MXPA01009863A - Derivados de rodanina y su uso en la inhibicion y formacion de imagenes amiloides. - Google Patents

Derivados de rodanina y su uso en la inhibicion y formacion de imagenes amiloides.

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Abstract

La presente invencion proporciona un metodo para tratar la enfermedad de alzheimer usando un compuesto de la formula (1). Tambien proporciona un metodo para la inhibicion de la agregacion de proteinas amiloides utilizando un compuesto de la formula (1) y un metodo de formacion de imagenes de depositos amiloides utilizando derivados substituidos de rodanina.

Description

DERIVADOS RODANINA Y SU USO EN LA INHIBICIÓN Y FORMACIÓN DE IMÁG EN ES A ILOI DES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un método para inhibir la acumulación de proteína amiloide y la formación de imágenes de depósitos amiioides. Más particularmente, esta invención se relaciona con un método para inhibir la acumulación de proteína amiloide para tratar ias enfermedades de acumulación amiioide tales como la enfermedad de Alzheimer utilizando derivados rodanina sustituidos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La amiiosis es una condición caracterizada por ia acumulación de varias proteínas fibrilares insolubles en los tejidos de un paciente. Las proteínas fibriiares que comprenden las acumulaciones o depósitos se llaman proteínas ami loides. Mientras que ias proteínas particulares o péptidos encontrados en los depósitos varían, la presencia de la morfología fibrilar y una amplia cantidad de la estructura secundaria de hoja ß es común en muchos tipos de amiloides. Un depósito amiloide se forma por la acumulación de proteínas amiioides, seguidas por ia combinación adicional de acumulaciones y/o proteínas amiloides. La presencia de depósitos amiioides ha sido demostrada en varias enfermedades, cada una con su proteína asociada particular, tal como la fiebre mediterránea, síndrome Muckle- Weils, mieioma idiopatético, polineuropatía amiioide, cardiomiopatía amiloide, ami loideosis senil sistémica, poiineuropatía amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloideosis, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, Scrapie, enfermedad de Creutsfeldt-Jacob, Kuru, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, carcinoma medular de la tiroides, amiioide atrial aislada, amiioide ß2-microgiobuiina en pacientes de diálisis, miositis corporal de inclusión, depósitos de ß2-amiloide en ia enfermedad de desgaste de músculo, anemia falciforme, enfermedad de Parkinson, e insulinoma tipo 2 de diabetes de isiotes de Langerhans. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad del cerebro degenerativa caracterizada clínicamente por ia pérdida progresiva de memoria, cognición, razonamiento, juicio, y estabilidad emocional que gradualmente conducen ai deterioro mental y finalmente a la muerte. Después de que la enfermedad de Alzheimer y los desórdenes dei cerebro degenerativos relacionados son un problema médico mayor para una población incrementadamente envejecida, ia necesidad para tratam ientos y métodos novedosos para diagnosticar los trastornos son necesarios. Un método simple, no invasivo para la detección y cuantificación de depósitos amiioides en pacientes ha sido ansiosamente buscado. Actualmente, la detección de depósitos ,H»i j->rtWiÜ»f -1 ^ ^--t-----^-^ .. U .,...-.. ----- --- - - — - - ' * •**"»»• amiloides involucra análisis histológico de materiales de biopsia o autopsia. Ambos métodos tienen desventajas importantes. Por ejemplo, una autopsia únicamente puede ser utilizada para un diagnóstico postmortem. La formación de imagen directa de depósitos amiloides in vivo es difícil, como los depósitos que tienen muchas de las mismas propiedades físicas (es decir, densidad y contenido de agua) como los tejidos normaies. Los intentos para la formación de imágenes de depósitos amiloides directamente utilizan formación de imágenes de resonancia magnética (MRi) y tomografía por computadora asistida (CAT) ha sido decepcionante y tiene depósitos amiloides detectados únicamente bajo ciertas condiciones favorables. Además, los esfuerzos para etiquetar depósitos amiioides con anticuerpos, proteína P amiloide suero u otras moléculas examinadas han proporcionado alguna selectividad en ia periferia de tejidos, aunque se han proporcionado para la formación de imágenes escasa de interiores de tejido. De esta manera, debe ser útil tener una técnica no invasiva para ia formación de imágenes y depósitos amiloides de cuantificación en un paciente. Además, debe ser útil tener compuestos que inhiben ia acumulación de proteínas amiioides para formar depósitos amiloides. La Patente Norteamericana No. 5, 523,314 describe ciertas rodaninas que serán útiles para ei tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los presentes _«-*--..-.--. -.- - ., ..„ . — __ , _ _ . _ _ , , _-.-»----, »-^- compuestos difieren en la estructura y sorprendentemente son inhibidores potentes de ia acumulación ami ioide COM PEN DIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula I : o unas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: cada uno de n es independientemente de 1 a 3 inclusive; X1 y X2 son independientemente hidrógeno o alqui lo de C? -C8, o -(CH2)y-Z; y es 0 a 4 inclusive; Z es hidrógeno, alquilo de C?-C8, cicloalquilo de C3-C8l perfluoroalquilo de C?-C8, alquenilo de C2-C8, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, -OH, -Oalquilo de -Salquilo de C?-C8, -SO3H, -C02H, -C02alquilo de C?-C8, O O O II II -CHN2, -CNH(alquilo de Ci-Cß), -CN(alquilo de C?-C8)2, -NH2, -NH(alquilo de C?-C8), O II -N(alquilo de C?-C8)2, -NCalquilo de C?-C8, guanidinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, o indolilo; R1 y R2 son independientemente alquilo de C?-C8 o -(CH2)n-cicloalquilo de C3-C6, -(CH )n-fenilo, o R1 y R2 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una estructura cíclica seleccionada de ------i-Wii- en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de C?-C8, -(CH2)n-fenilo, o -(CH2)n cicloalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo de C?-C8, halógeno, o -CF3; cada uno de m es de 2 a 8 inclusive; O O O O I I I I X es -S-OH, -S-NR3R*, -SNHC (perfluoroalquilo de Cj-C^ ), tetrazolilo, I I I o o o 0 o o 1 I I -SNHC- fenilo, -SNH- fenilo, I I o o O O O O O I I l l l -SNHC (alquilo de CI-C6),-CNR3R4 -CNHS alquilo de C?-C6> I I o o o I -CNH-fenilo, --t--j--É--l?-ta? o o o o o I I l l l -CNHSperfluoroalquilo de C?-C6,-CNHS- fenilo, -NS-alquilo deC?-C¿, I I H | O o o 0 o o 1 I I -N-SOH, -NSperfluoroalquilo de Ci-Ce, -NHS- fenilo, H | H| | o o o o I -NH-C-fenilo, O O I I -NHCperfluoroalquilode Ci-Cc,; o NHCCalquilo deC]-C6, en donde el fenilo incluye fenilo sustituido. En una modalidad preferida de ios compuestos de ia Fórmula I, R1 es metilo y R2 es pentilo o hexilo. También preferidos son los compuestos de la Fórmula I en donde X1 y X2 ambos son hidrógeno. En otra modalidad preferida de los compuestos de la Fórmula I, el grupo está ubicado en la posición para en el anillo ariio, por ejempio, 4-aminofeni io.
*H-1 -r-? *,4-1hAtr • i-?-- , .-mm r . .n. . . ------ - - - • - •=*— • •"•"»- También preferidos son los compuestos de la Fórmula I donde Y tiene ia geometría Z en ei enlace doble. En otra modalidad preferida, R1 y R2 tomados en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos forman una estructura cíclica. También preferidos son los compuestos en donde R2 es -(CH2)n-cicloalquilo de C3-C6 o -(CH2)n-fenilo cuando R1 es alquilo de C?-C8. Los compuestos especialmente preferidos son bencilidenos de ia Fórmuia il en donde n, X1, X2, y X son como se define en lo anterior. Los compuestos preferidos adicionales son derivados naftaieniimetiieno de ia Fórmuia III en donde R , R , X v1 , X v2 , n, y X son como se definió en lo anterior. r-fft T .it ii t ---a------------------- ------U-tf--Ígl Aún otros compuestos preferidos son los derivados quinolinilmetileno de ia Fórmuia IV en donde RJ, R D 4' v i X , n, y X son como se definió en lo anterior. Los compuestos de la invención más preferidos tienen la Fórmula V En una modalidad más preferida, la presente invención proporciona ios compuestos: Acido (Z) 2-{5-[4-(Hexi l-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo- 2-tioxotiazolidin-3-ii}-etansulfónico; Metilamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-benciiideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-ii}-etansuifónico; Trifluoroaceti lamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-etansuifónico; ' * -----• •- - - * -» — l- I __________ •--— -----------i-- (Z) 2-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazoiidin-3-ii}-N-meti I-aceta mida; (Z) N-({5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-aceíil)-metansuifonamida; (Z) N-{5-[4-(Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-il]-acetil}-metansuifonamida; (Z) C, C, C-Trifluoro-N-({5-[4-(hexil-metil-amino)-bencilideno]-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-ii}-acetii)-metansulfonamida; (Z) N-{5-[4-(Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-ii]-acetil}-C, C, C-trifluoro-metansuifonamida, (Z) N-({5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-ii}-acetii)-bencensuifonamida; (Z) N-(2-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazoiin-3-il}-etil)-metansuifonamida; (Z) N-(2-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-benci l ideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-ii}-etii)-bencensuifonamida; (Z) C, C, C-Trifluoro-N-(2-{5-[4-(hexil-metil-amino)-benci I ideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazoi id in-3-ii}-etii)-metansulf onamida; (Z) 2, 2,2-Trifluoro-N-(2-{5-[4-(hexil-metil-amino)-benciiideno]-4-oxo2-tioxo-tiazoiidin-3-ii}-etil)-acetamida; (Z) N-(2-{5-[4-Hexil-meti l-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}etii)-acetamida; Acido (Z) {5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencil¡deno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-metansuif ónico; -«.-. - . ^ . J J., -- _._- I. -.
(Z) 5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-3-(1 H-tetrazol 5-¡imetii)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; (Z) 5-(4-D¡pentilamino-bencilideno)-3-(1 H-tetrazol-5-iimetii)-2-tioxo-tiazoiidin-4-ona, (Z) N-{[5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-S-iil-acetüJ-CCC-trifluoro-metansulfonamida; (Z) N-{[5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-ii]-acetii}-bencensulf onamida; (Z) 5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-3-(1 H-tetrazol-5-ilmetii)-2-tioxotiazoiidin-4-ona; (Z) N-{2-[5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-ii]-acetii}-metansulfonamida; (Z) N-{2-[5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-ii]-acetil}-bencensuifonamida; (Z) 5-[(4aS,8aR)-4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-3-(1 H-tetrazoi-5-iimeiii)-2-tioxo-tiazoiidin-4-ona; (Z) N-(2-{5-[(4aS,8aR)-4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-ii}-aceiii)-bencen-sulfonamida; (Z) N-{2-[5-(4-Dibutiiamino-benciiideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acetil}-4-f I uoro-bencensulf onamida; 4-fluoro-benzoiiamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; (Z) N-{2-[5-(4-Dipentiiamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-t i azolidin-3-il]-acetil}-4-f I uoro-bencensulf onamida; ------------ Ll- Benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dibutilamino-benciiideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-ii]-etansuifónico; Benzoilamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(0ctahidro-isoquinolin-2-ii)-benciiideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-etansulfónico; 4-fluoro-benzoiiamida dei ácido (Z) 2-[5-(4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-etansulfónico; 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dipentiiamino-benciiideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-ii]-etansulfónico; (Z) 3-(5-Hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetii)-5-[4- (octahidroisoquinolin-2-il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidina-4-ona; (Z) 5-(4-Dibutiiamino-bencilideno)-3-(5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; (Z) 3-(5-Hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-iimetii)-5-[4-(4-propii-piperidin-1-il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; (Z) 5-[4-[(4-Propii-piperidin-1-ii)-benciiideno]-3-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; (Z) N-(2-{4-Oxo-5-[4-(4-propii-piperidin-1-ii)-bencilideno]-2-tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-bencensulfonamida; (Z) N-(2-{4-Oxo-5-{4-(4-propii-piperidin-1-il)-bencilideno]-2-tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-metansulfonamida; •¿-"g (Z) 4-Fluoro-N-(2-{5-[(4aS,8aR)-4-(octahidro-isoquinoiin-2-ii)-benciiideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-il}-acetil)-bencensulfonamida; (Z) 4-Fluoro-N-(2-{4-oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1-ii)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acetil)-bencensulfonamida; 4-fiuoro-benzoiiamida dei ácido (Z) 2-[5-(4-Hexil-metil-amino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin3-il]-etansulfónico; (Z) N-({5-[4[(0ctahidro-¡soquinoíin-2-ii)-benciiideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-metansulf onamida; (Z) N-({5-[4[(0ctahidro-isoquinoiin-2-ii)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-C,C,C-trifluoro-metansulfona-mida; (Z) N-(2-{40xo-5-[4-(4-propil-piperidin-1-il)-benciiideno]-2-tioxotiazoiidin-3-ii}-acetii)-C,C,C-trifluoro-metan-sulfonamida; Metilamida del ácido (Z) 2-[5-Dibutiiamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; Metilamida dei ácido (Z) 2-[5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; Metiiamida dei ácido (Z) 2-[5-(4-Hexil-metii-amino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazol id in-3-il]-etansulf ónico; Metilamida dei ácido (Z) N-2-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1-il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etansulfónico; Metilamida dei ácido (Z) 2-{5-[4-(octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}S-etansulfónico; Trifluoroacetilamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(Octahidro- isoquinoiin-2-ii)-benciiideno]-4-oxo-2-iioxo-t¡azoiidin-3-il}S- etansulfónico; Trifluoroacetiiamida dei ácido (Z) N-2-{4-Oxo-5-[4-(4- propil-piperidin-1-il)-bencilideno]-2-tioxotiazolidin-3-il}- etansulfónico; Trifluoroacetilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dipentilamino- benciiideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-ii]-eíansulfónico; Trifluoroacetilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dibutilamino- bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-ii]-etansulfónico; Benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dipentilamino- bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-ii]-etansulfónico; Benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Hexil-metil- benciiideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-iij-eíansuif ónico; Benzoilamida del ácido (Z) N-2-{4-Oxo-5-[4-(4-propil- piperidin-1-ii)-benciiideno]-2-tioxoíiazoiidin-3-ii}-etansuifónico; 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) N-2-{4-Oxo-5-[4-(4- propii-piperidin-1-il)-benciiideno]-2-tioxotiazoiidin-3-ii}- etansulfónico; 4-fluoro-benzoiiamida dei ácido (Z) 2-[5-(4-Hexil-metil- bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulf ónico; (Z) [5-(4-Hexii-metii-amino)-bencilideno]-3-(5-oxo-4,5- dihidro-[1 ,2,4-]oxadiazol-3-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4ona; (Z) [5-(4-Propil-piperidin-1-ii)-benciiideno]-3-(5-oxo-4,5- dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4ona; - rnaÉfe ,? .--,--.?,„-.-s .„^-Ü.. -iL- . ..F.F...... _ ,.-,-.. .. , .. . . .. '-^-- (Z) [5-(4-Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-3-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]oxadiazoi-3-iimeiii)-2-tioxo-tiazolidin-4ona; (Z) 5-Dipentilamino-bencilideno)-3-(5-oxo-4, 5-dihidro-[1 l2,4]oxadiazoi-3-ilmetii)-2-tioxo-i¡azoiidin-4-ona; o (Z) 5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-3-(5-oxo-4,5-dihidro- [1 ,2,4]oxadiazoi-3-iimetii)-2-tioxo-tiazoiidin-4-ona. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de ia Fórmula i en conjunto con un diluyente, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, ei método comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad de Alzheimer una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de ia Fórmula I. También se proporciona un método para inhibir la acumulación de proteínas amiioides para formar depósitos amiloides, el método comprende administrar a un paciente con necesidad de ia inhibición de ia acumulación de proteínas ami loides una acumulación de proteína amiloide que inhibe la cantidad de un compuesto de ia Fórmula i. También se proporciona un método para formar de imágenes de depósitos amiioides, el método comprende las etapas de: a. introducir en un paciente una cantidad detectabie de un compuesto etiquetado de la Fórmula I ; » *-*~ **- b. permitir el tiempo suficiente para que el compuesto etiquetado i legue a ser asociado con ios depósitos ami loides; y c. detectar el compuesto etiquetado asociado con los depósitos ami ioides. En una modal idad preferida del método de formación de imágenes, el paciente tiene o sospecha tener enfermedad de Alzhei mer. En otra modalidad preferida del método de formación de imágenes, el compuesto etiquetado es un com puesto radioetiquetado. En otra modalidad preferida del método de formación de imágenes, el compuesto etiquetado se detecta utilizando MRi .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN El término "aiqui lo" sign ifica un hidrocarburo de cadena l ineal o ramificada. Los ejemplos representativos de los grupos aiquilo son metilo, etilo, propiio, isopropiio, isobutilo, butilo, terbuti lo, sec-buti lo, pentilo, y hexi lo. Los grupos aiqui io preferidos son aiqui lo de C? -C8. El término "alcoxi" significa un grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de ios grupos alcoxi incluyen metoxi , etoxi , ter-butoxi , propoxi , e isobutoxi . Ei término "halógeno" i nciuye cioro, flúor, bromo, y yodo. _---a-l--tt_?_ El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en una moiécuia han sido reemplazados con otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, los sustituyentes incluyen halógeno, -OH, -CF3, -N02, -N H2, -NH(aiquiio de C? -C6), -N(aiquilo 5 de Ci -Cß , alquilo de Ci -Cß, -Oalqui lo de Ci -Cß, -CN, - CF3, -C02H, y -C02alquilo de C? -C6. El término "fenilo sustituido" significa un anillo fenilo en ei cual de 1 a 4 átomos de hidrógeno han sido independientemente reemplazados por un sustituyente, preferiblemente uno 10 seleccionado de ia iista anterior. Los grupos "feniios sustituido" típicos incluyen 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4- trifiuorometilfeniio, 4-dimeiiiaminofenilo, y 2,6-difiuorofeniio. El símbolo "-" significa un enlace covalente. Ei término sai, ésíer, amida, y profármacos 15 farmacéuticamente aceptables como se utilizaron en la presente se refieren a aquellas sales de carboxiiato, sales de adición de aminoácido, esteres, amidas, y profármacos de los compuestos de ia presente invención que están, dentro del alcance del juicio médico válido, adecuados para el uso en contacto con los tejidos 20 de pacientes sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, en proporción con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y efectivo para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, en donde sea posible, de los compuestos de la invención. Ei término "saies" se refiere a ¡as saies de adición 25 acidas, relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de los MMaaÉ--t--l^ttttÍII--IÍ-l---^-fc,A -«--»-_ J i.r.-.^. compuestos de la presente invención. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante ei aislamiento final y purificación de los compuestos o separadamente haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y que aisla la sal de esta manera formada. Las saies representativas incluyen ias sales de hidrobromuro, hidrocarburo, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, vaierianato, oieato, palmitato, esiearato, iaurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftiiato, mesiiato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato, y similares. Estas pueden incluir cationes basados en ios metales álcaii y/o aicalinotérreos, tales como, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como, cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario y amina incluyendo, pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilaminio, metiiamina, dimetiiamina, trimetiiamina, trietilamina, etilamina, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19 ia cual se incorpora en la presente para referencia). Ejemplos de esteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen esteres de alquilo de Ci-Cß en donde el grupo alquiio es una cadena lineal o ramificada. Los esteres aceptables también incluyen esteres cicioaiquiio de Cs-C así como ésieres arilaiquilo tales como, pero no limitados a bencilo. Los esteres de alquilo de C1-C4 son preferidos. Los esteres de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo a los métodos convencionales. Los ejemplos de ias amidas no tóxicas 5 farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen derivados amidas de amonio, aminas de alquilo de C? -C6 primarias y aminas de alquilo de Ci -Cß secundarias en donde los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en 10 ia forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amoníaco, amidas primarias de aiquiio de C1 -C3 y amidas secundarias de diaiquiio de C1 -C2 son preferidas. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con ios métodos 15 convencionales. El término "profármaco" se refiere a ios compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir el compuesto original de ias fórmulas anteriores, por ejempio, mediante hidrólisis en la sangre. Una discusión completa se proporciona en 20 T. Higuchi y V. Stelia, Pro-druas as Novel Deliverv Svstems. Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Pesian, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceuticai Association and Pergamon Press, 1987 ambos de los cuales se incorporan en ia presente para referencia. r.'<«'_--t-WliWMIt -----..«--J-..---.. -.«-,.-. .. ._-. -4---- - -_ - -..--. -.-, -- .. . ------, . -. t . - .a_.--- Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no soivatadas así como soivatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, ias formas soivatadas se consideran equivalente a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas estereoisométricas diferentes por virtud de ia presencia de centros asimétricos en los compuestos. Se contempla que todas ias formas estereoisométricas de ios compuestos, así como ia mezcla de los mismos, que incluyen mezclas racémicas, forman parte de esta invención. En la primera etapa del presente método de formación de imágenes, un compuesto etiquetado de ia Fórmuia I se introduce en un tejido o un paciente en una cantidad detectable. El compuesto es una parte típicamente de una composición farmacéutica y se administra al tejido o al paciente mediante métodos bien conocidos por aquel los expertos en la técnica. En los métodos de la presente invención, un compuesto puede ser administrado ya sea en forma orai , rectal, parenterai (intravenosa, mediante forma intramuscular o subcutáneamente), intracisternai, intravaginai, intraperitoneai, intravesical , localmente (polvos, ungüentos o gotas), o un aspersor bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y poivos estériles para ia reconstitución en ias soluciones inyectables estériles o dispersiones. Los ejemplos de ios portadores, diiuyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietiiengiicoi , giicerol, y similares), mezcias adecuadas de ios mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y esteres orgánicos inyectables taies como etii oieato. La fluidez adecuada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como leciíina, por ei mantenimiento dei tamaño de partícula en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones pueden también contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificadores y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada por varios agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, ciorobutanoi, fenol, ácido sórbico, y similares. Puede también ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser llevada alrededor por el uso de agentes de absorción retardada, por ejempio monoestearato de aluminio y gelatina.
Lt. . .. - - . -«-¿¿-¡-- Las formas de dosis sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con por io menos un excipiente inerte acostumbrado (o portador) tai 5 como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) rel lenadores o extendedores, así como por ejempio, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetiiceiuiosa, aiignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; (c) humectantes, como por 10 ejemplo, giicerol ; (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos de compiejo y carbonato de sodio, (e) retardadores de solución, como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de 15 amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, por ejemplo, alcohol cetíiico y monoestearato de giiceroi; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caol ín y bentonita; e (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, pol ietilenglicoles sólidos, sulfato láurico de sodio, o mezclas de 20 ios mismos. En el caso de cápsulas, tabletas, y pildoras, ias formas de dosificación también pueden comprender agentes reguiadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como reiienadores en cápsulas de gelatina 25 suaves y duras rellenas utilizando tales excipientes como lactosa o azucaran láctea, as í como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólida tales como tabletas, grageas, cápsuias, pildoras, y gránuios pueden prepararse con 5 recubridores y corazas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en ia técnica. Pueden contener agentes opacificantes, y pueden también ser de tal composición que liberen ei compuesto activo o compuestos en una cierta parte del tracto intestinal en una manera retardadora. Los ejemplos de las 10 composiciones embebidas que pueden uti lizarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden ser en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de ios excipientes antes mencionados. Las formas de dosificación i íquidas para ia 15 administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y eiíxires. En adición a los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diiuyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como agua u otros solventes, agentes 20 solubiiizantes y emuisificantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de eti lo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de benci io, propilengiicol, 1 , 3-butiienglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de trigo, aceite de 25 oliva, aceite de ricino, y aceite de ajonjol í, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles, y esteres de ácido graso de sorbitan o mezclas de estas sustancias, y si milares. Además de tales diluyentes inertes, la composición puede también incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes de emulsificación y suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, y de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos pueden contener agentes suspendidos, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, esteres de sorbitol de poiioxietileno y sorbitan, celulosa microcristaiina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Las composiciones para las administraciones rectales preferiblemente son supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes no irritantes adecuados o portadores tales como mantequilla de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos en temperaturas ordinarias pero iíquido en la temperatura corporal y por consiguiente, se disuelven en el recto o ia cavidad vaginai y liberan ei componente activo. Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, aspersores, e inhalantes. Los componentes activos se mezclan bajo condiciones estériles con ei portador fisiológicamente aceptable y cualquier conservador, amortiguadores o propulsores • -" "--• - i . pueden ser requeridos. Las formulaciones oftál micas, ungüentos para ojo, polvos, y soluciones también se contemplan estando dentro del alcance de esta invención. En una modalidad preferida de la invención, ei compuesto etiquetado se introduce en un paciente en una cantidad detectabie y después de que ha pasado tiempo suficiente para que el compuesto se asocie con los depósitos am i loides, el compuesto etiquetado se introduce en ei paciente en forma no invasiva detectable. En otra modal idad de la invención , el compuesto etiquetado de ia Fórmuia i se introduce en un paciente, se deja durante un tiempo suficiente para que el compuesto llegue a asociarse con ios depósitos ami ioides, y después una muestra dei tej ido del paciente se el imina y el com puesto etiquetado en el tejido es detectado a partir dei paciente. En una tercera modal idad de la invención, una muestra del tejido se elimina a partir de un paciente y un compuesto etiquetado de ia Fórmula i se introduce en la muestra del tejido. Después de que una cantidad suficiente de tiempo para ei compuesto iiega a esiar unida a ios depósitos ami loides, el compuesto se detecta. La admin istración dei compuesto etiquetado en un paciente puede ser mediante una ruta de ad m inistración general o local. Por ejempio, ei compuesto etiquetado puede admi nistrarse en el paciente de manera que se sum i nistra completamente al cuerpo. Alternativamente, ei compuesto eiiquetado puede adm inistrarse en un órgano específico o tejido de interés. Por -<-.->-.- ^... - ,., . .. .il. ejemplo, es deseable ubicar y cuantificar los depósitos amiloides en ei cerebro para diagnosticar o rastrear ei progreso de ia enfermedad de Alzheimer en un paciente. Ei término "tejido" significa una parte de un cuerpo del paciente. Los ejemplos de los tejidos incluyen el cerebro, corazón, hígado, vasos sanguíneos, y arterias. Una cantidad detectable es una cantidad de compuesto etiquetado necesario para detectarse por el método de detección seleccionado. La cantidad de un compuesto etiquetado se introdujo en un paciente con el fin de proporcionar detección que pueda fácilmente determinarse por aquel los expertos en la técnica. Por ejemplo, las cantidades incrementadas del compuesto etiquetado pueden darse en un paciente hasta que el compuesto se detecte por el método de detección de selección. Una etiqueta se introduce en ios compuestos para proporcionar por detección de los compuestos. Ei término "paciente" significa humanos y otros animales. Aquellos expertos en la técnica también están familiarizados con la determinación de la cantidad y tiempo suficiente para que un compuesto l legue a asociarse con los depósitos amiloide. La cantidad de tiempo necesario puede fácilmente determinarse introduciendo una cantidad detectable de un compuesto etiquetado de la Fórmuia i en un paciente y entonces detectar el compuesto etiquetado en diversos tiempos después de la administración.
------------------ El término "asociado" significa una interacción química entre ei compuesto etiquetado y ei depósito amiioide. Los ejemplos de asociaciones incluyen enlaces covalentes, enlaces iónicos, interacciones hidrofíiicas-hidrofílicas, interacciones hidrofóbicas-hidrofóbicas, y complejos. Aquellos expertos en la técnica están familiarizados con diversas formas para detectar compuestos etiquetados. Por ejemplo, formación de imágenes de resonancia magnética (MRI), tomografía de emisión de electrón positivo (PET), o tomografía caicuiada por emisión de fotón sencilla (SPECT) puede utilizarse para detectar los compuestos radioetiquetados. La etiqueta que se introduce en ei compuesto dependerá dei método de detección deseado. Por ejemplo, si PET se selecciona como un método de detección, ei compuesto debe poseer un átomo que emite electrón positivo, tales como 1 1 C o 1 8F. Otro ejemplo de una etiqueta adecuada en un compuesto de la Fórmula I es un átomo tal como 1 3C, 1 5N , o 1 9F que puede detectarse uti lizando formación de imágenes de resonancia magnética (MRi) ia cuai es iambién aigunas veces l lamada resonancia magnética nuclear ( NMR). Además, los compuestos etiquetados de ia Fórmuia I pueden también •detectarse por MR I utilizando agentes de contraste paramagnéticos. Otro ejemplo de detección es la resonancia paramagnética de electrón ( EPR). En este caso, ias sondas EPR que son bien conocidas en la técnica, tales como nitróxidos, pueden utilizarse. La formación de imágenes de los depósitos ami loides pueden también iievarse a cabo cuantitativamente de manera que la cantidad de depósitos amiloides pueden determinarse. La presente invención también proporciona un método para inhibir la acumulación de proteínas amiloides para formar depósitos amiloide, administrando a un paciente con necesidad de inhibición de la acumulación de la proteína amiloide y la proteína ami ioide inhibe la cantidad de un compuesto de ia Fórmuia I. Aquellos expertos en la técnica son fácilmente capaces de determinar una cantidad de inhibición de amiloide simplemente administrando un compuesto de la Fórmula I en un paciente en cantidades incrementadas hasta que ei crecimiento de ios depósitos amiloides se disminuya o detenga. La proporción de crecimiento puede evaluarse utilizando formación de imágenes o tomando una muestra del tejido de un paciente y observando los depósitos amiioides en ei mismo. Un paciente con necesidad de inhibición de la acumulación de proteínas amiloides es un paciente que tiene una enfermedad o condición en la cual las proteínas amiloides se acumulan. Los ejemplos de taies enfermedades y condiciones incluyen fiebre mediterránea, síndrome Muckle-Wells, mieloma idiopatético, poiineuropatía amiioide, cardiomiopatía amiioide, ami losis senil sistémica, polineuropatía amiloide, hemorragia -"-_,*--,. ->-- cerebral hereditaria con amilosis, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, Scrapie, enfermedad de Creutsfeidt-Jacob, Kuru, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, carcinoma medular de ia tiroides, amiioide atriai aisiada, amiloide ß2- microglobulina en pacientes de diálisis, miositis corporal de inclusión, depósitos de ß2-amiioide en la enfermedad de desgaste de músculo, e insulinoma Tipo I I de diabetes de Islotes de Langerhans. También proporcionados por la presente invención están 10 los compuestos de ia Fórmula i en donde uno o más átomos en ei compuesto han sido reemplazados con un radioisótopo. Ei radioisótopo puede ser cualquier radioisótopo. Sin embargo, °H , 1 , 23 1 25. 1 31 I, 1 3 , C, y 1 S F son preferidos. Aquellos expertos en la técnica están familiarizados con el procedimiento 15 utilizado para introducir un radioisótopo en un compuesto. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I en donde un átomo de carbono es 1 3C se preparan fácilmente por ei método estándar en la química orgánica. Los compuestos de ia presente invención pueden 20 administrarse a un paciente en niveles de dosis en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 ,000 mg por día. Para un adulto humano normal que tiene un peso corporal de aproxi madamente 70 kg, una dosis en ei rango de aproxi madamente 0.01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo 25 de peso corporai por día es suficiente. La dosis específica j^^j m^^ r - i?ifi?-rtt r??-?-i?ftr uti lizada, sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de un número de factores que incluyen los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se trata, y la actividad farmacológica dei compuesto que se utiliza. La determinación de las dosis óptimas para un paciente particular es bien conocido por aquellos expertos en ia técnica. Los ejemplos presentados en lo siguiente pretenden iiustrar modalidades particulares de la invención y no pretenden limitar el alcance de la especificación, incluyendo las 10 reivindicaciones, en cualquier forma.
EJ EM PLOS Los compuestos de ia presente invención pueden generalmente ser preparados como se i lustra en el Esquema 1 15 siguiente. Con respecto ai Esquema 1 , ios benzaidehídos amino sustituidos apropiadamente son comercialmente disponibles o se preparan haciendo reaccionar 4-fluorobenzaidehido con una amina en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un soivente tai como dimetiiacetamida o dimetiiformamida. Las 20 rodaninas N-sustituidas que no están comercialmente disponibles se preparan condensando disuifuro de carbono y ácido cloroacético con la amina apropiada. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por ia condensación de una rodanina N-sustituida apropiadamente con un aldehido aromático 25 apropiadamente sustituido en ácido acético giaciai a reflujo en -l-M--ltt-¡-É--É ----- " * ** * -"»•- ' - -•-- -»- l l I 1^--- presencia de acetato de sodio. Otros métodos para preparar los compuestos de la invención estarán fácilmente disponibles para aquellos expertos en la química orgánica.
Esquema 1 -ÍPi? t t . » * " *• * • - •*- • -•" -' '- -.----*»----.-- Ejemplo 1 Acido (Z) 2-{5[4-(Hexii-metii-ami no)-benciiideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etansulf ónico Etapa A: Se calientan amina de hexilmetilo ( 10 g, 86.8 mmoles), 4-fiuorobenzaidehido (8.0 mL, 75.0 mmoies) y carbonato de potasio ( 12.4 g, 90.0 mmoles) en dimetilacetamida ( 15 mL) a 95°C durante 3 días con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua (200 mL) y se extrae con éter dietílico. Ei extracto orgánico se seca (suifato de magnesio) y se concentra in vacuo. El aceite resultante se purifica por cromatografía l íquida de presión media (MPLC) en gei de síiice eluyendo con 5% de acetato de etilo/hexano para dar 14.9 g de 4-(n-hexiimetiiamino)benzaidehido como un aceite amarillo.
Etapa B: A una mezcla de disulfuro de carbono (5.5 mL, 90 mmoles) e hidróxido de amonio (20 mL) a 0°C se agrega ácido sulfónico 2-aminoetano (9.0 g, 72 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas, entonces se concentra hasta sequedad. Este ditiocarbamato se agrega lentamente a una solución fría (0°C) de cioroacetato de sodio (8.5 g, 75 mmoles) en agua (25 mL) hecho básico con carbonato de sodio. La mezcia de reacción se caiienta a temperatura ambiente y se vierte en una solución HCl caliente 1 • li? í'1-Mtrn???-il (70°C) (160 mL, 5 M) y se calienta a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría, ei producto se recolecta en un filtro, se lava con agua, y se seca para dar 10.6 g de ácido rodanina-3- etansulfónico. 5 Etapa C: 4-(/?-Hexilmetilamino)benzaldehido (0.91 g, 4.14 mmoies), ácido rodanina-3-etiisuifónico (1.00 g, 4.14 mmoles), y acetato-acetato de sodio (0.42 g, 4.97 mmoles) en ácido acético 10 (15 mL) se calientan a reflujo durante 15 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua y los sólidos precipitados se recolectan por filtración, se lavan con agua, y se secan bajo vacío para proporcionar 0.85 g del compuesto del título como ia sai de sodio; punto de fusión (pf) >250°C. 15 Análisis elemental calculado para Ci9H2sN2? S3Na- (2.01 moies)H20: Caicuiado: C, 45.57; H, 5.84; N, 5.59. Encontrado: C, 45.57; H, 5.62; N, 5.41.
Ejemplo 2 20 Metiiamida de ácido (Z) 2-{5-[4-(Hexii-metii-amino)- bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etansulf ónico Ei ácido (Z) 2-{5-?4-(Hexii-metii-amino)-benciiideno]-4- oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etansulfónico (0.50 g, 1.13 mmoles) se suspenden en diclorometano anhidro (anh.) (25 mL) bajo N2. A 25 esta mezcla se agrega dimetilformamida anh. (6 mL) seguido por ii-a-?tiir-11* "- — * j -? * » -"'"- -- -*- cloruro de oxalilo (0.11 mL, 1.24 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 3.5 horas a temperatura ambiente. Se agrega metilamina (2.0 M en tetrahidrofurano (THF), 1.7 mL, 3.39 mmoles), y la agitación se continúa durante ia noche. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y se purifica por MPLC (1% a 10% de metano! (MeOH) en CH2CI2) para dar 0.106 g del compuesto del título, pf 147-149°C. Análisis elemental calculado para C20H29N3O3S3: Calculado: C, 52.72; H, 6.42; N, 9.22. Encontrado: C, 52.72; H, 6.38; N, 9.11.
Ejemplo 3 Trifluoroacetii-amida de ácido (Z) 2-{5-[4-(Hexii-metii-amino)- bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etansulfónico Ei ácido (Z) 2-{5-[4-(Hexii-metii-amino)-bencilideno]-4- oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etansulfónico (0.70 g, 1.58 mmoles) se suspende en diclorometano (anh.) (35 mL) bajo N2. A esta mezcla se agregan dimetilformamida anh. (10 mL) seguido por cloruro de oxaiiio (3.6 mL, 7.27 mmoies). La mezcla de reacción se agita 15 horas a temperatura ambiente. En un frasco separado, el hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.76 g, 19.0 mmoles) se suspende en dimetilformamida anh. (10 mL) bajo N2. La acetamida de triflourometilo (2.15 g, 19.0 mmoles) se agrega lentamente. Esta mezcla se agita 20 minutos, se agrega a ia solución de cloruro de sulfoniio, y se agita y unas 2 horas adicionales a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y se purifica por MPLC (5% MeOH en CH2CI2) para dar 0.176g dei compuesto dei título como un sólido naranja, pf 158-162°C. Análisis elemental calculado para C21H26F3N3O4S3: Calculado: C, 46.91; H, 4.87; N, 7.82. Encontrado: C, 44.40; H, 4.59; N, 7.44.
Ejemplo 4 (Z) 2-{5-[4-(Hexii-metii-am¡no)-benciiideno]-4-oxo-2-tioxo-ti azol i di n-3-il}-N -metí I -acetamida Ei cloroformiato de etilo (0.23 mL, 2.42 mmoles) se disuelve en tetrahidrofurano anh. (10 mL) y se enfría a 0°C bajo N2. Una solución de ácido {5-[4-(hexii-metii-amino)-benciiideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético (0.50 g, 1.27 mmoles) y trietiiamina (0.32 mL, 2.29 mmoies) en tetrahidrofurano anh. (30 mL) se agrega por goteo. Se agita 2 horas a 0°C, entonces se deja calentar a temperatura ambiente. Se agrega metilamina (2.0 M en THF, 1.91 mL, 3.81 mmoles) y se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y se purifica por MPLC (3% MeOH/CH2Cl2) para dar 0.254 g del compuesto dei título como un sólido naranja, pf 228-230°C. Análisis elemental calculado para C20H27N3O2S2: Calculado: C, 59.23; H, 6.71; N, 10.36. Encontrado: C, 58.82, H, 6.61; N, 10.00.
Ejemplo 5 (Z) N-({5-[4-(Hexil-metii-amino)-benciiideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acetil)-metansulf onamida Una soiución de ácido {5-[4-(hexii-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético (0.50 g, 1.27 mmoies) en dimetiiformamida anh. (12 mL) se trata con 1,1'-carbonildiimidazol (0.62 g, 3.82 mmoles) y se agita a 60°C durante 4 horas bajo N2. Una soiución de metiisuifonamida (0.36 g, 3.77 mmoles) en dimetilformamida anh. (10 mL) se trata con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.16 g, 4.04 mmoles), se agita 4 horas bajo N2, se agrega a la mezcla de reacción y se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 1N HCl (100 mL) a 0°C. La suspensión resultante se recolecta, se lava con agua y se purifica por MPLC (3% MeOH/CH2Cl2) para dar 0.375 g del compuesto del título como un sólido naranja, pf 227-230°C. Análisis elemental calculado para C20H27N3O4S3XO.28H2O: Calculado: C, 50.61; H, 5.85; N, 8.85. Encontrado: C, 50.37; H, 5.60; N, 8.62.
Ejemplo 6 (Z) N-{5-[4-(Dipentiiamino-benciiideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acetil}-metansulfonamida El Ejemplo 6 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 5, excepto que el ácido [5-(4-dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-ii]-acético se sustituye por ácido {5-[4-hexil- -.--- . -..,- ... metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético, pf 1 34-138°C. Análisis elemental calculado para C23H33N3O4S3X2.OCH3OH : Calculado: C, 52.1 5; H , 7.1 8; N, 7.30. Encontrado: C, 52.36; H, 7.05; N, 6.97. 5 Ejemplo 7 (Z) C,C,C-Trifluoro-N-({5-[4-( hexil-metil-ami no)-bencilideno]-4- oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-ii}-acetii )-metansuífonamida El Ejemplo 7 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 5, 0 excepto que la trifluorometansulfonamida se sustituye por metansulfonamida, pf 94-97°C. Análisis elemental calculado para C2oH24F3N3?4S3x1 .0C6H15N: Calculado: C, 49.98; H, 6.29; N, 8.97.
Encontrado: C, 50.01 ; H, 6.20; N, 8.77. 5 Ejemplo 8 (Z) N-{5-[4-( Dipenti lamino-be nci I i deno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidi n- 3-il]-acetil}-C,C,C-trifluoro-metansulfonamida Ei Ejempio 8 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6, excepto que la trifluorometansulfonamida se sustituye por 0 metansuifonamida, pf 286-288°C. Análisis elemental calculado para C23H30F3N3O4S3: Calculado: C, 48.83; H, 5.35; N, 7.43.
Encontrado: C, 47.03; H, 4.90; N, 7.12.
J-"--^.-^-~*,- • *• Ejemplo 9 (Z) N -({5-[4-( Hexil -meti i -amino)-ben cuide no] -4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acetil)-bencensulfonamida El Ejemplo 9 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 5, excepto que la bencensulfonamida se sustituye por metansulfonamida, pf 173-177°C. Análisis eiemental caicuiado para C25H29N3O4S3XO.33H2O: Calculado: C, 55.85; H, 5.56; N, 7.82. Encontrado: C, 55.81 ; H, 5.48; N, 7.59.
Ejemplo 10 (Z) N -(2-{5-[4-( Hexil -metii-ami no}benciiideno] -4-oxo-2-tioxo-tiazolin-3-il}-etil)-metansulfonamida Etapa A: La (Z) N-(2-{5-[4-(Hexii-metil-amino)-benciiideno]-4-oxo- 2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etil)-acetamida (0.50 g, 1 .1 9 m moles) se suspende en 2N HCi (100 mL) y se calienta a refiujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se purifica por MPLC (5% MeOH/CH2CÍ2) para dar 0.380 g de ia (Z) N-(2-{5-[4-(hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-ii}-etil)-amina.
Etapa B: Se agrega trietiiamina (0.12 mL, 0.83 mmoies) a (Z) N-(2-{5-[4-(hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3- tí?íM?^i^^^^ il}-etil)-amina (0.175 g, 0.46 mmoles) en dimetilformamida anh. (20 mL), seguido por cloruro de metansulfonilo (0.07 mL, 0.93 mmoles). La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo N2, se concentra bajo vacío, y se purifica por MPLC (1 % MeOH/CH2CI2) para dar 50 mg del compuesto del título, pf 150-153°C. Análisis elemental calculado para C20H29N3O3S3: Calculado: C, 52.72, H, 6.42, ; N, 9.22. Encontrado: C, 52.84; H, 6.39; N, 9.14.
Ejemplo 11 (Z) N -(2-{5-[4-(Hexi i -metii-ami no}ben cuide no] -4-oxo-2-tioxo -tiazol i di n-3-il}-etil)-bencensulf onamida Ei Ejemplo 1 1 se prepara de acuerdo con ei Ejemplo 10, excepto que el cloruro de bencensulfonilo se sustituye por cloruro de metansuifoniio, pf 1 52-155°C. Análisis elemental calculado para C25H31 N3O3S3: Calculado: C, 58.00; H, 6.04; N, 8.12. Encontrado: C, 58.28; H, 6.07; N, 8.05.
Ejemplo 12 (Z) C,C,C-Trifluoruro-N-(2-{S-[4-(hexil-metil-amino}bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etil)-metan sulfonamida El Ejemplo 12 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 10, excepto que el cloruro dei trifluorometansuifoniio se sustituye por cloruro de metansulfonilo, pf 170-173°C. Análisis elemental calculado para C20H26F3N3O3S3: Calculado: C, 47.14, H, 5.14; N, 8.25. Encontrado: C , 47.43, H, 5.06; N, 8.16.
Ejemplo 13 5 (Z) 2,2,2-Trifiuoro-N-(2-{5-[4-(hexii-metii-amino)-benciiiden]-4- oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etil)acetamida El anhídrido trifiouroacético (0.76 mL, 5.38 mmoies) se agrega a (Z) N-(2-{5-[4-(hexil-metil-amino)-bencil¡deno]-4-oxo-2- tioxo-tiazoiidin-3-ii}-etii)-amina (0.48 g, 1 .27 mmoies) y carbonato 0 de sodio (0.57 g, 5.38 mmoles) en acetonitrilo anh. (30 mL). La mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente bajo N2l se concentra in vacuo, y se purifica por MPLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar 0.100 g del compuesto del título, pf 136- 1 39°C. Análisis elemental calculado para C21 H26F3N3O2S2: 5 Calculado: C, 53.26; H , 5.53; N, 8.87. Encontrado: C, 53.28; H, 5.43; N, 8.79.
Ejemplo 14 (Z) N-(2-{5-[4-(Hex¡ i -metii-ami no)-benci i ideno]-4-oxo-2-tioxo-0 tiazolidin-3-il}-etil)-acetamida Etapa A: Se prepara rodanina-3-etii acetamida de acuerdo con el Ejemplo 1 , la Etapa B, excepto que la etilendiamina de aceti lo se 5 sustituye por ácido 2-aminoetansulfónico. nUfiH-r- 1' - - -- - - - - ------ -r-i*- —»?-t — . --.-.- - . — - - - ---- — . — --- — ---- - - -. - .p?-tt-----w Etapa B: Ei Ejempio 14 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, Etapa C, excepto que la rodanina-3-etil acetamida se sustituye por ácido rodanina-3-etil sulfónico, pf 137-140°C. Análisis elemental 5 calculado para C21H29NO2S2: Calculado: C, 60.11; H, 6.97; N, 10.01. Encontrado: C, 60.38; H, 7.06; N, 10.01.
Ejemplo 15 Acido (Z) {5-[4-{n-Hexilmetiiamina)-benciiideno]-4-oxo-2-tioxo- 10 tiozolidin-3-il}-metansulfónico Siguiendo ei procedimiento generai del Ejempio 1, 4-(n- hexilmet¡lamino)benzaldehido se hace reaccionar con ácido rodanina-3-metansulfónico para dar ácido (Z) {5-[4-(n- hexilmetilamina)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}- 15 metansulfónico. EM 429 (M + ).
Ejemplo 16 (Z) 5-[4-(Hexii-metii-amino)-benciiideno]-3-(1 H-tetrazoi-5- 20 ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona Etapa A: Ftaiimida (19.5 g, 0.132 moles) se suspende en DMF anhidro (80 mL) bajo N2. El t-butóxido de potasio (17.8 g, 0.159 25 moles) se agrega lentamente y ia suspensión se agita a iiiir'ittf----'-' • - - - ; ' ' j--.--.. -».*.... ...» - . .. .. . .*.^_»----fa-- temperatura ambiente durante 10 minutos. El cloroacetonitrilo (10.1 mL, 0.I59 moles) entonces se agrega y ia mezcla se agita durante la noche. El metanol (50 mL) se agrega y la mezcla se concentra in vacuo. Ei acetonitrilo ftaiimida se purifica por MPLC (100% CH2CI2) para dar 16.0 g del sólido cristalino blanco.
Etapa B: La azida de sodio (5.81 g, 89.4 mmoies) y ei cloruro de amonio (4.6 g, 85.9 mmoles) se agregan al acetonitrilo ftalimida (16.0 g, 85.9 mmoies) en DMF (100 mL) y se caiienta a 100°C durante 6 horas. Los sólidos se filtran y el filtrado se concentra in vacuo para dar 17.25 g de tetrazol metii ftaiimida como un sólido cristalino blanco, pf 164-167°C.
Etapa C: El monohidrato de hidrazina (2.7 mL, 56.0 mmoies) se agrega al metiltetrazol de ftalimida (12.6 g, 55.0 mmoles) suspendido en EtOH (400 mL) y se caiienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentra in vacuo y se resuspende en 3N HCi (500 mL). Los sólidos se filtran, se iava con agua, y se secan para dar 7.8 g del tetrazol metilamina como una sal de hidrocloruro sólida bianca, pf 148-153°C.
Etapa D : Se prepara 1 H-tetrazol-5-iimetii-2-tioxo-tiazolidin-4-ona a partir del tetrazol metilamina como se describió previamente en el Ejemplo 1 , Etapa B.
Etapa E: 5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-3-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-2-tioxo-tiazoiidin-4-ona se preparó como se describió previamente en el Ejemplo 1 , Etapa C, pf 198-200°C. EM 417 (M+).
H-NNH- x H20 EtOH Los siguientes compuestos de la invención se prepararon siguiendo ios procedimientos generales de los Ejemplos anteriores. 5 Ejemplo 17 (Z) 5-(4-Dipentilamino-bencilidino)-3-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-2- tioxotiazolidin 4-ona pf 208-210°C EM 459 (M+). 10 Ejemplo 18 (Z) N-{[5-(4-Dibuti lami no-be nci I ideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazol idin- 3-¡l]acetil}-C,C,C-trifluoro-metansulfonamida. pf 228-230°C. EM 538 (M + ). 15 Ejemplo 19 (Z) N-{[5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin- 3-il]-acetil}-bencensulfonamida. pf 112-115°C. EM 545 (M + ). Ejemplo 20 20 (Z) 5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-3-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-2- tioxotiazolidin-4-ona. pf 243-246°C. EM 431 (M + ). t líitáTnlr-Miiii n t Ejemplo 21 (Z) N-{2-[5-(4-Dibuti lami no-benci i i de no)-4-oxo-2-tioxo- tiazolidin-3-il]-acetil}-metansulfonamida. pf 219-222°C. EM 484 (M + ).
Ejemplo 22 (Z) N-{2-[5-(4-Dipenti lami no-benci i i deno)-oxo-2-tioxo-tiazol idin- 3-il]-acetil}-bencensulfonamida. pf 121-123°C. EM 574 (M + ). 10 Ejemplo 23 (Z) 5-[(4aS,8aR)-4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilidenol-3- (1H-tetrazol-5-ilmetil)-2-t¡oxo-tiazolidin-4-ona. pf 247°C. EM 441 (M + ). 15 Ejemplo 24 (Z) N-(2-{5-[(4aS,8aR)-4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)- bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acetil)-bencensulfo- namida. pf 222°C. 20 EM 556 (M + ).
Ejemplo 25 (Z) N-{2-[5-(4-Dibuti lami no-benci i ideno)-4-oxo-2-tioxo- tiazolidin-3-il]-acetil}-4-fluoro-bencensulfonamida. pf 125°C. 25 EM 564 (M + ).
-Mlí-ÍH-É---i------a----? Ejemplo 26 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazol¡din-3-il]-etansulfónico. pf 191-192°C. EM 578 (M + ).
Ejemplo 27 (Z) N-{2-[5-(4-Di?enti lamí no-benci lideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acetil}-4-fluoro-bencensulfonamida. pf 130-132°C. EM 592 (M + ).
Ejemplo 28 Benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico. pf 183°C. EM 560 (M + ).
Ejemplo 29 Benzoilamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(0ctahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etansulf ónico. pf 213°C. EM 570 (M + ).
* * * ' *"=*- Ejemplo 30 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(0ctahidro-isoquinol in-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etansulfónico. pf 248°C. EM 588 (M + ).
Ejemplo 31 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dipentilamino-bencil i deno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il] -etansulfónico. pf 1 95-196°C. EM 604 (M -).
Ejemplo 32 (Z) 3-(5-Hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-¡imet¡i)-5-[4-(octahidro-isoquinol in-2-il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-4-ona Etapa A: Ei ácido ciorocójico (5.0 g, 31 .1 mmoles) y ia azida de sodio (2.06 g, 31 .8 mmoles) se agitan en DMF (20 mL) durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua ( 120 mL) y la precipitación blanca se recolecta, se lava con agua, y se seca para dar 3.72 g de ia azida como un sólido blanco.
- I». A , - *_, k-i i . ~*+ ¿~« a* Etapa B: La trifeniifosfina (3.53 g, 13.45 mmoies) se agrega lentamente a la azida de ácido cójico ( 1 .5 g, 8.97 mmoles) en THF (20 mL). La evolución del gas es inmediata. El agua (0.8 mL) se agrega y la reacción se calienta a 55°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría y ios sólidos se recolectan y se lavan con dietiléter. La amina de ácido cójico (0.74 g) se obtiene como un sólido café claro.
Etapa C: La 2-tioxo-tiazoiidin-4-ona de ácido cójico se prepara como se describe previamente en el Ejemplo 1 .
Etapa D: Se prepara 3-(5-Hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-iimetil)-5-[4- (octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-4-ona como se describe previamente en ei Ejemplo 1 , Etapa C, pf 238. EM 483 (M + ) á m Los siguientes compuestos de la Fórmula I (Ejemplos 33-62) se prepararon de acuerdo con ei procedimiento general descrito en lo anterior. 5 Ejemplo 33 (Z) 5-(4-Dibutilami no-benci I ideno)-3-(5-h id roxi-4-oxo-4H -pira n- 2-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona. pf 226-227°C EM 473 (M + ). 10 Ejemplo 34 (Z) 3-(5-Hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetii)-5-[4-(4-propil- piperidin-1-il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-4-ona. pf 253 °C. EM 471 (M + ) 15 Ejemplo 35 (Z) 5-[4[(4-Propil-piperidin-1-il)-bencilideno]-3-(1H-tetrazol-5- ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona. pf 263°C. EM 429 (M + ). 20 Ejemplo 36 (Z) N-(2-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-pipe??din-1-ii)-bencilideno]-2- tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-bencensulfonamida. pf 201°C. EM 544 (M+). '------•---------------------- ... - «. .. - -.-.. ,- l-,„ Ejemplo 37 (Z) N-(2-{4-0xo-5-[4-(4-propil-piperidin-1-il)-bencilideno]-2 tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-metansulfonamida. pf 254°C. EM 482 (M + ).
Ejemplo 38 (Z) 4-Fluoro-N-(2-{5-[(4aS,8aR)-4-(octahidro-isoquinolin-2-il) bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acetil)-bencensulfo-namida. pf 220-221 °C. EM 574 (M + ).
Ejemplo 39 (Z) 4-FI uoro-N-( 2-{4-oxo-5-[4-(4-propi I -piperidin -1-il )-bencil i denol-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-aceti I )-bencensulf onamida. pf 197°C. EM 562 (M + ).
Ejemplo 40 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Hexil-metil-amino-bencil i deno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il] -etansulfónico. EM 550 (M + ).
Ejemplo 41 (Z) N-({5-[4[(0ctahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-metansulfonamida Ejemplo 42 (Z) N-({5-[4[(0ctahidro-isoquinolin-2-il)-benci lideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-C,C,C-trifluoro-metansulfonamida Ejemplo 43 (Z) N-(2-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acetil)-C,C,C-trifluoro-metansulfonamida Ejemplo 44 Metilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazol id i n-3-¡ I] -etansulfónico Ejemplo 45 Metilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Di?entilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il] -etansulfónico Ejemplo 46 Metilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Hexii-metil-amino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tíazol i di n-3-il] -etansulfónico Ejemplo 47 Metilamida del ácido (Z) N-2-{4-0xo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 il)-bencilideno]-2-tioxotiazolidin-3-il}-etansulfónico - Ejemplo 48 Metiiamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)- bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}S-etansulf ónico Ejempio 49 Trifluoroacetilamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(0ctahidro- isoquinolin-2-il)-benciiideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}S- etansulfónico 10 Ejemplo 50 Trifluoroacetilamida del ácido (Z) N-2-{4-Oxo-5-[4-(4-propil- piperidin-1-il)-bencilideno]-2-tioxotiazolidin-3-il}-etansulfónico 15 Ejemplo 51 Trifluoroacetilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dipentilamino- bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etansulf ónico Ejemplo 52 20 Trifluoroacetilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dibutilamino- benci I ideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-i I] -etansulfónico Ejemplo 53 Benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-25 4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-i I] -etansulfónico -*->Í-r-m?--rt Ejemplo 54 Benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Hexü-metil-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il] -etansulfónico Ejemplo 55 Benzoilamida del ácido (Z) N-2-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1-il)-bencilideno]-2-tioxotiazolidin-3-il}-etan sulf ónico Ejemplo 56 4-fluoro-benzoilamida dei ácido (Z) N-2-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1-il)-bencilideno]-2-tioxotiazolidin-3-il}-etansulfónico Ejemplo 57 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Hexil-metil-benci I ideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazol ¡di n-3-il] -etansulfónico Ejemplo 58 (Z) [5-(4-Hexil-metil-amino)-bencilideno]-3-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4] oxadiazol -3 -i I meti I )-2 -ti oxo -tiazol i di n-4ona Ejemplo 59 (Z) [5-(4-Propil-piperidin-1-il)-bencilideno]-3-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4ona Ejemplo 60 (Z) [5-(4-0ctahidro-isoquinoiin-2-ii)-bencilideno]-3-(5-oxo-4,5- dihidro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4ona 5 Ejemplo 61 (Z) 5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-3-{5-oxo-4,5-dihidro- [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona Ejemplo 62 10 (Z) 5-(4-Dibutüamino-benciÍideno)-3-{ß-oxo-4,5-dihidro- [1 ,2, 4]oxadiazol-3-il metil )-2-tioxo-tiazolidin-4-ona Otras composiciones típicas de ia invención que pueden ser preparadas por los siguientes métodos generales anteriores incluyen: 15 (Z) N-(2-{5-[(4-Hexilmetilamino)-naftalan-1 -ilmetileno]-4- oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acetil)-bencensulfonamida, Acido (Z) 2-[5-(1 -Etil-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetiieno)- 4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il]-etansulfonico; Acido (Z) 3-[5-( 1 -lsopropü-1 ,2, 3,4-tetrahidro-quinolin-6- 20 i l-metileno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propansulfónico; y Acido (Z) 1 -[5-(1 -ter. Butii-1 ,2, 3,4-tetrahidro-quinoiin-5-il- metileno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-1 -metiletansulfónico. ----a-->'a-- - • ' • • -••'•! ^^^^ EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los compuestos representativos de la Fórmuia I han sido evaluados en los siguientes ensayos in vivo e in vitro estándar que son comúnmente uiilizados para indicar la utilidad clínica en la inhibición de formación amiloide y para tratar enfermedades asociadas con amiloide, taies como ia enfermedad de Alzheimer.
ENSAYOS AMILOIDE BASSR ( Radioensavo Auto-Sembrado de Beta-Amiloide . Un ensayo para inhibidores de crecimiento de fibrilla amiioide auto-sembrada Materiales: Soluciones de Abastecimiento: Amortiguador de Ensayo - fosfato de sodio 50 mM, pH 7.5, 1 00 mm NaCi, 0.02% NaN3, 1 M urea (futro y provisión a 4°C) Péptido Aß(1-40) soluble (Bachem, Torrance, CA) - 2.2 mg/mL en H2O desionizada (almacenada en alícuotas a -20°C, mantenida en hielo cuando se deshiela) se auto-sembrará después de 1 semana de almacenamiento. Típicamente, ia soiución debe almacenarse hasta que ninguna fase se vea en el ensayo. 125i-etiquetado Aß(1-40) - 150K-350K cpm/µL en acetonitrilo al 100% - ácido trifluoroacético (TFA) al -0.1 % - ß-mercaptoetanol ai 1 % (al ícuotas almacenadas a -20°C). 125 ^I, -etiquetado Aß(1-40) pueden ser hechas de acuerdo con el procedimiento establecido por H. Levine, l l l in Neurobiol. Aging, 16:755 ( 1995), el cual por la presente se incorpora por referencia, o su reactivo puede adquirirse de Amersham, Arl ington Heights, Illinois. Condiciones de ensayo final: Aß( 1 -40) soluble de 30 µM en agua desionizada en amortiguador de ensayo + 20-50K cpm 1 25l-etiquetada Aß( 1 -40) por ensayo. El compuesto probado se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO), típicamente almacenamiento de 5-50 mM, de manera que la concentración final de DMSO es <1 % v/v en el ensayo. Ensayo: Mezcla de reacción por 50 ensayos (en hielo) se comprenden de 0.1 -0.2 µL de 1 25l-etiquetado A125l-etiquetada Aß(1 -40)+ 1 µL de amortiguador de ensayo Aß(1 -40) + 13.5 µl por ensayo. Las siguientes son cantidades de los componentes de la mezcla de reacción suficiente para 50 pozos de ensayo. 5-10 µL 1 5l-etiquetado Aß(i-40) secado 675 µL de amortiguador de ensayo 50 µL de Aß(1 -40) soluble Método de Ensayo 1 ) Preparar la mezcla de reacción anterior mezclando los componentes y almacenando en hielo. 2) La pipeta de 14.5 µL de la mezcla de reacción en cada uno de ios 50 pozos en un polipropileno de placa microtitulada de 96-pozos de fondo en U en hielo (Costar 3794). ) Agregar 1 .7 µL del compuesto diluido a ser probado en cada uno de los pozos en una columna de ocho, incluyendo el control solvente. Las diluciones de 3 dobleces de 1 mM (100 µM final) en amortiguador de ensayo - urea = 7 diluciones + cero. Cada placa de 96 pozos puede por io tanto acomodar 1 1 muestras + 1 control Congo Red (0.039-5 µM final en etapas de dos dobleces). ) Sellar la placa con pel ícula de aluminio (Beckman 538619) e incubar durante 10 minutos en hielo. ) Elevar la temperatura a 37°C e incubar durante 3 a 5 horas (dependiendo en ei lote del péptido). ) Eliminar la película de aluminio y agregar 200 µL/pozos de amortiguador de ensayo frío en hielo con urea, colectar las fibrillas radioetiquetadas mediante filtración ai vacío a través de 0.2 µm ei tamaño de poro, filtros GVWP en placas de 96 pozos (Millipore MAGV N22, Bedford, MA). Determinar ia radioactividad en ios filtros utilizando métodos estándares bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
BASST ( Beta-Amiloide Auto-sembrada. Tioflavin T) Un ensayo para inhibidores de crecim iento de fibri lla de ami loide auto-sembrada MÉTO DOS : Materiales Soluciones de Abasteci miento: Amortiguador de Ensayo - fosfato de sodio 50 mM , pH 7.5, 1 00 mM NaCI , 0.02% NaN3, 1 M urea (fi ltro y almacén a 4° C) Aß(1-40) solubie - 2.2 mg/m L en H20 desionizada (almacenada en al ícuotas a -20°C , mantenida en hielo cuando se descongela) se auto-sembrarán después de 1 semana de al macenamiento. Típicamente, la solución debe almacenarse hasta que ninguna fase retrasada se vea en ei ensayo. Condiciones de ensayo final: 30 µM de Aß(1 -40) soluble en agua desionizada en amortiguador de ensayo. El compuesto probado se disolvió en DMSO, típicamente almacenamiento de 5-50 mM, de manera que la concentración final de DMSO es < 1 % v/v en el ensayo. Ensayo: La Mezcia de reacción para 50 ensayos (en hielo) comprendida de 1 µL de amortiguador de ensayo Aß( 1 -40) + 1 3.5 µi por ensayo. Las siguientes son cantidades de los compuestos de la mezcla de reacción que resultan en cada uno de los 50 pozos de ensayo. 50 µL de Aß(\-40) soluble 675 µL de amortiguador de ensayo Método de Ensayo 1 ) Preparar ia mezcia de reacción anterior mezclando ios componentes y almacenando en hielo. 2) La pipeta de 14.5 µL de ia mezcia de reacción en cada uno de los 50 pozos de un poliestireno de placa de microtítulo de 96 pozos de fondo en U (Corning 25881 - 96) en hielo. 3) Agregar 1 .7 µL dei compuesto diiuido a ser probado en cada pozo en una columna de ocho, incluyendo el control de solvente. Las diluciones de 3 dobleces seriales de 1 mM ( 100 µM final) en amortiguador - urea de ensayo = 7 diluciones + cero. Cada una de las placas de 96 pozos puede por lo tanto acomodar 1 1 muestras + 1 control Congo Red (0.039-5 µM finai en etapas de 2 dobleces). 4) Sellar ia placa con película de aluminio e incubar durante 10 minutos en hielo. 5) Elevar ia temperatura a 37°C e incubar durante 3 a 5 horas (dependiendo en el lote del péptido). 6) Eliminar la película de aluminio y agregar 250 µL/pozos de tioflavina T a 5 µM (ThT) [T-3516, Sigma-Aldrich] en 50 mM de giicina-NaOH, pH 8.5. La fluorescencia roja en el lector de placa (ex = 440 nm/20 nm; 485 nm/20 nm) dentro de 5 minutos.
BAPA (Acumulación de péptido Beta-Amiloide . Este ensayo se utiliza para proporcionar una medida de inhibición por un compuesto contra el comportamiento de acumulación de beta péptido-amiioide. El propósito de este ensayo es proporcionar un método de volumen elevado para analizar ia cantidad de acumulación beta-amiloide utilizando un ensayo de punto final basado en la filtración. En este ensayo, el hexafluoroisopropanol (HFIP) se utiliza para romper el péptido amiloide inicial en un estado de monómero y ei uso en una concentración de 33 µM que es suficientemente elevada de manera que la acumulación ocurrirá en 6.0 de pH en diversas horas.
MÉTODOS: Acumulación del Péptido ß-Amiloide. PH 6.0 (BAPA) En una placa de 96 pozos (Costar 3794), se agregaron 25 µL de Amortiguador de Fosfato al 50 mm, pH 6.0, 10 µL 0.5 mg/mL Aß( 1 -40) péptido en HFIP al 20% + 0.1 µL/ensayo radioyodinatado 125l Aß(1 -40) [1 25i Aß( 1 -40)], y 1 µL del compuesto se probará iniciando en 50 mm con una concentración de DMSO < 1 %. Entonces, se incuban durante 2 a 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene con 200 µL de amortiguador de fosfato 50 mm, con 6.0 de pH, y el filtro a través de una placa de filtro de 96 pozos de 0.2 µm (Millipore MAGU N22). Se iava la placa de filtro con 100 µL del mismo amortiguador de fosfato la acumulación se detecta en un contador de Microbeta después de la impregnación de los filtros con Meltilex ( 1450-441 ) y se corrigen de fondo.
ENSAYO BATYM MÉTODOS: Aß( 1 -42) requerido (Péptido de California) se secó a partir de su soiución de almacenamiento hexafiuoroisopropanoi (HFI P). El Aß( 1 -42) se disuelve en dimetilsulfóxido (DMSO) y entonces se mezcla con salina (PBS) amortiguada de fosfato (pH 7.4). La solución Aß( 1 -42) mezclada se filtró con el filtro de jeringa de membrana Omnipore 0.2 µm (Miiiipore, Bedford, MA). El compuesto se probó en DMSO (concentrado 50 veces) se puso en cada pozo (0.5µL/pozo) de una placa de 96 pozos. La soiución Aß( 1 -42) se agregó en cada pozo (24.5 µL/pozo). La placa se centrifugó a 1 ,000 g durante 5 minutos y se incubó a 37°C durante 1 día (Aß 1 -42; 100 µM de concentración final). Después de ia incubación de soiución Tioflavin T (ThT) (30 µM) en amortiguador glicina-NaOH (pH 8.5, 50 mM) se agrega en cada pozo (250 µL/pozo), ia fluorescencia se mide (por ejemplo, 440/20 nm; em 485/20 nm) utilizando un lector de placa fluorescente. La actividad inhibitoria se calculó como la reducción de ia fluorescencia con la Fórmuia siguiente: Inhibición (%) = {(F(Aß) + compuesto)}/{F(Aß) - F(solvente + compuesto)} x 100 El IC50S se calcula mediante un programa de ajuste curvo utilizando la siguiente ecuación. Los datos se obtuvieron a partir de dos experimentos diferentes por triplicado. Inhibición (x) = 100-100/{1 + (x/iC5o)n}, x = concentración del compuesto probado (M), IC50 = (M), n = Coeficiente de descanso.
Los compuestos representativos de la Fórmula 1 tienen actividades inhibitorias mostradas (IC50) que promedian desde 0.1 µm mayor que 100 µm en los ensayos anteriores. Los resultados de estos ensayos por diversos compuestos específicos de la presente invención se muestran en la Tabla I siguiente: TABLA 1. Actividad Inhibitoria Amiloide Ejemplo BASSR BASST BATYM BAPA No. IC50.J ICsoµ ICSOµM ICsoµM 1 >100 1 1.72 23 2 >100 0.8 232 7 3 8 0.3 2JA >100 4 >100 3 8.26 6 5 9 0.8 1.83 >10 6 >100 28.5 2.92 3 7 1 0.4 1.7. 70 8 >100 1 1.96 2.5 9 >100 1.75 2.15 4 10 >100 1.1 2.51 8 11 >100 9 2.19 25 12 >100 1 1.64 26 13 >100 10 3-5 28 14 >100 0.22 >100 30 15 >100 >100 339 8 16 7 3 1.94 38 17 10,5 1,1.5 1.87 2 18 5 0.6 1.88 122 19 5 1.1 1.77 129 20 1,8.5 2 2.04 >100 21 >100 2.91 >100 22 3 1 1.99 60 23 >100 1,0.5 333 30 24 6.5,10,6 1,0.8 3.84 60 25 6 0.6,0-5 238 100 26 6.1, 10 0.5,10 2.14 27 7 2 2.02 93 28 21 03 2.19 69 -fr i» TABLA 1. Actividad Inhibitoria Amiloide (continuación) Ejemplo BASSR BASST BATYM BAPA No. IC50 µ IC50 µM IC50 µM IC5o µM 29 11 0.6 3.42 >100 30 >100 0.3 2.26 >60, >60 31 9 0.3 3.11 >100 32 >100 1 2.55 46 33 >100 2 3.03 >60 34 >100 2 2.38 >60 35 15 0.4 331 >60 36 >100 1 3.3 >60 37 50 0.4 3.83 >60 38 10, 5 0.7, 0.1 2.54 66 39 >100, 21 1, 0.1 2.86 37 40 2.84 La actividad de los compuestos de la invención también se evaluaron en el estándar de ensayos in vivo comúnmente utilizados para agentes evaluados para tratar enfermedades relacionadas a ia acumulación de proteínas amiioide, 5 especialmente la enfermedad de Alzheimer. Tales' ensayos se describieron por Axeirad et ai. , Lab. Invest. , 1982;47(2): 1 39-146; y por Stenstad et al. , J. Biochem. , 1 994;303(Pt 2):663-670. En un ensayo, la proteína amiioide se indujo en ei bazo dei ratón por medio de inyecciones subcutáneas de nitrato de plata, el 10 adjuvante completo de Freud, y una inyección intravenosa del factor de incremento amiloide. El nitrato de plata se administró y?* ¿ «* ati?> nt ^ s???k.^ cada día hasta el Día 1 1 . Los compuestos de prueba se administraron en el ratón diariamente iniciando en el Día 1 al Día 1 1 . En el Día 12, los animales se sacrificaron, y los bazos se eliminaron , histológicamente preparados, teñidos con rojo Congo, 5 y el área en por ciento del bazo ocupado por birefringente, El amiloide teñido en rojo Congo se cuantificó microscópicamente. Otro ensayo in vivo en el cual los compuestos de la invención se evaluaron, utilizaron el ratón transgénico. El ratón soportó un transgen de proteína precursor B-amiloide humano con 10 un promotor anterior y se describe por Hsiao et al. , "Correlative Memory Déficits, Aß Elevation, and Amyloid Plaques in Transgenic Mice", Science 1996,274:99-102. Estos ratones transgénicos desarrollaron depósitos B-amiloide en aproximadamente 9 meses de edad. Por 15 meses, las placas seniles difusas y compactas 15 fueron abundantes, principalmente en neocortex, bombilla olfativa, y hipocampo. Los compuestos de la invención se administraron oralmente a los ratones iniciando a la edad de 8 meses (justo antes del comienzo de los depósitos amiloide) y continuando por varios meses (hasta aproximadamente 14-18 meses de edad). Los 20 animales entonces se sacrificaron, y los cerebros se eliminaron. La cantidad de amiloide en el cerebro se cuantificó histológica y biológicamente. Los datos anteriores establecen que los compuestos de la invención representativos son activos en los ensayos 25 estándares optimizados para medir la inhibición de la acumulación de proteína. Los compuestos de esta manera son útiles a la acumulación de proteína amiloide clínicamente y al amiloide inhibitoria y en los depósitos amiloide de formación de imágenes para el uso de diagnóstico. Los compuestos serán utilizados en forma de formulaciones farmacéuticas, y los siguientes ejemplos ilustran composiciones típicas.
Ejemplo 63 Tabla de Formulación Ingrediente Cantidad Compuesto de Ejemplo 1 50 mg Lactosa 80 mg Fécula de maíz (por mezcla) 1 0 mg Fécula de maíz (por pasta) 8 mg Estearato de Magnesio (1 %) 2 mg 150 mg El compuesto del Ejemplo I se mezcla con lactosa y fécula de maíz (por mezcla) y se mezcla en uniformidad en un polvo. La fécula de maíz (para pasta) se suspende en 6 mL de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se agrega al polvo mezclado, y la mezcla se granula. Los granulos húmedos se pasan a través de un tamiz duro del No. 8 y se secan a 50°C. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio al 1 % y se comprime en una tableta. Las tabletas se administran en un paciente en la relación de 1 a 4 cada día para la prevención de la acumulación de proteína amiloide y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
EJEMPLO 64 Solución Parenteral En una solución de 700 mL de propilenglicol y 200 mL de agua por inyección se agregan 20.0 g del Compuesto No. 26) (del Ejemplo 26). La mezcla se agita y el pH se ajusta a 5.5 con ácido clorhídrico. El volumen se ajusta a 1000 mL con agua por inyección. La solución se esteriliza, se filtra en 5.0 mL de ámpulas, cada una contiene 2.0 mL (40 mg del Compuesto No. 26), y se sella bajo nitrógeno. La solución se administra inyectando a un paciente que sufre de carcinoma medular de la tiroide y con necesidad del tratamiento.
EJEMPLO 65 Formulación de Patch Diez miligramos de 5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-benciliden]-3-(IH-tetrazol-5-il-metil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona se mezcla con 1 mL de propilenglicol y 2 mg del adhesivo del polímero basado en acrílico que contiene un agente reticulante resinoso. La mezcla se aplica en una espalda impermeable (30 cm2) y se aplica a la espalda superior de un paciente por el tratamiento de liberación sostenido de polineuropatía amiloide. -l----á--É-l -^^^-^ -___. ,. -^--- --»---^ La invención y la manera y proceso de hacerla y utilizarla, ahora se describe en términos completos, claros, concisos y exactos en cuanto facilita a cualquier persona experta en la técnica a la cual pertenece, hacer y utilizar la misma. Se entenderá que lo anterior describe modalidades preferidas de la presente invención y que las modificaciones pueden hacerse en la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención como se establece en las reivindicaciones. Para particularmente señalar y claramente reclamar la materia en cuestión estimada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación.

Claims (5)

    REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto que tiene la Fórmula I : o unas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: cada uno de n es independientemente de 1 a 3 inclusive; X1 y X2 son independientemente hidrógeno o alquilo de y es 0 a 4 inclusive; Z es hidrógeno, alquilo de C?-C8, cicloalquilo de C3-C8, perfluoroalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C8, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, -OH, -Oalquilo de Ci -Cß, -Salquilo de C . -C8, -SO3H, -C02H , -C02alquilo de C?-C8, .--gM, . , ... .. .. . B-^--___¿___¿ggggg^^g^ O o o II II II -CHN2, -CNH(alquilo de d-Cß), -CN(alquilo de Ci-Cß , -N H2, -NH(alquilo de C? -C8), O II -N(alquilo de C?-C8)2, -NCalquilo de C?-C8, guanidinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, o indolilo; R1 y R2 son independientemente alquilo de C?-C8 o -(CH2)n-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)n-fenilo, o R1 y R2 tomados en conjunto con el 10 átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una estructura cíclica seleccionada de en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de C? -C8, -(CH2)n-fenilo, 6 -(CH2)n cicloalquilo; 15 R5 es hidrógeno, alquilo de C? -C8, halógeno, o -CF3; -..^1^-8--^--^^--^ .. . . .. ..... -^^ ..... . . .. -- . ) j¡ r?i-ii&J*?^*"' cada uno de m es de 2 a 8 inclusive; O O O O I I I I X es -S-OH, -S-NR3R4, -SNHC (perfluoroalquilo de Cj-Cg ), tetrazolilo, I I I o o o 0 o o 1 I I -SNHC- fenilo, -SNH- fenilo, I I o o O O O O O I I l l l -SNHC (alquilo de C?-C6),-CNR3R4, -CNHS alquilo de C?-C6, I I o o o I -CNH-fenilo, O O o o o I I I I I -CNHSperfluoroalquilodeC?-Cß,-CNHS-fenilo, -NS-alquilo deCi-Cg, I I H| o o o 0 0 o I I I -N-SOH, -NSperfluoroalquilo de C?-C6,-NHS- fenilo, H | H| | O O O o I -NH-C-fenilo, O O I I -NHCperfluoroalquilodeCi-C.,; o NHCCalquilodeC?-C6, en donde el fenilo incluye fenilo sustituido. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metilo, y R2 es pentilo o hexilo 5 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, R1 caracterizado porque el grupo /N se ubica en la posición para en el anillo fenilo R 4. Los compuestos: 10 Acido (Z) 2-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo- 2-tioxotiazolidin-3-il}-etansulfónico; -"--**-"--- - - -- --- ------- - -I.----.. - --. . - -..- --. ..- --,--..-«.. -A--*-- Metilamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazol id in-3-il}-etansulf ónico; Trifluoroacetilamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-etansulfónico; (Z) 2-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-N-metil-acetamida; (Z) N-({5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-metansulfonamida; (Z) N-{5-[4-(Dipentilam i no-benci I ¡deno)-4-oxo-2-tioxo-tiazol id i n-3-il]-acetil}-metan sulfona mida; (Z) C,C,C-Tr¡fluoro-N-({5-[4-(hexil-met¡
  1. l-amino)-bencilideno]-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acetil)-metansulfonamida; (Z) N-{5-[4-(Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acetil}-C,C,C-trifluoro-metansulfonamida, (Z) N-({5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-bencensulfonamida; (Z) N-(2-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolin-3-il}-etil)-metansulfonamida; (Z) N-(2-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-etil)-bencensulfonamida; (Z) C,C ,C-Trifluoro-N-(2-{5-[4-(hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etil)-metansulfonamida; (Z) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-{5-[4-(hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etil)-acetamida; (Z) N-(2-{5-[4-Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}etil)-acetamida; Acido (Z) {5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-metansulfónico; (Z) 5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-3-(1 H-tetrazol- 5-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; (Z) 5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-3-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona, (Z) N-{[5-(4-Dibuti lami no-benci I ideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-S-ilJ-aceti^-C.C.C-trif I uoro-metansulf onamida; (Z) N-{[5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acetil}-bencensulfonamida; (Z) 5-(4-Dib uti la mi no-benci I ideno)-3-( 1 H-tetrazol-5-ilmetil)-2-tioxotiazolidin-4-ona; (Z) N-{2-[5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acetil}-metansulfonamida; (Z) N-{2-[5-(4-Dipenti lami no-benci I ideno)-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acetil}-bencensulfonamida; (Z) 5-[(4aSI8aR)-4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-3-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; (Z) N-(2-{5-[(4aS,8aR)-4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acetil)-bencen-sulfonamida; (Z) N-{2-[5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-
  2. 2-tioxo-tiazol id in-
  3. 3-il]-acetil}-4-fluoro-ben ce nsulfon amida;
  4. 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) 2-[
  5. 5-(4-Dibutilamino- bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; (Z) N-{2-[5-(4- Dipenti la mi no-benci I ideno)-4-oxo-2-tioxo- t iazo I id i n-3-il]-acet i l}-4-f I uoro-bencensulf onamida; 5 Benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dibutilamino- bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; Benzoilamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(0ctahidro- ¡soquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}- etansulfónico; 10 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-(Octahidro- isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}- etansulfónico; 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4- Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]- 15 etansulfónico; (Z) 3-(5-Hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-5-[4- (octa idroisoquinolin-2-il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidina-4-ona; (Z) 5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-3-(5-hidroxi-4-oxo- 4H-piran-2-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; 20 (Z) 3-(5-Hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-5-[4-(4-propil- piperidin-1-il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; (Z) 5-[4-[(4-Propil-piperidin-1-il)-bencilideno]-3-(1H- tetrazol-5-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; (Z) N-(2-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1-il)- 25 bencilideno]-2-tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-bencensulfonamida; ifrlní--rt--^*e*-,a---Sa*-- • ' " " -•«--•• ?'???-H.f • t-r--?t----.tt -. .-. „ . . i Trmiittr >-• ^ - »*— -r~?«— ,-l -' t ( h--f-J (Z) N-(2-{4-Oxo-5-{4-(4-propil-piper¡din-1 -i liben ci I ideno]-2-tioxotiazo lid i n-3-il}-acetil)-metansulf onamida; (Z) 4-Fluoro-N-(2-{5-[(4aS,8aR)-4-(octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acetil)-bencensulfonamida; (Z) 4-Fluoro-N-(2-{4-oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-bencil ¡den o]-2-tioxo-tiazol id i n-3-il}-acetil)-bencensulf onamida; 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Hexil-metil-amino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin3-il]-etansulfónico; (Z) N-({5-[4[(0ctahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-metansulfonamida; (Z) N-({5-[4[(0ctahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolid i n-3-il}-acetil)-C,C,C-trif I uoro-metansulf onamida; (Z) N-(2-{40xo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-2-tioxotiazolidin-3-il}-acetil)-C, C,C-trifluoro-metan-sulfonamida; Metilamida del ácido (Z) 2-[5-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; Metilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; Metilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Hexil-metil-amino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; Metilamida del ácido (Z) N-2-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-etansulfónico; .^-» ----- -. -,-.--, — >.---*---•.-. S Metilamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}S-etansulfónico; Trifluoroacetilamida del ácido (Z) 2-{5-[4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}S-etansulfónico; Trifluoroacetilamida del ácido (Z) N-2-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-2-tioxotiazolidin-3-il}-etansulfónico; Trifluoroacetilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; Trifluoroacetilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; Benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; Benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Hexil-metil-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; Benzoilamida del ácido (Z) N-2-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-2-tioxotiazolidin-3-il}-etansulfónico; 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) N-2-{4-Oxo-5-[4-(4-p rop i I-pipe r idin- 1 -il )-benci lide no]-2-tioxotiazol id ¡n-3-il}-etansulfónico; 4-fluoro-benzoilamida del ácido (Z) 2-[5-(4-Hexil-metil-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-etansulfónico; (Z) [5-(4-Hexil-metil-amino)-bencilideno]-3-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4-]oxadiazol-3-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4ona; ••-— ' -•- -?iil?.---tf -W (Z) [5-(4-Propil-piperidin-1-il)-bencilideno]-3-(5-oxo-4,5- dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4ona; (Z) [5-(4-Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-3-(5- oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4ona; 5 (Z) 5-Dipentilamino-bencilideno)-3-(5-oxo-4,5-dihidro- [1 ,2I4]oxadiazol-3-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; o (Z) 5-(4-D ib uti lami no-benci I id en o)-3-( 5-0X0-4, 5-di h id ro- [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2-tioxo-tiazolidin-4-ona. 5. La composición farmacéutica caracterizada porque 10 comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 6. El método para tratar la enfermedad de Alzheimer, el método caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tiene enfermedad de Alzheimer, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 1. 7. El método para inhibir la acumulación de proteínas amiloides para formar depósitos amiloides, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de inhibición de la acumulación de proteínas amiloides 20 una cantidad inhibidora de la acumulación de proteína amiloide de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 8. El método de depósitos amiloide de formación de imágenes, el método caracterizado porque comprende las etapas de: 25 a. introducir en un paciente una cantidad detectable de i*-aia*'-°-i' '- • - '- - •- -••'-••- - '•- - - - - • - F - — -— --- - - .--.... F. -.,- tff . ¡ - fhi -rt.-"- un compuesto etiquetado de conformidad con la reivindicación 1 ; b. permitir el tiempo suficiente para que el compuesto etiquetado llegue asociarse con los depósitos amiloides; y c. detectar el compuesto etiquetado asociado con los depósitos amiloides. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el paciente tiene o se sospecha que tiene enfermedad de Alzheimer. 10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto etiquetado es un compuesto radioetiquetado. 1 1 . El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto etiquetado se detecta utilizando MRI . I I I I i .ni--, .
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