KR100983301B1 - ３,７―다이아미노―１０ｈ―페노티아진염 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 페노티아진 화합물의 분야, 특히 소정의 안정적으로 환원된 페노티아진 화합물, 구체적으로는, 하기 화학식 I의 소정의 3,7-다이아미노-10H-페노티아진(DAPTZ) 화합물; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008075233888-pct00068
상기 식 중, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 할로겐화 C1-4알킬로부터 선택되고; R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 할로겐화 C1-4알킬로부터 선택되며; R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 할로겐화 C1-4알킬로부터 선택되고; HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 양성자성 산이다. 이들 화합물은 예를 들어 알츠하이머병과 같은 타우병증의 치료에 있어서의 약물로서 유용할 뿐만 아니라, 대응하는 산화된 티오니늄 약물(예를 들어, 염화 메틸티오니늄, MTC)용의 프로드러그로서도 유용하다.

Description

３,７―다이아미노―１０Ｈ―페노티아진염 및 이의 용도{3,7-DIAMINO-10H-PHENOTHIAZINE SALTS AND THEIR USE}
관련 출원
본 출원은 미국 특허 출원 제60/786,690호(출원일: 2006년 3월 29일)에 관한 것으로, 이 기초 출원의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
기술 분야
본 발명은 페노티아진 화합물의 분야, 특히 소정의 안정하게 환원된 페노티아진 화합물, 구체적으로는, 소정의 3,7-다이아미노-10H-페노티아진(DAPTZ) 화합물, 예를 들어, N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(염화수소) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(요오드화수소)에 관한 것이다. 이들 화합물은 예를 들어 알츠하이머병과 같은 타우병증(tauopathy)의 치료에 있어서의 약물로서 유용할 뿐만 아니라, 대응하는 산화된 티오니늄 약물(예를 들어, 염화 메틸티오니늄, MTC)용의 프로드러그로서도 유용하다.
본 발명이 속하는 기술의 상황 및 본 발명을 더욱 충분히 기술하고 개시하기 위하여, 많은 특허 및 공보들이 본 명세서에 인용되어 있다. 이들 인용 문헌은, 마치 각 개별의 인용문헌이 구체적으로 또한 개별적으로 참고 인용된 것과 같은 정도 로, 각각 그 전문이 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
후술하는 청구의 범위를 비롯하여 본 명세서 전체에 걸쳐서, 본문에서 달리 필요로 하지 않는 한, "포함하다", 및 예컨대 "포함한" 및 "포함하는" 등과 같은 변형어구는 임의의 다른 완전체(integer) 혹은 단계 혹은 완전체들이나 단계들의 군의 배제를 의미하는 것이 아니고 지정된 완전체나 단계 혹은 완전체들이나 단계들의 군의 내포를 의미하는 것으로 이해할 필요가 있다.
또, 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 본문에서 명백하게 달리 기술되지 않는 한 복수의 지시 대상들도 포함하는 것임에 유의할 필요가 있다. 따라서, 예를 들어, "약제학적 담체"란 2개 이상의 이러한 담체의 혼합물 등을 포함하는 것이다.
본 명세서에 있어서 범위는 "약" 하나의 특징 수치 및/또는 내지 "약" 다른 특정 수치로서 표현될 경우가 있다. 이러한 범위가 표현된 경우, 다른 실시형태는 하나의 특정 수치 및/또는 내지 다른 특정 수치를 포함하는 것이다. 마찬가지로, 해당 수치가 선행사 "약"을 이용해서 근사치로서 표현된 경우, 특정 수치는 다른 실시형태를 형성하는 것임을 이해할 필요가 있다.
치매의 병상은 빈번하게는 병에 걸린 환자의 뇌에 있어서 β-아밀로이드판 및 NFT(neurofibrillary tangle) 등의 단백질성 구조의 세포내 및/또는 세포외 침착의 점진적인 축적을 특징으로 한다. 이들 병변의 출현은 인지 장애뿐만 아니라 병리적 신경섬유변성 및 뇌 위축과 크게 서로 관련이 있다(예를 들어, 문헌[Mukaetova-Ladinska, E.B. et al., 2000, Am. J. Pathol., Vol. 157, No. 2, pp. 623-636] 참조). 염화 메틸티오니늄(MTC) 및 기타 다이아미노페노티아진은 이러한 질환, 즉, 단백질이 병적으로 응집하는 질환에 있어서의 단백망 응집의 억제제로서 기술되어 있다(예를 들어, WO 96/30766 및 WO 02/055720 참조).
염화 메틸티오니늄(MTC)은 현재 메테모글로빈혈증(체내에서 필요로 하는 산소를 혈액이 전달할 수 없는 경우 일어나는 병상)을 치료하는 데 이용되고 있다. MTC는 또한 의학적 염료(예를 들어, 외과 수술 전 혹은 외과 수술 동안 신체의 소정 부분을 염색하기 위한 것); 진단제(예를 들어, 소변에 존재하는 소정의 화합물을 검출하기 위한 지시 염료로서); 가벼운 요로 항생제; 점액성 표면에 대한 자극제로서; 신장 결석의 치료 및 예방; 및 흑색종의 치료 및 진단에 있어서 사용된다.
MTC는 단독으로(예를 들어, 문헌[Guttmann, P. and Ehrlich, P., 1891, "Uber die wirkung des methylenblau bei malaria," Berl. Klin. Woschenr., Vol. 28, pp. 953-956] 참조) 또는 클로로퀸과 병용해서(예를 들어, 문헌[Schirmer, H., et al., 2003, "methylene blue as an antimalarial agent," Redox Report, Vol. 8, pp. 272-275; Rengelshausen, J., et al., 2004, "Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria," European Journal of Clinical Pharmacology, Vol. 60, pp. 709-715] 참조) 말라리아를 치료하는 데 이용되어 왔다. 인간에서의 말라리아는 열원충(플라스모듐)(Plasmodium)속, 즉, 열대 열원충(P. falciparum), 삼일 열원충(P. vivax), 난형 열원충(P. ovale) 또는 사일 열원충(P. malariae) 등의 4종의 원생동물종 중 하나에 의해 유발된다. 모든 종들은 감염된 암컷 말라리아 모기(Anopheles mosquito)에 물린 상처 에 의해 전달된다. 경우에 따라, 전달은 혈액 수혈, 기관 이식, 바늘-공유에 의해 혹은 모친으로부터 태아로 선천적으로 일어난다. 말라리아는 세계적으로 3억 내지 5억명이 감염되어 거의 해마다 100만명이 사망하고 있다. 그러나, 약물 내성은 주된 관심사이고, 또, 해당 약물 내성은 말라리아 관련 사망의 거의 대부분을 차지하는 종인 열대 열원충에 대해서 크다. 말라리아의 예방을 위해 현재 권장되고 있는 약물 혹은 약물 병용물로는 클로로퀸/프로구아닐 염산염, 메플로퀸, 독시사이클린 및 프리마퀸을 들 수 있다.
MTC(상품명: 비로스타트(Virostat: 등록 상표), 뉴욕에 소재한 바이오엔비전사(Bioenvision Inc.) 제품)는 시험관내에서 강력한 살바이러스 활성을 가진다. 구체적으로는, 비로스타트(등록 상표)은 실험실 시험에서의 HIV 및 웨스트 나일 바이러스(West Nile Virus: WNV) 등의 바이러스에 대해서 유효하다. WNV는 중추신경계에 영향을 미치는 잠재적으로 중중의 질병이다. 병에 걸린 대다수의 사람들은 열과 두통 등의 가시적인 증후군 혹은 순한 인플루엔자-유사 증후군을 보이지 않을 것이다. 150명 중 약 1명은 떨림, 경련, 근 무력, 시력 상실, 저림, 마비 혹은 혼수 상태를 비롯한 중증의 증후군을 발병시킬 것이다. 일반적으로, WNV는 감염된 모기에 물린 상처에 의해 전파되지만, 수혈, 기관 이식, 모유 양육을 통해 혹은 임신 동안 모친으로부터 아이에게 전파될 수도 있다.
비로스타트(등록 상표)은 또한 현재 만성 C형 간염의 치료에 대한 임상 시험 중에 있다. C형 간염은 간의 바이러스성 감염이다. 바이러스인 HCV는 간경변 및 간암을 비롯한 급성 간염 및 만성 간 질환의 주된 원인이다. HCV는 인간 혈액과의 직 접 접촉에 의해 주로 전파된다. HCV 감염의 주된 원인은 세계적으로 미확인 수혈의 이용, 및 적절하게 멸균되지 않은 바늘 및 주사기의 재사용이다. 세계 보건 기구(World Health Organization)는 세계 인구의 대략 3%가 HCV에 감염되었으므로 C형 간염을 세계적인 건강 문제로 선언하였는 데, 이것은 지역에 따라 상당히 다르다. 미국에서의 발병률은 1.3% 또는 대략 350만명으로 추정하고 있다. 이집트는 대략 6200백만명의 인구를 가지고 있는데, 세계적으로 C형 간염의 발병률이 가장 높으며, 이는 국민의 대략 6200백만명의 20% 이상으로 추정되고 있다.
MTC는, 광과 조합할 경우, 핵산(DNA 또는 RNA)의 복제를 방지할 수 있다. 혈장, 혈소판 및 적혈구는 핵 DNA 또는 RNA를 함유하지 않는다. MTC가 혈액 성분에 도입된 경우, 이것은 박테리아 세포벽이나 바이러스 멤브레인을 횡단하고 이어서 핵산 구조의 내부로 이동한다. 이 화합물은, 광에 의해 활성화된 경우, 이어서, 바이러스 혹은 박테리아 병원체의 핵산과 결합하여, DNA 또는 RNA의 복제를 방지한다. MTC는 병원체를 불활성화시킬 수 있기 때문에, 시험에 의해 미검출된 채로 있는 병원체의 전파 위험을 감소시키는 잠재력을 가진다.
MTC의 경구 및 비경구 제형은 미국에서 우롤렌 블루(Urolene Blue: 등록상표)라는 상표명으로 시판되고 있다.
발명의 개요
본 발명의 일 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은, 소정의 화합물, 구체적으로는 소정의 3,7-다이아미노-10H-페노티아진(DAPTZ) 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물과 단백질을 접촉시키는 단계를 포함하는, 단백질(예를 들어, 타우(tau) 단백질, 시누클레인(synuclein) 등)의 응집, 예를 들어, 신경변성 질환 및/또는 임상적 치매와 관련된 단백질의 응집을 역전(reversing)시키고/시키거나 억제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 시험관내 혹은 체내에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 예방적 또는 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물을 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 질환 병상(disease condition)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 (예를 들어, 질환 병상의) 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 질환 병상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 질환 병상은 단백질 응집 질환이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 질환 병상은 타우병증, 예를 들어, 신경변성 타우병증(neurodegenerative tauopathy), 예컨대, 알츠하이머병이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 질환 병상은 피부암, 예를 들어, 흑색종이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 질환 병상은 바이러스성, 박테리아성 또는 원충성 질환 병상, 예를 들어, C형 간염, HIV, 웨스트 나일 바이러스(WNV) 또는 말라리아이다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물을 시료에 도입하는 단계, 이어서, 상기 시료를 광에 노출시키는 단계를 포함하여, 시료(예를 들어, 혈액이나 혈장 시료)에서 병원체를 불활성화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 (a) 적절한 용기 내에 및/또는 적절한 포장으로 바람직하게는 약제학적 조성물로서 제공된 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물; 및 (b) 사용 설명서, 예를 들어, 상기 화합물을 투여하는 방법을 기재한 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
당업자에게 이해되는 바와 같이, 본 발명의 일 측면의 특징 및 바람직한 실시형태는 또한 본 발명의 다른 측면에도 적합하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 665㎚에서의 흡광도를 이용해서 구한 바와 같은, 3종의 화합물인 B1(MTC), B3(N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(염화수소)) 및 B6(N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(요오드화수소) 각각에 대한 환원형 퍼센트(%) 대 시간(분)의 그래프이다.
도 2는 610㎚에서의 흡광도를 이용해서 구한 바와 같은, 3종의 화합물인 B1, B3 및 B6 각각에 대한 환원형 퍼센트(%) 대 시간(분)의 그래프를 도시한 것이다.
도 3a는 3종의 화합물인 B1(백색 원, 605㎚에서 최대), B3(백색 사각형, 660㎚에서 최대) 및 B6(백색 삼각형, 660㎚에서 최대)의 각각의 수성 시료에 대한 20분 후의 UV/자외선 흡수 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 3b는 3종의 화합물인 B1(백색 원, 605㎚에서 최대), B3(백색 사각형, 605㎚에서 최대) 및 B6(백색 삼각형, 605㎚에서 최대)의 각각의 수성 시료에 대한 3시간 후의 UV/자외선 흡수 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 3c는 3종의 화합물인 B1(백색 원, 605㎚에서 최대), B3(백색 사각형, 605㎚에서 최대) 및 B6(백색 삼각형, 605㎚에서 최대)의 각각의 수성 시료에 대한 28시간 후의 UV/자외선 흡수 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 4는 N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(브롬화수소)의 결정 구조를 나타낸 도면이다.
도 5는 N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(브롬화수소)의 측면도를 나타낸 도면이다.
도 6은 결정 중의 N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(브롬화수소) 분자의 하나의 나선형 기둥의 일부를 나타낸 도면이다.
발명의 상세한 설명
염화 메틸티오니늄(MTC)(메틸렌 블루(MB); 염화 메틸티오닌; 염화 테트라메틸티오닌; 3,7-비스(다이메틸아미노) 페노티아진-5-이움 클로라이드; C.I. 베이직 블루 9; 염화 테트라메틸티오닌; 3,7-비스(다이메틸아미노) 페나자티오늄 클로라이드; 스위스 블루(Swiss blue); C.I. 52015; C.I. 용매 블루 8; 아닐린 바이올렛; 및 우롤렌 블루(등록 상표)로도 알려져 있음)은 하기 화학식의 저분자량(319.86)의 수용성 삼환식 유기 화합물이다:
Figure 112008075233888-pct00001
.
아마도 가장 잘 알려진 페노티아진 염료 및 산화환원 지시제인 염화 메틸티오니늄(MTC)(메틸렌 블루로도 알려져 있음)은 또한 생물물리학 시스템의 광학 프로브로서, 나노다공질 재료에서의 인터칼레이터(intercalator)로서, 산화환원 매개체로서, 그리고 광전화학 영상 부분에 있어서 사용되어 왔다.
MTC인 페노티아진-5-이움 염은 대응하는 10H-페노티아진 화합물에 대해서 고려할 경우 편의상 "산화형"으로 간주될 수 있고, N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민은 편의상 "환원형"으로 간주될 수 있다:
Figure 112008075233888-pct00002
.
"환원형"("로이코형")은 불안정한 것으로 알려져 있고, 이것은 용이하고도 신속하게 산화되어 대응하는 "산화형"을 부여한다.
문헌[May et al., Am J Physiol Cell Physiol, 2004, Vol. 286, pp. C1390-C1398]에는 인간 적혈구가 순차 감소하여 MTC를 흡수하는 것; MTC 자체가 세포에 의해 흡수되지 않는 것; 세포막을 횡단하는 MTC의 환원형인 것; 흡수속도가 효소 의존형인 것; 및 MTC와 환원된 MTC가 양쪽 모두 세포 내에서 농축되는 것(환원된 MTC가 일단 세포 내를 재평형화시켜 MTC를 형성함)으로 표시되어 있다.
MTC 및 유사 약물은 소화 기관(gut)에서 흡수되어 혈류로 들어간다. 흡수되지 않은 약물은 상기 소화관 밑에서 원위 소화 기관으로 스며들어간다. 하나의 중요한 바람직하지 않은 부작용은 원위 소화 기관에서의 흡수되지 않은 약물의 작용, 예를 들어, 원위 소화 기관의 감작 및/또는 원위 소화 기관에서의 플로라(flora)에 대한 흡수되지 않은 약물의 항균 작용이며, 이들은 양쪽 모두 설사를 초래한다. 따라서, 원위 소화 기관으로 스며드는 약물의 양을 최소화시키는 것이 바람직하다. 소화 기관에서의 약물의 갱신(update)을 증가시킴으로써(즉, 약물의 생체 이용률을 증가시킴으로써), 투약량이 감소될 수 있고, 설사와 같은 바람직하지 않은 부작용이 개선될 수도 있다.
MTC의 환원형은 세포에 의해 흡수되므로, 그 환원형을 투여하는 것이 바람직하다. 이것은 또한 효소적 환원의 속도 제한 단계에 대한 의존성을 저감시킨다.
본 발명자들은 MTC에 대해서 고려될 경우 "환원형"으로 간주될 수도 있는 화합물의 부류를 식별하였으며, 이들은 놀랍게도 예상치않게 안정적이다. 따라서, 이 화합물은 예를 들어 MTC의 "안정화된 환원형"이라 기술될 수도 있다.
이들 화합물은 그 자체로 약물로서 활성이며, 또한 산화시 대응하는 산화된 화합물(예를 들어, MTC)을 수득하는 프로드러그로서도 작용할 수 있고, 이들은 또한 약물로서 활성이다.
이 부류의 화합물의 하나의 대표적인 예는 이하에 표시되어 있다:
Figure 112008075233888-pct00003
.
이 부류의 화합물의 다른 대표적인 예는 이하에 표시되어 있다:
Figure 112008075233888-pct00004
.
화합물
일반적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 소정의 3,7-다이아미노-10H-페노티아진 화합물(일괄적으로 이하 "다이아미노-페노티아진 화합물" 및/또는 "DAPTZ 화합물"이라 칭함) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:
Figure 112008075233888-pct00005
상기 식 중,
R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 할로겐화 C1-4알킬로부터 선택되고;
R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 할로겐화 C1-4알킬로부터 선택되며;
R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 할로겐화 C1-4알킬로부터 선택되고;
HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 양성자성 산(protic acid)이다.
어떠한 특정 이론에도 얽매이기를 원하는 일없이, 본 발명자들은, 있을 법하지는 않지만, 상기 화합물이 이하의 형태로 존재하는 것이 가능한 것으로 생각하게 되었다:
Figure 112008075233888-pct00006
.
DAPTZ 화합물은 그 자체로 염이지만, 이들은 또한 혼합염의 형태(즉, 다른 염과 조합한 DAPTZ)로 제공될 수도 있다. 이러한 혼합염은 "및 그의 약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어에 의해 망라되는 것으로 의도되어 있다. 달리 특정되어 있지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 그의 염을 포함하는 것이다.
DAPTZ 화합물은 용매화물 혹은 수화물의 형태로 제공될 수도 있다. "용매화물"이라는 용어는 여기서는 통상적인 의미에 있어서 용질(예를 들어, 화합물, 화합물의 염)과 용매의 복합체를 지칭하는 것으로 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화 물은 편의상 수화물, 예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로 지칭될 수 있다. 달리 특정되어 있지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 그의 용매화물 형태를 포함하는 것이다.
일 실시형태에 있어서, C1-4알킬기는 -Me, -Et, -nPr, -iPr 및 -nBu 등의 직쇄형 C1-4알킬기; -iPr, -iBu, -sBu 및 -tBu 등의 분지쇄형 C3-4알킬기; 및 -cPr 및 -cBu 등의 환식 C3-4알킬기로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, C2-4알케닐기는 직쇄형 C1-4알케닐기, 예컨대 -CH=CH2(비닐) 및 -CH2-CH=CH2(알릴)로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 할로겐화 C1-4알킬기는 -CF3, -CH2CF3 및 -CF2CF3로부터 선택된다.
R 1 및 R 9 기
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H, -Me1 -Et 또는 -CF3이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H, -Me 또는 -Et이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 동일하다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 상이하다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -Me이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -Et이다.
R 3NA 및 R 3NB 기
R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 할로겐화 C1-4알킬로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐 및 할로겐화 C1-4알킬로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 또는 -CF3이다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -Me, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 또는 -CF3이다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -Me 또는 -Et이다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB는 동일하다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB는 상이하다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -Me이다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -Et이다.
R 7NA 및 R 7NB 기
R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 할로겐화 C1-4알킬로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐 및 할로겐화 C1-4알킬로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 또는 -CF3이다.
일 실시형태에 있어서, R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -Me, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 또는 -CF3이다.
일 실시형태에 있어서, R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -Me 또는 -Et이다.
일 실시형태에 있어서, R7NA 및 R7NB는 동일하다.
일 실시형태에 있어서, R7NA 및 R7NB는 상이하다.
일 실시형태에 있어서, R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -Me이다.
일 실시형태에 있어서, R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -Et이다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB 그리고 R7NA 및 R7NB는 동일하다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB 그리고 R7NA 및 R7NB는 본 명세서에 기재된 바와 같지만, 단, R3NA 및 R3NB 그리고 R7NA 및 R7NB의 적어도 하나는 -Et 이외의 것이다.
임의적인 단서
일 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서에 정의된 바와 같지만, 단, R3NA 및 R3NB 그리고 R7NA 및 R7NB는 각각 -Et가 아니어야 한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서에 정의된 바와 같지만, 단, R1 및 R9가 각각 -H인 경우, R3NA 및 R3NB 그리고 R7NA 및 R7NB는 각각 -Et가 아니어야 한다.
-N(R 3NA )(R 3NB )기 및 -N(R 7NA )(R 7NB )기
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, 또는 할로겐화 C1-4알킬이고; R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, 또는 할로겐화 C1-4알킬이지만; 단, 임의적으로 R3NA 및 R3NB 그리고 R7NA 및 R7NB 중의 적어도 하나는 -Et 이외의 것이어야 한다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 또는 -CF3이고; R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 또는 -CF3이지만; 단, 임의적으로 R3NA 및 R3NB 그리고 R7NA 및 R7NB 중 적어도 하나는 -Et 이외의 것이어야 한다.
일 실시형태에 있어서, R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -Me 또는 -Et이고; R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -Me 또는 -Et이지만; 임의적으로, 단, R3NA 및 R3NB 그리고 R7NA 및 R7NB 중 적어도 하나는 -Et 이외의 것이어야 한다.
일 실시형태에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 동일하다.
일 실시형태에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 상이하다.
일 실시형태에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr) 및 -N(CH2CH=CH2)2로부터 선 택된다.
일 실시형태에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 동일하고 독립적으로 -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr) 및 -N(CH2CH=CH2)2로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 동일하고, -NMe2 및 -NEt2로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 -NMe2 +이다.
일 실시형태에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기 중 적어도 하나는 -NEt2 이외의 것이다.
일 실시형태에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 -NEt2 이외의 것이다.
예를 들어, 일 실시형태에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 동일하고, -NMe2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr) 및 -N(CH2CH=CH2)2로부터 선택된다.
HX 1 및 HX 2 기
HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 양성자성 산이다.
양성자성 산의 예로는 예를 들어, 할로겐화 수소산(예를 들어, HCl, HBr, HI), 질산(HNO3), 황산 (H2SO4) 등의 무기산 및 탄산(H2CO3), 아세트산(CH3COOH) 등의 유기산을 들 수 있다.
일 실시형태에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 모노양성자성 산이다.
일 실시형태에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 할로겐화 수소산(즉, 하이드로할릭 액시드(hydrohalic acid))이다.
일 실시형태에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 HCl, HBr 및 HI로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, HX1 및 HX2는 동일하다.
일 실시형태에 있어서, HX1 및 HX2는 상이하다.
일 실시형태에 있어서, HX1 및 HX2는 동일하고, 독립적으로 HCl, HBr 및 HI로부터 선택된다. 이 경우, 상기 화합물(다이아미노-페노티아진 화합물)은 편의상 "다이아미노-페노티아진 비스(할로겐화 수소)염"이라 칭해질 수도 있다.
일 실시형태에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 HCl이다. 이 경우, 상기 화합물은 편의상 "다이아미노-페노티아진 비스(염화수소)염"이라고도 지칭될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 HBr이다. 이 경우, 상기 화합물은 편의상 "다이아미노-페노티아진 비스(브롬화수소)염"이라고도 지칭될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 HI이다. 이 경우, 상기 화합물은 편의상"다이아미노-페노티아진 비스(요오드화수소)염"이라고도 지칭될 수 있다.
몇몇 바람직한 조합
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H, -Me 또는 -Et이고;
-N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2 또는 -NEt2이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9는 각각 독립적으로 -H, -Me 또는 -Et이고;
-N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H이고;
-N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2 또는 -NEt2이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H이고;
-N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H, -Me 또는 -Et이고;
-N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2 또는 -NEt2이며;
HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 HCl, HBr 및 HI로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H, -Me 또는 -Et이고;
-N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2이며;
HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 HCl, HBr 및 HI로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H이고;
-N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2 또는 -NEt2이며;
HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 HCl, HBr 및 HI로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H이고;
-N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2이며;
HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 HCl, HBr 및 HI로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H이고;
-N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2이며;
HX1 및 HX2는 각각 HCl이다.
Figure 112008075233888-pct00007
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H이고;
-N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2이며;
HX1 및 HX2는 각각 HBr이다.
Figure 112008075233888-pct00008
일 실시형태에 있어서, R1 및 R9은 각각 독립적으로 -H이고;
-N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2이며;
HX1 및 HX2는 각각 HI이다.
Figure 112008075233888-pct00009
.
동위원소 변형
일 실시형태에 있어서, 상기 화합물 중의 탄소 원자들 중 하나 이상은 11C, 13C 또는 14C이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 화합물 중의 탄소 원자들 중 하나 이상은 11C이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 화합물 중의 탄소 원자들 중 하나 이상은 13C이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 화합물 중의 탄소 원자들 중 하나 이상은 14C이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 화합물 중의 질소 원자들 중 하나 이상은 15N이다.
일 실시형태에 있어서, R3NA, R3NB, R7NA , R7NB, R1, R9 및 R10기들의 하나 이상 혹은 모두의 탄소 원자들 중 하나 이상 또는 모두는 11C(또는 13C)(또는 14C)이다.
일 실시형태에 있어서, R3NA, R3NB, R7NA 및 R7NB기들의 하나 이상 혹은 모두의 탄소 원자들 중 하나 이상 또는 모두는 11C(또는 13C)(또는 14C)이다.
일 실시형태에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 동일하고, -N(11CH3)2-(또는 -N(13CH3)2)(또는 -N(14CH3))로부터 선택된다.
합당한 배합
전술한 실시형태의 모든 합당한 배합은 마치 각 배합이 구체적으로 또한 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 명확하게 개시되어 있다.
몇몇 바람직한 실시형태
일 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 이하의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112008075233888-pct00010
Figure 112008075233888-pct00011
Figure 112008075233888-pct00012
일 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 이하의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112008075233888-pct00013
Figure 112008075233888-pct00014
Figure 112008075233888-pct00015
일 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 이하의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112008075233888-pct00016
Figure 112008075233888-pct00017
Figure 112008075233888-pct00018
순도
본 발명의 DAPTZ 화합물은 편의상 "안정화된 환원형"인 것으로 기재될 수 있다. 상기 화합물은 산화(예를 들어, 자동산화)되어 대응하는 산화형을 부여한다. 따라서, 당연하지는 않지만, 본 발명의 DAPTZ 화합물을 포함하는 조성물은 불순물로서 적어도 몇몇 대응하는 산화된 화합물을 함유할 수 있는 가능성이 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 실질적으로 정제된 형태 및/또는 오염 물질(예를 들어, 대응하는 산화된 화합물, 다른 오염 물질)이 실질적으로 없는 형태의 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물에 관한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 실질적으로 정제된 형태는 적어도 50중량% 순수한 것, 예를 들어, 적어도 60중량% 순수한 것, 예컨대 적어도 70중량% 순수한 것, 예컨대, 적어도 80중량% 순수한 것, 예컨대, 적어도 90중량% 순수한 것, 예컨대, 적어도 95중량% 순수한 것, 예컨대, 적어도 97중량% 순수한 것, 예컨대, 적어도 98중량% 순수한 것, 예컨대, 적어도 99중량% 순수한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 오염 물질은 50중량% 이하, 예를 들어 40중량% 이하, 예컨대, 30중량% 이하, 예컨대 20중량% 이하, 예컨대 10중량%, 예컨대 5중량% 이하, 예컨대 3중량% 이하, 예컨대 2중량% 이하, 예컨대 1중량% 이하를 나타낸다.
제조 방법에 의해 특정된 제품(Product-by-Process)
일 실시형태에 있어서, DAPTZ 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 의해 얻어지거나 얻어질 수 있는 것이다.
화학 합성
본 발명의 DAPTZ 화합물의 화학 합성 방법은 본 명세서에 기재되어 있다. 이들 및/기타 충분히 공지된 방법은 본 발명의 범위 내에서 추가의 DAPTZ 화합물의 합성을 용이하게 하기 위하여, 공지된 방식으로 변경되고/되거나 적합화될 수 있다.
예를 들어, 적절한 페노티아진은 예를 들어, 아세트산 및 클로로폼과 함께 아질산 나트륨을 이용해서 대응하는 3,7-다이나이트로-페노티아진으로 전환될 수 있다. 고리 아미노기는 이어서 예를 들어, 아세테이트로서 예컨대 무수 아세트산 및 피리딘을 이용해서 보호될 수 있다. 다음에, 나이트로기는 예를 들어, 에탄올과 함께 염화 주석(II)을 이용해서 아미노기로 환원될 수 있다. 아미노기는 이어서, 예를 들어, 요오드화 메틸, 수산화 나트륨, DMSO 및 테트라-n-뷰틸 암모늄 브로마이드를 이용해서, 예를 들어 치환, 예컨대, 이치환, 예컨대, 메틸 치환될 수 있다. 그 후, 아미노기는 탈보호될 수 있고, 예를 들어, n-아세틸기는 예를 들어 진한 수성 염화수소산을 이용해서 제거될 수 있다. 대응하는 염은 이어서 예를 들어 진한 수성 염화수소산을 이용해서, 예를 들어, 탈보호와 동시에 제조된다. 이러한 방법의 일례는 이하의 반응식에 예시되어 있다:
Figure 112008075233888-pct00019
.
이와 같이 해서, 본 발명의 다른 측면은 (vi) 염 형성(SF: salt formation) 단계를 포함하여, 하기 화학식 I의 3,7-다이아미노-10H-페노티아진(DAPTZ) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008075233888-pct00020
상기 식 중, R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB, HX1 및 HX2는 본 명세서에 정의된 바와 같다(예를 들어, HX1 및 HX2가 각각 HCl인 경우).
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은
(v) 고리 아미노 탈보호(DP: ring amino deprotection) 단계; 및
(vi) 염 형성(SF) 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은
(iv) 아민 치환(AS: amine substitution) 단계,
임의적인 (v) 고리 아미노 탈보호(DP) 단계 및
(vi) 염 형성(SF) 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은
(iii) 나이트로 환원(NR: nitro reduction) 단계,
(iv) 아민 치환(AS) 단계,
(v) 고리 아미노 탈보호(DP) 단계 및
(vi) 염 형성(SF) 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은
임의적인 (ii) 고리 아미노 보호(AP: ring amino protection) 단계,
(iii) 나이트로 환원(NR) 단계,
(iv) 아민 치환(AS) 단계,
(v) 고리 아미노 탈보호(DP) 단계 및
(vi) 염 형성(SF) 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은
(i) 나이트로화(NO: nitration) 단계,
(ii) 고리 아미노 보호(AP) 단계,
(iii) 나이트로 환원(NR) 단계,
(iv) 아민 치환(AS) 단계,
(v) 고리 아미노 탈보호(DP) 단계 및
(vi) 염 형성(SF) 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 단계들은 일람된 순서로 수행된다(즉, 일람표에 있어서의 어떠한 단계는 일람표에 있어서 선행하는 단계와 동시에 혹은 해당 선행하는 단계에 이어서 수행된다).
일 실시형태에 있어서, 상기 (v) 고리 아미노 탈보호(DP) 단계 및 상기 (vi) 염 형성(SF) 단계는 동시에 (즉, 1 단계로서) 수행된다.
일 실시형태에 있어서, 상기 나이트로화(NO) 단계는 예를 들어 이하의 반응식과 같이 (i) 10H-페노티아진이 3,7-다이나이트로-10H-페노티아진으로 전환되는 나이트로화(NO) 단계이다:
Figure 112008075233888-pct00021
.
일 실시형태에 있어서, 나이트로화는 아세트산 및 클로로폼과 함께 아질산염, 예를 들어, 아질산 나트륨, 예를 들어, 아질산 나트륨을 이용해서 수행된다. 일 실시형태에 있어서, R10은 -H이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 고리 아미노 보호(AP) 단계는 예를 들어 이하의 반응식과 같이 (ii) 3,7-다이나이트로-10H-페노티아진의 고리 아미노기(-NH-)가 보호된 고리 아미노기(-NRprot)로 전환되는 고리 아미노 보호(AP) 단계이다:
Figure 112008075233888-pct00022
.
일 실시형태에 있어서, 고리 아미노 보호는 아세테이트로서 예를 들어 무수 아세트산을 이용해서, 예컨대, 무수 아세트산과 피리딘을 이용해서 달성된다.
일 실시형태에 있어서, 상기 나이트로 환원(NR) 단계는 예를 들어 이하의 반응식과 같이 (iii) 보호된 3,7-다이나이트로-10H-페노티아진의 나이트로(-NO2)기가 각각 아미노(-NH2)기로 전환되는 나이트로 환원(NR) 단계이다:
Figure 112008075233888-pct00023
.
일 실시형태에 있어서, 나이트로 환원은 예를 들어, 염화 주석(II)을 이용해서, 예를 들어, 염화 주석(II)을 에탄올과 함께 이용해서 수행될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 아민 치환 (AS) 단계는 예를 들어 이하의 반응식과 같이, (iv) 보호된 3,7-다이아미노-10H-페노티아진의 아미노(-NH2)기의 각각이 이치환된 아미노기로 전환되는 아민 치환 (AS) 단계이다:
Figure 112008075233888-pct00024
.
일 실시형태에 있어서, 아민 치환은 알킬 할로겐화물, 예를 들어, 요오드화 알킬, 예를 들어, 요오드화 메틸, 예를 들어, 요오드화 메틸을 수산화 나트륨, DMSO 및 테트라-n-뷰틸 암모늄 브로마이드와 함께 이용해서 수행된다.
일 실시형태에 있어서, 상기 고리 아미노 탈보호(DP) 단계는 예를 들어 이하의 반응식과 같이, (v) 보호기인 RProt가 제거되는 고리 아미노 탈보호(DP) 단계이다:
Figure 112008075233888-pct00025
.
일 실시형태에 있어서, 고리 아미노 탈보호는 예를 들어, 염화수소산, 예를 들어, 진한 수성 염화수소산을 이용해서 수행될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 이 단계는 예를 들어 이하의 반응식과 같이, (vi) 대응하는 염이 형성되는 염 형성(SF) 단계이다:
Figure 112008075233888-pct00026
.
일 실시형태에 있어서, 염 형성은 예를 들어, 염화수소산, 예를 들어, 진한 수성 염화수소산을 이용해서 수행될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 고리 아민 탈보호 단계 및 염 형성 단계는 동시에(즉, 1 단계로서) 수행되고, 화합물(1)은 1 단계에서 화합물(2)로부터 형성된다.
다른 접근법에 있어서, 적절한 티오니늄 염화물(예를 들어, 염화 메틸티오니늄, MTC, 또, 메틸렌 블루로도 공지됨)은 예를 들어, 요오드화칼륨, 예를 들어, 수성 요오드화칼륨과의 반응에 의해 대응하는 할로겐화물로 전환된다. 얻어지는 티오니늄 요오드화물은 이어서, 예를 들어, 요오드화 에틸 및 에탄올에 의해서 환원되어 대응하는 염이 형성된다. 유사한 방법은 문헌[Drew, H.D.K, and Head, F.S.H., "Derivatives of Methylene-blue," Journal of the Chemical Society, 1933, pp. 248-253]에 기재되어 있다. 이러한 방법의 일례는 이하의 반응식 2에 예시되어 있다:
Figure 112008075233888-pct00027
.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 (ii) 환원 및 요오드화물 염 형성(RISF: reduction and iodide salt formation) 단계를 포함하여, 하기 화학식 I의 3,7-다이아미노-10H-페노티아진(DAPTZ) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008075233888-pct00028
상기 식 중, R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB, HX1 및 HX2는 본 명세서에 정의된 바와 같다(예를 들어, HX1 및 HX2가 각각 HI인 경우).
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은
(i) 요오드화물 교환(IE: iodide exchange); 및
(ii) 환원 및 요오드화물 염 형성(RISF) 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 단계들은 일람된 순서로 수행된다(즉, 일람표에 있어서의 어떠한 단계는 일람표에 있어서 선행하는 단계와 동시에 혹은 해당 선행 하는 단계에 이어서 수행된다).
일 실시형태에 있어서, 상기 요오드화물 교환(IE) 단계는 이하의 반응식과 같이 (i) 3,7-다이(이치환 아미노)-티오니늄염이 예를 들어 (Y-가 음이온성 상대 이온, 예를 들어, 할로겐화물, 예를 들어, 염화물 혹은 브롬화물인) 대응하는 3,7-다이(이치환 아미노)-티오니늄 요오드화물로 전환되는 요오드화물 교환(IE) 단계이다:
Figure 112008075233888-pct00029
.
일 실시형태에 있어서, 요오드화물 교환(IE) 단계는 요오드화 칼륨, 예를 들어 수성 요오드화 칼륨과의 반응에 의해 달성된다.
일 실시형태에 있어서, 상기 환원 및 요오드화물 염 형성(RISF) 단계는 예를 들어 이하의 반응식과 같이 (ii) 3,7-다이(이치환 아미노)-티오니늄 요오드화물이 환원되어 대응하는 3,7-다이아미노-10H-페노티아진 요오드화 화합물로 전환되는 환원 및 요오드화물 염 형성(RISF) 단계이다:
Figure 112008075233888-pct00030
.
일 실시형태에 있어서, 환원 및 요오드화물 염 형성(RISF)은 요오드화 에틸, 예를 들어, 요오드화 에틸 및 에탄올과의 반응에 의해 달성된다.
다른 접근법에 있어서, 적절한 티오니늄염, 예를 들어, 에틸 티오니늄 세미 아연 클로라이드는 동시에 환원되고, 고리 아미노기는 예를 들어, 페닐하이드라진, 에탄올, 무수 아세트산 및 피리딘과의 반응에 의해 보호된다. 대응하는 염은 예를 들어, 진한 수성 염화수소산을 이용해서, 예를 들어, 탈보호와 동시에 제조될 수도 있다. 이러한 방법의 일례는 이하의 반응식 3에 예시되어 있다:
Figure 112008075233888-pct00031
이와 같이 해서, 본 발명의 다른 측면은 (iv) 염 형성(SF) 단계를 포함하여, 하기 화학식 I의 3,7-다이아미노-10H-페노티아진(DAPTZ) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008075233888-pct00032
상기 식 중, R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB, HX1 및 HX2는 본 명세서에 정의된 바와 같다(예를 들어, HX1 및 HX2가 각각 HI인 경우).
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은
(iii) 고리 아미노 탈보호(DP) 단계 및
(iv) 염 형성(SF) 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은
(ii) 고리 아미노 보호(AP) 단계,
(iii) 고리 아미노 탈보호(DP) 단계 및
(iv) 염 형성(SF) 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은
(i) 환원 (RED) 단계,
(ii) 고리 아미노 보호(AP) 단계,
(iii) 고리 아미노 탈보호(DP) 및
(iv) 염 형성(SF) 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 단계들은 일람된 순서로 수행된다(즉, 일람표에 있어서의 어떠한 단계는 일람표에 있어서 선행하는 단계와 동시에 혹은 해당 선행하는 단계에 이어서 수행된다).
일 실시형태에 있어서, 상기 (i) 환원(RED) 단계 및 (ii) 고리 아미노 보호(AP) 단계는 동시에(즉, 1 단계로서) 수행된다.
예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 환원(RED) 단계와 고리 아미노 보호(AP) 단계의 조합은 예를 들어 이하의 반응식과 같이, (i) 3,7-다이(이치환 아미노)-티오니늄 염이 환원되어 대응하는 3,7-다이(이치환 아미노)-10H-페노티아진을 부여하고, 3,7-다이(이치환 아미노)-10H-페노티아진의 고리 아미노기(-NH-)가 대응하는 고리 아미노기(-Rprot)로 전환되어 대응하는 보호된 3,7-다이(이치환 아미노)-10H-페노티아진을 부여하는, 환원(RED) 및 고리 아미노 보호(AP) 단계이다:
Figure 112008075233888-pct00033
.
일 실시형태에 있어서, Y는 Cl-를 나타낸다.
일 실시형태에 있어서, 환원(RED) 단계와 고리 아미노 보호(AP) 단계의 조합은 페닐하이드라진과 무수 아세트산, 예를 들어, 페닐하이드라진, 에탄올, 무수 아세트산 및 피리딘을 이용해서 달성된다.
일 실시형태에 있어서, (iii) 고리 아미노 탈보호(DP) 단계 및 (iv) 염 형성(SF) 단계는 동시에 (즉, 1 단계로서) 수행된다.
예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 고리 아미노 탈보호(DP) 단계와 염 형성(SF) 단계의 조합은 예를 들어 이하의 반응식과 같이, (ii) 보호된 3,7-다이(이치환 아미노)-10H-페노티아진의 보호기를 제거해서 3,7-다이(이치환 아미노)-10H-페노티아진을 부여하여, 대응하는 염을 형성하는, 고리 아미노 탈보호(DP) 및 염 형성(SF) 단계이다:
Figure 112008075233888-pct00034
.
일 실시형태에 있어서, 고리 아미노 탈보호(DP) 단계와 염 형성(SF) 단계의 조합은 예를 들어, 염화수소산, 예를 들어, 진한 수성 염화수소산을 이용해서 수행될 수 있다.
유사한 접근법에 있어서, 적절한 티오니늄 염화물(예를 들어, 염화 메틸티오니늄, 염화 에틸티오니늄)은, 먼저, 예를 들어, 적절한 염기, 예를 들어 피리딘(C5H5N) 또는 후니그의 염기(Hunig's base)(다이아이소프로필에틸아민, C8H19N)의 존재 하에, 예를 들어, 적절한 용매, 예를 들어 에탄올 혹은 아세토나이트릴 중에서, 예를 들어, 하이드라진(NH2NH2), 메틸 하이드라진(MeNHNH2), 또는 붕수소화 나 트륨(NaBH4); 및 무수 아세트산((H3CCO)2O)과의 반응에 의해 환원되고 아세틸화되어, 대응하는 1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온을 부여한다. 이어서, 환원되고 아세틸화된 화합물은 적절한 용매, 예를 들어 에탄올 중에서, 임의적으로 적절한 에터, 예를 들어 다이에틸 에터의 첨가와 함께, 예를 들어, 적절한 할산, 예를 들어, 염화수소산 또는 브롬화수소산과의 반응에 의해, (아세틸기를 제거함으로써) 탈보호된다
조성물
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
용도
단백질의 응집의 역전 및/또는 억제
본 발명의 일 측면은 단백질의 응집, 예를 들어, 신경변성 질환 및/또는 임상적 치매와 관련된 단백질의 응집을 조절(예를 들어, 역전 및/또는 억제)하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물의 용도이다. 응집은 시험관내 혹은 생체내에서 일어날 수 있고, 또한 이하에 논의되는 바와 같은 질병 상태와 관련될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물과 단백질을 접촉시키는 단계를 포함하여, 단백질의 응집, 예를 들어, 신경변성 질환 및/또는 임상적 치매와 관련된 단백질의 응집을 조절(예를 들어, 역전 및/또는 억제)하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 시험관내 혹은 생체내에서 수행될 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 일 측면은 응집이 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 상태와 관련된 것이고, 치료는 예방적 또는 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물을, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 포유동물의 뇌에서의 단백질의 응집을 조절(예를 들어, 역전 및/또는 억제)하는 방법에 관한 것이다.
치료 방법
본 발명의 다른 측면은 예방적 또는 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물을 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
치료 방법에서의 용도
본 발명의 다른 측면은 인간 혹은 동물 신체의 요법에 의한 치료 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물에 관한 것이다.
약제의 제조에서의 용도
본 발명의 다른 측면은 (예를 들어, 질환 병상의) 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 약제는 DAPTZ 화합물을 포함한다.
치료되는 질환 병상 - 단백질 응집 질환
본 발명의 DAPTZ 화합물은 단백질 응집 질환의 치료 혹은 예방에 있어서 유용하다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 상기 질환 병상은 단백질 응집 질환이고, 예를 들어, 상기 치료는 상기 질환 병상과 관련된 단백질의 응집을 억제하는 데 충분한 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물의 양에 의한 것이다.
일반적으로, 상기 단백질 응집은 유도된 입체 형태(conformational) 상호 작용으로부터 기인하는 것, 즉, 단백질의, 또는 그의 단편에서의 입체 형태 변화가 자기 전파 방식으로 추가의 (전구체) 단백질의 주형 결합 및 응집을 일으키는 것이다. 일단 핵형성(nucleation)이 개시되면, 응집 연쇄 반응은 추가의 단백질 분자의 유도된 입체 형태 중합을 포함하는 것이 뒤따를 수 있고, 이것은 추가의 단백질 분해에 실질적으로 견디는 응집체 내에서의 독성 생성물의 형성을 초래한다. 이와 같이 해서 형성된 단백질 응집체는 신경변성, 임상적 치매 및 기타 병리학적 증후군으로서 나타나는 질환 상태의 가장 가까운 원인인 것으로 생각된다.
이하의 표는 각종 질환-관련 응집 단백질 및 대응하는 단백질 응집 질환의 일람표를 제공한다.
단백질 응집 질환
단백질 질환 응집 도메인 및/또는 변이 원섬유 서브유닛 크기(kDa) 인용 문헌
신경변성 장애
프리온 단백질 프리온 질환 유전적 및 산발적 형태 27 Prusiner(1998)
(CJD, nvCJD, 치명성 가계 불면증, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군, 쿠루(Kuru)) PrP-27-30; 다수의 변이
원섬유 발생 도메인; 113-120, 178-191, 202-218 Gasset et al.
(1992)
타우 단백질 알츠하이머병, 다운 증후군, FTDP-17, CBD, 뇌염후 파킨슨 증후군, 픽병(Pick's disease), PDG(parkinsonism with dementia complex of Guam) 유전적 및 산발적 형태 10-12 Wischik et al.
(1988)
절단형 타우(튜불린-결합 도메인)297-391.
FTDP-17 내에서의 타우 변이 Hutton et al.
(1998)
프레세닐린 단백질 내에서의 많은 변이 Czech et al.
(2000)
아밀로이드 β-단백질 알츠하이머병, 다운 증후군 유전적 및 산발적 형태 4 Glenner & Wong,
(1984)
아밀로이드 β-단백질; 1-42(3)
희귀성 가족에서의 APP의 11 변이 Goate et al.
(1991)
단백질 응집 질환
단백질 질환 응집 도메인 및/또는 변이 원섬유 서브유닛 크기(kDa) 인용 문헌
헌팅틴 헌팅톤병 연장된 글루타민 반복을 가진 단백질의 N-말단 40 DiFiglia et al.
(1997)
아탁신
(1, 2, 3, 7)		 척수소뇌성 실조증
(SCA1, 2, 3, 7)		 연장된 글루타민 반복을 가진 단백질 Paulson et al.
(1999)
아트로핀 DRPLA(Dentarubropallidoluysian atrophy) 연장된 글루타민 반복을 가진 단백질 Paulson et al.
(1999)
안드로겐 수용체 SBMA(spinal and bulbar muscular atrophy) 연장된 글루타민 반복을 가진 단백질 Paulson et al.
(1999)
뉴로세르핀 FENIB(Familial encephalopathy with neuroserpin inclusion bodies) 뉴로세르핀;
S49P, S52R.		 57 Davis et al.
(1999)
α-시누클레인 파킨슨병, 루이 소체 치매, MAS(multiple system atrophy) 유전적 및 산발적 형태 19 Spillantini et al.
(1998)
희귀성 보통 질환 우성 PD 가족에서의 A53T, A30P Polymeropoulos et al. (1997)
시스타틴 C 유전성 뇌혈관병증(Icelandic) 시스플라틴 C 10 잔기 미만; L68Q 12-13 Abrahamson et al.
(1992)
수퍼옥사이드
디스뮤타제 1		 근위축성 측삭 경화증 SOD1 변이 Shibata et al.
(1996)
비신경변성 장애
헤모글로빈 SCA(Sickle cell anaemia) 헤모글로빈 베타 사슬(S) Carrell & Gooptu(1998)
단백질 응집 질환
단백질 질환 응집 도메인 및/또는 변이 원섬유 서브유닛 크기(kDa) 인용 문헌
봉입체 용혈 다수의 변이
서핀스(Serpins) α1-항트립신 결핍(폐기종, 경화증) 변이 Lomas et al.
(1992)
항트롬빈 결핍(혈전색전성 질환) 변이 Carrell & Gooptu
(1998)
C1-억제제 결핍(혈관 부종) 변이 Carrell & Gooptu
(1998)
면역글로불린 경쇄 형질 세포 질환(원발성 전신 AL 유전분증) 경쇄 혹은 단편 0.5-25 Westermark et al. (1985)
혈청 아밀로이드 A 반응성, 속발성 전신 AA 아밀로이드증 76-잔기 단편(임계적인 잔기 2-12) 4.5-7.5 Westermark et al. (1985)
만성 염증성 질환
트란스타이레틴 가족성 아밀로이드 다발신경병증(전신; FAP I) 입체 형태 단량체 변이체로 해리된 사량체 10-14 Gustavsson et al. (1991)
다수의 변이(일부는 아밀로이드와 관련되지 않음; 수개의 상이한 유형의 질환)
노인성 심아밀로이드증 정상 트란스타이레틴 10-14 Gustavsson et al. (1991)
젤솔린 FAF(Familial amyloidosis, Finnish type)(FAP IV) D187Q는 절단형 173-225/243을 초래함(임계적 잔기 182-192). 9.5 Maury & Baumann
(1990)
β2-마이크로글로불린 혈액 투석 아밀로이드증 β2-마이크로글로불린 12-25 Gorevic et al.
(1985)
전립선 아밀로이드
단백질 응집 질환
단백질 질환 응집 영역 및/또는 변이 원섬유 서브유닛 크기(kDa) 인용 문헌
아포지단백 AI 가족성 아밀로이드 다발신경병증(전신; FAP III) N-말단 83-93 잔기; G26R, W50R, L60R 9 Booth et al.
(1997)
라이소자임 가족성 내장 아밀로이드증 라이소자임 또는 단편(I56T, D67H를 지니거나 지니지 않음) 14 Pepys et al.
(1993)
아밀린(IAPP: Islet amyloid polypeptide ) 제II형 당뇨병(NIDDM) 단편(20-29의 임계적 코어); 변이 없음 3.9 Westermark
(1990)
피브리노겐 α-사슬 유전성 신장 아밀로이드증 피브리노겐 단편 7-10 Uemichi et al.
(1992)
프로칼시토닌 티로이드의 수질성 암종 칼시토닌 단편 3.4 Sletten et al.
(1976)
심방성 나트륨이뇨인자 심장 아밀로이드증 ANF, 변이 없음 3.5 Johansson et al.
(1987)
인슐린 국소 주입 아밀로이드증 인슐린 Dische et al.
(1988)
아밀로이드 형성용 기타 단백질 (시험관내) 기타 단백질 Chiti et al.
(1999)
상기 표에 대한 인용 문헌은 다음과 같다:
Figure 112008075233888-pct00035
Figure 112008075233888-pct00036
Figure 112008075233888-pct00037
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WO 02/055720 및 미국 특허 출원 제60/786,700호(출원일: 2006년 3월 29일, 발명의 명칭: Inhibitors of Protein Aggregation)에 기재된 바와 같이, 다이아미노페노티아진은 이러한 단백질 응집 질환의 억제에 있어서 유용성을 가진다.
이와 같이 해서, 문맥이 다른 것을 요구하는 경우를 제외하고, 타우 단백질 또는 타우 유사 단백질(예를 들어, MAP2)에 대한 실시형태의 설명은 본 명세서에 개시된 다른 단백질(예를 들어, β-아밀로이드, 시누클레인, 프리온 등) 또는 응집의 전파를 위해 임계적인 도메인에서의 입체 형태 변화로 인한 유사한 병리적 응집을 개시하거나 받을 수 있는 기타 단백질 또는 이렇게 형성된 응집체에 대한 단백질 분해 안정성을 부여하는 것에도 동등하게 적용될 필요가 있음을 인식할 수 있을 것이다(예를 들어, 문헌[Wischik et al., "Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbam, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford] 참조). 이러한 단백질은 모두 본 명세서에서 "응집성 질환 단백질"이라 지칭될 수 있다.
마찬가지로, 본 명세서에서 "타우-타우 응집" 등이 언급될 경우, 이것은 β-아밀로이드 응집, 프리온 응집, 시누클레인 응집 등과 같은 기타 "응집성-단백질 응집"에도 적용될 수 있다. 이것은 "타우 단백질 분해 열화" 등에도 적용된다.
바람직한 응집성 질환 단백질
본 발명의 바람직한 실시형태는 타우 단백질에 의거하고 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 "타우 단백질"이란 용어는 일반적으로 타우 단백질 족의 단백질이이면 어느 것라도 의미하는 것이다. 타우 단백질은 조립과 분해의 반복 사이클 동안 미세 소관과 함께 공정제되는(co-purify) 많은 단백질 족 중 하나를 특징으로 하며(예를 들어, 문헌[Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 70, pp. 765-768] 참조), MAPs(microtubule-associated-proteins)로서 공지되어 있다. 타우 족의 구성원은 특징적인 N-말단 세그먼트, 뇌에서 발육상 조절되는, N-말단 세그먼트 내에 삽입된 대략 50개의 아미노산의 서열, 31 내지 32개의 아미노산의 3 또는 4개의 탄뎀 반복으로 구성된 특징적인 탄뎀 반복 영역 및 C-말단 꼬리부분을 가진 공통의 특성을 공유한다.
MAP2는 세포체가지돌기 칸막이에서의 우성 마이크로튜블 관련 단백질이다(예를 들어, 문헌[Matus, A., "Microtubules" [Hyams and Lloyd, Eds.] pp. 155-166, John Wiley and Sons, New York, USA] 참조). MAP2 아이소형은 거의 탄뎀 반복 영역에서의 타우 단백질과 거의 동일하지만, N-말단 도메인의 서열 및 정도의 양쪽 모두가 실질적으로 상이하다(예를 들어, 문헌[Kindler and Garner, 1994, Mol. Brain Res., Vol. 26, pp. 218-224] 참조). 그럼에도 불구하고, 탄뎀-반복 영역에서의 응집은 타우 반복 도메인에 대해 선택적이지 않다. 따라서, 타우 단백질 또는 타우-타우 응집과 관련한 본 명세서에서의 논의는 어느 것도 타우-MAP2 응집, MAP2-MAP2 응집 등과도 관련되는 것으로서 취급될 필요가 있는 것을 인식할 수 있을 것이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 단백질은 타우 단백질이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 단백질은 시누클레인, 예를 들어, α- 또는 β-시누클레인이다.
상기 단백질이 타우 단백질인 경우, 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 포유 동물의 뇌에서, 임의적으로 NFTs(neurofibrillary tangles) 내에서 단백질 응집체(예를 들어, PHFs(paired helical filaments)의 형태로)의 생산을 억제하는 방법이 제공되며, 이때의 치료는 전술한 바와 같다.
바람직한 단백질 응집 질환
명백하게는 이것은 타우 단백질(및 그의 이상 기능이나 과정)이 역할할 수 있는 알츠하이머병(AD)만이 아니다. 픽병 및 PSP(Progressive Supranuclear Palsy) 등의 신경변성 장애의 발병기전은 치아 이랑에서의 병리학적 절단형(truncated) 타우 응집체 및 신피질의 별모양의 피라미드형상 세포와 각각 상관되는 것으로 보인다. 다른 치매로는 FTD(fronto-temporal dementia); FTDP-17(parkinsonism linked to chromosome 17); DDPAC(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex); PPND(pallido-ponto-nigral degeneration); 괌-ALS 증후군(Guam-ALS syndrome); PNLD(pallido-nigro-luysian degeneration); CBD(cortico-basal degeneration) 등을 들 수 있다(예를 들어, 문헌[Wischik et al., "Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford; 특히 표 5.1] 참조). 이들 질환은 모두 비정상 타우 응집을 주로 혹은 부분적으로 특징으로 하는 바, 본 명세서에는 "타우병증"이라 칭한다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 상기 질환 병상은 타우병증이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 질환 병상은 신경변성 타우병증이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 질환 병상은 알츠하이머병이다.
일 실시형태에 있어서, 치료(예를 들어, 신경변성 타우병증, 예컨대, 알츠하이머병의 치료)는 임의적으로 1종 이상의 제제, 예를 들어, 1종 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 도네페질(아리셉트(Aricept: 등록 상표)로도 공지됨), 리바스티그민(엑셀론(Exelon: 등록 상표)으로도 공지됨), 갈란타민(레미닐(Reminyl: 등록 상표)로도 공지됨) 등), NMDA 수용체 길항제(예컨대 메만틴(Memantine)(에빅사(Ebixa: 등록 상표), 나멘다(Namenda: 등록 상표)로도 공지됨), 무스카린 수용체 작용제, 및/또는 베타-아밀로이드의 증가된 생성을 초래하는 아밀로이드 전구체 단백질의 억제제와 병용될 수 있다.
치료되는 질환 병상 - 기타 질환 병상
일 실시형태에 있어서, 상기 질환 병상은 피부암이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 질환 병상은 흑색종이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 질환 병상은 바이러스성, 박테리아성 또는 원충성 질환 병상이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 (원충성) 질환 병상은 말라리아이다.
이 실시형태에 있어서, 치료는 1종 이상의 항균제, 예를 들어, 클로로퀸 및/또는 아토바쿠온(atovaquone)과 병용될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 (바이러스성) 질환 병상은 C형 간염, HIV 또는 웨스트 나일 바이러스(WNV)에 의해 초래된다.
기타 용도
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물을 시료에 도입하는 단계 및 해당 시료에 빛을 쪼이는 단계를 포함하여, 해당 시료(예를 들어, 혈액 혹은 혈장 시료)에서 병원체를 불활성화하는 방법에서의 DAPTZ 화합물의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 DAPTZ 화합물을 시료에 도입하는 단계; 및 이어서 시료에 빛을 쪼이는 단계를 포함한다.
리간드로서의 용도
타우 단백질의 응집을 억제할 수 있는 능력을 가진 DAPTZ 화합물은 타우 단백질(또는 응집된 타우 단백질)의 리간드 혹은 표지자로서 작용할 수 있는 능력도 가질 것이다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, DAPTZ 화합물은 타우 단백질(또는 응집된 타우 단백질)의 리간드이다.
이러한 DAPTZ 화합물(리간드)은 다른 화학기, 예를 들어, 안정 및 불안정성의 검출가능한 동위 원소, 방사성 동위 원소, 양전자-방출 원자, 자기 공명 표지, 안료, 형광 표지자, 항원성 기, 치료 모이어티, 혹은 예후, 진단 혹은 치료 용도에서 도움을 줄 수 있는 기타 임의의 모이어티를 편입하거나, 이들과 컨쥬게이트될 수 있거나, 이들과 킬레이트될 수 있거나, 또는 그렇치 않으면 이들과 연합할 수 있다.
예를 들어, 일 실시형태에 있어서, DAPTZ 화합물은 본 명세서에 정의되어 있지만, 상기 화합물이 편입하는 부가적인 제한에 의해, 1종 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4개 등)의 검출가능한 표지, 예를 들어, 동위 원소, 방사성 동위 원소, 양전자-방출 원자, 자기 공명 표지, 안료, 형광 표지자, 항원성 기 또는 치료 모이어티를 편입하거나, 이들과 컨쥬게이트되거나, 이들과 킬레이트되거나, 또는 그렇치 않으면 이들과 연합된다.
일 실시형태에 있어서, DAPTZ 화합물은 리간드뿐만 아니라 표지, 예를 들어 타우 단백질(또는 응집된 타우 단백질)용의 표지이고, 1종 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4종 등)의 검출가능한 표지를 편입하거나, 이들과 컨쥬게이트되거나, 이들과 킬레이트되거나, 또는 그렇치 않으면 이들과 연합된다.
예를 들어, 일 실시형태에 있어서, DAPTZ 화합물은 상기 정의된 바와 같지만, 해당 화합물이 1종 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4종 등)의 검출가능한 표지를 편입하거나, 이들과 컨쥬게이트되거나, 이들과 킬레이트되거나, 또는 그렇치 않으면 이들과 연합되는 추가의 제한을 가진다.
표지된 DAPTZ 화합물(예를 들어, 타우 단백질 또는 응집된 타우 단백질에 결합될 경우)은 임의의 적절한 수단에 의해 가시화되거나 검출될 수 있고, 당업자는 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 적절한 검출 수단이 이용될 수 있는 것을 인식할 것이다.
예를 들어, DAPTZ 화합물(리간드-표지)은 양성자-방출 원자(예를 들어, 11C)(예를 들어, 1개 이상의 알킬기 치환체, 예컨대 메틸기 치환체의 탄소 원자로서)를 편입시켜, 당업계에 공지된 바와 같은 PET(positron emission tomography)를 이용해서 상기 화합물을 검출함으로써 적절하게 검출될 수 있다.
이러한 11C 표지된 DAPTZ 화합물은 본 명세서에 기재된 방법을 공지된 방법으로, 예를 들어, WO 02/075318(도 11a, 도 11b 및 도 12 참조) 및 WO 2005/030676에 기재된 방법과 유사하게 적합화시킴으로써 제조될 수 있다.
이와 같이 해서, 본 발명의 다른 측면은 1종 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4종 등)의 검출가능한 표지를 편입하거나, 이들과 컨쥬게이트되거나, 이들과 킬레이트되거나, 또는 그렇치 않으면 이들과 연합되는 DAPTZ 화합물과 타우 단백질(또는 응집된 타우 단백질)을 접촉시키는 단계를 포함하는 타우 단백질(또는 응집된 타우 단백질)의 표지화 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 (i) 1종 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4종 등)의 검출가능한 표지를 편입하거나, 이들과 컨쥬게이트되거나, 이들과 킬레이트되거나, 또는 그렇치 않으면 이들과 연합되는 DAPTZ 화합물과 타우 단백질(또는 응집된 타우 단백질)을 접촉시키는 단계 및 (ii) 타우 단백질(또는 응집된 타우 단백질)에 결합된 상기 화합물의 존재 및/또는 양을 검출하는 단계를 포함하는, 타우 단백질(또는 응집된 타우 단백질)의 검출 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 (i) 타우 단백질 또는 응집된 타우 단백질, 특히 타 우 단백질을 표지화할 수 있는 능력을 가진 DAPTZ 화합물(예를 들어, 1종 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4종 등)의 검출가능한 표지를 편입하거나, 이들과 컨쥬게이트되거나, 이들과 킬레이트되거나, 또는 그렇치 않으면 이들과 연합되는 DAPTZ 화합물)을 대상에게 도입하는 단계; (ii) 대상의 뇌에서 타우 단백질 또는 응집된 타우 단백질에 결합된 상기 화합물의 존재 및/또는 양을 검출하는 단계; 및 (iii) 상기 (ii) 단계에서 행해진 검출 결과를 대상의 질환 상태와 상관시키는 단계를 포함하는, 질환을 앓고 있는 것으로 여겨지는 대상에서 타우 단백질 질환(proteinopathy)의 진단 혹은 예후 판단(prognosis) 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 타우 단백질 질환의 진단 혹은 예후 판단 방법에 사용하기 위한, 타우 단백질 또는 응집된 타우 단백질을 표지화할 수 있는 능력을 가진 DAPTZ 화합물(예를 들어, 1종 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4종 등)의 검출가능한 표지를 편입하거나, 이들과 컨쥬게이트되거나, 이들과 킬레이트되거나, 또는 그렇치 않으면 이들과 연합되는 DAPTZ 화합물)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 타우 단백질 질환의 진단 혹은 예후 판단에 이용하기 위한 진단 혹은 예후 판단 시약의 제조 방법에 있어서의, 타우 단백질 또는 응집된 타우 단백질, 특히 타우 단백질을 표지화할 수 있는 능력을 가진 DAPTZ 화합물(예를 들어, 1종 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4종 등)의 검출가능한 표지를 편입하거나, 이들과 컨쥬게이트되거나, 이들과 킬레이트되거나, 또는 그렇치 않으면 이들과 연합되는 DAPTZ 화합물)의 용도에 관한 것이다.
당업자는, DAPTZ 리간드/표지를 직접 투여하는 대신에, 이들이 동일한 대상 에 존재하거나 해당 대상에게 투여되는 활성화제에 의해 활성 형태(예를 들어, 결합 형태, 표지 형태)로 전환하기 위한 전구체 형태로 투여될 수 있는 것임을 인지할 것이다.
본 명세서에 개시된 리간드는 진단 혹은 예후 판단 방법의 일부로서 사용될 수 있다. 이것은 대상에게 투여된 치료 혹은 요법제(예를 들어, 타우 단백질 응집의 억제제)의 효과를 평가하거나 혹은 치료하기 위한 환자를 선택하는 데 이용될 수 있다.
치료
병상을 치료하는 맥락에 있어서 본 명세서에 이용되는 바와 같은 "치료"란 용어는, 일반적으로 인간이거나 동물이거나(예를 들어, 수의학적 용도에 있어서)에 관계없이, 예를 들어, 병상의 진행의 억제와 같이 소정의 바람직한 치료 효과가 얻어지는 치료 및 요법에 관한 것으로, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 중지, 병상의 퇴행, 병상의 개선 및 병상의 치유를 포함한다. 예방적 대처수단으로서의 치료(즉, 예방법, 예방)도 포함된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치료적 유효량"이란 용어는 바람직한 치료 요법에 따라 투여된 경우, 소정의 바람직한 치료 효과를 생성하는 데 유효한, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는, DAPTZ 화합물, 또는 DAPTZ 화합물을 포함하는 재료, 조성물 혹은 투약 형태의 양에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "예방적 유효량"이란 바람직한 치료 요법에 따라 투여된 경우, 소정의 바람직한 예방 효과를 생성하는 데 유효 한, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는, DAPTZ 화합물, 또는 DAPTZ 화합물을 포함하는 재료, 조성물 혹은 투약 형태의 양에 관한 것이다.
"치료"란 용어는 2가지 이상의 치료 혹은 요법이 예를 들어 순차 혹은 동시에 병용되는 병용 치료 및 요법을 포함한다. 이러한 치료 및 요법의 예로는, 화학 요법(예를 들어, 약물, 항체(예컨대, 면역요법에서와 같이), 전구약물(예컨대, 광역학적 요법, GDEPT, ADEPT 등)을 비롯한 활성제의 투여); 외과 수술; 방사선 치료; 및 유전자 요법을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물에 의한 치료와 1개 이상의 다른(예를 들어, 1, 2, 3, 4개의) 제제 혹은 요법을 병용하는 것이 유리할 수 있다.
특정 병용은 능숙한 전문의에게 공지된 투약 요법 및 통상의 일반적인 지식을 이용하여 투약량을 선택하는 의사의 재량에 따를 것이다.
제제(즉, 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물 + 1종 이상의 다른 제제)는 동시에 혹은 순차 투여될 수 있고, 개별적으로 다양한 용량 스케줄로 상이한 경로를 통해서 투여될 수 있다. 예를 들어, 순차 투여될 경우, 제제는 공간적으로 밀접한 간격으로(예를 들어, 5 내지 10분 기간에 걸쳐) 또는 보다 긴 간격으로(예를 들어, 1, 2, 3, 4시간 또는 그 이상 떨어져서, 혹은 필요에 따라 훨씬 긴 시간 떨어져서) 투여될 수 있고, 정확한 투약 요법은 치료제(들)의 특성과 상응하여 행해질 수 있다.
제제(즉, 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물 + 1종 이상의 다른 제 제)는 단일 투약 형태로 함께 제형화될 수 있거나, 또는 대안적으로, 개별의 제제가 별도로 제형화되어, 임의적으로 그들의 사용을 위한 설명서와 함께 키트 형태로 함께 제공될 수 있다.
투여 경로
DAPTZ 화합물, 또는 이것을 포함하는 약제학적 조성물은, 전신에/말초에 혹은 국소적으로(즉, 원하는 작용 부위에) 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상/환자에게 투여될 수 있다.
투여 경로로는 경구(예를 들어, 섭취에 의해);구내(buccal); 설하; 경피(예를 들어, 패취, 깁스 등); 점막 관통(예를 들어, 패취, 깁스 등); 비강내(예를 들어, 비강 분사에 의해); 안구내(예를 들어, 점안에 의해); 폐(예를 들어, 에어로졸에 의해서, 예컨대, 입이나 코를 통한 흡입 혹은 취입 요법에 의해); 직장(예를 들어, 좌제 혹은 관장에 의해); 질(예를 들어, 페서리(pessary)에 의해); 비경구, 예를 들어, 피하, 피부내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 경막내, 척수내, 낭내(intracapsular), 낭하(subcapsular), 안와내, 복막내, 기관내, 표피하, 관절내, 거미막밑(subarachnoid) 및 흉골내(예를 들어, 뇌 속으로의 카테터내(intracatheter) 주입을 포함함)를 비롯한 주사에 의해; 예를 들어, 피하 혹은 근육내로의 데포 혹은 저장소의 이식물에 의한 것을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
대상/환자
대상/환자는 동물, 포유동물, 태반 포유동물, 설치류(예를 들어, 기니픽, 햄 스터, 래트, 마우스), 쥣과(예를 들어, 마우스), 토끼목 포유동물(예를 들어, 래빗(rabbit)), 조류(예를 들어, 새), 갯과(예를 들어, 개), 고양잇과(예를 들어, 고양이), 말과(equine)(예를 들어, 말), 돼지과(예를 들어, 피그), 양 종류(예를 들어, 양), 솟과(예를 들어, 암소), 영장류, 유인원(예를 들어, 몽키 혹은 꼬리없는 원숭이), 원숭이류(예를 들어, 명주원숭이(marmoset), 바비(baboon)), 꼬리없는 원숭이류(예를 들어, 고릴라, 침팬치, 오랑우탄, 기번) 또는 인간일 수 있다.
또, 대상/환자는 예를 들어 태아와 같은 임의의 발생 형태일 수도 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 대상/환자는 인간이다.
일 실시형태에 있어서, 대상/환자는 인간이 아니다.
제형
DAPTZ 화합물이 단독으로 사용(예를 들어, 투여)가능하지만, 이것은 조성물 혹은 제형으로서 제공되는 것이 바람직할 경우도 있다.
일 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 혹은 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 제형, 약제, 약물)이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 애쥬번트, 충전제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 윤활제, 안정제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어, 습윤제), 은폐제, 착색제, 향미료 및 감미료 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 당업자에게 공지된 1종 이상의 기타 약제학적으로 허용가능한 성분과 함께, 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물을 적어도 1종 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태에 있어서, 조성물은 기타 활성제, 예를 들어, 기타 치료제 혹은 예방제를 추가로 포함한다.
적절한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약제학적 교재에서 발견될 수 있다. 예를 들어, 이것은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Additives. 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences. 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994]을 참조할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 당업자에게 충분히 공지된 1종 이상의 기타 약제학적으로 허용가능한 성분, 예컨대, 희석제, 부형제 등과 함께, 본 명세서에 규정된 바와 같은 적어도 1종의 [11C]-방사능 표지된 DAPTZ 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 별도의 단위(예를 들어, 정제 등)로서 제형화된 경우, 각 단위는 소정량(투약량)의 DAPTZ 화합물을 함유한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한"이란 용어는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 혹은 기타 문제나 합병증 없이 당해 대상(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉시켜 사용하는 데 적합한, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는, 화합물, 성분, 재료, 조성물, 투약 형태 등에 관한 것이다. 담체, 희석제, 부형제 등은 각각 또한 제형의 기타 성분과 상용성인 의미에서 "허용가능"해야 만 한다.
제형은 약학 기술 분야에서 충분히 공지된 방법이라면 어느 것에 의해서도 제조될 수 있다. 이러한 방법은 DAPTZ 화합물을, 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 DAPTZ 화합물을 담체(예를 들어, 액상 담체, 미세 분할된 고형 담체 등)와 균일하고 친밀하게 연합시키고 나서, 필요한 경우 생성물을 정형화시킴으로써 제조된다.
또, 제형은 신속 혹은 느린 방출형, 즉, 즉방형, 지연된 방출형, 경시 방출형 혹은 서방형; 또는 이들의 조합형을 제공하도록 제조될 수 있다.
비경구적 투여(예를 들어, 주사에 의해)에 적합한 제형으로는, DAPTZ 화합물이 용해되거나, 현탁되거나, 다른 방식으로 제공되는(예를 들어, 리포솜 혹은 기타 미립자), 수성 혹은 비수성, 등장성, 발열원 무함유, 멸균 액체(예를 들어, 용액, 현탁액) 등을 들 수 있다. 이러한 액체는 예를 들어 산화방지제, 완충제, 방부제, 안정제, 세균 발육 억제제, 현탁제, 점증제, 및 의도된 수용자의 혈액(혹은 기타 관련된 체액)과 등장성인 제형을 부여하는 용매화물 등의 기타 약제학적으로 허용가능한 성분을 추가로 함유할 수 있다. 부형제의 예로는, 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등을 들 수 있다. 이러한 제형에 이용하기 위한 적절한 등장성 담체의 예로는 염화나트륨 주사액, 링거 용액, 또는 락트산을 가한 링거 주사액을 들 수 있다. 전형적으로는, 상기 액 중의 DAPTZ 화합물의 농도는 약 1 ng/㎖ 내지 약 10 ㎍/㎖, 예를 들어 약 10 ng/㎖ 내지 약 1 ㎍/㎖이다. 상기 제형은 단위 용량 혹은 다회 밀봉된 용기, 예를 들어 앰플이나 바이알 속에 제공될 수 있 고, 또한 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조(냉동건조) 상태로 보존될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
몇몇 바람직한 제형의 예
본 발명의 일 측면은 20 내지 300 ㎎의 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAPTZ 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 얻어지거나 얻어질 수 있는; 본 명세서에 기재된 바와 같은 순도를 지닌 등) 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 투약량 단위(예를 들어, 약제학적 정제 혹은 캡슐)에 관한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 투약량 단위는 정제이다.
일 실시형태에 있어서, 투약량 단위는 캡슐이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 양은 30 내지 200 ㎎이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 양은 약 30 ㎎이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 양은 약 60 ㎎이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 양은 약 100 ㎎이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 양은 약 150 ㎎이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 양은 약 200 ㎎이다.
일 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제는 글리세라이드(예를 들어, 겔루시레(Gelucire) 44/14(등록 상표); 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 유럽 약전(PhEur), 미국 약전(USP)) 및 콜로이드성 이산화규 소(예를 들어, 2% 아에로실(Aerosil) 200(등록 상표); 콜로이드성 이산화규소(Colliodal Silicon Dioxide) 유럽 약전, 미국 약전)의 어느 한쪽 또는 양쪽 모두이거나 이들을 포함할 수 있다.
투약량
DAPTZ 화합물의 적절한 복용량 및 DAPTZ 화합물을 포함하는 조성은 환자에 따라 다를 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다. 최적 투약량의 결정은 일반적으로 어떠한 위험이나 유해한 부작용에 대해서도 치료적 유익 수준이 균형을 이루는 것을 포함할 것이다. 선택된 투약량 수준은, 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배설률, 치료 기간, 병용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 재료, 병상의 중증도, 및 환자의 종류, 성별, 연령, 체중, 조건, 일반적 건강 및 이전의 병력을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 각종 인자에 의존할 것이다. 화합물의 양 및 투여 경로는, 일반적으로 투약량이 실질적으로 유해하거나 해로운 부작용을 일으키는 일없이 원하는 효과를 얻을 수 있는 작용 부위에 국소 집중되도록 선택될 것이지만, 궁극적으로는 전문의, 수의사 혹은 임상의의 재량에 따를 것이다.
투여는 치료 과정을 통해 1회 복용으로, 연속적으로 혹은 간헐적으로(예를 들어, 적정한 간격으로 분할된 용량으로) 수행될 수 있다. 투여 용량 및 가장 유효한 수단을 결정하는 방법은 당업자에게 충분히 공지되어 있고, 요법에 이용되는 제형, 요법의 목적, 치료 중인 표적 세포(들) 및 치료 중인 대상에 따라 달라질 것이다. 단일 혹은 다회 투여는 처치 중인 내과 의사, 수의사 혹은 임상의에 의해 선택 되는 용량 수준 및 패턴에 따라 수행될 수 있다.
일반적으로, DAPTZ 화합물의 적절한 용량은 약 100 ng 내지 약 25 ㎎(더욱 전형적으로는 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎎)/kg(대상의 체중)/일의 범위 내이다.
일 실시형태에 있어서, DAPTZ 화합물은 이하의 투약량 요법: 1일 3회, 약 100 ㎎에 따라 인간 환자에게 투여된다.
일 실시형태에 있어서, DAPTZ 화합물은 이하의 투약량 요법: 1일 2회, 약 150 ㎎에 따라 인간 환자에게 투여된다.
일 실시형태에 있어서, DAPTZ 화합물은 이하의 투약량 요법: 1일 2회, 약 200 ㎎에 따라 인간 환자에게 투여된다.
이하의 실시예는, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 단지 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하기 위해 의도된 것은 아니다.
화학적 합성
합성예 1
3-나이트로-10H-페노티아진
Figure 112008075233888-pct00039
아질산 나트륨(20.00 g, 210 mmol)을 10H-페노티아진(20.00 g, 50 mmol), 클로로폼(100 ㎤) 및 아세트산(20 ㎤)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 다음에, 아세트산(20 ㎤)을 첨가하고, 이 혼합물을 더욱 18시간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 아세트산, 에탄올, 물, 그리고 최종적으로 에탄올로 세척하여 자색/갈색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 뜨거운 DMF 중에 용해시키고, 냉각시키고 나서 다이나이트로화합물을 자색 고형물로서 여과하였다. DMF 용액의 농축과, 석출물의 물에 이은 메탄올에 의한 세척에 의해 표제의 모노나이트로 화합물(15g, ~50%)을 갈색 고형물로서 수득하였다. vmax(KBr)/㎝-1: 3328(NH), 3278(NH), 3229(NH), 3119(CH), 3049(CH), 1557(NO2), 1531(NO2); δH(250 ㎒; DMSO): 6.64(5H, m, ArH), 7.68(1H, d, J 2.5, ArH), 7.79-7.84(1H, dd, J 2.75, 6.5, ArH); δc(62.9 ㎒; DMSO): 113.3(ArC), 115.3(ArC), 116.9(ArC), 121.8(ArC), 123.6(ArC), 123.7(ArC), 124.6(ArC), 126.4(ArC), 128.1(ArC), 138.8(ArC), 141.0(ArC), 147.8(ArC).
합성예 2
3,11-다이나이트로-10H-페노티아진
Figure 112008075233888-pct00040
3-나이트로-10H-페노티아진의 합성 절차는 3-나이트로-10H-페노티아진(10.00 g, 41 mmol), 클로로폼(40 ㎤), 아세트산(2 × 10 ㎤) 및 아질산 나트륨(11.86 g, 173 mmol)을 이용해서 수행하였다. 얻어진 잔류물을 DMF로부터 재결정하여 표제의 다이나이트로 화합물(6.60 g 56%)을 자색 침상체로서 수득하였다. vmax(KBr)/㎝-1: 3331(NH), 3294(NH), 3229(NH), 3101(CH), 3067(CH), 1602(NO2), 1558(NO2); δH(250 ㎒; DMSO): 6.73-6.76(2H, d, J 9, ArH), 7.78(2H, s, ArH), 7.89-7.85(2H, d, J 9, ArH).
합성예 3
1-(3,7-다이나이트로-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00041
3,11-다이나이트로-10H-페노티아진(3.00 g, 10.37 mmol), 무수 아세트산(15.88 g, 155.50 mmol) 및 피리딘(30 ㎤)의 용액을 18시간 환류 하에 교반하였다. 이어서, 가온된 용액을 조심스럽게 빙수 위에 부었다. 침전물이 형성되었고, 이것을 여과하고, 다이클로로메탄 중에 용해시키고 나서, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜, 갈색/오렌지색 고형물을 수득하였고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산 에틸:석유 에터 = 2:3, 다이클로로메탄 용액으로서 장전됨)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.46 g, 71%)을 담황색 고형물로서 수득하였으며, 이것을 아세톤으로부터 재결정하여 담황색 침상체를 수득하였다. vmax(KBr)/㎝-1: 3091(CH), 3063(CH), 1680(C=O), 1575(NO2), 1510(NO2); δH(250 ㎒; CDCl3): 2.28(3H, s, CH3), 7.65-7.69(2H, d, J 9, ArH), 8.22-8.26(2H, dd, J 2.75, 8.75, ArH), 8.33-8.32(2H, d, J 2.5, ArH); δc(62.9 ㎒; CDCl3): 168.2(C=O), 146.3(ArC), 143.3(ArC), 133.6(ArC), 127.8(ArC), 123.4(ArC), 122.9(ArC), 23.1(CH3); m/z(ES) 331.0(80%, [M]+).
합성예 4
1-(3,7-다이아미노-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00042
1-(3,7-다이나이트로-페노티아진-10-일)-에탄온(2 g, 6.04 mmol), 염화주석(II) 이수화물(14.17 g, 62.8 mmol) 및 에탄올(50 ㎤)의 혼합물을 가열 환류시키고 이 온도에서 5시간 교반시켰다. 다음에, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙수 위에 부었다. 5% 탄산수소 나트륨으로 pH를 7로 조정하고 나서, 생성물을 아세트산 에틸(3 × 50 ㎤)로 추출하였다. 얻어진 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 나서 여과 후, 농축시켜, 표제의 화합물(1.64 g, 100%)을 청자색 고형물로서 수득하였다. vmax(KBr)/㎝-1: 3445(NH), 3424(NH), 3368(NH), 3322(NH), 3203(NH), 3054(CH), 2995(CH), 1706(C=O), 1650(NO2), 1590(NO2); δH(250㎒; CDCl3): 2.01(3H, s, CH3), 5.09-5.43(4H, brd s, NH), 6.47-6.51(2H, dd, J 1.5, 8.25, ArH), 6.61(2H, s, ArH), 7.11-7.15(2H, d, J 8, ArH); δc(62.9 ㎒; CDCl3): 169.1(C=O), 147.2(ArC), 128.1(ArC), 127.6(ArC), 127.3(ArC), 112.3(ArC), 111.5(ArC), 22.6(CH3); m/z(ES) 293.9(95%, [M+H, Na]+), 272.0(20%, [M+H]+), 227.9(100%, [M+H, - Ac]+).
합성예 5
3,7-다이아미노-페노티아진 비스(염화수소)(B4)
1-(3,7-다이아미노-페노티아진-10-일)-에탄온(0.25 g, 0.921 mmol)을 수성 염화수소산(5N, 10 ㎤)에 용해시키고, 이 용액을 가열 환류시키고, 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜, 표제의 화합물을 담청색 고형물로서 수득하였다. δH(250 ㎒; D2O): 6.60(2H, brd d, ArH), 7.07(4H, brd s, ArH).
합성예 6
1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00044
1-(3,7-다이아미노-페노티아진-10-일)-에탄온(0.25g 0.92mmol)을 DMSO(3 ㎤)에 용해시켰다. 톨루엔(10 ㎤), 아이오도메탄(1.96g, 13.8 mmol), 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(50 ㎎) 및 최종적으로 수산화나트륨 수용액(50%, 1.25 ㎤)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 추가의 수성 수산화 나트륨(50%, 1.25 ㎤) 및 아이오도메탄(1.96 g, 13.8 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 더욱 3시간 교반하고 나서, 세번째 분획의 수성 수산화 나트륨(50%, 1.25 ㎤) 및 아이오도메탄(1.96g, 13.8 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 더욱 18시간 교반하였다. 농후한 현탁액을 물(3 × 75 ㎤)로 세척하고, 톨루엔 추출물을 회수하였다. 물은 다이클로로메탄(3 × 50 ㎤)과 함께 추출되었고, 이 추출물은 톨루엔과 배합해서 황산 마그네슘 위에서 건조 후, 여과 및 농축시켜 짙은 자색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산 에틸:석유 에터 = 2:3, 다이클로로메탄 용액으로서 장전됨)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 생성물(0.12 g, 40%)을 연자색 고형물로서 수득하였다. vmax(KBr)/㎝-1: 2910(CH), 2876(CH), 2856(CH), 2799(CH), 1659(C=O), 1596(NO2), 1502(NO2); δH(250 ㎒; CDCl3): 2.16(3H, s, CH3), 2.93(12H, s, NCH3), 6.59-6.62(2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71(2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47(2H, brd s, ArH); δc(62.9㎒; CDCl3): 170.3(C=O), 148.9(ArC), 127.2(ArC), 127.1(ArC), 127.0(ArC), 110.9(ArC), 110.7(ArC), 40.7(NCH3), 22.9(CH3).
합성예 7
N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(염화수소)(B3)
Figure 112008075233888-pct00045
1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온(0.5 g, 1.84 mmol)을 수성 염화수소산(5N, 15 ㎤)에 용해시키고, 이 용액을 환류 온도까지 가열하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물을 녹색/청색 고형물로서 수득하였다. δH(250㎒; D2O): 3.18(12H, s, NCH3), 6.67(2H, d, J 8.5, ArH), 7.16(4H, brd s, ArH); δc(62.9㎒; D2O): 144.3(ArC), 138.9(ArC), 122.4(ArC), 120.8(ArC), 120.7(ArC), 117.6(ArC), 48.9(NCH3).
합성예 8
요오드화 메틸티오니늄
Figure 112008075233888-pct00046
둥근 바닥 플라스크에 염화 메틸티오니늄(MTC, 메틸렌 블루)(2 g, 6.25 mmol) 및 물(50 ㎤)을 첨가하고, 이 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 10분간 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 요오드화칼륨(1.56g, 9.4 mmol)을 첨가한 바, 녹색을 띤 흑색 현탁액이 형성되었다. 이 반응 혼합물을 끓을 때까지 가열하고 자연적으로 냉각시켜 표제의 화합물(2.03g, 79%)을 밝은 녹색의 침상체로서 수득하였다. C16H18N3SI에 대한 분석 계산치: C, 46.72; H, 4.41; N, 10.22; S, 7.80; I, 30,85. 확인치: C, 46.30; H, 4.21; N, 10.14; S, 7.86; I, 29.34.
합성예 9
N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(요오드화수소)(B6)
Figure 112008075233888-pct00047
둥근 바닥 플라스크에 요오드화 메틸티오니늄(2 g, 4.86 mmol), 에탄올(100 ㎤) 및 요오드화 에틸(75.8g, 486 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 18시간 가열 환류시킨 바, 색상이 녹색/청색에서 황색 침전물을 가진 갈색으로 변하였다. 일단 실온까지 냉각시키고, 얻어진 혼합물을 여과시키고 나서, 다이에틸에터(20 ㎤)로 세척하여 표제의 화합물(1.99 g, 76%)을 연녹색 고형물로서 수득하였다. δH(250 ㎒; D2O): 3.20(12H, s, NCH3), 6.76(2H, d, J 8.5, ArH), 7.22(2H, brd s, ArH); δc(62.9 ㎒; D2O): 145.0(ArC), 139.3(ArC), 122.6(ArC), 121.1(ArC), 120.9(ArC), 117.9(ArC), 48.9(NCH3).
합성예 10
1-(3,7-비스-다이에틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00048
건조 25㎤ 둥근 바닥 플라스크에 에틸 티오니늄 아연 클로라이드(0.5 g, 1.13 mmol) 및 에탄올(10 ㎤)을 첨가하였다. 이어서, 페닐하이드라진(0.134 g, 1.24 mmol)을 질소 분위기 하 적가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하고, 고압 하에 농축시켰다. 피리딘(50 ㎤) 및 무수 아세트산을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 18시간 교반하였다. 이 용액을 얼음/물(250 ㎤)에 개방시키고, 유기물을 아세트산 에틸(3 × 50 ㎤)에서 추출하였다. 추출물을 포화 황산 구리 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켜, 조제의 생성물을 갈색 오일로서 수득하였고, 이것을 용리액으로서의 40% 에틸아세테이트: 60% 미네랄 스피리트(petroleum spirit) 40-60℃ 및 실리카 40-63μ 6Å을 이용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용해서 정제시켜, 표제의 화합물(0.18 g, 41%)을 녹색 유리질 고형물로서 수득하였다. δH(250 ㎒; CDCl3): 7.0-7.5(2H, brds, ArH), 6.64(2H, s, ArH), 6.52(2H, d, ArH), 3.35(8H, q, 7, NCH2), 2.18(3H, s, CH3), 1.16(12H, t, 7, CH3); δc(62.9㎒; CDCl3): 12.5(CH3), 22.9(CH3), 44.6(NCH2), 110.1(ArC), 127.4(ArC), 146.5(ArC), 170.2(C=O).
합성예 11
N,N,N',N'-테트라에틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(염화수소)
Figure 112008075233888-pct00049
25 ㎤ 둥근 바닥 플라스크에 3,7-다이에틸아미노-10-아세틸-페노티아진(0.125 g, 0.33 mmol) 및 수성 염화수소산(5M, 5 ㎤)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 가열한 후 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 표제의 화합물(0.11 g, 81%)을 황록색 유리질 고형물로서 수득하였다. δH(250㎒; CD3OD): 7.07(4H, brd, ArH), 6.65(2H, brd, ArH), 3.35(8H, brd, NCH2), 0.97(12H, brd, CH3); δc(62.9㎒; CD3OD): 10.8(CH3), 55.1(NCH2), 116.6(ArC), 120.4(ArC), 121.5(ArC), 123.6(ArC), 132.6(ArC), 144.5(ArC).
합성예 12
1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00050
두 용기(two pots) 내에서의 메틸하이드라진/피리딘을 이용한 합성. 아르곤 분위기 하에 배치된 250 ㎤ 둥근 바닥 플라스크에 염화 메틸티오니늄 삼수화 물(26.74 mmol, 10 g), 에탄올(100 ㎤) 및 메틸하이드라진(58.83 mmol, 2.71 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃까지 가열하고 2시간 교반하였다. 황색/녹색 현탁액을 5℃까지 냉각시키고, 아르곤 하에 여과시키고 나서, 에탄올(20 ㎤)로 세척 후, 건조시켜, 백색-메틸렌 블루를 연녹색 고형물로서 수득하였다. 이 백색 생성물에 무수 아세트산(40 ㎤) 및 피리딘(10 ㎤)을 첨가하고, 이 용액을 100℃에서 18시간 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 교반하면서 주의 깊게 빙수 위에 부어 침전물을 얻고, 이것을 여과 후 수세하고, 60℃에서 2시간 건조시켜 표제의 화합물(5.82g, 66%)을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. Mp 137℃; vmax(KBr)/㎝-1 2910(CH), 2876(CH), 2856(CH), 2799(CH), 1659(C=O), 1596(NO2), 1502(NO2); δH(250㎒; CDCl3) 2.16(3H, s, CH3), 2.93(12H, s, NCH3), 6.59-6.62(2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71(2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47(2H, brd s, ArH); δc(62.9㎒; CDCl3) 170.3(C=O), 148.9(ArC), 127.2(ArC), 127.1(ArC), 127.0(ArC), 110.9(ArC), 110.7(ArC), 40.7(NCH3), 22.9(CH3); m/z(ES) 284.2(100%, [M-OAc]+), 328.1(15%, [M+H]+), 350.1(41%, [M+ Na]+).
합성예 13
1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00051
하나의 용기 내에서의 메틸하이드라진/후니그의 염기를 이용한 합성. 질소 분위기 하의 5000 ㎤ 반응기 용기에 염화 메틸티오니늄 삼수화물(0.54 mol, 200 g) 및 아세토나이트릴(1000 ㎤)을 첨가하였다. 메틸하이드라진(1.07 mol, 49.36 g)을 1분당 1.5 ㎖로 적가하였다. 이 혼합물의 온도를 32℃까지 승온시키고, 20분간 가열하였다. 얻어진 황색/녹색 현탁액에 무수 아세트산(5.35 mol, 541 g)을 첨가하고, 이어서 후니그의 염기(다이아이소프로필에틸아민)(1.55 mol, 200 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 가열하였다. 이어서 냉각된 혼합물을 교반하면서 주의 깊게 10개의 200 ㎤ 부분으로 빙수(2000 ㎤)에 부어 침전물을 생성시켰다. 얻어진 침전물을 45분간 교반하고 나서 여과하고, 물(3 × 250 ㎤)로 세척하고 30분간 공기 건조시켰다. 조제의 재료를 뜨거운 에탄올(2750 ㎤)로부터 결정화시켜, 표제의 화합물(112.1 g, 64%)을 밝은 회색 고형물로서 수득하였다. Mp 137℃; vmax(KBr)/㎝-1 2910(CH), 2876(CH), 2856(CH), 2799(CH), 1659(C=O), 1596(NO2), 1502(NO2); δH(250㎒; CDCl3) 2.16(3H, s, CH3), 2.93(12H, s, NCH3), 6.59-6.62(2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71(2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47(2H, brd s, ArH); δc(62.9㎒; CDCl3) 170.3(C=O), 148.9(ArC), 127.2(ArC), 127.1(ArC), 127.0(ArC), 110.9(ArC), 110.7(ArC), 40.7(NCH3), 22.9(CH3); m/z(ES) 284.2(100%, [M-OAc]+), 328.1(15%, [M+H]+), 350.1(41%, [M+Na]+).
합성예 14
1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00052
하나의 용기 내에서의 메틸하이드라진/피리딘을 이용한 합성. 질소 분위기 하의 250 ㎤ 둥근 바닥 플라스크에 염화 메틸티오니늄 삼수화물(26.74 mmol, 10 g) 및 아세토나이트릴(50 ㎤)을 첨가하였다. 또, 30분에 걸쳐 4개의 동등한 부분으로 메틸하이드라진(53.5 mmol, 2.46 g)을 첨가하였다. 이 혼합물의 온도를 냉수욕을 이용해서 35℃에서 유지하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 황색/녹색 현탁액에는 무수 아세트산(267 mmol, 27.3 g) 및 피리딘(80.2 mmol, 6.35 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 교반하면서 10개의 동등한 부분으로 빙수(200 ㎤)에 주의 깊게 부어 침전물을 생성시켰다. 얻어진 침전물을 30분간 교반하고 나서, 여과 후, 물(3 × 50 ㎤)로 세척하고, 30분간 공기 건조시켰다. 조제의 재료를 뜨거운 에탄올(120 ㎤)로부터 결정화시켜 표제의 화합물(5.97 g, 68%)을 밝은 회색 고형물로서 수득하였다. Mp 137℃; vmax(KBr)/㎝-1 2910(CH), 2876(CH), 2856(CH), 2799(CH), 1659(C=O), 1596(NO2), 1502(NO2); δH(250㎒; CDCl3) 2.16(3H, s, CH3), 2.93(12H, s, NCH3), 6.59-6.62(2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71(2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47(2H, brd s, ArH); δc(62.9㎒; CDCl3) 170.3(C=O), 148.9(ArC), 127.2(ArC), 127.1(ArC), 127.0(ArC)1 110.9(ArC)1 110.7(ArC), 40.7(NCH3), 22.9(CH3); m/z(ES) 284.2(100%, [M-OAc]+), 328.1(15%, [M+H]+), 350.1(41%, [M+Na]+).
합성예 15
1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00053
하나의 용기 내에서의 붕수소화나트륨/피리딘을 이용한 합성. 질소 분위기 하의 500 ㎤ 둥근 바닥 플라스크에 염화 메틸티오니늄 삼수화물(0.134 mol, 50 g) 및 아세토나이트릴(250 ㎤)을 첨가하였다. 또, 30분에 걸쳐 4개의 동등한 부분으로 메틸하이드라진(0.174 mol, 6.6 g)을 첨가하였다. 이 혼합물의 온도를 냉수욕을 이용해서 35℃에서 유지하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 황색/녹색 현탁액에는 무수 아세트산(0.535 mol, 55 g) 및 피리딘(0.174 mol, 13.76 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 교반하면서 10개의 동 등한 부분으로 빙수(250 ㎤)에 주의 깊게 부어 침전물을 생성시켰다. 얻어진 침전물을 30분간 교반하고 나서, 여과 후, 물(3 × 50 ㎤)로 세척하고, 30분간 공기 건조시켰다. 조제의 재료를 뜨거운 에탄올(500 ㎤)로부터 결정화시켜 표제의 화합물(26.7 g, 61%)을 밝은 회색 고형물로서 수득하였다. Mp 137℃; vmax(KBr)/㎝-1 2910(CH), 2876(CH), 2856(CH), 2799(CH), 1659(C=O), 1596(NO2), 1502(NO2); δH(250㎒; CDCl3) 2.16(3H, s, CH3), 2.93(12H, s, NCH3), 6.59-6.62(2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71(2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47(2H, brd s, ArH); δc(62.㎒; CDCl3) 170.3(C=O), 148.9(ArC), 127.2(ArC), 127.1(ArC), 127.0(ArC), 110.9(ArC), 110.7(ArC), 40.7(NCH3), 22.9(CH3); m/z(ES) 284.2(100%, [M-OAc]+), 328.1(15%, [M+H]+), 350.1(41%, [M+Na]+).
합성예 16
1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00054
하나의 용기 내에서의 붕수소화나트륨/후니그의 염기를 이용한 합성. 질소 분위기 하의 500 ㎤ 둥근 바닥 플라스크에 염화 메틸티오니늄 삼수화물(80.2 mmol, 30 g) 및 아세토나이트릴(150 ㎤)을 첨가하였다. 또, 30분에 걸쳐 4개의 동등한 부분으로 붕수소화나트륨(104 mmol, 3.94 g)을 첨가하였다. 이 혼합물의 온도를 냉수욕을 이용해서 35℃에서 유지하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 황색/녹색 현탁액에는 무수 아세트산(321 mmol, 32.75 g) 및 후니그의 염기(다이아이소프로필에틸아민)(120 mmol, 15.55 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 교반하면서 10개의 동등한 부분으로 빙수(200 ㎤)에 주의 깊게 부어 침전물을 생성시켰다. 얻어진 침전물을 30분간 교반하고 나서, 여과 후, 물(3 × 50 ㎤)로 세척하고, 30분간 공기 건조시켰다. 조제의 재료를 뜨거운 에탄올(300 ㎤)로부터 결정화시켜 표제의 화합물(13.55g, 52%)을 밝은 회색 고형물로서 수득하였다. Mp 137℃; vmax(KBr)/㎝-1 2910(CH), 2876(CH), 2856(CH), 2799(CH), 1659(C=O), 1596(NO2), 1502(NO2); δH(250㎒; CDCl3) 2.16(3H, s, CH3), 2.93(12H, s, NCH3), 6.59-6.62(2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71(2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47(2H, brd s, ArH); δc(62.9㎒; CDCl3) 170.3(C=O), 148.9(ArC), 127.2(ArC), 127.1(ArC), 127.0(ArC), 110.9(ArC), 110.7(ArC), 40.7(NCH3), 22.9(CH3); m/z(ES) 284.2(100%, [M-OAc]+), 328.1(15%, [M+H]+), 350.1(41%, [M+Na]+).
합성예 17
1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00055
하나의 용기 내에서의 하이드라진 일수화물/피리딘을 이용한 합성. 질소 분위기 하의 250 ㎤ 둥근 바닥 플라스크에 염화 메틸티오니늄 삼수화물(26.74 mmol, 10 g) 및 아세토나이트릴(50 ㎤)을 첨가하였다. 또, 하이드라진 일수화물(58.8 mmol, 2.95 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 가열 환류시키고 10분간 교반시키고 나서 25℃까지 냉각시켰다. 얻어진 황색/녹색 현탁액에는 무수 아세트산(424 mmol, 43.3 g) 및 피리딘(124 mmol, 9.78 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 교반하면서 10개의 동등한 부분으로 빙수(100 ㎤)에 주의 깊게 부어 침전물을 생성시켰다. 얻어진 침전물을 30분간 교반하고 나서, 여과 후, 물(3 × 50 ㎤)로 세척하고, 30분간 공기 건조시켰다. 조제의 재료를 뜨거운 에탄올(100 ㎤)로부터 결정화시켜 표제의 화합물(4.87 g, 56%)을 밝은 회색 고형물로서 수득하였다. Mp 137℃; vmax(KBr)/㎝-1 2910(CH), 2876(CH), 2856(CH), 2799(CH), 1659(C=O), 1596(NO2), 1502(NO2); δH(250㎒; CDCl3) 2.16(3H, s, CH3), 2.93(12H, s, NCH3), 6.59-6.62(2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71(2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47(2H, brd s, ArH); δc(62.9㎒; CDCl3) 170.3(C=O), 148.9(ArC), 127.2(ArC), 127.1(ArC), 127.0(ArC), 110.9(ArC), 110.7(ArC), 40.7(NCH3), 22.9(CH3); m/z(ES) 284.2(100%, [M-OAc]+), 328.1(15%, [M+H]+), 350.1(41%, [M+Na]+).
합성예 18
1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00056
하나의 용기 내에서의 하이드라진 일수화물/후니그의 염기를 이용한 합성. 질소 분위기 하의 250 ㎤ 둥근 바닥 플라스크에 염화 메틸티오니늄 삼수화물(80.2 mmol, 30 g) 및 아세토나이트릴(150 ㎤)을 첨가하였다. 하이드라진 일수화물(176.5 mmol, 8.84 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 가열 환류시키고 10분간 교반하고 나서 25℃까지 냉각시켰다. 얻어진 황색/녹색 현탁액은 무수 아세트산(794 mmol, 81.2 g)을 지녔고, 여기에 후니그의 염기(다이아이소프로필에틸아민)(232 mmol, 29.97 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 가열하였다. 이어서, 냉각된 화합물을 교반하면서 10개의 동등한 부분으로 빙수(400 ㎤)에 주의 깊게 부어 침전물을 생성시켰다. 얻어진 침전물을 30분간 교반하고 나서, 여과 후, 물(3 × 100 ㎤)로 세척하고, 30분간 공기 건조시켰다. 조제의 재료를 뜨거운 에탄올(400 ㎤)로부터 결정 화시켜 표제의 화합물(17.15g, 65%)을 밝은 회색 고형물로서 수득하였다. Mp 137℃; vmax(KBr)/㎝-1 2910(CH), 2876(CH), 2856(CH), 2799(CH), 1659(C=O), 1596(NO2), 1502(NO2); δH(250㎒; CDCl3) 2.16(3H, s, CH3), 2.93(12H, s, NCH3), 6.59-6.62(2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71(2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47(2H, brd s, ArH); δc(62.9㎒; CDCl3) 170.3(C=O), 148.9(ArC), 127.2(ArC), 127.1(ArC), 127.0(ArC), 110.9(ArC), 110.7(ArC), 40.7(NCH3), 22.9(CH3); m/z(ES) 284.2(100%, [M-OAc]+), 328.1(15%, [M+H]+), 350.1(41%, [M+Na]+).
합성예 19
3,11-다이나이트로-10H-페노티아진
Figure 112008075233888-pct00057
10H-페노티아진(20.00 g, 100 mmol), 다이클로로메탄(100 ㎤) 및 아세트산(40 ㎤)을 아질산 나트륨(20.07 g, 300 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서, 추가의 아세트산(40 ㎤), 다이클로로메탄(100 ㎤) 및 아질산 나트륨(20.07 g, 300 mmol)을 첨가하였다. 추가의 120 ㎤의 아세트산을 첨가하여 상기 농후한 반응 혼합물을 연하게 하였다. 이 혼합물을 3시간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 에탄올, 물, 그리고, 최종적으로 에탄올을 각각 100 ㎤ 씩 이용해서 세척하여, 자색/갈색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 뜨거운 DMF 중에서 교반하고, 냉각 후, 다이나이트로 생성물을 여과하고, 이것을 에탄올(150 ㎤)로 세척하고 나서 건조시켜 표제의 화합물(24.88 g, 86%)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Vmax(KBr)/㎝-1 3331(NH), 3294(NH), 3229(NH), 3101(CH), 3067(CH), 1602(NO2), 1558(NO2); δH(250㎒; DMSO) 6.73-6.76(2H, d, J 9, ArH), 7.78(2H, s, ArH), 7.89-7.85(2H, d, J 9, ArH).
합성예 20
1-(3,7-비스-다이에틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온
Figure 112008075233888-pct00058
질소 분위기 하의 250 ㎤ 둥근 바닥 플라스크에 질산 에틸티오니늄 일수화물(7.13 mmol, 3 g) 및 아세토나이트릴(20 ㎤)을 첨가하였다. 하이드라진 일수화물(16.4 mmol, 0.82 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 가열 환류시키고 10분간 교반하고 나서, 25℃까지 냉각시켰다. 얻어진 갈색 용액은 무수 아세트산(114 mmol, 11.65 g)을 지녔고, 여기에 후니그의 염기(다이아이소프로필에틸아민)(21.4 mmol, 2.77 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 교반하면서 10개의 동등한 부분으로 빙수(40 ㎤)에 주의 깊게 부어 침전물을 생 성시켰다. 얻어진 침전물을 30분간 교반하고 나서, 여과 후, 물(3 × 25 ㎤)로 세척하고, 30분간 공기 건조시켰다. 조제의 재료를 뜨거운 에탄올(50 ㎤)로부터 결정화시켜 표제의 화합물(1.73 g, 63%)을 밝은 회색 고형물로서 수득하였다. δH(250 ㎒; CDCl3) 7.0-7.5(2H, brds, ArH), 6.64(2H, s, ArH), 6.52(2H, d, ArH), 3.35(8H, q, 7, NCH2), 2.18(3H, s, CH3), 1.16(12H, t, 7, CH3); δc(62.9 ㎒; CDCl3) 12.5(CH3), 22.9(CH3), 44.6(NCH2), 110.1(ArC), 127.4(ArC), 146.5(ArC), 170.2(C=O).
합성예 21
N,N,N',N'-테트라에틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(염화수소)
Figure 112008075233888-pct00059
둥근 바닥 플라스크에 1-(3,7-비스-다이에틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온(0.5 g, 1.30 mmol), 에탄올(5 ㎤) 및 염화수소산(37%, 1.3 ㎤)을 첨가하고, 이 용액을 80℃에서 1시간 가열하였다. 일단 실온까지 냉각되면, 이 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(0.54 g, 100%)을 연녹색 유리로서 수득하였다. δH(250㎒; CD3OD) 7.07(4H, brd, ArH), 6.65(2H, brd, ArH), 3.35(8H, brd, NCH2), 0.97(12H, brd, CH3); δc(62.9㎒; CD3OD) 10.8(CH3), 55.1(NCH2), 116.6(ArC), 120.4(ArC), 121.5(ArC), 123.6(ArC), 132.6(ArC), 144.5(ArC).
합성예 22
N,N,N',N'-테트라에틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(브롬화수소)
Figure 112008075233888-pct00060
둥근 바닥 플라스크에 1-(3,7-비스-다이에틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온(0.5 g, 1.30 mmol), 에탄올(5 ㎤) 및 브롬화수소산(48%, 0.75 ㎤)을 첨가하고, 이 용액을 80℃에서 1시간 가열하였다. 일단 실온까지 냉각되면, 이 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(0.65g, 100%)을 담황색 유리로서 수득하였다. δH(250㎒; D2O) 7.05(4H, brd, ArH), 6.79(2H, brd d, ArH), 3.43(8H, brd, NCH2), 1.05(12H, brd t, CH3); δc(62.9㎒; D2O) 12.3(CH3), 56.2(NCH2), 117.9(ArC), 121.4(ArC), 122.4(ArC), 124.5(ArC), 133.5(ArC), 145.1(ArC).
합성예 23
N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(염화수소)
Figure 112008075233888-pct00061
둥근 바닥 플라스크에 1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄 온(1 g, 3.05 mmol), 에탄올(10 ㎤) 및 염화수소산(37%, 3 ㎤)을 첨가하고, 이 용액을 80℃에서 1시간 가열하였다. 일단 실온까지 냉각되면, 일정한 불투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하면서 다이에틸 에터를 첨가하였다. 소정 시간 후, 침전물이 형성되었으며, 이것을 여과하고 다이에틸 에터(10 ㎤)로 세척하여 표제의 화합물(0.98 g, 90%)을 연녹색 고형물로서 수득하였다. Mp(dec) 230℃; vmax(KBr)/㎝-1 3500-3229(NH), 3061(CH), 3021(CH), 2948(CH), 2879(CH), 2679(CH), 2601(CH), 1604(CH), 1483(CH), 1318(CH); δH(250㎒; D2O) 3.18(12H, s, NCH3), 6.67(2H, d, J 8.5, ArH), 7.16(4H, brd s, ArH); δc(62.9㎒; D2O) 144.3(ArC), 138.9(ArC), 122.4(ArC), 120.8(ArC), 120.7(ArC), 117.6(ArC), 48.9(NCH3); m/z(ES) 286.1(100%, [M-H, 2Cl]+), 285.1(40%), 284.1(41%, [M-3H, 2Cl]+).
합성예 24
N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(브롬화수소)
Figure 112008075233888-pct00062
둥근 바닥 플라스크에 1-(3,7-비스-다이메틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온(1 g, 3.05 mmol), 에탄올(10 ㎤) 및 브롬화수소산(48%, 4 ㎤)을 첨가하고, 이 용액을 80℃에서 1시간 가열하였다. 일단 실온까지 냉각되면, 침전물이 형성되었으 며, 이것을 여과하고 다이에틸 에터(10 ㎤)로 세척하여 생성물(1.22 g, 89%)을 연한 겨자색 고형물로서 수득하였다. Mp(dec) 230℃; vmax(KBr)/㎝-1 3500-3229(NH), 3061(CH), 3021(CH), 2948(CH), 2879(CH), 2679(CH), 2601(CH), 1604(CH), 1483(CH), 1318(CH); δH(250㎒; D2O) 3.18(12H, s, NCH3), 6.66(2H, d, J 8.75, ArH), 7.15(4H, s, ArH); δc(62.9㎒; D2O) 144.3(ArC), 138.9(ArC), 122.4(ArC), 120.8(ArC), 120.7(ArC), 117.6(ArC), 48.9(NCH3).
합성예 25
N,N,N',N'-테트라에틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(브롬화수소)
Figure 112008075233888-pct00063
둥근 바닥 플라스크에 1-(3,7-비스-다이에틸아미노-페노티아진-10-일)-에탄온(1.0 g, 2.60 mmol), 메탄올(10 ㎤) 및 브롬화수소산(48%, 2.94 ㎤)을 첨가하고, 이 용액을 80℃에서 1시간 가열하였다. 일단 5℃까지 냉각되면, 이 혼합물에 다이에틸에터를 첨가하여 탁한 용액을 부여하였다. 이 용액을 30분간 교반하여 표제의 화합물(0.83 g, 63%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. δH(250㎒; D2O) 7.05(4H, brd, ArH), 6.79(2H, brd d, ArH), 3.43(8H, brd, NCH2), 1.05(12H, brd t, CH3); δc(62.9㎒; D2O) 12.3(CH3), 56.2(NCH2), 117.9(ArC), 121.4(ArC), 122.4(ArC), 124.5(ArC), 133.5(ArC), 145.1(ArC).
안정성 연구
본 발명의 DAPTZ 화합물은 안정적으로 환원된다(즉, 안정적인 환원형이다). 예를 들어, 이들은 고형물 형태로, (예를 들어, 실온에서, 예컨대, 18-25℃, 예컨대, 밀봉 용기 속에서) 예를 들어, 적어도 1주, 예컨대, 적어도 2주, 적어도 1개월, 예컨대, 적어도 2개월, 예컨대, 적어도 1년 동안 안정적이다.
고체 형태의 화합물 B3(N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(염화수소))의 하나의 시료는 보존 중에 2년 후에도 실질적으로 환원되어 있는 것으로 확인되었다.
일단 DAPTZ 화합물이 물에 용해되면(즉, 수용액의 형태로), 이들은 전형적으로 1 내지 3시간의 기간에 걸쳐서 서서히 산화된다(용액을 청색으로 부여함).
본 발명의 2종의 DAPTZ 화합물, 구체적으로는 B3(N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(염화수소)) 및 B6(N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(요오드화수소))의 안정성을 연구하였다. MTC는 표준으로서 사용되었다.
화합물들을 범용 용기 속에 칭량하였다. 충분한 물을 첨가하여 1 mM 용액을 수득하였고, 이 혼합물을 교반하여 고형물을 용해시켰다. 각종 시점에서 상기 용액의 각각의 50 ㎕ 시료(3개 1조로)에 대해서 610㎚ 및 665㎚에서 흡광도를 구하였 다. 취해진 초기 시점은 화합물이 완전히 용해되는 데 걸리는 시간으로 10분이었다. 또한, UV/가시광 스펙트럼도 20분, 3시간 및 18시간의 시점에서 기록되었다.
환원형 퍼센트(%)는, MTC에 대해 판독된 10분이 0% 환원된 것을 나타내고, 블랭크가 100% 환원된 것(무색)을 나타낸 것으로 가정해서 산출되었다.
도 1은 665㎚에서의 흡광도를 이용해서 구한 바와 같은, 3종의 화합물인 B1, B3 및 B6 각각에 대한 환원형 퍼센트(%) 대 시간(분)의 그래프이다.
도 2는 610㎚에서의 흡광도를 이용해서 구한 바와 같은, 3종의 화합물인 B1, B3 및 B6 각각에 대한 환원형 퍼센트(%) 대 시간(분)의 그래프이다.
도 3a, 도 3b 및 도 3c는 3종의 화합물인 B1(백색 원), B3(백색 사각형) 및 B6(백색 삼각형)의 각각의 수성 시료에 대한 20분 후(도 3a), 3시간 후(도 3b) 및 18시간 후(도 3c)의 UV/자외선 흡수 스펙트럼을 나타내고 있다.
이들 데이터는, DAPTZ 화합물(안정화된 환원형)이 실질적으로 적어도 1시간 동안 실질적으로 안정한 상태인 채로 있고(>50%), 화합물 B6은 거의 3시간 동안 실질적으로 안정한 상태인 채로 있는(>50%) 것을 입증한다. 그러나, 약 18시간 후, 상기 화합물은 MTC와 유의하게 다르지 않다. 이에 대해서는, 예를 들어, 스펙트럼이 거의 식별가능하지 않은 도 3c를 참조할 수 있다.
또한, 자가산화 속도는 상대 이온에 의존하는 것이 제안되어 있지만, 해당 자가산화 속도는 "염화물" 화합물(화합물 B3)에 비해서 "요오드화물" 화합물(화합물 B6) 쪽이 느린 것으로 확인되었다. 이 속도 차는 적지만, 약물 제형에 있어서는 상당할 수 있다. 다른 염은 산화에 대해서 더욱 안정적일 수 있다.
N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(브롬화수소)의 배취(batch)는 2006년 4월에 제조하였고, NMR에 의해 분석되었다. 실온에서 어두운 곳에서 10개월간 보존 후, 고형 재료를 1회 이상 분석하였던 바, NMR 데이터는 동일한 것으로 판명되었다. 고형 재료의 색은 시간 경과에도 일정하게 유지되었다. 이것은 이 형태의 분자가 이러한 시간 경과에 걸쳐서 이들 조건 하에 안정하다는 것을 나타낸다.
생물학적 연구
방법: B50을 입증하기 위한 시험관내 측정검사(assay)
이들 방법은 WO 96/30766에 상세히 기재되어 있다. 간단하게는, 고상 기판에 흡착되어 있던 코어 반복 도메인에 대응하는 타우의 단편은 가용성 전장(full-length) 타우를 포획하여 높은 친화도를 가진 타우를 결합할 수 있다. 이 연합은 응집된 타우 분자의 단백질 분해 소화에 대항해서 안정성을 부여한다. 이 과정은 자기-전파(self-propagating)이며, 이것은 원형(prototype) 약제학적 제제에 의해 선택적으로 차단될 수 있다.
더욱 구체적으로는, 탄산염 완충액(pH 9.6) 중에 희석된 절단형 타우(잔기 297-390; dGA)는 측정검사 판에 결합되었고, 전장 타우(T40)는 수상에 첨가되었다. 수상 결합 완충액은 인산염-완충 식염수(pH 7.4) 중에 트윈(Tween)-20 0.05% 및 젤라틴 1%를 함유하였다. 결합된 타우는, 수상 전장 타우 내에 N-말단 에피토프(epitope)를 인식하지만 고상-결합된 절단형 타우 단편은 인식하지 못하는 mAb 499를 이용해서 검출되었다.
타우-타우 결합을 50%만큼 억제시키는 데 필요한 화합물의 농도는 B50 값으로 지칭된다.
방법: EC50을 입증하기 위한 세포 기반 측정검사
이들 방법은 WO 02/055720에 보다 상세히 기재되어 있다. 간단하게는, 섬유모세포(fibroblast cell)(3T6)는 낮은 구성 수준의 PHF-코어 타우 단편(12 kD 단편) 및 유인성 프로모터의 제어 하의 전장 타우("T40")를 발현한다. T40 발현이 유인될 경우, 이것은 상기 세포 내에 대략 αα 295에서 N-말단에, 그리고 대략 αα 390에서 C-말단에 응집-의존성 절단을 받고, 따라서, 높은 수준의 12 kD PHF-코어 도메인 단편을 생산한다. 12 kD 단편의 생산은 타우-응집 억제제에 의해 용량-의존 방식으로 차단될 수 있다. 참으로, 상기 세포 내의 12 kD 단편의 단백질 분해 발생에 대한 화합물의 억제 활성의 정량화는 시험관내에서 타우-타우 결합의 억제를 설명하는 동일한 파라미터로 환산해서 전체적으로 설명될 수 있다. 즉, 세포 내의 12 kD 단편의 단백질 분해 생성 정도는 반복 도메인을 통한 타우-타우 결합 정도에 의해 전체적으로 결정된다. 세포 내의 관련된 단백질 분해 효소의 이용성은 비제한적이다.
결과는 12 kD 단편의 생성의 50% 억제가 있는 농도로서 표현된다. 이것은 EC50값이라 지칭된다.
방법: 세포내 독성(LD50) 및 치료 지수(RxI)
본 명세서에 기재된 화합물의 독성은 EC50을 분석 측정하는 데 사용된 세포 기반 측정검사에 있어서 분석 측정되었다. 독성은 나머지 세포의 용해 후 제조사의 지시에 따라 락테이트 데할로게나제 측정검사 키트 TOX-7(시그마 바이오사이언스사)을 이용해서 화합물에 24시간 노출 후 구한 세포수에 의해 측정되었다. 대안적으로, 재차 프로메가(Promega) UK로부터의 키트(사이토톡스 96)를 제조사의 지시에 따라 사용하였다.
치료 지수(RxI)는 RxI = LD50/EC50으로서 계산되었다.
그 데이터는 이하의 표에 요약되어 있다.
생물학적 데이터
화합물 B50 EC50 LD50 RxI
B3 57.3 0.50 44.0 88
B4 23.5 2.23 - -
B6 494 0.38 115 303
MTC 218 0.59 65.0 110
B3: N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(염화수소).
B4: 10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(염화수소).
B6: N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(요오드화수소).
MTC: 염화 메틸티오니늄.
분배 계수 연구
통상 대수(즉, log10P)로서 기록되는 유기상/수계(전형적으로는 n-옥탄올/수계) 내의 약물에 대한 분배 계수가 그 약물의 생물학적 활성에 대한 좋은 지표인 것은 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이에 대해서는, 문헌[Hansch, C, et al., 1964, J. Am. Chem. Soc, Vol. 86, pp. 1616-1626; Kubinyi, H., 1977, J. Med. Chem., Vol. 20, pp. 625-629]을 참조할 수 있다. 이것은 화합물의 흡광도가 생물학적 멤브레인과 수상 사이의 격벽에 의존하기 때문인 것으로 여겨진다. 분배 계수는 또한 약물의 용해도의 예측 및 분리 기술에 있어서 유용하다.
약물 유사 물질의 맥락에 있어서, 소수성은 흡광도, 생체이용률, 소수성 약 물-수용체 상호작용, 대사 산물 및 독성에 관한 것이다. 낮은 소수성, 따라서 높은 log10P 값은 불량한 흡수 및 투과를 일으킬 수 있다. 충분히 흡수될 합리적인 가능성을 가진 화합물에 대해서는, 그들의 log10P 값은 5.0보다 크지 않을 필요가 있는 것이 제시되어 있다. 시장에서 3000개 이상의 약물의 산출된 log10P 값의 분포는 이 사실을 명시한다.
분배 계수를 구하는 방법은 다수 공지되어 있다. 이 연구에 있어서, 선택된 화합물의 수용액은 n-옥탄올과 진탕되었고, 각 상의 일정 부분의 농도는 가시 분광분석법에 의해 구하였다. log10P는 이어서 이하의 식을 이용해서 각 화합물에 대해서 산출하였다:
log10P = log10[약물]옥탄올 - log10[약물]물 = log10([약물]옥탄올/[약물]물)
데이터는 이하의 표에 요약되어 있다. 본 발명의 DAPTZ 화합물은 약물 유사 분자에 대해서 예측되는 log10P 값을 가지는 것으로 확인되었다.
분배 계수 데이터
화합물 λmax(옥탄올/물) n-옥탄올상의 흡광도 수상의 흡광도 log10P
MTC 665/660 0.217 4.83 -1.35
B3 664/660 0.083 0.111 -0.13
B6 658.4/662.4 0.179 0.563 -0.498
B3: N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(염화수소).
B6: N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(요오드화수소).
MTC: 염화 메틸티오니늄.
결정 구조
도 4는 N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(브롬화수 소)의 결정 구조를 나타내고 있다. 상기 결정 구조는 3개의 결정학적인 뚜렷한 브롬 이온을 나타내고 있다. Br1 및 Br2는 2-배수 대칭성을 가진 특정 위치를 점유하는 반면, 유기 주 분자 및 Br3은 일반적인 위치를 점유한다. 따라서, 전체적인 화학량론은 C16H21N3SBr2이다.
도 5는 N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(브롬화수소)의 측면도를 나타내며; 이것은 비평면성을 보이고; 외부 벤젠 고리 간의 두 평면각은 11.0(3) 도이다.
도 6은 결정 내 N,N,N',N'-테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-다이아민 비스(브롬화수소) 분자의 하나의 나선형 기둥의 일부를 나타낸 도면이다.

Claims (60)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112010021489818-pct00064
    상기 식 중,
    R1 및 R9은 각각 -H이고;
    R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -H 및 C1-4알킬로부터 선택되며;
    R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 양성자성 산(protic acid)임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식의 화합물, 이의 용매화물 및 수화물로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure 112010021489818-pct00077
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, R3NA 및 R3NB는 각각 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -nBu인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3NA 및 R3NB는 동일한 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R7NA 및 R7NB는 각각 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -nBu인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R7NA 및 R7NB는 동일한 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3NA 및 R3NB 그리고 R7NA 및 R7NB 중 적어도 하나는 -Et 이외의 것이라는 점을 조건으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3NA 및 R3NB 그리고 R7NA 및 R7NB는 각각 -Et가 아니라는 점을 조건으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 독립적으로 -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, 및 -NMe(nPr)로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 동일하고, -NMe2 및 -NEt2로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 동일한 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 -NEt2 이외의 것이라는 점을 조건으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 동일하고, -NMe2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, 및 -NMe(nPr)로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, -N(R3NA)(R3NB)기 및 -N(R7NA)(R7NB)기는 각각 -NMe2인 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 모노양성자성 산인 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 할로겐화 수소산인 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 독립적으로 HCl, HBr 및 HI로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 HCl인 것인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 HBr인 것인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, HX1 및 HX2는 각각 HI인 것인 화합물.
  24. 제21항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112010021489818-pct00065
    .
  25. 제22항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112010021489818-pct00066
    .
  26. 제23항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure 112010021489818-pct00067
    .
  27. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 정제된 형태인 화합물.
  28. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 탄소 원자의 하나 이상은 11C인 것인 화합물.
  29. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 담체 또는 희석제를 포함하는, 타우병증, 신경변성 타우병증, 알츠하이머병, 피부암, 흑색종, 바이러스성, 박테리아성 또는 원충성 질환, C형 간염, HIV, 웨스트 나일 바이러스(West Nile Virus) 또는 말라리아의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  30. 삭제
  31. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  32. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 의한 인체 또는 동물체의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물.
  33. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 응집 질환의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물.
  34. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 타우병증의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물.
  35. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 신경변성 타우병증의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물.
  36. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
  37. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 피부암 또는 흑색종의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
  38. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스성, 박테리아성 또는 원충성 질환 병상의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물.
  39. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, C형 간염, HIV 또는 웨스트 나일 바이러스(West Nile Virus)의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물.
  40. 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 말라리아의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물.
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 단백질의 응집을 역전시키고/시키거나 억제시키는 시험관내 방법으로서, 단백질을 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  59. 삭제
  60. 시료 내의 병원체를 불활성화시키는 방법으로서, 제1항, 제2항, 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 의한 화합물을 시료에 도입하는 단계; 및 이어서 상기 시료를 광에 노출시키는 단계를 포함하는 방법.
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