JP6243659B2 - ジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法 - Google Patents

ジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法 Download PDF

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Description

関連の出願
本願は、本明細書にその全体が参考として援用された２００６年７月１１日出願の米国仮特許出願第６０／８１９，６２７号に関する。
発明の分野
本発明は、一般に、化学合成および精製の分野、より具体的には塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）（メチレンブルーとしても知られる）をはじめとする特定の３，７−ジアミノフェノチアジン−５−イウム化合物（本明細書では「ジアミノフェノチアジニウム化合物」と呼ぶ）の合成および／または精製の方法に関する。本発明は、得られた（高純度の）化合物、それらを含む組成物（例えば、錠剤、カプセル）、および病原を不活性化する方法におけるそれらの使用、ならびに例えば、タウオパチー；タウ蛋白質凝集の疾患；アルツハイマー病（ＡＤ）；ピック病；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；前頭側頭型痴呆症（ＦＴＤ）；第１７染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆症（ＦＴＤＰ−１７）；脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮症複合（disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex）（ＤＤＰＡＣ）；淡蒼球・橋・黒質の変性（ＰＰＮＤ）；グアム島ＡＬＳ症候群；淡蒼球・黒質・ルイ体の変性（ＰＮＬＤ）；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）；軽度認知症（ＭＣＩ）；皮膚癌；メラノーマ；メトヘモグロビン症；ウイルス感染；細菌感染；原虫感染；寄生虫感染；マラリア；内臓リーシュマニア；アフリカ睡眠病；トキソプラズマ症；ジアルジア症；シャーガス（Chagas）症；Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染；ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染；西ナイルウイルス（ＷＮＶ）感染；シヌクレイノパチー；パーキンソン病（ＰＤ）；レビー小体型痴呆症（ＤＬＢ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）；薬剤性パーキンソン症候群；および純粋自律神経失調症（ＰＡＦ）の医療処置、予防、および診断などの方法におけるそれらの使用にも関する。
背景
以下の特許請求の範囲を含む本明細書全体を通して、他に断りがない限り、語「含む（comprise）」およびその変形、例えば「含む（comprises）」および「含んでいる」が、記載された整数もしくはステップ、または整数群もしくはステップ群を包含するが、それ以外の整数もしくはステップ、または整数群もしくはステップ群を除外しないことは理解されよう。
明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「a」、「an」および「the」が、他に明確に記載されない限りは、複数の参照例を包含することに留意しなければならない。つまり、例えば「医薬担体」の参照は、そのような担体２種以上の混合物などを包含する。
範囲は、本明細書では多くの場合、「約」のある一方の特定値から、そして／または「約」のある他方の特定値までとして表されている。そのような範囲が表されている場合、別の実施形態は、その一方の特定値から、そして／またはその他方の特定値までを包含する。同様に、先行詞「約」を使用することで値が近似値として表されている場合、特定の値が別の実施形態を形成しているものと理解する。
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）（メチレンブルーとしても公知）
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）（メチレンブルー（ＭＢ）；塩化メチルチオニン；塩化テトラメチルチオニン；塩化３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウム；C.I.Basic Blue 9；塩化テトラメチルチオニン；塩化３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェナザチオニウム；Swiss Blue;C. I.52015；C. I. Solvent Blue 8；アニリンバイオレット；およびUrolene Blue（登録商標）としても公知）は、以下の式：
で示される低分子量（３１９．８６）で水溶性の三環式有機化合物である。
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）（メチレンブルーとしても公知）は、おそらく最もよく知られるフェノチアジン系染色剤および酸化還元指示薬であり、生物物理学的装置の光学プローブとして、ナノポーラス材料中のインターカレータとして、酸化還元メディエータとして、そして光電画像においても用いられてきた。
例えば、Color Index（Vol.4, 3rd edition, 1971）およびLillie et al., 1979および本明細書に引用された参考資料を参照されたい。
ＭＴＣは、簡便に「酸化型」と判断することができるが、対応する１０Ｈ−フェノチアジン化合物であるＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンに関して判断すると、簡便に還元型（ロイコ型とも呼ばれる）と判断することもできる。
合成および精製
ＭＴＣは、最初は１８７７年のドイツ国特許（Badische Anilin- und Soda-Fabrik, 1877）に記載された。その特許では、ＭＴＣは、ジメチルアニリンのニトロシル化と、続く還元からＮ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアミノベンゼンを形成させ、続いて硫化水素（Ｈ２Ｓ）および塩化鉄（III）（ＦｅＣｌ３）の存在下で酸化カップリングさせることにより合成された。
Bernthsenは、続いてＭＴＣおよびその合成方法の研究を記載した（Bernthsen, 1885a, 1885b, 1889を参照されたい）。
Fierz-David and Blangley, 1949にも、以下のスキームに示された、ジメチルアニリンからのＭＴＣの合成方法が記載された。
ステップ（ａ）において、ジメチルアニリンを酸（ＨＣｌ）水溶液中の亜硝酸塩（ＮａＮＯ２）で処理することにより、ニトロソジメチルアニリンを製造する。ステップ（ｂ）において、亜鉛末溶液を用いて酸（ＨＣｌ）水溶液中でニトロソ化合物を還元して、ｐ−アミノジメチルアニリンを形成させる。ステップ（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）において、ｐ−アミノジメチルアニリンを酸水溶液中で別のジメチルアニリン分子で酸化し、同時にチオスルホン酸基を導入し、その後、二酸化マンガンまたは硫酸銅を用いて閉環する。より特別にはｐ−アミノジメチルアニリンの透明中性溶液を酸性化（Ｈ２ＳＯ４）し、非還元塩化亜鉛溶液（ＺｎＣｌ２およびＮａ２Ｃｒ２Ｏ７）を添加する。チオ硫酸アルミニウム（Ａｌ２（Ｓ２Ｏ３）３）およびチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）を添加する。二クロム酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７）を添加する。混合物を加熱して通気する。ジメチルアニリンを添加する。二クロム酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７）を添加する。混合物を加熱すると、Bindschedler Greenのチオスルホン酸の形成により、暗緑色がかった青色になる。二酸化マンガンまたは硫酸銅を添加して、混合物を加熱し、濃縮塩化亜鉛溶液から染色剤を沈殿させる。
非常に類似した合成方法が、Colour Index(Vol. 4, 3rd edition, 1971)、p4470に記載されている。
Masuya et al., 1992には、特定のフェノチアジン誘導体、それらの製造方法、癌の光線力学療法における使用、および化学ルミネセンスを用いた免疫アッセイにおける使用が記載されている。その化合物は、先に議論されたそれらのものと類似の経路により製造される。
Leventis et al., 1997には、出発原料としてフェノチアジンを用い、ハロゲン化と続くアミノ化により所望の３，７−置換基が付加される、特定の臭化メチルチオニニウム（ＭＴＢ）類似体の合成方法が記載されている。著者は、ＭＴＣが、市販のものでは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミンをＮａ２Ｓ２Ｏ３の存在下でＮａ２Ｃｒ２Ｏ７で酸化し、次にＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で更に酸化することにより合成されると明記している。
Marshall and Lewis, 1975aには、溶媒抽出および結晶化による市販のＭＴＣおよびアズール（Azure）Bの精製が記載されている。彼らは、pH９．５で緩衝された水性ＭＴＣ/アズール（Azure）B混合物を、四塩化炭素での抽出により分離し得ることを明記している。四塩化炭素でアズール（Azure）Bを除去しながら、水層中にＭＴＣを残留させる。彼らは更に、濃度０．２５ＮのＭＴＣを塩酸により低温結晶化すると、金属混入物が除去されると明記している。しかし、そこで報告された有機物純度分析は、定量に適さない薄層クロマトグラフィーに基づいている。同じく硫酸化灰分の微量分析では、金属を含まない試料が示されていない（1975年での好ましい技術は、原子吸光であった）。
Marshall and Lewis,1975bには、原子吸光光度法による市販のチアジン染色剤中の金属混入物の分析が記載されている。彼らは、金属濃度が各試料の０．０２％〜２５．３５％で広く変動し、検査された金属が鉄、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛であった試料３８種を報告している。彼らは、分析されなかった他の金属が存在し得ることも報告している。アルミニウム、クロム、マンガン、および銅は、全てＭＴＣの合成手順に含まれ、ほとんどがある程度は存在することも報告している。重要なこととして、彼らは、ＭＴＣの市販試料の金属含量が大きく変動することを報告している。
Lohr et al.,1975には、カラムクロマトグラフィーにより、具体的には、分離して所望の生成物を単離し、次にイオン交換で塩化物に戻すことによりアズール（Azure）Bを精製することが記載されている。彼らは、ＭＴＣなどの他のカチオン系染色剤がこの方法により精製され得ることを明記している。しかしカラムクロマトグラフィーは、大規模なＭＴＣ精製に適した方法ではない。
Fierz-David et al., 1949には、ＭＴＣの塩化亜鉛複塩の合成および炭酸ナトリウムでキレート化し、次にろ過して亜鉛を除去する、亜鉛を含まないメチレンブルーの生成が記載されている。しかし著者は、収率が低いため、この技術を大規模に用い得ないことを認めている。
Cohn, 1989には、明らかに無水酢酸および亜鉛粉末を用いた、アセチルロイコメチレンブルーおよびエチレンブルーの合成方法が記載されている。
Storey et al., 2006には、ＭＴＣなどのジアミノフェノチアジニウム化合物の近年の合成および精製方法を記載している。
使用
ＭＴＣは、現在、メトヘモグロビン症（血液が体に必要な酸素を運搬できなくなった時に生じる状態）の処置に用いられている。ＭＴＣは、医療染色剤（例えば、手術前または手術時に体の特定部分を染色するもの）；診断薬（例えば、尿中に存在する特定の化合物を検出する指示染色剤として）；軽度尿消毒薬（mild urinary antiseptic）；粘膜表面刺激剤；腎臓結石の治療薬および予防薬として；そしてメラノーマの診断および治療にも用いられている。
ＭＴＣは、単独で（Guttmann & Ehrlich, 1891）またはクロロキンと併用して（Schirmer et al. 2003; Rengelhausen et al. 2004）、マラリアの処置に用いられてきた。ヒトのマラリアは、Plasmodium属の原虫類４種：P. falciparum、P. vivax、P. ovale、またはP. malariaeのうちの１種によって引き起こされる。全ての種が、感染したメスAnopheles蚊に刺されて伝染する。場合により、伝染は、輸血、臓器移植、注射針の共用により、または母体から胎児に先天的に生じる。マラリアは、１年間で世界中の３〜５億人の感染を起こし、約１００万人を死亡させる。しかし、薬物耐性が重大な問題であり、それはほぼ全てのマラリア関連死に関わる種であるP. falciparumが最も大きい。マラリアの予防として現在推奨される薬物または薬物併用としては、クロロキン／塩酸プログアニル、メフロキン、ドキシサイクリンおよびプリマキンが挙げられる。
ＭＴＣ（New YorkのBioenvision Inc.,からVirostat（登録商標）の名称で、後にはSuvus(登録商標)の名称）は、インビトロで強力な殺ウイルス活性を示した。具体的にはＭＴＣは、実験室検査においてＣ型肝炎ウイルス、ＨＩＶおよび西ナイルウイルスなどのウイルスに対して有効である。西ナイルウイルス（ＷＮＶ）は、中枢神経系に影響を及ぼす潜在的に重篤な疾病である。感染したヒトの大部分は、目に見える症状を示さないか、または軽度のインフルエンザ様症状（例えば、発熱および頭痛）を示す。１５０例中の約１例が、震せん、けいれん、筋肉低下、視界喪失、しびれ、麻痺または昏睡などの重度の症状を発症する。一般にＷＮＶは、感染した蚊に刺されて伝染するが、輸血、臓器移植、母乳により、または妊娠時に母から子へ感染する可能性もある。
Suvus（登録商標）は、現在、慢性Ｃ型肝炎の処置についても臨床試験の最中である。Ｃ型肝炎は、肝臓のウイルス感染である。ＨＣＶウイルスは、急性肝炎および慢性肝臓疾患（例えば、肝硬変および肝臓癌）の主因である。ＨＣＶは、主としてヒト血液と直接接触することにより感染する。世界のＨＣＶ感染の主因は、スクリーニングしていない輸血の使用、ならびに適切に滅菌されていない注射針および注射筒の再使用である。世界保健機構は、Ｃ型肝炎が世界的な健康問題であり、世界人口の約３％がＨＣＶに感染しており、地域によりかなりの変動があることを宣言した。米国での疾病率は、１．３％または約３５０万人と推定されている。エジプトは、約６２００万人の人口を有し、世界で最も高いＣ型肝炎罹患率を含み、国民約６２０００万人の２０％を超えると推定されている。
ＭＴＣは、光を加えると核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）の複製を防ぐことができる。血漿、血小板および赤血球は、核ＤＮＡまたはＲＮＡを含まない。ＭＴＣが血液成分に導入されると、それが細菌細胞壁またはウイルス膜を通過し、その後、核酸構造の内部に移動する。その後、その化合物が、光で活性化されると、ウイルスまたは細菌病原の核酸に結合して、ＤＮＡまたはＲＮＡの複製を防ぐ。ＭＴＣは、病原を不活性化するような設計であるため、検査により検出されずに残留する病原が伝染するリスクを低下させる可能性がある。
ＭＴＣおよびその誘導体（例えば、「ジアミノフェノチアジニウム化合物」）は、タウオパチー（例えば、アルツハイマー病など）の処置に有用であることが見出された（例えば、Wischik, C. M., et al., 1996, 2002a参照）。
ＭＴＣの経口および非経口製剤は、米国では通常はUrolene Blue（登録商標）の名称で市販されている。しかしこれらの製剤は、実質的な量の金属不純物を含む。これらの不純物は、非常に不適切で、多く（例えば、Ａｌ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｕなど）は、欧州の保険機関が設定した安全限界を超えている。
結論として、より高純度（例えば医薬品等級の純度、例えばヒトの消費に安全な純度、例えば低量の有機および／または金属不純物含量）のジアミノフェノチアジニウム化合物（ＭＴＣなど）が非常に求められている。
本発明人は、極めて高純度の生成物、特に、欧州保健機関（例えば、欧州医局方）が設定した安全限界に適う（そして多くはそれを超える）不適切な不純物（有機および金属不純物の両方）が極めて低レベルの生成物を与えるジアミノフェノチアジニウム化合物（ＭＴＣなど）の合成方法を開発した。
誇張ではなく、本明細書に記載された方法により製造されたＭＴＣは、世界中で入手できる最も純粋なものである。
発明の概要
本発明の一態様は、本明細書に記載された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）の合成および／または精製の方法に関する。
本発明の別の態様は、医薬、例えば、疾患状態（例えば、本明細書に記載された疾患状態）の治療または予防に使用される医薬を製造する方法の一部としての、本明細書に記載されたジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法の使用に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物、例えば、錠剤、カプセル）に関する。
本発明の別の態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法（例えば治療または予防の方法、例えば本明細書に記載された疾患状態の治療または予防の方法）に使用される、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
本発明の別の態様は、疾患状態（例えば、本明細書に記載された疾患状態）の治療または予防に使用される医薬を製造する際の、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の治療上効果的な量または予防上効果的な量を患者に投与することを含む、前記患者の疾患状態（例えば、本明細書に記載された疾患状態）の治療または予防の方法に関する。
一実施形態において、疾患状態は、タウオパチー；タウ蛋白質凝集の疾患；アルツハイマー病（ＡＤ）；ピック病；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；前頭側頭型痴呆症（ＦＴＤ）；第１７染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆症（ＦＴＤＰ−１７）；脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮症複合（ＤＤＰＡＣ）；淡蒼球・橋・黒質の変性（ＰＰＮＤ）；グアム島ＡＬＳ症候群；淡蒼球・黒質・ルイ体の変性（ＰＮＬＤ）；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）；軽度認知症（ＭＣＩ）；皮膚癌；メラノーマ；メトヘモグロビン症；ウイルス感染；細菌感染；原虫感染；寄生虫感染；マラリア；内臓リーシュマニア；アフリカ睡眠病；トキソプラズマ症；ジアルジア症；シャーガス（Chagas）症；Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染；ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染；西ナイルウイルス（ＷＮＶ）感染；シヌクレイノパチー；パーキンソン病（ＰＤ）；レビー小体型痴呆症（ＤＬＢ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）；薬剤性パーキンソン症候群；または純粋自律神経失調症（ＰＡＦ）である。
本発明の別の態様は、病原を不活性化する方法に用いられる、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の効果的量を用いる、病原を不活性化する方法に関する。
当業者に理解されるとおり、本発明の一態様の特徴および好ましい実施形態が、本発明の別の態様にも関する。
図１は、合成１で用いられた出発原料：Medex（商標）のＨＰＬＣクロマトグラムである。以下の保持時間にピークが観察された：２．７６５、２．９０７、３．４４５、４．０３３、４．３６５、５．２５９、および６．２３０分。 図２は、合成４で得られた高純度ＭＴＣ−５℃生成物のＨＰＬＣクロマトグラムである。以下の保持時間にピークが観察された：３．２２６、５．４１５、および６．３３５分。 図３は、合成５で得られた高純度ＭＴＣ−５℃粗生成物のＨＰＬＣクロマトグラムである。以下の保持時間にピークが観察された：５．１４８、５．４１８、および６．３１８分。 図４は、合成６で得られた高純度ＭＴＣ−５℃再結晶化生成物のＨＰＬＣクロマトグラムである。以下の保持時間にピークが観察された：５．４３９および６．３４６分。
詳細な説明
標的化合物
一般に本発明は、本明細書では集合的に「ジアミノフェノチアジニウム化合物」（ＤＡＰＴＣ）と呼ばれる以下の式：
（式中、
各Ｒ１およびＲ９は、独立して、−Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；およびハロゲン化Ｃ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；およびハロゲン化Ｃ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、独立して、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；およびハロゲン化Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｘは、電気的中性にするための陰イオン性対イオン１種以上である）
で示される特定の３，７−ジアミノフェノチアジン−５−イウム化合物の合成および／または精製の方法に関する。
上記構造は、多くの同等の共鳴構造の一種に過ぎず、その幾つかを以下に示すが、その全てが、上記構造に包含されるものとする。
一実施形態において、Ｃ１〜４アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜４アルキル基、例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、および−ｎＢｕ；分枝状Ｃ３〜４アルキル基、例えば、−ｉＰｒ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、および−ｔＢｕ；ならびに環状Ｃ３〜４アルキル基、例えば−ｃＰｒおよび−ｃＢｕから選択される。
一実施形態において、Ｃ２〜４アルケニル基は、直鎖状Ｃ１〜４アルケニル基、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）から選択される。
一実施形態において、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル基は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＦ２ＣＦ３から選択される。
一実施形態において、Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
一実施形態において、Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔである。
一実施形態において、Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立して、−Ｈである。
一実施形態において、Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、独立して、−Ｅｔである。
一実施形態において、Ｒ１およびＲ９は、同一である。
一実施形態において、Ｒ１およびＲ９は、異なる。
一実施形態において、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢのそれぞれは、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３である。
一実施形態において、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢのそれぞれは、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢのそれぞれは、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢのそれぞれは、独立して、−Ｅｔである。
一実施形態において、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、同一である。
一実施形態において、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、異なる。
一実施形態において、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのそれぞれは、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３である。
一実施形態において、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのそれぞれは、独立して、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
一実施形態において、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのそれぞれは、独立して、−Ｍｅである。
一実施形態において、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのそれぞれは、独立して、−Ｅｔである。
一実施形態において、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、同一である。
一実施形態において、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、異なる。
一実施形態において、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢ、ならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、同一である。
一実施形態において、基：−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は、同一である。
一実施形態において、基：−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は、独立して、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（Ｂｕ）２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅ（ｎＰｒ）、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２から選択される。
一実施形態において、基：−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は、独立して、−ＮＭｅ２および−ＮＥｔ２から選択される。
一実施形態において、基：−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）のそれぞれは、独立して、−ＮＭｅ２である。
一実施形態において、基：−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は、どちらの基も−ＮＭｅ２でないことを条件に、本明細書に定義されたとおりである。
一実施形態において、炭素原子１個以上は、１１Ｃまたは１３Ｃである。
一実施形態において、炭素原子１個以上は、１１Ｃである。
一実施形態において、炭素原子１個以上は、１３Ｃである。
一実施形態において、窒素原子１個以上は、１５Ｎである。
一実施形態において、基：Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのうちの１個以上または全ての炭素原子１個以上または全てが、１３Ｃである。
一実施形態において、基：−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）のそれぞれは、−Ｎ（１３ＣＨ３）２である。
一実施形態において、Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、−Ｈであり、基：−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）のそれぞれは、−Ｎ（１３ＣＨ３）２である。
一実施形態において、Ｒ１およびＲ９のそれぞれは、−Ｈであり、基：−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）のそれぞれは、−Ｎ（１３ＣＨ３）２であり、Ｘ−は、Ｃｌ−である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、ハロゲンアニオン（即ち、ハライド）または硝酸アニオンである。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、ハロゲンアニオン（即ち、ハライド）である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、またはＮＯ３ −である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−である。
一実施形態において、Ｘ−は、独立して、Ｃｌ−である。
一実施形態において、該化合物は、混合塩の形態である。
ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）の例としては、以下のものが挙げられる。

一つの特に好ましいジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）は、ＭＴＣである。
アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）
本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）の合成および／または精製の方法は、アシル化試薬化合物（例えば、アセチル化試薬化合物）（ＡＲＣ）を介して進行する。
アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）は、以下の式：
（式中、
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、およびＲ７ＮＢは、先に定義されたとおりであり；
Ｒ１０は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜５アルキル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、またはｐ−ニトロフェニルである）
で示される化合物である。
一実施形態において、Ｒ１０は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜５アルキルである。
一実施形態において、Ｒ１０は、独立して、飽和直鎖状Ｃ１〜５アルキルである。
一実施形態において、Ｒ１０は、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、または−ｎＰｅである。
一実施形態において、Ｒ１０は、独立して、−Ｍｅである（そしてアシル化試薬化合物は、アセチル化試薬化合物である）。
アシル化試薬化合物は、簡便に、「３，７−ジアミノ−１０−アシルフェノチアジン化合物」と呼んでもよい。
Ｒ１０が、−Ｍｅである場合、アシル化（即ち、アセチル化）試薬化合物は、簡便に、「３，７−ジアミノ−１０−アセチルフェノチアジン化合物」と呼んでもよい。
特に好ましい実施形態において、アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）は、以下に示す３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンである。
そのようなアセチル化試薬化合物は、公知であり、例えば、以下の実施例にも示される以下の合成スキームを用いて、または類似のスキームを用いて、対応する３，７−ジアミノフェノチアジン−５−イウム化合物から、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）から製造してもよい。
アシル化（例えば、アセチル化）試薬化合物は、以下の合成スキームまたは類似のスキームを用いて得てもよい。例えば、Cohn, G., 1900を参照されたい。
先の第１ステップの別の還元剤、例えば、フェニルヒドラジンも用いられた。例えば、Drew et al., 1933を参照されたい。
アシル化（例えば、アセチル化）試薬化合物は、以下の合成スキームまたは類似のスキームを用いて得てもよい。この合成スキームの最初の２ステップに関しては、例えば、Tomilin et al., 1996を参照されたい。
アシル化（例えば、アセチル化）試薬化合物は、以下の合成スキームまたは類似のスキームを用いて得てもよい。この合成スキームの最初のステップに関しては、例えば、Leventis et al., 1997を参照されたい。
アシル化（例えば、アセチル化）試薬化合物は、以下の合成スキームまたは類似のスキームを用いて得てもよい。この合成スキームの最初のステップに関しては、例えば、Gilman et al., 1944を参照されたい。
いずれの合成経路をとったとしても、アシル化（例えば、アセチル化）ステップ、具体的にはアシル化（例えば、アセチル化）試薬化合物の上流前駆体をアシル化（例えば、アセチル化）するステップが含まれ、最終的にはアシル化（例えば、アセチル化）試薬化合物（ＡＲＣ）が得られる。
アシル化試薬化合物の非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）
一実施形態において、アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物のアセチル化前駆体）は、アシル化試薬化合物の対応する非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化前駆体）から得られる。
一実施形態において、アシル化試薬化合物の非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物のアセチル化前駆体）は、以下の式：
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、およびＲ７ＮＢは、本明細書に定義されたとおりである）で示される化合物である。
特に好ましい実施形態において、アシル化試薬化合物の非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）は、以下に示す３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンである。
アシル化試薬化合物の非アシル化前駆体の酸化前駆体（ＯＰＮＡＰＡＲＣ）
一実施形態において、アシル化試薬化合物の非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物の非アセチル化前駆体）は、アシル化試薬化合物の非アシル化前駆体の対応する酸化前駆体（ＯＰＮＡＰＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物の非アセチル化前駆体の対応する酸化前駆体）から得られる。
一実施形態において、アシル化試薬化合物の非アシル化前駆体の酸化前駆体（ＯＰＮＡＰＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物のアセチル化前駆体の酸化前駆体）は、以下の式：
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、およびＲ７ＮＢは、本明細書に定義されたとおりであり、Ｘａは、Ｘに関して定義されたとおりであり、Ｘと同一または異なっていてもよい）で示される化合物である。
特に好ましい実施形態において、アシル化試薬化合物の非アシル化前駆体の酸化前駆体（ＯＰＮＡＰＡＲＣ）は、以下に示す塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）である。
上流前駆体
別のアプローチにおいて、アシル化ステップは、更に上流で実施され、アシル化試薬化合物の対応する非アシル化上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化上流前駆体）から、アシル化試薬化合物のアシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物のアセチル化前駆体）を与える。
アシル化試薬化合物の非アシル化上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）
例えば一実施形態において、アシル化試薬化合物の非アシル化上流前駆体（例えば、アセチル化試薬化合物の非アシル化上流前駆体）は、以下の化合物類：
（式中、Ｒ１およびＲ９は、先に定義されたとおりである）の一種に含まれる。
好ましい一実施形態において、アシル化試薬化合物の非アシル化上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物の非アセチル化上流前駆体）は、以下の式：
（式中、Ｒ１およびＲ９は、本明細書に定義されたとおりである）で示される化合物である。
アシル化試薬化合物の好ましい非アシル化上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）の例は、以下に示す３，７−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジンである。
アシル化試薬化合物のアシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）
好ましい一実施形態において、アシル化試薬化合物のアシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物のアセチル化上流前駆体）は、以下の式：
（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は、本明細書に定義されたとおりである）で示される化合物である。
アシル化試薬化合物の好ましい上流アシル化前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）の例は、以下に示す３，７−ジニトロ−１０−アセチルフェノチアジンである。
一般的なアシル化化合物
いずれかの理論に結びつけるつもりはなく、本発明者が信じるのは、アシル化ステップ（例えば、アセチル化ステップ）の使用、およびアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物）、またはアシル化試薬化合物のアシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物のアセチル化上流前駆体）の形成により、多くの不適切な不純物および副生成物の容易な除去が促され、最終的にアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物）が高純度になり、次々に、目的のジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）も高純度になることである。
例えば、アズール（Azure）Bは、塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）の試料中で見出されることの多い不適切な不純物である。市販のMedex（商標）は、アズール（Azure）Bを５重量％を超えて含有する（以下の分析の詳細を参照）。ＭＴＣとアズール（Azure）Bとの混合物からアズール（Azure）Bを除去するのは、特に困難である。しかし、そのような混合物が出発原料として用いられて、アセチル化ステップが利用される場合、アズール（Azure）Bのアセチル化によりジアセチル化された水溶性副生成物が得られ、それは、例えば水での洗浄および再結晶化により、所望の有機物溶解性アセチル化試薬化合物から容易に分離することができる。例えば、所望のアセチル化試薬化合物を合成および沈殿させ、場合により続いて沈殿した所望のアセチル化試薬化合物の再結晶化を行えば、不適切なアズール（Azure）B（おそらく、ジアセチル化アズール（Azure）B副生成物の形態）および他の有機不純物の大部分またはほとんどまたは全てが、所望のアセチル化試薬化合物から容易に除去される。
他の不純物の中でもアズール（Azure）Aおよびアズール（Azure）Cは、同じメカニズムで同様に減少する。
一般的方法
簡便にするために、本明細書に記載された方法の多くは、以下のスキームに表された好ましい例を用いて例示することができる。
ジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製−Ａ
つまり、本発明の一態様は、少なくとも以下のステップ：
対応するアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、対応する脱アシル化化合物を得るステップ；および
前記脱アシル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）の合成および／または精製の方法に関する。
例えば、一実施形態（アセチル）において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアセチル化試薬化合物を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アセチル化試薬化合物を脱アシル化（ＤＡＣ）して、対応する脱アセチル化化合物を得るステップ；および
前記脱アセチル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法である。
一実施形態において、該方法は、以下のスキーム：
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢおよびＸは、本明細書に定義されたとおりである）に例示されるとおりである。
つまり一実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
以下の式：
で示される対応するアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、以下の式：
で示される対応する脱アシル化化合物を得るステップ；および
前記脱アシル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
例えば、一実施形態（アセチル）において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
以下の式：
で示される対応するアセチル化試薬化合物を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アセチル化試薬化合物を脱アシル化（ＤＡＣ）して、以下の式：
で示される対応する脱アセチル化化合物を得るステップ；および
前記脱アセチル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
誤解を避けるために、熟語「対応するアシル化試薬化合物」および「対応する脱アシル化化合物」中の言語「対応する」は、「目的のジアミノフェノチアジニウム化合物に対応すること」を意味するものとし、そのため、アシル化試薬化合物および脱アシル化化合物の基：Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢは、存在するならば、目的のジアミノフェノチアジニウム化合物の対応する基：Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢと同一である。
前記精製（ＰＵＲ）ステップで用いられたアシル化（例えば、アセチル化）試薬化合物は、いずれの供給源から得てもよく、またはいずれの合成方法を用いて、例えば本明細書に記載された合成方法を用いて得てもよい。
好ましい実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを脱アシル化（ＤＡＣ）して、３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを得るステップ；および
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを酸化（ＯＸ）して、前記塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
この実施形態の例は、以下のスキームに示される。
ジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製−Ａ＋Ｂ
一実施形態において、前記精製（ＰＵＲ）ステップで用いられたアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）は、対応するアシル化試薬化合物の非アシル化（例えば、Ｎ１０−非置換）前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）をアシル化することにより得られる。
例えば、Ｒ１０が−Ｍｅである一実施形態において、前記精製（ＰＵＲ）ステップで用いられたアセチル化試薬化合物は、対応するアセチル化試薬化合物の非アセチル化（Ｎ１０−非置換）前駆体をアセチル化することにより得られる。
つまり一実施形態において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
前記アシル化試薬化合物の対応する非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）をアシル化（ＡＣ１）して、前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を得るステップ、
を更に含む。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
前記アセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化前駆体をアシル化（ＡＣ１）して、前記アセチル化試薬化合物を得るステップ、
を更に含む。
一実施形態において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
アシル化試薬化合物の対応する非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）をアシル化（ＡＣ１）して、前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を得るステップ、
を更に含み、
前記非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）は、以下の式：
で示される化合物である。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
前記アセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化前駆体をアシル化（ＡＣ１）して、前記アセチル化試薬化合物を得るステップ、
を更に含み、
前記非アセチル化前駆体は、以下の式：
で示される化合物である。
つまり一実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアシル化試薬化合物の対応する非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）をアシル化（ＡＣ１）して、対応するアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を得るステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、対応する脱アシル化化合物を得るステップ；および
前記脱アシル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化前駆体をアシル化（ＡＣ１）して、前記アセチル化試薬化合物を得るステップ；
前記アセチル化試薬化合物を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アセチル化試薬化合物を脱アシル化（ＤＡＣ）して、対応する脱アセチル化化合物を得るステップ；および
前記脱アセチル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法である。
一実施形態において、該方法は、以下のスキーム：
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢおよびＸは、本明細書に定義されたとおりである）に例示されるとおりである。
つまり一実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアシル化試薬化合物の対応する非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）をアシル化（ＡＣ１）して、前記対応するアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を得るステップ［ここで、前記非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）は、以下の式：
で示される化合物であり、前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）は、以下の式：
で示される化合物である］；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記精製されたアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、以下の式：
で示される対応する脱アシル化化合物を得るステップ；および
前記脱アシル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法である。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化前駆体をアシル化（ＡＣ１）して、前記アセチル化試薬化合物を得るステップ［ここで、前記非アセチル化前駆体は、以下の式：
で示される化合物であり、前記アセチル化試薬化合物は、以下の式：
で示される化合物である］；
前記アセチル化試薬化合物を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記精製されたアセチル化試薬化合物を脱アシル化（ＤＡＣ）して、以下の式：
で示される対応する脱アセチル化化合物を得るステップ；および
前記脱アセチル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法である。
誤解を避けるために、熟語「対応するアシル化試薬化合物の対応する非アシル化前駆体」、「対応するアシル化試薬化合物」および「対応する脱アシル化化合物」中の言語「対応する」は、「目的のジアミノフェノチアジニウム化合物に対応すること」を意味するものとし、そのため、非アシル化前駆体、アシル化試薬化合物、および脱アシル化化合物の基：Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢは、存在するならば、目的のジアミノフェノチアジニウム化合物の対応する基：Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢと同一である。
前記アシル化（ＡＣ１）ステップで用いられたアシル化（例えば、アセチル化）試薬化合物の非アシル化（例えば、非アセチル化）（例えば、Ｎ１０−非置換）前駆体は、いずれの供給源から得てもよく、またはいずれの合成方法を用いて、例えば本明細書に記載された合成方法を用いて得てもよい。
好ましい実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンをアシル化（ＡＣ１）して、３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを得るステップ；
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを脱アシル化（ＤＡＣ）して、３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを得るステップ；および
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを酸化（ＯＸ）して、前記塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
この実施形態の例は、以下のスキームに示される。
ジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製−Ａ＋Ｂ＋Ｃ
一実施形態において、前記アシル化（ＡＣ１）ステップで用いられたアシル化（例えば、アセチル化）試薬化合物は、対応するジアミノフェノチアジニウム化合物を還元することにより得られる。
つまり一実施形態において、該方法は、前記アシル化（ＡＣ１）ステップの前に、以下のステップ：
前記アシル化試薬化合物の前記非アシル化前駆体の対応する酸化前駆体（ＯＰＮＡＰＡＲＣ）を還元（ＲＥＤ）して、前記アシル化試薬化合物の前記非アシル化前駆体を得るステップ、
を更に含む。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、前記アシル化（ＡＣ１）ステップの前に、以下のステップ：
前記アセチル化試薬化合物の前記非アセチル化前駆体の対応する酸化前駆体を還元（ＲＥＤ）して、前記アセチル化試薬化合物の前記非アセチル化前駆体を得るステップ、
を更に含む。
一実施形態において、該方法は、前記アシル化（ＡＣ１）ステップの前に、以下のステップ：
前記アシル化試薬化合物の前記非アシル化前駆体の対応する酸化前駆体（ＯＰＮＡＰＡＲＣ）を還元（ＲＥＤ）して、前記アシル化試薬化合物の前記非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）を得るステップ、
を更に含み、
前記酸化前駆体（ＯＰＮＡＲＣ）は、以下の式：
（式中、Ｘａは、Ｘに関して定義されたとおりであり、Ｘと同一または異なっていてもよい）
で示される化合物である。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、前記アシル化（ＡＣ１）ステップの前に、以下のステップ：
前記アセチル化試薬化合物の前記非アセチル化前駆体の対応する酸化前駆体を還元（ＲＥＤ）して、前記アセチル化試薬化合物の前記非アセチル化前駆体を得るステップ、
を更に含み、
前記酸化前駆体は、以下の式：
（式中、Ｘａは、Ｘに関して定義されたとおりであり、Ｘと同一または異なっていてもよい）で示される化合物である。
つまり一実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアシル化試薬化合物の対応する非アシル化前駆体の対応する酸化前駆体（ＯＰＮＡＰＡＲＣ）を還元（ＲＥＤ）して、前記アシル化試薬化合物の前記対応する非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）を得るステップ；
前記非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）をアシル化（ＡＣ１）して、前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を得るステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、対応する脱アシル化化合物を得るステップ；および
前記脱アシル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法である。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化前駆体の対応する酸化前駆体を還元（ＲＥＤ）して、前記アセチル化試薬化合物の前記非アセチル化前駆体を得るステップ；
前記アセチル化試薬化合物の前記非アセチル化前駆体をアシル化（ＡＣ１）して、前記アセチル化試薬化合物を得るステップ；
前記アセチル化試薬化合物を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アセチル化試薬化合物を脱アシル化（ＤＡＣ）して、対応する脱アセチル化化合物を得るステップ；および
前記脱アセチル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法である。
一実施形態において、該方法は、以下のスキーム：
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢおよびＸは、本明細書に定義されたとおりであり、Ｘａは、Ｘに関して定義されたとおりであり、Ｘと同一または異なっていてもよい）に例示されたとおりである。一実施形態において、ＸａおよびＸは、同一である。
つまり一実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアシル化試薬化合物の対応する非アシル化前駆体の対応する酸化前駆体（ＯＰＮＡＰＡＲＣ）を還元（ＲＥＤ）して、前記アシル化試薬化合物の前記非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）を得るステップ［ここで、前記酸化前駆体（ＯＰＮＡＰＡＲＣ）は以下の式：
で示される化合物であり、前記非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）は、以下の式：
で示される化合物である］；
前記アシル化試薬化合物の前記非アシル化前駆体（ＮＡＰＡＲＣ）をアシル化（ＡＣ１）して、前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を得るステップ［ここで、前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）は以下の式：
で示される化合物である］；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、以下の式：
で示される対応する脱アシル化化合物を得るステップ；および
前記脱アシル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法である。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化前駆体の対応する酸化前駆体を還元（ＲＥＤ）して、前記アセチル化試薬化合物の前記非アセチル化前駆体を得るステップ（ここで、前記酸化前駆体は以下の式：
で示される化合物であり、前記非アセチル化前駆体は以下の式：
で示される化合物である）；
前記アセチル化試薬化合物の前記非アセチル化前駆体をアシル化（ＡＣ１）して、前記アセチル化試薬化合物を得るステップ（ここで、前記アセチル化試薬化合物は以下の式：
で示される化合物である）；
前記アセチル化試薬化合物を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アセチル化試薬化合物を脱アシル化（ＤＡＣ）して、以下の式：
で示される対応する脱アセチル化化合物を得るステップ；および
前記脱アセチル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む。
対応するアセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化前駆体の対応する酸化前駆体。
誤解を避けるために、熟語「対応するアセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化前駆体の対応する酸化前駆体」、「対応するアシル化試薬化合物の対応する非アシル化前駆体」、「対応するアシル化試薬化合物」および「対応する脱アシル化化合物」中の言語「対応する」は、「目的のジアミノフェノチアジニウム化合物に対応すること」を意味するものとし、そのため、酸化前駆体、非アシル化前駆体、アシル化試薬化合物、および脱アシル化化合物の基：Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢは、存在するならば、目的のジアミノフェノチアジニウム化合物の対応する基：Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢと同一である。
前記還元（ＲＥＤ）ステップで用いられたアシル化試薬化合物の非アシル化前駆体の酸化前駆体（ＯＰＮＡＰＡＲＣ）（例えば、アセチル化試薬化合物の非アセチル化前駆体の酸化前駆体）は、いずれの供給源から得てもよく、またはいずれの合成方法を用いて、例えば本明細書に記載された合成方法を用いて得てもよい。
好ましい実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）を還元（ＲＥＤ）して、３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを得るステップ；
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンをアシル化（ＡＣ１）して、３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを得るステップ；
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを脱アシル化（ＤＡＣ）して、３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを得るステップ；および
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを酸化（ＯＸ）して、前記塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
この実施形態の例は、以下のスキームに示される。
一実施形態において、アセチル化試薬化合物の非アセチル化前駆体の酸化前駆体（例えば、塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ））は、不純物形態で、例えば、ＭＴＣと、１種以上の有機不純物、例えば５％を超える（または４％もしくは３％を超える）有機不純物１種以上、例えば、アズール（Azure）B、アズール（Azure）A、アズール（Azure）C、およびＭＶＢのうちの１種以上、例えば５％を超える（または４％もしくは３％を超える）アズール（Azure）B、アズール（Azure）A、アズール（Azure）CおよびＭＶＢのうちの１種以上との混合物として提供される。
例えば一実施形態において、該方法は、以下のスキーム：
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢおよびＸは、本明細書に定義されたとおりであり、Ｘａは、Ｘに関して定義されたとおりであり、Ｘと同一または異なっていてもよい）に例示されるとおりである。一実施形態において、ＸａおよびＸは、同一である。
ジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製−Ａ＋Ｄ
一実施形態において、前記精製（ＰＵＲ）ステップで用いられたアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）は、アシル化試薬化合物のアシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を、アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）に変換（ＣＯＮ）することにより得られる。
例えば、Ｒ１０が−Ｍｅである一実施形態において、前記精製（ＰＵＲ）ステップで用いられたアセチル化試薬化合物は、対応するアセチル化試薬化合物のアセチル化上流前駆体を、アセチル化試薬化合物に変換（ＣＯＮ）することにより得られる。
つまり一実施形態において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
前記アシル化試薬化合物の対応するアシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を、前記対応するアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）に変換（ＣＯＮ）するステップ、
を更に含む。
例えば一実施形態において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
前記アセチル化試薬化合物の対応するアセチル化上流前駆体を、前記対応するアセチル化試薬化合物に変換（ＣＯＮ）するステップ、
を更に含む。
一実施形態において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
前記アシル化試薬化合物の対応するアシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を、前記対応するアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）に変換（ＣＯＮ）するステップ、
を更に含み、
前記アシル化試薬化合物の前記アシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）は、以下の式：
で示される化合物である。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
前記アセチル化試薬化合物の対応するアセチル化上流前駆体を、前記対応するアセチル化試薬化合物に変換（ＣＯＮ）するステップ、
を更に含み、
前記アセチル化試薬化合物の前記アセチル化上流前駆体は、以下の式：
で示される化合物である。
つまり一実施形態（アセチル）において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアシル化試薬化合物の対応するアシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を、前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）に変換（ＣＯＮ）するステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、対応する脱アシル化化合物を得るステップ；および
前記脱アシル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法である。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアセチル化試薬化合物の対応するアセチル化上流前駆体を、前記アセチル化試薬化合物に変換（ＣＯＮ）するステップ；
前記アセチル化試薬化合物を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アセチル化試薬化合物を脱アシル化（ＤＡＣ）して、対応する脱アセチル化化合物を得るステップ；および
前記脱アセチル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法である。
一実施形態において、該方法は、以下のスキーム：
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢおよびＸは、先に定義されたとおりである）に例示されるとおりである。
つまり一実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアシル化試薬化合物の対応するアシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を、前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）に変換（ＣＯＮ）するステップ［ここで、前記アシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）は以下の式：
で示される化合物であり、前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）は以下の式：
で示される化合物である］；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、以下の式：
で示される対応する脱アシル化化合物を得るステップ；および
前記脱アシル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法である。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアセチル化試薬化合物の対応するアセチル化上流前駆体を、前記アセチル化試薬化合物に変換（ＣＯＮ）するステップ［ここで、対応するアセチル化試薬化合物の前記対応するアセチル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）は以下の式：
で示される化合物であり、前記アセチル化試薬化合物は、以下の式：
で示される化合物である］；
前記アセチル化試薬化合物を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アセチル化試薬化合物を脱アシル化（ＤＡＣ）して、以下の式：
で示される対応する脱アセチル化化合物を得るステップ；および
前記脱アセチル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製の方法である。
誤解を避けるために、熟語「対応するアシル化試薬化合物の対応するアシル化上流前駆体」、「対応するアシル化試薬化合物」、および「対応する脱アシル化化合物」中の言語「対応する」は、「目的のジアミノフェノチアジニウム化合物に対応すること」を意味するものとし、そのため、アシル化上流前駆体、アシル化試薬化合物、および脱アシル化化合物の基：Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、およびＲ７ＮＢは、存在するならば、目的のジアミノフェノチアジニウム化合物の対応する基：Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢと同一である。
好ましい実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
３，７−ジニトロ−１０−アセチルフェノチアジンを３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンに変換（ＣＯＮ）するステップ；
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを脱アシル化（ＤＡＣ）して、３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを得るステップ；および
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを酸化（ＯＸ）して、前記塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
この実施形態の例は、以下のスキームに示される。
ジアミノフェノチアジニウム化合物の合成および／または精製−Ａ＋Ｄ＋Ｅ
一実施形態において、前記精製（ＰＵＲ）ステップで用いられた対応するアシル化試薬化合物のアシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）は、対応するアシル化試薬化合物の非アシル化（例えば、Ｎ１０−非置換）上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）をアシル化することにより得られる。
例えば、Ｒ１０が−Ｍｅである一実施形態において、前記精製（ＰＵＲ）ステップで用いられた対応するアセチル化試薬化合物のアセチル化上流前駆体は、対応するアセチル化試薬化合物の非アセチル化（例えば、Ｎ１０−非置換）上流前駆体をアセチル化することにより得られる。
つまり一実施形態において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
対応するアシル化試薬化合物の対応する非アシル化上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）をアシル化（ＡＣ２）して、前記対応するアシル化試薬化合物の前記アシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を得るステップ、
を更に含む。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
対応するアセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化上流前駆体をアシル化（ＡＣ２）して、前記対応するアセチル化試薬化合物の前記アセチル化上流前駆体を得るステップ、
を更に含む。
一実施形態において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
対応するアシル化試薬化合物の対応する非アシル化上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）をアシル化（ＡＣ２）して、前記アシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を得るステップ、
を更に含み、
前記非アシル化上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）は、式：
で示される化合物である。
例えば一実施形態（アセチル）において、該方法は、前記精製（ＰＵＲ）ステップの前に、以下のステップ：
対応するアセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化上流前駆体をアシル化（ＡＣ２）して、前記対応するアセチル化試薬化合物の前記アセチル化上流前駆体を得るステップ、
を更に含み、
前記非アセチル化上流前駆体は、式：
で示される化合物である。
つまり一実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアシル化試薬化合物の対応する非アシル化上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）をアシル化（ＡＣ２）して、前記対応するアシル化試薬化合物の前記アシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を得るステップ；
前記アシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を、前記対応するアシル化試薬化合物（ＡＲＣ）に変換（ＣＯＮ）するステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、対応する脱アシル化化合物を得るステップ；および
前記脱アシル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
一実施形態（アセチル）において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）をアシル化（ＡＣ２）して、前記対応するアセチル化試薬化合物の前記アセチル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を得るステップ；
前記アセチル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を、前記対応するアセチル化試薬化合物（ＡＲＣ）に変換（ＣＯＮ）するステップ；
前記アセチル化試薬化合物（ＡＲＣ）を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アセチル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、対応する脱アセチル化化合物を得るステップ；および
前記脱アセチル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
一実施形態において、該方法は、以下のスキーム：
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢおよびＸは、本明細書に定義されたとおりである）に例示されるとおりである。
つまり一実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアシル化試薬化合物の対応する非アシル化上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）をアシル化（ＡＣ２）して、前記アシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を得るステップ［ここで、前記非アシル化上流前駆体（ＮＡＵＰＡＲＣ）は式：
で示される化合物であり、前記アシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）は以下の式：
で示される化合物である］；
前記アシル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を、前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）に変換（ＣＯＮ）するステップ［ここで、前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）は以下の式：
で示される化合物である］；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アシル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、以下の式：
で示される対応する脱アシル化化合物を得るステップ；
前記脱アシル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
つまり一実施形態（アセチル）において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
対応するアセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化上流前駆体をアシル化（ＡＣ２）して、前記対応するアセチル化試薬化合物の前記アセチル化上流前駆体を得るステップ［ここで、前記非アセチル化上流前駆体は式：
で示される化合物であり、前記アセチル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）は以下の式：
で示される化合物である］；
前記アセチル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）を、前記アセチル化試薬化合物（ＡＲＣ）に変換（ＣＯＮ）するステップ［ここで前記アセチル化上流前駆体（ＡＵＰＡＲＣ）は以下の式：
で示される化合物である］；
前記アセチル化試薬化合物を精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記アセチル化試薬化合物（ＡＲＣ）を脱アシル化（ＤＡＣ）して、以下の式：
で示される対応する脱アセチル化化合物を得るステップ；
前記脱アセチル化化合物を酸化（ＯＸ）して、前記ジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物（ＤＡＰＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
誤解を避けるために、熟語「対応するアセチル化試薬化合物の対応する非アセチル化上流前駆体」、「対応するアシル化試薬化合物の対応するアシル化上流前駆体」、「対応するアシル化試薬化合物」、および「対応する脱アシル化化合物」中の言語「対応する」は、「目的のジアミノフェノチアジニウム化合物に対応すること」を意味するものとし、そのため、非アシル化上流前駆体、アシル化上流前駆体、アシル化試薬化合物、および脱アシル化化合物の基：Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、およびＲ７ＮＢは、存在するならば、目的のジアミノフェノチアジニウム化合物の対応する基：Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢと同一である。
前記変換（ＣＯＮ）ステップで用いられたアシル化（例えば、アセチル化）試薬化合物の非アシル化（例えば、アセチル化）上流前駆体は、いずれの供給源から得てもよく、またはいずれの合成方法を用いて、例えば本明細書に記載された合成方法を用いて得てもよい。
好ましい実施形態において、該方法は、少なくとも以下のステップ：
３，７−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジンをアシル化（ＡＣ２）して、３，７−ジニトロ−１０−アセチルフェノチアジンを得るステップ；
前記３，７−ジニトロ−１０−アセチルフェノチアジンを３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンに変換（ＣＯＮ）するステップ；
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを精製（ＰＵＲ）するステップ；
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを脱アシル化（ＤＡＣ）して、３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを得るステップ；および
前記３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを酸化（ＯＸ）して、前記塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）を得るステップ、
を順番どおり含む、塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）の合成および／または精製の方法である。
この実施形態の例は、以下のスキームに示される。
任意の更なる精製ステップ
場合により、前記還元（ＲＥＤ）ステップの後、および前記アシル化（ＡＣ１）ステップの前に、前記還元（ＲＥＤ）ステップで得られた前記非アシル前駆体を精製（ＰＵＲＲＥＤ−ＡＣ１）する。これは好ましい。
あるいは、前記還元（ＲＥＤ）ステップおよび前記アシル化（ＡＣ１）ステップを連続して実施し、前記還元（ＲＥＤ）ステップで得られた前記非アシル化前駆体の単離または精製を実施しない。この方法では、両方のステップを、「ワンポット」手順で実施してもよい。
場合により、前記脱アシル化（ＤＡＣ）ステップの後、および前記酸化（ＯＸ）ステップの前に、前記脱アシル化（ＤＡＣ）ステップで得られた前記脱アシル化化合物を精製（ＰＵＲＤＡＣ−ＯＸ）する。しかし、これは好ましくはない。
あるいは、前記脱アシル化（ＤＡＣ）ステップおよび前記酸化（ＯＸ）ステップを、連続して実施し、前記脱アシル化（ＤＡＣ）ステップで得られた前記脱アシル化化合物の単離または精製を実施しない。この方法では、両方のステップを、「ワンポット」手順で実施してもよい。これは好ましい。
場合により、前記酸化（ＯＸ）ステップの後に、前記酸化（ＯＸ）ステップで得られた前記ジアミノフェノチアジニウム化合物を精製（ＰＵＲＯＸ）する。この精製ステップは、以下により詳細に議論する。
場合により、前記アシル化（ＡＣ２）ステップの後、および前記変換（ＣＯＮ）ステップの前に、前記アシル化（ＡＣ２）で得られた前記アシル化上流前駆体を精製（ＰＵＲＡＣ２−ＣＯＮ）する。
還元（ＲＥＤ）ステップ
還元（ＲＥＤ）ステップは、いずれの適切な還元試薬および／または条件を利用して実施してもよい。
一実施形態において、還元（ＲＥＤ）ステップは、還元ステップ条件下で還元試薬１種以上と反応させることによる。
一実施形態において、還元試薬１種以上は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を包含する。
一実施形態において、還元試薬１種以上は、メチルヒドラジン（ＭｅＮＨＮＨ２）を包含する。
一実施形態において、還元試薬１種以上は、ヒドラジン（ＮＨ２ＮＨ２）および／またはヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ）を包含する。
一実施形態において、還元ステップ条件は、一定反応温度での一定反応時間を包含する。
一実施形態において、反応温度は、約１０〜７０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約３０〜５０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約４０℃である。
一実施形態において、反応時間は、約１０分〜６時間である。
一実施形態において、反応時間は、約１０分〜１時間である。
一実施形態において、反応時間は、約２０分〜３時間である。
一実施形態において、反応時間は、約２０分〜４０分間である。
一実施形態において、反応時間は、約１時間である。
一実施形態において、反応時間は、約３０分間である。
一実施形態において、還元ステップ条件は、還元ステップ溶媒の使用を包含する。
一実施形態において、還元ステップ溶媒は、エタノールである。
一実施形態において、還元ステップ溶媒は、アセトニトリルである。
一実施形態において、還元ステップ条件は、不活性雰囲気の利用を包含する。
一実施形態において、不活性雰囲気は、アルゴン（例えば、乾燥アルゴン）である。
一実施形態において、不活性雰囲気は、窒素（例えば、乾燥窒素）である。
例えば一実施形態において、ジアミノフェノチアジニウム化合物（〜２７mmol）、エタノール（７５cm３）および水素化ホウ素ナトリウム（〜５３mmol）を、アルゴン雰囲気下で混和し、得られた混合物を撹拌しながら〜４０℃で〜１時間加熱する。その後、得られた懸濁液を〜５℃に冷却し、アルゴン下でろ過して、エタノール（〜２０cm３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の還元生成物を得る。
例えば一実施形態において、ジアミノフェノチアジニウム化合物（〜２７mmol）、アセトニトリル（５０cm３）および水素化ホウ素ナトリウム（〜３５mmol）を、アルゴン雰囲気下で混和し、得られた混合物を撹拌しながら〜６５℃で〜２０分間加熱する。その後、得られた懸濁液を〜５℃に冷却して、所望の還元生成物を得る。
別の実施形態において、メチルヒドラジン（〜５９mmol；〜５４mmol）を、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに用いる。
別の実施形態において、ヒドラジン一水和物（〜１２０mmol；〜５９mmol）を、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに用いる。
アシル化（ＡＣ１）ステップおよびアシル化（ＡＣ２）ステップ
アシル化（ＡＣ１）ステップおよびアシル化（ＡＣ２）ステップは、いずれの適切なアシル化（例えば、アセチル化）試薬および／または条件を利用して実施してもよい。
一実施形態において、アシル化（ＡＣ１）ステップおよびアシル化（ＡＣ２）ステップは、アシル化ステップ条件下でアシル化試薬１種以上と反応させることによる。
一実施形態において、アシル化（ＡＣ１）ステップは、アセチル化ステップである。
一実施形態において、アシル化（ＡＣ２）ステップは、アセチル化ステップである。
一実施形態において、アシル化試薬１種以上は、無水酢酸（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏを包含する。
一実施形態において、アシル化ステップ条件は、アシル化ステップ溶媒の使用を包含する。
一実施形態において、アシル化ステップ溶媒は、塩基性溶媒である。
一実施形態において、アシル化ステップ溶媒は、ピリジンである。
一実施形態において、アシル化ステップ溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
一実施形態において、アシル化ステップ条件は、一定反応温度での一定反応時間を包含する。
一実施形態において、反応温度は、約９０〜１５０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約１１０〜１３０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約１２０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約８０〜１１０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約８０〜１００℃である。
一実施形態において、反応温度は、約９０℃である。
一実施形態において、反応時間は、約３０分〜３０時間である。
一実施形態において、反応時間は、約１２時間〜２４時間である。
一実施形態において、反応時間は、約１２時間〜１８時間である。
一実施形態において、反応時間は、約１８分間である。
一実施形態において、反応時間は、約３０分〜４時間である。
一実施形態において、反応時間は、約１時間〜３時間である。
一実施形態において、反応時間は、約２時間である。
例えば一実施形態において、還元化合物（〜２０mmol）、添加された無水酢酸（〜４０cm３）およびピリジン（〜１０cm３）を混和し、得られた混合物を撹拌しながら〜１２０℃で〜１８時間加熱する。その後、混合物を冷却し、その後、撹拌しながら氷水に注意深く注ぎ、固体を得てろ過し、水（〜１００cm３）で洗浄して〜６０℃のオーブンで乾燥させて、所望のアセチル化試薬化合物を得る。
例えば一実施形態において、還元化合物（〜２０mmol）、添加された無水酢酸（〜２５cm３）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（〜９cm３）を混和し、得られた混合物を撹拌しながら〜９０℃で〜２時間加熱する。その後、混合物を冷却し、撹拌しながら水（５０cm３）を添加し、固体を得てろ過し、水（６cm３×４）で洗浄して〜６０℃のオーブンで乾燥させて、所望のアセチル化試薬化合物を得る。
精製（ＰＵＲ）ステップ
精製（ＰＵＲ）ステップは、いずれかの適切な精製手段を利用して実施してもよい。
一実施形態において、精製（ＰＵＲ）ステップは、沈殿（例えば、反応生成物の）により沈殿物を形成させ、続いて沈殿物を回収すること（例えば、ろ過による）を含む。
場合により精製（ＰＵＲ）ステップは、沈殿物を、例えば適切な洗浄溶媒で１回以上（例えば、１、２、３、４回）洗浄する次のステップを更に含む。
一実施形態において、精製（ＰＵＲ）ステップは、沈殿させ（例えば、反応生成物を）、次に沈殿物を回収して（例えば、ろ過）、次に沈殿物を、例えば適切な洗浄溶媒で１回以上（例えば、１、２、３、４回）洗浄することを含む。
場合により精製は、沈殿物を回収した後、そして／または沈殿物を洗浄した後、沈殿物または洗浄した沈殿物を乾燥させるステップ、例えばオーブンで乾燥させるステップおよび／または真空下で乾燥させるステップを更に含む。
一実施形態において、精製（ＰＵＲ）ステップは、沈殿させて（例えば、反応生成物を）、沈殿物を回収し（例えば、ろ過による）、次に洗浄した沈殿物を乾燥させることを含む。
一実施形態において、精製（ＰＵＲ）ステップは、沈殿させて（例えば、反応生成物を）、沈殿物を回収し（例えば、ろ過による）、次に沈殿物を、例えば適切な洗浄溶媒で１回以上（例えば、１、２、３、４回）洗浄して、次に洗浄した沈殿物を乾燥させることを含む。
一実施形態において、精製（ＰＵＲ）ステップは、再結晶化を含む、または更に含む。
一実施形態において、再結晶化は、該化合物を適切な溶媒に添加し；混合物を加熱して該化合物を溶解（好ましくは、完全に溶解）させ；加熱した混合物を冷却するか、または加熱した混合物を放冷して、該化合物を沈殿させ；沈殿物を回収する（例えば、ろ過による）ことを含む。
場合により再結晶化は、沈殿物を、例えば適切な洗浄溶媒（例えば、該化合物の溶解に用いられたものと同じ溶媒）で１回以上（例えば、１、２、３、４回）洗浄する次のステップを更に含む。
例えば一実施形態において、再結晶化は、該化合物（例えば、３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン）（〜２０mmol）をエタノール（２５cm３）に添加し、混合物を〜７８℃に加熱し、加熱した混合物を〜５℃に冷却して化合物を沈殿させ、混合物をろ過して沈殿物を回収することにより実施される。その後、沈殿物をエタノール（例えば、６cm３×３）で洗浄する。その後、洗浄した沈殿物を〜６０℃のオーブンで〜３時間乾燥させる。
一実施形態において、精製（ＰＵＲ）ステップは、活性化チャコール（例えば、活性炭として公知のもの）で処理するステップ、例えば、活性化チャコールを添加し、その後、ろ過してチャコールを除去するステップであるか、またはそのステップを更に含む。このステップは、例えば、適切な溶媒中の化合物の溶液を用いて実施してもよい。
一実施形態において、活性化チャコールでの処理のステップは、該化合物を適切な溶媒に添加して該化合物を溶解（好ましくは完全に溶解）させ；活性化チャコールを混合物に添加し；混合物をろ過してチャコールを除去することを含む。
得られたろ液は、次のステップ（例えば、脱アシル化（ＤＡＣ）ステップ）で使用してもよい。
場合により、活性化チャコールでの処理のステップは、例えば再結晶化と組み合わせて実施してもよい。
例えば一実施形態において、精製（ＰＵＲ）ステップは、該化合物を適切な溶媒に添加し；混合物を加熱して該化合物を溶解（好ましくは、完全に溶解）させ；活性化チャコールを混合物に添加し；混合物をろ過してチャコールを除去し；加熱した混合物を冷却するか、または加熱した混合物を放冷して、該化合物を沈殿させ；沈殿物を回収する（例えば、ろ過による）ことであるか、またはそれらを含む。
例えば一実施形態において、再結晶化は、該化合物（例えば、３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン）（〜２０mmol）をエタノール（〜１００cm３）に添加し、全ての化合物が溶解するまで混合物を〜７８℃に加熱し、活性化チャコール（〜１ｇ）を添加し、ろ過してチャコールを除去し；加熱した混合物を〜５℃に冷却して化合物を沈殿させ、混合物をろ過して沈殿物を回収することにより実施される。その後、沈殿物をエタノール（例えば、〜２０cm３で１回）で洗浄する。その後、洗浄した沈殿物を〜６０℃のオーブンで〜３時間乾燥させる。
変換（ＣＯＮ）ステップ
変換（ＣＯＮ）ステップは、いずれの適切な還元試薬および／または条件を利用して実施してもよい。
一実施形態において、変換（ＣＯＮ）ステップは、変換ステップ条件下で、変換試薬１種以上と反応させることによる。
一実施形態において、変換（ＣＯＮ）ステップは、（ｉ）ニトロ還元ステップおよび（ii）続くアミノアルキル化ステップを含む。
例えば一実施形態において、３，７−ジニトロ−１０−アセチルフェノチアジンを３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンに変換（ＣＯＮ）するステップは、
（ｉ）３，７−ジニトロ−１０−アセチルフェノチアジンを還元して、３，７−ジアミノ−１０−アセチルフェノチアジンを得るステップと、続く
（ii）３，７−ジアミノ−１０−アセチルフェノチアジンをメチル化して、３，７−ジ（ジメチルアミノ）−１０−アセチルフェノチアジンを得るステップ、
を含む。
一実施形態において、ニトロ還元ステップは、ニトロ還元ステップ条件下で、ニトロ還元試薬１種以上と反応させることによる。
一実施形態において、ニトロ還元試薬１種以上は、パラジウムを包含する。
一実施形態において、ニトロ還元試薬１種以上は、パラジウムおよび水素を包含する。
一実施形態において、ニトロ還元ステップは、パラジウムおよび水素と反応させることによる。
一実施形態において、ニトロ還元ステップ条件は、一定反応温度での一定反応時間を包含する。
一実施形態において、反応温度は、約４０〜１００℃である。
一実施形態において、反応温度は、約５０〜７０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約６０℃である。
一実施形態において、反応時間は、約１〜３６時間である。
一実施形態において、反応時間は、約１２〜２４時間である。
一実施形態において、反応時間は、約１８時間である。
一実施形態において、ニトロ還元ステップ条件は、ニトロ還元ステップ溶媒の使用を包含する。
一実施形態において、ニトロ還元ステップ溶媒は、テトラヒドロフランである。
例えば一実施形態において、アシル化上流前駆体（例えば、３，７−ジニトロ−１０−アセチルフェノチアジン）（〜６mmol）と、乾燥炭素上の１０％パラジウム（〜０．２ｇ）と、テトラヒドロフラン（〜２０cm３）との混合物を、水素雰囲気下で６０℃に加熱し、この温度で〜１８時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、セライトフィルタ補助器に注ぎ、テトラヒドロフラン（〜１０cm３）で洗浄する。ＴＨＦろ液を塩酸（〜１０Ｍ、〜４cm３）で酸性化し、生成物を固体として沈殿させる。懸濁液をろ過して所望の化合物を得、〜６０℃で〜３時間乾燥させる。
一実施形態において、アミノアルキル化ステップは、アミノアルキル化ステップ条件下で、アミノアルキル化試薬１種以上と反応させることによる。
一実施形態において、アミノアルキル化試薬１種以上は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）およびパラホルムアルデヒド（（Ｈ２ＣＯ）ｎ）を包含する。
一実施形態において、アミノアルキル化ステップは、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）およびパラホルムアルデヒド（（Ｈ２ＣＯ）ｎ）と反応させることによる。
一実施形態において、アミノアルキル化ステップ条件は、一定反応温度での一定反応時間を包含する。
一実施形態において、反応温度は、約２０〜８０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約３０〜７０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約５０℃である。
一実施形態において、反応時間は、約１０分〜６時間である。
一実施形態において、反応時間は、約１〜３時間である。
一実施形態において、反応時間は、約２時間である。
一実施形態において、アミノアルキル化ステップ条件は、アミノアルキル化ステップ溶媒の使用を包含する。
一実施形態において、アミノアルキル化ステップ溶媒は、酢酸である。
例えば一実施形態において、ニトロ還元アシル化上流前駆体の酸塩（例えば、３，７−ジアミノ−１０−アセチルフェノチアジン二塩酸塩）（〜７．５mmol）を水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を添加して、沈殿物を得る。固体をろ過して遊離アミンを得、酢酸（〜２０cm３）に溶解して、ｐ−ホルムアルデヒド（〜１５０mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（〜７５mmol）を添加する。混合物を〜５０℃で〜２時間撹拌し、その後、水（〜５０cm３）を添加して固体をろ過し、粗生成物を得てエタノールから結晶化させる。
脱アシル化（ＤＡＣ）ステップ
脱アシル化（ＤＡＣ）ステップは、いずれの適切な脱アシル化試薬および／または条件を用いて実施してもよい。
一実施形態において、脱アシル化（ＤＡＣ）ステップは、脱アシル化ステップ条件下で、脱アシル化試薬１種以上と反応させることによる。
一実施形態において、脱アシル化試薬１種以上は、ブレンステッド酸を包含する。
一実施形態において、脱アシル化試薬１種以上は、無機ブレンステッド酸を包含する。
一実施形態において、脱アシル化試薬１種以上は、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、またはヨウ化水素酸（ＨＩ）を包含する。
一実施形態において、脱アシル化試薬１種以上は、塩酸である。
例えば一実施形態において、脱アシル化ステップは、塩酸（ＨＣｌ）と反応させることによる。
一実施形態において、脱アシル化ステップ条件は、一定反応温度での一定反応時間を包含する。
一実施形態において、反応温度は、約６０〜１００℃である。
一実施形態において、反応温度は、約７０〜９０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約８０℃である。
一実施形態において、反応時間は、約１０分〜６時間である。
一実施形態において、反応時間は、約２０〜３時間である。
一実施形態において、反応時間は、約１時間である。
一実施形態において、脱アシル化ステップ条件は、脱アシル化ステップ溶媒の使用を包含する。
一実施形態において、脱アシル化ステップ溶媒は、水である。
例えば一実施形態において、アシル化試薬化合物（〜３mmol）、水（〜１０cm３）、および塩酸（〜１０Ｍ、〜３cm３）を混和し、得られた混合物を撹拌しながら〜８０℃で〜１時間加熱する。得られた反応生成混合物は、脱アシル化生成物を含む。
例えば一実施形態において、アシル化試薬化合物（〜２０mmol）、水（〜１４cm３）、および塩酸（〜１０Ｍ、〜６．６cm３）を混和し、得られた溶液を活性化チャコール（１ｇ）で処理してろ過し、反応混合物を撹拌しながら〜８０℃で〜１時間加熱する。得られた反応生成混合物は、脱アシル化生成物を含む。
酸化（ＯＸ）ステップ
酸化（ＯＸ）ステップは、いずれの適切な酸化試薬および／または条件を用いて実施してもよい。
一実施形態において、酸化（ＯＸ）ステップは、酸化ステップ条件下で、酸化試薬１種以上と反応させることによる。
一実施形態において、酸化試薬１種以上は、ルイス酸を包含する。
一実施形態において、酸化試薬１種以上は、例えば水和物として提供される、ＦｅＣｌ３、例えばＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを包含する。
一実施形態において、酸化試薬１種以上は、ニトライトを包含する。
一実施形態において、酸化試薬１種以上は、亜硝酸Ｃ１〜６アルキルを包含する。
一実施形態において、酸化試薬１種以上は、亜硝酸Ｃ１〜６イソアミルを包含する。
一実施形態において、酸化試薬１種以上は、亜硝酸ｔ−ブチルを包含する。
一実施形態において、酸化試薬１種以上は、この例では酸化剤として作用するAmberlite樹脂I.R.120（陰イオン交換樹脂）を包含する。
一実施形態において、酸化ステップ条件は、一定反応温度での一定反応時間を包含する。
一実施形態において、反応温度は、約１〜２５℃である。
一実施形態において、反応温度は、約１〜１５℃である。
一実施形態において、反応温度は、約１〜１０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約１〜１０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約２〜１０℃である。
一実施形態において、反応温度は、約１〜９℃である。
一実施形態において、反応温度は、約２〜９℃である。
一実施形態において、反応温度は、約１〜８℃である。
一実施形態において、反応温度は、約２〜８℃である。
一実施形態において、反応温度は、約１〜７℃である。
一実施形態において、反応温度は、約２〜７℃である。
一実施形態において、反応温度は、約１〜６℃である。
一実施形態において、反応温度は、約２〜６℃である。
一実施形態において、反応温度は、約１〜５℃である。
一実施形態において、反応温度は、約２〜５℃である。
一実施形態において、反応温度は、約５℃である。
いずれかの特定の理論に結びつけるつもりはなく、本発明人は、比較的低い酸化ステップ温度（例えば〜１０℃未満；例えば〜５℃未満）を利用することにより、不適切な副生成物の生成（例えば、アズール（Azure）Bなどの再導入）を最小限に抑えることができ、最終生成物の純度を最大にすることができると考える。
一実施形態において、反応時間は、約５分〜３時間である。
一実施形態において、反応時間は、約１５分〜２時間である。
一実施形態において、反応時間は、約３０分間である。
一実施形態において、酸化ステップ条件は、酸化ステップ溶媒の使用を包含する。
一実施形態において、酸化ステップ溶媒は、水である。
例えば一実施形態において、脱アシル化（ＤＡＣ）ステップにより得られる、脱アシル化生成物（〜３mmol）を含む反応生成混合物を〜５℃に冷却し、冷却されたＦｅＣｌ３水溶液（水〜１０cm３中のＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ〜３mmol、〜５℃）を添加する。得られた混合物を撹拌しながら〜５℃で３０分間保持する。得られた反応生成混合物は、ジアミノフェノチアジニウム化合物を含む。
例えば一実施形態において、脱アシル化（ＤＡＣ）ステップにより得られる、脱アシル化生成物（〜２０mmol）を含む反応生成混合物を〜５℃に冷却し、冷却されたＦｅＣｌ３水溶液（水〜８０cm３中のＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ〜４０mmol、〜５℃）を添加する。得られた混合物を撹拌しながら〜５℃で〜３０分間保持する。得られた反応生成混合物は、ジアミノフェノチアジニウム化合物を含む。
任意の更なる精製ステップ
任意の更なる精製ステップ（ＰＵＲＲＥＤ−ＡＣ、ＰＵＲＤＡ−ＯＸ、ＰＵＲＯＸ、およびＰＵＲＡＣ２−ＣＯＮ）の各々は、存在するならば、いずれの適切な精製手段を用いて実施してもよい。
一実施形態において、任意の更なる精製ステップ（ＰＵＲＲＥＤ−ＡＣ、ＰＵＲＤＡ−ＯＸ、ＰＵＲＯＸ、ＰＵＲＡＣ２−ＣＯＮ）の１つ以上または全ては、存在するならば、「精製（ＰＵＲ）ステップ」の節で先に定義されたとおりである。
一実施形態において、任意の更なる精製ステップ：ＰＵＲＲＥＤ−ＡＣおよびＰＵＲＤＡ−ＯＸの一方または両方は、存在するならば、「精製（ＰＵＲ）ステップ」の節で先に定義されたとおりである。
任意の更なる精製：ＰＵＲＯＸ
一実施形態において、前記酸化（ＯＸ）ステップの後に、前記酸化（ＯＸ）ステップで得られた前記ジアミノフェノチアジニウム化合物が、精製（ＰＵＲＯＸ）される。
一実施形態において、精製（ＰＵＲＯＸ）ステップは、再結晶化であるか、またはそれを含む。
一実施形態において、再結晶化は、該化合物を適切な溶媒（例えば、水）に添加し；混合物を加熱して該化合物を溶解（好ましくは、完全に溶解）させ；加熱した混合物を冷却するか、または加熱した混合物を放冷して、該化合物を沈殿させ；沈殿物を回収する（例えば、ろ過による）ことを含む。
一実施形態において、再結晶化は、化合物と適切な溶媒（例えば、水）との混合物のpHを、例えばＨＣｌを用いて、約０．５〜約２．５（例えば、約１〜約２）に調整するステップを包含する。この追加のステップは、例えば加熱した混合物を冷却する前、または加熱した混合物を放冷する前、またはより好ましくは混合物を加熱して化合物を溶解させる前に実施してもよい。
一実施形態において、再結晶化は、化合物を適切な溶媒（例えば、水）に添加し；混合物のpHを、ＨＣｌを用いて、約０．５〜約２．５（例えば、約１〜約２）に調整し；混合物を加熱して化合物を溶解させ（好ましくは、完全に溶解させ）；加熱した混合物を冷却するか、または加熱した混合物を放冷して、化合物を沈殿させ；沈殿物を回収する（例えば、ろ過による）ことを含む。
場合により再結晶化は、沈殿物を、例えば適切な洗浄溶媒（例えば、該化合物の溶解に用いられたものと同じ溶媒）で１回以上（例えば、１、２、３、４回）洗浄する次のステップを更に含む。
場合により再結晶化は、沈殿物を回収した後、そして／または沈殿物を洗浄した後に、沈殿物または洗浄した沈殿物を乾燥させるステップ、例えばオーブンで乾燥させるステップ、および／または真空下で乾燥させるステップを更に含む。
例えば一実施形態において、再結晶化は、該化合物（例えば、塩化メチルチオニニウム）（〜１ｇ、〜３mmol）を水（〜４０cm３）に添加し、混合物のpHを水性塩酸（ＨＣｌ、５Ｍ）を用いて〜１．７に調整し、化合物の全てが溶解するまで混合物を〜８０℃に加熱し、混合物を撹拌しながら〜２５℃まで自然に放冷して化合物を沈殿させ、混合物をろ過して沈殿物を回収し、〜６０℃のオーブンで〜１８時間乾燥させることにより実施される。
例えば一実施形態において、再結晶化は、該化合物（例えば、塩化メチルチオニニウム）（〜１ｇ、〜３mmol）を水（〜２０cm３）に添加し、混合物のpHを水性塩酸（ＨＣｌ、１０Ｍ、０．３３cm３）を用いて〜１から〜２に調整し、化合物の全てが溶解するまで混合物を〜８０℃に加熱し、混合物を撹拌しながら〜２５℃まで自然に放冷して化合物を沈殿させ、混合物をろ過して沈殿物を回収し、〜６０℃のオーブンで〜１８時間乾燥させることにより実施される。
純度
本明細書に記載された方法は、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を、現在まで世界中で得られたことのない純度で与える。
例えば本明細書に記載された方法の多くは、非常に高純度のＭＴＣを与え、有機不純物（例えば、アズール（Azure）B、アズール（Azure）A、アズール（Azure）C、およびメチレン バイオレット ベルトゼン（Methylene Violet Bernthsen）（ＭＶＢ））および金属不純物（例えば、欧州薬局方（ＥＰ）限界に適合するか、またはそれを超える）の両方が極めて低レベルである。
つまり本発明の一態様は、本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に定義された純度を有する塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、本明細書に定義された純度を有する塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）に関する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、９９．７％以上の純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、９９．６％以上の純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、９９．５％以上の純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、９９％以上の純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、９８％以上の純度を有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてアズール（Azure）Bを０．１％未満有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてアズール（Azure）Bを０．５％未満有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてアズール（Azure）Bを１％未満有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてアズール（Azure）Bを２％未満有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてアズール（Azure）Aを０．０５％未満有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてアズール（Azure）Aを０．１０％未満有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてアズール（Azure）Aを０．１５％未満有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてアズール（Azure）Cを０．０５％未満有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてアズール（Azure）Cを０．１０％未満有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてアズール（Azure）Cを０．１５％未満有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてＭＶＢを０．０２％未満有する。
一実施形態において、該化合物は、不純物としてＭＶＢを０．０５％未満有する。
（本明細書に引用された全てのパーセント純度は、他に断りがなければ重量／重量である。）
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、以下の表１中の「バーション（Version）EP4」の欄に記述された（２００２年に設定されたバーション（Version）EP4の欧州薬局方（ＥＰ）限界と考えられる）値と同等またはそれより良好な元素純度（例えば、Ａｌ、Ｃｒ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｃｄ、Ｓｎ、およびＰｂのそれぞれに関して）を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、以下の表１中の「バーション（Version）EP5.4」の欄に記述された（２００６年に設定されたバーション（Version）EP5.4の欧州薬局方（ＥＰ）限界と考えられる）値と同等またはそれより良好な元素純度（例えば、Ａｌ、Ｃｒ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｃｄ、Ｓｎ、およびＰｂのそれぞれに関して）を有する。
本明細書で呼称される用語「元素純度」は、欧州薬局方に特定された１２種の金属：Ａｌ、Ｃｒ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｃｄ、Ｓｎ、およびＰｂの量に関する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、表１の「バーション（Version）EP4」に引用された値と同等またはその０．９倍よりも良好な元素純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、表１の「バーション（Version）EP5.4」に引用された値と同等またはその０．９倍よりも良好な元素純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、表１の「バーション（Version）EP4」に引用された値と同等またはその０．８倍よりも良好な元素純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、表１の「バーション（Version）EP5.4」に引用された値と同等またはその０．８倍よりも良好な元素純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、表１の「バーション（Version）EP4」に引用された値と同等またはその０．７倍よりも良好な元素純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、表１の「バーション（Version）EP5.4」に引用された値と同等またはその０．７倍よりも良好な元素純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、表１の「バーション（Version）EP4」に引用された値と同等またはその０．５倍よりも良好な元素純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、表１の「バーション（Version）EP5.4」に引用された値と同等またはその０．５倍よりも良好な元素純度を有する。
（表１の「バーション（Version）EP4」に引用された値の０．５倍は、５０μg/g Ａｌ、０．５μg/g Ｃｄ、５μg/g Ｃｒなどである。）
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、１０μg/gと同等またはそれを超えるクロム純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、１００μg/gと同等またはそれを超えるクロム純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、１０μg/gと同等またはそれを超える銅純度を有する。
一実施形態において、該化合物（例えば、ＭＴＣ）は、１００μg/gと同等またはそれを超える鉄純度を有する。
上記純度等級の全ての合理的で適合性のある組合せを、それぞれの組合せが具体的で明確に引用されたものとして、本明細書に開示する。
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を含む組成物に関する。
本発明の一態様は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を含む組成物に関する。
本発明の一態様は、本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を含む組成物に関する。
本発明の一態様は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、そして本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を含む組成物に関する。
一実施形態において、該組成物は、医薬組成物である。
一実施形態において、該医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤を更に含む。
組成物および配合剤を、以下により詳細に議論する。
病原を不活性化する方法
本発明の一態様は、試料（例えば、血液または血漿試料）中の病原を不活性化する方法、例えばインビトロで該化合物を試料に導入するステップ、続いて試料を光に暴露するステップを含む方法における、本明細書に記載された合成および／もしくは精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、試料中の病原を不活性化する方法、例えばインビトロで効果的な量の化合物を試料に導入するステップ、続いて試料を光に暴露するステップを含む方法に関し、該化合物は、本明細書に記載された合成および／もしくは精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物である。
医薬処理の方法における使用
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法（例えば、治療または予防の方法、例えば本明細書に記載された疾患状態の治療または予防の方法）において使用される、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法（例えば、本明細書に記載された疾患状態の治療または予防の方法）において使用される、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法（例えば、本明細書に記載された疾患状態の治療または予防の方法）において使用される、本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法（例えば、明細書に記載された疾患状態の治療または予防の方法）において使用される、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、そして本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
医薬の製造における使用
本発明の一態様は、本明細書に記載された疾患状態の治療または予防に使用される医薬の製造における、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、本明細書に記載された疾患状態の治療または予防に使用される医薬の製造における、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、本明細書に記載された疾患状態の治療または予防に使用される医薬の製造における、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、そして本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物の使用に関する。
処置方法
本発明の一態様は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、ならびに／あるいは本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を治療上効果的な量または予防上効果的な量、患者に投与することを含む、前記患者における本明細書に記載された疾患状態の治療または予防の方法に関する。
本発明の一態様は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を治療上効果的な量または予防上効果的な量、患者に投与することを含む、前記患者における本明細書に記載された疾患状態の治療または予防の方法に関する。
本発明の一態様は、本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を治療上効果的な量または予防上効果的な量、患者に投与することを含む、前記患者における本明細書に記載された疾患状態の治療または予防の方法に関する。
本発明の一態様は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、そして本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を治療上効果的な量または予防上効果的な量、患者に投与することを含む、前記患者における本明細書に記載された疾患状態の治療または予防の方法に関する。
本発明の一態様は、ホ乳類の脳内のタウ蛋白質凝集を調節する方法に関し、その凝集が、本明細書に記載された疾患状態に関連し、その処置は、前記凝集の阻害剤の予防上または治療上効果的な量を、前記処置が必要な前記ホ乳類に投与することを含み、その阻害剤は、本明細書に記載された合成および／または精製の方法により得られるかまたは得られうる、そして本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物である。
疾患状態
一実施形態において、疾患状態は、タウオパチーである。
一実施形態において、疾患状態は、タウ蛋白質凝集の疾患である。
異常なタウ凝集に主に、または部分的に特徴づけられる疾患を、本明細書では「タウオパチー」または「タウ蛋白質凝集の疾患」と呼ぶ。そのような疾患の例は、Wischik et al.による文献：'Neurobiology of Alzheimer's Disease', 2nd Edtion, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S. J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford, UKに議論されている。
一実施形態において、疾患状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）；ピック病；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；前頭側頭型痴呆症（ＦＴＤ）；第１７染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆症（ＦＴＤＰ−１７）；脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮症複合（ＤＤＰＡＣ）；淡蒼球・橋・黒質の変性（ＰＰＮＤ）；グアム島ＡＬＳ症候群；淡蒼球・黒質・ルイ体の変性（ＰＮＬＤ）；または大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）である。
一実施形態において、疾患状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。
一実施形態において、疾患は、本明細書に記載されたタウ蛋白質凝集の疾患であり、効果的量は、前記疾患状態に関連するタウ蛋白質の凝集を阻害するのに十分な量である。
一実施形態において、疾患状態は、軽度認知症（ＭＣＩ）である。
一実施形態において、疾患状態は、皮膚癌である。
一実施形態において、疾患状態は、メラノーマである。
一実施形態において、疾患状態は、メトヘモグロビン症である。
一実施形態において、疾患状態は、ウイルス、細菌、原虫または寄生虫疾患状態（例えば、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、寄生虫感染）である。
一実施形態において、疾患状態は、ウイルス感染である。
一実施形態において、疾患状態は、細菌感染である。
一実施形態において、疾患状態は、原虫感染である。
一実施形態において、疾患状態は、寄生虫感染である。
一実施形態において、疾患状態は、寄生虫のトリパノソーマ（Trypanosoma）、リーシュマニア（Leishmania）、アイメリア（Eimeria）、ネオスポラ（Neospora）、サイクロスポラ（Cyclospora）、またはクリプトスポリジア（Cryptosporidia）科による寄生虫感染である。
一実施形態において、疾患状態は、プラスモジウム ヴィヴァックス（Plasmodium vivax）、プラスモジウム ファルシパルム（Plasmodium falciparum）、プラスモジウム マラリアエ（Plasmodium malariae）、プラスモジウム オヴァレ（Plasmodium ovale）、トリパノソーマ プロトゾア（Trypanosoma protoza）、エントアメーバ ヒストリティカ（Entarnoeba histolytica）、トリコモナス バリナリス（Trichomonas vaginalis）、ジアルジア ランブリア（Giardia larnblia）、トリパノソーマ ブルセイ ガンビエンセ（Trypanosoma brucei gambiense）、トリパノソーマ ブルセイ ロデシエンセ（Trypanosoma brucei rhodesiense）、トリパノソーマ クルジ（Trypanosoma cruzi）、リーシュマニア メジャー（Leishmania major）、リーシュマニア トロピカ（Leishmania tropica）、リーシュマニア エチオピカ（Leishmania aethiopica）、リーシュマニア インファンツム（Leishmania infantum）、リーシュマニア ブラジリエンシス（Leishmania braiiliensis）、リーシュマニア メキシカーナ（Leishmania mexicana）、リーシュマニア アマゾネンシス（Leishmania arnazonensis）、リーシュマニア ドノヴァニ（Leishmania donovani）- リーシュマニア インファンツム コンプレックス（Leishmania infantum complex）、クリプトスポリジウム パルヴム（Cryptosporidium parvum）、トキソプラズマ ゴンティ（Toxoplasma gondii）、エンセファリトゾーン（Encephalitozoon）属、ノセマ（Nosema）属、またはセプタータ インテスティナリス（Septata intestinalis）による感染である。
一実施形態において、疾患状態は、マラリア、内臓リーシュマニア（多くの場合、カラアザールとして知られる）、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、ジアルジア症、またはシャーガス（Chagas）症である。
一実施形態において、疾患状態は、マラリア（即ち、原虫疾患状態の例）である。
この実施形態（即ち、疾患状態がマラリアである）において、処置は、他の抗菌剤（例えば、クロロキン、アトバクオン、キニーネ、プリメタミン、スルファジアジン、およびプリマキンの１種以上）の１種以上との併用であってもよい。
一実施形態において、疾患状態は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）、または西ナイルウイルス（ＷＮＶ）であるか、またはそれらにより引き起こされる。
一実施形態において、疾患状態は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染である。
一実施形態において、疾患状態は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染である。
一実施形態において、疾患状態は、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）感染である。
一実施形態において、疾患状態は、シヌクレイノパチーである。
当業者に認識されるとおり、用語：シヌクレイノパチーは、ニューロンおよび神経膠の選択的集団の細胞質におけるシヌクレイン蛋白質、特にα−シヌクレインの線維凝集により特徴づけられ、特にその中でもシヌクレイン含有体の存在を疾患の特徴とする神経変性疾患の群を呼称するために用いられる。これは、非シヌクレイノパチー疾患と区別すべきであり、他の病理に加えてシヌクレイン含有体が存在しても、または存在しなくてもよい。
現在、シヌクレイノパチーは、以下の疾患からなる：パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型痴呆症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、薬剤性パーキンソン症候群（例えば、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）またはロテノンなどの殺虫剤により発症）、および純粋自律神経失調症（ＰＡＦ）。
一実施形態において、疾患状態は、パーキンソン病（ＰＤ）である。
一実施形態において、疾患状態は、レビー小体型痴呆症（ＤＬＢ）である。
一実施形態において、疾患状態は、多系統萎縮症（ＭＳＡ）である。
一実施形態において、疾患状態は、薬剤性パーキンソン症候群である。
一実施形態において、疾患状態は、純粋自律神経失調症（ＰＡＦ）である。
処置
疾患状態を処置することに関連して本明細書で用いられる用語「処置」は、一般に、ヒトまたは動物（例えば、獣医的適用）のいずれかの処置および治療に関し、それにより幾つかの所望の治療効果、例えば、その状態の進行の阻害が実現されるが、それには、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の後退、状態の改善、および状態の治癒が挙げられる。予防的手段（例えば、予防、防御）としての処置も包含される。
本明細書で用いられる用語「治療上効果的な量」は、所望の処置レジメンに従って投与された場合に、適正な利益／リスク比に比例した所望の治療効果を生じるのに効果的な、活性化合物の量、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは投与形態の量に関する。
同様に、本明細書で用いられる用語「予防上効果的な量」は、所望の処置レジメンに従って投与された場合に、適正な利益／リスク比に比例した所望の予防効果を生じるのに効果的な、活性化合物の量、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは投与形態の量に関する。
用語「処置」は、併用処置および治療を包含し、そのうち２種以上の処置または治療を、例えば連続してまたは同時に併用する。処置および治療の例としては、非限定的に、化学療法（例えば、薬物をはじめとする活性剤の投与）、抗体（例えば、免疫療法での）、プロドラッグ（例えば、光学力学療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴでの）、手術、放射線療法、および遺伝子療法が挙げられる。
投与経路
ジアミノフェノチアジニウム化合物、またはそれを含む医薬組成物を、全身／末梢または局所（即ち、所望の作用の部位で）のいずれでも、従来の投与経路により対象／患者に投与してもよい。
投与経路としては、非限定的に、経口（例えば、摂取）；口腔；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスターなどにより）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスターなどにより）；鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーにより）；眼内（例えば、点眼薬により）；経肺（例えばエアロゾルで、例えば口または鼻を介して、吸入または通気療法により）；経直腸（例えば、坐剤または浣腸により）；経膣（例えば、ペッサリーにより）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、脊髄内、関節包内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内の注射（例えば、脳への内カテーテル注射）、例えば、皮下または筋肉内へのデポまたはリザーバの移植が挙げられる。
対象／患者
対象／患者は、動物、ホ乳類、有胎盤ホ乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えば、マウス）、ウサギ目動物（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ科動物（例えば、ウマ）、ブタ（porcine）（例えば、ブタ）、ヒツジ（ovine）（例えば、ヒツジ）、ウシ属（例えば、ウシ）、霊長類、サル（simian）（例えば、サルまたはヒトニサル）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、ヒトニサル（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであってもよい。
更に、対象／患者は、その発達形態のいずれか、例えば胎児であってもよい。
好ましい一実施形態において、対象／患者は、ヒトである。
本発明の適切な対象は、従来の因子に基づいて選択してもよい。つまり患者の初期選択は、経験のある臨床家による正確な評価；補助的実験室での検査および他の検査により可能な非ＡＤ疾患診断の除外；ならびに神経病理学的に検証された装置を用いた認知機能のレベルの客観的評価、のいずれか１種以上を含んでいてもよい。
一実施形態において、対象／患者は、ヒトではない。
配合剤
ジアミノフェノチアジニウム化合物は、単独で用いる（例えば、投与する）ことが可能であるが、多くの場合、組成物または配合剤として存在することが好ましい。
一実施形態において、該組成物は、本明細書に記載されたジアミノフェノチアジニウム化合物、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物（例えば、配合剤、調製剤、医薬）である。
一実施形態において、該組成物は、本明細書に記載された少なくとも１種のジアミノフェノチアジニウム化合物を、当業者に周知の１種以上の薬学的に許容され得る他の成分、例えば非限定的に、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤、佐剤、充填剤、緩衝液、防腐剤、抗酸化剤、滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、着香剤、および甘味料の１種以上と共に含む医薬組成物である。
一実施形態において、該組成物は、他の活性剤、例えば他の治療剤または予防剤を更に含む。
適切な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な医薬教書に見出すことができる。例えば、Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resonances, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippicott, Williams & Wilkins, 2000;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994を参照されたい。
本発明の別の態様は、本明細書に定義された少なくとも１種のジアミノフェノチアジニウム化合物を、１種以上の当業者に周知の薬学的に許容され得る他の成分、例えば担体、希釈剤、賦形剤などと混和することを含む、医薬組成物の製造方法に関する。分割された単位（例えば、錠剤など）として配合されている場合、各単位は、活性化合物を所定の量（投与量）含む。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容され得る」は、サウンドメディカルジャッジメント（sound medical judgment）の範囲内で該当する対象（例えば、ヒト）の組織と接触させる使用に適していて、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、適正な利益／リスク比に比例した化合物、成分、材料、組成物、投与形態などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などは、配合剤の他の成分に適合しているという意味で「許容でき」なければならない。
該配合剤は、薬物の業者に周知の方法により製造されてもよい。そのような方法は、活性化合物を、１種以上の補助成分で構成された担体と結合させるステップを含む。一般に配合剤は、活性成分を担体（例えば、液体担体、微粉砕固体担体など）と均一かつ密接に結合させ、その後、必要に応じて生成物を成形することにより製造される。
配合剤は、速放もしくは徐放、即放、遅延放出、時間放出、持続性放出、またはそれらの組合せで提供されるように製造されてもよい。
非経口投与（例えば、注射）に適した配合剤としては、水性または非水性、等張性、パイロジェンフリー、滅菌液（例えば、溶液、懸濁液）が挙げられ、それに活性成分が溶解、懸濁、または他の状態で（例えば、リポソームまたは他の微粒子中で）提供される。そのような液体は、他の薬学的に許容され得る成分、例えば、抗酸化剤、緩衝液、防腐剤、安定化剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、および配合剤を予定のレシピエントの血液（または他の関連の体液）と等張にする溶質を更に含んでいてもよい。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などが挙げられる。そのような配合剤中で使用される適切な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射、リンゲル溶液、または乳酸リンゲル注射が挙げられる。代表的には、液体中の活性成分の濃度は、約１ng/mL〜約１０μg/mL、例えば、約１０ng/mL〜約１μg/mLである。配合剤は、単位用量または多回用量の密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアル中に存在してもよく、凍結乾燥状態で貯蔵されてもよく、その場合、使用の直前に滅菌液状担体、例えば注射用水を添加することのみが必要となる。即時調合注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から製造してもよい。
好ましい配合剤の例
本発明の一態様は、本明細書に記載された方法により得られるかもしくは得られうる、および／または本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物２０〜３００mg、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む投与単位（例えば、医薬錠またはカプセル）に関する。
本発明の一態様は、本明細書に記載された方法により得られるかもしくは得られうる、および／または本明細書に定義された純度を有する、本明細書に定義された、例えば塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を２０〜３００mg含む投与単位（例えば、医薬錠またはカプセル）に関する。
一実施形態において、投与単位は、錠剤である。
一実施形態において、投与単位は、カプセルである。
一実施形態において、量は、３０〜２００mgである。
一実施形態において、量は、約２５mgである。
一実施形態において、量は、約３０mgである。
一実施形態において、量は、約３５mgである。
一実施形態において、量は、約５０mgである。
一実施形態において、量は、約６０mgである。
一実施形態において、量は、約７０mgである。
一実施形態において、量は、約１００mgである。
一実施形態において、量は、約１２５mgである。
一実施形態において、量は、約１５０mgである。
一実施形態において、量は、約１７５mgである。
一実施形態において、量は、約２００mgである。
一実施形態において、量は、約２５０mgである。
一実施形態において、投与単位は、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤を更に含む。
一実施形態において、薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤は、グリセリド（例えば、Gelucire 44/14（登録商標）；Lauroyl macrogol-32 glycerides PhEur, USP）およびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、２％Aerosil 200（登録商標）;Colloidal Silicon Dioxide PhEur, USP）の一方または両方であるか、またはそれらを含む。
投与量
ジアミノフェノチアジニウム化合物、およびジアミノフェノチアジニウム化合物を含む組成物の適切な投与量が、患者により変動し得ることは、当業者には理解されよう。最適な投与量の決定は、一般に、リスクまたは有害な副作用に対する治療利益のレベルの均衡を保つことを含む。選択された投与レベルは、非限定的に、個々の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、処置の持続時間、併用で用いられる他の薬物、化合物および／または材料、状態の重症度、種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康、ならびに患者の過去の医療暦をはじめとする様々な因子に依存する。化合物の量および投与経路は、最終的には、医師、獣医、または臨床家の判断によるが、一般に投与量は、所望の効果を実現する作用部位で局所濃度が実現され、実質的に悪影響のある、または有害な副作用を起さないように選択する。
投与は、処置過程の全体を通して、一用量で連続して、または間欠的に（例えば、適切な間隔で分割用量で）実行することができる。最も効果的な投与手段および投与量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に用いられる配合剤、治療目的、処置される標的細胞、および処置される対象に応じて変動する。単回投与または多回投与を、処置する医師、獣医、または臨床家により選択された用量レベルおよび用量パターンで実行することができる。
一般に、ジアミノフェノチアジニウム化合物の適切な用量は、一日に対象の体重kgあたり約１００ng〜約２５mg（より代表的には約１μg〜約１０mg）の範囲内である。ジアミノフェノチアジニウム化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与量は、親化合物に基づいて計算され、そのため用いられる実際の重量は、比例して増加する。
一実施形態において、ジアミノフェノチアジニウム化合物（例えば、ＭＴＣ）は、以下の投与レジメンによりヒト患者に投与される：
約５０mgで１日３回；
約５０mgで１日４回；
約７５mgで１日３回；
約７５mgで１日４回；
約１００mgで１日２回；
約１００mgで１日３回；
約１２５mgで１日２回；
約１２５mgで１日３回；
約１５０mgで１日２回；
約２００mgで１日２回。
併用処置および治療
本明細書に記載された医薬使用または方法のいずれかを、併用処置または治療（即ち、２種以上の処置または治療を連続または同時に組合わせた処置または治療）の一部として用いてもよい。
一実施形態において、処置（例えば、本明細書に記載されたジアミノフェノチアジニウム化合物の使用）は、他の抗微生物剤、例えば、クロロキンおよびアトバクオンとの併用である。
一実施形態において、処置（例えば、本明細書に記載されたジアミノフェノチアジニウム化合物の使用）は、コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル（Aricept（商標））、リバスチグミン（Exelon（商標））、またはガランタミン（Reminyl（商標））と併用される。
一実施形態において、処置（例えば、本明細書に記載されたジアミノフェノチアジニウム化合物の使用）は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（Ebixa（商標）、Namenda（商標））と併用される。
一実施形態において、処置（例えば、本明細書に記載されたジアミノフェノチアジニウム化合物の使用）は、ムスカリン受容体アゴニストと併用される。
一実施形態において、処置（例えば、本明細書に記載されたジアミノフェノチアジニウム化合物の使用）は、β−アミロイドの産生増加を導くアミロイド前駆体蛋白質プロセシングの阻害剤と併用される。
キット
本発明の一態様は、（ａ）例えば、好ましくは適切な容器で、および／または適切な包装で提供された、本明細書に記載されたジアミノフェノチアジニウム化合物、または本明細書に記載されたジアミノフェノチアジニウム化合物を含む組成物、ならびに（ｂ）使用説明書、例えば、化合物または組成物の投与方法についての指示書、を含むキットに関する。
指示書は、活性成分を適切な処置とするための適応のリストが含まれていてもよい。
例えば一実施形態において、キットは、罹患したホ乳類の疾患を処置するための薬物製品で、薬物製品が前記疾患の処置用であることを示すラベルが貼付または同封された容器を含み、その容器は、投与単位１個以上を含み、各投与単位は、少なくとも１種の薬学的に許容され得る賦形剤および活性成分として本明細書に記載されたジアミノフェノチアジニウム化合物を含む。
リガンドおよび標識
タウ蛋白質の凝集を阻害し得る本明細書に議論されたジアミノフェノチアジニウム化合物は、タウ蛋白質（または凝集したタウ蛋白質）のリガンドまたは標識として働くこともできる。こうして一実施形態において、ジアミノフェノチアジニウム化合物は、タウ蛋白質（または凝集したタウ蛋白質）のリガンドである。
そのようなジアミノフェノチアジニウム化合物（リガンド）は、他の化学基、例えば、安定および不安定な検出性同位体、放射線同位体、ポジトロン放出原子、磁気共鳴標識、染色剤、蛍光マーカ、抗原性基、治療性部分、または予後、診断もしくは治療適用において補助し得る他の部分を取込むか、またはそれとコンジュゲート、キレート化もしくは結合していてもよい。
例えば一実施形態において、ジアミノフェノチアジニウム化合物は、先に定義されたとおりであるが、該化合物が、１種以上の（例えば、１、２、３、４種などの）同位体、放射線同位体、ポジトロン放出原子、磁気共鳴標識、染色剤、蛍光マーカ、抗原性基または治療性部分を取込むか、またはそれとコンジュゲート、キレート化もしくは結合しているという更なる限定がある。
一実施形態において、ジアミノフェノチアジニウム化合物は、リガンドおよび標識、例えば、タウ蛋白質（または凝集したタウ蛋白質）の標識であり、１種以上の（例えば、１、２、３、４種などの）検出性標識を取込むか、またはそれとコンジュゲート、キレート化もしくは結合している。
例えば一実施形態において、ジアミノフェノチアジニウム化合物は、先に定義されたとおりであるが、該化合物が、１種以上の（例えば、１、２、３、４種などの）検出性標識を取り込むか、またはそれとコンジュゲート、キレート化または結合している、という更なる限定がある。
標識されたジアミノフェノチアジニウム化合物（例えば、タウ蛋白質または凝集したタウ蛋白質に連結されている場合）は、適切な手段で視覚化または検出されてもよく、当該技術分野で公知の適切な検出手段を用い得ることは、当業者に理解されよう。
例えば、ジアミノフェノチアジニウム化合物（リガンド−標識）は、適切にはポジトロン放出原子（例えば、１１Ｃ）を取込み（例えば、１個以上のアルキル基置換基、例えばメチル基置換基のうちの一つの炭素原子として）、そして当該技術分野で公知のポジトロン放出トモグラフィー（ＰＥＴ）を用いて該化合物を検出することにより検出されてもよい。これらおよび類似の１１Ｃ標識ジアミノフェノチアジニウムを製造する適切な方法は、例えば、Wischik, C. M., et al., 2002b（特に、その図１１ａ、１１ｂ、１２を参照）およびSchweiger, L. F., 2005に示されている。
本発明の一態様は、タウ蛋白質（または凝集したタウ蛋白質）を、１種以上（例えば、１、２、３、４種など）の検出性標識を更に取込むか、またはそれとコンジュゲート、キレート化、もしくは結合した、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物と接触させるステップを含む、タウ蛋白質（または凝集したタウ蛋白質）を標識する方法に関する。
本発明の別の態様は、
（ｉ）タウ蛋白質（または凝集したタウ蛋白質）を、１種以上（例えば、１、２、３、４種など）の検出性標識を更に取込むか、またはそれとコンジュゲート、キレート化、もしくは結合した、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物と接触させるステップ；ならびに
（ii）タウ蛋白質（または凝集したタウ蛋白質）に結合した前記化合物の存在および／または量を検出するステップ
を含む、タウ蛋白質（または凝集したタウ蛋白質）を検出する方法に関する。
本発明の別の態様は、
（ｉ）タウ蛋白質または凝集したタウ蛋白質、特にタウ蛋白質を標識し得るジアミノフェノチアジニウム化合物（例えば、１種以上（例えば、１、２、３、４種など）の検出性標識を更に取込むか、またはそれとコンジュゲート、キレート化、もしくは結合した、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物）を対象に導入するステップ、
（ii）対象の脳内のタウ蛋白質または凝集したタウ蛋白質に結合した前記化合物の存在および／または量を測定するステップ、ならびに
（iii）（ii）で測定した結果を、対象の疾患状態と相関させるステップ、
を含む、タウオパチーに罹患したと思われる対象のタウオパチーの診断または予後の方法に関する。
本発明の別の態様は、タウオパチーの診断または予後の方法において用いられるタウ蛋白質または凝集したタウ蛋白質を標識し得るジアミノフェノチアジニウム化合物（例えば、１種以上（例えば、１、２、３、４種など）の検出性標識を更に取込むか、またはそれとコンジュゲート、キレート化、もしくは結合した、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物）に関する。
別の態様において、本発明は、タウオパチーの診断または予後において使用される診断または予後試薬の製造方法における、タウ蛋白質または凝集したタウ蛋白質、特にタウ蛋白質を標識し得るジアミノフェノチアジニウム化合物（例えば、１種以上（例えば、１、２、３、４種など）の検出性標識を更に取込むか、またはそれとコンジュゲート、キレート化、もしくは結合した、本明細書に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物）の使用を提供する。
ジアミノフェノチアジニウムリガンド／標識を直接投与してもよく、またはそれらを前駆体形態で投与し、同対象の体内に存在する活性化剤もしくは同対象に投与された活性化剤により、活性形態（例えば、連結形態、標識形態）に変換してもよい。
ジアミノフェノチアジニウムリガンド／標識を、診断または予後の方法の一部として用いてもよい。それらを用いて、処置される患者を選択してもよく、または対象に投与される処置または治療薬（例えば、タウ蛋白質凝集の阻害剤）の効果を評価してもよい。
実施例
以下の実施例は、本発明を例示するためだけに提供されており、本明細書に記載された発明の範囲を限定するものではない。
合成１
３，７−ジメチルアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン
アルゴン雰囲気下に設置した２５０cm３丸底フラスコに、塩化メチルチオニニウム（Medex（商標））（ＭＴＣ・３Ｈ２Ｏ、ＭＷ ３７３．９０、１０ｇ、２６．７mmol）およびエタノール（７５cm３）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、ＭＷ３７．８３、２．０ｇ、５２．９mmol）を少量ずつ添加した。混合物を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。氷水浴を用いて、得られた黄色〜緑色懸濁液を５℃に冷却し、アルゴン下でカニューレによりろ過し、エタノール（２０cm３）で１回洗浄して、室温の真空下で乾燥させ、表題化合物を淡緑色固体として得た。生成物は、更に精製せずに合成２で用いた。
合成２
３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン
合成１で得られた３，７−ジメチルアミノ−１０Ｈ−フェノチアジンを２５０cm３丸底フラスコに入れ、無水酢酸（（Ｈ３ＣＣＯ）２Ｏ、４０cm３）およびピリジン（１０cm３）を添加し、得られた溶液を撹拌しながら１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、撹拌しながら氷水に注意深く注ぎ、淡褐色固体を得て、ウォーターアスピレータを取付けた標準のBuchnerろ過装置を用いてろ過し、水（１００cm３）で１回洗浄し、６０℃のオーブンで３時間乾燥させて、表題化合物（ＭＷ３２７．４５、４．６３ｇ、１４．１mmol、収率５３％）を得て、それを高温エタノール（１００cm３）に溶解して活性化チャコール（１ｇ）を添加し、ろ過してチャコールを除去し、氷水浴を用いて溶液を５℃に冷却して沈殿物（無色結晶）を形成させ、ウォーターアスピレータを取付けた標準のBuchnerろ過装置を用いてろ過して結晶を回収することにより、エタノールから再結晶化させた。
合成３
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）
合成２で得られた３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン（ＭＷ３２７．４５、１ｇ、３．０５mmol）を５０cm３丸底フラスコに入れ、水（１０cm３）および塩酸（１０Ｍ、３cm３）を添加して、得られた溶液を撹拌しながら８０℃で１時間加熱して、緑色溶液を得た。氷水浴を用いて反応混合物を５℃に冷却し、冷却した水性塩化鉄六水和物（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、ＭＷ２７０．３０、０．８２ｇ、３．０３mmol、１０cm３）を添加すると、直ちに深青色になった。（水性塩化鉄六水和物は、固体塩化鉄六水和物を水（１０cm３）に溶解し、氷水浴を用いて５℃に冷却することにより調製し、その後、反応混合物に添加した。）反応混合物を５℃で更に３０分間撹拌し、ウォーターアスピレータを取付けた標準のBuchnerろ過装置を用いてろ過し、６０℃のオーブンで１８時間乾燥させて、表題化合物（ＭＷ３１９．８６、０．５１ｇ、１．５９mmol、収率５２％）を緑色針状物として得た。
合成４
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）
塩化鉄六水和物を添加する前に反応混合物を２５℃（５℃の代わり）に冷却したこと以外は、合成３に記載されたとおり、生成物を製造した。
出発原料：Medex（商標）および合成３の生成物（ＭＴＣ−５℃）および合成４の生成物（ＭＴＣ−２５℃）の各試料を、ＨＰＬＣを用いて比較した。出発原料：Medex（商標）およびＭＴＣ−５℃のクロマトグラムを、それぞれ図１および図２に示す。不純物レベルを、以下の表に要約する。アズール（Azure）A、アズール（Azure）B、アズール（Azure）C、およびMVB（Methylene Violet Bernthsen）は、ＭＴＣの試料で代表的に見出される共通の不適切な不純物である。
合成５
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）
合成２で得られた３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン（ＭＷ３２７．４５、２．５ｇ、７．６３mmol）を５０cm３丸底フラスコに入れ、水（２５cm３）および塩酸（１０Ｍ、７．３cm３）を添加して、得られた溶液を撹拌しながら８０℃で１時間加熱して、緑色溶液を得た。氷水浴を用いて反応混合物を５℃に冷却し、低温の水性塩化鉄六水和物（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、ＭＷ２７０．３０、２．０６ｇ、７．６２mmol、２０cm３）を添加すると、直ちに深青色になった。（水性塩化鉄六水和物は、固体塩化鉄六水和物を水（１０cm３）に溶解し、氷水浴を用いて５℃に冷却することにより調製し、その後、反応混合物に添加した。）反応混合物を５℃で更に３０分間撹拌し、ウォーターアスピレータを取付けた標準のBuchnerろ過装置を用いてろ過し、６０℃のオーブンで１８時間乾燥させて、表題化合物（ＭＷ３１９．８６、１．３２ｇ、４．１２mmol、５４％）を緑色針状物として得た。この材料は、次の合成に記載されたとおり再結晶化させた。
合成６
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）
合成５の生成物を、水（４０cm３）に１ｇ溶解させることにより再結晶化させ、pHを５Ｍ水性塩酸（ＨＣｌ）で１．７に調整した。その後、懸濁液を８０℃に加熱し、撹拌しながら２５℃に自然に放冷して、高純度の表題化合物を微細な緑色針状物として得、６０℃のオーブンで１８時間乾燥させた（０．９０ｇ、９０％）。
出発原料：Medex（商標）および合成５の生成物（ＭＴＣ−５℃−粗）および合成６の生成物（ＭＴＣ−２５℃−再結晶化）の各試料を、ＨＰＬＣを用いて比較した。ＭＴＣ−５℃（粗）およびＭＴＣ−５℃（再結晶化）のクロマトグラムを、それぞれ図３および図４に示す。不純物レベルを、以下の表に要約する。アズール（Azure）A、アズール（Azure）B、アズール（Azure）C、およびMVB（Methylene Violet Bernthsen）は、ＭＴＣの試料で代表的に見出される共通の不適切な不純物である。
出発原料：Medex（商標）および合成５の生成物（ＭＴＣ−５℃−粗）および合成６の生成物（ＭＴＣ−２５℃−再結晶化）の各試料を、イオン結合プラズマ質量分析法（ion coupled plasma mass spectrometry）（ＩＣＰＭＳ）を用いて金属含量について分析した。金属含量を、以下の表内の現行の欧州薬局方（ＥＰ）限界と比較した。
合成７
３，７−ジメチルアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン
アルゴン雰囲気下に設置した２５０cm３丸底フラスコに、塩化メチルチオニニウム（Medex（商標））（ＭＴＣ・３Ｈ２Ｏ、ＭＷ３７３．９０、１０ｇ、２６．７mmol）およびエタノール（１００cm３）を添加した。ヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ、ＭＷ３２．０５、３．０cm３、６８．０mmol）を少量ずつ添加した。混合物を４０℃に加熱し、３０分間撹拌した。氷水浴を用いて、得られた黄緑色懸濁液を５℃に冷却し、アルゴン下でカニューレによりろ過し、エタノール（２０cm３）で１回洗浄して、室温、真空下で乾燥させ、表題化合物を淡緑色〜灰色固体として得た。生成物は、更に精製せずに合成８で用いた。
合成８
３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン
合成７で得られた３，７−ジメチルアミノ−１０Ｈ−フェノチアジンを２５０cm３丸底フラスコに入れ、無水酢酸（（Ｈ３ＣＣＯ）２Ｏ、４０cm３）およびピリジン（１０cm３）を添加し、得られた溶液を撹拌しながら１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、撹拌しながら氷水に注意深く注ぎ、淡褐色固体を得て、ウォーターアスピレータを取付けた標準のBuchnerろ過装置を用いてろ過し、水（１００cm３）で１回洗浄し、６０℃のオーブンで３時間乾燥させて表題化合物を得、それを高温エタノール（１００cm３）に溶解して活性化チャコール（１ｇ）を添加し、ろ過してチャコールを除去し、氷水浴を用いて溶液を５℃に冷却して沈殿物（無色結晶）を形成させ、ウォーターアスピレータを取付けた標準のBuchnerろ過装置を用いてろ過して結晶を回収することにより、エタノールから再結晶化させた。その後、結晶を６０℃のオーブンで３時間乾燥させた（ＭＷ３２７．４５、４．２５ｇ、１３．０mmol、収率４９％）。
合成９
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）
合成８で得られた３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン（ＭＷ３２７．４５、１ｇ、３．０５mmol）を５０cm３丸底フラスコに入れ、水（１０cm３）および塩酸（１０Ｍ、３cm３）を添加して、得られた溶液を撹拌しながら８０℃で１時間加熱して、緑色溶液を得た。氷水浴を用いて反応混合物を５℃に冷却し、６個の分画に分けた（２cm３×６）。各分画（２cm３）を以下の合成方法のそれぞれに用いた。
方法Ａ：一つの分画（２cm３）に、水性塩化鉄六水和物（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、ＭＷ２７０．３０、０．１７ｇ、０．６３mmol、２cm３）を添加すると、直ちに深青色になった。１０分後に混合物をろ過し、沈殿物を水（〜２cm３）で洗浄して風乾し、表題化合物を緑色粉末として得た（ＭＷ３１９．８６、０．１６ｇ、０．５１mmol、１００％）。
方法Ｂ：一つの分画（２cm３）に、Amberlite樹脂I.R.120（０．１ｇ）を添加すると、直ちに青色になった。混合物を６０℃で３０分間加熱し、その後、高温ろ過して樹脂を除去した。塩酸（１０Ｍ、４滴）を添加し、混合物を４日間放置した。その後、混合物をろ過して沈殿物を水（〜２cm３）で洗浄して風乾し、表題化合物を緑色結晶として得た（ＭＷ３１９．８６、０．１４ｇ、０．４４mmol、８６％）。
生成物の純度レベルを、以下の表に要約する。出発原料：Medex（商標）が、対応する純度９３．８６％を有していたことに留意されたい。
合成１０
３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン
アルゴン雰囲気下に設置した２５０cm３丸底フラスコに、塩化メチルチオニニウム（Medex（商標））（ＭＴＣ・３Ｈ２Ｏ、ＭＷ３７３．９０、１０ｇ、２６．７mmol）およびアセトニトリル（５０cm３）を添加した。ヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ、ＭＷ５０．０６、２．８５cm３、５８．７mmol）を少量ずつ添加した。混合物を６５℃に加熱し、２０分間撹拌した。氷水浴を用いて、得られた褐色懸濁液を５℃に冷却した。無水酢酸（（Ｈ３ＣＣＯ）２Ｏ、ＭＷ１０２．０９、２５cm３、２６７mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＭＷ１２９．２４、９．３cm３、５３．６mmol）を添加し、得られた溶液を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。反応混合物を５℃に冷却し、撹拌しながら水（５０cm３）を添加し淡緑色固体を得て、ウォーターアスピレータを取付けた標準のBuchnerろ過装置を用いてろ過し、水で洗浄し（６cm３×４）、６０℃のオーブンで３時間乾燥させて、表題化合物を得て、それを高温エタノール（２７cm３）から精製して、氷水浴を用いて溶液を５℃に冷却して沈殿を形成させ、ウォーターアスピレータを取付けた標準のBuchnerろ過装置を用いてろ過して結晶を回収した。その後、結晶は、６０℃のオーブンで３時間乾燥させた（ＭＷ３２７．４５、５．６８ｇ、１７．４mmol、収率６５％）。
合成１１
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）
合成１０で得られた３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン（ＭＷ３２７．４５、５ｇ、１５．２７mmol）を５０cm３丸底フラスコに入れ、水（１０cm３）および塩酸（１０Ｍ、５cm３）を添加して、得られた溶液を撹拌しながら８０℃で１時間加熱して、緑色溶液を得た。氷水浴を用いて反応混合物を５℃に冷却し、４個の同量の分画に分けた（４cm３×４）。分画（４cm３）１つを以下の合成方法のそれぞれに用いた。
方法Ａ：一つの分画（４cm３、３．８２mmol）に、水性塩化鉄六水和物（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、ＭＷ２７０．３０、２．０６ｇ、７．６３mmol、１５cm３）溶液を添加すると、直ちに深青色になった。３０分後に混合物をろ過し、沈殿物をろ液（〜５cm３）で洗浄して風乾し、表題化合物を緑色粉末として得た（ＭＷ３１９．８６、１．２２ｇ、３．２８mmol、１００％）。
方法Ｂ：一つの分画（４cm３、３．８２mmol）に、亜硝酸イソアミル（ＭＷ１１７．５、０．４５ｇ、エタノール８cm３中に３．８２mmol）を添加すると、直ちに深青色になった。３０分後に混合物をろ過し、沈殿物をろ液（〜５cm３）で洗浄して風乾し、表題化合物を緑色粉末として得た（ＭＷ３１９．８６、０．６４ｇ、１．９８mmol、５２％）。
方法Ｃ：一つの分画（４cm３、３．８２mmol）に、亜硝酸ｔ−ブチルアミル（ＭＷ１０３．１、０．３９ｇ、エタノール８cm３中に３．８２mmol）を添加すると、直ちに深青色になった。３０分後に混合物をろ過し、沈殿物をろ液（〜５cm３）で洗浄して風乾し、表題化合物を緑色粉末として得た（ＭＷ３１９．８６、０．６７ｇ、２．１０mmol、５５％）。
方法Ｄ：一つの分画（４cm３、３．８２mmol）に、Amberlite樹脂I.R.120（１．２５ｇ）を添加すると、直ちに青色になった。混合物を６０℃で３０分間加熱し、その後、高温ろ過して、樹脂を除去した。塩酸（１０Ｍ、１cm３）を添加し、混合物を４日間放置した。その後、混合物をろ過して沈殿物をろ液（〜５cm３）で洗浄して風乾し、表題化合物を緑色結晶として得た（ＭＷ３１９．８６、１．０５ｇ、３．２９mmol、８６％）。
生成物の純度レベルを、以下の表に要約する。出発原料：Medex（商標）が、対応する純度９３．８６％を有していたことに留意されたい。
合成１２
３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン
アルゴン雰囲気下に設置した１０００cm３丸底フラスコに、塩化メチルチオニニウム（Medex（商標））（ＭＴＣ・３Ｈ２Ｏ、ＭＷ３７３．９０、５０ｇ、１３４mmol）およびアセトニトリル（２５０cm３）を添加した。メチルヒドラジン（ＭｅＮＨＮＨ２、ＭＷ４６．０７、１４．２６cm３、２６８mmol）を少量ずつ添加した。混合物を３５℃に加熱し、２０分間撹拌した。氷水浴を用いて、得られた褐色懸濁液を５℃に冷却した。無水酢酸（（Ｈ３ＣＣＯ）２Ｏ、ＭＷ１０２．０９、１０１cm３、１．０mol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＭＷ１２９．２４、４６．７cm３、２６８mmol）を添加し、得られた溶液を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。反応混合物を５℃に冷却し、その後、撹拌しながら水（２５０cm３）を添加し淡緑色固体を得て、ウォーターアスピレータを取付けた標準のBuchnerろ過装置を用いてろ過し、水で洗浄し（３０cm３×４）、６０℃のオーブンで３時間乾燥させて、表題化合物を得て、氷水浴を用いて溶液を５℃に冷却して沈殿を形成させ、ウォーターアスピレータを取付けた標準のBuchnerろ過装置を用いてろ過して結晶を回収することにより、高温エタノール（１２０cm３）から精製した。その後、結晶は、６０℃のオーブンで３時間乾燥させた（ＭＷ３２７．４５、３０．７１ｇ、９３．８mmol、収率７０％）。
合成１３
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）
合成９で得られた３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン（ＭＷ３２７．４５、２４．５ｇ、７５mmol）を５００cm３丸底フラスコに入れ、水（５０cm３）および塩酸（１０Ｍ、２５cm３）を添加して、得られた溶液を撹拌しながら８０℃で１時間加熱して、緑色溶液を得た。氷水浴を用いて反応混合物を５℃に冷却した。冷却した（５℃）水性塩化鉄六水和物溶液（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、ＭＷ２７０．３０、４０．６ｇ、１５０mmol、３００cm３）を添加すると、直ちに深青色になった。３０分間撹拌した後、懸濁液をろ過し、沈殿物をろ液（〜２５cm３）で洗浄して３０分間風乾し、粗表題化合物を紫色固体として得た。この材料を加熱還流の後、２５℃に冷却することにより、水（４８０cm３）と塩酸（１０Ｍ、７．９cm３）と混合物に溶解した。微細な緑色針状物をろ過し、ろ液（５０cm３）で洗浄して、６０℃のオーブンで１８時間乾燥させて、水を９％含む表題化合物を得た（ＭＷ３１９．８６、２３．４６ｇ、７４mmol、９８％）。（報告された収率は、無水ＭＴＣを表すように調整した。）得られた精製生成物の質量は２５．７８ｇであり、水を９％含んでいた。特徴づけデータは、合成６で先に合成されたものと同一であった。
合成１４
３，７−ジニトロフェノチアジン
フェノチアジン（ＭＷ１９９．２８、２０．００ｇ、１００mmol）、ジクロロメタン（１００cm３）および酢酸（４０cm３）に亜硝酸ナトリウム（ＭＷ６９．００、２０．７ｇ、３００mmol）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、更なる酢酸（４０cm３）、ジクロロメタン（１００cm３）、および亜硝酸ナトリウム（ＭＷ６９．００、２０．７ｇ、３００mmol）を添加した。更に酢酸１２０cm３を添加して、濃厚な反応混合物を分解しようと試みた。混合物を２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、水、エタノール、最後にエタノールそれぞれ１００cm３で洗浄して、紫色〜褐色固体を得た。残渣を高温ＤＭＦ（１００cm３）中で撹拌し、放冷した後、ろ過して表題のジニトロ生成物を得、エタノール（１５０cm３）で洗浄して乾燥させ、褐色固体を得た（ＭＷ２８９．２７、２４．８８ｇ、８６．０mmol、８６％）。
合成１５
３，７−ジニトロ−１０−アセチルフェノチアジン
３，７−ジニトロフェノチアジン（ＭＷ２８９．２７、２４．０ｇ、８２．９６mmol）、無水酢酸（ＭＷ１０２．０９、１５１ｇ、１．４８mol）、およびピリジン（１００cm３）の溶液を、還流下で１８時間撹拌した。その後、その高温溶液を室温まで冷却して、氷水に注意深く注いだ。形成された沈殿物をろ過して、表題化合物（ＭＷ３３１．２６、２１．１４ｇ、６３．８１mmol、７７％）を砂色（sand coloured）の固体として得、アセトンから再結晶化させて、淡黄色針状物を得た。
合成１６
３，７−ジアミノ−１０−アセチルフェノチアジン二塩酸塩
３，７−ジニトロ−１０−アセチルフェノチアジン（ＭＷ３３１．２６、２ｇ、６．０４mmol）と、１０％パラジウム−炭素（０．２ｇ）と、テトラヒドロフラン（２０cm３）との混合物を、水素雰囲気下で６０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトフィルタに注ぎ、テトラヒドロフラン（１０cm３）で洗浄した。ＴＨＦろ液を塩酸（１０Ｍ、４cm３）で酸性化して、生成物を固体として沈殿させた。懸濁液をろ過し、表題化合物を淡緑色固体として得、６０℃で３時間乾燥させた（ＭＷ３４４．２６、４．３mmol、１．４９ｇ、７２％）。
合成１７
３，７−ジメチルアミノ−１０−アセチルフェノチアジン
３，７−ジアミノ−１０−アセチルフェノチアジン二塩酸塩（ＭＷ３４４．２６、２．５９ｇ、７．５５mmol）を三角フラスコ（２５cm３）で水（７．５cm３）に溶解し、この溶液に水酸化ナトリウム溶液（１０％）を添加して、沈殿物を得た。固体をろ過し、遊離アミンの３，７−ジアミノ−１０−アセチルフェノチアジン（ＭＷ２７１．３４、２．０５ｇ、７．５５mmol）を得て、酢酸（２０cm３）に溶解し、ｐ−ホルムアルデヒド（ＭＷ３０．０３、４．５３ｇ、１５１mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＭＷ６２．８４、４．７４ｇ、７５．５mmol）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後、水（５０cm３）を添加して固体をろ過し、粗生成物を得た。この材料をエタノール（１７cm３）から結晶化させ、表題化合物（ＭＷ３２７．４５、０．７５ｇ、３０％）を無色固体として得た。
参考資料
本発明および本発明が属する最新技術をより完全に記載かつ開示するために、多数の特許および刊行物が先に引用された。これらの参考資料の全ての引例を、以下に示す。これらの参考資料のそれぞれは、参考資料として援用されることが具体的かつ個別に示すのと同様に、本発明の開示にその全体が参考として援用される。

Claims (9)

  1. 錠剤又はカプセル剤である医薬組成物であって、以下の式：

    で示される高純度のジアミノフェノチアジニウム化合物２０〜３００ｍｇと、薬学的に許容され得る担体、希釈剤若しくは賦形剤とを含み、
    該医薬組成物中の該ジアミノフェノチアジニウム化合物が以下の特徴を有する、医薬組成物：
    ９８％を超える純度；
    不純物としてアズールＢ １％未満；
    不純物としてアズールＡ ０．１５％未満；
    不純物としてアズールＣ ０．１５％未満；及び
    不純物としてＭＶＢ ０．０５％未満。
  2. 前記ジアミノフェノチアジニウム化合物が９９重量％を超える純度を有する、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 前記ジアミノフェノチアジニウム化合物が９９．７重量％を超える純度を有する、請求項１記載の医薬組成物。
  4. タウオパチーの処置に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  5. 前記タウオパチーがアルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項４記載の医薬組成物。
  6. 皮膚癌又はメラノーマの処置に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  7. Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染、又は西ナイルウイルス（ＷＮＶ）感染の処置に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  8. マラリアの処置に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  9. メトヘモグロビン血症の処置に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2736160T3 (es) 2004-09-23 2019-12-26 Wista Lab Ltd Procedimientos de síntesis química y purificación de compuestos de diaminofenotiazinio que incluyen cloruro de metiltioninio (CMT)
ES2349322T7 (es) 2006-03-29 2019-10-17 Wista Lab Ltd Sales de 3,7-diamino-10H-fenotiazina y su utilización
PL2057136T3 (pl) 2006-07-11 2013-10-31 Wista Lab Ltd Sposoby syntezy i/lub oczyszczania związków diaminofenotiazynowych
FR2903696B1 (fr) 2006-07-12 2011-02-11 Provence Technologies Procede de purification de composes diaminophenothiazium
PT2167095T (pt) * 2007-06-19 2019-08-06 Wista Lab Ltd Compostos de fenotiazina para o tratamento de comprometimento cognitivo leve
HUE025199T2 (en) 2007-10-03 2016-01-28 Wista Lab Ltd Therapeutic use of diaminophenothiazines
ES2420118T3 (es) * 2008-12-09 2013-08-22 Interquim, S.A. Procedimiento para la preparación de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (Rotigotina)
SG185094A1 (en) 2010-04-30 2012-12-28 Prostetta Antiviral Inc Antiviral compounds
US8828986B2 (en) 2011-04-20 2014-09-09 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral compounds
DE102010062810B4 (de) * 2010-09-07 2014-03-13 Immungenetics Ag 2-(R2-Thio)-10-[3-(4-R1-piperazin-1-yl)propyl]-10H-phenothiazine zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen ausgewählt aus beta-Amyloidopathien und alpha-Synucleinopathien
KR101888713B1 (ko) 2011-02-11 2018-08-14 위스타 레보레이토리스 리미티드 페노티아진 디아미늄 염 및 이의 용도
RU2535073C1 (ru) * 2013-07-18 2014-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского" Российской академии медицинских наук Способ лечения метгемоглобинемии
CA2920505C (en) 2013-08-15 2018-04-03 Eupharma Pty Ltd Process for the purification of diaminophenothiazinium compounds
GB201317702D0 (en) * 2013-10-07 2013-11-20 Wista Lab Ltd Methods of chemical synthesis of diaminophenothiazinium compounds including methylthioninium chloride (MTC)
FR3015481B1 (fr) * 2013-12-20 2016-08-12 Etat Francais Represente Par Le Delegue General Pour L'armement Utilisation de composes de diaminophenothiazinium en tant qu'agents de prevention, reduction ou suppression d'une radiotoxicite
CN103864717B (zh) * 2014-04-04 2015-11-11 山东理工大学 一种针状亚甲基白晶体的制备方法
CA2976776C (en) 2015-02-17 2023-06-20 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Phenothiazine analogues as mitochondrial therapeutic agents
JP6770534B2 (ja) 2015-02-17 2020-10-21 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ アリゾナ ステート ユニバーシティ 治療用化合物
GB201512678D0 (en) * 2015-07-20 2015-08-26 Wista Lab Ltd Methods of chemical synthesis
CN105399703B (zh) * 2015-12-15 2018-02-13 江苏恒润制药有限公司 一种亚甲基蓝的制备方法
CN105541756B (zh) * 2015-12-17 2018-02-09 陕西方舟制药有限公司 一种制备1‑(3，7‑双二甲氨基‑吩噻嗪‑10‑基)乙酮的方法
ITUA20163526A1 (it) * 2016-05-17 2017-11-17 Icrom Spa Procedimento per la preparazione di composti diamminofenotiazinici ad elevato grado di purezza
SI3487505T1 (sl) 2016-07-25 2023-10-30 Wista Laboratories Ltd., Dajanje in odmerek diaminofenotiazinov
WO2018039487A1 (en) * 2016-08-25 2018-03-01 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
US11390605B2 (en) 2016-08-25 2022-07-19 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Substituted pyrimidine compounds as multifunctional radical quenchers and their uses
GB201614834D0 (en) 2016-09-01 2016-10-19 Wista Lab Ltd Treatment of dementia
GB201621817D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Wista Lab Ltd Methods of chemical synthesis
US11413240B2 (en) 2016-12-29 2022-08-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methylene blue solution for the treatment of oral lesions
WO2018132320A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 The Texas A&M University System Methanesulfonic acid mediated solvent free synthesis of conjugated porous polymer networks
FR3063495B1 (fr) 2017-03-02 2019-04-05 Provepharm Life Solutions Procede de preparation de l’iodure de 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazine-5-ylium
EP3375777A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-19 MIKROCHEM spol. s.r.o. Method for preparation of 3,7-bis-(dimethylamino)-phenothiazin-5-ium chloride or bromide
US11350853B2 (en) 2018-10-02 2022-06-07 Under Armour, Inc. Gait coaching in fitness tracking systems
CN109337681B (zh) * 2018-11-22 2020-05-08 南京工业大学 一种硫氮共掺杂的碳量子点的制备方法和应用
TR201818670A2 (tr) 2018-12-05 2020-06-22 Eti Gida Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Sızıntı yapmayan gıda dolgu maddesi depozitör sistemi.
US20220049102A1 (en) * 2019-09-21 2022-02-17 RK Pharma Solutions LLC Process for the Purification of Methylene Blue
US20230138553A1 (en) * 2020-02-28 2023-05-04 Dishman Carbogen Amcis Ltd. A Process for the Preparation of Methylene Blue
CN114806211B (zh) * 2022-03-16 2023-04-07 深圳先进技术研究院 一种疏水性亚甲蓝荧光染料及其制备方法和应用
CN114656424B (zh) * 2022-03-16 2023-06-27 深圳先进技术研究院 一种上转换长余辉化学发光成像纳米探针及其制备方法和应用
WO2023202464A1 (zh) * 2022-04-19 2023-10-26 英科隆生物技术（杭州）有限公司 一种电子媒介体的提纯方法
CN114507193B (zh) * 2022-04-19 2022-06-24 英科隆生物技术（杭州）有限公司 电子媒介体天青c的提纯方法
WO2023232764A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Wista Laboratories Ltd. Treatment of neurodegenerative disorders utilising methylthioninium (mt)-containing compounds
CN114989113A (zh) * 2022-06-01 2022-09-02 山东科源制药股份有限公司 一种药用亚甲基蓝的精制方法
WO2024063700A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Yin Sze Loh Oral formulation of diaminophenothiazines and methods of making and using the same in the treatment and/or prevention of diseases
EP4342451A1 (en) 2022-09-22 2024-03-27 Galenicum Health SLU Pharmaceutical compositions and manufacturing methods thereof
US20240115579A1 (en) 2022-09-22 2024-04-11 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions and manufacturing methods thereof

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1886C (de) 1877-12-15 1877-12-15 Basf Ag Verfahren zur darstellung blauer farbstoffe aus dimethylanilin und anderen tertiaeren aromatischen monaminen
DE103147C (de) * 1898-06-07 1899-04-05 Cohn Georg Verfahren zur darstellung von acetylleukomethylenblau und -äthylenblau.
DE113721C (de) * 1899-06-01 1900-09-28 Verfahren zur Darstellung von Acidylderivaten der Leukothioninfarbstoffe
US3395018A (en) * 1964-04-29 1968-07-30 Du Pont Light-sensitive color-forming composition
US3641016A (en) * 1968-02-16 1972-02-08 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Thionine derivatives
DE2515966C3 (de) 1975-04-11 1979-11-22 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Vorgefärbte Objektträger für die Blutunte rsuchung
US4003892A (en) 1975-04-17 1977-01-18 Serva-Entwicklungslabor V. Grothe & Co. Method of separating thionine and its N-methyl derivatives from each other
US4212971A (en) 1979-03-08 1980-07-15 American Cyanamid Company Process for preparing methylene blue
JPS6385644A (ja) * 1986-09-30 1988-04-16 Ricoh Co Ltd 電子写真現像剤用トナ−
US5344928A (en) 1991-04-26 1994-09-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Phenothiazine derivatives, their production and use
US6238931B1 (en) * 1993-09-24 2001-05-29 Biosite Diagnostics, Inc. Fluorescence energy transfer in particles
GB9506197D0 (en) 1995-03-27 1995-05-17 Hoffmann La Roche Inhibition of tau-tau association.
JP2001514617A (ja) 1997-01-21 2001-09-11 ジ・アメリカン・ナショナル・レッド・クロス 両親媒性フェノチアジン−５−イウム染料と光による全血および血液成分の細胞内および細胞外汚染除去
JP2000344685A (ja) 1999-03-26 2000-12-12 Bf Kenkyusho:Kk アズールａ類似化合物によるアミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物
IT1307270B1 (it) 1999-10-12 2001-10-30 Dideco Spa Procedimento e dispositivo per la determinazione della concentrazionedi eparina in un campione di fluido.
AU2001239835A1 (en) * 2000-02-26 2001-09-03 Advanced Photodynamic Technologies, Inc. Photodynamic cellular and acellular organism eradication utilizing a photosensitive material and surfactant
FR2810318B1 (fr) * 2000-06-15 2005-09-23 Laurent Galey Derives de diamano-phenothiazine
GB0101049D0 (en) 2001-01-15 2001-02-28 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB2373787A (en) 2001-03-08 2002-10-02 Univ Central Lancashire Phenothiazinium derivatives and their use to reduce pathogenic contaminants
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
GB0113121D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Univ Leeds Biologically active photosensitisers
US7176308B2 (en) * 2002-06-17 2007-02-13 Verification Technologies, Inc. Processes for preparing novel methylene blue derivative
GB0322756D0 (en) 2003-09-29 2003-10-29 Univ Aberdeen Methods of chemical synthesis
AU2004295148A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-16 Photopharmica Limited Developments in biologically active methylene blue derivatives (2)
CN101084204B (zh) 2004-09-23 2012-12-05 卫思道制药有限公司 包括亚甲蓝(mtc)在内的二氨基吩噻嗪鎓化合物的化学合成和纯化方法
ES2736160T3 (es) * 2004-09-23 2019-12-26 Wista Lab Ltd Procedimientos de síntesis química y purificación de compuestos de diaminofenotiazinio que incluyen cloruro de metiltioninio (CMT)
ES2349322T7 (es) 2006-03-29 2019-10-17 Wista Lab Ltd Sales de 3,7-diamino-10H-fenotiazina y su utilización
PL2057136T3 (pl) 2006-07-11 2013-10-31 Wista Lab Ltd Sposoby syntezy i/lub oczyszczania związków diaminofenotiazynowych
FR2903696B1 (fr) 2006-07-12 2011-02-11 Provence Technologies Procede de purification de composes diaminophenothiazium
KR101888713B1 (ko) 2011-02-11 2018-08-14 위스타 레보레이토리스 리미티드 페노티아진 디아미늄 염 및 이의 용도
SI3487505T1 (sl) 2016-07-25 2023-10-30 Wista Laboratories Ltd., Dajanje in odmerek diaminofenotiazinov
GB201614834D0 (en) 2016-09-01 2016-10-19 Wista Lab Ltd Treatment of dementia
GB201621817D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Wista Lab Ltd Methods of chemical synthesis
KR20210038586A (ko) 2018-07-26 2021-04-07 위스타 레보레이토리스 리미티드 집단에서 디아미노페노티아진(diaminophenothiazines)의 최적 투여량
GB201909454D0 (en) 2019-07-01 2019-08-14 Wista Lab Ltd Enhancers
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