EA014552B1 - 3,7-диамино-10н-фенотиазиновые соли и их применение - Google Patents

3,7-диамино-10н-фенотиазиновые соли и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA014552B1
EA014552B1 EA200870384A EA200870384A EA014552B1 EA 014552 B1 EA014552 B1 EA 014552B1 EA 200870384 A EA200870384 A EA 200870384A EA 200870384 A EA200870384 A EA 200870384A EA 014552 B1 EA014552 B1 EA 014552B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound according
compound
independently
compounds
groups
Prior art date
Application number
EA200870384A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870384A1 (ru
Inventor
Клод Мишель Вишик
Дженет Элизабет Рикард
Чарльз Роберт Харрингтон
Дэвид Хорсли
Джон Мервин Дэвид Стори
Колин Маршалл
Джеймс Питер Синклер
Томас Кравен Баддели
Original Assignee
Уиста Лэборэтэриз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38421429&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA014552(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Уиста Лэборэтэриз Лтд. filed Critical Уиста Лэборэтэриз Лтд.
Publication of EA200870384A1 publication Critical patent/EA200870384A1/ru
Publication of EA014552B1 publication Critical patent/EA014552B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/20—[b, e]-condensed with two six-membered rings with hydrogen atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B21/00—Thiazine dyes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Это изобретение относится в общем к области соединений фенотиазина и более подробно - к определенным стабильным восстановленным соединениям фенотиазина, а именно определенным соединениям 3,7-диамино-10Н-фенотиазина (DAPTZ) следующей формулы:где каждый из Rи Rнезависимо выбран из -Н, Салкила, Салкенила и галогенированного Салкила; каждый из Rи Rнезависимо выбран из -Н, Салкила, Салкенила и галогенированного Салкила; каждый из Rи Rнезависимо выбран из -Н, Салкила, Салкенила и галогенированного Салкила; каждый из НХи НХнезависимо является протонной кислотой; и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам. Эти соединения применимы в качестве лекарственных средств, например, для лечения тауопатий, таких как болезнь Альцгеймера, и также в качестве пролекарств для соответствующих окисленных тиониниевых лекарственных средств (например, метилтионин хлорида, МТС).

Description

Родственные заявки
Заявка на данное изобретение связана с заявкой на патент Соединенных Штатов номер 60/786690, поданной 29 марта 2006 г., полное содержание которой включено в настоящее описание в виде ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение в общем относится к области соединений фенотиазина и более подробно - к определенным стабильно восстановленным соединениям фенотиазина, в частности к определенным соединениям 3,7-диамино-10Н-фенотиазина (ΌΆΡΤΖ), например Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-ЮН-фенотиазин3,7-диамин бис-(гидрохлориду) и Н,Н,Н',Н'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидройодиду). Эти соединения применимы в качестве лекарственных средств, например, для лечения тауопатий, таких как болезнь Альцгеймера, и также в качестве пролекарств для соответствующих окисленных тиониновых лекарственных средств (например, метилтионин хлорида, МТС).
Уровень техники
Ряд патентов и публикаций включены в настоящее описание для более полного описания и раскрытия изобретения и уровня техники, к которому относится изобретение. Каждая из этих ссылок включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте в той же мере, как если бы каждая индивидуальная ссылка точно и индивидуально приводилась с целью включения при помощи ссылки.
Во всем описании настоящего изобретения, включая следующую за описанием формулу изобретения, если контекст не требует иного, слово включает во всех его формах следует понимать как включение заданного целого числа или интервала либо группы целых чисел или интервалов и никоим образом не в качестве исключения какого-либо другого целого числа или интервала либо группы целых чисел или интервалов.
Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если это четко не указано в контексте. Таким образом, например, выражение фармацевтический носитель включает смеси двух или более таких носителей и т.п.
Диапазоны здесь чаще всего указываются от около одного определенного значения и/или до около другого определенного значения. Когда такой диапазон указывают, другой вариант осуществления включает от одного определенного значения и/или до другого определенного значения. Аналогично, когда значения выражены как приближения путем использования предшествующего около, следует понимать, что определенное значение образует другой вариант осуществления.
Состояния деменции зачастую характеризуются прогрессирующим накоплением внутриклеточного и/или межклеточного осадка белковых структур, таких как β-амилоидные бляшки или нейрофибриллярные клубки (ΝΕΤκ), в мозге пациентов, подверженных этому заболеванию. Проявление этих поражений в значительной степени коррелирует с патологической нейрофибриллярной дегенерацией и атрофией мозга, а также с конгитивными ослаблениями (см., например, МикасЮуа-йайшкка. Е.В. с1 а1., 2000, Ат. 1. Ра1Ьо1., νοί. 157, Νο. 2, ρ. 623-636). Метилтионин хлорид (МТС) и другие диаминофенотиазины были описаны в качестве ингибиторов агрегации белков при таких заболеваниях, т.е. заболеваниях, при которых белки агрегируют патологически (см., например, \¥О 96/30766 и \УО 02/055720).
Метилтионин хлорид в настоящее время используют для лечения метгемоглобинемии (патологического состояния, которое возникает, когда кровь не может переносить кислород, когда это необходимо телу). МТС также используют в качестве медицинского красителя (например, для окрашивания определенных частей тела до или во время проведения операции); диагностического средства (например, в качестве индикаторного красителя для определения конкретных соединений, присутствующих в моче); мягкого мочевого антисептика; стимулятора слизистых поверхностей; лечения и профилактики почечных камней и при диагностике и лечении меланомы.
МТС был использован для лечения малярии и самостоятельно (см., например, Сийтапп, Р. и ЕНгНсй Р., 1891, ИЬег й1е \уйкипд йек тс111у1спЫаи Ье1 та1апа, Вег1. Κ1ίη. ХУоксНепг. Уо1. 28, ρ. 953-956) или в комбинации с хлорхином (см., например, 8сЫгтег, Н. е1 а1., 2003, Ме111у1епе Ь1ие ак ап апШпа1апа1 адеШ, Кейох Керой. Уо1. 8, ρ. 272-275; Кепде1кйаикеп, 1., е1 а1., 2004, Рйагтасокшейс 1Шегасйоп оТ с111огос.|шпе апй те111у1епе Ь1ие сотЫпайоп адашй та 1апа, Еигореап 1оигпа1 оТ С1шка1 Рйагтасо1оду. Уо1. 60, р. 709-715). Малярия у людей вызывается одним из четырех видов простейших рода Р1актойшт: РТаШрагит, Р^йах, Ρ.ονа1е или Р.та1апае. Все виды передаются при укусе инфицированными женскими особями Апор11е1ек токцийо. Иногда передача возникает посредством переливания крови, трансплантации органов, общих игл или врожденно от матери к плоду. Малярия вызывает 300-500 миллионов заражений во всем мире и приблизительно 1 миллион смертей ежегодно. Однако устойчивость к лекарственным средствам - это главная проблема и это наиболее важно для РТаШрашт, вида, который служит причиной почти всех смертей, связанных с малярией. Лекарственные средства или комбинации лекарственных средств, которые в данный момент рекомендованы для профилактики малярии, включают хлорхинон/прогуанил гидрохлорид, мефлохин, доксициклин и примахин.
- 1 014552
МТС (под названием νίΐΌΚΙαΙ®. производства Βίοοηνίκίοη 1пс., Нью-Йорк) показал сильную вироцидную активность ίη νίΐτο. В частности. νίϊΌδΙαΙ® эффективен против вирусов. таких как ВИЧ и вирус Западного Нила. в лабораторных тестах. Вирус Западного Нила (νΝν) является. теоретически. серьезным заболеванием. поражающим центральную нервную систему. У большинства инфицированных людей могут не проявляться видимые симптомы или гриппоподобные симптомы. такие как лихорадка и головная боль. Примерно у одного из 150 могут быть обнаружены выраженные симптомы. включающие тремор. конвульсии. мышечную слабость. снижение зрения. онемение. паралич или кому. Как правило. \νΝν распространяется при помощи укуса инфицированным москитом. но может также распространяться через переливание крови. трансплантацию органов. грудное вскармливание или в течение беременности от матери к ребенку.
νίΐΌΚίαΙ® также в настоящее время находится в стадии клинических испытаний для лечения хронического гепатита С. Гепатит С является вирусной инфекцией печени. Вирус НСУ является главной причиной. обусловливающей острый гепатит и хроническую болезнь печени. включая цирроз и рак печени. НСУ передается в основном при непосредственном контакте с человеческой кровью. Большинство заражений. вызванных НСУ. во всем мире обусловливаются использованием непроверенной крови при переливании и повторное использование игл и шприцов. которые не были должным образом стерилизованы. Всемирная Организация Здравоохранения признала гепатит С глобальной проблемой здравоохранения. при этом примерно 3% мирового населения инфицировано НСУ. и оно варьируется в значительной мере по региону. Распространение в США составляет приблизительно 1.3% или приблизительно 3.5 миллионов человек. Население Египта приблизительно 62 миллиона человек. и в Египте наиболее высокое распространение гепатита С в мире. оцениваемое в более 20% от населения приблизительно в 62 миллиона человек.
МТС при комбинации со светом может предотвращать репликацию нуклеиновых кислот (ДНК или РНК). Плазма. тромбоциты и красные кровяные тела не содержат ДНК или РНК. Когда МТС проникает в компоненты крови. он пересекает стенки бактериальных клеток или мембрану вируса. затем входит во внутреннюю часть структуры нуклеиновой кислоты. При активации светом соединение затем связывается с нуклеиновой кислотой вирусных или бактериальных болезнетворных микроорганизмов. предотвращая репликацию ДНК или РНК. Благодаря тому. что МТС может инактивировать болезнетворные микроорганизмы. он обладает возможностью уменьшить риск передачи болезнетворных микроорганизмов. которые могут оставаться необнаруженными при тестировании.
Пероральные и парентеральные композиции МТС коммерчески доступны в Соединенных Штатах обычно под названием Иго1епе В1ие®.
Сущность изобретения
Один аспект изобретения относится к определенным соединениям. в частности к определенным соединениям 3.7-диамино-10Н-фенотиазина (ΌΑΡΤΖ). которые здесь описаны.
Другой аспект изобретения относится к композиции. включающей описанное здесь соединение ΌΑΡΤΖ и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции. включающей описанное здесь соединение ΌΑΡΤΖ и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Другой аспект изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции. включающий добавление соединения ΌΑΡΤΖ. которое здесь описано. и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу инверсии и/или ингибирования агрегации белка (например. белка тау. синуклеина. и т.д.). например агрегации белка. связанной с нейродегенеративным заболеванием и/или клинической деменцией. включающему контактирование белка с эффективным количеством соединения ΌΑΡΤΖ. которое здесь описано. Такие способы могут быть осуществлены ίη νίΐτο или ίη νίνο.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики болезненных состояний у субъекта. включающий введение указанному субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества соединения ΌΑΡΤΖ. которое здесь описано. предпочтительно в виде фармацевтической композиции.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению ΌΑΡΤΖ. которое здесь описано. для применения в способе лечения или профилактики (например. болезненного состояния) организма человека или животного при помощи терапии.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения ΌΑΡΤΖ. которое здесь описано. для получения лекарственного средства при лечении или профилактике болезненных состояний.
В одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой заболевание. связанное с агрегацией белков.
В одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой тауопатию. например нейродегенеративную тауопатию. например болезнь Альцгеймера.
- 2 014552
В одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой рак кожи, например меланому.
В одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой вирусное, бактериальное или протозойное болезненное состояние, например гепатит С, ВИЧ, вирус Западного Нила (^ЛУ) или малярию.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу инактивации болезнетворных микроорганизмов в образце (например, образце крови или плазмы), включающему стадию введения соединения ΌΑΡΤΖ, которое здесь описано, в образец и затем выдержку образца на свету.
Другой аспект настоящего изобретения относится к набору, включающему (а) описанное здесь соединение ΌΆΡΤΖ предпочтительно в виде фармацевтической композиции и в подходящем контейнере и/или в подходящей упаковке; и (Ь) инструкции по применению, например письменную инструкцию о том, как вводить соединение.
Как будет оценено специалистом в данной области техники, признаки и предпочтительные варианты осуществления одного из аспектов изобретения будут также относиться и к другому аспекту изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан график зависимости процентного содержания восстановленной формы (%) от времени (минуты) для каждого из трех соединений: В1 (МТС); В3 (Л,Л,Л',Л'-тетраметил-10Нфенотиазин-3,7-диамин бис-(гидрохлорид)) и В6 (Л.Л.Л'.Л'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3.7-диамин бис(гидройодид)), которая определена, используя поглощение при 665 нм.
На фиг. 2 показан график зависимости процентного содержания восстановленной формы (%) от времени (минуты) для каждого из трех соединений: В1, В3 и В6, которая определена, используя поглощение при 610 нм.
На фиг. 3А показано поглощение УФ/видимой части спектра образцов в виде водного раствора каждого их трех соединений: В1 (незаштрихованные кружки, максимум при 605 нм); В3 (незаштрихованные квадратики, максимум при 660 нм) и В6 (незаштрихованные треугольники, максимум при 660 нм) после 20 мин.
На фиг. 3В показано поглощение УФ/видимой части спектра образцов в виде водного раствора каждого их трех соединений: В1 (незаштрихованные кружки, максимум при 605 нм); В3 (незаштрихованные квадратики, максимум при 605 нм) и В6 (незаштрихованные треугольники, максимум при 605 нм) после 3 ч.
На фиг. 3С показано поглощение УФ/видимой части спектра образцов в виде водного раствора каждого их трех соединений: В1 (незаштрихованные кружки, максимум при 605 нм); В3 (незаштрихованные квадратики, максимум при 605 нм) и В6 (незаштрихованные треугольники, максимум при 605 нм) после 28 ч.
На фиг. 4 показана кристаллическая структура Л,Л,Л',Л'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидробромида).
На фиг. 5 показан вид с боку Л,Л,Л',Л'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис(гидробромида).
На фиг. 6 показана часть одной спиралевидной колонны молекул Л,Л,Л',Л'-тетраметил-10Нфенотиазин-3,7-диамин бис-(гидробромида) в кристалле.
Подробное описание изобретения
Метилтионин хлорид (МТС) (также известный как метиленовый синий (МВ); метилтионин хлорид; тетраметилтионин хлорид; 3,7-бис-(диметиламино)фенотиазин-5-ий хлорид; С.1. Основной синий 9; тетраметилтионин хлорид; 3,7-бис-(диметиламино)фенотиоцианит хлорид; Швейцарский синий;
С.1. 52015; С.1. 8о1уеп1 В1ие 8; анилиновый фиолетовый и иго1епе В1ие®) является низкомолекулярным (319,86), растворимым в воде трициклическим органическим соединением следующей формулы:
МТС
Метилтионин хлорид (МТС) (также известный как метиленовый синий), возможно самый хорошо известный фенотиазиновый краситель и редокс-индикатор, также использовался как оптический датчик биофизических систем, как интеркалятор в нанопористых материалах, как редокс-медиатор в фотоэлектрохимическом построении изображения.
МТС, фенотиазин-5-евую соль, можно условно рассматривать как окисленную форму, если рассматривать по отношению к соответствующему 10Н-фенотиазиновому соединению, Л,Л,Л',Л'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамину, который условно можно рассматривать как восстановленная форма:
- 3 014552
Известно, что восстановленная форма (лейкоформа) является нестабильной и полностью и быстро окисляется с получением соответствующей окисленной формы.
Мау и др. (Ат. 1. Се11 РЬ.у8ю1, 2004, Уо1. 286, р. 1390-1398) показал, что человеческие эритроциты последовательно восстанавливают и адсорбируют МТС; что МТС сам не адсорбируется клетками; что мембрану клетки пересекает восстановленная форма МТС; что скорость поглощения зависит от ферментов и что оба - МТС и восстановленный МТС - сконцентрированы в клетках (восстановленный МТС один раз выходит из равновесия, образуя МТС).
МТС и похожие лекарственные средства адсорбируются в кишечнике и поступают в кровоток. Неадсорбированное лекарственное средство просачивается вниз по пищеварительному тракту к дистальному отделу кишечника. Один важный побочный эффект представляет собой действие неадсорбированного лекарственного средства в дистальном отделе кишечника, например сенсибилизацию дистального отдела кишечника и/или антимикробное действие неадсорбированного лекарственного средства на флору в дистальном отделе кишечника, что ведет к диарее. По этой причине желательно минимизировать количество лекарственного средства, которое просачивается в дистальный отдел кишечника. При увеличении всасываемости лекарственного средства (например, при увеличении биодоступности лекарственного средства) доза может быть уменьшена и нежелательные побочные эффекты, такие как диарея, могут быть снижены.
Поскольку клетками адсорбируется восстановленная форма МТС, желательно вводить восстановленную форму. Это также уменьшит воздействие на скорость лимитирующей стадии ферментативного восстановления.
Исследователи обнаружили класс соединений, который можно также рассматривать как восстановленную форму, если рассматривать в отношении МТС, и которые удивительно и неожиданно стабильны. Соединения можно в связи с этим описать как стабилизированная восстановленная форма, например МТС.
Эти соединения сами по себе активны как лекарственные средства и могут также служить пролекарствами, давая после окисления соответствующие окисленные соединения (например, МТС), которые также активны, как лекарственные средства.
Один иллюстративный член этого класса соединений показан ниже
Другой иллюстративный член этого класса соединений показан ниже восстановленная форма
ДИ 6
Н1
К!
окисленная форма окисление
- 4 014552
Соединения.
В общем настоящее изобретение относится к определенным соединениям 3,7-диамино-10Нфенотиазина следующей формулы (обобщенно называемые здесь как соединения диаминофенотиазина и/или соединения ΌΆΡΤΖ):
где каждый из Я1 и Я9 независимо выбран из -Н, С1-4алкила, С2-4алкенила и галогенированного С1-4алкила;
каждый из Я37' и Я3715 независимо выбран из -Н, С1-4алкила, С2-4алкенила и галогенированного С1-4алкила;
каждый из К. ' ' и Я77В независимо выбрана из -Н, С1-4алкила, С2-4алкенила и галогенированного С1-4алкила;
каждая из НХ1 и НХ2 является независимо протонной кислотой; и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам.
Без ссылки на конкретную теорию, авторы настоящего изобретения полагают, что возможно, если не вероятно, что соединения существуют в следующей форме:
Несмотря на то что соединения ΌΆΡΤΖ сами по себе соли, они так же могут быть получены в виде смешанной соли (т.е. ΌΆΡΤΖ в комбинации с другими солями). Предполагается, что такие смешанные соли охвачены термином его фармацевтически приемлемые соли. Во всех случаях, за исключением оговоренных отдельно, упоминание конкретного соединения также включает его соли.
Соединения ΌΆΡΤΖ также можно получить в форме сольвата или гидрата. Термин сольват используют здесь в общепринятом смысле, относя его к комплексу растворенного вещества (например, соединения, соли соединения) и растворителя. Если растворитель представляет собой воду, сольват можно условно называть гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.д. Во всех случаях, за исключением оговоренных отдельно, упоминание конкретного вещества включает в себя его сольватные формы.
В одном варианте осуществления С1-4алкильные группы выбраны из линейных С1-4алкильных групп, таких как -Ме, -Εΐ. -πΡγ, -ιΡγ и -пВи; разветвленных Сз-4алкильных групп, таких как -ιΡγ, -1Ви, -&Ви и -1Ви; и циклических С3-4алкильных групп, таких как -сБг и -сВи.
В одном варианте осуществления С2-4алкенильные группы выбраны из линейных С2-4алкенильных групп, таких как -СН=СН2 (винил) и -СН2-СН=СН2 (аллил).
В одном варианте осуществления галогенированные С1-4алкильные группы выбраны из -СЕ3, СН2СЕ3 и -СЕ2СЕ3.
Группы Я1 и Я9.
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н, -Ме, -Εΐ или СЕ3.
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н, -Ме или -Εΐ.
В одном варианте осуществления Я1 и Я9 одинаковы.
В одном варианте осуществления Я1 и Я9 различные.
В одном варианте осуществления Я1 и Я9 независимо являются -Н.
В одном варианте осуществления Я1 и Я9 независимо являются -Ме.
В одном варианте осуществления Я1 и Я9 независимо являются -Εΐ.
Группы Я37' и Я37В.
Каждая из Я37' и Я37В независимо выбрана из -Н, С1-4алкила, С2-4алкенила и галогенированного С1-4алкила.
В одном варианте осуществления каждый из Я37' и Я3715 независимо выбран из С1-4алкила, С2-4алкенила и галогенированного С1-4алкила.
В одном варианте осуществления каждый из Я37А и Я37В независимо представляет собой -Ме, -Εΐ, -πΡγ, -пВи, -СН2-СН=СН2 или СЕ3.
В одном варианте осуществления каждый из Я37' и Я37В независимо представляет собой -Ме, -πΡγ, -пВи, -СН2-СН=СН2 или СЕ3.
В одном варианте осуществления каждый из Я37' и Я37В независимо представляет собой -Ме или -Εΐ.
В одном варианте осуществления Я37 ' и Я37В одинаковы.
- 5 014552
В одном варианте осуществления К3'' и К3МВ различны.
В одном варианте осуществления каждый из К3'' и К3ВВ независимо представляет собой -Ме.
В одном варианте осуществления каждый из К3'' и К3ВВ независимо представляет собой -Ей Группы К7'' и К7№
Каждая из К7'' и К7'В независимо выбрана из -Н, С1-4алкила, С2-4алкенила и галогенированного С1-4алкила.
В одном варианте осуществления каждый из К7'' и К7МВ независимо выбран из С1-4алкила, С2-4алкенила и галогенированного С1-4алкила.
В одном варианте осуществления каждый из К7'' и К7'В независимо является -Ме, -Е1. -пРг, -пВи, -СН2-СН=СН2 или СЕ3.
В одном варианте осуществления каждый из К7'' и К7МВ независимо является -Ме, -пРг, -пВи, -СН2-СН=СН2 или СЕ3.
В одном варианте осуществления каждый из К7'' и К7МВ независимо является -Ме или -Ей
В одном варианте осуществления К7'' и К7МВ одинаковы.
В одном варианте осуществления К7'' и К'В различны.
В одном варианте осуществления каждый из К7'' и К7МВ является независимо -Ме.
В одном варианте осуществления каждый из К7'' и К7МВ является независимо -Е1.
В одном варианте осуществления К3'' и К3'В и К7'' и К7МВ одинаковы.
В одном варианте осуществления К3'' и К3'В и К7'' и К7МВ определены в настоящем описании при условии, что по меньшей мере одна из К3'' и К3'В и К7'' и К7'В отлична от -Е1.
Необязательные условия.
В одном варианте осуществления соединение является соединением, как определено здесь, но при условии, что каждый из К3'' и К3'В и К7'' и К7'В отличен от -Е1.
В одном варианте осуществления соединение является соединением, как определено здесь, но при условии что если каждый К1 и К9 представляет собой -Н, тогда каждый из К3'' и К3'В и К7'' и К7МВ отличен от -Ей
Группы -'(К3'')(К3'В) и '(К7'')(К7'В).
В одном варианте осуществления каждый из К3'' и К3ВВ независимо представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил или галогенированный С1-4алкил;
каждый из К7'' и К7МВ независимо представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил или галогенированный С1-4алкил;
необязательно при условии, что по меньшей мере одна из К3'' и К3'В и К7'' и К7МВ отлична от -Е1.
В одном варианте осуществления каждый из К3'' и К3ВВ представляет собой независимо -Ме, -Е1, -пРг, -пВи, -СН2-СН=СН2- или СЕ3; каждый из К7'' и К ' представляет собой независимо -Ме, -Е1, -пРг, -пВи, -СН2-СН=СН2- или СЕ3; необязательно при условии, что по меньшей мере один из К3'' и К3'В, а также К7'' и К7'В отличен от -Е1.
В одном варианте осуществления каждый из К3'' и К3ВВ независимо представляет собой -Ме или -Е1;
каждый из К7'' и К 'В независимо представляет собой -Ме или -Е1;
необязательно при условии, что по меньшей мере одна из К3'' и К3'В, а также К7'' и К7'В отлична от -Е1.
В одном варианте осуществления группы '(К3'')(К3'В) и '(К7'')(К7МВ) одинаковые.
В одном варианте осуществления группы '(К3'')(К3'В) и '(К7'')(К7МВ) различные.
В одном варианте осуществления каждая из групп '(К3'')(К3'В) и '(К7'')(К7МВ) независимо выбрана из -'Ме2, -'Е12, -'(пРг)2, -'(Ви)2, -'МеЕ1, -'Ме(пРг) и '(СН2СН=СН2)2.
В одном варианте осуществления группы '(К3'')(К3'В) и '(К7'')(К7МВ) одинаковы и независимо выбраны из -ПМе2, -'Е12, -'(пРг)2, -'(Ви)2, -'МеЕ1, -'Ме(пРг) и '(СН2СН=СН2)2.
В одном варианте осуществления группы '(К3'')(К3'В) и '(К7'')(К7МВ) одинаковы и независимо выбраны из -'Ме2 и -Έί2.
В одном варианте осуществления группы '(К3'')(К3МВ) и '(К7'')(К7МВ) представляют собой -'Ме2'.
В одном варианте осуществления группы '(К3'')(К3'В) и '(К7'')(К7МВ) отличны от -'ей2.
В одном варианте осуществления каждая из групп '(К3'')(К3'В) и '(К7'')(К7'В) отлична от -'ей2.
Например, в одном варианте осуществления группы '(К3'')(К3'В) и '(К7'')(К7'В) одинаковы и выбраны из -ХМе.-, -'(пРг)2, -'(Ви)2, -'МеЕ1, -'Ме(пРг) и '(СН2СН=СН2)2.
Группы НХ1 и НХ2.
Каждая из НХ1 и НХ2 независимо является протонной кислотой.
Примеры протонных кислот включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты (например, НС1, НВг, Н1), азотная кислота (Н'О3), серная кислота (Н2§04), и органические кислоты, такие как угольная кислота (Н2СО3) и уксусная кислота (СН3СООН).
- 6 014552
В одном варианте осуществления каждая из НХ1 и НХ2 независимо является одноосновной кислотой.
В одном варианте осуществления каждая из НХ1 и НХ2 независимо является галогеноводородной кислотой (т. е. галогеноводородная кислота).
В одном варианте осуществления каждая из НХ1 и НХ2 независимо выбрана из НС1, НВг и ΗΙ.
В одном варианте осуществления НХ1 и НХ2 одинаковые.
В одном варианте осуществления НХ1 и НХ2 различные.
В одном варианте осуществления НХ1 и НХ2 одинаковые и независимо выбраны из НС1, НВг и ΗΙ. В этом случае соединение (соединение диаминофенотиазина) может быть удобно названо как диаминофенотиазин бис-(галогеноводородная) соль.
В одном варианте осуществления каждая из НХ1 и НХ2 является НС1. В этом случае соединение может быть удобно названо как диаминофенотиазин бис-(гидрохлоридная) соль.
В одном варианте осуществления каждая из НХ1 и НХ2 является НВг. В этом случае соединение может быть удобно названо как диаминофенотиазин бис-(гидробромидная) соль.
В одном варианте осуществления каждая из НХ1 и НХ2 является Н1. В этом случае соединение может быть удобно названо как диаминофенотиазин бис-(гидройодидная) соль.
Некоторые предпочтительные комбинации.
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо представляет собой -Н, -Ме или -Εΐ и каждая из групп Ы(Я3НА)(Я3НВ) и Ы(ЯЖА)(ЯЖВ) независимо является -ИМе2 или -ΝΕΐ2.
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н, -Ме или -Εΐ и каждая из групп ЩЯЖА)(ЯЖВ) и ЩЯЖА)(ЯЖВ) независимо является -NМе2.
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н и каждая из групп ЩЯЖА)(ЯЖВ) и ЩЯЖА)(ЯЖВ) независимо является -NМе2 или -ΝΕΐ2.
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н и каждая из групп ЩЯЖА)(ЯЖВ) и ЩЯЖА)(ЯЖВ) независимо является -NМе2.
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н, -Ме или Εΐ;
каждая из групп ЩЯЖА)(ЯЖВ) и ЩЯЖА)(ЯЖВ) независимо является -NМе2 или -ΝΕΐ2 и каждая из НХ1 и НХ2 независимо выбрана из НС1, НВг и Н1.
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н, -Ме или Εΐ;
каждая из групп ЩЯЖА)(ЯЖВ) и ЩЯЖА)(ЯЖВ) независимо является -ХМе2 и каждая из НХ1 и НХ2 независимо выбрана из НС1, НВг и Н1.
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н;
каждая из групп ЩЯЖА)(ЯЖВ) и ЩЯЖА)(ЯЖВ) независимо является -ХМе2 или -ΝΕΐ2 и каждая из НХ1 и НХ2 независимо выбрана из НС1, НВг и Н1.
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н;
каждая из групп ЩЯЖА)(ЯЖВ) и ЩЯЖА)(ЯЖВ) независимо является -ХМе2 и каждая из НХ1 и НХ2 независимо выбрана из НС1, НВг и Н1.
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н;
каждая из групп ЩЯЖА)(ЯЖВ) и ЩЯЖА)(ЯЖВ) независимо является -ХМе2 и каждая из НХ1 и НХ2 является НС1
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н; каждая из групп ЩЯЖА)(ЯЖВ) и ЩЯЖА)(ЯЖВ) независимо является -ХМе2 и каждая из НХ1 и НХ2 является НВг
- 7 014552
В одном варианте осуществления каждый из Я1 и Я9 независимо является -Н; каждая из групп Ν(Κ3ΝΑ)(Κ3ΝΒ) и Ν(Κ7ΝΑ)(Κ7ΝΒ) независимо является -ЫМе2 и каждая из НХ1 и НХ2 является ΗΙ.
Изотопный состав.
В одном варианте осуществления один или более атомов углерода соединения - это 11С, 13С или 14С.
В одном варианте осуществления один или более атомов углерода соединения - это 11 С.
В одном варианте осуществления один или более атомов углерода соединения - это 13С.
В одном варианте осуществления один или более атомов углерода соединения - это 14С.
В одном варианте осуществления один или более атомов азота соединения - это 15Ν.
В одном варианте осуществления один или более или все атомы углерода одной, или более, или всех групп ЯЖА, Я3№, Я™А, Я7№, Я1, Я9 и Я10 - это 11С (или 13С; или 14С).
В одном варианте осуществления один или более или все атомы углерода одной, или более, или всех групп ЯЖА, Я3№, Я™А и Я7№ - это 11С (или 13С; или 14С).
В одном варианте осуществления группы -Ы(ЯЖА)(Я3Ж) и ^Я™А)(Я7Ж) одинаковые и являются -Ν(11ΟΗ3)2; или -Ν(13ΟΗ3)2; или -Ν(14ΟΗ3)2.
Совместимые комбинации.
Все совместимые комбинации вариантов осуществления, описанные выше, подробно описаны в настоящем описании, как если бы каждая комбинация была бы конкретно и индивидуально описана.
Некоторые предпочтительные варианты осуществления.
В одном варианте осуществления соединение выбрано из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.
1 Ме' '‘Ме НС1 НС1
2 НС1 НС1
3 НС1 НС(
- 8 014552
4 п-Ви п-ви О ί Хп-Ви п-Ви НС1 ИС1
ид
Г V
НС1
5 ]аллил 1 аллил ид Ή ид аллил аллил НС1
-
6 ''Ν'> ΓΉ НС1
-М ^3^ ид х .-Ме Νί 4Εί НС1
Η Ί
7 Иг Г4! НС1
-Ц1 ид > ^Ме Ьк „ п НС1
Ме Ί* Ме
8 га ,,Ν. η НС1
Меж Ме -М 'З^ ид Мв К'Ме НС1
— И Е1
9 Γιί ,,Ν^ ΙΊ НС1
Ме·. . Ж Ме ид ,-Ме %е _ НС1
- 9 014552
10 — еХ Ме О 5 Ме 5 ч „ΕΙ Ί< Е1 НС1 НС1
¥
11 еХ ά 5 Εΐ НС1 НС1
— <?>=, ΐ
12 А НС1
Ме^ , Ме кд А х ч хМе Νζ Ме НС1
V
13 ДД - ых да НС1
,3СН.^ * м СНз- -М и ч Хисн3 Д 3 ”снг НС1
Ме Ме
14 А А НС1
13СН3^ сн> V и ч Ц’СНз N 3 Ч,3СН3 НС1
—1
В одном варианте осуществления соединение выбрано из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.
15 3Ν 3 Ме Ме НВг НВг
16 НВг НВг
17 Г * ’ ^АДДД<;; НВг НВг
18 η-ВХ Хп-Ви НВг НВг
19 N аллил^ ''-аллил НВг НВг
- 10 014552
20 “Ч'' ΕΚ о ο π . ^Ме Νί Εί НВг НВг
21 гА 'β а НВг
Μβ^ х -¼^ , ,Μβ НВг
п-Ргх Ν^. π-Ργ
Г Ме ν Ме —
22 Л ^Гк Δ НВг
Ме., . ЧИ- ,Μβ НВг
->-Ν Νζ
Ме Ме
Εί V ΕΙ
23 га Π НВг
ЧЛ Μ- ν >Ме НВг
А ьк
Ме Ме
Ме V Μθ *“
24 А ιίη НВг
ч> Μ- ζ·Ε1 ч НВг
а Εί
25 Γιί ΧΝ> Δ НВг
-М Μ НВг
еЧ χε^ ч
ь -1
26 р ν СЦ Ме^АЛ^ЛЛ^ Ме Ме НВГ НВГ
27 ” ΐ уууч. ,3°Η3-ν ДаДА/сн, ”сн< ',эсн3 НВг НВГ
28 Ме γ Ме ”СН3^ хСЗС /С.А-. >4 сна ’3СН3 НВГ НВг
- 11 014552
В одном варианте осуществления соединение выбрано из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.
29 V ГТ ϊ 1 Мех Ήχ АА ,-Ме Ме Ме ΗΙ ΗΙ
30 >ТХ5Х1,гв ΗΙ ΗΙ
31 ΠΓ> п-Рг 7 хП-Рг %-Рг ΗΙ ΗΙ
О ^8^ О
V
32 ^Νχ ГА ΗΙ
η-Βικ х тз ^п-Ви ΗΙ
п-Ви''М %-Ви
V п
Ах чч ΗΙ
33 аллилч , О М х аллил н<
,ζΝ аллил аллил
— Ί1 Ί
34 ГД А ГА ΗΙ
-Ч^А ча- ,,-Ме ΗΙ
,Ν Εΐ^ 5 ГК
Е1
Ч1 ~~
35 А ^Νχ η х.^Ме ΗΙ
Ме., . -ЧА1 ч^а ΗΙ
N4.
η-ρΥ п-Рг
Ме ν Ме Ί
36 Л ΧΊ А ΗΙ
Μθχ дд хД- χ,χΜθ ΗΙ
,Ν Ν4
Ме
- 12 014552
37 Ме ά 5 5 Ме ΗΙ ΗΙ
[—
Ме ν Ме
,Ν. Α ΗΙ
зе 1 ( 1
ΕΚ χ АД '...-'Ε1 ΗΙ
δ κ
Ει ΕΙ
I—
—
7
Α ΗΙ
зе ί 1 ] 1
-..А ΗΙ
8
ЕГ ΕΙ
υ
Г_
7
ΖΝ-, -Άι ΗΙ
40 Ί 1
Α® ΗΙ
χΝ Ν·^
Ме
X
Г-“ —>
7
Α- ΗΙ
41 А? << υ >5СН3 ΗΙ
сну Ήη,
—1
Μθ 7 Μθ
Α Α ΗΙ
42 13СНэх υ '-..-''Ύη, ηι
'-сн 3
—5
Чистота.
Соединения ΌΆΡΤΖ по настоящему изобретению можно удобно описать как соединения, существующие в стабилизированной восстановленной форме. Окисление соединений (например, аутоокисление) дает соответствующую окисленную форму. Таким образом, возможно, если не постоянно, композиции, содержащие соединения ΌΆΡΤΖ по настоящему изобретению, будут содержать в качестве примеси, по меньшей мере, немного соответствующего окисленного соединения.
Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям ΌΆΡΤΖ, которые здесь описаны, по существу, в очищенной форме и/или в форме, по существу, свободной от примесей (например, соответствующее окисленное соединение, другие примеси).
В одном варианте осуществления, по существу, очищенная форма составляет по меньшей мере 50 вес.% чистоты, например по меньшей мере 60 вес.% чистоты, например по меньшей мере 70 вес.% чистоты, по меньшей мере 80 вес.% чистоты, например по меньшей мере 90 вес.% чистоты, по меньшей мере 95 вес.% чистоты, например по меньшей мере 97 вес.% чистоты, по меньшей мере 98 вес.% чистоты, например по меньшей мере 99 вес.% чистоты.
В одном варианте осуществления примеси присутствуют не более чем 50 вес.%, например не более чем 40 вес.%, например не более чем 30 вес.%, например не более чем 20 вес.%, например не более чем 10 вес.%, например не более чем 5 вес.%, например не более чем 3 вес.%, например не более чем 2 вес.%, например не более чем 1 вес.%.
Продукт, описываемый способом его получения.
В одном варианте осуществления соединение ΌΆΡΤΖ представляет собой соединение, которое получено при помощи или получаемое при помощи способа, описанного здесь.
- 13 014552
Химические синтезы.
Здесь описаны способы химического синтеза соединений Ό'ΡΤΖ по настоящему изобретению. Эти и/или другие хорошо известные способы могут быть модифицированы и/или приспособлены известными путями для облегчения синтеза дополнительных соединений Ό'ΡΤΖ в объеме настоящего изобретения.
Например, подходящий фенотиазин может быть превращен в соответствующий
3,7-динитрофенотиазин, например используя нитрит натрия и уксусную кислоту и хлороформ. Кольцевую аминогруппу затем можно защитить, например, в виде ацетата, например, используя уксусный ангидрид и пиридин. Нитрогруппы затем могут быть восстановлены до аминогрупп, например, при использовании хлорида олова(11) в этаноле. Затем аминогруппы могут быть замещены, например дизамещены, например замещены двумя метильными группами, например с использованием метилйодида, гидроксида натрия, ДМСО и тетра-н-бутиламмоний-бромида. Затем можно снять защиту с аминогруппы, например 7-ацетильная группа может быть удалена, например при использовании концентрированной водной соляной кислоты. Затем получают соответствующую соль, например, используя концентрированный водный раствор соляной кислоты, например, во время снятия защитной группы. Пример такого способа показан на схеме 1.
Схема 1
Ме1, НаОН, ОМЗО, (пВиЦЧВт
Таким образом, другой аспект изобретения предусматривает способ получения соединения
где каждая НХ1 и НХ2 является НС1), включающий стадию (νί) образование соли (8Р).
В одном варианте осуществления способ включает стадии:
(ν) снятие защиты кольцевой аминогруппы (ΌΡ) и (νί) образование соли (8Р).
В одном варианте осуществления способ включает стадии:
(ίν) замещение аминогруппы ('§);
необязательно, (ν) снятие защиты кольцевой аминогруппы (ΌΡ) и (νί) образование соли (8Р).
В одном варианте осуществления способ включает стадии:
(ΐϊϊ) восстановление нитрогруппы (7Я);
(ίν) замещение аминогруппы ('§);
(ν) снятие защиты кольцевой аминогруппы (ΌΡ) и (νί) образование соли (8Р).
В одном варианте осуществления способ включает стадии: необязательно, (ίί) защиту кольцевой аминогруппы (АР);
(ΐϊϊ) восстановление нитрогруппы (7Я);
(ίν) замещение аминогруппы ('§);
(ν) снятие защиты кольцевой аминогруппы (ΌΡ) и (νί) образование соли (8Р).
В одном варианте осуществления способ включает стадии: нитрование (70);
защиту кольцевой аминогруппы (АР);
(ΐϊϊ) восстановление нитрогруппы (7Я);
- 14 014552 (ίν) замещение аминогруппы (А8);
(ν) снятие защиты кольцевой аминогруппы (ЭР) и (νί) образование соли (8Е).
В одном варианте осуществления стадии выполняют в перечисленном порядке (т.е. любая стадия в списке выполняется одновременно или последовательно после предыдущей стадии в списке).
В одном варианте осуществления стадию (ν) снятия защиты кольцевой аминогруппы (ЭР) и стадию (νί) образования соли выполняют одновременно (т.е. в одну стадию).
В одном варианте осуществления стадия нитрования (N0) представляет собой:
(ί) нитрование (N0), где 10Н-фенотиазин превращают в 3,7-динитро-10Н-фенотиазин, например
5
В одном варианте осуществления нитрование выполняют, используя нитрит, например нитрит натрия, например нитрит натрия с уксусной кислотой и хлороформ. В одном варианте осуществления К10 представляет собой Н.
В одном варианте осуществления стадия защиты кольцевой аминогруппы (АР) представляет собой: (ίί) защиту кольцевой аминогруппы (АР), где кольцевую аминогруппу (-ΝΗ-) 3,7-динитро-10Нфенотиазина превращают в защищенную кольцевую аминогруппу (-NНρгοί), например
В одном варианте осуществления кольцевую аминогруппу защищают ацетатной группой, например используя уксусный ангидрид, например используя уксусный ангидрид и пиридин.
В одном варианте осуществления стадия восстановления нитрогруппы (ΝΚ) представляет собой: (ΐϊϊ) восстановление нитрогруппы (ΝΚ), где каждую из нитрогрупп (-Ν02) защищенного
3,7-динитро-10Н-фенотиазина превращают в аминогруппу (-ΝΗ2), например
В одном варианте осуществления восстановление нитрогруппы может быть осуществлено с использованием, например, хлорида олова (II), наприме, хлорид олова (II) в этаноле.
В одном варианте осуществления стадия замещения аминогруппы (А8) представляет собой:
(ίν) замещение аминогруппы (А8), где каждую из аминогрупп (-ΝΗ2) защищенного 3,7-диамино10Н-фенотиазина превращают в дизамещенную аминогруппу, например
В одном варианте осуществления замещение аминогруппы выполняют, используя алкилгалогенид, например алкилйодид, например метилйодид, например метилйодид с гидроксидом натрия, ДМСО и третра-н-бутиламмоний бромид.
В одном варианте осуществления стадия снятия защиты кольцевой аминогруппы (ЭР) представляет собой:
(ν) снятие защиты кольцевой аминогруппы (ЭР), где защитную группу, Крго!, удаляют, например
2а
В одном варианте осуществления снятие защиты кольцевой аминогруппы может быть выполнено при использовании кислоты, например хлористо-водородной кислоты, например концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты.
- 15 014552
В одном варианте осуществления стадия представляет собой:
(νί) образование соли (8Ρ), где соответствующая соль образована, например
В одном варианте осуществления образование соли может быть выполнено при использовании кислоты, например при использовании хлористо-водородной кислоты, например концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты.
В одном варианте осуществления стадии снятия защиты кольцевой аминогруппы и образования соли выполнены одновременно (т.е. как одна стадия), например соединение (1) образуется из соединения (2) в одну стадию.
В другом подходе подходящий тионин хлорид (например, метилтионин хлорид, МТС, также известный как метиленовый синий) превращают в соответствующий галогенид, например, при помощи реакции с йодидом калия, например водным раствором йодида калия. Образовавшийся тионин йодид затем восстанавливают, например, этилйодидом и этанолом, с образованием соответствующей соли. Подобный способ описан в Огс\у. Η.Ό.Κ и Нсаб, Ρ.8.Η., Осптабтсх οί Мс111у1спс-В1ис. 1оитпа1 οί 1Пс С11С1шса1 8ос1с1у. 1933, р. 248-253. Пример такого способа показан на схеме 2.
Таким образом, другой аспект изобретения относится к способу получения соединения
где К1, К9, Κ3ΝΑ, Κ3ΝΒ, Κ7ΝΑ, НХ1 и НХ2 определены выше (например, где каждая НХ1 и НХ2 является ΗΙ), включающий стадию (ίί) восстановления и образования йодистой соли (ΚΙ8Ρ).
В одном варианте осуществления способ включает стадии:
(ί) обмен йодида (ΙΕ) и (ίί) восстановление и образование йодистой соли (ΚΙΡ8).
В одном варианте осуществления стадии выполняют в перечисленном порядке (т. е. любая стадия в списке выполнена в то же самое время или последовательно после предыдущей стадии в списке).
В одном варианте осуществления стадия обмена йодида (ΙΕ) представляет собой:
(ί) обмен йодида (ΙΕ), где соль 3,7-ди(дизамещенный амино)тионина превращают в соответствующий 3,7-ди(дизамещенный амино)тионин йодид, например где Υ- представляет собой отрицательный противоион, например галогенид, например хлорид или бромид:
В одном варианте осуществления обмен йодида (ΙΕ) достигают при помощи реакции с йодидом калия, например водным раствором йодида калия.
- 16 014552
В одном варианте осуществления стадия восстановления и образования йодистой соли (Я18Т) представляет собой:
(ίί) восстановление и образование йодистой соли (Я18Т), где 3,7-ди(дизамещенный амино)тионин йодид восстанавливают и превращают в соответствующее соединение 3,7-диамино-10Н-фенотиазин йодида, например
ΗΙ
Н1
В одном варианте осуществления восстановление и образование йодистой соли (Я18Т) достигают при помощи реакции с этилйодидом, например этилйодидом и этанолом.
При другом подходе подходящую тиониновую соль, например этилтионин полухлорид цинка, одновременно восстанавливали и защищали кольцевую аминогруппу, например, при помощи реакции с фенилгидразином, этанолом, уксусным ангидридом и пиридином. Соответствующая соль затем может быть получена, например, при использовании концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты, например, одновременно со снятием защитной группы. Пример такого способа проиллюстрирован на схеме 3.
Схема 3
С10 0.5 2пС1г
I Εί '3·
I Е(
НС1
Таким образом, другой аспект изобретения предусматривает способ получения соединения
3,7-дамино-10Н-фенотиазина (ΌΑΡΤΖ) следующей формулы:
НХ
ΗΙ), включающий стадию (ίν) образования соли (8Т).
В одном варианте осуществления способ включает стадии:
(ίίί) снятие защиты кольцевой аминогруппы (ΌΡ);
(ίν) образование соли (8Т).
В одном варианте осуществления способ включает стадии:
(ίί) защиту кольцевой аминогруппы (АР);
(ίίί) снятие защиты кольцевой аминогруппы (ΌΡ) и (ίν) образование соли (8Т).
В одном варианте осуществления способ включает стадии:
(ί) восстановление (ΚΕΌ);
(ίί) защиту кольцевой аминогруппы (АР);
(ίίί) снятие защиты кольцевой аминогруппы (ΌΡ) и (ίν) образование соли (8Т).
В одном варианте осуществления стадии выполнены в перечисленном порядке (т.е. любую стадию в списке выполняют одновременно или последовательно после предыдущей стадии в списке).
В одном варианте осуществления стадию (ί) восстановления (ΚΕΌ) и стадию (ίί) защиты кольцевой аминогруппы (АР) выполняли одновременно (т.е. в одну стадию).
- 17 014552
Например, в одном варианте осуществления комбинированные стадии восстановления (ΚΕΌ) и защиты кольцевой аминогруппы (АР) представляют собой:
(ί) восстановление (ΚΕΌ) и защиту кольцевой аминогруппы (АР), где соль 3,7-ди(дизамещенный амино)тионина восстанавливали с получением соответствующего 3,7-ди(дизамещенный амино)-10Нфенотиазина и кольцевую аминогруппу (-ΝΗ-) 3,7-ди(дизамещенного амино)-10Н-фенотиазина превращали в защищенную кольцевую аминогруппу (-Крго1) с получением соответствующего защищенного
3,7-ди(дизамещенный амино)-10Н-фенотиазина, например
В одном варианте осуществления Υ- представляет собой С1-.
В одном варианте осуществления объединенные стадии восстановления (ΚΕΌ) и защиты кольцевой аминогруппы (АР) выполняли, используя фенилгидразин и уксусный ангидрид, например фенилгидразин, этанол, уксусный ангидрид и пиридин.
В одном варианте осуществления стадии (ш) снятия защиты аминогруппы (ЭР) и (ίν) образования соли (8Е) выполняли одновременно (т.е. в одну стадию).
Например, в одном варианте осуществления объединенные стадии снятия зашиты кольцевой аминогруппы (ЭР) и образования соли (8Е) представляют собой:
(ίί) снятие защиты аминогруппы (ЭР) и образования соли (8Е), где защитную группу защищенного
3,7-ди(дизамещенного амино)-10Н-фенотиазина снимали с получением 3,7-ди(дизамещенный амино)10Н-фенотиазина и образовалась соответствующая соль, например
В одном варианте осуществления объединенные стадии снятия защиты аминогруппы (ЭР) и образования соли (8Е) могут быть выполнены при использовании кислоты, например, хлористо-водородной кислоты, например концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты.
В аналогичном подходе соответствующий тионин хлорид (например, метилтионин хлорид, этилтионин хлорид) сначала восстанавливали и ацилировали с получением соответствующего 1-(3,7-бис-диметиламинофенотиазин-10-ил)этанона, например, при помощи реакции с гидразином (ΝΗ2ΝΗ2), метилгидразином (МеNНNН2) или боргидридом натрия (№1ВН4) и уксусным ангидридом ((СН3СО)2О), например, в присутствии подходящего основания, например пиридина (С5Н5Х), или основания Хенинга (диизопропилэтиламин, С8Н19Х), например, в подходящем растворителе, например этаноле или ацетонитриле. В восстановленном и ацилированном соединении затем снимали защитную группу (путем удаления ацетильной группы), например, при помощи реакции с подходящей галогеноводородной кислотой, например хлористо-водородной кислотой или бромисто-водородной кислотой, в подходящем растворителе, например этаноле, или необязательно, при добавлении подходящего эфира, например диэтилового эфира.
Композиции.
Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей соединение ^АΡΤΖ, которое здесь описано, и фармацевтически подходящему носителю или разбавителю.
Применения.
Инверсия и/или ингибирование агрегации белка.
Одним аспектом изобретения является применение соединения ^АΡΤΖ, которое здесь описано, для регулирования (например, инверсии и/или ингибирования) агрегации белка, например агрегации белка, связанного с нейродегенеративным заболеванием и/или клинической деменцией. Агрегация может осуществляться ш νίΐΐΌ или ш νί\Ό и может быть связана со степенью заболевания, как обсуждено ниже.
Таким образом, один аспект изобретения относится к способу регулирования (например, инверсии и/или ингибирования) агрегации белка, например агрегации белка, связанного с нейродегенеративным заболеванием и/или клинической деменцией, включающим контактирование белка с эффективным количеством соединения ^АΡΤΖ, которое здесь описано. Способ может быть выполнен ш νίίΐΌ или ш νί\Ό.
Аналогично, один аспект изобретения относится к способу регулирования (например, инверсии и/или ингибирования) агрегации белка в мозге млекопитающего, агрегация которого ассоциирована с болезненным состоянием, которое здесь описано, лечением, включающим стадию введения указанному млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, профилактически или терапевтически эффек
- 18 014552 тивного количества соединения ПАРТУ, которое здесь описано, т.е. ингибитора указанной агрегации.
Способы лечения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, профилактически или терапевтически эффективного количества описанного здесь соединения ΌΆΡΤΖ предпочтительно в форме фармацевтической композиции.
Применение в способах терапии.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению ^ΆΡΤΖ, которое здесь описано, для применения в способе лечения (например, болезненного состояния) человеческого тела или тела животного при помощи терапии.
Применение при получении лекарственных средств.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения ^АΡΤΖ, которое здесь описано, при получении лекарственного средства для применения в лечении (например, болезненного состояния).
В одном варианте осуществления лекарственное средство включает соединение ^ΆΡΤΖ.
Болезненные состояния, которые можно лечить, болезни, связанные с агрегацией белков.
Соединения ^ΆΡΤΖ по настоящему изобретению применимы для лечения или профилактики болезней, связанных с агрегацией белков.
Таким образом, в одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой болезнь, связанную с агрегацией белков, и, например, лечение осуществляется некоторым количеством соединения ^АΡΤΖ, которое здесь описано, достаточным для ингибирования агрегации белка, ассоциированного с указанным болезненным состоянием.
В общем агрегация белка представляет собой агрегацию, которая возникает из индуцированного конформационного полимеризационного взаимодействия, т.е. агрегацию белка, при которой конформационное изменение белка или в его фрагменте вызывает образование матрицы связывания и агрегацию последующих (предшествующих) молекул белка самораспространяющимся образом. После начала нуклеации может произойти агрегационный каскад, который включает индуцированную конформационную полимеризацию последующих молекул белка, ведущий к образованию фрагментов токсичного продукта в агрегатах, которые, по существу, устойчивы к дальнейшему протеолизу. Агрегаты белков, образованные таким образом, считаются проксимальной причиной болезненных состояний, проявляющихся как нейродегенерация, клиническая деменция и другие патологические симптомы.
В следующей таблице представлен список различных агрегирующих белков, связанных с болезнью, и соответствующие заболевания, связанные с агрегацией белков.
- 19 014552
Заболевания г связанные с агрегацией белков
Белок Заболевание Агрегационные домен и/или мутации Размер субъединицы фибрилы Ссылка
Нейроде .генеративные заболевания
Прионный белок Прионные заболевания На следственные и спорадичные формы 27 Рги51п$г (1998)
(Болезнь Кройцфельдта- Якобса (СПО), ηνΟΠϋ, летальная семейная асомния, Синдром Герстмана- Страуселера-Шейкера, Куру) РгР-27-30; многочисленные мутации
Фибриллогенные домены: ИЗ120, 178-191, 202-218 СазаеС и др. (1992)
Белок тау Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, лобно-височная дименция с паркинсонизмом сцепленная с 17 хромосомой (ЕТБР17), СВП, церебральный паркинсонизм, Болезнь Пика, паркинсонизм с деменцией комплекса Гуама Наследственные и спорадичные формы 10-12 НхзсМк и др, (1988)
Усеченный тау (тубулинсвязывающий домен) 297-391
- 20 014552
Мутации в тау при лобновисочной деменции с паркинсонизмом сцепленной с 17 хромасомсй НиССоп и др. (1998)
Множественные мутации в пресенилиновых белках СгесЪ и др. 12000}
Хантингтин Болезнь Хантингтона Ν-концы белка с расширенными глутаминовыми повторами 40 С1Г1д11а и др. (1997}
Атаксины (1, 2, 3, 7) Спиноцеребральные атаксии (5СА 1, 2Г 3, 7) Белки с расширенными глутаминовыми повторами Раи15оп и др. (1999)
Атрофии Атрофия 0епЪагиЬгора111с1с>1иу этап Белки с расширенными глут ами н овыми повторами Раи1зоп и др. (1999}
Андрогеновый рецептор Спинальная и бульбарная мышечная атрофия Белки с расширенными глутаминовыми повторами Раи1$оп и др. (1999)
Нейросер- пин Семейная энцефалопатия с нейрональными включениями тельцами Нейросерпин 549Р, 352К 57 РаУ1з и др.
сс- Синуклеин Болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, множественная системная атрофия Наследственные и спорадичные формы 19 5рИ1апϋϊηΐ и др. (1998}
- 21 014552
А53Т, АЗОР в редких аутосомных доминантых РЕ> семействах Ро1утегорои1оз и др. (1997}
Цистатин С Врожденная церебральная вазопатия (Исландская) Нистатин С С меньше чем 10 звеньями; Ь68<2 12-13 АЬгаИатзоп и др. (1992)
Супероксид дисмутаза 1 Амиотрофический боковой склероз Мутации 8001 ЗНцЬаба и др. (19967
Не ^ейрС'дегуяератмвные заболевания
Гемоглобин Серповидная анемия Бета-цепь гемоглобина (5) Сагге! ί СоорГи (1998}
Гемолиз Внутриклеточных телец Множественные мутации
Серпины Недостаточность огантитрипсина (эмфизема, циррозы) Мутации Ьотаз и др. (1992)
Недостаточность антитромбина (тромбоэмболическа я болень) Мутации СаггеИ ί СоорРи (1998)
Недостаточность ингибитора С-1 (отек Квинке) Мутации СаггеИ 4 СоорСи (1998)
Легкая цепь имунсглобулина Плазмоклеточная дискрозия (первичный системный АЬ амилоидоз) Легкая цепь или фрагменты 0,5-25 КезСедтагк. и др. (1985)
- 22 014552
Сывороточный амилоид А Реактивный, вторичный системный АА амилоидоз Фрагмент 7€ остатка (критические остатки 2-12) 4,5-7,5 ИезРегтаг к и др. (1985)
Хроническое воспалительное заболевание
Транстиретин Семейная амилоидная лолинейропатия (системная; ΕΑΡ I) Тетрамер распадающийся на конформационные, мономерные части 10-14 Сиебау- 55ОП и др. (1991)
Многие мутации (некоторые не связаны с амилоидом; несколько различных типов заболеваний)
Старческий амилоидоз сердца Нормальный транстиретин 10-14 Сизбауззоп и др. <1991}
Гельсолин Семейный амилоидоз финского типа (ГАР IV) Ο187Ώ, приводящий к непроцессированному 173- 225/243 (критические остатки 132-192) 9,5 Маигу (< Ваитапп (1990)
¢2- ыикроглооулин Гемодиализный амилоидоз £2-микроглобулин 12-25 Согеую и др. (1985)
Амилоидоз простаты
Аполипопротеин ΑΙ Семейная амилоидная пФлинейропатия (системная; РАР III) М-концевые 83-93 остатки; С26Н, Ю50К, ЬбОР 9 Βοοΐίι и Др. (1997)
- 23 014552
Лизоцим Семейный внутриполостный амилоидоз Лизоцим или фрагменты {с или без Ι56Τ, О67Н) 14 Реруз и ДР- (1993)
Амилин (обособленная часть амилоидного полипептида) Сахарный диабет II типа (МЮОМ) Фрагменты (критическое ядро 20-29); нет мутаций 3, 9 КезСеггпагк и др- (1990)
а-цепь фибриногена Врожденный амилоидоз почки Фрагменты фибриногена 7-10 иет1сЬ1 и лр. (1992)
Прокалцитонин Медуллярная кардинома щитовидной железы Фрагметы калцитонина 3,4 £1е7Геп и др. (1976)
Атриальный натрийуретический фактор Амилоидоз сердца ΑΝΓ, нет мутаций 3,5 ТоНапззоп и др. (1987)
Инсулин Амилоидоз в местах инъекций инсулин 01зсНе и др* (1988)
Другие белки, образующие амилоид (2.П νΐϋΓΟ) Другие белки СЬ111 и др. (1999)
Ссылки к вышеупомянутой таблице.
АЬгайатхои, М., 1оихбо!йт, 8., О1аЕххои, I. & СтиЬЬ, А. (1992). Нетебйату сухЕИт С ату1о1б аидюраШу 1беибДсабои о£ !йе б1хеахе-саихтд ти1айои апб хресШс б1адиох1х Ьу ро1утегахе сйаш геасйои Ьахеб аиа1ух1х. Нитаи Сеиейсх 89, 377-380.
Воо1к Ό.Κ., 8иибе, М., Ве11о1к V., КоЬтхои, С.У., Ни!сй1ихои, XV. к, Егахег, Р.Е., На^кшх, Ρ.Ν., ОоЬхои, С.М., КабГотб, 8.Е., В1аке, С.С.Е. & Рерух, М.В. (1997). 1пх1аЬ1111у, ии£о1бтд апб аддтедайои о£ йитаи 1ухохуте уапаи!х иибебутд ату1о1б ДЬгШодеиех1х. №11иге 385, 787-793.
Сагге11, О'. & Соор!и, В. (1998). СоиЕогта!юиа1 сйаидех апб б1хеахе - хетршх, рпоих аиб Акйеппег'х. Ситтеи! Ор1шои ίη 81гис!ига1 Вю1оду. 8, 799-809.
Сййт, Е., 'еЬх!ег, Р., Таббе1, Ν., С1агк, А., 8!аЕаш, М., Кашрош, С. & ОоЬхои, С. (1999). Пех1дшид сопбкопх Гог 1и νίΙΐΌ ГогтаБоп оГ ату1о1б рго!оП1атеп1х аиб ПЬгбх. Ргосеебшдх оГ !йе №1йопа1 Асабету оГ 8с1еисех, И8А. 96, 3590-3594.
Схеск С., Тгетр, С. & Ргаб1ег, Ь. (2000). Ртехешйих аиб А1хйеипег'х б1хеахе: Ыо1од1са1 Гипсбопх аиб ра!йодешс шесйашхшх. Ргодгехх ш №игоЬю1оду. 60, 363-384.
Оау18, К.Ь., 8йптр!ои, А.Е., Но1ойаи, Р.О., Вгабхйате, С., Ее1д1ш, Ό., СоШих, С.Н., 8оибегеддег, Р., Кш1ег, 1., Вескег, Ь.М., ЬасЬа^аи, Е., Кгахиетасй, Ό., Миеике, М., Ьа^теисе, Э.А., УетЬу, М.8., 8йате, С.-М., Соор!и, В., ЕШоК, Р.К., Ешсй, 1.Т., Сагге11, К.'. & Ьошах, Э.А. (1999). ЕашШа1 бешепБа саихеб Ьу ро1утепхаРоп оГ тп!ап1 иеигохетрш. №11иге. 401, 376-379.
О1Е1дНа, М., 8арр, Е., Сйахе, К.О., Оау1ех, 8.'., Ва!ех, С.Р., ^иха!!е1, ЕР. & Атоши, N. (1997). Аддтедайои о£ Еип11 пд(1 п ш иеигоиа1 1п1гаппс1еаг тс1ихюих аиб бух!горкс иешйех ш Ьташ. 8аеисе. 277, 1990-1993.
О1хсйе, Е.Е., 'егих!еб!, С., 'ех!егтагк, С.Т., 'ех!егтагк, Р., Рерух, М.В., Кеише, 1.А., С11Ьеу, 8.С. & 'а!кшх, Р.1. (1988). 1ихи1ш ах аи ату1о1б-ПЬп1 рго!еш а! хИех о£ гереа!еб тхийи 1п,есЬоп8 ш а б1аЬекс райеи!. П1аЬе!о1од1а. 31, 158-161.
Саххе!, М., В1аб^ш, М.А., Ь1оуб, ΌΉ., АЬпе1, 1.-М., Но1Етаи, О.М., Сойеи, Е.Е., Е1ейег1ск, К. & Ртихшет, 8.В. (1992). Ргеб1с!еб а-йейса1 тедюи о£ 1йе рпоп рго!еш тейеи хуп1йех1хеб ах рерйбех Готт ату1о1б. Ргосеебшдх о£ 1йе №1Ропа1 Асабету о£ 8с1еисех, И8А. 89, 10940-10944.
С1еииег, С.С. & 'оид, С.'. (1984). А1хйеппег'х б1хеахе: 1ш!1а1 герой о£ !йе рипПсаРоп аиб сйатас!епхайои о£ а иоуе1 сегеЬгоуахси1аг ату1о1б рго!еш. Вюсйет1са1 аиб Вюрйух1са1 Кехеагсй
- 24 014552
Соттишсакоик. 120, 885-890.
Соа(е, А., СНагйсг-Нагйп, М.-С., Ми11ап, М., Вгоуи, I., СгауГогй, Е., Е1йаш, Ь., СшГГга, Ь., Наупек, А., йутд, Ν., 1атек, Ь., Мап(, К., Хеши, Р., Кооке, Κ., Коциек, Р., Та1Ьо(, С., Регкак-Уапсе, М., Кокек, А., УйНаткоп, К., Кокког, М., Оуеп, М. & Нагйу, I. (1991). 8едгеда(ки оГ а тНкепке ти(а(ки ш (Не ату1о1й ргесигког рго(ет депе \уНН ГатШа1 А1/Нсппсг'к й1кеаке. №(игс. 349, 704-706.
Согсук, Р.Э., Сакеу, Т.Т., 8(оие, У.1., ВЖттопйо, С.К., РгеШ, Е.С. & Егаидкие, В. (1985). Ь-2 Мкгод1оЬи1т 1к ап ату1о1йодешс рго(ет т тап. 1оигна1 оГ СНшса1 [пуекйдаиоп. 76, 2425-2429.
Сик(ауккои, А., Епдк1г[от1сгоп]т, и. & Уек(егтагк, Р. (1991). №гта1 1гапк(Ну ге(1п апй куп(Не(1с 1гапк1Нуге11п Ггадтеи(к Гогт ату1о1й-11ке ПЬгПк ш уйго. ВюсНет1са1 апй ВйрНукка1 КекеагсН Соттишсакоик. 175, 1159-1164.
Ни((оп, М., Ьепйоп, С., Кл/./и, Р., Вакег, М., ЕгоейсН, 8., Нои1йеп, Н., Рккегшд-Вгоуи, 8., СНакгаусПу, 8., кааск, А., Сгаусг, А., Наскей, I., Айаткоп, I., Ьшсо1п, 8., Вкккоп, Ό., Оаукк, Р., Ре(егкеи, К.С., 81суспк, М., йе СгааГ, Е., Уаи(егк, Е., уап Вагеп, I., НШеЬгапй, М., .кокке, М., Куои, ЕМ., №\уо1пу, Р., СНе, Ь.К., №г1оп, I., Мотк, ЕС., Кеей, Ь.А., Тго)апо\укк( Ер., Вакип, Н., ЕапиГеЙ, Ь., №ук1а1, М., ЕаНп, 8., Багк, Е., ТаппепЬегд, Т., Эойй, Р.К., Науяагй, Ν., Куок, ЕВ.Е, 8сНойе1й, Р.К., Апйгеайк, А., 8по\уйсп, I., СгаиГигй, Ό., №агу, Ό., О\усп, Е., Оок(га, В.А., Нагйу, I., Соа1с, А., уап 8я1с1сп, I., Мапп, Ό., ЬуисН, Т. & НеиНик, Р. (1998). Аккошайоп оГ тккепке апй 5'-кр11се-кйе ти(а(1оик ш (аи νίΐΒ 1йе шйегйей йетепйа ЕТЭР-17. №11иге. 393, 702-705.
кНапккоп, В., Уегпк1сй1, С. & Уек1сгтагк, Р. (1987). А(г1а1 па(г1игс(1с рер11йс йерокйей ак а(г1а1 ату1о1й йЬгйк. В1дсНет1са1 апй ВкрНукка1 КекеагсН Соттишсайопк. 148, 1087-1092.
Ьотак, О.А., Еуаик, Ό.Ε., ЕшсН, ЕТ. & Сагге11, К.У. (1992). ТНе тесНашкт оГ Ζ а1-апк(гуркш ассити1айоп ш (Не йусг. №11иге. 357, 605-607.
Маигу, С.Р. & Ваитапп, М. (1990). ко1а(ки апй сйагас1сп/айоп оГ сагй1ас ату1о1й ш Гат1На1 ату1о1й ро1уиеигора(Ну (уре IV (ЕшткН): гс1аНоп оГ (Не ату1о1й рго(еш (о уапап! де1ко1ш. ВюсШтка с( ВкрНукка Ас(а. 1096, 84-86.
Раи1коп, Н.Ь. (1999). Нитап депейск '99: 1г1пис1со11йс гереа1к. Атепсап 1оита1 оГ Нитап Сепейск. 64, 339-345.
Рерук, М.В., Наукшк, Р.К, Воо(Н, Ό.Κ, У1дикНш, О.М., Теииеи(, С.А., 8ои(аг, А.К., То((у, Ν., Nдиуеп, О., В1аке, С.С.Е., Теггу, С.Е, Ееек(, Т.С., Ζа1^п, А.М. & Нкиап, ЕЕ (1993). Нитап 1уко/уте депе тШайопк сайке НегейНагу кукктк атуккокк. №11иге. 362, 553-557.
Ро1утегорои1ок, М.Н., Ьауейаи, С., Ьегоу, Е., Не, 8.Е., Вейера, А., Вика, А., Р1ке, В., Коо(, Н., КиЬеиккш, I., Воуег, К., 81спгоок, Е.8., СНапйгакекНагарра, 8., А(Напакк1айои, А., Рарас1гороп1ок, Т., 1оНпкоп, У.С., Ьа//апш, А.М., Виуокш, К.С., Όί 1ойо, С., Со1Ье, Ь.Е & №ккЬаит, К.Ь. (1997). Ми(айоп ш (Не а-купис1ет депе 1йепййей ш Гапийск уйН Рагкткоп'к й1кеаке. 8с1епсе. 276, 2045-2047.
Ргикшег, 8.В., 8сой, М.К., ВсАгшоий, 8.1. & СоНеп, Е.Е. (1998). Рпоп рго(еш Ьк1оду. Се11. 93, 337348.
8Н1Ьа(а, Ν., ННаио, А., КоЬауакЫ, М., 81йй1дие, Т., Эеид, Н.Х., Нипд, У/Υ., Ка(о, Т. & Акауата, К. (1996). й'Испкс кирегох1йе йкти(аке-1 ^шшииο^еас(^ν^(у ш Й1касу1ор1актк НуаНпе шс1иккн8 оГ Гат1На1 атуокорйк 1а(ега1 кс1егок1к уйН рок(епог со1ишп 1пуо1уетеп1. 1опгпа1 оГ №игора(Но1оду апй Ехрептеп1а1 №иго1оду. 55, 481-490.
81ейеп, К., Уек(егтагк, Р. & №ιΙνί§, ЕВ. (1976). СНагаскп/айоп оГ ату1о1й ййгй рго(етк Ггот тейи11агу сагсшота оГ (Не (Нуго1й. 1оита1 оГ Ехрептеи(а1 Мейкше. 143, 993-998.
8рШап(1ш, М.С., СгоУНег, К.А., 1акек, К., Наксдаяа, М. & Соейей, М. (1998). а-8уиис1еш ш Γ11ашеи(οик шс1иккик оГ Ьеуу Ьойкк Ггот Рагкткоп'к й1кеаке апй йетепйа уйН йсяу Ьойкк. Ргосеейтдк оГ (Не №1йопа1 Асайету оГ 8скпсек, И8А. 95, 6469-6473.
исткНг Т., Ьшершскк, Е|. & Вейкой, М.Б. (1994). НегейНагу гепа1 атуШйокк уНН а поуе1 уапап( йЬгшодеп. 1опгпа1 оГ С1шка1 ^скИдаНои. 93, 731-736.
Уек(егтагк, Р., Еидк(гот, и., кНпкоп, К.Н., Уек(егтагк, С.Т. & Ве(кНо1(/, С. (1990). к1е( атуШй ро1урерНйе: ршрошйид атшо ас1й гек1йиек Нпкей (о атукк ЙЬЙ1 Гогтайоп. Ргосеейтдк оГ (Не №1йопа1 Асайету оГ 8скпсек, И8А. 87, 5036-5040.
Уек(егтагк, Р., 1оНпкоп, К.Н., О'Вйеи, Т.Б. & Ве(кНо1(/, С. (1992). Ш1е( ату1о1й ро1урерййе - а поуе1 сои(гоуегку т й1аЬе(ек гекеагсН. В1аЬе(о1од1а. 35, 297-303.
Уек(егтагк, Р., 1оНпкоп, К.Н. & РНкаиеп, Р. (1985). 8ук(сш1с атуккокк: А геук\у уНН етрНакк оп ра(Нодеиек1к. АррНей РНукк1оду. 3, 55-68.
У1ксН1к, С.М., №уак, М., ТНодегкеп, Н.С., Ейуагйк, Р.С., Киику1ск, М.Е, 1акек, К., Уа1кег, 1.Е., М11к(ет, С.М.К. & К1ид, А. (1988). коккои оГ а Ггадтеп( оГ (аи йейуей Ггот (Не соге оГ (Не райей Не1ка1 Й1атеп( оГ А1/Нсйпсг'к йкеаке. Ргосеейтдк оГ (Не №(кпа1 Асайету оГ 8скпсек, И8А. 85, 4506-4510.
Как описано в УО 02/055720 и заявке на патент США № 60/786700, поданной 29 марта 2006 г. (название: Ингибиторы агрегации белков) диаминофенотиазины способны ингибировать такие заболевания, связанные с агрегацией белков.
- 25 014552
Таким образом. за исключением случаев. где контекст требует иного. описание вариантов осуществления в отношении белка-тау или белков. подобных белку-тау (например. МАР2). следует применять в равной степени к другим обсуждаемым здесь белкам (например. β-амилоид. синуклеин. прион и т.д.) или другим белкам. которые могут инициировать или подвергаться аналогичной патологической агрегации благодаря конформационному изменению в домене. критическому для распространения агрегации. или которые придают протеолитическую стабильность агрегату их образовавшему (см.. например. статью \νίδ№ί1 и др. в №игоЬю1оду οΓ ЛМюппегХ О18еа8е. 2'1 Εάίΐίοη. 2000. Εάδ. Эа^Ьат. Ό. ίηά Л11ег1. 8.1. Τίκ Μο^αιΕπ ίηά Се11и1аг №πτοΜο1ο^ 8ег1ез. Βίοδ 8^ηΐί& ΡηΝίδΙ^Γδ. ΟχΓοτά). Все такие белки можно назвать здесь как агрегирующие белки. связанные с болезнью.
Подобным образом в тех случаях. когда упоминается тау-тау агрегация или подобное. ее также можно считать применимой к другой агрегации агрегированных белков. таким как агрегация β-амилоида. агрегация приона. агрегация синуклеина и т.д. То же самое применимо для тау протеолитической деградации и т.д.
Предпочтительные агрегирующие белки. связанные с болезнью.
Предпочтительные варианты осуществления основаны на белке тау. Термин белок тау. как здесь используется. относится обычно к любому белку из семейства белков тау. Белки тау - это белки из большого числа семейств белков. которые совместно очищают с микротрубочками в течение многократных циклов сборки и разборки (см.. например. 81κ1;·ιηδ1ί и др.. 1973. Егос. Νίίί. Αсаά. 8с1. υ8Α. νο1. 70. р. 765768) и известны как белки. ассоциированные с микротрубочками (ΜΑΡδ). Члены тау-семейства обладают общими признаками - наличием характерных Ν-концевых сегментов. последовательностями приблизительно из 50 аминокислот. введенными в Ν-концевой сегмент. развитие которого регулируется в мозге. характерной последовательности области. содержащей 3 или 4 тандемных повтора 31-32 аминокислот. и С-концевого хвоста.
МАР2 - это доминирующий ассоциированный с микротрубочками белок в соматодендрическом отделе (см.. например. ΜαΙιΐδ. А. в МюгоШЬи^ [Нуатδ ίηά Ε1ο\'ά. Εάδ]. р. 155-166. ίοΗη ^Пеу ίηά 8οηδ. Νονν Υοιί. υ8Α). Изоформы МАР2 почти идентичны белку тау в области тандемного повтора. но существенно различны и в последовательности. и в длине Ν-концевого домена (см.. например. КтН1ег ίηά Сатег. 1994. Μο1. Βίαιη Κ^δ. νο1. 26. р. 218-224). Тем не менее агрегация в области тандемного повтора не селективна для домена тау-повтора. Таким образом. следует принять во внимание. что в данной работе все описания. в которых обсуждается агрегация белков тау или агрегация тау-тау. относятся в равной степени и к агрегации тау-МАР2. МАР2-МАР2 и т.д.
В одном варианте осуществления белком является белок тау.
В одном варианте осуществления белком является синуклеин. например α- или β-синуклеин.
Когда белок представляет собой белок тау. в одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ ингибирования продуцирования агрегатов белка (например. в форме спаренных спиралевидных филаментов (Ρ№δ). необязательно в нейрофибриллярных клубах (ΝΡΤδ) в мозге млекопитающего. причем лечение осуществляется. как описано выше).
Предпочтительные патологические процессы агрегации белков.
Белок тау (и его аберрантная функция или обработка) играет роль не только при болезни Альцгеймера. Патогенез нейродегенеративных заболеваний. таких как болезнь Пика и синдром прогрессирующего супрануклеарного паралича (Ρ8Ρ). также соотносится с накоплением патологических процессированных тау-агрегатов в зубчатой извилине и звездчатых пирамидальных клетках новой коры головного мозга соответственно. Другие деменции включают лобно-височную деменцию (ΕΤΡ). болезнь Паркинсона. связанную с 17-й хромосомой (ΕΤΌΡ-17); растормаживание-деменция-паркинсонизм-амиотрофический комплекс (□ΩΡΑί.’). дегенерацию ρί11ίάο-ροηΐο-ηί§Γίί (ΡΡΝΏ). ΑΕ8 синдром Гуама. дегенерацию ρ;·ι11ίάο-ηί8ΐΌ-1ΐΓΓδί;·ιη (ΡΝΕΌ); кортикальную дегенерацию (СВЭ) и др. (см.. например. статья \νίδ№ί1 е1 а1.. в ’^еигоЬюЦду οΓ Л1ζΗе^те^'δ ^^δеаδе. 211'1 Εάίΐίοη. 2000. Εάδ. Оа\\Ъат. Ό. ίηά Α1Κη. 8.1.. Τ1κ ΜοΕαιΕπ ίηά Се11и1аг №ιηΌΝο1οβ\· 8е1^. Βίοδ 8аейШс ΡιιΝίδΙκΓδ. ΟχΓοτά; особенно табл. 5.1). Все эти заболевания. которые характеризуются в основном или отчасти аномальной тау-агрегацией. обозначаются здесь как таупатии.
Таким образом. в одном варианте осуществления болезненное состояние является таупатией.
В одном варианте осуществления болезненное патологическое состояние является нейродегенеративной тауопатией.
В одном варианте осуществления болезненное состояние является болезнью Альцгеймера.
В одном варианте осуществления лечение (например. лечение нейродегенеративной тауопатии. например болезни Альцгеймера) необязательно может осуществляться в комбинации с одним или более другими средствами. например одним или более ингибиторами холинэстеразы (такими как Донепезил (также известный как Ατ^ρΐ™)). Ривастигмин (также известный как Εxе1οη™). Галантамин (также известный как Р.етту1™). антагонистами рецептор ΝΜΌΑ (такими как Мемантин (также известный как ΕΝ.χα™. Ναηιοηάί™). агонистами мускаринового рецептора и/или ингибиторами образования амилоидного предшественника белка. что приводит к улучшенному формированию бета-амилоида.
- 26 014552
Болезненные состояния, подвергаемые лечению, другие болезненные состояния.
В одном варианте осуществления болезненное состояние является раком кожи.
В одном варианте осуществления болезненное состояние является меланомой.
В одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой вирусное, бактериальное или протозойное болезненное состояние.
В одном варианте осуществления (протозойное) болезненное состояние представляет собой малярию.
В одном варианте осуществления лечение может осуществляться в комбинации с одним или более антимикробными средствами, например хлорхинином или атовахином (а1отациопс).
В одном варианте осуществления (вирусное) болезненное состояние вызвано гепатитом С, ВИЧ или вирусом Западного Нила (νΝν).
Другие применения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения ΌΑΡΤΖ, которое здесь описано, в способе инактивации патогена в образце (например, в образце крови или плазмы), включающему стадии введения соединения ΌΑΡΤΖ в образец и экспозиции образца на свету.
Например, в одном варианте осуществления способ включает стадии введения соединения ΌΑΡΤΖ в образец и затем экспозицию образца на свету.
Применение в качестве лигандов.
Соединения ΌΑΡΤΖ, которые способны ингибировать агрегацию белка тау, также могут выступать в роли лигандов или меток белка тау (или агрегированного белка тау). Таким образом, в одном варианте осуществления соединение ΌΑΡΤΖ является лигандом белка тау (или агрегированного белка тау).
Такие соединения ΌΑΡΤΖ (лиганды) могут включать, могут быть конъюгированы с, хелатированы с или иным способом быть связаны с другими классами химических соединений, такими как стабильные или нестабильные обнаруживаемые изотопы, радиоактивные изотопы, позитронно-активные атомы, магнитно-резонансные метки, красители, флуоресцентные маркеры, антигенные группы, терапевтические компоненты или любая другая группа, которая может способствовать прогностическому, диагностическому или терапевтическому применению.
Например, в одном варианте осуществления соединение ΌΑΡΤΖ является таким, как определено здесь, но с дополнительным ограничением того, что соединение включает, конъюгировано с, хелатировано с или иным способом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками, например изотопами, радиоизотопами, позитронно-активными атомами, магнитно-резонансными метками, красителями, флуоресцентными маркерами, антигенными группами или терапевтическими компонентами.
В одном варианте осуществления соединение ΌΑΡΤΖ представляет собой лиганд, также как и метку, например метку для белка тау (или агрегированного белка тау), и включает, конъюгировано с, хелатировано с или иным способом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками.
Например, в одном варианте осуществления соединение ΌΑΡΤΖ является определенным здесь выше соединением, но с дополнительным ограничением того, что соединение включает, конъюгировано с, хелатировано с или иным способом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками.
Меченые соединения ΌΑΡΤΖ (например, когда лигировано с белком тау или агрегированным белком тау) могут быть обнаружены или определены любыми подходящими способами, и специалист в данной области понимает, что могут быть использованы любые подходящие методы определения, которые известны в уровне техники.
Например, соединение ΌΑΡΤΖ (лиганд-метка) может быть подходящим образом определено при помощи введения позитронно-активного атома (например, ПС) (например, в качестве атома углерода одного или более заместителей алкильной группы, например заместителей метильной группы) и определения соединения при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), как известно из уровня техники.
Такие С-меченые соединения ΌΑΡΤΖ могут быть получены путем адаптирования здесь описанного способа известными путями, например по аналогии со способом, описанным в XVО 02/075318 (см. фиг. 11а, 11Ь, 12) и νθ 2005/030676.
Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу маркирования белка тау (или агрегированного белка тау), включающему стадию (ί) контактирования белка тау (или агрегированного белка тау) с соединением ΌΑΡΤΖ, которое включает, конъюгировано с, хелатировано с или каким-либо образом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу определения белка тау (или агрегированного белка тау), включающему следующие стадии: (ί) взаимодействия белка тау (или агрегированного белка тау) с соединением ΌΑΡΤΖ, которое связано с, конъюгировано с, хелатировано с или какимлибо образом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками; и (и) определение наличия и/или количества указанного соединения, связанного с белком тау (или агрегированным
- 27 014552 белком тау).
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу диагностики или прогнозирования таупротеинопатии у субъекта, который, как полагают, страдает указанным заболеванием, включающему следующие стадии: (ί) введение субъекту соединения Ό'ΡΤΖ, способного метить белок тау или агрегированный белок тау, в частности белок тау (например, соединение Ό'ΡΤΖ, которое связано с, конъюгировано с, хелатировано с или каким-либо образом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками); (ίί) определение наличия и/или количества указанного соединения, связанного с белком тау или агрегированным белком тау в мозгу субъекта; и (ΐΐΐ) корреляция результата анализа, полученного в пункте (ίί), со стадией заболевания субъекта.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению Ό'ΡΤΖ, способному метить белок тау или агрегированный белок тау (например, соединение Ό'ΡΤΖ, которое связано с, конъюгировано с, хелатировано с или каким-либо образом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками) для применения в способе диагностики или прогнозирования тау-протеинопатии.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения Ό'ΡΤΖ, способного метить белок тау или агрегированный белок тау, в частности в белок тау (например, соединение Ό'ΡΤΖ, которое связано с, конъюгировано с, хелатировано с или каким-либо образом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками), в способе получения дигностических или прогностических реагентов для применения в диагностике или прогнозировании тау-протеинопатии.
Специалисты в данной области оценят то, что вместо введения лигандов/меток Ό'ΡΤΖ напрямую их можно ввести в форме предшественника для превращения в активную форму (например, лигирующую форму, маркирующую форму) с помощью активирующего агента, присутствующего или введенного тому же самому субъекту.
Описанные здесь лиганды могут быть использованы как часть способа диагностики или прогнозирования. Их можно использовать для выбора пациента для лечения или для оценки эффективности лечения или терапевтического средства (например, ингибитора агрегации белка тау), введенного субъекту.
Лечение.
Термин лечение, как используется здесь, в контексте лечения состояния относится в общем к лечению или человека, или животного (например, в ветеринарном применении), при котором достигается некоторый требуемый терапевтический эффект, например ингибирование прогрессирования патологического состояния, и включает уменьшение скорости прогрессирования, уменьшение скорости развития, регрессию патологического состояния, улучшение состояния и излечение патологического состояния. Также включено лечение как профилактическое мероприятие (т.е. профилактика, предотвращение).
Термин терапевтически эффективное количество, как используется здесь, относится к такому количеству соединения Ό'ΡΤΖ или материалу, композиции или лекарственной форме, содержащей соединение Ό'ΡΤΖ, которое эффективно для получения некоторого требуемого терапевтического эффекта, соизмеримого с рациональным уровнем пользы/риска, при введении в соответствии с требуемым режимом лечения.
Аналогично, термин профилактически эффективное количество, как используется здесь, относится к такому количеству соединения Ό'ΡΤΖ или материалу, композиции или лекарственной форме, содержащей соединение Ό'ΡΤΖ, которое эффективно для получения некоторого требуемого профилактического эффекта, соизмеримого с уровнем пользы/риска, при введении в соответствии с требуемым режимом лечения.
Термин лечение включает комбинацию способов лечения и терапий, в которых два или более способов лечения или терапий объединены, например, последовательно или одновременно. Примеры способов лечения и терапий включают, но не ограничиваются ими, химиотерапию (введение активных средств, включающих, например, лекарственные средства, антитела (например, как в иммунотерапии), пролекарства (например, как в фотодинамической терапии, ΟΌΕΡΤ, ΌΕΡΤ и т.д.)); хирургическое лечение; радиотерапию и генную терапию.
Например, может быть полезно комбинированное лечение соединением Ό'ΡΤΖ, которое здесь описано, с одним или более (например, 1, 2, 3, 4) другими средствами или терапевтическими средствами.
Конкретная комбинация будет на усмотрении врача, который будет выбирать дозировки, используя свои знания, и схемы дозировки, известные квалифицированному практикующему врачу.
Средство (например, соединение Ό'ΡΤΖ, как здесь описано, плюс одно или более средств) может быть введено последовательно или одновременно и может быть введено в индивидуально изменяющихся режимах доз и различными путями. Например, при введении последовательно средства можно вводить в узких интервалах (например, в течение 5-10 мин) или в больших интервалах (например, 1, 2, 3, 4 ч или более отдельно или еще более длинных периодах при необходимости), причем точный режим дозировки соизмерим со свойствами терапевтического средства(в).
Средства (например, соединение Ό'ΡΤΖ, которое здесь описано, плюс одно или более других средств) могут быть рецептированы в единичной дозированной форме или в качестве альтернативы могут быть раздельно рецептированы индивидуальные средства и представлены вместе в виде набора, необязательно, с инструкцией по использованию.
- 28 014552
Пути введения.
Соединение ΌΆΡΤΖ, или включающая его фармацевтическая композиция, может быть введено субъекту/пациенту любым удобным путем введения: или систематически/периферически, или топически (т.е. в месте необходимого действия).
Пути введения включают, но не ограничиваются ими, пероральный (например, путем приема внутрь); буккальный; сублингвальный; чрескожный (включающий, например, посредством повязки, пластыря и т.д.); введение через слизистые (включающий, например, повязку, пластырь); интраназальный (например, при помощи назального спрея); офтальмогический (например, путем глазных капель); пульмональный (например, при помощи ингаляции или использования нагнетательной терапии, например посредством аэрозоля, например, через рот или нос); ректальный (например, при помощи суппозитория или клизмы); вагинальный (например, при помощи пессария); парентеральный (например, при помощи инъекций), включая подкожный, внутрикожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, интратетальный, внутрипозвоночный, внутрисуставный, субкапсулярный, интраорбитальный, внутрибрюшной, внутритрахеальный, под кутикулу, в кутикулу, субарахноидальный и в грудину (включающий, например, инъекции посредством катетера в мозг); при помощи имплантирования депо или резервуара, например подкожно или внутримышечно.
Субъект/пациент.
Субъект/пациент может быть животным, млекопитающим, плацентарным млекопитающим, грызуном (например, морской свинкой, хомяком, крысой, мышью), мышиным (например, мышью), зайцеобразным (например, кроликом), птичьим (например, птицей), псовым (например, собакой), кошачьим (например, кошкой), лошадиным (например, лошадью), свиньим (например, свиньей), овечьим (например, овцой), бычьим (например, коровой), приматом, обезьяньим (например, обезьяной или приматом), обезьяной (например, мартышкой, бабуином), приматом (например, гориллой, шимпанзе, орангутангом, гиббоном) или человеком.
Кроме того, субъект/пациент может быть в любой своей форме развития, например плодом.
В одном предпочтительном варианте осуществления субъект/пациент является человеком.
В одном варианте осуществления субъект/пациент не является человеком.
Составы.
Несмотря на то что возможно применение (например, введение) соединения ΌΆΡΤΖ отдельно, часто является предпочтительным использовать его в виде композиции или состава.
В одном варианте осуществления композиция является фармацевтической композицией (например, составом, препаратом, лекарственным средством), содержащим соединение ΌΆΡΤΖ, которое здесь описано, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В одном варианте осуществления композиция - это фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение ΌΆΡΤΖ, которое здесь описано, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты, адъюванты, наполнители, буферизаторы, консерванты, антиоксиданты, смазывающие средства, стабилизаторы, солюбилизаторы, поверностно-активные вещества (например, увлажняющие средства), маскирующие средства, красители, ароматизаторы и подсластители.
В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит другие активные средства, например другие терапевтические или профилактические средства.
Подходящие носители, разбавители, эксципиенты и т.д. могут быть найдены в стандартных фармацевтических руководствах. См., например, НапбЬоок о£ Ρ1ι;·ιπη;·^ιιΙχ;·ι1 Άάάίίίνβκ, 2'1 Εάίΐίοη (ебк. Μ. Лк11 апб I. Лкй), 2001 (8упарке Шогшайоп Кекоигсек, 1пс., Епбюой, Ыете Уогк, И8Л), Кешшд1оп’к Ρйа^тасеиΐ^са1 8с1епсек, 20‘ь ебйюп, риЬ. Ырршсой, ^1Шашк & ХУПкшк. 2000; и НапбЬоок о£ Ρйа^тасеиΐ^са1 Ехс1р1еп1к, 2пб ебйюп, 1994.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, содержащей добавку по меньшей мере одного 11С меченого соединения ΌΆΡΤΖ, которое здесь описано, вместе с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области, например носители, разбавители, эксципиенты и т.д. Если состав составлен в виде отдельных единиц (например, таблеток и т.д.), каждая единица содержит заранее установленное количество (дозировку) соединения ΌΆΡΤΖ.
Термин фармацевтически приемлемый, как используется здесь, относится к соединениям, ингредиентам, материалам, композициям, дозированным формам и т.д., которые являются, в объеме медицинских знаний, подходящих для использования при контакте с тканями нужного субъекта (например, человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергии или других проблем или сложностей, соизмеряя с приемлемым соотношением польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, эксципиент и т.д. также должен быть приемлемым в смысле являться совместимым с другими ингредиентами состава.
- 29 014552
Составы могут быть получены любым способом, хорошо известным в фармацевтике. Такие способы включают стадию связывания соединения Э'РТ2 с носителем, который представляет собой один или более дополнительных ингредиентов. В общем составы получают путем равномерного и непосредственного связывания соединения Э'РТ2 с носителями (например, жидкими носителями, мелко разделенными твердым носителем и т.д.) и затем формовки продукта, если это необходимо.
Составы могут быть получены с целью быстрого или медленного высвобождения; немедленного, задержанного, рассчитанного по времени или замедленного высвобождения или их комбинации.
Составы, подходящие для парентерального введения (например, при помощи инъекций), включают водные или неводные, изотонические, апирогенные, стерильные жидкости (например, растворы, суспензии), в которых растворено, суспендировано или другим способом получено соединение Э'РТ2 (например, в липосоме или другой микрочастице). Такие жидкости могут дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как антиоксиданты, буферы, консерванты, стабилизаторы, бактериостаты, суспендирующие средства, загустители и растворы, которые делают состав изотоничным с кровью (или другой подходящей физиологической жидкостью), предназначенной реципиенту. Примеры эксципиентов включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и подобные. Примеры подходящих изотонических носителей для применения в таких составах включают инъекцию хлорида натрия, раствор Рингера, инъекции лактата Рингера. В основном концентрация соединения Э'РТ2 в жидкости составляет приблизительно от 1 нг/мл до приблизительно 10 мкг/мл, например приблизительно от 10 нг/мл до приблизительно 1 мкг/мл. Составы могут быть представлены в единичной дозе или в виде множества доз, запечатанных в контейнеры, например ампулы или пузырьки, и могут храниться в сублимационных (лиофилизированных) условиях, требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного приема инъекционные растворы и суспензии можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Примеры некоторых предпочтительных составов.
Один аспект настоящего изобретения относится к дозированной форме (например, фармацевтической таблетке или капсуле), содержащей 20-300 мг соединения О'РТХ, которое здесь описано (например, полученное или получаемое при помощи описанного здесь способа; имеющее чистоту, как здесь описано, и т.д.), и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или наполнителя.
В одном варианте осуществления дозированная форма представляет собой таблетку.
В одном варианте осуществления дозированная форма представляет собой капсулу.
В одном варианте осуществления количество составляет 30-200 мг.
В одном варианте осуществления количество составляет приблизительно 30 мг.
В одном варианте осуществления количество составляет приблизительно 60 мг.
В одном варианте осуществления количество составляет приблизительно 100 мг.
В одном варианте осуществления количество составляет приблизительно 100 мг.
В одном варианте осуществления количество составляет приблизительно 200 мг.
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент представляет собой или содержит один или оба, глицерид (например, Се1иейе 44/14®; лауроил макроголь-32 глицериды РЬЕиг, И8Р) и коллоидный диоксид кремния (например, 2% 'егокб 200®; Коллоидный Диоксид Кремния РЬЕиг, И8Р).
Дозировка.
Специалист в данной области техники оценит то, что соответствующие дозировки соединения Э'РТ2 и композиций, содержащих соединение О'Т2, могут меняться от пациента к пациенту. Определение оптимальной дозировки будет в общем включать балансировку уровня терапевтической пользы против любого риска или вредных побочных эффектов. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от различных факторов, включающих, но не ограничивающихся ими, активность конкретного соединения, пути введения, время введения, скорости высвобождения соединения, продолжительности лечения, от других лекарственных средств, соединений и/или материалов, используемых в комбинации, тяжести патологического состояния и видов, пола, возраста, веса, состояния, общего состояния здоровья и предыдущей истории болезни пациента. Количество соединения и путь введения будут в конечном счете на усмотрении врача-ветеринара или врача-консультанта, несмотря на это, в основном дозировку будут выбирать для достижения локальных концентраций в месте действия, при которых достигают требуемого эффекта, не вызывая существенно вредных или опасных побочных эффектов.
Введение может быть осуществлено одной дозой, продолжительно или периодически (например, раздельными дозами при соответствующих интервалах) на всем протяжении курса лечения. Способы определения наиболее эффективных средств и дозировки введения хорошо известны специалистам в данной области техники и будут изменяться в зависимости от состава, используемого для терапии, цели терапии, подвергаемых воздействию клетки-мишени и подвергаемого лечению субъекта. Разовое или комплексное введение может быть проведено с уровнем дозы и схемы, выбранным лечащим врачом, ветеринаром или клиницистом.
- 30 014552
В общем подходящая доза соединения ΌΆΡΤΖ находится в пределах от приблизительно 100 нг до приблизительно 25 мг (более типично, приблизительно от 1 мкг до приблизительно 10 мг) на 1 кг веса субъекта в день.
В одном варианте осуществления соединение ΌΆΡΤΖ вводят человеку как пациенту в соответствии со следующим режимом дозировки: приблизительно 100 мг, 3 раза в день.
В одном варианте осуществления соединение ΌΆΡΤΖ вводят человеку как пациенту в соответствии со следующим режимом дозировки: приблизительно 150 мг, 2 раза в день.
В одном варианте осуществления соединение ΌΆΡΤΖ вводят человеку как пациенту в соответствии со следующим режимом дозировки: приблизительно 200 мг, 2 раза в день.
Примеры
Следующие примеры предусмотрены исключительно только для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения, которое здесь описано.
Химический синтез.
Синтез 1. 3-Нитро-10Н-фенотиазин
Нитрит натрия (20,0 г, 210 ммоль) добавляли к смеси 10Н-фенотиазина (20,0 г, 50 ммоль), хлороформа (100 см3) и уксусной кислоты (20 см3) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли уксусную кислоту (20 см3) и смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч. Суспензию фильтровали и промывали уксусной кислотой, этанолом, водой и в конце этанолом, получая пурпурное/коричневое твердое вещество. Вещество растворяли в горячем ДМФА и оставляли охлаждаться до фильтрования динитросоединения в виде пурпурного твердого вещества. Концентрирование раствора ДМФА и промывание осадка водой и метанолом дали указанное в заголовке мононитросоединение (15 г, ~50%) в виде коричневого твердого вещества;
утах (КВг)/см-1: 3328 (ΝΗ), 3278 (ΝΗ), 3229 (ΝΗ), 3119 (СН), 3049 (СН), 1557 (ΝΟ2), 1531 (ΝΟ2);
δΗ (250 МГц; ДМСО): 6,64 (5Н, м, АгН), 7,68 (1Н, д, 1=2,5 Гц, АгН), 7,79-7,84 (1Н, дд, 1=2,75, 6,5 Гц, АгН);
8С (62,9 МГц; ДМСО): 113,3 (АгС), 115,3 (АгС), 116,9 (АгС), 121,8 (АгС), 123,6 (АгС), 123,7 (АгС),
124,6 (АгС), 126,4 (АгС), 128,1 (АгС), 138,8 (АгС), 141,0 (АгС), 147,8 (АгС).
Синтез 2. 3,11-Динитро-10Н-фенотиазин
Следуя методике синтеза 3-нитро-10Н-фенотиазина, использовали 3-нитро-10Н-фенотиазин (10,00 г, 41 ммоль), хлороформ (40 см3), уксусную кислоту (2x10 см3) и нитрит натрия (11,86 г, 173 ммоль). Остаток перекристаллизовывали из ДМФ, получая указанное в заголовке динитросоединение (6,60 г, 56%) в виде пурпурных игл;
утах (КВг)/см-1: 3331 (ΝΗ), 3294 (ΝΗ), 3229 (ΝΗ), 3101 (СН), 3067 (СН), 1602 (ΝΟ2), 1558 (ΝΟ2);
δΗ (250 МГц; ДМСО): 6,73-6,76 (2Н, д, 1=9 Гц, АгН), 7,78 (2Н, с, АгН), 7,89-7,85 (2Н, д, 1=9 Гц, АгН).
Синтез 3. 1-(3,7-Динитрофенотиазин-10-ил)этанон
О,,, .Ме
Раствор 3,11-динитро-10Н-фенотиазина (3,00 г, 10,37 ммоль), уксусного ангидрида (15,88 г, 155,50 ммоль) и пиридина (30 см3) перемешивали при кипячении в течение 18 ч. Теплый раствор аккуратно выливали в ледяную воду. Образовавшийся осадок фильтровали, растворяли в дихлорметане, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая коричневое/оранжевое твердое вещество, которое очищали при помощи колоночной хроматографии (8ίΟ2, этилацетат:петролейный эфир, 2:3, нанесенный в виде раствора в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (2,46 г, 71%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое можно перекристаллизовать из ацетона, получая светло-желтые иглы;
утах (КВг)/см-1: 3091 (СН), 3063 (СН), 1680 (ϋ=Ο), 1575 (ΝΟ2), 1510 (ΝΟ2);
δН (250 МГц; СОС13): 2,28 (3Н, с, СН3), 7,65-7,69 (2Н, д, 1=9 Гц, АгН), 8,22-8,26 (2Н, дд, 1=2,75, 8,75 Гц, АгН), 8,33-8,32 (2Н, д, 1=2,5 Гц, АгН);
δ<3 (62,9 МГц; СОС13): 168,2 (ϋ=Ο), 146,3 (АгС), 143,3 (АгС), 133,6 (АгС), 127,8 (АгС), 123,4 (АгС), 122,9 (АгС), 23,1 (СН3);
т/ζ (Е8) 331,0 (80%, [М]+).
- 31 014552
Синтез 4. 1-(3,7-Диаминофенотиазин-10-ил)этанон
Смесь 1-(3,7-динитрофенотиазин-10-ил)этанона (2 г, 6,04 ммоль), дигидрата хлорида олова(П) (14,17 г, 62,8 ммоль) и этанола (50 см3) нагревали до кипения и перемешивали при этой температуре в течение 5 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. рН доводили до 7 с помощью 5% раствора гидрокарбоната натрия перед тем, как продукт экстрагировали этилацетатом (3x50 см3). Экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,64 г, 100%) в виде пурпурно-голубого твердого вещества;
утах (КВг)/см-1: 3445 (ΝΗ), 3424 (ΝΗ), 3368 (ΝΗ), 3322 (ΝΗ), 3203 (ΝΗ), 3054 (СН), 2995 (СН), 1706 (С=О), 1650 (ΝΟ2), 1590 (ΝΟ2);
5Н (250 МГц; СПС13): 2,01 (3Η, с, СН3), 5,09-5,43 (4Н, ушир.с, ΝΗ), 6,47-6,51 (2Н, дд, 1=1,5, 8,25 Гц, ΑγΗ), 6,61 (2Н, с, ΑγΗ), 7,11-7,15 (2Н, д, 1=8 Гц, ΑγΗ);
5С (62,9 МГц; СПС13): 169,1 (С=О), 147,2 (Αίϋ), 128,1 (Αίϋ), 127,6 (Αίϋ), 127,3 (Αιϋ), 112,3 (Αίϋ),
111,5 (Αίϋ), 22,6 (СН3);
т/ζ (Ε8) 293,9 (95%, [М+Н, Ν;ι|'). 272,0 (20%, [М+Н]+), 227,9 (100%, [М+Н, -Ас]+).
Синтез 5. 3,7-Диаминофенотиазин бис-(гидрохлорид) (В4)
1-(3,7-Диаминофенотиазин-10-ил)этанон (0,25 г, 0,921 ммоль) растворяли в водном растворе хлороводородной кислоты (5н., 10 см3) и раствор нагревали до кипения и перемешивали в течение 30 мин. Концентрирование реакционной смеси дало указанное в заголовке соединение в виде светло-голубого твердого вещества.
5Н (250 МГц; Ό2Ο): 6,60 (2Н, ушир.д, ΑγΗ), 7,07 (4Н, ушир.с, ΑγΗ).
Синтез 6. 1-(3,7-бис-Диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон
1-(3,7-Диаминофенотиазин-10-ил)этанон (0,25 г, 0,92 ммоль) растворяли в ДМСО (3 см3). Добавляли толуол (10 см3), йодметан (1,96 г, 13,8 ммоль), тетрабутиламмоний бромид (50 мг) и, наконец, водный раствор гидроксида натрия (50%, 1,25 см3). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Дополнительно добавляли водный раствор гидроксида натрия (50%, 1,25 см3) и йодметан (1,96 г, 13,8 ммоль). Смесь продолжали перемешивать далее в течение 3 ч, до того как добавляли третью аликвоту водного раствора гидроксида натрия (50%, 1,25 см3) и йодметана (1,96 г, 13,8 ммоль), и смесь перемешивали в течение дополнительно 18 ч. Густую суспензию промывали водой (3x75 см3) и толуольный слой собирали. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x50 см3), экстракты объединяли с толуольным слоем и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая твердое вещество темно-пурпурного цвета. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (8ίΟ2, этилацетат:петролейный эфир, 2:3, нанесенный в виде раствора в дихлорметане), получая указанный в заголовке продукт (0,12 г, 40%) в виде светло-пурпурного твердого вещества;
утах (КВг)/см-1: 2910 (СН), 2876 (СН), 2856 (СН), 2799 (СН), 1659 (С=О), 1596 (ΝΟ2), 1502 (ΝΟ2);
5Н (250 МГц; СПС13): 2,16 (3Н, с, СН3), 2,93 (12Н, с, ΝϋΗ3), 6,59-6,62 (2Н, д, 1=8,5 Гц, ΑγΗ), 6,69-
6,71 (2Н, д, 1=2,75 Гц, ΑγΗ), 7,08-7,47 (2Н, ушир.с, ΑγΗ);
5С (62,9 МГц; СПС13): 170,3 (С=О), 148,9 (ΑτΌ), 127,2 (ΑτΌ), 127,1 (ΑτΌ), 127,0 (Αιϋ), 110,9 (ΑτΌ),
110,7 (Αίϋ), 40,7 (ΝϋΗ3), 22,9 (СН3).
Синтез 7. ЦЦ№,№-Тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидрохлорид) (В3)
1-(3,7-бис-Диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон (0,5 г, 1,84 ммоль) растворяли в водном растворе хлороводородной кислоты (5н., 15 см3), раствор нагревали до температуры кипения и перемешивали в течение 30 мин. Концентрирование реакционной смеси дало указанное в заголовке соединение в виде
- 32 014552 зеленого/голубого твердого вещества;
5Н (250 МГц; 1)0): 3,18 (12Н, с, Ν№3), 6,67 (2Н, д, 1=8,5 Гц, АгН), 7,16 (4Н, ушир.с, АгН);
5С (62,9 МГц; 1)0): 144,3 (АгС), 138,9 (АгС), 122,4 (АгС), 120,8 (АгС), 120,7 (АгС), 117,6 (АгС), 48,9 (Νϋ^).
В круглодонную колбу добавляли метилтионин хлорид (МТС, метиленовый синий) (2 г, 6,25 ммоль) и воду (50 см3) и смесь перемешивали в течение 10 мин или до завершения растворения твердых частиц. Затем к смеси добавляли йодид калия (1,56 г, 9,4 ммоль) и образовывалась зеленочерная суспензия. Реакционную смесь нагревали до кипения и оставляли охлаждаться, обычно давая указанное в заголовке соединение (2,03 г, 79%) в виде ярких зеленых игл.
Рассчитано для С16Н18Ы3§1: С, 46,72; Н, 4,41; Ν, 10,22; 8, 7,80; I, 30,85.
Найдено: С, 46,30; Н, 4,21; Ν, 10,14; 8, 7,86; I, 29,34.
Синтез 9. ННИ.И-Тетраметил-10Н-фенотиазин-3.7-диамин бис-(гидройодид) (В6)
В круглодонную колбу добавляли метилтионин йодид (2 г, 4,86 ммоль), этанол (100 см3) и этилйодид (75,8 г, 486 ммоль) и смесь нагревали при кипячении в течение 18 ч, причем цвет изменялся с зеленого/голубого до коричневого с образованием желтого осадка. Охлажденную до комнатной температуры смесь отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (20 см3), получая указанное в заголовке соединение (1,99 г, 76%) в виде светло-зеленого твердого вещества:
5Н (250 МГц; Б2О): 3,20 (12Н, с, Ν^3), 6,76 (2Н, д, 1=8,5 Гц, АгН), 7,22 (2Н, ушир.с, АгН);
5С (62,9 МГц; Б2О): 145,0 (АгС), 139,3 (АгС), 122,6 (АгС), 121,1 (АгС), 120,9 (АгС), 117,9 (АгС), 48,9 (Νϋ^).
Синтез 10. 1-(3,7-бис-Диэтиламинофенотиазин-10-ил)этанон
В сухую круглодонную колбу на 25 см3 добавляли этилтионин цинк хлорид (0,5 г, 1,13 ммоль) и этанол (10 см3). Затем добавляли фенилгидразин (0,134 г, 1,24 ммоль) по каплям в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч и концентрировали при высоком вакууме. К смеси добавляли пиридин (50 см3) и уксусный ангидрид и смесь перемешивали в течение 18 ч при 60°С. Раствор выливали в лед/воду (250 см3) и органическую фазу экстрагировали этилацетатом (3x50 см3). Экстракты промывали насыщенным раствором сульфата меди и сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде коричневого масла, которое очищали, используя колоночную флэш-хроматографию, с элюентом 40% этилацетата:60% петролейного эфира 40-60°С и силикагель 40-63 μ 60А, получая указанное в заголовке соединение (0,18 г, 41%) в виде зеленого стекловидного твердого вещества;
5Н (250 МГц; СБС13): 7,0-7,5 (2Н, ушир.с, АгН), 6,64 (2Н, с, АгН), 6,52 (2Н, д, АгН), 3,35 (8Н, кв., 7, ΝίΉ;), 2,18 (3Н, с, СН3), 1,16 (12Н, т, 7, СН3);
5С (62,9 МГц; СБС13): 12,5 (СН3), 22,9 (СН3), 44,6 (МЗН2), 110,1 (АгС), 127,4 (АгС), 146,5 (АгС), 170,2 (С=О).
Синтез 11. ^^№,№-Тетраэтил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидрохлорид)
В круглодонную колбу объемом 25 см3 добавляли 3,7-диэтиламино-10-ацетилфенотиазин (0,125 г, 0,33 ммоль) и водный раствор хлороводородной кислоты (5 М, 5 см3). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч до охлаждения до комнатной температуры и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,11 г, 81%) в виде желто-зеленого стеклообразного твердого вещества;
5Н (250 МГц; СБ3ОБ): 7,07 (4Н, ушир.д, АгН), 6,65 (2Н, ушир.д, АгН), 3,35 (8Н, ушир.д, Ν№2), 0,97 (12Н, ушир.д, СН3);
- 33 014552
5С (62,9 МГц; СП3ОП): 10,8 (СН3), 55,1 (ЦСН2), 116,6 (АгС), 120,4 (АгС), 121,5 (АгС), 123,6 (АгС),
132,6 (АгС), 144,5 (АгС).
Синтез 12. 1-(3,7-бис-Диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон
Синтез осуществляли, используя метилгидразин/пиридин в две стадии. В круглодонную колбу объемом 250 см3, находящуюся в атмосфере аргона, добавляли метилтионин хлорид тригидрат (26,74 ммоль, 10 г), этанол (100 см3) и метилгидразин (58,83 ммоль, 2,71 г). Смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 2 ч. Желтую/зеленую суспензию охлаждали до 5°С и фильтровали под аргоном, промывали этанолом (20 см3) и сушили, получая лейко-метиленовый синий в виде светло-зеленого твердого вещества. К продукту в виде лейкоформы добавляли уксусный ангидрид (40 см3) и пиридин (10 см3) и раствор нагревали при 100°С в течение 18 ч. Затем охлажденную смесь осторожно выливали в ледяную воду, перемешивая, получая осадок, который отфильтровывали, промывали водой и сушили при 60°С в течение 2 ч, получая указанное в заголовке соединение (5,82 г, 66%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Т.пл. 137°С.
утах (КВг)/см-1: 2910 (СН), 2876 (СН), 2856 (СН), 2799 (СН), 1659 (С=О), 1596 (ΝΟ2), 1502 (ΝΟ2);
5Н (250 МГц; СПС13): 2,16 (3Н, с, СН3), 2,93 (12Н, с, ^Н3), 6,59-6,62 (2Н, д, 1=8,5 Гц, АгН), 6,69-
6,71 (2Н, д, 1=2,75 Гц, АгН), 7,08-7,47 (2Н, ушир.с, АгН);
5С (62,9 МГц; СПС13): 170,3 (С=О), 148,9 (АгС), 127,2 (АгС), 127,1 (АгС), 127,0 (АгС), 110,9 (АгС),
110,7 (АгС), 40,7 ^СН3), 22,9 (СН3);
т/ζ (Ε8) 284,2 (100%, [М-ОАс]+), 328,1 (15%, [М+Н]+), 350, 1 (41%, |\1 -\а|').
Синтез 13. 1-(3,7-бис-Диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон
С10 Ме ме
Одностадийный синтез осуществляли, используя метилгидразин/основание Хенинга в одну стадию. В реакционный сосуд объемом 5000 см3 в атмосфере азота добавляли метилтионин хлорид тригидрат (0,54 моль, 200 г) и ацетонитрил (1000 см3). Метилгидразин (1,07 моль, 49,36 г) добавляли по каплям по 1,5 мл/мин. Температура смеси возрастала до 32°С и перемешивание проводили в течение 20 мин. К желтой/зеленой суспензии добавляли уксусный ангидрид (5,35 моль, 541 г) и затем добавляли основание Хенинга (диизопропилэтиламин) (1,55 моль, 200 г). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Затем охлажденную смесь порциями при перемешивании осторожно выливали в ледяную воду (2000 см3) десятью порциями по 200 см3, получая осадок. Осадок перед фильтрованием перемешивали 45 мин, промывали водой (3x250 см3) и сушили на воздухе в течение 3 мин. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из горячего этанола (2750 см3), получая указанное в заголовке соединение (112,1 г, 64%) в виде светлосерого твердого вещества.
Т.пл. 137°С.
утах (КВг)/см-1: 2910 (СН), 2876 (СН), 2856 (СН), 2799 (СН), 1659 (С=О), 1596 (ΝΟ2), 1502 (ΝΟ2);
5Н (250 МГц; СПС13): 2,16 (3Н, с, СН3), 2,93 (12Н, с, ^Н3), 6,59-6,62 (2Н, д, 1=8,5 Гц, АгН), 6,69-
6,71 (2Н, д, 1=2,75 Гц, АгН), 7,08-7,47 (2Н, ушир.с, АгН);
5С (62,9 МГц; СПС13): 170,3 (С=О), 148,9 (АгС), 127,2 (АгС), 127,1 (АгС), 127,0 (АгС), 110,9 (АгС),
110,7 (АгС), 40,7 ^СН3), 22,9 (СН3);
т/ζ (Ε8) 284,2 (100%, [М-ОАс]+), 328,1 (15%, [М+Н]+), 350,1 (41%, |\1-\а|').
Синтез 14. 1-(3,7-бис-Диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон
Синтез осуществляли, используя метилгидразин/пиридин в одну стадию. В круглодонную колбу на 250 см3 в атмосфере азота добавляли метилтионин хлорид тригидрат (26,74 ммоль, 10 г) и ацетонитрил (50 см3). Добавляли метилгидразин (53,5 ммоль, 2,46 г) четырьмя равными порциями в течение 30 мин. Температуру поддерживали при 35°С при помощи бани с холодной водой и перемешивали в течение 30 мин. К желтой/зеленой суспензии добавляли уксусный ангидрид (267 ммоль, 27,3 г) и пиридин (80,2 ммоль, 6,35 г). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Затем охлажденную смесь аккуратно выливали в ледяную воду (200 см3) десятью равными порциями при перемешивании, получая осадок. Осадок
- 34 014552 перемешивали 30 мин, перед тем как отфильтровать, промывали водой (3x50 см3) и сушили на воздухе в течение 30 мин. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из горячего этанола (120 см3), получая указанное в заготовке соединение (5,97 г, 68%) в виде светло-серого твердого вещества.
Т.пр. 137°С.
(КВг)/см-1: 2910 (СН), 2876 (СН), 2856 (СН), 2799 (СН), 1659 (С=О), 1596 (ΝΟ2), 1502 (ΝΟ2);
5Н (250 МГц; С^С13): 2,16 (3Н, с, СН3), 2,93 (12Н, с, Ν№3), 6,59-6,62 (2Н, д, 3 8.5 Гц, АгН), 6,69-
6,71 (2Н, д, .1 2.75 Гц, АгН), 7,08-7,47 (2Н, ушир.с, АгН);
5С (62,9 МГц; С^С13): 170,3 (С=О), 148,9 (АгС), 127,2 (АгС), 127,1 (АгС), 127,0 (АгС), 110,9 (АгС),
110,7 (АгС), 40,7 (ЖЯ3), 22,9 (СН3);
т/ζ (Е8) 284,2 (100%, [М-ОАс]+), 328,1 (15%, [М+Н]+), 350,1 (41%, |\1·Νι|').
Синтез 15. 1-(3,7-бис-Диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон
Осуществляли одностадийный синтез, используя боргидрид натрия/пиридин. В круглодонную колбу на 500 см3 в атмосфере азота добавляли метилтионин хлорид тригидрат (0,134 моль, 50 г) и ацетонитрил (250 см3). Добавляли боргидрид натрия (0,174 моль, 6,6 г) четырьмя равными порциями в течение 30 мин.
Температуру поддерживали при 35°С с помощью бани с холодной водой и перемешивали в течение 30 мин. К желтой/зеленой суспензии добавляли уксусный ангидрид (0,535 моль, 55 г) и пиридин (0,174 моль, 13,76 г). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Затем охлажденную смесь осторожно выливали в ледяную воду (250 см3) десятью равными порциями при перемешивании с получением осадка. Осадок перемешивали в течение 30 мин, перед тем как его отфильтровать, промывали водой (3x50 см3) и сушили воздухом в течение 30 мин.
Неочищенное вещество перекристаллизовывали из горячего этанола (500 см3), получая указанное в заголовке соединение (26,7 г, 61%) в виде светло-серого твердого вещества.
Т.пр. 137°С.
(КВг)/см-1: 2910 (СН), 2876 (СН), 2856 (СН), 2799 (СН), 1659 (С=О), 1596 (ΝΟ2), 1502 (ΝΟ2);
5Н (250 МГц; С^С13): 2,16 (3Н, с, СН3), 2,93 (12Н, с, Ν№3), 6,59-6,62 (2Н, д, 3 8.5 Гц, АгН), 6,69-
6,71 (2Н, д, .1 2.75 Гц, АгН), 7,08-7,47 (2Н, ушир.с, АгН);
5С (62,9 МГц; С^С13): 170,3 (С=О), 148,9 (АгС), 127,2 (АгС), 127,1 (АгС), 127,0 (АгС), 110,9 (АгС),
110,7 (АгС), 40,7 (ЖЯ3), 22,9 (СН3);
т/ζ (Е8) 284,2 (100%, [М-ОАс]+), 328,1 (15%, [М+Н]+), 350,1 (41%, |\1·Νι|').
Синтез 16. 1-(3,7-бис-Диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон
Осуществляли одностадийный синтез, используя боргидрид натрия/основание Хенинга. В круглодонную колбу на 500 см3 в атмосфере азота добавляли метилтионин хлорид тригидрат (80,2 моль, 30 г) и ацетонитрил (150 см3). Затем добавляли боргидрид натрия (104 ммоль, 3,94 г) четырьмя равными порциями в течение 30 мин. Температуру смеси поддерживали при 35°С с помощью бани с холодной водой и перемешивали в течение 30 мин. К желтой/зеленой суспензии добавляли уксусный ангидрид (321 ммоль, 32,75 г) и основание Хенинга (диизопропилэтиламин) (120 ммоль, 15,55 г). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь затем осторожно выливали в ледяную воду (200 см3) десятью равными порциями при перемешивании, при этом образовывался осадок. Осадок перемешивали в течение 30 мин, перед тем как отфильтровать, промывали водой (3x50 см3) и сушили воздухом в течение 30 мин. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из горячего этанола (300 см3), получая указанное в заголовке соединение (13,55 г, 52%) в виде светло-серого твердого вещества.
Т.пр. 137°С.
(КВг)/см-1: 2910 (СН), 2876 (СН), 2856 (СН), 2799 (СН), 1659 (С=О), 1596 (ЫО2), 1502 (ЫО2);
5Н (250 МГц; С^С13): 2,16 (3Н, с, СН3), 2,93 (12Н, с, Ν№3), 6,59-6,62 (2Н, д, 3 8.5 Гц, АгН), 6,69-
6,71 (2Н, д, .1 2.75 Гц, АгН), 7,08-7,47 (2Н, ушир.с, АгН);
5С (62,9 МГц; С^С13): 170,3 (С=О), 148,9 (АгС), 127,2 (АгС), 127,1 (АгС), 127,0 (АгС), 110,9 (АгС),
110,7 (АгС), 40,7 (ЖЯ3), 22,9 (СН3);
т/ζ (Е8) 284,2 (100%, [М-ОАс]+), 328,1 (15%, [М+Н]+), 350,1 (41%, [М+№]+).
- 35 014552
Синтез 17. 1-(3,7-бис-Диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон
Осуществляли одностадийный синтез, используя моногидрат гидразина/пиридин. В круглодонную колбу на 250 см3 в атмосфере азота добавляли метилтионин хлорид тригидрат (26,74 ммоль, 10 г) и ацетонитрил (50 см3). Затем к смеси добавляли гидразин моногидрат (58,8 ммоль, 2,95 г) и смесь нагревали при кипении и перемешивали в течение 10 мин до охлаждения до 25°С. К желтой/зеленой суспензии добавляли уксусный ангидрид (424 ммоль, 43,3 г) и пиридин (124 ммоль, 9,78 г). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Затем охлажденную смесь осторожно выливали в ледяную воду при перемешивании, при этом образовывался осадок. Осадок перемешивали 30 мин, перед тем как его отфильтровать, промывали водой (3x50 см3) и сушили воздухом в течение 30 мин. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из горячего этанола (100 см3), получая указанное в заголовке соединение (4,87 г, 56%) в виде светлосерого твердого вещества.
Т.пр. 137°С.
утах (КВг)/см-1: 2910 (СН), 2876 (СН), 2856 (СН), 2799 (СН), 1659 (С=О), 1596 (ΝΟ2), 1502 (ΝΟ2);
5Н (250 МГц; СПС13): 2,16 (3Н, с, СН3), 2,93 (12Н, с, Ν№3), 6,59-6,62 (2Н, д, 1=8,5 Гц, АгН), 6,69-
6,71 (2Н, д, 1=2,75 Гц, АгН), 7,08-7,47 (2Н, ушир.с, АгН);
5С (62,9 МГц; СПС13): 170,3 (С=О), 148,9 (АгС), 127,2 (АгС), 127,1 (АгС), 127,0 (АгС), 110,9 (АгС),
110,7 (АгС), 40,7 (ЖЯ3), 22,9 (СН3);
т/ζ (Е8) 284,2 (100%, [М-ОАс]+), 328,1 (15%, [М+Н]+), 350,1 (41%, |\1·Νι|').
Синтез 18. 1-(3,7-бис-Диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон
Осуществляли одностадийный синтез, используя моногидрат гидразина/основание Хенинга. В круглодонную колбу на 250 см3 в атмосфере азота добавляли метилтионин хлорид тригидрат (80,2 ммоль, 30 г) и ацетонитрил (150 см3). К смеси прибавляли гидразин моногидрат (176,5 ммоль, 8,84 г) и смесь нагревали до кипения и перемешивали в течение 10 мин перед тем, как охладить до 25°С. К желтой/зеленой суспензии добавляли уксусный ангидрид (794 ммоль, 81,2 г) и основание Хенинга (диизопропилэтиламин) (232 ммоль, 29,97 г). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Затем охлажденную смесь осторожно выливали в ледяную воду (400 см3) десятью равными порциями при перемешивании, получая осадок. Осадок перемешивали 30 мин, перед тем как его отфильтровать, промывали водой (3x100 см3) и сушили воздухом в течение 30 мин. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из горячего этанола (400 см3), получая указанное в заголовке соединение (17,15 г, 65%) в виде светлосерого твердого вещества.
Т.пр. 137°С.
утах (КВг)/см-1: 2910 (СН), 2876 (СН), 2856 (СН), 2799 (СН), 1659 (С=О), 1596 (ΝΟ2), 1502 (ΝΟ2);
5Н (250 МГц; СИСЬ) 2,16 (3Н, с, СН3), 2,93 (12Н, с, Ν^3), 6,59-6,62 (2Н, д, 1=8,5 Гц, АгН), 6,69-6,71 (2Н, Д, 1=2,75 Гц, АгН), 7,08-7,47 (2Н, ушир.с, АгН);
5С (62,9 МГц; СПС13): 170,3 (С=О), 148,9 (АгС), 127,2 (АгС), 127,1 (АгС), 127,0 (АгС), 110,9 (АгС),
110,7 (АгС), 40,7 (ЖЯ3), 22,9 (СН3);
т/ζ (Е8) 284,2 (100%, [М-ОАс]+), 328,1 (15%, [М+Н]+), 350,1 (41%, |\1-\з|').
Синтез 19. 3,11-Динитро-10Н-фенотиазин
Смешивали 10Н-фенотиазин (20,00 г, 100 ммоль), дихлорметан (100 см3) и уксусную кислоту (40 см3), содержащую нитрит натрия (20,07 г, 300 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем дополнительно добавляли уксусную кислоту (40 см3), дихлорметан (100 см3) и нитрит натрия (20,07 г, 300 ммоль). Дополнительно добавляли 120 см3 уксусной кислоты для разжижения вязкой реакционной смеси. Смесь перемешивали в течение 3 ч. Суспензию отфильтровывали и промывали 100 см3 этанола, воды и в конце - этанолом, получая пурпурное/коричневое твердое вещество. Остаток взбалтывали в горячем ДМФА и оставляли охлаждаться, прежде отфильтровав динитропродукт, который промывали этанолом (150 см3) и сушили, получая указанное в заголовке соедине
- 36 014552 ние (24,88 г, 86%) в виде коричневого твердого вещества;
утах (КВг)/см-1: 3331 (ИН), 3294 (ИН), 3229 (ИН), 3101 (СН), 3067 (СН), 1602 (702), 1558 (702);
5Н (250 МГц; ДМСО): 6,73-6,76 (2Н, д, 1=9 Гц, 'гН), 7,78 (2Н, с, 'гН), 7,89-7,85 (2Н, д, 1=9 Гц, 'гН).
Синтез 20.1-(3,7-бис-Диэтиламинофенотиазин-10-ил)этанон
МеСИ, Ν!·Ι2ΝΗ2.Η2Ο, „ει (Нэссо)го, свн19м
Ιΐ ® а νο5 0 а
В круглодонную колбу на 250 см3 в атмосфере азота добавляли этилтионин нитрат моногидрат (7,13 ммоль, 3 г) и ацетонитрил (20 см3). Добавляли гидразин моногидрат (16,4 ммоль, 0,82 г) и смесь нагревали до кипения и перемешивали в течение 10 мин перед охлаждением до 25°С. К коричневому раствору добавляли уксусный ангидрид (114 ммоль, 11,65 г) и основание Хенинга (диизопропилэтиламин) (21,4 ммоль, 2,77 г).
Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь затем осторожно выливали в ледяную воду (40 см3) десятью равными порциями, перемешивали, получая осадок. Осадок перемешивали 30 мин, перед тем как его отфильтровать, промывали водой (3x25 см3) и сушили воздухом в течение 30 мин. Не очищенное вещество перекристаллизовывали из горячего этанола, получая указанное в заголовке соединение (1,73 г, 63%) в виде светло-серого твердого вещества;
5Н (250 МГц; СПС13): 7,0-7,5 (2Н, ушир.с, 'гН), 6,64 (2Н, с, 'гН), 6,52 (2Н, д, 'гН), 3,35 (8Н, кв., 7, 7СН2), 2,18 (3Н, с, СН3), 1,16 (12Н, т, 7, СН3);
5С (62,9 МГц; СПС13): 12,5 (СН3), 22,9 (СН3), 44,6 (7СН2), 110,1 ('гС), 127,4 ('гС), 146,5 ('гС), 170,2 (С=0).
Синтез 21. 7,7,7',7'-Тетраэтил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидрохлорид)
В круглодонную колбу добавляли 1-(3,7-бис-диэтиламинофенотиазин-10-ил)этанон (0,5 г, 1,30 ммоль), этанол (5 см3) и хлороводородную кислоту (37%, 1,3 см3) и раствор нагревали при 80° в течение 1 ч. Охлажденную до комнатной температуры смесь концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,54 г, 100%) в виде светло-зеленого стеклообразного вещества;
5Н (250 МГц; СП30П): 7,07 (4Н, ушир.д, 'гН), 6,65 (2Н, ушир.д, 'гН), 3,35 (8Н, ушир.д, 7СН2), 0,97 (12Н, ушир.д, СН3);
5С (62,9 МГц; СП30П): 10,8 (СН3), 55,1 (7СН2), 116,6 ('гС), 120,4 ('гС), 121,5 ('гС), 123,6 ('гС),
132,6 ('гС), 144,5 ('гС).
Синтез 22. 7,7,7',7'-Тетраэтил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидробромид)
В круглодонную колбу добавляли 1-(3,7-бис-диэтиламинофенотиазин-10-ил)этанон (0,5 г, 1,30 ммоль), этанол (5 см3) и бромисто-водородную кислоту (48%, 0,75 см3) и раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч. Охлажденную до комнатной температуры смесь концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,65 г, 100%) в виде светло-желтого стеклообразного вещества.
5Н (250 МГц; Ό20): 7,05 (4Н, ушир.д, 'гН), 6,79 (2Н, ушир.д, 'гН), 3,43 (8Н, ушир.д, 7СН2), 1,05 (12Н, ушир.т, СН3);
5С (62,9 МГц; Ό20): 12,3 (СН3), 56,2 (7СН2), 117,9 ('гС), 121,4 ('гС), 122,4 ('гС), 124,5 ('гС), 133,5 ('гС), 145,1 ('гС).
Синтез 23. 7,7,7',7'-Тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидрохлорид)
В круглодонную колбу добавляли 1-(3,7-бис-диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон (1 г, 3,05 ммоль), этанол (10 см3) и соляную кислоту (37%, 3 см3) и раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли диэтиловый эфир при перемешивании до тех пор, пока не получили отчетливо мутный раствор. Спустя некоторое время образовался осадок, который
- 37 014552 отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (10 см3), получая указанное в заголовке соединение (0,98 г, 90%) в виде светло-зеленого твердого вещества.
Т.пр. 2307°С.
утах (КВг)/см-1: 3500-3229 (ΝΗ), 3061 (СН), 3021 (СН), 2948 (СН), 2879 (СН), 2679 (СН), 2601 (СН), 1604 (СН), 1483 (СН), 1318 (СН);
5Н (250 МГц; Ό2Θ): 3,18 (12Н, с, ЯСН3), 6,67 (2Н, д, 1=8,5 Гц, АгН), 7,16 (4Н, ушир.с, АгН);
5С (62,9 МГц; Ό2Θ): 144,3 (АгС), 138,9 (АгС), 122,4 (АгС), 120,8 (АгС), 120,7 (АгС), 117,6 (АгС), 48,9 (НСНэ);
т/ζ (Е8) 286,1 (100%, [М-Н, 2С1]+), 285,1 (40%), 284,1 (41%, [М-3Н, 2С1]+).
Синтез 24. Н.И.И-Тетраметил-10Н-фенотиазин-3.7-диамин бис-(гидробромид)
В круглодонную колбу добавляли 1-(3,7-бис-диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон (1 г, 3,05 ммоль), этанол (10 см3) и бромисто-водородную кислоту (48%, 4 см3) и раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры образовался осадок, который отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (10 см3), получая продукт (1,22 г, 89%) в виде светло-горчичного твердого вещества.
Т.пр. 230°С (бее).
(КВг)/см-1: 3500-3229 (ЯН), 3061 (СН), 3021 (СН), 2948 (СН), 2879 (СН), 2679 (СН), 2601 (СН), 1604 (СЕ), 1483 (СЕ), 1318 (СН);
5Н (250 МГц; Ό2Θ): 3,18 (12Н, с, ЯСН3), 6,66 (2Н, д, 1=8,75 Гц, АгН), 7,15 (4Н, с, АгН);
5С (62,9 МГц; Ό2Θ): 144,3 (АгС), 138,9 (АгС), 122,4 (АгС), 120,8 (АгС), 120,7 (АгС), 117,6 (АгС), 48,9 (ЯСН3).
Синтез 25. Я,Я,Я',Я'-Тетраэтил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидробромид)
В круглодонную колбу добавляли 1-(3,7-бис-диэтиламинофенотиазин-10-ил)этанон (1,0 г, 2,60 ммоль), метанол (10 см3) и бромисто-водородную кислоту (48%, 2,94 см3) и раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч. К охлажденной до 5°С смеси добавляли диэтиловый эфир, получая мутный раствор. Раствор перемешивали в течение 30 мин и получали указанное в заголовке соединение (0,83 г, 63%) в виде светло-желтого твердого вещества;
5Н (250 МГц; Ό2Θ): 7,05 (4Н, ушир.д, АгН), 6,79 (2Н, ушир.д, АгН), 3,43 (8Н, ушир.д, ЯСН2), 1,05 (12Н, ушир.т, СН3);
5с (62,9 МГц; Ό2Θ): 12,3 (СН3), 56,2 (ЯСН2), 117,9 (АгС), 121,4 (АгС), 122,4 (АгС), 124,5 (АгС), 133,5 (АгС), 145,1 (АгС).
Изучение стабильности.
Соединения ΌΛΡΤΖ по настоящему изобретению стабильно восстановленные (т.е. существуют в стабильной восстановленной форме). Например, они стабильны в твердой форме, например, по меньшей мере 1 неделю, например по меньшей мере 2 недели, например по меньшей мере 1 месяц, например по меньшей мере 2 месяца, например по меньшей мере 1 год (например, при комнатной температуре, например 18-25°С, например, в запаянных контейнерах).
Было обнаружено, что один образец соединения В3 (Я,Я,Я',Я'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7диамина бис-(гидрохлорид)) в твердой форме, по существу, был восстановленным даже после 2 лет хранения.
Когда соединения ^АΡΤΖ растворены в воде (т.е. в виде водного раствора), они медленно окисляются (давая раствор голубого цвета), как правило в течение 1-3 ч.
Изучали стабильность двух соединений ^ΛΡΤΖ по настоящему изобретению, а именно В3 (Я,Я,Я',Я'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидрохлорид)) и В6 (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-ЮНфенотиазин-3,7-диамин бис-(гидройодид)). МТС использовали как стандарт.
Соединения взвешивали и помещали в универсальные контейнеры. Добавляли достаточное количество воды для образования 1 мМ раствора и смесь перемешивали для растворения твердого вещества. Поглощение определяли при 610 и 665 нм для 50 мкл образца (трижды) каждого раствора в разное время. За начальную точку времени принимали 10 мин после того, как соединение полностью растворилось. Спектр в УФ/видимой области также записывали через 20 мин, 3 и 18 ч.
- 38 014552
Процентное содержание восстановленной формы (%) вычисляли, допуская, что при 10 мин отсчета МТС представлен на 0% восстановленным и что в холостом эксперименте представлен на 100% восстановленным (бесцветным).
Фиг. 1 - это график зависимости процентного содержания восстановленной формы (%) от времени (минуты) для каждого из трех соединений: В1, В3 и В6, которая определена, используя поглощение при 665 нм.
Фиг. 2 - это график зависимости процентного содержания восстановленной формы (%) от времени (минуты) для каждого из трех соединений: В1, В3 и В6, которая определена, используя поглощение при 610 нм.
Фиг. 3А-3С показывают спектр в УФ/поглощения видимой области образцов водных растворов каждого из трех соединений: В1 (незаштрихованные кружочки), В3 (незаштрихованные квадратики) и В6 (незаштрихованные треугольники) спустя 20 мин (фиг. 3А), 3 ч (фиг. 3В) и 18 ч (фиг. 3С).
Эти данные показывают что соединения ΌΆΡΤΖ (стабилизированная восстановленная форма) остаются в основном стабильными (>50%) в течение не менее 1 ч и соединение В6 остается стабильным (>50%) в течение почти 3 ч. Однако спустя 18 ч соединения не проявляют значительного отличия от МТС. См., например, фиг. 3С, где спектры наиболее неразличимы.
Дополнительно, найдено что скорость аутоокисления ниже для йодистого соединения (соединение В6) по сравнению с хлористым соединением (соединение В3), что доказывает, что скорость аутоокисления зависит от противоиона. Несмотря на то что разница в скорости мала, это может быть существенным для приготовления лекарственного средства. Другие соли могут быть более стабильными в отношении окисления.
Образец М,М,М',М'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамина был приготовлен в апреле 2006 г. и анализировался при помощи ЯМР. После 10 месяцев хранения в темноте при комнатной температуре твердое вещество снова проанализировали и было найдено, что данные ЯМР идентичны. Цвет твердого вещества оставался постоянным все время. Это показывает, что молекулы в этой форме стабильны при этих условиях за этот период времени.
Биологические опыты.
Способы.
1п νίΙΐΌ анализ для установления В50.
Этот способ детально описан в XVО 96/30766. Вкратце, фрагмент тау, соответствующий середине дупликации домена, который адсорбировали на твердофазный субстрат, способный захватывать растворимый непроцессированный тау и связывать тау с высокой афинностью. Такая связь придает стабильность к протеолитическому расщеплению агрегированных тау-молекул. Процесс является самораспростаняющимся и может быть селективно блокирован при помощи прототипа фармацевтических средств.
Более точно, процессированый тау (остатки 297-390; бОА), растворенный в карбонатном буфере (рН 9,6), наносили на аналитический планшет и добавляли непроцессированный тау (Т40) в водную фазу. Водную фазу компоновали буфером, содержащим 0,05% Твин-20 и 1% желатина в физиологическом растворе, содержащем фосфатный буфер (рН 7,4). Связывание тау обнаруживали, используя тАЬ 499, который распознает Ν-концевой эпитоп в водной фазе непроцессированного тау, но который не распознает связанный с твердой фазой процессированый фрагмент тау.
Концентрация соединения, требуемая для ингибирования тау-тау связывания на 50%, обозначается как значение В50.
Способы.
Клеточный анализ для определения ЕС50.
Эти способы более детально описаны в νθ 02/055720. Вкратце, клетки фибробласта (3Т6) экспрессировали непроцессированным тау (Т40) под контролем индуцированного промотора и низкого уровня ΡΗΡ-центра тау-фрагмента (фрагмент 12 кДа). Когда индуцирована экспрессия Т40, он подвергается зависимому от агрегации процессингу с клеткой: Ν-концевой при ~αα 295 и С-концевой ~αα 390 и, следовательно, образуя более высокий уровень 12 кДа ΡΗΡ-ядра фрагмента домена. Образование фрагмента 12 кДа может быть блокировано зависимым от дозы образом при помощи ингибиторов тау-агрегации. Действительно, количественное определение ингибиторной активности соединения по отношению к протеолитической генерации фрагмента 12 кДа внутри клеток полностью можно описать в пределах некоторых параметров, которые описывают ингибирование тау-тау связывания ш νίΙΐΌ. Ш есть степень протеолитической генерации фрагмента 12 кДа в клетках полностью зависит от степени тау-тау связывания из-за дупликации домена. Доступность подходящей протеазы в клетке неограниченна.
Результаты представлены в виде концентрации, при которой ингибируется 50% генерированного фрагмента 12 кДа. Их обозначили как значение ЕС50.
- 39 014552
Способы.
Токсичность в клетках (ΕΌ50) и терапевтический индекс (Ях1).
Токсичность соединений, описанных здесь, оценивали основанным на клетках тесте, использованном для оценки ЕС50. Токсичность вычисляли по количеству клеток, определенному после 24-часового воздействия соединения, используя набор для лактат-дегидрогеназного теста ТОХ-7 (81дта В1О8С1еисе) в соответствии с инструкцией производителя после лизиса оставшихся клеток. Альтернативно, использовали набор от Рготеда ИК (Су1о Тох 96) снова в соответствии с инструкциями производится.
Терапевтический индекс (Ях1) вычисляли как ЯхЬ=ЕП50/ЬС50.
Данные суммированы в следующей таблице.
Биологические данные
Соединение В50 ЕС50 Ш50 Кх1
ВЗ 57,3 0, 50 44,0 88
В4 23,5 2,23 - -
Вб 494 0, 33 115 303
МТС 218 0,59 65,0 110
В3: ^^Х,Х-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидрохлорид).
В4: 10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидрохлорид).
В6: ^^Х,Х-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидройодид).
МТС - метилтионин хлорид.
Изучение коэффициента распределения.
Хорошо известно, что коэффициент распределения для лекарственного средства в системе органический слой/вода (как правило, в системе н-октанол/вода), обычно представляемый в виде логарифма (т.е. 1од10Р), - это хороший показатель биологической активности такого лекарственного средства. См., например, Иап^ск С., е! а1., 1964, 1. Ат. СЬет. 8ос., νοί. 86, р. 1616-1626; КиЬшуц Η., 1977, 1. Меб. СЬет., νο1. 20, р. 625-629. Предполагают, что причина состоит в том, что абсорбция вещества зависит от его распределения между биологической мембраной и водной фазой. Также коэффициент распределения используют в способах разделения и для предсказания растворимости лекарственных средств.
В контексте веществ, подобных лекарственным средствам, гидрофобность связана с абсорбцией, биодоступностью, гидрофобным взаимодействием лекарственное средство-рецептор, метаболизмом и токсичностью. Низкая гидрофильность и его (вещества) высокое значение 1од10Р могут быть причиной плохой адсорбции или всасываемости. Для соединений, которые с достаточной вероятностью хорошо адсорбированы, было показано, что их значение 1од10Р должно быть не более чем 5,0. Распределение вычисленного 1од10Р для более чем 3000 лекарственных средств на рынке подчеркивает этот факт.
Известно много способов определения коэффициента распределения. В этих экспериментах водный раствор выбранных соединений встряхивали с н-октанолом и концентрации в аликвотах каждого слоя определяли при помощи спектрометрии в видимой области. Затем вычисляли 1од10Р для каждого соединения, используя следующую формулу:
1одюР=1одго [Цгид] оЬ7апо1-1одю [Огид] „аЕег=1одю ( [Цгид] ос1апо1~ [Огид] иесег)
Данные суммированы в следующей таблице. Для соединений ^ΑΡΤΖ по настоящему изобретению обнаружено то, что они имеют значение 1од10Р, ожидаемое для веществ, подобных лекарственным средствам.
Значение коэффициента распределения
Соединение Т^тах (октанол/ вода) Поглощение для фазы ноктанола Поглощение для водной фазы 1одюР
МТС 665/660 0,217 4,83 -1, 35
ВЗ 664/660 0, 033 0,111 -0, 13
В6 658,4/662,4 0,179 0, 563 -0,498
В3: ^^Х,Х-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидрохлорид).
В6: ^^Х,Х-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидройодид). МТС - метилтионин хлорид.
- 40 014552
Кристаллическая структура.
Фиг. 4 показывает кристаллическую структуру В3: N,N,N',N'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7диамин бис-(гидробромида).
Кристаллическая структура показывает три кристаллографически индивидуальных иона брома. Вг1 и Вг2 занимают особую позицию с симметрией второго порядка, тогда как органическая часть молекулы и Вг3 занимают стандартное положение. Отсюда суммарная брутто-формула - С16Н21'38Вг2.
Фиг. 5 показывает вид сбоку N,N,N',N'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидробромида) и позволяет обнаружить, что структура не плоская; диэдральный угол между внешними бензольными кольцами составляет 11,0° (3).
Фиг. 6 показывает часть спиральной колонны молекул N,N,N',N'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7диамин бис-(гидробромида) в кристалле.

Claims (37)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из соединений следующей формулы и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    где каждый из К1 и К9 независимо выбран из -Н, С1-4алкила, С2-4алкенила и галогенированного С1-4алкила;
    каждый из К3'' и К3'В независимо выбран из -Н, С1-4алкила, С2-4алкенила и галогенированного С1-4алкила;
    каждый из К7'' и К7'В независимо выбран из -Н, С1-4алкила, С2-4алкенила и галогенированного С1-4алкила;
    каждая из НХ1 и НХ2 независимо является протонной кислотой.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором каждый из К1 и К9 независимо является -Н, -Ме или -Е!.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором К1 и К9 одинаковы.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором каждый из К1 и К9 независимо является -Н.
  5. 5. Соединение по любому одному из пп.1-4, в котором К3'' и К3'15 и К7'' и К7МВ независимо являются -Ме, -Е!, -пРг, -пВи, -СН2-СН=СН2 или СЕ3.
  6. 6. Соединение по любому одному из пп.1-5, в котором К3'' и К3'В одинаковы и К7'' и К7'В одинаковы.
  7. 7. Соединение по любому одному из пп.1-6 при условии, что по меньшей мере один из К3'' и К3'В и К7'' и К'В отличен от -Е!.
  8. 8. Соединение по любому одному из пп.1-6 с условием того, что если каждый из К1 и К9 является -Н; тогда К3'' и К3'В и К7'' и К7МВ, каждый, не -Е!.
  9. 9. Соединение по любому одному из пп.1-4, в котором каждая из групп '(К3'')^3™) и '(К7'')(К7'В) независимо выбрана из -'Ме2, -'Е12, -'(пРг)2, -'(Ви)2, -'МеЕ!, -'Ме(пРг) и '(СН2СН=СН2)2.
  10. 10. Соединение по любому одному из пп.1-4, в котором группы '(К3'')^3™) и '(В™')^7'®) одинаковы и выбраны из -'Ме2, -Έΐ2.
  11. 11. Соединение по любому одному из пп.1-4, 8 и 9, в котором группы -'(К3'')^3™) и -'(К7'')(К7'В) одинаковые.
  12. 12. Соединение по любому одному из пп.1-4, 8 и 9 с условием того, что каждая из групп -'(К3'')^3™) и -'(К7'')^7™) является отличной от -Έΐ2.
  13. 13. Соединение по любому одному из пп.1-4, 8 и 9, в котором группы -'(К3'')^3™) и -'(К7'')^7™) одинаковы и выбраны из -'Ме2, -М(иРг)2, -'(Ви)2, -'МеЕ!, -'Ме(иРг) и '(СН2СН=СН2)2.
  14. 14. Соединение по любому одному из пп.1-4, в котором каждая из групп -'(К3'')^3™) и -'(К7'')(К7'В) является -'Ме2.
  15. 15. Соединение по любому одному из пп.1-14, в котором каждая из НХ1 и НХ2 независимо является одноосновной кислотой.
  16. 16. Соединение по любому одному из пп.1-14, в котором каждая из НХ1 и НХ2 независимо является галогеноводородной кислотой.
  17. 17. Соединение по любому одному из пп.1-14, в котором каждая НХ1 и НХ2 является НС1.
  18. 18. Соединение по любому одному из пп.1-14, в котором каждая НХ1 и НХ2 является НВг.
  19. 19. Соединение по п.1, выбранное из соединений следующей формулы и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    - 41 014552
  20. 20. Соединение по п.1, выбранное из соединений следующей формулы и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
    НВг
    НВг
  21. 21. Соединение по любому одному из пп.1-20, по существу, в чистой форме.
  22. 22. Соединение по любому одному из пп.1-21, в котором один или более атомов углерода соединения являются 11 С.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.1-22 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  24. 24. Способ получения фармацевтической композиции, включающий добавление соединения по любому одному из пп.1-22 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  25. 25. Применение соединения по любому одному из пп.1-21 в способе лечения или профилактики человеческого тела или тела животного посредством терапии.
  26. 26. Применение соединения по любому одному из пп.1-21 в способе лечения или профилактики заболевания, связанного с агрегацией белков.
  27. 27. Применение соединения по любому одному из пп.1-21 в способе лечения или профилактики тауопатии.
  28. 28. Применение соединения по любому одному из пп.1-21 в способе лечения или профилактики нейродегенеративной тауопатии.
  29. 29. Применение соединения по любому одному из пп.1-21 в способе лечения или профилактики болезни Альцгеймера.
  30. 30. Применение соединения по любому одному из пп.1-21 в способе лечения или профилактики рака кожи или меланомы.
  31. 31. Применение соединения по любому одному из пп.1-21 в получении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, обусловленного агрегацией белка.
  32. 32. Применение соединения по любому одному из пп.1-21 в получении лекарственного средства для лечения или профилактики тауопатии.
  33. 33. Применение соединения по любому одному из пп.1-21 в получении лекарственного средства для лечения или профилактики нейродегенеративной тауопатии.
  34. 34. Применение соединения по любому одному из пп.1-21 в получении лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера.
  35. 35. Применение соединения по любому одному из пп.1-21 в получении лекарственного средства для лечения или профилактики рака кожи или меланомы; бактериального или протозойного болезненного состояния; вирусного болезненного состояния, которое необязательно может представлять собой гепатит С, ВИЧ или вирус Западного Нила; малярии.
  36. 36. Способ предотвращения и/или ингибирования агрегации белка, включающий контактирование белка с эффективным количеством соединения по любому одному из пп.1-21.
  37. 37. Способ инактивации болезнетворного микроорганизма в образце, включающий стадии введения соединения по любому одному из пп.1-21 в образец и затем выдержку образца на свету.
EA200870384A 2006-03-29 2007-03-28 3,7-диамино-10н-фенотиазиновые соли и их применение EA014552B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78669006P 2006-03-29 2006-03-29
PCT/GB2007/001103 WO2007110627A2 (en) 2006-03-29 2007-03-28 3,7-diamino-10h-phenothiazine salts and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870384A1 EA200870384A1 (ru) 2009-04-28
EA014552B1 true EA014552B1 (ru) 2010-12-30

Family

ID=38421429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870384A EA014552B1 (ru) 2006-03-29 2007-03-28 3,7-диамино-10н-фенотиазиновые соли и их применение

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7888350B2 (ru)
EP (1) EP2013191B3 (ru)
JP (3) JP5520043B2 (ru)
KR (1) KR100983301B1 (ru)
CN (5) CN104529939B (ru)
AT (1) ATE478058T3 (ru)
AU (1) AU2007231124B2 (ru)
CA (1) CA2646163C (ru)
DE (1) DE602007008550D1 (ru)
DK (1) DK2013191T6 (ru)
EA (1) EA014552B1 (ru)
ES (1) ES2349322T7 (ru)
HK (4) HK1126480A1 (ru)
HR (1) HRP20100614T4 (ru)
IL (2) IL194516A (ru)
MY (1) MY143757A (ru)
PL (1) PL2013191T6 (ru)
PT (1) PT2013191E (ru)
WO (1) WO2007110627A2 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101084204B (zh) 2004-09-23 2012-12-05 卫思道制药有限公司 包括亚甲蓝(mtc)在内的二氨基吩噻嗪鎓化合物的化学合成和纯化方法
MY143757A (en) * 2006-03-29 2011-07-15 Wista Lab Ltd 3,7-diamond-10h-phenothiazine salts and their use
WO2007110629A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Wista Laboratories Ltd Inhibitors of protein aggregation
CN101511803B (zh) 2006-07-11 2012-10-31 维斯塔实验室有限公司 二氨基吩噻嗪*化合物的合成和/或纯化方法
JP2010523591A (ja) * 2007-04-03 2010-07-15 プロセッタ バイオコンフォーマティクス インコーポレイテッド 抗ウイルス処置
HUE045460T2 (hu) * 2007-06-19 2019-12-30 Wista Lab Ltd Fenotiazin vegyületek enyhe kognitív zavar kezelésére
FR2920775B1 (fr) * 2007-09-07 2009-11-06 Pharma Hydro Dev P H D Soc Par Nouveaux composes diaminophenothiazine, leur procede de preparation et leurs utilisations.
HUE025199T2 (en) 2007-10-03 2016-01-28 Wista Lab Ltd Therapeutic use of diaminophenothiazines
MX339644B (es) * 2008-12-10 2016-06-03 Wista Lab Ltd Sales de xantilio 3,6-disustituidas.
ES2557318T3 (es) * 2009-09-24 2016-01-25 Wista Laboratories Ltd. Hidratos de cloruro de metiltioninio (azul de metileno) cristalinos
AU2010299574B2 (en) * 2009-09-24 2013-09-26 Wista Laboratories Ltd. Process
CN102958525B (zh) 2010-04-30 2017-05-24 普罗瑟塔抗病毒股份有限公司 抗病毒化合物
JP6093707B2 (ja) 2010-11-30 2017-03-08 ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド 化合物製剤
EP2670434B1 (en) 2011-01-31 2018-12-26 Tau Bio-Logic Corp. Treatment of tauopathies
DK2673266T3 (en) 2011-02-11 2016-10-24 Wista Lab Ltd Phenothiazine DIAMINIUM SALTS AND USE THEREOF
WO2012145567A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral compounds
US20130315825A1 (en) * 2012-05-03 2013-11-28 Washington University Tricyclic heteroaromatic compounds as alpha-synuclein ligands
GB201512678D0 (en) 2015-07-20 2015-08-26 Wista Lab Ltd Methods of chemical synthesis
CN105541756B (zh) * 2015-12-17 2018-02-09 陕西方舟制药有限公司 一种制备1‑(3，7‑双二甲氨基‑吩噻嗪‑10‑基)乙酮的方法
ITUA20163526A1 (it) * 2016-05-17 2017-11-17 Icrom Spa Procedimento per la preparazione di composti diamminofenotiazinici ad elevato grado di purezza
PT3487505T (pt) 2016-07-25 2023-06-07 Wista Lab Ltd Administração e dosagem de diaminofenotiazinas
GB201614834D0 (en) 2016-09-01 2016-10-19 Wista Lab Ltd Treatment of dementia
GB201621817D0 (en) * 2016-12-21 2017-02-01 Wista Lab Ltd Methods of chemical synthesis
CN107253936B (zh) * 2017-06-23 2021-07-23 复旦大学 一类可用于次氯酸检测的荧光探针及其制备方法和应用
CN108129418A (zh) * 2017-12-22 2018-06-08 郑州大学 吩噻嗪-氨基二硫代甲酸酯衍生物及其制备方法和应用
CA3106152A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Wista Laboratories Ltd. Optimised dosage of diaminophenothiazines in populations
EP3847664A1 (en) 2018-09-05 2021-07-14 Genting Taurx Diagnostic Centre SDN BHD Network methods for neurodegenerative diseases
CN109223800A (zh) * 2018-10-26 2019-01-18 辽宁大学 3,7-二对甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物与超声协同在抑制肿瘤细胞增殖中的应用
WO2020201828A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Tauc3 Biologics Limited Anti-tauc3 antibodies and uses thereof
GB201909493D0 (en) 2019-07-01 2019-08-14 Wista Lab Ltd Therapeutic interactions
GB201909454D0 (en) 2019-07-01 2019-08-14 Wista Lab Ltd Enhancers
GB201909506D0 (en) 2019-07-02 2019-08-14 Wista Lab Ltd Synaptopathies
GB202006659D0 (en) 2020-05-05 2020-06-17 Wista Lab Ltd Therapeutic treatments
CN116056724A (zh) 2020-05-05 2023-05-02 维斯塔实验室有限公司 用于治疗covid-19的甲基硫堇鎓化合物
KR20230012515A (ko) 2020-05-05 2023-01-26 위스타 레보레이토리스 리미티드 유익한 치료방법
GB202010652D0 (en) 2020-07-10 2020-08-26 Wista Lab Ltd Anti-tau antibodies
DE102020212508A1 (de) 2020-10-02 2022-04-07 Continental Reifen Deutschland Gmbh Verbindung, Kautschukmischung enthaltend die Verbindung, Fahrzeugreifen, der die Kautschukmischung in wenigstens einem Bauteil aufweist, Verfahren zur Herstellung der Verbindung sowie Verwendung der Verbindung als Alterungsschutzmittel und/oder Antioxidationsmittel und/oder Antiozonant und/oder Farbstoff
GB202204185D0 (en) 2022-03-24 2022-05-11 Wista Lab Ltd Oral treatment
WO2023232764A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Wista Laboratories Ltd. Treatment of neurodegenerative disorders utilising methylthioninium (mt)-containing compounds
WO2024061971A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Wista Laboratories Ltd. Novel formulations and vehicles

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5220009A (en) * 1990-05-03 1993-06-15 Yeda Research And Development Company Limited Phenothiazinium salts and their use for disinfecting aqueous effluents
WO1996030766A1 (en) * 1995-03-27 1996-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibition of tau-tau-association
WO2002055720A2 (en) * 2001-01-15 2002-07-18 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE569430A (ru) * 1957-07-17
US3641016A (en) * 1968-02-16 1972-02-08 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Thionine derivatives
JPS52105931A (en) * 1976-03-02 1977-09-06 Mita Industrial Co Ltd New leuco coloring matters and process for manufacture thereof
US4309255A (en) 1980-09-10 1982-01-05 International Business Machines Corporation Electrochromic recording paper
US4647525A (en) * 1984-10-01 1987-03-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Stabilized leuco phenazine dyes and their use in an imaging system
US4622395A (en) * 1984-10-01 1986-11-11 Minnesota Mining And Manufacturing Company Phenoxazine and phenothiazine dyes and leuco forms thereof
GB8724412D0 (en) 1987-10-19 1987-11-25 Medical Res Council Protein
US5571666A (en) * 1988-10-28 1996-11-05 Oklahoma Medical Research Foundation Thiazine dyes used to inactivate HIV in biological fluids
CA2011116C (en) * 1989-03-06 1999-11-16 Murray A. Kaplan Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use
JPH0725786A (ja) 1990-05-16 1995-01-27 Univ Rockefeller アルツハイマー病を伴うアミロイドーシスの治療
EP0600951A4 (en) 1991-08-01 1996-10-30 Paul H Voorheis Diagnostic method for alzheimer's disease.
WO1993003177A1 (en) 1991-08-09 1993-02-18 Massachusetts Institute Of Technology Novel tau/neurofilament protein kinases
DE4140192C2 (de) 1991-12-05 1996-02-29 Alfatec Pharma Gmbh Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen
EP2009104A1 (en) 1991-12-06 2008-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Phosphorylation epitopes of Tau protein for the diagnosis and treatment of Alzheimer's disease
JPH06289015A (ja) 1993-03-30 1994-10-18 Sunstar Inc フェノチアジン系色源体安定化組成物
GB9316727D0 (en) 1993-08-12 1993-09-29 Inst Of Psychiatry Models of alzheimers's disease
GB9317193D0 (en) 1993-08-18 1993-10-06 Zeneca Ltd Method
EP0778773A1 (en) 1994-08-08 1997-06-18 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods for treating and/or preventing alzheimer's disease using phenothiazines and/or thioxanthenes
DE4430091A1 (de) 1994-08-25 1996-02-29 Bayer Ag Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen
US5804601A (en) 1995-04-10 1998-09-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aromatic hydroxamic acid compounds, their production and use
US5693638A (en) * 1996-02-23 1997-12-02 Myers; Daniel Method of treating a migraine headache
US6333322B1 (en) 1996-03-13 2001-12-25 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same
AU740547B2 (en) 1997-01-21 2001-11-08 American National Red Cross, The Intracellular and extracellular decontamination of whole blood and blood components by amphiphilic phenothiazin-5-ium dyes plus light
AU4322999A (en) 1998-06-01 1999-12-20 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Methods and compositions for diagnosing tauopathies
FR2788436A1 (fr) 1999-01-14 2000-07-21 Pf Medicament Composition d'un derive de phenothiazine
EP1248518A2 (en) 2000-01-21 2002-10-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Transgenic mouse model of human neurodegenerative disease
GB0017060D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Hunter Fleming Ltd Production, stabilisation and use of reduced forms of pharmaceutical compounds
GB0100119D0 (en) 2001-01-03 2001-02-14 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
AU2002345843A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Panacea Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for preventing protein aggregation in neurodegenerative diseases
GB0117326D0 (en) 2001-07-16 2001-09-05 Univ Aberdeen Napthoquinone-type inhibitors of protein aggregation
US7410965B2 (en) 2002-05-29 2008-08-12 Gruenenthal Gmbh Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
US6953974B2 (en) * 2003-08-26 2005-10-11 Texas Instruments Incorporated EEPROM device and method for providing lower programming voltage
GB0322756D0 (en) 2003-09-29 2003-10-29 Univ Aberdeen Methods of chemical synthesis
BRPI0416928A (pt) 2003-11-28 2007-01-16 Photopharmica Ltd desenvolvimento de derivados biologicamente ativos de azul de metileno
DK1799662T3 (da) 2004-09-23 2013-07-15 Wista Lab Ltd Fremgangsmåder til kemisk syntese og oprensning af diaminophenothiaziniumforbindelser, herunder methylthioniniumchlorid (MTC)
CN101084204B (zh) * 2004-09-23 2012-12-05 卫思道制药有限公司 包括亚甲蓝(mtc)在内的二氨基吩噻嗪鎓化合物的化学合成和纯化方法
WO2007056439A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Salts of methylene blue and its derivatives
WO2007110629A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Wista Laboratories Ltd Inhibitors of protein aggregation
MY143757A (en) 2006-03-29 2011-07-15 Wista Lab Ltd 3,7-diamond-10h-phenothiazine salts and their use
CN101511803B (zh) 2006-07-11 2012-10-31 维斯塔实验室有限公司 二氨基吩噻嗪*化合物的合成和/或纯化方法
HUE045460T2 (hu) 2007-06-19 2019-12-30 Wista Lab Ltd Fenotiazin vegyületek enyhe kognitív zavar kezelésére
HUE025199T2 (en) 2007-10-03 2016-01-28 Wista Lab Ltd Therapeutic use of diaminophenothiazines
DK2673266T3 (en) 2011-02-11 2016-10-24 Wista Lab Ltd Phenothiazine DIAMINIUM SALTS AND USE THEREOF

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5220009A (en) * 1990-05-03 1993-06-15 Yeda Research And Development Company Limited Phenothiazinium salts and their use for disinfecting aqueous effluents
WO1996030766A1 (en) * 1995-03-27 1996-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibition of tau-tau-association
WO2002055720A2 (en) * 2001-01-15 2002-07-18 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHANG XIAN ET AL.: "METHYLENE BLUE PREVENTS NEURODEGENERATION CAUSED BY ROTENONE IN THE RETINA". NEUROTOXICITY RESEARCH, HARWOOD ACADEMIC PUBLISHERS, LAUSANNE, CH, vol. 9, no, 1, 2006, pages 47-57, KHR008079753, ISSN: 1029-8428, examples *

Also Published As

Publication number Publication date
US11344558B2 (en) 2022-05-31
HRP20100614T1 (en) 2010-12-31
CA2646163C (en) 2011-03-15
DE602007008550D1 (de) 2010-09-30
ES2349322T3 (es) 2010-12-29
WO2007110627A3 (en) 2007-11-22
PT2013191E (pt) 2010-10-29
CN104119294A (zh) 2014-10-29
JP2014055165A (ja) 2014-03-27
WO2007110627A2 (en) 2007-10-04
PL2013191T3 (pl) 2011-02-28
IL194516A (en) 2015-02-26
HRP20100614T4 (hr) 2019-08-09
JP5814957B2 (ja) 2015-11-17
JP2013121985A (ja) 2013-06-20
US20090054419A1 (en) 2009-02-26
CN101460472A (zh) 2009-06-17
HK1126480A1 (en) 2009-09-04
IL231890A0 (en) 2014-05-28
CN104529939B (zh) 2019-05-07
HK1199444A1 (en) 2015-07-03
EP2013191B1 (en) 2010-08-18
CN104606199B (zh) 2022-09-13
JP2009531403A (ja) 2009-09-03
CN104119294B (zh) 2018-10-30
EP2013191B3 (en) 2019-02-27
CN104529939A (zh) 2015-04-22
DK2013191T3 (da) 2010-11-22
CN109384741B (zh) 2023-01-06
PL2013191T6 (pl) 2019-07-31
HK1210047A1 (en) 2016-04-15
ES2349322T7 (es) 2019-10-17
CA2646163F (en) 2007-10-04
IL231890A (en) 2016-10-31
CN101460472B (zh) 2015-06-17
IL194516A0 (en) 2009-08-03
US20220152038A1 (en) 2022-05-19
CA2646163A1 (en) 2007-10-04
EA200870384A1 (ru) 2009-04-28
US20160051559A1 (en) 2016-02-25
AU2007231124A1 (en) 2007-10-04
DK2013191T6 (en) 2019-04-23
EP2013191A2 (en) 2009-01-14
ATE478058T3 (de) 2010-09-15
CN104606199A (zh) 2015-05-13
MY143757A (en) 2011-07-15
AU2007231124B2 (en) 2013-02-21
HK1209417A1 (en) 2016-04-01
KR100983301B1 (ko) 2010-09-20
US7888350B2 (en) 2011-02-15
US11951110B2 (en) 2024-04-09
KR20080110879A (ko) 2008-12-19
JP5520043B2 (ja) 2014-06-11
CN109384741A (zh) 2019-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014552B1 (ru) 3,7-диамино-10н-фенотиазиновые соли и их применение
US11878021B2 (en) Methods of synthesis and/or purification of diaminophenothiazinium compounds
US9174954B2 (en) 3,7-diamino-10H-phenothiazine salts and their use
JP5592261B2 (ja) ジアミノフェノチアジンの治療的使用
EP2001556B1 (en) Thioninium compounds and their use
KR102194167B1 (ko) 타우병증의 치료를 위한 의약으로서 3,6-이중치환된 크산틸륨 염