ES2600278T3 - Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos - Google Patents

Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos Download PDF

Info

Publication number
ES2600278T3
ES2600278T3 ES09771578.3T ES09771578T ES2600278T3 ES 2600278 T3 ES2600278 T3 ES 2600278T3 ES 09771578 T ES09771578 T ES 09771578T ES 2600278 T3 ES2600278 T3 ES 2600278T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
added
mixture
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09771578.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Scott Clunas
John Mervyn David Storey
Janet Elizabeth Rickard
David Horsley
Charles Robert Harrington
Claude Michel Wischik
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wista Laboratories Ltd
Original Assignee
Wista Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wista Laboratories Ltd filed Critical Wista Laboratories Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2600278T3 publication Critical patent/ES2600278T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/46—Phenazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
    • C09B11/04—Diaryl- or thriarylmethane dyes derived from triarylmethanes, i.e. central C-atom is substituted by amino, cyano, alkyl
    • C09B11/10—Amino derivatives of triarylmethanes
    • C09B11/24—Phthaleins containing amino groups ; Phthalanes; Fluoranes; Phthalides; Rhodamine dyes; Phthaleins having heterocyclic aryl rings; Lactone or lactame forms of triarylmethane dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
    • C09B11/28—Pyronines ; Xanthon, thioxanthon, selenoxanthan, telluroxanthon dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B17/00—Azine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B19/00—Oxazine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B21/00—Thiazine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7047—Fibrils-Filaments-Plaque formation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Un compuesto para su uso en un metodo de tratamiento o de profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia, en donde el compuesto es un compuesto de formula (I):**Fórmula** en la que: X- es un contraion; -R5 es -H, o alquilo C1-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A, o fenilo, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A; cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -NO2, -NH2, -NHR6, -NR6 2, -NHC(>=O)R6, -NR6C(>=O)R6, -C(>=O)OR6, -OC(>=O)R6, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHR6 y -C(>=O)NR6 2, -C(>=O)R6, - C(>=O)OH, -S(>=O)R6, -S(>=O)2R6 y -S(>=O)2OH; cada -R6 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo; cada uno de -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 alifatico saturado.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos Campo tecnico
Esta invencion se refiere generalmente a procesos, usos, metodos y materiales que utilizan compuestos de xantilio particulares. Estos compuestos son utiles como farmacos, por ejemplo, en el tratamiento de tauopatias, tales como enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes
A lo largo de esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entendera que implican la inclusion de un numero entero o una etapa o un grupo de numeros enteros o etapas indicados, pero no la exclusion de cualquier otro numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas.
Debe entenderse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto claramente indique otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehiculo farmaceutico" incluye mezclas de dos o mas de estos vehiculos, y similares.
Los intervalos se expresan comunmente en el presente documento como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando tal intervalo se expresa, otra realization incluye del valor particular y/o al otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entendera que el valor particular forma otra realizacion.
Las afecciones de demencia, tales como enfermedad de Alzheimer (EA) se caracterizan frecuentemente por una acumulacion progresiva de depositos intracelulares y/o extracelulares de estructuras proteinaceas tales como placas p-amiloides y ovillos neurofibrilares (NFT) en los cerebros de los pacientes afectados. La aparicion de estas lesiones esta relacionada en gran medida con la degeneration neurofibrilar patologica y la atrofia cerebral, asi como con deterioro cognitivo (vease, por ejemplo, Mukaetova-Ladinska, E.B., y col., 2000, Am. J. Pathol., vol. 157, n.° 2, pags. 623-636).
En EA, tanto las placas neuriticas como los NFT contienen filamentos helicoidales apareados (PHF), de los cuales un gran constituyente es la proteina tau asociada a microtubulos (vease, por ejemplo, Wischik y col., 1988, PNAS USA, vol. 85, pags. 4506-4510). Las placas contienen tambien fibrillas p-amiloides extracelulares derivadas del procesamiento anormal de la proteina precursora amiloide (APP) (vease, por ejemplo, Kang y col., 1987, Nature, vol. 325, pags. 733). Un articulo de Wischik y col. (en "Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2a edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. y Alien, S. J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford) analiza en detalle el papel putativo de la proteina tau en la patogenesis de las demencias neurodegenerativas. La perdida de la forma normal de tau, la acumulacion de PHF patologicos, y la perdida de sinapsis en la corteza mesofrontal se correlacionan con un deterioro cognitivo asociado. Ademas, la perdida de sinapsis y la perdida de celulas piramidales se correlacionan ambas con medidas morfometricas de patologia neurofibrilar reactiva con tau, lo cual se equipara, en paralelo, a un nivel molecular, con casi toda la redistribution de agrupacion de proteina tau de una forma soluble a una polerimerizada (es decir, PHF) en la enfermedad de Alzheimer.
Tau existe en isoformas empalmadas alternativamente, que contienen tres o cuatro copias de una secuencia de repetition que corresponde al dominio de union a microtubulo (vease, por ejemplo, Goedert, M., y col., 1989, EMBO J., vol. 8, pags. 393-399; Goedert, M., y col., 1989, Neuron, vol. 3, pags. 519-526). Tau en los PHF se procesa proteoliticamente con respecto a un dominio central (vease, por ejemplo, Wischik, C.M., y col., 1988, PNAS USA vol. 85, pags. 4884-4888; Wischik y col., 1988, PNAS uSa, vol. 85, pags. 4506-4510; Novak, M., y col., 1993, EMBO J., vol. 12, pags. 365-370) que esta compuesto por una version de fase desplazada del dominio de repeticion; solo tres repeticiones estan implicadas en la interaction estable tau-tau (vease, por ejemplo, Jakes, R., y col., 1991, EMBO J., vol. 10, pags. 2725-2729). Una vez formados, los agregados tau de tipo pHf actuan como semillas para la captura adicional y proporcionan una plantilla para el procesamiento proteolitico de proteina tau de longitud completa (vease, por ejemplo, Wischik y col., 1996, PnAs USA, vol. 93, pags. 11213-11218).
El desplazamiento de fase que se observa en el dominio de repeticion de tau que se incorpora en los PHF sugiere que el dominio de repeticion sufre un cambio conformacional inducido durante su incorporation en el filamento. Durante la aparicion de la EA, se preve que este cambio en la conformation puede iniciarse por la union de tau a un substrato patologico, tal como proteinas de membrana danadas o mutadas (vease, por ejemplo, Wischik, C.M., y col., 1997, en "Microtubule-associated proteins: modifications in disease", Eds. Avila, J., Brandt, R. y Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) pags. 185-241).
En el curso de su formacion y acumulacion, los PHF se ensamblan en primer lugar para formar agregados amorfos dentro del citoplasma, probablemente a partir de oligomeros tau tempranos que se truncan antes de, o en el transcurso del, ensamblado de PHF (vease, por ejemplo, Mena, R., y col., 1995, Acta Neuropathol, vol. 89, pags. 5056; Mena, R., y col., 1996, Acta Neuropathol., vol. 91, pags. 633-641). Estos filamentos pasan despues a formar NFT 5 intracelulares clasicos. En este estado, los PHF consisten en un nucleo de tau truncado y un recubrimiento exterior velloso que contiene tau de longitud completa (vease, por ejemplo, Wischik y col., 1996, PNAS USA, vol. 93, pags. 11213-11218). El proceso de ensamblado es exponencial, consumiendo la agrupacion celular de tau funcional normal e induciendo nuevas sintesis de tau para cubrir el deficit (vease, por ejemplo, Lai, R. Y. K., y col., 1995, Neurobiology of Ageing, vol. 16, No. 3, pags. 433-445). Eventualmente, el deterioro funcional de la neurona progresa 10 hasta el punto de la muerte celular, dejando detras un NFT extracelular. La muerte celular esta altamente correlacionada con el numero de NFT extracelulares (vease, por ejemplo, Wischik y col., en "Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2a edicion, 2001, Eds. Dawbarn, D. y Alien, S.J. The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford). Ya que los ovillos se extruyen en el espacio extracelular, existe una perdida progresiva del recubrimiento exterior velloso de la neurona con la perdida correspondiente de 15 inmunorreactividad tau N-terminal, pero conservacion de inmunorreactividad tau asociada al nucleo PHF (vease, por ejemplo, Bondareff, W. y col., 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol., vol. 53, No. 2, pags. 158-164).
20
Se ha mostrado anteriormente que los compuestos de xantilio (tambien conocidos como compuestos de pironina) actuan como tintes fluorescentes. Los compuestos de xantilio desvelados anteriormente incluyen:
Compuesto
Estructura y nombre
Mencion
A
imagen1
Vease, por ejemplo: Documento US 3 932 415
Cloruro de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,1H,15H- _________diquinolizino[1,9-bc: 1 ',9'-hi]xantilio_________
C
imagen2
Vease, por ejemplo: Haley y col.
Perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro- 1H,4H,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'1'-hi]xantilio
X
imagen3
Vease, por ejemplo: Prostota y col.
perclorato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H- __________diquinolizino[1,9-bc: 1 ',9'-hi]xantilio__________
E
imagen4
cloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio
Vease, por ejemplo: J. Biehringer Journal Fur Praktische Chemie
G
imagen5
Tetracloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio hierro
Vease, por ejemplo: Documento JP 2000 344684 Chamberlin y col.
LZ
imagen6
Tricloruro de 3,6-Bis(dimetilamino)tioxantilio cinc
Vease, por ejemplo: Nealey y col.
LP
imagen7
Perclorato de 3,6-Bis(dimetilamino)tioxantilio
Vease, por ejemplo: Muller y col.
MC
imagen8
Cloruro de 3,7-Bis(dietilamino)fenazinio
Vease, por ejemplo: Gloster y col.
MP
imagen9
Percloruro de 3,7-Bis(dimetilamino)fenazinio
Vease, por ejemplo: Muller y col.
O
imagen10
Perclorato de 3,7-Bis(dimetilamino)oxazinio
Vease, por ejemplo: Muller y col.
Y
imagen11
Tricloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio cinc
Vease, por ejemplo: Albert
imagen12
Cloruro de 3,6-bis-metilamino xantilio
Vease, por ejemplo: Documento DE 65282
Z
AA
imagen13
Cloruro de 9-(2-Carboxietil)-3,6-Bis-dimetilamino xantilio
Vease, por ejemplo: Documento JP 2000/344684
AL
imagen14
Vease, por ejemplo: Laursen, y col.
hexafluorofosfato de 2,6,10-T ris-dietilamino-4,8,12-trioxatrianguleo
El documento JP 2000/344684 describe el uso de compuestos de xantilio, tal como el compuesto G y AA, como sondas para enfermedades que acumulan la proteina p-amiloide.
5 El documento WO 96/30766 describe el uso de un compuesto de xantilio, DMAXC, como capaz de inhibir interacciones de proteina tau-tau:
Compuesto
Estructura y nombre
DMAXC
Laxu L 0 J Cloruro 3,6-bis-dimetilamino xantilio
Se ha demostrado anteriormente que las diaminofenotiazinas inhiben la agregacion de la proteina tau e interrumpen 10 la estructura de los PHF, e invierten la estabilidad proteolitica del nucleo de PHF (vease, por ejemplo, el documento WO 96/30766, F Hoffman-La Roche). Dichos compuestos se desvelan para su uso en el tratamiento o profilaxis de diversas enfermedades, incluyendo enfermedad de Alzheimer. Estos incluyen, entre otros:
Compuesto
Estructura y nombre
MTC
imagen15
Cloruro de metil-tioninio
DMMTC
imagen16
Cloruro de 1,9-dimetil-metil-tioninio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se entendera que la expresion "compuestos de xantilio'', como se usa en el presente documento, se refiere en general a compuestos que tienen una estructura nucleo de xantilio y compuestos que tienen estructuras nucleo relacionadas que incluyen, pero sin limitacion tioxantilio, fenazinio, oxazinio, y tioninio.
A pesar de las divulgaciones anteriores, se apreciara que la provision de uno o mas compuestos de xantilio, no identificados especificamente anteriormente como inhibidores de la agregacion de la proteina tau eficaces, proporcionaran una contribucion a la tecnica.
Descripcion de la invencion
Los presentes inventores han identificado ahora ciertos compuestos de xantilio como inhibidores de la agregacion de la proteina tau eficaces y, en formas preferidas, teniendo ciertas propiedades deseables diferentes, por ejemplo, por comparacion con los compuestos de la tecnica anterior que se ha desvelado anteriormente.
Como se ha analizado anteriormente, las proteinas tau se caracterizan como una entre un gran numero de familias de proteinas que se co-purifican con microtubulos durante ciclos repetidos de ensamblaje y desensamblaje (Shelanski y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1973, 70, 765-768), y se conocen como proteinas asociadas a microtubulos (MAP). Los miembros de la familia tau comparten las caracteristicas comunes de tener un segmento N- terminal caracteristico, secuencias de aproximadamente 50 aminoacidos insertados en el segmento N-terminal, que se regulan en desarrollo en el cerebro, una region de repetition en tandem caracteristica que consiste en 3 o 4 repeticiones en tandem de 31-32 aminoacidos, y una cola C-terminal.
Se conocen en la tecnica uno o mas de los compuestos de xantilio - por ejemplo, el compuesto A (cloruro de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio) se describe en el documento US 3 932 415. Sin embargo, se cree que ninguno de estos se ha desvelado anteriormente en la tecnica anterior como inhibidores de la agregacion de la proteina tau.
Por lo tanto, la invencion se refiere a metodos, usos, composiciones y otros materiales que emplean estos compuestos como inhibidores de la agregacion de la proteina tau y como productos terapeuticos o profilacticos de enfermedades asociadas a la agregacion de la proteina tau (''tauopatias''). La invencion tambien proporciona procesos para preparar estos compuestos.
Estos y otros aspectos de la invencion se analizan en mas detalle en lo sucesivo en el presente documento. Compuestos
En un aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I), y particularmente su uso en medicina:
imagen17
en la que:
X- es un anion;
-R5 es independientemente -H, o alquilo Ci-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A, o fenilo, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A;
cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -NO2, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, -C(=O)NR62, -C(=O)R6, - C(=O)OH, -S(=O)R6, -S(=O)2R6 y -S(=O)2OH; y
cada -R6 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo;
cada uno de -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 alifatico saturado.
En una realization - R13a, -R13b formula (Ic).
,Rl4a -Rl4b -Rl5a -Rl5b -Rl6a
y -R
16b
son todos H, proporcionando un compuesto de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen18
en la que X y R5 son como se han definido anteriormente.
En una realizacion -R5 es independientemente -H, o alquilo Ci-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o (I') con la condicion de que el compuesto no sea:
cloruro de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio ("compuesto A"); perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro-1 H ,4h ,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1 -bc;9',9a'1 '-
hi]xantilio ("compuesto C"); o
perclorato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio ("compuesto X").
Tambien se describen y se analizan en el presente documento compuestos de formula (II), y particularmente su uso en medicina:
imagen19
en la que:
X- es un contraion;
Y es O, y Z es N o C-R5; o
Y es NH, y Z es N; o
Y es S, y Z es C-R5;
-R1 y -R2, son cada uno independientemente alquilo Ci-6 saturado,
o R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado;
-R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo Ci-6 saturado,
o R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado;
-R5 es independientemente -H, alquilo Ci-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A, o fenilo, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A-; cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -NO2, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, -C(=O)NR62, -C(=O)R6, - C(=O)OH, -S(=O)R6, -S(=O)2R6 y -S(=O)2OH;
cada -R6 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo; y
cada uno de -R7 y -R8 se selecciona independientemente entre: -H, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-4, y alquilo C1-4 halogenado; y
adicionalmente, cuando Z es C-R5 y R5 es fenilo, -R7 y -R8 puede ser cada uno independientemente un grupo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
puente, W, que esta unido a dicho R5; y
W es O, NR17, S, o C(R17)2 donde cada R17 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 alifatico saturado, y R5A.
En un ejemplo, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo Ci-6 alifatico saturado.
En un ejemplo, cada uno de -R7 y -R8 se selecciona independientemente entre: -H, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-4, y alquilo C1-4 halogenado.
En un ejemplo, -R5 es independientemente -H, alquilo C1-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A.
En un ejemplo, al menos uno de -R1, -R2, -R3 y -R4 es independientemente alquilo C2-6 alifatico saturado sin sustituir.
En un ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (II) con la condicion de que el compuesto no sea:
tricloruro de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantilio cinc ("compuesto LZ"); perclorato de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantilio ("compuesto LP"); cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)fenazinio ("compuesto MC"); perclorato de 3,7-Bis(dimetilamino)fenazinio ("compuesto MP"); o cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)oxazinio ("compuesto O").
En otro ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (II) con la condicion de que el compuesto no sea:
cloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio ("compuesto E"); tetracloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio hierro ("compuesto G"); o tricloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio cinc ("compuesto Y").
En otro ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (II) con la condicion de que el compuesto no sea cloruro de 9-(2-carboxietil)-3,6-Bis-dimetilamino xantilio ("compuesto AA").
En otro ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (II) con la condicion de que el compuesto no sea cloruro de 3,6-bis-dimetilamino xantilio ("DMAXC").
En un ejemplo preferido se describen compuestos de formula (IIa) y particularmente su uso en medicina:
imagen20
en la que:
X- es un contraion;
- R9 y -R10 son cada uno independientemente alquilo C1-6 saturado; o -R9 y -R10, junto con el atomo de
nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado;
- R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C1-6 saturado,
o -R11 y -R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado; y
-R5 se define de acuerdo con los compuestos de formula (II).
En un ejemplo, R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C2-6 saturado.
En un ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (IIa) con la condicion de que el compuesto no sea:
cloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio ("compuesto E"); tetracloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio hierro ("compuesto G");
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
tricloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio cinc ("compuesto Y");
En un ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (IIa) con la condition de que el compuesto no sea cloruro de 3,6-bis-dimetilamino xantilio (DMAXC).
En un ejemplo preferido se describen compuestos de formula (IIb) y particularmente su uso en medicina:
imagen21
en la que:
X- es un contraion;
Y es O o NH, y Z es N; o
Y es S, y Z es C-R5;
-R1, -R2, -R3, -R4, -R5, -R7 y -R8 se definen de acuerdo con el compuesto de formula (II).
En un ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (IIb) con la condicion de que el compuesto no sea:
tricloruro de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantilio cinc ("compuesto L"); cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)fenazinio ("compuesto M"); o cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)oxazinio ("compuesto O").
En un ejemplo alternativo, se describen compuestos de formula (IIc) y particularmente su uso en medicina:
imagen22
en la que:
X- es un contraion;
Y es O o S;
- R9 y -R10 son cada uno independientemente alquilo Ci-6 saturado; - o R9 y R10, junto con el atomo de
nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado;
- R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C1-6 saturado,
o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado; y
-R5 se define de acuerdo con los compuestos de formula (II).
En un ejemplo, R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C2-6 saturado.
En un ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (IIc) con la condicion de que el compuesto no sea:
cloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio ("compuesto E"); tetracloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio hierro ("compuesto G"); o tricloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio cinc ("compuesto Y")
En un ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (IIc) con la condicion de que el compuesto no sea cloruro
de 3,6-bis-dimetilamino xantilio (DMAXC).
En un ejemplo alternativo, se describen compuestos en los que Z es C-R5, R5 es fenilo, y -R7 y -R8 son cada uno independientemente un grupo puente, W, que esta unido a dicho R5, y su uso en medicina.
Estos compuestos tambien pueden describirse como compuestos de formula (VI):
imagen23
10 en la que X-, Y, W, -R1,-R2, -R3, -R4 y -R5A son como se define de acuerdo con los compuestos de formula (II).
En un ejemplo, al menos uno de -R1, -R2, -R3 y -R4 es independientemente alquilo C2-6 alifatico saturado sin sustituir.
En un ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (VI) con la condicion de que el compuesto no sea 15 hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino-4,8,12-trioxatrianguleo ("compuesto AL").
En un ejemplo preferido, se describen compuestos de formula (VIa) y particularmente su uso en medicina:
imagen24
20
en la que X-, -R1 ,-R2, -R3, -R4, -R5 y -R5A son como se define de acuerdo con los compuestos de formula (VI).
En un ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (VIa) con la condicion de que el compuesto no sea hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino-4,8,12-trioxatrianguleo ("compuesto AL").
25
Tambien se describen y se analizan en el presente documento compuestos de formula (III), y particularmente su uso en medicina:
imagen25
30
en la que:
X- es un contraion; Y es O o S;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
- R9 y -R10 son cada uno independientemente alquilo C1-6 saturado;
o R9 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado;
- R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C1-6 saturado,
o R11 y R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado; y -R5 se define de acuerdo con los compuestos de formula (II).
En un ejemplo, R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C2-6 saturado.
En un ejemplo, el compuesto es un compuesto de formula (III) con la condicion de que el compuesto no sea diclorhidrato de 3,6-bis-dietilamino xanteno ("compuesto H").
Los compuestos (I) y (Ic) se describen en el presente documento como "compuestos de xantilio" o "compuestos de la invention" o (a menos que el contexto exija otra cosa) "compuestos activos". Los compuestos (II), (IIa), (IIb), (I Ic), (III), (VI) y (Via) se describen en el presente documento como "compuestos de xantilio" o (a menos que el contexto exija otra cosa) "compuestos activos".
Los contraiones y sustituyentes preferidos para los compuestos (I), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (VI) y (VIa) se exponen a continuation. Pueden combinarse en cualquier combination, cuando sea apropiado. Todas las combinaciones compatibles de las realizaciones que se han descrito anteriormente, y a continuacion, se desvelan explicitamente en el presente documento, como si cada una de las combinaciones se mencionara individual y explicitamente.
Preferencias para X-
X- es un contraion. X- es uno o mas contraiones anionicos para conseguir neutralidad electrica.
En un ejemplo, X- es un contraion anionico.
En un ejemplo, cada X- es un anion farmaceuticamente aceptable.
En un ejemplo, cada X- puede seleccionarse entre el grupo que consiste en: NO3-, CO4-, F-, Cl-, Br-, I-, ZnCk, FeCU- , y PF6-.
En un ejemplo, cada X- puede seleccionarse entre el grupo que consiste en: NO3-, ClO4-, Cl-, Br, I-, FeCU-, y PF6-.
En un ejemplo, cada X- puede seleccionarse entre NO3-, Cl-, y CO4-.
En un ejemplo, cada X- puede seleccionarse entre NO3-, Cl-, Br- y FeCk.
En un ejemplo, cada X- puede seleccionarse entre I-, Br, NO3- y Cl-.
En un ejemplo, cada X- puede seleccionarse entre I-, NO3- y Cl-.
X- puede ser ZnCl3-.
X- puede ser NO3-.
X- puede ser Cl-.
X- puede ser ClO4-.
X- puede ser Br-.
X- puede ser I-.
X- puede ser FeCl4-.
X- puede ser PF6-.
En un ejemplo, X- es un contraion anionico mixto. En un ejemplo, el compuesto esta en forma de una sal mixta, por ejemplo, una sal mixta de HNO3. En un ejemplo, el compuesto esta en forma de una sal mixta de NO3- y HNO3.
Preferencias para -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b
Cada uno de -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 alifatico saturado.
En un ejemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno independientemente H. En un ejemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son todos H.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En un ejemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
En un ejemplo, cada uno de -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b se selecciona independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y t-butilo.
En un ejemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno independientemente metilo o etilo.
En un ejemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno independientemente metilo.
En un ejemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son todos metilo.
Preferencias para Y, Z y W
Para los compuestos de formula (II), Y es independientemente O, NH o S.
En un ejemplo, Y es O.
En un ejemplo, Y es NH.
En un ejemplo, Y es S.
En un ejemplo, Y es O o NH, y Z es N.
En un ejemplo, Y es O o S, y Z es C-R5.
En un ejemplo, Y es O, y Z es N o C-R5.
En un ejemplo, Y es O, y Z es N.
En un ejemplo, Y es O, y Z es C-R5.
En un ejemplo, Y es NH, y Z es N.
En un ejemplo, Y es S, y Z es C-R5.
Para los compuestos de formula (IIb), Y es independientemente O, NH o S.
En un ejemplo, Y es O, y Z es N.
En un ejemplo, Y es NH, y Z es N.
En un ejemplo, Y es S, y Z es C-R5.
Para los compuestos de formula (IIc), Y es independientemente O o S.
En un ejemplo, Y es O.
En un ejemplo, Y es S.
Para los compuestos de formula (IN), Y es independientemente O o S.
En un ejemplo, Y es O.
En un ejemplo, Y es S.
Para los compuestos de formula (IV), Y es independientemente O, NH o S.
En un ejemplo, Y es O.
En un ejemplo, Y es NH.
En un ejemplo, Y es S.
Cada W es independientemente O, NR17, CR172, o S.
En un ejemplo, cada W es independientemente O, NR17 o S.
En un ejemplo, cada W es independientemente O, NH o S.
En un ejemplo, cada W es independientemente O o S.
En un ejemplo, cada W es independientemente O.
En un ejemplo, cada W es independientemente CR172.
En un ejemplo, cada W es independientemente CH2.
Preferencias para -R17
Cada R17 es independientemente H, alquilo C1-4 alifatico saturado, o es como se define para R5A.
En un ejemplo, cada R17 es H.
En un ejemplo, cada R17 es independientemente H o alquilo C1-4 alifatico saturado.
En un ejemplo, cada R17 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
En un ejemplo, cada R17 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso- butilo y t-butilo.
En un ejemplo, cada R17 se selecciona independientemente entre H o metilo.
En un ejemplo, W es NR17 y R17 es H o alquilo C1-4 alifatico saturado.
En un ejemplo, W es NR17 y R17 es H.
En un ejemplo, W es NR17 y R17 es alquilo C1-4 alifatico saturado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En un ejemplo, W es C(R17)2 y cada R17 es H o alquilo C1-4 alifatico saturado.
En un ejemplo, W es C(R17)2 y cada R17 es H.
En un ejemplo, W es C(R17)2 donde R17 es H y el otro es alquilo C1-4 alifatico saturado.
En un ejemplo, W es C(R17)2 y cada R17 es alquilo C1-4 alifatico saturado.
Preferencias para -R1, -R2, -R3 y -R4
En un ejemplo, -R1 y -R2, son cada uno independientemente alquilo C1-6 saturado,
o R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado; y -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo C1-6 saturado,
o R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado.
En un ejemplo, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo C1-6 alifatico saturado. En un ejemplo, al menos uno de -R1, -R2, -R3 y -R4 es independientemente alquilo C2-6 alifatico saturado.
En un ejemplo, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo C2-6 alifatico saturado.
En un ejemplo, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente cicloalquilo C3-6 saturado. En un ejemplo, al menos uno de -R1, -R2, -R3 y -R4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado.
En un ejemplo, -R1, -R2, -R3 y -R4 se definen de acuerdo con -R9, -R10, -R11 y -R12 respectivamente.
En un ejemplo, -R1 y -R2 son iguales.
En un ejemplo, -R1 y -R2 son cada uno -Me.
En un ejemplo, -R1 y -R2 son cada uno -Et.
En un ejemplo, -R1 y -R3 son iguales.
En un ejemplo, -R3 y -R3 son iguales.
En un ejemplo, -R3 y -R4 son cada uno -Me.
En un ejemplo, -R3 y -R4 son cada uno -Et.
En un ejemplo, -R2 y -R4 son iguales.
En un ejemplo, uno de -R1 y -R2 es -Me.
En un ejemplo, uno de -R1 y -R2 es -Et.
En un ejemplo, uno de -R3 y -R3 es -Me.
En un ejemplo, uno de -R3 y -R3 es -Et.
En un ejemplo, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno -Me.
En un ejemplo, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno -Et.
En un ejemplo, -R1 y -R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado; y
-R3 y -R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman independientemente un heterociclo C3-7
saturado.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado formado por R1 y R2 y el heterociclo C3-7 saturado formado por R3 y R4 se seleccionan independientemente entre: aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepina, oxazepina, y diazepina.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado formado por R1 y R2 y el heterociclo C3-7 saturado formado por R3 y R4 se seleccionan independientemente entre: morfolina, piperidina y pirrolidina.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado es morfolina.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado es piperidina.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado es pirrolidina.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado formado por R1 y R2 y el heterociclo C3-7 saturado formado por R3 y R4 son iguales.
Preferencias para -R5 y -R5A
En un ejemplo, -R5 es independientemente -H, alquilo C1-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A, o fenilo, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A. -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -NO2, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, - NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, -C(=O)NR62, -C(=O)R6, -C(=O)OH, -S(=O)R6, - S(=O)2R6 y -S(=O)2OH.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En un ejemplo, -R5 es -H.
En un ejemplo, -R5 es alquilo C1-6 alifatico saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -
R5A.
En un ejemplo, -R5 es cicloalquilo C3-6 saturado o alquilo C1-4 alifatico saturado, ambos de los cuales estan sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes -R5A.
En un ejemplo, -R5 es cicloalquilo C3-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A. En un ejemplo, -R5 es alquilo C1-4 alifatico saturado sin sustituir.
En un ejemplo, -R5 es alquilo C1-4 alifatico saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes - R5A.
En un ejemplo, -R5 es alquilo C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A.
En un ejemplo, -R5 es alquilo C1-4 alifatico saturado sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A.
En un ejemplo, -R5 es -Me o -Et, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A.
En un ejemplo, -R5 es -CF3 o -Et.
En un ejemplo, -R5 es -CF3.
En un ejemplo, -R5 es -Et.
En un ejemplo, -R5 es independientemente fenilo, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes - R5A.
En un ejemplo, -R5 es independientemente fenilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A.
Cuando R5 es fenilo, puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A en una posicion orto, meta o para con respecto al nucleo triciclico.
En un ejemplo, un sustituyente -R5A esta en la posicion orto.
En un ejemplo, un sustituyente -R5A esta en la posicion meta.
En un ejemplo, un sustituyente -R5A esta en la posicion para.
En un ejemplo, cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SR6, -NO2, -NH2, - NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, -C(=O)NR62, -C(=O)R6 y -C(=O)OH.
En un ejemplo, cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SR6, -NO2, -NH2, - NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6 y -C(=O)NR62 y - C(=O)R6.
En un ejemplo, cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SR6, -NO2, -NH2, - NHR6 y -NR62.
En un ejemplo, cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, o -OH.
En un ejemplo, cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, o -I.
En un ejemplo, cada R5A se selecciona independientemente entre - NH2, -NHR6, -NR62 y -NO2.
En un ejemplo, cada R5A se selecciona independientemente entre -NR62 y -NO2.
En un ejemplo, -R5 esta sustituido con un sustituyente -R5A.
En un ejemplo, -R5 esta sustituido con dos sustituyentes -R5A. Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En un ejemplo, -R5 esta sustituido con tres sustituyentes -R5A. Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Preferencias para -R6
Cada -R6 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo.
En un ejemplo, -R6 es alquilo C1-4 alifatico saturado.
En un ejemplo, -R6 es fenilo.
En un ejemplo, -R6 es bencilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Preferencias para -R7 y -R8
Cada uno de -R7 y -R8 se selecciona independientemente entre: -H, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-4, y alquilo Ci- 4 halogenado; y
adicionalmente, cuando Z es C-R5 y R5 es fenilo, -R7 y -R8 puede ser cada uno independientemente un grupo puente, W, que esta unido a dicho R5.
En un ejemplo, cada uno de -R7 y -R8 se selecciona independientemente entre: -H; alquilo C1-4 saturado; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado.
En un ejemplo, -R7 y -R8 son cada uno independientemente -H.
En un ejemplo, los grupos alquilo C1-4 se seleccionan entre: grupos alquilo C1-4 lineales, tales como -Me, -Et, -nPr, - iPr y -nBu; grupos alquilo C3-4 ramificados, tales como -iPr, -iBu, -sBu y -tBu; y grupos alquilo C3-4 dclicos, tales como -cPr y -cBu.
En un ejemplo, los grupos alquenilo C2-4 se seleccionan entre grupos alquenilo C1-4 lineales, tales como -CH=CH2 (vinilo) y -CH2-CH=CH2(alilo).
En un ejemplo, los grupos alquilo C1-4 halogenados se seleccionan entre: -CF3, -CH2CF3 y -CF2CF3.
En un ejemplo, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifatico saturado. En un ejemplo, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente alquilo C1-4.
En un ejemplo, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H, -Me, -Et, o -CF3.
En un ejemplo, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H, -Me, o -Et.
En un ejemplo, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H.
En un ejemplo, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -Me.
En un ejemplo, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -Et.
En un ejemplo, -R7 y -R8 son iguales.
En un ejemplo, -R7 y -R8 son diferentes.
En un ejemplo, cuando Z es C-R5 y R5 es fenilo, -R7 y -R8 puede ser cada uno independientemente un grupo puente, W, que esta unido a dicho R5.
En un ejemplo, -R7 y -R8 son cada uno un grupo puente, W, que esta unido a dicho grupo fenilo R5.
En un ejemplo, -R7 y -R8 son cada uno un grupo puente, W, que esta unido a dicho grupo fenilo R5 en una posicion orto, con respecto al nucleo xantilio, para producir un anillo condensado de seis miembros.
En un ejemplo, tanto -R7 como -R8 son grupos puente, W, y cada uno esta unido a dicho grupo fenilo R5 en las posiciones orto respectivas, para producir anillos condensados de seis miembros como se muestra en la formula (VI).
Preferencias para -R9, -R10, -R11 y -R12
-R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C1-6 saturado.
En un ejemplo, -R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C2-6 saturado.
En un ejemplo, los grupos alquilo C2-6 se seleccionan entre: grupos alquilo C2-6 lineales, tales como -Et, -nPr, -iPr y - nBu; grupos alquilo C3-4 ramificados, tales como -iPr, -iBu, -sBu y -tBu; y grupos alquilo C3-4 ciclicos, tales como -cPr y -cBu.
En un ejemplo, cada -R9, -R10, -R11 y -R12 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado o alquilo C2-6 alifatico saturado sin sustituir.
En un ejemplo, cada -R9, -R10, -R11 y -R12 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado.
En un ejemplo, cada -R9, -R10, -R11 y -R12 es independientemente alquilo C2-6 alifatico saturado.
En un ejemplo, cada -R9, -R10, -R11 y -R12 es independientemente alquilo C2-4 alifatico saturado.
En un ejemplo, cada -R9, -R10, -R11 y -R12 se selecciona independientemente entre -Et; -n-Pr, -iso-Pr, -n-Bu, -sec-Bu,
-iso-Bu y -terc-Bu.
En un ejemplo, uno de -R9 y -R10 es -Et.
En un ejemplo, uno de -R11 y -R12 es -Et.
5
10
15
20
25
30
En un ejemplo, -R9 y -R10 son iguales.
En un ejemplo, -R9 y -R10 son cada uno -Et.
En un ejemplo, -R11 y -R12 son iguales.
En un ejemplo, -R11 y -R12 son cada uno -Et.
En un ejemplo, -R9 y -R11 son iguales. En un ejemplo, -R9 y -R11 son cada uno -Et.
En un ejemplo, -R10 y -R12 son iguales. En un ejemplo, -R10 y -R12 son cada uno -Et.
En un ejemplo, -R9, -R10, -R11 y -R12 son iguales.
En un ejemplo, -R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno -Et.
En un ejemplo, -R9 y -R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado;
y -R11 y -R12, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman independientemente un heterociclo C3-7
saturado.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado formado por R9 y R10 y el heterociclo C3-7 saturado formado por R11 y R12 se seleccionan independientemente entre: aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepina, oxazepina, y diazepina.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado formado por R9 y R10 y el heterociclo C3-7 saturado formado por R11 y R12 se seleccionan independientemente entre: morfolina, piperidina y pirrolidina.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado es morfolina.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado es piperidina.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado es pirrolidina.
En un ejemplo, el heterociclo C3-7 saturado formado por R9 y R10 y el heterociclo C3-7 saturado formado por R11 y R12 son iguales.
Compuestos preferidos
Los compuestos preferidos son:
Compuesto
Estructura y nombre
A
imagen26
cloruro de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
imagen27
nitrato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,1H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
imagen28
perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro-1 H,4H,10H,13H- _______________diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'1'-hi]xantilio______________
B
C
imagen29
cloruro de 8-etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'- _______________________________hi]xantilio_______________________________
imagen30
cloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio
imagen31
bromuro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio
G
imagen32
tetracloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio hierro
imagen33
2 HCI
diclorhirato de 3,6-Bis-dietilamino xanteno
imagen34
nitrato de 3,6-Bis-dietilamino xantilio
I • HNO3
imagen35
D
E
F
H
imagen36
cloruro de 9-Etil-3,6-bis-dietilamino xantilio
imagen37
yoduro de 3,6-Bis(dietilamino)tioxantilio
imagen38
tricloruro de 3,6-Bis(dimetilamino)tioxantilio cinc
M
imagen39
tricloruro de 3,6-Bis(dimetilamino)-1,9-dimetiltioxantilio cinc
imagen40
cloruro de 3,7-Bis(dimetilamino)fenazinio
O
imagen41
perclorato de 3,7-Bis(dimetilamino)oxazinio
AB
imagen42
J
K
L
N
AC
imagen43
nitrato de 3,6-Bis-dietilamino-9-(4-dietilanilino) xantilio
AD
imagen44
nitrato de 3,6-Bis-dietilamino-9-(4-nitrofenil) xantilio
AE
imagen45
nitrato de 1,1,7,7,11,11,17,17-Octametil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11 H,15H- _____________________diquinolizino [1,9-bc:1',9'-hi]xantilio_____________________
AF
imagen46
nitrato de 3,6-Bis-morfolino xantilio
AG
imagen47
nitrato de 3,6-Bis-piperidino xantilio
AH
imagen48
AI
imagen49
diclorhidrato de 3,6-Bis-morfolino xanteno
AJ
imagen50
diclorhidrato de 3,6-Bis-pirrolidino xanteno
AK
imagen51
diclorhidrato de 3,6-Bis-piperidino xanteno
AL
imagen52
hexafluorofosfato de 2,6,10-T ris-dietilamino-4,8,12-trioxotrianguleo
AM
imagen53
cloruro de 3-dietilamino-7-dimetilaminofenazinio
AN
imagen54
perclorato de 3-dietilamino-7-dimetilaminooxazinio
En un ejemplo, un compuesto puede seleccionarse entre la lista que consiste en A, B, C, D, E, F, G, H, I, I • HNO3, J, K, L, M, N y O.
En un ejemplo, un compuesto puede seleccionarse entre la lista que consiste en A, B, C, D, E, F, G, H, I, I • HNO3 y 5 J.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en A, B, C y D.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en B y D.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en E, F, G, H, I, I ■ HNO3, J y K.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en E, F, G, I, I ■ HNO3, J y K.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en F, I, I ■ HNO3 y J.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en L, M, N y O.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en N y O.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en K, L y M.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en L y M.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, Al, AJ, AK y AL.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, Al, AJ y AK.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AC y AD.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AF, AG, AH, Al, AJ y AK.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AF, AG y AH.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en Al, AJ y AK.
En un ejemplo, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AM y AN.
En un ejemplo, es el compuesto A.
En un ejemplo, es el compuesto B.
En un ejemplo, es el compuesto C.
En un ejemplo, es el compuesto D.
En un ejemplo, es el compuesto E.
En un ejemplo, es el compuesto F.
En un ejemplo, es el compuesto G.
En un ejemplo, es el compuesto H.
En un ejemplo, es el compuesto I.
En un ejemplo, es el compuesto I ■ HNO3.
En un ejemplo, es el compuesto J.
En un ejemplo, es el compuesto K.
En un ejemplo, es el compuesto L.
En un ejemplo, es el compuesto M.
En un ejemplo, es el compuesto N.
En un ejemplo, es el compuesto O.
En un ejemplo, es el compuesto AB.
En un ejemplo, es el compuesto AC.
En un ejemplo, es el compuesto AD.
En un ejemplo, es el compuesto AE.
En un ejemplo, es el compuesto AF.
En un ejemplo, es el compuesto AG.
En un ejemplo, es el compuesto AH.
En un ejemplo, es el compuesto Al.
En un ejemplo, es el compuesto AJ.
En un ejemplo, es el compuesto AK.
En un ejemplo, es el compuesto AL.
En un ejemplo, es el compuesto AM.
En un ejemplo, es el compuesto AN.
En un ejemplo, el compuesto de xantilio puede ser uno que se obtiene, o puede obtenerse, por un metodo como se describe en el presente documento (vease "Metodos de smtesis" a continuacion).
Los compuestos preferidos son aquellos que muestran alta actividad en los ensayos descritos en el presente documento, particularmente el ensayo in vitro descrito a continuacion. Los compuestos preferidos tienen un B50 de menos de 500, mas preferiblemente menos de 300, 200, 100, 90, 80, 70, 60, 50, o 40 |jM, segun se determina con referencia a los Ejemplos en el presente documento.
En un ejemplo, el compuesto de xantilio tiene un valor de Rxlndex (Rxl) obtenido como se determina con referencia a los Ejemplos en el presente documento, de mas de o igual a 150, mas preferiblemente mayor de o igual a 200, 250, 300, 500, 1000, 1500, o 2000.
La presente invencion tambien proporciona intermedios para su uso en la preparation de los compuestos de la invention. Dichos intermedios se describen a continuacion en la section de metodos de smtesis
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Variation isotopica
En un ejemplo, uno o mas de los atomos de carbono del compuesto son 11C o 13C o 14C.
En un ejemplo, uno o mas de los atomos de carbono del compuesto es 11C.
En un ejemplo, uno o mas de los atomos de carbono del compuesto es 13C.
En un ejemplo, uno o mas de los atomos de carbono del compuesto es 14C.
En un ejemplo, uno o mas de los atomos de nitrogeno del compuesto es 15N.
En un ejemplo, uno o mas o todos los atomos de carbono de uno o mas o todos los grupos -R1, -R2, -R3, -R4, -R9, - R10, -R11 y -R12 es 11C.
En un ejemplo, los grupos -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno -(11CH211CH3).
En un ejemplo, los grupos -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno -(11CH3).
En un ejemplo, los grupos -R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno -(11CH211CH3).
En un ejemplo, uno o mas o todos los atomos de carbono, cuando estan presentes, de los grupos -R5, -R5A, -R6, -R7, o -R8 es 11C.
En un ejemplo, uno o mas o todos los atomos de carbono, cuando estan presentes, de los grupos -R5, -R5A, o -R6 es 11C.
En un ejemplo, uno o mas o todos los atomos de carbono, cuando estan presentes, de los grupos -R7 o -R8 es 11C. Usos para invertir o inhibir la agregacion de proteina tau
Tambien se describe en el presente documento el uso de un compuesto de xantilio para invertir o inhibir la agregacion de proteina tau. Esta agregacion puede ser in vitro, o in vivo, y puede estar asociada a una patologia de tauopatia como se analiza en el presente documento. Tambien se describen metodos para invertir o inhibir la agregacion de proteina tau, que comprenden poner en contacto el agregado o proteina con un compuesto como se describe en el presente documento.
Como se analiza abajo, se han reconocido varios trastornos de tauopatia que presentan patologia tau prominente en neuronas y/o la glia y este termino se ha usado en la tecnica durante muchos anos. Las similitudes entre estas inclusiones patologicas y las inclusiones tau caracteristicas en enfermedades tales como EA, indican que las caracteristicas estructurales son compartidas y que es la distribucion topografica de la patologia la responsable de los diferentes fenotipos clinicos observados. Ademas de las enfermedades especificas analizadas a continuacion, los expertos en la tecnica pueden identificar tauopatias mediante combinaciones de sintomas cognitivos o conductuales, ademas de a traves del uso de ligandos adecuados para tau agregada segun se visualiza usando PET o MRI, tal como los descritos en el documento WO02/075318.
Metodos de tratamiento o profilaxis y 1er y 2° usos medicos
Tambien se describe en el presente documento un metodo de tratamiento o profilaxis de una afeccion por tauopatia en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de xantilio, como se describe en el presente documento.
Los aspectos de la presente invencion se refieren a "tauopatias". Asi como enfermedad de Alzheimer (EA), la patogenesis de los trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Pick y paralisis supranuclear progresiva (PSP) parece correlacionarse con una acumulacion de agregados tau truncados patologicos en el giro dentado y celulas piramidales estrelladas del neocortex, respectivamente. Otras demencias incluyen demencia fronto-temporal (FTD); demencia fronto-temporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17); complejo de desinhibicion-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (DdPAC); degeneracion palido-ponto-nigral (PPND); sindrome de Guam-ALS; degeneracion palido-nigro-luisiana (PNLD); degeneracion corticobasal (CBD); demencia con granos argirofilos (AgD); demencia pugilistica (DP) en la que, a pesar de la diferente topografia, los NFT son similares a los observados en EA (Hof P.R., Bouras C., Buee L., Delacourte A., Perl D.P. y Morrison J.H. (1992) Differential distribution of neurofibrillary tangles in the cerebral cortex of dementia pugilistica and Alzheimer's disease cases. Acta Neuropathol. 85, 23-30); encefalopatia traumatica cronica (CTE), una tauopatia que incluye DP asi como contusion repetida y relacionada con deportes (McKee, A., Cantu, R., Nowinski, C., Hedley-Whyte, E., Gavett, B., Budson, A., Santini, V., Lee, H.-S., Kubilus, C. & Stern, R. (2009) Chronic traumatic encephalopathy in athletes: progressive tauopathy after repetitive head injury. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 68, 709735). Se analizan otras en Wischik y col. 2000, loc. cit, para analisis detallado - especialmente la Tabla 5.1).
Tau anormal en NFT se encuentra tambien en Sindrome de Down (SD) (Flament S., Delacourte A, y Mann D.M.A. (1990) Phosphorylation of tau proteins: a major event during the process of neurofibrilary degeneration. A comparative study between AD and Down's syndrome. Brain Res. 516, 15-19). Tambien demencia con cuerpos de Lewy (DLB) (Harrington, C.R., Perry, R. H., Perry, E.K., Hurt, J., McKeith, I.G., Roth, M & Wischik, C.M. (1994) Senile
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
dementia of Lewy body type and Alzheimer type are biochemically distinct in terms of paired helical filaments and hyperphophorylated tau protein. Dementia 5, 215-228). NFT positivos para tau tambien se encuentran en parkinsonismo posencefalico (PEP) (Hof P.R., Charpiot, A., Delacourte A., Buee, L., Purohit, D., Perl D.P. y Bouras, C. (1992). Distribution of neurofibrilary tangles and senile plaques in the cerebral cortex in postencephalitic parkinsonism. Neurosci. Lett. 139, 1014). Se observan ovillos de tau gliales en panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) (Ikeda K., Akiyama H., Kondo H., Arai T., Arai N. y Yagishita S. (1995) Numerous glial fibrillary tangles in oligodendroglia in cases of Subacute sclerosing panencephalitis with neurofibrilary tangles. Neurosci. Lett., 194, 133135).
Otras tauopatias incluyen enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) (Love, S., Bridges, L.R. & Case, CP. (1995), Brain, 18, 119-129); sindrome de Sanfilippo tipo B (o mucopolisacaridosis III B, MPS III B) (Ohmi, K., Kudo, L.C., Ryazantsev, S., y col. (2009) PNAS, 106, 8332-8337; distrofias miotonicas (DM), DM1 (Sergeant, N., Sablonniere, B., Schraen-Maschke, S., y col. (2001) Human Molecular Genetics, 10, 2143-2155 y referencias citadas en ese documento) y DM2 (Maurage, C.A., Udd, B., Ruchoux, M.M., y col. (2005) Neurology, 65, 1636-1638).
Ademas existe un consenso cada vez mas creciente en la bibliografia de que una patologia tau tambien puede contribuir mas generalmente a deficits cognitivos y declinacion, incluyendo en deterioro cognitivo leve (MCI) (vease por ejemplo, Braak, H., Del T redici, K, Braak, E. (2003) Spectrum of pathology. In Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's disease edited by Petersen, R. C; pag. 149-189).
Todas estas enfermedades, que se caracterizan principal o parcialmente por agregacion de tau anormal, se denominan en el presente documento como "tauopatias" o "enfermedades de agregacion de la proteina tau".
En este y todos los demas aspectos de la invention que se refieren a tauopatias, preferiblemente la tauopatia se selecciona entre la lista que consiste en las indicaciones anteriores, es decir, EA, enfermedad de Pick, PSP, FTD, FTDP-17, DDPAC, PPND, sindrome de Guam-ALS, PNLD, y CBD y AgD, DS, SSPE, DP, PEP, DLB, CTE y MCI.
En una realization preferida, la tauopatia es enfermedad de Alzheimer (EA).
Un aspecto de la presente invencion pertenece a un compuesto de xantilio, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo de tratamiento o profilaxis (por ejemplo, de una afeccion de tauopatia) del cuerpo humano o animal por terapia.
Un aspecto de la presente invencion pertenece al uso de un compuesto de xantilio, como se describe en el presente documento, en la preparation de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de una afeccion de tauopatia.
Una realizacion adicional es un metodo de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregacion de la proteina tau como se describe en el presente documento, cuyo metodo comprende administrar a un sujeto un compuesto de xantilio, o una composition terapeutica que comprende el mismo, tal como para inhibir la agregacion de la proteina tau asociada a dicha patologia.
Otros metodos y usos
En una realizacion mas, se desvela un compuesto de xantilio, o composicion terapeutica que comprende el mismo, para su uso en un metodo de tratamiento profilaxis de una enfermedad de agregacion de la proteina tau como se ha descrito anteriormente, cuyo metodo comprende administrar a un sujeto el compuesto o composicion de xantilio tal como para inhibir la agregacion de la proteina tau asociada a dicha patologia.
En una realizacion mas, se desvela el uso de un compuesto de xantilio en la preparacion de un medicamento para use en un metodo de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregacion de la proteina tau como se ha descrito anteriormente, cuyo metodo comprende administrar a un sujeto el medicamento tal como para inhibir la agregacion de la proteina tau asociada a dicha patologia.
Tambien se desvela un metodo para regular la agregacion de una proteina tau en el cerebro de un mamifero, cuya agregacion esta asociada a una patologia como se ha descrito anteriormente, comprendiendo el tratamiento la etapa de administrar a dicho mamifero que necesita dicho tratamiento, una cantidad profilactica y terapeuticamente eficaz de un inhibidor de dicha agregacion, donde el inhibidor es un compuesto de xantilio.
Tambien se describe un metodo para inhibir la production de agregados de proteina (por ejemplo, en forma de filamentos helicoidales emparejados (PHF), opcionalmente en ovillas neurofibrilares (NFT)) en el cerebro de un mamifero, siendo el tratamiento como se describe en el presente documento.
En un aspecto la invencion proporciona un producto farmacologico para el tratamiento de una patologia asociada a la agregacion de la proteina tau en un mamifero que padece la misma, que comprende un recipiente etiquetado o acompanado por una etiqueta que indica que el producto farmacologico es para el tratamiento de dicha enfermedad,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
conteniendo el recipiente una o mas unidades de dosificacion, comprendiendo cada una al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable y, como un principio activo, un compuesto de xantilio puro aislado de la invencion.
Composiciones, formulaciones y pureza
En una realizacion, el compuesto de xantilio puede proporcionarse o usarse en una composicion que es igual a o menos del 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, o el 90 % pura.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una unidad de dosificacion (por ejemplo, un comprimido o capsula farmaceutica) que comprende de 20 a 300 mg de un compuesto de xantilio como se describe en el presente documento (por ejemplo, obtenido por, u obtenible por, un metodo como se describe en el presente documento; que tiene una pureza como se describe en el presente documento; etc.), y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, la unidad de dosificacion es un comprimido.
En una realizacion, la unidad de dosificacion es una capsula.
Las unidades de dosificacion (por ejemplo, un comprimido o capsula farmaceutica) comprenden de 20 a 300 mg de un compuesto de xantilio como se describe en el presente documento, y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable como se analiza en mas detalle en lo sucesivo en el presente documento.
En una realizacion, la cantidad es de 30 a 200 mg.
En una realizacion, la cantidad es aproximadamente 25 mg.
En una realizacion, la cantidad es aproximadamente 35 mg.
En una realizacion, la cantidad es aproximadamente 50 mg.
En una realizacion, la cantidad es aproximadamente 70 mg.
En una realizacion, la cantidad es aproximadamente 125 mg.
En una realizacion, la cantidad es aproximadamente 175 mg.
En una realizacion, la cantidad es aproximadamente 250 mg.
En una realizacion, el vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable es o comprende uno o ambos de un glicerido (por ejemplo, Gelucire 44/14 ®; gliceridos de lauroil macrogol-32 PhEur, USP) y un dioxido de silicio coloidal (por ejemplo, 2 % de Aerosil 200 ®; Dioxido de Silicio Coloidal PhEur, USP).
Formulaciones
Aunque es posible que el compuesto de xantilio se use (por ejemplo, se administre) en solitario, comunmente es preferible presentarlo como una composicion o formulacion.
En una realizacion, la composicion es una composicion farmaceutica (por ejemplo, formulacion, preparacion, medicamento) que comprende un compuesto de xantilio, como se describe en el presente documento, y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, la composicion es una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de xantilio, como se describe en el presente documento, junto con uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la tecnica, incluyendo, pero sin limitacion, vehiculos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservadores, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizadores, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes enmascaradores, agentes colorantes, agentes saporiferos y agentes edulcorantes farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion, la composicion comprende ademas otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapeuticos o profilacticos.
Los vehiculos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados pueden encontrarse en textos farmaceuticos convencionales. Vease, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a Edicion (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, Estados Unidos), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edicion, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edicion, 1994.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a metodos para elaborar una composicion farmaceutica, que comprende mezclar al menos un compuesto de xantilio o tipo xantilio radiomarcado con [11C], como se define en el presente documento, junto con uno o mas de ingredientes farmaceuticamente aceptables diferentes ya conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, vehiculos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades discretas (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del compuesto activo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La expresion "farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificacion, etc., que son, dentro del alcance del buen criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestion (por ejemplo, ser humano) sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica excesiva, u otro problema o complicacion, en proporcion con una relacion beneficio/riesgo razonable. Cada vehnculo, diluyente, excipiente, etc. tambien debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demas ingredientes de la formulacion.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier metodo bien conocido en la tecnica de farmacia. Estos metodos incluyen la etapa de poner en asociacion el compuesto activo con un vehiculo que constituya uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al poner en asociacion de manera uniforme e intima el compuesto activo con vehiculos (por ejemplo, vehiculos liquidos, vehiculos solidos finamente divididos, etc.), y despues conformando el producto, si es necesario.
La formulacion puede prepararse para proporcionar una liberation rapida o lenta; liberation inmediata, retardada, sincronizada o sostenida; o una combination de las mismas.
Las formulaciones adecuadas para administration parenteral (por ejemplo, por inyeccion), incluyen liquidos esteriles acuosos o no acuosos, isotonicos libres de pirogenos (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en los cuales el principio activo esta disuelto, suspendido o proporcionado de otra manera (por ejemplo, en un liposoma u otros materiales en microparticulas). Dichos liquidos pueden contener ademas otros ingredientes farmaceuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservadores, estabilizadores, bacteriostatos, agentes de suspension, agentes espesantes y solutos que hagan a la formulacion isotonica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del receptor deseado. Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los ejemplos de vehiculos isotonicos adecuados para su uso en tales formulaciones incluyen inyeccion de cloruro sodico, solution de Ringer o inyeccion de Ringer lactada. Normalmente, la concentration del principio activo en el liquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 ^g/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 ^g/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de una sola dosis o de varias dosis sellados, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en una condition seca por congelation (liofilizada) que requiera solo la adicion del vehiculo liquido esteril, por ejemplo agua para inyeccion, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporaneas pueden prepararse a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos.
Dosificacion
Se apreciara por un experto en la tecnica que las dosis adecuadas del compuesto de xantilio, y composiciones que comprenden el compuesto de xantilio, pueden variar de un paciente a otro. La determination de la dosis optima generalmente implicara el equilibrio del nivel de agente de beneficio terapeutico contra cualquier riesgo o efecto secundario danino. El nivel de dosificacion seleccionado dependera de una variedad de factores incluyendo, pero sin limitation, la actividad del compuesto particular, la ruta de administracion, el tiempo de administracion, la velocidad de excretion del compuesto, la duration del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales usados en combinacion, la gravedad de la afeccion, y la especie, sexo, edad, condicion, salud general e historial medico anterior del paciente. La cantidad de compuesto y ruta de administracion finalmente estara a discretion del medico, veterinario o clinico, aunque generalmente la dosis se seleccionara para lograr concentraciones locales en el sitio de action que logren el efecto deseado sin causar efectos secundarios daninos o perjudiciales sustanciales.
La administracion se realizar en una dosis, de manera continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos adecuados) a lo largo del curso de tratamiento. Los metodos para determinar los medios mas eficaces y la dosis de administracion se conocen bien por los expertos en la tecnica y variaran con la formulacion usada para terapia, el proposito de la terapia, las celulas diana que esten siendo tratadas, y el sujeto que este siendo tratado. Administraciones individuales o multiples pueden realizarse con el nivel de dosis y patron que sea seleccionado por el medico, veterinario o clinico que trate.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo esta en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (mas normalmente de aproximadamente 1 ^g a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto al dia. Cuando el compuesto activo es una sal, un ester, una amida, un profarmaco o similar, la cantidad administrada se calcula basandose en el compuesto precursor y, por lo tanto, el peso real que se usara se aumenta proporcionalmente.
En una realization, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente regimen de dosificacion: aproximadamente 100 mg, 3 veces al dia.
En una realizacion, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente regimen de dosificacion: aproximadamente 150 mg, 2 veces al dia.
En una realizacion, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente regimen de dosificacion: aproximadamente 200 mg, 2 veces al dia.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Sin embargo, en una realizacion, el compuesto de xantilio se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente regimen de dosificacion: aproximadamente 50 o aproximadamente 75 mg, 3 o 4 veces al dia.
En una realizacion, el compuesto de xantilio se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente regimen de dosificacion: aproximadamente 100 o aproximadamente 125 mg, 2 veces al dia.
Terapias de combinacion preferidas
Los tratamientos y terapias de combinacion, en los que dos o mas tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, secuencial o simultaneamente, se analizan en mas detalle en lo sucesivo en el presente documento. Por lo tanto, se entendera que cualquiera de los usos medicos o metodos descritos en el presente documento pueden usarse en una terapia de combinacion.
En una realizacion, un tratamiento de la invention (por ejemplo, empleando un compuesto de la invention) es junto con un inhibidor de la colinasterasa tal como donepezilo (Aricept™), rivastigmina (Exelon™) o galantamina (Reminil™).
En una realizacion, un tratamiento de la invencion (por ejemplo, empleando un compuesto de la invencion) es junto con un antagonista del receptor de NMDA tal como memantina (Ebixa™, Namenda™).
En una realizacion, un tratamiento de la invencion (por ejemplo, empleando un compuesto de la invencion) es junto con un agonista del receptor muscarinico.
En una realizacion, un tratamiento de la invencion (por ejemplo, empleando un compuesto de la invencion) es junto con un inhibidor de la proteina precursora amiloide para beta-amiloide (por ejemplo, un inhibidor de la proteina precursora amiloide cuyo procesamiento conduce a una generation mejorada de beta-amiloide).
Ligandos y marcadores
Los compuestos de xantilio analizados en el presente documento que son capaces de inhibir la agregacion de proteina tau tambien seran capaces de actuar como ligandos o marcadores de proteina tau (o proteina tau agregada). Por lo tanto, en una realizacion, el compuesto de xantilio es un ligando de proteina tau (o proteina tau agregada).
Tales compuestos de xantilio (ligandos) pueden incorporar, conjugarse con, o quelarse con, o asociarse de otro modo a, otros grupos quimicos, tales como isotopos detectables estables e inestables, radioisotopos, atomos emisores de positrones, marcadores de resonancia magnetica, colorantes, marcadores fluorescentes, grupos antigenicos, restos terapeuticos, o cualquier otro resto que pueda facilitar una aplicacion de pronostico, diagnostico o terapeutica.
Por ejemplo, como se ha indicado anteriormente, en una realizacion, el compuesto de xantilio es como se ha definido anteriormente, pero con la limitation adicional de que el compuesto incorpora, esta conjugado con, esta quelado con, o esta asociado de otro modo a (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) isotopos, radioisotopos, atomos emisores de positrones, marcadores de resonancia magnetica, colorantes, marcadores fluorescentes, grupos antigenicos o restos terapeuticos.
En una realizacion, el compuesto de xantilio es un ligando, asi como un marcador, por ejemplo, un marcador para proteina tau (o proteina tau agregada), e incorpora, esta conjugado con, esta quelado con, o de otra manera esta asociado a, uno o mas (por ejemplo, 1,2, 3, 4, etc.) marcadores detectables.
Por ejemplo, en una realizacion, el compuesto de xantilio es como se ha definido anteriormente, pero con la limitacion adicional de que el compuesto incorpora, esta conjugado con, esta quelado con, o esta asociado de otro modo a, uno o mas (por ejemplo, 1,2, 3, 4, etc.) marcadores detectables.
Los compuestos de xantilio marcados (por ejemplo, cuando estan ligados a proteina tau o proteina tau agregada) pueden visualizarse o detectarse por cualquier medio adecuado, y el experto apreciara que puede usarse cualquier medio de detection adecuado como se conoce en la tecnica.
Por ejemplo, el compuesto de xantilio (ligando-marcador) puede detectarse adecuadamente incorporando un atomo emisor de positrones (por ejemplo, 11C) (por ejemplo, como un atomo de carbono de uno o mas sustituyentes de grupo alquilo, por ejemplo, sustituyentes de grupo metilo) y detectando el compuesto usando tomografia de emision de positrones (PET) como se conoce en la tecnica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tratamiento
El termino "tratamiento", como se usa en el presente documento, en el contexto de tratar una afeccion, se refiere generalmente al tratamiento y terapia, ya sea de un humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se logre cierto efecto terapeutico deseado, por ejemplo, la inhibicion del progreso de la afeccion, e incluye una reduccion en la velocidad de progreso, una detencion en la velocidad de progreso, regresion de la afeccion, una mejora de la afeccion, y la cura de la afeccion. Tambien se incluye el tratamiento como una medida profilactica (es decir, profilaxis, prevention).
La expresion "cantidad terapeuticamente efectiva", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto activo, o un material, composition o forma de dosificacion que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir cierto efecto terapeutico deseado, de acuerdo con una relation beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un regimen de tratamiento deseado.
De manera similar, la expresion "cantidad profilacticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto activo, o un material, composicion o forma de dosificacion que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir cierto efecto profilactico deseado, razonablemente con una relacion beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un regimen de tratamiento deseado.
El termino "tratamiento" incluye tratamientos y terapias de combination, en los que dos o mas tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, secuencial o simultaneamente.
Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero sin limitation, quimioterapia (la administration de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, farmacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profarmacos (por ejemplo, como en terapia fotodinamica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugia; terapia de radiation y terapia genica.
Rutas de administracion
El compuesto de xantilio, o composicion farmaceutica que lo comprende, puede administrarse a un sujeto/paciente mediante cualquier ruta de administracion conveniente, ya sea por via sistemica, periferica o topica (es decir, en el sitio de accion deseado).
Las rutas de administracion incluyen, pero sin limitacion, oral (por ejemplo, por ingestion); bucal; sublingual; transdermica (incluyendo, por ejemplo, por un parche, emplasto, etc.); transmucosal (incluyendo, por ejemplo, por un parche, emplasto, etc.); intranasal (por ejemplo, por pulverizador nasal); ocular (por ejemplo, por gotas de ojos); pulmonar (por ejemplo, por inhalation o terapia de insuflacion usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a traves de la boca o nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por supositorio vaginal); parenteral, por ejemplo, por inyeccion, incluyendo inyeccion subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal (incluyendo por ejemplo, inyeccion intracateter en el cerebro); por implante de un deposito o reservorio, por ejemplo, por via subcutanea o intramuscular.
El sujeto/paciente
El sujeto/paciente puede ser un animal, mamifero, un mamifero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), un monotrema (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hamster, una rata, un raton), murino (por ejemplo, un raton), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), ave (por ejemplo, un pajaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o chimpance), un mono (por ejemplo, titi, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpance, orangutan, gibon), o un ser humano.
Ademas, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.
En una realization preferida, el sujeto/paciente es un ser humano.
Los sujetos adecuados para el metodo pueden seleccionarse basandose en factores convencionales. Por lo tanto, la selection inicial de un paciente puede implicar uno cualquiera o mas de: evaluation rigurosa por medicos experimentados; exclusion de diagnostico no AD lo mas posible por laboratorios complementarios y otras investigaciones; evaluacion objetiva del nivel de funcion cognitiva usando una bateria validada neuropatologicamente.
En una realizacion, el sujeto/paciente no es un ser humano.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ahora la invencion se describira adicionalmente con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes. Otras realizaciones de la invencion tendran lugar para los expertos en la tecnica a la luz de estas.
Metodos de smtesis
Los metodos para la smtesis quimica de compuestos de la presente invencion y compuestos de xantilio relacionados se describen en los Ejemplos en el presente documento. Estos y/o otros metodos ya conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de manera conocidas para facilitar la smtesis de otros compuestos de la presente invencion.
Por lo tanto, se describe en el presente documento un metodo para sintetizar un compuesto de la invencion como se describe en el presente documento, descrito, o sustancialmente como se describe, con referencia a cualquiera de los Ejemplos en lo sucesivo en el presente documento.
Se describe adicionalmente un compuesto de xantilio de la invencion que se obtiene, o puede obtenerse, por un metodo como se describe en el presente documento.
Tambien se describen metodos para la preparacion de compuestos de xantilio, como se describe en el presente documento.
Tambien se describen compuestos intermedios para su uso en la preparacion de los compuestos de la invencion. Compuestos (IVa) y (IVb)
Los compuestos de formula (Ic) pueden prepararse a partir de un compuesto de formula (IVa) y las sales del mismo, los compuestos de formula (I) pueden prepararse a partir de un compuesto de formula (iVd) y las sales del mismo, y los compuestos de formula (lla) y (III) pueden prepararse a partir del compuesto de formula (IVb) y las sales del mismo:
imagen55
imagen56
en las que los sustituyentes -R5,-R9 a -R12, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, y -R16b son como se define
para los compuestos de formula (I), (Ic), (IIa) y (III) segun sea apropiado.
Se describe en el presente documento un compuesto de formula (IVa) y sales del mismo, en la que -R5 es alquilo Ci- 6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A, y - R5A es como se define para los compuestos de formula (I).
En un ejemplo, se describe un compuesto de formula (IVa) con la condicion de que -R5 no sea -CF3.
Tambien se describe un compuesto de formula (IVb) y sales del mismo, donde -R9 a -R12 se definen de acuerdo con los compuestos de formula (IIa) y (III), y -R5 es alquilo C1-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A, donde - R5A es como se define para los compuestos de formula (IIa) y (III).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (IVa), comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar una mezcla de 8-hidroxijulolidina y un compuesto R5-CHO en un disolvente a temperatura ambiente o superior, en la que -R5 es como se define para los compuestos de formula (IVa).
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (IVb) a partir de un compuesto de formula (V):
imagen57
en la que -R13 y -R14 son cada uno independientemente alquilo Ci-6 saturado.
En un ejemplo, -R13 y -R14 son cada uno independientemente alquilo C2-6 saturado.
En un ejemplo, los grupos alquilo C2-6 se seleccionan entre: grupos alquilo C2-6 lineales, tales como -Et, -nPr, -iPr, y - nBu; grupos alquilo C3-4 ramificados, tales como -iPr, -iBu, -sBu y -tBu; y grupos alquilo C3-4 ciclicos, tales como -cPr y -cBu.
En un ejemplo, cada -R13 y -R14 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado. En un ejemplo, cada -R13 y - R14 es independientemente alquilo C2-4 alifatico saturado. En un ejemplo, cada -R13 y -R14 se selecciona independientemente entre -Me, -Et; -n-Pr, -iso-Pr, -n-Bu, -sec-Bu, -iso-Bu, y -terc-Bu.
En un ejemplo, -R13 y -R14 son iguales.
En un ejemplo, -R13 y -R14 son cada uno -Et. en un ejemplo, -R13 y -R14 son cada uno -Me.
El metodo comprende la etapa de hacer reaccionar una mezcla de un compuesto de formula (V) y un compuesto R5- CHO en un disolvente a temperatura ambiente o superior, en la que -R5 es como se define para los compuestos de formula (IVb).
Las preferencias para -R5 para los compuestos de formula (I) tambien son aplicables a los compuestos de formula (IVa) y (IVb), y el compuesto R5-CHO, cuando sea apropiado.
Cuando -R5 es -H, el compuesto R5-CHO es formalina. Cuando -R5 es -Et, el compuesto R5-CHO es propionaldehido.
En los metodos que se han descrito anteriormente, la reaccion puede realizarse a 35 °C o mas, 40 °C o mas, 50 °C o mas, o 55 °C o mas.
En un ejemplo, la reaccion puede realizarse a ±2 °C de la temperatura especificada.
El disolvente puede ser un alquil C1-4 alcohol. El disolvente puede ser metanol o etanol. La reaccion puede realizarse en presencia de un acido. Preferiblemente el acido es acido clorhidrico. En un ejemplo, los compuestos de formula (IVa) y (IVb) pueden obtenerse como sales clorhidrato.
En un ejemplo, el metodo comprende adicionalmente la etapa de anadir base suficiente al producto de la reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas. En un ejemplo, los compuestos de formula (IVa) y (IVb) pueden obtenerse como una base libre.
Compuesto P
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto P y las sales del mismo, comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar una mezcla de 8-hidroxijulolidina y formalina en un disolvente a temperatura ambiente o mas.
imagen58
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El disolvente puede ser metanol.
La mezcla de reaccion puede calentarse a reflujo.
La reaccion puede realizarse a 35 °C o mas, 40 °C o mas, 50 °C o mas, o 55 °C o mas.
En un ejemplo, la reaccion se realiza a 55 °C o mas.
En un ejemplo, la reaccion puede realizarse a ±2 °C de la temperatura especificada.
La reaccion puede realizarse en presencia de un acido. Preferiblemente el acido es acido clor^drico. En un ejemplo, el compuesto P puede obtenerse como una sal clorhidrato.
En un ejemplo, el metodo comprende adicionalmente la etapa de anadir base suficiente al producto de la reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas. En un ejemplo, el compuesto P pueden obtenerse como una base libre.
El compuesto P encuentra uso como un intermedio en la sintesis de los compuestos A y B. En un aspecto de los metodos descritos en el presente documento, la sal clorhidrato del compuesto P encuentra uso en la sintesis de compuestos de formula (I), y preferiblemente la sintesis de los compuestos A y B.
El metodo descrito en el presente documento proporciona un mayor rendimiento del compuesto P que el descrito anteriormente en el documento US 3 932 415. El presente metodo tiene un rendimiento del 81 %, mientras que el metodo descrito en el documento US 3 932 415 se dice que tiene un rendimiento del 68 %. Ademas, el compuesto P puede obtenerse sustancialmente libre de impurezas en el presente metodo sin la necesidad de una cromatografia en columna, a diferencia del metodo del documento US 3 932 415.
Compuesto Q
La presente invencion proporciona un compuesto intermedio Q y las sales del mismo:
imagen59
El compuesto Q encuentra uso como un intermedio en la sintesis del compuesto D.
En un ejemplo, se proporciona un metodo para preparar un compuesto de formula Q y las sales del mismo, comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar una mezcla de 8-hidroxijulolidina y propionaldehido en un disolvente a temperatura ambiente o mas.
El disolvente puede ser etanol.
La reaccion puede realizarse a aproximadamente 35 °C o mas, o aproximadamente 40 °C o mas. En un ejemplo, la reaccion se realiza a aproximadamente 40 °C o mas.
En un ejemplo, la reaccion puede realizarse a ± 2 °C de la temperatura especificada.
La reaccion puede realizarse en presencia de un acido. Preferiblemente, el acido es acido clorhidrico. En un ejemplo, el compuesto Q puede obtenerse como una sal clorhidrato.
En un ejemplo, el metodo comprende adicionalmente la etapa de anadir base suficiente al producto de la reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas. En un ejemplo, el compuesto Q puede obtenerse como una base libre.
Compuesto R
La presente invencion proporciona un compuesto intermedio R y las sales del mismo:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen60
El compuesto R encuentra uso como un intermedio en la sintesis del compuesto J.
En un ejemplo, se proporciona un metodo para preparar un compuesto de formula R y las sales del mismo, comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar una mezcla de 3-dietilaminofenol y propionaldehido en un disolvente a temperatura ambiente o mas.
El disolvente puede ser metanol.
La reaccion puede realizarse a aproximadamente 35 °C o mas, o aproximadamente 40 °C o mas.
En un ejemplo, la reaccion se realiza a aproximadamente 40 °C o mas.
En un ejemplo, la reaccion puede realizarse a ± 2 °C de la temperatura especificada.
La reaccion puede realizarse en presencia de un acido. Preferiblemente el acido es acido clorhidrico. En un ejemplo, el compuesto R puede obtenerse como una sal clorhidrato.
En un ejemplo, el metodo comprende adicionalmente la etapa de anadir base suficiente al producto de la reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas. En un ejemplo, el compuesto R puede obtenerse como una base libre.
Compuestos (I), (Ila) o (III)
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (I), (IIa) o (III), comprendiendo el metodo las etapas de (i) hace reaccionar un compuesto de formula (IVa) o (IVb) con acido; y (ii) anadir posteriormente suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas.
El compuesto de formula (IVa) puede usarse para preparar compuestos de formula (I). El compuesto de formula (IVb) puede usarse para preparar compuestos de formula (II) y (III).
El acido puede ser acido sulfurico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de formula (IVa) o (IVb) con acido a 40 °C o mas, 60 °C o mas, o 80 °C o mas.
La etapa (ii) puede comprender anadir suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 8 o mas, o 9 o mas.
La etapa (ii) puede comprender anadir suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de aproximadamente 7-8.
La etapa (ii) puede comprender anadir suficiente hidroxido sodico a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas. El hidroxido sodico puede ser una solucion acuosa.
Durante la adicion de la base, la mezcla puede mantenerse a una temperatura de 20 °C o menor.
El metodo descrito en el presente documento puede proporcionar un mayor rendimiento del producto, en comparacion con las reacciones que se han descrito anteriormente en la tecnica.
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (I), (IIa) o (III), comprendiendo el metodo las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IVa) o (IVb) con acido; y (ii) anadir posteriormente un oxidante al producto de la etapa (i).
En la etapa (ii) el oxidante se selecciona independientemente entre acido nitrico, cloranilo, benzoquinona, DDQ, hipoclorito sodico, peroxido de hidrogeno, permanganato potasico, oxidantes que contienen cromo, dioxido de manganeso, nitrito sodico, nitrito de isopentilo, nitrito de terc-butilo y FeCb. En un ejemplo, el oxidante es acido nitrico. En otro ejemplo, el oxidante es FeCb. Los inventores han establecido que el uso del oxidante FeCb permite la preparacion de producto con una mayor pureza en comparacion con los productos producidos usando otros
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
oxidantes.
En un ejemplo, la etapa (i) comprende la etapa de (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IVa) o (IVb) con acido y anadir posteriormente suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas.
Tambien se describe un metodo para la preparacion de compuestos de formula (I), (IIa) o (III), donde X es NO3-, comprendiendo el metodo las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IVa) o (IVb) con acido y, despues tratar el producto con FeCb y opcionalmente un acido, y (ii) anadir posteriormente acido nitrico al producto de la etapa (i).
Se ha descubierto que la adicion de acido nitrico al producto de tetracloruro de hierro formado en esta etapa (i) proporciona los compuestos (I), (IIa) o (III) con bajos niveles de hierro. Los niveles excesivos de hierro son generalmente inaceptables en los productos farmaceuticos. Tambien se ha establecido que dichos compuestos pueden producirse teniendo bajos niveles de otros metales farmaceuticamente inaceptables, tales como plomo, aluminio y mercurio.
Compuesto A o Compuesto B
Tambien se describe un metodo para preparar el compuesto A o el compuesto B, comprendiendo el metodo las etapas de: (i) hacer reaccionar el compuesto P con acido; y (ii) anadir posteriormente suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas.
Las preferencias para el metodo para la preparacion de compuestos de formula (I) que se han descrito anteriormente, tambien se aplican a los metodos para la preparacion de los compuestos A y B, cuando sea apropiado.
El metodo descrito en el presente documento puede proporcionar un mayor rendimiento del compuesto A que el descrito anteriormente en el documento US 3 932 415. El presente metodo tiene un rendimiento del 52 %, mientras que el metodo descrito en el documento US 3 932 415 proporciona un 33 %.
Compuesto E, Compuesto F, Compuesto H o Compuesto I
Tambien se describe un metodo para preparar el compuesto E, el compuesto F, el compuesto H, o el compuesto I, comprendiendo el metodo las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IVb) con acido; y (ii) anadir suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas.
Las preferencias para el metodo para la preparacion de compuestos de formula (Ila) que se han descrito anteriormente, tambien se aplican a los metodos para la preparacion de los compuestos E, F, H e I, cuando sea apropiado.
Compuesto AB, Compuesto AC, Compuesto AD, Compuesto AF, Compuesto AG, Compuesto AH, Compuesto AI, Compuesto AJ, y Compuesto AK.
Tambien se describe un metodo para preparar el compuesto AB, el compuesto AC, el compuesto AD, el compuesto AF, el compuesto AG, el compuesto AH, el compuesto AI, el compuesto AJ y el compuesto AK, comprendiendo el metodo las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IVb) con acido; y (ii) anadir suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas.
Las preferencias para el metodo para la preparacion de compuestos de formula (IIa) que se han descrito anteriormente, tambien se aplican a los metodos para la preparacion de los compuestos AB, Ac, AD, AF, AG, AH, Al, AJ y AK, cuando sea apropiado.
Compuesto (la)
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (Ia):
imagen61
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
en la que -R5 es como se define de acuerdo con los compuestos de formula (I), comprendiendo el metodo las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IVa) con acido; y (ii) anadir posteriormente un oxidante al producto de la etapa (i).
El acido puede ser acido sulfurico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de formula (IVa) con acido a 40 °C o mas, 60 °C o mas, o 80 °C o mas.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de formula (IVa) con acido y despues anadir suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas. Puede anadirse suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 8 o mas, o 9 o mas. La etapa puede comprender anadir suficiente hidroxido sodico a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas. El hidroxido sodico puede ser una solucion acuosa.
Durante la adicion de la base, la mezcla puede mantenerse a una temperatura de 20 °C o menos.
En la etapa (ii), el oxidante es preferiblemente acido nitrico o FeCh.
En la etapa (ii), puede anadirse acido nitrico al producto de la etapa (i), y el solido resultante puede aislarse de la mezcla de reaccion.
En la etapa (ii), puede anadirse acido nitrico al producto de la etapa (i), y la mezcla resultante calento a 40 °C o mas, o 50 °C o mas.
El solido resultante puede tratarse adicionalmente con acido nitrico y el producto solido puede aislarse de la mezcla de reaccion.
Compuesto B
Tambien se describe un metodo para preparar el compuesto B, comprendiendo el metodo las etapas de: (i) hacer reaccionar el compuesto P con acido; y (ii) anadir posteriormente acido nitrico al producto de la etapa (i).
Las preferencias para el metodo para la preparacion de compuestos de formula (Ia) que se han descrito anteriormente, tambien se aplican a los metodos para la preparacion del compuesto B, cuando sea apropiado.
Compuesto (Ib)
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (Ib) a partir de un compuesto de formula (IVc).
El compuesto de formula (Ib) se representa asi:
imagen62
en la que -R5 es independientemente alquilo Ci-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A, donde -R5A es como se define de acuerdo con los compuestos de formula (I).
El compuesto de formula (IVc) se representa asi:
imagen63
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
en la que -R5 es independientemente alquilo C1-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A, donde -R5A es como se define de acuerdo con los compuestos de formula (I).
El metodo comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IVc) con acido; y (ii) anadir suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas; despues (iii) anadir posteriormente acido clorhidrico y nitrito sodico a la mezcla de reaccion.
El acido puede ser acido sulfurico.
La etapa (ii) puede comprender anadir suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 8 o mas, o 9 o mas.
La etapa (ii) puede comprender anadir suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de aproximadamente 7-8.
La etapa (ii) puede comprender anadir suficiente hidroxido sodico a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas. El hidroxido sodico puede ser una solucion acuosa.
Compuesto D
Tambien se describe un metodo para preparar el compuesto D, comprendiendo el metodo las etapas de: (i) hacer reaccionar 7,7'-propilidinobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol) con acido; y (ii) anadir suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas; despues (iii) anadir posteriormente acido clorhidrico y nitrito sodico a la mezcla de reaccion.
Las preferencias para el metodo para la preparacion de compuestos de formula (Ib) que se han descrito anteriormente, tambien se aplican a los metodos para la preparacion del compuesto D, cuando sea apropiado.
Compuesto (le)
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (le) a partir de un compuesto de formula (IVe).
El compuesto de formula (le) se representa asi:
imagen64
en la que -R5 es como se define de acuerdo con los compuestos de formula (I).
El compuesto de formula (IVe) se representa asi:
(IVe)
en la que -R5 es como se define de acuerdo con los compuestos de formula (I).
El metodo comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IVe) con acido; y (ii) anadir posteriormente un oxidante al producto de la etapa (i).
El acido puede ser acido sulfurico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de formula (IVe) con acido a 40 °C o mas, 50 °C o mas, o 65 °C o mas.
imagen65
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de formula (IVe) con acido y despues neutralizar la mezcla de reaccion. Puede anadirse suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas, 8 o mas, o 9 o mas. La etapa puede comprender anadir suficiente hidroxido sodico a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas. El hidroxido sodico puede ser una solucion acuosa.
Durante la adicion de la base, la mezcla puede mantenerse a una temperatura de 20 °C o menos, o 18 °C o menos. En la etapa (ii), el oxidante comprende FeCb.
En la etapa (ii), el oxidante puede anadirse al producto de la etapa (i), y el solido resultante puede aislarse de la mezcla de reaccion.
El solido resultante puede tratarse adicionalmente con acido nitrico y el producto solido puede aislarse de la mezcla de reaccion.
Compuesto AE
Tambien se describe un metodo para preparar el compuesto AE, comprendiendo el metodo las etapas de: (i) hacer reaccionar 1,1,7,7,-tetrametil-8-hidroxijulolidina con acido; y (ii) anadir posteriormente suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas.
Las preferencias para el metodo para la preparacion de compuestos de formula (I) que se han descrito anteriormente, tambien se aplican a los metodos para la preparacion de los compuestos AE, cuando sea apropiado.
Compuesto (lid)
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (IId) a partir de un compuesto de formula (IVb).
El compuesto de formula (IId) se representa asi:
imagen66
en la que
X- es un contraion seleccionado entre Cl-, Br- y NO3-;
-R5, -R9, -R10, -R11 y -R12 son como se define de acuerdo con los compuestos de formula (IIa), comprendiendo el metodo las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con acido; y (ii) anadir posteriormente acido clorhidrico, acido bromhidrico o acido nitrico al producto de la etapa (i);
con la condicion de que cuando X- es Cl-, -R5 no sea -H.
En un ejemplo, el metodo comprende la etapa de preparar un compuesto de formula (IId) donde el grupo -R5 es independientemente alquilo C1-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A.
En un ejemplo, X- es un contraion seleccionado entre Br- y NO3-. En consecuencia, la etapa (ii) comprende anadir posteriormente acido bromhidrico o acido nitrico al producto de la etapa (i).
En la etapa (ii) puede usarse acido bromhidrico para generar un producto donde X- es Br. La etapa (ii) puede comprender anadir posteriormente acido bromhidrico al producto de la etapa (i), y despues anadir un nitrito de metal alcalino a la mezcla posterior. El nitrito de metal alcalino puede ser nitrito sodico.
En el ejemplo anterior, la etapa (ii) comprende anadir posteriormente acido bromhidrico al producto de la etapa (i). Como alternativa, la etapa (ii) comprende anadir posteriormente acido nitrico al producto de la etapa (i), y despues tratar posteriormente el producto con KBr. En este ejemplo, el metodo comprende la etapa de (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con acido, y despues tratar posteriormente el producto con FeCb y opcionalmente un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
acido.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con acido sulfurico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con acido y despues anadir posteriormente suficiente base a la mezcla de reaccion de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o mas. La base puede ser hidroxido sodico. Durante la adicion de la base, la mezcla puede mantenerse a una temperatura de 20 °C o menos.
En la etapa (ii) puede usarse acido nitrico para generar un producto donde X- es NO3-.
En un ejemplo alternativo, el metodo comprende la etapa de (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con acido, y despues tratar posteriormente el producto con FeCb y opcionalmente un acido. El acido puede ser acido clorhidrico. La etapa (ii) comprende anadir posteriormente acido nitrico al producto de la etapa (i).
Como se ha indicado anteriormente, se ha descubierto que la adicion de acido nitrico al producto de tetracloruro de hierro formado en esta etapa (i) proporciona el compuesto (IId) con bajos niveles de hierro y otros metales.
En la etapa (ii), puede usarse acido clorhidrico para generar un producto donde X- es Cl-. La etapa (ii) puede comprender anadir posteriormente acido clorhidrico al producto de la etapa (i), y despues un nitrito de metal alcalino a la mezcla posterior. El nitrito de metal alcalino puede ser nitrito sodico.
Compuesto F, Compuesto I o Compuesto J
Tambien se describe un metodo para preparar el compuesto F o el compuesto I, comprendiendo el metodo las etapas de: (i) hacer reaccionar 5,5'-bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol o 5,5'-bis-dietilamino-2,2'-propilidino-di-fenol con acido; y (ii) anadir posteriormente acido bromhidrico, acido nitrico o acido clorhidrico al producto de la etapa (i).
Las preferencias para el metodo para la preparation de compuestos de formula (IId) que se han descrito anteriormente, tambien se aplican a los metodos para la preparacion de los compuestos F, I o J, cuando sea apropiado.
Compuesto (IIe)
Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (IIe) a partir de un compuesto de formula (IVb), en la que el compuesto de formula (IIe) es como se define de acuerdo con el compuesto de formula (IId), excepto que X es FeCk.
El metodo comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con acido; y (ii) anadir posteriormente FeCb al producto de la etapa (i).
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con acido sulfurico.
Compuesto (Ilb)
Tambien se describen metodos para preparar compuestos de formula (lib) como se describe en el presente documento.
Compuesto M
Tambien se describe un metodo para preparar el compuesto M, comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar 4,4'-bis(dimetilamino)difenilmetano con azufre y acido.
El acido en la etapa (i) puede ser acido sulfurico.
En la etapa (i), el azufre puede anadirse al acido, seguido posteriormente de la adicion de 4,4'- bis(dimetilamino)difenilmetano a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion puede mantenerse a 5 °C antes de la adicion de bis(dimetilamino)difenilmetano. La mezcla de reaccion puede mantenerse a 20 °C o menos durante la adicion de bis(dimetilamino)difenilmetano.
El metodo puede comprender la etapa adicional de (ii) anadir posteriormente cinc cloruro al producto de la etapa (i).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplos
Las siguientes smtesis se proporcionan unicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invention, como se describe en el presente documento.
Smtesis 1
Cloruro 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
imagen67
Metodo A - Del documento US 3.932.415
7,7'-Metilenobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol)
Se anadio gota a gota acido clorhidrico (0,8 cm3, 32 %) a una solution de 8-hidroxijulolidina (3,00 g, 15,9 mmol) en metanol (16 cm3) a 5 °C. Despues, a la reaction se le anadio formalina (0,593 cm3, 40 % en agua) y la mezcla resultante se dejo en reposo durante una noche a 5 °C. Despues, la mezcla se vertio en agua (50 cm3) antes de neutralizarse con una solucion saturada de bicarbonato sodico. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 40 cm3), los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, y el disolvente se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna (3:7 de acetato de etilo/hexano) dio el material diana en forma de un solido incoloro (2,11 g, 68 %).
5h (250 MHz, CDCh): 6,68 (2H, s, CH), 3,64 (2H, s, CH2), 3,00 (8H, t, Ji = 6 Hz, CH2), 2,67 (4H, Ji = 6 Hz, CH2), 2,60 (4H, t, J2 = 7 Hz, CH2), 1,97 - 1,90 (8H, m, CH2); 5c (100 MHz, CDCh): 149,3, 142,7, 127,6, 114,6, 114,5, 108,5,
50,2, 49,4, 30,9, 27,0, 22,5, 21,7, 21,2; Vmax (KBr)/cm-1: 3431, 2927, 2853, 2842, 1618, 1494, 1450, 1350, 1332, 1310, 1281, 1270, 1153, 1132; m/z (ESI): 389,3 (100 %, [M-H]+).
Cloruro de 2,3,6,1,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H, 15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi]xantilio
Se anadio 7,7'-metilenobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol) (630 mg, 1,62 mmol) a acido sulfurico concentrado (2,5 cm3) a 25 °C. La solucion resultante se calento a 95 °C durante 3 horas. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente antes de verterse sobre hielo (15 cm3). El pH de la solucion se ajusto a pH 5 con hidroxido sodico (40 %) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 15 °C. Se anadio acido clorhidrico (1 cm3, 32 %) y despues la temperatura de reaccion se dejo aumentar a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota una solucion de nitrito sodico (222 mg, 3,23 mmol) en agua (10 cm3) con agitation y la reaccion se dejo en reposo durante 20 horas. Despues, la solucion se saturo con cloruro sodico antes de extraerse con cloroformo (6 x 30 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, y el disolvente se retiro a presion reducida para dar el material diana en forma de un solido de color verde (214 mg, 33 %).
Metodo B
Diclorhidrato de 7,7'-metilenobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[ij]quinolizin-8,8'-diol)
Se anadio gota a gota acido clorhidrico (1 cm3, 32 %) a una solucion de 8-hidroxijulolidina (3,51 g, 18,57 mmol) en metanol (17,5 cm3) a 5 °C. Despues, a la reaccion se le anadio formalina (0,72 cm3, 40 % en agua) y la mezcla resultante se calento a 60 °C durante 6 horas. A la mezcla se le anadio acido clorhidrico (1 cm3, 32 %), antes de enfriarse a temperatura ambiente. Despues, el producto se recogio por filtration, se lavo con metanol frio (2 x 5 cm3) y se seco al vacio durante una noche para dar el material diana en forma de un solido incoloro (3,49 g, 81 %).
5h (250 MHz, D2O): 6,76 (2H, s, CH), 3,76 (2H, s, CH2), 3,46 - 3,38 (8H, m, CH2), 2,78 - 2,72 (8H, m, CH2), 2,10 - 2,04 (8H, m, CH2); Vmax (KBr)/cm-1: 3463, 2930, 1634, 1477, 1435, 1306, 1224, 1095; m/z (ESI): 391,3 (89 %, [M- HCl2]+), 196,7 (100 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Cloruro de 2,3,6,1,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H, 15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi]xantilio
Se anadio diclorhidrato de 7,7'-Metilenobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol) (1,00 g, 2,15 mmol) a acido sulfurico concentrado (4 cm3) a 25 °C. La solucion resultante se calento a 90 °C durante 3 horas. La reaccion se dejo enfriar antes de verterse sobre hielo (5 cm3). El pH de la solucion se ajusto a pH 9 con hidroxido sodico (40 %) mientras se mantuvo una temperatura por debajo de 15 °C. Se anadio acido clorhidrico (2 cm3, 32 %) y la temperatura de reaccion se dejo elevarse a temperatura ambiente.
Se anadio gota a gota una solucion de nitrito sodico (298 mg, 4,32 mmol) en agua (5 cm3) con agitacion y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se filtro y el solido se recogio y se seco al vacio durante una noche. Despues, el solido se extrajo con metanol (15 cm3) y el disolvente se elimino a presion reducida para producir el producto en forma de un solido de color verde (455 mg, 52 %).
5h (250 MHz, CD3OD): 8,18 (1 H, s, CH), 7,32 (2H, s, CH), 3,63 (8H, t, Ji = 6 Hz, CH2), 3,00 (4H, Ji = 6 Hz, CH2), 2,87 (4H, t, J2 = 7 Hz, CH2), 2,09 - 2,02 (8H, m, CH2); 5c (100 MHz, CD3OD): 152,4, 151,7, 142,7, 128,0, 124,1, 113,7, 105,3, 50,8, 50,2, 27,2, 20,6, 19,6, 19,5; Vmax (KBr)/cm-1: 3042, 3028, 2921, 1600, 1580, 1517, 1305, 1166, 1147; m/z (ESI): 371,3 (100 %, [M-Cl]+).
Smtesis 2
Nitrato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
imagen68
Nitrato de 2,3,6,1,12,13,16,17-octahidro-1H,5H, 11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
Se anadio diclorhidrato de 7,7'-Metilenobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[ij]quinolizin-8,8'-diol) (1,00 g, 2,15 mmol) a acido sulfurico concentrado (3 cm3) a 25 °C. La solucion resultante se calento a 90 °C durante 2 horas. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente antes de anadir hielo-agua (6 cm3). El pH de la solucion se ajusto a pH 9 con hidroxido sodico (40 %) mientras se mantuvo una temperatura por debajo de 20 °C. Se anadio acido nitrico (0,5 cm3, 70 %) y la temperatura de reaccion se dejo elevarse a temperatura ambiente. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de la filtracion. El solido se recogio y se disolvio en agua fresca (50 cm3). Se anadio acido nitrico (0,5 cm3, 70 %) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto en bruto se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche. El solido se disolvio de nuevo en agua (25 cm3) y se anadio acido nitrico (70 %) hasta que se alcanzo el punto de turbidez. La mezcla se calento a 50 °C durante 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recogio y se seco al vacio durante una noche para dar el producto en forma de un solido de color verde (323 mg, 34 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 8,26 (1 H, s, CH), 7,35 (2H, s, CH), 3,49-3,41 (8H, m, CH2), 2,90 - 2,71 (8H, m, CH2), 2,00 - 1,82 (8H, m, CH2); 5c (100 MHz, DMSO-d6): 152,2, 151,6, 143,1, 128,6, 124,0, 113,5, 105,3, 51,0, 50,4, 27,4, 20,7, 19,8, 19,7; Vmax (KBr)/cm-1: 2972, 2853, 1600, 1514, 1436, 1361, 1336, 1299, 1200, 1164, 1093, 1030.
Smtesis 3
Perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro-1 H ,4H ,10H,13H-diquinolizino[9,9a, 1 -bc;9',9a'1 '-
hi]xantilio
imagen69
Metodo descrito en N. F. Haley, Journal of Heterocyclic Chemistry 1977, 14, 683.
Perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro-1H,4H, 10H, 13H-diquinolizino[9,9a, 1-bc;9',9a'1'-
hi]xantilio
Se agitaron juntos acido trifluoroacetico (0,25 cm3), 8-hidroxijulolidina (1,00 g, 5,29 mmol) y anhidrido trifluoroacetico (3,94 g, 21,1 mmol) en diclorometano (8 cm3) en una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 4 dias.
5
10
15
20
25
30
35
40
El disolvente se retiro al vacio y el solido restante se anadio en agua (100 cm3). La mezcla resultante se filtro y el solido se lavo con agua (2 x 10 cm3). Al filtrado se le anadio acido perclorico (3 cm3) y la mezcla se dejo en reposo a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se recogio por filtracion y se seco. El analisis por cromatografia en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el material diana en forma de un solido de color purpura (67 mg, 5 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,52 (2H, s, CH), 3,60 (8H, t, Ji = 6 Hz, CH2), 2,97 (4H, Ji = 6 Hz, CH2), 2,88 (4H, t, J2 = 7 Hz, CH2), 2,07 - 2,03 (8H, m, CH2); 5c (100 MHz, CD3OD): 152,2, 151,4, 125,9, 124,0, 123,9, 110,0, 106,2, 51,0, 50,4, 27,7, 20,6, 19,7, 19,5; Vmax (KBr)/cm-1: 2926, 1598, 1500, 1317, 1297, 1265, 1150, 1109; m/z (ESI): 439,3 (100 %, [M-ClO4]+).
Smtesis 4
Cloruro de 8-etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi]xantilio
imagen70
7,7'-Propilid/no-b/s-(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]qu/nolizin-8,8'-diol)
Se disolvio 8-hidroxijulolidina (5,00 g, 26,45 mmol) en una solucion de etanol (50 cm3) y acido clorhidrico (1,3 cm3, 32 %). A la mezcla se le anadio propionaldehido (767 mg, 13,23 mmol) y la reaccion se calento a 40 °C durante 18 horas. Se anadio una cantidad adicional de propionaldehido (767 mg, 13,23 mmol) y la reaccion se calento durante 24 horas mas. La solucion resultante se enfrio y se vertio en agua (75 cm3). La mezcla se neutralizo con bicarbonato sodico (solucion saturada) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna (3:7 de acetato de etilo/hexano) dio el material diana en forma de un solido incoloro de bajo punto de fusion (2,76 g, 50 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 6,69 (2H, s, CH), 5,57 (2H, s, OH), 3,83 (1 H, t, Ji = 6,5 Hz, CH), 3,02 - 3,00 (8H, m, CH2), 2,68-2,65 (4H, m, CH2), 2,60 - 2,55 (4H, m, CH2), 2,02 - 1,91 (6H, m, CH2), 0,88 (3H, t, J2 = 7 Hz, CH3); Vmax (KBr)/cm-1: 3411,2930, 1626, 1493, 1353, 1197.
Cloruro de 8-Etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octah/dro-1 H,5H, 11H,15H-diqu/nolizino[1,9-bc; 1', 9'-hi]xant/l/o
Se disolvio 7,7'-Propilidino-bis-(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol) (1,00 g, 2,39 mmol) en acido sulfurico concentrado (4 cm3) y la solucion resultante calento a 90 °C durante 3 horas. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente antes de interrumpirse con hielo-agua (20 cm3). La mezcla se neutralizo con hidroxido sodico (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de reaccion de 15 °C o menos. Se anadio acido clorhidrico (2 cm3, 32 %) y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota nitrito sodico (330 mg, 4,78 mmol) en agua (15 cm3) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche. El analisis por cromatografia en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el material diana en forma de un solido de color verde (94 mg, 9 %).
5h (250 MHz, CD3OD): 7,64 (2H, s, CH), 3,53 (8H, t, Ji = 5 Hz, CH2), 3,00-2,89 (8H, m, CH2), 2,03 - 2,01 (10H, m, CH2), 1,34 (3H, t, J2 = 7 Hz, CH3); m/z (ESI): 399,3 (100 %, [M-Cl]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Cloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio
imagen71
5,5'-Bis-d/etilamino-2,2'-metand/il-di-fenol
Adaptado de J. Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 235.
Una suspension de 3-dietilaminofenol (200 g, 1,21 mmol) e isopropanol (600 cm3) se agito en un recipiente reactor con camisa de 2 l. La camisa se mantuvo a 20 °C mientras se anadio acido clor^drico concentrado (67 cm3, 32 %). La reaccion se dejo enfriar a 20 °C antes de anadir gota a gota formalina (47 cm3, 39 % en agua) durante un periodo de 10 minutos. La solucion resultante se agito a 20 °C durante 3,5 horas, despues de lo cual la reaccion se determino completa por TLC [Fr = 0,4 (producto) frente a 0,7 (material de partida) (3:7 de acetato de etilo/eter de pet. 40/60)]. Se preparo una solucion de amonio bicarbonato (90,0 g) en agua (800 cm3), y despues se anadio gota a gota a la reaccion durante 35 minutos. La reaccion se agito durante 1 hora mas, despues de lo cual el solido resultante se filtro y se lavo con agua (2 x 200 cm3). El solido se seco a 60 °C durante una noche y despues se disolvio en isopropanol (250 cm3) a reflujo durante 1 hora. La solucion se enfrio a 5 °C durante 90 minutos, y se agito a 5 °C durante 1 hora mas. El producto se recogio por filtracion, se lavo con isopropanol enfriado previamente (2 x 100 cm3), y se seco a 50 °C durante 2 horas para dar el material diana en forma de un solido cristalino de color pardo claro (141 g, 68 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,03 (2H, d, Ji = 8 Hz, CH), 6,20 (2H, dd, Ji = 8 Hz, J2 = 3 Hz, CH), 6,14 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH), 3,71 (2H, s, CH2), 3,22 (8H, c, J3 = 7 Hz, CH2), 1,07 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3); 5c (63 MHz, CDCb): 153,6, 147,7, 131,0, 116,2, 106,3, 100,9, 44,7, 29,8, 12,3; Vmax (KBr)/cm-1: 3446, 3383, 2975, 2925, 1596, 1519, 1396, 1374, 1262, 1169, 1152; m/z (ESI): 343,3 (100 %, [M+H]+).
Cloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio
Adaptado de J. Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 217; J. Biehringer, Chemische Berichte 1894, 27, 3299; y Patente de Estados Unidos 3.932.415.
Se anadio en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) a una mezcla de acido sulfurico concentrado (7,2 cm3) y agua (0,8 cm3). La solucion se calento a 140 °C durante 2 horas en una atmosfera de nitrogeno. La solucion se dejo enfriar a 5 °C antes de la adicion de hielo-agua (10 cm3). El pH de la solucion se ajusto a pH 9 mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se anadio acido clorhidrico (3,5 cm3, 32 %) y la solucion se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota nitrito sodico (807 mg, 11,7 mmol) disuelto en agua (10 cm3). Una vez se completo la adicion, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtro y el solido se seco al vacio durante 20 horas. El solido se extrajo con metanol y el disolvente se retiro a presion reducida para dar el producto en forma de un solido de color verde (1,18 g, 56 %).
Procedimiento a mayor escala:
Se anadio en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (10,00 g, 29,24 mmol) a una mezcla de acido sulfurico concentrado (28,5 cm3) y agua (9,5 cm3) enfriada previamente a 5 °C. La solucion se calento a 140 °C durante 2 horas en una atmosfera de nitrogeno. La solucion se dejo enfriar a 5 °C antes de la adicion de hielo-agua (50 cm3). El pH de la solucion se ajusto a pH 9 mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se anadio acido clorhidrico (17,5 cm3, 32 %) y la solucion se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota nitrito sodico (4,03 mg, 58,48 mmol) disuelto en agua (25 cm3). Una vez se completo la adicion, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtro y el solido se seco al vacio. El solido se extrajo con metanol (60 cm3) y el disolvente se retiro a presion reducida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
para dar el producto en forma de un solido de color verde (5,78 g, 55 %).
5h (250 MHz, CD3OD): 8,51 (1 H, s, CH), 7,76 (2H, d, Ji = 9 Hz, CH), 7,13 (2H, dd, Ji = 9 Hz, J2 = 3 Hz, CH), 6,88 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH), 3,68 (8H, c, J3 = 7 Hz, CH2), 1,31 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3); 5c (100 MHz, DMSO-d6): 158,2,
156,2, 146,3, 134,2, 114,9, 114,3, 96,4, 46,0, 13,1; Vmax (KBr)/Cmv: 2975, 2925, 1596, 1579, 1519, 1347, 1169, 1132, 1076; m/z (ESI): 323,3 (100 %, [M-Cl]+).
S/ntes/'s 6
Bromuro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio Bromuro de 3,6-Bis-d/et/lam/no xantilio Metodo A
imagen72
Se anadio en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (5,00 g, 14,62 mmol) a una mezcla de acido sulfurico concentrado (15 cm3) y agua (5 cm3). La solucion se calento a 160 °C durante 2 horas en una atmosfera de nitrogeno. La solucion se dejo enfriar a 5 °C antes de la adicion de hielo-agua (25 cm3). El pH de la solucion se ajusto a pH 9 mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se anadio gota a gota acido bromhidrico (8 cm3, 48 %) y la solucion se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota nitrito sodico (2,02 mg, 29,24 mmol) disuelto en agua (25 cm3). Una vez se completo la adicion, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio para dar el producto en forma de un solido de color verde/pardo (2,51 g, 43 %).
Metodo B
imagen73
Se anadio acido sulfurico concentrado (10,8 cm3) a agua (1,2 cm3) y la mezcla se enfrio a 5 °C en hielo. Se anadio en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (4,00 g, 11,70 mmol) con agitacion. Despues, la mezcla se calento a 110 °C durante 22 horas en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de color naranja oscuro resultante se enfrio en hielo a 5 °C antes de la adicion de hielo-agua (20 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 % en agua) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se anadio gota a gota acido clorhidrico (12 cm3, 32 %) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio cloruro de hierro (IN) (12,64 g, 46,78 mmol) en agua (12 cm3) y la mezcla se calento a 90 °C durante 4 horas. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado de color verde resultante se recogio por filtracion. El solido se disolvio en agua (60 cm3). Se anadio acido nitrico (3 cm3, 70 %) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solido resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche. El solido se disolvio en agua (40 cm3) y se anadio KBr (4,00 g, 33,61 mmol), y la mezcla se calento a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 3 horas. El solido resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche para dar el producto en forma de un solido cristalino de color verde (3,52 g, 74 %).
Metodo C
imagen74
5
10
15
20
25
30
35
40
Se anadio acido sulfurico concentrado (162 cm3) a agua (18 cm3) y la mezcla se enfrio a 5 °C en hielo. Se anadio en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (60,00 g, 0,175 mol) con agitacion. Despues, la mezcla se calento a 110 °C durante 22 horas en una atmosfera de argon. La solucion de color naranja oscuro resultante se enfrio en hielo a 5 °C antes de la adicion de hielo-agua (300 cm3). Se anadio cloruro de hierro (IN) (94,74 g, 0,351 mol) en agua (240 cm3) y la mezcla se calento a 90 °C durante 22 horas al aire. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado de color verde resultante se recogio por filtracion. El solido se disolvio en agua (90 cm3). Se anadio acido nitrico (50 cm3, 70 %) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solido resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche. El solido se disolvio en agua (170 cm3) y se anadio KBr (38,00 g, 0,319 mol) y la mezcla se calento a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 3 horas. El solido resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche para dar el producto en forma de un solido cristalino de color verde (34,34 g, 48 %). 5h ( 250 MHz, DMSO-d6): 8,74 (1H, s, CH), 7,85 (2H, d, Ji = 9 Hz, CH), 7,19 (2H, d, Ji = 9 Hz, CH), 6,88 (2H, s, CH), 3,65 (8H, c, J2 = 6 Hz, CH), 1,20 (12H, t, J2 = 6 Hz, CH3); 5c (100 MHz, DMSO-*): 158,1, 156,2, 146,2, 134,2, 114,9,
114,3, 96,4, 46,0, 19,1; Vmax (KBr)/cm-1: 2970, 1650, 1594, 1520, 1489, 1428, 1396, 1346, 1265, 1168, 1073, 1006, 968; m/z (ESI): 323,2 (100 %, [M-Br]+).
Smtesis 7
Tetracloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio hierro Tetracloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio hierro Metodo A
imagen75
Se disolvio cloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio (40 mg, 0,111 mmol) en agua (5 cm3). Se anadio cloruro de hierro (III) (30 mg, 0,111 mmol) y la solucion se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio cloruro sodico hasta que se observo un precipitado de color verde. Este se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche (53 mg, 91 %).
Metodo modificado:
Se disolvio cloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio (100 mg, 0,279 mmol) en agua (15 cm3). Se anadio cloruro de hierro (III) (75 mg, 0,279 mmol) y la solucion se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio cloruro sodico hasta que se observo un precipitado de color verde. Este se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche (141 mg, 97 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
Metodo B
imagen76
Se anadio acido sulfurico concentrado (27 cm3) en agua (3 cm3) y la mezcla se enfrio a 5 °C en hielo. Se anadio en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (10,00 g, 29,24 mmol) con agitacion. Despues, la mezcla se calento a 140 °C durante 90 minutos en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de color naranja oscuro resultante se enfrio en hielo a 5 °C antes de la adicion de hielo-agua (60 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 % en agua) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se anadio gota a gota acido clorhidrico (10 cm3, 32 %) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtro y el sulfato sodico solido se lavo con agua (3 x 50 cm3). Se anadio cloruro de hierro (IN) (15,79 g, 58,47 mmol) en agua (50 cm3) al filtrado y la mezcla se calento a 90 °C durante 2 horas. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se anadio lentamente acido clorhidrico concentrado hasta que se produjo la precipitacion del producto (pH ~1). La mezcla se filtro y el solido se seco al vacio durante una noche para dar el producto en forma de un solido de color verde (11,43 g, 75 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 8,76 (1 H, s, CH), 7,85 (2H, d, Ji = 9 Hz, CH), 7,16 (2H, dd, Ji = 9 Hz, J2 = 3 Hz, CH), 6,86 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH), 3,64 (8H, c, J3 = 7 Hz, CH2), 1,27 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3); Vmax (KBr)/cm-1: 2970, 2926, 1585, 1495, 1396, 1343, 1252, 1074; m/z (ESI): 323,2 (100 %, [M-FeCU]+).
Smtesis 8
Diclorhidrato de 3,6-Bis-dietilamino xanteno
imagen77
Diclorhidrato de 3,6-Bis-dietilamino xanteno
Se anadio acido sulfurico concentrado (6 cm3) en agua (2 cm3) y la mezcla se enfrio a 5 °C en hielo. Se anadio en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) con agitacion. Despues, la mezcla se calento a 160 °C durante 2 horas en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de color naranja oscuro resultante se enfrio en hielo a 5 °C antes de la adicion de hielo-agua (10 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 % en agua) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua (2 x 10 cm3) y se seco al vacio durante una noche. El intermedio se anadio a una solucion de metanol (20 cm3) y acido clorhidrico (1,3 cm3, 32 %) y se agito durante 1 hora hasta que se hizo homogenea. El disolvente se retiro a presion reducida y el solido se seco al vacio durante una noche para dar el producto en forma de un solido de color purpura (1,03 g, 44 %).
5h (250 MHz, D2O): 7,49 (2H, d, Ji = 8 Hz, CH), 7,26 - 7,21 (4H, m, CH), 4,16 (2H, s, CH2), 3,63 (8H, c, J3 = 7 Hz, CH2), 1,12 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3); Vmax (KBr)/cm-1: 2980, 2614, 1612, 1479, 1414, 1344, 1290, 1153, 1106, 1015; m/z (ESI): 325,3 (41 %, [M-HCh]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino xantilio N/trato de 3,6-Bis-dietilamino xantilio Metodo A
imagen78
Se anadio acido sulfurico concentrado (5,4 cm3) en agua (0,6 cm3) y la mezcla se enfrio a 5 °C en hielo. Se anadio en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) con agitacion. Despues, la mezcla se calento a 140 °C durante 90 minutos en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de color naranja oscuro resultante se enfrio en hielo a 5 °C antes de la adicion de hielo-agua (12 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 % en agua) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se anadio gota a gota acido nitrico (1 cm3, 70 %) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtro y el sulfato sodico solido se lavo con agua (3 x 10 cm3). Se anadio acido nitrico (1 cm3, 70 %) al filtrado seguido de la adicion gota a gota de nitrito sodico (807 mg, 11,70 mmol) en agua (10 cm3). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos, despues de lo cual el solido resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche para dar el producto en forma de un solido de color purpura/verde (643 mg, 29 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 8,55 (1 H, s, CH), 7,79 (2H, d, Ji = 9 Hz, CH), 7,17 (2H, dd, Ji = 9 Hz, J2 = 2 Hz, CH), 6,93 (2H, d, J2 = 2 Hz, CH), 3,69 (8H, c, J3 = 7 Hz, CH2), 1,32 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3); 5c (100 MHz, DMSO-d6): 158,2, 156,2, 146,3, 134,2, 114,9, 96,4, 45,0, 13,1; Vmax (KBr)/cm-1: 2978, 1596, 1522, 1493, 1387, 1347, 1264, 1168, 1074, 1007; m/z (ESI): 323,2 (100 %, [M-NO3D
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino xantilioHNO3
Metodo B
imagen79
Se anadio acido sulfurico concentrado (5,4 cm3) en agua (0,6 cm3) y la mezcla se enfrio a 5 °C en hielo. Se anadio en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) con agitacion. Despues, la mezcla se calento a 140 °C durante 90 minutos en una atmosfera de nitrogeno. La solucion de color naranja oscuro resultante se enfrio en hielo a 5 °C antes de la adicion de hielo-agua (12 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 % en agua) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se anadio gota a gota acido nitrico (6 cm3, 70 %) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que el precipitado se disolvio por completo. La reaccion se calento a 100 °C durante 24 horas y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio acido nitrico (0,5 cm3, 70 %) y el solido resultante se recogio por filtracion.
El producto en bruto se disolvio en agua fresca (20 cm3) y se anadio acido nitrico (algunas gotas, 70 %) hasta que el producto comenzo a precipitar. Despues, la mezcla se calento a 60 °C durante 30 minutos antes de enfriarse a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues, la mezcla se filtro y el precipitado se seco al vacio durante una noche para dar el producto en forma de un solido de color verde/purpura (467 mg, 21 %).
Como alternativa, el producto en bruto se disolvio en agua fresca (20 cm3) y se anadio acido nitrico (algunas gotas, 70 %) hasta que el producto precipito. Despues, la mezcla se filtro y el precipitado se seco al vacio durante una noche. El material se disolvio en el volumen minimo de IPA caliente, se enfrio a 5 °C durante una noche, y el solido se recogio por filtracion y se seco al vacio para dar el producto en forma de un solido de color verde/purpura (401 mg, 18 %).
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino xantilioHNO3 Metodo C
5
imagen80
Se disolvio tetracloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio hierro (11,00 g, 21,11 mmol) en agua (40 cm3). Se anadio acido nitrico (2 cm3, 70 %) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solido resultante se recogio por filtracion y se seco al vado durante una noche para dar el producto en forma de un solido de color 10 purpura (7,11 g, 54 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 8,73 (1 H, s, CH), 7,86 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 7,21 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 6,90 (2H, s, CH), 3,72 - 3,55 (8H, m, CH2), 1,21 (12H, t, J = 7 Hz, CH3).
El Metodo C que se ha descrito anteriormente implica la preparacion de un intermedio que tiene un contraion de 15 tetracloruro de hierro. Puede usarse acido nitrico para reemplazar este contraion. Los niveles excesivos de hierro son inaceptables generalmente en los productos farmaceuticos. La Tabla 1 a continuacion muestra los niveles de metales en un producto obtenido por el Metodo C (Pironina B NO3-.HNO3) en comparacion con el intermedio de sal tetracloruro de hierro (Pironina FeCk).
20 Tabla 1: Niveles de metales en el producto del Metodo C
Muestra
Pironina FeCk Pironina B NO3--HNO3
Metales (pg/g)
B
31,5 1,7
Mg
3,6 2,3*
Al
12 1,8*
V
3,7 0,2
Cr
2,7 0,3
Mn
23,3 1,2
Fe
78982 126,8
Co
0,3 <0,04
Ni
1,8 0,5
Cu
12,9 <1,01
Zn
62,6 11,5
Ga
5,0 <0,01
Sb
0,1 <0,04
Sn
10,4 0,8
Ba
1,7 1,9
Pb
0,4 <0,1
Hg
54 24
Nb
Presente Ausente
Ta
Presente Ausente
Ge
Presente Ausente
* indica una falta de homogeneidad entre muestras.
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen81
5,5'-Bis-d/etilamino-2,2'-propil/dino-di-fenol
Se disolvio 3-dietilaminofenol (10,00 g, 60,61 mmol) en metanol (15 cm3). La solucion se enfrio a 5 °C antes de anadir acido clorddrico (3 cm3, 32 %). Despues, se anadio gota a gota propionaldeddo (1,76 g, 30,30 mmol) y la solucion resultante se calento a 40 °C durante una noche. Se anadio una segunda porcion de propionaldehido (1,76 g, 30,30 mmol) y la mezcla se calento durante 24 horas mas. La mezcla se vertio en agua (30 cm3) antes de ajustar el pH a pH 8 con una solucion saturada de amonio bicarbonato. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 cm3). Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico), se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna (3:7 de acetato de etilo/hexano) dio el material diana en forma de un solido de color rosa (2,11 g, 19 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,05 (2H, d, Ji = 8,5 Hz, CH), 6,23 (2H, dd, Ji = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, CH), 6,09 (2H, d, J2 = 2,5 Hz, CH), 3,96 (1 H, t, J3 = 7 Hz, CH), 3,23 (8H, c, J4 = 7 Hz, CH2), 2,06-2,00 (2H, m, CH2), 1,08 (12H, t, J4 = 7 Hz, CH3), 0,90 (3H, t, J3 = 7 Hz, CH3); 5c (62,5 MHz, CDCh): 153,8, 147,4, 127,5, 118,5, 105,8, 99,9, 44,3, 36,6, 26,3, 12,8, 12,5; Vmax (KBr)/cm-1: 2967, 2899, 1620, 1517, 1354, 1210, 1091, 1076; m/z (ESI+): 371,3 (100 %, [M+H]+).
Cloruro de 9-Etil-3,6-Bis-d/etilamino xantilio
Adaptado del documento US 3.932.415
Se anadio en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-propilidino-di-fenol (500 mg, 1,35 mmol) a acido sulfurico concentrado (2 cm3). La solucion se calento a 90 °C durante 3 horas. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente y despues se vertio en hielo-agua (20 cm3). El pH de la solucion se ajusto a pH 6 mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 % en agua). Se anadio acido clorhidrico (1 cm3, 32 %) y la solucion se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota nitrito sodico (186 mg, 2,70 mmol) disuelto en agua (10 cm3). Una vez se completo la adicion, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio. El solido se extrajo con metanol/diclorometano (1:20, 3 x 10 cm3). El disolvente se retiro al vacio para dar un solido de color verde. Despues, este se disolvio en agua (10 cm3), se filtro y el residuo solido se lavo con agua (2 x 5 cm3). La solucion acuosa se saturo con cloruro sodico antes de extraerla con cloroformo (7 x 30 cm3). Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico), se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida para dar el producto en forma de un solido de color verde (59 mg, 11 %).
5h (250 MHz, CD3OD): 8,11 (2H, d, Ji = 8 Hz, CH), 7,17 (2H, dd, Ji = 8 Hz, J2 = 3 Hz, CH), 6,89 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH), 3,65 (8H, J3 = 7 Hz, CH2), 3,45 - 3,38 (2H, m, CH2), 1,40 - 1,20 (15H, m, CH3); Vmax (KBr)/cm-1: 2972, 1592, 1469, 1398, 1343, 1248, 1185, 1132, 1073; m/z (ESI): 351,2 (100 %, [M-Cl]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen82
4,4'-Bis(dietilamino)difenilmetano
Se anadio gota a gota acido acetico (8,05 g, 0,134 mol) a N,N-dietilanilina (10,0 g, 67,1 mmol). Se anadio formalina (3,00 cm3, 37 % en agua) con agitacion y la mezcla se calento a reflujo durante 90 minutos. La reaccion se dejo enfriar, antes de la dilucion con hielo-agua (50 cm3). La reaccion se basifico con bicarbonato sodico saturado (pH 9). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 50 cm3), los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, y el disolvente se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna (1:9 de acetato de etilo/hexano, Fr 0,3) dio el material diana en forma de un aceite incoloro (10,01 g, 96 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,02 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH), 6,61 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH), 3,77 (2H, s, CH2), 3,30 (8H, c, J = 7 Hz, CH2), 1,21 (12H, t, J = 7 Hz, CH3); 5c (63 MHz, CDCb): 146,1, 129,9, 129,6, 129,2, 112,2, 44,5, 39,8, 12,7; Vmax (puro)cm-1: 2969, 2928, 1614, 1564, 1517, 1465, 1354, 1264, 1195, 1151, 1075, 1012; m/z (ESI): 311,3 (100 %, [M+H]+).
Yoduro de 3,6-Bis(dietilamino)tioxantilio
Adaptado de R. H. Nealey, J. S. Driscoll, J. Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Se anadio azufre (1,65 g, 51,6 mmol) en pequenas porciones con agitacion vigorosa a acido sulfurico fumante (8,00 g) durante un periodo de 15 minutos. La reaccion se enfrio a 5 °C y se anadio 4,4'-bis(dietilamino)difenilmetano (2,00 g, 6,45 mmol) a tal velocidad como para mantener la temperatura por debajo de 20 °C. Despues, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos y despues se vertio en 40 cm3 de hielo. La mezcla de color rojo resultante se hirvio durante 1 hora y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente antes de la filtracion. Al filtrado se le anadio yoduro potasico hasta que se observo un precipitado. La mezcla se enfrio en hielo antes de recoger el solido de color verde por filtracion y se seco a presion reducida (253 mg, 8 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 8,62 (1 H, s, CH), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 7,36 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 7,23 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz, CH), 3,68, (8H, c, J = 7 Hz, CH2), 1,23 (12H, t, J = 7 Hz, CH3); Vmax (KBr)/cm-1: 3456, 3393, 1593, 1560, 1509, 1392, 1343, 1191, 1152, 1071; m/z (ESI): 339,4 (100 %, [M-I]+).
Smtesis 12
Tricloruro de 3,6-Bis(dimetilamino)tioxantilio cinc
imagen83
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se anadio gota a gota acido acetico (9,91 g, 0,165 mol) a N,N-dimetilanilina (10,00 g, 82,6 mmol). Se anadio paraformaldehido (1,23 g, 41,3 mmol) con agitacion y la mezcla se calento a reflujo durante 90 minutos. La reaccion se dejo enfriar, antes de la dilucion con hielo-agua (50 cm3). La reaccion se basifico con hidroxido sodico al 10 % (pH 9) y el solido resultante se recogio por filtracion. El solido se lavo con agua (2 x 5 cm3) y se seco. La recristalizacion en etanol dio el material diana en forma de un solido incoloro (6,54 g, 63 %).
5h (250 MHz, CDCh): 7,05 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH), 6,68 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH), 3,80 (2H, s, CH2), 2,62 (12H, s, CH3); 5c (62,5 MHz, CDCl3): 149,1, 130,4, 129,5, 113,1, 41,0, 39,9; Vmax (KBr)/cm-1: 2886, 2797, 1615, 1499, 1361, 1230, 1070, 828, 796; m/z (ESI): 253,2 (100 %, [M-H]+).
Tricloruro de 3,6-Bis(dimetilamino)tioxantilio cinc
De R. H. Nealey, J. S. Driscoll, J. Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Se anadio azufre (10,0 g, 0,33 mol) en pequenas porciones con agitacion vigorosa a acido sulfurico fumante (50 g) durante un periodo de 15 minutos. La reaccion se enfrio a 5 °C y se anadio 4,4'-bis(dimetilamino)difenilmetano (10,00 g, 39,4 mmol) a tal velocidad como para mantener la temperatura por debajo de 20 °C. Despues, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos y despues se vertio en 250 cm3 de hielo. La mezcla de color rojo resultante se hirvio durante 1 hora y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente antes de la filtracion. Al filtrado se le anadio una solucion acuosa al 40 % de cloruro de cinc hasta que se observo un color verde. La mezcla se enfrio en un bano de hielo y el solido se recogio por filtracion. El solido se seco durante una noche a presion reducida para dar el material diana en forma de un solido de color verde (1,81 g, 10 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 8,68 (1 H, s, CH), 8,01 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 7,37 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 7,25 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz, CH), 3,28(12H, s, CH3); 5c (62,5 MHz, DMSO-d6): 154,5, 149,3, 143,6, 138,1, 119,0, 116,2, 106,4, 41,0; Vmax (KBr)/cm-1: 3755, 3381, 1614, 1599, 1527, 1395, 1179, 1073; m/z (ESI): 283,2 (100 %, [M-ZnCb]+).
Smtesis 13
Tricloruro de 3,6-Bis(dimetilamino)-1,9-dimetiltioxantilio cinc
imagen84
4,4'-Bis(dimetilamino)-2,2-dimetildifenilmetano
Se anadio gota a gota acido clorhidrico (1,5 cm3, 10 M) a una solucion de 3-N,N-trimetilanilina (5,00 g, 37,0 mmol) en metanol (10 cm3) enfriado a 5 °C. Se anadio formalina (1,50 cm3, 40 % en agua) y la reaccion se dejo en reposo a 6 °C durante 48 horas. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron con metanol frio (5 cm3) y se secaron a presion reducida (4,13 g, 79 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 6,77 (2H, d, J = 8,5 Hz, CH), 6,64 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 6,54 (2H, dd, J = 8,5, 3 Hz, CH), 3,75 (2H, s, CH2), 2,91 (12 H, s, CH3), 2,24 (6H, s CH3); 5c (62,5 MHz, CDCb): 149,2, 137,1, 129,9, 127,7, 114,9, 110,7, 41,0, 34,9, 20,2; Vmax (KBr)/cm-1: 3341, 3328, 1613, 1507, 1344, 1330, 1226, 1059, 1010, 841,799; m/z (ESI): 283,2 (100 %, [M+H]+).
Tricloruro de 3,6-Bis(dimetilamino)-1,9-dimetiltioxantilio cinc Adaptado de R. H. Nealey, J. S. Driscoll, J. Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Se anadio azufre (907 mg, 28,4 mmol) en pequenas porciones con agitacion vigorosa a acido sulfurico fumante (5,0 cm3) durante un periodo de 15 minutos. La reaccion se enfrio a 5 °C y se anadio 4,4'-bis(dimetilamino)-2,2- dimetildifenilmetano (1,00 g, 3,55 mmol) a tal velocidad como para mantener la temperatura por debajo de 20 °C. Despues, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos y despues se vertio en 30 cm3 de hielo. La
5
10
15
20
25
30
35
40
45
mezcla de color rojo resultante se hirvio durante 1 hora y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente antes de la filtracion. Al filtrado se le anadio una solucion acuosa al 40 % de cloruro de cinc hasta que se observo un color verde. La mezcla se enfrio en un bano de hielo y el solido se recogio por filtracion. Esta precipitacion se repitio y el solido resultante se seco durante una noche a presion reducida para dar el material diana en forma de un solido de color verde (98 mg, 6 %).
5h (250 MHz, DMSO-cfe): 8,58 (1H, s, CH), 7,19 (2H, s, CH), 7,17 (2H, s, CH), 3,24 (12H, s, CH3), 2,84 (6H, s, CH3); 5c (62,5 MHz, DMSO-cfe): 154,1, 145,7, 144,2, 141,6, 118,1, 116,7, 104,6, 40,9, 20,2; m/z (ESI): 311,2 (100 %, [M- ZnCl3]+).
Smtesis 14
Cloruro de 3,7-Bis(dimetilamino)fenazinio
imagen85
N, N-dimetil-1,3-fenilenodiamina
Se disolvio N,N-dimetil-3-nitroanilina (3,00 g, 18,1 mmol) en etanol (40 cm3). Se anadio cloruro de estano (16,3 g, 72,0 mmol) y la reaccion se calento a reflujo durante 16 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar antes de retirar la masa a granel del disolvente a presion reducida. El residuo restante se vertio en agua (100 cm3), y se basifico con hidroxido sodico (3 M). La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 30 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, y el disolvente se retiro a presion reducida para dar el producto en forma de un aceite de color pardo (2,01 g, 82 %).
5h (250 MHz, CDCb): 7,02 (1 H, t, J = 8 Hz, CH), 6,23 (1 H, dd, J = 6 Hz, J = 3 Hz, CH), 6,12 (1 H, t, J = 3 Hz, CH), 6,09 (1 H, s, CH), 2,94 (6H, s, CH3); 5c (62,5 MHz, CDCh): 151,8, 147,4, 129,9, 104,3, 103,8, 99,6, 40,7; Vmax (puro)/cm-1: 2879, 2800, 1611, 1504, 1443, 1354, 1260, 1174, 994.
N-[3-(dimetilamino)fenil]metanosulfonamida
Se anadio lentamente cloruro de metanosulfonilo (838 mg, 7,35 mmol) a una solucion enfriada (5 °C) de N,N-dimetil- 1,3-fenilenodiamina (1,00 g, 7,35 mmol) e hidroxido sodico (5 M, 1,5 cm3) en agua (10 cm3). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 15 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, y el disolvente se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna (1:20 de metanol/diclorometano) dio el material diana en forma de un aceite de color pardo (1,24 g, 79 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,20 (1 H, t, J = 8 Hz, CH), 6,55 - 6,47 (3H, m, CH), 3,00 (3H, s, CH3), 2,95(6H, s, CH3); 5c (62,5 MHz, CDCh): 151,6, 137,8, 130,1, 109,5, 108,5, 104,6, 40,8, 38,7; Vmax (puro)/cm-1: 2929, 2806, 1607, 1511, 1394, 1321, 1231, 1148, 1004, 940;
Cloruro de 3,7-Bis(dimetilamino)fenazinio
Adaptado de D. F. Gloster, L. Cincotta, J. W. Foley, J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 25.
Se anadio lentamente clorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenilenodiamina (402 mg, 2,34 mmol) en agua (40 cm3) a N-[3- (dimetilamino)fenil]metanosulfonamida (500 mg, 2,34 mmol) en metanol (20 cm3). Se anadio una solucion saturada de dicromato potasico (1 cm3) y la mezcla se calento a reflujo durante 15 min. La mezcla se enfrio y se diluyo con agua (80 cm3), se acidifico con acido clorhidrico (1 M) y despues se extrajo con cloroformo (3 x 30 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, y el disolvente se retiro a presion reducida. El
5
10
15
20
25
30
35
40
analisis por cromatografia en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el material diana en forma de un solido de color verde (153 mg, 22 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,90 (2H, d, J = 10 Hz, CH), 7,35 (2H, dd J = 10 Hz, J = 3 Hz, CH), 7,02 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 3,18 (12H, s, CH3); Vmax (KBr)/cm-1: 2854, 1596, 1506, 1475, 1428, 1338, 1167, 1142, 807.
Smtesis 15
Cloruro de 3,7-Bis(dimetilamino)oxazinio
imagen86
Cloruro de 3,7-Bis(dimetilam/no)oxazinio
Adaptado de A. Kan/tz, H, Hartmann, Eur, J, Org, Chem. 1999, 923.
Se calentaron juntos 3-dimetilaminofenol (910 mg, 6,67 mmol), N,N-dimetil-4-nitrosoanilina (1,00 g, 6,67 mmol) y acido perclorico (1 cm3) en etanol (20 cm3) durante 5 min. La reaccion se dejo en reposo a temperatura ambiente durante una noche. El solido resultante se recogio por filtracion y se lavo con EtOAc (2 x 5 cm3). El analisis por cromatografia en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el producto en forma de un solido de color verde/azul (13 mg, 1 %).
5h (250 MHz, CD3OD): 7,80 (2H, d, J = 10 Hz, CH), 7,41 (2H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz, CH), 6,96 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 3,31 (12H, s, CH3); Vmax (KBr)/cm-1: 1607, 1526, 1490, 1397, 1346, 1179, 1094, 772.
Smtesis 16
Nitrato de 3,6-Bis-(dimetilamino)xantilio
imagen87
5,5'-Bis-(dimetilamino)-2,2'-metandiil-di-fenol
Se anadio 3-(dimetilamino)fenol (3,00 g, 21,87 mmol) a MeOH (30 cm3). La mezcla se enfrio a 6 °C en hielo antes de anadir HCl (1,24 cm3, 10,93 mmol, 32 %). A la mezcla de reaccion se le anadio formalina (842 ^l, 10,93 mmol, 39 %). La reaccion se agito a ~6 °C durante 22 h, despues de lo cual el analisis por TLC [2:3 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,3)] mostro que la reaccion estaba completa. La mezcla de reaccion se vertio en H2O (40 cm3) y la mezcla resultante se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa de NaHCO3 (sat.). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiro a presion reducida para producir un solido de color purpura. El analisis por cromatografia en columna (2:3 de EtOAc/Hexano) dio el producto en forma de un solido de color purpura (1,74 g, 56 %).
5h (250 MHz, CDCh): 7,05 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,27 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,13 (2H, s, 2ArH), 3,73 (2H, s, CH2), 2,75 (12H, s, 4CH3); 5c (62,5 MHz, CDCb): 153,5, 150,9, 130,8, 116,5, 106,5, 101,2, 41,0, 29,8; Vmax (KBr)/cm-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1: 3366, 2975, 2929, 1626, 1561, 1519, 1438, 1362, 1241, 1142, 1112, 980; m/z (ESI): 287,17 (100 %, [M+H]+). Nitrato de 3, 6-Bis-(dimetilamino)xantilio
Se anadio H2SO4 (1,6 cm3, 98 %) a H2O (160 ^I) y se enfrio a 6 °C en hielo. Se anadio 5,5'-Bis-(dimetilamino)-2,2'- metandiil-di-fenol (440 mg, 1,40 mmol) y la mezcla se calento a 90 °C en una atmosfera de N2 durante 17 h. La solucion resultante se enfrio a 6 °C en hielo y se anadio H2O (4 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion de NaOH (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de reaccion de menos de 15 °C. Se anadio HCl (800 ^l, 32 %) y la reaccion se agito a 20 °C durante 30 min en una atmosfera de N2. Se anadio FeCl3.6H2O (755 mg, 2,80 mmol) en H2O (4 cm3) y la mezcla se calento a 90 °C durante 2 h al aire. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante una noche, despues de lo cual precipito un aceite de color verde. La solucion de color rosado en bruto se decanto y el aceite restante se recogio en MeOH (20 cm3). La mezcla se filtro y el disolvente se retiro al vacio. El aceite se disolvio en H2O (8 cm3) y se anadio lentamente HNO3 (algunas gotas, 70 %) hasta que precipito un solido de color purpura/verde. Este se recogio por filtracion y se seco al vado durante una noche para dar el producto en forma de un solido de color verde (190 mg, 41 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 8,72, (1 H, s ArH), 7,83 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,17 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 6,83 (2H, s, 2ArH), 3,27 (12H, s, 4CH3); 5c (62,5 MHz, CDCb): 157,8, 157,7, 145,9, 132,8, 114,1, 114,0, 95,9, 39,6; Vmax (KBr)/cm-1: 2921, 1653, 1604, 1528, 1497, 1384, 1168, 918; m/z (ESI): 267,15 (100 %, [M-NO3]+).
Smtesis 17
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino-9-(4-dietilanilino)xantilio
imagen88
5,5'-Bis-dimetilamino-2,2'-(4-dietilaminobencilidino)-di-fenol
Se anadio 3-dimetilamino-fenol (5,00 g, 30,30 mmol) a MeOH (20 cm3). Despues, a la mezcla se le anadio HCl (1,73 cm3, 15,15 mmol, 32 %). A la mezcla de reaccion se le anadio 4-dietilamino-benzaldehido (2,68 g, 15,15 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 h, despues de lo cual el analisis por TLC [2:3 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,25)] mostro que la reaccion estaba completa. La mezcla de reaccion se vertio en H2O (40 cm3) y la mezcla resultante se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa de NaHCO3 (sat.). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 40 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiro a presion reducida para producir un aceite de color rojo. El analisis por cromatografia en columna (2:3 de EtOAc/Hexano) dio el producto en forma de un solido de color rojo (4,15 g, 57 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,03 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,71 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,57 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,23 - 6,18 (2H, m, 2ArH), 6,21 (2H, s, 2ArH), 5,33 (1 H, s, CH), 4,98 (2H, s a, OH), 3,33 - 3,24 (12H, m, 6CH2), 1,12 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3); 5c (100 MHz, CDCb): 155,1, 148,3, 146,7, 130,5, 130,2, 130,1, 128,1, 116,1, 112,1, 104,7, 100,0, 44,3, 44,0, 12,7, 12,6; Vmax (KBr)/cm-1: 2969, 2929, 2869, 1618, 1516, 1465, 1399, 1374, 1355, 1266, 1228, 1199, 1094; m/z (ESI): 490,34 (100 %, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino-9-(4-dietilanilino)xantilio
Se anadio H2SO4 (5,4 cm3, 98 %) a H2O (600 ^l) y se enfrio a 5 °C en hielo. Se anadio 5,5'-Bis-dimetilamino-2,2'-(4- dietilaminobencilidino)-di-fenol (2,00 g, 4,19 mmol) y la mezcla se calento a 150 °C en una atmosfera de N2 durante 3 h. La solucion resultante se enfrio a 5 °C en hielo y se anadio H2O (20 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
adicion de NaOH (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de reaccion de menos de 20 °C. Se anadio HCl (4 cm3, 32 %) y la reaccion se agito a 5 °C durante 2 h en una atmosfera de N2. Se anadio FeCl3.6H2O (2,26 g, 8,39 mmol) en H2O (20 cm3) y la mezcla se calento a 90 °C durante 2 h al aire. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio NaCl hasta que aparecio un precipitado. El solido se recogio por filtracion y se seco al vado. El solido se extrajo con MeOH (40 cm3). El disolvente se retiro al vacio para producir un solido de color verde. Este material se disolvio en H2O (12 cm3) y se anadio lentamente HNO3 (1 cm3, 70 %) hasta que precipito un solido de color purpura/verde. Despues de 10 min, el solido se recogio por filtracion y se seco al vacio para dar el producto en forma de un solido de color verde (1,11 g, 50 %).
5h (250 MHz, CD3OD): 7,50 - 7,40 (4H, m, 4ArH), 7,20 - 7,03 (4H, m, 4ArH), 6,93 (2H, s, 2ArH), 3,72 - 3,45 (12H, m, 6CH2), 1,30 - 1,15 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3); 5c (100 MHz, CDCb): 159,6, 157,3, 156,5, 141,3, 133,4, 123,5, 115,9, 97,7, 54,5, 47,1, 13,0, 11,2; Vmax (KBr)/cm-1: 1646, 1594, 1473, 1419, 1384, 1349, 1186, 1073; m/z (ESI): 470,32 (100 %, [M-NO3]+).
S/ntes/'s 18
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino-9-(4-nitrofenil)xantilio
imagen89
5,5'-Bis-dimetilamino-2,2'-(4-nitrobencilidino)-di-fenol
Se anadio 3-dimetilamino-fenol (3,00 g, 18,18 mmol) a MeOH (30 cm3). Despues, a la mezcla se le anadio HCl (1,04 cm3, 9,09 mmol, 32 %). A la mezcla de reaccion se le anadio 4-nitro-benzaldehido (1,37 g, 9,09 mmol). La reaccion se calento a 40 °C durante 18 h y a 50 °C durante 24 h, despues de lo cual el analisis por TLC [1:1 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,3)] mostro que la reaccion estaba casi completa. La mezcla de reaccion se vertio en H2O (40 cm3) y el pH de la mezcla resultante se basifico mediante la adicion de una solucion acuosa de NaHCO3 (sat.). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiro a presion reducida para producir un aceite de color rojo. El analisis por cromatografia en columna (1:1 de EtOAc/Hexano) dio el producto en forma de un solido de color naranja rojo (2,84 g, 69 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 8,11 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 7,34 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,65 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,20 - 6,15 (4H, m, 4ArH), 5,71 (1 H, s, CH), 3,27 (8H, c, J = 7 Hz, 4CH2), 1,11 (12H, t, J = 7 Hz, 4CH3); 5c (100 MHz, CDCh): 154,5, 151,8, 148,4, 146,2, 130,6, 130,0, 123,4, 115,1, 104,9, 99,8, 44,4, 43,9, 12,6; Vmax (KBr)/cm-1: 2971, 1618, 1559, 1540, 1522, 1457, 1343, 1375, 1228, 1094; m/z (ESI): 464,25 (100 %, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino-9-(4-nitrofenil)xant/l/o
Se anadio H2SO4 (1,2 cm3, 98 %) a H2O (120 ^l) y se enfrio a 5 °C en hielo. Se anadio 5,5'-Bis-dimetilamino-2,2'-(4- nitrobencilidino)-di-fenol (400 mg, 0,863 mmol) y la mezcla se calento a 70 °C en una atmosfera de N2 durante 20 h y despues a 90 °C durante 29 h. La solucion resultante se enfrio a 6 °C en hielo y se anadio H2O (4 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion de NaOH (20 %) mientras se mantuvo una temperatura de reaccion de menos de 16 °C. Se anadio HCl (1,2 cm3, 32 %) y la reaccion se agito a 19 °C durante 30 min en una atmosfera de N2. Se anadio FeCl3.6H2O (467 mg, 1,73 mmol) en H2O (4 cm3) y la mezcla se calento a 88 °C durante 3 h en aire. La reaccion se dejo enfriar a 20 °C durante una noche. El precipitado de color verde resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche. Este material se disolvio en H2O (4 cm3) y se anadio lentamente HNO3 (algunas gotas, 70 %) hasta que precipito un solido de color purpura/verde. Despues de 10 min, el solido se recogio por filtracion y se seco al vacio. El analisis por cromatografia en columna (1:9 de MeOH/DCM) dio el producto en forma
5
10
15
20
25
30
35
40
45
de un solido de color verde (243 mg, 56 %).
5h (250 MHz, CD3OD): 8,53 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,76 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,30 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,10 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,02 (2H, s, 2ArH), 3,83 - 3,57 (8H, m, 4CH2), 1,44 - 1,18 (12H, m, 4CH3); 5c (100 MHz, CD3OD): 158,0, 155,9, 154,5, 148,9, 138,7, 131,1, 130,8, 123,6, 114,4, 112,8, 96,2, 45,5, 11,4; Vmax (KBr)/cm-1: 2977, 1647, 1593, 1467, 1384, 1347, 1184, 1074; m/z (ESI): 444,23 (100 %, [M-NO3]+).
Smtesis 19
Nitrato de 1,1,7,7,11,11,17,17-Octametil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'- hi]xantilio
imagen90
3-Metoxi-N,N-Bis(3-metilbut-2-eno)anilina
Uddin, M. J., Marnett L., J., Organic Letters, 10, 2008, 4799.
A una solucion de anisidina (5,00 g, 40 65 mmol) en CH3CN (20 cm3) se le anadieron K2CO3 (11,22 g, 80,13 mmol) y 1-cloro-3-metilbut-2-eno (8,49 g, 80,13 mmol). Se anadieron tamices moleculares (4 A, 10 g) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla resultante se filtro y el solido se lavo con CH3CN (2 x 15 cm3). El disolvente se retiro del filtrado a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna [1:1 de 40:60 de petroleo/DCM (Fr: 0,4)] dio el producto en forma de un aceite incoloro (8,54 g, 81 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,14 - 7,07 (1 H, m, ArH), 6,32 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,30 - 6,25 (2H, m, 2ArH), 5,23 - 5,19 (2H, m, 2CH), 3,84 (4H, d, J = 6 Hz, 2CH2), 3,77 (3H, s, OCH3), 1,72 (6H, s, 2CH3), 1,70 (6H, s, 2CH3); 5c (62,5 MHz, CDCl3): 160,8, 150,5, 134,1, 129,8, 121,8, 105,9, 101,0, 99,1, 55,1, 48,4, 25,8, 18,0; Vmax (puro)/cm-1: 2967, 2927, 1671, 1610, 1498, 1452, 1376, 1327, 1263, 1214, 1164, 1060, 1043, 986, 941; m/z (ESI): 260,20 (100 %, [M+H]+).
Clorhidrato de 3-metoxi-N,N-Bis(3-metilbut-2-eno)anilina
Basado en Uddin, M. J., Marnett L., J., Organic Letters, 10, 2008, 4799.
Se disolvio 3-metoxi-N,N-Bis(3-metilbut-2-eno)anilina (7,50 g, 28,96 mmol) en EtOH (20 cm3). Se anadio HCl (9,65 cm3, 32 %) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiro al vacio durante una noche para producir el producto en forma de un solido pegajoso incoloro (8,33 g, 97 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 7,55 - 7,35 (3H, m, 3ArH), 7,04 - 6,95 (1H, m, ArH), 5,30 - 5,02 (2H, m, 2CH), 4,30 - 4,01 (4H, m, 2CH2), 3,78 (3H, s, OCH3), 1,56 (6H, s, 2CH3), 1,52 (6H, s, 2CH3);
1,1,7,7-tetrametil-8-hidroxijulolidina
Se anadio clorhidrato de 3-Metoxi-N,N-Bis(3-metilbut-2-eno)anilina (7,00 g, 17,68 mmol) a acido metanosulfonico (70 cm3). La solucion resultante se calento a 95 °C durante 24 h. Despues se enfrio a temperatura ambiente y se anadio hielo-agua (140 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion de NH4OH (sat.) y despues se extrajo con CHCl3 (3 x 60 cm3). Los extractos se secaron (Na2SO4 y el disolvente se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna [3:2 de 40:60 de petroleo/DCM (Fr: 0,25)] dio el producto en forma de un solido de color rosa (3,04 g, 52 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 6,89 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,00 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH), 4,50 (1 H, s, OH), 3,09 - 2,99 (4H, m,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2CH2), 1,80 - 1,72 (4H, m, 2CH2), 1,42 (6H, s, 2CH3), 1,24 (6H, s, 2CH3); 5c (62,5 MHz, CDCI3): 153,2, 143,6, 125,0, 124,3, 116,8, 105,3, 47,8, 47,4, 40,6, 37,4, 32,4, 32,3, 29,2; Vmax (KBr)/cm-1: 2953, 2928, 2859, 2826, 1586, 1424, 1385, 1272, 1165, 1133, 1102, 952, 800; m/z (ESI): 246,19 (100 %, [M+H]+).
Diclorhidrato de 7,7-metileno-bis(1,1,7,7-tetrametil-8-hidroxijulolidina)
Se anadio 1,1,7,7-tetrametil-8-hidroxijulolidina (800 mg, 3,27 mmol) a MeOH (10 cm3). A la mezcla se le anadio HCl (186 ^l, 1,63 mmol, 32 %). A la mezcla de reaccion se le anadio formalina (122 ^l, 1,63 mmol, 39 %). La reaccion se calento a 60 °C durante 16 h, despues de lo cual el analisis por TLC [3:7 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,6)] mostro que la reaccion estaba completa. El volumen de reaccion se redujo a la mitad a presion reducida y el resto se enfrio a ~6 °C durante una noche. El precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco al vado para dar el producto en forma de un solido de color verde (494 mg, 60 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 8,95 (2H, s a, 2OH), 7,08 (2H, s, 2ArH), 3,90 (2H, s, CH2), 3,39 - 3,25 (4H, m, 2CH2), 2,19 - 1,86 (4H, m, 2CH2), 1,41 (6H, s, 2CH3), 1,17 (6H, s, 2CH3); Vmax (KBr)/cm-1: 3390, 2960, 2928, 2619, 2531, 1472, 1428, 1386, 1361, 1265, 1177; m/z (ESI): 503,36 (100 %, [M-HCh]+).
Nitrato de 1,1,7,7,11,11,17,17-Octametil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H, 5H, 11H, 15H-diquinolizino[1,9-bc;1'9'-
hi]xantilio
Se anadio H2SO4 (600 ^l, 98 %) a H2O (60 ^l) y se enfrio a 5 °C en hielo. Se anadio diclorhidrato de 7,7-Metileno- bis(1,1,7,7-tetrametil-8-hidroxijulolidina) (200 mg, 0,348 mmol) y la mezcla se calento a 50 °C en una atmosfera de N2 durante 4 h y despues a 65 °C durante 2 h. La solucion resultante se enfrio a 6 °C en hielo y se anadio H2O (2 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion de NaOH (20 %) mientras se mantuvo una temperatura de reaccion de menos de 18 °C. Se anadio HCl (400 ^l, 32 %) y la reaccion se agito a 20 °C durante 30 min en una atmosfera de N2. Se anadio FeCl3.6H2O (188 mg, 0,696 mmol) en H2O (1 cm3) y la mezcla se calento a 89 °C durante 3 h al aire. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El solido resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche. Este material se disolvio en H2O (20 cm3) y se anadio lentamente HNO3 (70 %) hasta que precipito un solido de color verde. Despues de 10 min, el solido se recogio por filtracion y se seco al vacio para dar el producto en forma de un solido de color verde (126 mg, 66 %).
5h (250 MHz, CD3OD): 8,29 (1 H, s, ArH), 7,58 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 3,66 (4H, t, J = 6 Hz, 2CH2), 3,57 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2), 1,87 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2), 1,82 (4H, t, J = 6 Hz, 2CH2), 1,71 (13H, s, 4CH2), 1,37 (12H, s, 4CH3); 5c (100 MHz, CD3OD): 154,3, 151,8, 144,3, 132,9, 126,7, 114,3, 114,2, 38,8, 33,8, 31,9, 31,6, 27,8, 27,6; Vmax (KBr)/cm- 1: 2957, 1596, 1507, 1384, 1309, 1202, 1038; m/z (ESI): 483,34 (100 %, [M-NO3]+).
Smtesis 20
Nitrato de 3,6-Bis-morfolino-xantilio
imagen91
N-(3-Hidroxifenil)morfolina
Se anadio Pd(OAc)2 (78 mg, 0,347 mmol) a morfolina (1,81 g, 20,81 mmol) y 3-bromofenol (3,00 g, 17,34 mmol) en una atmosfera de N2. Se anadieron secuencialmente 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (238 mg, 0,694 mmol), LiHMDS (39,88 cm3, 1 M en THF) y tolueno seco (80 cm3). La mezcla se calento a 80 °C durante 18 h, antes de enfriarse a temperatura ambiente. El disolvente se retiro al vacio y el residuo se extrajo con EtOAc caliente/DCM (1:1, 200 cm3). La mezcla se filtro y el disolvente se retiro. El analisis por cromatografia en columna [1:1 de EtOAc/DCM (Fr: 0,25)] dio el producto en forma de un solido de color blanquecino (2,38 g, 77 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,14 - 7,08 (1 H, m, ArH), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,36 - 6,32 (2H, m, 2ArH), 5,82 (1 H, s a,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
OH), 3,85 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2), 3,11 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2); 5c (62,5 MHz, CDCI3): 156,9, 152,6, 130,2, 108,2,
107,6, 103,2, 66,8, 49,4; Vmax (KBr)/cm-1: 3242, 2974, 2816, 1610, 1582, 1491, 1448, 1267, 1191, 1104, 1064, 975, 773; m/z (ESI): 180,10 (100 %, [M+H]+).
5,5'-Bis-morfolino-2,2'-metandiil-di-fenol
Se anadio N-(3-Hidroxifenil)morfolina (2,00 g, 11,17 mmol) a MeOH (25 cm3). La mezcla se enfrio a 5 °C en hielo antes de anadir HCl (637 ^l, 5,89 mmol, 32 %). A la mezcla de reaccion se le anadio formalina (419 ^l, 5,89 mmol, 39 %). La reaccion se agito a 5 °C durante 18 h, y despues a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se vertio en H2O (40 cm3) y la mezcla resultante se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa de NaHCO3 (sat.). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna [4:1 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,3)] dio el producto en forma de un solido de color purpura (684 mg, 33 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 9,08 (2H, s, OH), 6,76 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,35 (2H, s, 2ArH), 6,29 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 3,72 - 3,68 (8H, m, 4CH2), 3,59 (2H, s, CH2), 2,98 - 2,94 (8H, m, 4CH2); 5c (62,5 MHz, DMSO-d6): 155,3, 150,5, 130,4, 118,7, 106,5, 102,2, 66,2, 49,0, 28,0; Vmax (KBr)/cm-1: 3246, 2965, 2825, 1618, 1584, 1527, 1451, 1261, 1191, 1112, 981,882; m/z (ESI): 371,19 (100 %, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-Bis-(morfolino)xantilio
Se anadio H2SO4 (900 ^l, 98 %) a H2O (100 ^l) y se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio 5,5'-bis-morfolino-2,2'- metandiil-di-fenol (300 mg, 0,811 mmol) y la mezcla se calento a 140 °C en una atmosfera de N2 durante 3 h. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente y se anadio H2O (2 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion de NaOH (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de reaccion de menos de 15 °C. Se anadio HCl (600 ^l, 32 %) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min en una atmosfera de N2. Se anadio FeCl3.6H2O (438 mg, 1,62 mmol) en H2O (2 cm3) y la mezcla se calento a 90 °C durante 2 h al aire. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente. El solido resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio. Este material se disolvio en H2O (10 cm3) y se anadio lentamente HNO3 (300 ^l, 70 %) hasta que precipito un solido de color verde. Despues de 10 min, el solido se recogio por filtracion y se seco al vacio para dar el producto en forma de un solido de color verde (198 mg, 67 %).
5h (250 MHz, CD3OD): 8,70 (1 H, s, ArH), 7,87 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,37 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,15 (2H, s, 2ArH), 3,86 - 3,85 (8H, m, 4CH2), 3,79 - 3,67 (8H, m, 4CH2); 5c (100 MHz, CD3OD): 158,4, 157,9, 146,5, 133,3, 115,2, 114,6, 96,9, 66,0, 46,9; Vmax (KBr)/cm-1: 2865, 1598, 1489, 1384, 1244, 1170, 1109, 1034, 903; m/z (ESI): 351,17 (100 %, [M-NO3]+).
Smtesis 21
Nitrato de 3,6-Bis-piperidino-xantilio
imagen92
N-(3-Hidroxifenil)piperidina
Se anadio Pd(OAc)2 (129 mg, 0,578 mmol) a piperidina (2,95 g, 34,68 mmol) y 3-bromofenol (5,00 g, 28,90 mmol) en una atmosfera de N2. Se anadieron secuencialmente 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (397 mg, 1,16 mmol), LiHMDS (66,50 cm3, 1 M en THF) y tolueno seco (110 cm3). La mezcla se calento a 80 °C durante 18 h, antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se anadio H2O (50 cm3) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno (3 x 30 cm3). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4 y el disolvente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna [3:7 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,4)] dio el producto en forma de un solido de color blanquecino (2,56 g, 50 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,11 - 7,04 (1 H, m, ArH), 6,52 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,35 (1 H, s, ArH), 6,29 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH), 5,84 (1 H, s a, OH), 3,08 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2), 1,75 - 1,62 (4H, m, 2CH2), 1,60 - 1,50 (2H, m, CH2); 5c (62,5 MHz, CDCh): 156,7, 153,4, 130,0, 109,3, 107,4, 104,6, 51,0, 25,5, 24,2; Vmax (KBr)/cm-1: 3064, 2959, 2937, 2921,2856, 1597, 1503, 1454, 1276, 1201, 1133, 1104, 971,877; m/z (ESI): 178,12 (100 %, [M+H]+).
5,5'-Bis-piperidino-2,2'-metandiil-di-fenol
Se anadio N-(3-Hidroxifenil)piperidina (1,50 g, 8,52 mmol) a MeOH (20 cm3). La mezcla se enfrio a 5 °C en hielo antes de anadir HCl (486 ^l, 4,26 mmol, 32 %). A la mezcla de reaccion se le anadio formalina (327 ^l, 4,26 mmol, 39 %). La reaccion se agito a 5 °C durante 18 h, y despues a 30 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se vertio en H2O (30 cm3) y la mezcla resultante se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa de NaHCO3 (sat.). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna (3:7 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,4)] dio el producto en forma de un solido de color purpura/rosa (886 mg, 57 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,06 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,44 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,23 (2H, s, ArH), 3,72 (2H, s, CH2), 2,96 - 2,83 (8H, m, 4CH2), 1,70 - 1,56 (8H, m, 4CH2), 1,56 - 1,40 (4H, m, 2CH2); 5c (62,5 MHz, CDCh): 153,4, 151,7, 130,8, 119,9, 110,1, 105,4, 51,3, 30,2, 25,4, 24,2; Vmax (KBr)/cm-1: 3268, 2928, 2854, 2798, 1618, 1577, 1522, 1497, 1447, 1383, 1253, 1177, 1115, 969; m/z (ESI): 367,24 (100 %, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-Bis-(piperidino)xantilio
Se anadio H2SO4 (900 ^l, 98 %) a H2O (100 ^l) y se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio 5,5'-bis-piperidino- 2,2'-metandiil-di-fenol (350 mg, 0,956 mmol) y la mezcla se calento a 140 °C en una atmosfera de N2 durante 3 h. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente y se anadio H2O (5 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion de NaOH (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de reaccion de menos de 20 °C. Se anadio HCl (700 ^l, 32 %) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min en una atmosfera de N2. Se anadio FeCl3.6H2O (516 mg, 1,91 mmol) en H2O (3 cm3) y la mezcla se calento a 80 °C durante 2 h al aire. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante una noche, despues de lo cual precipito un aceite de color verde. La solucion de color rosado en bruto se decanto y el aceite restante se recogio en H2O fresco (8 cm3). Se anadio lentamente HNO3 (algunas gotas, 70 %) hasta que precipito un solido de color verde. Este se recogio por filtracion y se seco al vacio. El analisis por cromatografia en columna (1:9 de MeOH/DCM (Fr: 0,2)] dio el producto en forma de un solido de color verde (117 mg, 30 %).
5h (250 MHz, CD3OD): 8,51 (1 H, s, ArH), 7,77 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 7,30 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 7,07 (2H, s, ArH), 3,86 - 3,72 (8H, m, 4CH2), 1,90 - 1,66 (12H, m, 6CH2); 5c (100 MHz, CD3OD): 158,5, 157,1, 144,9, 133,1, 114,5,
96,6, 46,9, 25,7, 23,9; Vmax (KBr)/cm-1: 2928, 1653, 1577, 1560, 1490, 1384, 1244, 1169, 1017; m/z (ESI): 347,21 (100 %, [M-NO3]+).
Smtesis 22
Nitrato de 3,6-Bis-pirolidino-xantilio
imagen93
N-(3-Hidroxifenil)pirolidina
Se anadio Pd(OAc)2 (129 mg, 0,578 mmol) a pirolidina (2,46 g, 34,68 mmol) y 3-bromofenol (5,00 g, 28,90 mmol) en una atmosfera de N2. Se anadieron secuencialmente 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(397 mg, 1,16 mmol), LiHMDS (66,50 cm3, 1 M en THF) y tolueno seco (110 cm3). La mezcla se calento a 80 °C durante 18 h, antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se anadio H2O (50 cm3) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno (3 x 40 cm3). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4 y el disolvente se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna [3:7 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,5)] dio el producto en forma de un solido de color blanquecino (1,92 g, 51 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,10 - 7,04 (1 H, m, ArH), 6,18 - 6,11 (2H, m, 2ArH), 6,05 (1 H, s, ArH), 4,70 (1 H, s a, OH), 3,30 - 3,20 (4H, m, 2CH2), 2,01 - 1,96 (4H, m, 2CH2); 5c (62,5 MHz, CDCb): 156,5, 149,5, 130,1, 104,8, 102,5, 98,7,
47,7, 25,5; Vmax (KBr)/cm-1: 3315, 2979, 2891, 2852, 1618, 1578, 1518, 1491, 1459, 1217, 1202, 1170, 817; m/z (ESI): 164,11 (100 %, [M+H]+).
5,5'-Bis-pirolidino-2,2 '-metandiil-di-fenol
Se anadio N-(3-Hidroxifenil)pirolidina (1,00 g, 6,13 mmol) a MeOH (15 cm3). Despues, se anadio HCl (350 ^l, 3,07 mmol, 32 %). A la mezcla de reaccion se le anadio formalina (236 ^l, 3,07 mmol, 39 %). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche, y despues a 30 °C durante 24 h. La mezcla de reaccion se vertio en H2O (30 cm3) y la mezcla resultante se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa de NaHCO3 (sat.). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna [3:7 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,3)] dio el producto en forma de un solido de color blanquecino (384 mg, 37 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,01 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,92 (2H, s a, OH), 6,05 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 5,93 (2H, s, ArH), 3,72 (2H, s, CH2), 3,13 - 3,00 (8H, m, 4CH2), 1,96 - 1,85 (8H, m, 4CH2); 5c (62,5 MHz, CDCb): 153,2, 148,2, 130,8, 114,9, 105,3, 99,5, 47,7, 29,7, 25,4; Vmax (KBr)/cm-1: 3389, 2967, 2834, 1624, 1560, 1515, 1483, 1431, 1371, 1204, 1176, 1126; m/z (ESI): 339,21 (100 %, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-Bis-(pirolidino)xantilio
Se anadio H2SO4 (500 ^l, 98 %) a H2O (50 ^l) y se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio 5,5'-bis-pirollidino-2,2'- metandiil-di-fenol (150 mg, 0,419 mmol) y la mezcla se calento a 140 °C en una atmosfera de N2 durante 3 h. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente y se anadio hielo-H2O (1 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion de NaOH (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de reaccion de menos de 20 °C. Se anadio HCl (300 ^l, 32 %) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min en una atmosfera de N2. Se anadio FeCl3.6H2O (226 mg, 0,838 mmol) en H2O (1 cm3) y la mezcla se calento a 90 °C durante 2 h al aire. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El solido resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio. Este material se disolvio en H2O (5 cm3) y se anadio lentamente HNO3 (algunas gotas, 70 %) hasta que precipito un solido de color verde. Despues de 10 min, el solido se recogio por filtracion y se seco al vacio para dar el producto en forma de un solido de color verde (121 mg, 71 %).
5h (250 MHz, CD3OD): 8,51 (1 H, s, ArH), 7,74 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz, 2ArH), 6,72 (2H, s, ArH), 3,69 - 3,52 (8H, m, 4CH2), 2,23 - 2,10 (8H, m, 4CH2); 5c (100 MHz, CDCb): 157,4, 155,0, 145,6, 132,8, 114,7, 114,0, 96,2, 47,0, 24,7; Vmax (KBr)/cm-1: 2961, 2865, 1652, 1601, 1518, 1384, 1345, 1165, 820; m/z (ESI): 319,18 (100 %, [M-NO3]+).
Smtesis 23
Diclorhidrato de 3,6-Bis-morfolino xanteno
imagen94
Diclorhidrato de 3, 6-Bis-morfolino xanteno
Se anadio H2SO4 (1 cm3, 98 %) en agua (100 ^l) y la mezcla se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio en porciones 5,5'-Bis-morfolino-2,2'-metandiil-di-fenol (300 mg, 0,811 mmol) con agitacion. Despues, la mezcla se calento a 140 °C durante 3 h en una atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente antes de la adicion de hielo-agua (5 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 % en agua) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. El precipitado de color rosa resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua (2 x 3 cm3). El intermedio se anadio a una solucion de metanol (5 cm3) y HCl (600 ^l, 32 %) y se agito durante 30 min hasta que se hizo homogeneo. El disolvente se retiro a presion reducida y el solido se seco al vacio durante una noche para dar el producto en forma de un solido de color purpura (276 mg, 80 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 7,24 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 7,10 - 7,00 (2H, m, 2ArH), 7,05 (2H, s, 2ArH), 3,94 (2H, s, CH2), 3,92 - 3,81 (8H, m, 4CH2), 3,35 - 3,27 (8H, m, 4CH2); Vmax (KBr)/cm-1: 2916, 2866, 2637, 2581, 1649, 1597, 1487, 1459, 1384, 1246, 1167, 1118, 1058; m/z (ESI): 353,19 (100 %, [M-HCh]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
Diclorhidrato de 3,6-Bis-pirrolidino xanteno
imagen95
Diclorhidrato de 3,6-Bis-pirolidino xanteno
Se anadio H2SO4 (900 ^l, 98 %) en agua (100 ^l) y la mezcla se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio en porciones 5,5'-Bis-pirolidino-2,2'-metandiil-di-fenol (100 mg, 0,296 mmol) con agitacion. Despues, la mezcla se calento a 140 °C durante 3 h en una atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente antes de la adicion de hielo-agua (5 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 %) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua (5 cm3). El intermedio se anadio a una solucion de metanol (5 cm3) y HCl (400 ^l, 32 %) y se agito durante 30 min hasta homogeneidad. El disolvente se retiro a presion reducida y el solido se seco al vado durante una noche para dar el producto en forma de un solido de color purpura (84 mg, 72 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 7,13 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,70 - 6,58 (6H, m, 6ArH), 3,87 (2H, s, CH2), 3,40 - 3,29 (4H, m, 4CH2), 2,10 - 1,94 (4H, m, 4CH2); Vmax (KBr)/cm-1: 2984, 2658, 1604, 1508, 1492, 1384, 1345, 1221, 1164, 1117, 1059, 1000; m/z (ESI): 321,20 (100 %, [M-HCh]+).
S/ntes/s 25
Diclorhidrato de 3,6-Bis-piperidino xanteno
imagen96
Diclorhidrato de 3,6-Bis-piperidino xanteno
Se anadio H2SO4 (900 ^l, 98 %) en agua (100 ^l) y la mezcla se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio en porciones 5,5'-Bis-piperidino-2,2'-metandiil-di-fenol (350 mg, 0,956 mmol) con agitacion. Despues, la mezcla se calento a 140 °C durante 3 h en una atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente antes de la adicion de hielo-agua (5 cm3). La mezcla se neutralizo mediante la adicion lenta de hidroxido sodico (40 %) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. El precipitado de color rosa resultante se recogio por filtracion y se lavo con agua (2 x 5 cm3). El intermedio se anadio a una solucion de metanol (5 cm3) y HCl (600 ^l, 32 %) y se agito durante 30 min hasta homogeneidad. El disolvente se retiro a presion reducida y el solido se seco al vacio durante una noche para dar el producto en forma de un solido de color purpura (298 mg, 74 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 7,73 (2H, s, ArH), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,47 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 4,12 (2H, s, CH2), 3,64 - 3,47 (8H, m, 4CH2), 2,20 - 1,89 (8H, m, 4CH2), 1,77 - 1,57 (4H, m, 2CH2); Vmax (KBr)/cm-1: 2951,2522, 1613, 1504, 1479, 1447, 1412, 1300, 1272, 1225, 1198, 1154, 1119; m/z (ESI): 349,23 (100 %, [M-HCh]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino-4,8,12-trioxatrianguleo
imagen97
Laursen, B. W., Krebs, F. C., Nielsen, M. F., Bechgaard, K., Christensen, J. B., Harrit, N., Journal of the American Chemical Society, 120, 1998, 12255.
Tetrafluoroborato de Tris-(2,4,6-trimetoxifenil)carbenio
Se anadio PhLi (20 cm3, 35,71 mmol, eter dibutilico 1,8 M) a trimetoxibenceno (5,00 g, 29,76 mmol) en benceno seco (20 cm3) en una atmosfera de N2. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 d^as. Se anadio carbonato de dietilo (1,17 g, 9,22 mmol) en benceno (30 cm3) y la reaccion se calento a reflujo durante 3 dias, antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en NaOH (60 cm3, 1 M). La mezcla se extrajo con eter dietilico (3 x 40 cm3) y los extractos combinados se secaron (MgSO4). A la solucion se le anadio HBF4 (2,3 cm3, 48 %) y el precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio. El solido se disolvio en CH3CN (30 cm3) y se anadio H2O hasta que se produjo la precipitacion del producto. La solucion de masa entera se decanto y el residuo se seco al vacio. El analisis por cromatografia en columna [1:9 de MeOH/DCM (Fr: 0,2)] dio el producto en forma de un solido de color verde (1,68 g, 28 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 6,04 (6H, s, 6ArH), 3,97 (9H, s, 3OCH3), 3,57 (18H, s, 6OCH3); Vmax (KBr)/cm-1: 2941, 1594, 1560, 1474, 1420, 1260, 1229, 1166, 1118, 1084, 1060, 1022; m/z (ESI): 513,21 (100 %, [M-HBF4]+).
Hexafluorofosfato de Tris(4-dietilamino-2,6-dimetoxifenil) carbenio
Se disolvio tetrafluoroborato de tris-(2,4,6-trimetoxifenil)carbenio (270 mg, 0,450 mmol) en NMP (3 cm3). Se anadio dietilamina (7,56 g, 0,103 mol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 9 dias. Despues, la mezcla se vertio en una solucion acuosa de KPF6 (20 cm3, 0,2 M). Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se recogio por filtracion y se seco al vacio para dar el producto en forma de un solido de color verde/azul (295 mg, 84 %)
5h (250 MHz, CDCl3): 5,71 (6H, s, 6ArH), 3,60 - 3,21 (30H, m, 6OCH3 y 6CH2), 1,24 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3); 5c (100 MHz, CDCh): 163,3, 153,9, 114,9, 88,4, 56,0, 45,2, 13,0 (1 carbono faltante); Vmax (KBr)/cm-1: 2974, 1595, 1507, 1458, 1386, 1340, 1269, 1124, 1076, 843; m/z (ESI): 636,40 (100 %, [M-HPF6]+).
Hexafluorofosfato de 2,6,10-Tris-dietilamino-4,8,12-trioxatrianguleo
Se anadieron hexafluorofosfato de tris(4-dietilamino-2,6-dimetoxifenil) carbenio (250 mg, 0,32 mmol) y Lil (428 mg, 3,20 mmol) a NMP (25 cm3). La mezcla se calento a 170 °C durante 4 h en una atmosfera de N2. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante una noche antes de verterse en una solucion acuosa de KPF6 (125 cm3, 0,2 M). El precipitado de color naranja resultante se recogio por filtracion, y despues se disolvio en DCM (100 cm3). La solucion se lavo con una solucion acuosa de KPF6 (2 x 30 cm3, 0,2 M), se seco (Na2SO4 y el disolvente se retiro. El analisis por cromatografia en columna [1:2 de EtOAc/DCM (Fr: 0,35)] dio el producto en forma de un solido de color naranja (96 mg, 47 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 6,45 (6H, s, 6ArH), 3,53 (12H, c, J = 7 Hz, 6CH2), 1,24 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3); 5c (100 MHz, CDCh): 155,8, 150,3, 94,3, 94,2, 46,0, 12,3; Vmax (KBr)/cm-1: 2977, 1647, 1605, 1509, 1446, 1349, 1281, 1139, 843; m/z (ESI): 498,27 (100 %, [M-HPF6]+).
5
10
15
20
25
30
35
Cloruro de 3-dietilamino-7-dimetilaminofenazinio
imagen98
Cloruro de 3-dietilamino-7-dimetilaminofenazinio
Adaptado de D. F. Gloster, L. Cincotta, J. W. Foley, J. Heterocyclic Chem., 36, 1999, 25.
Se anadio lentamente N,N-dietil-1,4-fenilenodiamina (1,00 g, 6,17 mmol) para diluir HCl (700 ^l, 32 %) en H2O (100 cm3). La mezcla se agito hasta que se hizo homogenea. Se anadio N-[3-(dimetilamino)fenil]metanosulfonamida (1,32 g, 6,17 mmol) en metanol (60 cm3) seguido de una solucion saturada acuosa de dicromato potasico (2 cm3). La mezcla se sometio a reflujo durante 15 min. La mezcla se enfrio, se diluyo con agua (200 cm3), se acidifico con acido clor^drico (1 M) y despues se extrajo con cloroformo (6 x 30 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, y el disolvente se retiro a presion reducida. El analisis por cromatografia en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el material diana en forma de un solido de color verde (451 mg, 22 %).
5h (250 MHz, CDCl3): 7,85 (2H, d, J = 10 Hz, 2ArH), 7,30 - 7,25 (2H, m, 2ArH), 6,97 (2H, s, 2ArH), 3,51 (4H, c, J = 7 Hz, 2CH2), 3,13 (6H, s, 2CH3), 1,26 (6H, J = 7 Hz, 2CH3); m/z (ESI): 295 (26 %, [M-Cl]+), 324 (100 %).
Smtesis 28
Perclorato de 3-dietilamino-7-dimetilaminooxazinio
imagen99
Perclorato de 3-dietilamino-7-dimetilaminooxazinio
Adaptado de un procedimiento de: A. Kanitz, H, Hartmann, Eur, J, Org, Chem., 1999, 923.
Se calentaron juntos 3-dietilaminofenol (1,10 g, 6,67 mmol), N,N-dimetil-4-nitrosoanilina (1,00 g, 6,67 mmol) y acido perclorico (1 cm3) en etanol (30 cm3) durante 5 min. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente. El solido resultante se recogio por filtracion y se seco al vacio durante una noche. El analisis por cromatografia en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el producto en forma de un solido de color verde (184 mg, 7 %).
5h (250 MHz, CDCh): 7,76 - 7,71 (2H, m, 2ArH), 7,19 - 7,14 (2H, m, 2ArH), 6,98 - 6,95 (2H, m, 2ArH), 3,75 (4H, c, J = 7 Hz, 2CH2), 3,43 (6H, s, 2CH3), 1,39 (6H, J = 7 Hz, 2CH3); m/z (ESI): 296 (100 %, [M-Cl]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 2 - Actividad e mdice terapeutico Ensayo in vitro para establecer B50
Este se describe con detalle en el documento WO 96/30766. En resumen, un fragmento de tau correspondiente al dominio de repetition central, que se ha adsorbido en un substrato de fase solida, es capaz de capturar tau de longitud completa soluble y de unirse a tau con alta afinidad. Esta asociacion confiere estabilidad contra la digestion proteolitica de las moleculas tau agregadas. El proceso es de auto-propagacion, y puede ser bloqueado selectivamente por agentes farmaceuticos prototipo.
Mas especificamente, tau truncada (residuos 297-3 90; dGA) diluida en tampon carbonato (pH 9,6) se unio a la placa de ensayo, y tau de longitud completa (T40) se anadio en la fase acuosa. El tampon de union en fase acuosa contenia Tween 20 al 0,05 % y gelatina al 1 % en solution salina tamponada con fosfato (pH 7,4). Tau unido se detecto usando mAb 499 que reconoce un epitopo N-terminal dentro del tau de longitud completa en fase acuosa pero que no puede reconocer el fragmento de tau truncado unido en fase solida.
La concentration de compuesto requerida para inhibir la union tau-tau en un 50 % se conoce como el valor B50. Ensayo basado en celulas para establecer EC50
El proceso se describe en mas detalle en el documento WO 02/055720. En esencia, las celulas de fibroblasto (3T6) expresan tau de longitud completa ("T40") bajo el control de un promotor inducible, y bajos niveles constitutivos del fragmento de tau del nucleo de PHF (fragmento de 12 kD). Cuando se induce la expresion de T40, experimenta truncamiento dependiente de agregacion dentro de la celula, N-terminalmente en ~aa 295 y C-terminalmente en ~aa 390, produciendo asi niveles mas altos del fragmento de dominio central de PHF de 12 kD. La production del fragmento de 12 kD puede bloquearse de una manera dependiente de dosis por inhibidores de agregacion de tau. De hecho, la cuantificacion de la actividad inhibitoria de los compuestos con respecto a la generation proteolitica del fragmento de 12 kD dentro de celulas puede describirse completamente en cuando a los mismos parametros que describen la inhibition de la union de tau-tau in vitro. Es decir, el grado de generacion proteolitica del fragmento de 12 kD dentro de las celulas se determina completamente por el grado de union tau-tau a traves del dominio de repeticion. La disponibilidad de las proteasas relevantes dentro de la celula no es limitante.
Los resultados se expresan como la concentracion a la que hay una inhibicion del 50 % de la generacion del fragmento de 12 kD. Esto se denomina como el valor EC50.
Toxicidad en las celulas - LD50 e mdice terapeutico (Rxl)
La toxicidad de los compuestos descritos en el presente documento se evaluo en el ensayo a base de celulas usado para evaluar EC50. La toxicidad se midio por numeros de celulas despues de 24 horas de exposition al compuesto usando un kit de ensayo de lactato deshidrogenasa TOX-7 (Sigma Biosciences) de acuerdo con las instrucciones del fabricante despues de la lisis de las celulas restantes. Como alternativa, se uso un kit de Promega UK (CytoTox 96), de nuevo de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
El indice terapeutico (Rxl) se calculo como se indica a continuation: Rxl = LD50/EC50.
Tabla 2: Actividad e indice terapeutico de los compuestos A a O
Compuesto
B50 frM) EC50 frM) LD50 frM) RxI
MTC
218 ± 20,1 (6) 0,59 ± 0,04 (69) 65,0 ± 5,0 (38) 110
DMMTC
3,4 ± 0,2 (2) 0,04 ± 0,004 (22) 2,7 ± 1,2 (6) 67
DMAXC
38,5 ± 6,9 (3) 0,2 ± 0,11 (2) 39,2 ± 10,5 (5) 196
A
33,8 ± 5,2 (3) 0,0061 ± 0,0024 (9) 19 ± 2,7 (22) 3115
B
254,1 ± 26,4 (3) 0,0081 ± 0,0035 (9) 30,8 ± 4,6 (4) 3802
C
461 ± 130 (3) 0,47 5,99 ± 2,6 (4) 13
D
49,4 ± 7,6 (5) 0,017 ± 0,01 (4) 30 ± 3,4 (10) 1764
E*
312,1 ± 28,4 (7) 0,014 ± 0,002 (7) 15,8 ± 2,8 (16) 1131
389,6 ± 322,0 (2) 0,048 ± 0,008 (17) 19,37 ± 2,3 (7) 404
F
260,1 ± 57,1 (3) 0,042 ± 0,030 (5) 24,6 ± 6,3 (5) 586
G
89,4 ± 15,7 (3) 0,079 ± 0,024 (6) 35,8 ± 5,5 (6) 453
5
10
15
20
25
30
H
NE 0,054 ± 0,01 (10) 113 ± 18 (11) 2093
I ■ HNO3
NE 0,032 ± 0,007 (6) 20,4 ± 3,5 (8) 638
J
NE 0,011 ± 0,006 (5) 17 ± 3 (10) 1545
K
NE 0,23 ± 0,13 (3) 21,2 ± 12 (3) 91
L
21,7 ± 2,7 (3) 0,30 22 ± 8,6 (3) 73
M
110,4 ± 6,2 (3) 0,44 NT NT
N
93,1 ± 17 (3) NT 136 ± 19,3 (4) NT
O
190,2 ± 33,2 (3) 3,9 ± 3,5 (3) 115 ± 17 (9) 29
AB
413,5 1,72 ± 1,0 (4) 78 ± 54 (6) 45
AC
129,4 ± 11,9 (3) 1,43 ± 0,14 (4) 14,5 ± 8,4 (8) 34
AD
126,4 ± 3,0 (3) 0,35 ± 0,10 (5) 19 ± 9(5) 54
AE
324,5 ± 87,1 (3) 0,051 ± 0,012 (5) 21 ± 8 (7) 412
AF
186,7 ± 28,3 (4) 22 ± 4,2 (5) 144 ± 67 (10) 7
AG
257,1 ± 50,3 (5) 1,12 ± 0,75 (5) 13,8 ± 6,2 (8) 12
AH
129,4 ± 15,5 (3) 0,26 ± 0,073 (9) 121 ± 52 (12) 465
AI
NE 16 ± 11 (3) 280 ± 121 (10) 17
AJ
NE 0,37 ± 0,1 (6) 125 ± 57 (10) 334
AK
284,1 ± 101,2 (5) 0,64 ± 0,27 (5) 44 ± 26 (8) 69
AL
8,5 ± 0,9 (3) 0,13 ± 0,07 (4) 8 ± 4 (6) 62
AM
634,1 1,1 ± 0,24 (5) 93 ± 19 (6) 85
AN
NE 0,54 ± 0,08 (4) 167 ± 29 (6) 309
NE = ningun efecto al ensayarse a 500 |jM.
NT = no ensayado
Los valores B50, EC50, LD50 se expresan como valores medios (en ^M) ± DE, con numero de replicaciones entre parentesis.
RxI = LD50/EC50
* resultados de dos lotes sinteticos diferentes de compuesto E__________________________________
Referencias:
US 3.932.415 DE 65282 JP 2000/344684 WO 96/30766 WO 02/055720 WO02/075318
Albert, Journal of the Chemical Society 1947, 244.
Biehringer, Chemische Berichte 1894, 27, 3299.
Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 217.
Bondareff, W. et al., 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol., Vol. 53, No. 2, pp. 158-164.
Braak et al. (2003) Spectrum of pathology. In Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's disease edited by Petersen, R.C.; pp. 149-189.
Chamberlin et al. Journal of Organic Chemistry 1962, 27, 2263.
Flament et al. Brain Res. 1990, 516, 15-19.
Goedert et al., 1989, EMBO J., Vol. 8, pp. 393-399.
Goedert et al., 1989, Neuron, Vol. 3, pp. 519-526.
Gloster et al. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 25.
Haley Journal of Heterocyclic Chemistry 1977, 14, 683.
Harrington et al. Dementia 1994, 5, 215-228.
Hof et al. Acta Neuropathol. 1992, 85, 23-30.
Hof et al. Neurosci. Lett. 1992, 139, 10-14.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ikeda et al. Neurosci. Lett. 1995, 194, 133-135.
Jakes et al., 1991, EMBO J., Vol. 10, pp. 2725-2729.
Kang et al., 1987, Nature, Vol. 325, p. 733.
Kanitz and Hartmann, Eur, J, Org, Chem. 1999, 923.
Lai et al., 1995, Neurobiology of Ageing, Vol. 16, No. 3, pp. 433-445.
Mena et al., 1995, Acta Neuropathol., Vol. 89, pp. 50-56.
Mena et al., 1996, Acta Neuropathol., Vol. 91, pp. 633-641.
Mukaetova-Ladinska, E.B., et al., 2000, Am. J. Pathol., Vol. 157, No. 2, pp. 623-636.
Muller et al., Eur. J. Biochem., 54, 1975, 267.
Nealey and Driscoll, J. Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Novak et al., 1993, EMBO J., Vol. 12, pp. 365-370.
Prostota and Kovtun Chemistry of Heterocyclic Compounds 2003, 39, 1537-1538.
Shelanski et al. (1973) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1973, 70, 765-768 Wischik et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4506-4510.
Wischik, et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4884-4888.
Wischik et al., 1996, PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218.
Wischik et al., 1997, in "Microtubule-associated proteins: modifications in disease", Eds. Avila, J., Brandt, R. and Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) pp.185-241.
Wischik et al. (in 'Neurobiology of Alzheimer's Disease', 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford.
Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA).
Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994.
Uddin, M. J., Marnett L., J., Organic Letters, 10, 2008, 4799.
Laursen, B. W., Krebs, F. C., Nielsen, M. F., Bechgaard, K., Christensen, J. B., Harrit, N., Journal of the American Chemical Society, 120, 1998, 12255.
Love, S., Bridges, L.R. & Case, C.P., Brain, 1995, 118, 119-129 "Neurofibrillary tangles in Niemann-Pick disease type C".
Ohmi, K., Kudo, L.C., Ryazantsev, S., et al. Proceedings of the National Academy of Sciences 2009, 106, 83328337 "Sanfilippo syndrome type B, a lysosomal storage disease, is also a tauopathy".
Sergeant, N., Sablonniere, B., Schraen-Maschke, S., et al. Human Molecular Genetics, 2001, 10, 2143-2155 "Dysregulation of human brain microtubule-associated tau mRNA maturation in myotonic dystrophy type 1", and references therein.
Maurage, C.A., Udd, B., Ruchoux, M.M., et al. Neurology, 2005, 65, 1636-1638, "Similar brain tau pathology in DM2/PROMM and DM1/Steinert disease".
McKee, A., Cantu, R., Nowinski, C., Hedley-Whyte, E., Gavett, B., Budson, A., Santini, V., Lee, H.-S., Kubilus, C. & Stern, R. (2009) Chronic traumatic encephalopathy in athletes: progressive tauopathy after repetitive head injury. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 68, 709-735

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto para su uso en un metodo de tratamiento o de profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia, en donde el compuesto es un compuesto de formula (I):
    imagen1
    en la que:
    X- es un contraion;
    -R5 es -H, o alquilo Ci-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A, o fenilo, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A;
    cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -NO2, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6 y -C(=O)NR62, -C(=O)R6, - C(=O)OH, -S(=O)R6, -S(=O)2R6 y -S(=O)2OH;
    cada -R6 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo;
    cada uno de -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b se selecciona independientemente entre H y
    alquilo C1-4 alifatico saturado.
  2. 2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es un compuesto de formula (Ic):
    imagen2
    en la que X y R5 son como se define para los compuestos de formula (I).
  3. 3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que X se selecciona entre el grupo que consiste en: NO3-, ClO4-, F-, Cl-, Br-, I-, ZnCh-, FeCk y PF6-.
  4. 4. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    Compuesto______________________________Estructura y nombre_____________________________
    A
    imagen3
    cloruro de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-
    hi]xantilio
    B
    imagen4
    nitrato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-
    hi]xantilio
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    C
    imagen5
    perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro-1 H,4H,10H,13H- diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'1'-hi]xantilio
    D
    AE
    imagen6
    cloruro de 8-etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diqumolizmo[1,9-bc;r,9'-
    hi]xantilio
    imagen7
    nitrato de 1,1,7,7,11,11,17,17-octametil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1 H,5H,11H,15H- diquinolizino [1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
  5. 5. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un metodo de tratamiento o de profilaxis de una afeccion de tauopatia, enfermedad de agregacion de protema tau, enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, paralisis supranuclear progresiva (PSP), demencia fronto-temporal (FTD), demencia fronto-temporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), complejo de desinhibicion- demencia-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC), degeneracion palido-ponto-nigral (PPND), sindrome de Guam-ALS, degeneracion palido-nigro-luisiana (PNLD), degeneracion corticobasal (CBD), demencia con granos argirofilos (AgD), demencia pugilistica (DP), smdrome de Down (DS), demencia con cuerpos de Lewy (DLB), panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), MCI, enfermedad de Neumann-Pick, tipo C (NPC), sindrome de Sanfilippo tipo B, mucopolisacaridosis III B (MPS III B), distrofias miotonicas (DM), DM1 o DM2, o encefalopatia traumatica cronica (CTE).
  6. 6. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricacion de un medicamento para su uso en un metodo de tratamiento o de profilaxis de una afeccion de tauopatia, enfermedad de agregacion de proteina tau, enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, paralisis supranuclear progresiva (PSP), demencia fronto-temporal (FTD), demencia fronto-temporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), complejo de desinhibicion-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC), degeneracion palido-ponto- nigral (PPND), sindrome de Guam-ALS, degeneracion palido-nigro-luisiana (PNLD), degeneracion corticobasal (CBD), demencia con granos argirofilos (AgD), demencia pugilistica (DP), sindrome de Down (DS), demencia con cuerpos de Lewy (DLB) panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), MCI, enfermedad de Neumann-Pick, tipo C (NPC), sindrome de Sanfilippo tipo B, mucopolisacaridosis III B (MPS III B), distrofias miotonicas (DM), DM1 o Dm2, o encefalopatia traumatica cronica (CTE).
  7. 7. Un metodo para invertir o inhibir la agregacion de proteina tau in vitro, que comprende poner en contacto el agregado o la proteina con un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  8. 8. Un compuesto para su uso en un metodo de diagnostico o de pronostico de una proteinopatia tau, en donde el compuesto es un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y en donde el compuesto incorpora, esta conjugado con, esta quelado con o esta asociado de otro modo a, una o mas etiquetas detectables.
  9. 9. Uso de un compuesto en la fabricacion de un reactivo de diagnostico o de pronostico para su uso en el diagnostico o el pronostico de una proteinopatia tau del paciente, en donde el compuesto es un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y en donde el compuesto incorpora, esta conjugado con, esta quelado con o esta asociado de otro modo a, una o mas etiquetas detectables.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  10. 10. Un metodo para etiquetar o detectar la proteina tau o la proteina tau agregada in vitro, que comprende la etapa de:
    poner en contacto la proteina tau o la proteina tau agregada con un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; en donde el compuesto incorpora, esta conjugado con, esta quelado con o esta asociado de otro modo a, una o mas etiquetas detectables; y
    opcionalmente, detectar la presencia y/o la cantidad de dicho compuesto unido a la proteina tau (o proteina tau agregada).
  11. 11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde dicho metodo de diagnostico o de pronostico de una proteinopatia tau comprende las etapas de:
    (i) introducir el compuesto en el sujeto,
    (ii) determinar la presencia y/o la cantidad de dicho compuesto unido a la proteina tau o la proteina tau agregada en el cerebro del sujeto,
    (iii) correlacionar el resultado de la determinacion hecha en (ii) con la patologia del sujeto.
  12. 12. Un compuesto de formula (I):
    imagen8
    en la que:
    X- es un contraion;
    -R5 es etilo sin sustituir; o alquilo Ci-6 saturado que esta sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A; cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -NO2, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, y -C(=O)NR62, -C(=O)R6, - C(=O)OH, -S(=O)R6, -S(=O)2R6 y -S(=O)2OH;
    cada -R6 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo; y
    cada uno de -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 alifatico saturado;
    con la condicion de que el compuesto no sea:
    perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro-1 H ,4H ,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1 -bc;9',9a'1 '-
    hi]xantilio ("compuesto C").
  13. 13. Un compuesto de formula (I):
    imagen9
    en la que:
    X- es un contraion;
    -R5 es -H, o alquilo C1-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A, o fenilo, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A;
    cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -NO2, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6,
    -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6 y -C(=O)NR62, -C(=O)R6, -C(=O)OH, -S(=O)R6, -S(=O)2R6 y - S(=O)2OH;
    cada -R6 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo; y
    cada uno de -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, y -R16b es independientemente alquilo C1-4 alifatico
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    saturado.
  14. 14. Un compuesto de formula (I):
    imagen10
    en la que:
    X- es NO3-;
    -R5 es -H, o alquilo C1-6 saturado, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A, o fenilo, que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes -R5A;
    cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -NO2, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6 y -C(=O)NR62, -C(=O)R6, - C(=O)OH, -S(=O)R6, -S(=O)2R6 y -S(=O)2OH;
    cada -R6 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo; y
    cada uno de -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b se selecciona independientemente entre -H y alquilo C1-4 alifatico saturado.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12 o la reivindicacion 14 en donde el compuesto es un compuesto de formula (Ic):
    imagen11
    en la que X- y R5 son como se han definido anteriormente.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde el compuesto es: Compuesto_______________________________Estructura y nombre
    B
    imagen12
    nitrato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 13, en donde el compuesto es:
    Compuesto________________________________Estructura y nombre_____________________________
    AE
    imagen13
    nitrato de 1,1,7,7,11,11,17,17-octametil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H- diquinolizino [1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde el compuesto es:
    Compuesto
    Estructura y nombre
    D
    imagen14
    cloruro de 8-etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'-
    hi]xantilio
ES09771578.3T 2008-12-10 2009-12-10 Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos Active ES2600278T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12128808P 2008-12-10 2008-12-10
US121288P 2008-12-10
PCT/GB2009/002865 WO2010067078A2 (en) 2008-12-10 2009-12-10 3,6-disubstituted xanthylium salts as medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2600278T3 true ES2600278T3 (es) 2017-02-08

Family

ID=41716277

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09771578.3T Active ES2600278T3 (es) 2008-12-10 2009-12-10 Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos
ES16177114T Active ES2799892T3 (es) 2008-12-10 2009-12-10 Sales de xantilio 3,6-disustituidas

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16177114T Active ES2799892T3 (es) 2008-12-10 2009-12-10 Sales de xantilio 3,6-disustituidas

Country Status (17)

Country Link
US (3) US8658665B2 (es)
EP (4) EP4327874A2 (es)
JP (3) JP5814125B2 (es)
KR (6) KR101892885B1 (es)
CN (2) CN102307878B (es)
AU (1) AU2009326173B2 (es)
BR (3) BR122020004985B1 (es)
CA (3) CA3039907C (es)
DK (3) DK3112358T3 (es)
ES (2) ES2600278T3 (es)
FI (1) FI3689346T3 (es)
HK (2) HK1163078A1 (es)
MX (2) MX367131B (es)
PL (2) PL3112358T3 (es)
PT (3) PT3689346T (es)
SI (2) SI3112358T1 (es)
WO (1) WO2010067078A2 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2600278T3 (es) * 2008-12-10 2017-02-08 Wista Laboratories Ltd. Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos
US8828986B2 (en) 2011-04-20 2014-09-09 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral compounds
US8785434B2 (en) 2010-04-30 2014-07-22 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral compounds
US20220288096A1 (en) * 2013-05-07 2022-09-15 Seelos Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating an aggregation disease or disorder
WO2014196464A1 (ja) * 2013-06-07 2014-12-11 株式会社Adeka 着色感光性組成物及び新規化合物
WO2016184911A1 (en) * 2015-05-18 2016-11-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of the neuropathology of patients suffering from myotonic dystrophy type 1 (dm1)
CN106009761B (zh) * 2016-05-31 2017-08-15 延边大学 一种派洛宁染料的制备方法
EP3357928B1 (en) 2017-02-03 2021-01-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel dyes with phosphinic acid, phosphinate, phosphonate and phosphonamidate substituents as auxochromic groups and methods for preparing the same
CN108570032B (zh) * 2017-03-09 2021-04-02 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
WO2020019289A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
KR102496845B1 (ko) * 2018-08-08 2023-02-08 서울대학교산학협력단 진단 지표로서 베타-아밀로이드 수준과 함께 혈장 타우 수준을 사용하는 알츠하이머병의 진단 및 치료 방법
BR112022014580A2 (pt) * 2020-01-24 2022-09-27 Univ Oregon Health & Science Compostos fluoróforos à base de oxazina para imageamento nervo-específico

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE65282C (de) A. Leonhardt & Co. in Mühlheim i. H Verfahren zur Ueberführung von Rhodaminfarbstoffen in gelbere Farbstoffe durch Oxydationsmittel
US2397423A (en) 1943-03-17 1946-03-26 Us Rubber Co Parasiticidal preparations
US3284205A (en) * 1963-09-17 1966-11-08 Horizons Inc Benzotriazole and heterocyclic ketimide activators for leuco compounds
US3620748A (en) 1966-01-07 1971-11-16 Horizons Research Inc N-vinyl amine/halogen liberating composition sensitized with 9-vinyl carbazoles or polyacenes, or transannular peroxides of polyacenes
DE1915910A1 (de) * 1969-03-28 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Spektral sensibilisierte photographische Direktpositiv-Emulsion
BE756085A (de) 1969-09-12 1971-03-15 Agfa Gevaert Nv Spectraal gesensibiliseerd fotografisch materiaal
US3873940A (en) * 1971-08-09 1975-03-25 Eastman Kodak Co Laser media containing rigidized dyes
US3932415A (en) * 1972-04-17 1976-01-13 Eastman Kodak Company Pyrylium dyes having a fused rigidized nitrogen-containing ring
BE806408A (nl) 1973-10-23 1974-04-23 Oce Van Der Grinten Nv Tonerpoeder voor het ontwikkelen van elektrostatische beelden
JPS52113738A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Canon Inc Electrostatically developing toner
US4065315A (en) 1976-04-26 1977-12-27 Dynachem Corporation Phototropic dye system and photosensitive compositions containing the same
CS193815B1 (en) 1977-03-28 1979-11-30 Jaroslav Senkyr Fluid membranes in function of the ionto-convertors for the nitrate iont selective electrode
DE3322945A1 (de) 1983-06-25 1985-01-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Laserfarbstoffe
JPS61165307A (ja) * 1985-01-18 1986-07-26 Asahi Chem Ind Co Ltd ３，６−ジアミノキサンテン誘導体を含有する除草剤
JPS62278571A (ja) 1986-05-27 1987-12-03 Ricoh Co Ltd 静電荷像現像用トナ−
JPS63131148A (ja) 1986-11-21 1988-06-03 Ricoh Co Ltd 静電潜像現像用乾式トナ−
DE3714289A1 (de) 1987-04-29 1988-11-10 Bayer Ag Fanalpigmente ringgeschlossener indamin- und diphenylmethanfarbstoffe enthaltende trockentoner
DE3714288A1 (de) 1987-04-29 1988-11-10 Bayer Ag Fanalpigmente ringgeschlossener indamin- und diphenylmethanfarbstoffe enthaltende trockentoner
AU3008289A (en) 1988-02-22 1989-08-24 Eastman Kodak Company Novel thiorhodamines and a novel method of preparation
JPH01229003A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物
DE4326460A1 (de) 1992-08-10 1994-02-17 Ciba Geigy Verfahren zum Färben von Materialien auf der Basis von Hydroxyapatit
US5547831A (en) * 1992-11-18 1996-08-20 Canon Kabushiki Kaisha Dry process silver salt photosensitive material and image forming method making use of this dry process silver salt photosensitive material
JPH06208191A (ja) 1992-11-18 1994-07-26 Oriental Photo Ind Co Ltd 乾式銀塩感光体及びこの乾式銀塩感光体を用いた画像形成方法
JPH06236000A (ja) 1993-02-12 1994-08-23 Showa Denko Kk 光消色性記録材料
JPH0785972A (ja) 1993-09-20 1995-03-31 Toshiba Corp 有機ｅｌ素子
US5459268A (en) 1993-10-25 1995-10-17 Molecular Probes, Inc. Xanthylium dyes that are well retained in mitochondria
GB9506197D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Hoffmann La Roche Inhibition of tau-tau association.
JPH08324117A (ja) 1995-05-30 1996-12-10 Ricoh Co Ltd 光情報記録媒体
EP0805441B1 (de) * 1996-05-03 2003-10-08 Ciba SC Holding AG Optische Speichermedien mit hoher Kapazität, die Xanthenfarbstoffe enthalten
US20030044776A1 (en) 1998-09-25 2003-03-06 James A. Dykens Compositions and methods for identifying agents that alter mitochondrial permeability transition pores
JP3886271B2 (ja) 1998-11-27 2007-02-28 シスメックス株式会社 赤芽球の分類計数用試薬及び分類計数方法
JP2000344684A (ja) 1999-03-26 2000-12-12 Bf Kenkyusho:Kk ピロニンｂ類似化合物によるアミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物
GB0101049D0 (en) 2001-01-15 2001-02-28 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
EP1276734A1 (en) * 2001-04-02 2003-01-22 Theratechnologies Inc. Halogenated rhodamine derivatives and applications thereof
US7166478B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-23 Enzo Life Sciences, Inc., C/O Enzo Biochem, Inc. Labeling reagents and labeled targets, target labeling processes and other processes for using same in nucleic acid determinations and analyses
WO2004005389A1 (ja) 2002-07-09 2004-01-15 Orient Chemical Industries, Ltd. 核効果抑制剤、結晶性樹脂組成物及び結晶性樹脂組成物の結晶化制御法
JP2004061947A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Fuji Photo Film Co Ltd 平版印刷版原版
WO2005012436A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Versamatrix A/S Triangulenium fluorescent dyes and polymers comprising such dyes
ATE531767T1 (de) 2003-08-21 2011-11-15 Merck Patent Gmbh Cyanoborat-farbstoffe
EP1670540A2 (en) * 2003-09-05 2006-06-21 The General Hospital Corporation Photodynamic inactivation of bacterial spores
CA2548468C (en) * 2003-12-05 2012-05-29 Universite De Montreal The use of dead cell material obtained from rhodamine-based photodynamic therapy in the treatment or prevention of immunologic disorders, infections and cancers
US8029765B2 (en) 2003-12-24 2011-10-04 Masimo Laboratories, Inc. SMMR (small molecule metabolite reporters) for use as in vivo glucose biosensors
EP1713457A2 (de) * 2004-02-11 2006-10-25 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin Neue arzneimittel und diagnostische zusammensetzungen f r be handlung und diagnose von neurodegenerativen erkrankungen und amyloid-krankheiten
CN1594463A (zh) 2004-07-02 2005-03-16 林劲冬 光催化氧化还原降解消色板书墨水及其降解促进剂
US7906500B2 (en) * 2004-08-02 2011-03-15 The Research Foundation Of State University Of New York Chalcogenoxanthylium dyes for purging blood pathogens and for photodynamic therapy
CN101132796A (zh) * 2005-02-17 2008-02-27 独立行政法人科学技术振兴机构 含有吩嗪化合物作为活性成分的药物组合物
CN101203242A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 健泰科生物技术公司 用cd20抗体治疗痴呆或阿耳茨海默氏病的方法
FR2889060B1 (fr) 2005-08-01 2009-05-15 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques comprenant un colorant direct amidoxanthenique et procede de teinture l a mettant en oeuvre
CN101325986B (zh) * 2005-10-06 2012-12-26 西巴特殊化学制品控股公司 *嗪二硫化物染料
EP2013191B3 (en) * 2006-03-29 2019-02-27 Wista Laboratories Ltd. 3,7-diamino-10h-phenothiazine salts and their use
EP2853293B1 (en) 2006-03-29 2017-11-22 WisTa Laboratories Ltd. Thioninium compounds and their use
FR2915878B1 (fr) 2007-05-07 2009-08-21 Oreal Compositions comprenant des colorants directs xantheniques fluores, procedes de mise en oeuvre et utilisations.
US8247145B2 (en) 2007-09-07 2012-08-21 Konica Minolta Business Technologies, Inc. Magenta toner for developing electrostatic image
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
WO2010033011A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Cancer Research Initiatives Foundation Rosamine derivatives as agents for the treatment of cancer
ES2600278T3 (es) 2008-12-10 2017-02-08 Wista Laboratories Ltd. Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200133394A (ko) 2020-11-27
MX367131B (es) 2019-08-06
WO2010067078A8 (en) 2010-09-02
DK3112358T3 (da) 2020-06-02
HK1163078A1 (zh) 2012-09-07
KR102508594B1 (ko) 2023-03-09
US9549933B2 (en) 2017-01-24
EP3689346A1 (en) 2020-08-05
US20140161731A1 (en) 2014-06-12
KR102194167B1 (ko) 2020-12-22
CN104367571A (zh) 2015-02-25
PL2373660T3 (pl) 2017-02-28
KR20190117818A (ko) 2019-10-16
PL3112358T3 (pl) 2020-11-16
PT3112358T (pt) 2020-06-23
JP2012511560A (ja) 2012-05-24
CN102307878B (zh) 2014-10-15
EP4327874A2 (en) 2024-02-28
JP2017019823A (ja) 2017-01-26
PT2373660T (pt) 2016-11-04
BRPI0922326A2 (pt) 2016-01-05
EP2373660A2 (en) 2011-10-12
BR122020004985B1 (pt) 2021-04-27
KR102035442B1 (ko) 2019-10-22
AU2009326173A1 (en) 2010-06-17
BRPI0922326B8 (pt) 2021-05-25
JP6148270B2 (ja) 2017-06-14
US8658665B2 (en) 2014-02-25
KR20170070258A (ko) 2017-06-21
KR101892885B1 (ko) 2018-08-28
EP3689346B1 (en) 2024-01-24
KR102358299B1 (ko) 2022-02-08
US10399955B2 (en) 2019-09-03
JP5814125B2 (ja) 2015-11-17
AU2009326173B2 (en) 2014-10-30
KR20110092357A (ko) 2011-08-17
KR20220018077A (ko) 2022-02-14
EP3112358B1 (en) 2020-04-29
CA3039907A1 (en) 2010-06-17
HK1207319A1 (en) 2016-01-29
WO2010067078A3 (en) 2010-11-18
SI3112358T1 (sl) 2020-09-30
CA2745203A1 (en) 2010-06-17
WO2010067078A2 (en) 2010-06-17
KR101750119B1 (ko) 2017-06-22
PT3689346T (pt) 2024-03-06
MX339644B (es) 2016-06-03
BRPI0922326B1 (pt) 2021-02-02
EP3112358A3 (en) 2017-01-11
ES2799892T3 (es) 2020-12-22
KR20180054900A (ko) 2018-05-24
FI3689346T3 (fi) 2024-03-18
CN102307878A (zh) 2012-01-04
DK3689346T3 (da) 2024-02-26
EP3112358A2 (en) 2017-01-04
MX2011005842A (es) 2011-06-17
EP2373660B1 (en) 2016-08-17
US20170088534A1 (en) 2017-03-30
DK2373660T3 (en) 2016-11-28
CA3176480A1 (en) 2010-06-17
SI2373660T1 (sl) 2016-12-30
CA2745203C (en) 2019-06-04
BR122020004984B1 (pt) 2021-04-27
US20110300074A1 (en) 2011-12-08
CA3039907C (en) 2022-12-13
JP2015134797A (ja) 2015-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2600278T3 (es) Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos
ES2349322T7 (es) Sales de 3,7-diamino-10H-fenotiazina y su utilización
ES2659030T3 (es) Compuestos de tioninio y su uso
AU2014280990B2 (en) 3,6-disubstituted xanthylium salts as medicaments