PL71273B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: John Wyeth and Brother Limited, Taplow Maidenhead (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych tiazoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania pochodnych tiazoliny. Z brytyjskiego opisu patentowe¬ go nr 1 099 389 wiadomo, ze p-bromotiobenzamid ogrzewany z Y^hromoacetooctanem etylu daje ester ety¬ lowy kwasu 2-(p-bromofenylo)tiazol-4-ylo-octowego.Metoda ta podaje, ze w tych samych warunkach mozna otrzymac szereg analogicznych tiaizoli wychodzac z róznych podstawionych chlorowcoketoestrów i róznych podstawionych tiobenzamidów. Inne tiazole, 'kitóre moz¬ na otrzymywac w podobny sposób zostaly opisane w brytyjskich opisach patentowych nr 1 145 884, nr 1 147 626 i w znoszeniach nr nr 48 640/67 i 48 641/67.Przedmiotem wynalazku w powyzszych patentach sa pochodne tiazolu z dwoma podstawnikami arylowymi lub heteroarylowymi, oraz tiazole majace rodnik cyklo- aikilowy w pozycji 2.Stwierdzono, ze jezeli reakcja tego typu jest staran¬ nie prowadzona, mozliwe jest wyodrebnienie pólpro¬ duktu posiadajacego strukture tiazoliny i ze zwiazek ten wykazuje na ogól dzialanie farmakologiczne, w szczególnosci dzialania przeciwzapalne u testowanych zwierzat cieplokrwistych. Tego typu test polega na zahamowaniu obrzeku wywolanego sztucznie u szczu¬ rów i jest opisany przez Wintera i in. Proc. Soc. Biol.Med. III, 554 (1962) i przez ButHe i in. w Nature, 179,629 1957).Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania tia¬ zoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik arylowy, który moze byc równiez heteroarylem, lub cykloalkilowy, R2 10 oznacza nizszy rodnik kwasu alifatycznego zawierajacy 2—6 atomów wegla lub jego pochodna, obejmujaca estry, nitryle i amidy, R3 oznacza wodór, nizszy aflkil oraz podstawiony lub niepodstawiony rodnik arylowy (moze byc heteroarylowy), ponadto jedna z pozycji 4 lub 5 — zawiera rodnik R2, a druga z nich rodnik R3 (termin „nizszy alkil" obejmuje proste i rozgale¬ zione reszty lancuchowe zawierajace do 6 atomów wegla), ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w postaci chlorow- cowodorków mozna otrzymac w wyniku reakcji zwiazku o wzorach ogólnych 2a lub 2b, w których R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chloro- U wiec, z tioamidem o wzorach podanych na rysunku jako wzór 3, R1 w wystepujacych tam wzorach ma równiez znaczenie podane wyzej, w lagodnych warun¬ kach. Temperatury stosowane w reakcji musza byc nizsze od temperatury dehydratacji chlorowcowodorku 20 tiazoliny.Temperatura optymalna jest uzalezniona od wlasci¬ wosci uzytych reagentów, na ogól stosuje sie temperatu¬ ry do 80°C, w wiekszosci przypadków mozna stosowac temperatury ponizej 50°C. Jest równiez bardziej ko- 23 rzystne prowadzenie reakcji w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, w którym powstaly chlorowcowodo- rek tiazoliny jest nierozpuszczalny. Jezeli R2 stanowi reszte kwasu alifatycznego i jezeli reakcje prowadzi sie w izopropanolu w obecnosci weglanu metalu alka- 30 licznego, mozna otrzymac wolny alifatyczny kwas kar- 7127371273 boksylowy tiazoliny. Z drugiej strony, jesit na ogól barefaiej dogodne stosowanie reagentu, w którym R2 oznacza nizszy ester alkilowy (to znaczy zawierajacy od 1—4 atomów wegla) kwasu alifatycznego, np. ester etylowy. Zmieszane odpowiednie ilosci równomolowc reagentów ogrzewano do zadanej temperatury to znaczy do 60—70°C przez okres kilku godzin, w niektórych przypadkach lepiej jest pozostawic przez noc w tem¬ peraturze pokojowej.Otrzymana w ten sposób tiazolinc wyodrebnia sie w znany sposób, np. przez odsaczenie, przesacz zakwa¬ sza sie do wytracenia dodatkowej czesci produktu. Wol¬ na zasade tiazoliny mozna otrzymac z chlorowcowo- dorku dzialaniem alkalii, np. weglanami metalu alka¬ licznego, Ri moze oznaczac fenyl, chlorowcofenyl (np. chloro-, bromo- lub fluorofenyi, nitrofenyi, trójfliuoro- metyiofenyi, nizszy alkilofenyl (metylofenyl), nizszy al- koksyfenyl (np. mctoksyfenyl) nafty!, 2- lub 3- furyl, 2- lub 3-tienyi, cyklopentyi lub cykloheksyi.R2 moze oznaczac reszte kwasu alifatycznego zawie¬ rajacego 2 do 6 atomów wegla lub jego estru, nitryl lub amid. Przykladem najbardziej dogodnych rodników R2 sa reszty kwasu octowego n-propiomiowego, izo-pro- pionowego oraz ich estrów metylowych i etylowych.R3 oznacza korzystnie wodór, metyl lub jeden z pod¬ stawników aryflowych podanych dla R1. Kiedy 4-hy- droksytiazoiiny otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie jako pólprodukty do otrzymywania odpowiednich tiazoli, poddaje sie je odwodnieniu przez ogrzewanie powyzej temperatury dehydratacji szczegól¬ nie w obecnosci kwasu (schemat).Jak juz wspomniano wyzej zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wykazuja czynnosc farmakologiczna, jak np. dzialanie przeciwzapalne. Na ogól stosuje sie je w postaci preparatów farmaceutycznych zawierajacych zwiazek o wzorze ogólnym 1, lub jego sól addycyjna z kwasem i farmakologicznie dopuszczalny nosnik.Zwiazki wedlug wynalazku stosuje sie jako srodki przeciwzapalne, przez podawanie zwierzetom cieplo - krwistym, takim jak myszy, szczury, psy, koty, malpy itd, samych lub w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych razem z farmakologicznie dopuszczalnym nosni¬ kiem. Nosnik moze byc cialem stalym, ciecza, rodza¬ jem kremu tub jakimkolwiek innym znanym srodkiem dopuszczalnym do stosowania. Preparat moze byc w postaci jednostkowej dawki, np. tabletek, kapsulek lub w postaci roztworu. Preparaty moga byc podawane doustnie lub pozajelitowo przez injekcje. Do poda¬ wania pozajelitowego preparat musi byc w postaci sterylnego roztworu albo zawiesiny zawierajacej inne rozpuszczalne substancje, np. dostateczna ilosc soli lub glukozy czyniaca roztwór izotonicznym.Rodzaj nosnika i jego ilosc w stosunku do substancji czynnej zalezy od specyfiki zwiazku, wybranej drogi podawania i normy farmakologicznego stosowania. Do¬ zowanie tiazoliny zmienia sie wraz ze sposobem po¬ dawania i specyfika wybranego zwiazku. Ponadto, mo¬ ze sie zmieniac zaleznie od osobnika w czasie lecze¬ nia. Ogólne leczenie zaczyna sie od podawania malych ilosci, znacznie mniejszych od optymalnej dawki sub¬ stancji. Potem, dawke zwieksza sie stopniowo, az do osiagniecia optymalnego efektu w danych warunkach.Na ogól biorac, preparat stosuje sie korzystnie w ta¬ kim stezeniu, w którym osiaga sie efektywny rezultat bez spowodowania zadnego szkodliwego efektu.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. Kwas 4-(p4romo£enylo)-44iydrok6y- -2-fenylo-24iazolmc^5-octowy. Tiobenzamid (3.43 g), kwas 3-(p-bromobenzoilo)-3-bromo-propionowy (8.4 g) 5 i weglan sodowy (1.33 g) mieszano w temperaturze 60—70°C w 50 ml izo-propanolu w czasie 1H godziny.Ochlodzona mieszanine reakcyjna wlano do wody i do¬ dawano ostroznie weglanu sodowego az do osiagniecia pH = 8. Wodny alkaliczny roztwór ekstrahowano ete- io rem, zadano weglem aktywnym i odsaczono. Zebrano (6.12 g) zestalonego przesaczu. Po przekrystaiizowaniu otrzymano produkt koncowy w postaci bezbarwnych mikro-igielek (3.14 g, 32%) o temperaturze topnienia 135—137°C. 15 Analiza: znaleziono: C 51.8; H 3.7; Br 20.3; N 3.8; S 8,3%. Dla Ci}Hi4Br.N03S obliczono: C 52.1; H 3.6; Br 20.4; N 3.6; S 8.2% Kwasy: 4-(p zolino-5-octowy, 4-(p^luorofenylo)-4-hydroksy-2Hfenylo- 20 -2-tiazolino-5-octowy i 4-(m4r)-4- -hydroksy-2-fenylo-2-tiazolano-5-ootowy wytwarza sie w analogiczny sposób.Przyklad II. Kwas 4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy- -2-fenyio-2-tiazolinooctowy. Mieszanine kwasu 3-bromo- 25 -3-(pHchlorobenzoiilo)^propionowego (94.5 g), bezwodne¬ go weglanu sodowego (34.3 g) i izopropanolu (200 ml) ogrzewano mieszajac w temperaturze 60—65°C. Tio¬ benzamid (44.3 g) dodawano porcjami utrzymujac stala temperature. Po zakonczeniu dodawania, mieszanine re- 30 akcyjna ogrzewano mieszajac w temperaturze 60—70°C jeszcze przez 1,5 godziny, po czym pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Wydzidono otrzymany osad i zawieszono go w wodzie. Miesza¬ nine przesaczono w celu oddzielenia kwasu 4-(p-chloro- 35 fenylo)^-hydroksy-2-fenylo-2^1iazolino-5-octowego (10 g), temperatura topnienia 148—150°C Przesacz wodny za¬ kwaszono kwasem solnym w celu wytracenia dodatko¬ wo 48 g kwosu 4-(p -24iazolino-5-octowego, temperatura topnienia 148— 150CC.Analiza: Znaleziono: C 58.8, H 4.02, N 3,97, Cl 9.84, S 9.56 (Ha Ci7H14ClNS03 obliczono: C 58.70, H 4.06, N 4.03, Q 10.20, S 9.22%. Otrzymany powy¬ zej kwas 4-(p^cMorofenyioH-hydroksy-2Hfenylo-2Htiazo- 45 lino-5-octowy (55 g) ogrzewa sie do wrzenia w to¬ luenie, w obecnosci kwasu toluenosulfonowego (0,36 g) w kolbie zaopatrzonej w nasadke azeotropowa, az do chwili gdy woda przestanie sie wydzielac. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszo- nym cisnieniem, a pozostalosc krystalizuje z etanolu, otrzymuje sie kwas 4-(p-chlorofenylo)-2-fenylo-5-tiazo- lilooctowy, temperatura 161—162°C Analiza: Otrzymano: C 62.0; H 3.7; N 4.2; S 9.9; 55 dla Ci7H12ClN02S obliczono C 61.9; H 3.7; N 4.2; S 9.7%.Przyklad III. Kwas 4-hydroksy-2-fenyio-4-(pJtrój- fluorometylofenylo)-2-tiazoIino-5-octowy. Mieszanine kwasu 3-biKmo-3^pntTÓjfluorometylofenylo)-propionowe- ^ wego (11.5 g), bezwodnego weglanu sodowego (3.7 g), izo-propanolu (100 ml) i tiobenzamidu (4,7) poddano reakcji tak jak w przykladzie II. Po reakcji odsaczono, przesacz odparowano do sucha, a oleista pozostalosc pozostawiono do zestalenia. Po krystalizacji z wodnego $5 etanolu otrzymano kwas 4^hydroksy-2-fenylo-4-(p-trój- 4071273 fluoiK)metylofenylo)-2-tiaz!OiliiQ!0-5-oatowy, temperatura topnienia 160—1°C.Analiza: Znaleziono C 56,68; H 3.57; N 3.70 dla wzoru Ci8Hi4F3NSO obliczono C 56.69; H 3.70; N 3.68%.Powtarzajac metode podana w przykladzie II. otrzy¬ many powyzej kwas 4-hydroiksy-2-fenylo-4-(p^trójfluo!ro- metyiofenylo)-24iazotóno-5oetowy przeprowadzono w odpowiedni kwas 2Hfcnylo-4-(pHtrójfluorometylofenylo)- -54iaEolikoctowy, teniperatura topnienia 168—9°C.Przyklad IV. Kwas 4^(p4romofenylo)-4-hydro- ksy-2-fenylo-2-tiazolino-5HOctowy. Mieszanine kwasu 3- -bix)mo-3-(ip-bix)mobenzoilo)ipropionowego 95 g), bez¬ wodnego weglanu sodowego (35 g), tiobenzamidu (45 g) i etanolu (200 ml) mieszano przez 1,5 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, po czym pozostawiono na- 20 go¬ dzin. Oddzielono osad i zawieszono go w wodzie. Po przesaczeniu oddzielono kwas 4^(p-hromofenylo;)-4-liy- droksy-2-fenylo-2-tiazolino-5-ootowy. Nastepnie wodny przesacz zakwaszono kwasem solnym w celu wytrace¬ nia dodatkowej czesci produktu.Otrzymany powyzej kwas4^p-biomo£enylo)-4-hydro- ksy-2Hfenylo-2-tiaizolino-5-ootowy ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 50% roztworem wodnym kwa¬ su octowego w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu poja¬ wiaja sie krysztaly kwasu 4*(ip-bromofenylo)-2-fenylo- -5-tiazolilooctowego, które oddzielaja sie.Powtarzajac powyzsza metode, w wyniku reakcji kwasu 4-(3-furoilo)-maslowego z tiobenzamidem, otrzy¬ mano kwas 4-(3^furylo)-4-hydiKksy-2jfenylo-2-tiazolino- -5Hpropdonowy, który po odwodnieniu dawal 4-(3'-fu- rylo)-2-fenylo-5-tiazol!ilop(ropionowy.Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie IV przez reakcje odpowiednich alifatycznych kwasów 3- -acylo-3-chlorowicokariboksylowych z tioamidami otrzy¬ mano szereg alifatycznych kwasów 4-hydroksy-2-tiazo- lino-5Hkarboksylowych które odpowiednio tworza alifa¬ tyczne kwasy 54iazolilokarboksylowe.Alifatyczne kwasy 4-hy- droksy-2-tiazolino-5-kar- boksylowe Kwas 4-hydroksy-4-(2-tie- nylo)-2-(o-tolilo)-2-tiazo- lino-5-octowy.Kwas 2-(p-chlorofenylo)- -4-hydrotesy-4-(p-metoksy- fenylo)-2-tiazolino-5-oc- towy.Kwas 2-(p-chlorofenylo)-4- hydroksy-4-fenylo-2itiazo- lino-5-ootowy Kwas 2^(p-chlorofenylo)-4- -hydroksy-4-(24ienylo)-2- -tiazoiino-5^octowy Kwas 4-hydroksy-2,4^bis- -(jpHmetoksyfenylo)-2-tia- zol'ino-5-octowy Kwas 4-hydroksy-4-(p-me- toksyfenylo)-2^(o-tolilo)- -24iazolino-5-octowy Kwas 4-hydroksy-4-fenylo- -2-(o-tolilo)-2-tiazolino-5- -octowy 10 15 20 25 30 35 Kwas 4-hydroksy-4-fenylo- -2-(m^tolilo)-2-tiazolino- 40 -5-octowy Alifatyczne kwasy 5-tiazo- lilo-karboksylowe Kwas 4-(24ienylo)-2-(o- 45 tolilo)-5-tiazoliloootowy, temperatura topnienia 136—8°C.Kwas 2-(p-chlorofenylo)-4- ^p-metoksyfenylo)-5-tia- 50 zolilo-octowy, temperatura topnienia 199—201°C Kwas 2 -fenylo-5-tiazolilooctowy temperatura topnienia 153—5°C.Kwas 2^(pHchlorofenyio)-4- -(24.ienylo)-54iazolilooc- towy temperatura topnie¬ nia 137—9°C.Kwas 2,4^bis-(p-metoksy- fenylo)-5-tiazolilooctowy, temperatura topnienia 176—8°C. 65 55 60 Kwas 4-(p-metoksyfenylo)- -2-(o-toliilo)-5-tiazolilooc- towy, temperatura topnie¬ nia 140—1°C.Kwas 4-fenyio-2-(o4olilo -5-tiazolilooetowy, tempe¬ ratura topnienia 165—7°C Kwas 4-fenyflo-2-(m-tolilo)- -5^tiazolilooctowy, tempe¬ ratura topnienia 123—5°C Kwas 4-hydroksy-2-(p-me- toksyfenylo)-4-fenylo-2- -tiazolino-5-octowy Kwas 2-(o-chlorofenylo)-4- 4iydroksy-4^fenylo-24tta- zolino-5-octowy Kwas 4-hydroksy-4-fenylo- -2 -5-octowy Kwas 4-hydroksy-2-(l-na- fttylo)-4-fenylo-24iazoli- no-5-octowy Kwas 4-hydroksy-4-fenylo- -2-(p-trójfluorometylofe- nylo)-2-tiazolino-5-octowy Kwas 4-hydroksy-2-(p-me- toksyfenyloH-(2-tieny(lo)- -2^iazolino-5-octowy.Kwas 4-hydroksy-2-(2^naf- tylo)-4-fenylo-2-tiazolino - -5-octowy Kwas 4-hydróksy-2-(p-me- toksy-fenylo)-4-(2-naftylo)- -24iazolino-5-octowy Kwas 2-(p-chlorofenylo)-4- -hydroksy-4-fenylo-24ia- zolino-5-pro|pdonowy Kwas 2-(p-metoksyfenylo)- -4-fenylo-5-tiazoliloocto- wy, temperatura topnienia 149,5—152°C.Kwas 2-(o-chlorofenyio)-4- -fenylo-5-tiazolilooctowy, temperatura topnienia 168—171 °C.Kwas 4-fenylo-2-(p-toli|lo)- -5-tiazolilooctowy, tempe¬ ratura topnienia 170—1°C Kwas 2-( 1-naftylo)-4-feny- lo-54iazolilooctowy, tem¬ peratura topnienia 145—8°C.Kwas 4-fenylo-2-(p-trój- fluorometylofenylo)-5-tia- zolilooctowy, temperatura topnienia 143—5°C.Kwas 2-(p-metoksyfenylo)- -4-(2ntienylo)-5-tiazolilo- octowy, temperatura top¬ nienia 149—151 °C.Kwas 2-(2-4iaftylo)-4-feny- lo-5-tiazolilooctowy, tem¬ peratura topnienia 171—2°C Kwas 2-(p-metoksyfenylo)- -4-(2Hnaftylo)-2-tiazolilo^ -5-octowy, temperatura topnienia 160—2°C.Kwas 2-(p-cMorofenylo)- -4-fenylo-5-tiazolilo^ro- pionowy, temperatura top¬ nienia 177—8°C.Kwas 4-hydroksy-4*{l-inaf- tylo)-2Hfenylo-2-tiazolkio- -5-ootowy Kwas 4-hydroksy-4-(2-naf- tylo)-2-fenylo-2^tiazolin!o- -5-octowy Kwas 4-hydlroksy-2,4*ilwu- fenylo-2-(tiazolino-5Hocto- wy.Kwas 4-hydroksy-4-(p*me- toksyfenylo)-2-fenyio-2- -tiazolimo-5-octiowy Kwas 4-hydroksy-a-mety- lo-2,4Hdtwfufenylo-2-tiazo- lino-5-ootowy Kwas 4-hydroksy-2-fenyló- -4-(2/-tienyio)-2^tiaizólino- -5^octowy.Kwas 44iydroksy-2-fenylo- -4^pjtolilo)-2^tiazolino-5- -octowy Kwas 4-hydroksy-2-(p-me- toksyfenylo)-4-fenyilo-2- tiazolino-5-proplilonoiwy Kwas 4-hydioksy-4-fenylo- -!2-(o-tolilo)-2^tiazolino-5- ^propionowy Kwas 4-hydroksy-2,4^diwii- fienylo-2-tiazolino-5-pro- pionowy Kwas 4 lo-5^iazolilooctowy, tem- peraitiura topnienia 166—7°C Kwas 4-(2-naftylo)-2-feny- lo-5-tiazolilooctowy tem- peratuma topnienia 168—9°C Kwas 2,4«iw[ufenyio-5-itiia- zoliiooctowy temperaitiura topnienia 152—3°C.Kwas 4-(p-metoksyfenyilo)- -2-fenylo-5ntliazoliloocto- wy, temperatura topnienia 178,5—179,5°C Kwas metyio-2,4Hdwufeny- lo-5-tiazolilooctowy, tem¬ peratura topnienia 142-^TC71273 Kwas 2-fenylo-4-(2'-tieny- Io)-5^tóa2Xliloootowy, tem¬ peratura topnienia 134,5—135°C Kwas 2-fenylo-4^(pHtoHlo)- -54iazolilooctowy, tempe¬ ratura topnienia 168—9°C Kwas 2-(p-metoiksyfenylo)- -4-fenylo-5-tiazolilopro- pionowy temperatura top¬ nienia 174—5°C Kwas 4-fenylo-2-(io-tolil«o)- -5-tiazoliloipropionowy, temperatura topnienia 107—9°C Kwas 2,4-dwufenylo-5- zolilo-propionowy, tempe¬ ratura topnienia 150°C Kwas 4-hydroksy-2-(o-me- toksyfenylo)-4-fenylo-2- -tiazolino-5^oot)owy Kwas 2^(o-metoksyfenyk)- -4-fenylo-5-tiazoliloocto- wy temperatura topnienia 179—1804°C. c.d. tablicy Przyklad VI. Postepujac w sposób podany w przykladzie V, otrzymano nastepujace alifatyczne kwa¬ sy 4hydroksy-2-tiazoli!no-5Hkarboksylowe o wzorze 5, które po dehydratacji przedstawionej na schemacie daja szereg alifatycznych kwasów 54iazolilokarboksylowych o wzorze 6, w których to wzorach R1, R2, R3 maja kolejno podane nizej znaczenie.Ri p-etylofenyl 1 p-trójfluorome- tylofenyl fenyl p-etoksyfenyl fenyl p-butylofenyl p-nitrofenyl fenyl p-jodofenyl fenyl fenyl fenyl R2 fenyl fenyl furyl p-etoksyfenyl p-jodofenyl m-bromofenyl fenyl p-fluorofenyl fenyl p-propylofenyl m-butylofenyl p-nitrofenyl R3 wodór p metyl wodór wodór aP-dwume- tyl wodór wodór a-etyl wodór wodór wodór wodór n 2 2 1 " 1 2 1 1 1 1 1 1 1 Przyklad VII. Rromowodorek estru etylowego kwasu 4-hydroksy-2-fenylo-24iazoMno-5-octowego, 4-bro- mo-3-ketomaslan etylu (5 g) w acetonie (10 ml) do¬ dano do tiobezamidu (3,3 g) w acetonie (50 ml). Po pozostawieniu w ciagu 16 godzin w temperaturze po¬ kojowej, odsaczono, wydzielona sól bromowodoru (2,0 g 24%), temperatura topnienia 77—8°C.Analiza: Otrzymano: C 44.8, H 4,8, N 4,0. Dla wzoru Ci3Hi6BrN03S obliczono C 45,1; H 4,7; N 4,0%. W podobny sposób, nastepujace tioamidy daja odpowiednie bromowodorki, wychodzac z podanego po¬ wyzej estru.Tioamid Amid kwasu cykloheksylotio- karboksylowego p-Bromotiobenza- mid p-chlorotiobenza- mid p-Fluorotiobenza- mid m-Trójflurometylo- tiobenzamid Produkt Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-2-heksylo-2-tiazo- lino-4-octowego Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-2-(p-bromofenylo)- 2-tiazolino-4-octowego Ester etylowy kwasu 4-hydroksy- -2-(p-chlorofenylo)-2-tiazolino- , -4-octowego Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-2-(p-fluorofenylo)- 2-tiazolino-4-octowego Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-2(m-trójfluorome- tylofenylo)-2-tiazolino-4-octo- towego 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Tioamid (o-m- lub p-) Metylotiobenzamid p-Mitrofenylotio- benzamid Produkt Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-2(o-m- lub p-tolilo) -2-tiazolino-4-octowego Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-2(p-nitrofenylo)- 2-tiazolino-4-octowego Przyklad VIII. Ester etylowy kwasu 2,5-dwufe- nylo-4-hydroiksy-2-tiazolino-4-OGtowego. Mieszanine 4- jbromo-3-keto-4-fenylomasianu etylu (7,12 g), tiobenza- midiu (3,4 g) i bezwodnego weglanu sodowego (1,2 g) w etanolu (50 ml 70%) mieszano w temp. 60—70°C przez 5 godz. Roztwór odparowano, a czesc organiczna rozpuszczono w eterze. Roztwór eterowy przemyto wo¬ da, 2N kwasem solnym woda, wysuszono (MgSC4) i zatezono, otrzymany olej (6,0 g) chromatografowano na tlenku glinu. Eluacja benzenu daje zadany ester jako kaysitaJiczny osad (1,8 g 21%) temperatura topnie¬ nia 90—91°C.Analiza: Znaleziono C 66,8; H 5,5; N 4,1; S 9,6.Dla wzoru Ci9H19N03S obliczono C 69,0; H 5,3; N 4,1; S 9,4%. W podobny sposób nastepujace rea¬ genty daja wskazany produkt: 1 Ester 4-Bromo-keto- -4(-p-metoksy- fenylo) maslan metylu 4-Bromo-4-(p- -chlorofenylo)- ! -3-ketomaslan [ etylu 4-Bromo-3- -keto-4-fenylo maslan etylu 4-Bromo-keto- -5-fenylowaleria- nian etylu 4-Bromo-3-ke- to-4-(l'-naftylo) maslan etylu \ 4-Bromo-3-keto -4-fenylomaslan Tioamid | Produkt Tiobenzamid Tiobenzamid p-Metoksy- tiobenzamid Tiobenzamid Tiobenzamid p-Chlorotio- benzamid Ester metylowy kwasu 4-hydroksy-5-(p-metok- syfenylo)-2-fenylo-2- ' -tiazolino-4-octowego Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-5-(p-chlo- rofenylo)-2-fenylo-2- -tiazolino-4-octowego Ester etylowy kwasu- 4-hydroksy-2-(p-meto- I ksyfenylo) 5-fenylo-2- -tiazoIino-4-octowego Ester etylowy kwasu 2,5-dwufenylo-4-hydro- ksy-2-tiadiazolino- -4-propionowego Ester etylowy kwasu 4-hydróksy-5-(l'-nafty- lo)-2-fenylo-2-tiazolino -4-octowego Ester etylowy kwasu 2-(p-chlorofenylo)-4- hydroksy-5-fenylo-2- tiazolino-4-octowego Przyklad IX. Kwas 4-p-chlorofenylo-4-hydsroksy- -2-fenyio-24iazolino-5-ootowy. Mieszanine kwasu 3- bromo-4-p-chlorofenylo-3-keto-maslowego (400 g), tio- benzamidu (188 g) i weglanu sodowego (73,0 g) mie¬ szano w temperaturze 60°C przez 1 godzine (1 1) alkoholu izopropylowego, a nastepnie wlano do wody.Odsaczono wytracony zólty, krystaliczny osad, prze¬ myto acetonem, po wysuszeniu otrzymano 325 g zwiaz¬ ku tytulowego o temperaturze topnienia 141—2°C.Próbke analityczna przekrystalizowano z izopropanolu.Analiza: Znaleziono C 58,7; H 4,1; N 3,9; dla wzoru C17H14CINO3S obliczono C 58,7; H 4,1; N 4,0%.Przyklad X. Ester etylowy kwasu 2-cyklohek- sylo-4-hydroksy-4-metylo-2-tiiazolino-5-octowego.71273 Roztwór amidu kwasu cyMoheksylotiokarboksyiowe- go (7,15 g 0,05 m) w acetonie (25 ml) dodano do roztworu p-atcetyto-f^bromopropiDnianii etylu (11,15 g 0,05 m) w acetonie (25 ml) i mieszanine pozostawio¬ no w temperaturze pokojowej przez H godziny, a na¬ stepnie w temperaturze 0?C przez 3 godziny. Odsa¬ czono bialy osad krystaliczny, przemyto acetonem, po wysuszeniu otrzymano 6,84 g (37,6%) zadanego estru w postaci bromowodoru o temperaturze topnienia 1-17—118°C.Analiza: Znaleziono C 45,9; H 6,7; N 3,8; dla wzo¬ ru C14H23NO3S obliczono C 46,1; H 6,7; N 3,9%.Przyklad XI. Kwas 2 -metyio-2-tiazolino-5-octowy. Reakcja amidu kwasu cykloheksyiotiokarboksylowego (7,15 g 0,05 m) i kwasu pnacetylo-p^biromopropionowego (9,75 g 0,05 m) prowa¬ dzona sposobem podanym w przykladzie X daje 10,16 g (60,5%) bromowodorku kwasu tytulowego, o tempera¬ turze topnienia 129—130°.Analiza: Znaleziono: C 43,1; H 6,0; N 4,5: dla wzoru Ci2Hi9N03S«HBr obliczono C 42,8; H 6,0; N 4,2%. Przyklad etylowy kwasu 4-hydroksy-2-cyklo- heksylo-24iazoMno-5-ootowy. Reakcja amidu kwasu cy- kloheksylotiokairboksylowego (7,15 g 0,05 m) z 4-bro- mooctanem etylu (10,41 g 0,05 m) prowadzono sposo¬ bem podanym w przykladzie X, daje 11,0 g (62,5%) zwiazku tytulowego w postaci bromowodorku o tem¬ peraturze topnienia 124—125°C.Analiza: Znaleziono: C 44,5; H 6,3; N 4,05; dla wzoru Ci3H2iN03S«HBr obliczono C 44,3; H 6,3; N4,0%.Przyklad XIII. Ester etylowy kwasu 2-p-chlo- lofenylo-4-hydroksy-2-tiazolino-4^octowego. Roztwór p- -chlorotiobenzamidu (8,59 g 0,05 m) w acetonie (40 ml) dodano do roztworu 44bromoacetooatanu etylu (10,41 g 0,05 m) w acetonie i mieszanine pozostawiono w tem- peratarze pokojowej przez 21 godzin. Odsaczono pow¬ staly osad, przemyto kolejno ochlodzonymi w lodzie acetonem i eterem i wysuszono. Otrzymano bromo- wodorek zwiazku tytulowego (8,05 g 42,3%) o tempe¬ raturze topnienia 97—8°C.Analiza:. Znaleziono C 41,0; H 3,8; N 3,5. Dla wzoru Ci3Hi4ON03«HBr obliczono: C 41,0: H 4,0; N 3,7%. Bromowodorek poddany dzialaniu kwasnego weglanu sodowego daje wolna zasade z wydajnoscia 72,8%, po krystalizacji z eteru o temperaturze topnie¬ nia 109-^110°C.Analiza: Znaleziono: C 52,1; H 4,6; N 4,6. Dla wzoru C13H14CINO3S obliczono: C 52,1; 4,7; N 4,7%.Przyklad XIV. Kwas 4-hydroksy-2-(p-ch'l©irofeny- lo)-2-tiazolino-4-propionowy. Reakcja p-chlorotiobenza- midu z kwasem 5-bromoIewulinowym prowadzona spo¬ sobem podanym w przykladzie X daje zwiazek tytulo¬ wy. W syntezie kwasów 4-hydroksy-tiazolino-4-octo- wych, kwas Y^blorowco-acetooctowy nalezy oczywiscie zabezpieczyc przed karboksylacja w znany sposób. Po przeprowadzeniu reakcji cyklizacji usuwa sie grupe zabezpieczajaca, np. ester benzylowy poddaje sie kata¬ litycznemu uwodornieniu.Przyklad XV. Kwas 2-(p-dilorofenylo)-44iydro- ksy-2-tiazolino-4-octowy. Reakcja miedzy 4-bromoaceto- octanem benzylu i p^chlorotiobenzamidem prowadzi do estru benzylowego kwasu 2-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy- -2-tiazol)ino-4Hoctowego, który uwodorniony nastepnie w tetrahydrofuranie w obecnosci równowaznej ilosci 10% 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ia palladu osadzonego na weglu (jako katalizatora) daje zwiazek tytulowy.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku w standartowych testach farmakologicznych wy¬ kazuja na ogól zdolnosc do zmniejszenia zapalen i sa uzyteczne jako srodki w ich leczeniu. Dla oceny far¬ makologicznej wlasnosci zwiazków tych przeprowadzo¬ no badania in vivo metoda Wintera i inn. oraz Buttle i inn. cytowana wyzej.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 podawane doustnie zgodnie z powyzszym testem zaleznie od poszczegól¬ nego preparatu wykazuja w dawkach od 10 do 250 mg/kg na ogól dzialanie przeciwzapalne.Dobra aktywnosc wykazaly nastepujace zwiazki: Kwas 4-^-cMOTofenylo)-4-hydroksy-2^enylo-24iazoli- no-5-ootowy, kwas 4-(p^bromofenylo)-4-hydroksy-2-feny- lo-2^tiazolino-5HOctowy i ester etylowy kwasu 2-dnchlo- rofenylo)^t-hydrolksy-2-tiazolino-4-octowego, tak jak wskazuje tabela, która podaje % zahamowania, dawke oraz LD50 u myszy przy podawaniu doustnym.Zwiazek Kwas 4-(p-chlorofe- nylo)-4-hydroksy-2- fenylo-2-tiazolino-5- octowy Kwas 4-(p-bromofe- nylo)-4-hydroksy-2- fenylo-2-tiazolino-5- octowy Ester etylowy kwasu 2-(p-chlorofenylo)-4- hydroksy-2-tiazolino- 4-octowego Dawka mg/kg 30 25 100 % za¬ hamo¬ wania 61 51 53 LD50 myszy mg/kg 2000 400 l Przyklad XVI. Kwas 2-fenylo-(4-p^ohlo- ronfenylo)^-hyd(roksytiazolino-5-octowy 125 mg laktoza 120 mg stearynianmagnezu 5 mg Miesza sie razem starannie i otrzymana mieszanina napelnia sie twarde kapsulki (250 mg).Przyklad XVII. Kwas 2-fenylo-(4-p- chloiofenylo)-4-hydTOksytiazolino-5-octowy 125 mg Laktoza 100 mg A\tioel (mikrokrystaliczna celuloza) 30 mg Suszona skrobia kukurydziana 40 mg Stearynian magnezu 5 mg Wyzej podane skladniki miesza sie przez zmielenie, wraz ze zmielonym uprzednio aktywnym skladnikiem do 40 oczek (Bnitish Standard), przesianym przez sito 40 oczek (British Standard), i sprasowuje w celu ufor¬ mowania tabletek. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych tiazoliny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik arylowy ewentualnie heteroary- lowy lub cykloaikilowy, R2 oznacza nizszy rodnik kwasu alifatycznego zawierajacy 2—6 atomów wegla luib jego pochodna, R3 oznacza wodór, nizszy aikil, podstawiony lub niepodstawiony rodnik arylowy, ewen-71273 11 tualnie heteroarylowy, przy czym jedna z pozycji 4- !ub 5- zawiera rodnik R2, druga z nich rodnik R3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2a lub 2b [poddaje sie reakcji z tioamidem o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2 i R3 imaja wyzej podane znacze¬ nie, a Hal oznacza atom chlorowca, w warunkach lagodnych, ponizej temperatury dehydratacji chlorow- cowodorku tiazoliny i ewentualnie traktuje zasada w celu otrzymania wolnej zasady tiazoliny. 12 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze 80°C w rozpusz¬ czalniku obojetnym, w którym powstaly chlorowcowo- dorek tiazoliny jest nierozpuszczalny. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w izopropanolu w obecnosci wegla¬ nu metalu alkalicznego w celu otrzymania wolnej za¬ sady tiazoliny. H OH R3- N T R1 WZC3R 1 R3—CH—C —R2 i i Hal O WZÓR 2a R2—CH—C—R3 Hal O WZÓR 2b R — C— NH„ SH R? —C=*NH WZÓR 3 HOOC(cHR3)n ^S\/Rl , T HO 1 —N -H,0 HOOC(CHR3)nN^^S\^B1 XX SCHEMAT Cena 10 zl WDArl. Zam. 867. Naklad 115 egz. PL PL PL PL