CN102307878B - 3，6-二取代的呫吨鎓盐 - Google Patents

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Abstract

本发明大体上涉及使用如本申请进一步定义的具体呫吨鎓化合物包括式(I)和(II)化合物的工艺、用途、方法和物质。这些化合物可例如在治疗τ蛋白病例如阿尔茨海默病中用作药物。

Description

3,6-二取代的呫吨鎓盐
技术领域
本发明大体上涉及使用具体的呫吨鎓(xanthylium)化合物的工艺、用途、方法和物质。这些化合物可例如在治疗τ蛋白病(tauopathies)例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)中用作药物。
背景技术
为了更充分地描述和公开本发明及本发明相关领域的状态，本申请引用多篇专利和出版物。将这些参考文献中的每篇都全文引入本申请作为参考，就如同具体且单独地指明将每篇参考文献引入本申请作为参考。
在本说明书通篇(包括所附权利要求书)中，除非另有说明，术语“包含”或“包括”应该被理解为是指所描述的整数或步骤或整数组群或步骤组群，但不排除任何其它整数或步骤或整数组群或步骤组群。
必须指出的是，除非另有说明，说明书和所附权利要求书中使用的单数形式包括复数指代。因此，例如当提及“药物载体”时，其包括两种或更多种上述载体的混合物。
在本申请中通常将范围表达成从“约”一个具体数值和/或至“约”另一个具体数值。当如此表达范围时，另一个实施方案包括从所述一个具体数值和/或至所述另一个具体数值。类似地，当数值通过前缀“约”而以近似的方式表示时，应该理解的是，所述具体数值形成另一个实施方案。
痴呆(例如阿尔茨海默病(AD))症状的特征通常在于，蛋白质结构的细胞内和/或细胞外沉积物(例如β-淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结物(NFT))在受到影响的患者脑中的进行性积聚。这些损伤的出现大部分与病理性神经原纤维变性和脑萎缩及认知缺损相关(参见例如Mukaetova-Ladinska，E.B.，et al.，2000，Am.J.Pathol.，Vol.157，No.2，pp.623-636)。
在AD中，神经斑和NFT都含有双股螺旋形细丝(paired helical filaments，PHF)，所述双股螺旋形细丝的主要成分是与微管相关的τ蛋白(参见例如Wischik et al.，1988，PNAS USA，Vol.85，pp.4506-4510)。斑块还含有细胞外β-淀粉样蛋白原纤维，其源自对淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的异常加工(参见例如Kang et al.，1987，Nature，Vol.325，p.733)。由Wischik等人撰写的文章(在’Neurobiology of Alzheimer’s Disease’，2nd Edition，2000，Eds.Dawbarn，D.and Allen，S.J.，The Molecular and Cellular Neurobiology Series，Bios ScientificPublishers，Oxford中)详细讨论了τ蛋白在神经变性痴呆的发病机理中的可能作用。τ蛋白正常形成的缺失、病理性PHF的积聚和额中部皮质中的突触缺失都与认知缺损相关。另外，突触缺失和锥体细胞缺失都与τ蛋白反应性神经原纤维病理的形态学测量结果相关，其在分子水平平行于τ蛋白池在阿尔茨海默病中由可溶性形式几乎全部重新分配成聚合形式(即PHF)。
τ蛋白以可变剪接同工型(alternatively-spliced isoform)的形式存在，其含有相应于微管结合域的重复序列的3或4个拷贝(参见例如Goedert，M.，et al.，1989，EMBO J.，Vol.8，pp.393-399；Goedert，M.，et al.，1989，Neuron，Vol.3，pp.519-526)。PHF中的τ蛋白以蛋白水解的方式被加工成核心域(参见例如Wischik，C.M.，et al.，1988，PNAS USA，Vol.85，pp.4884-4888；Wischik et al.，1988，PNAS USA，Vol.85，pp.4506-4510；Novak，M.，et al.，1993，EMBO J.，Vol.12，pp.365-370)，所述核心域由重复域的相移版本(phase-shifted version)构成；在稳定的τ蛋白-τ蛋白相互作用中仅涉及三个重复域(参见例如Jakes，R.，et al.，1991，EMBO J.，Vol.10，pp.2725-2729)。PHF样τ蛋白聚集物一旦形成就作为用于进一步捕获的种子且为全长τ蛋白的蛋白水解加工提供模板(参见例如Wischik et al.，1996，PNAS USA，Vol.93，pp.11213-11218)。
在进到PHF中的τ蛋白的重复域中观察到相移(phase shift)，这表明所述重复域在进到细丝的过程中经历被诱导的构象变化。据信在AD发病中该构象变化可通过τ蛋白与病理性底物例如受损或突变的膜蛋白结合来引发(参见例如Wischik，C.M.，et al.，1997，in“Microtubule-associatedproteins：modifications in disease”，Eds.Avila，J.，Brandt，R.and Kosik，K.S.(HarwoodAcademic Publishers，Amsterdam)pp.185-241)。
在PHF形成和积聚的过程中，PHF首先组装以在细胞质中形成无定形的聚集物，其可能来自早期的τ蛋白低聚物，所述早期的τ蛋白低聚物在PHF组装前或在PHF组装期间被截短(参见例如Mena，R.，et al.，1995，ActaNeuropathol.，Vol.89，pp.50-56；Mena，R.，et al.，1996，Acta Neuropathol.，Vol.91，pp.633-641)。这些细丝然后继续形成典型的细胞内NFT。在该状态下，PHF包含由经截短的τ蛋白构成的核心和含有全长τ蛋白的毛状外壳(参见例如Wischik et al.，1996，PNAS USA，Vol.93，pp.11213-11218)。组装过程是指数级的，其消耗功能正常的τ蛋白的细胞池且诱导新的τ蛋白的合成以弥补这种缺乏(参见例如Lai，R.Y. K.，et al.，1995，Neurobiology ofAgeing，Vol.16，No.3，pp.433-445)。最终，神经元的功能缺损发展为细胞死亡，其留下细胞外NFT。细胞死亡与细胞外NFT的数量高度相关(参见例如Wischik et al.，in‘Neurobiology of Alzheimer’s Disease’，2nd Edition，2001，Eds.Dawbarn，D.andAllen，S.J.，The Molecular and Cellular Neurobiology Series，Bios ScientificPublishers，Oxford)。当缠结物被排出到细胞外空间中时，神经元的毛状外壳发生进行性缺失且伴有N末端τ蛋白免疫反应性的相应缺失，但保留了与PHF核心相关的τ蛋白免疫反应性(参见例如Bondareff，W.et al.，1994，J.Neuropath.Exper.Neurol.，Vol.53，No.2，pp.158-164)。
先前已证实呫吨鎓化合物(也称为焦宁化合物)可作为荧光染料。先前披露的呫吨鎓化合物包括：
JP 2000/344684描述了呫吨鎓化合物例如化合物G和AA作为β-淀粉样蛋白积聚疾病探针的用途。
WO 96/30766描述了呫吨鎓化合物DMAXC的用途，所述呫吨鎓化合物DMAXC能够抑制τ蛋白-τ蛋白相互作用：
先前已证实二氨基吩噻嗪类化合物可抑制τ蛋白的聚集、破坏PHF的结构且逆转PHF核心的蛋白水解稳定性(参见例如WO 96/30766(F Hoffman-LaRoche))。上述化合物被披露可用于治疗或预防多种疾病(包括阿尔茨海默病)。这些化合物包括：
应该理解的是，本申请使用的术语’呫吨鎓化合物’大体上是指具有呫吨鎓核心结构的化合物和具有相关核心结构(包括但不限于噻吨鎓、吩嗪鎓、吩噁嗪鎓和硫堇鎓(thioninium))的化合物。
尽管存在上述公开内容，但应该理解的是，如果提供一种或多种先前未被具体鉴定为有效的τ蛋白聚集抑制剂的呫吨鎓化合物，则可对本领域做出贡献。
发明内容
本发明的发明人现已鉴定了某些呫吨鎓化合物为有效的τ蛋白聚集抑制剂且在优选的形式中，例如与上述现有技术化合物相比，具有某些其它所需性质。
如上所述，τ蛋白的特征在于，其为很多种在组装/拆解反复循环中与微管共纯化(Shelanski et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1973，70，765-768)且已知为微管相关蛋白(MAP)的蛋白质家族中的一种。τ蛋白家族的成员具有以下共同的特征：具有特征性的N末端片段、特征性的串联重复区域和C末端尾部，在所述N末端片段中嵌入有由约50个氨基酸构成的序列，其在脑中随发育而被调节，所述串联重复区域由3或4个串联的重复序列构成，所述重复序列由31-32个氨基酸构成。
一种或多种呫吨鎓化合物是本领域已知的，例如化合物A(氯化2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc：1’，9’-hi]呫吨鎓)参见US 3932415。然而，据信这些化合物中没有一种先前已在现有技术中被披露为τ蛋白聚集抑制剂。
因此，本发明涉及使用这些化合物作为τ蛋白聚集抑制剂和作为τ蛋白聚集相关疾病(“τ蛋白病”)治疗剂和预防剂的方法、用途、组合物和其它物质。本发明还涉及制备这些化合物的方法。
以下更详细地描述了本发明这些和其它方面。
化合物
本发明一个方面提供式(I)化合物且特别是它们在药物中的用途：
其中
X-为阴离子；
-R5独立为-H；饱和C1-6烷基，所述饱和C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A；或苯基，所述苯基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A；
每个-R5A独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR6、-SH、-SR6、-CN、-NO2、-NH2、-NHR6、-NR6 2、-NHC(＝O)R6、-NR6C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR6、-C(＝O)NR6 2、-C(＝O)R6、-C(＝O)OH、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6和-S(＝O)2OH；和
每个-R6独立为饱和脂肪族C1-4烷基、苯基或苄基；
-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b各自独立选自H和饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b都为H，由此得到式(Ic)化合物：
其中X和R5如上所定义。
在一个实施方案中，-R5独立为-H或饱和C1-6烷基，所述饱和C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
在一个实施方案中，本发明化合物为式(I)或(I’)化合物，条件是所述化合物不是：
氯化2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc：1’，9’-hi]呫吨鎓(“化合物A”)；
高氯酸8-(三氟甲基)-2，3，5，6，11，12，14，15-八氢-1H，4H，10H，13H-二喹嗪并[9，9a，1-bc；9’，9a’1’-hi]呫吨鎓(“化合物C”)；或
高氯酸2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc：1’，9’-hi]呫吨鎓(“化合物X”)。
本发明另一个方面提供式(II)化合物且特别是它们在药物中的用途：
其中
X-为抗衡离子；
Y为O且Z为N或C-R5；或
Y为NH且Z为N；或
Y为S且Z为C-R5；
-R1和-R2各自独立为饱和C1-6烷基，或-R1和-R2与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环；
-R3和-R4各自独立为饱和C1-6烷基，或-R3和-R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环；
-R5独立为-H；饱和C1-6烷基，所述饱和C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A；或苯基，所述苯基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A；
每个-R5A独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR6、-SH、-SR6、-CN、-NO2、-NH2、-NHR6、-NR6 2、-NHC(＝O)R6、-NR6C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR6、-C(＝O)NR6 2、-C(＝O)R6、-C(＝O)OH、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6和-S(＝O)2OH；
每个-R6独立为饱和脂肪族C1-4烷基、苯基或苄基；和
-R7和-R8各自独立选自-H、饱和C1-4烷基、C2-4烯基和卤代C1-4烷基；和
另外，当Z为C-R5且R5为苯基时，-R7和-R8可各自独立为桥接基团W，所述桥接基团W与所述R5连接；和
W为O、NR17、S或C(R17)2，其中每个R17独立选自H、饱和脂肪族C1-4烷基和R5A。
在一个实施方案中，-R1、-R2、-R3和-R4各自独立为饱和脂肪族C1-6烷基。
在一个实施方案中，-R7和-R8各自独立选自-H、饱和C1-4烷基、C2-4烯基和卤代C1-4烷基。
在一个实施方案中，-R5独立为-H或饱和C1-6烷基，所述饱和C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
在一个实施方案中，-R1、-R2、-R3和-R4中的至少一个独立为未取代的饱和脂肪族C2-6烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式(II)化合物，条件是所述化合物不是：
三氯锌酸3，6-二(二甲基氨基)噻吨鎓(“化合物LZ”)；
高氯酸3，6-二(二甲基氨基)噻吨鎓(“化合物LP”)；
氯化3，7-二(二甲基氨基)吩嗪鎓(“化合物MC”)；
高氯酸3，7-二(二甲基氨基)吩嗪鎓(“化合物MP”)；或
氯化3，7-二(二甲基氨基)吩噁嗪鎓(“化合物O”)。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式(II)化合物，条件是所述化合物不是：
氯化3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(“化合物E”)；
四氯铁酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(“化合物G”)；或
三氯锌酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(“化合物Y”)。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式(II)化合物，条件是所述化合物不是氯化9-(2-羧基乙基)-3，6-二(二甲基氨基)呫吨鎓(“化合物AA”)。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式(II)化合物，条件是所述化合物不是氯化3，6-二(二甲基氨基)呫吨鎓(“DMAXC”)。
本发明优选的实施方案提供式(IIa)化合物且特别是它们在药物中的用途：
其中
X-为抗衡离子；
-R9和-R10各自独立为饱和C1-6烷基，或-R9和-R10与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环；
-R11和-R12各自独立为饱和C1-6烷基，或-R11和-R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环；和
-R5如就式(II)化合物所定义。
在一个实施方案中，-R9、-R10、-R11和-R12各自独立为饱和C2-6烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式(IIa)化合物，条件是所述化合物不是：
氯化3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(“化合物E”)；
四氯铁酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(“化合物G”)；或
三氯锌酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(“化合物Y”)。
在一个实施方案中，本发明化合物为式(IIa)化合物，条件是所述化合物不是氯化3，6-二(二甲基氨基)呫吨鎓(DMAXC)。
本发明优选的实施方案提供式(IIb)化合物且特别是它们在药物中的用途：
其中
X-为抗衡离子；
Y为O或NH且Z为N；或
Y为S且Z为C-R5；
-R1、-R2、-R3、-R4、-R5、-R7和-R8如就式(II)化合物所定义。
在一个实施方案中，本发明化合物为式(IIb)化合物，条件是所述化合物不是：
三氯锌酸3，6-二(二甲基氨基)噻吨鎓(“化合物L”)；
氯化3，7-二(二甲基氨基)吩嗪鎓(“化合物M”)；或
氯化3，7-二(二甲基氨基)吩噁嗪鎓(“化合物O”)。
本发明可选择的实施方案提供式(IIc)化合物且特别是它们在药物中的用途：
其中
X-为抗衡离子；
Y为O或S；
-R9和-R10各自独立为饱和C1-6烷基，或-R9和-R10与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环；
-R11和-R12各自独立为饱和C1-6烷基，或-R11和-R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环；和
-R5如就式(II)化合物所定义。
在一个实施方案中，-R9、-R10、-R11和-R12各自独立为饱和C2-6烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式(IIc)化合物，条件是所述化合物不是：
氯化3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(“化合物E”)；
四氯铁酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(“化合物G”)；或
三氯锌酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(“化合物Y”)。
在一个实施方案中，本发明化合物为式(IIc)化合物，条件是所述化合物不是氯化3，6-二(二甲基氨基)呫吨鎓(DMAXC)。
可选择的实施方案提供以下化合物和它们在药物中的用途，其中Z为C-R5，R5为苯基且-R7和-R8各自独立为桥接基团W，所述桥接基团W与所述R5相连。
也可将这些化合物描述为式(VI)化合物：
其中X-、Y、W、-R1、-R2、-R3、-R4和-R5A如就式(II)化合物所定义。
在一个实施方案中，-R1、-R2、-R3和-R4中的至少一个独立为未取代的饱和脂肪族C2-6烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式(VI)化合物，条件是所述化合物不是六氟磷酸2，6，10-三(二乙基氨基)-2H-4，8，12-三氧杂-二苯并[cd，mn]芘鎓(‘化合物AL’)。
本发明优选的实施方案提供式(VIa)化合物且特别是它们在药物中的用途：
其中X-、-R1、-R2、-R3、-R4、-R5和-R5A如就式(VI)化合物所定义。
在一个实施方案中，本发明化合物为式(VIa)化合物，条件是所述化合物不是六氟磷酸2，6，10-三(二乙基氨基)-2H-4，8，12-三氧杂-二苯并[cd，mn]芘鎓(‘化合物AL’)。
本发明另一个方面提供式(III)化合物且特别是它们在药物中的用途：
其中
X-为抗衡离子；
Y为O或S；
-R9和-R10各自独立为饱和C1-6烷基，或-R9和-R10与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环；
-R11和-R12各自独立为饱和C1-6烷基，或-R11和-R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环；和
-R5如就式(II)化合物所定义。
在一个实施方案中，-R9、-R10、-R11和-R12各自独立为饱和C2-6烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式(III)化合物，条件是所述化合物不是3，6-二(二乙基氨基)呫吨二盐酸盐(“化合物H”)。
本申请将化合物(I)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(VI)和(VIa)描述为“呫吨鎓化合物”或“本发明化合物”或(除非另有说明)“活性化合物”。
以下列出了针对化合物(I)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(VI)和(VIa)的优选抗衡离子和取代基。当合适时，它们在任何组合中为可组合的。本申请明确公开了上述和下述实施方案的各种和每种相容组合，就如同各种和每种组合被单独且明确地记载。
优选的X-
X-为抗衡离子。X-为一个或多个阴离子抗衡离子以实现电中性。
在一个实施方案中，X-为一个阴离子抗衡离子。
在一个实施方案中，每个X-为可药用阴离子。
在一个实施方案中，每个X-可选自NO3 -、ClO4 -、F-、Cl-、Br-、I-、ZnCl3 -、FeCl4 -和PF6 -。
在一个实施方案中，每个X-可选自NO3 -、ClO4 -、Cl-、Br-、I-、FeCl4 -和PF6 -。
在一个实施方案中，每个X-可选自NO3 -、Cl-和ClO4 -。
在一个实施方案中，每个X-可选自NO3 -、Cl-、Br-和FeCl4 -。
在一个实施方案中，每个X-可选自I-、Br-、NO3 -和Cl-。
在一个实施方案中，每个X-可选自I-、NO3 -和Cl-。
X-可为ZnCl3 -。
X-可为NO3 -。
X-可为Cl-。
X-可为ClO4 -。
X-可为Br-。
X-可为I-。
X-可为FeCl4 -。
X-可为PF6 -。
在一个实施方案中，X-为混合性阴离子抗衡离子。在一个实施方案中，所述化合物呈混合盐例如HNO3混合盐的形式。在一个实施方案中，所述化合物呈NO3 -和HNO3混合盐的形式。
优选的-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b
-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b各自独立选自H和饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b各自独立为H。
在一个实施方案中，-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b都为H。
在一个实施方案中，-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b各自独立为饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b各自独立选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在一个实施方案中，-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b各自独立为甲基或乙基。
在一个实施方案中，-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b各自独立为甲基。
在一个实施方案中，-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b都为甲基。
优选的Y、Z和W
对于式(II)化合物，Y独立为O、NH或S。
在一个实施方案中，Y为O。
在一个实施方案中，Y为NH。
在一个实施方案中，Y为S。
在一个实施方案中，Y为O或NH且Z为N。
在一个实施方案中，Y为O或S且Z为C-R5。
在一个实施方案中，Y为O且Z为N或C-R5。
在一个实施方案中，Y为O且Z为N。
在一个实施方案中，Y为O且Z为C-R5。
在一个实施方案中，Y为NH且Z为N。
在一个实施方案中，Y为S且Z为C-R5。
对于式(IIb)化合物，Y独立为O、NH或S。
在一个实施方案中，Y为O且Z为N。
在一个实施方案中，Y为NH且Z为N。
在一个实施方案中，Y为S且Z为C-R5。
对于式(IIc)化合物，Y独立为O或S。
在一个实施方案中，Y为O。
在一个实施方案中，Y为S。
对于式(III)化合物，Y独立为O或S。
在一个实施方案中，Y为O。
在一个实施方案中，Y为S。
对于式(IV)化合物，Y独立为O、NH或S。
在一个实施方案中，Y为O。
在一个实施方案中，Y为NH。
在一个实施方案中，Y为S。
每个W独立为O、NR17、CR17 2或S。
在一个实施方案中，每个W独立为O、NR17或S。
在一个实施方案中，每个W独立为O、NH或S。
在一个实施方案中，每个W独立为O或S。
在一个实施方案中，每个W独立为O。
在一个实施方案中，每个W独立为CR17 2。
在一个实施方案中，每个W独立为CH2。
优选的-R17
每个R17独立为H、饱和脂肪族C1-4烷基或如就R5A所定义。
在一个实施方案中，每个R17为H。
在一个实施方案中，每个R17独立为H或饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，每个R17独立为饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，每个R17独立选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在一个实施方案中，每个R17独立选自H或甲基。
在一个实施方案中，W为NR17且R17为H或饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，W为NR17且R17为H。
在一个实施方案中，W为NR17且R17为饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，W为C(R17)2且每个R17为H或饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，W为C(R17)2且每个R17为H。
在一个实施方案中，W为C(R17)2，其中一个R17为H且另一个R17为饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，W为C(R17)2且每个R17为饱和脂肪族C1-4烷基。
优选的-R1、-R2、-R3和-R4
在一个实施方案中，-R1和-R2各自独立为饱和C1-6烷基，或-R1和-R2与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环；和
-R3和-R4各自独立为饱和C1-6烷基，或-R3和-R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环。
在一个实施方案中，-R1、-R2、-R3和-R4各自独立为饱和脂肪族C1-6烷基。
在一个实施方案中，-R1、-R2、-R3和-R4中的至少一个独立为饱和脂肪族C2-6烷基。
在一个实施方案中，-R1、-R2、-R3和-R4各自独立为饱和脂肪族C2-6烷基。
在一个实施方案中，-R1、-R2、-R3和-R4各自独立为饱和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，-R1、-R2、-R3和-R4中的至少一个独立为饱和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，-R1、-R2、-R3和-R4分别根据-R9、-R10、-R11和-R12来定义。
在一个实施方案中，-R1和-R2相同。
在一个实施方案中，-R1和-R2各自为-Me(其中-Me为甲基)。
在一个实施方案中，-R1和-R2各自为-Et(其中-Et为乙基)。
在一个实施方案中，-R1和-R3相同。
在一个实施方案中，-R3和-R3相同。
在一个实施方案中，-R3和-R4各自为-Me。
在一个实施方案中，-R3和-R4各自为-Et。
在一个实施方案中，-R2和-R4相同。
在一个实施方案中，-R1和-R2中的一个为-Me。
在一个实施方案中，-R1和-R2中的一个为-Et。
在一个实施方案中，-R3和-R3中的一个为-Me。
在一个实施方案中，-R3和-R3中的一个为-Et。
在一个实施方案中，-R1、-R2、-R3和-R4各自为-Me。
在一个实施方案中，-R1、-R2、-R3和-R4各自为-Et。
在一个实施方案中，-R1和-R2与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环；和-R3和-R4与它们所连接的氮原子一起独立形成饱和C3-7杂环。
在一个实施方案中，由-R1和-R2形成的饱和C3-7杂环和由-R3和-R4形成的饱和C3-7杂环独立选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂□、氧杂氮杂□和二氮杂□。
在一个实施方案中，由-R1和-R2形成的饱和C3-7杂环和由-R3和-R4形成的饱和C3-7杂环独立选自吗啉、哌啶和吡咯烷。
在一个实施方案中，所述饱和C3-7杂环为吗啉。
在一个实施方案中，所述饱和C3-7杂环为哌啶。
在一个实施方案中，所述饱和C3-7杂环为吡咯烷。
在一个实施方案中，由-R1和-R2形成的饱和C3-7杂环和由-R3和-R4形成的饱和C3-7杂环相同。
优选的-R5和-R5A
在一个实施方案中，-R5独立为-H；饱和C1-6烷基，所述饱和C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A；或苯基，所述苯基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。-R5A独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR6、-SH、-SR6、-CN、-NO2、-NH2、-NHR6、-NR6 2、-NHC(＝O)R6、-NR6C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR6、-C(＝O)NR6 2、-C(＝O)R6、-C(＝O)OH、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6和-S(＝O)2OH。
在一个实施方案中，-R5为-H。
在一个实施方案中，-R5为饱和脂肪族C1-6烷基，所述饱和脂肪族C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
在一个实施方案中，-R5为饱和C3-6环烷基或饱和脂肪族C1-4烷基，所述饱和C3-6环烷基或饱和脂肪族C1-4烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
在一个实施方案中，-R5为饱和C3-6环烷基，所述饱和C3-6环烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
在一个实施方案中，-R5为未取代的饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，-R5为饱和脂肪族C1-4烷基，所述饱和脂肪族C1-4烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
在一个实施方案中，-R5为取代有一个或多个取代基-R5A的C1-4烷基。
在一个实施方案中，-R5为取代有一个或多个取代基-R5A的饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，-R5为-Me或-Et，所述-Me或-Et为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
在一个实施方案中，-R5为-CF3或-Et。
在一个实施方案中，-R5为-CF3。
在一个实施方案中，-R5为-Et。
在一个实施方案中，-R5独立为苯基，所述苯基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
在一个实施方案中，-R5独立为苯基，所述苯基取代有一个或多个取代基-R5A。
当R5为苯基时，其在相对于三环母核的邻位、间位或对位取代有一个或多个取代基-R5A。
在一个实施方案中，取代基-R5A在邻位。
在一个实施方案中，取代基-R5A在间位。
在一个实施方案中，取代基-R5A在对位。
在一个实施方案中，每个-R5A独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR6、-SR6、-NO2、-NH2、-NHR6、-NR6 2、-NHC(＝O)R6、-NR6C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR6、-C(＝O)NR6 2、-C(＝O)R6和-C(＝O)OH。
在一个实施方案中，每个-R5A独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR6、-SR6、-NO2、-NH2、-NHR6、-NR6 2、-NHC(＝O)R6、-NR6C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR6、-C(＝O)NR6 2和-C(＝O)R6。
在一个实施方案中，每个-R5A独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR6、-SR6、-NO2、-NH2、-NHR6和-NR6 2。
在一个实施方案中，每个-R5A独立选自-F、-Cl、-Br、-I或-OH。
在一个实施方案中，每个-R5A独立选自-F、-Cl、-Br或-I。
在一个实施方案中，每个R5A独立选自-NH2、-NHR6、-NR6 2和-NO2。
在一个实施方案中，每个R5A独立选自-NR6 2和-NO2。
在一个实施方案中，-R5取代有一个取代基-R5A。
在一个实施方案中，-R5取代有两个取代基-R5A。所述取代基可相同或不同。
在一个实施方案中，-R5取代有三个取代基-R5A。所述取代基可相同或不同。
优选的-R6
每个-R6独立为饱和脂肪族C1-4烷基、苯基或苄基。
在一个实施方案中，-R6为饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，-R6为苯基。
在一个实施方案中，-R6为苄基。
优选的-R7和-R8
-R7和-R8各自独立选自-H、饱和C1-4烷基、C2-4烯基和卤代C1-4烷基；和
另外，当Z为C-R5且R5为苯基时，-R7和-R8可各自独立为桥接基团W，所述桥接基团W与所述R5相连。
在一个实施方案中，-R7和-R8各自独立选自-H；饱和C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基。
在一个实施方案中，-R7和-R8各自独立为-H。
在一个实施方案中，所述C1-4烷基选自直链C1-4烷基例如-Me、-Et、-nPr(正丙基)、-iPr(异丙基)和-nBu(正丁基)；支链C3-4烷基例如-iPr(异丙基)、-iBu(异丁基)、-sBu(仲丁基)和-tBu(叔丁基)；和C3-4环烷基例如-cPr(环丙基)和-cBu(环丁基)。
在一个实施方案中，所述C2-4烯基选自直链C1-4烯基例如-CH＝CH2(乙烯基)和-CH2-CH＝CH2(烯丙基)。
在一个实施方案中，所述卤代C1-4烷基选自-CF3、-CH2CF3和-CF2CF3。
在一个实施方案中，-R7和-R8中的每个独立为-H或饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，-R7和-R8中的每个独立为C1-4烷基。
在一个实施方案中，-R7和-R8中的每个独立为-H、-Me、-Et或-CF3。
在一个实施方案中，-R7和-R8中的每个独立为-H、-Me或-Et。
在一个实施方案中，-R7和-R8中的每个独立为-H。
在一个实施方案中，-R7和-R8中的每个独立为-Me。
在一个实施方案中，-R7和-R8中的每个独立为-Et。
在一个实施方案中，-R7和-R8相同。
在一个实施方案中，-R7和-R8不同。
在一个实施方案中，当Z为C-R5且R5为苯基时，-R7和-R8可各自独立为桥接基团W，所述桥接基团W与所述R5相连。
在一个实施方案中，-R7和-R8各自为桥接基团W，所述桥接基团W与所述苯基R5相连。
在一个实施方案中，-R7和-R8各自为桥接基团W，所述桥接基团W在相对于呫吨鎓母核的邻位与所述苯基R5相连，从而形成六元稠环。
在一个实施方案中，-R7和-R8都为桥接基团W且各自在相应的邻位与苯基R5相连，从而形成如式(VI)所示的六元稠环。
优选的-R9、-R10、-R11和-R12
-R9、-R10、-R11和-R12各自独立为饱和C1-6烷基。
在一个实施方案中，-R9、-R10、-R11和-R12各自独立为饱和C2-6烷基。
在一个实施方案中，所述C2-6烷基选自直链C2-6烷基例如-Et、-nPr、-iPr和-nBu；支链C3-4烷基例如-iPr、-iBu、-sBu和-tBu；和C3-4环烷基例如-cPr和-cBu。
在一个实施方案中，每个-R9、-R10、-R11和-R12独立为饱和C3-6环烷基或未取代的饱和脂肪族C2-6烷基。
在一个实施方案中，每个-R9、-R10、-R11和-R12独立为饱和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，每个-R9、-R10、-R11和-R12独立为饱和脂肪族C2-6烷基。
在一个实施方案中，每个-R9、-R10、-R11和-R12独立为饱和脂肪族C2-4烷基。
在一个实施方案中，每个-R9、-R10、-R11和-R12独立选自-Et、-n-Pr(其中-n-Pr为正丙基)、-iso-Pr(其中-iso-Pr为异丙基)、-n-Bu(其中-n-Bu为正丁基)、-sec-Bu(其中-sec-Bu为仲丁基)、-iso-Bu(其中-iso-Bu为异丁基)和-tert-Bu(其中-tert-Bu为叔丁基)。
在一个实施方案中，-R9和-R10中的一个为-Et。
在一个实施方案中，-R11和-R12中的一个为-Et。
在一个实施方案中，-R9和-R10相同。
在一个实施方案中，-R9和-R10各自为-Et。
在一个实施方案中，-R11和-R12相同。
在一个实施方案中，-R11和-R12各自为-Et。
在一个实施方案中，-R9和-R11相同。在一个实施方案中，-R9和-R11各自为-Et。
在一个实施方案中，-R10和-R12相同。在一个实施方案中，-R10和-R12各自为-Et。
在一个实施方案中，-R9、-R10、-R11和-R12相同。
在一个实施方案中，-R9、-R10、-R11和-R12各自为-Et。
在一个实施方案中，-R9和-R10与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环；且独立地，-R11和-R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3-7杂环。
在一个实施方案中，由-R9和-R10形成的饱和C3-7杂环和由-R11和-R12形成的饱和C3-7杂环独立选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂□、氧杂氮杂□和二氮杂□。
在一个实施方案中，由-R9和-R10形成的饱和C3-7杂环和由-R11和-R12形成的饱和C3-7杂环独立选自吗啉、哌啶和吡咯烷。
在一个实施方案中，所述饱和C3-7杂环为吗啉。
在一个实施方案中，所述饱和C3-7杂环为哌啶。
在一个实施方案中，所述饱和C3-7杂环为吡咯烷。
在一个实施方案中，由-R9和-R10形成的饱和C3-7杂环和由-R11和-R12形成的饱和C3-7杂环相同。
优选的化合物
本发明大体上涉及一种或多种选自以下的化合物和它们在药物中的用途：
在本发明该方面和所有其它方面，除非另有说明，化合物可选自A、B、C、D、E、F、G、H、I、I·HNO3、J、K、L、M、N、O、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM和AN。
在一个实施方案中，化合物可选自A、B、C、D、E、F、G、H、I、I·HNO3、J、K、L、M、N和O。
在一个实施方案中，化合物可选自A、B、C、D、E、F、G、H、I、I·HNO3和J。
在一个实施方案中，所述化合物选自A、B、C和D。
在一个实施方案中，所述化合物选自B和D。
在一个实施方案中，所述化合物选自E、F、G、H、I、I·HNO3、J和K。
在一个实施方案中，所述化合物选自E、F、G、I、I·HNO3、J和K。
在一个实施方案中，所述化合物选自F、I、I·HNO3和J。
在一个实施方案中，所述化合物选自L、M、N和O。
在一个实施方案中，所述化合物选自N和O。
在一个实施方案中，所述化合物选自K、L和M。
在一个实施方案中，所述化合物选自L和M。
在一个实施方案中，所述化合物选自AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK和AL。
在一个实施方案中，所述化合物选自AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ和AK。
在一个实施方案中，所述化合物选自AC和AD。
在一个实施方案中，所述化合物选自AF、AG、AH、AI、AJ和AK。
在一个实施方案中，所述化合物选自AF、AG和AH。
在一个实施方案中，所述化合物选自AI、AJ和AK。
在一个实施方案中，所述化合物选自AM和AN。
在一个实施方案中，其为化合物A。
在一个实施方案中，其为化合物B。
在一个实施方案中，其为化合物C。
在一个实施方案中，其为化合物D。
在一个实施方案中，其为化合物E。
在一个实施方案中，其为化合物F。
在一个实施方案中，其为化合物G。
在一个实施方案中，其为化合物H。
在一个实施方案中，其为化合物I。
在一个实施方案中，其为化合物I·HNO3。
在一个实施方案中，其为化合物J。
在一个实施方案中，其为化合物K。
在一个实施方案中，其为化合物L。
在一个实施方案中，其为化合物M。
在一个实施方案中，其为化合物N。
在一个实施方案中，其为化合物O。
在一个实施方案中，其为化合物AB。
在一个实施方案中，其为化合物AC。
在一个实施方案中，其为化合物AD。
在一个实施方案中，其为化合物AE。
在一个实施方案中，其为化合物AF。
在一个实施方案中，其为化合物AG。
在一个实施方案中，其为化合物AH。
在一个实施方案中，其为化合物AI。
在一个实施方案中，其为化合物AJ。
在一个实施方案中，其为化合物AK。
在一个实施方案中，其为化合物AL。
在一个实施方案中，其为化合物AM。
在一个实施方案中，其为化合物AN。
在一个实施方案中，所述呫吨鎓化合物为通过本申请所述方法而得到或可通过本申请所述方法而得到的化合物(参见以下“合成方法”)。
本发明优选的化合物为在本申请所述测定中特别是在下述体外测定中显示出高活性的那些化合物。如就本申请实施例所确定的那样，优选化合物的B50小于500μM，更优选小于300μM、200μM、100μM、90μM、80μM、70μM、60μM、50μM或40μM。
在一个实施方案中，如就本申请实施例所确定的那样，所述呫吨鎓化合物的所得RxIndex(RxI)值大于或等于150，更优选大于或等于200、250、300、500、1000、1500或2000。
本发明还提供用于制备本发明化合物的中间体。所述中间体在以下合成方法一节中描述。
同位素变化
在一个实施方案中，所述化合物中的一个或多个碳原子为11C或13C或14C。
在一个实施方案中，所述化合物中的一个或多个碳原子为11C。
在一个实施方案中，所述化合物中的一个或多个碳原子为13C。
在一个实施方案中，所述化合物中的一个或多个碳原子为14C。
在一个实施方案中，所述化合物中的一个或多个氮原子为15N。
在一个实施方案中，基团-R1、-R2、-R3、-R4、-R9、-R10、-R11和-R12中的一个或多个或全部中的一个或多个或全部碳原子为11C。
在一个实施方案中，基团-R1、-R2、-R3和-R4各自为-(11CH2 11CH3)。
在一个实施方案中，基团-R1、-R2、-R3和-R4各自为-(11CH3)。
在一个实施方案中，基团-R9、-R10、-R11和-R12各自为-(11CH2 11CH3)。
在一个实施方案中，基团-R5、-R5A、-R6、-R7或-R8中的一个或多个或全部碳原子，如果存在，则为11C。
在一个实施方案中，基团-R5、-R5A或-R6中的一个或多个或全部碳原子，如果存在，则为11C。
在一个实施方案中，基团-R7或-R8中的一个或多个或全部碳原子，如果存在，则为11C。
用于逆转或抑制τ蛋白的聚集
本发明一个方面为使用呫吨鎓化合物来逆转或抑制τ蛋白的聚集。这种聚集可为体外或体内的且可与本申请所述τ蛋白病相关。本发明还提供逆转或抑制τ蛋白聚集的方法，所述方法包括使聚集物或蛋白质与本申请所述化合物接触。
如下所述，已识别了多种τ蛋白病(其特征在于神经元和/或神经胶质中显著的τ蛋白病理)且该术语已在本领域中使用多年。这些病理性包含体和疾病例如AD中的特征性τ蛋白包涵体之间的类似性表明，所述结构特征为共有的且其为病理学的局部分布，所述病理学的局部分布为所观察到的不同临床表型的原因。除下述具体疾病外，本领域技术人员还可通过结合认知症状或行为症状及通过使用针对τ蛋白聚集物的合适配体(使用PET或MRI(例如参见WO02/075318)来可视化)来鉴别τ蛋白病。
治疗或预防方法及第一和第二药物用途
本发明一个方面涉及在患者中治疗或预防τ蛋白病的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的本申请所述呫吨鎓化合物。
本发明一个方面涉及“τ蛋白病”。与阿尔茨海默病(AD)相同，神经变性疾病例如匹克病(Pick’s disease)和进行性核上性麻痹(Progressive SupranuclearPalsy，PSP)的发病机理似乎与病理性的经截短的τ蛋白聚集物分别在齿状回和新皮质的星状锥体细胞中的积聚相关。其它痴呆包括额颞痴呆(fronto-temporal dementia，FTD)；与染色体17相关的帕金森综合征(parkinsonism linked to chromosome 17，FTDP-17)；去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex，DDPAC)；苍白球-脑桥-黑质变性(pallido-ponto-nigral degeneration，PPND)；关岛-ALS综合征(Guam-ALS syndrome)；苍白球-黑质-卢伊体变性(pallido-nigro-luysiandegeneration，PNLD)；皮质-基底变性(cortico-basal degeneration，CBD)；具有嗜银性颗粒的痴呆(Dementia with Argyrophilic grains，AgD)；拳击员痴呆(Dementia pugilistica，DP)，其中尽管局部解剖不同，但NFT与AD中观察到的那些NFT类似(Hof P.R.，Bouras C.，Buée L.，Delacourte A.，Perl D.P. andMorrison J.H.(1992)Differential distribution of neurofibrillary tangles in thecerebral cortex of dementia pugilistica and Alzheimer’s disease cases.ActaNeuropathol.85，23-30)；慢性创伤性脑病(Chronic traumatic encephalopathy，CTE)即一种包括DP及反复的和与运动相关的脑震荡在内的τ蛋白病(McKee，A.，Cantu，R.，NoWinski，C.，Hedley-Whyte，E.，Gavett，B.，Budson，A.，Santini，V.，Lee，H.-S.，Kubilus，C.&Stern，R.(2009)Chronic traumatic encephalopathy inathletes：progressive tauopathy after repetitive head injury.Journal ofNeuropathology&Experimental Neurology 68，709-735)。其它疾病具体参见Wischik et al.2000，loc.cit(特别是表5.1)。
在唐氏综合征(Down’s Syndrome，DS)中也发现了NFT中的异常τ蛋白(Flament S.，Delacourte A.and Mann D.M.A.(1990)Phosphorylation of tauproteins：a major event during the process of neurofibrillary degeneration.Acomparative study between AD and Down’s syndrome.Brain Res.，516，15-19)。在卢伊体痴呆(Dementia with Lewy bodies，DLB)中也是如此(Harrington，C.R.，Perry，R.H.，Perry，E.K.，Hurt，J.，McKeith，I.G.，Roth，M.&Wischik，C.M.(1994)Senile dementia of Lewy body type and Alzheimer type arebiochemically distinct in terms of paired helical filaments and hyperphosphorylatedtau protein.Dementia 5，215-228)。在脑炎后帕金森综合征(Postencephaliticparkinsonism，PEP)中也发现了τ蛋白为阳性的NFT(HofP.R.，Charpiot，A.，Delacourte A.，Buee，L.，Purohit，D.，Perl D.P. and Bouras，C.(1992)Distributionof neurofobrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex inPostencephalitic parkinsonism.Neurosci.Lett.139，10-14)。在亚急性硬化性全脑炎(Subacute sclerosing panencephalitis，SSPE)中观察到了神经胶质τ蛋白缠结物(Ikeda K.，Akiyama H.，Kondo H.，Arai T.，Arai N.and YagishitaS.(1995)Numerous glial fibrillary tangles in oligodendroglia in cases of Subacutesclerosing panencephalitis with neurofibrillary tangles.Neurosci.Lett.，194，133-135)。
其它τ蛋白病包括C型尼-皮病(Niemann-Pick disease type C，NPC)(Love，S.，Bridges，L.R.&Case，C.P.(1995)，Brain，118，119-129)；B型圣菲利波综合征(Sanfilippo syndrome type B)(或粘多糖贮积病(mucopolysaccharidosis)III B，MPS III B)(Ohmi，K.，Kudo，L.C.，Ryazantsev，S.，et al.(2009)PNAS，106，8332-8337)；强直性肌营养不良(myotonic dystrophies，DM)、DM1(Sergeant，N.，Sablonniere，B.，Schraen-Maschke，S.，et al.(2001)Human Molecular Genetics，10，2143-2155及其中引用的参考文献)和DM2(Maurage，C.A.，Udd，B.，Ruchoux，M.M.，et al.(2005)Neurology，65，1636-1638)。
另外，在文献中逐渐形成以下共识：τ蛋白病也可更普遍地促进认知缺陷和衰退，包括在轻度认知缺损(mild cognitive impairment，MCI)中(参见例如Braak，H.，Del Tredici，K，Braak，E.(2003)Spectrum ofpathology.In Mildcognitive impairment：Aging to Alzheimer’s disease edited by Petersen，R.C.；pp.149-189)。
所有这些以异常τ蛋白聚集为主要或部分特征的疾病在本申请中都称为“τ蛋白病”或“τ蛋白聚集疾病”。
在本发明涉及τ蛋白病的该方面和所有其它方面，所述τ蛋白病优选选自上述适应症即AD、匹克病、PSP、FTD、FTDP-17、DDPAC、PPND、关岛-ALS综合征、PNLD、CBD、AgD、DS、SSPE、DP、PEP、DLB、CTE和MCI。
在一个优选的实施方案中，所述τ蛋白病为阿尔茨海默病(AD)。
本发明一个方面涉及本申请所述呫吨鎓化合物，其用于通过疗法在人体或动物体中进行治疗或预防(例如治疗或预防τ蛋白病)的方法中。
本发明一个方面涉及本申请所述呫吨鎓化合物在制备用于治疗或预防τ蛋白病的药物中的用途。
另一个实施方案为治疗或预防本申请所述τ蛋白聚集疾病的方法，所述方法包括向受试者给药呫吨鎓化合物或包含所述化合物的治疗组合物，从而抑制与所述病症相关的τ蛋白聚集。
其它方法和用途
另一个实施方案公开了呫吨鎓化合物或含有所述化合物的治疗组合物，其用于治疗或预防上述τ蛋白聚集疾病的方法中，所述方法包括向受试者给药所述呫吨鎓化合物或组合物，从而抑制与所述病症相关的τ蛋白聚集。
另一个实施方案公开了呫吨鎓化合物在制备用于治疗或预防上述τ蛋白聚集疾病的方法中的药物中的用途，所述方法包括向受试者给药所述药物，从而抑制与所述病症相关的τ蛋白聚集。
一个实施方案公开了调节哺乳动物脑中τ蛋白聚集的方法，所述聚集与上述病症相关，所述治疗包括以下步骤：向需要所述治疗的所述哺乳动物给药预防有效量或治疗有效量的针对所述聚集的抑制剂，其中所述抑制剂为呫吨鎓化合物。
本发明一个方面为抑制哺乳动物脑中蛋白聚集物(例如呈双股螺旋形细丝(PHF)的形式)(任选在神经原纤维缠结物(NFT)中)形成的方法，所述治疗如本申请所述。
本发明一个方面提供用于在患有τ蛋白聚集相关病症的哺乳动物中治疗τ蛋白聚集相关病症的药物产品，所述药物产品包含容器，所述容器标有或带有指明所述药物产品可用于治疗所述疾病的标签，所述容器含有一个或多个剂量单位，每个剂量单位含有至少一种可药用赋型剂和作为活性成分的经分离的纯的本发明呫吨鎓化合物。
组合物、制剂和纯度
在一个实施方案中，所述呫吨鎓化合物可按组合物的形式来提供和使用，所述组合物的纯度等于或小于100、99、98、97、96、95、94、93、92、91或90％。
本发明一个方面涉及剂量单位(例如药物片剂或胶囊剂)，所述剂量单位含有20至300mg本申请所述呫吨鎓化合物(例如通过本申请所述方法而得到或可通过本申请所述方法而得到；具有本申请所述纯度等)和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在一个实施方案中，所述剂量单位为片剂。
在一个实施方案中，所述剂量单位为胶囊剂。
以下更详细地描述了含有20至300mg本申请所述呫吨鎓化合物和可药用载体、稀释剂或赋型剂的剂量单位(例如药物片剂或胶囊剂)。
在一个实施方案中，所述量为30至200mg。
在一个实施方案中，所述量为约25mg。
在一个实施方案中，所述量为约35mg。
在一个实施方案中，所述量为约50mg。
在一个实施方案中，所述量为约70mg。
在一个实施方案中，所述量为约125mg。
在一个实施方案中，所述量为约175mg。
在一个实施方案中，所述量为约250mg。
在一个实施方案中，所述可药用载体、稀释剂或赋型剂为以下物质或包含以下物质中的一种或两种：甘油酯(例如Gelucirelauroylmacrogol-32glycerides PhEur，USP)和胶体二氧化硅(例如2％AerosilColliodal Silicon Dioxide PhEur，USP)。
制剂
尽管可单独使用(例如给药)所述呫吨鎓化合物，但通常优选的是，其以组合物或制剂的形式来提供。
在一个实施方案中，所述组合物为含有本申请所述呫吨鎓化合物和可药用载体、稀释剂或赋型剂的药物组合物(例如制剂、制品或药品)。
在一个实施方案中，所述组合物为含有至少一种本申请所述呫吨鎓化合物及一种或多种本领域技术人员公知的其它可药用成分的药物组合物，所述其它可药用成分包括但不限于可药用载体、稀释剂、赋型剂、辅料、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、助溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在一个实施方案中，所述组合物还包含其它活性物质例如其它治疗剂或预防剂。
合适的载体、稀释剂、赋型剂等可参见标准药物教科书。参见例如Handbook of Pharmaceutical Additives，2nd Edition(eds.M.Ash and I.Ash)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)；Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th edition，pub.Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd edition，1994。
本发明另一个方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种经[11C]放射性标记的本申请所述呫吨鎓或呫吨鎓样化合物与一种或多种本领域技术人员公知的其它可药用成分一起混合，所述其它可药用成分为例如载体、稀释剂、赋型剂等。如果配制成离散的单位(例如片剂等)，则每个单位含有预定量(剂量)的活性化合物。
本申请使用的术语“可药用”涉及这样的化合物、成分、物质、组合物、剂型等，其在合理的医药判断范围内适用于与相关受试者(例如人类)的组织接触而不会引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。每种载体、稀释剂、赋型剂等就与制剂中的其它成分相容而言也必须是“可接受的”。
所述制剂可通过药学领域公知的任何方法来制备。这些方法包括以下步骤：将活性化合物与作为一种或多种附加成分的载体混合。通常，所述制剂如下制备：将活性化合物与载体(例如液体载体、微细分散的固体载体等)均匀且密切地混合，然后根据需要将产品成型。
可对所述制剂进行制备以实现快速释放或缓慢释放；实现立即释放、延迟释放、定时释放或持续释放；或实现它们的组合。
适于胃肠外给药(例如通过注射)的制剂包括水性或非水性的等渗的无热原的无菌液体(例如溶液剂或混悬剂)，其中将活性成分溶解、混悬或以其它方式提供(例如在脂质体或其它微粒中)。这些液体还可含有其它可药用成分例如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、助悬剂、增稠剂和使制剂与接受者血液(或其它相关体液)等渗的溶质。赋型剂的实例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适用于这些制剂的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格溶液或乳酸化林格注射液。通常，活性成分在液体中的浓度为约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。可将所述制剂置于单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿和小瓶中且可贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，所述条件仅需要在使用前即时加入无菌液体载体例如注射用水。现用现配的注射溶液和混悬液可由无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
剂量
本领域技术人员应该理解的是，所述呫吨鎓化合物和含有所述呫吨鎓化合物的组合物的合适剂量可随患者的不同而变化。最佳剂量的确定通常涉及对治疗益处水平与任何风险或有害副作用进行平衡。所选择的剂量水平将取决于多种因素，所述因素包括但不限于具体化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、所联用的其它药物、化合物和/或物质、疾病的严重程度和患者的物种、性别、年龄、体重、状态、一般健康和先前医药史。化合物的量和给药途径最终由医生、兽医或临床人员来确定，但剂量通常将被选择成在作用部位实现以下局部浓度，所述局部浓度实现所需作用而不引起显著有害或有毒的副作用。
在整个治疗过程中可按单一剂量来给药、可连续给药或可间歇给药(例如以合适的间隔和分份剂量来给药)。确定最有效给药途径和剂量的方法是本领域技术人员公知的且将随以下因素而变化：治疗所使用的制剂、治疗目的、所治疗的靶标细胞和所治疗的受试者。可进行单次或多次给药，其中剂量水平和模式由医生、兽医或临床人员来选择。
通常，活性化合物的合适剂量为每千克受试者体重每天约100ng至约25mg(更通常为约1μg至约10mg)。当活性化合物为盐、酯、酰胺或前药等时，给药量基于母体化合物来计算，因此待使用的实际重量是成比例增加的。
在一个实施方案中，活性化合物按照以下剂量方案来给药于人类患者：约100mg，每天3次。
在一个实施方案中，活性化合物按照以下剂量方案来给药于人类患者：约150mg，每天2次。
在一个实施方案中，活性化合物按照以下剂量方案来给药于人类患者：约200mg，每天2次。
然而，在一个实施方案中，所述呫吨鎓化合物按照以下剂量方案来给药于人类患者：约50或约75mg，每天3或4次。
在一个实施方案中，所述呫吨鎓化合物按照以下剂量方案来给药于人类患者：约100或约125mg，每天2次。
优选的联合治疗
以下更详细地描述了联合治疗，其中将两种或更多种治疗措施组合，例如以先后或同时的方式。因此，应该理解的是，本申请所述任何医药用途或方法都可用于联合治疗。
在一个实施方案中，本发明治疗措施(例如使用本发明化合物)是与胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐(Donepezil)(AriceptTM)、利伐斯的明(Rivastigmine)(ExelonTM)或加兰他敏(Galantamine)(ReminylTM)联用。
在一个实施方案中，本发明治疗措施(例如使用本发明化合物)是与NMDA受体拮抗药例如美金刚(Memantine)(EbixaTM，NamendaTM)联用。
在一个实施方案中，本发明治疗措施(例如使用本发明化合物)是与毒蕈碱受体激动剂联用。
在一个实施方案中，本发明治疗措施(例如使用本发明化合物)是与抑制淀粉样蛋白前体蛋白向β-淀粉样蛋白转化的抑制剂(例如淀粉样蛋白前体蛋白加工抑制剂，所述淀粉样蛋白前体蛋白加工导致β-淀粉样蛋白生成的增加)联用。
配体和标记
抑制τ蛋白聚集的本申请所述呫吨鎓化合物也将能够作为τ蛋白(或聚集的τ蛋白)的配体或标记。因此，在一个实施方案中，所述呫吨鎓化合物为τ蛋白(或聚集的τ蛋白)的配体。
可将所述呫吨鎓化合物(配体)与其它化学基团整合、缀合、螯合或结合，所述其它化学基团为例如稳定和不稳定的可检测的同位素、放射性同位素、正电子发射原子、磁共振标记、染料、荧光标记物、抗原基团、治疗部分或任何其它可有助于预后、诊断或治疗应用的部分。
例如，如上所述，在一个实施方案中，所述呫吨鎓化合物如上所定义，但额外的限制条件是，将所述化合物与一个或多个(例如1、2、3、4个等)同位素、放射性同位素、正电子发射原子、磁共振标记、染料、荧光标记物、抗原基团或治疗部分整合、缀合、螯合或结合。
在一个实施方案中，所述呫吨鎓化合物为配体及标记例如针对τ蛋白(或聚集的τ蛋白)的标记且与一个或多个(例如1、2、3、4个等)可检测的标记整合、缀合、螯合或结合。
例如，在一个实施方案中，所述呫吨鎓化合物如上所定义，但额外的限制条件是，将所述化合物与一个或多个(例如1、2、3、4个等)可检测的标记整合、缀合、螯合或结合。
经标记的呫吨鎓化合物(例如当与τ蛋白或聚集的τ蛋白结合时)可通过任何合适的手段来观察或检测且本领域技术人员应该理解的是，可使用本领域已知的任何合适检测手段。
例如，所述呫吨鎓化合物(配体-标记)可如下合适地检测：整合正电子发射原子(例如11C)(例如作为一个或多个烷基取代基(例如甲基取代基)中的碳原子)且使用本领域已知的正电子发射断层扫描术(PET)对所述化合物进行检测。
治疗
本申请在治疗病症的上下文中使用的术语“治疗”通常与治疗相关，不论是针对人类还是针对动物(例如兽用)，其中实现一些所需治疗作用，例如抑制病症进程且包括减慢进程速率、阻抑进程速率、使病症消退、使病症缓解和使病症痊愈。还包括作为预防措施(即预防或防治)的治疗。
本申请使用的术语“治疗有效量”是指活性化合物的量或含有活性化合物的物质、组合物或剂型的量，所述量当按照所需治疗方案来给药时可有效产生一些所需治疗作用，这与合理的益处/风险比相称。
类似地，本申请使用的术语“预防有效量”是指活性化合物的量或含有活性化合物的物质、组合物或剂型的量，所述量当按照所需治疗方案来给药时可有效产生一些所需预防作用，这与合理的益处/风险比相称。
术语“治疗”包括联合治疗，其中将两种或更多种治疗措施组合，例如以先后或同时的方式。治疗措施的实例包括但不限于化学疗法(给药包括例如药物、抗体(例如在免疫疗法中)或前药(例如在光动力学疗法、GDEPT、ADEPT等中)在内的活性物质)；手术；放射疗法；和基因疗法。
给药途径
可通过任何合适的给药途径将所述呫吨鎓化合物或含有其的药物组合物给药于受试者/患者，不论是全身/外周给药还是局部给药(即在所需作用部位)。
给药途径包括但不限于口服给药(例如通过摄入)；含服给药；舌下给药；经皮给药(包括例如通过贴剂、膏剂等)；透粘膜给药(包括例如通过贴剂、膏剂等)；鼻内给药(例如通过鼻喷雾剂)；眼部给药(例如通过滴眼剂)；肺部给药(例如通过吸入或吹入疗法，使用例如气雾剂，例如经由口或鼻)；直肠给药(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道给药(例如通过阴道栓剂)；胃肠外给药，例如通过注射，包括皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉内注射、动脉内注射、心内注射、鞘内注射、椎内注射、囊内注射、囊下注射、眶内注射、腹膜内注射、气管内注射、表皮下注射、关节内注射、蛛网膜下注射和胸骨内注射(包括例如经由导管而注射到脑中)；通过植入贮库或贮器来给药，例如以皮下或肌内的方式。
受试者/患者
受试者/患者可为动物、哺乳动物、胎生哺乳动物、有袋类动物(例如袋鼠或袋熊)、单孔类动物(例如鸭嘴兽)、啮齿类动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠或小鼠)、鼠类动物(例如小鼠)、兔类动物(例如家兔)、禽类(例如鸟类)、犬类动物(例如狗)、猫类动物(例如猫)、马类动物(例如马)、猪类动物(例如猪)、羊类动物(例如绵羊)、牛类动物(例如奶牛)、灵长类动物、猿猴(例如猴或猿)、猴(例如狨猴或狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩或长臂猿)或人类。
另外，受试者/患者可为其任何发育形式例如胎儿。
在一个优选的实施方案中，受试者/患者为人类。
适于所述方法的受试者可基于常规因素来选择。因此，对患者的最初选择可涉及以下任何一种或多种方式：由有经验的临床人员来进行严格的评价；通过补充实验和其它研究来尽可能地排除非AD诊断；使用神经病理学上经验证的实验组对认知功能水平进行客观的评价。
在一个实施方案中，受试者/患者不是人类。
现将参考以下非限制性实施例来进一步描述本发明。以这些实施例为基础，本发明其它实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。
因为本领域技术人员当实施本发明时可能使用本申请引用的所有参考文献所披露的内容，所以将本申请引用的所有参考文献所披露的内容具体引入本申请作为参考。
合成方法
本申请实施例描述了本发明化合物的化学合成方法。可按已知的方式对这些方法和/或其它公知的方法进行修改和/或调整，从而有助于本发明其它化合物的合成。
因此，本发明一个方面提供合成本申请所述本发明化合物的方法，所述方法如就以下任何实施例所述或基本如就以下任何实施例所述。
本发明还提供本发明呫吨鎓化合物，所述呫吨鎓化合物通过本申请所述方法而得到或可通过本申请所述方法而得到。
本发明一个方面涉及制备本申请所述呫吨鎓化合物的方法。
本发明还提供用于制备本发明化合物的中间体化合物。
化合物(IVa)和(IVb)
可由式(IVa)化合物及其盐来制备式(Ic)化合物，可由式(IVd)化合物及其盐来制备式(I)化合物且可由式(IVb)化合物及其盐来制备式(IIa)和(III)化合物：
其中取代基-R5、-R9至-R12、-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b如就式(I)、(Ic)、(IIa)和(III)化合物所合适定义。
本发明一个方面提供式(IVa)化合物及其盐，其中-R5为饱和C1-6烷基，所述饱和C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A且-R5A如就式(I)化合物所定义。
一个实施方案提供式(IVa)化合物，条件是-R5不是-CF3。
本发明另一个方面提供式(IVb)化合物及其盐，其中-R9至-R12如就式(IIa)和(III)化合物所定义且-R5为饱和C1-6烷基，所述饱和C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A，其中-R5A如就式(IIa)和(III)化合物所定义。
本发明一个方面提供制备式(IVa)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在室温或更高的温度使8-羟基久洛里定和化合物R5-CHO的混合物在溶剂中反应，其中-R5如就式(IVa)化合物所定义。
本发明另一个方面提供由式(V)化合物来制备式(IVb)化合物的方法：
其中-R13和-R14各自独立为饱和C1-6烷基。
在一个实施方案中，-R13和-R14各自独立为饱和C2-6烷基。
在一个实施方案中，所述C2-6烷基选自直链C2-6烷基例如-Et、-nPr、-iPr和-nBu；支链C3-4烷基例如-iPr、-iBu、-sBu和-tBu；和C3-4环烷基例如-cPr和-cBu。
在一个实施方案中，每个-R13和-R14独立为饱和脂肪族C1-4烷基。
在一个实施方案中，每个-R13和-R14独立为饱和脂肪族C2-4烷基。
在一个实施方案中，每个-R13和-R14独立选自-Me、-Et、-n-Pr、-iso-Pr、-n-Bu、-sec-Bu、-iso-Bu和-tert-Bu。
在一个实施方案中，-R13和-R14相同。
在一个实施方案中，-R13和-R14各自为-Et。在一个实施方案中，-R13和-R14各自为-Me。
所述方法包括以下步骤：在室温或更高的温度使式(V)化合物和化合物R5-CHO的混合物在溶剂中反应，其中-R5如就式(IVb)化合物所定义。
当合适时，就式(I)化合物而言优选的-R5也适用于式(IVa)和(IVb)化合物和化合物R5-CHO。
当-R5为-H时，化合物R5-CHO为甲醛。当-R5为-Et时，化合物R5-CHO为丙醛。
在上述方法中，所述反应可在35℃或更高的温度、在40℃或更高的温度、在50℃或更高的温度或在55℃或更高的温度进行。
在一个实施方案中，所述温度可为指定温度的±2℃。
所述溶剂可为C1-4烷基醇。所述溶剂可为甲醇或乙醇。
所述反应可在酸存在下进行。优选地，所述酸为盐酸。在一个实施方案中，可得到呈盐酸盐形式的式(IVa)和(IVb)化合物。
在一个实施方案中，所述方法还包括以下步骤：向反应产物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。在一个实施方案中，可得到呈游离碱形式的式(IVa)和(IVb)化合物。
化合物P
一个实施方案提供制备化合物P及其盐的方法，所述方法包括以下步骤：在室温或更高的温度使8-羟基久洛里定和甲醛的混合物在溶剂中反应。
7，7’-亚甲基二(2，3，6，7-四氢苯并[i，j]喹嗪)-8，8’-二醇
所述溶剂可为甲醇。
可将所述反应混合物加热至回流。
所述反应可在35℃或更高的温度、在40℃或更高的温度、在50℃或更高的温度或在55℃或更高的温度进行。
在一个实施方案中，所述反应在55℃或更高的温度进行。
在一个实施方案中，所述温度可为指定温度的±2℃。
所述反应可在酸存在下进行。优选地，所述酸为盐酸。在一个实施方案中，可得到呈盐酸盐形式的化合物P。
在一个实施方案中，所述方法还包括以下步骤：向反应产物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。在一个实施方案中，可得到呈游离碱形式的化合物P。
化合物P在合成化合物A和B中可用作中间体。
在本申请所述方法的一个方面，化合物P的盐酸盐可用于合成式(I)化合物且优选可用于合成化合物A和B。
与先前在US 3932415中描述的方法相比，本申请所述方法提供化合物P的较大收率。本发明方法具有81％的收率，而US 3932415中描述的方法据称具有68％的收率。另外，通过本发明方法得到的化合物P可基本不含有杂质而无需进行柱色谱，这与US 3932415中描述的方法不同。
化合物Q
本发明提供中间体化合物Q及其盐：
7，7’-亚丙基二(2，3，6，7-四氢苯并[i，j]喹嗪)-8，8’-二醇
化合物Q在合成化合物D中可用作中间体。
一个实施方案提供制备式Q化合物及其盐的方法，所述方法包括以下步骤：在室温或更高的温度使8-羟基久洛里定和丙醛的混合物在溶剂中反应。
所述溶剂可为乙醇。
所述反应可在约35℃或更高的温度或在约40℃或更高的温度进行。在一个实施方案中，所述反应在约40℃或更高的温度进行。
在一个实施方案中，所述反应可在指定温度的±2℃进行。
所述反应可在酸存在下进行。优选地，所述酸为盐酸。在一个实施方案中，可得到呈盐酸盐形式的化合物Q。
在一个实施方案中，所述方法还包括以下步骤：向反应产物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。在一个实施方案中，可得到呈游离碱形式的化合物Q。
化合物R
本发明提供中间体化合物R及其盐：
5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚丙基-二苯酚
(5，5’-Bis-diethylamino-2，2’-propylidine-di-phenol)
化合物R在合成化合物J中可用作中间体。
一个实施方案提供制备式R化合物及其盐的方法，所述方法包括以下步骤：在室温或更高的温度使3-二乙基氨基苯酚和丙醛的混合物在溶剂中反应。
所述溶剂可为甲醇。
所述反应可在约35℃或更高的温度或在约40℃或更高的温度进行。
在一个实施方案中，所述反应在约40℃或更高的温度进行。
在一个实施方案中，所述反应可在指定温度的±2℃进行。
所述反应可在酸存在下进行。优选地，所述酸为盐酸。在一个实施方案中，可得到呈盐酸盐形式的化合物R。
在一个实施方案中，所述方法还包括以下步骤：向反应产物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。在一个实施方案中，可得到呈游离碱形式的化合物R。
化合物(I)、(IIa)或(III)
本发明一个方面提供制备式(I)、(IIa)或(III)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使式(IVa)或(IVb)化合物与酸反应；和(ii)然后向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。
式(IVa)化合物可用于制备式(I)化合物。式(IVb)化合物可用于制备式(II)和(III)化合物。
所述酸可为硫酸。
步骤(i)可包括在40℃或更高的温度、在60℃或更高的温度或在80℃或更高的温度使式(IVa)或(IVb)化合物与酸反应。
步骤(ii)可包括向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为8或更高或为9或更高。
步骤(ii)可包括向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为约7-8。
步骤(ii)可包括向反应混合物中加入足够的氢氧化钠，从而使所得混合物的pH为7或更高。所述氢氧化钠可为水溶液。
在加入碱期间，可将所述混合物维持在20℃或更低的温度。
与本领域先前已描述的反应相比，本申请所述方法可提供产物的较大收率。
本发明另一个方面提供制备式(I)、(IIa)或(III)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使式(IVa)或(IVb)化合物与酸反应；和(ii)然后向步骤(i)的产物中加入氧化剂。
在步骤(ii)中，所述氧化剂独立选自硝酸、氯醌、苯醌、DDQ、次氯酸钠、过氧化氢、高锰酸钾、含铬氧化剂、二氧化锰、亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯和FeCl3。在一个实施方案中，所述氧化剂为硝酸。在另一个实施方案中，所述氧化剂为FeCl3。本发明的发明人已确定，与使用其它氧化剂所制备的产物相比，使用氧化剂FeCl3所制备的产物具有较高的纯度。
在一个实施方案中，步骤(i)包括以下步骤：(i)使式(IVa)或(IVb)化合物与酸反应，然后向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。
本发明一个方面提供制备式(I)、(IIa)或(III)化合物的方法，其中X-为NO3 -，所述方法包括以下步骤：(i)使式(IVa)或(IVb)化合物与酸反应，然后产物用FeCl3和任选的酸处理，和(ii)然后向步骤(i)的产物中加入硝酸。
已发现，向上述步骤(i)中形成的四氯铁酸产物中加入硝酸，由此得到具有低水平铁的化合物(I)、(IIa)或(III)。过高水平的铁在药物产品中通常是不可接受的。还已确定的是，所制备的上述化合物可具有低水平的其它药学上不可接受的金属例如铅、铝和汞。
化合物A或化合物B
本发明一个方面提供制备化合物A或化合物B的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使化合物P与酸反应；和(ii)然后向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。
当合适时，制备上述式(I)化合物的优选方法也适用于制备化合物A和B的方法。
与先前在US 3932415中描述的方法相比，本申请所述方法提供化合物A的较大收率。本发明方法具有52％的收率，而US 3932415中描述的方法具有33％的收率。
化合物E、化合物F、化合物H或化合物I
本发明一个方面提供制备化合物E、化合物F、化合物H或化合物I的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使式(IVb)化合物与酸反应；和(ii)向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。
当合适时，制备上述式(IIa)化合物的优选方法也适用于制备化合物E、F、H和I的方法。
化合物AB、化合物AC、化合物AD、化合物AF、化合物AG、化合物AH、化合物AI、化合物AJ和化合物AK
本发明一个方面提供制备化合物AB、化合物AC、化合物AD、化合物AF、化合物AG、化合物AH、化合物AI、化合物AJ和化合物AK的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使式(IVb)化合物与酸反应；和(ii)向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。
当合适时，制备上述式(IIa)化合物的优选方法也适用于制备化合物AB、AC、AD、AF、AG、AH、AI、AJ和AK的方法。
化合物(Ia)
本发明一个方面提供制备式(Ia)化合物的方法：
其中-R5如就式(I)化合物所定义，所述方法包括以下步骤：(i)使式(IVa)化合物与酸反应；和(ii)然后向步骤(i)的产物中加入氧化剂。
所述酸可为硫酸。
步骤(i)可包括在40℃或更高的温度、在60℃或更高的温度或在80℃或更高的温度使式(IVa)化合物与酸反应。
步骤(i)可包括使式(IVa)化合物与酸反应，然后向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。可向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为8或更高或为9或更高。所述步骤可包括向反应混合物中加入足够的氢氧化钠，从而使所得混合物的pH为7或更高。所述氢氧化钠可为水溶液。
在加入碱期间，可将所述混合物维持在20℃或更低的温度。
在步骤(ii)中，所述氧化剂优选为硝酸或FeCl3。
在步骤(ii)中，可将硝酸加到步骤(i)的产物中且可从反应混合物中分离所得固体。
在步骤(ii)中，可将硝酸加到步骤(i)的产物中且将所得混合物加热至40℃或更高的温度或加热至50℃或更高的温度。
所得固体可进一步用硝酸处理且可从反应混合物中分离固体产物。
化合物B
本发明一个方面提供制备化合物B的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使化合物P与酸反应；和(ii)然后向步骤(i)的产物中加入硝酸。
当合适时，制备上述式(Ia)化合物的优选方法也适用于制备化合物B的方法。
化合物(Ib)
本发明一个方面提供由式(IVc)化合物来制备式(Ib)化合物的方法。
因此，式(Ib)化合物为：
其中-R5独立为饱和C1-6烷基，所述饱和C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A，其中-R5A如就式(I)化合物所定义。
因此，式(IVc)化合物为：
其中-R5独立为饱和C1-6烷基，所述饱和C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A，其中-R5A如就式(I)化合物所定义。
所述方法包括以下步骤：(i)使式(IVc)化合物与酸反应；(ii)向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高；和(iii)然后向反应混合物中加入盐酸和亚硝酸钠，
所述酸可为硫酸。
步骤(ii)可包括向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为8或更高或为9或更高。
步骤(ii)可包括向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为约7-8。
步骤(ii)可包括向反应混合物中加入足够的氢氧化钠，从而使所得混合物的pH为7或更高。所述氢氧化钠可为水溶液。
化合物D
本发明一个方面提供制备化合物D的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使7，7’-亚丙基二(2，3，6，7-四氢苯并[i，j]喹嗪)-8，8’-二醇与酸反应；(ii)向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高；和(iii)然后向反应混合物中加入盐酸和亚硝酸钠，
当合适时，制备上述式(Ib)化合物的优选方法也适用于制备化合物D的方法。
化合物(Ie)
本发明一个方面提供由式(IVe)化合物来制备式(Ie)化合物的方法。
因此，式(Ie)化合物为：
其中-R5如就式(I)化合物所定义。
因此，式(IVe)化合物为：
其中-R5如就式(I)化合物所定义。
所述方法包括以下步骤：(i)使式(IVe)化合物与酸反应；和(ii)然后向步骤(i)的产物中加入氧化剂。
所述酸可为硫酸。
步骤(i)可包括在40℃或更高的温度、在50℃或更高的温度或在65℃或更高的温度使式(IVe)化合物与酸反应。
步骤(i)可包括使式(IVe)化合物与酸反应，然后对反应混合物进行中和。可将足够的碱加到反应混合物中，从而使所得混合物的pH为7或更高、为8或更高或为9或更高。所述步骤可包括向反应混合物中加入足够的氢氧化钠，从而使所得混合物的pH为7或更高。所述氢氧化钠可为水溶液。
在加入碱期间，可将所述混合物维持在20℃或更低的温度或维持在18℃或更低的温度。
在步骤(ii)中，所述氧化剂包括FeCl3。
在步骤(ii)中，可将所述氧化剂加到步骤(i)的产物中且可从反应混合物中分离所得固体。
所得固体可进一步用硝酸处理且可从反应混合物中分离固体产物。
化合物AE
本发明一个方面提供制备化合物AE的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使1，1，7，7，-四甲基-8-羟基久洛里定与酸反应；和(ii)然后向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。
当合适时，制备上述式(I)化合物的优选方法也适用于制备化合物AE的方法。
化合物(IId)
本发明一个方面提供由式(IVb)化合物来制备式(IId)化合物的方法。
因此，式(IId)化合物为：
其中
X-为抗衡离子，其选自Cl-、Br-和NO3 -；
-R5、-R9、-R10、-R11和-R12如就式(IIa)化合物所定义；
所述方法包括以下步骤：(i)使式(III)化合物与酸反应；和(ii)然后向步骤(i)的产物中加入盐酸、氢溴酸或硝酸；
条件是当X-为Cl-时、-R5不是-H。
在一个实施方案中，所述方法包括制备式(IId)化合物的步骤，其中基团-R5独立为饱和C1-6烷基，所述饱和C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
在一个实施方案中，X-为抗衡离子，其选自Br-和NO3 -。因此，步骤(ii)包括然后向步骤(i)的产物中加入氢溴酸或硝酸。
在步骤(ii)中，氢溴酸可用于制备其中X-为Br-的产物。步骤(ii)可包括然后向步骤(i)的产物中加入氢溴酸，然后向所得混合物中加入碱金属亚硝酸盐。所述碱金属亚硝酸盐可为亚硝酸钠。
在上述实施方案中，步骤(ii)包括然后向步骤(i)的产物中加入氢溴酸。可选择地，步骤(ii)包括然后向步骤(i)的产物中加入硝酸，然后产物用KBr处理。在该实施方案中，所述方法包括以下步骤：(i)使式(III)化合物与酸反应，然后产物用FeCl3和任选的酸处理。
步骤(i)可包括使式(III)化合物与硫酸反应。
步骤(i)可包括使式(III)化合物与酸反应，然后向反应混合物中加入足够的碱，从而使所得混合物的pH为7或更高。所述碱可为氢氧化钠。在加入碱期间，可将所述混合物维持在20℃或更低的温度。
在步骤(ii)中，硝酸可用于制备其中X-为NO3 -的产物。
在可选择的实施方案中，所述方法包括以下步骤：(i)使式(III)化合物与酸反应，然后产物用FeCl3和任选的酸处理。所述酸可为盐酸。步骤(ii)包括然后向步骤(i)的产物中加入硝酸。
如上所述，已发现，向上述步骤(i)中形成的四氯铁酸产物中加入硝酸，由此得到具有低水平铁和低水平其它金属的化合物(IId)。
在步骤(ii)中，盐酸可用于制备其中X-为Cl-的产物。步骤(ii)可包括然后向步骤(i)的产物中加入盐酸，然后向所得混合物中加入碱金属亚硝酸盐。所述碱金属亚硝酸盐可为亚硝酸钠。
化合物F、化合物I或化合物J
本发明一个方面提供制备化合物F、化合物I或化合物J的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚或5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚丙基-二苯酚与酸反应；和(ii)然后向步骤(i)的产物中加入氢溴酸、硝酸或盐酸。
当合适时，制备上述式(IId)化合物的优选方法也适用于制备化合物F、I或J的方法。
化合物(IIe)
本发明可选择的方面提供由式(IVb)化合物来制备式(IIe)化合物的方法，其中式(IIe)化合物如就式(IId)化合物所定义，不同的是X为FeCl4 -。
所述方法包括以下步骤：(i)使式(III)化合物与酸反应；和(ii)然后向步骤(i)的产物中加入FeCl3。
步骤(i)可包括使式(III)化合物与硫酸反应。
化合物(IIb)
本发明提供制备本申请所述式(IIb)化合物的方法。
化合物M
本发明一个方面提供制备化合物M的方法，所述方法包括以下步骤：使4，4’-二(二甲基氨基)二苯基甲烷与硫和酸反应。
步骤(i)中的酸可为硫酸。
在步骤(i)中，可将所述硫加到所述酸中，然后向反应混合物中加入4，4’-二(二甲基氨基)二苯基甲烷。可将反应混合物保持在5℃，然后加入二(二甲基氨基)二苯基甲烷。在加入二(二甲基氨基)二苯基甲烷期间，可将所述反应混合物维持在20℃或更低的温度。
所述方法可包括以下额外的步骤：(ii)然后向步骤(i)的产物中加入氯化锌。
具体实施方式
实施例
实施例1-合成方法
仅出于说明性目的而提供以下合成方法且不是意在限制本申请所述本发明范围。
合成1
氯化2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc：1’，9’-hi]呫吨鎓
方法A-来自US 3,932,415
7，7’-亚甲基二(2，3，6，7-四氢苯并[i，j]喹嗪)-8，8’-二醇
在5℃将盐酸(0.8cm3，32％)滴加到8-羟基久洛里定(8-hydroxyjulolidine)(3.00g，15.9mmol)于甲醇(16cm3)中的溶液中。然后向反应混合物中加入甲醛(0.593cm3，40％水溶液)，将所得混合物在5℃静置过夜。然后将混合物倒入水(50cm3)中，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和。混合物用氯仿(3×40cm3)萃取，合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。进行柱色谱(3∶7乙酸乙酯/己烷)，得到目标物质，其为无色固体(2.11g，68％)。δH(250MHz，CDCl3)：6.68(2H，s，CH)，3.64(2H，s，CH2)，3.00(8H，t，J1＝6Hz，CH2)，2.67(4H，J1＝6Hz，CH2)，2.60(4H，t，J2＝7Hz，CH2)，1.97-1.90(8H，m，CH2)；δC(100MHz，CDCl3)：149.3，142.7，127.6，114.6，114.5，108.5，50.2，49.4，30.9，27.0，22.5，21.7，21.2；υmax(KBr)/cm-1：3431，2927，2853，2842，1618，1494，1450，1350，1332，1310，1281，1270，1153，1132；m/z(ESI)：389.3(100％，[M-H]+)。
氯化2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc；1’，9’-hi]呫吨鎓
在25℃将7，7’-亚甲基二(2，3，6，7-四氢苯并[i，j]喹嗪)-8，8’-二醇(630mg，1.62mmol)加到浓硫酸(2.5cm3)中。将所得溶液加热至95℃且保持3小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒在冰(15cm3)上。用氢氧化钠(40％)将溶液的pH调至pH5同时维持温度低于15℃。加入盐酸(1cm3，32％)，将反应温度升至室温。在搅拌下滴加亚硝酸钠(222mg，3.23mmol)的水(10cm3)溶液，将反应混合物静置20小时。然后溶液用氯化钠饱和，然后用氯仿(6×30cm3)萃取。合并的萃取物用硫酸钠萃取，过滤，减压除去溶剂，得到目标物质，其为绿色固体(214mg，33％)。
方法B
7，7’-亚甲基二(2，3，6，7-四氢苯并[i，j]喹嗪)-8，8’-二醇二盐酸盐
在5℃将盐酸(1cm3，32％)滴加到8-羟基久洛里定(3.51g，18.57mmol)于甲醇(17.5cm3)中的溶液中。然后向反应混合物中加入甲醛(0.72cm3，40％水溶液)，将所得混合物加热至60℃且保持6小时。向混合物中加入盐酸(1cm3，32％)，然后冷却至室温。然后过滤收集产物，用冷甲醇(2×5cm3)洗涤，真空干燥过夜，得到目标物质，其为无色固体(3.49g，81％)。δH(250MHz，D2O)：6.76(2H，s，CH)，3.76(2H，s，CH2)，3.46-3.38(8H，m，CH2)，2.78-2.72(8H，m，CH2)，2.10-2.04(8H，m，CH2)；υmax(KBr)/cm-1：3463，2930，1634，1477，1435，1306，1224，1095；m/z(ESI)：391.3(89％，[M-HCl2]+)，196.7(100％)。
氯化2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc；1’，9’-hi]呫吨鎓
在25℃将7，7’-亚甲基二(2，3，6，7-四氢苯并[i，j]喹嗪)-8，8’-二醇二盐酸盐(1.00g，2.15mmol)加到浓硫酸(4cm3)中。将所得溶液加热至90℃且保持3小时。将反应混合物冷却，然后倒在冰(5cm3)上。用氢氧化钠(40％)将溶液的pH调至pH9同时维持温度低于15℃。加入盐酸(2cm3，32％)，将反应温度升至室温。在搅拌下滴加亚硝酸钠(298mg，4.32mmol)的水(5cm3)溶液，将反应混合物在室温搅拌20小时。过滤混合物，收集固体，真空干燥过夜。然后固体用甲醇(15cm3)萃取，减压除去溶剂，得到产物，其为绿色固体(455mg，52％)。δH(250MHz，CD3OD)：8.18(1H，s，CH)，7.32(2H，s，CH)，3.63(8H，t，J1＝6Hz，CH2)，3.00(4H，J1＝6Hz，CH2)，2.87(4H，t，J2＝7Hz，CH2)，2.09-2.02(8H，m，CH2)；δC(100MHz，CD3OD)：152.4，151.7，142.7，128.0，124.1，113.7，105.3，50.8，50.2，27.2，20.6，19.6，19.5；υmax(KBr)/cm-1：3042，3028，2921，1600，1580，1517，1305，1166，1147；m/z(ESI)：371.3(100％，[M-Cl]+)。
合成2
硝酸2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc：1’，9’-hi]呫吨鎓
硝酸2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc：1’，9’-hi]呫吨鎓
在25℃将7，7’-亚甲基二(2，3，6，7-四氢苯并[i，j]喹嗪)-8，8’-二醇二盐酸盐(1.00g，2.15mmol)加到浓硫酸(3cm3)中。将所得溶液加热至90℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入冰水(6cm3)。用氢氧化钠(40％)将溶液的pH调至pH9同时维持温度低于20℃。加入硝酸(0.5cm3，70％)，将反应温度升至室温。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后过滤。收集固体，溶解在新鲜的水(50cm3)中。加入硝酸(0.5cm3，70％)，将反应混合物在室温搅拌24小时。过滤收集粗产物，真空干燥过夜。将固体重新溶解在水(25cm3)中，加入硝酸(70％)直到达到混浊点。将混合物加热至50℃且保持1小时，然后历时1小时冷却至室温。收集沉淀物，真空干燥过夜，得到产物，其为绿色固体(323mg，34％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：8.26(1H，s，CH)，7.35(2H，s，CH)，3.49-3.41(8H，m，CH2)，2.90-2.71(8H，m，CH2)，2.00-1.82(8H，m，CH2)；δC(100MHz，DMSO-d6)：152.2，151.6，143.1，128.6，124.0，113.5，105.3，51.0，50.4，27.4，20.7，19.8，19.7；υmax(KBr)/cm-1：2972，2853，1600，1514，1436，1361，1336，1299，1200，1164，1093，1030。
合成3
高氯酸8-(三氟甲基)-2，3，5，6，11，12，14，15-八氢-1H，4H，10H，13H-二喹嗪并[9，9a，1-bc；9’，9a’1’-hi]呫吨鎓
方法参见N.F.Haley，Journal of Heterocyclic Chemistry 1977，14，683。
高氯酸8-(三氟甲基)-2，3，5，6，11，12，14，15-八氢-1H，4H，10H，13H-二喹嗪并[9，9a，1-bc；9’，9a’1’-hi]呫吨鎓
在室温和氮气下将三氟乙酸(0.25cm3)、8-羟基久洛里定(1.00g，5.29mmol)和三氟乙酸酐(3.94g，21.1mmol)一起在二氯甲烷(8cm3)中搅拌4天。真空除去溶剂，将剩余的固体加到水(100cm3)中。过滤所得混合物，固体用水(2×10cm3)洗涤。向滤液中加入高氯酸(3cm3)，将混合物在室温静置过夜。过滤收集沉淀物，干燥。进行柱色谱(1∶9甲醇/二氯甲烷)，得到目标物质，其为紫色固体(67mg，5％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.52(2H，s，CH)，3.60(8H，t，J1＝6Hz，CH2)，2.97(4H，J1＝6Hz，CH2)，2.88(4H，t，J2＝7Hz，CH2)，2.07-2.03(8H，m，CH2)；δC(100MHz，CD3OD)：152.2，151.4，125.9，124.0，123.9，110.0，106.2，51.0，50.4，27.7，20.6，19.7，19.5；υmax(KBr)/cm-1：2926，1598，1500，1317，1297，1265，1150，1109；m/z(ESI)：439.3(100％，[M-ClO4]+)。
合成4
氯化8-乙基-2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc；1’，9’-hi]呫吨鎓
7，7’-亚丙基-二(2，3，6，7-四氢苯并[i，j]喹嗪)-8，8’-二醇
将8-羟基久洛里定(5.00g，26.45mmol)溶解在乙醇(50cm3)和盐酸(1.3cm3，32％)的溶液中。向混合物中加入丙醛(767mg，13.23mmol)，将反应混合物加热至40℃且保持18小时。再加入丙醛(767mg，13.23mmol)，将反应混合物再加热24小时。冷却所得溶液，倒入水(75cm3)中。混合物用碳酸氢钠(饱和溶液)中和，用二氯甲烷(3×40cm3)萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。进行柱色谱(3∶7乙酸乙酯/己烷)，得到目标物质，其为低熔点无色固体(2.76g，50％)。δH(250MHz，CDCl3)：6.69(2H，s，CH)，5.57(2H，s，OH)，3.83(1H，t，J1＝6.5Hz，CH)，3.02-3.00(8H，m，CH2)，2.68-2.65(4H，m，CH2)，2.60-2.55(4H，m，CH2)，2.02-1.91(6H，m，CH2)，0.88(3H，t，J2＝7Hz，CH3)；υmax(KBr)/cm-1：3411，2930，1626，1493，1353，1197。
氯化8-乙基-2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc；1’，9’-hi]呫吨鎓
将7，7’-亚丙基-二(2，3，6，7-四氢苯并[i，j]喹嗪)-8，8’-二醇(1.00g，2.39mmol)溶解在浓硫酸(4cm3)中，将所得溶液加热至90℃且保持3小时。将反应混合物冷却至室温，然后用冰水(20cm3)淬灭。混合物用氢氧化钠(40％)中和同时维持反应温度为15℃或更低。加入盐酸(2cm3，32％)，将混合物温热至室温。滴加亚硝酸钠(330mg，4.78mmol)的水(15cm3)溶液，将反应混合物在室温搅拌16小时。过滤收集所得沉淀物，真空干燥过夜。进行柱色谱(1∶9甲醇/二氯甲烷)，得到目标物质，其为绿色固体(94mg，9％)。δH(250MHz，CD3OD)：7.64(2H，s，CH)，3.53(8H，t，J1＝5Hz，CH2)，3.00-2.89(8H，m，CH2)，2.03-2.01(10H，m，CH2)，1.34(3H，t，J2＝7Hz，CH3)；m/z(ESI)：399.3(100％，[M-Cl]+)。
合成5
氯化3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓
5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚
调整自J.Biehringer，Journal Fur Praktische Chemie 1896，54，235。
将3-二乙基氨基苯酚(200g，1.21mmol)和异丙醇(600cm3)的混悬液在2L夹套反应容器中搅拌。将夹套维持在20℃同时加入浓盐酸(67cm3，32％)。将反应混合物冷却至20℃，然后历时10分钟滴加甲醛(47cm3，39％水溶液)。将所得溶液在20℃搅拌3.5小时，然后通过TLC[Rf＝0.4(产物)和Rf＝0.7(原料)(3∶7乙酸乙酯/石油醚40/60)]判断反应完成。制备碳酸氢铵(90.0g)的水(800cm3)溶液，然后历时35分钟滴加到反应混合物中。将反应混合物再搅拌1小时，然后过滤所得固体，用水(2×200cm3)洗涤。将固体在60℃干燥过夜，然后溶解在回流的异丙醇(250cm3)中且保持1小时。历时90分钟将溶液冷却至5℃，在5℃再搅拌1小时。过滤收集产物，用预冷却的异丙醇(2×100cm3)洗涤，在50℃干燥2小时，得到目标物质，其为浅棕色结晶固体(141g，68％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.03(2H，d，J1＝8Hz，CH)，6.20(2H，dd，J1＝8Hz，J2＝3Hz，CH)，6.14(2H，d，J2＝3Hz，CH)，3.71(2H，s，CH2)，3.22(8H，q，J3＝7Hz，CH2)，1.07(12H，t，J3＝7Hz，CH3)；δC(63MHz，CDCl3)：153.6，147.7，131.0，116.2，106.3，100.9，44.7，29.8，12.3；υmax(KBr)/cm-1：3446，3383，2975，2925，1596，1519，1396，1374，1262，1169，1152；m/z(ESI)：343.3(100％，[M+H]+)。
氯化3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓
调整自J.Biehringer，Journal Fur Praktische Chemie 1896，54，217；J.Biehringer，Chemische Berichte 1894，27，3299；和美国专利3，932，415。
将5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚(2.00g，5.85mmol)逐份加到浓硫酸(7.2cm3)和水(0.8cm3)的混合物中。在氮气下将溶液加热至140℃且保持2小时。将溶液冷却至5℃，然后加入冰水(10cm3)。通过缓慢加入氢氧化钠(40％)将溶液的pH调至pH9同时维持温度为20℃或更低。加入盐酸(3.5cm3，32％)，将溶液温热至室温。滴加亚硝酸钠(807mg，11.7mmol)的水(10cm3)溶液。加完后，将反应混合物在室温搅拌16小时。过滤混合物，将固体真空干燥20小时。固体用甲醇萃取，减压除去溶剂，得到产物，其为绿色固体(1.18g，56％)。
放大操作：
将5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚(10.00g，29.24mmol)逐份加到预冷却至5℃的浓硫酸(28.5cm3)和水(9.5cm3)的混合物中。在氮气下将溶液加热至140℃且保持2小时。将溶液冷却至5℃，然后加入冰水(50cm3)。通过缓慢加入氢氧化钠(40％)将溶液的pH调至pH9同时维持温度为20℃或更低。加入盐酸(17.5cm3，32％)，将溶液温热至室温。滴加亚硝酸钠(4.03mg，58.48mmol)的水(25cm3)溶液。加完后，将反应混合物在室温搅拌2小时。过滤混合物，真空干燥固体。固体用甲醇(60cm3)萃取，减压除去溶剂，得到产物，其为绿色固体(5.78g，55％)。δH(250MHz，CD3OD)：8.51(1H，s，CH)，7.76(2H，d，J1＝9Hz，CH)，7.13(2H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz，CH)，6.88(2H，d，J2＝3Hz，CH)，3.68(8H，q，J3＝7Hz，CH2)，1.31(12H，t，J3＝7Hz，CH3)；δC(100MHz，DMSO-d6)：158.2，156.2，146.3，134.2，114.9，114.3，96.4，46.0，13.1；υmax(KBr)/cm-1：2975，2925，1596，1579，1519，1347，1169，1132，1076；m/z(ESI)：323.3(100％，[M-Cl]+)。
合成6
溴化3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓
溴化3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓
方法A
将5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚(5.00g，14.62mmol)逐份加到浓硫酸(15cm3)和水(5cm3)的混合物中。在氮气下将溶液加热至160℃且保持2小时。将溶液冷却至5℃，然后加入冰水(25cm3)。通过缓慢加入氢氧化钠(40％)将溶液的pH调至pH9同时维持温度为20℃或更低。滴加氢溴酸(8cm3，48％)，将溶液温热至室温。滴加亚硝酸钠(2.02mg，29.24mmol)的水(25cm3)溶液。加完后，将反应混合物在室温搅拌18小时。过滤收集所得沉淀物，真空干燥，得到产物，其为绿色/棕色固体(2.51g，43％)。
方法B
将浓硫酸(10.8cm3)加到水(1.2cm3)中，将混合物在冰中冷却至5℃。在搅拌下逐份加入5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚(4.00g，11.70mmol)。然后在110℃和氮气下将混合物加热22小时。将所得深橙色溶液在冰中冷却至5℃，然后加入冰水(20cm3)。混合物通过缓慢加入氢氧化钠(40％水溶液)来中和同时维持温度为20℃或更低。滴加盐酸(12cm3，32％)，将混合物在室温搅拌30分钟。加入三氯化铁(III)(12.64g，46.78mmol)的水(12cm3)溶液，将混合物加热至90℃且保持4小时。历时3小时将溶液冷却至室温。过滤收集所得绿色沉淀物。将固体溶解在水(60cm3)中。加入硝酸(3cm3，70％)，将混合物在室温搅拌30分钟。过滤收集所得固体，真空干燥过夜。将固体溶解在水(40cm3)中，加入KBr(4.00g，33.61mmol)，将混合物加热至60℃且保持30分钟。历时3小时将混合物冷却至室温。过滤收集所得固体，真空干燥过夜，得到产物，其为绿色结晶固体(3.52g，74％)。
方法C
将浓硫酸(162cm3)加到水(18cm3)中，将混合物在冰中冷却至5℃。在搅拌下逐份加入5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚(60.00g，0.175mol)。然后在110℃和氩气下将混合物加热22小时。将所得深橙色溶液在冰中冷却至5℃，然后加入冰水(300cm3)。加入三氯化铁(III)(94.74g，0.351mol)的水(240cm3)溶液，在空气下将混合物加热至90℃且保持22小时。历时3小时将溶液冷却至室温。过滤收集所得绿色沉淀物。将固体溶解在水(90cm3)中。加入硝酸(50cm3，70％)，将混合物在室温搅拌30分钟。过滤收集所得固体，真空干燥过夜。将固体溶解在水(170cm3)中，加入KBr(38.00g，0.319mol)，将混合物加热至60℃且保持30分钟。历时3小时将混合物冷却至室温。过滤收集所得固体，真空干燥过夜，得到产物，其为绿色结晶固体(34.34g，48％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：8.74(1H，s，CH)，7.85(2H，d，J1＝9Hz，CH)，7.19(2H，d，J1＝9Hz，CH)，6.88(2H，s，CH)，3.65(8H，q，J2＝6Hz，CH)，1.20(12H，t，J2＝6Hz，CH3)；δC(100MHz，DMSO-d6)：158.1，156.2，146.2，134.2，114.9，114.3，96.4，46.0，19.1；υmax(KBr)/cm-1：2970，1650，1594，1520，1489，1428，1396，1346，1265，1168，1073，1006，968；m/z(ESI)：323.2(100％，[M-Br]+)。
合成7
四氯铁酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓
四氯铁酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓
方法A
将氯化3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(40mg，0.111mmol)溶解在水(5cm3)中。加入三氯化铁(III)(30mg，0.111mmol)，将溶液在室温静置2小时。加入氯化钠直到观察到绿色沉淀物。过滤收集沉淀物，真空干燥过夜(53mg，91％)。
改进方法：
将氯化3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(100mg，0.279mmol)溶解在水(15cm3)中。加入三氯化铁(III)(75mg，0.279mmol)，将溶液在室温静置30分钟。加入氯化钠直到观察到绿色沉淀物。过滤收集沉淀物，真空干燥过夜(141mg，97％)。
方法B
将浓硫酸(27cm3)加到水(3cm3)中，将混合物在冰中冷却至5℃。在搅拌下逐份加入5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚(10.00g，29.24mmol)。然后在140℃和氮气下将混合物加热90分钟。将所得深橙色溶液在冰中冷却至5℃，然后加入冰水(60cm3)。混合物通过缓慢加入氢氧化钠(40％水溶液)来中和同时维持温度为20℃或更低。滴加盐酸(10cm3，32％)，将混合物在室温搅拌30分钟。过滤混合物，固体硫酸钠用水(3×50cm3)洗涤。向滤液中加入三氯化铁(III)(15.79g，58.47mmol)的水(50cm3)溶液，将混合物加热至90℃且保持2小时。将溶液冷却至室温，缓慢加入浓盐酸直到产物发生沉淀(pH～1)。过滤混合物，将固体真空干燥过夜，得到产物，其为绿色固体(11.43g，75％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：8.76(1H，s，CH)，7.85(2H，d，J1＝9Hz，CH)，7.16(2H，dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz，CH)，6.86(2H，d，J2＝3Hz，CH)，3.64(8H，q，J3＝7Hz，CH2)，1.27(12H，t，J3＝7Hz，CH3)；υmax(KBr)/cm-1：2970，2926，1585，1495，1396，1343，1252，1074；m/z(ESI)：323.2(100％，[M-FeCl4]+)。
合成8
3，6-二(二乙基氨基)呫吨二盐酸盐
3，6-二(二乙基氨基)呫吨二盐酸盐
将浓硫酸(6cm3)加到水(2cm3)中，将混合物在冰中冷却至5℃。在搅拌下逐份加入5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚(2.00g，5.85mmol)。然后在氮气下将混合物在160℃加热2小时。将所得深橙色溶液在冰中冷却至5℃，然后加入冰水(10cm3)。混合物通过缓慢加入氢氧化钠(40％水溶液)来中和且保持温度低于20℃。过滤收集所得沉淀物，用水(2×10cm3)洗涤，真空干燥过夜。将中间体加到甲醇(20cm3)和盐酸(1.3cm3，32％)的溶液中，搅拌1小时直到均匀。减压除去溶剂，将固体真空干燥过夜，得到产物，其为紫色固体(1.03g，44％)。δH(250MHz，D2O)：7.49(2H，d，J1＝8Hz，CH)，7.26-7.21(4H，m，CH)，4.16(2H，s，CH2)，3.63(8H，q，J3＝7Hz，CH2)，1.12(12H，t，J3＝7Hz，CH3)；υmax(KBr)/cm-1：2980，2614，1612，1479，1414，1344，1290，1153，1106，1015；m/z(ESI)：325.3(41％，[M-HCl2]+)。
合成9
硝酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓
硝酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓
方法A
将浓硫酸(5.4cm3)加到水(0.6cm3)中，将混合物在冰中冷却至5℃。在搅拌下逐份加入5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚(2.00g，5.85mmol)。然后在氮气下将混合物加热至140℃且保持90分钟。将所得深橙色溶液在冰中冷却至5℃，然后加入冰水(12cm3)。混合物通过缓慢加入氢氧化钠(40％水溶液)来中和同时维持温度为20℃或更低。滴加硝酸(1cm3，70％)，将混合物在室温搅拌30分钟。过滤混合物，固体硫酸钠用水(3×10cm3)洗涤。向滤液中加入硝酸(1cm3，70％)，然后滴加亚硝酸钠(807mg，11.70mmol)的水(10cm3)溶液。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后过滤收集所得固体，真空干燥过夜，得到产物，其为紫色/绿色固体(643mg，29％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：8.55(1H，s，CH)，7.79(2H，d，J1＝9Hz，CH)，7.17(2H，dd，J1＝9Hz，J2＝2Hz，CH)，6.93(2H，d，J2＝2Hz，CH)，3.69(8H，q，J3＝7Hz，CH2)，1.32(12H，t，J3＝7Hz，CH3)；δC(100MHz，DMSO-d6)：158.2，156.2，146.3，134.2，114.9，96.4，45.0，13.1；υmax(KBr)/cm-1：2978，1596，1522，1493，1387，1347，1264，1168，1074，1007；m/z(ESI)：323.2(100％，[M-NO3]+)。
硝酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓·HNO3
方法B
将浓硫酸(5.4cm3)加到水(0.6cm3)中，将混合物在冰中冷却至5℃。在搅拌下逐份加入5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚(2.00g，5.85mmol)。然后在氮气下将混合物在140℃加热90分钟。将所得深橙色溶液在冰中冷却至5℃，然后加入冰水(12cm3)。混合物通过缓慢加入氢氧化钠(40％水溶液)来中和同时维持温度为20℃或更低。滴加硝酸(6cm3，70％)，将混合物在室温搅拌30分钟直到沉淀物完全溶解。将反应混合物加热至100℃且保持24小时，然后冷却至室温。加入硝酸(0.5cm3，70％)，过滤收集所得固体。
将粗产物溶解在新鲜的水(20cm3)中，加入硝酸(几滴，70％)直到产物开始沉淀。然后将混合物加热至60℃且保持30分钟，然后历时4小时冷却至室温。然后过滤混合物，将沉淀物真空干燥过夜，得到产物，其为绿色/紫色固体(467mg，21％)。
可选择地，将粗产物溶解在新鲜的水(20cm3)中，加入硝酸(几滴，70％)直到产物沉淀。然后过滤混合物，将沉淀物真空干燥过夜。将物质溶解在最小体积的热IPA中，冷却至5℃过夜，过滤收集固体，真空干燥，得到产物，其为绿色/紫色固体(401mg，18％)。
硝酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓·HNO3
方法C
将四氯铁酸3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓(11.00g，21.11mmol)溶解在水(40cm3)中。加入硝酸(2cm3，70％)，将混合物在室温搅拌30分钟。过滤收集所得固体，真空干燥过夜，得到产物，其为紫色固体(7.11g，54％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：8，73(1H，s，CH)，7.86(2H，d，J＝9Hz，CH)，7.21(2H，d，J＝9Hz，CH)，6.90(2H，s，CH)，3.72-3.55(8H，m，CH2)，1.21(12H，t，J＝7Hz，CH3)。
上述方法C涉及制备具有四氯铁酸抗衡离子的中间体。硝酸可用于代替该抗衡离子。过高水平的铁在药物产品中通常是不可接受的。下表1显示了与中间体四氯铁酸盐(派洛宁FeCl4 -(Pyronin FeCl4 -))相比通过方法C得到的产物(派洛宁B NO3 -·HNO3(Pyronin B NO3 -·HNO3))中的金属水平。
表1：方法C产物中的金属水平
样品   派洛宁FeCl4 - 派洛宁B NO3 -·HNO3
金属(μg/g)
  B   31.5   1.7
  Mg   3.6   2.3*
  Al   12   1.8*
  V   3.7   0.2
  Cr   2.7   0.3
  Mn   23.3   1.2
  Fe   78982   126.8
  Co   0.3   ＜0.04
  Ni   1.8   0.5
  Cu   12.9   ＜1.01
  Zn   62.6   11.5
  Ga   5.0   ＜0.01
  Sb   0.1   ＜0.04
  Sn   10.4   0.8
  Ba   1.7   1.9
  Pb   0.4   ＜0.1
  Hg   54   24
  Nb   存在   不存在
  Ta   存在   不存在
  Ge   存在   不存在
*表明样品之间的不均一性。
合成10
氯化9-乙基-3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓
5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚丙基-二苯酚
将3-二乙基氨基苯酚(10.00g，60.61mmol)溶解在甲醇(15cm3)中。将溶液冷却至5℃，然后加入盐酸(3cm3，32％)。然后滴加丙醛(1.76g，30.30mmol)，将所得溶液加热至40℃过夜。再加入丙醛(1.76g，30.30mmol)，将混合物再加热24小时。将混合物倒入水(30cm3)中，然后用饱和碳酸氢铵溶液将pH调至pH8。混合物用二氯甲烷(3×20cm3)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤，减压除去溶剂。进行柱色谱(3∶7乙酸乙酯/己烷)，得到目标物质，其为粉色固体(2.11g，19％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.05(2H，d，J1＝8.5Hz，CH)，6.23(2H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.5Hz，CH)，6.09(2H，d，J2＝2.5Hz，CH)，3.96(1H，t，J3＝7Hz，CH)，3.23(8H，q，J4＝7Hz，CH2)，2.06-2.00(2H，m，CH2)，1.08(12H，t，J4＝7Hz，CH3)，0.90(3H，t，J3＝7Hz，CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)：153.8，147.4，127.5，118.5，105.8，99.9，44.3，36.6，26.3，12.8，12.5；υmax(KBr)/cm-1：2967，2899，1620，1517，1354，1210，1091，1076；m/z(ESI+)：371.3(100％，[M+H]+)。
氯化9-乙基-3，6-二(二乙基氨基)呫吨鎓
调整自US 3，932，415。
将5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-亚丙基-二苯酚(500mg，1.35mmol)逐份加到浓硫酸(2cm3)中。将溶液加热至90℃且保持3小时。将溶液冷却至室温，然后倒入冰水(20cm3)中。通过缓慢加入氢氧化钠(40％水溶液)将溶液的pH调至pH6。加入盐酸(1cm3，32％)，将溶液温热至室温。滴加亚硝酸钠(186mg，2.70mmol)的水(10cm3)溶液。加完后，将反应混合物在室温搅拌16小时。过滤收集所得沉淀物，真空干燥。固体用甲醇/二氯甲烷(1∶20，3×10cm3)萃取。真空除去溶剂，得到绿色固体。然后将其溶解在水(10cm3)中，过滤，固体残余物用水(2×5cm3)洗涤。水溶液用氯化钠饱和，然后其用氯仿(7×30cm3)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤，减压除去溶剂，得到产物，其为绿色固体(59mg，11％)。δH(250MHz，CD3OD)：8.11(2H，d，J1＝8Hz，CH)，7.17(2H，dd，J1＝8Hz，J2＝3Hz，CH)，6.89(2H，d，J2＝3Hz，CH)，3.65(8H，J3＝7Hz，CH2)，3.45-3.38(2H，m，CH2)，1.40-1.20(15H，m，CH3)；υmax(KBr)/cm-1：2972，1592，1469，1398，1343，1248，1185，1132，1073；m/z(ESI)：351.2(100％，[M-Cl]+)。
合成11
碘化3，6-二(二乙基氨基)噻吨鎓
4，4’-二(二乙基氨基)二苯基甲烷
将乙酸(8.05g，0.134mol)滴加到N，N-二乙基苯胺(10.0g，67.1mmol)中。在搅拌下加入甲醛(3.00cm3，37％水溶液)，将混合物加热至回流且保持90分钟。将反应混合物冷却，然后用冰水(50cm3)稀释。反应混合物用饱和碳酸氢钠碱化(pH9)。所得混合物用DCM(3×50cm3)萃取，合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。进行柱色谱(1∶9乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.3)，得到目标物质，其为无色油状物(10.01g，96％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.02(4H，d，J＝8.5Hz，CH)，6.61(4H，d，J＝8.5Hz，CH)，3.77(2H，s，CH2)，3.30(8H，q，J＝7Hz，CH2)，1.21(12H，t，J＝7Hz，CH3)；δC(63MHz，CDCl3)：146.1，129.9，129.6，129.2，112.2，44.5，39.8，12.7；υmax(纯净的)/cm-1：2969，2928，1614，1564，1517，1465，1354，1264，1195，1151，1075，1012；m/z(ESI)：311.3(100％，[M+H]+)。
碘化3，6-二(二乙基氨基)噻吨鎓
调整自R.H.Nealey，J.S.Driscoll，J.Hetero.Chem.1966，3，228。
在剧烈搅拌下历时15分钟将硫(1.65g，51.6mmol)分小份加到发烟硫酸(8.00g)中。将反应混合物冷却至5℃，加入4，4’-二(二乙基氨基)二苯基甲烷(2.00g，6.45mmol)，加入速率使温度维持低于20℃。然后将反应混合物在环境温度搅拌90分钟，然后倒入40cm3冰中。使所得红色混合物沸腾1小时，然后将其冷却至环境温度，然后过滤。向滤液中加入碘化钾直到观察到沉淀物。将混合物在冰中冷却，然后过滤收集绿色固体，减压干燥(253mg，8％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：8.62(1H，s，CH)，7.98(2H，d，J＝9Hz，CH)，7.36(2H，d，J＝3Hz，CH)，7.23(2H，dd，J＝9Hz，3Hz，CH)，3.68，(8H，q，J＝7Hz，CH2)，1.23(12H，t，J＝7Hz，CH3)；υmax(KBr)/cm-1：3456，3393，1593，1560，1509，1392，1343，1191，1152，1071；m/z(ESI)：339.4(100％，[M-I]+)。
合成12
三氯锌酸3，6-二(二甲基氨基)噻吨鎓
4，4’-二(二甲基氨基)二苯基甲烷
将乙酸(9.91g，0.165mol)滴加到N，N-二甲基苯胺(10.00g，82.6mmol)中。在搅拌下加入低聚甲醛(1.23g，41.3mmol)，将混合物加热至回流且保持90分钟。将反应混合物冷却，然后用冰水(50cm3)稀释。反应混合物用10％氢氧化钠碱化(pH9)，过滤收集所得固体。固体用水(2×5cm3)稀释，干燥。从乙醇中重结晶，得到目标物质，其为无色固体(6.54g，63％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.05(4H，d，J＝8.5Hz，CH)，6.68(4H，d，J＝8.5Hz，CH)，3.80(2H，s，CH2)，2.62(12H，s，CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)：149.1，130.4，129.5，113.1，41.0，39.9；υmax(KBr)/cm-1：2886，2797，1615，1499，1361，1230，1070，828，796；m/z(ESI)：253.2(100％，[M-H]+)。
三氯锌酸3，6-二(二甲基氨基)噻吨鎓
来自R.H.Nealey，J.S.Driscoll，J.Hetero.Chem.1966，3，228。
在剧烈搅拌下历时15分钟将硫(10.0g，0.33mol)分小份加到发烟硫酸(50g)中。将反应混合物冷却至5℃，加入4，4’-二(二甲基氨基)二苯基甲烷(10.00g，39.4mmol)，加入速率使温度维持低于20℃。然后将反应混合物在环境温度搅拌90分钟，然后倒入250cm3冰中。使所得红色混合物沸腾1小时，然后将其冷却至环境温度，过滤。向滤液中加入40％氯化锌水溶液直到观察到绿色。将混合物在冰浴中冷却，过滤收集固体。将固体减压干燥过夜，得到目标物质，其为绿色固体(1.81g，10％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：8.68(1H，s，CH)，8.01(2H，d，J＝9Hz，CH)，7.37(2H，d，J＝3Hz，CH)，7.25(2H，dd，J＝9Hz，3Hz，CH)，3.28(12H，s，CH3)；δC(62.5MHz，DMSO-d6)：154.5，149.3，143.6，138.1，119.0，116.2，106.4，41.0；υmax(KBr)/cm-1：3755，3381，1614，1599，1527，1395，1179，1073；m/z(ESI)：283.2(100％，[M-ZnCl3]+)。
合成13
三氯锌酸3，6-二(二甲基氨基)-1，9-二甲基噻吨鎓
4，4’-二(二甲基氨基)-2，2’-二甲基二苯基甲烷
将盐酸(1.5cm3，10M)滴加到冷却至5℃的3，N，N-三甲基苯胺(5.00g，37.0mmol)于甲醇(10cm3)中的溶液中。加入甲醛(1.50cm3，40％水溶液)，将反应混合物在6℃静置48小时。过滤收集所得无色晶体，用冷甲醇(5cm3)洗涤，减压干燥(4.13g，79％)。δH(250MHz，CDCl3)：6.77(2H，d，J＝8.5Hz，CH)，6.64(2H，d，J＝3Hz，CH)，6.54(2H，dd，J＝8.5，3Hz，CH)，3.75(2H，s，CH2)，2.91(12H，s，CH3)，2.24(6H，s CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)：149.2，137.1，129.9，127.7，114.9，110.7，41.0，34.9，20.2；υmax(KBr)/cm-1：3341，3328，1613，1507，1344，1330，1226，1059，1010，841，799；m/z(ESI)：283.2(100％，[M+H]+)。
三氯锌酸3，6-二(二甲基氨基)-1，9-二甲基噻吨鎓
调整自R.H.Nealey，J.S.Driscoll，J.Hetero.Chem.1966，3，228。
在剧烈搅拌下历时15分钟将硫(907mg，28.4mmol)分小份加到发烟硫酸(5.0cm3)中。将反应混合物冷却至5℃，加入4，4’-二(二甲基氨基)-2，2’-二甲基二苯基甲烷(1.00g，3.55mmol)，加入速率使温度维持低于20℃。然后将反应混合物在环境温度搅拌90分钟，然后倒入30cm3冰中。使所得红色混合物沸腾1小时，然后将其冷却至环境温度，然后过滤。向滤液中加入40％氯化锌水溶液直到观察到绿色。将混合物在冰浴中冷却，过滤收集固体。重复该沉淀操作，将所得固体减压干燥过夜，得到目标物质，其为绿色固体(98mg，6％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：8.58(1H，s，CH)，7.19(2H，s，CH)，7.17(2H，s，CH)，3.24(12H，s，CH3)，2.84(6H，s，CH3)；δC(62.5MHz，DMSO-d6)：154.1，145.7，144.2，141.6，118.1，116.7，104.6，40.9，20.2；m/z(ESI)：311.2(100％，[M-ZnCl3]+)。
合成14
氯化3，7-二(二甲基氨基)吩嗪鎓
N，N-二甲基-1，3-亚苯基二胺
将N，N-二甲基-3-硝基苯胺(3.00g，18.1mmol)溶解在乙醇(40cm3)中。加入二氯化锡(16.3g，72.0mmol)，将反应混合物加热回流16小时。将反应混合物冷却，然后减压除去大部分溶剂。将剩余的残余物倒入水(100cm3)中，用氢氧化钠(3M)碱化。混合物用氯仿(3×30cm3)萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到产物，其为棕色油状物(2.01g，82％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.02(1H，t，J＝8Hz，CH)，6.23(1H，dd，J＝6Hz，J＝3Hz，CH)，6.12(1H，t，J＝3Hz，CH)，6.09(1H，s，CH)，2.94(6H，s，CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)：151.8，147.4，129.9，104.3，103.8，99.6，40.7；υmax(纯净的)/cm-1：2879，2800，1611，1504，1443，1354，1260，1174，994。
N-[3-(二甲基氨基)苯基]甲磺酰胺
将甲磺酰氯(838mg，7.35mmol)缓慢加到冷却的(5℃)N，N-二甲基-1，3-亚苯基二胺(1.00g，7.35mmol)和氢氧化钠(5M，1.5cm3)的水(10cm3)溶液中。将反应混合物温热至室温过夜。混合物用氯仿(3×15cm3)萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。进行柱色谱(1∶20甲醇/二氯甲烷)，得到目标物质，其为棕色油状物(1.24g，79％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.20(1H，t，J＝8Hz，CH)，6.55-6.47(3H，m，CH)，3.00(3H，s，CH3)，2.95(6H，s，CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)：151.6，137.8，130.1，109.5，108.5，104.6，40.8，38.7；υmax(纯净的)/cm-1：2929，2806，1607，1511，1394，1321，1231，1148，1004，940；
氯化3，7-二(二甲基氨基)吩嗪鎓
调整自D.F.Gloster，L.Cincotta，J.W. Foley，J.Heterocyclic Chem.1999，36，25。
将N，N-二甲基-1，4-亚苯基二胺盐酸盐(402mg，2.34mmol)的水(40cm3)溶液缓慢加到N-[3-(二甲基氨基)苯基]甲磺酰胺(500mg，2.34mmol)的甲醇(20cm3)溶液中。加入重铬酸钾饱和溶液(1cm3)，将混合物回流15分钟。冷却混合物，用水(80cm3)稀释，用盐酸(1M)酸化，然后用氯仿(3×30cm3)萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。进行柱色谱(1∶9甲醇/二氯甲烷)，得到目标物质，其为绿色固体(153mg，22％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.90(2H，d，J＝10Hz，CH)，7.35(2H，dd J＝10Hz，J＝3Hz，CH)，7.02(2H，d，J＝3Hz，CH)，3.18(12H，s，CH3)；υmax(KBr)/cm-1：2854，1596，1506，1475，1428，1338，1167，1142，807。
合成15
高氯酸3，7-二(二甲基氨基)吩噁嗪鎓
高氯酸3，7-二(二甲基氨基)吩噁嗪鎓
调整自A.Kanitz，H，Hartmann，Eur，J，Org，Chem.1999，923。
将3-二甲基氨基苯酚(910mg，6.67mmol)、N，N-二甲基-4-亚硝基苯胺(1.00g，6.67mmol)和高氯酸(1cm3)一起在乙醇(20cm3)中加热5分钟。将反应混合物在室温静置过夜。过滤收集所得固体，用EtOAc(2×5cm3)洗涤。进行柱色谱(1∶9甲醇/二氯甲烷)，得到产物，其为绿色/蓝色固体(13mg，1％)。δH(250MHz，CD3OD)：7.80(2H，d，J＝10Hz，CH)，7.41(2H，dd，J＝10Hz，3Hz，CH)，6.96(2H，d，J＝3Hz，CH)，3.31(12H，s，CH3)；υmax(KBr)/cm-1：1607，1526，1490，1397，1346，1179，1094，772。
合成16
硝酸3，6-二(二甲基氨基)呫吨鎓
5，5’-二(二甲基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚
将3-(二甲基氨基)苯酚(3.00g，21.87mmol)加到MeOH(30cm3)中。将混合物在冰中冷却至6℃，然后加入HCl(1.24cm3，10.93mmol，32％)。向反应混合物中加入甲醛(842μl，10.93mmol，39％)。将反应混合物在～6℃搅拌22小时，然后TLC分析[2∶3EtOAc/己烷(Rf：0.3)]显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(40cm3)中，所得混合物通过加入NaHCO3水溶液(饱和)来中和。混合物用DCM(3×30cm3)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取物。减压除去溶剂，得到紫色固体。进行柱色谱(2∶3EtOAc/己烷)，得到产物，其为紫色固体(1.74g，56％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.05(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，6.27(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，6.13(2H，s，2ArH)，3.73(2H，s，CH2)，2.75(12H，s，4CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)：153.5，150.9，130.8，116.5，106.5，101.2，41.0，29.8；υmax(KBr)/cm-1：3366，2975，2929，1626，1561，1519，1438，1362，1241，1142，1112，980；m/z(ESI)：287.17(100％，[M+H]+)。
硝酸3，6-二(二甲基氨基)呫吨鎓
将H2SO4(1.6cm3，98％)加到H2O(160μl)中，在冰中冷却至6℃。加入5，5’-二(二甲基氨基)-2，2’-亚甲基-二苯酚(440mg，1.40mmol)，将混合物在氮气下加热至90℃且保持17小时。将所得溶液在冰中冷却至6℃，加入H2O(4cm3)。混合物通过加入NaOH(40％)来中和同时维持反应温度低于15℃。加入HCl(800μl，32％)，在氮气下将反应混合物在20℃加热30分钟。加入FeCl3·6H2O(755mg，2.80mmol)的H2O(4cm3)溶液，在空气下将混合物加热至90℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温过夜，然后绿色油状物沉淀出来。滗出大部分粉色溶液，将剩余的油状物吸收在MeOH(20cm3)中。过滤混合物，真空除去溶剂。将油状物溶解在H2O(8cm3)中，缓慢加入HNO3(几滴，70％)直到紫色/绿色固体沉淀出来。过滤收集固体，真空干燥过夜，得到产物，其为绿色固体(190mg，41％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：8.72，(1H，s ArH)，7.83(2H，d，J＝7Hz，2ArH)，7.17(2H，d，J＝7Hz，2ArH)，6.83(2H，s，2ArH)，3.27(12H，s，4CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)：157.8，157.7，145.9，132.8，114.1，114.0，95.9，39.6；υmax(KBr)/cm-1：2921，1653，1604，1528，1497，1384，1168，918；m/z(ESI)：267.15(100％，[M-NO3]+)。
合成17
硝酸3，6-二(二乙基氨基)-9-(4-二乙基氨基苯基)呫吨鎓
5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-(4-二乙基氨基亚苄基)-二苯酚
将3-二乙基氨基-苯酚(5.00g，30.30mmol)加到MeOH(20cm3)中。然后向混合物中加入HCl(1.73cm3，15.15mmol，32％)。向反应混合物中加入4-二乙基氨基-苯甲醛(2.68g，15.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后TLC分析[2∶3EtOAc/己烷(Rf：0.25)]显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(40cm3)中，所得混合物通过加入NaHCO3水溶液(饱和)来中和。混合物用DCM(3×40cm3)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取物。减压除去溶剂，得到红色油状物。进行柱色谱(2∶3EtOAc/己烷)，得到产物，其为红色固体(4.15g，57％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.03(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，6.71(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，6.57(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，6.23-6.18(2H，m，2ArH)，6.21(2H，s，2ArH)，5.33(1H，s，CH)，4.98(2H，bs，OH)，3.33-3.24(12H，m，6CH2)，1.12(18H，t，J＝7Hz，6CH3)；δC(100MHz，CDCl3)：155.1，148.3，146.7，130.5，130.2，130.1，128.1，116.1，112.1，104.7，100.0，44.3，44.0，12.7，12.6；υmax(KBr)/cm-1：2969，2929，2869，1618，1516，1465，1399，1374，1355，1266，1228，1199，1094；m/z(ESI)：490.34(100％，[M+H]+)。
硝酸3，6-二(二乙基氨基)-9-(4-二乙基氨基苯基)呫吨鎓
将H2SO4(5.4cm3，98％)加到H2O(600μl)中，在冰中冷却至5℃。加入5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-(4-二乙基氨基亚苄基)-二苯酚(2.00g，4.19mmol)，在氮气下将混合物加热至150℃且保持3小时。将所得溶液在冰中冷却至5℃，加入H2O(20cm3)。混合物通过加入NaOH(40％)来中和同时维持反应温度低于20℃。加入HCl(4cm3，32％)，在氮气下将反应混合物在5℃搅拌2小时。加入FeCl3·6H2O(2.26g，8.39mmol)的H2O(20cm3)溶液，在空气下将混合物加热至90℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温过夜。加入NaCl直到出现沉淀物。过滤收集固体，真空干燥。固体用MeOH(40cm3)萃取。真空除去溶剂，得到绿色固体。将该物质溶解在H2O(12cm3)中，缓慢加入HNO3(1cm3，70％)直到紫色/绿色固体沉淀出来。10分钟后，过滤收集固体，真空干燥，得到产物，其为绿色固体(1.11g，50％)。δH(250MHz，CD3OD)：7.50-7.40(4H，m，4ArH)，7.20-7.03(4H，m，4ArH)，6.93(2H，s，2ArH)，3.72-3.45(12H，m，6CH2)，1.30-1.15(18H，t，J＝7Hz，6CH3)；δC(100MHz，CDCl3)：159.6，157.3，156.5，141.3，133.4，123.5，115.9，97.7，54.5，47.1，13.0，11.2；υmax(KBr)/cm-1：1646，1594，1473，1419，1384，1349，1186，1073；m/z(ESI)：470.32(100％，[M-NO3]+)。
合成18
硝酸3，6-二(二乙基氨基)-9-(4-硝基苯基)呫吨鎓
5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-(4-硝基亚苄基)-二苯酚
将3-二乙基氨基-苯酚(3.00g，18.18mmol)加到MeOH(30cm3)中。然后将HCl(1.04cm3，9.09mmol，32％)加到混合物中。向反应混合物中加入4-硝基-苯甲醛(1.37g，9.09mmol)。将反应混合物加热至40℃且保持18小时，加热至50℃且保持24小时，然后TLC分析[1∶1EtOAc/己烷(Rf：0.3)]显示反应几乎完成。将反应混合物倒入H2O(40cm3)中，所得混合物的pH通过加入NaHCO3水溶液(饱和)来碱化。混合物用DCM(3×30cm3)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取物。减压除去溶剂，得到红色油状物。进行柱色谱(1∶1EtOAc/己烷)，得到产物，其为橙红色固体(2.84g，69％)。δH(250MHz，CDCl3)：8.11(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，7.34(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，6.65(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，6.20-6.15(4H，m，4ArH)，5.71(1H，s，CH)，3.27(8H，q，J＝7Hz，4CH2)，1.11(12H，t，J＝7Hz，4CH3)；δC(100MHz，CDCl3)：154.5，151.8，148.4，146.2，130.6，130.0，123.4，115.1，104.9，99.8，44.4，43.9，12.6；υmax(KBr)/cm-1：2971，1618，1559，1540，1522，1457，1343，1375，1228，1094；m/z(ESI)：464.25(100％，[M+H]+)。
硝酸3，6-二(二乙基氨基)-9-(4-硝基苯基)呫吨鎓
将H2SO4(1.2cm3，98％)加到H2O(120μl)中，在冰中冷却至5℃。加入5，5’-二(二乙基氨基)-2，2’-(4-硝基亚苄基)-二苯酚(400mg，0.863mmol)，在氮气下将混合物加热至70℃且保持20小时，然后在90℃加热29小时。将所得溶液在冰中冷却至6℃，加入H2O(4cm3)。混合物通过加入NaOH(20％)来中和同时维持反应温度低于16℃。加入HCl(1.2cm3，32％)，在氮气下将反应混合物在19℃搅拌30分钟。加入FeCl3·6H2O(467mg，1.73mmol)的H2O(4cm3)溶液，在空气下将混合物加热至88℃且保持3小时。将反应混合物冷却至20℃过夜。过滤收集所得绿色沉淀物，真空干燥过夜。将该物质溶解在H2O(4cm3)中，缓慢加入HNO3(几滴，70％)直到紫色/绿色固体沉淀出来。10分钟后，过滤收集固体，真空干燥。进行柱色谱(1∶9MeOH/DCM)，得到产物，其为绿色固体(243mg，56％)。δH(250MHz，CD3OD)：8.53(2H，d，J＝7Hz，2ArH)，7.76(2H，d，J＝7Hz，2ArH)，7.30(2H，d，J＝7Hz，2ArH)，7.10(2H，d，J＝7Hz，2ArH)，7.02(2H，s，2ArH)，3.83-3.57(8H，m，4CH2)，1.44-1.18(12H，m，4CH3)；δC(100MHz，CD3OD)：158.0，155.9，154.5，148.9，138.7，131.1，130.8，123.6，114.4，112.8，96.2，45.5，11.4；υmax(KBr)/cm-1：2977，1647，1593，1467，1384，1347，1184，1074；m/z(ESI)：444.23(100％，[M-NO3]+)。
合成19
硝酸1，1，7，7，11，11，17，17-八甲基-2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc；1’，9’-hi]呫吨鎓
3-甲氧基-N，N-二(3-甲基丁-2-烯基)苯胺
Uddin，M.J.，Marnett L.，J.，Organic Letters，10，2008，4799。
向3-甲氧基苯胺(5.00g，4065mmol)于CH3CN(20cm3)中的溶液中加入K2CO3(11.22g，80.13mmol)和1-氯-3-甲基丁-2-烯(8.49g，80.13mmol)。加入分子筛(10g)，将反应混合物在室温搅拌48小时。过滤所得混合物，固体用CH3CN(2×15cm3)洗涤。从滤液中减压除去溶剂。进行柱色谱[1∶140∶60石油醚/DCM(Rf：0.4)]，得到产物，其为无色油状物(8.54g，81％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.14-7.07(1H，m，ArH)，6.32(1H，d，J＝8Hz，ArH)，6.30-6.25(2H，m，2ArH)，5.23-5.19(2H，m，2CH)，3.84(4H，d，J＝6Hz，2CH2)，3.77(3H，s，OCH3)，1.72(6H，s，2CH3)，1.70(6H，s，2CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)：160.8，150.5，134.1，129.8，121.8，105.9，101.0，99.1，55.1，48.4，25.8，18.0；υmax(纯净的)/cm-1：2967，2927，1671，1610，1498，1452，1376，1327，1263，1214，1164，1060，1043，986，941；m/z(ESI)：260.20(100％，[M+H]+)。
3-甲氧基-N，N-二(3-甲基丁-2-烯基)苯胺盐酸盐
基于Uddin，M.J.，Marnettt L.，J.，Organic Letters，10，2008，4799。
将3-甲氧基-N，N-二(3-甲基丁-2-烯基)苯胺(7.50g，28.96mmol)溶解在EtOH(20cm3)中。加入HCl(9.65cm3，32％)，将反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂过夜，得到产物，其为无色粘性固体(8.33g，97％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：7.55-7.35(3H，m，3ArH)，7.04-6.95(1H，m，ArH)，5.30-5.02(2H，m，2CH)，4.30-4.01(4H，m，2CH2)，3.78(3H，s，OCH3)，1.56(6H，s，2CH3)，1.52(6H，s，2CH3)。
1，1，7，7-四甲基-8-羟基久洛里定
将3-甲氧基-N，N-二(3-甲基丁-2-烯基)苯胺盐酸盐(7.00g，17.68mmol)加到甲磺酸(70cm3)中。将所得溶液加热至95℃且保持24小时。然后将其冷却至室温，加入冰水(140cm3)。混合物通过加入NH4OH(饱和)来中和，然后用CHCl3(3×60cm3)萃取。干燥(Na2SO4)萃取物，减压除去溶剂。进行柱色谱[3∶240∶60石油醚/DCM(Rf：0.25)]，得到产物，其为粉色固体(3.04g，52％)。δH(250MHz，CDCl3)：6.89(1H，d，J＝8Hz，ArH)，6.00(1H，d，J＝8Hz，ArH)，4.50(1H，s，OH)，3.09-2.99(4H，m，2CH2)，1.80-1.72(4H，m，2CH2)，1.42(6H，s，2CH3)，1.24(6H，s，2CH3)；δC(62.5MHz，CDCl3)：153.2，143.6，125.0，124.3，116.8，105.3，47.8，47.4，40.6，37.4，32.4，32.3，29.2；υmax(KBr)/cm-1：2953，2928，2859，2826，1586，1424，1385，1272，1165，1133，1102，952，800；m/z(ESI)：246.19(100％，[M+H]+)。
9，9’-亚甲基-二(1，1，7，7-四甲基-8-羟基久洛里定)二盐酸盐
将1，1，7，7-四甲基-8-羟基久洛里定(800mg，3.27mmol)加到MeOH(10cm3)中。然后向混合物中加入HCl(186μl，1.63mmol，32％)。向反应混合物中加入甲醛(122μl，1.63mmol，39％)。将反应混合物加热至60℃且保持16小时，然后TLC分析[3∶7EtOAc/己烷(Rf：0.6)]显示反应完成。在减压下将反应体积减少一半，将剩余物冷却至～6℃过夜。过滤收集所得沉淀物，真空干燥，得到产物，其为绿色固体(494mg，60％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：8.95(2H，bs，2OH)，7.08(2H，s，2ArH)，3.90(2H，s，CH2)，3.39-3.25(4H，m，2CH2)，2.19-1.86(4H，m，2CH2)，1.41(6H，s，2CH3)，1.17(6H，s，2CH3)；υmax(KBr)/cm-1：3390，2960，2928，2619，2531，1472，1428，1386，1361，1265，1177；m/z(ESI)：503.36(100％，[M-HCl2]+)。
硝酸1，1，7，7，11，11，17，17-八甲基-2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H-二喹嗪并[1，9-bc；1’，9’-hi]呫吨鎓
将H2SO4(600μl，98％)加到H2O(60μl)中，在冰中冷却至5℃。加入9，9’-亚甲基-二(1，1，7，7-四甲基-8-羟基久洛里定)二盐酸盐(200mg，0.348mmol)，在氮气下将混合物加热至50℃且保持4小时，然后在65℃加热2小时。将所得溶液在冰中冷却至6℃，加入H2O(2cm3)。混合物通过加入NaOH(20％)来中和同时维持反应温度低于18℃。加入HCl(400μl，32％)，在氮气下将反应混合物在20℃搅拌30分钟。加入FeCl3·6H2O(188mg，0.696mmol)的H2O(1cm3)溶液，在空气下将混合物加热至89℃且保持3小时。将反应混合物冷却至室温过夜。过滤收集所得固体，真空干燥过夜。将该物质溶解在H2O(20cm3)中，缓慢加入HNO3(70％)直到绿色固体沉淀出来。10分钟后，过滤收集固体，真空干燥，得到产物，其为绿色固体(126mg，66％)。δH(250MHz，CD3OD)：8.29(1H，s，ArH)，7.58(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，3.66(4H，t，J＝6Hz，2CH2)，3.57(4H，t，J＝5Hz，2CH2)，1.87(4H，t，J＝5Hz，2CH2)，1.82(4H，t，J＝6Hz，2CH2)，1.71(13H，s，4CH2)，1.37(12H，s，4CH3)；δC(100MHz，CD3OD)：154.3，151.8，144.3，132.9，126.7，114.3，114.2，38.8，33.8，31.9，31.6，27.8，27.6；υmax(KBr)/cm-1：2957，1596，1507，1384，1309，1202，1038；m/z(ESI)：483.34(100％，[M-NO3]+)。
合成20
硝酸3，6-二吗啉代呫吨鎓
N-(3-羟基苯基)吗啉
在氮气下将Pd(OAc)2(78mg，0.347mmol)加到吗啉(1.81g，20.81mmol)和3-溴苯酚(3.00g，17.34mmol)中。先后加入2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3，3，3]十一烷(238mg，0.694mmol)、LiHMDS(39.88cm3，1M的THF溶液)和无水甲苯(80cm3)。将混合物加热至80℃且保持18小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂，残余物用热EtOAc/DCM(1∶1，200cm3)萃取。过滤混合物，除去溶剂。进行柱色谱[1∶1EtOAc/DCM(Rf：0.25)]，得到产物，其为灰白色固体(2.38g，77％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.14-7.08(1H，m，ArH)，6.48(1H，d，J＝8Hz，ArH)，6.36-6.32(2H，m，2ArH)，5.82(1H，bs，OH)，3.85(4H，t，J＝5Hz，2CH2)，3.11(4H，t，J＝5Hz，2CH2)；δC(62.5MHz，CDCl3)：156.9，152.6，130.2，108.2，107.6，103.2，66.8，49.4；υmax(KBr)/cm-1：3242，2974，2816，1610，1582，1491，1448，1267，1191，1104，1064，975，773；m/z(ESI)：180.10(100％，[M+H]+)。
5，5’-二吗啉代-2，2’-亚甲基-二苯酚
将N-(3-羟基苯基)吗啉(2.00g，11.17mmol)加到MeOH(25cm3)中。将混合物在冰中冷却至5℃，然后加入HCl(637μl，5.89mmol，32％)。向反应混合物中加入甲醛(419μl，5.89mmol，39％)。将反应混合物在5℃搅拌18小时，然后在室温搅拌24小时。将反应混合物倒入H2O(40cm3)中，所得混合物通过加入NaHCO3水溶液(饱和)来中和。混合物用DCM(3×30cm3)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取物。减压除去溶剂。进行柱色谱[4∶1EtOAc/己烷(Rf：0.3)]，得到产物，其为紫色固体(684mg，33％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：9.08(2H，s，OH)，6.76(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，6.35(2H，s，2ArH)，6.29(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，3.72-3.68(8H，m，4CH2)，3.59(2H，s，CH2)，2.98-2.94(8H，m，4CH2)；δC(62.5MHz，DMSO-d6)：155.3，150.5，130.4，118.7，106.5，102.2，66.2，49.0，28.0；υmax(KBr)/cm-1：3246，2965，2825，1618，1584，1527，1451，1261，1191，1112，981，882；m/z(ESI)：371.19(100％，[M+H]+)。
硝酸3，6-二(吗啉代)呫吨鎓
将H2SO4(900μl，98％)加到H2O(100μl)中，冷却至室温。加入5，5’-二吗啉代-2，2’-亚甲基-二苯酚(300mg，0.811mmol)，在氮气下将混合物加热至140℃且保持3小时。将所得溶液冷却至室温，加入H2O(2cm3)。混合物通过加入NaOH(40％)来中和同时维持反应温度低于15℃。加入HCl(600μl，32％)，在氮气下将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入FeCl3·6H2O(438mg，1.62mmol)的H2O(2cm3)溶液，在空气下将混合物加热至90℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温。过滤收集所得固体，真空干燥。将该物质溶解在H2O(10cm3)中，缓慢加入HNO3(300μl，70％)直到绿色固体沉淀出来。10分钟后，过滤收集固体，真空干燥，得到产物，其为绿色固体(198mg，67％)。δH(250MHz，CD3OD)：8.70(1H，s，ArH)，7.87(2H，d，J＝7Hz，2ArH)，7.37(2H，d，J＝7Hz，2ArH)，7.15(2H，s，2ArH)，3.86-3.85(8H，m，4CH2)，3.79-3.67(8H，m，4CH2)；δC(100MHz，CD3OD)：158.4，157.9，146.5，133.3，115.2，114.6，96.9，66.0，46.9；υmax(KBr)/cm-1：2865，1598，1489，1384，1244，1170，1109，1034，903；m/z(ESI)：351.17(100％，[M-NO3]+)。
合成21
硝酸3，6-二哌啶子基-呫吨鎓
N-(3-羟基苯基)哌啶
在氮气下将Pd(OAc)2(129mg，0.578mmol)加到哌啶(2.95g，34.68mmol)和3-溴苯酚(5.00g，28.90mmol)中。先后加入2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3，3，3]十一烷(397mg，1.16mmol)、LiHM S(66.50cm3，1M的THF溶液)和无水甲苯(110cm3)。将混合物加热至80℃且保持18小时，然后冷却至室温。加入H2O(50cm3)，分离各层。水层用甲苯(3×30cm3)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机物，减压除去溶剂。进行柱色谱[3∶7EtOAc/己烷(Rf：0.4)]，得到产物，其为灰白色固体(2.56g，50％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.11-7.04(1H，m，ArH)，6.52(1H，d，J＝8Hz，ArH)，6.35(1H，s，ArH)，6.29(1H，d，J＝8Hz，ArH)，5.84(1H，bs，OH)，3.08(4H，t，J＝5Hz，2CH2)，1.75-1.62(4H，m，2CH2)，1.60-1.50(2H，m，CH2)；δC(62.5MHz，CDCl3)：156.7，153.4，130.0，109.3，107.4，104.6，51.0，25.5，24.2；υmax(KBr)/cm-1：3064，2959，2937，2921，2856，1597，1503，1454，1276，1201，1133，1104，971，877；m/z(ESI)：178.12(100％，[M+H]+)。
5，5’-二哌啶子基-2，2’-亚甲基-二苯酚
将N-(3-羟基苯基)哌啶(1.50g，8.52mmol)加到MeOH(20cm3)中。将混合物在冰中冷却至5℃，然后加入HCl(486μl，4.26mmol，32％)。向反应混合物中加入甲醛(327μl，4.26mmol，39％)。将反应混合物在5℃搅拌18小时，然后在30℃搅拌18小时。将反应混合物倒入H2O(30cm3)中，所得混合物通过加入NaHCO3水溶液(饱和)来中和。混合物用DCM(3×30cm3)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取物。减压除去溶剂。进行柱色谱[3∶7EtOAc/己烷(Rf：0.4)]，得到产物，其为紫色/粉色固体(886mg，57％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.06(2H，d，J＝8Hz，ArH)，6.44(2H，d，J＝8Hz，ArH)，6.23(2H，s，ArH)，3.72(2H，s，CH2)，2.96-2.83(8H，m，4CH2)，1.70-1.56(8H，m，4CH2)，1.56-1.40(4H，m，2CH2)；δC(62.5MHz，CDCl3)：153.4，151.7，130.8，119.9，110.1，105.4，51.3，30.2，25.4，24.2；υmax(KBr)/cm-1：3268，2928，2854，2798，1618，1577，1522，1497，1447，1383，1253，1177，1115，969；m/z(ESI)：367.24(100％，[M+H]+)。
硝酸3，6-二(哌啶子基)呫吨鎓
将H2SO4(900μl，98％)加到H2O(100μl)中，冷却至室温。加入5，5’-二哌啶子基-2，2’-亚甲基-二苯酚(350mg，0.956mmol)，在氮气下将混合物加热至140℃且保持3小时。将所得溶液冷却至室温，加入H2O(5cm3)。混合物通过加入NaOH(40％)来中和同时维持反应温度低于20℃。加入HCl(700μl，32％)，在氮气下将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入FeCl3·6H2O(516mg，1.91mmol)的H2O(3cm3)溶液，在空气下将混合物加热至80℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温过夜，然后绿色油状物沉淀出来。滗出大部分粉色溶液，将剩余的油状物吸收在新鲜的水(8cm3)中。缓慢加入HNO3(几滴，70％)直到绿色固体沉淀出来。过滤收集固体，真空干燥。进行柱色谱[1∶9MeOH/DCM(Rf：0.2)]，得到产物，其为绿色固体(117mg，30％)。δH(250MHz，CD3OD)：8.51(1H，s，ArH)，7.77(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.30(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.07(2H，s，ArH)，3.86-3.72(8H，m，4CH2)，1.90-1.66(12H，m，6CH2)；δC(100MHz，CD3OD)：158.5，157.1，144.9，133.1，114.5，96.6，46.9，25.7，23.9；υmax(KBr)/cm-1：2928，1653，1577，1560，1490，1384，1244，1169，1017；m/z(ESI)：347.21(100％，[M-NO3]+)。
合成22
硝酸3，6-二吡咯烷子基-呫吨鎓
N-(3-羟基苯基)吡咯烷
在氮气下将Pd(OAc)2(129mg，0.578mmol)加到吡咯烷(2.46g，34.68mmol)和3-溴苯酚(5.00g，28.90mmol)中。先后加入2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3，3，3]十一烷(397mg，1.16mmol)、LiHM S(66.50cm3，1M的THF溶液)和无水甲苯(110cm3)。将混合物加热至80℃且保持18小时，然后冷却至室温。加入H2O(50cm3)，分离各层。水层用甲苯(3×40cm3)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机物，减压除去溶剂。进行柱色谱[3∶7EtOAc/己烷(Rf：0.5)]，得到产物，其为灰白色固体(1.92g，51％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.10-7.04(1H，m，ArH)，6.18-6.11(2H，m，2ArH)，6.05(1H，s，ArH)，4.70(1H，bs，OH)，3.30-3.20(4H，m，2CH2)，2.01-1.96(4H，m，2CH2)；δC(62.5MHz，CDCl3)：156.5，149.5，130.1，104.8，102.5，98.7，47.7，25.5；υmax(KBr)/cm-1：3315，2979，2891，2852，1618，1578，1518，1491，1459，1217，1202，1170，817；m/z(ESI)：164.11(100％，[M+H]+)。
5，5’-二吡咯烷子基-2，2’-亚甲基-二苯酚
将N-(3-羟基苯基)吡咯烷(1.00g，6.13mmol)加到MeOH(15cm3)中。然后加入HCl(350μl，3.07mmol，32％)。向反应混合物中加入甲醛(236μl，3.07mmol，39％)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在30℃搅拌24小时。将反应混合物倒入H2O(30cm3)中，所得混合物通过加入NaHCO3水溶液(饱和)来中和。混合物用DCM(3×30cm3)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取物。减压除去溶剂。进行柱色谱[3∶7EtOAc/己烷(Rf：0.3)]，得到产物，其为灰白色固体(384mg，37％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.01(2H，d，J＝8Hz，ArH)，6.92(2H，bs，OH)，6.05(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，5.93(2H，s，ArH)，3.72(2H，s，CH2)，3.13-3.00(8H，m，4CH2)，1.96-1.85(8H，m，4CH2)；δC(62.5MHz，CDCl3)：153.2，148.2，130.8，114.9，105.3，99.5，47.7，29.7，25.4；υmax(KBr)/cm-1：3389，2967，2834，1624，1560，1515，1483，1431，1371，1204，1176，1126；m/z(ESI)：339.21(100％，[M+H]+)。
硝酸3，6-二(吡咯烷子基)呫吨鎓
将H2SO4(500μl，98％)加到H2O(50μl)中，冷却至室温。加入5，5’-二吡咯烷子基-2，2’-亚甲基-二苯酚(150mg，0.419mmol)，在氮气下将混合物加热至140℃且保持3小时。将所得溶液冷却至室温，加入冰水(1cm3)。混合物通过加入NaOH(40％)来中和同时维持反应温度低于20℃。加入HCl(300μl，32％)，在氮气下将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入FeCl3·6H2O(226mg，0.838mmol)的H2O(1cm3)溶液，在空气下将混合物加热至90℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温过夜。过滤收集所得固体，真空干燥。将该物质溶解在H2O(5cm3)中，缓慢加入HNO3(几滴，70％)直到绿色固体沉淀出来。10分钟后，过滤收集固体，真空干燥，得到产物，其为绿色固体(121mg，71％)。δH(250MHz，CD3OD)：8.51(1H，s，ArH)，7.74(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.00(2H，d，J＝9Hz，2ArH)，6.72(2H，s，ArH)，3.69-3.52(8H，m，4CH2)，2.23-2.10(8H，m，4CH2)；δC(100MHz，CDCl3)：157.4，155.0，145.6，132.8，114.7，114.0，96.2，47.0，24.7；υmax(KBr)/cm-1：2961，2865，1652，1601，1518，1384，1345，1165，820；m/z(ESI)：319.18(100％，[M-NO3]+)。
合成23
3，6-二吗啉代呫吨二盐酸盐
3，6-二吗啉代呫吨二盐酸盐
将H2SO4(1cm3，98％)加到水(100μl)中，将混合物冷却至室温。在搅拌下逐份加入5，5’-二吗啉代-2，2’-亚甲基-二苯酚(300mg，0.811mmol)。然后在氮气下将混合物在140℃加热3小时。将所得溶液冷却至室温，然后加入冰水(5cm3)。混合物通过缓慢加入氢氧化钠(40％水溶液)来中和，保持温度低于20℃。过滤收集所得粉色沉淀物，用水(2×3cm3)洗涤。将中间体加到甲醇(5cm3)和HCl(600μl，32％)的溶液中，搅拌30分钟直到均匀。减压除去溶剂，将固体真空干燥过夜，得到产物，其为紫色固体(276mg，80％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：7.24(2H，d，J＝8Hz，2ArH)，7.10-7.00(2H，m，2ArH)，7.05(2H，s，2ArH)，3.94(2H，s，CH2)，3.92-3.81(8H，m，4CH2)，3.35-3.27(8H，m，4CH2)；υmax(KBr)/cm-1：2916，2866，2637，2581，1649，1597，1487，1459，1384，1246，1167，1118，1058；m/z(ESI)：353.19(100％，[M-HCl2]+)。
合成24
3，6-二吡咯烷子基呫吨二盐酸盐
3，6-二吡咯烷子基呫吨二盐酸盐
将H2SO4(900μl，98％)加到水(100μl)中，将混合物冷却至室温。在搅拌下逐份加入5，5’-二吡咯烷子基-2，2’-亚甲基-二苯酚(100mg，0.296mmol)。然后在氮气下将混合物在140℃加热3小时。将所得溶液冷却至室温，然后加入冰水(5cm3)。混合物通过缓慢加入氢氧化钠(40％)来中和，保持温度低于20℃。过滤收集所得沉淀物，用水(5cm3)洗涤。将中间体加到甲醇(5cm3)和HCl(400μl，32％)的溶液中，搅拌30分钟直到均匀。减压除去溶剂，将固体真空干燥过夜，得到产物，其为紫色固体(84mg，72％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：7.13(2H，d，J＝8Hz，ArH)，6.70-6.58(6H，m，6ArH)，3.87(2H，s，CH2)，3.40-3.29(4H，m，4CH2)，2.10-1.94(4H，m，4CH2)；υmax(KBr)/cm-1：2984，2658，1604，1508，1492，1384，1345，1221，1164，1117，1059，1000；m/z(ESI)：321.20(100％，[M-HCl2]+)。
合成25
3，6-二哌啶子基呫吨二盐酸盐
3，6-二哌啶子基呫吨二盐酸盐
将H2SO4(900μl，98％)加到水(100μl)中，将混合物冷却至室温。在搅拌下逐份加入5，5’-二哌啶子基-2，2’-亚甲基-二苯酚(350mg，0.956mmol)。然后在氮气下将混合物在140℃加热3小时。将所得溶液冷却至室温，然后加入冰水(5cm3)。混合物通过缓慢加入氢氧化钠(40％)来中和，保持温度低于20℃。过滤收集所得粉色沉淀物，用水(2×5cm3)洗涤。将中间体加到甲醇(5cm3)和HCl(600μl，32％)的溶液中，搅拌30分钟直到均匀。减压除去溶剂，将固体真空干燥过夜，得到产物，其为紫色固体(298mg，74％)。δH(250MHz，DMSO-d6)：7.73(2H，s，ArH)，7.65(2H，d，J＝8Hz，ArH)，6.47(2H，d，J＝8Hz，ArH)，4.12(2H，s，CH2)，3.64-3.47(8H，m，4CH2)，2.20-1.89(8H，m，4CH2)，1.77-1.57(4H，m，2CH2)；υmax(KBr)/cm-1：2951，2522，1613，1504，1479，1447，1412，1300，1272，1225，1198，1154，1119；m/z(ESI)：349.23(100％，[M-HCl2]+)。
合成26
六氟磷酸2，6，10-三(二乙基氨基)-2H-4，8，12-三氧杂-二苯并[cd，mn]芘鎓
参见Laursen，B.W.，Krebs，F.C.，Nielsen，M.F.，Bechgaard，K.，Christensen，J.B.，Harrit，N.，Journal ofthe American Chemical Society，120，1998，12255。
四氟硼酸三(2，4，6-三甲氧基苯基)碳鎓
在氮气下将PhLi(20cm3，35.71mmol，1.8M的丁醚溶液)加到三甲氧基苯(5.00g，29.76mmol)的无水苯(20cm3)溶液中。将反应混合物在室温搅拌5天。加入碳酸二乙酯(1.17g，9.22mmol)的苯(30cm3)溶液，将反应混合物加热回流3天，然后冷却至室温。将反应混合物倒入NaOH(60cm3，1M)中。混合物用乙醚(3×40cm3)萃取，干燥(MgSO4)合并的萃取物。向溶液中加入HBF4(2.3cm3，48％)，过滤收集所得沉淀物，真空干燥。将固体溶解在CH3CN(30cm3)中，加入H2O直到产物发生沉淀。滗出大部分溶液，真空干燥残余物。进行柱色谱[1∶9MeOH/DCM(Rf：0.2)]，得到产物，其为绿色固体(1.68g，28％)。δH(250MHz，CDCl3)：6.04(6H，s，6ArH)，3.97(9H，s，3OCH3)，3.57(18H，s，6OCH3)；υmax(KBr)/cm-1：2941，1594，1560，1474，1420，1260，1229，1166，1118，1084，1060，1022；m/z(ESI)：513.21(100％，[M-HBF4]+)。
六氟磷酸三(4-二乙基氨基-2，6-二甲氧基苯基)碳鎓
将四氟硼酸三(2，4，6-三甲氧基苯基)碳鎓(270mg，0.450mmol)溶解在NMP(3cm3)中。加入二乙胺(7.56g，0.103mol)，将反应混合物在室温搅拌9天。然后将混合物倒入KPF6水溶液(20cm3，0.2M)中。然后将混合物在室温搅拌1小时，过滤收集，真空干燥，得到产物，其为绿色/蓝色固体(295mg，84％)。δH(250MHz，CDCl3)：5.71(6H，s，6ArH)，3.60-3.21(30H，m，6OCH3和6CH2)，1.24(18H，t，J＝7Hz，6CH3)；δC(100MHz，CDCl3)：163.3，153.9，114.9，88.4，56.0，45.2，13.0(缺失1个碳)；υmax(KBr)/cm-1：2974，1595，1507，1458，1386，1340，1269，1124，1076，843；m/z(ESI)：636.40(100％，[M-HPF6]+)。
六氟磷酸2，6，10-三(二乙基氨基)-2H-4，8，12-三氧杂-二苯并[cd，mn]芘鎓
将六氟磷酸三(4-二乙基氨基-2，6-二甲氧基苯基)碳鎓(250mg，0.32mmol)和LiI(428mg，3.20mmol)加到NMP(25cm3)中。在氮气下将混合物加热至170℃且保持4小时。将反应混合物冷却至室温过夜，然后倒入KPF6水溶液(125cm3，0.2M)中。过滤收集所得橙色沉淀物，然后溶解在DCM(100cm3)中。溶液用KPF6水溶液(2×30cm3，0.2M)洗涤，干燥(Na2SO4)，除去溶剂。进行柱色谱[1∶2EtOAc/DCM(Rf：0.35)]，得到产物，其为橙色固体(96mg，47％)。δH(250MHz，CDCl3)：6.45(6H，s，6ArH)，3.53(12H，q，J＝7Hz，6CH2)，1.24(18H，t，J＝7Hz，6CH3)；δC(100MHz，CDCl3)：155.8，150.3，94.3，94.2，46.0，12.3；υmax(KBr)/cm-1：2977，1647，1605，1509，1446，1349，1281，1139，843；m/z(ESI)：498.27(100％，[M-HPF6]+)。
合成27
氯化3-二乙基氨基-7-二甲基氨基吩嗪鎓
氯化3-二乙基氨基-7-二甲基氨基吩嗪鎓
调整自D.F.Gloster，L.Cincotta，J.W.Foley，J.Heterocyclic Chem.，36，1999，25。
将N，N-二乙基-1，4-亚苯基二胺(1.00g，6.17mmol)缓慢加到稀HCl(700μl，32％)的H2O(100cm3)溶液中。搅拌混合物直到均匀。加入N-[3-(二甲基氨基)苯基]甲磺酰胺(1.32g，6.17mmol)的甲醇(60cm3)溶液，然后加入饱和重铬酸钾水溶液(2cm3)。将混合物回流15分钟。冷却混合物，用水(200cm3)稀释，用盐酸(1M)酸化，然后用氯仿(6×30cm3)萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。进行柱色谱(1∶9甲醇/二氯甲烷)，得到目标物质，其为绿色固体(451mg，22％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.85(2H，d，J＝10Hz，2ArH)，7.30-7.25(2H，m，2ArH)，6.97(2H，s，2ArH)，3.51(4H，q，J＝7Hz，2CH2)，3.13(6H，s，2CH3)，1.26(6H，J＝7Hz，2CH3)；m/z(ESI)：295(26％，[M-Cl]+)，324(100％)。
合成28
高氯酸3-二乙基氨基-7-二甲基氨基吩噁嗪鎓
高氯酸3-二乙基氨基-7-二甲基氨基吩噁嗪鎓
调整自A.Kanitz，H，Hartmann，Eur，J，Org，Chem.，1999，923。
将3-二乙基氨基苯酚(1.10g，6.67mmol)、N，N-二甲基-4-亚硝基苯胺(1.00g，6.67mmol)和高氯酸(1cm3)一起在乙醇(30cm3)中加热5分钟。将反应混合物冷却至室温。过滤收集所得固体，真空干燥过夜。进行柱色谱(1∶9甲醇/二氯甲烷)，得到产物，其为绿色固体(184mg，7％)。δH(250MHz，CDCl3)：7.76-7.71(2H，m，2ArH)，7.19-7.14(2H，m，2ArH)，6.98-6.95(2H，m，2ArH)，3.75(4H，q，J＝7Hz，2CH2)，3.43(6H，s，2CH3)，1.39(6H，J＝7Hz，2CH3)；m/z(ESI)：296(100％，[M-Cl]+)。
实施例2-活性和治疗指数
用于确定B50的体外测定
所述测定参见WO96/30766。简言之，相应于核心重复域的τ蛋白片段(其已被吸附于固相基质)能够捕获可溶性全长τ蛋白且以高亲和力与τ蛋白结合。这种结合使聚集的τ蛋白分子对蛋白水解性消化具有稳定性。该过程是自扩散的且可被原型药物物质所选择性阻断。
更具体地，使在碳酸盐缓冲液(pH9.6)中稀释的经截短的τ蛋白(残基297-390；dGA)与测定板结合且向水相中加入全长τ蛋白(T40)。水相结合缓冲液在磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中含有0.05％Tween-20和1％明胶。结合的τ蛋白使用mAb 499来检测，所述mAb 499识别水相中的全长τ蛋白中的N末端表位，但不能识别与固相结合的经截短的τ蛋白片段。
将τ蛋白-τ蛋白结合抑制50％所需要的化合物浓度称为B50值。
用于确定EC50的基于细胞的测定
该方法参见WO02/055720。具体地，成纤维细胞(3T6)在诱导型启动子的控制下表达全长τ蛋白(“T40”)且表达低组成水平的PHF核心τ蛋白片段(12kD片段)。当T40的表达被诱导时，其在细胞内历经聚集依赖性截短，就N末端而言在～αα295且就C末端而言在～αα390，从而产生较高水平的12kDPHF核心域片段。12kD片段的产生可通过τ蛋白聚集抑制剂以剂量依赖性方式来阻断。事实上，关于化合物对细胞内蛋白水解性生成12kD片段的抑制活性的量化可通过与就体外抑制τ蛋白-τ蛋白结合所述相同的参数来充分描述。即细胞内蛋白水解性生成12kD片段的程度可通过经由重复域进行的τ蛋白-τ蛋白结合程度来充分确定。细胞内相关蛋白酶的可用性是非限制性的。
将结果表达成将12kD片段的生成抑制50％所需要的浓度。该浓度称为EC50值。
细胞内毒性-LD50和治疗指数(RxI)
在用于评价EC50的基于细胞的测定中评价本申请所述化合物的毒性。毒性如下测量：使细胞与化合物接触24小时后，确定细胞数目，将剩余的细胞溶解后，使用乳酸脱氢酶测定试剂盒TOX-7(Sigma Biosciences)，根据制造商提供的说明书来操作。可选择地，使用来自Promega UK(CytoTox 96)的试剂盒，同样根据制造商提供的说明书来操作。
治疗指数(RxI)如下计算：RxI＝LD50/EC50。
表2.化合物A至O的活性和治疗指数
NE＝当测试至500μM时仍无作用。
NT＝未测试。
将B50、EC50和LD50值表达成平均值(以μm为单位)±SE，其中重复次数示于括号中。
RxI＝EC50/LD50。
*结果来自两批不同合成的化合物E。
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Claims (27)

1.一种化合物在制备用于通过疗法在人体或动物体中进行治疗或预防的药物中的用途，其中所述化合物为式(I)化合物： 
其中 
X-为Cl-、NO3 -或ClO4 -； 
-R5为-H；或饱和C1-6烷基，所述饱和C1-6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A； 
每个-R5A独立选自-F； 
-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b各自独立选自H和饱和脂肪族C1-4烷基。 
2.权利要求1的化合物的用途，其中-R5为-H。 
3.权利要求1的化合物的用途，其中-R5为饱和脂肪族C1-4烷基，所述饱和脂肪族C1-4烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。 
4.权利要求1的化合物的用途，其中-R5为饱和脂肪族C1-4烷基，所述饱和脂肪族C1-4烷基取代有一个或多个取代基-R5A。 
5.权利要求1的化合物的用途，其中-R5为-CF3。 
6.权利要求1的化合物的用途，其中-R5为未取代的饱和脂肪族C1-4烷基。 
7.权利要求6的化合物的用途，其中-R5为乙基。 
8.权利要求1的化合物的用途，其中所述化合物为式(Ic)化合物： 
其中X-和R5如权利要求1所定义。 
9.权利要求8的化合物的用途，其中所述化合物选自： 
化合物结构和名称 
氯化2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-1H,5H,11H,15H-二喹嗪并[1,9-bc:1’,9’-hi]呫吨鎓 
硝酸2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-1H,5H,11H,15H-二喹嗪并[1,9-bc:1’,9’-hi]呫吨鎓 
高氯酸8-(三氟甲基)-2,3,5,6,11,12,14,15-八氢-1H,4H,10H,13H-二喹嗪并[9,9a,1-bc；9’,9a’1’-hi]呫吨鎓 
氯化8-乙基-2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-1H,5H,11H,15H-二喹嗪并[1,9-bc；1’,9’-hi]呫吨鎓。 
10.权利要求1的化合物的用途，其中所述化合物选自： 
化合物结构和名称 
硝酸1,1,7,7,11,11,17,17-八甲基-2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-1H,5H,11H,15H-二喹嗪并[1,9-bc:1’,9’-hi]呫吨鎓。 
11.化合物在制备用于在患者中治疗或预防τ蛋白病的方法中的药物中的用途，其中所述化合物为如权利要求1至10中任一项所定义的化合物。 
12.化合物在制备用于在患者中治疗或预防τ蛋白聚集疾病的方法中的药物中的用途，其中所述化合物为如权利要求1至10中任一项所定义的化合物。 
13.化合物在制备用于在患者中治疗或预防以下疾病的方法中的药物中的用途，所述疾病为阿尔茨海默病、匹克病、进行性核上性麻痹、额颞痴呆、与染色体17相关的帕金森综合征、去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征、苍白球-脑桥-黑质变性、关岛-肌萎缩性侧索硬化综合征、苍白球-黑质-卢伊体变性、皮质-基底变性、具有嗜银性颗粒的痴呆、拳击员痴呆、唐氏综合征、卢伊体痴呆、亚急性硬化性全脑炎、轻度认知缺损、C型尼-皮病、B型圣菲利波综合征、粘多糖贮积病III B、1型或2型强直性肌营养不良或慢性创伤性脑病，其中所述化合物为如权利要求1至10中任一项所定义的化合物。 
14.化合物在制备用于在患者中治疗或预防阿尔茨海默病的方法中的药物中的用途，其中所述化合物为如权利要求1至10中任一项所定义的化合物。 
15.权利要求11至14中任一项的用途，其中所述药物为剂量单位，所述剂量单位包含20至300mg所述化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。 
16.权利要求11的用途，其中所述治疗或预防包括按照以下剂量方案来给药所述化合物：约50mg或约75mg，每天3次或4次。 
17.权利要求11的用途，其中所述治疗或预防包括按照以下剂量方案来给药所述化合物：约100mg或约125mg，每天2次。 
18.权利要求11的用途，其中所述治疗或预防包括口服给药所述化合物。 
19.权利要求11的用途，其中所述治疗或预防还包括用胆碱酯酶抑制剂进行治疗。 
20.权利要求11的用途，其中所述治疗或预防还包括用多奈哌齐、利伐斯的明或加兰他敏进行治疗。 
21.权利要求11的用途，其中所述治疗或预防还包括用NMDA受体拮抗剂进行治疗。 
22.权利要求11的用途，其中所述治疗或预防还包括用美金刚进行治疗。 
23.权利要求11的用途，其中所述治疗或预防还包括用毒蕈碱受体激动剂进行治疗。 
24.权利要求11的用途，其中所述治疗或预防还包括用抑制淀粉样蛋白前体蛋白被加工成β-淀粉样蛋白的抑制剂进行治疗。 
25.化合物在制备用于在患者中诊断或预测τ蛋白病的方法中的诊断剂或预测剂中的用途，其中所述化合物为如权利要求1至10中任一项所定义的化合物，且其中所述化合物与一个或多个可检测的标记整合、缀合、螯合或结合。 
26.式(I)化合物： 
其中-R13a、-R13b、-R14a、-R14b、-R15a、-R15b、-R16a和-R16b如权利要求1所定义， 
X-选自NO3 -、ClO4 -或Cl-； 
-R5独立为-H、CF3或乙基； 
条件是所述化合物不是： 
氯化2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-1H,5H,11H,15H-二喹嗪并[1,9-bc:1’,9’-hi]呫吨鎓； 
高氯酸8-(三氟甲基)-2,3,5,6,11,12,14,15-八氢-1H,4H,10H,13H-二喹嗪并[9,9a,1-bc；9’,9a’1’-hi]呫吨鎓；或 
高氯酸2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-1H,5H,11H,15H-二喹嗪并[1,9-bc:1’,9’-hi]呫吨鎓。 
27.式(Ic)化合物： 
其中X-和R5如权利要求26所定义， 
条件是所述化合物不是： 
氯化2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-1H,5H,11H,15H-二喹嗪并[1,9-bc:1’,9’-hi]呫吨鎓； 
高氯酸8-(三氟甲基)-2,3,5,6,11,12,14,15-八氢-1H,4H,10H,13H-二喹嗪并[9,9a,1-bc；9’,9a’1’-hi]呫吨鎓；或 
高氯酸2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-1H,5H,11H,15H-二喹嗪并[1,9-bc:1’,9’-hi]呫吨鎓。 
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