1H)9.86(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：459.5[M+H]+
实例400. 2-氨基-5-(4-氰苯基)-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡 咯烷-3-基)烟酰胺
使用4-氰苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002141
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.34Hz，3H)2.25(s，3H)2.60(q，J＝7.63Hz，2H)3.43-3.49(m，1H)3.50-3.65(m，2H)3.77(dd，J＝12.62，6.75Hz，1H)4.35(br d，J＝4.11Hz，1H)4.62-4.74(m，3H)7.04-7.14(m，2H)7.16(s，1H)7.78-7.84(m，2H)7.84-7.88(m，2H)8.39-8.52(m，1H)8.59(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：456.3[M+H]+
实例401. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)烟酰胺
使用4-甲基磺酰基苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002142
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.34Hz，3H)2.25(s，3H)2.60(q，J＝7.63Hz，2H)2.98(s，3H)3.43-3.49(m，1H)3.50-3.65(m，2H)3.76(dd，J＝12.62，7.34Hz，1H)4.33-4.38(m，1H)4.62-4.71(m，3H)7.05-7.13(m，2H)7.16(s，1H)7.36(d，J＝8.80Hz，2H)7.65(d，J＝8.22Hz，2H)8.32(d，J＝1.76Hz，1H)8.59(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：524.6[M+H]+
实例402. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-苯氧基苯基)烟酰胺
使用4-苯氧基苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002151
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.25(s，3H)2.56-2.65(m，2H)3.46(br d，J＝12.33Hz，1H)3.52-3.61(m，2H)3.76(s，1H)4.32-4.40(m，1H)4.62-4.73(m，3H)7.02(d，J＝7.63Hz，2H)7.04-7.12(m，4H)7.13-7.19(m，2H)7.38(t，J＝7.92Hz，2H)7.66(d，J＝8.80Hz，2H)8.29-8.34(m，1H)8.68(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：523.7[M+H]+
实例403. 5-([1，1′-联苯]-4-基)-2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄 基)氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
使用4-联苯硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002152
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.25(s，3H)2.60(q，J＝7.63Hz，2H)3.47(br d，J＝12.91Hz，1H)3.51-3.62(m，2H)3.77(dd，J＝12.33，7.04Hz，1H)4.31-4.40(m，1H)4.63-4.73(m，3H)7.05-7.14(m，2H)7.17(s，1H)7.34(s，1H)7.36(br d，J＝7.63Hz，1H)7.45(t，J＝7.63Hz，2H)7.64(d，J＝7.63Hz，2H)7.70-7.79(m，3H)8.40(d，J＝1.76Hz，1H)8.64(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：507.4[M+H]+
实例404. 2-氨基-5-(4-(苄氧基)苯基)-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基) 氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
使用4-苄氧基苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002161
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.24(s，3H)2.60(q，J＝7.63Hz，2H)3.46(br d，J＝12.91Hz，1H)3.49-3.60(m，2H)3.76(dd，J＝12.91，7.04Hz，1H)4.28-4.36(m，1H)4.60-4.73(m，3H)5.13(s，2H)7.03-7.13(m，4H)7.16(s，1H)7.23-7.32(m，1H)7.36(t，J＝7.63Hz，2H)7.43(d，J＝7.04Hz，2H)7.59(d，J＝8.80Hz，2H)8.23-8.29(m，1H)8.60(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：537.8[M+H]+
实例405. 2-氨基-5-(4-(二甲氨基)苯基)-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄 基)氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
Figure BDA0001638669520002162
使用4-二甲氨基苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.25(s，3H)2.60(q，J＝7.24Hz，2H)3.07(s，6H)3.47(br d，J＝12.91Hz，1H)3.57(ddd，J＝18.78，12.91，3.52Hz，2H)3.76(br dd，J＝12.91，7.04Hz，1H)4.32-4.37(m，1H)4.61-4.72(m，3H)7.02-7.12(m，4H)7.16(s，1H)7.62(d，J＝8.80Hz，2H)8.26(d，J＝1.76Hz，1H)8.69(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：474.4[M+H]+
实例406. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (喹啉-3-基)烟酰胺
Figure BDA0001638669520002171
使用喹啉-3-硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.17(t，J＝7.34Hz，3H)2.25(s，3H)2.61(q，J＝7.24Hz，2H)3.48(br d，J＝12.91Hz，1H)3.57-3.69(m，2H)3.78(br dd，J＝12.91，7.04Hz，1H)4.34-4.42(m，1H)4.61-4.75(m，3H)7.05-7.15(m，2H)7.18(s，1H)7.78-7.93(m，1H)7.93-8.09(m，1H)8.18(br dd，J＝8.22，3.52Hz，2H)8.63(d，J＝1.76Hz，1H)8.86(d，J＝2.35Hz，1H)8.99-9.07(m，1H)9.37(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI，m/z)：482.6[M+H]+
实例407. 2-氨基-5-(苯并呋喃-2-基)-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧 基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
Figure BDA0001638669520002172
使用苯并[b]呋喃-2-硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.25(s，3H)2.61(q，J＝7.63Hz，2H)3.48(br d，J＝12.33Hz，1H)3.53(br dd，J＝12.91，2.93Hz，1H)3.60(br dd，J＝12.91，4.70Hz，1H)3.78(br dd，J＝12.62，7.34Hz，1H)4.37(br s，1H)4.63-4.72(m，3H)7.04-7.14(m，2H)7.15-7.20(m，2H)7.20-7.26(m，1H)7.29(br t，J＝7.63Hz，1H)7.51(d，J＝8.22Hz，1H)7.58(br d，J＝7.63Hz，1H)8.57(d，J＝1.76Hz，1H)8.60(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：471.5[M+H]+
实例408. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (萘-1-基)烟酰胺
使用2-亚萘硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002181
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.24(s，3H)2.60(q，J＝7.43Hz，2H)3.48(br d，J＝12.91Hz，1H)3.53-3.69(m，2H)3.78(dd，J＝12.91，7.04Hz，1H)4.31-4.46(m，1H)4.55-4.72(m，3H)7.05-7.14(m，2H)7.17(s，1H)7.47-7.58(m，2H)7.79(dd，J＝8.22，1.76Hz，1H)7.85-8.02(m，3H)8.16(s，1H)8.47(d，J＝1.76Hz，1H)8.78(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：481.4[M+H]+
实例409. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
使用4-三氟甲基苯硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002182
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.25(s，3H)2.61(q，J＝7.24Hz，2H)3.45(br d，J＝12.32Hz，1H)3.49-3.62(m，2H)3.75(dd，J＝12.62，6.75Hz，1H)4.26-4.38(m，1H)4.61-4.72(m，3H)7.03-7.13(m，2H)7.16(s，1H)7.33(td，J＝10.12，6.75Hz，2H)7.53-7.69(m，2H)8.29(s，1H)8.48(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：499.6[M+H]+
实例410. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (2，4，5-三氟苯基)烟酰胺
使用2，4，5-三氟苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002183
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.25(s，3H)2.61(q，J＝7.24Hz，2H)3.45(br d，J＝12.32Hz，1H)3.49-3.62(m，2H)3.75(dd，J＝12.62，6.75Hz，1H)4.26-4.38(m，1H)4.61-4.72(m，3H)7.03-7.13(m，2H)7.16(s，1H)7.33(td，J＝10.12，6.75Hz，1H)7.53-7.63(m，1H)8.29(s，1H)8.48(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：485.3[M+H]+
实例411. 2-氨基-5-(4-(氰甲基)苯基)-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基) 氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
使用4-氰甲基苯基硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002191
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(td，J＝7.63，2.35Hz，3H)2.24(d，J＝4.11Hz，3H)2.59(qd，J＝7.53，3.23Hz，2H)3.45-3.56(m，1H)3.67-3.74(m，1H)3.77-3.88(m，1H)3.93(s，2H)3.98(br dd，J＝11.44，6.16Hz，1H)4.11-4.28(m，1H)4.58-4.70(m，3H)7.07(s，2H)7.14(s，1H)7.86(d，J＝2.93Hz，1H)8.02(s，1H)8.19(d，J＝11.15Hz，1H)8.24(d，J＝1.76Hz，1H)8.59(dd，J＝7.04，2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：470.8[M+H]+
实例412. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用1-(4-N-Boc-哌啶)吡唑-4-硼酸，如实例388所述获得标题化合物，并且接着用TFA进行实保护。
Figure BDA0001638669520002192
MS(ESI，m/z)：504.3[M+H]+
实例413. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用1-(4-N-甲基哌啶)吡唑-4-硼酸，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002201
MS(ESI，m/z)：518.3[M+H]+
实例414. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-(苄氧基)吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)烟酰胺
使用叔丁基(3S，4S)-3-氨基-4-(苄氧基)吡咯烷-1-甲酸酯，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002202
MS(ESI，m/z)：393.2[M+H]+
实例415. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S，4S)-4-((4-甲基苄基)氧 基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
使用叔丁基(3S，4S)-3-氨基-4-((4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002203
MS(ESI，m/z)：407.2[M+H]+
实例416. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用叔丁基(3S，4S)-3-氨基-4-((3-乙基苄基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002211
MS(ESI，m/z)：421.2[M+H]+
实例417. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-氟苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用叔丁基(3S，4S)-3-氨基-4-((3-乙基-4-氟苄基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002212
MS(ESI，m/z)：439.2[M+H]+
实例418. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((4-氯-3-乙基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用叔丁基(3S，4S)-3-氨基-4-((4-氯-3-乙基苄基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯，如实例388所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002213
MS(ESI，m/z)：455.2[M+H]+
实例419. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)烟酰胺
用于制备实例419的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520002221
中间体30.
向中间体29(400mg，0.7mmol)和4-羧基苯基硼酸(230mg，1.10mmol)在4ml的1，4-二噁烷/水(3/1)中的混合物中添加K2CO3(310mg，2.2mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(40mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出350mg的灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.43Hz，3H)1.46(br d，J＝1.96Hz，9H)2.23(s，3H)2.59(q，J＝7.56Hz，2H)3.40-3.51(m，2H)3.52-3.65(m，1H)3.76(br d，J＝7.43Hz，1H)4.13(br s，1H)4.57-4.74(m，3H)7.06(s，2H)7.14(s，1H)7.79(br d，J＝8.22Hz，2H)8.13(br d，J＝8.22Hz，2H)8.37-8.45(m，1H)8.73(d，J＝1.56Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：575.3[M+H]+
实例419. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)烟酰胺
向中间体30(12mg，0.02mmol)和三乙胺(0.04ml，0.03mmol)在0.2ml的DMF中的混合物中添加HATU(10mg，0.03mmol)，接着添加4-氨基-1-甲基哌啶(0.03ml，0.02mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加饱和碳酸氢钠溶液。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗残余物用0.5ml的CH2Cl2/TFA(10/1)溶解并将混合物搅拌2小时。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供10mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)1.86-1.98(m，2H)2.23(br s，3H)2.25(s，3H)2.61(q，J＝7.70Hz，2H)2.89(s，3H)3.10-3.26(m，2H)3.47(br d，J＝12.52Hz，1H)3.52-3.66(m，3H)3.77(dd，J＝12.72，6.85Hz，1H)4.11-4.23(m，1H)4.32-4.43(m，1H)4.53-4.77(m，3H)7.05-7.14(m，2H)7.17(s，1H)7.81(d，J＝8.22Hz，2H)7.88-7.99(m，2H)8.42(d，J＝1.96Hz，1H)8.74(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：571.4[M+H]+
实例420. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-((4-甲基环己基)氨基甲酰基)苯基)烟酰胺
使用4-甲基环己胺，如实例419所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002231
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.93(d，J＝6.46Hz，1H)1.00(d，J＝6.46Hz，2H)1.09(br d，J＝14.09Hz，1H)1.16(t，J＝7.63Hz，3H)1.38-1.48(m，2H)1.59-1.73(m，3H)1.75-1.84(m，2H)1.96(br d，J＝11.15Hz，1H)2.25(s，3H)2.60(q，J＝7.63Hz，2H)3.32-3.36(m，1H)3.47(br d，J＝12.91Hz，1H)3.51-3.61(m，2H)3.76(dd，J＝12.91，7.04Hz，2H)3.99(brs，1H)4.35(br s，1H)4.62-4.72(m，3H)7.03-7.14(m，2H)7.16(s，1H)7.76(dd，J＝8.51，4.40Hz，2H)7.91(dd，J＝8.22，2.35Hz，2H)8.42(d，J＝2.35Hz，1H)8.58-8.62(m，1H)；
MS(ESI，m/z)：570.5[M+H]+
实例421. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基)烟酰胺
使用4-甲基哌啶，如实例419所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002241
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.98(d，J＝6.46Hz，3H)1.09-1.22(m，3H)1.16(t，，J＝7.63，3H)1.62(br d，J＝11.74Hz，1H)1.66-1.74(m，2H)1.79(br d，J＝12.91Hz，1H)2.23(s，3H)2.53-2.63(q，J＝7.63Hz，2H)2.85(br t，J＝12.33Hz，1H)3.11(br t，J＝12.33Hz，1H)3.39-3.49(m，2H)3.55-3.61(m，1H)3.68(br d，J＝12.91Hz，1H)3.75(td，J＝11.74，7.04Hz，1H)4.12(br s，1H)4.58-4.64(m，3H)7.02-7.11(m，2H)7.13(s，1H)7.51(d，J＝8.22Hz，2H)7.76(d，J＝8.22Hz，2H)8.36(d，J＝1.76Hz，1H)8.70(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：556.5[M+H]+
实例422. 2-氨基-5-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4- 甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
使用二甲胺，如实例419所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002242
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.15(t，J＝7.63Hz，3H)2.22(s，3H)2.58(q，J＝7.63Hz，2H)3.01(s，3H)3.11(s，3H)3.38-3.50(m，2H)3.52-3.66(m，1H)3.67-3.81(m，1H)4.12(br s，1H)4.57-4.68(m，3H)7.05(s，2H)7.13(s，1H)7.54(d，J＝8.80Hz，2H)7.75(d，J＝8.22Hz，2H)8.36(d，J＝1.76Hz，1H)8.68(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：502.4[M+H]+
实例423. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
用于制备实例423的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520002251
中间体31.
使用中间体29和4-甲酰基苯基硼酸，如针对中间体30的合成所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CDCl3)
ppm 1.30(t，J＝7.63Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.26(br s，3H)2.58(q，J＝7.63Hz，2H)3.37-3.84(m，4H)4.17(br s，1H)4.64(br s，2H)4.77(br s，1H)6.59(br s，2H)7.05-7.20(m，3H)7.55-7.73(m，2H)7.86(br d，J＝5.28Hz，2H)8.04(br s，1H)8.46(br s，1H)9.86(brs，1H)；
MS(ESI，m/z)：559.4[M+H]+
实例423. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)烟酰胺
向中间体31(40mg，0.07mmol)在0.4ml的二氯乙烷中的混合物中添加4-甲基哌啶(0.017ml，0.14mmol)，接着添加NaBH(OAc)3(30mg，0.21mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，并且然后添加水。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗残余物用0.5ml的CH2Cl2/TFA(10/1)溶解并将混合物搅拌2小时。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供10mg的标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.99(d，J＝6.46Hz，3H)1.16(t，J＝7.34Hz，3H)1.34-1.46(m，2H)1.91(br d，J＝14.09Hz，2H)2.25(s，3H)2.61(q，J＝7.63Hz，2H)2.93-3.07(m，2H)3.43-3.49(m，3H)3.57(ddd，J＝16.43，12.91，3.52Hz，2H)3.76(dd，J＝12.62，6.75Hz，2H)4.27-4.39(m，3H)4.59-4.76(m，3H)7.05-7.14(m，2H)7.17(s，1H)7.60(d，J＝8.22Hz，2H)7.80(d，J＝8.22Hz，2H)8.39(d，J＝1.76Hz，1H)8.67(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：542.3[M+H]+
实例424. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)-5- (4-(吗啉代甲基)苯基)烟酰胺
使用吗啉，如实例423所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002261
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)2.25(s，3H)2.61(q，J＝7.63Hz，2H)3.09-3.27(m，2H)3.31-3.40(m，2H)3.46(d，J＝12.33Hz，1H)3.52-3.67(m，2H)3.76(br dd，J＝12.91，7.04Hz，1H)3.77(br s，2H)4.03(br s，2H)4.35(br d，J＝4.11Hz，1H)4.41(s，2H)4.63-4.71(m，2H)4.72(br d，J＝6.46Hz，1H)7.06-7.12(m，2H)7.17(s，1H)7.63(d，J＝8.22Hz，2H)7.82(d，J＝8.22Hz，2H)8.40(d，J＝2.35Hz，1H)8.66-8.70(m，1H)；
MS(ESI，m/z)：530.3[M+H]+
实例425. 2-氨基-5-(4-((3，3-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-N-((3S，4S)-4-((3- 乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
使用3，3-二氟哌啶，如实例423所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002262
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.63Hz，3H)1.97-2.09(m，2H)2.15(br s，2H)2.25(s，3H)2.61(q，J＝7.63Hz，2H)3.22-3.28(m，2H)3.38-3.49(m，4H)3.50-3.66(m，2H)3.76(dd，J＝12.33，7.04Hz，1H)4.35(br d，J＝4.70Hz，1H)4.40(s，2H)4.62-4.73(m，3H)7.07-7.12(m，2H)7.17(s，1H)7.61(d，J＝8.22Hz，2H)7.81(d，J＝8.22Hz，2H)8.40(d，J＝2.35Hz，1H)8.61(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：564.3[M+H]+
实例426. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)-1-甲基吡咯烷- 3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
用于制备实例426的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520002271
向在0.4ml的1，2-二氯乙烷中的化合物388(40mg，0.09mmol)中添加甲醛(0.015ml，0.18mmol)，接着添加NaBH(OAc)3(38mg，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加水。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供30mg的标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.12-1.17(m，3H)2.23(s，3H)2.55-2.65(m，2H)3.01(s，3H)3.43-3.54(m，1H)3.60-3.71(m，1H)3.73-3.84(m，1H)3.92(s，3H)4.08-4.23(m，1H)4.31-4.45(m，1H)4.62-4.70(m，2H)4.72(br d，J＝5.87Hz，1H)7.04-7.11(m，2H)7.15(s，1H)7.88(s，1H)8.05(s，1H)8.26(d，J＝2.35Hz，1H)8.66(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：449.3[M+H]+
实例427. 2-氨基-N-((3S，4S)-1-苄基-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷- 3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用苯甲醛，如实例426所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002272
MS(ESI，m/z)：525.7[M+H]+
实例428. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)-1-(3-苯基丙基) 吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用3-苯基丙醛，如实例426所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002281
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.14(t，J＝7.63Hz，3H)1.97-2.13(m，2H)2.22(s，3H)2.58(q，J＝7.63Hz，2H)2.70(t，J＝7.63Hz，2H)3.27(t，J＝7.63Hz，2H)3.43-3.54(m，1H)3.60-3.71(m，1H)3.73-3.84(m，1H)3.92(s，3H)4.08-4.23(m，1H)4.36(br s，1H)4.6-4.72(m，3H)7.01-7.10(m，2H)7.12-7.15(m，1H)7.15-7.30(m，5H)7.87(s，1H)8.04(s，1H)8.25(d，J＝1.76Hz，1H)8.64(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：553.3[M+H]+
实例429. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)-1-苯乙基吡咯 烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用苯乙醛，如实例426所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002282
MS(ESI，m/z)：539.3[M+H]+
实例430. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)-1-异丁基吡咯 烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用异丁醛，如实例426所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002291
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.04(br d，J＝3.52Hz，6H)1.14(t，J＝7.63Hz，3H)2.10(dt，J＝13.65，6.97Hz，1H)2.22(s，3H)2.58(q，J＝7.63Hz，2H)3.14(br d，J＝6.46Hz，2H)3.32-3.42(m，1H)3.52(br s，1H)3.70-3.83(m，1H)3.93(s，3H)3.99-4.17(m，1H)4.41(br d，J＝16.43Hz，1H)4.59-4.75(m，3H)7.02-7.12(m，2H)7.15(br s，1H)7.87(br s，1H)8.05(br d，J＝11.15Hz，1H)8.28(d，J＝1.76Hz，1H)8.59(br s，1H)；
MS(ESI，m/z)：491.3[M+H]+
实例431. 2-氨基-N-((3S，4S)-1-丁基-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷- 3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用丁醛，如实例426所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002292
MS(ESI，m/z)：491.4[M+H]+
实例432. 2-氨基-N-((3S，4S)-1-乙基-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)吡咯烷- 3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用乙醛，如实例426所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002293
MS(ESI，m/z)：463.3[M+H]+
实例433. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((3-乙基-4-甲基苄基)氧基)-1-甲基吡咯烷- 3-基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
从化合物359，如实例426所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002301
MS(ESI，m/z)：532.3[M+H]+
实例434和实例435.
用于制备实例434和435的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520002302
中间体32.
向中间体2(350mg，1.60mmol)和三乙胺(0.34ml，2.41mmol)在4ml的DMF中的混合物中添加HATU(732mg，1.92mmol)，接着添加叔丁基(3S，4S)-3-氨基-4-((4-溴苄基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯(657mg，1.76mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加饱和碳酸氢钠溶液。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出700mg的灰白色固体。
1H NMR(600MHz，CDCl3)
ppm 1.43(br s，9H)3.42(br d，J＝10.56Hz，1H)3.51-3.65(m，2H)3.80(dd，J＝12.03，5.58Hz，1H)3.89(s，3H)4.03-4.20(m，1H)4.54-4.77(m，3H)6.29(br s，2H)7.25(brd，J＝8.22Hz，2H)7.46(br d，J＝8.22Hz，2H)7.53(br s，1H)7.57-7.67(m，2H)8.29(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：571.2[M+H]+
实例434. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S，4S)-4-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
向中间体32(40mg，0.07mmol)和4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基硼酸频哪醇酯(27mg，0.08mmol)在0.4ml的1，4-二噁烷/水(3/1)中的混合物中添加K2CO3(29mg，0.21mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(4mg，0.003mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗残余物用0.5ml的CH2Cl2/TFA(10/1)溶解并将混合物搅拌2小时。真空浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供30mg的标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 2.88(s，3H)2.91-3.13(m，4H)3.31-3.46(m，4H)3.52-3.65(m，3H)3.80(dd，J＝12.91，7.04Hz，1H)3.87-3.96(m，5H)4.39-4.45(m，1H)4.71-4.83(m，3H)7.46(br d，J＝8.22Hz，2H)7.49(br d，J＝8.22Hz，2H)7.62(dd，J＝8.22，2.35Hz，4H)7.87(s，1H)8.04(s，1H)8.25(d，J＝1.76Hz，1H)8.65(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：581.4[M+H]+
实例435. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S，4S)-1-甲基-4-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
向化合物434(52mg，0.09mmol)在0.4ml的1，2-二氯乙烷中的混合物中添加甲醛(0.015ml，0.18mmol)，接着添加NaBH(OAc)3(38mg，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加水。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供35mg的标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 2.94(s，3H)3.04(s，3H)3.36-3.47(m，6H)3.48-3.58(m，6H)3.91(s，3H)4.27(s，2H)4.44(br s，1H)4.72-4.83(m，3H)7.49(d，J＝8.22Hz，2H)7.53(d，J＝8.22Hz，2H)7.61(d，J＝8.22Hz，2H)7.66(d，J＝8.22Hz，2H)7.86(s，1H)8.03(s，1H)8.22(d，J＝1.76Hz，1H)8.67(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：595.3[M+H]+
实例436. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S，4S)-4-((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
使用(4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例434所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002321
MS(ESI，m/z)：649.3[M+H]+
实例437. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S，4S)-1-甲基-4-((4′-((4- 甲基哌嗪-1-基)甲基)-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
从化合物436，如实例435所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002322
MS(ESI，m/z)：663.3[M+H]+
实例438. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S，4S)-4-((4′-(1-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
使用(4-乙酰基苯基)硼酸，如实例434所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002331
MS(ESI+)m/z 595.3[M+H]+
实例439. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S，4S)-1-甲基-4-((4′-(1- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)吡咯烷-3-基)烟酰胺
从化合物438，如实例435所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002332
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.65(d，J＝7.04Hz，3H)2.90(s，3H)3.05(s，3H)3.08-3.17(m，2H)3.46(br s，4H)3.93(s，3H)4.16(br d，J＝6.65Hz，2H)4.49(s，1H)4.75-4.87(m，3H)7.51(dd，J＝8.22，4.70Hz，4H)7.57-7.70(m，4H)7.88(s，1H)8.05(s，1H)8.26(d，J＝1.96Hz，1H)8.68(d，J＝1.96Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 609.4[M+H]+
实例440. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((4′-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙-2-基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙-2-基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例434所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002333
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.77(s，6H)3.50-3.68(m，6H)3.80(s，1H)3.83-3.89(m，2H)3.92(s，3H)4.42(br d，J＝4.30Hz，1H)4.73-4.88(m，3H)7.52(d，J＝8.22Hz，2H)7.65(d，J＝8.22Hz，2H)7.67-7.84(m，3H)7.86-7.92(m，1H)8.06(s，1H)8.26(d，J＝2.35Hz，1H)8.70(d，J＝2.35Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：639.4[M+H]+
实例441. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((4′-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙-2-基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
从化合物440，如实例435所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002341
MS(ESI，m/z)：653.4[M+H]+
实例442. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((4′-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例434所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002342
MS(ESI，m/z)：625.4[M+H]+
实例443. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((4′-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
从化合物442，如实例435所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002351
MS(ESI，m/z)：639.4[M+H]+
实例444. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((4′-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3′- (三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例434所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002352
MS(ESI，m/z)：679.3[M+H]+
实例445. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((4′-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3′- (三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)烟酰胺
使用1-(4-溴-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪，如实例435所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002353
MS(ESI，m/z)：693.3[M+H]+
实例446. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((4′-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例434所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002361
MS(ESI，m/z)：611.3[M+H]+
实例447. 2-氨基-N-((3S，4S)-4-((4′-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
从化合物446，如实例435所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002362
MS(ESI，m/z)：625.4[M+H]+
实例448. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S，4R)-4-((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3-基)烟酰胺
用于制备实例448的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520002371
中间体33.
使用中间体2和(3S，4R)-4-((4-溴代苄基)氧基)四氢呋喃-3-胺，如针对中间体4所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 3.81(td，J＝10.27，2.35Hz，2H)3.91(s，3H)4.05(dd，J＝9.98，5.28Hz，1H)4.11(dd，J＝9.39，5.87Hz，1H)4.13-4.16(m，1H)4.55(dd，J＝3.81，2.05Hz，1H)4.60(s，2H)4.63(d，J＝12.33Hz，1H)4.74(d，J＝12.33Hz，1H)7.30(m，J＝8.22Hz，2H)7.45-7.49(m，2H)7.78(s，1H)7.90(s，1H)8.07(d，J＝2.35Hz，1H)8.26(d，J＝1.76Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：472.1[M+H]+
实例4482-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S，4R)-4-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3-基)烟酰胺
使用中间体33，如实例172所述获得标题化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 2.87(s，3H)3.80-3.89(m，4H)3.92(s，3H)4.04-4.15(m，2H)4.19-4.25(m，1H)4.57-4.63(m，1H)4.71(d，J＝11.74Hz，1H)4.82(d，J＝11.74Hz，1H)7.40-7.51(m，4H)7.57-7.63(m，4H)7.88(s，1H)8.02(s，1H)8.23(s，1H)8.62(s，1H)；
MS(ESI，m/z)：582.3[M+H]+
实例449. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S，4R)-4-((4′-((4-甲基哌 嗪-1-基)甲基)-3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3-基)烟酰胺
使用(4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例448所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002381
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.91(s，3H)3.80-3.91(m，3H)3.94(s，2H)4.12(td，J＝9.59，5.48Hz，2H)4.23(br s，1H)4.62(br s，1H)4.74(d，J＝12.13Hz，1H)7.52(d，J＝8.61Hz，2H)7.65(d，J＝8.22Hz，2H)7.88(d，J＝13.30Hz，4H)8.03(s，1H)8.25(d，J＝1.96Hz，1H)8.63(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：650.3[M+H]+
实例450. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((3S，4R)-4-((4′-(2-(4-甲基 哌嗪-1-基)丙-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3-基)烟酰胺
使用(4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例448所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002382
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.62(s，6H)2.89(s，3H)3.04(br s，2H)3.34-3.47(m，4H)3.82-3.91(m，2H)3.93(s，3H)4.12(td，J＝10.56，5.48Hz，2H)4.22(br s，1H)4.61(brs，1H)4.66-4.77(m，1H)4.81-4.88(m，1H)7.47(d，J＝7.83Hz，2H)7.58-7.70(m，6H)7.89(s，1H)8.03(s，1H)8.24(d，J＝1.96Hz，1H)8.65(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：610.2[M+H]+
实例451. 2-氨基-N-((3S，4R)-4-((4′-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-[1， 1′-联苯]-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例448所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002391
MS(ESI，m/z)：612.3[M+H]+
实例452. 2-氨基-N-((3S，4R)-4-((4′-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3′- (三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰 胺
使用(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例448所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002392
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.62(br s，4H)3.25-3.29(m，2H)3.34-3.40(m，2H)3.82-3.84(m，2H)3.85-3.91(m，2H)3.94(s，2H)4.06-4.17(m，2H)4.23(br s，1H)4.62(brs，1H)4.74(m，1H)7.52(m，J＝8.22Hz，2H)7.65(m，J＝8.22Hz，2H)7.86(s，2H)7.89(s，2H)8.03(s，1H)8.25(d，J＝1.96Hz，1H)8.63(d，J＝1.96Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：680.3[M+H]+
实例453. 2-氨基-N-((3S，4R)-4-((4′-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙-2-基)- [1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
使用(4-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙-2-基)苯基)硼酸频哪醇酯，如实例448所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002401
MS(ESI，m/z)：640.2[M+H]+
实例454. 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(反式-4-((4′-((4-甲基哌嗪- 1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3-基)烟酰胺
使用反式-4-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3-胺，如实例448所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002402
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.88(s，3H)3.76-3.89(m，4H)4.09(ddd，J＝16.92，9.88，5.28Hz，2H)4.20(br d，J＝4.70Hz，1H)4.57(br s，1H)4.70(br d，J＝11.74Hz，1H)6.98(dd，J＝7.43，6.26Hz，1H)7.46(d，J＝8.22Hz，4H)7.56-7.67(m，4H)7.99-8.06(m，1H)8.40(dd，J＝7.43，1.56Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：582.3[M+H]+
实例455. 2-氨基-N-(反式-4-((4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-4- 基)甲氧基)四氢呋喃-3-基)烟酰胺
使用2-氨基烟酸和反式-4-((4-溴代苄基)氧基)四氢呋喃-3-胺，如实例448所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002403
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.88(s，3H)3.76-3.89(m，4H)4.09(ddd，J＝16.92，9.88，5.28Hz，2H)4.20(br d，J＝4.70Hz，1H)4.57(br s，1H)4.70(br d，J＝11.74Hz，1H)6.98(dd，J＝7.43，6.26Hz，1H)7.46(d，J＝8.22Hz，4H)7.56-7.67(m，4H)7.99-8.06(m，1H)840(dd，J＝7.43，1.56Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：502.3[M+H]+
实例456. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-6-((4-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)苯基)氨基)烟酰胺
用于制备实例456的化合物的方案：
Figure BDA0001638669520002411
中间体34.
向甲基2-氨基-6-氯烟酸酯(100mg，0.54mmol)在3ml的MeOH中的悬浮液中添加2NNaOH(1ml，2mmol)，并将混合物在65℃加热1小时，冷却至室温，中和(1ml的2N HCl)，并过滤所得沉淀，用MeOH洗涤并干燥，以给出80mg的灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.61(d，J＝7.83Hz，1H)7.53(br s，2H)8.01(d，J＝8.22Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：173.2[M+H]+
中间体35.
向中间体34(50mg，0.29mmol)和三乙胺(0.061ml，0.43mmol)在2ml的DMF中的混合物中添加HATU(132mg，0.35mmol)，接着添加(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊烷-1-胺(55mg，0.29mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加饱和碳酸氢钠溶液。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供80mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39-1.52(m，1H)1.68-1.81(m，2H)1.83-1.89(m，1H)1.89-2.02(m，1H)2.27(td，J＝13.69，7.83Hz，1H)3.80-3.87(m，1H)4.27-4.37(m，1H)4.58-4.67(m，2H)5.79(br d，J＝6.26Hz，1H)6.51(br s，2H)6.56(d，J＝7.83Hz，1H)7.25-7.37(m，5H)7.39(d，J＝7.83Hz，1H)；
MS(ESI，m/z)：345.3[M+H]+
实例456. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-6-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)烟酰胺
向中间体35(186mg，1mmol)和4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(240mg，1.2mmol)在5ml的1，4-二噁烷中的混合物中添加480mg的K2CO3，接着添加Pd2(dba)3(30mg，0.3mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以给出170mg的灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.57(br dd，J＝13.30，7.04Hz，1H)1.66-1.87(m，3H)1.97(dt，J＝13.01，6.60Hz，1H)2.13(br dd，J＝13.11，6.85Hz，1H)2.95(s，3H)3.44-3.62(m，4H)3.87-3.97(m，1H)4.17(s，2H)4.31-4.39(m，1H)4.60(s，2H)6.25(d，J＝9.00Hz，1H)7.21-7.35(m，4H)7.43(d，J＝8.22Hz，2H)7.58(d，J＝8.61Hz，2H)8.08(d，J＝9.00Hz，1H)；MS(ESI，m/z)：515.3[M+H]+
实例457. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-6-(苯基氨基)烟酰胺
使用苯胺，如实例456所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002421
MS(ESI，m/z)：403.2[M+H]+
实例458. 2-氨基-N-((1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基)氨基)烟酰胺
使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，如实例456所述获得标题化合物。
Figure BDA0001638669520002431
MS(ESI，m/z)：501.3[M+H]+
生物化学测定
对于SAR(结构-活性关系)和化合物筛选，使用磷酸酪氨酸特异性铽(Tb)标记的抗体，使用荧光素标记的聚-GT(谷氨酸-酪氨酸)作为底物，采用LanthaScreenTM TR-FRET(时间分辨荧光能量转移)测定法。在340nm处通过UV激发后，将来自抗体的Tb供体的能量转移至磷酸化聚GT底物的荧光素，并且荧光素在520nm处发射光。使用495nm处的初级发射强度与520nm处的次级发射强度之间的比率来定量激酶活性的水平。人类c-MER和AXL催化结构域的重组蛋白、荧光素标记的聚-GT底物、Tb标记的抗磷酸化酪氨酸抗体、激酶测定缓冲液和0.5M EDTA溶液购自美国生命技术公司(Life technologies，USA)。该TR-FRET测定在白色低容量384孔板(美国科宁公司(Coming，USA))中进行。为了测量化合物介导的对激酶活性的抑制，在添加200nM荧光素标记的聚-GT底物和10uM ATP之前，将重组激酶与测试化合物一起预孵育20分钟，并且然后使反应在室温下进行1小时。添加10mM EDTA以终止酶反应，并且在与2nM Tb标记的抗体孵育30分钟后确定聚-GT底物的磷酸化水平。荧光强度用EnvisionTM读板器(美国铂金埃尔默公司(PerkinElmer，USA))测量。
在使用BaF3细胞系统的细胞MER激酶测定中
CD8-MerTK是一种嵌合融合蛋白，由其N-末端的人类CD8α(氨基酸1至209)的胞外和跨膜结构域以及其C-末端的MerTK的激酶结构域和胞内部分(氨基酸521-994)组成。为了建立针对MerTK激酶的细胞内激酶测定，用CD8-MerTK转染小鼠淋巴来源的IL-3依赖性Ba/F3细胞。然后针对如下对所得到的Ba/F3-CDM系进行验证，当在不存在IL-3的情况下生长时，Ba/F3-CDM细胞增殖完全依赖于MerTK激酶活性的活性。对于常规的细胞测定，将Ba/F3-CDM细胞以每孔2,000个细胞接种在含有DMEM/10％FBS培养基的384孔细胞培养板中并孵育24小时，然后添加在培养基中预稀释的化合物。化合物处理后，将细胞进一步孵育48小时并测量增殖。为了区别化合物处理后对MerTK激酶的特异性抑制引起的Ba/F3生长抑制与由于化合物的非特异性非预期细胞毒性导致的生长抑制，我们常规地进行Ba/F3细胞(其在IL3补充的生长培养基中生长)的平行对照设置。在存在IL-3的情况下，Ba/F3的增殖不再依赖于MerTK活性。根据制造商的说明用Celltiter-GloTM系统(美国普洛麦格公司(Promega，USA))测量细胞生长和增殖。用Prism6.0软件(美国GraphPad公司)计算半数最大生长抑制浓度(GI50)值。
表1.生化IC50和细胞生长抑制GI50值
Figure BDA0001638669520002441
Figure BDA0001638669520002451
Figure BDA0001638669520002452
Figure BDA0001638669520002453
Figure BDA0001638669520002461
Figure BDA0001638669520002462
Figure BDA0001638669520002471
Figure BDA0001638669520002472
Figure BDA0001638669520002473
Figure BDA0001638669520002481
Figure BDA0001638669520002482
Figure BDA0001638669520002491
Figure BDA0001638669520002492
Figure BDA0001638669520002493
Figure BDA0001638669520002501
Figure BDA0001638669520002502
Figure BDA0001638669520002511
Figure BDA0001638669520002512
Figure BDA0001638669520002513
Figure BDA0001638669520002521
Figure BDA0001638669520002522
Figure BDA0001638669520002531
Figure BDA0001638669520002532
Figure BDA0001638669520002533
Figure BDA0001638669520002541
Figure BDA0001638669520002542
Figure BDA0001638669520002551
Figure BDA0001638669520002552
Figure BDA0001638669520002553
Figure BDA0001638669520002561
++++：IC50＜10，+++：10≤IC50＜100，++：100≤IC50＜1000，+：IC50≥1000nM
++++：GI50＜100，+++：100≤GI50＜500，++：500≤GI50＜1000，+：GI50≥1000nM
如上表1中所示，本发明的杂环化合物显示了Mer的活性，这些化合物可用于预防和/或治疗癌症。

Claims (29)

1.由下式Ib表示的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐：
[式Ib]
Figure FDA0003273085360000011
其中
X是CH或N；
W是CH2、NR11、或O；
V1和V2各自独立地是CR13R13'、NR13、或O；
V1 和V2 中至少一个是CR13R13'；
X1至X5彼此相同或不同，并且各自独立地是CR14或N；
X1至X5中至少一个是CR14；
R3是H、卤素、CN、C1-3烷基、C2-6烯基、芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基或C1-2烷基杂环基，其中芳基、联芳、杂芳基、杂联芳、杂环基、C1-2烷基芳基、C1-2烷基杂芳基或C1-2烷基杂环基可以任选地被一个或多个R9取代；
R8是H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-3烷基芳基或C(＝O)R10，其中C1-6烷基或C1-3烷基芳基可以任选地被一个或多个R9取代；
R9是卤素、羟基、-CN、-NO2、-COOH、-(C＝O)H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR15R16、-L-NR15R16、-L-COOR17、-L-烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-杂芳基、或-L-芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、-L-烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-杂芳基、或-L-芳基可以被卤素、羟基、-CN、-NR15R16、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、芳基、杂环基、-L-杂环基或-(CH2)l-C(＝O)-NR15R16取代；
R10是C1-3烷基或C1-3烷基芳基；
R11是H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-3烷基芳基或C(＝O)R10，其中C1-6烷基或C1-3烷基芳基可以任选地被一个或多个R9取代；
R13和R13'各自独立地是H、C1-3烷基、C2-3羟烷基；
每个R14独立地选自H、卤素、羟基、-CN、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR15R16、-L-烷基、-L-杂环基、-L-杂芳基、或-L-芳基，其中C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基可以任选地被一个或多个R9取代；或多个R14中的相邻基团彼此结合以形成含有NR11、O或S中的1种或2种的3-7元环或杂环，并且该环或杂环可以任选地被1个或2个卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基或SO2R17；
R17是H、C1-3烷基或C1-3烷基芳基；
L是C1-3烷基、C1-3烷基O、C2-6炔基、C3-10环烷基、-(CH2)l-C(＝O)-(CH2)m-、C(＝O)O、-(CH2)l-C(＝O)NH-(CH2)m-、-(CH2)l-NHC(＝O)-(CH2)m-、-(CH2)l-NH-(CH2)m-、NR8、-NH-C(＝O)-CR15R16-NH-C(＝O)-、NHC(＝O)、O、O(C＝O)S、S、S(＝O)、或SO2；并且
l和m各自独立地是0至2的整数，
其中，
芳基和联芳中的芳基各自独立地选自苯基(phenyl)基团、萘基(naphthyl)基团、蒽基(anthracenyl)基团、菲基(phenanthrenyl)基团、芘基(pyrenyl)基团、苝基(perylenyl)基团、并四苯基(tetracenyl)基团、
Figure FDA0003273085360000021
基(chrysenyl)基团、芴基(fluorenyl)基团、苊基(acenaphthacenyl)基团、三亚苯(triphenylene)基团和荧蒽(fluoranthene)基团；
杂芳基和杂联芳中的杂芳基各自独立地选自噻吩基团、呋喃基团、吡咯基团、咪唑基团、噻唑基团、噁唑基团、噁二唑基团、三唑基团、吡啶基基团、三嗪基团、吖啶基(acridyl)基团、哒嗪基团、吡唑基团、喹啉基基团、异喹啉基基团、吲哚基团、咔唑基团、苯并噁唑基团、苯并咪唑基团、苯并噻唑基团、苯并咔唑基团、苯并噻吩基团、二苯并噻吩基团、苯并呋喃基基团、邻二氮杂菲基团、和二苯并呋喃基基团；
杂环基选自吡咯烷基团、吗啉基团、哌嗪基团、哌啶基团、和四氢呋喃基团；
-L-烷基中的烷基是直链或支链C1-6烷基。
2.杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐，其中所述杂环化合物由如下化合物中的任一种表示：
Figure FDA0003273085360000022
Figure FDA0003273085360000031
Figure FDA0003273085360000041
Figure FDA0003273085360000051
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Figure FDA0003273085360000111
Figure FDA0003273085360000121
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Figure FDA0003273085360000141
Figure FDA0003273085360000151
Figure FDA0003273085360000161
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Figure FDA0003273085360000201
Figure FDA0003273085360000211
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Figure FDA0003273085360000261
Figure FDA0003273085360000271
Figure FDA0003273085360000281
3.药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物包含作为活性成分的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐，并用于预防或治疗受Mer激酶的抑制影响的疾病。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中该受Mer激酶的抑制影响的疾病是癌症或免疫相关疾病。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中该癌症选自由以下组成的组：神经胶质瘤、胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、脊索瘤、喉癌、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、维尔姆斯瘤、尤因瘤、膀胱癌、血管肉瘤、内皮肉瘤、腺癌、皮脂腺肉瘤、乳头状肉瘤、乳头状腺肉瘤、囊腺肉瘤、支气管癌、髓样癌、肥大细胞瘤、间皮瘤、滑膜瘤、黑素瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、少突胶质瘤、听神经瘤、成血管细胞瘤、脑膜瘤、松果体瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤、上皮癌、胚胎癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、纤维肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、白血病，以及继发于这些原发性肿瘤的转移性病变。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中该癌症选自由以下组成的组：小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和汗腺癌。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其中该免疫相关疾病选自感染和败血症组成的组。
9.组合物用于制备用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防免疫相关疾病或癌症的药物的用途，所述组合物包含作为活性成分的根据权利要求1或2所述的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述哺乳动物是人类。
11.组合物用于制备用于预防或治疗癌症或免疫相关疾病的药物的用途，所述组合物包含作为活性成分的根据权利要求1或2所述的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐。
12.具有以下结构的杂环化合物或其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003273085360000291
13.药物组合物，其包含根据权利要求12所述的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物包含作为活性成分的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐，所述活性成分的量有效用于预防或治疗受Mer激酶的抑制影响的疾病。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中该受Mer激酶的抑制影响的疾病是癌症或免疫相关疾病。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中该癌症选自由以下组成的组：神经胶质瘤、胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、脊索瘤、喉癌、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、维尔姆斯瘤、尤因瘤、膀胱癌、血管肉瘤、内皮肉瘤、腺癌、皮脂腺肉瘤、乳头状肉瘤、乳头状腺肉瘤、囊腺肉瘤、支气管癌、髓样癌、肥大细胞瘤、间皮瘤、滑膜瘤、黑素瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、少突胶质瘤、听神经瘤、成血管细胞瘤、脑膜瘤、松果体瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤、上皮癌、胚胎癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、纤维肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、白血病，以及继发于这些原发性肿瘤的转移性病变。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其中该癌症选自由以下组成的组：小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和汗腺癌。
18.如权利要求15所述的药物组合物，其中该免疫相关疾病选自感染和败血症组成的组。
19.组合物用于制备用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防免疫相关疾病或癌症的药物的用途，所述组合物包含作为活性成分的根据权利要求12所述的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述哺乳动物是人类。
21.具有以下结构的杂环化合物或其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003273085360000301
22.药物组合物，其包含根据权利要求21所述的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述组合物包含作为活性成分的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐，所述活性成分的量有效用于预防或治疗受Mer激酶的抑制影响的疾病。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中该受Mer激酶的抑制影响的疾病是癌症或免疫相关疾病。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中该癌症选自由以下组成的组：神经胶质瘤、胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、脊索瘤、喉癌、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、维尔姆斯瘤、尤因瘤、膀胱癌、血管肉瘤、内皮肉瘤、腺癌、皮脂腺肉瘤、乳头状肉瘤、乳头状腺肉瘤、囊腺肉瘤、支气管癌、髓样癌、肥大细胞瘤、间皮瘤、滑膜瘤、黑素瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、少突胶质瘤、听神经瘤、成血管细胞瘤、脑膜瘤、松果体瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤、上皮癌、胚胎癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、纤维肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、白血病，以及继发于这些原发性肿瘤的转移性病变。
26.如权利要求24所述的药物组合物，其中该癌症选自由以下组成的组：小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和汗腺癌。
27.如权利要求24所述的药物组合物，其中该免疫相关疾病选自感染和败血症组成的组。
28.组合物用于制备用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防免疫相关疾病或癌症的药物的用途，所述组合物包含作为活性成分的根据权利要求21所述的杂环化合物、其立体异构体、其对映异构体、或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求28所述的用途，其中所述哺乳动物是人类。
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