KR20110098748A - (6s)()5,6,7,8테트라하이드로-6-[프로필(2티에닐)에틸]아미노1나프톨(로티고틴)의 제조를 위한 공정 - Google Patents
(6s)()5,6,7,8테트라하이드로-6-[프로필(2티에닐)에틸]아미노1나프톨(로티고틴)의 제조를 위한 공정 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20110098748A KR20110098748A KR1020117014143A KR20117014143A KR20110098748A KR 20110098748 A KR20110098748 A KR 20110098748A KR 1020117014143 A KR1020117014143 A KR 1020117014143A KR 20117014143 A KR20117014143 A KR 20117014143A KR 20110098748 A KR20110098748 A KR 20110098748A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- nitrobenzenesulfonate
- acid
- propyl
- compound
- Prior art date
Links
- DSYJRJFDFYEVFD-SFHVURJKSA-N CCCN(CCc1ccc[s]1)[C@@H](CC1)Cc2c1c(OC(C)=O)ccc2 Chemical compound CCCN(CCc1ccc[s]1)[C@@H](CC1)Cc2c1c(OC(C)=O)ccc2 DSYJRJFDFYEVFD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N CCCN(CCc1ccc[s]1)[C@@H]1Cc2cccc(O)c2CC1 Chemical compound CCCN(CCc1ccc[s]1)[C@@H]1Cc2cccc(O)c2CC1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 0 CCCN[C@@](CC1)Cc2c1c(OC(*)=O)ccc2 Chemical compound CCCN[C@@](CC1)Cc2c1c(OC(*)=O)ccc2 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
본 발명은 (a) 아세테이트를 제공하기 위해 (S)-(-)-5-하이드록시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린을 아세틸화하는 단계; (b) 2-(2-티에닐)에탄올 2-니트로벤젠설포네이트와 이 아세테이트, (-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린을 반응시키는 단계; (d) (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨(로티고틴)을 제공하기 위해 (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌을 가수분해하는 단계; (d) 아세틸화 반응 및 형성된 아세테이트의 뒤이은 가수분해에 의해 또는 염산염 또는 하이드로브로마이드 형성 및 뒤이은 염기 제거를 통한 로티고틴의 염화에 의해 로티고틴을 정제하는 단계를 포함하는 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨(로티고틴)의 제조를 위한 신규한 공정을 설명한다.
Description
본 발명은 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (로티고틴) (Ⅰ)을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.
미국 특허 제4654628호는 도파민 활성을 나타내는 알킬 아미노테트랄린 유도체들을 설명한다. 이들 화합물들 가운데, rac-(Ι)가 발견된다.
뒤이은 연구의 결과는 이후 (Ι)으로 언급되는, 에난티오머 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨의 도파민 활성이 에난티오머 (6R)-(+)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨의 도파민 활성보다 140배까지 더 높음을 나타내는 미국 특허 제4657925호에서 설명된다.
미국 특허 제4885308호는 파킨슨병의 치료를 위한 로티고틴으로 알려진 활성 성분, (Ι)의 용도를 설명한다.
그러므로, 이러한 활성 성분을 제조하기 위한 공정에 대한 요구가 있다.
rac-(Ι)의 제조를 위해 이제까지(미국 특허 제4654628호 및 미국 특허 제 4657925호) 설명된 공정에서, 최종 합성 단계는 상응하는 메틸 에테르의 가수분해에 의한 페놀 그룹의 탈보호에 의존한다. 이 가수분해는 강한 산성 조건, 예를 들어, 고온에서 48% HBr(J. Med. Chem., 1979, v.22, n.12, 1469-1475) 또는 저온에서 BBr3(Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 1985, 7, 208-211)을 요구한다. 티에닐 그룹이 이들 산성 조건들에 대해 매우 안정적이지 않다는 사실 때문에, 많은 불순물들이 이 최종 합성 단계에서 형성된다.
미국 특허 제6372920B1호는 출발 아미노테트랄린과 관련해서 0.6몰 비율로 탄산 나트륨의 존재하에 32시간 동안 환류시 크실렌에서 상당한 과량의 2-(2-티에닐)에탄올 4-톨루엔설포네이트들을 갖는 (-)-5-하이드록시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅴ)의 알킬화에 의한 (Ι)의 제조를 개시한다. 저자들에 따르면, 출발 아미노테트랄린과 관련해서 1.9 보다 더 낮은 몰 비율 값을 갖는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 사용은 부산물의 형성을 감소시킨다. 그러나, 우리의 자체 실험에 따르면, 페놀의 O-알킬화에서, 상당한 수의 화합물들이 부산물로서 형성된다.
위와 관련해서, 이제까지 설명된 (Ι)에 관한 어떠한 제조 방법도 그것의 산업적 응용에서 만족스러워보이지 않는다. 그러므로 로티고틴 (Ι)의 제조를 위한 대안적인 산업 공정을 제공하는 것에 대한 요구가 있다.
본 발명의 목적은 산업적 응용에서 만족스러운 로티고틴 (Ι)의 제조를 위한 대안적인 산업 공정을 제공하는 것이다.
본 발명은 약제로서 그것의 사용을 허용하는 높은 순도를 갖는 화합물 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)의 제조를 위해 산업적 레벨에서 적용되는 것이 가능한 대안적인 공정을 제공하는 문제와 대면한다.
본 발명에서 제공된 해법은 본 발명가들이 앞서 보호된 (S)-(-)-5-하이드록시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅴ)을 알킬화하는 것에 의해, 선형 또는 분지 알킬 에스터 또는 페닐알킬 (Ⅲ)의 형태에서, 일반식 (Ⅳ), 여기서 L은 할로겐, 바람직하게, 클로로 및 브로모, 그리고 설포네이트, 바람직하게 메탄설포네이트, 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트 및 4-톨루엔설포네이트로 구성되는 그룹에서 선택된 이탈기(leaving group)인 화합물에 의해, 페닐의 2차 O-알킬화 반응은 회피되고, 따라서 (6S)-(-)-1-아실옥시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 (Ⅱ)을 얻는 것을 관찰한 사실에 기반한다.
게다가 본 발명가들은 알킬화제로서 메탄설포네이트 또는 4-톨루엔설포네이트보다 더욱 반응적인, 보다 온화한 반응 조건의 사용을 용이하게 하는, 니트로벤젠설포네이트의 소정 사용을 제안한다.
뒤이어, 온화한 조건 하에 (Ⅱ)의 에스터 그룹의 가수분해는 높은 순도의 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨, (Ι)을 제공했다.
마찬가지로, 본 발명에 의해 제공된 또 다른 해법은 본 발명가들이 식 RCOCl의 상응하는 염화 아실과 식 (RCO)2O의 상응하는 산 무수물 사이에서 선택된, 아실화제로 페놀을 아실화하도록 구성되는 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)을 위한 정제 방법이 보다 높은 순도를 갖는 (6S)-(-)-1-아실옥시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 (Ⅱ)을 획득하도록 제공한다는 것을 발견한다는 사실에 기반한다. 그때, 온화한 조건 하에 상기 에스터의 가수분해는 높은 순도의 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)을 수득한다.
유사한 방법으로, 발명가들에 의해 제안된 또 다른 정제 방법은 염산과 브롬화수소산 사이에서 선택된 무기산으로 최종 화합물 (Ι)의 염화(salification)를 포함하고, 이어서 따라서 형성된 염의 선택 분리와 그것의 선택 결정화, 그리고 알칼리 또는 알칼리 토류(earth-alkaline) 탄산염 및 중탄산염으로 구성되는 그룹에서 선택된 무기염으로 염의 처리에 의해 (Ι)의 최종 회수가 뒤따른다.
본 발명은 약제로서의 사용을 제공하는 높은 순도를 갖는 화합물 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)의 제조에 있어서 산업적 레벨에서 적용되는 것이 가능한 대안적인 공정을 제공한다.
(Ι)을 제조하기 위한 공정이 기반하는 합성 경로, 즉, 본 발명의 목적이 스킴 1에서 도시된다.
R은 선형 또는 분지 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C3)-페닐알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. L은 할로겐, 바람직하게 클로로 및 브로모, 그리고 설포네이트, 바람직하게 메탄설포네이트, 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트 및 4-톨루엔설포네이트의 그룹으로부터 선택된 이탈기이다.
에난티오퓨어(enantiopure) 화합물 (Ⅴ)은 문헌에서 설명된 방법들 중 하나에 의해 획득될 수 있다(Hacksell et al., J. Med. Chem., 1979, vol. 22(12), p. 1469-1475; Sonesson, J. Med. Chem., 1995, vol. 38 y US 5442117 참조).
본 발명가들에 의해 제안된 합성 경로는 (-)-5-아실옥시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅲ)을 획득하기 위해 아실화제(산 염화물, RCOCl, 또는 산 무수물, (ROC)2O)로, 분리된 생성물로서나 인시투(in situ) 반응 매질로서, 염의 형태에서의(하이드로브로마이드(hydrobromide) 또는 염산염(hydrochloride)) 페놀 (Ⅴ)의 O-아실화에서 출발한다.
소정 실시예에서, 아실화제는 염화 아세틸이고 형성된 에스터는 (-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅲ')이다.
알칼리 및 알칼리 토류 탄산염 그리고 중탄산염으로 구성되는 그룹에서 선택된 염기(base)의 존재하에 그리고 아세토니트릴 및 프로피오니트릴로 구성되는 그룹에서 선택된 지방족 니트릴, 및 헥산, 헵탄, 옥탄, 2,5-디메틸헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 에틸벤젠, 스티렌 및 큐멘, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 지방족 또는 방향족 탄화수소(hyidrocarbon)로 구성된 그룹에서 선택된 비프로톤성(aprotic) 불활성(inert) 용매에서, 그리고 혼합물의 끓는 온도에서 (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌, (Ⅱ')을 제공하기 위해 일반식(Ⅳ)의 화합물에 의한 아민 (-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅲ')의 알킬화 반응 역시 본 발명의 목적이다.
소정 실시예에서, 일반식(Ⅵ)의 화합물의 이탈기(L)는 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트 및 4-니트로벤젠설포네이트에서 선택되고, 용매는 톨루엔이며 염기는 중탄산 나트륨이다.
2-(2-티에닐)에탄올 니트로벤젠설포네이트의 제조는 미국 특허 제4127580호에서 개시된 동족 2-(2-티에닐)에탄올 4-톨루엔설포네이트의 제조에 관한 문헌에서 설명된 방법들 중 하나에 의해 수행된다.
뒤이어,
a1) 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 칼슘, 바람직하게 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 알칼리 또는 알칼리 토류 수산화물; 또는
a2) 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 바람직하게 염산으로 구성되는 그룹에서 선택된 무기산을 함유하는 수용액;으로부터 선택된 공보조제(coadjuvant)의 존재하에,
물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알코올, 바람직하게 물, 메탄올 및 에탄올, 및 그들의 혼합물에 의해 구성되는 매질에서 (Ⅱ)가 가수분해된다.
하기에서 선택되는 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)의 정제 방법 역시 본 발명의 목적이다.
a) (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)의 아실화, 에스터 (Ⅱ)의 분리 및 최종 가수분해. 소정 실시예에서, 아실화제는 염화 아세틸이고 (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 염산염 (Ⅱ'.HCl)이 획득되며, 이어서 보다 높은 순도를 갖는 (Ι)을 제공하기 위해 가수분해하고; 그리고
b) 최종 화합물 (Ι)의 염화, 재결정화될 수 있는 형성된 염의 분리, 및 뒤이은 무기 염기로의 처리에 의한 염의 제거. 소정 실시예에서, 형성된 염은 염산염이고 뒤이은 염기의 제거는 물/에틸 아세테이트 이상성(biphasic) 혼합물에서 탄산 칼륨으로 수행된다.
본 발명의
실시예
다음의 실시예들이 본 발명을 도시하기 위해 부가적으로 주어지고 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.
실시예
1
(-)-5-하이드록시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅴ)으로부터 (-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅲ')의 제조.
(-)-5-하이드록시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅴ) 9.6g이 아세트산 80mL에서 용해되었다. 그때, 혼합물이 35/40℃에서 가열되고, 33% HBr 9.8mL가 아세트산(1.2 당량)에 첨가되고, 30분 동안 이 온도에서 유지되었다. 그때, 혼합물이 45/50℃에서 가열되고, 염화 아세틸 4.5mL(1,35 당량)가 첨가되고, 6시간 동안 이 온도에서 유지되었다. 이후, 톨루엔 30mL가 첨가되었고 혼합물이 15/18℃에서 서서히 냉각되었다. 이 온도가 2시간 동안 유지되었다. 서스펜션이 여과되었고 획득된 고체가 스토브 건조되었다. (-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 하이드로브로마이드 (Ⅲ').HBr의 13.8g이 획득되었다(90% 수득율).
용융점(DSC 피크): 282.48℃
염기를 제거하고 (-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅲ')을 획득하기 위해서, 교반 하에 (-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 하이드로브로마이드 (Ⅲ').HBr 13.6g이 톨루엔 70mL 및 10% K2CO3 140mL의 혼합물로 서스펜딩되었다. 이상성 혼합물이 35℃에서 30분 동안 가열되었다. 층들이 분리되고 물(30mL)로 씻겨졌다. 용매의 제거 때까지 유기층이 농축되었다. (-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅲ') 10g(98% 수득율)이 오일(oil)로서 획득되었다.
실시예
2
(-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅲ')으로부터 (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 염산염 (Ⅱ).HCl의 제조.
실시예 1에서 획득된 (-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅲ') 10g이 톨루엔 60mL에서 NaHCO3 9g(2.2 당량) 및 2-(2-티에닐)에탄올 2-니트로벤젠설포네이트 16g(1.05 당량)과 혼합되었다. 혼합물이 11시간 동안 환류 하에 가열되었다. 환류 후에, 혼합물이 80℃에서 냉각되고 10% K2CO3 80mL가 첨가되었다. 층들이 분리되고, 유기층이 5% NaHCO3 40mL로 씻겨진 후 물 40mL로 씻겨졌다. 오일을 획득할 때까지 유기층은 증류에 의해 농축되었다. 생성물이 에틸 아세테이트에서의 재용해 및 이소프로판올에서 HCl의 첨가에 의해 그것의 염산염으로 전환되었다. 형성된 고체가 여과에 의해 회수되고 건조되었다. (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 염산염 12.7g이 백색 고체로서 획득되었다(80% 수득율).
용융점(DSC 피크): 146.62℃
실시예
3
(6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 염산염 (Ⅱ').HCl로부터 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에틸)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)의 제조.
실시예 2에서 획득된 (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 염산염 (Ⅱ').HCl 6g이 메탄올 30mL 및 물 30mL에서 용해되었다. 그때, 10M NaOH의 용액이 pH=13까지 실온에서 첨가되었다. 혼합물이 3시간 동안 교반 하에 유지되고, 그때 메탄올에서 증류되며 6M HCl로 pH=7.5까지 중화된다. 생성물이 에틸 아세테이트 24mL로 추출된다. 유기층이 물 12mL로 씻겨지고 그때 용매의 증류에 의해 농축된다. (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 4g이 백색 고체로서 획득되었다(85% 수득율).
용융점(DSC 피크): 78.94℃
실시예
4
로티고틴의 정제 방법
a) 아세테이트 형성 및 뒤이은 가수분해:
(6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)로부터 (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 염산염 (Ⅱ').HCl의 제조.
실시예 2에서 획득된 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨(HPLC에 의한 99.53% 순도) 5g이 실온 하의 아세트산 50mL에서 용해되었다. 그때, 혼합물이 45-50℃로 가열되고 염화 아세틸 1.56mL(1.4 당량)가 첨가되었다. 혼합물이 7시간 동안 이 온도에서 그리고 교반 하에 유지되었고, 이후 톨루엔 50mL가 첨가되었다. 오일이 형성될 때까지 혼합물은 진공 하에 농축되었다. (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 염산염이 에틸 아세테이트 25mL의 첨가에 의해 침전되었다. 혼합물이 여과되고 고체가 건조되었다. 결과 고체가 4.3g(87% 수득율)으로 중량되고 HPLC 순도는 99.75%였다.
(6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 염산염 (Ⅱ').HCl로부터 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)의 제조.
실시예 3에서와 동일한 방법으로, (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 염산염 4g이 99.87%의 HPLC 순도를 갖는 백색 고체로서 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨(90% 수득율) 2.88g을 획득하기 위해 가수분해되었다.
b) 염화 및 뒤이은 염기 제거
(6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)로부터 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 염산염 (Ι).HCl의 제조.
실시예 3에서 획득된 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι) (HPLC에 의한 순도 96.58%) 1g이 실온에서 에틸 아세테이트 8mL에 용해되었다. 그때, 2.5M HCl 용액 1.5mL가 이소프로판올에 첨가되었다. 혼합물이 0-5℃에서 3시간 동안 냉각되고 백색 고체가 침전되었다. 혼합물이 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 염산염(90% 수득율) 1g을 제공하기 위해 여과되었다. 생성물이 HPLC에 의해 분석되고 그것의 순도는 98.58%였다.
용융점(DSC 피크): 119.20℃
염기를 제거하고 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)을 획득하기 위해서, (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 염산염 (Ι).HCl 1g이 물 5mL 및 에틸 아세테이트 5mL의 이상성 혼합물에서 서스펜딩되었다. 혼합물이 pH=7.5까지 탄산 칼륨으로 중화되었다. 층들은 분리되었고, 유기층은 물 3mL로 씻겨졌으며, 그때 99.0% HPLC 순도를 갖는 백색 고체(90% 수득율)로서 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 0.8g을 제공하기 위해 용매의 증류에 의해 농축되었다.
실시예
5
(-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린, (Ⅲ')으로부터 (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 하이드로브로마이드 (Ⅱ').HBr의 제조.
실시예 1에서 획득된 (-)-5-아세톡시-N-n-프로필-2-아미노테트랄린 (Ⅲ') 15g이 이소프로필 아세테이트 120mL에서 NaHCO3 20.4g(4 당량) 및 2-(2-티에닐)에탄올 2-니트로벤젠설포네이트 24.8g(1.3 당량)과 혼합되었다. 혼합물이 15시간 동안 환류 하에 가열되었다. 환류 후에, 혼합물이 30/35℃에서 냉각되고 염이 여과되었다. 탈이온수의 여과액 30mL가 첨가되었고 pH가 희석 NaOH를 사용해 12.5로 조절되었다. 층들이 분리되었고 유기층이 물로 씻겨졌다. 유기층에 대해 이소프로판올 10mL 및 수용성(aqueous) 48% HBr 10.3g이 첨가되었다. 형성된 고체가 여과에 의해 회수되고 건조되었다. (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 하이드로브로마이드 23.4g이 백색 고체(87% 수득율)로서 획득되었다.
실시예
6
(6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 하이드로브로마이드 (Ⅱ').HBr로부터 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)의 제조.
실시예 5에서 획득된 (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 하이드로브로마이드 (Ⅱ').HBr의 3g이 메탄올 24mL에서 용해된다. 그때 50% NaOH 용액의 1.3g(2.3 당량)이 실온에서 첨가되었다. 혼합물이 3시간 동안 교반하에 유지되었다. 메탄올을 증류시킨 후에, 이소프로필 아세테이트 24mL가 첨가되었고 혼합물이 pH=7.5까지 6M HCl로 중화되었다. 유기층이 물 12mL로 씻겨졌고, 용매의 증류에 의해 농축되었다. 메틸사이클로헥산 및 n-헵탄의 첨가 후에 백색 고체가 침전되었다. (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)로 확인된, 실시예 3에서 획득된 생성물에 관한 것과 같은 동일한 특성을 갖는 생성물 1.9g(87% 수득율)을 제공하기 위해 고체가 건조되었다.
실시예
7
(6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 하이드로브로마이드 (Ⅱ').HBr로부터 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)의 제조.
실시예 2에서 획득된 (6S)-(-)-1-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프탈렌 하이드로브로마이드 (Ⅱ').HBr 5.0g이 메탄올 15mL에서 용해된다. 그때 50% NaOH 용액 2.0g(2.2 당량)이 첨가되었다. 혼합물이 실온에서 3시간 동안 교반하에 유지되었다. 그때 메탄올 5mL 및 탈이온수 50mL가 점차로 첨가되었다. 백색 침전물이 나타났다. 반응 혼합물이 1시간 동안 0-5℃에서 냉각되었다. 고체가 여과에 의해 회수되고 건조되었다. (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)로 확인된 생성물 3.38g(94% 수득율)이 획득되었다.
Claims (10)
- (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)의 제조를 위한 공정으로서,
a) 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올로 구성되는 그룹에서 선택된 최대 4개 탄소 원자들을 갖는 지방족 알코올, 및 그들의 혼합물들, 바람직하게 물, 메탄올 및 에탄올, 그리고 그들의 혼합물들에 의해 구성되는 매질에서,
a1) 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 칼슘, 바람직하게 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로 구성되는 그룹에서 선택된 알칼리 또는 알칼리 토류 수산화물; 및
a2) 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 바람직하게 염산으로 구성되는 그룹에서 선택된 무기산을 함유하는 수용액;으로부터 선택된 공보조제의 존재하에,
화합물 (Ⅱ)의 가수분해 단계,
상기 식에서 R은 선형 또는 분지 (C1-C4)알킬 및 선형 또는 분지 (C1-C3)페닐알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 그리고
b) b1) 아실화에 따라서 형성된 에스터 (Ⅱ)의 이어진 분리 및 단계 a)에 따른 최종 가수분해가 뒤따르는, 식 RCOCl의 상응하는 염화 아실 및 식 (RCO)2O의 상응하는 산 무수물로부터 선택된 아실화제로 최종 화합물 (Ι)의 아실화, 상기식에서 R은 상기한 의미와 동일하고; 그리고
b2) 염화에 따라서 형성된 염의 이어진 분리 및 그것의 선택 결정화, 및 알칼리 또는 알칼리 토류 탄산염들 및 중탄산염들, 바람직하게 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨 및 중탄산 칼륨으로 구성되는 그룹에서 선택된 무기 염기로 염의 처리에 의한 (Ι)의 최종 회수가 뒤따르는, 염산과 브롬화수소산 중에서 선택된 무기산에 의한 최종 화합물 (Ι)의 염화로부터 선택되는 선택 정제 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정. - 제 1항에 있어서,
화합물 (Ⅱ)의 제조는 알칼리 또는 알칼리 토류 탄산염들 및 중탄산염들, 바람직하게 탄산염 나트륨, 탄산염 칼륨, 중탄산 나트륨 및 중탄산 칼륨으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 염기의 존재하에, 그리고 아세토니트릴 및 프로피오니트릴로 구성되는 그룹에서 선택된 지방족 니트릴, 및 헥산, 헵탄, 옥탄, 2,5-디메틸헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 에틸벤젠, 스티렌 및 큐멘, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 지방족 또는 방향족 탄화수소로 구성되는 그룹에서 선택된 비프로톤성 용매에서, 혼합물의 끓는 온도에서 일반식 (Ⅳ)로 화합물 (Ⅲ)의 알킬화를 포함하고,
상기 식에서 R은 위에서와 동일한 의미를 가지고,
상기 식에서 L은 할로겐들, 바람직하게 클로로 및 브로모, 및 설포네이트들, 바람직하게 메탄설포네이트, 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트 및 4-톨루엔설포네이트로 구성되는 그룹에서 선택된 이탈기인 것을 특징으로 하는 공정. - 제 2항에 있어서,
L은 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트 및 4-니트로벤젠설포네이트에서 선택되고, 무기 염기는 알칼리 중탄산염, 바람직하게 중탄산 나트륨이고, 용매는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 공정. - (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)의 제조를 위한 공정으로서,
a) 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올로 구성되는 그룹에서 선택되는 최대 4개 탄소 원자들을 갖는 지방족 알코올, 및 그들의 혼합물들, 바람직하게 물, 메탄올 및 에탄올, 및 그들의 혼합물들에 의해 구성되는 매질에서,
a1) 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 칼슘, 바람직하게 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로 구성되는 그룹에서 선택된 알칼리 또는 알칼리 토류 수산화물; 및
a2) 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 바람직하게 염산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 무기산을 함유하는 수용액;으로부터 선택된 공보조제의 존재하에;
화합물 (Ⅱ')의 가수분해 단계,
b) b1) 아세틸화에 따라서 형성된 아세테이트 (Ⅱ')의 이어진 분리 및 단계 a)에 따른 최종 가수분해가 뒤따르는, 염화 아세틸 및 무수 아세트산으로부터 선택된 아실화제로 최종 화합물 (Ι)의 아세틸화; 및
b2) 염화에 따라서 형성된 염의 이어진 선택 분리 및 그것의 선택 결정화, 및 알칼리 또는 알칼리 토류 탄산염들 및 중탄산염, 바람직하게 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨 및 중탄산 칼륨으로 구성되는 그룹에서 선택된 무기 염기로 염의 처리에 의한 (Ι)의 최종 회수가 뒤따르는, 염산 및 브롬화수소산에서 선택된 무기산에 의한 최종 화합물 (Ι)의 염화로부터 선택된 선택 정제 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정. - 제 5항에 있어서,
화합물 (Ⅱ')의 제조는 알칼리 또는 알칼리 토류 탄산염들 및 중탄산염들, 바람직하게 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨 및 중탄산 칼륨으로 구성되는 그룹에서 선택된 염기의 존재하에, 그리고 아세토니트릴 및 프로피오니트릴로 구성되는 그룹에서 선택된 지방족 니트릴, 및 헥산, 헵탄, 옥탄, 2,5-디메틸헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 에틸벤젠, 스티렌 및 큐멘, 및 그들의 혼합물들로 구성되는 그룹에서 선택된 지방족 또는 방향족 탄화수소로 구성되는 그룹에서 선택된 비프로톤성 용매에서, 그리고 혼합물의 끓는 온도에서, 일반식 (Ⅳ)의 화합물로 화합물 (Ⅲ')의 알킬화를 포함하고,
상기 식에서 L은 할로겐들, 바람직하게 클로로 및 브로모, 및 설포네이트들, 바람직하게 메탄설포네이트, 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트 및 4-톨루엔설포네이트로 구성되는 그룹에서 선택된 이탈기인 것을 특징으로 하는 공정. - 제 6항에 있어서,
L은 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트 및 4-니트로벤젠설포네이트에서 선택되고, 무기 염기는 알칼리 중탄산염, 바람직하게 중탄산 나트륨이며, 용매는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 공정. - (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨 (Ι)의 제조를 위한 공정으로서,
a) 식 RCOCl의 상응하는 염화 아실 및 식 (RCO)2O의 상응하는 산 무수물로부터 선택된 아실화제로, 브롬화수소산 및 염산으로 구성되는 그룹에서 선택된 무기산을 갖는 염으로서 화합물 (Ⅴ)의 아실화 단계,
상기 식에서 R은 선형 또는 분지 (C1-C4)알킬 및 선형 또는 분지 (C1-C3)페닐알킬, 바람직하게 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
b) 알칼리 또는 알칼리 토류 탄산염들 및 중탄산염들, 바람직하게 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨 및 중탄산 칼륨으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 무기 염기의 존재하에, 그리고 아세토니트릴 및 프로피오니트릴로 구성되는 그룹에서 선택된 지방족 니트릴, 및 헥산, 헵탄, 옥탄, 2,5-디메틸헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 에틸벤젠, 스티렌 및 큐멘, 및 그들의 혼합물으로 구성되는 그룹에서 선택되는 지방족 또는 방향족 탄화수소로 구성되는 그룹에서 선택된 비프로톤성 용매에서, 혼합물의 끓는 온도에서,
일반식 (Ⅳ)로 결과 화합물 (Ⅲ)의 알킬화 단계,
상기 식에서 R은 위와 동일한 의미를 가지고,
상기 식에서 L은 할로겐들, 바람직하게 클로로 및 브로모, 및 설포네이트들, 바람직하게 메탄설포네이트, 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트 및 4-톨루엔설포네이트로 구성되는 그룹에서 선택된 이탈기이며;
c) 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올로 구성되는 그룹에서 선택된 최대 4개의 탄소 원자들을 갖는 지방족 알코올 및 그들의 혼합물들, 바람직하게 물, 메탄올 및 에탄올, 및 그들의 혼합물들에 의해 구성되는 매질에서,
c1) 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 칼슘, 바람직하게 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 알칼리 또는 알칼리 토류 수산화물; 및
c2) 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 바람직하게 염산으로 구성되는 그룹에서 선택된 무기산을 함유하는 수용액;으로부터 선택된 공보조제의 존재하에,
결과 화합물 (Ⅱ)의 가수분해 단계,
상기 식에서 R은 위와 동일한 의미를 가지고; 그리고
d) d1) 아실화에 따라서 형성된 에스터 (Ⅱ)의 이어진 분리 및 단계 c)에 따른 최종 가수분해가 뒤따르는, 식 RCOCl의 상응하는 염화 아실 및 식 (RCO)2O의 상응하는 산 무수물로부터 선택된 아실화제로 최종 화합물 (Ι)의 아실화; 및
d2) 염화에 따라서 형성된 염의 이어진 선택 분리 및 그것의 선택 결정화, 및 알칼리 또는 알칼리 토류 탄산염들 및 중탄산염들, 바람직하게 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨 및 중탄산 칼륨으로 구성되는 그룹에서 선택된 무기 염기로 염의 처리에 의한 (Ι)의 최종 회수가 뒤따르는, 염산 및 브롬화수소산으로부터 선택된 무기산에 의한 최종 화합물 (Ι)의 염화로부터 선택된 선택 정제 단계;를 포함하고,
상기 식에서 R은 위와 동일한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 공정. - L은 2-니트로벤젠설포네이트, 3-니트로벤젠설포네이트 및 4-니트로벤젠설포네이트이고, 무기 염기는 알칼리 중탄산염, 바람직하게 중탄산 나트륨이며, 용매는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 제 9항의 단계 b)에 따른 공정.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ESP200803472 | 2008-12-09 | ||
ES200803472 | 2008-12-09 | ||
PCT/EP2009/066662 WO2010066755A1 (en) | 2008-12-09 | 2009-12-09 | Process for the preparation of (6s)-(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-(2-thienyl)ethyl]amino-1-naphthol (rotigotine) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20110098748A true KR20110098748A (ko) | 2011-09-01 |
KR101774598B1 KR101774598B1 (ko) | 2017-09-04 |
Family
ID=41548625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117014143A KR101774598B1 (ko) | 2008-12-09 | 2009-12-09 | (6s)()5,6,7,8테트라하이드로-6-[프로필(2티에닐)에틸]아미노1나프톨(로티고틴)의 제조를 위한 공정 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8513438B2 (ko) |
EP (1) | EP2376470B1 (ko) |
JP (1) | JP5748666B2 (ko) |
KR (1) | KR101774598B1 (ko) |
BR (1) | BRPI0922856A2 (ko) |
ES (1) | ES2420118T3 (ko) |
IL (1) | IL212959A (ko) |
MX (1) | MX2011005979A (ko) |
WO (1) | WO2010066755A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112013033559A2 (pt) * | 2011-06-27 | 2016-08-16 | Shan Dong Luye Pharm Co Ltd | método para industrialmente preparar amino-5,6,7,8-tetra-hidronaftol substituído de nitrogênio |
CN105517992B (zh) * | 2013-09-05 | 2018-06-22 | 田边三菱制药株式会社 | 新型结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法 |
JP5829741B2 (ja) * | 2013-09-05 | 2015-12-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4564628A (en) * | 1983-01-03 | 1986-01-14 | Nelson Research & Development Co. | Substituted 2-aminotetralins |
IT1254521B (it) * | 1992-03-17 | 1995-09-25 | Zambon Spa | Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare |
CA2392563C (en) * | 1999-11-23 | 2011-02-15 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Improved process for preparing nitrogen-substituted aminotetralins |
US7956183B2 (en) * | 2006-07-11 | 2011-06-07 | Wista Laboratories Ltd. | Methods of synthesis and/or purification of diaminophenothiazinium compounds |
JP2008115175A (ja) * | 2006-10-13 | 2008-05-22 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
-
2009
- 2009-12-09 KR KR1020117014143A patent/KR101774598B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-09 MX MX2011005979A patent/MX2011005979A/es active IP Right Grant
- 2009-12-09 BR BRPI0922856A patent/BRPI0922856A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-12-09 JP JP2011540060A patent/JP5748666B2/ja active Active
- 2009-12-09 ES ES09768378T patent/ES2420118T3/es active Active
- 2009-12-09 WO PCT/EP2009/066662 patent/WO2010066755A1/en active Application Filing
- 2009-12-09 US US13/133,898 patent/US8513438B2/en active Active
- 2009-12-09 EP EP09768378.3A patent/EP2376470B1/en active Active
-
2011
- 2011-05-17 IL IL212959A patent/IL212959A/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5748666B2 (ja) | 2015-07-15 |
JP2012511538A (ja) | 2012-05-24 |
US8513438B2 (en) | 2013-08-20 |
EP2376470B1 (en) | 2013-04-10 |
ES2420118T3 (es) | 2013-08-22 |
KR101774598B1 (ko) | 2017-09-04 |
WO2010066755A1 (en) | 2010-06-17 |
IL212959A (en) | 2016-03-31 |
IL212959A0 (en) | 2011-07-31 |
BRPI0922856A2 (pt) | 2018-01-30 |
EP2376470A1 (en) | 2011-10-19 |
MX2011005979A (es) | 2011-06-27 |
US20110306776A1 (en) | 2011-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7550605B2 (en) | Process for preparation of an anitdepressant compound | |
US20110295036A1 (en) | Method for synthesis of (1s, 2r)-milnacipran | |
CN113874359B (zh) | 用于制备1-脱氧-1-甲基氨基-d-葡萄糖醇2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并𫫇唑羧酸盐的方法 | |
US20120095219A1 (en) | Process for preparing brinzolamide | |
JP5595404B2 (ja) | 光学活性(s)−(−)−2−(n−プロピルアミノ)−5−メトキシテトラリン及び(s)−(−)−2−(n−プロピルアミノ)−5−ヒドロキシテトラリン化合物の調製の方法 | |
WO2008035380A2 (en) | An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts | |
KR101774598B1 (ko) | (6s)()5,6,7,8테트라하이드로-6-[프로필(2티에닐)에틸]아미노1나프톨(로티고틴)의 제조를 위한 공정 | |
US20050059696A1 (en) | Process for the recovery of S -(+)-methyl- (2-chlorophenyl)- (6,7-dihydro- 4H-thieno [3,2-c] pyrid-5-yl) acetate hydrogen sulfate (clopidogrel bisulfate) from its (R) and mixture of (R) and (S)- isomers | |
US7119211B2 (en) | Process for preparing optically active 3-(methylamino)-1-(2-thienyl) propan-1-ol and intermediates for preparation | |
JP2002529462A (ja) | ラセミ化方法 | |
CN103450027B (zh) | 盐酸西那卡塞的制备方法 | |
US7553978B2 (en) | Process for the preparation of 1-naphthol mixed ethers and intermediates of crystalline forms of (+) and (−)-duloxetine | |
EP1765786A2 (en) | An improved process for the preparation of oxcarbazepine and related intermediates | |
CN103232360A (zh) | 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法 | |
EP1673365B1 (en) | Process for the preparation of z-flupentixol | |
EP0748802B1 (en) | Process for the preparation of alpha-methyl-2-thiopheneacetic acid derivatives | |
WO1991001968A1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
US8278463B2 (en) | Process for the preparation of pure duloxetine hydrochloride | |
US20050192433A1 (en) | Metallic salt of N4-acylcytidine derivatives, and a method for producing N4-acylcytidine derivatives using the same | |
WO2010010412A2 (en) | Method for the preparation of n-methyl-aryloxy-propanamine derivatives | |
HU213833B (en) | Method for preparation of 5-dichloroacetyl-3,3,6-trimethyl-9-oxo-1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonane | |
EP2508519A1 (en) | "Process for the preparation of duloxetine and its hydrochloride salt" | |
WO2012046251A2 (en) | Novel form of ranelic acid | |
MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
E90F | Notification of reason for final refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |