JP5814957B2 - 3,7−ジアミノ−10h−フェノチアジン塩およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年3月29日に出願された米国特許出願第60/786,690号に関連し、その内容の全体が参照として本明細書に援用される。
本発明は、一般にフェノチアジン化合物の分野に関し、より詳しくは、ある種の安定的に還元されたフェノチアジン化合物、具体的には、ある種の3,7−ジアミノ−10H−フェノチアジン(DAPTZ)化合物、例えばN,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(塩化水素)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(ヨウ化水素)に関する。これらの化合物は、例えばアルツハイマー病などのタウオパチーの処置における薬物として有用であり、対応する酸化されたチオニニウム薬(例えば塩化メチチオニニウム、MTC)のプロドラッグとしても有用である。
本発明、および本発明が関連する現在の技術水準をより十分に説明および開示するために、多くの特許および刊行物を本明細書で引用する。これらの参考文献は、それぞれ本明細書において、個々の参考文献が参照として援用されるよう具体的かつ個別に指示される場合と同じ程度に、その全体が参照として本開示に援用される。
本発明の一態様は、本明細書に記載のある種の化合物、具体的にはある種の3,7−ジアミノ−10H−フェノチアジン(DAPTZ)化合物に関する。
塩化メチルチオニニウム(MTC)(メチレンブルー(MB);塩化メチルチオニン;塩化テトラメチルチオニン;塩化3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン−5−イウム;C.I.ベイシックブルー9;塩化テトラメチルチオニン;塩化3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナザチオニウム;スイスブルー;C.I.52015;C.I.ソルベントブルー8;アニリンバイオレット;およびUrolene Blue(登録商標)としても知られる)は、下記式で表される低分子量(319.86)で水溶性の三環式有機化合物である。
一般に、本発明は、下記式で表されるある種の3,7−ジアミノ−10H−フェノチアジン化合物(本明細書では「ジアミノ−フェノチアジン化合物」および/または「DAPTZ化合物」と総称する):
R1およびR9は、それぞれ独立して−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびハロゲン化C1−4アルキルから選択され;
R3NAおよびR3NBは、それぞれ独立して−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびハロゲン化C1−4アルキルから選択され;
R7NAおよびR7NBは、それぞれ独立して−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびハロゲン化C1−4アルキルから選択され;
HX1およびHX2は、それぞれ独立してプロトン酸である];
ならびにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物に関する。
一実施形態では、R1およびR9は、それぞれ独立して−H、−Me、−Etまたは−CF3である。
一実施形態では、R1およびR9は、それぞれ独立して−H、−Meまたは−Etである。
一実施形態では、R1およびR9は異なる。
一実施形態では、R1およびR9は、それぞれ独立して−Meである。
一実施形態では、R1およびR9は、それぞれ独立して−Etである。
R3NAおよびR3NBは、それぞれ独立して−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびハロゲン化C1−4アルキルから選択される。
一実施形態では、R3NAおよびR3NBは異なる。
一実施形態では、R3NAおよびR3NBは、それぞれ独立して−Etである。
R7NAおよびR7NBは、それぞれ独立して−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびハロゲン化C1−4アルキルから選択される。
一実施形態では、R7NAおよびR7NBは異なる。
一実施形態では、R7NAおよびR7NBは、それぞれ独立して−Etである。
一実施形態では、本化合物は本明細書で定義の通りであるが、但し:
R3NAおよびR3NBならびにR7NAおよびR7NBはそれぞれ−Etではない。
R1およびR9がそれぞれ−Hである場合;
R3NAおよびR3NBならびにR7NAおよびR7NBはそれぞれ−Etではない。
一実施形態では:
R3NAおよびR3NBは、それぞれ独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはハロゲン化C1−4アルキルであり;
R7NAおよびR7NBは、それぞれ独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはハロゲン化C1−4アルキルであるが;
ただし、場合によっては、R3NAおよびR3NBならびにR7NAおよびR7NBのうち少なくとも1つは−Et以外である。
R3NAおよびR3NBは、それぞれ独立して−Me、−Et、−nPr、−nBu、−CH2−CH=CH2または−CF3であり;
R7NAおよびR7NBは、それぞれ独立して−Me、−Et、−nPr、−nBu、−CH2−CH=CH2または−CF3であるが;
ただし、場合によっては、R3NAおよびR3NBならびにR7NAおよびR7NBのうち少なくとも1つは−Et以外である。
R3NAおよびR3NBは、それぞれ独立して−Meまたは−Etであり;
R7NAおよびR7NBは、それぞれ独立して−Meまたは−Etであるが;
ただし、場合によっては、R3NAおよびR3NBならびにR7NAおよびR7NBのうち少なくとも1つは−Et以外である。
HX1およびHX2は、それぞれ独立してプロトン酸である。
一実施形態では、HX1およびHX2は異なる。
一実施形態では:
R1およびR9は、それぞれ独立して−H、−Meまたは−Etであり;
−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基は、それぞれ独立して−NMe2または−NEt2である。
R1およびR9は、それぞれ独立して−H、−Meまたは−Etであり;
−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基は、それぞれ独立して−NMe2である。
R1およびR9は、それぞれ独立して−Hであり;
−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基は、それぞれ独立して−NMe2または−NEt2である。
R1およびR9は、それぞれ独立して−Hであり;
−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基は、それぞれ独立して−NMe2である。
R1およびR9は、それぞれ独立して−H、−Meまたは−Etであり;
−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基は、それぞれ独立して−NMe2または−NEt2であり;
HX1およびHX2は、それぞれ独立してHCl、HBrおよびHIから選択される。
R1およびR9は、それぞれ独立して−H、−Meまたは−Etであり;
−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基は、それぞれ独立して−NMe2であり;
HX1およびHX2は、それぞれ独立してHCl、HBrおよびHIから選択される。
R1およびR9は、それぞれ独立して−Hであり;
−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基は、それぞれ独立して−NMe2または−NEt2であり;
HX1およびHX2は、それぞれ独立してHCl、HBrおよびHIから選択される。
R1およびR9は、それぞれ独立して−Hであり;
−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基は、それぞれ独立して−NMe2であり;
HX1およびHX2は、それぞれ独立してHCl、HBrおよびHIから選択される。
R1およびR9は、それぞれ独立して−Hであり;
−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基は、それぞれ独立して−NMe2であり;
HX1およびHX2は、それぞれHClである。
R1およびR9は、それぞれ独立して−Hであり;
−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基は、それぞれ独立して−NMe2であり;
HX1およびHX2は、それぞれHBrである。
R1およびR9は、それぞれ独立して−Hであり;
−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基は、それぞれ独立して−NMe2であり;
HX1およびHX2は、それぞれHIである。
一実施形態では、本化合物の炭素原子のうち1個または複数は、11C、13Cまたは14Cである。
一実施形態では、本化合物の炭素原子のうち1個または複数は11Cである。
一実施形態では、本化合物の炭素原子のうち1個または複数は13Cである。
一実施形態では、本化合物の炭素原子のうち1個または複数は14Cである。
一実施形態では、本化合物の窒素原子のうち1個または複数は15Nである。
上記の実施形態のすべての適合性のある組み合わせは、各組み合わせが具体的かつ個別に記載されるかのように、本明細書において明確に開示される。
一実施形態では、本化合物は、下記の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物から選択される。
本発明のDAPTZ化合物は、「安定化した還元形」であると好都合に記述することができる。本化合物は酸化(例えば自動酸化)して対応する酸化形を与える。したがって、本発明のDAPTZ化合物を含む組成物が、対応する酸化化合物の少なくとも一部を不純物として含むことが、不可避でなければ、ありうる。
一実施形態では、DAPTZ化合物は、本明細書に記載の方法により得られるか、または得ることができるものである。
本発明のDAPTZ化合物の化学合成の方法を本明細書に記載する。本発明の範囲内のさらなるDAPTZ化合物の合成を促進するために、これらおよび/または他の公知の方法を、公知の様式で改変し、かつ/または適応させることができる。
(vi)塩形成(SF)。
(v)環アミノ脱保護(DP);および
(vi)塩形成(SF)。
(iv)アミン置換(AS)、
場合によって(v)環アミノ脱保護(DP)、および
(vi)塩形成(SF)。
(iii)ニトロ還元(NR)、
(iv)アミン置換(AS)、
(v)環アミノ脱保護(DP)、および
(vi)塩形成(SF)。
場合によって(ii)環アミノ保護(AP)、
(iii)ニトロ還元(NR)、
(iv)アミン置換(AS)、
(v)環アミノ脱保護(DP)、および
(vi)塩形成(SF)。
(i)ニトロ化(NO)、
(ii)環アミノ保護(AP)、
(iii)ニトロ還元(NR)、
(iv)アミン置換(AS)、
(v)環アミノ脱保護(DP)、および
(vi)塩形成(SF)。
(i)例えば、10H−フェノチアジンを3,7−ジニトロ−10H−フェノチアジンに変換するニトロ化(NO)である。
(ii)例えば、3,7−ジニトロ−10H−フェノチアジンの環アミノ基(−NH−)を保護された環アミノ基(−NRprot)に変換する環アミノ保護(AP)である。
(iii)例えば、保護された3,7−ジニトロ−10H−フェノチアジンの各ニトロ(−NO2)基をアミノ(−NH2)基に変換するニトロ還元(NR)である。
(iv)例えば、保護された3,7−ジアミノ−10H−フェノチアジンの各アミノ(−NH2)基を二置換アミノ基に変換するアミン置換(AS)である。
(v)例えば、保護基RProtを除去する環アミノ脱保護(DP)である。
(vi)例えば、対応する塩を形成する塩形成(SF)である。
(ii)還元およびヨウ化物塩形成(RISF)。
(i)ヨウ化物交換(IE);および
(ii)還元およびヨウ化物塩形成(RISF)。
(i)例えば、3,7−ジ(ジ置換アミノ)−チオニニウム塩を対応するヨウ化3,7−ジ(ジ置換アミノ)−チオニニウムに変換するヨウ化物交換(IE)である(Y−はアニオン性対イオン、例えばハロゲン化物、例えば塩化物または臭化物である)。
(ii)例えば、ヨウ化3,7−ジ(ジ置換アミノ)−チオニニウムを還元し、対応するヨウ化3,7−ジアミノ−10H−フェノチアジン化合物に変換する還元およびヨウ化物塩形成(RISF)である。
以下の工程を含む方法に関する:
(iv)塩形成(SF)。
(iii)環アミノ脱保護(DP)、および
(iv)塩形成(SF)。
(ii)環アミノ保護(AP)、
(iii)環アミノ脱保護(DP)、および
(iv)塩形成(SF)。
(i)還元(RED)、
(ii)環アミノ保護(AP)、
(iii)環アミノ脱保護(DP)、および
(iv)塩形成(SF)。
(i)例えば、3,7−ジ(ジ置換アミノ)−チオニニウム塩を還元して対応する3,7−ジ(ジ置換アミノ)−10H−フェノチアジンを与え、3,7−ジ(ジ置換アミノ)−10H−フェノチアジンの環アミノ基(−NH−)を保護された環アミノ基(−Rprot)に変換して対応する保護された3,7−ジ(ジ置換アミノ)−10H−フェノチアジンを与える還元(RED)および環アミノ保護(AP)である。
(ii)例えば、保護された3,7−ジ(ジ置換アミノ)−10H−フェノチアジンの保護基を除去して3,7−ジ(ジ置換アミノ)−10H−フェノチアジンを与え、対応する塩を形成する環アミノ脱保護(DP)および塩形成(SF)である。
本発明の別の一態様は、本明細書に記載のDAPTZ化合物、および薬学的に許容しうる担体または希釈剤を含む組成物に関する。
タンパク質の凝集の逆転および/または阻害
本発明の一態様は、タンパク質の凝集、例えば神経変性疾患および/もしくは臨床的認知症に関連するタンパク質の凝集を制御する(例えば逆転させ、かつ/または阻害する)ための、本明細書に記載のDAPTZ化合物の使用である。凝集はインビトロでもインビボでもありうるし、下記で論じる疾患状態と関連しうる。
本発明の別の一態様は、処置を必要とする患者に予防または治療有効量の本明細書に記載のDAPTZ化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与する工程を含む処置方法に関する。
本発明の別の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の(例えば疾患状態の)処置方法において使用される、本明細書に記載のDAPTZ化合物に関する。
本発明の別の一態様は、(例えば疾患状態の)処置において使用される医薬の製造における、本明細書に記載のDAPTZ化合物の使用に関する。
本発明のDAPTZ化合物は、タンパク質凝集疾患の処置または予防に有用である。
本発明の好ましい実施形態はタウタンパク質に基づく。本明細書で使用する「タウタンパク質」という用語は、一般にタウタンパク質ファミリーの任意のタンパク質を指す。タウタンパク質は、構築と分解の反復サイクル中に微小管と同時精製する、より多数のタンパク質ファミリーのうちの1つとして特徴づけられ(例えばShelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 70, pp. 765-768を参照)、微小管関連タンパク質(MAPs)として知られる。タウファミリーのメンバーは、特徴的なN−末端セグメント、脳内で発生的に制御される、N−末端セグメントに挿入される約50アミノ酸の配列、31〜32アミノ酸の3または4タンデムリピートからなる特徴的なタンデムリピート領域、およびC−末端を有するという共通の特徴を共有している。
特に、タウタンパク質(およびその異常な機能またはプロセシング)が役割を果たしうるのはアルツハイマー病(AD)だけではない。ピック病および進行性核上性麻痺(PSP)などの神経変性障害の病因は、それぞれ歯状回、および新皮質の星状錐体細胞のにおける病的な切断されたタウ凝集体の蓄積と関連しているようである。他の認知症は、前頭側頭型認知症(FTD);17番染色体に連鎖するパーキンソニズム(FTDP−17);脱抑制・認知症・パーキンソニズム・筋萎縮症複合(DDPAC);淡蒼球橋黒質変性症(PPND);グアムALS症候群;淡蒼球黒質ルイ体変性症(PNLD);大脳皮質基底核変性症(CBD)などを含む(例えば"Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford所収のWischikらの論文;特に表5.1を参照)。異常なタウ凝集により主にまたは部分的に特徴づけられるこれらの疾患のすべてを、本明細書では「タウオパチー」と呼ぶ。
一実施形態では、疾患状態は皮膚癌である。
本発明の別の一態様は、検体(例えば血液または血漿検体)中の病原体の不活化方法であって、本明細書に記載のDAPTZ化合物を検体に導入する工程、および検体を光に曝露する工程を含む方法における、DAPTZ化合物の使用に関する。
タウタンパク質の凝集を阻害可能であるDAPTZ化合物は、タウタンパク質(または凝集タウタンパク質)のリガンドまたは標識としても作用することが可能であろう。したがって、一実施形態では、DAPTZ化合物はタウタンパク質(または凝集タウタンパク質)のリガンドである。
状態の処置に関連して本明細書で使用される「処置」という用語は一般に、ヒトまたは動物にかかわらず(例えば獣医学用途における)、ある種の望ましい治療効果が実現される処置および治療、例えば状態の進行の阻害に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の退行、状態の寛解、および状態の治癒を含む。予防的手段(例えば予防、阻止)としての処置も含まれる。
DAPTZ化合物またはそれを含む医薬組成物は、全身/末梢または局所(すなわち所望の作用の部位)にかかわらず、任意の好都合な投与経路により被験体/患者に投与することができる。
被験体/患者は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、げっ歯類(例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ類(例えばマウス)、ウサギ類(例えばウサギ)、鳥類(例えばトリ)、イヌ類(例えばイヌ)、ネコ類(例えばネコ)、ウマ類(例えばウマ)、ブタ類(例えばブタ)、ヒツジ類(例えばヒツジ)、ウシ類(例えば雌ウシ)、霊長類、サル類(例えばサルもしくは類人猿)、サル(例えばマーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)またはヒトでありうる。
DAPTZ化合物は単独で使用(例えば投与)可能であるが、それを組成物または製剤として提供することが好ましい場合が多い。
本発明の一態様は、(例えば、本明細書に記載の方法により得られるか、または得ることができ;本明細書に記載の純度を有する;などの)本明細書に記載のDAPTZ化合物20〜300mg、および薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む投与単位(例えば医薬錠剤またはカプセル剤)に関する。
一実施形態では、投与単位はカプセル剤である。
一実施形態では、量は約30mgである。
一実施形態では、量は約60mgである。
一実施形態では、量は約100mgである。
一実施形態では、量は約150mgである。
一実施形態では、量は約200mgである。
DAPTZ化合物、およびDAPTZ化合物を含む組成物の適切な用量は患者によって異なりうることが当業者には理解されるであろう。最適用量の決定は一般に、任意の危険性または有害な副作用に対する治療効果のレベルの釣り合わせを必然的に伴うであろう。選択される用量レベルは、特定化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄率、治療期間、併用される他の薬物、化合物および/または材料、状態の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、状態、一般的な健康、および前病歴を含むがそれだけに限定されない各種の要因に依存するであろう。一般に、用量は実質的に有害(harmful)または有害(deleterious)な副作用を生じさせずに所望の作用を実現する作用部位における局所濃度を実現するよう選択されるであろうが、化合物の量および投与経路は、最終的には医師、獣医師または臨床医の裁量によるであろう。
下記の実施例は、本発明を例示するだけの目的で提供されるものであり、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
合成1
3−ニトロ−10H−フェノチアジン
3,11−ジニトロ−10H−フェノチアジン
1−(3,7−ジニトロ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ジアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
3,7−ジアミノ−フェノチアジンビス(塩化水素)(B4)
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(塩化水素)(B3)
ヨウ化メチルチオニニウム
N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(ヨウ化水素)(B6)
1−(3,7−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
N,N,N’,N’−テトラエチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(塩化水素)
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
3,11−ジニトロ−10H−フェノチアジン
1−(3,7−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
N,N,N’,N’−テトラエチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(塩化水素)
N,N,N’,N’−テトラエチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(臭化水素)
N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(塩化水素)
N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(臭化水素)
N,N,N’,N’−テトラエチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(臭化水素)
本発明のDAPTZ化合物は、安定的に還元されている(すなわち安定的に還元された形態である)。例えば、固形で、例えば少なくとも1週間、例えば少なくとも2週間、例えば少なくとも1ヶ月間、例えば少なくとも2ヶ月間、例えば少なくとも1年間(例えば室温で、例えば18〜25℃で、例えば密封容器中で)安定である。
方法:B50を確立するためのインビトロアッセイ法
これらの方法は国際公開公報第96/30766号に詳しく記載されている。簡潔にいえば、固相基質に吸着された、コアリピート領域に対応するタウの断片は、可溶性の完全長タウを捕獲し、タウと高い親和性で結合することができる。この結合は、凝集タウ分子のタンパク質消化に対する安定性を与える。このプロセスは自己増殖的であり、プロトタイプ薬剤により選択的に遮断することができる。
これらの方法は国際公開公報第02/055720号により詳しく記載されている。簡潔にいえば、線維芽細胞(3T6)は、完全長タウ(「T40」)を誘導性プロモーターの制御下で発現させ、低い構成レベルのPHF−コアタウ断片(12kD断片)を発現させる。T40発現を誘導した場合、細胞内でN−末端を約αα295とし、C−末端を約αα390とする凝集依存性の切断を経験し、それによってより高いレベルの12kD PHF−コア領域断片を生成する。12kD断片の生成は、タウ凝集阻害剤により用量依存的に遮断することができる。実際、細胞内での12kD断片のタンパク質分解による生成に関する化合物の阻害活性の定量化は、インビトロでのタウ−タウ結合の阻害を記述する同じパラメータによって完全に記述することができる。すなわち、細胞内の12kD断片のタンパク質分解による生成の程度は、リピート領域を介したタウ−タウ結合の程度により完全に決定される。細胞内の関連するプロテアーゼの利用能は非限定的である。
本明細書に記載の化合物の毒性を、EC50の評価に使用した細胞に基づくアッセイ法で評価した。毒性は、化合物に24時間曝した後に、乳酸脱水素酵素アッセイキットTOX−7(Sigma Biosciences)を製造者の説明書に従って残存細胞の溶解後に使用することで測定した細胞数により測定した。あるいは、Promega UKからのキット(CytoTox 96)を、やはり製造者の説明書に従って使用した。
B3:N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(塩化水素)
B4:10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(塩化水素)
B6:N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(ヨウ化水素)
MTC:塩化メチルチオニニウム
通常は対数(すなわちlog10P)として報告される、有機相/水系(典型的にはn−オクタノール/水系)中の薬物の分配係数は、その薬物の生物活性の良好な指標であることは公知である。例えばHansch, C., et al., 1964, J. Am. Chem. Soc., Vol. 86, pp. 1616-1626; Kubinyi, H., 1977, J. Med. Chem., Vol. 20, pp. 625-629を参照。これは、化合物の吸収が生体膜と水相との間でのその分配に依存するためと考えられる。分配係数は、分離技術、および薬物の溶解度の予測においても有用である。
log10P=log10[薬物]オクタノール−log10[薬物]水=log10([薬物]オクタノール/[薬物]水)
B3:N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(塩化水素)
B6:N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(ヨウ化水素)
MTC:塩化メチルチオニニウム
図4は、N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミンビス(臭化水素)の結晶構造を示す。結晶構造は、3つの結晶学的に別個の臭化物イオンを示している。Br1およびBr2が2回対称の特別な位置を占める一方、有機主分子およびBr3は一般的位置を占めている。したがって、全体的な化学量論的組成はC16H21N3SBr2である。
Claims (30)
- 式(2):
[式中、
RProtは、保護基である]
で表される対応する環アミン保護化合物から、
式(1):
[式中、
R1およびR9は、それぞれ独立して−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびハロゲン化C1−4アルキルから選択され;
R3NAおよびR3NBは、それぞれ独立して−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびハロゲン化C1−4アルキルから選択され;
R7NAおよびR7NBは、それぞれ独立して−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびハロゲン化C1−4アルキルから選択され;
HX1およびHX2は、それぞれ独立してプロトン酸である]
で表される3,7−ジアミノ−10H−フェノチアジン(DAPTZ)化合物を調製する方法であって、
以下の工程:
環アミノ脱保護(DP)(ここで、該保護基RProtは、前記式(2)で表される対応する環アミン保護化合物から除去される)、および
塩生成(SF)(ここで、該得られる脱保護化合物は、プロトン酸と反応して塩を形成する)
を含む方法。 - ニトロ化を、亜硝酸塩を用いて行う、請求項5記載の方法。
- 前記環アミノ保護(AP)の工程において、環アミノ保護をアセテートとして実現する、請求項4記載の方法。
- 前記環アミノ保護を無水酢酸を用いて実現する、請求項7記載の方法。
- 前記ニトロ還元(NR)を塩化スズ(II)を用いて行う、請求項3記載の方法。
- 前記アミン置換(AS)をハロゲン化アルキルを用いて行う、請求項2記載の方法。
- 前記還元(RED)の工程と環アミノ保護(AP)の工程の組み合わせを、フェニルヒドラジンおよび無水酢酸を用いて実現する、請求項11記載の方法。
- Rprotがアセテートである、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 塩形成を、酸を用いて行う、請求項14記載の方法。
- 前記酸が濃塩酸水溶液である、請求項15記載の方法。
- 前記環アミン脱保護(DP)および塩形成(SF)の工程を同時に行う、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記組合せた、環アミノ脱保護(DP)および塩形成(SF)の工程において、保護された3,7−ジ(ジ置換アミノ)−10H−フェノチアジンの保護基を除去して、3,7−ジ(ジ置換アミノ)−10H−フェノチアジンを与え、対応する塩を同時に形成する、請求項17記載の方法。
- R1およびR9がそれぞれ独立して−H、−Me、又は、−Etである、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- 各R1及びR9が、−Hである、請求項19記載の方法。
- 前記−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基が同一であり、−NMe2および−NEt2から選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 前記−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)基がそれぞれ−NMe2である、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
- HX1およびHX2がそれぞれ独立してモノプロトン酸である、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
- HX1およびHX2がそれぞれ独立して無機酸である、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
- HX1およびHX2がそれぞれ独立してHCl、HBr、HI、HNO3およびH2SO4から選択される、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
- HX1およびHX2がそれぞれ有機酸である、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
- DAPTZ化合物が、実質的に精製された形態で提供される、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1〜27のいずれか一項記載の方法によりDAPTZ化合物を製造する工程と、前記工程で製造されたDAPTZ化合物と薬学的に許容しうる担体または希釈剤とを混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法。
- 医薬組成物がDAPTZ化合物の20〜300mgを含む、投与単位である、請求項28記載の方法。
- 投与単位が錠剤またはカプセル剤である、請求項29記載の方法。
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