JP2003502321A - ローダニン誘導体ならびにアミロイドの阻害および画像化におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の技術分野】

本発明は、アミロイドタンパク質の凝集を阻害して、アミロイド沈着物を画像
化する方法に関する。より詳しくは、本発明は、アルツハイマー病のようなアミ
ロイド凝集疾患を治療するために置換されたローダニン誘導体を用いてアミロイ
ドタンパク質の凝集を阻害する方法に関する。

【０００２】

【発明の背景】

アミロイドーシスは、患者の組織における種々の不溶解性の繊維状タンパク質
の蓄積を特徴とする状態である。蓄積物または沈着物からなる繊維状タンパク質
はアミロイドタンパク質と称する。沈着物において見られる特定のタンパク質ま
たはペプチドは様々であるが、繊維状形態と多量のベータ−シート二次構造の存
在は多くのタイプのアミロイドに共通である。アミロイド沈着物は、アミロイド
タンパク質が凝集し、続いて凝集物および／またはアミロイドタンパク質がさら
に連結して形成される。

【０００３】 アミロイド沈着物の存在は、それぞれその特定の会合したタンパク質による種
々の疾患、例えば地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロ
イドポリニューロパシー、アミロイド心筋症、全身の老人性アミロイドーシス、
アミロイドポリニューロパシー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、アルツ
ハイマー病、ダウン症、スクレーピ、クロイツフェルト‐ヤコブ病、クールー、
ゲルストマン−シュトロイスラー−シェインカー症候群、甲状腺の髄様癌、孤立
性の心房アミロイド、透析患者のβ₂ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎
、筋肉消耗症におけるβ₂−アミロイド沈着、鎌状赤血球貧血、パーキンソン病
およびランゲルハンス島ＩＩ型糖尿病インスリノーマにおいて見られる。

【０００４】 アルツハイマー病は、臨床的には、記憶、認識、推理、判断および情緒安定を
進行的に喪失し、徐々に痴呆、そして最終的に死に至ることを特徴とする退行性
の脳疾患である。アルツハイマー病および関連の退行性脳疾患は、老化人口の増
加にとって大きな医学的問題であるため、新たな療法および病気を診断するため
の方法が必要である。

【０００５】 患者のアミロイド沈着物を検出して、数量化するための単純な、非侵襲性の方
法は、熱心に探索されている。現在、アミロイド沈着物の検出には、生検または
剖検物質の組織分析が含まれる。いずれの方法も、大きな欠点を有する。例えば
、剖検は死後の鑑定にしか用いることができない。

【０００６】 沈着物の多くの物理的性質（すなわち、密度および含水量）は正常組織と同じ
であるため、生体内のアミロイド沈着物を直接画像化することは困難である。磁
気共鳴画像（ＭＲＩ）およびコンピューター断層撮影法（ＣＡＴ）を直接用いて
アミロイド沈着物を画像化する試みは期待外れであり、特定の良好な条件下でし
かアミロイド沈着物を検出することができなかった。更に、抗体を用いてアミロ
イド沈着物、血清アミロイドＰタンパク質、または他のプローブ分子を標識化す
る努力においては、組織周辺で若干の選択性が得られたが、組織内部の画像化は
良好ではなかった。

【０００７】 したがって、患者のアミロイド沈着物を画像化して、数量化するための非侵襲
性の技術があると有用である。更に、アミロイド沈着物を形成するアミロイドタ
ンパク質の凝集を阻害する化合物があると有用である。米国特許第５,５２３,３
１４号は、アルツハイマー病を治療するために有用であると言われているある種
のローダニンを記載している。本発明の化合物は構造が異なっており、驚くべき
ことにアミロイド凝集の強力な阻害剤である。

【０００８】

【発明の概要】

本発明は、式Ｉ：

【化６】 〔式中：Ｙは

【化７】 であり； 各ｎは、独立して１〜３であり；

【０００９】 Ｘ¹およびＸ²は、独立して水素もしくはＣ₁〜Ｃ₈アルキルまたは−(ＣＨ₂)_y−
Ｚであり； ｙは、０〜４であり； Ｚは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈パーフル
オロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル
、置換されたナフチル、−ＯＨ、−ＯＣ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＳＣ₁〜Ｃ₈アルキル
、−ＳＯ₃Ｈ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＣＯＨＮ₂、−ＣＯＮＨ
(Ｃ₁Ｃ₈アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル)₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₈
アルキル)、−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル)₂、−ＮＣＯＣ₁〜Ｃ₈アルキル、グアニジニ
ル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはインドリルであり；

【００１０】 Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜Ｃ₈アルキルまたは−(ＣＨ₂)_n−Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル、−(ＣＨ₂)_n−フェニルであるか、またはＲ¹およびＲ²は、それらが
付いている窒素原子と一緒になって

【化８】 （式中Ｒ³およびＲ⁴は、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−(ＣＨ₂)_n−フェニ
ル、または−(ＣＨ₂)_nシクロアルキルである）から選ばれた環状構造を形成し; Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ハロゲンまたは−ＣＦ₃であり； 各ｍは、２〜８を含み；

【００１１】 Ｘは、−ＳＯ₂−ＯＨ、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂ＮＨＣＯ(Ｃ₁〜Ｃ₆パーフル
オロアルキル）、テトラゾリル、−ＳＯ₂ＮＨＣＯ−フェニル、−ＳＯ₂ＮＨ−フ
ェニル、

【化９】 −ＳＯ₂ＮＨＣＯ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキル、−ＣＯＮＨ−フェニル、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロア
ルキル、−ＣＯＮＨＳＯ₂−フェニル、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＨ
−ＳＯ₂ＯＨ、−ＮＨＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、−ＮＨＳＯ₂−フェ
ニル、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯＣ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキルまた
は−ＮＨＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル（式中、フェニルは置換されたフェニルを含む）
である〕を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩を提供する。

【００１２】 式Ｉの化合物の好ましい実施態様においては、Ｒ¹はメチルであり、そしてＲ² はペンチルまたはヘキシルである。 また、Ｘ¹およびＸ²の両方が水素である式Ｉの化合物は好ましい。

【００１３】 式Ｉの化合物の好ましい別の実施態様において、基

【化１０】 は、アリール環上のパラ位、例えば４−アミノフェニルに位置する。 また、Ｙが二重結合でＺの結合構造を有する式Ｉの化合物は、好ましい。

【００１４】 別の好ましい実施態様においては、Ｒ¹およびＲ²は、それらが付いている窒素
と一緒になって環状構造を形成する。 また、Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₈アルキルである時、Ｒ²が−(ＣＨ₂)_n−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロア
ルキルまたは−(ＣＨ₂)−フェニルである化合物が好ましい。

【００１５】 特に好ましい化合物は、式II

【化１１】 （式中、ｎ、Ｘ¹、Ｘ²およびＸは、上記定義された通りである）のベンジリデン
である。

【００１６】 さらなる好ましい化合物は、式III

【化１２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²、ｎおよびＸは、上記定義された通りである）のナ
フタレニルメチレン誘導体である。

【００１７】 さらに他の好ましい化合物は、式IV

【化１３】 （式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ¹、Ｘ²、ｎおよびＸは、上記定義された通りである）のキ
ノリニルメチレン誘導体である。

【００１８】 最も好ましい発明化合物は、式Ｖ

【化１４】 を有する。

【００１９】 より好ましい実施態様において、本発明は化合物： （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４
−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホン酸； （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４
−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホン酸メチル
アミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４
−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホン酸トリフ
ルオロアセチル−アミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４
−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミ
ド； （Ｚ）Ｎ−（｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−
４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル｝−アセチル）−メタンスル
ホンアミド； （Ｚ）Ｎ−｛５−［４−（ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−
２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−メタンスルホンアミド
； （Ｚ）Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（｛５−［４−（ヘキシル−メチル−ア
ミノ）ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝
−アセチル）−メタンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−｛５−［４−（ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−
２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオ
ロ−メタンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−（｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−
４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル）−ベンゼン
スルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン
］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エチル）−メタン
スルホンアミド；

【００２０】 （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン
］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エチル）−ベンゼ
ンスルホンアミド； （Ｚ）Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル
−アミノ）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−
イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド； （Ｚ）２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル
−アミノ）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−
イル｝−エチル）−アセトアミド； （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−ヘキシルメチルアミノ）−ベンジリデン］−４
−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝エチル)−アセトアミド； （Ｚ）｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４−オ
キソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−メタンスルホン酸； （Ｚ）５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
； （Ｚ）５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）Ｎ−｛［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ
−メタンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−｛［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−ベンゼンスルホンアミド
； （Ｚ）５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ
−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−メタンスルホンアミ
ド；

【００２１】 （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキ
ソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−ベンゼンスルホン
アミド； （Ｚ）５−［（４ａＳ,８ａＲ）−４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−
イル）−ベンジリデン｝−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−
チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［（４ａＳ,８ａＲ）−４−（オクタヒドロ−イソキ
ノリン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジ
ン−３−イル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ
−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−４−フルオロ−ベン
ゼンスルホンアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸４−フルオロ−ベンゾ
イルアミド； （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキ
ソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−４−フルオロ−ベ
ンゼンスルホンアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］エタンスルホン酸ベンゾイルアミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジ
リデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスル
ホン酸ベンゾイルアミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジ
リデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスル
ホン酸４−フルオロ−ベンゾイルアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］エタンスルホン酸４−フルオロ−ベンゾ
イルアミド；

【００２２】 （Ｚ）３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）
−５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリデン］−２
−チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−３−（５−ヒドロキシ−
４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−
４−オン； （Ｚ）３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）
−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベンジリデン］−２−
チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）５−［４［（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベンジリデン］
−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン
−４−オン； （Ｚ）Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１
−イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチ
ル）−ベンゼンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１
−イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチ
ル）−メタンスルホンアミド； （Ｚ）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛５−［（４ａＳ,８ａＲ）−４−（オクタ
ヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキ
ソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド； （Ｚ）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−
ピペリジン−１−イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−
イル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ヘキシル−メチル−アミノ−ベンジリデン）−４−オ
キソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸４−フルオ
ロ−ベンゾイルアミド；

【００２３】 （Ｚ）Ｎ−（｛５−［４［（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベン
ジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル
）−メタンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−（｛５−［４［（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベン
ジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル
）−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１
−イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチ
ル）−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸メチルアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸メチルアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ヘキシル−メチル−アミノ−ベンジリデン）−４−オ
キソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸メチルアミ
ド； （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−
イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンス
ルホン酸メチルアミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジ
リデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝Ｓ−エタンス
ルホン酸メチルアミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジ
リデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル）Ｓ−エタンス
ルホン酸トリフルオロアセチルアミド； （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−
イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンス
ルホン酸トリフルオロアセチルアミド；

【００２４】 （Ｚ）２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸トリフルオロアセチ
ルアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸トリフルオロアセチル
アミド； （Ｚ）２−［５−(４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン)−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸ベンゾイルアミド； （Ｚ）２−［５−(４−ヘキシル−メチル−ベンジリデン)−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸ベンゾイルアミド； （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−
イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンス
ルホン酸ベンゾイルアミド； （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−
イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンス
ルホン酸−４−フルオロ−ベンゾイルアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ヘキシル−メチル−ベンジリデン）−４−オキソ−２
−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸４−フルオロ−ベン
ゾイルアミド； （Ｚ）［５−（４−ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−３−（５
−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル
）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）［５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベンジリデン］−３
−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル
メチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）［５−（４−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリデン
］−３−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３
−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−３−（５−オキソ−４
,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２−チオ
キソ−チアゾリジン−４−オン；または （Ｚ）５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−３−（５−オキソ−４,
５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２−チオキ
ソ−チアゾリジン−４−オンを提供する。

【００２５】 また、式Ｉの化合物とそのための製薬上許容し得る希釈剤、賦形剤または担体
とからなる医薬組成物が提供される。 また、アルツハイマー病の治療方法が提供され、その方法はアルツハイマー病
の患者に式 の化合物の治療上有効な量を投与することからなる。 また、アミロイド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する方
法であって、アミロイドタンパク質の凝集の阻害を必要とする患者に式Ｉの化合
物のアミロイドタンパク質凝集の阻害量を投与することからなる方法が提供され
る。

【００２６】 また、アミロイド沈着物を画像化する方法が提供され、その方法は、 ａ．患者に式 の標識化合物の検出可能な量を導入し； ｂ．標識化合物がアミロイド沈着物と結合するのに十分な時間を与え;そして ｃ．アミロイド沈着物と結合した標識化合物を検出する： 工程からなる。

【００２７】 画像化する方法の好ましい実施態様においては、患者はアルツハイマー病であ
るかまたはアルツハイマー病の疑いがある。 画像化する方法の別の好ましい実施態様においては、標識化合物は、放射性同
位元素を使って標識化された化合物である。 画像化する方法の別の好ましい実施態様においては、標識化合物はＭＲＩを用
いて検出される。

【００２８】

【発明の詳述】

「アルキル」の用語は、直鎖または分枝鎖炭化水素のことである。アルキル基
の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、
tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。 好ましいアルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルである。

【００２９】 「アルコキシ」の用語は、酸素原子に付いたアルキル基のことである。アルコ
キシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシおよび
イソブトキシが含まれる。 「ハロゲン」の用語には、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素が含まれる。

【００３０】 「置換された」の用語は、分子内の一つまたはそれ以上の水素原子が別の原子
または原子群で置換されていることを意味する。例えば、置換基には、ハロゲン
、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｎ(Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル)₂、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ₃、−ＣＯ₂Ｈおよび−ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルが含まれる。

【００３１】 「置換されたフェニル」の用語は、１〜４個の水素原子が独立して置換基、好
ましくは上のリストから選ばれたもので置換されたフェニル環を意味する。典型
的な「置換されたフェニル」には、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル
、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミ
ノフェニルおよび２，６−ジフルオロフェニルが含まれる。 記号「−」は、共有結合のことである。

【００３２】 本明細書中で用いる製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッ
グの用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答
などがなく患者の組織との接触使用に適しており、妥当な恩恵／リスク比率と釣
り合っており、しかもそれらの意図された使用に有効である本発明の化合物のカ
ルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグならびに可
能ならば、本発明の化合物の双極性形態に相当する。「塩」の用語は、本発明の
化合物の比較的非毒性の無機酸および有機酸の付加塩に相当する。これらの塩は
、化合物の最終的な単離および精製の際にその場で製造できるか、または別に遊
離塩基形態の精製された化合物を適切な有機酸もしくは無機酸と反応させ、この
ようにして形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的
な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュ
ウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン
酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、
グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩などが含
まれる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属をベースとするカチオン、
ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンのカチオン（ア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルア
ミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンな
どを含むがこれらに限定されない）を含むことができる（例えば、Berge S.M.,
等, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci, 1977; 66: 1-19 を参照。これは、
参照により本明細書に組み込まれている）。

【００３３】 本発明の化合物の製薬上許容し得る非毒性のエステルの例には、アルキル基が
直鎖または分枝鎖であるＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステルが含まれる。また、許容しう
るエステルには、Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキルエステルやアリールアルキルエステル
が含まれるが、しかしベンジルに限定されるわけではない。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルエ
ステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法に従って製造する
ことができる。

【００３４】 本発明の化合物の製薬上許容し得る非毒性アミドの例には、アンモニア、第一
級Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミンおよび第二級Ｃ₁〜Ｃ₆ジアルキルアミン（ここで、ア
ルキル基は直鎖または分枝鎖である）から誘導されたアミドが含まれる。また、
第二級アミンの場合、アミンは一つの窒素原子を含む５−または６−員の複素環
の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル第一級アミドおよびＣ₁
〜Ｃ₂ジアルキル第二級アミドから誘導されたアミドは好ましい。本発明の化合
物のアミドは、慣用の方法に従って製造することができる。

【００３５】 「プロドラッグ」の用語は、例えば、血液の加水分解によって生体内で速やか
に変換されて上記式の親化合物を生じる化合物のことである。詳細な議論は、T.
Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of
the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design,
ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Pr
ess, 1987 に記載されており、これらはいずれも参照により本明細書に組み込ま
れている。

【００３６】 更に、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態と同様に水、エタノールな
どのような製薬上許容し得る溶媒で溶媒和された形態で存在することができる。
一般に、本発明の目的では、溶媒和された形態は、溶媒和されてない形態と等価
であるとみなされる。 本発明の化合物は、化合物中に不斉中心が存在することによって異なる立体異
性体の形態で存在することができる。化合物の全ての立体異性体の形態およびラ
セミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を構成するものとする。

【００３７】 本方法の画像化の第１工程では、式Ｉの標識化合物を検出可能な量で組織また
は患者に導入する。化合物は、通常、医薬組成物の成分であって、当業者に周知
の方法で組織または患者に投与される。 本発明の方法では、化合物は、経口的に、直腸に、非経口的に（静脈内、筋内
または皮下によって）、槽内に、膣内に、腹膜内に、膀胱内に、局所的に（散剤
、軟膏または点滴剤）または舌下または鼻用スプレーとしていずれかで投与する
ことができる。

【００３８】 注射剤に適した組成物は、生理学上許容しうる滅菌の水性または非水性溶液、
分散液、懸濁液または乳濁液および滅菌注射溶液または分散液中へ再構成するた
めの滅菌散剤からなることができる。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、
溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、
植物油（例えばオリーブ油）およびオレイン酸エチルのような注射用有機エステ
ルが含まれる。適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用に
よって、分散液の場合必要な粒径の維持によって、そして界面活性剤の使用によ
って維持することができる。

【００３９】 また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤といったよう
な補助剤を含むことができる。微生物の活動の予防は、種々の抗菌剤および抗真
菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、石炭酸、ソルビン酸などによって
保証することができる。また、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むこ
とも望ましい。注射可能な剤型の持続性の吸収は、吸収を遅らせる剤、例えばモ
ノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって行うことが
できる。

【００４０】 経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤
が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも一つの不活性
な慣用の賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カル
シウムまたは（ａ）充填剤またはエキステンダー、例えばデンプン、ラクトース
、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、カ
ルボキシメチルセルロース、アルギネート（alignates）、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム；（ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール
；（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデン
プン、アルギン酸、特定の複合シリケートおよび炭酸ナトリウム；（ｅ）溶液遅
延剤、例えばパラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物
；（ｇ）展着剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレー
ト；（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト；および（ｉ）滑沢剤、
例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリ
エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物：と混合さ
れる。また、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むことがで
きる。

【００４１】 また、類似のタイプの固体組成物は、このような賦形剤を用いた軟質および硬
質の充填ゼラチンカプセルの充填剤としてラクトースすなわち乳糖、および高分
子量ポリエチレングリコールを使用することができる。

【００４２】 錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤といったような固形物剤形は、
当分野でよく知られたコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーチング等を用
いて製造することができる。それらは、不透明剤を含むことができ、遅延された
やり方で腸管の特定の部分に一つまたは複数の活性化合物を放出するような組成
物にすることができる。使用できる埋封組成物の例は、ポリマー物質およびロウ
である。また、活性化合物は、適当ならば一つまたはそれ以上の上述の賦形剤で
マイクロカプセル封入した形態であることができる。

【００４３】 経口投与のための液体剤形には、製薬上許容し得る乳濁液、溶液、懸濁液、シ
ロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水
または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤といったような当分野で一般に用いられ
る不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコー
ル、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ラ
ッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセ
ロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリオール、ならび
にソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などを含むことがで
きる。

【００４４】 また、このような不活性の希釈剤の他に、組成物は、補助剤、例えば展着剤、
乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料および芳香剤を含むことができる。 懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微
晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびト
ラガント、またはこれらの物質の混合物などを含むことができる。

【００４５】 直腸投与ための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦
形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリオールまたは坐剤ロウ（こ
れらは常温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔中
で溶解して活性成分を放出する）と混合することによって製造することができる
坐剤である。

【００４６】 本発明の化合物の局所投与の剤形には、軟膏、パウダー、スプレー剤および吸
入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、必要に応じて生理学上許容しうる
担体およびいずれかの防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。また、眼科用
の処方物、眼軟膏剤、パウダーおよび溶液も本発明の範囲内で企図される。

【００４７】 本発明の好ましい実施例においては、標識化合物を検出可能な量で患者に導入
し、そして化合物がアミロイド沈着物と結合するのに十分な時間が経過した後に
、標識化合物を非侵襲的に患者内で検出する。本発明の別の実施態様では、式Ｉ
の標識化合物を患者に導入し、化合物がアミロイド沈着物と結合するのに十分な
時間を与え、次いで患者から組織の試料を除去し、患者から離れて組織中の標識
化合物を検出する。本発明の第三の実施態様においては、組織試料を患者から除
去し、そして式 の標識化合物を組織試料に導入する。化合物がアミロイド沈着
物と結合するのに十分な時間の後、化合物を検出する。

【００４８】 患者への標識化合物の投与は、全身性のまたは局所性の投与経路によることが
できる。例えば、標識化合物は、身体全体にわたって供給されるように患者に投
与することができる。あるいは、標識化合物は特定の器官または所望の組織に投
与することができる。例えば、患者のアルツハイマー病の経過を診断または追跡
するために脳内のアミロイド沈着物の位置を定め、数量化することは望ましい。

【００４９】 「組織」の用語は、患者の身体の部分を意味する。組織の例としては、脳、心
臓、肝臓、血管および動脈が含まれる。検出可能な量は、選ばれた検査法によっ
て検出されるのに必要な標識化合物の量である。検出のために患者に導入される
標識化合物の量は当業者によって容易に決定することができる。例えば、化合物
が選択された検査法によって検出されるまで、患者への標識化合物の量を増やす
ことができる。標識は、化合物を検出するために化合物に導入される。

【００５０】 「患者」の用語は、ヒトおよび他の動物のことである。また、当業者は、化合
物がアミロイド沈着物と結合するのに十分な時間を決定することに精通している
。必要な時間は、患者に式 の標識化合物の検出可能な量を導入し、次いで投与
後、種々の時間に標識化合物を検出することによって容易に決定することができ
る。

【００５１】 「結合した」の用語は、標識化合物とアミロイド沈着物との間の化学的な相互
作用を意味する。結合の例としては、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相
互作用、疎水性−疎水的相互作用および錯体が含まれる。

【００５２】 当業者は、標識化合物を検出するための種々の方法に精通している。例えば、
磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射
形コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）は、放射性同位元素を使って標識化さ
れた化合物を検出するために使用することができる。化合物に導入する標識は、
所望の検査法によって異なる。例えば、ＰＥＴを検査法として選ぶ場合、化合物
は陽電子を放射する原子（例えば¹¹Ｃまたは¹⁸Ｆ）を有していなければならない
。

【００５３】 式Ｉの化合物の適切な標識の別の例は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）（これはしば
しば核磁気共鳴（ＮＭＲ）とも称する）を用いて検出することができる原子、例
えば¹³Ｃ、¹⁵Ｎまたは¹⁹Ｆである。更に、式Ｉの標識化合物は、常磁性造影剤を
用いたＭＲＩによっても検出することができる。

【００５４】 検出の別の例は、電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）である。この場合、ニトロオキシ
ドのような、当分野で周知のＥＰＲプローブを用いることができる。 また、アミロイド沈着物の量を測定できるように、アミロイド沈着物の画像化
は定量的に実施することができる。

【００５５】 また、本発明は、アミロイドタンパク質凝集の阻害を必要とする患者に式 の
化合物のアミロイドタンパク質阻害量を投与することによってアミロイド沈着物
を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法を提供する。当業者は、
単にアミロイド沈着物の成長が減少してまたは停止するまで量を増やして式Ｉの
化合物を患者に投与することによってアミロイド阻害量を容易に決定することが
できる。成長速度は、画像化を用いるかまたは患者から組織試料を取り出して、
その中のアミロイド沈着物を観察することによって評価することができる。

【００５６】 アミロイドタンパク質の凝集の阻害を必要とする患者は、アミロイドタンパク
質が凝集する疾患または状態の患者である。このような疾患および状態の例とし
ては、地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイドポリニ
ューロパシー、アミロイド心筋症、全身の老人性アミロイドーシス、アミロイド
ポリニューロパシー、アミロイドーシスを伴う遺伝性の脳溢血、アルツハイマー
病、ダウン症候群、スクレピー、クロイツフェルト‐ヤコブ病、クールー、ゲル
ストマン−シュトロイスラー−シェインカー症候群、甲状腺の髄様癌、孤立性の
心房アミロイド、透析患者のβ２ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋
肉消耗症のβ２−アミロイド沈着およびランゲルハンス島II型糖尿病インスリノ
ーマが含まれる。

【００５７】 また、本発明によって、化合物中の一つまたはそれ以上の原子が、放射性同位
元素で置換された式Ｉの化合物が提供される。放射性同位元素は、いずれの放射
性同位元素であることができる。しかしながら、³Ｈ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、¹³ Ｃおよび¹⁸Ｆが好ましい。当業者は、化合物に放射性同位元素を導入するために
用いる方法に精通している。例えば、一つの炭素原子が¹³Ｃである式Ｉの化合物
は、有機化学の標準分析法によって容易に製造される。

【００５８】 本発明の化合物は、１日当たり約０.１〜約１,０００mgの範囲の投薬量レベル
で、患者に投与することができる。体重約７０kgの通常のヒト成人については、
体重１キログラム当たり約０.０１〜約１００mg／日の範囲の投薬量で十分であ
る。しかし、使用する特定の投薬量は変えることができる。例えば、投薬量は、
患者の必要性、治療する状態の程度および使用する化合物の薬理活性を含めた多
くの因子によって左右される。特定の患者の最適投薬量の決定は、当業者によく
知られている。 以下に示した実施例は、本発明の特定の実施態様を例示するものであって、特
許請求の範囲を含めた本明細書の範囲をどのようにも制限するものではない。

【００５９】

【実施例】

本発明の化合物は、一般に以下のスキーム１に図示したようにして製造するこ
とができる。スキーム１に関して、適切に置換されたアミノベンズアルデヒドは
、商業的に入手可能であるか、または溶媒、例えばジメチルアセトアミドまたは
ジメチルホルムアミド中で炭酸カリウムのような塩基の存在下で４−フルオロベ
ンズアルデヒドをアミンと反応させることによって製造される。商業的に入手可
能でないＮ−置換されたローダニンは、適当なアミンを用いて二硫化炭素とクロ
ロ酢酸とを縮合することによって製造される。本発明の化合物は、還流氷酢酸中
、酢酸ナトリウムの存在下で適切にＮ−置換されたローダニンを適切に置換され
た芳香族アルデヒドと縮合することによって製造することができる。本発明の化
合物を製造する他の方法は、有機化学の熟練者にとって容易に入手可能である。

【００６０】

【化１５】

【００６１】 実施例１ （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４−
オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホン酸 工程Ａ： ジメチルアセトアミド（１５mL）中のヘキシルメチルアミン（１０ｇ，８６.
８mmol）、４−フルオロベンズアルデヒド（８.０mL，７５.０mmol）および炭酸
カリウム（１２.４ｇ，９０.０mmol）を、激しく撹拌しながら３日間、９５℃に
加熱した。反応混合物を冷まし、水（２００mL）で希釈し、ジエチルエーテルで
抽出した。有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。得ら
れた油状物を、５％エチルアセトン／ヘキサンを溶離するシリカゲル上の中圧液
体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）によって精製して黄色油状物として４−（ｎ−
ヘキシルメチルアミノ）ベンズアルデヒド１４.９ｇを得た。

【００６２】 工程Ｂ： 二硫化炭素（５.５mL，９０mmol）および水酸化アンモニウム（２０mL）の混
合物に、０℃で２−アミノエタンスルホン酸（９.０ｇ，７２mmol）を添加した
。反応混合物を室温に暖めて、１８時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。
このジチオカルバミン酸塩を、炭酸ナトリウムで塩基性にされた水（２５mL）中
のクロロ酢酸ナトリウム（８.５ｇ，７５mmol）の冷たい（０℃）溶液にゆっく
りと添加した。反応混合物を室温に暖め、暖かい（７０℃）ＨＣｌ溶液（１６０
mL，５Ｍ）中に注ぎ、そして９０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷まし、生
成物をフィルター上に集め、水で洗浄し、乾燥してローダニン−３−エタンスル
ホン酸１０.６ｇを得た。

【００６３】 工程Ｃ： 酢酸（１５mL）中の４−（ｎ−ヘキシルメチルアミノ）ベンズアルデヒド（０
.９１ｇ，４.１４mmol）、ローダニン−３−エチルスルホン酸（１.００ｇ，４.
１４mmol）および酢酸ナトリウム（０.４２ｇ，４.９７mmol）を撹拌しながら１
５時間、還流に加熱した。反応混合物を冷まし、水で希釈し、そして沈殿した固
形物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥し、ナトリウム塩として標
題化合物０.８５ｇ（融点（ｍｐ）＞２５０℃）を得た。 Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₃Ｎａ・(２.０１mol）Ｈ₂Ｏについての元素分析値： 計算値：Ｃ，４５.５７；Ｈ，５.８４；Ｎ，５.５９ 実測値：Ｃ，４５.５７；Ｈ，５.６２；Ｎ，５.４１

【００６４】 実施例２ （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４−
オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホン酸メチルア
ミド （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシルメチルアミノ）−ベンジリデン］−４−オ
キソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホン酸（０.５０ｇ
，１.１３mmol）をＮ₂下の無水（anh.）ジクロロメタン（２５mL）中に懸濁した
。この混合物に無水ジメチルホルムアミド（６mL）、続いて塩化オキサリル（０
.１１mL，１.２４mmol）を添加した。反応混合物を室温で３.５時間撹拌した。
メチルアミン（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中２.０Ｍ、１.７mL，３.３９mmo
l）を添加し、撹拌を一夜続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてＭＰＬ
Ｃ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１％〜１０％メタノール（ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化
合物０.１０６ｇ（融点１４７〜１４９℃）を得た。 Ｃ₂₀Ｈ₂９Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₃についての元素分析値： 計算値：Ｃ，５２.７２；Ｈ，６.４２；Ｎ，９.２２ 実測値：Ｃ，５２.７２；Ｈ，６.３８；Ｎ，９.１１

【００６５】 実施例３ （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４−
オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホン酸トリフル
オロアセチル−アミド （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）ベンジリデン］−４−
オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホン酸（０.７
０ｇ，１.５８mmol）をＮ₂下で（無水）ジクロロメタン（３５mL）中に懸濁した
。この混合物に、無水ジメチルホルムアミド（１０mL）、続いて塩化オキサリル
（３.６mL，７.２７mmol）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。
別のフラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油上の６０％の分散液、０.７６ｇ，
１９.０mmol）をＮ₂下で無水ジメチルホルムアミド（１０mL）に懸濁した。トリ
フルオロメチルアセトアミド（２.１５ｇ，１９.０mmol）をゆっくりと添加した
。この混合物を２０分撹拌し、スルホニルクロリド溶液に添加し、そして室温で
さらに２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＭＰＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中
５％ＭｅＯＨ）によって精製し、橙色固形物として標題化合物０.１７６ｇ（融
点１５８〜１６２℃）を得た。 Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃についての元素分析値： 計算値：Ｃ，４６.９１；Ｈ，４.８７；Ｎ，７.８２ 実測値：Ｃ，４４.４０；Ｈ，４.５９；Ｎ，７.４４

【００６６】 実施例４ （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４−
オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド クロロぎ酸エチル（０.２３mL，２.４２mmol）を無水テトラヒドロフラン（１
０mL）に溶解し、そしてＮ₂下で０℃に冷やした。無水テトラヒドロフラン（３
０mL）中の｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４−
オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸（０.５０ｇ，１.２７
mmol）およびトリエチルアミン（０.３２ mL，２.２９mmol）の溶液を滴加した
。０℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温させた。メチルアミン（ＴＨＦ中２.
０Ｍ、１.９１ mL，３.８１mmol）を添加し、Ｎ₂下、室温で１５時間撹拌した
。反応混合物を真空下で濃縮し、ＭＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によっ
て精製し、橙色固形物として標題化合物０.２５４ｇ（融点２２８〜２３０℃）
を得た。 Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₂についての元素分析値： 計算値：Ｃ，５９.２３；Ｈ，６.７１；Ｎ，１０.３６ 実測値：Ｃ，５８.８２；Ｈ，６.６１；Ｎ，１０.００

【００６７】 実施例５ （Ｚ）Ｎ−（｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４
−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル）−メタンスル
ホンアミド 無水ジメチルホルムアミド（１２mL）中の｛５−［４−（ヘキシル−メチル−
アミノ）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル
｝−酢酸（０.５０ｇ，１.２７mmol）の溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾ
ール（０.６２ｇ，３.８２mmol）で処理し、Ｎ₂下、６０℃で４時間を撹拌した
。無水ジメチルホルムアミド（１０mL）中のメチルスルホンアミド（０.３６ｇ
，３.７７mmol）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.１６ｇ，
４.０４mmol）で処理し、Ｎ₂下で４時間撹拌し、反応混合物に添加し、そして室
温で１５時間撹拌した。反応混合物を０℃で１Ｎ ＨＣｌ（１００mL）中へ注い
だ。得られた懸濁液を集め、水で洗浄し、ＭＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）によって精製し、橙色固形物として標題化合物０.３７５ｇ（融点２２７〜２
３０℃）を得た。 Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃×０.２８Ｈ₂Ｏについての元素分析値： 計算値：Ｃ，５０.６１；Ｈ，５.８５；Ｎ，８.８５ 実測値：Ｃ，５０.３７；Ｈ，５.６０；Ｎ，８.６２

【００６８】 実施例６ （Ｚ）Ｎ−｛５−［４−（ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−メタンスルホンアミド 実施例６は、［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−
２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］酢酸を｛５−［４−（ヘキシルメチル
アミノ）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン３−イル
｝−酢酸の代わりに用いた他は、実施例５に従って製造した（融点１３４〜１３
８℃）。 Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃×２.０ＣＨ₃ＯＨについての元素分析値： 計算値：Ｃ，５２.１５；Ｈ，７.１８；Ｎ，７.３０ 実測値：Ｃ，５２.３６；Ｈ，７.０５；Ｎ，６.９７

【００６９】 実施例７ （Ｚ）Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（｛５−［４（ヘキシル−メチル−アミノ
）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−
アセチル）−メタンスルホンアミド 実施例７は、トリフルオロメタンスルホンアミドをメタンスルホンアミドの代
わりに用いた他は実施例５に従って製造した（融点９４〜９７℃）。 Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃×１.０Ｃ₆Ｈ₁₅Ｎについての元素分析値： 計算値：Ｃ，４９.９８；Ｈ，６.２９；Ｎ，８.９７ 実測値：Ｃ，５０.０１；Ｈ，６.２０；Ｎ，８.７７

【００７０】 実施例８ （Ｚ）Ｎ−｛５−［４−（ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ
メタンスルホンアミド 実施例８は、トリフルオロメタンスルホンアミドをメタンスルホンアミドの代
わりに用いた他は実施例６に従って製造した（融点２８６〜２８８℃）。 Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃についての元素分析値： 計算値：Ｃ，４８.８３；Ｈ，５.３５；Ｎ，７４３ 実測値：Ｃ，４７.０３；Ｈ，４.９０；Ｎ，７.１２

【００７１】 実施例９ （Ｚ）Ｎ−（｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４
−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル）−ベンゼンス
ルホンアミド 実施例９は、ベンゼンスルホンアミドをメタンスルホンアミドの代わりに用い
た他は実施例５に従って製造した（融点１７３〜１７７℃）。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃×０.３３Ｈ₂Ｏについての元素分析値： 計算値：Ｃ，５５.８５；Ｈ，５.５６；Ｎ，７.８２ 実測値：Ｃ，５５.８１；Ｈ，５.４８；Ｎ，７.５９

【００７２】 実施例１０ （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エチル）−メタンス
ルホンアミド 工程Ａ： （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン
］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エチル）−アセト
アミド（０.５０ｇ，１.１９mmol）を２Ｎ ＨＣｌ（１００mL）中に懸濁し、還
流で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮し、ＭＰＬＣ（５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製し、（Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル
−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジ
ン−３−イル｝−エチル）−アミン０.３８０ｇを得た。

【００７３】 工程Ｂ： 無水ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘ
キシルメチルアミノ）−ベンジリデン−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジ
ン−３−イル｝−エチル）−アミン（０.１７５ｇ，０.４６mmol）に、トリエチ
ルアミン（０.１２ mL，０.８３mmol）、続いてメタンスルホニルクロライド（
０.０７mL，０.９３mmol）を添加した。反応物をＮ₂下室温で一夜撹拌し、真空
下で濃縮し、ＭＰＬＣ（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製し、標題化合
物５０ｍｇ（融点１５０−１５３℃）を得た。 Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₃についての元素分析値： 計算値：Ｃ，５２.７２；Ｈ，６.４２；Ｎ，９.２２ 実測値：Ｃ，５２.８４；Ｈ，６.３９；Ｎ，９.１４

【００７４】 実施例１１ （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エチル）−ベンゼン
スルホンアミド 実施例１１は、塩化ベンゼンスルホニルをメタンスルホニルクロリドの代わり
に用いた他は、実施例１０に従って製造した（融点１５２〜１５５℃）。 Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₃についての元素分析値： 計算値：Ｃ，５８.００；Ｈ，６.０４；Ｎ，８.１２ 測定値：Ｃ，５８.２８；Ｈ，６.０７；Ｎ，８.０５

【００７５】 実施例１２ （Ｚ）Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−
アミノ）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イ
ル｝−エチル）−メタンスルホンアミド 実施例１２は、トリフルオロメタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルク
ロリドの代わりに用いた他は実施例１０に従って製造した（融点１７０〜１７３
℃）。 Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₃についての元素分析値： 計算値：Ｃ，４７.１４；Ｈ，５.１４；Ｎ，８.２５ 実測値：Ｃ，４７.４３；Ｈ，５.０６；Ｎ，８.１６

【００７６】 実施例１３ （Ｚ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル
−アミノ）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−
イル｝−エチル）−アセトアミド トリフルオロ無水酢酸（０.７６ mL，５.３８mmol）を無水アセトニトリル（
３０mL）中の（Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベ
ンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エチル
）−アミン（０.４８ｇ，１.２７mmol）および炭酸ナトリウム（０.５７ｇ，５.
３８mmol）に添加した。反応混合物をＮ₂下、室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮
し、ＭＰＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製し、標題化合物０.１
００ｇ（融点１３６〜１３９℃）を得た。 Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₂についての元素分析値： 計算値：Ｃ，５３.２６；Ｈ，５.５３；Ｎ，８.８７ 実測値：Ｃ，５３.２８；Ｈ，５.４３；Ｎ，８.７９

【００７７】 実施例１４ （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エチル）−アセトア
ミド 工程Ａ： ローダニン−３−エチルアセトアミドは、アセチルエチレンジアミンを２−ア
ミノエタンスルホン酸の代わりに用いた他は実施例１の工程Ｂに従って製造した
。 工程Ｂ： 実施例１４は、ローダニン−３−エチルアセトアミドをローダニン−３−エチ
ルスルホン酸の代わりに用いた他は実施例１の工程Ｃに従って製造した（融点１
３７〜１４０℃）。 Ｃ₂₁Ｈ₂₉ＮＯ₂Ｓ₂についての元素分析値： 計算値：Ｃ，６０.１１；Ｈ，６.９７；Ｎ，１０.０１ 実測値：Ｃ，６０.３８；Ｈ，７.０６；Ｎ，１０.０１

【００７８】 実施例１５ （Ｚ）｛５−［４−（ｎ−ヘキシルメチルアミン）−ベンジリデン］−４−オキ
ソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−メタンスルホン酸 実施例１の一般的な方法に従って、４−（ｎ−ヘキシルメチルアミノ）ベンズ
アルデヒドをローダニン−３−メタンスルホン酸と反応させて（Ｚ）｛５−［４
−（ｎ−ヘキシルメチルアミン）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ
−チアゾリジン−３−イル｝−メタンスルホン酸を得た。 ＭＳ ４２９(Ｍ⁺)。

【００７９】 実施例１６ （Ｚ）５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−３−（１Ｈ
−テトラゾール５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン 工程Ａ： フタルイミド（１９.５ｇ，０.１３２ｍｏｌ）を、Ｎ₂下で無水ＤＭＦ（８０m
L）中に懸濁した。カリウムｔ−ブトキシド（１７.８ｇ，０.１５９ｍｏｌ）を
ゆっくりと添加し、そして懸濁液を室温で１０分撹拌した。次いで、クロロアセ
トニトリル（１０.１mL，０.１５９mol）を添加し、混合物を一夜撹拌した。メ
タノール（５０mL）を添加し、そして混合物を真空下で濃縮した。フタルイミド
アセトニトリルを、ＭＰＬＣ（１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製し、白色の結
晶性固形物１６.０ｇを得た。

【００８０】 工程Ｂ： アジ化ナトリウム（５.８１ｇ，８９.４mmol）および塩化アンモニウム（４.
６ｇ，８５.９mmol）をＤＭＦ（１００mL）中のフタルイミドアセトニトリル（
１６.０ｇ、８５.９mmol）に添加し、１００℃に６時間加熱した。固形物を濾過
し、濾液を真空下で濃縮し、白色の結晶性固形物としてフタルイミドメチルテト
ラゾール１７.２５ｇ（融点１６４〜１６７℃）を得た。

【００８１】 工程Ｃ： ヒドラジン一水和物（２.７ mL，５６.０mmol）をＥｔＯＨ（４００mL）中に
懸濁されたフタルイミドメチルテトラゾール（１２.６ｇ，５５.０mmol）添加し
、３時間還流に加熱した。混合物を真空下で濃縮し、そして３Ｎ ＨＣｌ（５０
０mL）中に再懸濁した。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、白色の固体塩酸
塩としてテトラゾールメチルアミン７.８ｇ（融点１４８〜１５３℃）を得た。

【００８２】 工程Ｄ： １Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オ
ンは、実施例１の工程Ｂにおいて前述したように、テトラゾールメチルアミンか
ら製造した。 工程Ｅ： ５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−３−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンは、実
施例１の工程Ｃにおいて前述したように製造した（融点１９８〜２００℃）。 ＭＳ ４１７(Ｍ⁺)。

【００８３】

【化１６】

【００８４】 以下の発明化合物は、前述の実施例の一般的な方法に従って製造した。 実施例１７ （Ｚ）５−（４−ジペンチルアミノベンジリデン）−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（融点２０８２１
０℃） ＭＳ ４５９(Ｍ⁺) 実施例１８ （Ｚ）Ｎ−｛［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ
メタンスルホンアミド（融点２２８〜２３０℃） ＭＳ ５３８(Ｍ⁺) 実施例１９ （Ｚ）Ｎ−｛［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−ベンゼンスルホンアミド（
融点１１２〜１１５℃） ＭＳ ５４５(Ｍ⁺)

【００８５】 実施例２０ （Ｚ）５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（融点２４３−２
４６℃） ＭＳ ４３１(Ｍ⁺) 実施例２１ （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−
２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−メタンスルホンアミド
（融点２１９〜２２２℃） ＭＳ ４８４(Ｍ⁺) 実施例２２ （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ
−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−ベンゼンスルホンア
ミド（融点１２１〜１２３℃） ＭＳ ５７４(Ｍ⁺)

【００８６】 実施例２３ （Ｚ）５−［（４ａＳ,８ａＲ）−４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イ
ル）ベンジリデン］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−チオ
キソ−チアゾリジン−４−オン（融点２４７℃） ＭＳ ４４１(Ｍ⁺) 実施例２４ （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（オクタヒドロ−イソキノ
リン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン
−３−イル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド（融点２２２℃） ＭＳ ５５６(Ｍ⁺) 実施例２５ （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−
２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−４−フルオロ−ベンゼ
ンスルホンアミド（融点１２５℃） ＭＳ ５６４(Ｍ⁺)

【００８７】 実施例２６ （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−チ
オキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸４−フルオロ−ベンゾイ
ルアミド（融点１９１〜１９２℃） ＭＳ ５７８(Ｍ⁺) 実施例２７ （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ
−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−４−フルオロ−ベン
ゼンスルホンアミド（融点１３０〜１３２℃） ＭＳ ５９２(Ｍ⁺) 実施例２８ （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−チ
オキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸ベンゾイルアミド（融点
１８３℃） ＭＳ ５６０(Ｍ⁺)

【００８８】 実施例２９ （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリ
デン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホ
ン酸ベンゾイルアミド（融点２１３℃） ＭＳ ５７０(Ｍ⁺) 実施例３０ （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリ
デン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホ
ン酸４−フルオロ−ベンゾイルアミド（融点２４８℃） ＭＳ ５８８(Ｍ⁺) 実施例３１ （Ｚ）２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸４−フルオロ−ベンゾ
イルアミド（融点１９５〜１９６℃） ＭＳ ６０４(Ｍ⁺)

【００８９】 実施例３２ （Ｚ）３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−
５−｛４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリデン］−２−
チオキソ−チアゾリジン−４−オン 工程Ａ： クロロコウジ酸（５.０ｇ，３１.１mmol）およびアジ化ナトリウム（２.０６
ｇ，３１.８mmol）を室温でＤＭＦ（２０mL）中で一夜撹拌した。反応混合物を
水（１２０mL）で希釈し、そして白色沈殿を集め、水で洗浄し、乾燥させて白色
固形物としてアジド３.７２ｇを得た。

【００９０】 工程Ｂ： トリフェニルホスフィン（３.５３ｇ，１３.４５mmol）をＴＨＦ（２０mL）中
のコウジ酸アジド（１.５ｇ，８.９７mmol）にゆっくりと添加した。直ちにガス
が発生した。水（０.８mL）を添加し、そして反応物を５５℃に１８時間加熱し
た。反応混合物を冷まし、そして固形物を集めて、ジエチルエーテルで洗浄した
。明るい黄褐色固形物としてコウジ酸アミン（０.７４ｇ）を得た。

【００９１】 工程Ｃ： コウジ酸の２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンは、実施例１において前述
したように製造した。 工程Ｄ： ３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−５−
［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリデン］−２−チオ
キソ−チアゾリジン−４−オンは、実施例１の工程Ｃにおいて前述したように製
造した（融点２３８℃） ＭＳ ４８３(Ｍ⁺)

【００９２】

【化１７】

【００９３】 以下の式Ｉの化合物（実施例３３〜６２）は、上記の一般的な方法に従って製
造した。 実施例３３ （Ｚ）５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−３−（５−ヒドロキシ−４
−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン４−
オン（融点２２６〜２２７℃） ＭＳ ４７３(Ｍ⁺) 実施例３４ （Ｚ）３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−
５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベンジリデン］−２−チ
オキソ−チアゾリジン−４−オン（融点２５３℃） ＭＳ ４７１(Ｍ⁺) 実施例３５ （Ｚ）５−［４［（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベンジリデン］−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−
４−オン（融点２６３℃） ＭＳ ４２９(Ｍ⁺)

【００９４】 実施例３６ （Ｚ）Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−
イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル
）−ベンゼンスルホンアミド（融点２０１℃） ＭＳ ５４４(Ｍ⁺) 実施例３７ （Ｚ）Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−
イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル
）−メタンスルホンアミド（融点２５４℃） ＭＳ ４８２(Ｍ⁺) 実施例３８ （Ｚ）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛５−［（４ａＳ,８ａＲ）−４−（オクタヒ
ドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ
−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド（融点２２
０−２２１℃） ＭＳ ５７４(Ｍ⁺)

【００９５】 実施例３９ （Ｚ）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピ
ペリジン−１−イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イ
ル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド（融点１９７℃） ＭＳ ５６２(Ｍ⁺) 実施例４０ （Ｚ）２−［５−（４−ヘキシル−メチル−アミノ−ベンジリデン）−４−オキ
ソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸４−フルオロ
−ベンゾイルアミド ＭＳ ５５０(Ｍ⁺)

【００９６】 実施例４１ （Ｚ）Ｎ−（｛５−［４［（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジ
リデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル）
−メタンスルホンアミド 実施例４２ （Ｚ）Ｎ−（｛５−［４［（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジ
リデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル）
−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド 実施例４３ （Ｚ）Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−
イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル
）−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド

【００９７】 実施例４４ （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−チ
オキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸メチルアミド 実施例４５ （Ｚ）２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸メチルアミド 実施例４６ （Ｚ）２−［５−(４−ヘキシル−メチル−アミノ−ベンジリデン)−４−オキソ
−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸メチルアミド 実施例４７ （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イ
ル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスル
ホン酸メチルアミド

【００９８】 実施例４８ （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリ
デン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝Ｓ−エタンスル
ホン酸メチルアミド 実施例４９ （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリ
デン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル）Ｓ−エタンスル
ホン酸トリフルオロアセチルアミド 実施例５０ （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イ
ル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスル
ホン酸トリフルオロアセチルアミド 実施例５１ （Ｚ） ２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸トリフルオロアセチ
ルアミド

【００９９】 実施例５２ （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−チ
オキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸トリフルオロアセチルア
ミド 実施例５３ （Ｚ）２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸ベンゾイルアミド 実施例５４ （Ｚ）２−［５−（４−ヘキシル−メチル−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸ベンゾイルアミド 実施例５５ （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イ
ル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスル
ホン酸ベンゾイルアミド

【０１００】 実施例５６ （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イ
ル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスル
ホン酸−４−フルオロ−ベンゾイルアミド 実施例５７ （Ｚ）２−［５−（４−ヘキシル−メチル−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸４−フルオロ−ベンゾ
イルアミド 実施例５８ （Ｚ）［５−（４−ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−３−（５−
オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル）
−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン 実施例５９ （Ｚ）［５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベンジリデン］−３−
（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメ
チル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン

【０１０１】 実施例６０ （Ｚ）［５−（４−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリデン］
−３−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−
イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン 実施例６１ （Ｚ）５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−３−（５−オキソ−４,
５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２−チオキ
ソ−チアゾリジン−４−オン 実施例６２ （Ｚ）５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−３−（５−オキソ−４,５
−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ
−チアゾリジン−４−オン

【０１０２】 前述の一般的な方法に従って製造することができる他の典型的な発明化合物に
は、 （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［（４−ヘキシルメチルアミノ）−ナフタレン−１−
イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセ
チル）−ベンゼンスルホンアミド； （Ｚ）２−［５−（１−エチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−
イルメチレン）−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタ
ンスルホン酸； （Ｚ）３−［５−（１−イソプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリ
ン−６−イルメチレン）−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル
］−プロパンスルホン酸；および （Ｚ）１−［５−（１−ｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン
−５−イルメチレン）−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］
−１−メチルエタンスルホン酸 が含まれる。

【０１０３】 生物学的実施例 式Ｉの代表化合物を、アミロイド形成を阻害する際の臨床上の有用性を示し、
アルツハイマー病のようなアミロイド関連の疾患を治療するために一般的に使用
される以下の標準 in vitro および in vivo アッセイに従って評価した。

【０１０４】 アミロイドアッセイＢＡＳＳＲ（ベータ−アミロイド自己接種放射標識検定法） 自己接種されたアミロイド原繊維成長の阻害剤のためのアッセイ 物質：貯蔵溶液 ： アッセイバッファ─５０mMリン酸ナトリウム、ｐＨ７.５、１００mM ＮａＣｌ
、０.０２％ＮａＮ₃、１Ｍ尿素（濾過して、４℃で保存する） 可溶性Ａβ（１−４０）ペプチド（Bachem, Torrance, CA）─脱イオン水中２
.２mg／mL（２０℃でアリコート中に保存し、解凍した時は氷上で保持する）を
１週貯蔵した後、自己接種する。通常は、ラグ相がアッセイ中に見られなくなる
まで溶液を保存しなければならない。

【０１０５】 ¹²⁵Ｉ−標識化Ａβ（１−４０）─１００％アセトニトリル中１５０Ｋ−３５
０Ｋ cpu／μＬ−０.１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）−１％β−メルカプトエ
タノール（−２０℃で保存されたアリコート）。¹²⁵Ｉで標識化されたＡβ（１
−４０）は、H. Levine, III in Neurobiol. Aging, 16:755 (1995)（これは参
照により本明細書に組み込まれている）に記載された方法に従って調製すること
ができるか、またはこの試薬は Amnersham, Arlington Heights, Illinois から
購入することができる。

【０１０６】 最終的なアッセイ条件：アッセイ当たり、アッセイ緩衝剤の脱イオン水中可溶
性Ａβ（１−４０）３０μＭ＋¹²⁵Ｉ−標識化Ａβ（１−４０）２０−５０Ｋ cp
m。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の最終濃度がアッセイにおいて＜１％ｖ
／ｖとなるように、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（通常５−
５０mMのストック）中に溶解する。

【０１０７】 アッセイ：５０アッセイ用の反応混合物（氷上）は、¹²⁵Ｉで標識化されたＡ^{1 25} Ｉ−標識化Ａβ（１−４０）０.１−０.２μｌ＋１μｌの可溶性Ａβ（１−４
０）＋アッセイ当たり１３.５μｌの緩衝剤からなる。以下は、５０個のアッセ
イ穴についての十分な反応混合物の成分の量である。 乾燥した¹²⁵Ｉ−標識化Ａβ（１−４０）５−１０μｌ アッセイ緩衝剤６７５μｌ 可溶性Ａβ（１−４０）５０μｌ

【０１０８】 アッセイの方法 １) 成分を混合し、氷上に保存することによって上記反応混合物を調製する。 ２) 氷上のポリプロピレンＵ−底９６−穴ミクロタイタープレート（Costar 3
794）上の５０個の各穴に１４.５μｌの反応混合物をピペットで入れる。 ３) 希釈された試験化合物１.７μｌを溶媒対照を含む８つのカラム中の各穴
に添加する。アッセイ緩衝剤中の１mM（最終的に１００μｍ）から連続的に３倍
の希釈物−尿素＝７個の希釈物＋０。したがって各９６−穴プレートには、１１
個の試料＋１個のコンゴーレッド対照（２倍の工程で最終的に０.０３９−５μ
ｍ）が収容される。 ４) アルミニウムフィルム（Beckman 538619）でプレートをシールして、氷上
で１０分間インキューベートする。 ５) 温度を３７℃に上げて、３〜５時間（ペプチドのロットによる）インキュ
ーベートする。 ６) アルミニウム被膜を除去して、尿素を含む氷冷したアッセイ緩衝剤２００
μｌ／穴を添加し、細孔径０.２μｍのＧＶＷＰフィルタを通して吸引濾過する
ことによって９６−穴プレート（Millipore MAGV N22, Bedford, MA）中の放射
性同位元素を使って標識化された原繊維を集める。当業者に周知の標準分析法を
用いてフィルターの放射活性を測定する。

【０１０９】ＢＡＳＳＴ（ベータ−アミロイド自己接種、チオフラビンＴ） 自己接種されたアミロイド原繊維成長の阻害剤のためのアッセイ方法 ： 物質 貯蔵溶液： アッセイ緩衝剤−５０mMリン酸ナトリウム、ｐＨ７.５、１００mMＮａＣｌ、
０.０２％ＮａＮ₃、１Ｍ尿素（４℃で濾過および貯臓）。 可溶性Ａβ（１−４０）─脱イオン水中２.２mg／mL（−２０℃でアリコート
中に貯臓し、解凍するときは氷上に保持する）を１週間貯蔵した後に自己接種し
た。通常、アッセイにおいてラグ相が見られなくなるまで、溶液を保存しなけれ
ばならない。

【０１１０】 最終的なアッセイ条件：アッセイ緩衝剤の脱イオン水中可溶性 Ａβ（１−４
０）３０μＭ。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の最終濃度がアッセイにおい
て＜１％ｖ／ｖとなるように、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
（通常５−５０mMのストック）中に溶解する。

【０１１１】 アッセイ：５０個のアッセイ用の反応混合物（氷上）は、アッセイ当たり可溶
性Ａβ（１−４０）１μｌ＋アッセイ緩衝剤１３.５μｌからなる。以下は、５
０個の各アッセイ穴中に得られた反応混合物の成分の量である。 可溶性Ａβ（１−４０）５０μｌ アッセイ緩衝剤６７５μｌ

【０１１２】 アッセイの方法 １) 成分を混合し氷上に保存することによって反応混合物を調製する。 ２) 氷上のポリスチレンＵ−底９６−穴ミクロタイタープレート（Corning 25
881-96）の５０個の各穴中へ反応混合物１４.５μｌをピペットで入れる。 ３) 希釈された試験化合物１.７μｌを溶媒対照を含む８つのカラム中の各穴
に添加する。アッセイ緩衝剤中の１ｍＭ（最終的に１００μｍ）から連続的に３
倍の希釈物−尿素＝７個の希釈物＋０。したがって各９６−穴プレートには、１
１個の試料＋１個のコンゴーレッド対照（ ２倍の工程で最終的に０.０３９−
５μｍ）が与えられる。 ４) アルミニウムフィルムを用いてプレートをシールして、氷上で１０分の間
インキューベートする。 ５) 温度を３７℃に上げ、３〜５時間（ペプチドのロットによる）インキュー
ベートする。 ６) アルミニウムフィルムを除去し、そして５０mMグリシン−ＮａＯＨ（ｐＨ
８.５）中の５μｍチオフラビンＴ（ＴｈＴ）［T-3516、 Sigma-Aldrich］２５０
μｌ／穴を添加する。プレートリーダー上で５分以内に蛍光を読み取る（ｅｘ＝
４４０nm／２０nm；ｅｍ＝４８５nm／２０nm）。

【０１１３】ＢＡＰＡ（ベータ−アミロイドペプチド凝集） このアッセイは、ベータアミロイドペプチドの凝集挙動に対する化合物の阻害
基準を得るために用いる。 このアッセイの目的は、濾過に基づく終点アッセイを用いてベータアミロイド
凝集の量を検定するより高体積の方法を提供することである。このアッセイでは
、初期アミロイドペプチドをモノマー状態に壊すためにヘキサフルオロイソプロ
パノール（ＨＦＩＰ）を用い、そしてｐＨ６.０で数時間のうちに凝集が起こる
ように十分に高い３３μＭの濃度を用いる。

【０１１４】方法 ：ベータ−アミロイドペプチド凝集、ｐＨ６.０（ＢＡＰＡ） ９６−穴プレート（Costar 3794）中に、５０mMリン酸緩衝液（ｐＨ６.０）２
５μｌ、２０％ＨＦＩＰ＋０.１μｌ／アッセイの放射標識ヨウ化¹²⁵Ｉ Ａβ（
１−４０）［¹²⁵Ｉ Abeta（１−４０）］中の０.５mg／mL Ａβ（１−４０）ペ
プチド１０μｌ、および試験化合物（ＤＭＳＯ＜１％の濃度で５０mMで出発）１
μｌを添加する。それから、室温で２〜４時間インキューベートする。５０mMの
リン酸緩衝液（ｐＨ６.０）２００μｌを用いて反応を停止し、そして０.２μｍ
９６−穴フィルタープレート（Millipore MAGU N22）を通して濾過する。同様の
リン酸緩衝液１００μｌで、フィルタープレートを洗浄する。Meltilex（１４５
０−４４１）でフィルターを含浸した後、凝集をＭｉｃｒｏｂｅｔａ計数器で検
出し、そしてバックグラウンドを補正した。

【０１１５】ＢＡＴＹＭアッセイ 方法 ： 必要なＡβ（１−４２）（California Peptide）をそのヘキサフルオロイソプ
ロパノール（ＨＦＩＰ）貯蔵溶液から乾燥した。Ａβ（１−４２）をジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、次いでリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７
.４）と混合した。混合したＡβ（１−４２）溶液を０.２μｍ Omnipore 膜シリ
ンジフィルター（Millipore, Bedford, MA）で濾過した。ＤＭＳＯ（５０倍原液
）中の試験化合物を、９６−穴プレートの各穴（０.５μｌ／穴）に入れた。Ａ
β（１−４２）溶液を各穴（２４.５μｌ／穴）に添加した。プレートを５分間
１,０００ｇで遠心分離し、３７℃で１日インキューベートした（Ａβ１−４２
；終濃度１００μｍ）。

【０１１６】 グリシン−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ ８.５，５０ｍＭ）中のインキュベーショ
ンチオフラビンＴ（ＴｈＴ）（３０μｍ）溶液を各穴（２５０μｌ／穴）に添加
した後、蛍光プレートリーダーを用いて蛍光を測定した（ｅｘ.４４０／２０nm
；ｅｍ ４８５／２０nm）。阻害活性は、下式による蛍光の減少として算出した
： 阻害(％)＝｛(Ｆ(Ａβ)−Ｆ(Ａβ＋化合物)｝／｛Ｆ(Ａβ)−Ｆ(溶媒＋化合物
)｝×１００

【０１１７】 ＩＣ₅₀は、下式を用いた曲線適合プログラムによって算出した。データは、三
個一組の２つの異なる実験から得た。 阻害＝（ｘ）１００−１００／｛１＋（ｘ／ＩＣ₅₀)ⁿ｝ ｘ＝試験化合物（Ｍ）の濃度 ＩＣ₅₀＝（Ｍ） ｎ＝ヒル係数

【０１１８】 式Ｉの代表化合物は、前述のアッセイにおいて約０.１μｍ〜１００μｍを超
える範囲の阻害活性（ＩＣ₅₀）を示した。本発明の特定のいくつかの化合物につ
いてのこれらのアッセイの結果を下の表１に示す。

【０１１９】

【表１】

【０１２０】

【表２】

【０１２１】 また、本発明化合物の活性は、アミロイドタンパク質の凝集と関連がある疾患
、特にアルツハイマー病を治療するための薬剤を評価するのに一般的な標準 in
vivo アッセイで評価される。このようなアッセイは、Axelrad 等, Lab. Invest
., 1982; 47(2): 139-146 および Stenstad 等, J. Biochem., 1994; 303 (Pt 2
): 663-670 によって記載されている。一つのアッセイでは、硝酸銀、フロイン
ト完全アジュバントの皮下注射およびアミロイド増加因子の静脈内注射によって
アミロイドタンパク質をマウスの脾臓に誘発する。硝酸銀は、１１日を通して毎
日投与した。試験化合物は、１日目から始めて１１日を通して毎日マウスに投与
した。１２日目に動物を殺し、そして脾臓を除去し、組織学的に調製し、コンゴ
ーレッドで着色し、複屈折によりコンゴーレッド着色アミロイドで占有された脾
臓のパーセント領域を顕微鏡で数量化する。

【０１２２】 本発明化合物を評価する別のｉｎ ｖｉｖｏアッセイではトランスジェニック
マウスを用いる。マウスは、従来のプロモーターを有するヒトβ−アミロイド前
駆体タンパク質導入遺伝子を有しており、そして Hsiao 等,“Correlative Memo
ry Deficits, Abeta Elevation, and Amyloid Plaques in Transgenic Mice," S
cience 1 996; 274:99-102 に記載されている。これらのトランスジェニックマ
ウスは、約９ヵ月の年齢でβ−アミロイド沈着物を発現する。１５ヵ月までに、
主に新皮質、嗅球および海馬において、散在性のおよび緻密な老人斑が豊富とな
る。本発明の化合物は、８ヵ月の年齢で（ちょうどアミロイド沈着物の開始期の
前に）マウスへの経口投与を開始し、そして数ヶ月間（年齢１４〜１８ヶ月頃ま
で）続ける。次いで動物を殺し、そして脳を除去する。脳のアミロイドの量を組
織学的に、そして生化学的に数量化する。

【０１２３】 上記データから、代表的な本発明の化合物がタンパク質凝集の阻害を測定する
のに用いる標準アッセイにおいて活性であることがわかった。したがって、本化
合物は、臨床上アミロイドタンパク質凝集を阻害するのに有用であり、しかも診
断に使用するためにアミロイド沈着物を画像化するのに有用である。化合物は、
医薬処方物の形で用いられ、以下の例は典型的な組成物を例示している。

【０１２４】 実施例６３ 錠剤処方物 成 分 量 実施例１の化合物 ５０mg ラクトース ８０mg コーンスターチ（混合用） １０mg コーンスターチ（ペースト用） ５mg ステアリン酸マグネシウム（１％） ２mg １５０mg

【０１２５】 実施例１の化合物をラクトースおよびコーンスターチ（配合用）と混合し、均
一性に粉末に配合した。コーンスターチ（ペースト用）を、６ｍＬの水に懸濁し
、撹拌しながら加熱してペーストを形成した。ペーストは、混合粉末に添加し、
混合物を造粒した。湿った顆粒剤を８番のハードスクリーンを通して通過させ、
５０℃で乾燥した。混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、そして
錠剤に圧縮した。アミロイドタンパク質凝集の予防およびアルツハイマー病の治
療のためには、錠剤を毎日１〜４錠の割合で患者に投与する。

【０１２６】 実施例６４ 非経口液 ７００ｍＬのプロピレングリコールおよび２００ｍＬの注射用水の溶液に、化
合物No.２６（実施例２６から）２０.０ｇを添加した。混合物を撹拌し、そして
塩酸を用いてｐＨを５.５に調節した。体積は注射用水で１０００mLに調節した
。溶液を殺菌し、５.０mLのアンプルに入れ、それぞれ２.０mL（化合物No.２６
、４０mg）を含み、そして窒素下で密封した。溶液は、甲状腺の髄様癌にかかっ
ていて、治療の必要な患者に注射によって投与される。

【０１２７】 実施例６５ 貼布剤処方物 １０ミリグラムの５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベン
ジリデン］−３−（１Ｈテトラゾール−５−イル−メチル）−２−チオキソ−チ
アゾリジン−４−オンをプロピレングリコール１ｍＬおよび樹脂架橋剤を含む粘
着性のアクリルベースのポリマー２mgと混合した。混合物を不浸透性の支持材（
３０cm²）に塗布し、そしてアミロイドポリニューロパシの持効性療法のために
患者の背中上部に貼りつけた。

【０１２８】 本発明および方法、ならびにそれを実施して使用する方法は、関連のあるすべ
ての当業者が同様のことを実施して使用することができるように、このように完
全、明瞭、簡潔、的確な用語で記載されている。前述には、本発明の好ましい実
施態様が記載されており、特許請求の範囲に記載した本発明の精神または範囲か
ら逸脱することなく、その中で改良することができることは、理解すべきである
。特に発明の主題を指摘し明確に主張するにあたっては、特許請求の範囲が本明
細書の結論である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ Ｃ 51/00 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 21/00 21/00 25/00 25/00 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 417/06 Ｃ０７Ｄ 417/06 417/10 417/10 417/14 417/14 Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 43/00 49/02 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，Ｄ Ｍ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 シェリー・アン・グレイズ アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．ヒルサイドコート4468 (72)発明者 テリ・ステバー・パーチャス アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．ラヴィーンコート4961 Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD02 AD06 AD16 AD17 AD20 4C063 AA01 AA03 BB03 BB06 CC62 CC78 DD15 DD47 DD58 DD62 EE01 4C084 AA12 NA13 NA14 ZA011 ZA151 ZA361 ZA891 ZA941 ZB212 ZB261 ZC351 ZC781 4C085 HH01 HH03 HH07 JJ02 KA29 KB18 KB57 LL13 LL18 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 GA02 GA07 GA09 GA10 GA16 MA01 MA04 NA13 NA14 ZA01 ZA15 ZA36 ZA89 ZA94 ZB21 ZB26 ZC35 ZC78

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中：Ｙは、 【化２】 であり； 各ｎは、独立して１〜３であり； Ｘ¹およびＸ²は、独立して水素もしくはＣ₁〜Ｃ₈アルキルまたは−(ＣＨ₂)_y−
   Ｚであり； ｙは、０〜４であり； Ｚは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフル
   オロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル
   、置換されたナフチル、−ＯＨ、−ＯＣ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＳＣ₁〜Ｃ₈アルキル
   、−ＳＯ₃Ｈ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＣＯＨＮ₂、−ＣＯＮＨ
   (Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル)₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ ₈ アルキル)、−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル)₂、−ＮＣＯＣ₁〜Ｃ₈アルキル、グアニジ
   ニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはインドリルであり； Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜Ｃ₈アルキルまたは−(ＣＨ₂)_n−Ｃ₃〜Ｃ₆シク
   ロアルキル、−(ＣＨ₂)_n−フェニルであるか、またはＲ¹およびＲ²は、それらが
   付いている窒素原子と一緒になって 【化３】 （式中Ｒ³およびＲ⁴は、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−(ＣＨ₂)_n−フェニ
   ル、または−(ＣＨ₂)_nシクロアルキルである）から選ばれた環状構造を形成し; Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ハロゲンまたは−ＣＦ₃であり； 各ｍは、２〜８を含み； Ｘは、−ＳＯ₂−ＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯＮＨＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフ
   ルオロアルキル）、テトラゾリル、−ＳＯ₂ＮＨＣＯ₂−フェニル、−ＳＯＮＨ−
   フェニル、 【化４】 −ＳＯ₂ＮＨＣＯ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｃ₁〜
   Ｃ₆アルキル、−ＣＯＮＨ−フェニル、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロア
   ルキル、−ＣＯＮＨＳＯ₂−フェニル、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＨ
   −ＳＯ₂ＯＨ、−ＮＨＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、−ＮＨＳＯ₂−フェ
   ニル、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキルまた
   は−ＮＨＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル（式中、フェニルは置換されたフェニルを含む）
   である〕を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がメチルであり、そしてＲ²がペンチルまたはヘキシルで
   ある請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 基 【化５】 がフェニル環上のパラ位に位置する請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベ
   ンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタン
   スルホン酸； （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４
   −オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホン酸メチル
   アミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４
   −オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスルホン酸トリフ
   ルオロアセチル−アミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４
   −オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミ
   ド； （Ｚ）Ｎ−（｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−
   ４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル｝−アセチル）−メタンスル
   ホンアミド； （Ｚ）Ｎ−｛５−［４−（ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−
   ２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−メタンスルホンアミド
   ； （Ｚ）Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（｛５−［４−（ヘキシル−メチル−ア
   ミノ）ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝
   −アセチル）−メタンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−｛５−［４−（ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−
   ２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオ
   ロ−メタンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン
   ］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル）−ベン
   ゼンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン
   ］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エチル）−メタン
   スルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン
   ］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エチル）−ベンゼ
   ンスルホンアミド； （Ｚ）Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル
   −アミノ）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−
   イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド； （Ｚ）２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛５−［４−（ヘキシル−メチル
   −アミノ）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−
   イル｝−エチル）−アセトアミド； （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［４−ヘキシルメチル−アミノ）−ベンジリデン］−
   ４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝エチル)−アセトアミド
   ； （Ｚ）｛５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−４−オ
   キソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−メタンスルホン酸； （Ｚ）５−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−３−（１
   Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
   ； （Ｚ）５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−３−（１Ｈ−テトラゾ
   ール−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）Ｎ−｛［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
   −チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ
   −メタンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−｛［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
   −チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−ベンゼンスルホンアミド
   ； （Ｚ）５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−３−（１Ｈ−テトラゾー
   ル−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ
   −２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−メタンスルホンアミ
   ド； （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキ
   ソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−ベンゼンスルホン
   アミド； （Ｚ）５−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−
   イル）−ベンジリデン｝−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−
   チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）Ｎ−（２−｛５−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（オクタヒドロ−イソキ
   ノリン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジ
   ン−３−イル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ
   −２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−４−フルオロ−ベン
   ゼンスルホンアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
   チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸４−フルオロ−ベンゾ
   イルアミド； （Ｚ）Ｎ−｛２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキ
   ソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−アセチル｝−４−フルオロ−ベ
   ンゼンスルホンアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
   チオキソ−チアゾリジン−３−イル］エタンスルホン酸ベンゾイルアミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジ
   リデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスル
   ホン酸ベンゾイルアミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジ
   リデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンスル
   ホン酸４−フルオロ−ベンゾイルアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
   −チオキソ−チアゾリジン−３−イル］エタンスルホン酸４−フルオロ−ベンゾ
   イルアミド； （Ｚ）３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）
   −５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリデン］−２
   −チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−３−（５−ヒドロキシ−
   ４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−
   ４−オン； （Ｚ）３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）
   −５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベンジリデン］−２−
   チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）５−［４［（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベンジリデン］
   −３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン
   −４−オン； （Ｚ）Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１
   −イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチ
   ル）−ベンゼンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１
   −イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチ
   ル）−メタンスルホンアミド； （Ｚ）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛５−［（４ａＳ,８ａＲ）−４−（オクタ
   ヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキ
   ソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド； （Ｚ）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−
   ピペリジン−１−イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−
   イル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ヘキシル−メチル−アミノ−ベンジリデン）−４−オ
   キソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸４−フルオ
   ロ−ベンゾイルアミド； （Ｚ）Ｎ−（｛５−［４［（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベン
   ジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル
   ）−メタンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−（｛５−［４［（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベン
   ジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチル
   ）−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （Ｚ）Ｎ−（２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１
   −イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−アセチ
   ル）−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
   チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸メチルアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
   −チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸メチルアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ヘキシル−メチル−アミノ−ベンジリデン）−４−オ
   キソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸メチルアミ
   ド； （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−
   イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンス
   ルホン酸メチルアミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジ
   リデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝Ｓ−エタンス
   ルホン酸メチルアミド； （Ｚ）２−｛５−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジ
   リデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル）Ｓ−エタンス
   ルホン酸トリフルオロアセチルアミド； （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−
   イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンス
   ルホン酸トリフルオロアセチルアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２
   −チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸トリフルオロアセチ
   ルアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−２−
   チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸トリフルオロアセチル
   アミド； （Ｚ）２−［５−(４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン)−４−オキソ−２−
   チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸ベンゾイルアミド； （Ｚ）２−［５−(４−ヘキシル−メチル−ベンジリデン)−４−オキソ−２−
   チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸ベンゾイルアミド； （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−
   イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンス
   ルホン酸ベンゾイルアミド； （Ｚ）Ｎ−２−｛４−オキソ−５−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−
   イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−エタンス
   ルホン酸−４−フルオロ−ベンゾイルアミド； （Ｚ）２−［５−（４−ヘキシル−メチル−ベンジリデン）−４−オキソ−２
   −チオキソ−チアゾリジン−３−イル］−エタンスルホン酸４−フルオロ−ベン
   ゾイルアミド； （Ｚ）［５−（４−ヘキシル−メチル−アミノ）−ベンジリデン］−３−（５
   −オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル
   ）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）［５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベンジリデン］−３
   −（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル
   メチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）［５−（４−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−ベンジリデン
   ］−３−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３
   −イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン； （Ｚ）５−（４−ジペンチルアミノ−ベンジリデン）−３−（５−オキソ−４
   ,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２−チオ
   キソ−チアゾリジン−４−オン；または （Ｚ）５−（４−ジブチルアミノ−ベンジリデン）−３−（５−オキソ−４,
   ５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２−チオキ
   ソ−チアゾリジン−４−オン である化合物。
5. 【請求項５】 請求項１の化合物を含む医薬組成物。
6. 【請求項６】 アルツハイマー病の患者に請求項１の化合物の治療上有効量
   を投与することからなるアルツハイマー病の治療方法。
7. 【請求項７】 アミロイドタンパク質凝集の阻害を必要とする患者に請求項
   １の化合物のアミロイドタンパク質凝集阻害量を投与することからなるアミロイ
   ド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法。
8. 【請求項８】 アミロイド沈着物を画像化する方法であって、 ａ．患者に請求項１の標識化合物の検出可能な量を導入し； ｂ．標識化合物がアミロイド沈着物と結合するのに十分な時間を与え;そして ｃ．アミロイド沈着物と結合した標識化合物を検出する： 工程からなる方法。
9. 【請求項９】 患者がアルツハイマー病であるかまたはアルツハイマー病の
   疑いがある請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 標識化合物が放射性同位元素を使って標識化された化合物
    である請求項８に記載の方法。
11. 【請求項１１】 ＭＲＩを用いて標識化合物を検出する請求項８に記載の方
    法。